DE60202200T2 - Imidazo[1,2-a]-pyridinderivate als mglur5 antagonisten - Google Patents

Imidazo[1,2-a]-pyridinderivate als mglur5 antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Imidazo[1,2-a]pyridinderivaten der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy bedeutet;
    R2 Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy bedeutet; und
    A unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet; oder
    unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet, oder die Gruppe
    Figure 00010002
    bedeutet,
    worin
    X unabhängig voneinander -CH2- oder -O- darstellt; und
    n 1 oder 2 ist;
    und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen und Gedächtnisdefiziten, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington Corea, amyotrophe laterale Sklerose und multiple Sklerose, psychiatrischen Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Angstzustand und Depression.
  • Einige Verbindungen der vorliegenden Formel I sind bekannte Verbindungen und wurden in der Literatur beschrieben. Die Synthese von einigen Imidazo[1,2-a]pyridinderivaten wurde beispielsweise in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1949, 68, 441–470, in J. Org. Chem. 1954, 19, 1370–1374, in J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 129–137, in WO 00/08021 oder in J. Org. Chem. 2000, 65, 9201–9205, beschrieben. Gemäß J. Prakt. Chem. 1971, 313, 977–985, wurden Imidazo[1,2-a]pyridine, die eine Benzothienyl-, Thienyl- oder Benzofuranylgruppe tragen, durch Kondensation von α-Halogenketonen oder α-Hydroxyketonen mit Amidinen hergestellt. Die Synthese und antimikrobielle Wirkung von Furylderivaten von Imidazo[1,2-a]pyrimidin wurde in Khim.-Farm. Zh. 1970, 4, 20–26 berichtet.
  • Verschiedene Anwendungen wurden für Imidazo[1,2-a]pyridinderivate beschrieben. Die Herstellung von 2-[p-(Dimethylamino)phenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin als ein Azofarbstoff und seine Entwicklung als Dispersionsfarbstoff auf synthetischen Fasern, Zelluloseacetat und Baumwolle wurde in Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 1966, 24, 205–214 beschrieben. Fluoreszente Eigenschaften von auf Imidazo[1,2-a]pyridin-basierenden Verbindungen wurden in Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72(6), 1327–1334 beschrieben. In japanischen Patenten JP 50-140477, JP 51-004194 und JP 51-125095 wurden die analgetischen, entzündungshemmenden, antipyretischen und lokal-anästhetischen Wirkungen von bestimmten Phenylimidazo[1,2-a]pyridinen, worin der Phenylring mit -CR1R2COOH, -CH1R2COOR, -CR1R2CONH2, -CR1R2CSNH2, -CR1R2CN, -CO2-(CH2)1-4- NR3R4 oder -CH2OH substituiert ist und R, R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Alkyl darstellen, mitgeteilt. Gemäß Arzneim.-Forsch. 1981, 31(7), 1111–1118 war die besonders bevorzugte Verbindung davon, nämlich 4-Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-α-methylbenzolessigsäure (Miroprofen), bei unterdrückenden Schmerzreaktionen und akuter Entzündung, die durch erhöhte vaskuläre Permeabilität begleitet war. Die Verwendung von Imidazo[1,2-a]pyridinen, die an den 2- und 6-Positionen als anthelmintische und fungizide Mittel substituiert sind, wurde in US-Patent-Nr. 3701780 offenbart. Die Isothiocyanatderivate, wie 2-(4-Isothiocyanatophenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin, wurden als Antihelmintika in dem Schweizer Patent Nr. CH 590862 beschrieben.
  • Die Verwendung von Imidazo[1,2-a]pyridinderivaten als Inhibitoren für STAT6-6-Transkriptionsfaktoraktivierung und IL4-Antagonisten für die Behandlung von allergischen, Autoimmun-, parasitären, viralen und bakteriziden Erkrankungen, Tumoren, Transplantat-Empfänger-Abstoßungs-Syndrom, systemischem Lupus erythematosus und AIDS wurden in dem japanischen Patent Nr. JP 11-116481 offenbart.
  • Gemäß Eur. J. Med. Chem. 1994, 29(5), 339–342 besitzen Aryl- oder Pyridyl-substituierte kondensierte Imidazole, wie beispielsweise 2-(4-Pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyridin, kardiotonische Wirksamkeit. N-(4-Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylphenyl)methansulfonamid wurde als antithrombotisches und kardiovaskuläres Mittel in dem europäischen Patent EP 0185345 hergestellt. Gemäß Eur. J. Med. Chem. 1987, 22(5), 457–462, wurden bestimmte Imidazo[1,2-a]pyrimidine, beispielsweise 2-(2-Furanyl)imidazo[1,2-a]pyridin, auf bronchodilatate Wirkung und zur Inhibierung einer Herzphosphordiesterase getestet. Phosphonsäurederivate von Imidazo[1,2-a]pyridinen, beispielsweise [5-(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-furanyl]phosphonsäure, wurden als menschliche Leberfruktose-1,6-bisphosphataseinhibitoren in WO 98/39342 beschrieben.
  • N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid (Zolpidem) und seine Verwendung als Antikon vulsant und Hypnotikum wurde zuerst in dem europäischen Patent EP 0050563 offenbart. Weitere Imidazo[1,2-a]pyridinderivate mit Antikonvulsant-, hypnotischer und angstlösender Wirksamkeit wurden in den Patenten EP 0092458 , EP 0092459 , EP 0172096 , FR 2581646, EP 0234970 , EP 0251859 und EP 0267111 offenbart. Es wurde in Euro. J. Pharmacol. 1986, 130(3), 257–263 gezeigt, dass Zolpidem Agonisteneigenschaften bei zentralen Benzodiazepinrezeptoren besitzen und gemäß Br. J. Pharmacol. 2000, 131(7), 1251–1254 basiert der Wirkungsmechanismus in vivo auf seiner hohen Affinität zu der α1-GABAA-Rezeptorbenzodiazepinstelle.
  • In Journal of heterocyclic chemistry (1998), 35(5), 1205–1217, Barlin, Gordon B., wurde über Imidazio[1,2-a]pyridazine offenbart, dass sie eine hohe selektive Affinität für die zentralen Benzodiazepinrezeptoren aufweisen. Weitere Imidazo[1,2-α]pyridine mit analgetischer, entzündungshemmender, antipyreptischer und Antikonvulsantwirksamkeit wurden von Almirante et al. in J. Med. Chem. (1965), 8(3), 305–12 offenbart.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten darstellen. Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie können bei der Behandlung oder Prävention von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Störungen angewendet werden.
  • Im zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Transmission von Stimuli durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der durch ein Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt.
  • Glutamat ist der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter im Hirn und spielt eine einzigartige Rolle in einer Vielzahl von Funktionen des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Glutamat-abhängigen Stimulusrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen geteilt. Die erste Hauptgruppe, nämlich die Ionotropenrezeptoren, bilden Liganden-gesteuerte Ionenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe und gehören weiterhin zu der Familie von gekuppelten G-Proteinrezeptoren.
  • Bislang sind acht verschiedene Mitglieder von diesen mGluR-Rezeptoren bekannt und einige von diesen haben auch Untertypen. Gemäß dieser Homologiefolge können Signaltransduktionsmechanismen und Agonistenselektivität diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilen:
    mGluR1 und mGluR5 gehören zu der Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zu der Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zu der Gruppe III.
  • Liganden von metabotropen Glutamatrezeptoren, die zu der ersten Gruppe gehören, können für die Behandlung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie Psychose, Epilepsie, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, kognitive Störungen und Gedächtnismängel sowie als chronischen und akuten Schmerz verwendet werden.
  • Andere behandelbare Indikationen in diesem Zusammenhang sind beschränkte Hirnfunktion, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzuführung zu dem Hirn, Wirbelsäulenverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hyperglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind Ischämie, Huntington Chorea, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
  • Störungen, die vollständig oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden, sind beispielsweise akute, traumatische und chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington Chorea, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische Erkrankungen, wie Schizophrenie und Angstzustand, Depression und Schmerz. Selektive mGluR5-Antagonisten sind besonders verwendbar für die Behandlung von Angstzustand und Schmerz.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen und Gedächtnismängeln, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington Chorea, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Angstzustand und Depression.
  • Die nachstehenden Definitionen von allgemeinen Begriffen gelten in der vorliegenden Beschreibung ungeachtet dessen, ob die infrage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination erscheinen. Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Begriff „(C1-6)-Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff „Halogen-(C1-6)-alkyl" bedeutet (C1-6)-Alkyl, worin die Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome ersetzt sind.
  • Der Begriff „(C1-6)-Alkoxy" bedeutet eine (C1-6)-Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und dergleichen.
  • „Aryl" gibt eine aromatische carbocyclische Gruppe wieder, die aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, wobei mindestens ein Ring in der Beschaffenheit aromatisch ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, der ein oder meh rere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder eine bicyclische aromatische Gruppe, die zwei fünf- oder sechsgliedrige Ringe umfasst, worin einer oder beide Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Beispiele für solche Heterarylgruppen sind Furyl, Pyrrolyl, Thienyl (Thiophenyl), 1H-Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 4H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 3H-Pyrazolyl, 4H-Pyrazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, [1,2,4]-Triazolyl, [1,2,3]-Triazolyl, [1,2,4]-Oxadiazolyl, [1,3,4]-Oxadiazolyl, [1,2,3]-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, [1,2,3,4]-Oxatriazolyl, [1,2,3,5]-Oxatriazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Pentazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Benzofuryl (Benzofuranyl), Benzothienyl (Benzothiophenyl), Benzimidazolyl, Benzo[1,4]dioxinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl und deren Dihydroderivate.
  • Bevorzugte Heterarylgruppen sind Thienyl, Benzofuryl oder Benzothienyl.
  • Der Begriff „(C1-6)-Alkylamino" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminogruppe gebunden ist. Beispiele für solche (C1-6)-Alkylaminogruppen sind Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino und dergleichen.
  • „Di-(C1-6)-alkylamino" gibt zwei geradkettige oder verzweigte Dialkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminogruppe gebunden sind, wieder. Beispiele für solche Di-(C1-6)-alkylaminogruppen sind Dimethylamino, Ethylmethylamino und dergleichen.
  • „Arylamino" bedeutet eine wie vorstehend definierte Arylgruppe, die an eine Aminogruppe gebunden ist. Eine Phenylaminogruppe ist beispielsweise eine solche Gruppe.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf jedes Salz, das von einer anorganischen oder organischen Säure oder Base abgeleitet ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I für die vorstehend erwähnte Anwendung sind jene, worin A unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  • Besonders bevorzugt für die vorstehend erwähnte Anwendung sind jene Verbindungen der Formel I, worin A unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  • Auch bevorzugter für die vorstehend erwähnte Anwendung sind Verbindungen der Formel I, worin A Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  • Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Chlor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(4-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    6-Methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder
    2-(3-Nitro-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
  • Weiterhin bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I für die vorstehend erwähnte Anwendung, worin A Phenyl, substituiert mit mindestens zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen- (C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind
    7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid,
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
    oder
    2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
  • Auch bevorzugt für die vorstehend erwähnte Anwendung sind Verbindungen der Formel I, worin A unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  • Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    2-Benzofuran-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder
    2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I für die vorstehend erwähnte Anwendung sind auch jene,
    Figure 00090001
    worin X unabhängig voneinander -CH2- oder -O- darstellt und n 1 oder 2 ist.
  • Die nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder
    2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I, nämlich
    7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
    2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder
    2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind die Arzneimittel, die eine oder mehrere dieser neuen Verbindungen, nämlich 7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyri din, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin, 2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin; und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind, wie bereits vorstehend erwähnt, metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten und können für die Behandlung oder Prävention von mGluR5-Rezeptorbedingten Störungen, wie kognitiven Störungen und Gedächtnisdefiziten, verwendet werden. Behandelbare neurologische Störungen sind beispielsweise Schizophrenie, Angstzustand, akute traumatische oder chronische degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenzen, Huntingon Chorea, ALS, multiple Sklerose, Demenzen, verursacht durch AIDS, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Arzneimittel.
  • Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde unter Verwendung der nachstehenden Verfahren getestet:
    CDNA, codierend für Ratten-mGlu5a-Rezeptor, wurde vorübergehend in EBNA-Zellen unter Anwendung des von E.–J. Schlaeger und K. Christensen (Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture, Cytotechnology 1999, 30, 71–83) beschriebenen Verfahrens transfiziert. [Ca2+]i-Messungen wurden an mGlu5a-transfizierten EB NA-Zellen nach Inkubation der Zelle mit Fluo 3-AM (erhältlich von FLUKA, 0,5 μM Endkonzentration) für eine Stunde bei 37°C ausgeführt, gefolgt von 4 Waschungen mit Assaypuffer (DMEM, ergänzt mit Hanks Salz und 20 mM HEPES. [Ca2+]i-Messungen wurden unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesers (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) ausgeführt. Wenn Verbindungen als Antagonisten bewertet wurden, wurden sie gegen 10 μM Glutamat als Agonist getestet.
  • Die Inhibierungs(antagonisten)kurven wurden mit einer logistischen Vier-Parameter-Gleichung unter Erzeugung von IC50 und dem Hill-Koeffizienten unter Verwendung der iterativen nichtlinearen Kurvenanpassungssoftware Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) angepasst.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mGluR5a-Rezeptorantagonisten. In der nachstehenden Tabelle werden die Wirksamkeiten der Verbindungen der Formel I, wie in dem vorstehend beschriebenen Assay gemessen, gezeigt:
  • Figure 00120001
  • Die Affinität der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den zentralen Benzdiazepinrezeptoren in vitro wurde unter Verwendung von Standardverfahren, wie beispielsweise in Nature 1981, 294, 763–765 und J. Neurochemistry 1981, 37, 714–22 beschrieben, getestet. Gemäß diesen Verfahren wird die Inhibierung des Bindens von tritiiertem Flumazenil an die spezifischen Benzodiazepinrezeptoren in dem Cortex von Ratten durch die entsprechenden Testsubstanzen bestimmt und die Inhibierungsdissoziationskonstante (Ki) von jeder Testverbindung wird gemäß dem Verfahren von Cheng & Prusoff (1973) bestimmt.
  • 2-(3,4-Dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid wurde gemäß diesem Verfahren getestet und zeigte einen pKi-Wert (negativer Logarithmus von dem Ki) von 5,2, d. h. die Verbindung besitzt keine gute Affinität zu den Benzodiazepinrezeptoren.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als Arzneimittel verwendet werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Jedoch die Verabreichung kann ebenfalls rektal, beispielsweise in Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; in Ab hängigkeit von der Beschaffenheit der Wirksubstanz sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln gewöhnlich keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glyzerin, Pflanzenöle und dergleichen, können für wässrige Injektionslösungen von in Wasser löslichen Salzen der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind jedoch in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Zusätzlich können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie früher erwähnt, sind Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel IA oder IB oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und einen therapeutisch inerten Exzipienten enthalten, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie ein Verfahren für die Herstellung solcher Arzneimittel, das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel IA oder IB oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und, falls erwünscht, eine oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Dosierungsform, zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich in jedem besonderen Fall auf die einzelnen Erfordernisse angepasst. Im Allgemeinen liegt die wirksame Dosierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung zwischen 0,01 bis 20 mg/kg/Tag mit einer Dosierung von 0,1–10 mg/kg/Tag, die für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosierung für einen erwachsenen Menschen, der ein Gewicht von 70 kg aufweist, liegt folglicherweise zwischen 0,7 bis 1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch dem gewöhnlichen Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00150001
    mit einem α-Bromketon der Formel
    Figure 00150002
    worin R1, R2 und A die wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formeln I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz erhalten werden.
  • Diese Reaktion wird beispielsweise in J. Org. Chem. 1954, 19, 1370–1374 oder in J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 129–137 beschrieben. Die Cyclokondensation von 2-Aminopyridinen mit α-Bromketonen wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, ausgeführt und unter Rückflussbedingungen für einige Stunden erhitzt oder alternativ werden die Reaktanten in einem Lösungsmittel, wie Aceton, bei Raumtemperatur gelöst.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel II ist dem Fachmann gut bekannt und einige der Verbindungen der Formel II sind kommerziell erhältlich. Übersichten für die Synthese von 2-Aminopyridinen findet man bei M. T. Leffler, Organic Reactions, Band 1, Hrsg. R. Adams, J. Wiley and Sons, NY, 1942, Kapitel 4, Seiten 91–104, oder in A. S. Tomcufcik, L. N. Starker, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyri dine and its Derivatives, Teil 3, Hrsg. E. Klingsberg, Interscience, NY, 1984, Kapitel 2.05, Seiten 165–314. Beispielsweise können diese Verbindungen durch die Chichibabin-Reaktion unter Einbeziehen der Reaktion eines substituierten Pyridinderivats mit Natriumamid oder Natriumamid in Gegenwart von einem substituierten Amin unter Gewinnung eines 2-Aminopyridinderivats der Formel II hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III sind auch kommerziell erhältlich oder können leicht durch Verfahren, wie in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2425–2427 beschrieben, hergestellt werden. Beispielsweise werden 2-Brom-1-(3-brom-4-fluorphenyl)ethanon, 1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-bromethanon, 2-Brom-1-indan-5-ylethanon, 2-Jod-1-(3-bromphenyl)-ethanon, 2-Brom-1-m-tolylethanon, 2-Brom-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanon, 2-Brom-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon, 2-Brom-1-(3,4-dimethylphenyl)ethanon, 2-Brom-1-(5-methylthiophen-2-yl)ethanon, 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on, 2-Brom-1-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)ethanon, 2-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanon, 2-Brom-1-(4-morpholin-4-yl-3-nitrophenyl)ethanon und 2-Brom-1-(3,4-dimethylphenyl)hexan-1-on oder in Analogie zu diesem Verfahren durch α-Bromierung der geeigneten kommerziell erhältlichen Acetophenone unter Verwendung von polymer getragenem Pyridiniumbromidperbromid (PSPBP) in Toluol bei 10°C (Schema 1) erhalten.
  • Schema 1
    Figure 00160001
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere der neuen Verbindungen 7-Chlor-2-(3,4-dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo [1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyoxyphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Bromphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Jodphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Benzo[b]thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-ethylimidazo[1,2-a]pyridin, 2-(5-Methylthiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin wird genauer in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Beispiele werden als erläuternd und repräsentativ für die Erfindung betrachtet, begrenzen jedoch nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I können leicht gemäß an sich bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Beschaffenheit der in ein Salz umzuwandelnden Verbindung hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, sind für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von basischen Verbindungen der Formel I geeignet. Verbindungen, die die Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder dergleichen, basische Amine oder basische Aminosäuren enthalten, sind für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von sauren Verbindungen geeignet.
  • Beispiel 1
  • 7-Chlor-2-(3,4-dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-4-chlorpyridin (0,39 g, 3,03 mMol) in Ethanol (25 ml) wurde 3,4-Dimethylphenacylbromid (0,69 g, 3,03 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflussbedingungen für 16 Stunden gerührt, in gesättigte NaHCO3-Lösung (70 ml) gegossen und mit Dichlormethan (70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft unter Gewinnung des Rohprodukts als einen braunen Feststoff (0,84 g). Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Toluol 1 : 9) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (0,54 g, 69%) als ein schwachgelbes Öl, Fp. 144°C und MS: m/e = 256, (M+).
  • Beispiel 2
  • 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 163°C und MS: m/e = 268,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Amino-4-methylpyridin und 3,4-Dimethoxyphenacylbromid hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 96°C und MS: m/e = 254,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Aminopyridin und 3,4-Dimethoxyphenacylbromid hergestellt.
  • Beispiel 4
  • 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 175°C und MS: m/e = 252,2 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Amino-4-methoxypyridin und 3,4-Dimethylphenacylbromid hergestellt.
  • Beispiel 5
  • 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 142°C und MS: m/e = 284,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Amino-4-methoxypyridin und 3,4-Dimethoxyphenacylbromid hergestellt.
  • Beispiel 6
  • 2-(3,4-Dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu dem in WO 00/08021 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • Beispiel 7
  • 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, Feststoff, MS: m/e = 237,0 (M + H+) wurde in Analogie zu dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 erhalten.
  • Beispiel 8
  • 2-(3-Brom-4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • In Analogie zu dem Verfahren, beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 129–137, wurden 2-Brom-1-(3-brom-4-fluorphenyl)ethanon (89 mg, 0,3 mMol) und 2-Aminopyridin (28 mg, 0,3 mMol) in 2 ml Aceton gelöst und über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 1 ml DMF gelöst. Die Titelverbindung (m/e = 292, 6, [M + H+]) wurde aus dieser Lösung durch HPLC-Chromatographie (YMC CombiPrep C18-Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 10–95% CH3CN in 0,1% TFA (aq) innerhalb 6,0 min, λ = 230 nm, Fließrate 40 ml/min) isoliert.
  • Beispiel 9
  • 2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 330,9 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-bromethanon hergestellt.
  • Beispiel 10
  • 2-Indan-4-ylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 234,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-indan-5-ylethanon hergestellt.
  • Beispiel 11
  • 2-(3-Bromphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 274,5 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-bromphenyl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 12
  • 2-(3-Jodphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 320,7 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Jod-1-(3-bromphenyl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 13
  • 2-(3-Chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 228,5 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Chlor-1-(3-bromphenyl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 14
  • 2-(3-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 208,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-m-tolylethanon hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 2-Benzofuran-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 234,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 1-Benzofuran-2-yl-2-bromethanon hergestellt.
  • Beispiel 16
  • 2-Benzo[b]thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 250,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-2-bromethanon hergestellt.
  • Beispiel 17
  • 2-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 262,7 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 236,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 19
  • 2-(3-Fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 212,7 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-fluorphenyl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 20
  • 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-ethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 250,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3,4-dimethylphenyl)ethanon und 4-Ethylpyridin-2-ylamin hergestellt.
  • Beispiel 21
  • 2-(5-Methylthiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 215,0 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(5-methylthiophen-2-yl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 22
  • 7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 209,0 (M + H+), wurde gemäß dem Verfahren, wie in J. Med. Chem. 1998, 41(25), 5108–5112 beschrieben, erhalten.
  • Beispiel 23
  • 2-(4-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 209,2 (M + H+), wurde durch das Verfahren, wie in dem europäischen Patent EP 0533058 beschrieben, erhalten.
  • Beispiel 24
  • 2-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 229,0 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 25
  • 2-(3-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 224,8 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 26
  • 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 269,2 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 5- Methylpyridin-2-ylamin und 2-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanon hergestellt.
  • Beispiel 27
  • 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 253,0 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel 28
  • 6-Methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 223,0 (M + H+), wurde durch das Verfahren, wie in dem europäischen Patent EP 1038875 beschrieben, erhalten.
  • Beispiel 29
  • 2-(3-Nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 240,2 (M + H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-nitrophenyl)ethanon hergestellt.
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    Pulverförmige Laktose 95
    Weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel B
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    Pulverförmige Laktose 100
    Weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
  • Beispiel C
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 50
    Kristalline Laktose 60
    Mikrokristalline Zellulose 34
    Talkum 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Zellulose werden miteinander homogen vermischt, gesiebt, und anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat angemischt. Das fertige Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (13)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00250001
    worin R1 Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy bedeutet; R2 Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy bedeutet; und A unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet; oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet, oder die Gruppe
    Figure 00250002
    bedeutet, worin X unabhängig voneinander -CH2- oder -O- darstellt; und n 1 oder 2 ist; wobei Aryl eine aromatische carbocyclische Gruppe wiedergibt, die aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, worin mindestens ein Ring aromatisch in der Beschaffenheit ist und Heteroaryl sich auf einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, oder auf eine bicyclische aromatische Gruppe bezieht, die zwei 5- oder 6-gliedrige Ringe umfasst, worin einer oder beide Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten können, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen und Gedächtnisdefiziten, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington Corea, amyotrophe laterale Sklerose und multiple Sklerose, psychiatrischen Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Angstzustand und Depression.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet, und R1 und R2 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen aufweisen.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, worin A unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, worin A Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Chlor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(4-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 6-Methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(3-Nitro-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, worin A Phenyl, substituiert mit mindestens zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A unsubstituiertes Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Benzofuran-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Gruppe
    Figure 00280001
    bedeutet, worin X unabhängig voneinander -CH2- oder -O- darstellt und n 1 oder 2 ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
  12. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
  13. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7- methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin, 2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin; und pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
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