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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 1. 2. 4-Triazole. die in der 3- und 5-Stel- lung substituiert sind und in der 1-Stellung einen wahlweise vorliegenden Substituenten aufweisen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen 1, 2, 4-Triazole haben die allgemeine Formel
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worin R Wasserstoff oder nieder-Alkyl, Benzyl, nieder-Alkanoyl oder Carbamoyl,
Rs Pyridylmethyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, das 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Niederalkyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl, Niederalkoxy, Niederalkanoylamino oder Dinieder- alkylamino enthält, oder Naphthyl, Chinolyl, Cinnolyl oder einen Heterocyclus aus der Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Thiadiazolyl und Oxazolyl umfassen- den Gruppe bedeutet, welche Heterocyclen durch eine oder zwei nieder-Alkylgruppen substituiert sein können, und
Rs Chinolyl, Cinnolyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe Pyrazinyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl,
Thiadiazolyl oder Oxazolyl, welche Heterocyclen durch eine oder zwei nieder-Al- kylgruppen substituiert sein können, mit der Massgabe bedeuten, dass, falls Rs Pyridyl oder Alkyl- pyridyl ist, Rg eine von Pyridyl, Alkylpyridyl, Phenyl oder Alkylphenyl verschiedene Bedeutung hat.
Die hier beschriebenen substituierten Triazole eignen sich als Antigichtmittel und antihyperurikämische
Mittel.
Gicht bzw. Gelenkrheumatismus ist ein Krankheitszustand, der Menschen und niedere Tiere, insbesondere
Vögel und Reptilien, befällt, der durch Perversion des Purinstoffwechsels, die zu einem Überschuss an Harnsäure im Blut führt, durch Anfälle akuter Arthritis und durchBildung kalkartiger Ablagerungen im Knorpel der Gelenke gekennzeichnet ist. Diese Ablagerungen bestehen hauptsächlich aus Uraten oder Harnsäure. Hyperurikämie ist ein Krankheitszustand, der durch einen Überschuss an Harnsäure im Blut gekennzeichnet ist.
Harnsäure dient keiner biochemischen Funktion im Körper und ist lediglich ein Endprodukt des Purinstoff- wechsels. Es ist auf demFachgebiet bekannt, dass die Purinbasen Adenin und Guanin, die Schlüsselrollen in einer
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liche Fortschritte bei dem Versuch zur Bekämpfung übermässiger Mengen Harnsäure bei Patienten, die an Gelenkrheumatismus litten, durch Anwendung von Arzneimitteln gemacht. Die Harnsäuresynthese wurde in wirksamer Weise durch die Verwendung von 4-Hydroxypyrazol- [3, 4-d] -pyrimidin, einer Verbindung, die ein Strukturisomeres des Hypoxanthins ist, blockiert. Diese Verbindung wirkt als ein spezifischer Inhibitor des Enzyms Xanthinoxidase, das für die Umwandlung sowohl von Hypoxanthin als auch Xanthin in Harnsäure verantwortlich ist.
Als direktes Ergebnis der Verabreichung dieser Verbindung an Patienten, die an Gelenkrheumatismus leiden, wird ein Teil der Harnsäure, die normalerweise im Urin endet, anstattdessen durch die Oxypurine Hypoxanthin und Xanthin ersetzt, wodurch der Gehalt an Harnsäure im Serum und Urin erheblich herabgesetzt ist. Azathioprin [freie internationale Kurzbezeichnung für 6- (1-Methyl-4-nitroimidazol-5-ylthio)-purin] wurde auch bei Patienten, die an Gelenkrheumatismus litten, zur Inhibierung der übermässigen Purinsynthese, die zur Erzeugung abnormer Mengen Harnsäure neigt, verwendet. Andere Verbindungen, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Thiophenylpyrazolidin und Phenylbutazon, wurden zur Behandlung von Gelenkrheumatismus verwendet.
Viele der bestehenden Verbindungen, die zur Behandlung von Gelenkrheumatismus verwendet werden, lindem die Entzündungen und andere damit verbundene Symptome, besitzen jedoch keinen Einfluss auf die Zustände, die Anlass zu gichtartigerArthritis oder Hyperurikämie geben. Somit verbleibt ein Bedarf an Verbindungen, die sowohl zur prophylaktischen Behandlung von Gelenkrheumatismus als auch zur Behandlung anderer abnormer Zustände, die mit Hyperurikämie verbunden sind, angewendet werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten Triazole erwiesen sich als wirksame Antigichtmittel und antihyperurikämische Mittel, da sie die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase inhibieren und somit den Gehalt an Harnsäure im Serum und Urin herabsetzen. Ausser ihrer Verwendung alsAntigichtmittel und antihyperurikämische
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Mittel ergeben diese substituierten Triazole diuretische und blutdrucksenkende Wirksamkeit.
Ferner ist im Rahmen der Erfindung die Herstellung von Alkali- und Erdalkalisalzen der Triazole und in solchen Fällen, wo der Substituent in der 3-oder 5-Stellung wenigstens ein basisches Stickstoffatom enthält, von pharmazeutisch verträglichen quaternären und Säureadditionssalzen umfasst. i Wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen niederen Alkylrest enthalten, wird es bevor- zugt, dass ein derartiger Rest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest ; niedere Alkanoylreste enthalten vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome undsindbeispielsweise
Acetyl-, Propionyl- und Butyrylreste. Beispiele für die Heteroringe der Reste Rgund Rg sindPyrazinyl-, Pyridyl-,
Thiazolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrimidyl-, Thiazol-, Thiadiazol-und Oxazolreste.
Ebenfalls im Rahmen der Erfindung eingeschlossen ist die Herstellung von Alkali- und Erdalkalisalzen sol- cher Triazine, in denen Rl Wasserstoff ist, z. B. die Natrium-, Kalium- und Kalziumsalze und die pharmazeu- tisch verträglichen quaternären Salze, wie beispielsweise dieMethjodide und Äthjodide, Mineralsäuresalze, wie beispielsweise Dichlorid- oder Sulfatsalze solcher Verbindungen, in denen der Substituent in der 3-und/oder
5-Stellung wenigstens ein basischesStickstoffatom enthält, wie z. B. ein Pyridinring. Gleichfalls von der Erfin- dung umfasst ist die Herstellung der N-Oxyde eines heterocyclischen Stickstoffsubstituenteninder 3-oder 5-Stel- lung.
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Furyl-, Chinolyl-oder Pyrimidylrest darstellen, stellen eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen dar.
Am meisten bevorzugt unter den bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen Rs ein Pyridylrest, R1 ein Wasserstoffatom und Rg ein Halogenphenylrest sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1, 2, 4-Triazole der allgemeinen Formeln (I) oder (Ia) besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln
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bzw.
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EMI2.4
in ihre Salze und/oder N-Oxyde überführt.
Zur Herstellung derAusgangsverbindungen (II) und (III) wird z. B. einesubstituierte Hydrazinverbindung, wie beispielsweise Isonicotinoylhydrazin, mit einem Iminoester, wie beispielsweise Äthyl-p-chloriminobenzoat in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Es können entweder niedrig siedende Lösungsmittel, beispielsweise
Methanol oder Äthanol oder Nitromethan oder hoch siedende Lösungsmittel, beispielsweise Dekalin, Xylol oder
Dimethylsulfoxyd verwendet werden. Wenn niedrig siedende Lösungsmittel verwendet werden, ist das Reaktionsprodukt gewöhnlich das Zwischenprodukt Acylamidrazon. Eine Reaktionszeit von 3 bis 20 h bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels wird angewendet.
Das Acylamidrazon II (III) kann in I (Ia) durch Erhitzen der Verbindung in Abwesenheit von Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 125 und 300 C während etwa 15 min bis 1 h oder in höher siedenden Lösungsmitteln bei oder nahe der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 20 h überführt werden. Das fertige cyclisierte Produkt wird isoliert und durch bekannte Methoden gereinigt.
Wenn hoch siedende Lösungsmittel verwendet werden, wird die Reaktion in einfacher Weise bei oder nahe der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 100 und 2000C. Die Reaktionszeit hängt von dem speziellen angewendeten Temperaturbereich ab. Die Reaktion kann ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt werden, und das fertige cyclisierte Produkt wird isoliert und durch bekannte Methoden gereinigt. Beispielsweise kann das Produkt I, la aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, kristallisiert werden. Wie sich aus dem obigen Reaktionsschema ergibt, wobei Ri ein niederer Alkylrest ist, hängt die Auswahl der speziellen Hydrazinverbindung und des speziellen Iminoesters davon ab, welcher Substituent in der 3-und/oder 5-Stellung erwünscht ist.
Die Ausgangsprodukte (II) und (III) können auch durch Umsetzung eines geeigneten Carbonitrils, beispielsweise 4-Cyanopyridin, mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium oder Kalium, in einem niederen Alkanol unter Bildung des Iminoesters hergestellt werden. Der Iminoester wird dann miteinem geeigneten Carbonsäurehydrazid, wie beispielsweise Pyrazincarbonsäurehydrazid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst erhitzt, vorzugsweise auf Rückflusstemperaturen, während eines Zeitraumes von etwa 1/2 bis 20 h, wonach das Reaktionsgemisch unter Entfernung des Lösungsmittels eingeengt wird.
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oder Acylierungsmittel hergestellt werden.
Wenn Rg und Rs verschieden sind, wird ein Gemisch von Verbindun- gen erhalten, d. h. der Substituent R kann an den beiden benachbarten Stickstoffatomen substituiert sein ; beispielsweise wird, wenn der Substituent eine niedere Alkanoylgruppe, z. B. eine Acetyl- oder Butyrylgruppe ist, das Triazol mit einem niederen Alkylanhydrid, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid umgesetzt.
Wenn der Substituent in derl-Stellung eineAlkylgruppe ist. wirdAlkylierung durchumsetzung des Natriumsalzes des Triazols mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfat, herbeigeführt. Die Alkylierung der 1, 2, 4-Triazole erfolgt im allgemeinen in der 1-Stellung. Wenn die Alkylgruppe eine Methylgruppe ist, kann Methylierung durch Umsetzung des Triazols mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, erreicht werden.
Solche Verbindungen, in denen der Substituent in der 1-Stellung ein Carbamoylrest oder eine substituierte Carbamoylgruppe ist, werden durch Umsetzung eines 3, 5-substituierten 1, 2, 4-Triazols mit einem Carbamoylhalogenid, z. B. DimethylcarbamoyIchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid, hergestellt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen die eine Alkylgruppe in der l-Stellung aufweisen, besteht darin, zunächst ein Nitril, beispielsweise 4-Cyanopyridin, mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, bei Raumtemperatur umzusetzen und zu dieser Lösung ein Hydrazin, wie beispielsweise ein l-Isonicotinoyl-2-niedrig-alkylhydrazin, zuzugeben.
Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen auf Rückflusstemperatur während etwa 3 bis 20 h erhitzt. Je nach der Art des Substituenten wird das endgültige cyclisierte Produkt direkt erhalten oder es wird das Zwischenprodukt Acylamidrazon erhalten. In dem Fall, da das Zwischenprodukt erhalten wird, kann es ohne Lösungsmittel auf etwa 100 bis 3000C etwa 15 min bis mehrere Stunden erhitzt werden, oder das Zwischenprodukt kann in einem hoch siedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylol oder Dekalin, auf etwa 100 bis 2000C während etwa 1 bis 20 h erhitzt werden. Das alkylierte Triazol wird durch bekannte Methoden isoliert.
Solche Verbindungen der Erfindung, die Aminoxyde darstellen, können nach der oben beschriebenen Methode hergestellt werden, indem ein Nitril-N-oxyd, wie beispielsweise 4-Cyanopyridin-N-oxyd, als das Nitrilreaktionsmittel oder ein Hydrazin, wie beispielsweise Pyridin-N-oxyd-4-carbonsäurehydrazid, hergestellt werden.
Typische Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen sind folgende :
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(p-Chlorphenyl) -5- (4-pyridyl) -l, 2, 4-triazol, 3-Pyrazinyl-5- (4-pyridyl) -l, 2, 4-triazol, 3- (3, 4-Dichlor-- 1, 2, 4-triazol.
Die erfindungsgemässen substituierten Triazole hemmen die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase, wodurch eine erhebliche Herabsetzung der Konzentration an Harnsäure im Blut und Urin eintritt, und sie sind daher zur Unterdrückung von Anfällen von Gelenkrheumatismus befähigt.
Zu Testzwecken kann aus Milch erhaltene Xanthinoxidase zum Nachweis der Fähigkeit der substituierten Triazole hinsichtlich der Inhibierung des Enzyms verwendet werden. Das allgemeine Verfahren besteht darin,
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zu verwenden ; eine Einheit einer derartigen Suspension überführt je Minute 1 p Mol Xanthin in Harnsäure. Im allgemeinen wird für einen eintägigen Versuch etwa 0, 05 ml Enzym mit etwa 3 ml Puffer verdünnt. Als Puffer kann Trispuffer (0, 05 Mol, PH 7, 4) verwendet werden. Der anzuwendende Inhibitor wird in Puffer oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, gelöst ; das gleiche Lösungsmittel wird zur Verdünnung der Lösung verwendet.
Der Puffer, Hypoxanthin und Lösungsmittel werden in eine Zelle gebracht, und dann wird die Enzymlösung zugegeben und die Geschwindigkeit der Zunahme der Absorption bei 290 mp, wird mit einem Aufzeichnungsspektrometer verfolgt. Im allgemeinen wird genügend Enzym verwendet, um eine Veränderung von etwa 0, 1 Absorptionseinheiten je Minute zu ergeben, und es wird genügend Inhibitor verwendet, um etwa 30bis 70%oige Inhibierung zu ergeben.
Die Molkonzentration an Inhibitor, die für eine 50 %oige Inhibierung erforderlich ist (VO/Vl = 2) wird durch Auftragung von V/ gegen 1 ermittelt, wobei Vs = Geschwindigkeit ohne Inhibitor, V = Geschwindigkeit mit Inhibitor und 1= Inhibitorkonzentration ist.
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Die therapeutisch wirksamen substituierten Triazole können als aktiver Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in Form von Tabletten, Elixieren, Kapseln u. dgl. verabreicht werden.
Diese Präparate können durch beliebige bekannte pharmazeutische Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel werden Präparate in Tablettenform mit einem inerten pharmazeutischen Träger compoundiert, der ein geeignetes Bindemittel, z. B. Gummen, Stärken und Zucker enthalten kann. Sie können auch in eine Gelatinekapsel eingearbeitet werden oder zu Elixieren zubereitet werden, die den Vorteil besitzen, Manipulationen hinsichtlich des Geschmacks durch Zugabe von natürlichen oder synthetischen Standardgeschmacksmaterialien zugänglich zu sein. Die Verbindung wird im allgemeinen in Zusammensetzungen verabreicht, die so proportioniert sind, dass eine Einheitsdosierung von etwa 30 mg bis 1, 5 g je Tag erhalten wird. Die bevorzugte Dosierungshöhe liegt jedoch bei etwa 100 bis 800 mg je Tag.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und nicht zur Begrenzung.
Bei s pie I 1 : 3-Pyrazinyl-5- (4-pyridyl) -l, 2, 4-triazol
0, 4 g Natrium werden zu 8, 3 g (0, 08 Mol) Pyridin-4-carbonitril in Methanol gegeben, und man lässt die Lösung 30 min bei Raumtemperatur stehen. Eine Suspension von 9,6 g (0, 07 Mol) Pyrazincarbonsäurehydrazid in 160 ml Methanol wird zugegeben, und die erhaltene Lösung wird unter Rückfluss 30 min erhitzt. Nach Kühlen wird das Zwischenprodukt Acylamidrazon abfiltriert. Das acyclische Zwischenprodukt der Formel
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wird dann 15 min auf 2600C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Nach Umkristallisation aus Acetonitril-Wasser wird 3-Pyrazinyl-5- (4-pyridyl) -1, 2, 4-triazol erhalten, Fp. 251 bis 252, 5 C.
Beispiele 2 bis 23 : Die folgenden Verbindungen werden durch die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion hergestellt.
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<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> Hydrazid <SEP> Nitril <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlorbenzoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(3,4-dichlor- <SEP> 345 <SEP> -346 C
<tb> -hydrazin <SEP> phenyl)-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 3 <SEP> 6-Chinolincarbonsäure- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(6-chinolyl)- <SEP> 313 <SEP> -314,5 C
<tb> - <SEP> hydrazid <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 4 <SEP> 3-Pyridylessigsäure- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 3-(3-Picolyl)-5-(4-pyridyl)- <SEP> 161 <SEP> -162 C
<tb> - <SEP> hydrazid <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 5 <SEP> 2-Furancarbonsäure- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(2-furyl)- <SEP> 216 <SEP> -217 C
<tb> - <SEP> hydrazid <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 6 <SEP> 4-Chlor-3-sulfamoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(4-chlor- <SEP> 335,
5-336,5 C
<tb> benzoyl-hydrazin <SEP> -3-sulfamoylphenyl) <SEP> -1,2,4-triazol
<tb> 7 <SEP> 3,5-Dimethoxybenzoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(3,4-dimethoxy- <SEP> 252 <SEP> -253 C
<tb> -hydrazin <SEP> phenyl) <SEP> -1,2,4-triazol
<tb> 8 <SEP> m-Chlorbenzoyl-hydrazin <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(m-chlorphenyl)- <SEP> 269 <SEP> -271 C
<tb> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 9 <SEP> Pyrazincarbonsäure- <SEP> 2-Cyanopyridin <SEP> 5-(2-Pyridyl)-3-pyrazinyl- <SEP> 248 <SEP> -250 C
<tb> -hydrazid-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol
<tb> 10 <SEP> Isonicotinsäure-hydrazid <SEP> 2-Cyanopyrimidin <SEP> 5- <SEP> (4-Pyridyl)-3- <SEP> (2-pyrimidinyl)- <SEP> 274-2760C <SEP>
<tb> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 11 <SEP> 3, <SEP> 5-Dichlorbenzoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5- <SEP> (4-Pyridyl) <SEP> -3- <SEP> (3,
<SEP> 5-dichlor- <SEP> 298 <SEP> -2990C <SEP>
<tb> -hydrazin-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol
<tb> 12 <SEP> p-Brombenzoyl-hydrazin <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5- <SEP> (4-Pyridyl)-3- <SEP> (p-bromphenyl)- <SEP> 263-264 C <SEP>
<tb> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 13 <SEP> 4-Pyridazincarbonsäure- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(4-pyridazinyl)- <SEP> 276 <SEP> -278 C
<tb> - <SEP> hydrazid <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 14 <SEP> p-Methoxybenzoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(p-methoxy- <SEP> 247 <SEP> -249 C
<tb> -hydrazin <SEP> phenyl)-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Hydrazid <SEP> Nitril <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 15 <SEP> 2-Thiophencarbonsäure- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(2-thienyl)- <SEP> 240 <SEP> -241,
5 C
<tb> -hydrazid-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 16 <SEP> p-Sulfamoylbenzoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(p-sulfamoyl- <SEP> 301 <SEP> -302 C
<tb> - <SEP> hydrazin <SEP> phenyl) <SEP> -l, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 17 <SEP> 2-Naphthoesäure-hydrazid <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5- <SEP> (4-Pyridyl)-3- <SEP> (2-naphthyl)- <SEP> 289-3900C <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 18 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor-5-sulfamoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5- <SEP> (4-Pyridyl)-3- <SEP> (3, <SEP> 4-dichlor- <SEP> 3300C <SEP> (Zers.
<SEP>
<tb> benzoyl-hydrazin <SEP> -5-sulfamoylphenyl) <SEP> -1,2,4-triazol
<tb> 19 <SEP> Pyrazincarbonsäure- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-pyrazinyl- <SEP> 252 <SEP> -252,5 C
<tb> - <SEP> hydrazid <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 20 <SEP> 2-Pyridylessigsäure- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5-(4-Pyridyl)-3-(2-picolyl)- <SEP> 190 <SEP> -191 C
<tb> - <SEP> hydrazid <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 21 <SEP> Isonicotinsäure-hydrazid <SEP> 4-Cyanopyrimidin <SEP> 5- <SEP> (4-Pyridyl)-3-(4-pyrimidinyl)- <SEP> 285 <SEP> -286,5 C
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 22 <SEP> 4-Pyrimidincarbonsäure- <SEP> 4-Cyanopyrimidin <SEP> 3,5-Di-(4-pyrimidinyl)- <SEP> 302 <SEP> -304 C
<tb> - <SEP> hydrazid <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol <SEP>
<tb> 23 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor-5-sulfamoyl- <SEP> 4-Cyanopyridin <SEP> 5- <SEP> (4-Pyridyl)
-3- <SEP> (2, <SEP> 4-dichlor- <SEP> 297-2990C <SEP>
<tb> benzoyl-hydrazin <SEP> -5-sulfamoylphenyl) <SEP> -1,2,4-triazol
<tb>
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Beispiel 24 : 3- (p-Chlorphenyl)-5- (4-pyridyl)-l, 2, 4-triazol
Zu einer Suspension aus 10, 9 g (0, 08 Mol) Isonicotinoylhydrazin in 250 mIMethanol wird eine Lösung aus 14 g (0, 08 Mol) Äthyl-p-chloriminobenzoat in 50 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min unter Rückfluss gehalten und wird dann konzentriert, bis sich ein Feststoff aus der Lösung abtrennt. Das Gemisch wird dann gekühlt und das Zwischenprodukt Acylamidrazon abfiltriert. Das acyclische Zwischenprodukt der Formel
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wird dann 15 min auf 2800C erhitzt, wonach es auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser und Sublimation erhält man 3- (p-ChIorphenyl)-5- (4-pyridyl)-l, 2, 4-triazol, Fp. 264, 5 bis 265, 50C.
Beispiel 25 : N-Methyl-4- [3- (p-chlorphenyl)-l, 2, 4-triazolyl-5]-pyridiniumjodid
Zu einer Lösung aus 1 g (0, 004 Mol) 3- (p-Chlorphenyl)-5- (4-pyridyl)-1, 2, 4-triazol in 25 ml N, N-Dimethylformamid werden 1, 4 g (0, 01 Mol) Methyljodid zugegeben, und man lässt die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde stehen. Der sich während der Reaktion abtrennende Feststoff wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man N-Methyl-4- [3-p-chlorphenyl)-l, 2, 4-triazolyl-5]-pyridiniumjodid, Fp. 275 C.
Wenn in dem obigen Verfahren 3- (m-Chlorphenyl)-5- (4-pyridyl)-1, 2, 4-triazol an Stelle von 3- (p-Chlor-
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(4-pyridyl)-l, 2, 4-triazol verwendet wird, wirdN-Methyl-4- [3- (m-chlorphenyl)-l, 2, 4-triazolyl-carbonsäure-hydrazid in 50 ml Methanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann 16 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach Kühlung wird das Zwischenprodukt Acylamidrazon der Formel
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abfiltriert und dann bei Temperaturen zwischen 200 und 2600C 2 1/2 h erhitzt. Nach Kühlung und Umkristallisation aus Methanol-Wasser werden 0, 8 g 3, 5-Dipyrazinyl-1, 2, 4-triazol, Fp. 269 bis 270, 50C erhalten.
Beispiel27 :1-Acetyl-3,5-dipyrazinyl-1,2,4-triazol
Eine Lösungaus 0,5 g 3,5-Dipyrazinyl-1,2,4-triazol in 20 ml Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad
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Benzol-Hexan werden 250 mg 1-Acetly-3, 5-dipyrazinyl-1, 2, 4-triazol erhalten, Fp. 128 bis 130 C.
B eis pi el 28 : 1-Dimethylcarbamoyl-3, 5-dipyrazinyl-1, 2, 4-triazol Zu 2, 25 g (0, 01 Mol) 3, 5-Dipyrazinyl-1, 2, 4-triazol in 200 ml Tetrahydrofuran werden 0, 42 g (0, 01 Mol) 57%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, und es wird eine Lösung aus 1 g (0,01 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h unter Rückfluss gehalten, gekühlt, filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Nach Umkristallisation aus Benzol wird 1-Dimethylcarbamoyl-3,5-dipyrazinyl-1,2,4-triazol erhalten.
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