DE602004007546T2 - Verwendung von Pentadiensäurederivaten zur Behandlung von Hyperurikämie - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Verminderung von Harnsäurespiegeln im Blutplasma und Behandlung von mit Gicht verbundenen Zuständen unter Verwendung von Pentadiensäurederivaten, die als wirkungsvolle, orale, Harnsäurespiegel senkende Mittel identifiziert wurden.
  • Sie betrifft auch die Verwendung dieser Derivate für die Herstellung von Arzneimitteln für diese Verfahren und neue Arzneimittel für diese Zwecke.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Harnsäure ist ein Endprodukt des Purinnukleotid-Katabolismus in Menschen. Die meisten Säugetiere, aber nicht Menschen, exprimieren das Enzym Urikase, das Harnsäure weiter zu Allantoin abbaut. Demzufolge sind statistisch normale Harnsäurespiegel bei Männern und Frauen vor der Menopause (7 mg pro Deziliter oder 420 μmol/l bzw. 6 mg pro Deziliter bzw. 360 μmol/l) nahe an den Grenzen der Löslichkeit von Uraten (ungefähr 7 mg/Deziliter bei 37 °C) in vitro, was ein empfindliches physiologisches Uratgleichgewicht erzwingt. Harnsäure ist eine schwache organische Säure. Unter den Bedingungen im Serum mit einem pH-Wert von 7,40 und einer Temperatur von 37 °C, sind etwa 98 % der Harnsäure als Mononatriumurat ionisiert.
  • Hyperurikämie tritt bei Menschen häufig auf und wird mit zunehmendem Alter, verschiedenen pathologischen Zuständen und der Verwendung einiger Medikationen häufiger.
  • Erhöhte Uratspiegel im Serum können durch eine verstärkte Harnsäureproduktion und/oder verminderte renale Ausscheidung von Harnsäure begründet sein. Harnsäure-Überproduktion kann mit einer übermäßigen diätischen Purinaufnahme, spezifischen Krankheitszuständen (Malignität, Psoriasis), einem erhöhten Stoffumsatz von ATP und ererbten Enzymdefekten verbunden sein. Verminderte renale Ausscheidung von Harnsäure kann mit Defekten in der renalen Verarbeitung von Harnsäure, verminderter glomerulärer Filtration von Urat oder verminderter Reabsorption – Sekretion durch den proximalen Tubulus verbunden sein.
  • Hyperurikämie ist eine metabolische Störung, die zu Gicht führen kann, die ein verbreitetes medizinisches Problem ist, das mindestens 1 Prozent der Menschen in westlichen Ländern betrifft. Erhöhte Uratspiegel können zum Ausfallen von Uratkristallen und Ablagerungen von Urat in Geweben führen, was zu anderen Manifestationen von Gicht führt: Anfälle von akuter entzündlicher Arthritis, tophische Ablagerung von Uratkristallen in und um Gelenke herum, chronische Arthritis, Ablagerung von Uratkristallen im Nierenparenchym, und Urolithiasis (alle, entweder allein oder in Kombination). Die Inzidenz von Arthritis urica ist bei Subjekten mit einem Uratspiegel im Serum von 7 bis 8,9 mg pro Deziliter 5-fach und in Subjekten mit einem Uratspiegel im Serum von mindestens 9 mg pro Deziliter (530 μmol pro Liter) 50-fach erhöht. Patienten mit Gicht können Niereninsuffizienz und renale Erkrankungen im Endstadium entwickeln. Die Nierenerkrankung, die mit „Gichtnephropathie" bezeichnet wird, ist durch eine chronische interstitielle Nephropathie gekennzeichnet, die durch Ablagerung von Mononatriumurat im Mark gefördert wird. Bei der großen Mehrheit der Patienten mit Gicht (80–90 %) sind erhöhte Uratspiegel im Serum mit einer verminderten renalen Ausscheidung von Harnsäure verbunden.
  • Auf der anderen Seite kann sekundäre Hyperurikämie, die mit Wirkstoffen verbunden ist (d. h. Diurektika, immunsuppressive und cytotoxische Mittel), oder mit verschiedenen medizinischen Zuständen verbunden ist (d. h. verschiedenen Nephropathien, myeloproliferativen Störungen, mit Insulinresistenz einhergehenden Zuständen und in Transplantatempfängern) auch die Nierenfunktion verschlechtern, was zu chronischem und akutem Nierenversagen führt. Überproduktion von Urat und saurem Urin erhöht auch das Risiko von Calciumoxalat-Urolithiasis.
  • Alle klinischen Daten und die Behandlung von Hyperurikämie und Gicht werden unterstützt durch Referenzen im Oxford Textbook of Clinical Nephrology, The Kidney (Brenner & Rector's), Renal Pathology with Clinical and Functional Correlations, Rheumatology, Principles of Internal Medicine (Harrison's), The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman's) und Terkeltaub R.A. Gout: Clinical Practice.
  • Seit kurzem besteht erneutes Interesse an Hyperurikämie und seiner Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Die Beziehung zwischen Harnsäure und Herz-Kreislauf-Erkrankung wurde in mindestens 20 epidemiologischen und klinischen Studien untersucht. Hyperurikämie geht mit einer Herz-Kreislauf-Störung über einen langen Zeitraum einher. Neueste epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Harnsäure ein übliches Merkmal des metabolischen Syndroms ist, das ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hypertonie, ischämischen Herzerkrankungen und Schlaganfall überträgt. Ob Hyperurikämie ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankung ist (kausale Rolle) oder nur ein Marker des metabolischen Syndroms ist, wird noch immer diskutiert (Watanabe S et al).
  • Die Behandlung von Gicht umfasst nicht nur die Behandlung von akuter arthritischer Entzündung und Urolithiasis, sondern auch die Senkung von Uratspiegeln mit dem Ziel, das Wiederauftreten der Erkrankung und deren Fortschreiten zu verhindern. Alle zugänglichen systemischen Therapien für akute Arthritis urica (nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe, systemische Kortikosteroide und Colchin) haben beträchtliche und potenziell schwere Nebenwirkungen, die ihre Verwendung kontraindizieren können und den Bedarf nach alternativen Behandlungen rechtfertigen und das Auftreten oder Wiederauftreten durch Absenken des Uratspiegels im Plasma verhindern, insbesondere bei Subjekten mit einem Uratspiegel im Serum von mehr als 9 mg/dl (530 μmol/l). Die Verminderung von Harnsäure im Serum unter den Sättigungsspiegel kann eine beliebige von mehreren therapeutischen Strategien beinhalten. Die Verwendung von Xanthinoxidase-Inhibitoren (z. B. Allopurinol) führt zu einer verminderten Produktion von Harnsäure, geht aber auch mit Nebenwirkungen einher, die ausreichend schwer sind, um oftmals eine Unterbrechung der Therapie zu rechtfertigen, einschließlich z. B. der Induktion von Überempfindlichkeit und abträglichen Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungen. Die Verwendung von Urikosurika erhöht die Ausscheidung von Harnsäure, wodurch die Plasmakonzentration gesenkt wird. Unter diesen sind Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron am besten bekannt. Sie sind nicht universell zugänglich und können viele Nebenwirkungen oder Kontraindikationen haben. In WO 00/47209 wurden Aktivatoren der Peroxisom-Proliferation-aktivierten Rezeptoaren als Urikosurika vorgeschlagen. In EP-A-0919232 wurden bestimmte Verstärker der Insulinempfindlichkeit dieser Klasse, wie z. B. Troglitazon vorgeschlagen, um Hyperurikämie und verwandte Störungen zu verhindern oder zu behandeln. Es ist wenig bekannt über mögliche Zusammenhänge zwischen Hyperurikämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Verbindung von Hyperurikämie und solchen Erkrankungen sollte mit Insulinresistenz verknüpft sein (Wortmann RL, Gout and hyperuricemia Curr. Opin. Rheumatol 2002 May; 14(3):281-6).
  • So besteht Bedarf an weiteren Untersuchungen nach wirksameren und sichereren Harnsäurespiegel senkenden Mitteln (einschließlich Urikosurika), um neue therapeutische Behandlungen zu schaffen, die Vorteile gegenüber bestehenden Verfahren bieten.
  • Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass bestimmte 2,4-Pentadiensäurederivate, die so beschrieben wurden, dass sie bei der Behandlung von Dyslipidämien, Artherosklerose und Diabetes verwendet werden können, wirksame anti-hyperurikämische Mittel sind.
  • Diese Pentadiensäurederivate wurden in der europäischen Patentanmeldung EP-A-1,140,893 und dem US-Patent, 6,596,758 offenbart, die französische Priorität 98 16574 , 29. Dezember 1998, beanspruchen.
  • Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hyperurikämie und/oder damit einhergehenden Störungen oder Erkrankungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge von mindestens einem Pentadiensäurederivat der Formel (I) an ein dieses benötigende Subjekt.
  • Die mit Hyperurikämie einhergehenden Erkrankungen, die gemäß der Erfindung behandelt werden sollen, umfassen eine oder mehrere der Folgenden: Gicht, akute entzündliche Arthritis, tophische Ablagerung von Uratkristallen in und um Gelenke, chronische Arthritis, Ablagerung von Uratkristallen im renalen Parenchym, Urolithiasis und damit verbundene Nierenerkrankung, die auch als Gichtnephropathie bezeichnet wird.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die behandelbare Hyperurikämie nicht nur primäre Hyperurikämie sondern auch sekundäre Hyperurikämie, wie beispielsweise mit Wirkstoff verbundene Hyperurikämie (z. B. durch Diuretika, Immunsuppressiva oder cytotoxische Mittel) oder Hyperurikämie, die mit verschiedenen medizinischen Zuständen einhergeht (z. B. Nephropathien, myeloproliferativen Störungen, Zuständen, die mit Insulinresistenz einhergehen, oder Transplantationen).
  • Das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu behandelnde Subjekt kann oder kann nicht an anderen Krankheiten oder Störungen leiden, wie zum Beispiel Dyslipidämien, Atherosklerose oder Diabetes, oder mit Diabetes einhergehenden Störungen.
  • Die Erfindung schafft auch eine Zusammensetzung zur Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Subjekt durch Verabreichung einer Menge von mindestens einem 2,4-Pentadiensäurederivat der Formel (I), die für eine Verminderung des Harnsäurespiegels im Serum wirksam ist, an ein Subjekt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen zu behandelnde Subjekte Harnsäurespiegel im Serum, vor der Behandlung, von gleich oder über 7 mg/dl (420 μmol/l) auf.
  • Vorzugsweise sind die zu behandelnden Zustände Gicht oder jeglicher Zustand, der durch hohe Spiegel an Harnsäure in den Gelenken oder Nieren oder einem Serumspiegel von mehr als 9 mg/dl (530 μmol/l) hervorgerufen wird.
  • Vorzugsweise ist die Menge, die einem Subjekt zur Verminderung des Serumspiegels verabreicht werden soll, eine Menge, die normale Harnsäurespiegel erzielt.
  • Es ist auch möglich, wenn nötig, eine Serumspiegel-Verminderung von bis zu 80 des normalen Serumspiegels in Männern oder Frauen zu erhalten.
  • Die erfindungsgemäße Behandlung wird vorzugsweise ausgeführt, indem das 2,4-Pentadiensäurederivat der Formel (I) über den oralen Weg verabreicht wird, sie kann jedoch auch über jeden anderen Weg ausgeführt werden, einschließlich des parenteralen Wegs, wie zum Beispiel durch Injektion oder Infusion.
  • Die erfindungsgemäße Behandlung wird vorzugsweise durch Verabreichung einer wirksamen Menge des 2,4-Pentadiensäurederivats gemäß Formel (I) ein- oder zweimal pro Tag ausgeführt.
  • Die Dauer der Behandlung kann ohne Weiteres an die Zustände des Patienten angepasst werden, vorzugsweise mit dem Ziel, einen langfristig normalen Serumspiegel von Harnsäure zu erreichen.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung eines Pentadiensäurederivats der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperurikämie und/oder einer oder mehreren der oben genannten, damit einhergehenden Störungen oder Erkrankungen und/oder zur Verminderung des Serumspiegels an Harnsäure eines Subjekts bereit.
  • Vorzugsweise erlaubt die erfindungsgemäße Verwendung die Herstellung von Arzneimitteln für Subjekte mit Harnsäurespiegeln, vor der Behandlung, gleich oder höher als 7 mg/dl (420 μmol/l), und mehr bevorzugt, wenn die zu behandelnden Zustände Gicht oder ein beliebiger Zustand sind, der durch hohe Harnsäurespiegel in den Gelenken oder Nieren oder einem Serumspiegel von mehr als 9 mg/dl (530 μmol/l) hervorgerufen wird.
  • Die erfindungsgemäße Verwendung wird vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels ausgeführt, das für die Verabreichung des 2,4-Pentadiensäurederivats der Formel (I) über den oralen Weg geeignet ist, sie kann jedoch auch über jeden anderen Weg ausgeführt werden, einschließlich des parenteralen Wegs, wie zum Beispiel durch Injektion oder Infusion.
  • Vorzugsweise ermöglicht die erfindungsgemäße Verwendung die Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung einer wirksamen Menge von 2,4-Pentadiensäure oder einem Derivat gemäß Formel (I) ein- oder zweimal pro Tag.
  • Die Erfindung stellt auch neue medizinische Zusammensetzungen für die Behandlung von Hyperurikämie und/oder den oben genannten damit verbundenen Erkrankungen oder Störungen bereit, die, in einem für einen Menschen verträglichen Träger, eine wirksame Menge von mindestens einem 2,4-Pentadiensäurederivat mit der Formel (I) umfassen.
  • Vorzugsweise ist diese wirksame Menge deutlich geringer als die Menge, die für das relevante 2,4-Pentadiensäurederivat bei Verwendung bei der Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes benötigt wird.
  • Diese wirksame Menge ist vorzugsweise 50 & geringer und mehr bevorzugt 90 % oder sogar 95 % geringer.
  • Zum Beispiel liegt die wirksame Menge in einer Dosis für eine Tagesverabreichung für einen erwachsenen Menschen in einem Bereich zwischen 0,15 und 4 mg/kg eines menschlichen Körpers, mehr bevorzugt zwischen 0,3 und 1. mg/kg.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen entsprechen der unten aufgeführten Formel (I):
    Figure 00080001
    in der:
    X O oder S bedeutet;
    A entweder den zweiwertigen Rest -(CH2)s-CO-(CH2)t- oder den zweiwertigen Rest -(CH2)s-CR3R4-(CH2)t- bedeutet, wobei in diesen Resten s = t = 0 oder auch einer von s und t den Wert 0 aufweist und der andere den Wert 1 aufweist; R4 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C15)-Alkylgruppe bedeutet;
    R1 und R2 unabhängig voneinander die unten definierte Z-Kette; ein Wasserstoffatom; eine (C1-C18)-Alkylgruppe; eine (C2-C18)-Alkenylgruppe; eine (C2-C18)-Alkinylgruppe; eine (C6-C10)-Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe; oder eine mono- oder bicyclische (C4-C12)-Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus 0, N und S, und die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeuten;
    R3 und R4 unabhängig voneinander eine der oben für R1 und R2 angegebenen Bedeutungen annehmen, mit Ausnahme der Z-Kette; oder auch
    R3 und R4 zusammen eine (C2-C6)-Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy substituiert ist;
    R aus einem Halogenatom; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Carboxygruppe; einer gegebenenfalls halogenierten (C1-C18)-Alkoxycarbonylgruppe; einer Ra-CO-NH- oder RaRbN-CO-Gruppe [in der Ra und Rb unabhängig voneinander gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl; ein Wasserstoffatom; (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C5)-Alkyl (wobei die Arylteile gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogeniert (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe substituiert sind); (C3-C12)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte C1-C5-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe bedeuten]; einer gegebenenfalls halogenierten (C1-C18)-Alkylgruppe; gegebenenfalls halogenierten (C1-C18)-Alkoxy; und (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C5)-Alkyl, (C6-C10)-Aryloxy, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkenyl, (C3-C12)-Cycloalkyloxy oder (C3-C12)-Cycloalkenyloxy, in denen die Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile gegebenenfalls substituiert sind durch ein Halogenatom, durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkyl oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy; -OH; ausgewählt wird
    p 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten;
    Z den Rest:
    Figure 00100001
    bedeutet, wobei n 1 oder 2 ist;
    die R'-Gruppen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; eine (C1-C5)-Alkylgruppe; eine (C6-C10)-Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxy; oder eine mono- oder bicyclische (C4-C12)-Heteroarylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus 0, N und S, und die gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe; bedeuten;
    Y -OH; (C1-C5)-Alkoxy; oder die -NRcRd-Gruppe (in der Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; (C1-C5)-Alkyl; (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkyl oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy; (C6-C10)-Aryl, bedeuten, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkyl oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy,) bedeutet;
    Oder Y Glucomsäure
    Figure 00110001
    bedeutet, wobei es sich versteht, dass eines und nur eines aus R1 und R2 die Z-Kette bedeutet.
  • Die Erfindung richtet sich auch, in Abhängigkeit von den im Molekül vorkommenden funktionellen Gruppen, auf die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren oder Basen und auf Ester dieser Verbindungen.
  • Enthält die Verbindung der Formel (I) eine saure funktionelle Gruppe, zum Beispiel eine funktionelle Carboxylgruppe, so kann letztere ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base bilden.
  • Es können als Beispiel Salze mit organischen oder anorganischen Basen, Salze, die mit Metallen gebildet werden, und insbesondere mit Alkali-, Erdalkali- und Übergangsmetallen (wie z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium) oder mit Basen wie zum Beispiel Ammoniak oder sekundären oder tertiären Aminen (wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin), oder mit basischen Aminosäuren oder mit Osaminen (wie z. B. Meglumin) oder mit Aminoalkoholen (wie z. B. 3-Aminobutanol und 2-Aminoethanol) genannt werden.
  • Enthält die Verbindung der Formel (I) eine basische funktionelle Gruppe, zum Beispiel ein Stickstoffatom, so kann letzteres ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure bilden.
  • Die Salze mit organischen oder anorganischen Säuren sind, zum Beispiel, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalensulfonat und para-Toluolsulfonat-Salze.
  • Die Erfindung umfasst auch die Salze, die eine geeignete Trennung oder eine geeignete Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) möglich machen, wie zum Beispiel Pikrinsäure, Oxalsäure oder ein optisch aktive Säure, zum Beispiel Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder Camphersulfonsäure.
  • Die Formel (I) umfasst alle Arten von geometrischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „Alkyl" einen linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoff enthaltenden Rest wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl oder Octadecyl.
  • Wenn die Alkylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, soll sie vorzugsweise Perfluoralkyl und insbesondere Pentafluorethyl oder Trifluormethyl bedeuten.
  • Der Begriff „Alkoxy" bedeutet eine wie oben definierte Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele dafür sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Butoxy- und Hexyloxyreste.
  • Unter dem Begriff „Alkylengruppe" werden lineare oder verzweige Alkylengruppen verstanden, das heißt zweiwertige Reste, die lineare oder verzweigte zweiwertige Alkylketten sind.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet gesättigte, Kohlenwasserstoff enthaltende Gruppen, die mono- oder polycyclisch sein können und von 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise von 3 bis 8. Bevorzugt werden insbesondere monocyclische Cycloalkylgruppen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl.
  • Unter dem Begriff „Cycloalkenyl" gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Cycloalkylgruppe verstanden, die eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist.
  • Unter dem Begriff „Halogen" wird ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden.
  • Der Begriff „Aryl" bedeutet eine mono- oder bicyclische aromatische, Kohlenwasserstoff enthaltende Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff „mono- oder bicyclisches Heteroaryl" bedeutet monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen, die ein oder mehrere endocyclische Heteroatome enthalten. Beispiel dafür sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Indolizinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Indazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Purinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Pteridinyl- und Benzoxepinylgruppen.
  • Bevorzugte Heteroaryle enthalten von 4 bis 10 Kohlenstoffatome und von 1 bis 2 Heteroatome.
  • Die Alkenyl- und Alkinylgruppen können mehr als eine Ungesättigtheit enthalten.
  • Die Alkenylgruppen enthalten Ungesättigtheiten vom ethylenischen Typ und die Alkinylgruppen enthalten Ungesättigtheiten vom acetylenischen Typ.
  • Die (C6-C10)-Aryl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Cycloalkenylgruppen sind gegebenenfalls substituiert. Der Begriff „gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe" gibt an, dass diese Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Cycloalkenylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus:
    • – Halogenatomen;
    • – Alkylgruppen, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome; und
    • – Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome.
  • Auf die gleiche Weise kann die Alkylenkette, wenn sie substituiert ist, ein oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und gegebenenfalls halogenierten Alkoxygruppen enthalten.
  • Der Ausdruck „gegebenenfalls halogeniert" meint, im Rahmen der vorliegenden Erfindung, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde der Begriff „Benzoxepin" verwendet, um die Benzo[b]oxepin-Struktur der Formel zu bezeichnen:
    Figure 00140001
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen bevorzugt, in denen A den Rest: -(CH2)s-CR3R4-(CH2)t- bedeutet, wobei s, t, R3 und R4 wie oben für die Formel (I) definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) besteht aus:
    • den Verbindungen in denen:
    X O bedeutet;
    A -CR3R4- oder -CH2-CR3R4- bedeutet, in denen die unsubstituierte Methylengruppe an X gebunden ist;
    R1 und R2 unabhängig voneinander Z; H; (C1-C15)-Alkyl; (C1-C15)-Alkenyl; oder gegebenenfalls durch (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, ein Halogenatom oder -CF3 substituiertes Phenyl bedeuten;
    R3 eine beliebige der oben für R2 und R1 gegebenen Bedeutungen annimmt, mit Ausnahme von Z;
    R ausgewählt wird aus (C1-C9)-Alkyl; (C1-C5)-Alkoxy; Phenyl oder Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, -CF3 oder -OCF3; einem Halogenatom; -CF3 und -OCF3;
    Z den Rest:
    Figure 00150001
    bedeutet, wobei n 1 bedeutet;
    R' (C1-C5)-Alkyl bedeutet.
  • Bevorzugt werden unter diesen Verbindungen solche, in denen:
    X O bedeutet;
    A -CR3R4- bedeutet;
    Z bedeutet
    Figure 00150002
    • oder alternativ solche in denen:
    X O bedeutet;
    A -CH2-CR3R4- bedeutet, in dem die unsubstituierte Methylengruppe an X gebunden ist;
    R1 und R2 unabhängig voneinander Z, ein Wasserstoffatom oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet; vorzugsweise R1 Z bedeutet; vorzugsweise R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    R3 und R4 nehmen unabhängig voneinander eine beliebige der oben für R1 und R2 angegebenen Bedeutungen an, mit Ausnahme von Z;
    Vorzugsweise bedeuten R3 und R4 unabhängig voneinander eine (C1-C5)-Alkylgruppe, mehr bevorzugt ein Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl und am meisten bevorzugt ein Methyl.
    Z bedeutet
    Figure 00150003
    R' bedeutet (C1-C5)-Alkyl, insbesondere ein Methyl oder Phenyl, vorzugsweise ein Methyl.
  • Bevorzugte Bedeutungen von Y sind:
    -OH
    -(C1-C5)-Alkoxy; und
    -NRcRd, wobei Rc und Rd wie oben für die Formel (I) definiert sind.
  • Ganz bevorzugt bedeutet Y -OH oder -(C1-C5)-Alkoxy, insbesondere ein Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy und am meisten bevorzugt Ethoxy.
  • Vorzugsweise bedeutet R ein (C1-C5)-Alkoxy, insbesondere ein Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, vorzugsweise Methoxy.
  • Ebenso ist bevorzugt, dass p einen Wert von 0, 1 oder 2 annimmt. Vorzugsweise bedeutet p 1 oder 2, am meisten bevorzugt 1.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen, in denen:
    [X O bedeutet;
    A CH2-CR3R4- bedeutet, in dem die unsubstituierte Methylengruppe an X gebunden ist;
    R1 Z ist und R2 H ist;
    R3 und R4 unabhängig voneinander eine (C1-C5)-Alkylgruppe bedeuten;
    R ein (C1-C5)-Alkoxy ist;
    Z bedeutet
    Figure 00160001
    wobei R' ein Methyl oder Phenyl bedeutet; und Y ein (C1-C5)-Alkoxy bedeutet].
  • Gemäß einer insbesondere vorteilhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Gruppen, die bevorzugt und oben definiert sind, dergestalt, dass p und Y eine dieser Bedeutungen annehmen.
  • Als Beispiele für bevorzugte Verbindungen können die folgenden Verbindungen aufgeführt werden:
    • – (2E,4E)-5-(2-Pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(2-Pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2,2-Dimethyl-6-methoxy-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2H-1-Benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-[2-(Non-6-enyl)-2H-1-benzopyran-3-yl]-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(4-Phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(6-Nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(6-Phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2-Nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(4-Methyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(2H-1-Benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2-Undecanyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2-Phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; und [sic] – (2E,4E)-5-(2,3-Dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-phenylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-phenylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7,8-dimethoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-7-(para-chlorbenzoyl)benzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-chlor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7,8-dichlor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-brom-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-fluor-8-chlor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-fluor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3,7-Trimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(9-Methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure;
    und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Ester, wie z. B. ihre Ethylester.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren zu verabreichen ist und für die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zu verwenden ist, und als aktiver Wirkstoff in den neuen Arzneimitteln enthalten sein soll, ist die
    (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure (Verbindung A) oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ester, zu denen ihr Ethylester gehört.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung eines der in EP-A-1,140,893 oder US-B-6,596,758 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft zusätzlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße, pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
  • Diese Zusammensetzungen können oral in der Form von Granulaten für schnelle Freisetzung oder kontrollierte Freisetzung, harten Gelatinekapseln oder Tabletten, intravenös in der Form einer injizierbaren Lösung, transdermal in der Form einer klebenden transdermalen Vorrichtung oder lokal in der Form einer Lösung, Creme oder eines Gels verabreicht werden.
  • Eine feste Zusammensetzung für orale Verabreichung wird durch Zugabe eines Füllstoffs und, gegebenenfalls, eines Bindemittels, eines Zerfallsmittels, eines Gleitmittels, eines Farbstoffes oder eines Geschmacksverstärkers zum aktiven Wirkstoff und durch Formen der Mischung als eine Tablette, eine beschichtete Tablette, ein Granulat, ein Pulver oder eine Kapsel hergestellt.
  • Beispiele für Füllstoffe umfassen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glukose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid, und Beispiel für Bindemittel umfassen Poly(vinylalkohol), Poly(vinylether), Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Gummi Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin. Beispiele für Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylen glykol, Siliciumdioxid und gehärtete pflanzliche öle. Der Farbstoff kann ein jeglicher von denen sein, die für die Verwendung in Arzneimitteln zugelassen sind. Beispiele für Geschmacksverstärker umfassen Kakaopulver, Minze in pflanzlicher Form, aromatische Pulver, Minze in Ölform, Borneol und Zimtpulver. Selbstverständlich kann die Tablette oder das Granulat mit Zucker, Gelatine oder dergleichen auf geeignete Weise beschichtet sein.
  • Eine injizierbare Form, die als aktiven Wirkstoff die erfindungsgemäße Verbindung enthält, wird, gegebenenfalls, durch Mischen dieser Verbindung mit einem pH-Wert-Regulierungsmittel, einem Puffer, einem Suspensionsmittel, einem Lösungsvermittler, einem Stabilisierungsmittel, einem Tonizitätsmittel und/oder einem Konservierungsmittel und Umwandlung der Mischung in eine Form für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion gemäß eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt. Gegebenenfalls kann die erhaltene injizierbare Form mittels eines herkömmlichen Verfahrens lyophilisiert werden.
  • Beispiele für Suspensionsmittel umfassen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, Gummi Tragant-Pulver, Carboxymethylcellulose-Natrium und polyethoxyliertes Sorbitanmonolaurat.
  • Beispiele für Lösungsvermittler umfassen mit Polyoxyethylen verfestigtes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid, polyethoxyliertes Sorbitanmonolaurat und die Ethylester von Fettsäure des Rizinusöls.
  • Außerdem umfassen die Stabilisierungsmittel Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether, während die Konservierungsmittel p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäureethylester, Sorbinsäure, Phenyl, Kresol und Chlorkresol umfassen.
  • Beispiele für Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • TABELLE 1
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Weitere Verbindungsbeispiele werden in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
  • TABELLE 2
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Die Erfindung wird nun mit Bezug auf Verbindung A beschrieben.
  • Experimentelles Beispiel 1
  • Harnsäurespiegel senkende Wirkung von Verbindung A in gesunden männlichen Freiwilligen
  • Achtundvierzig gesunde männliche Freiwillige erhielten oral entweder EMD oder ein Placebo als Einzelverabreichung am Morgen. Es wurden sechs Dosen einmal täglich verabreicht: 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg und 1200 mg. In jeder Dosisgruppe erhielten 6 Subjekte Verbindung A und 2 Subjekte erhielten ein Placebo. Harnsäurekonzentrationen im Plasma wurden in allen Dosisgruppen bestimmt.
  • In allen Verbindung A erhaltenden Subjekten wurde eine dosisabhängige Verminderung der Harnsäurekonzentration im Plasma nach 24 h in allen Dosisgruppen beobachtet. Der Abfall der Harnsäurekonzentration im Plasma betrug etwa 45 % für die geringste untersuchte Dosis (50 mg) und die maximale Wirkung wurde bei der 800 mg-Dosis beobachtet (80 %). Beim Placebo wurde keine Veränderung beobachtet.
  • 1: Mittlere Harnsäurekonzentration im Plasma in jeder Dosisgruppe vor und 24 Stunden nach Wirkstoffeinnahme (Einzeldosis) in Verbindung A erhaltenden Subjekten.
  • Experimentelles Beispiel 2
  • Sechzehn gesunde männliche Freiwillige erhielten oral entweder EMD oder ein Placebo als eine Einzelverabreichung am Morgen (Tag 1), gefolgt nach 3 Tagen von einer wiederholten Verabreichung über 7 Tage (Tag 4 bis Tag 10); es wurden einmal täglich 100 mg und 200 mg verabreicht. In jeder Dosisgruppe erhielten 6 Subjekte Verbindung A und 2 Subjekte erhielten ein Placebo. Beim Placebo wurde keine Veränderung beobachtet.
  • 2 Mittlere Harnsäurekonzentration im Plasma pro Dosisgruppe als eine Funktion der Zeit und Wirkstoffdosis in Subjekten, die wiederholte Verabreichungen von Verbindung A erhielten.
  • LITERATUR
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    • Part 7: Disorders of Bone, Cartilage and Connective Tissue. Dequeker J., van de Putte L. – 12. Crystal arthropathies: Gout. Cohen M. G. & Emmerson B.T. 12.1–12.16
    • Part 8: Management of Rheumatic Diseases. Brooks P.M. & Gerber L.H – Pharmacologic approaches, NSAIDs. Brooks P., 10.1–10.6 – Pharmacologic approaches, Systemic corticosteroids in rheumatology. Kirwan J.R. 11.1–11.6 – Pharmacological approaches, Antihyperuricemics. Emmerson B.T. 15.1–15.5 – Principles of Internal Medicine, Harrison's
    • 14. Ausgabe. Herausgegeben von Fauci A.S., Martin J.B., Braunwald E., Kasper D.L., Isselbacher K.J., Hauser S. L., Wilson J.D., Longo D.L. McGraw-Hill
    • Part Ten: Disorders of the Kidney and Urinary Tract – 270: Acute renal failure. Brady H.R., Brenner B.M. 1504–1513 – 271: Chronic renal failure. Lazarus J.M., Brenner B.M. 1513–1520 – 276: Tubulointerstitial diseases of the kidney. Brenner B.M., Levy E., Hostetter T.H. 1553–1556 Part Thirteen: Endocrinology and Metabolism – Section 2: Disorders of Intermediary Metabolism 344: Gout and other disorders of purine metabolism. Wortmann R.L. 2158–2166 – The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman & Gilman's,
    • 9. Ausgabe. Herausgegeben von Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Goodman Gilman A. McGraw-Hill
    • Section IV, Autacoids; Drug Therapy of Inflammation – 27. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. Insel P.A. Drug employed in the treatment of gout 647–650; Uricosuric agents 650–653 Treatment of gout and hyperuricemia 653–655 – Terkeltaub R.A. Gout: Clinical Practice. N Engl J. Med 2003; 349:1647-55 – Watanabe S, Kang D-H, Feng L, Nakagawa T, Kanellis J, Lan H, Mazzali M, Johnson R. J. Uric Acid, Hominoid Evolution, and the Pathogenesis of Salt-Sensitivity. Hypertension 2002; 40:355–360

Claims (29)

  1. Verwendung eines Pentadiensäurederivats der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperurikämie und/oder einer oder mehreren damit einhergehenden Störungen oder Erkrankungen und/oder zur Verminderung des Serumspiegels an Harnsäure eines Subjekts.
    Figure 00500001
    in der: X O oder S bedeutet; A entweder den zweiwertigen Rest -(CH2)s-CO-(CH2)toder den zweiwertigen Rest -(CH2)S-CR3R4-(CH2)t- bedeutet, wobei in diesen Resten s = t = 0 oder auch einer von s und t den Wert 0 aufweist und der andere den Wert 1 aufweist; R4 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C15)-Alkylgruppe bedeutet; R1 und R2 unabhängig voneinander die unten definierte Z-Kette; ein Wasserstoffatom; eine (C1-C18)-Alkylgruppe; eine (C2-C18)-Alkenylgruppe; eine (C2-C18)-Alkinylgruppe; eine (C6-C10)-Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe; oder eine mono- oder bicyclische (C4-C12)-Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus 0, N und S enthält und die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeuten; R3 und R4 unabhängig voneinander eine der oben für R1 und R2 angegebenen Bedeutungen annehmen, mit Ausnahme der Z-Kette; oder auch R3 und R4 zusammen eine (C2-C6)-Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy substituiert ist; R aus einem Halogenatom; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Carboxygruppe; einer gegebenenfalls halogenierten (C1-C18)-Alkoxycarbonylgruppe; einer Ra-CO-NHoder RaRbN-CO-Gruppe [in der Ra und Rb unabhängig voneinander gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl; ein Wasserstoffatom; (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C5)-Alkyl (wobei die Arylteile gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogeniert (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe substituiert sind); (C3-C12)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch eien gegebenenfalls halogenierte C1-C5-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe bedeuten]; einer gegebenenfalls halogenierten (C1-C18)-Alkylgruppe; gegebenenfalls halogenierten (C1-C18)-Alkoxy; und (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C5)-Alkyl, (C6-C10)-Aryloxy, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C12)-Cycloalkenyl, (C3-C12)-Cycloalkyloxy oder (C3-C12)-Cycloalkenyloxy, in denen die Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile gegebenenfalls substituiert sind durch ein Halogenatom, durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkyl oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy; -OH; ausgewählt wird p 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; Z den Rest:
    Figure 00510001
    bedeutet, wobei n 1 oder 2 ist; die R'-Gruppen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; eine (C1-C5)-Alkylgruppe; eine (C6-C10)-Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxy; oder eine mono- oder bicyclische (C4-C12)-Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enhält, ausgewählt aus 0, N und S, und die gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkylgruppe oder durch eine gegebenenfalls halogenierte (C1-C5)-Alkoxygruppe, bedeuten; Y -OH; (C1-C5)-Alkoxy; oder die -NRcRd-Gruppe (in der Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; (C1-C5)-Alkyl; (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkyl oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy; (C6-C10)-Aryl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkyl oder durch gegebenenfalls halogeniertes (C1-C5)-Alkoxy, bedeuten) bedeutet; oder Y Glucomsäure
    Figure 00520001
    bedeutet, wobei es sich versteht, dass eines und nur eines aus R1 und R2 die Z-Kette bedeutet; und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen, oder Ester.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A den zweiwertigen Rest -(CH2)s-CR3R4-(CH2)t- bedeutet, in dem s, t, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: X O bedeutet; A -CR3R4- oder -CH2-CR3R4- bedeutet, in denen die unsubstituierte Methylengruppe an X gebunden ist; R1 und R2 unabhängig voneinander Z; H; (C1-C15)-Alkyl; (C2-C15)-Alkenyl; oder gegebenenfalls durch (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, ein Halogenatom oder -CF3 substituiertes Phenyl bedeuten; R3 und R4 unabhängig voneinander eine beliebige der oben für R1 und R2 angegebenen Bedeutungen annehmen, mit Ausnahme von Z; R aus (C1-C9)-Alkyl; (C1-C5)-Alkoxy; Phenyl oder Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, -CF3 oder -OCF3; einem Halogenatom; -CF3 und -OCF3 ausgewählt wird; Z den Rest:
    Figure 00530001
    bedeutet, wobei n 1 bedeutet; und R' (C1-C5)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeutet.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei: X O bedeutet; A -CH2-CR3R4- bedeutet, in dem die unsubstituierte Methylengruppe an X gebunden ist; R1 und R2 unabhängig voneinander Z, ein Wasserstoffatom oder (C1-C5)-Alkyl bedeuten; R3 und R4 unabhängig voneinander eine beliebe der oben für R1 und R2 angegebenen Bedeutungen annehmen, mit Ausnahme von Z; Z bedeutet
    Figure 00540001
    R' Methyl oder Phenyl bedeutet.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Z bedeutet.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Y ein (C1-C5)-Alkoxy ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei: Y -OH; (C1-C5)-Alkoxy; oder -NRcRd bedeutet, in dem Rc und Rd die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R' Methyl ist.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R (C1-C5)-Alkoxy ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei P 0, 1 oder 2 bedeutet.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei: [X O bedeutet; A CH2-CR3R4- bedeutet, in dem die unsubstituierte Methylengruppe an X gebunden ist; R1 Z ist und R2 H ist; R3 und R4 unabhängig voneinander eine (C1-C5)-Alkylgruppe bedeuten; R ein (C1-C5)-Alkoxy ist; Z
    Figure 00550001
    bedeutet, wobei R' ein Methyl oder Phenyl bedeutet; und y ein (C1-C5)-Alkoxy bedeutet].
  13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei dieses Derivat ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus – (2E,4E)-5-(2-Pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(2-Pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2,2-Dimethyl-6-methoxy-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2H-1-Benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-[2-(Non-6-enyl)-2H-1-benzopyran-3-yl]-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(4-Phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(6-Nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(6-Phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2-Nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(4-Methyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(2H-1-Benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2-Undecanyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(2-Phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; und – (2E,4E)-5-(2,3-Dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2Z,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7,8-dimethoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-[3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-7-(para-chlorbenzoyl)benzoxepin-5-yl]-3-methylpenta-2,4-dien]säure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-chlor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7,8-dichlor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-brom-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-fluor-8-chlor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-fluor-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3,7-Trimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; – (2E,4E)-5-(9-Methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure; und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Estern.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die zu behandelnden mit Hyperurikämie einhergehenden Erkrankungen eine oder mehrere der Folgenden umfassen: Gicht, akute entzündliche Arthritis, tophöse Ablagerung von Uratkristallen in und um Gelenke, chronische Arthritis, Ablagerung von Uratkristallen im renalen Parenchym, Urolithiasis und damit verbundene Nierenerkrankung, die auch als Gichtnephropathie bezeichnet wird.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die zu behandelnde Hyperurikämie primäre und sekundäre Hyperurikämie umfasst, wie beispielsweise mit Medikamenten verbundener Hyperurikämie (z. B. durch Diuretika, Immunsuppressiva von cytotoxischen Mittel) oder Hyperurikämie, die mit verschiedenen medizinischen Zuständen verbunden ist (z.B. Nephropathien, myeloproliferativen Störungen, Zuänden, die mit Insulinresistenz oder Transplantationen einhergehen).
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Herstellung von Arzneimitteln für Subjekte, die Serumspiegel von Harnsäure, vor der Behandlung, von 7 mg/dL (420 %m/l) aufweisen.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die zu behandelnden Zustände Gicht sind oder jeglicher Zustand, der durch hohe Spiegel an Harnsäure in den Gelenken oder Nieren oder einem Serumspiegel von mehr als 9 mg/dL (530 μmol/l) hervorgerufen wird.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Verabreichung des 2,4-Pentadiensäurederivats der Formel (I) über den oralen Weg geeignet ist.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verabreichung einer wirksamen Menge von 2,4-Pentadiensäure oder einem Derivat gemäß Formel (I) ein- oder zweimal pro Tag.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Menge an diesem Pentadiensäurederivat im Wesentlichen geringer ist als die Menge, die für das relevante Derivat benötigt wird, bei Verwendung bei der Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei diese Menge um mindestens 50 % geringer ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei diese Menge um mindestens 90 % geringer ist.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Menge an diesem Pentadiensäurederivat 0,15 bis 4 mg/kg menschliches Körpergewicht beträgt.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei diese Menge zwischen 0,3 bis 1,0 mg/kg menschliches Körpergewicht beträgt.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei dieses Derivat (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure ist oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ester, zu denen ihr Ethylester gehört.
  26. Neue medizinische Zusammensetzungen, die in einer für einen Menschen unbedenklichen Träger eine wirksame Menge von mindestens einem 2,4-Pentandiensäurederivat wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert enthalten, wobei die wirksame Menge in einer Dosis für eine eintägige Verabreichung für einen Erwachsenen 0,15 bis 4 mg/kg eines menschlichen Körpers beträgt.
  27. Medizinische Zubereitungen nach Anspruch 26, wobei diese wirksame Menge zwischen 0,3 bis 1,0 mg/kg eines menschlichen Körpers beträgt.
  28. Medizinische Zubereitungen nach Anspruch 26 oder 27, für orale Verabreichung formuliert.
  29. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 26 bis 28, wobei dieses Derivat (2E,4E)-5-(3,3-Dimethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-methylpenta-2,4-diensäure ist oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ester, zu denen ihr Ethylester gehört.
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