CN1886129A - 戊二烯酸衍生物用于治疗高尿酸血症的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)的戊二烯酸衍生物用于制备预防或治疗高尿酸血症和/或一种或多种相关疾病或病症和/或用于降低个体的血清尿酸水平的药物的用途。用于预防和/或治疗这些疾病的含有所述戊二烯酸衍生物的药物组合物。

Description

戊二烯酸衍生物用于治疗高尿酸血症的用途
发明领域
本发明涉及使用已被确证是有效的口服降血尿酸剂的戊二烯酸衍生物降低血浆尿酸水平和治疗与痛风有关的疾病的方法。
本发明还涉及这些衍生物在制备用于这些方法的药物中的用途以及用于这些目的的新的药物。
发明背景
尿酸是人体中嘌呤核苷酸代谢的最终产物。大多数哺乳动物(但不包括人类)表达尿酸酶，它进一步将尿酸降解为尿囊素。男性和绝经前妇女的统计学正常尿酸水平(分别7mg/dl或420μmol/升和6mg/dl或360μmol/升)接近于尿酸盐体外溶解度的极限(在37℃下大约为7mg/dl)，受灵敏的生理尿酸盐平衡的影响。尿酸是一种弱的有机酸。在pH7.40和37℃温度的血清条件下，约98％的尿酸以尿酸单钠盐的形式离子化。
高尿酸血症在人类中很常见，并且随着年龄的增加、由于各种病理状态和某些药物的使用而变得更为普遍。血清尿酸盐水平的增加可能是由于尿酸产生的增加和/或尿酸肾排泄的减少所引起的。尿酸过度产生可能涉及在饮食中摄入了过多的嘌呤、特定的疾病状态(恶性疾病、牛皮癣)、ATP转化增加或遗传的酶缺陷。尿酸的肾排泄低下可能涉及尿酸的肾处理缺陷、尿酸盐肾小球滤过减少或近端小管再吸收-分泌的改变。
高尿酸血症是一种代谢紊乱，可导致痛风，这是一种常见的医学疾病，在西方国家至少影响百分之一的男性。尿酸盐水平的增加可导致尿酸盐晶体的沉淀和尿酸盐的组织沉积，导致痛风的其它表现：急性炎性关节炎发作、尿酸盐晶体在关节中和关节周围的痛风石沉积、慢性关节炎、尿酸盐晶体在肾实质中沉积以及尿石病(全部症状、一个症状或几个症状)。痛风性关节炎的发生率在血清尿酸盐水平为7-8.9mg/dl的个体中增加5倍，在血清尿酸盐水平至少为9mg/dl(530μmol/升)的个体中则高达50倍。痛风患者可发展为肾功能不足和晚期肾脏疾病。被称为“痛风性肾病”的肾疾病的特征在于慢性间质性肾病，它是因尿酸单钠盐在髓质中沉积而引起的。绝大多数痛风患者(80-90％)中，血清尿酸盐水平的增加与尿酸肾排泄的减少有关。
另一方面，与药物(即利尿剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂)有关的或与各种不同的医学状况(即各种肾病、骨髓增殖疾病、与胰岛素耐受相关的疾病和移植接受体)有关的继发性高尿酸血症也会损害肾脏功能，导致慢性和急性肾衰。尿酸盐的过度产生和酸尿也会增加草酸钙尿石病的风险。
关于高尿酸血症和痛风的所有临床数据和处置方法可以参阅OxfordTextbook of Clinical Nephrology、The Kidney(Brenner & Rector′s)、RenalPathology with Clinical and Functional Correlations、Rheumatology、Principles of Internal Medicine(Harrison′s)、The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Goodman & Gilman′s)和Terkeltaub R.A.Gout：ClinicalPractice。
近来对高尿酸血症及其对心血管系统的影响又产生了兴趣。至少在20项流行病学和临床研究中考察了尿酸和心血管疾病之间的关系。高尿酸血症与长期的心血管损伤有关。最近的流行病学研究显示升高的尿酸是代谢综合征的共同特征，它使得发生高血压、局部缺血性心脏疾病和中风的风险增加。高尿酸血症究竟是不是心血管疾病的危险因素(发病的原因)，或者只是代谢综合征的标记部分，目前仍然有争议(Watanabe S等人)。
痛风的处置方法不仅包括治疗急性关节炎症和尿石病，而且也包括降低尿酸盐水平以实现防止疾病复发和发展的目的。对急性痛风性关节炎的所有可以使用的系统性治疗(非甾体抗炎药物、系统性皮质类固醇和秋水仙素)都具有明显的和潜在的严重副作用，这可能会限制它们的使用并需要其它的治疗方法和通过降低血浆尿酸盐水平来防止发作或复发，特别是对于血清尿酸盐水平超过9mg/dL(530μmol/L)的个体来说更是如此。将血清尿酸降低至饱和水平以下可能涉及多种治疗策略。使用黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌醇)可导致尿酸的产生减少，但也伴随着足以严重到常常需要中止治疗的副作用，包括例如引起过敏和不利的药物-药物相互作用。使用排尿酸药可增加尿酸的排泄，从而降低其血浆浓度。其中，丙磺舒、丙磺唑酮(sulfinpyrazone)和苯溴马隆是最常用的。所有这些药物都不是万能的并且具有许多副作用或禁忌症。在WO 00/47209中提出了作为排尿酸药的过氧化物酶体增殖-激活受体的激活剂。在EP-A-0919232中建议使用该类药物中的某些胰岛素敏感性增强剂如曲格列酮(troglitazone)来预防或治疗高尿酸血症和相关疾病。对于高尿酸血症和心血管疾病之间的可能的关系了解的很少，据称高尿酸血症和这些疾病的联系与胰岛素耐受有关(Wortmann RL，痛风和高尿酸血症，Curr.Opin.Rheumatol 2002年5月；14(3)：281-6)。
因此，需要进一步研究开发更强和更安全的降血尿酸药物(包括排尿酸药物)来提供新的治疗方法，从而为现有的方法带来益处。
现已出人意料地发现了某些被公开能够用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病的2，4-戊二烯酸衍生物是有效的抗高尿酸血症的药物。
这些戊二烯酸衍生物公开在欧洲专利申请EP-A-1,140,893和美国专利6,596,758中，该专利要求了1998年12月29日的法国优先权，优先权号为9816574，将这些文献引入本文供参考。
本发明提供了一种预防和/或治疗高尿酸血症和/或相关疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的个体施用有效量的至少一种式(I)的戊二烯酸衍生物。
根据本发明，所治疗的与高尿酸血症相关的疾病包括下列疾病的一种或多种：痛风、急性炎性关节炎、尿酸盐晶体在关节中和关节周围的痛风石沉积、慢性关节炎、尿酸盐晶体在肾实质中沉积、尿石病以及也被称作痛风性肾病的相关肾脏疾病。
根据本发明，能够被治疗的高尿酸血症不仅包括原发的高尿酸血症而且也包括继发的高尿酸血症，如与药物有关的高尿酸血症(如因利尿剂、免疫抑制剂或细胞毒性剂引起的)或与各种不同的医学状况(例如肾病、骨髓增殖疾病、与胰岛素耐受相关的疾病和移植)有关的高尿酸血症。
用本发明的方法治疗的个体可以患有或不患有其它疾病或病症，例如血脂异常、动脉粥样硬化或糖尿病，或糖尿病相关疾病。
本发明还提供了降低个体血清尿酸水平的方法，该方法包括给所述个体施用至少一种降低血清尿酸水平有效量的式(I)的2，4-戊二烯酸衍生物。
根据本发明的优选实施方案，被治疗的个体在治疗前的血清尿酸水平等于或高于7mg/dL(420μmol/L)。
优选地，被治疗的疾病是痛风或因关节或肾脏或血清中的尿酸水平超过9mg/dL(530μmol/L)的高尿酸水平引起的任何疾病。
优选地，给予个体的用于降低血清水平的量是可获得正常尿酸水平的量。
如果需要，也可以将血清水平降低到男性或女性正常血清水平的80％。
本发明的治疗优选通过口服施用式(I)的2，4-戊二烯酸衍生物来进行，但也可以通过任何其它途径，包括非胃肠道途径如注射或输注来进行。
本发明的治疗优选通过每天一次或两次给予有效量的式(I)的2，4-戊二烯酸衍生物来进行。
治疗的持续时间可以很容易地根据患者的情况而改变，优选以获得长期正常尿酸血清水平为目的。
本发明还提供了式(I)的戊二烯酸衍生物在制备用于预防或治疗高尿酸血症和/或一种或多种上述相关疾病或病症，和/或用于降低个体血清尿酸水平的药物中的用途。
优选地，本发明的用途允许制备用于对治疗前的血清尿酸水平等于或高于7mg/dL(420μmol/L)的个体进行治疗的药物，并且更优选地，被治疗的疾病是痛风或因关节或肾脏或血清中的尿酸水平超过9mg/dL(530μmol/L)的高尿酸水平引起的任何疾病。
本发明的用途优选用于制备适于通过口服途径给予式(I)的2，4-戊二烯酸衍生物的药物，但也可以制备适于通过任何其它途径、包括非胃肠道途径如注射或输注给药的药物。
优选地，本发明的用途允许制备用于每天一次或两次给予有效量的式(I)的2，4-戊二烯酸衍生物的药物。
本发明还提供了用于治疗高尿酸血症和/或上述相关疾病或病症的新的药物组合物，它包含有效量的至少一种式(I)的2，4-戊二烯酸衍生物和人类可接受的载体。
优选地，该有效量明显低于治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病所需的相应2，4-戊二烯酸衍生物的量。
该有效量优选低50％，并且更优选低90％或甚至低95％。
例如，每天给予成人的剂量中的有效量在0.15至4mg/kg人体重之间，更优选在0.3至1.mg/kg之间。
本发明所使用的化合物对应于下式(I)：
其中：
X表示O或S；
A表示二价基团-(CH2)s-CO-(CH2)t-或二价基团-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-
在这些基团中s＝t＝0或s和t中一个为0而另一个为1；R4表示氢原子或(C1-C15)烷基；
R1和R2独立地表示如下定义的Z链；氢原子；(C1-C18)烷基；(C2-C18)链烯基；(C2-C18)炔基；(C6-C10)芳基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；或含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单或双环(C4-C12)杂芳基，其是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
R3和R4独立地具有上述R1和R2的含义中除Z链之外的任何一种含义，或者
R3和R4一起形成(C2-C6)亚烷基链，其是未取代的或者被卤原子或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
R选自卤原子；氰基；硝基；羧基；任选地被卤代的(C1-C18)烷氧基羰基；Ra-CO-NH-或RaRbN-CO-[其中Ra和Rb独立地表示任选地被卤代的(C1-C18)烷基；氢原子；(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基(其中的芳基部分是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代)；(C3-C12)环烷基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代]；任选地被卤代的(C1-C18)烷基；任选地被卤代的(C1-C18)烷氧基；以及(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烯基、(C3-C12)环烷基氧基、(C3-C12)环烯基氧基或(C6-C10)芳基氧基羰基，其中的芳基、环烷基和环烯基部分是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；-OH；
p表示0、1、2、3或4；
Z表示下式的基团：
其中n是1或2；
R′基团独立地表示氢原子；(C1-C5)烷基；(C6-C10)芳基，其是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；或含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单或双环(C4-C12)杂芳基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
Y表示-OH；(C1-C5)烷氧基；或-NRcRd基团(其中Rc和Rd独立地表示氢原子；(C1-C5)烷基；(C3-C8)环烷基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；(C6-C10)芳基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
或者Y表示葡萄糖酸
Figure A20048003521200161
可以理解的是，R1和R2中有一个并且仅有一个表示Z链。
根据分子中存在的功能基，本发明还涉及这些化合物与可药用酸或碱形成的盐，以及这些化合物的酯。
当式(I)化合物包含酸性功能基例如羧基功能基时，后者可与无机碱或有机碱形成盐。
作为与无机碱或有机碱形成的盐的例子，可提及与金属特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(如钠、钾、钙、镁或铝)形成的盐或者与碱如氨或仲或叔胺(如二乙胺、三乙基胺、哌啶、哌嗪或吗啉)或与碱性氨基酸或与糖胺(如葡甲胺)或与氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。
当式(I)化合物包含碱性功能基例如氮原子时，后者可与无机酸或有机酸形成盐。
与有机酸或无机酸形成的盐是例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还包括适于使式(I)化合物进行分离或结晶的盐，例如与苦味酸、草酸或光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸形成的盐。
式(I)包括式(I)化合物的所有类型的几何异构体和立体异构体。
本发明中，术语″烷基″表示直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
当烷基被一个或多个卤原子取代时，其优选表示全氟烷基并且特别是五氟乙基或三氟甲基。
术语″烷氧基″表示与氧原子键合的上述烷基。例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基和己氧基基团。
术语″亚烷基基团″应被理解为是指直链或支链亚烷基基团，也就是说是二价基团，即直链或支链的二价烷基链。
术语″环烷基″表示饱和的含烃基团，其可以是单-或多环基团并且包含3到12个、优选3到8个碳原子。特别优选的是单环环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。
本发明中，术语″环烯基″应被理解为是指具有一个或多个双键的环烷基。
术语″卤素″应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语″芳基″表示含有6到10个碳原子的单-或双环含芳烃基团，如苯基或萘基。
术语″单-或双环杂芳基″表示含有一个或多个环杂原子的单环或双环芳基。其例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基和苯并氧杂环庚三烯基基团。
优选的杂芳基包含4到10个碳原子和1到2个杂原子。
链烯基和炔基可包含一个以上的不饱和键。
链烯基包含乙烯型不饱和键而炔基包含乙炔型不饱和键。
(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、杂芳基和环烯基基团可以是未取代的或者是取代的。所述的″未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代″表示所述芳基、环烷基、杂芳基和环烯基未被取代或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：
-卤原子；
-任选地被一个或多个卤原子取代的烷基；和
-任选地被一个或多个卤原子取代的烷氧基。
同样地，当其被取代时，亚烷基链可包括一个或多个相同或不同的选自卤原子和任选地被卤代的烷氧基的取代基。
本发明中所述的″任选地被卤代的″意指被一个或多个卤原子取代或未被取代的。
本发明中，术语″苯并氧杂环庚三烯″用于表示下式的苯并[b]氧杂环庚三烯结构：
Figure A20048003521200181
根据本发明，优选其中A表示基团-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-的化合物，其中s、t、R3和R4如上文关于式(I)所定义。
另一组优选的式(I)化合物包括如下化合物：
●其中：
X表示O；
A表示-CR3R4-或-CH2-CR3R4-，其中未取代的亚甲基基团与X结合；
R1和R2独立地表示Z；H；(C1-C15)烷基；(C1-C15)链烯基；或苯基，其是未取代的或被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤原子或-CF3所取代；
R3具有上述R1和R2的含义中除Z之外的任何一种含义；
R选自(C1-C9)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯基或苯基羰基，其是未取代的或被卤原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-CF3或-OCF3所取代；卤原子；-CF3和-OCF3；
Z表示下式的基团：
其中n表示1；
R′表示(C1-C5)烷基。
这些化合物中，优选下述化合物，其中：
X表示O；
A表示-CR3R4-；
Z表示
Figure A20048003521200191
●或者是下述化合物，其中：
X表示O；
A表示-CH2-CR3R4-，其中未取代的亚甲基基团与X结合；
R1和R2独立地表示Z、氢原子或(C1-C5)烷基；优选地，R1表示Z；优选地，R2表示氢原子。
R3和R4独立地具有上述R1和R2的含义中除Z之外的任何一种含义；优选地R3和R4独立地表示(C1-C5)烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、丙基，并且最优选甲基。
Z表示
R′表示(C1-C5)烷基，特别是甲基，或苯基，优选甲基。
优选Y表示：
-OH
-(C1-C5)烷氧基；和
-NRcRd，其中Rc和Rd如上文关于式(I)所定义。
非常优选的是，Y表示-OH或-(C1-C5)烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基，并且最优选乙氧基。
优选地，R表示(C1-C5)烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基，优选甲氧基。
同样地，优选p为0、1或2。优选p表示1或2，最优选1。
特别优选的化合物是如下化合物，其中：
[X表示O；
A表示-CH2-CR3R4-，其中未取代的亚甲基与X相连；
R1是Z并且R2是H；
R3和R4独立地表示(C1-C5)烷基；
R是(C1-C5)烷氧基；
Z表示
Figure A20048003521200201
其中R′表示甲基或苯基；并且Y表示(C1-C5)烷氧基]。
根据本发明特别有利的实施方案，上文优选的化合物是p和Y具有上述含义之一的化合物。
作为优选化合物的例子，可提及下列化合物及其可药用酯，如其乙酯：
(2E，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-[2-(壬-6-烯基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(6-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(6-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(4-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2-十一烷基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(5-甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-4-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-苯基戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-苯基戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7，8-二甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氢-7-(对氯-苯甲酰基)苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氯-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7，8-二氯-2，3-二氢-苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-溴-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氟-8-氯-2，3-二氢-苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氟-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢-苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-苯基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3，7-三甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(9-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸。
在本发明的方法中施用的、用于制备本发明药物的以及作为活性成分包含在新的药物中的最优选化合物是：
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(化合物A)或其可药用盐或酯，尤其是其乙酯。
可按照EP-A-1,140,893或US-B-6,596,758中描述的方法之一制备式(I)化合物。
另外，本发明还涉及药物组合物，它含有药用有效量的上文定义的本发明式(I)化合物与一种或多种可药用载体。
这些组合物可以以立即释放或控制释放颗粒、硬明胶胶囊或片剂的形式口服给药，以注射溶液的形式静脉内给药，以粘合透皮装置的形式透皮给药或以溶液、霜剂或凝胶剂的形式局部给药。
口服给药的固体组合物可通过在活性成分中加入填充剂以及如果合适再加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或香味增强剂并将混合物成形为片剂、包衣片、颗粒、粉末或胶囊来制备。
填充剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的例子包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石和硬化的植物油。着色剂可以是经批准药用的那些。香味增强剂包括可可粉、草药形式的薄荷、香粉、油状形式的薄荷、冰片和桂皮粉。当然，片剂或颗粒可以用糖、明胶等进行适当的包衣。
含有本发明化合物作为活性成分的注射剂型如果合适可以通过将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、增溶剂、稳定剂、张力剂和/或防腐剂混合并按常规方法将获得的混合物转化为静脉内、皮下或肌内注射形式来制备。如果合适，可以将获得的可注射形式通过常规方法冻干。
助悬剂的例子包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的例子包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，稳定剂包括亚硫酸钠、偏亚硫酸钠和醚，而防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基、甲酚和氯甲酚。
下表1中给出了可用于本发明的化合物的例子。
                        表1
Figure A20048003521200241
Figure A20048003521200251
Figure A20048003521200271
Figure A20048003521200281
下表2中给出了其它化合物的例子。
                        表2
Figure A20048003521200291
Figure A20048003521200381
现以化合物A为例来描述本发明。
试验实施例1
化合物A在健康男性志愿者中降低血尿酸的作用
48位健康男性志愿者在早晨口服一次EMD或安慰剂。每天一次给予50mg、100mg、200mg、400mg、800mg和1200mg的6个剂量。在每个剂量组中，6名受试者接受化合物A并且2名受试者接受安慰剂。评价所有剂量组的血浆尿酸浓度。
在所有接受化合物A的受试者中，24小时时观察到所有剂量组的血浆尿酸浓度随剂量的增加而降低。最低试验剂量(50mg)时血浆尿酸浓度下降约45％并且在800mg剂量时观察到最大效果(80％)。在安慰剂组中没有观察到变化。
图1：接受化合物A的受试者在服药前和服药后24小时(一次剂量)各剂量组的平均血浆尿酸浓度。
试验实施例2
16位健康男性志愿者在早晨口服一次EMD或安慰剂(第一天)，3天后重复给药7天(第4到第10天)；每天一次给予100mg和200mg。在每个剂量组中，6位受试者接受化合物A并且2位受试者接受安慰剂。在安慰剂组中没有观察到变化。
图2：反复接受化合物A的受试者中以时间和药物剂量为函数的各剂量组的平均血浆尿酸浓度情况。
参考文献
●Oxford Textbook of Clinical Nephrology
第二版，由Davison A.M.、Cameron J.S.、Grünfeld J.P.、Kerr D.N.S.、Ritz E.和Winearls C.G.编辑，牛津大学出版社出版
-6.慢性间质疾病患者
6.4尿酸和肾脏，Cameron S.J.、Moro F.和Simmonds H.A.1157-1173
-8.肾结石疾病患者
8.1结石形成的病因学因素，Watts R.W.E.，
尿酸和尿酸盐结石，1333-1334
8.2结石疾病的医学处置，Sutton R.A.L.
尿酸结石，1352-1353
-19.2肾脏疾病的药物处理，Carmichael D.J.S.
高尿酸血症，抗炎药物，2671-2672
●The Kidney，Brenner & Rector′s
第五版，由Brenner B.M.W.B.Saunders公司编辑
-15.有机阴离子和阳离子的肾处理和尿酸的肾排泄，Sica D.A.，Schoolwerth A.C.
尿酸盐的转运613-617
-28.急性肾衰，Brady H.R.，Brenner B.M.，Lieberthal W.
急性小管坏死，1204-1207
固有的肾氮血症，预防，1232
-31.继发性肾小球疾病.Adler S.G.，Cohen A.H.，Glassock R.J.
药物、免疫和过敏原，1563-1566
-33.小管间质性疾病.Kelly C.J.，Neilson E.G.
急性间质性肾炎，1661-1665
慢性间质性肾炎，尿酸肾病，1669
-34.中毒性肾病.Cronin R.，Henrich W.L，
肿瘤细胞溶解的中毒性肾损害1692
-40.肾石病.Asplin J.R.，Favus M.J.，Coe F.L.
尿酸尿过高1912-1915
尿酸结石1922-1924
●Renal Pathology with Clinical and Functional Correlations第二版，由Tisher C.C.、Brenner B.J.B.，Lippincott公司编辑
-45.尿酸盐和尿酸肾病、胱氨酸病和草酸盐沉积症，Chonko A.M.，Richardson W.P.
尿酸盐和尿酸肾病，1413-1423
●Rheumatology，
由Klippel J.H.、Dieppe P.A.、Brooks p、Carette S.、Dequeker J.、GerberL.H.、Hazleman B.L.、Keat A.C.S.、Kimberly R.P.、Liang M.H.、MainiR.N.、van de Putte L.、Sturrock R.D.、Urowitz M.B.、Wollheim F.A.、Kimberly R.P.、Zvaifler N.J.Mosby.
第7部分：骨、软骨和结缔组织疾病，Dequeker J.，van de Putte L.
-12.结晶关节病：痛风.C0hen M.G.&Emmerson B.T.12.1-12.16
第8部分：风湿性疾病的处置，Brooks P.M.& Gerber L.H
-药理学方法，NSAIDs.Brooks P.，10.1-10.6
-药理学方法，风湿病学中的系统性皮质类固醇，Kirwan J.R.11.1-11.6
-药理学方法，抗高尿酸血症药，Emmerson B.T.15.1-15.5
●Principles of Internal Medicine，Harrison′s
第14版，由Fauci A.S.、Martin J.B.、Braunwald E.、Kasper D.L.、Isselbacher K.J.、Hauser S.L.、Wilson J.D.、Longo D.L.McGraw-Hill编辑
第10部分：肾脏和尿道疾病
-270：急性肾衰，Brady H.R.，Brenner B.M.1504-1513
-271：慢性肾衰，Lazarus J.M.，Brenner B.M.1513-1520
-276：肾小管间质性疾病，Brenner B.M.，Levy E.，Hostetter T.H.1553-1556
第13部分：内分泌学和新陈代谢
-第2节：中间代谢疾病
344：痛风和其它嘌呤代谢疾病，Wortmann R.L.2158-2166
●The Pharmacological Basis of Therapeutics，Goodman & Gilman′s第九版，由Hardman J.G.、Limbird L.E.、Molinoff P.B.、Ruddon R.W.、Goodman Gilman A.McGraw-Hill编辑第IV节， 炎症的药物治疗
-27.用于治疗痛风的解热镇痛和抗炎活性剂和药物，Insel P.A.
用于治疗痛风的药物647-650；
排尿酸药物650-653
痛风和高尿酸血症的治疗，653-655
●Terkeltaub R.A.痛风：临床实践，N Engl J.Med 2003；349：1647-55
●Watanabe S、Kang D-H、Feng L、Nakagawa T、Kanellis J、Lan H、Mazzali M、Johnson R.J.，Uric Acid，Hominoid Evolution，and thePathogenesis of Salt-Sensitivity，Hypertension 2002；40：355-360。

Claims (33)

1.式(I)的戊二烯酸衍生物及其与酸或碱的可药用盐或酯在制备用于预防或治疗高尿酸血症和/或一种或多种相关疾病或病症和/或用于降低个体血清尿酸水平的药物中的用途：
Figure A2004800352120002C1
其中：
X表示O或S；
A表示二价基团-(CH2)s-CO-(CH2)t-或二价基团-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-
在这些基团中s＝t＝0或s和t中一个为0而另一个为1；R4表示氢原子或(C1-C15)烷基；
R1和R2独立地表示如下定义的Z链；氢原子；(C1-C18)烷基；(C2-C18)链烯基；(C2-C18)炔基；(C6-C10)芳基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；或含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单或双环(C4-C12)杂芳基，其是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
R3和R4独立地具有上述R1和R2的含义中除Z链之外的任何一种含义，或者
R3和R4一起形成(C2-C6)亚烷基链，其是未取代的或者被卤原子或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
R选自卤原子；氰基；硝基；羧基；任选地被卤代的(C1-C18)烷氧基羰基；Ra-CO-NH-或RaRbN-CO-[其中Ra和Rb独立地表示任选地被卤代的(C1-C18)烷基；氢原子；(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基(其中的芳基部分是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代)；(C3-C12)环烷基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代]；任选地被卤代的(C1-C18)烷基；任选地被卤代的(C1-C18)烷氧基；以及(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烯基、(C3-C12)环烷基氧基或(C3-C12)环烯基氧基，其中的芳基、环烷基和环烯基部分是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；-OH；
p表示0、1、2、3或4；
Z表示下式的基团：
Figure A2004800352120003C1
其中n是1或2；
R′基团独立地表示氢原子；(C1-C5)烷基；(C6-C10)芳基，其是未取代的或被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；或含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单或双环(C4-C12)杂芳基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
Y表示-OH；(C1-C5)烷氧基；或-NRcRd基团(其中Rc和Rd独立地表示氢原子；(C1-C5)烷基；(C3-C8)环烷基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；(C6-C10)芳基，其是未取代的或者被卤原子、任选地被卤代的(C1-C5)烷基或任选地被卤代的(C1-C5)烷氧基所取代；
或者Y表示葡萄糖酸
Figure A2004800352120003C2
可以理解的是，R1和R2中有一个并且仅有一个表示Z链。
2.权利要求1的用途，其特征在于A表示二价基团-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-，其中s、t、R3和R4如权利要求1所定义。
3.权利要求1的用途，其特征在于其中
X表示O；
A表示-CR3R4-或-CH2-CR3R4-，其中未取代的亚甲基基团与X结合；
R1和R2独立地表示Z；H；(C1-C15)烷基；(C2-C15)链烯基；或苯基，所述苯基是未取代的或被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤原子或-CF3所取代；
R3和R4独立地具有上述R1和R2的含义中除Z之外的任何一种含义，
R选自(C1-C9)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯基或苯基羰基，其是未取代的或被卤原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-CF3或-OCF3所取代；卤原子；-CF3和-OCF3；
Z表示下式的基团：
其中n表示1；并且
R′表示(C1-C5)烷基或(C6-C10)芳基。
4.权利要求1-3任一项所述的用途，其中：
X表示O；
A表示-CH2-CR3R4-，其中未取代的亚甲基基团与X结合；
R1和R2独立地表示Z、氢原子或(C1-C5)烷基；
R3和R4独立地具有上述R1和R2的含义中除Z之外的任何一种含义，
Z表示
并且
R′表示甲基或苯基。
5.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中R1表示Z。
6.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中R2表示氢原子。
7.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中Y是(C1-C5)烷氧基。
8.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中：
Y表示-OH；(C1-C5)烷氧基；或-NRcRd，其中Rc和Rd如权利要求1所定义。
9.权利要求1-8中任一项所述的用途，其中R′是甲基。
10.权利要求1-9中任一项所述的用途，其中R是(C1-C5)烷氧基。
11.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中p表示0、1或2。
12.权利要求1的用途，其中：
X表示O；
A表示-CH2-CR3R4-，其中未取代的亚甲基基团与X结合；
R1是Z并且R2是H；
R3和R4独立地表示(C1-C5)烷基；
R是(C1-C5)烷氧基；
Z表示
其中R′表示甲基或苯基；并且Y表示(C1-C5)烷氧基。
13.权利要求1的用途，其中所述衍生物选自下列化合物及其可药用酯：
(2E，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-[2-(壬-6-烯基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(6-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(6-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(4-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2-十一烷基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(5-甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-苯基戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-苯基戊-2，4-二烯酸；
(2Z，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7，8-二甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氢-7-(对-氯苯甲酰基)苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氯-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7，8-二氯-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-溴-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氟-8-氯-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氟-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-苯基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3，7-三甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；
(2E，4E)-5-(9-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸。
14.权利要求1-13中任一项所述的用途，其中被治疗的与高尿酸血症相关的疾病包括下列疾病的一种或多种：痛风、急性炎性关节炎、尿酸盐晶体在关节中和关节周围的痛风石沉积、慢性关节炎、尿酸盐晶体在肾实质中沉积、尿石病以及也被称作痛风性肾病的相关肾脏疾病。
15.权利要求1-13中任一项所述的用途，其中被治疗的高尿酸血症包括原发的和继发的高尿酸血症，如与药物(即利尿剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂)有关的高尿酸血症或与各种不同的医学状况(例如肾病、骨髓增殖疾病、与胰岛素耐受相关的疾病以及移植)有关的高尿酸血症。
16.权利要求1-13中任一项所述的用途，用于制备对血清尿酸水平在治疗前等于或高于7mg/dL(420μmol/L)的个体进行治疗的药物。
17.权利要求16的用途，其中被治疗的疾病是痛风或因关节或肾脏或血清中的尿酸水平超过9mg/dL(530μmol/L)的高尿酸水平所引起的任何疾病。
18.权利要求1-17中任一项所述的用途，用于制备适于口服途径给予式(I)的2，4-戊二烯酸衍生物的药物。
19.权利要求1-18中任一项所述的用途，用于制备每天一次或两次给予有效量的式(I)的2，4-戊二烯酸或衍生物的药物。
20.权利要求1-19中任一项所述的用途，其中所述戊二烯酸衍生物的量明显低于治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病所需的相应衍生物的量。
21.权利要求20的用途，其中所述的量至少低50％。
22.权利要求21的用途，其中所述的量至少低90％。
23.权利要求1-20中任一项所述的用途，其中所述戊二烯酸衍生物的量为0.15-4mg/Kg人体重。
24.权利要求23的用途，其中所述量为0.3-1.0mg/Kg人体重。
25.权利要求1-24中任一项所述的用途，其中所述衍生物是(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸或其可药用盐或酯，包括它的乙酯。
26.新的用于治疗高尿酸血症和/或上述相关疾病或病症和/或用于降低血清尿酸水平的药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1-13中任一项所定义的2，4-戊二烯酸衍生物和人类可接受的载体。
27.权利要求26的药物组合物，其中该有效量明显低于治疗血脂异常、动脉粥样硬化和糖尿病所需的相应2，4-戊二烯酸衍生物的量。
28.权利要求27的药物组合物，其中该有效量至少低50％。
29.权利要求28的药物组合物，其中该有效量至少低90％。
30.权利要求26的药物组合物，其中对成人每天给予的有效剂量为0.15-4mg/kg人体重。
31.权利要求26-30任一项所述的药物组合物，其中所述有效量为0.3-1.0mg/Kg人体重。
32.权利要求26-31任一项所述的药物组合物，其被配制为口服给药的组合物。
33.权利要求26-32任一项所述的药物，其中所述衍生物是(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并氧杂环庚三烯-5-基)-3-甲基戊-2，4二烯酸或其可药用盐或酯，包括它的乙酯。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980267A (zh) * 2013-02-08 2014-08-13 镇江新元素医药科技有限公司 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7823417B2 (en) * 2005-11-04 2010-11-02 Ocv Intellectual Capital, Llc Method of manufacturing high performance glass fibers in a refractory lined melter and fiber formed thereby

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2787789B1 (fr) * 1998-12-29 2002-06-14 Lipha Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations
WO2000047209A1 (en) * 1999-01-19 2000-08-17 Tularik Inc. Methods of modulating uric acid levels
BR0110428A (pt) * 2000-04-28 2003-06-17 Sankyo Co Composto ou um seu sal farmacologicamente aceitável, composição farmacêutica, usos de um composto ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de um modulador de ppar gama e de um antagonista parcial, agentes que inibe a diferenciação de adipócitos, que acentua ou recupera a função osteogênica, para tratamento ou prevenção de osteoporose, que tem atividade moduladora de ppar gama, diminuidor do açúcar no sangue, para tratamento ou prevenção de diabetes melito, e, para tratamento ou prevenção
EP1389044A4 (en) * 2001-04-18 2006-07-05 Merck & Co Inc PPAR-ALPHA-GAMMA AGONISTS OR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATIONS
SE0101981D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980267A (zh) * 2013-02-08 2014-08-13 镇江新元素医药科技有限公司 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物
CN103980267B (zh) * 2013-02-08 2018-02-06 镇江新元素医药科技有限公司 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物

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