DE2655233A1 - Aethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Aethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

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DE2655233A1
DE2655233A1 DE19762655233 DE2655233A DE2655233A1 DE 2655233 A1 DE2655233 A1 DE 2655233A1 DE 19762655233 DE19762655233 DE 19762655233 DE 2655233 A DE2655233 A DE 2655233A DE 2655233 A1 DE2655233 A1 DE 2655233A1
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stands
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carbon atoms
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Leslie Harold Smith
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

PAfENrANWALTE
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Mi-- - - '-.λ .,-,,: 31 8Ü0Ü i.i U N c H E N 5
Mappe 24 155
ICI Case Nr. PH.28391
Imperial Chemical Industries Limited, London, England
Äthanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
Priorität England Nr. 50037/75 vom 5.12.1975 Zusatz zu Patent (P 24 50 237.2)
Die Erfindung bezieht sich auf Äthanolaminderivate, die eine ßadrenergetische Blockierungsaktivität besitzen.
Gemäß der Erfindung werden neue Äthanolaminderivate der Formel:
R-CHOH.CH2NH-A-NH-X-Y-R1
vorgeschlagen, worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, X für das Carbonyl-(-C0-) oder SuIfonyl-(-SO2-) Radikal steht, Y für eine direkte Verbindungsgruppe oder
-2-
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für ein Alkylen- ©dar Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Imino- (4IH-) Radikal oder für ein Alkylimino-, Iminoalkylen- <, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils "bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (ausgenommen, -wenn R für das Wasserstoffatom steht) für das Sauerstoffatom stehts R für ein heterocyclische© Radikal oder für ein Arylradikal der Formal?
steht und R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein heterocyclisch.es Radikal oder für ein Arylradikal der Formeis
2 ^ "1 ? 1^
steht, worin R , R-% R und R ,.die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Hydroxy-
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alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkozy-, Alksnyloxj-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder Dialkylaisinoradiksl sit jj ewe ils bis zu 12 Kohlenstoffatomen ste-
2 -χ. α 2 λ "χ,
hen oder wobei R und Er* miteinander und/oder R und R J miteinander das Trisethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethylen-, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta~1,3-dienylenradikal derart bilden, daß sie zusammen mit dem angrenzenden Ring das Indanyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-r, 5-0xo~5,6,7,8-tstrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- bzw. Naphthylradikal bilden, wo-
4 14
bei R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für das Wasserstoffatom oder für- ein Amidradikal der Formeln:
-IC AC
R0R10H-CO-Q-R15R16K-CO-KH-Q-R15R16K-GO-Q1-0-
stehen, worin Q für eine direkte Verbindungsgmppe oder für ein Alkylen- oder Alkenylenradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlen-
stoffatomen steht, worin Q für ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, worin R^ für das Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, worin R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkeny!radikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R und
R für ein heterocyclisches Rac
tionssalze dieser Verbindungen.
R für ein heterocyclisches Radikal steht, sowie die Säureaddi-
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich das
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Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Äthanolaminseitenkette, und daß sie deshalb in racemischen und optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die racemische Form der Äthanolaminderivate wie auch jede optisch aktive Form umfaßt, die eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzt. Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden kann und wie die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann* Es wird darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität gewöhnlich in derjenigen optisch aktiven Form überwiegt, welche die absolute R-Konfiguration der genannten -CKOH-Gruppe aufweist.
Ein geeigneter Wert für das Alkylenradikal A ist beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal. A ist vorzugsweise das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal .
Ein geeigneter Viert für Y, wenn dieses für ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal steht> ist beispielsweise das Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy- oder 1-Methylpropylidenoxyradikal«,
Ein geeigneter Wert für Y, wenn dieses für ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal steht, ist z.B. das Methylimino-, Iminomethylen-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradikal.
Y ist vorzugsweise eine direkte Verbindungsgruppierung oder das Methylen-, Methylenoxy- oder Iminoradikal.
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Ein geeigneter Wert für R oder R , wenn diese für ein heterocyclisches Radikal stehen, ist z.B. ein mono-, "bi- oder tricyclisches heterocyclisches Radikal, bei dem mindestens ein Ring ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heteroring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome, enthält, ist und bei dem der zweite und/oder der dritte Ring, -wenn vorhanden, ein wie oben definierter Heteroring sein kann oder ein Benzolring sein kann und wobei das heterocyclische Radikal gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, z.B. Chlor- und Bromatome, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Carbamoyl- und Alkanoylradikale mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Methylcarbamoyl- und Acetylradikale, Aryl- und Aryloxyradikale mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl-, p-Chlorophenyl- und Phenoxyradikale, und Amino- und substituierte Aminoradikale, z.B. Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und heterocyclische Aminoradikale mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Amino-, Methylamino-, Dirnethylamino- und Morpholinoradikale enthalten kann, und wobei, wenn das heterocyclische Radikal einen geeigneten Sättigungsgrad trägt, dieses heterocyclische Radikal gegebenenfalls einen oder zwei Oxosubstituenten tragen kann.
Das heterocyclische Radikal kann z.B. ein Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyranyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzodioxolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, Chinolyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Thiochromanyl-, Benzodioxanyl-, Carbazolyl- oder Phenothiazinylradikal, z.B. das 2-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 5-p-Chlorphenyl-2-furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Imidazolyl-, 5-Methyl-3-pyrazolyl-, 2-Phe-
-6-
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nyl-5-methyl-3-pyrazolyl-^ 2-0xazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-Thiazo-IyI-, 2-p-Chlorophenyl-4-thiazolyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl-, 4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-> 4-Pyridyl-, 2-Methyl-4-oxo-4H-pyran-3-yl-, 3-Methyl-2-pyrazinyl-, 3-Phenyl-2-pyrazinyl-, 3-Pyridazinyl-, 2-p-Chlorophenyl-6-methoxypyrimidin-4-yl<-, 2-Indolyl-, 3-Indolyl-, 4-Indolyl-, 2-Methylindol-4-yl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-4-indolyl-, 3-0xo-2-phenylisoindolin-1-yl-, 2-Benzo [b ]furanyl-, 4-Benzo [b Jfuranyl-, 2,3-Dimethyl-4-t>enzo [b ]furanyl-, 2-Acetyl-7-"benzo[b]furanyl-, 3-Benzo[V|thienyl-, 4-Benzo-[b]thienyl-, 5-Benzodioxolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 5-Benzothiazolyl-, S-^enzoCcJ-Ci.ZjSjthiaäiazolyl)-, 2-Chinolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-5-chinolinyl-, 1,4~Dihydro»6-methoxy-4-oxo-2«chinolinyl-, 1,2,3,4-TetΓahydΓO-2-oxo-5-chinolinyl-, 4-0xochroman-8-yl-, 4-Methyl-2-oxo-2H-chromen-8-yl-, Thiochroman-8-yl-, 1,4-Benzodioxan-2-yl-, 1,4-Benzodioxan-5-yl-, 1,4-Benzodioxan-6-yl-, 1-Carbazolyl- oder 1-Phenothiazinylradikal sein.
Ein geeigneter Wert für R , wenn dieses für ein Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist z.B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Allyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyloder Cycloliexylradikal-
Ein geeigneter Wert für R2, R3, R12 oder R13, wenn diese für ein Halogenatom stehen, ist z.B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Ein geeigneter Wert für R2, R3, R12 oder R1^, wenn diese für ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal stehen, ist z.B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Cyclopen-
—V—
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tyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Formyl- oder Acetylradikal.
Ein geeigneter Wert für R2, R5, R12 oder R15, wenn diese für ein Aryl-, Aryloxy- oder Dialkylaminoradikal stehen, ist z.B. das Phenyl-, Phenoxy- oder Dimethylaminoradikal.
Ein geeigneter Wert für Q oder Q , wenn diese für ein Alkylenradikal stehen, ist z.B. das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden- oder 1-Methyläthylenradikal. Ein geeigneter Wert für Q, wenn dieses für ein Alkenylenradikal steht, ist z.B. das Vinylenradikal.
A C
Ein geeigneter Wert für R , wenn dieses für ein Alkylradikal steht, ist z.B. das Methylradikal.
16
Ein geeigneter Wert für R ist z.B. das Wasserstoffatom oder das Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, ß-Methoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal.
4 14
.Ein geeigneter Wert für R oder R , wenn diese für ein Amidradikal stehen, ist z.B. das Acetamido-, Propionamido-, Methansulfonamido-, Carbamoyl-, Carbamoylmethyl-, Acetamidomethyl-, 3-Methylureido-, 3-n-Butylureido-, Carbamoylmethoxy-, N-Methylcarbamoylmethoxy- oder N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxyradikal.
14
Der Amidsubstituent R ist, wenn vorhanden, vorzugsweise in para-Stellung des Benzolrings angeordnet.
Ein geeignetes Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Äthanolaminderivats ist beispielsweise ein Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydro-
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bromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, beispielsweise ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Haphthoat, Adipat oder 1,1-Methylen~bis»(2-hydroxy-3-naphthoat)f oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z,B. ein sulfoniertes Polystyrolharz.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Äthanolaminderivat ist eine Verbindung der obigen Formel, worin A für da's Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, worin R für ein Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylradikal steht, worin R für ein heterocyclisches Radikal steht, worin X für das Carbonylradikal steht und worin Y für das Methylenradikal steht, sowie ein Säureadditionssalz davon. R ist vorzugsweise das 2-Thienyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl-, 2~p-Chlorophenyl=4-thiazolyl-, oder 5-p-Chlorophenyl-2-furylradikalo
Ein zweites bevorzugtes erfindungsgemäßes Äthanolaminderivat ist eine Verbindung der obigen Formel, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, worin R für ein 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Radikal steht, das ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff- land Schwefelatome enthält und an das ein Benzolring ankondensiert ist, worin R für das unsubstituierte Phenylradikal oder für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, worin X für das Carbonylradikal steht und worin Y für eine direkte Verbindungsgruppierung oder für das Methylenradikal steht, sowie ein Säureadditionssalz davon. Das heterocyclische Radikal R ist vorzugsweise das 2-Benzo[b]furyl-, 3-Benzo[b]thienyl- oder 1,4-Benzodioxan-2-ylradikal und die Gruppe -Y-R ist vorzugsweise das Äthyl-, Isopropyl- oder Benzylradikal.
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Spezifische erfindungsgemäße Äthanolaminderivate werden in den Beispielen beschrieben. Von diesen stellen die folgenden Verbindungen aufgrund ihrer hochkardioselektiven ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität (vrle nachstehend definiert) bevorzugte Verbindungen dar: 2-ß-(2-p-Chlorophenylthiazol-4-y!acetamido)-äthylamino-1-phenyläthanol, 1-(Benzo[b]fur-2-yl)-2-(ß-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol, 2-ß-(2-Methylthiazol-4-ylacetamido)-äthylamino-1-p-tolyläthanol, 2-ß-(2-Methylthiazol-4-ylacetamido)-äthylamino-1-ß-naphthyläthanol, 1-(Benzo[b]fur-2-yl)-2-(ßpropionamidoäthyl)-aminoäthanol, 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-(ßisobutyramidoäthyl)-aminoäthanol und 1-(Benzo [b]fur-2-yl)-2-(1-methyl-2-phenylacetomidoäthyl)-aminoäthanol, und ihre Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate können durch jedes chemische Verfahren hergestellt werden, welches sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignet.
So wird gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man durch chemische Synthese nacheinander die folgenden vier Radikale miteinander verknüpft:
1. Das 1-Hydroxyäthylradikal der Formel:
OR7
R-CH-CH2-
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Wasserstoff oder für eine Schutzgruppe steht;
-10-
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R R
2. ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;
3. ein Radikal der Formel -A-NR-, worin A die oben ange-
gebene Bedeutung hat und R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht· und
4. ein Radikal der Formel -X-Y-R1, worin R1, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,*
7 8 9
und daß man, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R für eine Schutzgruppe stehen, die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt.
Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus können in jeder möglichen Reihenfolge ausgeführt werden. So kann man z.B.
a) eine Verbindung der Formel:
Xk OR7
R-CH - CH2 oder R-CH-CH2Z
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für ein ersetzbares Radikal steht, oder ein Gemisch von solchen Verbindungen mit einem Amin der Formel:
HNR8-A-NR9-X-Y-R1
A O Q
worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umsetzen.
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- ΛΑ -
Ein geeigneter ¥ert für Z ist z.B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder ein SuIfonyloxyradikal, wie ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie ein Methansulfonyloxy-, Benzolsulf onyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal.
Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden oder sie kann durch Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90 bis 110°C, beschleunigt oder zur Vervollständigung gebracht werden. Sie kann bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck, beispielsweise durch Erhitzen in einem abgeschlossenen Gefäß, durchgeführt werden. Weiterhin kann sie in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, durchgeführt werden oder man kann einen Überschuß des Amins als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwenden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen kann durch Reduktion, beispielsweise mittels Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropoxid, einer Verbindung der Formel R-COCIL)Zj, worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden. Diese Verbindung kann ihrerseits aus dem entsprechenden Ketonderivat entweder direkt, wenn Z für ein Halogenatom steht, oder auf dem Wege über die entsprechende Hydroxyverbindung der Formel R-COCH2OH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden.
b) Eine Verbindung der Formel:
-12-
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R-C0CH2NR8-A-NR9-X-Y-R1
worin A, R, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann reduziert werden.
Die Reduktion kann mittels von Metallborhydriden, z.B. Natriumborhydrid, in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Methanol, oder mittels katalytischer Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R-COCHpZ, worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel:
HNR8-A-NR9-X-Y«R1,
Λ D Q
worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Methanol, erhalten vjerden.
c) Eine Verbindung der Formel:
R-Q-CHRIURM
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, Q für das Carbonyl- (-C0-) Radikal oder für ein Radikal der Formel:
OR7
-CH-
-13-
0 9824/1071
y
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, steht und
10 11
■worin entweder R und R miteinander das Oxo- (=0)-
10 11
Radikal bilden oder R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für das Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, kann mit einem Amin der Formel:
HNR8-A-NR9-X-Y-R1
18 9
worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt werden.
Geeignete reduzierende Bedingungen werden beispielsweise durch Alkalimetallborhydride $ ζ <,B. Natriumborhydrid, in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, oder beispielsweise durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, erhalten.
Das Ausgangsmaterial, bei dem Q für das Carbonylradikai steht, kann durch Oxidation eines Acetophenonderivats der Formel RCOCH,, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Selendioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wäßrigem Dioxan, erhalten werden, woran sich gegebenenfalls eine Acetal- oder Hemiacetal-
p bildung anschließt. Das Ausgangsmaterial, bei dem Q für ein Radikal der Formel -CHOH- steht, kann durch Reduktion des Acetals der entsprechenden Verbindung, bei
der Q für das Carbonylradikal steht, erhalten werden.
-14-
0 9 8 2 4/ 1071
d) Die oben tonter a) oder b) oder c) beschriebene Reihe von Reaktionen kann auch in der ¥eise durchgeführt werden, mit der Ausnahme, daß man ein Amin der Formel
R NHp anstelle eines Amins der Formel: HNR8-A-NR9-X-Y-R1
verwendet, wobei darauf hingewiesen wird, daß, wenn R für Wasserstoff steht, das Amin Ammoniak ist. Das erhaltene Endprodukt mit der Formel:
OR7
R-CH-CH2NHR8
7 ο
worin R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben, kann, wenn R für Wasserstoff steht, auch alternativ durch Reduktion einer Verbindung der Formel;
RQ2CN oder RQ2CH2NO2
ρ
worin R und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben (welche Verbindung, wenn Q für das -CHOH-Radikal steht, durch Umsetzung eines entsprechenden Aldehydderivats mit Blausäure bzw* Nitromethan erhalten werden kann), oder durch Reduktion eines Oxims der Formel:
RQ2CH = NOH
worin R und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, (welches Oxim auf herkömmliche Weise aus dem entsprechenden Aldehyd oder durch Reduktion einer anderen geeigneten Verbindung, die eine Gruppe enthält, die zu
-15-
70982-4/1071
einer primären Aminogruppe reduzierbar ist, wie z.B. eine Diazo- ocier Azidogruppe erhalten werden kann) erhalten werden.
Q "1
Das Radikal -A-KR-X-Y-R kann sodann in einer gesonderten Stufe entweder durch Umsetzung des obigen Endprodukts mit einer Verbindung der Formel:
Z-A~NR9-X-Y-R.1 λ
1 Q
worin A, R , R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder durch Reaktion unter reduzierenden Bedingungen des gleichen Endprodukts mit einer Carbonylverbindung der Formel:
A -CO-A-NR^-X-Y-R'
1 Q
worin R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen
■\
haben und A für wasserstoff oder ein Alkylradikal
steht und A derart für ein Alkylenradikal steht, daß das. Radikal:
A1
t p
-CH-A -
die gleiche Bedeutung hat, wie sie oben für A angegeben wurde, eingesetzt werden.
Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel:
Z-A-NR9-X-Y-R1
kann geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungs-
-16-709824/ 107 1
mittel oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion der Carbonylverbindung sind solche, wie sie durch die Anwesenheit von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. in einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Gruppe Wasser, Äthanol und überschüssiger Carbonylverbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, oder durch die Anwesenheit eines Alkalimetallborhydrids, z.B. Natriumborhydrid oder Ltihiumcyanoborhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. in einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Gruppe Wasser, Äthanol, Methanol und überschüssiger Carbonylverbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, gegeben werden. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn in dem
Ausgangsmaterial R oder R für ein hydrogenolysierba-
1 1 res heterocyclisches Radikal stehen, oder R oder R für ein Alkenylradikal stehen oder R und/oder R^ für ein Halogenatom oder für ein Nitro-, Cyano-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkylthio- oder Alkanoylradikal stehen, vorzugsweise kein Wasserstoff und kein Hydrierungskatalysator zur Bildung der reduzierenden Bedingungen verwendet werden, damit verhindert wird, daß das Radikal R, R1, R2, R-5 oder R durc die katalytische Hydrierung beeinträchtigt wird.
e) Die unter a), b), c) oder d) oben beschriebene Reihe von Reaktionen kann auch mit der Ausnahme durchgeführt
-17-
7 ü 9 8 2 4 / 1 0 7 1
werden, daß man ein Amin, das ein Radikal der Formel:
hnr8-a-nhr9
8 9
worin A, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, enthält, anstelle eines Amins der Formel:
NHR8-A-NR9-X-Y-R1
verwende^ oder die oben unter d) beschriebene Reaktion kann auch mit der Ausnahme durchgeführt werden, daß man das Radikal -A-IJHR9 anstelle des Radikals -A-NR9-X-Y-R1
einsetzt. Die Amidverbindungsgruppe -NR-X- kann sodann in einer gesonderten Stufe durch Umsetzung des resultierenden Produkts mit der Formel:
OR7
R-CH-CH2NR8-A-NHR9
7 O Q
worin R, R , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
Z'-X-Y-R'
worin R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen ha-
ben und Z für ein ersetzbares Radikal steht, oder, wenn X für das Carbonylradikal steht und Y für das Imi-
noradikal steht, mit einem Isocyanat der Formel OCN-R ,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, gebildet werden.
Das ersetzbare Radikal Z kann ein Halogenatom, z.B. das Chlor- oder Bromatom, oder ein Alkoxyradikal, z.B.
-18-
709824/1071
das Methoxy- oder Äthoxyradikal, sein oder es kann derart ein Sauerstoffatom sein, daß die Verbindung (R1-Y-X)2Z1 ein Säureanhydrid ist.
Die Reaktion zur Bildung der Amidverbindungsgruppe kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Das Zwischenprodukt der Formel: *
OR7
R-CH-CH2NR8-A-NHR9
kann, wenn R^ für Wasserstoff steht, alternativ auch beispielsweise durch Reduktion des Nitro-, Cyano- oder Carbamoylradikals einer Verbindung der Formel:
OR7
R-CH-CH2NR8-A3-Z2
7 8
worin R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen ha-
•7.
ben und A derart für ein Alkylenradikal steht, daß
2- die oben für A angegebene Bedeutung hat, und worin Z2 für das -CH2NO2-., -CN- oder -CONE^-Radikal steht, erhalten werden.
f) Eine Verbindung, bei der einer oder mehrere Substi-
7 8 "Q
tuenten R , R und R für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die oben unter a), b), c), d) oder e) beschriebene Reihe von Reaktionen erhalten werden. Alter nativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch herkömmliche Maßnahmen in eine Zwischenverbindung zu jeder beliebigen Stufe vor der Endstufe eingeführt werden.
-19-
709824/107 1
7
Ein geeigneter Wert für R', wenn, dieser Substituent für eine Schutzgruppe steht, ist z.B. ein hydrogenolysierbares Radikal, wie ein a-Arylalkyl-, a-Arylalkoxycarbonyl- oder cc-Arylalkoxymethylradikal, z.B. das Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal, oder ein Acylradikal, wie ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z.B. das Acetyl-, t-Butoxycarbonyl-, oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonylradikal, oder ein Aroylradikal mit bis zu 1G'Kohlenstoffatomen, z.B. das Benzoylradikal, oder ein cc-Alkoxyalkylradikal (d.h. ein Radikal, das mit dem angrenzenden Sauerstoffatom ein Acetalradikal bildet), z.B. das Tetrahydropyranylradikal, oder ein tertiäres Alkylradikal, z.B. das t-Butylradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist z.B. ein hydrogenolysierbares oder
7 tertiäres Alkylradikal, wie für R definiert, oder ein relativ leicht hydrolysierbares Acylradikal, z.B. das 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylradikal. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn R für ein Acylradikal steht, dieses Radikal unter Bedingungen entfernbar sein muß, die die Amidverbindungsgruppe -NH-X- nicht zerstören.
7 ο
Alternativ können R und R so miteinander verbunden sein, daß eine Schutzgruppe dazu dient, um sowohl das Sauerstoff- als auch das Stickstoffatom zu schützen. Eine solche Schutzgruppe kann z.B. ein solches Radikal der Formel -CHR -, worin R für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, sein,
-20-
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- 3Θ -
daß es zusammen mit dem angrenzenden Sauerstoff- und Stickstoffatom und den zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen einen Oxazolidinkern bildet.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist z.B. eine hydrogenolysierbare oder
7 Pi tertiäre Alkylgruppe, wie sie für R oder R definiert wurde.
7 8 Q Die hydrogenolysierbare Schutzgruppe R , R oder R kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Äthanol oder wäßrigem Äthanol, entfernt werden. Das Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zur Vervollständigung gebracht werden.
7 8
Die Acylschutzgruppe R oder R kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch davon, entfernt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die angewendeten hydrolytischen Bedingungen genügend mild sein müssen, daß eine Hydrolyse der Amidverbindungsgruppe -NH-X- vermieden wird.
7 7
Die a-Alkoxyalkylschutzgruppe R oder die durch R und R gemeinsam gebildete Schutzgruppe -R CH- kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie wäßrige Salzsäure, entfernt werden und die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von bis zu 100 C durchgeführt werden.
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Die tertiäre Alkylschutzgruppe R , R8 oder R^ oder die
1 Pi
Acylschutzgruppe R' oder R , wenn es für ein tertiäres Alkoxycarbonylradikal, z.B. das t-Butoxycarbonylradikal, steht, kann durch Behandlung mit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen, z.B. in ätherischer Lösung, entfernt werden.
Es wird darauf hingewiesen, daß eine Verbindung, bei der der Substituent R2, B?, R12 oder R1 -* ein reaktives
Radikal ist, in eine unterschiedliche Verbindung, bei
2 ^ 12 1"5S
der R , R , R oder R ^ ein unterschiedlicher Substituent ist, umgewandelt werden kann. So kann z.B. eine Verbindung, bei der ein Substituent oder mehrere Substituenten R2, R3, R12 und R13 für ein Nitro-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal stehen, zu der entsprechenden Verbindung reduziert werden, bei der ein Substituent oder mehrere Substituenten R2, R-5, R12 und R1 ^ für ein Amino-, Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkylradikal steht.
Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß eine Verbindung, bei der R2, R-*, R12 oder R1 ^ für das Hydroxyradikal stehen, durch Hydrogenolyse der entsprechenden Verbindung, bei der R2 t R^, R12 oder R1 -* für ein oc-Arylalkoxyradikal, z.B. das Benzyloxyradikal, stehen, erhalten werden kann.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel:
R-CH - CH2
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel:
H2N-A-NH-X-Y-R1
worin A, R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
Ein zweites und stärker bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Athanolaminderivate besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel:
R-CHOH.CH2NR8-A-NH2
worin R, R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
Z1-X-Y-R1
1 1
worin R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Vorzugsweise ist bei dieser Reaktion R das Wasserstoff atom oder das Benzylradikal und Z ist ein Halogenatom, ein Alkoxyradikal, z.B. das Methoxy- oder Äthoxyradikal, oder das
Sauerstoffatom einer Anhydridgruppe.
Optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Athanolaminderivate können erhalten werden durch herkömmliche Trennung der entsprechenden racemischen erfindungsgemäßen Athanolaminderivate.
Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Äthanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, das so erhaltene diastereoisomere Salzgemisch aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol,
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26b5233
einer fraktionierten Kristallisation unterwirft und schließlich das optisch aktive Äthanolaminderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base in Freiheit setzt. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0»0-Di-p-toluoylweinsäure.
Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Äthanolaminderivat, das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren SaIzgemischs in freier Basenform erhalten worden ist,- mit einem löslich machenden Mittel, wie z.B. einem primären Amin, "beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther, behandelt.
Alternativ kann eine optisch aktive Form eines Äthanolaminderivats dadurch erhalten werden, daß man das Verfahren für die Herstellung des Äthanolaminderivats unter Verwendung eines entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterials durchführt. Dieses Verfahren wird besonders bevorzugt, wenn neben dem -CHOH-Asymmetriezentrum ein weiteres Asymmetriezentrum im Alkylenradikal -A- oder in der Gruppe -Y-R vorliegt. Diese Arbeitsweise eignet sich besonders, wenn sie bei der unter (e) oben beschriebenen Reaktionsreihe verwendet wird.
Das erfindungsgemäße Äthanolaminderivat in der freien Basenform kann durch Umsetzung mit einer Säure durch herkömmliche Maßnahmen in ein SäureaJditionssalz umgewandelt werden.
Wie oben bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate sowie die Säureadditionssalze davon eine- ßadrenergetische Blockierungsaktivität. Bei einigen der Äthanolaminderivate ist diese Aktivität kardioselektiv. Die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität kann bestimmt werden durch die
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Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachykardie bei Ratten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität, und die KardioSelektivität kann bestimmt werden durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilatation bei Katzen oder der Erleichterung, die durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird.
Bevorzugte erfindungsgemäße Äthanolaminderivate sind als ß-adrenergetische Blockierungsmittel 5- bis 20mal so aktiv wie Practolol. Bei Dosen an erfindungsgemäßen Äthanolaminderivaten, die eine wirksame ß-adrenergetische Blockierung bei Ratten oder Katzen ergeben, sind keine ToxizitätsSymptome zu erkennen.
Einige der erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate besitzen eine partielle ß-Adrenozeptoragonistaktivität wie auch das Vermögen, die Wirkung von exogenen und endogenen ß-adrenergetischen Stimulanzien zu blockieren. Diese sekundäre Aktivität ist in einigen Fällen so ausgeprägt, daß das Äthanolaminderivat für die Erleichterung eines Bronchospasmus und für die Dilatation von Blutgefäßen mit einer begleitenden Verringerung des Blutdrucks verwendet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate können an Warmblütler, einschließlich den Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Äthanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung besteht beispielsweise aus Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensio-
-25-
70982Λ/1071
nen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten .
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum erfindungsgemäßen Äthanolaminderivat einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den Benzodiazepin-Sedativa, beispielsweise Chlordiazepoxid und Diazepam; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrittetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Kardialmembranstabilisierungsmitteln, wie z.B. Chinidin; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und ärgeren Tremors verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; kardiotonischen Mitteln, wie z.B. Digitalispräparate; a-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z.B. Phentolamin; und sympathomimetischen Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.
Wenn sie für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie z.B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, oder für die Behandlung von Bronchospasmus, Hypertension oder Angstzuständen bei Menschen verwendet werden, dann werden die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 mg und 600 mg täglich in Einzeldosen in Abständen von 6 bis 8 h, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 40 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Äthanolaminderivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon,
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die zwischen 0,05 und Λ% (G/V) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1
Ein Gemisch aus Äthyl-2-p-chlorophenylthiazol-4-yl-acetat (2,82 g) und 2-ß-Aminoäthylaniino-1-phenyläthanol (1,8 g) wird 18 h auf 9O0C erhitzt und sodann abgekühlt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß-(2-p-Chlorophenylthiazol-4-ylacetamido)-äthylamino-1-phenyläthanol, Fp. 98 bis 1000C, erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 2-Bromoacetylberizo[b]furan (2,39 g), N-ß-Aminoäthylisobutyramid (3,9 g), Methanol (50 ml) und Dimethylformamid (40 ml) wird bei 100C gerührt, bis eine vollständige Auflösung bewirkt worden ist. Wäßrige 11N-Bronwasserstoffsäure (1,88 ml) wird zugesetzt und sodann wird im Verlauf von 15 min portionsweise Natriumborhydricl (0,4 g) zugesetzt. Das Gemisch wird eine weitere h bei 100C gerührt, mit wäßriger UN-Salzsäure angesäuert und sodann bei vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft. Wasser (150 ml) und Äthylacetat (100 ml) werden zugesetzt und das Gemisch wird geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, dreimal mit Äthylacetat (jeweils mit 50 ml) gewaschen und sodann mit wäßriger HN-Natriuichydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat (jeweils mit 75 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrührt» Das feste Produkt
.27-
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wird abfiltriert und aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(Benzo[b]fur-2-yl)-2-(ß-isobutyramidoäthylamino)-äthanol, Fp. 106 bis 1080C, erhalten.
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das entsprechende 2-ß-aminoäthylamino-1-substituierte Äthanol anstelle von 2-ß-Aminoäthylamino-1-phenyläthanol und das entsprechend substituierte Äthylacetat anstelle von Äthyl-2-pchlorophenylthiazol-5-ylacetat verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten.
R-CHOH. CH2M ( CH2 ) 2NHC0CH2P.'!
Fp. (0C) Kristallisationslösungs mittel
p-Tolyl 2-Methylthiazol-4-yl -yi 99-100 Ithylacetat
Phenyl 2-Thienyl 97-99 Äthylacetat
Phenyl 5-p-Chlorophenylfur»2 116-117 Äthylacetat
Benzodioxol-5-yl Benzimida2o"L-2-=y3
Benzodioxol-5-yl 3-Indolyl
Beispiel 4
155-157 Acetonitril
122-124 Acetonitril
Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das entsprechende 2-Bromoacecyl-Zwischenprodukt abstelle von 2-Brc^ioacety!benzo[b]furan v.rwsndet wird und daß da? entsprechende N-ß-Aminoäthylamid anste - "'.e von N-ß-Aniino-
-28-
7 0 9 Ö 2 4 / Ί ύ 7 1
äthylisobutyramid verwendet wird. Auf diese ¥eise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten.
R-CHOH.CH2NH(CH2)2NHC0R1
R R1 Fp-(0C) Kristallisa
tionslösungsmittel
2-Naphthyl 2-Methylthiazol-4-yl 101-103 Äthylacetat
Benzo[b jthien-
3-yl Isopropyl 124-125 Äthylacetat
Benzo[b]furan-
2-yl Äthyl 132-133 Äthylacetat
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1-(Benzodioxan-2-yl)-1,2-epoxyäthan (1,8 g), N-ß-Aminoäthylisobutyramid (1,3 g) und Isopropanol (50 ml) wird 18 h am Rückfluß erhitzt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther (50 ml) gerührt und das Gemisch wird zweimal mit Wasser (jeweils mit 50 ml) extrahiert. Die ätherische Phase -wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther (25 ml) verrührt und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(Benzodioxan-2-yl)-2-(ß-isobutyramidoäthylamino)-äthanol, Fp. 141 bis 143°C, erhalten.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus N-(2-Aminopropyl)-phenylacetamid (1,92 g), 1-(Benzofuran-2-yl)-1,2-epoxyäthan (1,6 g) und Äthanol (50 ml)
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wird 2 h am Rückfluß gekocht und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule (60 cm χ 4,5 cm, enthaltend 200 g Merck-Kieselgel GF 60F254) unter Verwendung eines 1:4-(V/V)-Gemisches von Methanol und Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Der Rückstand, der eine Substanz enthält, welche auf ähnlichen chromatographischen Dünnschichtplatten einen Rf-Wert von 0,3 aufweist, wird gesammelt und die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus5Toluol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(33enzofuran-2-yl)-2-(1-methyl~2-phenylacetamidoäthyl)-aminoäthanol, Fp. 119 "bis 1210C, erhalten.
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Claims (16)

Patentansprüche
1./ Äthanolaminderivate der Formel:
R-CHOH.CH2NH-A-NH-X-Y-R1
worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, X für das Carbonyl-(-C0-) oder Sulfonyl-(-SO2-) Radikal steht, Y für eine direkte Verbindungsgruppe oder für ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Imino- (-NH-) Radikal oder für ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (ausgenommen,' wenn R für das Wasserstoffatom steht) für das Sauerstoffatom steht, R für ein heterocyclisches Radikal oder für ein Arylradikal der Formel:
steht und R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein heterocyclisches Radikal oder für ein Arylradikal der Formel:
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steht, worin R , B?f R1 und R1-5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder Dialkylaminoradikal mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen ste-
ρ -ζ Λ ρ Λ -Ζ
hen oder wobei R und R^ miteinander und/oder R und R D miteinander das Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethylen-, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta-1,3-dienylenradikal derart bilden, daß sie zusammen mit dem angrenzenden Ring das Indanyl-» 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl«, 5-Όχο-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-, Tndenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- bzw. Naphthylradikal bilden, wobei R und-R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für das Wasserstoff oder für ein Amidradikal der Formel:
R15R16N-CO-Q-R15R16N-CO-NH-Q-R15R16N-CO-Q1-0-R16-X-NR15-Q-
stehen, worin Q für eine direkte Verbindungsgruppe oder für ein Alkylen- oder Alkenylenradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlen
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stoffatomen steht, worin Q für ein Alkylenradikal mit bis zu
1 *5
6 Kohlenstoffatomen steht, worin R J für das Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
1 fi
worin R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R und R für ein heterocyclisches Rad:
tionssalze dieser Verbindungen.
R für ein heterocyclisches Radikal steht, sowie die Säureaddi-
2. Ithanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R oder R , wenn sie für ein heterocyclisches Radikal stehen, ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Radikal sind, bei dem mindestens ein Ring ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heteroring ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält, und bei dem der zweite und/oder dritte Ring, wenn vorhanden, ein wie oben definierter Heteroring oder ein Benzolring sein kann, und wobei das heterocyclische Radikal gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Carbamoyl- und Alkanoylradikale mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- und Aryloxyradikale mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aminoradikale und Alkylamino-, Dialkylamino- und heterocyclische Aminoradikale mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten kann und wobei, wenn das heterocyclische Radikal einen geeigneten Sättigungsgrad trägt, das heterocyclische Radikal gegebenenfalls einen oder zwei Oxosubstituenten tragen kann, sowie die Säureadditionssalze davon.
3· Athanolaminderivate nach Anspruch 2, dadurch g e kennzeichnet , daß R oder R für ein Pyrrolyl-,
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7 0 9 8 2 A / 1 0 7 i
Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazo-IyI-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyranyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzodioxolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, Chinolyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Thiochromanyl-, Benzodioxanyl-, Carbazolyl- oder Phenothiazinylradikal stehen, sowie die Säureadditionssalze davon.
4. Äthanolaminderivate nach Anspruch 1*, dadurch gekennzeichnet , daß A für ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, X für das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht, Y für eine direkte Verbindungsgruppe oder für das Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy-, Imino-, Methylimino-, Iminomethylen-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradikal oder (ausgenommen, wenn R für das Wasserstoffatom steht) für das Sauerstoffatom steht, daß R für ein heterocyclisches Radikal, nämlich das 2-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 5-p-Chlorophenyl~2-furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Imidazolyl-, 5-Methyl-3-pyrazolyl-, 2-Phenyl-5-methyl-3-pyrazolyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 2-p-Chlorophenyl-4-thiazolyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl-, 4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-, 4-Pyridyl-, 2-Methyl-4-oxo-4H-pyran-3-yl-, 3-Methyl-2-pyrazinyl-, 3-Phenyl-2-pyrazinyl-, 3-Pyridazinyl-, 2-p-Chlorophenyl-6-methoxypyrimidin-4-yl-, 2-Indolyl-, 3-Indo-IyI-, 4-Indolyl-, 2-Methylindol-4-yl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-4-indolyl-, 3-0xo-2-phenylisoindolin-1-yl-, 2-Benzo[b]furanyl-, 4-Benzo[b]furanyl-, 2,3-Dimethyl-4-benzo[b]furanyl-, 2-Acetyl-7-benzo[b]furanyl-, 3-Benzo[b]thienyl-, 4-Benzo[b]thienyl-, 5-Benzodioxolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 5-Benzothiazolyl-, 5-(Benzofe ]-[i,2,5]-thiadiazolyl)-, 2-Chinolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-5-
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chinolinyl-, 1^-Dihydro-e-methoxy^-oxo^-chinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-5-chinolinyl-, 4-0xochroman-8-yl-, 4-Methyl-2-oxo-2H-chromen-8-yl-, Thiochroman-8-yl-, 1 ^-Benzodioxan^-yl-, 1 ^-Benzodioxan-ip-yl-, 1^-Benzodioxan-ö-yl-, 1-Carbazolyl- oder 1-Phenothiazinylradikal steht oder R für ein Arylradikal der Formel:
steht, daß R für das Wasserstoffatom oder das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Allyl-, Trifluoromethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal oder für ein wie oben für R definiertes heterocyclisches Radikal oder für ein Arylradikal der Formel:
R1"
R12
steht, daß R , R^, R und R1^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom oder das Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-,
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Methylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Formyl-, Acetyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Dimethylaminoradikal stehen oder daß R und R zusammen und/oder R und R zusammen mit dem angrenzenden Benzolring das Indanyl-, 5,6,7»8-Tetrahydronaphthyl-, 5-0xo-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5,8-
4 14 Dihydronaphthyl- oder Naphthylradikal bilden, daß R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für das Wasserstoff atom oder ein Amidradikal der Formel:
R15R16N-CO-Q-R15R16N-CO-NH-Q-R15R16N-CO-Q1-0-R16-X-NR15-Q-
steht, worin Q für eine direkte Verbindungsgruppe oder für das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden-, 1-Methyläthylen- oder Vinylenradikal steht, Q für das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden- oder 1-Methyläthylenradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder das Methylradikal steht und worin R für das Wasserstoffatom oder das Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, ß-Methoxyäthyl-, Methyl-?». Äthyl-» n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R und R für ein heterocyclisches Radikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
5. Äthanolaminderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es die Formel von Anspruch 1 aufweist, wobei A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dirnethyläthylenradi-
-36-
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kai steht, daß R für das Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylradikal
-j
steht, daß R für ein heterocyclisches Radikal steht, daß X für das Carbonylradikal steht und daß Y für das Methylenradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
6. Äthanolaminderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R für das 2-Thienyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl-, 2-p-Chlorophenyl-4~thiazolyl- oder 5-p-Chlorophenyl-2-furylradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
7. Äthanolaminderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es die Formel von Anspruch 1 aufweist, v/obei A für das Äthylen-, 1-Me thy la thy 1 en- oder 1,1 -Dirne thyläthylenradikal steht, daß R für ein 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Radikal, welches ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff- und Schwefelatome enthält, an das ein Benzolring ankondensiert ist, steht, daß R für das unsubstituierte Ehenylradikal oder für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, daß X für das Carbonylradikal steht und daß Y für eine direkte Verbindungsgruppe oder für das Methylenradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
8. Äthanolaminderivate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß R für das 2-Benzo[t>]furyl-, 3-Benzo[ß]thienyl- oder 1,4-Benzodioxan-2-y!radikal steht und daß die Gruppe -Y-R das Äthyl-, Isopropyl- oder Benzylradikal ist, sowie die Säureadditionssalze davon.
9- Die Verbindungen 2-ß-(2-p-Chlorophenylthiazol-5-ylacetamido)-äthylamino-1-phenyläthanol und 1-(Benzo[b]furan-2-yl)-2-(ß-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon.
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-JR-
10. Die Verbindungen 2-ß-(2-Methylthiazol-4-ylacetamido)-äthylamino-1-p-tolyläthanol, 2-ß-(2-Methylthiazol-4-ylacetamido) · äthylamino-1-ß-naphthyläthanol, 1-(Benzo[b ]fur-2-yl)-2-ß-(propionamidoäthyl)-aminoäthanol, 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-(ßisobutyramidoäthyl)-aminoäthanol und 1-(Benzo[b]-fur-2-yl)-2-(i-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)-aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon.
11. Säureadditionssalze nach einem der -Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat) oder ein von einem sulfonierten Polystyrolharz abgeleitetes Salz handelt.
12. Verfahren zur Herstellung der Äthanolaminderivate sowie der Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man durch chemische Synthese nacheinander die vier folgenden Radikale miteinander verknüpft:
1) das 1-Hydroxyäthylradikal der Formel:
OR7
R-CH-CH2-
worin R die in einem der Ansprüche 1-5, 7-8 angegebene Bedeutung hat und R7 für Wasserstoff oder.für eine Schutzgruppe steht;
2) ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;
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-Vi-
26B5233
3) ein Radikal der Formel -A-NR-, worin A die in einem der Ansprüche-.1,4,5 und. 7. angegebene Bedeutung hat und R9 für.Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; und
4) ein Radikal der Formel -X-Y-R1, xvorin R1, X und Y die in einem der Ansprüche 1-8 angegebenen Bedeutungen haben,
7 8 Q worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R^ für eine Schutzgruppe stehen, die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt wird bzw. werden,
und worauf gegebenenfalls ein racemisches Äthanolaminderivat in seine optisch aktiven Enantiomorphen getrennt wird, und worauf gegebenenfalls ein Äthanolaminderivat in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.
13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:
R-CH - CH2
worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 5, 7 und 8 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel %
H2N-A-NH-X-Y-R1
worin A, R , X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, worauf ein racemisches Äthanolaminderivat gegebenenfalls getrennt oder eine freie Base in ein Säureadditionssalz überführt wird.
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14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:
R-CHOH. CH2NR8-A-NH2
worin R und A die in einem der Ansprüche 1 bis 5, 7 und 8 angegebenen Bedeutungen haben und worin R für Wasserstoff oder das Benzylradikal steht, mit einer Verbindung der Formel:
Z1 -X-Y-R1,
worin R , X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 8 angegebe- nen Bedeutungen haben und Z für ein Halogenatom, das Methoxy- oder Äthoxyradikal oder das Sauerstoffatom einer Anhydridgruppe
steht, umsetzt, worauf, wenn R für das Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wird und worauf ein racemisches Äthanolamin getrennt oder eine freie Base in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden kann.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet , daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Äthanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 11 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
16. Zusammensetzungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten aufweisen.
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17· Zusammensetzungen nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet , daß sie zusätzlich zum Äthanolaminderivat einen öder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthalten: Sedativa, Vasodilatoren, Diuretika, hypotensive Mittel, Kardialmembranstabilisierungsmittel, Mittel, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und anderen Tremors verwendet werden, kardiotonische Mittel, cc-adrenergetische Blockierungsmittel und sympathomimetisehe Bronchodilatoren.
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