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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Imidazo[1,2-a]pyridinderivaten
der allgemeinen Formel
worin
R
1 Wasserstoff,
(C
1-6)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C
1-6)-Alkoxy bedeutet;
R
2 Wasserstoff,
(C
1-6)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C
1-6)-Alkoxy bedeutet; und
A unsubstituiertes
Aryl oder Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus (C
1-6)-Alkyl,
Halogen, Halogen-(C
1-6)-alkyl, Hydroxy,
(C
1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C
1-6)-Alkylamino, Di-(C
1-6)-alkylamino,
Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet; oder
unsubstituiertes
Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus (C
1-6)-Alkyl,
Halogen, Halogen-(C
1-6)-alkyl, Hydroxy,
(C
1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C
1-6)-Alkylamino, Di-(C
1-6)-alkylamino,
Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet, oder die Gruppe
bedeutet,
worin
X
unabhängig
voneinander -CH
2- oder -O- darstellt; und
n
1 oder 2 ist;
und ihrer pharmazeutisch verträglichen
Salze für
die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prävention
von kognitiven Störungen
und Gedächtnisdefiziten,
wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington
Corea, amyotrophe laterale Sklerose und multiple Sklerose, psychiatrischen
Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Angstzustand und Depression.
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Einige
Verbindungen der vorliegenden Formel I sind bekannte Verbindungen
und wurden in der Literatur beschrieben. Die Synthese von einigen
Imidazo[1,2-a]pyridinderivaten wurde beispielsweise in Recl. Trav.
Chim. Pays-Bas 1949, 68, 441–470,
in J. Org. Chem. 1954, 19, 1370–1374,
in J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 129–137, in WO 00/08021 oder in
J. Org. Chem. 2000, 65, 9201–9205,
beschrieben. Gemäß J. Prakt.
Chem. 1971, 313, 977–985,
wurden Imidazo[1,2-a]pyridine, die eine Benzothienyl-, Thienyl-
oder Benzofuranylgruppe tragen, durch Kondensation von α-Halogenketonen
oder α-Hydroxyketonen
mit Amidinen hergestellt. Die Synthese und antimikrobielle Wirkung
von Furylderivaten von Imidazo[1,2-a]pyrimidin wurde in Khim.-Farm.
Zh. 1970, 4, 20–26
berichtet.
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Verschiedene
Anwendungen wurden für
Imidazo[1,2-a]pyridinderivate
beschrieben. Die Herstellung von 2-[p-(Dimethylamino)phenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin
als ein Azofarbstoff und seine Entwicklung als Dispersionsfarbstoff
auf synthetischen Fasern, Zelluloseacetat und Baumwolle wurde in
Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 1966, 24, 205–214 beschrieben. Fluoreszente
Eigenschaften von auf Imidazo[1,2-a]pyridin-basierenden Verbindungen wurden
in Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72(6), 1327–1334 beschrieben. In japanischen
Patenten JP 50-140477, JP 51-004194 und JP 51-125095 wurden die
analgetischen, entzündungshemmenden,
antipyretischen und lokal-anästhetischen
Wirkungen von bestimmten Phenylimidazo[1,2-a]pyridinen, worin der
Phenylring mit -CR1R2COOH,
-CH1R2COOR, -CR1R2CONH2,
-CR1R2CSNH2, -CR1R2CN,
-CO2-(CH2)1-4- NR3R4 oder -CH2OH substituiert ist und R, R1,
R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Alkyl darstellen, mitgeteilt.
Gemäß Arzneim.-Forsch.
1981, 31(7), 1111–1118
war die besonders bevorzugte Verbindung davon, nämlich 4-Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-α-methylbenzolessigsäure (Miroprofen),
bei unterdrückenden
Schmerzreaktionen und akuter Entzündung, die durch erhöhte vaskuläre Permeabilität begleitet
war. Die Verwendung von Imidazo[1,2-a]pyridinen, die an den 2- und
6-Positionen als anthelmintische und fungizide Mittel substituiert
sind, wurde in US-Patent-Nr. 3701780 offenbart. Die Isothiocyanatderivate,
wie 2-(4-Isothiocyanatophenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin, wurden
als Antihelmintika in dem Schweizer Patent Nr. CH 590862 beschrieben.
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Die
Verwendung von Imidazo[1,2-a]pyridinderivaten als Inhibitoren für STAT6-6-Transkriptionsfaktoraktivierung
und IL4-Antagonisten für
die Behandlung von allergischen, Autoimmun-, parasitären, viralen
und bakteriziden Erkrankungen, Tumoren, Transplantat-Empfänger-Abstoßungs-Syndrom,
systemischem Lupus erythematosus und AIDS wurden in dem japanischen
Patent Nr. JP 11-116481 offenbart.
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Gemäß Eur. J.
Med. Chem. 1994, 29(5), 339–342
besitzen Aryl- oder Pyridyl-substituierte kondensierte Imidazole,
wie beispielsweise 2-(4-Pyridinyl)imidazo[1,2-a]pyridin, kardiotonische
Wirksamkeit. N-(4-Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylphenyl)methansulfonamid
wurde als antithrombotisches und kardiovaskuläres Mittel in dem europäischen Patent
EP 0185345 hergestellt.
Gemäß Eur. J.
Med. Chem. 1987, 22(5), 457–462,
wurden bestimmte Imidazo[1,2-a]pyrimidine, beispielsweise 2-(2-Furanyl)imidazo[1,2-a]pyridin,
auf bronchodilatate Wirkung und zur Inhibierung einer Herzphosphordiesterase
getestet. Phosphonsäurederivate
von Imidazo[1,2-a]pyridinen, beispielsweise [5-(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-furanyl]phosphonsäure, wurden
als menschliche Leberfruktose-1,6-bisphosphataseinhibitoren in WO
98/39342 beschrieben.
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N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid
(Zolpidem) und seine Verwendung als Antikon vulsant und Hypnotikum
wurde zuerst in dem europäischen
Patent
EP 0050563 offenbart. Weitere
Imidazo[1,2-a]pyridinderivate mit Antikonvulsant-, hypnotischer
und angstlösender
Wirksamkeit wurden in den Patenten
EP
0092458 ,
EP 0092459 ,
EP 0172096 , FR 2581646,
EP 0234970 ,
EP 0251859 und
EP 0267111 offenbart. Es wurde in
Euro. J. Pharmacol. 1986, 130(3), 257–263 gezeigt, dass Zolpidem
Agonisteneigenschaften bei zentralen Benzodiazepinrezeptoren besitzen
und gemäß Br. J.
Pharmacol. 2000, 131(7), 1251–1254
basiert der Wirkungsmechanismus in vivo auf seiner hohen Affinität zu der α1-GABAA-Rezeptorbenzodiazepinstelle.
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In
Journal of heterocyclic chemistry (1998), 35(5), 1205–1217, Barlin,
Gordon B., wurde über
Imidazio[1,2-a]pyridazine offenbart, dass sie eine hohe selektive
Affinität
für die
zentralen Benzodiazepinrezeptoren aufweisen. Weitere Imidazo[1,2-α]pyridine
mit analgetischer, entzündungshemmender,
antipyreptischer und Antikonvulsantwirksamkeit wurden von Almirante
et al. in J. Med. Chem. (1965), 8(3), 305–12 offenbart.
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Es
wurde nun überraschenderweise
gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope
Glutamatrezeptorantagonisten darstellen. Verbindungen der Formel
I zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus.
Sie können
bei der Behandlung oder Prävention
von mGluR5-Rezeptor-vermittelten Störungen angewendet werden.
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Im
zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Transmission von Stimuli
durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der durch ein
Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor statt.
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Glutamat
ist der hauptsächliche
exzitatorische Neurotransmitter im Hirn und spielt eine einzigartige Rolle
in einer Vielzahl von Funktionen des zentralen Nervensystems (ZNS).
Die Glutamat-abhängigen
Stimulusrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen geteilt. Die erste
Hauptgruppe, nämlich
die Ionotropenrezeptoren, bilden Liganden-gesteuerte Ionenkanäle. Die
metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe
und gehören
weiterhin zu der Familie von gekuppelten G-Proteinrezeptoren.
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Bislang
sind acht verschiedene Mitglieder von diesen mGluR-Rezeptoren bekannt
und einige von diesen haben auch Untertypen. Gemäß dieser Homologiefolge können Signaltransduktionsmechanismen
und Agonistenselektivität
diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilen:
mGluR1
und mGluR5 gehören
zu der Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zu der Gruppe II und mGluR4, mGluR6,
mGluR7 und mGluR8 gehören
zu der Gruppe III.
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Liganden
von metabotropen Glutamatrezeptoren, die zu der ersten Gruppe gehören, können für die Behandlung
oder Prävention
von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen,
wie Psychose, Epilepsie, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, kognitive
Störungen
und Gedächtnismängel sowie
als chronischen und akuten Schmerz verwendet werden.
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Andere
behandelbare Indikationen in diesem Zusammenhang sind beschränkte Hirnfunktion,
verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte
Blutzuführung
zu dem Hirn, Wirbelsäulenverletzungen,
Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand
und Hyperglykämie. Weitere
behandelbare Indikationen sind Ischämie, Huntington Chorea, amyotrophe
Lateralsklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen,
Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus,
verursacht durch Medikamente, sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen
führen,
wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz,
Nikotinsucht, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und
Depressionen.
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Störungen,
die vollständig
oder teilweise durch mGluR5 vermittelt werden, sind beispielsweise
akute, traumatische und chronische degenerative Prozesse des Nervensystems,
wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington
Chorea, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische
Erkrankungen, wie Schizophrenie und Angstzustand, Depression und
Schmerz. Selektive mGluR5-Antagonisten sind besonders verwendbar
für die
Behandlung von Angstzustand und Schmerz.
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Gegenstände der
vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der
Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze für die Herstellung
von Arzneimitteln für
die Behandlung oder Prävention
von kognitiven Störungen
und Gedächtnismängeln, wie
Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Parkinson-Krankheit, Huntington
Chorea, amyotrophe Lateralsklerose und multiple Sklerose, psychiatrische
Erkrankungen, wie Psychose, Schizophrenie, Angstzustand und Depression.
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Die
nachstehenden Definitionen von allgemeinen Begriffen gelten in der
vorliegenden Beschreibung ungeachtet dessen, ob die infrage kommenden
Begriffe einzeln oder in Kombination erscheinen. Der in der vorliegenden
Erfindung verwendete Begriff „(C1-6)-Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte
gesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl,
n-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
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Der
Begriff „Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Brom und Jod.
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Der
Begriff „Halogen-(C1-6)-alkyl" bedeutet (C1-6)-Alkyl, worin die
Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome ersetzt sind.
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Der
Begriff „(C1-6)-Alkoxy" bedeutet eine (C1-6)-Alkylgruppe,
wie vorstehend definiert, die über
ein Sauerstoffatom gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und dergleichen.
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„Aryl" gibt eine aromatische
carbocyclische Gruppe wieder, die aus einem einzelnen Ring oder
einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, wobei mindestens
ein Ring in der Beschaffenheit aromatisch ist. Bevorzugte Arylgruppen
sind Phenyl oder Naphthyl.
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Der
Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf
einen aromatischen fünf-
oder sechsgliedrigen Ring, der ein oder meh rere Heteroatome enthält, ausgewählt aus
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder eine bicyclische aromatische
Gruppe, die zwei fünf-
oder sechsgliedrige Ringe umfasst, worin einer oder beide Ringe
ein oder mehrere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Beispiele für solche
Heterarylgruppen sind Furyl, Pyrrolyl, Thienyl (Thiophenyl), 1H-Imidazolyl,
2H-Imidazolyl, 4H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 3H-Pyrazolyl, 4H-Pyrazolyl,
1,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, [1,2,4]-Triazolyl, [1,2,3]-Triazolyl, [1,2,4]-Oxadiazolyl,
[1,3,4]-Oxadiazolyl, [1,2,3]-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, [1,2,3,4]-Oxatriazolyl,
[1,2,3,5]-Oxatriazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Pentazolyl,
Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Benzofuryl (Benzofuranyl),
Benzothienyl (Benzothiophenyl), Benzimidazolyl, Benzo[1,4]dioxinyl,
Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl
und deren Dihydroderivate.
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Bevorzugte
Heterarylgruppen sind Thienyl, Benzofuryl oder Benzothienyl.
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Der
Begriff „(C1-6)-Alkylamino" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte
Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminogruppe
gebunden ist. Beispiele für
solche (C1-6)-Alkylaminogruppen sind Methylamino,
Ethylamino, Isopropylamino und dergleichen.
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„Di-(C1-6)-alkylamino" gibt zwei geradkettige oder verzweigte
Dialkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminogruppe
gebunden sind, wieder. Beispiele für solche Di-(C1-6)-alkylaminogruppen
sind Dimethylamino, Ethylmethylamino und dergleichen.
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„Arylamino" bedeutet eine wie
vorstehend definierte Arylgruppe, die an eine Aminogruppe gebunden ist.
Eine Phenylaminogruppe ist beispielsweise eine solche Gruppe.
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Der
Begriff „pharmazeutisch
verträgliches
Salz" bezieht sich
auf jedes Salz, das von einer anorganischen oder organischen Säure oder
Base abgeleitet ist.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel I für
die vorstehend erwähnte
Anwendung sind jene, worin A unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert
mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus (C1-6)-Alkyl, Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl,
Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino,
(C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino,
Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
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Besonders
bevorzugt für
die vorstehend erwähnte
Anwendung sind jene Verbindungen der Formel I, worin A unsubstituiertes
Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten,
ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl,
Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy,
(C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino,
Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
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Auch
bevorzugter für
die vorstehend erwähnte
Anwendung sind Verbindungen der Formel I, worin A Phenyl, substituiert
mit einem Substituenten, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl,
Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy,
(C1-6)-Alkoxy, Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino,
Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
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Die
Nachstehenden sind Beispiele für
solche Verbindungen:
2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Chlor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(4-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
6-Methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
oder
2-(3-Nitro-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
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Weiterhin
bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I für die vorstehend erwähnte Anwendung, worin
A Phenyl, substituiert mit mindestens zwei Substituenten, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl,
Halogen, Halogen- (C1-6)-alkyl, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy,
Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino,
Arylamino, Diarylamino oder Nitro, bedeutet.
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Beispiele
für solche
Verbindungen sind
7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
oder
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
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Auch
bevorzugt für
die vorstehend erwähnte
Anwendung sind Verbindungen der Formel I, worin A unsubstituiertes
Heteroaryl oder Heteroaryl, substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)-Alkyl,
Halogen, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy,
(C1-6)-Alkoxy,
Benzyloxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, Arylamino, Diarylamino oder
Nitro, bedeutet.
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Die
Nachstehenden sind Beispiele für
solche Verbindungen:
2-Benzofuran-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
oder
2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel I für
die vorstehend erwähnte
Anwendung sind auch jene,
worin X unabhängig voneinander
-CH
2- oder -O- darstellt und n 1 oder 2
ist.
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Die
nachstehenden sind Beispiele für
solche Verbindungen:
2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
oder
2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen
der Formel I, nämlich
7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
oder
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind die Arzneimittel,
die eine oder mehrere dieser neuen Verbindungen, nämlich 7-Chlor-2-(3,4-dimethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyri din, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Brom-4-fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Brom-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Jod-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin,
2-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Fluor-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-7-ethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(5-Methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(2,5-Dimethyl-thiophen-3-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin;
und pharmazeutisch verträgliche
Exzipienten enthalten.
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Die
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze
sind, wie bereits vorstehend erwähnt,
metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten und können für die Behandlung oder Prävention von
mGluR5-Rezeptorbedingten Störungen,
wie kognitiven Störungen
und Gedächtnisdefiziten,
verwendet werden. Behandelbare neurologische Störungen sind beispielsweise
Schizophrenie, Angstzustand, akute traumatische oder chronische
degenerative Prozesse des Nervensystems, wie Alzheimer-Krankheit,
senile Demenzen, Huntingon Chorea, ALS, multiple Sklerose, Demenzen,
verursacht durch AIDS, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus,
verursacht durch Arzneimittel.
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Die
pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde unter Verwendung
der nachstehenden Verfahren getestet:
CDNA, codierend für Ratten-mGlu5a-Rezeptor,
wurde vorübergehend
in EBNA-Zellen unter Anwendung des von E.–J. Schlaeger und K. Christensen
(Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension
culture, Cytotechnology 1999, 30, 71–83) beschriebenen Verfahrens
transfiziert. [Ca2+]i-Messungen wurden an
mGlu5a-transfizierten EB NA-Zellen nach Inkubation der Zelle mit
Fluo 3-AM (erhältlich
von FLUKA, 0,5 μM
Endkonzentration) für
eine Stunde bei 37°C
ausgeführt,
gefolgt von 4 Waschungen mit Assaypuffer (DMEM, ergänzt mit
Hanks Salz und 20 mM HEPES. [Ca2+]i-Messungen
wurden unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesers
(FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) ausgeführt. Wenn
Verbindungen als Antagonisten bewertet wurden, wurden sie gegen
10 μM Glutamat
als Agonist getestet.
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Die
Inhibierungs(antagonisten)kurven wurden mit einer logistischen Vier-Parameter-Gleichung
unter Erzeugung von IC50 und dem Hill-Koeffizienten
unter Verwendung der iterativen nichtlinearen Kurvenanpassungssoftware
Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) angepasst.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind mGluR5a-Rezeptorantagonisten.
In der nachstehenden Tabelle werden die Wirksamkeiten der Verbindungen
der Formel I, wie in dem vorstehend beschriebenen Assay gemessen,
gezeigt:
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Die
Affinität
der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den zentralen Benzdiazepinrezeptoren
in vitro wurde unter Verwendung von Standardverfahren, wie beispielsweise
in Nature 1981, 294, 763–765
und J. Neurochemistry 1981, 37, 714–22 beschrieben, getestet.
Gemäß diesen
Verfahren wird die Inhibierung des Bindens von tritiiertem Flumazenil
an die spezifischen Benzodiazepinrezeptoren in dem Cortex von Ratten durch
die entsprechenden Testsubstanzen bestimmt und die Inhibierungsdissoziationskonstante
(Ki) von jeder Testverbindung wird gemäß dem Verfahren von Cheng & Prusoff (1973)
bestimmt.
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2-(3,4-Dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid
wurde gemäß diesem
Verfahren getestet und zeigte einen pKi-Wert (negativer Logarithmus
von dem Ki) von 5,2, d. h. die Verbindung besitzt keine gute Affinität zu den
Benzodiazepinrezeptoren.
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Die
Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze
davon können
als Arzneimittel verwendet werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral,
beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees,
Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen,
verabreicht werden. Jedoch die Verabreichung kann ebenfalls rektal,
beispielsweise in Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise
in Form von Injektionslösungen,
bewirkt werden.
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Die
Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze
davon können
mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung
von pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Laktose,
Maisstärke
oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen
können
beispielsweise als solche Träger
für Tabletten,
beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet
werden. Geeignete Träger
für Weichgelatinekapseln
sind zum Beispiel Pflanzenöle,
Wachse, Fette, halbfeste und flüssige
Polyole und dergleichen; in Ab hängigkeit
von der Beschaffenheit der Wirksubstanz sind jedoch im Fall von
Weichgelatinekapseln gewöhnlich
keine Träger
erforderlich. Geeignete Träger
für die
Herstellung von Lösungen
und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker,
Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glyzerin,
Pflanzenöle
und dergleichen, können
für wässrige Injektionslösungen von
in Wasser löslichen
Salzen der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind jedoch
in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind beispielsweise
natürliche
oder gehärtete Öle, Wachse,
Fette, halbflüssige
oder flüssige
Polyole und dergleichen.
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Zusätzlich können die
pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren,
Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel,
Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer,
Maskierungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können auch
noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
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Wie
früher
erwähnt,
sind Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel IA oder IB oder
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon und einen therapeutisch inerten Exzipienten enthalten,
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie ein Verfahren
für die
Herstellung solcher Arzneimittel, das Bringen von einer oder mehreren
Verbindungen der Formel IA oder IB oder pharmazeutisch verträglichen
Salzen davon und, falls erwünscht,
eine oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in
eine galenische Dosierungsform, zusammen mit einem oder mehreren
therapeutisch inerten Trägern.
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Die
Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich in
jedem besonderen Fall auf die einzelnen Erfordernisse angepasst.
Im Allgemeinen liegt die wirksame Dosierung zur oralen oder parenteralen
Verabreichung zwischen 0,01 bis 20 mg/kg/Tag mit einer Dosierung
von 0,1–10
mg/kg/Tag, die für alle
beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosierung für einen
erwachsenen Menschen, der ein Gewicht von 70 kg aufweist, liegt
folglicherweise zwischen 0,7 bis 1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen
7 und 700 mg pro Tag.
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Die
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze
können
durch dem gewöhnlichen
Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen
der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem α-Bromketon
der Formel
worin R
1,
R
2 und A die wie vorstehend definierten
Bedeutungen aufweisen, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung
der Formeln I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz erhalten werden.
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Diese
Reaktion wird beispielsweise in J. Org. Chem. 1954, 19, 1370–1374 oder
in J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 129–137 beschrieben. Die Cyclokondensation
von 2-Aminopyridinen mit α-Bromketonen
wird in einem polaren Lösungsmittel,
wie Ethanol, ausgeführt
und unter Rückflussbedingungen
für einige
Stunden erhitzt oder alternativ werden die Reaktanten in einem Lösungsmittel,
wie Aceton, bei Raumtemperatur gelöst.
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Die
Herstellung von Verbindungen der Formel II ist dem Fachmann gut
bekannt und einige der Verbindungen der Formel II sind kommerziell
erhältlich. Übersichten
für die
Synthese von 2-Aminopyridinen findet man bei M. T. Leffler, Organic
Reactions, Band 1, Hrsg. R. Adams, J. Wiley and Sons, NY, 1942,
Kapitel 4, Seiten 91–104,
oder in A. S. Tomcufcik, L. N. Starker, The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, Pyri dine and its Derivatives, Teil 3, Hrsg. E. Klingsberg,
Interscience, NY, 1984, Kapitel 2.05, Seiten 165–314. Beispielsweise können diese
Verbindungen durch die Chichibabin-Reaktion unter Einbeziehen der Reaktion
eines substituierten Pyridinderivats mit Natriumamid oder Natriumamid
in Gegenwart von einem substituierten Amin unter Gewinnung eines
2-Aminopyridinderivats der Formel II hergestellt werden.
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Die
Verbindungen der Formel III sind auch kommerziell erhältlich oder
können
leicht durch Verfahren, wie in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999,
2425–2427
beschrieben, hergestellt werden. Beispielsweise werden 2-Brom-1-(3-brom-4-fluorphenyl)ethanon,
1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-bromethanon, 2-Brom-1-indan-5-ylethanon,
2-Jod-1-(3-bromphenyl)-ethanon,
2-Brom-1-m-tolylethanon, 2-Brom-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanon,
2-Brom-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon, 2-Brom-1-(3,4-dimethylphenyl)ethanon,
2-Brom-1-(5-methylthiophen-2-yl)ethanon, 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-on, 2-Brom-1-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)ethanon,
2-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanon, 2-Brom-1-(4-morpholin-4-yl-3-nitrophenyl)ethanon
und 2-Brom-1-(3,4-dimethylphenyl)hexan-1-on oder in Analogie zu
diesem Verfahren durch α-Bromierung
der geeigneten kommerziell erhältlichen
Acetophenone unter Verwendung von polymer getragenem Pyridiniumbromidperbromid
(PSPBP) in Toluol bei 10°C
(Schema 1) erhalten.
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Die
Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere der neuen
Verbindungen 7-Chlor-2-(3,4-dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo [1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethyoxyphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Brom-4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin,
2-Indan-5-yl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Bromphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3-Jodphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-Benzo[b]thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin,
2-(3-Fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-ethylimidazo[1,2-a]pyridin,
2-(5-Methylthiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin, 2-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
oder 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin wird
genauer in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Beispiele
werden als erläuternd
und repräsentativ
für die
Erfindung betrachtet, begrenzen jedoch nicht den Umfang der vorliegenden
Erfindung.
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Pharmazeutisch
verträgliche
Salze von Verbindungen der Formel I können leicht gemäß an sich
bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Beschaffenheit
der in ein Salz umzuwandelnden Verbindung hergestellt werden. Anorganische
oder organische Säuren,
wie beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Phosphorsäure
oder Zitronensäure,
Ameisensäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und
dergleichen, sind für
die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von basischen
Verbindungen der Formel I geeignet. Verbindungen, die die Alkalimetalle
oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium
oder dergleichen, basische Amine oder basische Aminosäuren enthalten,
sind für
die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von sauren Verbindungen
geeignet.
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Beispiel 1
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7-Chlor-2-(3,4-dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Zu
einer gerührten
Lösung
von 2-Amino-4-chlorpyridin (0,39 g, 3,03 mMol) in Ethanol (25 ml)
wurde 3,4-Dimethylphenacylbromid (0,69 g, 3,03 mMol) gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rückflussbedingungen
für 16
Stunden gerührt,
in gesättigte
NaHCO3-Lösung
(70 ml) gegossen und mit Dichlormethan (70 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft unter Gewinnung des Rohprodukts
als einen braunen Feststoff (0,84 g). Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (Essigsäureethylester/Toluol
1 : 9) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die
Titelverbindung (0,54 g, 69%) als ein schwachgelbes Öl, Fp. 144°C und MS:
m/e = 256, (M+).
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Beispiel 2
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2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 163°C und MS:
m/e = 268,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Amino-4-methylpyridin und 3,4-Dimethoxyphenacylbromid
hergestellt.
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Beispiel 3
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2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 96°C und MS: m/e = 254,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren
von Beispiel 1 aus 2-Aminopyridin und 3,4-Dimethoxyphenacylbromid hergestellt.
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Beispiel 4
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2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 175°C und MS:
m/e = 252,2 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Amino-4-methoxypyridin und 3,4-Dimethylphenacylbromid
hergestellt.
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Beispiel 5
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2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, schwachgelber Feststoff, Fp. 142°C und MS:
m/e = 284,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 1 aus 2-Amino-4-methoxypyridin und 3,4-Dimethoxyphenacylbromid
hergestellt.
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Beispiel 6
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2-(3,4-Dimethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid
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Die
Titelverbindung wurde in Analogie zu dem in WO 00/08021 beschriebenen
Verfahren erhalten.
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Beispiel 7
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2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, Feststoff, MS: m/e = 237,0 (M + H+)
wurde in Analogie zu dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 erhalten.
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Beispiel 8
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2-(3-Brom-4-fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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In
Analogie zu dem Verfahren, beschrieben in J. Heterocyclic Chem.,
1988, 25, 129–137,
wurden 2-Brom-1-(3-brom-4-fluorphenyl)ethanon
(89 mg, 0,3 mMol) und 2-Aminopyridin (28 mg, 0,3 mMol) in 2 ml Aceton
gelöst
und über
Nacht geschüttelt.
Das Lösungsmittel
wurde verdampft und der Rückstand
wurde in 1 ml DMF gelöst.
Die Titelverbindung (m/e = 292, 6, [M + H+])
wurde aus dieser Lösung
durch HPLC-Chromatographie (YMC CombiPrep C18-Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 10–95% CH3CN in 0,1% TFA (aq) innerhalb 6,0 min, λ = 230 nm,
Fließrate
40 ml/min) isoliert.
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Beispiel 9
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2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 330,9 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-bromethanon
hergestellt.
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Beispiel 10
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2-Indan-4-ylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 234,8 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-indan-5-ylethanon hergestellt.
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Beispiel 11
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2-(3-Bromphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 274,5 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-bromphenyl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 12
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2-(3-Jodphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 320,7 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Jod-1-(3-bromphenyl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 13
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2-(3-Chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 228,5 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Chlor-1-(3-bromphenyl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 14
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2-(3-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 208,8 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-m-tolylethanon hergestellt.
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Beispiel 15
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2-Benzofuran-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 234,8 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 1-Benzofuran-2-yl-2-bromethanon
hergestellt.
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Beispiel 16
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2-Benzo[b]thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 250,8 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-2-bromethanon
hergestellt.
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Beispiel 17
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2-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 262,7 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 18
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2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 236,8 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon
hergestellt.
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Beispiel 19
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2-(3-Fluorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 212,7 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-fluorphenyl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 20
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2-(3,4-Dimethylphenyl)-7-ethylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 250,8 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3,4-dimethylphenyl)ethanon und 4-Ethylpyridin-2-ylamin
hergestellt.
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Beispiel 21
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2-(5-Methylthiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 215,0 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(5-methylthiophen-2-yl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 22
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7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 209,0 (M + H+),
wurde gemäß dem Verfahren,
wie in J. Med. Chem. 1998, 41(25), 5108–5112 beschrieben, erhalten.
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Beispiel 23
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2-(4-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 209,2 (M + H
+),
wurde durch das Verfahren, wie in dem europäischen Patent
EP 0533058 beschrieben, erhalten.
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Beispiel 24
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2-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 229,0 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 25
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2-(3-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 224,8 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)ethanon hergestellt.
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Beispiel 26
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2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 269,2 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 5- Methylpyridin-2-ylamin
und 2-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanon hergestellt.
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Beispiel 27
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2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 253,0 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ethanon
hergestellt.
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Beispiel 28
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6-Methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 223,0 (M + H
+),
wurde durch das Verfahren, wie in dem europäischen Patent
EP 1038875 beschrieben, erhalten.
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Beispiel 29
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2-(3-Nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
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Die
Titelverbindung, MS: m/e = 240,2 (M + H+),
wurde gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 8 aus 2-Brom-1-(3-nitrophenyl)ethanon hergestellt.
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Beispiel A
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Tabletten
der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen
Weise hergestellt:
| mg/Tablette |
Wirkstoff | 100 |
Pulverförmige Laktose | 95 |
Weiße Maisstärke | 35 |
Polyvinylpyrrolidon | 8 |
Na-Carboxymethylstärke | 10 |
Magnesiumstearat | 2 |
Tablettengewicht | 250 |
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Beispiel B
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Tabletten
der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen
Weise hergestellt:
| mg/Tablette |
Wirkstoff | 200 |
Pulverförmige Laktose | 100 |
Weiße Maisstärke | 64 |
Polyvinylpyrrolidon | 12 |
Na-Carboxymethylstärke | 20 |
Magnesiumstearat | 4 |
Tablettengewicht | 400 |
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Beispiel C
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Kapseln
der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
| mg/Kapsel |
Wirkstoff | 50 |
Kristalline
Laktose | 60 |
Mikrokristalline
Zellulose | 34 |
Talkum | 5 |
Magnesiumstearat | 1 |
Kapselfüllgewicht | 150 |
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Der
Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose
und die mikrokristalline Zellulose werden miteinander homogen vermischt,
gesiebt, und anschließend
werden Talkum und Magnesiumstearat angemischt. Das fertige Gemisch
wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.