AT238188B

AT238188B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Hydrazinverbindungen

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Publication number: AT238188B
Application number: AT514062A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-07-14
Filing date: 1962-06-27
Publication date: 1965-01-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten
Hydrazinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel I : X-CH.-NH-NH-CH, worin X einen mono-oder polynuclearen, Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden, heterocyclischen Rest darstellt, der einen oder mehrere Alkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Cyano-, gegebe-
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wie von Salzen dieser Verbindungen.

Der in der Formel I aufgeführte mono-oder polynucleare heterocyclische Rest X kann z. B. einen 5-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder mehrerenHeteroatomen, wie Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thia- zol, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, einen 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyran, Dioxan, Oxazin, einen polynuclearen Rest mit einer 5"gliedrigen heterocyclischen Komponente wie Indol, CU" maron, Thionaphthen, Dibenzofuran, Carbazol, Benzimidazol, oder einen polynuclearen Rest mit einer 6-gliedrigen heterocyclischen Komponente wie Chinolin, Cinnolin, Acridin, Xanthen, Thioxanthen bedeuten.

Beispielsweise können die Substituenten des heterocyclischen Restes in der obigen Formel I folgende Bedeutung aufweisen : niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl ; Trifluormethyl ;
Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod ; Cyano ;
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B.Benzyloxy ; niederes Alkylthio, wie Methylthio, Butylthio ; primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, wie z. B. Amino, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamino ;
Acylaminogruppen, deren Acylrest von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren gebildet wird und deren Aminogruppe primär oder sekundär ist, wie z. B.

Acetylamino, Acetylmethylamino, Pivaloylamino, Alanylamino, Succinimid, Benzoylamino, Phthalimido, Nicotinoylamino, Isonicotinylamino, (Methylisoxazolylearbonyl)-amino, (Methyloxazolylcarbonyl)-amino, Ureidogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewunsch- tenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylureido, Isopropylureido ; (Alkylsulfonyl)-aminogruppen, wie z. B.

(Methylsulfonylamino)-amino ;
Guanidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, arallphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert

sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylguanidino, Isopropylguanidino ; (Hydroxyäthyl)-guanidino ;
Amidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B.

Methylamidino, Diisopropylamidino, Cyclopropylamidino, Phenylamidino, Benzylamidino, Isoxazolylamidino, (Hydroxy- äthyl)-amidino : primäre, sekundäre und tertiäre niedere Aminoalkylgruppen, wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl, Methylaminomethyl, Äthylaminoäthyl, Methylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl ;
Carbamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Reste, die ihrerseits wieder funktionelle Gruppen oder aromatische oder heterocyclische Reste tragen können, substituiert sein können, z. B.

N-Methylcarbamoyl, N, N-Dimethylcarbamoyl, N-Iso- propylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamoyl, N-tert.-Butylcarbamoyl, N,N-Diisopropylcarbamoyl, N-tert.- -Amylcarbamoyl, N-tert.-Octylcarbamoyl, sowie N- (Hydroxyalkyl)-carbamoyl, (wie z. B. [Hydroxy- äthyl]-carbamoyl, N- (Alkylthioalkyl)-carbamoyl (wie z. B. [Methylthioäthyl]-carbamoyl), N- (Carb-
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B. [Carbamoylmethyl]-carbamoyl), N- (Alkylsulfonylalkyl)-carbamoylcarbamoyl (wie z. B. N, N-Tetramethylencarbamoyl oder N.

N-Pentamethylencarbamoyl) ;
Allophanoylgruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Allophanoyl, 4-Methylallophanoyl,2-Isopropylallophanoyl ;
Sulfamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch Alkylgruppen substituiert sein können, wie z. B.

Dimethylsulfamoyli Alkylsulfonylgruppen, wie z. B. Methylsulfonyl :
Acylreste von niederen Alkansäuren, wie z. B. Formel, Acetyl, Propionyl und von aromatischen Carbonsäuren, wie z. B. Benzoyl ;
Phenylreste, die einen der vorstehend genannten Substituenten tragen können, wie z. B. Methylhydrazinomethylphenyl, Carbamoylphenyl, Acylaminophenyl (wie z. B. 5-Methylisoxazolyl- (3)-carbo- nylaminophenyl), Ureidophenyl.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können beispielsweise folgende Stoffgruppen und Einzelverbindungen genannt werden :
Pyridinverbindungen der Formel :
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worin R einen Carbamoyl-, Allophanoyl-, Acylamino- oder Ureido-rest darstellt, z. B.
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Isoxazolverbindungen der Formel :
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worin R einen Carbamoyl-, Allophanoyl-, Acylamino- oder Ureido-rest darstellt, und die zusätzlich durch niedere Alkylreste substituiert sein können, z. B.
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Diese Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Methylhydrazin, in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen, wie z. B.

Acyl, Carbalkoxy, Carbobenzoxy oder Benzyl ersetzt sein können, mit einem den Rest X'-CH2-enthaltenden Benzylierungsmittel, in welchem X'dieselbe Bedeutung wie X aufweist oder eine in den Rest X überführbare Gruppierung darstellt, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
X'-CH2-NH-NH2, (II)
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genfalls den Rest X'in X umwandelt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in Salze überführt.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird Methylhydrazin bzw. ein an der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen substituiertes Methylhydrazin mit einem den Rest X'-CH-abgebenden Mit- tel umgesetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise mittels der nachstehend angegebenen Reagentien erfolgen :

2- (Chlormethyl)-thiophen
2, 5-Bis- (chlormethyl)-thiophen 3- (Brommethyl)-thiophen
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4-Bis- (chlormethyl)-2, 5-dimethyl-thiophen2, 5-Bis- (chlormethyl)-furan 5- (Chlormethyl)-furan-2-carbonsäure-methylester
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furan- 2- carbonsäureamid2- (Chlormethyl) -pyridin 3- (Chlormethyl)-pyridin 4- (Chlormethyl) -pyridin 6- (Chlormethyl)-pyridin-3-carbonsäure-äthylester

6- (Chlormethyl)-pyridin-3-carbonsäure-nilril 2- (Chlormethyl)-pyrazin
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Bei Verwendung von Dihalogenverbindungen kann die Umsetzung mit der zweimolaren Menge Methylhydrazin erfolgen, wobei durch zwei Methylhydrazinogruppen substituierte Verbindungen gewonnen werden.

Vor der Einführung des Restes X'-CH2- wird die Hydrazinverbindung zweckmässig in ein Salz übergeführt, vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat in alkoholischer Lösung. Nach Entfernung des Alkohols wird das gebildete Salz vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.

Dimethylformamid. gelöstundmit dem Rest X*"CH ;- abgebenden Mittel, mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, behandelt. Das Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, Kristallisation oder Destillation, gereinigt werden. Die Einführung des Restes X'"CH''kann auch durch Umsetzen von Methylhydrazin oder partiell mit Schutzgruppen besetztem Methylhydrazin, z. B. 1-Methyl-l-acetyl- -hydrazin, mit einer Carbonylverbindung und Reduktion des gebildeten Hydrazons erfolgen. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig durch kurzes Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise in ungefähr molaren Mengen, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, und Reduktion der anfallenden Hydrazone in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.

Nach einer besonderen Ausführungsform dieser Verfahrensvariante wird das durch Methylieren einer Verbindung der Formel III :
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oder der Formel IV :
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worin R einen Alkylrest darstellt, gewonnene Produkt mit einem den Rest X*-CI--abgebenden Mittel umgesetzt, worauf die vorhandenen Carbalkoxysubstituenten abgespalten werden. Die Einführung des Restes X'-CH-kann in derselben Art vorgenommen werden wie vorstehend erläutert.

Eine andere Ausführungsart der Erfindung besteht darin, dass man eine Hydrazinverbindung der Formel II methyliert. Diese Methylierung wird beispielsweise unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, nach den für die Einführung des Restes X'-CH-gegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Einführung der Methylgruppe kann auch durch Kondensation mit Formaldehyd und Hydrierung des gebildeten Hydrazons, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, erfolgen. Man kann auch ein durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III oder IV mit einem den Rest X'-CH-abgebenden Mittel erhaltenes Produkt durch Methylierung und Abspaltung der Carbalkoxyreste in die Verfahrensprodukte der Formel I überführen.

Erhaltene Verfahrensprodukte, deren Hydrazingruppe noch mit Schutzgruppen versehen ist, können in an sich bekannter Weise von diesen befreit werden.

In den Reaktionsprodukten können nötigenfalls Umwandlungen der Reste X'in X zu beliebigen Zeit-
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B. substituierte Carbamoylverbindungen vorteilhafterweise"2"carbonsäure - welche durch Verseifung des entsprechenden Methyl- oder Äthylesters leicht gewonnen werden kann-mit Aminen in an sich bekannter Weise amidiert. Man kann zu diesem Zweck die Säure in ein reaktionsfähiges Derivat umwandeln, z. B. in das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid (z. B. mit Kohlensäure-monoestern), oder einen aktivierten Ester (z. B. den Cyanmethylester). Man kann auch die Säure direkt unter Zusatz eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, amidieren.

Die oben erwähnten Amide können in Gegenwart von starken Säuren auch aus geeigneten Nitrilen, z. B. dem 5-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-thiophen-2-nitril durch Umsetzen mit Olefinen,

z. B. Isobutylen, oder sekundären und tertiären Alkoholen erhalten werden. Durch Verseifen des Nitrils, z. B. mit starken Säuren oder mit Wasserstoffsuperoxyd und Alkalien, gelangt man in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden unsubstituierten Amiden. Aus den nach diesen Methoden erhaltenen Carbamoylverbindungen werden eventuell vorhandene Schutzgruppen, wie Carbobenzoxygruppen, durch Hydrogenolyse oder Spaltung mit Bromwasserstoff/Eisessig entfernt.

Die dabei anfallenden Hydrobromide werden gewünschtenfalls in die freien Basen ujid/oder in andere Salze umgewandelt.

Durch Acylaminoreste substituierte Verbindungen werden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man geeignete Aminoverbindungen acyliert. Die Acylierung erfolgt z. B. mit reaktionsfähigen Derivaten der gewünschten Carbonsäuren oder Sulfosäuren oder mit den freien Säuren selbst unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die anschliessende Entfernung von Schutzgruppen gelingt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse mit Bromwasserstoff in Eisessig. Aus denselben Zwischenprodukten sind auch Ureidoverbindungen durch Umsatz mit Cyanaten sowie Guanidinoverbindungen durch Umsatz mit Cyanamid und dessen Derivaten (z. B. Methylisothioharnstoff- - sulfat) zugänglich.

Durch Amidingruppen substituierte Derivate werden vorteilhafterweise ausgehend von heterocyclischen Nitrilen. mit Methylhydrazinomethylgruppen, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, über die entsprechenden Imidoäther, welche man ihrerseits durch Umsetzen der Nitrile mit Alkoholen und Mineralsäuren gewinnt, synthetisiert. Durch Umsetzen der Imidoäther mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen werden die Amidine gewonnen. Man kann auch geeignete geschützte heterocyclische Methylhydrazinomethyl-nitrile direkt mit Salzen von Aminen, z. B. Isopropylamin-hydrochlorid oder Isopropylamintosylat, bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringen und anschliessend die Schutzgruppen entfernen.

Eine weitere Methode besteht darin, dass man monosubstituierte heterocyclische Methylhydrazinomethyl-amide, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, mit Phosphorhalogeniden, z. B. Phosphorpentachlorid, in die entsprechenden Imidchloride überführt, letztere mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt, wobei mono-oder disubstituierte Amidine entstehen, und die Schutzgruppen entfernt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen aromatischenHydrazinverbindungenbilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevor- zugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind cancerostatisch wirksam.

Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei den Walker-Tumoren der Ratte, Ehrlich-Carcinom der Maus, Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus usw. als wirksam erwiesen. Ausserdem bewirken diese Verbindungen einen Abbau von makromolekularer Desoxyribonukleinsäure in Lösung. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Oleinalkohole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.

B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen, oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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spie I 1 : Zu einer Suspension von 4, 8 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid tropft man un-formamia zu und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man treibt den grössten Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck ab, giesst den Rückstand in n-Natronlauge, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit n-Natronlauge und mit Wasser und dampft die über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase ein.

Dabei kristallisiert das I-Methyl" 2- (2-furfuryl) -1, 2-dibenzoyl-hydrazin aus. Die Verbindung schmilzt bei 92-950c.

Anschliessend kocht man 44 g dieses Zwischenproduktes in 430 ml Alkohol mit einer Lösung von 70 g

Kaliumhydroxyd in 60 ml Wasser 15 h unter Stickstoffbegasung. Hierauf konzentriert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, sättigt das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxyd, äthert aus und trennt das abgeschiedene Kaliumbenzoat ab. Nach Abtrennen der wässerigen Kalilauge trocknet man die Ätherphase über Kaliumhydroxyd, filtriert und dampft sie ein. Das zurückbleibende 1-Methyl-22-furfu- ryl)-hydrazin reinigt man durch Destillation. Man erhält ein farbloses Öl vom Siedepunkt 67-68 C/ 10 mm Hg.

Versetzt man diese Base in Acetonitril mit der äquivalenten M nge p-Toluolsulfosäure, so erhält man nach Umkristallisieren aus Acetonitril-Äther das Tosylat, das bei 76-770C schmilzt.

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 150 ml absolutem Äthylalkohol gibt man 51 g 1-Methyl-1, 2"dibenzoyl"hydrazin. ManentferntdasLösungsmittel unter vermindertem Druck und suspendiert den Rückstand in 150 ml Dimethylformamid. Darauf gibt man unter Rühren 17 g 2, 5-Bis- (chlorme- thyl)-furan zu. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich von 30 auf 450C. Man hält, nach weiterer Temperatursteigerung, das Reaktionsgemisch 1 h auf 90 C, dampft das Dimethylformamid zum grossen Teil unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert ihn mit Methylenchlorid, Man wäscht diese Methylenchloridphase zweimal mit verdünnter Natronlauge und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein.

Das zurückbleibende dunkle Öl reinigt man durch Adsorption an Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Aceton-Äther. Durch Kristallisation aus Äther erhält man das 2, 5-Bis- -[(2-methyl-1,2-dibenzoyl-hydrazino)-methyl]-furan vom Smp 115-1200C.

33 g dieser Verbindung erhitzt man mit einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser und 350 ml Äthylalkohol 8 h am Rückfluss. Danach engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
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Das zurückbleibendeBeispiel 3: Zu einer Lösung von 10 g Natrium in 500 miabsolutem Äthylalkohol tropft man nach Zugabe von 110 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazin innerhalb 1/2 hin der Siedehitze 58 g 2- (Chlorme- thyl)-thiophen und erhitzt 2 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen trennt man das ausgeschiedene Natriumchlorid ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand mit Äther und Natronlauge auf. Die Ätherphase wäscht man mehrmals mit n-Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels sich kristallin abscheidende 1-Methyl- -2- (2-thenyl)-1, 2-dibenzoyl-hydrazin schmilzt bei 116-1180C.

Eine Lösung von 42 g dieses Zwischenproduktes in 415 ml Äthylalkohol erhitzt man mit einer Lösung von 65 g Kaliumhydroxyd in 58 ml Wasser 6 h unter Stickstoffbegasung unter Rückfluss. Nach Abtreiben des Lösungsmittels unter vermindertem Druck versetzt man den Rückstand bis zur Sättigung mit festem Kaliumhydroxyd, äthert aus und trennt von abgeschiedenen Kaliumbenzoat. Nach Abtrennen der wässeri- gen Kalilauge trocknet man die Ätherphase über Kaliumhydroxyd, filtriert und dampft sie ein. Das zurückbleibende 1-Methyl-2-(2-thenyl)-hydrazin reinigt man durch Destillation. Man erhält ein farbloses Öl vom Siedepunkt 96-980C/11 mm Hg.

Das daraus mit der äquivalenten Menge p-Toluolsulfosäure in Acetonitril bereitete Salz schmilzt, nach Umkristallisieren aus Acetonitril-Äther, bei 113-114 C.

Beispiel 4 : Zu einer Suspension von 6 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-30 C eine Lösung von 63,5 g l-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hy drazin in 160 ml Dimethylformamid. Dann gibt man eine Lösung von 22,7 g 2, 5-Bis- (chlormethyl)-thio- phen in 80 ml Dimethylformamid zu und lässt 12 h bei Zimmertemperatur stehen. Man treibt den grössten Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck ab, giesst den Rückstand in n-Natronlauge, extrahiert ihn mit einem Gemisch von Äther und Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit n-Natronlauge und dampft die über Natriumsulfat getrocknete Äther-Methylenchlorid-Phase nach Filtration über Aktivkohle ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid-Äther um.

Man erhält 2, 5-Bis [ (2-methyl-1,2-dibenzoyl-hydrazino)-methyl]-thiophen vom Smp 179 - 179 C. 60 g dieses Zwischenproduktes kocht man in 950 ml Äthylalkohol mit einer Lösung von 100 g Kaliumhydroxyd in 85 ml Wasser 15 h unter Stickstoffbegasung. Man konzentriert das Reaktionsgemisch anschliessend unter vermindertem Druck sättigt das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxyd und extrahiert es mit Äther. Nach Abtrennen der wässerigen Kalilauge trocknet man die Ätherphase über Kaliumhydroxyd, filtriert und dampft sie ein. Das zurückbleibende 2, 5-Bis [ (2-methyl-hydrazino)-methyl]-thiophen, ein gelbliches, dickflüssiges Öl, siedet bei 118-1200C/0, 02 mm Hg.

Das daraus mit Chlorwasserstoff in Äthylalkohol bereitete Dihydrochlorid schmilzt, nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Äther, bei 155 C unter Zersetzung.

Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 5, 4 g Natrium in 300 ml absolutem Äthylalkohol gibt man 31. 4 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin und dampft dieses Gemisch unter vermindertem Druck zu einem Sirup ein. Diesen löst man in 120 ml Dimethylformamid und erhitzt, nachdem man nach und nach 22g 3- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid zugegeben hat, das Reaktionsgemisch 1 h auf dem Dampfbad. Dann giesst man das Gemisch in 11 Wasser. äthertdasausfallendeölausund entzieht dem Äther-Extrakt die basischen Anteile durch Ausschütteln mit zweimal 200 ml 3n-Salzsäure. Man stellt die salzsäure Lösung mit Natronlauge alkalisch, äthert die sich abscheidenden Basen aus, trocknet den Äther-Extrakt über Kaliumcarbonat und engt ihn unter vermindertem Druck ein.

Das zurückbleibende Öl lässt sich auch im Hochvakuum nur unter Zersetzung destillieren. Man unterwirft deshalb dieses Zwischenprodukt ohne Reinigung der Hydrogenolyse. Man löst es hiezu in 300 ml Methylalkohol und hydriert es mit Palladiumkohle. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch fraktionierte Destillation. Das so erhaltene 1"Methyl"2- (3"py" ridyl-methyl)-hydrazin bildet ein schwach gelbes Öl vom Kochpunkt 135-140 C/10 mm Hg, das sich leicht im Wasser löst.

Beispiel 6 : Man arbeitet gemäss Beispiel 5 unter Verwendung von 22 g 4" (Chlormethyl) "pyridin" -hydrochlorid. Nach beendeter Hydrierung dampft man. die Lösung unter vermindertem Druck ein und
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(4-pyridyl-methyl)-Beispiel 7 : Man arbeitet gemäss den Beispielen 5 und 6 unter Verwendung von 22 g 2- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid. Das so erhaltene l-Methyl-2- (2-Pyridyl-methyl)-hydrazin-oxalat schmilzt bei 129-130 C.

Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 200 ml absolutem Äthylalkohol gibt man 31, 5 g 1-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin und dampft diese Lösung unter vermindertem Druck ein. Man löst den sirupösen Rückstand in 150 ml Dimethylformamid und versetzt ihn mit einer Lösung von 14, 5 g 3, 4-Dimethyl-4- (chlormethyl)-isoxazolin wenig Dimethylformamid. Die Reaktion verläuft exotherm und ist nach 30 min beendet. Man verdünnt mit Wasser, schüttelt mit Methylenchlorid aus und wäscht die Methylenchloridphase zweimal mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man den Methylenchlorid-Extrakt unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Destillation im Vakuum.

Nach einem geringen Vorlauf erhält man das l-Methyl-2- [ (3, 5-dimethyl-4-isoxazolyl)-me- thyl]"1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin als hochviskose, gelbliches Öl vom Kochpunkt 230-240 C/0, 1 mm Hg.

Man giesst 32 g dieses Zwischenproduktes unter Rühren in 120 ml Bromwasserstoff-Eisessig (330/oig) und. rührt weitere 2 h. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und entfernt das Benzylbromid durch Ausäthern. Anschliessend konzentriert man die wässerige Lösung unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in absolutem Äthylalkohol und versetzt ihn bis zur beginnenden Trübung mit Essigsäureäthylester. Das sich abscheidende 1-Methyl- -2-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-hydrobromid schmilzt bei 147-1480C.

Beispiel 9 : Man arbeitet gemäss Beispiel 8 unter Verwendung von 31, 5 g 1-Methyl-1, 2-dicarbo- benzoxy-hydrazin, 2, 3 g Natrium und 13, 1 g 5-Methyl-3" (chlormethyl) "isoxazol. Das Kondensationsprodukt, ein dickes, gelbliches Öl, siedet bei 245-250 C/0, 1 mm Hg. Durch Solvolyse mit Bromwasserstoff- - Eisessig erhält man ein nicht kristallisierendes Hydrobromid. Dieses löst man in Wasser und tauscht die Brom-Ionen gegen Oxalat-Ionen mit Hilfe einer Amberlit-IRA 410 Säule (Oxalat-Form) aus. Die durchgelaufene wässerige Phase konzentriert man unter vermindertem Druck. Den sich ausscheidenden Rückstand kristallisiert man aus absolutem Äthylalkohol um. Das l-Methyl-2- [ (5-methyl-3-isoxazolyl)-me- thyl]-hydrazin-oxalat schmilzt bei 135-137 C.

Beispiel10 :MankochteinGemischvon31g1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazinmit17,5g 3- (Dimethylamino-methyl)-indol und einer Spatelspitze pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 250 ml To- luol 48 h unter Rückfluss. Die heisse filtrierte Toluollösung schüttelt man zweimal mit 100 ml 3n-Salzsäure aus, um unverändertes 3- (Dimethylamino-methyl)-indol zu entfernen. Anschliessend trocknet man die Toluollösung über Natriumsulfat und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in 300 ml Methylalkohol und hydriert ihn in Gegenwart von Palladiumkohle.

Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab, löst den Rückstand unter schwachem Erwärmen in 60 ml absolutem Äthylalkohol gibt alkoholische Salzsäure bis zu einem pH von 5 hinzu und verdünnt die Lösung langsam mit 200 ml Essigsäure-äthylester. Nach 12stündigem Stehen in der Kälte scheidet sich das 1-Methyl-2-[(3-indolyl)-methyl]-hydrazin-hydrochlorid kristallin ab. Es schmilzt bei 125-1260C.

B e i s p i e l 11: Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 200 ml absolutem Äthylalkohol gibt man 31,5 g

1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin und kocht diese Lösung nach Zugabe von 30,3 g 3- (Dimethyl- amino-methyl)-dibenzofuran-methosulfat 3 hunter Rückfluss. Die anfangs starke Dimethylamin-Entwicklung hört nach Ablauf dieser Zeit fast vollständig auf. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert das Gemisch mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit 3n-Salzsäure. trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in 300 ml Methylalkohol und hydriert ihn in Gegenwart von Palladiumkohle.

Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung unter vermindertem Duck ein. Den Rückstand löst man In absolutem Äthylalkohol. die Lösung versetzt man mit alkoholischer Salzsäure. Bei einem PH von 5 fällt das Chlorhydrat spontan aus. Man vervollständigt die Kristallisation durch 12standiges Stehen in der Kälte.

Das abfiltrierte Kristallisat wäscht man mit Äther. Das so erhaltene 1-Methyl-2-1 (3-dibenzofuranyl)- - methyl]-hydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 205-20'7AC.

Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 6 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-300C eine Lösung von 63,5 g 1-Methyl-l, 2-dibenzoyl-hydrazin in 160 ml Dimethylformamid. Danngibt man eine Lösung von 26 g 3,4-Bis-(chlormethyl)-2,5-dimethyl-thiophen in 80 ml Dimethylformamid zu und lässt 15 h bei Zimmertemperatur stehen. Man treibt den grössten Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck ab, giesst den Rückstand in n-Natronlauge, extrahiert ihn mit einem Gemisch von Äther und Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit n-Natronlauge und mit Wasser und dampft die über Natriumsulfat getrocknete Äther-Methylenchlorid- - Phase ein. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert.

Man erhält 3, 4-Bis [ (2-me- thyl-1,2-dibenzoyl-hydrazino)-methyl]-2,5-dimethylthiophen vom Schmelzpunkt 198-2000C. 100 g dieses Zwischenproduktes kocht man in 1500 ml Äthylalkohol mit einer Lösung 160 g Kaliumhydroxyd in 137 ml Wasser 14 h unter Stickstoffbegasung. Man konzentriert das Reaktionsgemisch anschliessend unter vermindertem Druck, sättigt das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxyd und extrahiert mit Äther. Nach Abtrennen der wässerigen Kalilauge trocknet man die Ätherphase über Kaliumhyd ; jxyd und unterwirft
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säure werden in 100 ml Benzol mit 15 ml Thionylchlorid 2 h unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird zusammen mit dem Benzol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird noch zweimal mit je 100 ml absolutem Benzol im Vakuum eingeengt.

Das so erhaltene 5"[ (2-Methyl-1, 2-di" carbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-thiophen-2-carbonsäurechlorid, ein hellgelbes dickflüssiges Öl, wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser langsam mit einer Lösung von 11 ml Isopropylamin in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Danach lässt man noch 15 h bei Zimmertempe- ratur stehen, giesst dann auf etwa 200 ml Wasser, gibt 500 ml Äther zu und schüttelt gut durch. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, 1% Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und man erhält so das 1-Methyl-2-[5-(isopropylcarbamoyl)-2-thenyl]-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin als zähes gelbbraunes Öl.

Dieses wird in 20 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml einer 33% eigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur versetzt man mit 11 absolutem Äther, dekantiert vom ausgeschiedenen dickflüssigen Öl, löst dieses in 50 ml Wasser und extrahiert die wässerige Lösung mit 500 ml Äther. Die Wasserschicht wird abgetrennt, unter Eiskühlung und Stickstoffbegasung mit festem Kaliumcarbonat bis zur Sättigung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der mit Kaliumcarbonat getrocknete Methylenchlorid-Extrakt wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 ml Isopropylalkohol gelöst und mit 1 Äquivalent alkoholischer Salzsäure versetzt.

Aus der Lösung kristallisiert beim Stehen das 1-Methyl-2-[5-(isopropylcarbamoyl)-2-thenyl]-hydrazin-hydrochlorid, das, nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Äther, bei 141-143 C schmilzt.

Die als Ausgangsmaterial benötigte Säure wird auf folgende Weise hergestellt : Zu einer Suspension von 13,5 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-30 C eine Lösung von 177 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 150 ml Dimethylformamid, Wenn die Wasserstoffentwicklung beendet und alles in Lösung gegangen ist, wird eine Lösung von 102,5 g 5- (Chlormethyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester in 60 ml Dimethylformamid zugetropft, wobei die Temperatur durch Kühlen unter 300C gehalten wird. Man rührt nach der Zugabe noch 3 h bei Zimmertemperatur weiter, giesst dann auf 2 l Eiswasser und äthert aus.

Der Ätherextrakt wird eingedampft, der Rückstand in 400 ml Dioxan gelöst und 15 h mit einer Lösung von 22 g Natriumhydroxyd in 150 ml Was-

ser bei Zimmertemperatur verrührt. Dann giesst man auf zirka 2 l Wasser und extrahiert mit Äther das Unverseifbare. Die wässerige Phase wird mit konz. Salzsäure schwach kongosauer gestellt und die ausgeschiedene Säure wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man die 5-[ (2"Methyl-1, 2"dicarbobenz" oxy-hydrazino)-methyl]-thiophen-2-carbonsäurealshellgelbes dickflüssiges Öl, das für die weiteren Umsetzungen rein genug ist.

Beispiel 14 : 6 g Harnstoff, 47, 3 g 5- [ (2-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-thio- phen-2-carbonsäurechlorid, 8 g Pyridin und 200 ml Benzol werden vermischt und 8 h unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man auf Wasser und extrahiert mit Äther-Methylenchlorid-Gemisch.

Man wäscht den Extrakt mit Wasser, loger Salzsäure, 1% Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand. ein zähes gelbes Öl, besteht aus l-Methyl-2- (5-allophanoyl-2-thenyl)- 1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin. Er wird in 30 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml einer zuigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Nach
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- hydrazins abfiltriert und mit Eisessig/Äther (4 : 1) und mit Äther gewaschen.

Beispiel 15 : 25 g 5- [ (2-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methylJ-furan-2-carbonsäure werden, wie für die entsprechende Thiophen-2-carbonsäure beschrieben (Beispiel 13) in das Säurechlorid überführt. Dieses Wird in ebenfalls entsprechender Weise mit Isopropylamin zum 5-Methyl-2- [5-iso- propylcarbamoyl)-2-furfuryl]-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin kondensiert. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in 250 ml Methylalkohol gelöst und durch Schütteln mit Palladiumkohle in Wasserstoffatmosphäre decarbobenzoxyliert. Nach beendeter Reaktion gibt man 1 Äquivalent alkoholische Salzsäure zu, filtriert vom Katalysator ab und engt ein.

Durch Versetzen des Konzentrates mit Acetonitril und Äther erhält man eine kristalline Fällung, die aus 1-Methyl-2- [5- (isopropylcarbamoyl)-2-furfuryl]-hydrazin-hydrochlorid besteht. Es schmilzt bei 121-1230C.

Die als Ausgangsprodukt benötigte Säure wird in analoger Weise wie die entsprechenden Thiophen-
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säurechlorid werden in 100 ml Äther gelöst und bei 0-5 C innerhalb 1 h unter Rühren zu 100 ml konz. wässerigem Ammoniak getropft. Man rührt dann noch 15 h bei 0-5 C weiter, giesst auf 11 Äther, trennt die wässerige Schicht ab und wäscht die Ätherphase mit Wasser, lolliger Salzsäure, tiger Natriumcarbo- natlösung und wieder mit Wasser. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Eisessig gelöst und mit 140 ml einer 331eigen Lösung von Bromwasserstoff in
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abdestilliert, wobei der Rückstand zweimal mit je 250 ml Benzol aufgenommen und wieder eingeengt wird.

Das als zähes Öl zurückbleibende Säurechlorid wird in Aceton gelöst und zu einer Lösung von Ammoniumrhodanid in Aceton getropft, wobei sofort Ammoniumchlorid auszufallen beginnt. Nach beendeter Zugagabe, erwärmt man noch 5 min bis zum Sieden, filtriert das ausgefallene Salz ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand, welcher das entsprechende Acylisocyanat enthält, wird in absolutem Benzol gelöst und mit Ammoniakgas gesättigt. Nach kurzem Aufkochen des Reaktionsgemisches wird wieder abgekühlt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Man erhält so den 5- [ (2-Methyl-l, 2-dicar- bobenzoxy-hydrazino)-methyl]-thiophen-2-carbonyl-thioharnstoff, der in 700 ml einer gen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst wird.

Sofort beginnt die Entwicklung von Kohlensäure und nach einiger Zeit fällt ein gelber Niederschlag aus. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, zuerst mit Eisessig, dann mit Äther gewaschen und anschliessend aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den 5- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-thiophen-2-carbonyl-thioharnstoffals cremefarbenes Pulver, Smp 195-197 C (Zers. ).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 10> X-CH-NH-NH-CHg, (I) worin X einen mono- oder polynuclearen Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden hetero- cyclische Rest darstellt, der einen oder mehrere Alkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Cyano-, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Amino", Acylamino-, Ureido-, (Alkylsulfonyl)-amino-, Guanidino-, Amidino-, Aminoalkyl-, Carbamoyl-, Allophanoyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro- (2-Methylhydrazino)-methyl-, Acyl- oder Phenylsubstituenten tragen kann, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylhydrazin,

in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen, wie Acyl-, Carbalkoxy, Carbobenzoxy oder Benzyl ersetzt sein können, mit einem den Rest X'-CH2-enthaltenden Benzylierungsmittel, in welchem X'dieselbe Bedeutung wie X aufweist oder eine in den Rest X überführbare Gruppierung EMI10.1