DE3424324A1 - Verwendung substituierter 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-4-on-verbindungen als cytoprotective wirkstoffe - Google Patents

Verwendung substituierter 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-4-on-verbindungen als cytoprotective wirkstoffe

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DE3424324A1
DE3424324A1 DE19843424324 DE3424324A DE3424324A1 DE 3424324 A1 DE3424324 A1 DE 3424324A1 DE 19843424324 DE19843424324 DE 19843424324 DE 3424324 A DE3424324 A DE 3424324A DE 3424324 A1 DE3424324 A1 DE 3424324A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTERZ "-TJR. WERNER-K^EBACH
-S-
REITSTÖTTER. KlNZEBACH 8t PARTNER POSTFACH 7BO. D-BOOO MÜNCHEN 43 PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF: RE
TELEFON: (Ο89) 2 71 68 83 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN
TELEX: 08215208 ISAR D TELEKOP: (Ο89) 271 βθ 63 (GR. II + III) BAUERSTRASSE 22. D-8000 MÜNCHEN
2. Juli 1984
UNSERE AKTE: OUR REF:
M/25 137
BRISTOL MYERS COMPANY 345, Park Avenue
New York, N. Y. 10154 U. S. A.
Verwendung substituierter 3- (1 H-Tetrazoi-5-yl )-4H-pyrido[1 ,2-a]-pyr.imidin-4-on-Verbindungen als cytoprotective Wirkstoffe
Die Erfindung betrifft die Verwendung substituierter 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-Verbindungen als cytoprotective Wirkstoffe.
Kürzlich ist der Histamin-H -Rezeptorantagonist Cimitidin erfolgreich bei der Behandlung von peptischem Ulcus eingesetzt worden. Dadurch wurde das Interesse daran erneut geweckt, neue Anti-Ulcusmittel zu entwickeln, die über eine größere Wirksamkeit und Spezifizität verfügen und/oder geringere Nebenwirkungen hervorrufen. In der Literatur sind signifikant verbesserte Inhibitoren der Magensäuresekretion beschrieben, die als H2-Rezeptorantagonisten wirken (z.B. Ranitidin und Etintidin) oder die aufgrund eines anderen Mechanismus als dem kompetitiven H -Rezeptorantagonismus als Inhibitoren wirken.
Es sind auch sehr interessante Versuche unternommen worden/ eine andere Anti-Ulcustherapie zu entwickeln. Dazu zählt beispielsweise die Suche nach sogenannten cytoprotectiven Wirkstoffen, die die Fähigkeit besitzen, den Gastrointestinal-Trakt vor Schädigungen zu schützen, die durch schädliche Agentien induziert werden. .._.,-. Es sind bisher hauptsächlich Prostaglandine auf ihre cytoprotective Wirksamkeit untersucht worden.
In der GB-Patentanmeldung 2 063 862A ist jedoch ein 5f 6., 7., 8-Tetrahydro-N- (5_-tetrazolyl) -^-oxo-^H-pyrimido-[2,1-b]benzothiazol -3-carboxamid beschrieben, das Tceine Prostaglandin-Verbindung darstellt, jedoch cytoprotective Wirksamkeit besitzt. Der Ausdruck "cytoprotectiv" ist
3.5,.von A. Robert (Gastroenterology 77: 433-443, 1979;
Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research 2: 507, 1976; Scand. J. Gastroent. 16: 223-227, 1981) definiert worden als die Fähigkeit einer Verbindung
M/25 137
die Mucosa des Magens und des Darms vor Entzündungen und Nekrose zu schützen, wenn diese Mucosa schädlichen Agentien ausgesetzt wird. Obwohl der Mechanismus der "Cytoprotection" nicht bekannt ist, sind cytoprotective Wirkungen definitionsgemäß unabhängig von irgendeiner antisekretorischen Aktivität, die eine Verbindung ebenfalls besitzen kann.
Die erfindungsgemäßen substituierten 3-(iH-Teträzol-5-ylj 4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-Verbindungen sind in den US-PSen 4 122 274 und 4 209 620 als Antiallergika beschrieben. Diese Patentschriften offenbaren jedoch nicht, daß die genannten Verbindungen auch eine beträchtliche Anti-Ulcuswirksamkeit besitzen.
Soweit bekannt, gibt es keine anderen Literaturstellen, die Tetrazol-5-yl-4H7pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on-Verbindungen beschreiben. Es sind jedoch zahlreiche Verbindungen beschrieben, die das Pyrido[1,2-a]pyrimidinringsystem enthalten. Dazu gehören auch viele 4-0xoderivate.
In der US-PS 3 585 198 sind einige Literaturstellen beschrieben, die sich mit Pyrido[1,2-a]pyrimidinen befassen. In dieser Patentschrift sind außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel
12 3
offenbart, worin R, R , R und R ein Wasserstoffatom, b
ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder
4
Aminogruppe bedeuten, R für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder =0 steht, R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine -CH2-0H-Gruppe, eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat einer Carbonsäure steht, R für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder =0 .steht und R ein
Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Alkyl-15
gruppe bedeutet, wobei die gestrichelten Linien gewünschtenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten. Die offenbarten Verbindungen sollen analgetische, antipyretische und narkosepotentierende Wirkungen besitzen.
20
In der US-PS 3 939 787 sind 2-Aryl-9-alkyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on-Verbindungen der Formel
1
beschrieben, worin R eine Phenylgruppe bedeutet,
die gegebenenfalls substituiert ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R eine Alkylgruppe bedeuten. Diese Verbindungen sind Zwischen-
__ verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 35
6,7,8,9-Tetrahydroderivate, die das Zentralnervensystem beruhigende Wirksamkeit besitzen.
M/25 137
-δ
In der US-PS 3 072 485 sind u.a. Verbindungen der Formel
COOC2H5
beschrieben, worin R für ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine Methylgruppe steht. Diese Verbindungen werden als photogene Sensibilisatoren eingesetzt.
Verbindungen der Formel
COOH
worin R ein Wasserstoffatom oder eine 9-Methyl- oder 8-Methylgruppe bedeutet, sind im Chem. Pharra. Bull. (Tokyo) , 22, 243 (1974) beschrieben. Eine pharmakologische Nützlichkeit dieser Verbindungen wird nicht beschrieben.
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-X-
- Al·'
In der US-PS 3 960 847 sind u.a. 9-Substituiertepyrido[1,2-a]pyrimidine der Formel
offenbart, worin R ein Wasserstoffatom oder eine
2
C.-C.-Alkylgruppe bedeutet, R und R für ein Wasserstoff atom, eine C1-C.-Alkylgruppe, CF_, F, Cl oder Br
4 ' q ό
stehen, und R u.a. einen Alkyrest bedeutet, der durch einen Phenyl- oder einen substituierten Phenylrest substituiert ist, beispielsweise ein Benzyl-, substituierter Benzyl-, Phenäthyl- oder substituierter Phenäthylrest. Diese Verbindungen sollen sowohl das zentrale Nervensystem beeinflussen, als auch hypotensiv wirken.
J.K.Landguist beschreibt in J.Chem.Soc.(C), 2735 (1971) die Herstellung des Carboxamids der Formel
CONH.
durch Behandlung des entsprechenden Äthylesters mit Ammoniumhydroxid in Äthanol. Eine pharmakologische Nützlichkeit dieser Verbindung ist nicht erwähnt.
M/25 137
Die Herstellung der Cyanoderivate der Formel
worin R ein Wasserstoff atom oder eine 6-Msthyl- oder 9-Methy !gruppe bedeutet, ist in JJtaer.Chem.Soc.80: .3066 (1958) beschrieben. Eine pharmakologische Nützlichkeit dieser Verbindungen ist nicht erwähnt.
Weitere Literatur stellen, die sich mit der Chemie von Pyrido[1,2-a] pyrimidonen befassen sind: J.Ämer.Chem.Soc.74: 5491 (1952), J.Org. Chem.33: 3015 (1968), Arzneim.-Forsch.22: 815 (1972) und Tetrahedroa Lett. (12): 1019 (1975)..
Es sind verschiedene, strukturmäßig nicht verwandte Heterocyklen beschrieben, die antiallergische und/oder Anti-Ulcuswirksamkeit besitzen. In diesen Literaturstellen sind die folgenden Verbindungen beschrieben:
1. US-PS 4 310 526 beschreiJbt substituierte 6,7-Methylenpyrido[1,2-a]·- pyrimidine der Formel
:h=ch-r.
worin A eine Bindung vervollständigt, wodurch eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 6- und 7-Stellung gebildet wird, oder A für eine -CH^-Gruppe steht, wodurch ein Cyclopropanring gebildet wird, der an die 6- oder 7-Stellung des Pyridorings kondensiert ist;
R ein Wasserstoff atom oder eine welche gegebenenfalls durch eine
bedeutet,
4
R^
' -Gruppe substituiert ist, worin jeder der Reste
4 5
-0 R und'R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C.-C1n-Alkylgruppe bedeuten,
4 5 oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom/ an das sie gebunden sind, einen N-pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinoring bilden;
2
1(- R ein Wasserstoff atom oder eine C. -C,-Alkylgruppe oder eine C_- oder C.-Alkenylgruppe bedeutet;
3
R entweder (a) eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, die jeweils durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, oder (b) eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin jeder der Reste R , R und
R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-C.-Dialkylaminoguppe,· eine -CF -Gruppe oder eine Gruppe -Rn
9
oder -OR9 bedeutet, wobei R eine C^Cg-Alkyl- oder C-- oder C.-Alkenylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Diese Verbindungen besitzen antiallergische, Anti-ülcus- und antidiabetische Wirksamkeit.
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'Ab-
2. Die GB-Patentanmeiaung 2 063 862A offenbart antiallergische 1 -Oxo-IH-thiazolo{3, 2-a]'pyrimidin-2-carboxamide mit Anti-Ulcus-Wirkung der Formel
10 15
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze,
1 2
worin R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C.-Cc-Alkylgruppe
12 ίο bedeuten, und R und R zusammen eine Alkylengruppe mit 3 bis.9 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylengruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der so gebildete Ring 5- bis 8-gliedrig ist.
30 35
In der US-PS 3 855 216 sind substituierte Pyrano-[3,2-c]-[1,2]benzothiazin-6,6-dioxide der Formel
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offenbart, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und R eine Niedrigalky 1-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet. Es sind auch die entsprechenden Thiosemicarbazonderivate der Aldehyde offenbart. Diese Verbindungen besitzen antisekretorische und antiallergische Wirksamkeit.
4. Die US-PS 3 862 141 beschreibt 1-substituierte 1,2,3,4-Tetrahydroxanthen-9-on-Verbindungen der Formel
worin X eine Hydroxygruppe oder ein Carbonyl-Sauerstoffatom bedeutet, R und R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten, oder R1 und R_ zusammen einen weiteren Ring bilden, beispielsweise Benzol. Diese Verbindungen sind antisekretorische und antiallergische Wirkstoffe.
5. Die US-PS 4 014 881 beschreibt 1-oxo-IH-6-substituierte Pyrimido[1,2-a]chinolin- 2-carbonsäurederivate der Formel
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/S
O=C-OR.
worin R eine C1-C5-AIkOXy- oder Piperidingruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine C.-C4-Alkylgruppe bedeuten und die pharmazeutisch verträglichen Salze. Diese Verbindungen sind Anti-Ülcus-Wirkstoffe.
6. In der US-PS 4 041 163 sind N-(5-Tetrazolyl)-4-οχο-4Η-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamide der Formel
15 N.
worin R ein Wasserstoff atom, eine C.-C3-Alkyl-, C.-C_-Alkoxy-, Hydroxy-, Chlor, Fluor-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Methylthiogruppe bedeutet und
2 R ein Wasserstoffatom, eine C.-C.-Alkyl-, Cj-C3-AIkOXy- oder Hydroxygruppe, ein Chlor- oder Fluoratom oder
1 eine Methylthiogruppe bedeutet, oder R und R zusammen für Methylendioxy oder Äthylendioxy stehen und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon beschreiben. Es handelt sich in diesem Fall um Antiallergika.
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7. Die US-PS 4 236 004 beschreibt 2-Alkylsülfonyl-7,8-dihydro-5-hydroxy-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureverbindungen der Formel
COR
worin R für Wasserstoff, Hydroxy, C-Cß-Alkyl, C-Cg-Alkylthio, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 1-Pyrrolidinyl oder Methylphenylamino steht; R für Hydroxy, C -C -Alkylamino, 2-Hydroxyäthylamino, 2-Alkoxyäthylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome besitzt, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Morpho-
2 linyl oder 1-Pyrrolidinyl, falls R keine Alkylthio
und R keine Alkylgruppe bedeuten, oder für -NH„ steht,
8
falls R keine Alkylgruppe bedeutet; R für C-C-p-Alkoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, 1-Hydroxyäthylamino, 2-Alkoxyäthylamino mit 3 bis Kohlenstoffatomen oder 2-(Dialkylamino)äthylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, steht; und R für Wasserstoff, C1-C -Alkyl,
I D
2-Alkoxyäthyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-(4-Morpho linyl)phenyl oder Piperonyl steht. Diese Verbindungen besitzen antisekretorische und antiallergische Wirksamkeit.
8. Die US-PS 4 141 979 beschreibt Tetrazolo[a]chinazol-5-on-Verbindungen der Formel
IH
L I
\ 7
12
worin jeder der Reste R und R ein Wasserstoffatom, eine C..-C .-Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, C.-C.-Alkanoyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Sulfonamido-
12
oder Halogengruppe bedeutet, oder R und R zusammen für Methylendioxy oder Äthylendioxy stehen. Diese Verbindungen sind antiallergische und Anti-ülcus-Mittel.
9. Die US-PS 4 105 766 beschreibt bestimmte Carbonsäuren und Ester der Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet; R„ ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-, Äthyl-, Niedrigalkenyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet; und R3 ein Wasserstoffatom oder eine 7- oder 8-Methyl-, 7- oder 8-Halogen- oder 7-Nitrogruppe bedeutet. Die Verbindungen besitzen antiallergische Wirksamkeit.
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10
Es ist in dieser Patentschrift jedoch ausgeführt (und ebenfalls in der US-PS 4 105 764), daß die obigen Verbindungen keine Anti-Ulcus (antisekretorische) Wirksamkeit besitzen, während die entsprechenden Verbindungen mit einer Amidgruppe in der 3-Stellung Anti-Ulcus-Wirksamkeit, jedoch keine antiallergische Wirksamkeit besitzen.
15
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von substituierten 3-(iH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I:
20
(D
25
30
.1
R2,
R und R , die gleich oder verschieden
worin R ,
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten
oder
■3 4
R und R zusammen für die folgende Gruppe:
stehen,
wobei η für 3,4 oder 5 steht,
.mit der. Maßgabe, daß nicht alle Reste R ,R ,R und
R4 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können, oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, als cytoprotective Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an ein Säugetier (Mensch und Tier) verabreicht und entfalten dort cytoprotective Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen insbesondere zur Behandlung von Gastrointestinal-Krankheiten, die durch Entzündungen und Nekrose charakterisiert sind. Dazu zählen beispielsweise peptischer Ulcus, Gastritis, inflammatorische Darmkrankheiten, die Crohn'sche Krankheit, ulzerative Kolitis, die Zölio-Krankheit und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den in den ÜS-PSen 4 122 274 und 4 209 620 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Auf die Offenbarung dieser Patentschriften wird hiermit Bezug genommen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die
12 3 4 Substituenten R , R , R und R die folgenden- Bedeutungen:
(a) Sie bedeuten Halogenatome, beispielsweise Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome. Am meisten bevorzugt ist Chlor;
(b) Sie bedeuten Niedrialkylgruppen. Dazu gehören
sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. folgende Gruppen: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und sec-Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl oder n-Butyl und am meisten bevorzugt Methyl, Äthyl oder n-Propyl;
M/25 137
und
(c) der Rest
stellt einen gesättigten 5-, 6- oder.7-gliedrigen monocyclischen Kohlenwasserstoffrest dar, der an den Ring A des Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Ringsystems kondensiert ist/ z. B.
η = 4
oder
η = 3
1 2
Vorzugsweise bedeuten mindestens zwei der Reste R , R ,
3 R und R ein Wasserstoffatom.
M/25 137
Weiterhin bevorzugt verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Insbesonders bevorzugte Verbindungen dieses Typs
4 sind solche, worin R ein Chloratom oder ein Methyl-, Äthyl, nrPropyl- oder n-Butyl bedeutet. Am meisten
4 ·
bevorzugt ist die Verbindung, worin R eine Methylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Weiterhin bevorzugt verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Insbesonders bevorzugte Verbindungen sind solche,
2 worin R ein Chloratom oder eine Methyl-, Äthyl- oder n-Butylgruppe bedeutet.
M/25 137
Weiterhin bevorzugt verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Eine insbesonders bevorzugte Verbindung dieses Typs ist diejenige, worin R eine Methylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Weiterhin bevorzugt verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel
N N
worin R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R eine Methylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
M/25 137
Weiterhin bevorzugt verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel
N"
3 worin R und R zusammen für
-^ 2 η
stehen, worin η für 3,4 oder 5 steht,und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Besonders bevorzugt verwendet man die Verbindung, worin η für 4 steht, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Weiterhin bevorzugt verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel
2 worin R und R jeweils unabhängig voneinander eine Niedrigalkylgruppe bedeuten. Insbesonders bevorzugt
2 verwendet man eine Verbindung, worin die Reste R und R beide eine Methylgruppe bedeuten, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
zn
Da die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen amphoterer Natur sind, können sie nach den in der
,_ US-PS 4 122 274 beschriebenen Verfahren in die 5
Salze von entweder Säuren oder Basen überführt werden. Der verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezeichnet nichttoxische Salze, die mit Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glucon-, Ascorbin- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Basen, wie Ammoniak, primären Aminen, beispielsweise n-Propylamin, n-Butylamin, Äthanolamin,
Äthylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, 15
Octylamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan, sekundären Aminen, beispielsweise Diäthanolamin ·, tertiären Aminen, beispielsweise Triäthanolamin , N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo- on [4,3,0]-5-nonen und Metallverbindungen, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kalummethoxid, Magnesiumhydroxid, Kalziumhydroxid oder Aluminiumhydroxid, gebildet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten 25
ein tautomeres Wasserstoffatom. Die Verbindungen
können somit in der 1H-Tetrazol-5-yl-Form (siehe die unten aufgeführte Formel I ) und in der 2H-Tetrazol-5-yl-
el
Form (siehe die unten wiedergegebene Formel I, ) vorliegen,
M/25 137
Ib
Erfindungsgeraäß werden beide Formeln umfaßt.
Der Einfachheit halber ist die Struktur Ia willkürlich gewählt worden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beschreiben.
Die erfindunsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame, cytoprotective Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Gastrointestinal-Krankheiten (bei Mensch und Tier), die durch Entzündung und Nekrose charakterisiert sind. Dazu zählen beispielsweise gastrischer Ulcus, Gastritis, duodenaler Ulcus, inflammatorische Darmkrankheit, Crohn'sche Krankheit, ulzerative Kolitis, Zöliac-Krankheit usw. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die Behandlung von peptischem Ulcus wertvoll, da sie nicht nur die Heilung derartiger Geschwüre beschleunigen, sondern auch die Ulcus-Hildung verhindern.
m/25 137 -^ 342432 A
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nicht nur r- als cytoprotective Wirkstoffe zur Behandlung gastrointestinaler Krankheiten (beispielsweise peptischem Ulcus) eingesetzt werden, sondern sind auch nützlich zum Schutz anderer Organe, beispielsweise der Leber, des Kolons und der Pankreas, gegen Nekrose, _ die durch verschiedene schädliche Agentien verursacht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe, oder als , n Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden.- Sie können alleine verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d.h. als Mischungen der aktiven Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral, parenteral oder mittels rektaler Suppositorien verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen verabreicht.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Somit können beispielsweise orale Mittel als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipientien enthalten, beispielsweise Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon) , Füllstoffe (z.B. Laktose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylen-O1_ glycol oder Siliziumdioxid) , disintegrierende Mittel
(z. B. Stärke) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen,
Elixieren usw.vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution vor der Verwendung mit Wasser oder
° einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit
^ üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I (und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon) oder die daraus hergestellten pharmazeutischen Mittel können an ein Säugetier (Mensch und Tier) , das einer derartigen Behandlung bedarf, in Dosen zwischen etwa 0,05 mg bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer einzelnen Dosis oder in mehreren aufgeteilten Dosen verabreicht
2^ werden. Diese speziellen Dosierungen sind nur zu Illustrationszwecken angegeben. Der Arzt wird nämlich die für das Säugetier am besten geeignete Dosis bestimmen, wobei solche Faktoren, wie Alter, Gewicht, die speziell zu behandelnde Krankheit , die Schwere
2^ und der Lokus der Krankheit und der zu verabreichende Wirkstoff eine Rolle spielen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als cytoprotective Wirkstoffe wurde mit Hilfe
SQ des durch Äthanol induzierten Ulcus bei der Ratte bestimmt. Dieses Verfahren ist eine Modifikation des von A. Robert in Scand. J. Gastroenterology 16: (Suppl. 67): 243 (1981) beschriebenen Verfahrens. Dieses Modell, mit dem die Verbindungen auf ihre
^5 cytoprotective Wirksamkeit gescreent werden, basiert auf der Fähigkeit von 100 %igem Äthanol, gastrischen Ulcus (hauptsächlich in der Fundusregion des Magens),
bei Ratten in dosisabhängiger Weise hervorzurufen. Weitere Einzelheiten dieses Modells sind nachstehend beschrieben.
MODELL DES ÄTHANOL-INDUZIERTEN ULCUS
Männliche erwachsene Long-Evans-Ratten mit einem Gewicht von 275-300 Gramm (Blue Spruce Farm, Alton,
, c New York) wurden verwendet. Die Tiere wurden einzeln in Käfigen aus rostfreiem Stahl mit Drahtnetzböden gehalten. Die Käfige wurden so zusammengestellt, daß sechs Gruppen mit jeweils fünf Käfigen erhalten wurden, die einzeln benummert wurden mit Ratte Nr. 1,
on Gruppe 1 bis Ratte Nr. 5, Gruppe 6. Nahrung und
Wasser wurde 24 Stunden bzw. 18 Stunden vor dem Test entfernt. Am darauffolgenden Tag erhielten die Tiere die Testverbindung entweder p.o., s.c. oder i.p. 30 Minuten oder mehr vor der Verabreichung von 2g 100%igem Äthanol (3,0 mg/kg) mittels einer künstlichen Sonde. 60 Minuten später wurden die Tiere durch Verabreichung von T-61 (Hoechst) 0,2 ml/i.ρ. getötet.
Es wurde eine abdominale Inzision durchgeführt und dann, nachdem der ösophagus kurz vor dem ösophagealen Sphinkter mit Pinzetten abgeklemmt worden war, wurde der Magen vorsichtig aus der Bauchhöhle hochgehoben. Zwei Schnitte wurden etwa 13 mm unterhalb der Magenklappe und 13 mm oberhalb
des ösophagealen Sphinkter durchgeführt. Der Magen 35
wurde entnommen und beiseitegelegt. Dies wurde sehr schnell (2-3 Sekunden) durchgeführt. Mageninhalt ging dabei nicht verloren. Die Größe des Mageninhalts
wurde mit klein, mittel oder groß bewertet. Die Mägen ο
wurden entlang der kleinen Kurvatur aufgeschnitten und der Inhalt wurde in graduierte Zentrifugenröhrchen ausgedrückt.
Bei diesen Bedingungen ruft Äthanol vorstehende makroskopische Lesionen in dem Korpus hervor, jedoch werden deutliche makroskopische Veränderungen im Vormagen nur sehr selten beobachtet. Bei Kontrolltieren zeigten sich nur geringe Rötungen oder eine
geringe Hyperämie und/oder schwache Petechien im 15
Vormagen. Es konnten jedoch nie die für Fundusschädigungen charakteristischen Läsionen festgestellt werden. Außerdem war es bei Fehlen des Vormagens möglich, den übrigen Magen zum Photographieren und Untersuchen flach auf eine Oberfläche zu legen, ohne dabei das Gewebe zu sehr zu dehnen. Aus diesen Gründen wurde der Vormagen zusammen mit nichtgastrischem Gewebe entfernt. Der restliche Korpus und das Antrum wurden in Wasser gespült und flach in eine
__ Standardlage gelegt. Das Gewebe wurde mit einer 2b
Polaroidkamera photographiert, welche Nahaufnahmen erlaubte. Die Läsionen wurden aufgrund dieser Unterlagen bewertet.Jede Photographie enthielt eine Vergleichsskala in mm. Zwei Punktesysteme wurden verwendet. Für Screening-Zwecke wurde jeder Magen wie nachstehend beschrieben mit 0-3 Punkten bewertet.
Bewertung (Punkte) Vorkommen sichtbarer Läsionen
0 kein
0,5 minimal
1,0 niedrig
2,0 mäßig
3,0 häufig
Eine als Kontrolle dienende Rattengruppe wurde durchschnittlxch mit etwa 10 (5x2) bewertet, obwohl die Ergebnisse von Ratte zu Ratte sehr unter- ° schiedlich waren.
Waren genauere Daten erforderlich, z. B. zur Bestimmung der ED50 eine Verbindung, dann wurde die gesamte Läsionsflache in mm vermessen. Kaum sichtbare Punkte (Petechien) wurden mit jeweils 1 mm bewertet. Für jede Behandlungsgruppe wurde eine durchschnittliche Punktezahl berechnet. Daraus wurde die prozentuale Inhibierung der Läsionbildung, I, wie folgt berechnet:
I =Iäsion (Punkte,-Kontrolle) !- Läsion (Punkte,Behandlung) Läsion (Punkte,Kontrolle)
In Dosis-Response-Untersuchungen wurde die ED-. nach der Probit-Analyse gemäß Finney bestimmt. Die ED^n ist ou diejenige Dosis, bei der eine 50 %ige Inhibierung der Läsionenbildung stattfindet.
Bestimmte weitere Daten wurden wie üblich erhalten. Magensaftproben wurden zentrifugiert und das Gesamtvolumen, der Feststoffgehalt und der Mucus wurden auf 0,1 ml genau gemessen. Die Farbe des Magensafts wurde wie folgt bewertet: klar (C), bernsteinfarben (amber, A) , gelb (Y), blutig (B).
Nachdem der pH des Magensaftes gemessen worden war, wurden die Proben auf den Natrium- und Kaliumgehalt untersucht.
Gruppenvergleiche wurden unter Verwendung des Student1s-t-Test durchgeführt.
10
In seltenen Fällen wurden die für ein Tier ermittelten Daten nicht verwendet, beispielsweise dann, wenn Faeces im Magen gefunden wurden oder falls Beweis— anzeichen vorlagen, daß das Äthanol nie in den Magen
gelangt war.
15
Sowohl PGE_ und Sucralfat sind in diesem Modell aktiv, wobei die entsprechenden oralen ED---Werte 24 μg/kg bzw. 21 mg/kg betragen. Auch Cimetidin ist wirksam (ED50 = 235 mg/kg), jedoch nur bei Dosen, die wesentlich höher sind als solche, die zur Inhibierung der Säuresekretion erforderlich sind. Cimetidin wird somit nicht als cytoprotective angesehen.
ERGEBNISSE
25
Die Testergebnisse für bestimmte repräsentative, erfindungsgemäße Verbindungen, die p.o. verabreicht wurden, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung der Läsionenbildung nach Verabreichung der aufgeführten Dosis der Testverbindung.
35
M/25 137
Anti-Ulcus-Wirksamkeit substituierter 3-(IH-Tetrazol-5-yl) 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-Verbindungen
Verbindung
Anti-Ulcus-Wirksamkeit Dosis, mg/kg p.o. %-Inhibierung
K N
^k/
12.6
Jl > 30
Π H (Kaliumsalz)
93
68
88
CH.
CH, O
H N
75
79
* ED50 (mg/kg) =0.3
M/25
Anti-Ulcus-Wirksamkeit substituierter 3-(IH-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-Verbindungen
Verbindung
Anti-Ulcus-Wirksamkeit Dosis, mg/kg p.o. %-Inhibierung
■κ
CH
30
12.6
30
30
50
54
93
9 2
70
96
M/25
Anti-Ulcus-Wirksamkeit substituierter 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-Verbindungen
Verbindung
Anti-Ulcus-Wirksamkeit Dosis, mg/kg p.o. %-Inhibierung
C4E9
30
50
77
41
24
85
m/25 137 -*«-■ 342 432 A
4 Die Verbindung der Formel I, worin R einen Methylrest
12 3
bedeutet und R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wurde in verschiedenen, anderen Ulcus-Modellen ebenfalls getestet. Diese Verbindung ist inaktiv, wenn sie in einer Dosis von 100 mg/kg p.o. in einem Aspirin-Stress gastrischen Ulcus-Modell an Ratten verabreicht wird. Diese Verbindung war ebenfalls dann inaktiv, wenn sie siebenmal während 30 Stunden (40 mg/kg p.o.) gemäß einem Cysteamin-induzierten Duodenalulcus-Modell an Ratten verabreicht wurde. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung die Magensaftsekretion bei Bewußtsein besitzenden Ratten mit einer ° gastrischen Fistel blockiert. Die orale ED1.. war verhältnismäßig niedrig, 27 mg/kg. Die mit oben genannten Modellen erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine signifikante antisekretorische Wirksamkeit besitzt. 20
Es wurde auch untersucht, ob die oben genannte Verbindung gegen durch HCl-induzierte gastrische Iäsionen bei der Ratte wirksam war. Der EDt._-Wert
betrug 20,8 mg/kg p.o. Da dieses Modell ebenso wie das Modell des Äthanol-induzierten Ulcus ein sehr wirksamer Indikator für eine cytoprotective Wirksamkeit ist, unterstützt die in diesem Test gefundene Wirksamkeit die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
cytoprotective Wirkstoffe sind.
SG
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können
_ nach den in der Literatur und insbesondere in den ο
US-PSen 4 122 274 und 4 209 620 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung bestimmter erfindungsgemäß eingesetzter Verbindungen ist in den US-PSen 4 122 274 und 4 209 620 nicht detailliert beschrieben. Obwohl diese Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden, sind nachstehend geeignete Verfahren zu deren Herstellung aufgeführt.
Beispiel 1
9-n-Propyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on .
A· 2-Amino-3-n-pyropylpyridin
Die Titelverbindung wurde durch direkte Aminierung von 3-n-Propylpyridin nach einem Verfahren hergestellt, das demjenigen ähnelt, welches für die Herstellung von 2-Amino-3-äthylpyridin beschrieben ^° ist . Die anfängliche Mischung von 2-Amino-3-npropylpyridin und 2-Amino-5-n-propylpyridin wurde mittels HPLC getrennt. Das 2-Amino-3-n-propylpyridin wurde aus n-Pentan umkristallisiert, Fp. 25-27 C.
1)
Literaturstelle Nr. 1. M.M.Robison and B.L.Robison,
J.Amer.Chem.Soc. 77: 457 (1955).
B. Äthyl 2-Cyano-3-(3-n-propyl-2-pyridylamino)acrylat Die Titelverbindung ( Fp. 99-100° C, 60 % Ausbeute) wurde aus 2-Amino-3-n-propylpyridin und Äthyl— Äthoxymethylencyanoacetat in ähnlichen Weise hergestellt, wie bei der Herstellung von Äthyl 2-Cyano-3-(5-nbutyl-2-pyridyl-amino)acrylat gemäß dem Präparat D3 der US-PS 4 122 274 beschrieben.
Analyse für C14 17 3 2 ·■ 6 H N 21
C 6 ,61 16, 07
berechnet 64 ,84 ,61 16,
gefunden 64 ,83
C. 9-n-Propyl-3-(1H-tetrazol-5-y1)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on
or. Die Titelverbindung (Fp. 269-272° C unter Zersetzung, 27,6 % Ausbeute) wurde aus Äthyl-2-Cyano-3-(3-npropyl-2-pyridylamino)acrylat in ähnlicher Weise hergestellt, wie das in\Beispiel 2 der US-PS 4 122 274 für die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)· 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben ist.
Analyse für C1 2H1 2N6O: C 4 H N 80
24 4 ,72 32, 99
berechnet 56, 15 ,64 32,
gefunden 56,
Beispiel 2
9-n-Butyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyridot1,2-a]-pyrimidin-4-on
A. Äthyl 2-Cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridylamino)acrylat
Die Titelverbindung (Fp.. 98,5-99,5° C, 84 % Ausbeute) wurde aus 2-Amino-3-n-butylpyridin und Äthyl-Äthoxymethylencyanoacetat in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie für das Präparat 3D der US-PS 4 122 274 zur Herstellung von Äthyl 2-Cyano-3-(5-n-
butyl-2-pyridylamino)acrylat beschrieben.
Analyse für C 15 H19 N3O2:
berechnet 65,91
20 gefunden 65,73
B. 9-n-Butyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung (Fp. 255,5-257,5°C unter Zersetzung, 30 % Ausbeute) wurde aus Äthyl-2-Cyano-3-(3-n-butyl-2-pyridyl-amino)acrylat in ähnlicher Weise hergestellt, wie im Beispiel 2 der US-PS 4 122 274 für die Herstellung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)
ori 4H-pyrido [1 ,2-a] pyrimidin-4-on beschrieben.
Analyse für C13H .N O:
H 01 N 37
7, 95 15, 32
6, 15,
berechnet gefunden
C 5 H N ,10
57 ,76 5 ,22 31 ,07
57 ,71 ,32 31
m/25 137 3424324
Beispiel 3
9-Chlor- 3 -(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
A. Äthyl 2-Cyano-3-(3-chloro-2-pyrimidylamino)acrylat
Die Titelverbindung (Fp. 139,5-141,5° C, 44 % Ausbeute) wurde aus 2-Amino-3-chlorpyridin und Äthyl-Äthoxymethylencyanoacetat in ähnlicher Weise hergestellt, wie im Präparat D3 der US-PS 4 122 174 für die Herstellung von Äthyl 2-Cyano-3-(5-n-butyl-2-
pyridylamino)acrylat beschrieben.
Analyse für C11H1 0C1N3 2: C 4 H Cl 09 N ,70
,50 3 ,01 14, 93 16 ,07
berechnet 52 ,22 ,98 13, 17
gefunden 52
B. 9-Chlor-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Die Titelverbindung (Fp. 313-315° C unter Zersetzung, 44 % Ausbeute) wurde aus Äthyl-2-Cyanc—3-(3-chlor-2-pyridyl-araino)acrylat in ähnlicher Weise hergestellt, wie im Beispiel 2 der US-PS 4 122 274 für die Herstellung von 3-(1H-tetrazol-5-yl)4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on beschrieben.

Claims (13)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    20
    25
    12 3 4
    worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden
    sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten
    oder
    3 4
    R und R zusammen für die folgende Gruppe:
    stehen,
    wobei η für 3,4 oder 5 steht,
    12 3 mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste R ,R ,R und
    4
    R gleichzeitig ein. Wasserstoffatom bedeuten können,
    oder
    35
    eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
    als cytoprotective Wirkstoffe.
  2. 2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
    12 3
    R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten/ und
    4
    R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2
    4
    R ein Chloratom oder eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe bedeutet.
  4. 4. verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
    13 4
    R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten
    und
    2
    R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
  5. 5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4
    2
    R ein Chloratom oder eine Methyl-, Äthyl- oder
    n-Butylgrüppe bedeutet.
    .35
    ·
  6. 6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
    2 3 4
    R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
    R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 6
    1
    R eine Methylgruppe bedeutet.
  8. 8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
    12 4
    R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten
    und
    R3 .
    bedeutet.
    R ein Halogenatom oder eine Niedrigalky!gruppe
  9. 9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 8
    R eine Methylrest bedeutet.
  10. 10. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
    1 2
    R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
    R3 und 4
    R für     4 (CH 2'n     stehen, oder 5 steht wobei η für 3,
  11. 11. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 10
    R3 und R4 für -(CH2J4- stehen.
  12. 12. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
    1 3
    R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
    2 4
    R und R unabhängig voneinander jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten.
  13. 13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 12
    2 4
    R und R beide einen Methylrest bedeuten.
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