DE2525133A1 - Alkanolaminderivate - Google Patents
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- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
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Description
DR.-ING. H. FINCKE Ol PL.-I NG. H. BOHR
DIPL.-ING. S. STAEGER
F.rnruf. '26 6OiO
T.l.gramm«: Claims MOnchtn
Poifich.ckkontoi MOnchcn 27044
Bankverbindung Bay»r. V»r»inibonk München, Konto 620404
mopp.N0. 23778 - Dr.K/H.
8 MÜNCHEN Γ, _ _ „„„_
Moii.mrce.3i 5. Juni 1975
ICI CASE No. PH.27052
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMIlED Imperial Chemical House
Millbank
London SW1P 3JF / ENGLAND
"Alkanolaminderivate"
PRIORITÄT; GROSSBRITANNIEN Nr. 24837/74 vom 5. Juni 1974
Die Erfindung bezieht sich auf neue Alkanolaminderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen. Die
Erfindung ist eine Abwandlung derjenigen Erfindung, die in der brit. Patentanm. Nr. 57970/72 beschrieben ist.
Gemäß der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
R-OCH2·CHCH.CH2NH-A-NH-X-Y-R
q 5 1 / 1 1 5 7
vorgeschlagen, worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, X für das Carbonylradikal (-C0-)
oder Sulfonylradikal (^SO2-) steht, Y für eine direkte Bindung
oder für ein AlkyXen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das
Iminoradikal (-NH-), oder für ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils
bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für das Wasserstoffatorn steht) für das Sauerstoffatom steht, und
entweder
a) R für ein heterocyclisches Radikal oder ein Arylradikal der Formel
1
steht und R für ein heterocyclisches Radikal oder ein
steht und R für ein heterocyclisches Radikal oder ein
Arylradikal der Formel
steht, wobei R , R^, R und R , welche gleich oder verschieden
sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal,
ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-,
Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder Dialkylaminoradikal
mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen
ρ -z -Ip
stehen oder worin R und R gemeinsam und/oder R und R ^ gemeinsam das Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxo-
60985 1/1157
tetramethylen-, Propenylen-, But-2-enylen oder Buta-1,3-dienylenradikal
bilden, derart, daß zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings sie das
Indanyl-, 5, 6,7,8-Te tr ahydr onaphthyl-, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-,
Indenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- oder Naphthylradikal bilden, R für das ¥asserstoffatom oder
ein amidisches Radikal der Formel:
R15R16N-CO-Q-
R15R16N-CO-NH-Q-
R15R16N-CO-Q1 -0- oder
R16-X-NR15-Q-
steht, wobei Q eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkenylenradikal mit Jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
ist, Q ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlen-
15
Stoffatomen ist, R J das Wasserstoffatom oder ein Alkyl-
Stoffatomen ist, R J das Wasserstoffatom oder ein Alkyl-
1 f> radikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, R das
Wasserstoffatom oder ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoff-
1/4.
atomen ist. und R für ein amidisches Radikal, wie es
atomen ist. und R für ein amidisches Radikal, wie es
oben für R definiert wurde, steht; oder
b) R für ein heterocyclisches Radikal steht und R für das
Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-
oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel
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12 1"S
steht, wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
steht, wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der
Alkanolaminseitenkette, und daß sie deshalb in racemischen und op tisch-aktiven Formen existieren können. Es wird darauf
hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die racemische Form des Alkanolaminderivats als auch jede optisch-aktive Form,
welche eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität besitzt, umfaßt. Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen
in optisch-aktive Formen getrennt werden können und
wie die ß-adrenergetisphe Blockierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann. Es wird weiter darauf hingewiesen,
daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität üblicherweise in derjenigen optisch-aktiven Form überwiegt,
welche in der genannten -CHOH-Gruppe die absolute »^"-Konfiguration
aufweist.
Ein geeigneter Wert für das Alkylenradikal A ist beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-,
Dodecamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-
oder 1,1-Dimethyläthylenradikal. A ist vorzugsweise
das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dirnethyläthylenradikal.
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylen-, Oxyalkylen-
oder Alkylenoxyradikal steht, ist beispielsweise das Methylen-, Äthylen-, Oxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-,
Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy- oder 1-Methylpropylidenoxyradikal.
509851/1157
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylimino-,
Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal
steht, ist beispielsweise das Methylimino-,
Iminomethylen-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradikal.
Y ist vorzugsweise eine direkte Bindung oder das Methylen-, Methylenoxy- oder Iminoradikal.
Ein geeigneter Wert für R oder R , wenn es für ein heterocyclisches
Radikal steht, ist beispielsweise ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Radikal, worin mindestens
einer der Ringe ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder
ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der 1,2 oder 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte
Heteroatome enthält, und worin der gegebenenfalls anwesende zweite und/oder dritte Ring ein hier definierter Heteroring
oder ein Benzolring sein kann, wobei das heterocyclische Radikal gegebenenfalls auch ein oder mehrere Substituenten
enthalten kann, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, wie z.B. Chlor- und Bromatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-,
Carbamoyl- und Alkanoylradikalen mit Jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-,
Acetamido-, Methylcarbamoyl- und AcetylradikalentAryl- und
Aryloxyradikalen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Phenyl-, p-Chlorophenyl- und Phenoxyradikalen und
Amino- und substituierten Aminoradikalen, wie z.B. Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und heterocyclischen Aminoradikalen
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- und MorphoHnoxadikalen, und wobei,
wenn das heterocyclische Radikal einen geeigneten Grad von Unsättigung aufweist, das heterocyclische Radikal gegebenenfalls
1 oder 2 Oxosubstituenten tragen kann.
50985 1/1157
Ein spezielles heterocyclisches Radikal ist beispielsweise ein Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-,
Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyranyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-,
Isoindolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, Chinolyl-, Chromanyl-,
Chromenyl-, Thiochromanyl-, Benzodioxanyl-, Carbazolyl- oder Phenothiazinylradikal, z.B. das 2-Pyrrolyl-, 2-Furyl-,
2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Imidazolyl-, 5-Methyl-3-pyrazolyl-,
2-Phenyl-5-methyl-3-pyrazolyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-,
2-Thiazolyl-, 2-p-Chlor-phenyl-4-thiazolyl-, 4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-,
4-Pyridyl-, 2-Methyl-4-oxo-4H-pyran-3-yl-, 3-Methyl-2-pyrazinyl-, 3-Phenyl-2-pyrazinyl-,
2-Pyridazinyl-, 2-p-Chlorphenyl-6-methoxypyrimidin-4-yl-,
2-Indolyl-, 3-Indolyl-, 4-Indolyl-, 2-Methylindol-4-yl-,
2,3-Dihydro-2-oxo-4-indolyl-, 3-0xo-2-phenyl-3H-isoindol-1-yl-,
4-Benzo[b]furanyl-, 2,3-Diraethyl-4-benzo[b]furanyl-, 2-Acetyl-7-benzo[b]furanyl-, 4-Benzothienyl-, 2-Benzimidazolyl-,
5-Benzothiazolyl-, 5-(Benzo[c]-[1,2,5]-thiadiazolyl)-,
2-Chinolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-5-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-6-methoxy-4-oxo-2-chinolinyl-,
1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-5-chinolinyl-, 4-0xochroman-8-yl-, 4-Methyl-2-oxo-2H-chromen-8-yl-,
Thiochroman-8-yl-, 1^-Benzodioxan-S-yl-, 1-Carbazolyl-
oder 1-Phenothiazinylradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-,
Alkenyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-,
Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.
Ein geeigneter Vert für R , R , R oder R , wenn es für ein
509851/1 157
Halogenatom steht, ist beispielsweise das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Ein geeigneter Wert für R , R , R or R , wenn es für ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal steht, ist beispielsweise das
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-,
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-,
Propargyloxy-, Formyl- oder Acetylradikal.
Ein geeigneter Wert für R , R , R oder R , wenn es für ein Aryl-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Dialkylaminoradikal
steht, ist beispielsweise das Phenyl-, Phenoxy- oder Dime thylaminoradikal .
Ein geeigneter Wert für Q oder Q , wenn es für ein Alkylenradikal
steht, ist beispielsweise das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden- oder 1-Methyläthylenradikal. Ein
geeigneter Wert für Q, wenn es für ein Alkenylenradikal steht, ist beispielsweise das Vinylenradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise das Methylradikal.
Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise das Wasserstoff a torn oder das Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-,
Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl-,
2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, ß-Methoxyäthyl-,
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-,
p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal.
509851/1157
14 4 Ein spezieller Wert für R oder für R , sofern letzteres für ein amidisches Radikal steht, ist beispielsweise das
Acetamido-, Propionamido-, Methansulfonamido-, Carbamoyl-, Carbamoylmethyl-, Acetamidomethyl-, 3-Methylureido-, 3-n-Butylureido-,
Carbamoylmethoxy-, N-Methylcarbamoylmethoxy- oder N-ß-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxyradikal. Der Substituent
R ist, sofern anwesend, vorzugsweise in der o-Stel-
14
lung des Benzolringes und der Substituent R ist vorzugsweise in der p-Stellung des Benzolrings.
Ein geeignetes Säureadditionssalζ eines erfindungsgemäßen
Alkanolaminderivats ist beispielsweise ein Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein
Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, wie
z.B. ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)
oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z.B. von einem
sulfonierten Polystyrolharz.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat ist
eine Verbindung der obigen Formel, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dirnethyläthylenradikal steht,
R für ein Arylradikal steht, R für ein monocyclisches, 5- oder 6-gliedriges, voll-ungesättigtes heterocyclisches
Radikal mit einem Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefel-
2 3 4 atom als Heteroatom steht, R , R und R alle für das
Wasserstoffatom stehen, X für das Carbonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung steht, sowie ein Säureadditionssalz
davon.
Ein zweites bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat ist eine Verbindung der obigen Formel, worin A für das
509851 /1157
Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal
1 2
steht, R und R beide für Arylradikale stehen, R für das
Wasserstoff- oder Chloratom oder das Cyano-, Nitro- oder Methoxyradikal steht, das sich in der 2-Stellung des Arylkerns
befindet, R , R , R und R ^ alle für das Wasserstoffatom
stehen, R für ein Radikal der Formel
R16NHCO-Q-R16NHCONH-
R16NHCO-Q1-0- oder
R16-X-NH-Q-
16
steht, wobei R das Wasserstoffatom oder das Methylradikal ist, Q eine direkte Bindung oder das Methylenradikal ist
steht, wobei R das Wasserstoffatom oder das Methylradikal ist, Q eine direkte Bindung oder das Methylenradikal ist
1 Mi-
und Q das Methylenradikal ist, wobei das Radikal R sich in der 4-Steilung des Arylkerns befindet, X für das
Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder das Methylen- oder Methylenoxyradikal stoht,
sowie ein Säureadditionssalz davon.
Ein drittes bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat
ist eine Verbindung der obigen Formel, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dirnethyläthylenradikal
steht, R für ein Arylradikal steht, R für ein heterocycli-
sches Radikal steht, R für das Wasserstoffatom oder Chloratom oder für das Cyanoradikal steht, das sich in der 2-Stel-
3 4
lung des Arylkerns befindet, R und R beide für das Wasserstoffatom
stehen, X für das CarbonyIradikal steht und Y für
das Methylenradikal steht, sowie ein Säureadditionssalz davon.
509851/1 157
Ein viertes bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolarainderivat
ist eine Verbindung der obigen Formel, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal
steht, R für ein heterocyclisches Radikal steht, R für ein Ary!radikal oder ein Alkylradikal mit bis zu 10 Kohlen-
12
stoffatomen steht, R für das Wasserstoffatom oder das
stoffatomen steht, R für das Wasserstoffatom oder das
13 Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder Acetylradikal steht, R für das Wasserstoffatom steht, R , sofern anwesend, die im
vorletzten Absatz der Beschreibung des zweiten bevorzugten erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats angegebene Bedeutung
besitzt, X für das Carbonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder das Imino-, Methylen- oder
Methylenoxyradikal steht, sowie ein Säureadditionssalz davon. Das heterocyclische Radikal R ist vorzugsweise das
4-Indolyl-, 4-Benzo[b]furanyl-, 4-Benzothienyl-, 4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-,
2-Thiazolyl- oder 1,4-Benzodioxan-5-ylradikal.
Spezielle erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind diejenigen,
die in den Beispielen beschrieben werden. Von diesen werden die folgenden Verbindungen aufgrund ihrer
hohen kardioselektiven ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität (wie weiter unten definiert) bevorzugt:
1-Phenoxy-3-ß-isonikotinamidoäthylamino-2-propanol;
1-Phenoxy-3-(ß-2-thenamidoäthyl)-amino-2-propanol;
1-Phenoxy-3-(ß-2-furamidoäthyl)-amino-2-propanol;
1-Phenoxy-3-ß-(p-acetamidobenzolsulfonamido)-äthylamino-2-propanol;
1-Phenoxy-3-ß-(p-acetamidobenzamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(2-Nitrophenoxy)-3-ß-(p-acetamidophenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;
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1-(2-Methoxyphenoxy)-3-ß-(p-acetamidophenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(2-Chlorophenoxy)-3-ß-(p-acetamidophenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(p-methansulfonamidophenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(2-Cyanophenoxy)^-ß-ip-acetamidomethylphenoxyacetamido)-äthylamino-2-propanol;
1 -(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(p-carbamoylmethoxyphenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(3-thienylacetamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(2-Chlorophenoxy)-3-ß-(2-benzimidazolylacetamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxochinolin-2-yl-acetamido)-äthylamino-2-propanol;
1-(4-Indolyloxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol;
1-(2-Thiazolyloxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol;
1-(4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-oxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol;
1-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-3-(1-methyl-2-phenylace tamidoäthyl) amino-2-propanol
und
1-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-3-ß-(p-3-methylureidophenylacetamido)
-äthylamino-2-propanol
sowie die Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch
irgendwelche chemische Verfahren hergestellt werden, die bei der Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt
sind.
50985 1/1157
So wird also gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen,
welches dadurch ausgeführt wird, daß man aufeinanderfolgend durch chemische Synthese die folgenden fünf Radikale
miteinander verknüpft:
1) Ein Aryloxyradikal der Formel
R-O-worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt;
2) ein sauerstoffhaltiges Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen
der Formel
OR5
-CH2-CH-CH2-
worin R^ für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe
steht;
3) ein Iminoradikal der Formel
-NR6-,
worin R für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe
steht;
4) ein Radikal der Formel
-A-NR7-
worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und R' für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht; und
5) ein Radikal der Formel
-X-Y-R1
worin R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
509851/1157
5 6 7 worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R für
eine Schutzgruppe stehen, diese eine oder mehrere Schutzgruppen entfernt werden.
Die verschiedenen Zusammenbaustufen können in jeder beliebigen Reihenfolge ausgeführt werden, wie z.B. in der folgenden:
(a) Eine phenolische Verbindung der Formel
R-OH
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, kann zunächst mit einen sauerstoffhaltigen, 3 Kohlenstoffatome
aufweisenden Derivat, beispielsweise einer Verbindung der Formel
>0 OR5
CH2 - CH-CH2Z2 oder Z1CH2-CH-CH2Z2
5 1
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, Z
2 für ein ersetzbares Radikal steht und Z für das Hydroxyradikal oder ein ersetzbares Radikal steht,
2
umgesetzt werden. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt, welches das primäre Hydroxy-
umgesetzt werden. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt, welches das primäre Hydroxy-
2 1
radikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt.
Das resultierende Produkt, bei welchem es sich um eine Verbindung der Formel
R-OCH2Z5
handelt, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ί? für die Gruppe
-CH - CH2
509851/1 157
oder die Gruppe
OR5 -CH-CH2Z1
5 1
steht, wobei R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, bei welchem es sich, wenn R für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann,worin Z^ die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einem Amin der Formel
steht, wobei R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, bei welchem es sich, wenn R für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann,worin Z^ die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einem Amin der Formel
HNR6-A-NR7-X-y-R1
1 ft V
worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt.
(b) Ein sauerstoffhaltiges, 3 Kohlenstoffatome aufweisendes
Derivat, wie z.B. eine Verbindung der Formel
CH2 - CHOi2Z2 oder Z1CH2-CH-CH2Z2
5 1 2
worin R , Z und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, wird mit einem Amin der Formel
HNR6-A-NR7-X-Y-R1
worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines sol-
2
chen Amins umgesetzt. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt. Das resultierende Produkt, bei welchem es sich um eine Verbindung der Formel
chen Amins umgesetzt. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt. Das resultierende Produkt, bei welchem es sich um eine Verbindung der Formel
50985 1/1157
handelt, worin A, R , R , R , X, Y und Z die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, oder bei welchem es sich, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, um ein Gemisch von
solchen Verbindungen handeln kann, worin Z-5 die beiden oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einer phenolischen Verbindung der Formel
R-OH
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt. Alternativ kann die Verbindung der Formel
OR5
Z1 -CH2 · CH* CH2-NR6-A-NR7-X-Y-R1
Z1 -CH2 · CH* CH2-NR6-A-NR7-X-Y-R1
durch Erhitzen in ein Azetidinolderivat der Formel
R5OCH - CH2
CH2- NR6-A-NR7-X-Y-R1
Θ Ζ1©
überführt werden. Wenn R für das Wasserstoffatom steht,
dann wird das Azetidinolsalz in die freie Basenform überführt und dann mit einer phenolischen Verbindung der oben
angegebenen Formel umgesetzt. Wenn R für eine Schutzgruppe steht, dann wird das Azetidiniumsalz direkt mit der
genannten phenolischen Verbindung umgesetzt. Das Azetidiriol-
509851/1157
derivat kann alternativ dadurch erhalten werden, daß man
eine Verbindung der Formel
OR5
1 ' 1 " Z CH2-CH-CH2Z
worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Amin der Formel
HNR6-A-NR7-X-Y-R1
worin A, R, R, R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt.
1 2 Ein geeigneter Wert für Z oder für Z , sofern letzteres für ein ersetzbares Radikal steht, ist beispielsweise ein
Halogenatom, wie z.B. das Chlor- oder Bromatom, oder ein SuIfonyloxyradikal, wie z.B. ein Alkansulf onyloxyradikal
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-psulfonyloxyradikalf
Ein geeignetes Reagens, welches das primäre Hydroxyradikal 2Γ durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt, ist beispielsweise
ein Ha3ogenierungsmittel, wie z.B. ein Thiony!halogenid,
beispielsweise Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder ein SuIfonylierungsmittel, wie z.B. ein Alkansulfonylhalogenid
oder ein Arensulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Toluol-psulfonylchlorid.
509851/1157
Die Reaktion, bei der ein phenolischer Reaktionsteilnehmer
verwendet wird, kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
ausgeführt werden, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxyds,
wie z.B. Natriumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie
z.B. Piperidin. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des phenolischen Reaktionsteilnehmers, wie z.B. das Natriumoder
Kaliumderivat als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel,
wie z.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt und durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt
werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels.
Die Reaktion, bei der ein Amin der Formel
HNR6-A-NR7-X-Y-R1
verwendet wird, kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt
oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90 bis 110°C. Sie kann außerdem bei
atmosphärischem Druck oder bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter ausgeführt
werden. Schließlich kann sie auch in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol,
Äthanol oder n-Propanol, ausgeführt werden; es kann auch
ein überschüssiges Amin als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.
(c) Die unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihen können ausgeführt werden, außer daß ein Amin der Formel
50985 1/1157
R6NH2
anstelle eines Amins der Formel
HNR6-A-NR7-X-Y-R1
verwendet wird, wobei darauf hinzuweisen ist, daß, wenn R für das Wasserstoffatom steht, das Amin Ammoniak ist.
Das Radikal
-A-NR7-X-Y-R1
kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, z.B.
entweder durch Umsetzung eines Endprodukts aus den sich unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihen mit einer
Verbindung der Formel
Z1-A-NR^X-Y-R1
17 1
worin A, R , R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder wenn R für das Wasserstoffatom
steht, durch Umsetzung des Endprodukts aus den unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihen unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der
Formel
steht, durch Umsetzung des Endprodukts aus den unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihen unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der
Formel
1 2 7 1 A -CO-A -NR'-X-Y-R
1 7
worin R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen
worin R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen
' 1
besitzen und A für das Wasserstoffatorn oder ein Alkyl-
besitzen und A für das Wasserstoffatorn oder ein Alkyl-
radikal steht und A für ein Alkylenradikal steht, derart,
daß das Radikal
5 0 9 8 5 1/115 7
A1 -CH-A2-
die oben für A angegebene Bedeutung besitzt. Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel
Z1 -A-NR7-X-Y-R1
verwendet wird, kann zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise
beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden.
Geeignete reduzierende Bedingungen für die Itasetzung, bei der die Carbony!verbindung verwendet wird, sind
solche, die durch die Anwesenheit von Viasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium oder
Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. ein oder mehreren der Lösungsmittel
Wasser, Äthanol und überschüssige, als Ausgangsmaterial verwendete Carbonylverbindung, oder durch die Anwesenheit
eines Alkalimetallborohydrids, wie z.B. Natriumbor ohydr id oder Lithiumcyanoborohydrid, in einem inerten
Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. in einem oder mehreren der Lösungsmittel Wasser, Äthanol,
Methanol und überschüssige als Ausgangsmaterial verwendete Carbonylverbindung, geschaffen werden. Es wird
darauf hingewiesen, daß, wenn das Ausgangsmaterial R für ein Alkenylradikal steht oder ein oder mehrere der
ρ Tt «1p A Tt
Symbole R , R , R und R ° für ein Halogenatom oder "
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ein Nitro-, Cyano-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxyradikalstehen, oder Q für
ein Alkenylenradikal steht oder R für ein Alkenyl- oder
ein Aralkenylradikal steht, Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator vorzugsweise zur Schaffung reduzierender
Bedingungen nicht verwendet werden, um zu verhindern, dass das Radikal R1, R2, R5, R12, R13, R16 oder
Q durch die katalytische Hydrierung beeinflußt wird.
(d) Die oben unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihen können ausgeführt werden, außer daß ein Amin
der Formel
HNR6-A-NHR7
6 7
worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
anstelle eines Amins der Formel
NHR6-A-NR7-X-Y- R1
verwendet wird, oder die oben unter (c) beschriebene Reaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß das
Radikal
-A-NHR7 anstelle des Radikals
-A-NR7-X-Y-R1
eingeführt wird. Die Amidgruppierung
-NR7-X-
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kann dann in einer gesonderten Stufe durch Umsetzung des resultierenden Produkts, bei welchem es sich um eine
Verbindung der Formel
OR5 R.OCH2- CH-CH2NR6-A-NHR7
I- /T y
worin R, R , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der Formel
U 1 Z-X-Y-R
worin R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, oder,
wenn X für das Carborylradikal steht und Y für das Iminoradikal steht, mit einem Isocyanat der Formel
-OCN-R1
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet werden.
L
Ein geeigneter Wert für Z ist beispielsweise ein Radikai der Formel Z gemäß obiger Definition oder ein Alkoxy oder Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methoxy-, Äthoxy- oder Phenoxyradikal. Alternativ kann Z das Hydroxyradikal sein, in welchem Fall die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines Carbodiimids, ausgeführt wird.
Ein geeigneter Wert für Z ist beispielsweise ein Radikai der Formel Z gemäß obiger Definition oder ein Alkoxy oder Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methoxy-, Äthoxy- oder Phenoxyradikal. Alternativ kann Z das Hydroxyradikal sein, in welchem Fall die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines Carbodiimids, ausgeführt wird.
(e) Eine Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole R , R und R für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die
oben unter (a) oder (b) oder (d) beschriebenen Reaktions-
509851/1157
reihen hergestellt werden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch herkömmliche Maßnahmen in eine
Zwischenverbindung zu irgendeinem beliebigen Zeitpunkt vor der letzten Stufe eingeführt werden.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares
Radikal, wie z.B. ein ct-Arylalkyl-, a-Arylalkoxy-carbonyl-
oder cr-Arylalkoxymethylradikal, wie
z.B. das Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal,
oder ein Acylradikal, wie z.B. ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, wie
z.B. das Acetyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonylradikal,
oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Benzoylradikal,
oder ein cr-Alkoxyalkylradikal (das ist ein Radikal,
welches mit dem sauerstoffhaltigen, 3 Kohlenstoffatome aufweisenden Radikal ein Acetalradikal bildet),
wie z.B. das Tetrahydropyranylradikal, oder ein tertiäres Alkylradikal, wie z.B. das tert.-Butylradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares oder
tertiäres Alkylradikal, wie es für R definiert wurde, oder ein verhältnismäßig leicht hydrolysierbares Acylradikal, wie z.B. das 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl-
oder tert.-Butoxycarbonylradikal. Es wird darauf hingewiesen,
daß, wenn R für ein Acylradikal steht, dieses Radikal unter Bedingungen entfernbar sein muß, welche
die amidische Gruppierung
-NR7-X
oder die amidische Gruppierung, die im Substituenten R
oder R vorliegen kann, nicht zerstören.
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5 6
Alternativ können R -und R verbunden sein, so daß eine Schutzgruppe dazu dient, sowohl das Sauerstoff- als auch das Stickstoffatom zu schützen. Eine solche Schutzgruppe kann beispielsweise ein Radikal der Formel
Alternativ können R -und R verbunden sein, so daß eine Schutzgruppe dazu dient, sowohl das Sauerstoff- als auch das Stickstoffatom zu schützen. Eine solche Schutzgruppe kann beispielsweise ein Radikal der Formel
-CHR8-
sein, worin R für das Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, derart,
daß es mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und zwei Kohlenstoffatomen des 3 Kohlenstoffatome
aufweisenden Radikals einen Oxazolidinkern bildet.
Ein geeigneter Wert für R', wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise eine hydrogenolysierbare
tertiäre Alkylgruppe, wie sie für R-^ und R definiert
wurde.
S 6 7 Die hydrogenolysierbare Schutzgruppe R , R oder R'
kann beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart
eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie
z.B. Äthanol oder wäßriges Äthanol. Das Verfahren kann durch die Anwendung eines sauren Katalysators, wie z.B.
Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
5 6
Die Acylschutzgruppe Rv oder R kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxyds, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol oder einem Gemisch daraus, entfernt werden. Es wird darauf hingewie-
Die Acylschutzgruppe Rv oder R kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxyds, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol oder einem Gemisch daraus, entfernt werden. Es wird darauf hingewie-
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sen, daß die verwendeten hydrolytischen Bedingungen ausreichend mild sein müssen, daß eine Hydrolyse der amidischen
Gruppierung
-NR7-X
oder der amidischen Gruppierung, die im Substituenten R
oder R anwesend sein kann, vermieden wird.
5 Die a-Alkoxyalkylschutzgruppe R oder die Schutzgruppe
-R8CH-
die durch R5 und R gemeinsam gebildet wird, kann durch
Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise wäßrige Salzsäure, entfernt
werden; die Hydrolyse kann bei einer Temperatur bis zu 1000C ausgeführt werden.
5 6 Die tertiäre Alkylschutzgruppe R , R oder R' oder die
5 6 Acylschutzgruppe R^ oder R , sofern sie für ein
tertiäres Alkoxycarbonylradikal steht, wie z.B, das tert.-Butoxycarbonylradikal, kann durch Behandlung mit
einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen, beispielsweise in ätherischer Lösung,
entfernt werden.
ρ Eine Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole R ,
Ί 12 1^
R , R und R J für das Hydroxy- oder Aminoradikal stehen,
kann durch Hydrogenolyse der entsprechenden Ver-
2 ^ 12 bindung, worin ein oder mehrere der Symbole R , R , R
und R für das Nitroradikal oder ein a-Aryloxyradikal
wie z.B. das Benzyloxyradikal, stehen, erhalten werden.
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Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfind._igsgemäßen
Alkanolaminderivate umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
ROCH2-CH - CH2 oder ROCH2-CHOH-Ch2CI
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt (beide Verbindungen können durch Reaktion der entsprechenden phenolischen
Verbindung mit Epichlorhydrin erhalten werden) mit einem Amin der Formel
R6NH-A-NH-X-Y-R1
worin A, R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für das Wasserstoffatom oder das Benzylradikal
steht, worauf, wenn R für das Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wird.
Ein zweites bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate umfaßt die Reaktion
einer Verbindung der Formel
R·OCH2 ·CHOH·CH2NH-A-NHR7
worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
7
R' für das Wasserstoff atom einer Verbindung der Formel
R' für das Wasserstoff atom einer Verbindung der Formel
7
R' für das Wasserstoff atom oder das Benzylradikal steht, mit
R' für das Wasserstoff atom oder das Benzylradikal steht, mit
Z^-X-Y-R1 oder OCN-R1
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1 4
worin R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
worauf, wenn R für das Benzylradikal steht, das Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wird.
Optisch-aktive Enantiomorphe der erfindungsgeraäßen Alkanolaminderivate
können mittels Trennung der entsprechenden erfindungsgemäßen racemischen Alkanolaminderivate erhalten
werden, wobei herkömmliche Maßnahmen zur Verwendung gelangen.
Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Alkanolaminderivat mit einer optischaktiven Säure umsetzt, eine fraktionierte Kristallisation
des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol,
anschließt und dann das optisch-aktive Alkanolaminderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base in Freiheit
setzt. Eine geeignete optisch-aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure oder (-)-2,3:4,5-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.
Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der
freien Basenform, das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten
worden ist, mit einem Solubilisierungsmittel, z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig
nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther, behandelt.
Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann durch Umsetzung mit einer Säure durch herkömmliche
Maßnahmen in ein Säureadditionssalz überführt werden.
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Wie bereits festgestellt, besitzt das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat
oder das Säureadditionssalz davon eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität. Außerdem ist diese
Aktivität kardioselektiv. Diese Aktivität kann durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachykardie
bei Ratten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität, und
durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilatation bei Katzen
oder durch die Erleichterung, die durch Isoprenalin bei einem mit Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen
eintritt, bestimmt werden. Verbindungen, die diese kardioselektive Wirkung aufweisen, besitzen einen
größeren Grad von Spezifizität bei der Blockierung der kardialen ß-Rezeptoren als der ß-Rezeptoren in den periphären
Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. So kann eine Dosis für eine solche Verbindung ausgewählt werden, bei der die
Verbindung des kardialen inotropen und chronotropen Wirkungen eines Brenzcatechins, wie z.B. Isoprenalin, blockiert
aber die Relaxation des glatten Trachealmuskels, die durch Isoprenalin
induziert wird oder die periphäre Vasodilatationswirkung von Isoprenalin nicht blockiert. Wegen dieser selektiven
Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil gemeinsam mit einem sympathomimetischen Bronchodilator,
z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma oder anderen Luftwegeerkrankungen,
verwendet werden, da die kardioselektive Verbindung die unerwünschte Stimulierungswirkung des Bronchodilators
auf das Herz weitgehend verhindert, aber die erwünschte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nicht stört.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolaininderivat als kardioselektives ß-adrenergetisches Blockierungsmittel ist
bis zu zehnmal aktiver als Practolol. Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats, welche eine wirksame
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ß-adrenergetische Blockade bei Ratten und Katzen erzeugen,
sind keine Toxizitätssymptome ersichtlich.
Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat kann an Warmblütler
einschließlich Menschen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil
mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat
oder ein Säureadditionssalζ davon gemeinsam mit
einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung ist beispielsweise eine Tablette, eine Kapsel, eine wäßrige oder ölige Lösung
oder Suspension, eine Emulsion, eine injektierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, ein dispergierbares
Pulver, ein Spray oder ein Aerosolpräparat.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat ein oder
mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin
und den sedativen Benzodiazepinwirkstoffen, wie z.B. Chlordiazepoxid und Diazepam; Vasodilatoren, wie
z.B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrittetranitrat und Isosorbiddinitrat;
Diuretika, wie z.B. Chlorthiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und
Guanethidin; Herzmembranstabilisierungsmitteln, wie z.B.
Chinidin; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson1sehen
Krankheiten oder anderer Zittererscheinungen verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; kardiotoniscten Mitteln» wie z.B.
Digitalispräparaten,a-adrenergetischen Blockierungsmitteln,
wie z.B. Phentolamin, und sympathomimetischen Bronchodilatoren,
wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.
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Wenn sie zur Behandlung von Herzkrankheiten verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Angina pectoris und Herzarrhythmie,
oder wenn sie zur Behandlung einer Hypertension oder von Angstzuständen beim Menschen verwendet
werden, dann werden die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate an Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen
20 mg und 600 mg/Tag in 6- bis 8-stündigen Intervallen oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und
20 mg verabreicht.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg
oder 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen
der Alkanolaminderivate oder der nicht-giftigen Säureadditionssalze
davon, welche zwischen 0,05 und 1 % (G/V) des aktiven Bestandteils und insbesondere 0,1 % (G/V) des
aktiven Bestandteils enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Pcjπ pi el 1
Ein G'-x.isch aus 0,8 q ß-lsonikotinamidoäthyiar.ir. t-ni 0,75 .
2,5-2noxy-1-phenoxypropan wird 13 Stunden auf 90 C erhitzt
und dann in 50 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung v.'ivd ^
einer Lösung von 1,26 £ Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat
zubegeben, aas Gemisch wird filtriert, und eier i'este liüc;:-
stand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese '.,eise
wird 1-the noxy-i-ß-isoniicotinamicLoä thy laraino-2-tji-o pan oloxalat
mit einem Fp von 15^· bis 1560C erhalten.
Das als Ausjangsinaterial verwendete ß-lsonikotir-arr.iUGäuhylamin
;;ann wie folgt erhalten werden:
3,7? b' -'■-thyl-isonikotinat-hydrochlorid v.'erden por
zu 5 »4- :3 -i-thylendianin bei Labor-tempex'atür zu^ere^cn. Das
Gerisch wird ^O Minuten stehengelassen und dann rr.it 50 ^l
Wasser vordUnnt, worauf das Gemisch r; v/ein al mit jev/eils
pC ral Toluol extrahiert wird. Die vereinigten Toluoliooun-
!Ten v.'crcen über wasserfreiem Magnesiumsulfat 73troc .net u.-id
unter v^rnindertorn Druci: zur Trockne eingedanir.it. J)ci- Hücr.-stanvil
wird in 25 ml Methanol aufgelöst, und ätnerircrie
3al.":sä'ure wird au^egeben. Das Gemisch wird filtrier;, und
der feste Rückstand v.lrd mit 1CO ml siedendem Ketnanol
extrahiert. Das Genisch wird filtriert, und die vei-sir.i^ten
Kethanolfilträte v/erden unter verminderten Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese V/eise wird B-Isonikotinamidoathylaffiin-dihydrochlorid
mit einem Fp von 263 bis 265°C erhalten. Die freie Ease wird vor der Verwendung wieder durch herkömmliche
Kassnahmen isoliert.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
ausser dass 1,4- g ß-2-Thenamidoäthylamin anstelle der 0,8 j
509851/1157 BAD ORJGINAL
ß-lsonikotinamidoäthylamin verwendet werden. Auf diese
V/eise wird 1-Phenoxy-3-(ß-2-thenamidoäthyl)-a;r,ino-2-propanol-oxalat
mit einen Fp von 169 bis 1710C nach Ukkristallisation
aus Äthanol erhalten.
Das als Ausjangsmaterial verwendete ß-2-ThenaniiäotIthylaiEin
kann aus Äthyl-2-thenoat und Äthylendiamin durch ein ähnliches
Verfahren hergestellt werden, wie es irr. zweiten. Teil von Eeispiel 1 beschrieben ist. Es wird als Oxalatsals
charakterisiert. Fp 175 bis 1770C nach UrnKi-istallisation
aus Äthanol.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass 1,5-4- 5 ß-2-i?1uramidoäthylamin anstelle der 0,o
l2-Isonikotinamidoä"Dhylamin verwendet werden. Auf diese
V/eise wird 1-?henoxy-3-(ß-2-furamidoäthyl)-amino-2-pxOpsnoloxalat
mit einem Fp von 15^- bis 156°0 nach Kristallisation
aus Äthanol erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-2-Furamidoc"thyiair.in
itann aus Äthyl-2-furoat und Athyiendiamin durch ein ähnliches
Verfahren erhalten werden, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist. Es wird als Hydrochlorid
charakterisiert. Fp 155 bis 159°C nach Kristallisation aus
Äthanol.
Beispiel
1J-
Eine Lösung von 2,3 S p-Acetamidobenzclsulfonylchlorid in
20 r.i Chloroform wird portionsweise während 10 Minuten ::u
einer Lösung von 3,0 g 1-ß-(K-Eenzylamino)-äthylaraino-3-phenoxy-2-proDanol
und 1 g Triäthylamin in 75 ml Chloroform
zugegeben. Das Gemisch wird aufeinanderfolgend mir 60 ml
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BAD ORIGlMAL
wässriger 10 #i8~er (G/V) Natriumbicarbonatlösung, 50
gesättigter- Kochsalzlösung und 50ml Wasser geschüttelt,
und die Chloroformphase wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 1 ml Essigsäure aufgelöst, und die
Lösung wird in einer V/asserstoffatmosphäre bei Lobortemperatur
und bei atmosphärischem Di'uck in Gegenwart von 0,3 g
eines 30 #igen Pailadium-auf-Holzkohle-Katalysators geschüttelt,
bis 220 ml V/asserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser verdünnt und das Gemisch wird mit;
wässriger 10 %iger (G/V) Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und dreimal mit jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetätextrakte werden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, worauf ätherische Salzsäure zugegeben wird. Das Gemisch wird filtriert, und der
feste Rückstand wird aus 60 ml eines Gemischs aus Äthanol
und V/asser im Volumenverhältnis 9:1 kristallisiert. Auf
diese Weise wird 3-ß-(p-Acetamidobenzolsulfonamido)-äthylamino-i-phenoxy-2-propanol-hydrochlorid
mit einem IPp von 231 bis 2330C erhalten.
Ein Gemisch aus 2,2 g ß-(p-Acei;amidobenzamido)-äthyiamin,
40 ml n-Propanol und 1,5 g 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan iviru
18 utunden auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert,
und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert.
Auf diese Weise wird 3-ß-(p-Acetamidobenzamido)-äthylaminoi-phenoxy-2-propanol
mit einem Fp von 157 bis 159 G erhalten.
509851/1157
$3 -
Las in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederhol:;,
3USSer dass das entsprechende 2,3-Epoxy-1-phenoxypiOpanderivat
und das entsprechende heterocyclische ß-AmidGüthy
amin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese
Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten.
509851/1157
O co oo
cn
cn
K-OCIi2 .CHOH
| R | E1 | Base oder Salz | Fp (0C) | Krist8llisations- lösungsmittel |
| 2-Cyanophenyl | 2-Furyl | Oxalat | 168-170 2 | Äthanol |
| 2-Cyanophenyl | 2-Indolyl | Hydrogen-oxalat | 163-165 U) | Äthanol |
| 2-Tolyl | 2-Furyl | Hydrogen-oxala t | 183-184 | Äthanol |
| 1-Naphthyl | 2-Furyl | Hydrogen-oxalat | 209-211 | wässriges Äthanol |
| 3-Tolyl | 2-Furyl | Hydrogen-oxala t | 1 70-171 | Äthanol |
| 2-Allyloxyphenyl | 2-Furyl | Hydrogen-oxa la t-hetni- hydrat |
123-125 | Acetonitril/ Methanol |
| 2-Corb3Koylphenyl | 2-Thienyl | Base | 139-190 | Äthanol |
VM
cn
cn
CO CJ
Bcisnjel 7
Ein Gemisch aus 3,1 g 3-Chloro-1-(2-^odophencxy)-2-pronanol,
1,9 S ß-2-?uramidoäthylarnin, 1,68 £ Katriu^-bi-
carbonat, 5 ml Wasser und 40 ml n-Propanol wird 13 Stunden
auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit 50 κϊΙ V/asser verdünnt
und aufeinanderfolgend mit 75 nil und 25 tnl Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden getrocknet und zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure
in 20 nil Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wir·! filtriert,
und der feste Rückstand wird aus wässrigen Äthanol kristallisiert.
Auf diese V/eise wird 3-(ß-2-Furamidoäthyi)-ar.iino-1-(2-jodophenoxy)-2-propanol-oxalat
mit einem Pp von 203 bis 2040C erhalten.
Beispiel ο
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
ausser dass das entsprechende 1-Aryloxy-2,3-epoxypropan und das entsprechende ß—Amidoäthylamin als Ausgangsmaterial
verwendet werden. Auf diese V/eise v/erden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
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BAD ORIGINAL
R-OCH21CHOH1CH2Nh-CH2CH2-NHCO-Y-R
«r» ο co oo
on
cn
| R | Y | R1 | ■ | 4—Acetamidophenyl | Fp der Base | Kristallisations |
| 4--Carbamoylmethylphenyl | (0C) | lösungsmittel | ||||
| 2-Cyanophenyl | — | 4-Acetamidophenyl | 153-154 | Äthanol | ||
| 2-Cyan:ophenyl | -CH2O- | 4-Acetamidophenyl | 108-190 | Isopropanol | ||
| 2-Chlorophenyl | -CH2O- | 4-Acetamidophenyl | 95-98 | Acetonitril | ||
| 2-Nitrophenyl | -CH2- | 4-A c e ta mi dop henyl | 125-123 | Acetonitril | ||
| 2-Methoxyphenyl | -CH2- | Acetonitril | ||||
| 2-Chlorophenyl | -CH2- | 128-131 | Acetonitril |
ν»
cn ro cn
co co
Das aus Ausgangsmaterial verwendete ß-(4~Carbaruoylmethylphenoxyacetamido)-äthylair.in
kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2,37 S Äthyl-4—carbainoyimethylphenoxyacetat
und 5 ml Äthylendiamin wird 18 Stunden auf 900G erhitzt
und dann mit 50 nil Wasser gerührt. Das Gemisch wird
filtriert und das Filtret wird unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Iooprcpanol
kristallisiert. Auf diese V/eise wird ß-(4-CarbanoyinetnylphenoxyacetamidcO-äthylanin
mit einem Fp von 143 bis 1500C erhalten.
Wenn in ähnlicher Weise 23,7 g Äthyl-4-acetarnidopher.oxyecetat
und 60 al Äthylendiamin als Ausgangsrnaterialien verwendet
werden, dann wird B-(^-Acetamidophenoxyacetamido)-äthylamin
mit einen Fp von 210 bis 2120C erhalten.
Ein Gemisch aus 2,0 g ß-Isobutyramidoäthylamin, 3,0 g 2,5-Epoxy-1-(4—indolyloxy)-propan
und 50 ml Isopropanol wird
18 Stunden auf 90 C erhitzt und dann unter vereine erlern
Druck cur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml
Acetonitril aufgelöst, das Gemisch wird filtriert, und das
Filtrat wird zu einer Lösung von 2,52 g Oxalsäure in 25 al
Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird unter verminderten: Druck
zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zweimal mit jeweils 25 ml A'thanol trituriert. Das Gemisch wird
filtriert,und auf diese Weise wird als fester Rückstand 1-(4-Indolyloxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol-hydrogen-oxelat
mit einem Fp von 168 bis 1710C erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass
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BAD ORIGINAL
das entsprechende 1-substituierte 2,3-Epoxypropan und
das entsprechende ß-Amidoäthylamin als Ausf-anGsrsateriali
verwendet werden. Auf diese Weise werden die. in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
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BAD ORIGINAL
R-OCH2 .CHOH. CIi2NH-CH2CH2-NECO-Y-R
CT) OO
cn
cn
| R | Y | R1 | Base oder Salz | Pp (0C) | Kristallisations- |
| lösungstnittel | |||||
| Benzodioxan-5-yl | - | Isopropyl | Base | 118-120 | Toluol/Petroläther (Kp 40-600C) |
| Denzodioxan-5-yl | Fhenyl | Hydrogen-oxala t | Toluol | ||
| Benzodioxan-5-yl | -NH- | Phenyl' | Base | 153-154 | Äthanol |
| Benzodioxan-5-yl | - | 2-Thienyl | Hydrogen-oxala t | 165-167 | Methanol |
| Benzodioxan-5-yl | -CH2O- | 2-Allylphenyl | Hydrogen-oxala t | 87-90 | Äthylacetat |
| Benzo/V-thien- 4-yl *" |
-NH- | Phenyl | Hydrogen-oxalat | 136-188 | Äthanol |
| Benzol* uran-4-yl | -NH- | Phenyl | Hydrogen-oxalat | 188-190 | Äthanol |
| 4-Oxochroraan-3-yl | -NH- | Phenyl | Hydrogen-oxalat | 164 (Z) | Äthanol |
| Thiozol-2-yl | Isopropyl | rfydrogen-oxala t | 15Γ--160 (Z) |
wässriges Äthanol |
VO
K)
cn
U)
Ein Geraisch aus 2,08 g 2,3-Epoxy-1-(benzodioxan-5-yloxy)-propan,
1,92 g i-Methyl^-phenylacetanidoäthylamin und 50
ml Isopropanol wird 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt und
dann unter vermindertem Druck sur Trockne eingedampft.'
Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und die
Lösung wird zweimal mit Jeweils 50 ml V/asser extrahiert.
Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus
Toluol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(Benzodioxan-5-yloxy)-5-(1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)-amino-2-propanol
mit einem Fp von 93 bis 94· C erhalten.
Ein Genisch aus 2,08 g 2,3-Epoxy-1-(benzodioxan-5-ylcxy)-propan,
1,44 g γ-Isobutyramidopropylamin und 50 ml Isopropanol
wird 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst, und die
Lösung wird zweimal mit jeweils 50 ml V/asser extrahiert.
Die Äthylecetatphase wird abgetrennt, getrocknet und zu
einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure in 30 ml Aceton zugegeben.
Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(Benzodioxan-5-yloxy)-3-|'-isobutyramidopropylamino-2-propanol-hydrogen-oxalat
mit einem Fp von 122 bis 125 C erhalten.
Sin Gemisch aus 2,43 g 3-(2,3-Epoxypropoxy)-4-morpholino-1,2,5-thiadiazol,
1,3 g ß-Isobutyramidoäthylamin und 50 ml
Isopropanol wird 13 Stunden auf 90°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
50985 1/1157
wird mi -j 1'vJO ml einer wässriger. 2n Salzsäure geräiirt,
und das Gemisch wird dreimal mit jeweils 50 ~:1 Atn.ylacetat
extrahiert. Die wässrige saure Phase wird abgetrennt,
mit wässriger 11n Katriumhydi^oxidlcsung all.alinch
gerracht und dreimal mit jeweils 75 ™,1 Äthylacetat eirtrohiert.
Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden üb or
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, und der Rüc-:-
stand wird in 25 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird ::u einer Lösung von 2,5 S Oxalsäure und 25 ml Aceton zugegeben,
das Geraisch wird filtriert und der feste Rückstand
wird mit Aceton gewaschen und aus Äthanol kristallisiert. Auf diese V/eise wird 3~B-Isobutyramidoäthyl3r:.,ino-1-(Z;--rcorpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)-2-propanol-hydrorjenoxalat
mit einem Fp von 194· bis 196°C (unter Zersetzung)
erhalten.
Ein Gemisch aus 3>1 g i-Chloi'o-3-ß-isobutyraniidor.tIiylamino-2-propanol-hydrogen-oxalat,
1,5 g 4—liydroxybenzo-/.b/bhiophen,
1,4 g Natriumhydroxid, 5 ml Wasser und 50 al
Isopropanol wird 13 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt, und das Gemisch
wird zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, v/orauf
der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiex't v/ird. Auf
diese Weise wird 1-(Benzo/b7thien-4--yl)-3-ii-ir>obutyranidoäthylaniino-2-propanol
mit einem Fp von 121 bis 123 C erhalten.
509851 /1157 BAD ORIGINAL
_ 42 _
.Beispiel 14-
Ξΐη Gemisch aus 2,31 g Äthyl-2-p-chlorophenylthiazol— L\~
yl-acetat und 2,52 g 3-ß-Aminoäthylamino-1-(2-cyanophenozy)-2-propanol
wird 18 Stunden auf '9O0C erhitz υ und
dann in 25 al heisseni Acetonitril aufgelöst. Die Losung
wird abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand
wird aus Äthanol krista.1 Lisiert. Auf diese Weise wird
1-(2-Cyar.ophenoxy)-3-ß-(2-p-chlorophenylthiazol-zl—ylacetanido)-äthylamino-2-pr-opanol
mit einem Fp von 113 bis 1140G erhalten.
Dos oben beschriebene Verfahren v/ird wiederholt, aussei·
dass der entsprechende Äthylester als Ausgangsuaterial
verwendet wird und dass in einem Fall das entsprechende 2-Chlorophenoxyderivat verwendet wird. Auf diese Weise
werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
509851/1157
R-OCH2. GKOH. CH2NH-CII2GK2-NHCO-Y-R
cn ο co oo
cn
| R | Y | R1 | Base oder Salz | Fp (0C) | Kristollisations- lösungsmittel |
| 2-Cyanophenyl | -GH2- | 3-Indolyl | Oxalat | 200-202 | wässriges Äthanol |
| 2-Cyanophenyl | -CH2- | 3-Thienyl | Base | 159-160 | Äthanol |
| 2-Gyanophenyl | -CH2- | 1, 4~Di hydro- 6-methoxy-4- oxochinolin- 2-yl |
Base | 1 71-173 | Methanol |
| 2-p-Chloro- phenyi-6- raethoxy- pyrimidin- |
|||||
| 2-Cyanophenyl | -CH2- | 2-Benzimid- azolyl |
Oxalat | 195-197 | wässriges Methanol |
| 5-Methyl- pyrasol-3-yl |
|||||
| 2-Chlorophenyl | -CII2- | Bis-hydrogen- oxalat |
163-165 | Methanol | |
| 2-Cyanophenyl | Base | 160-161 | Äthanol |
I
I
cn ro
cn
co
CO
Βε-ist-'iel 15
Ein Gemisch aus 0,34 g 3-ß-Aminoäthylainino-1-(2-cyGnophenoxy)-2-propanol
und 0,83 g Äthyl-4—acetair.idoir.ethyiphenoxyacetat
wird 2 Stunden auf 90°C erhitzt und dann in 25 ml heissem Acetonitril aufgelöst. Das Gemisch wird
filtriert, der feste Rückstand wird verworfen, und das Filtrat wird abgekühlt und dann erneut filtriert. Der·
. feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-I?-(4—AcetaEidomethylphenoxyacetaraido)-äthyl3rnino-1--(2-cyanopb.enoxy)-2-propanoi
mit einem Pp von 9ü bis 1000C erhalten.
Wenn in ähnlicher V/eise 1,2 g 3-(ß-Aminoäthylarnino)-1-(2-cyanophenoxy)-2-propanol
und 1,29 Äthyl-4-nethansulionamidophenylacetat
als Ausgangsmaterialien verwendet werden, dann wird. 1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(4~methansulfonarcidophenylacetamido)-äthylaniino~2-propanol
erhalten, welches als Cxalatsalz isoliert wird. I'p 180 bis 182 C nacn Un-'iristallisation
aus Isoprppanol.
Wenn in ähnlicher Weise 2,36 g 3-(ß-Aminoäthylamino-)-1-(2-cyanophenoxy)-2-propanol
und 2,37 S Äthyl-4—carbamoylniethoxyphenylacetat
als Ausgangsmaterialien verwendet werden, dann wird 3~ß-(4— Carbamoylmethoxyphenylacetamido)-äthylamino-1-(2-cyanophenoxy)-2-propanol
erhalten, welches als sein Hydrogen-oxalat isoliert wird. Pp 123 bis 125°C
nach Umkristallisation aus Äthylacetat.
Das als Ausgangsinaterial im ersten Teil dieses Beispiels
verwendete Äthyl-4—acetamidomethylphenoxyacetat kann wie
folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2,5 g 4—Acetamidomethylphenol, 15 ml
Aceton, 2,1 g Kaliumcarbonat und 1,8 ml Äthyl-bromacetat
Aceton, 2,1 g Kaliumcarbonat und 1,8 ml Äthyl-bromacetat
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wird I1-- Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert,
worauf das Piltrat unter1 vermindertem Druck zur Troc^n-j
eingedampft wird. Ώο~- Rückstand wird in 30 ml .'L';:iyiacetal;
aufgelöst und die Lösung v/ird zweimal mit jeweils 23 ml Wasser gev/aschen, getrocknet und unter vermindertem Druc.<:
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Auf diese V/eise wird Äthyl-^-acerar.iccrnethylphenoxyacetat
mit einem Pp von 35 bis 86 C erhalten.
Sin Gemisch aus 2,63 g 3-"-Aminoäthylaminc-/I-Cber.i:o:iio::«n-5-yloxy)-2-propanol
und 2,25 S Athyl-p-nitropnenoxyace :a^
v;ird 1-, Stunden auf 900C erhitzt und dar.v. ir·. 50 rl Äthylacetat
aufgelöst. Die Lösung wird zweimal mit ^jeweils 50 ml V/asser gev/aschen und getrocknet und zu einer Lösung
von 1,26 g Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben. Oor-Gemisch
wi r d filtriert, und der feste Ii ü c ks Z ο η d ·,·::". r d υ r. ζ c. r
Rückfluss mit 50 ml Acetonitril erhitzt. Die Losung wird
abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird auc Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird I-Grscnrodioxan-5-yloxy)-3-ß-(p-"itrophenoxyacetamido)-ät:iyl3mir.o-2-propanoi-hydrogen-oxalat
mit einem Pp von 162 bis 16"- G erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren v/ird wiederhole, ausscr
dass das Athyl-p-nitrophenoxyacetat durch entweder Äthyip-acetylphenoxyacctat
oder Äthyl-p-(3-meGhylureidophenyl)-acetar
ersetzt wird und dass in einem Pail das Froöukt als Hydrociilorid isoliert und im anderen Pail das Produkt als
fx-eie Ease isoliert wird. Auf diese V;eise v/ird 1-(r.er.:.:odioxan-5-yloxy)-3-ß-(p-acetylphonoxyacetamido)-ät::yia:.':i;:o-2-propanol-hydrochlorid-hydraO
mit einem Pp von 129 bis
131OC nach Kristallisation aus Äthanol bzw. 1-(3en.-:c—
dioxan-5-yloxy)-3-ß-(p-3-methylureidophenylacetamido)-
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BAD ORIGINAL
äthylamino-2-propanol mit einem Fp von 115 bis 117 G
nach Kristallisation aus Acetonitril erhalten.
Das als Ausgangsraaterial'. verwendete 3-(ß-Aminoäthylamino)-1-(benzdioxan-5-yloxy)-2-propanol
kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 20,8 g 1-(Benzodioxan-5-yloxy)-2,3-epoxypropan
und 120 g Äthylendiamin wird 18 Stunden auf 900C
erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt,
untL das Gemisch wird viermal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese V/eise wird als Rückstand 3-ß-Arninoäthylamino-1-(benzodioxan-5-yloxy)-2-propanol
erhalten.
Ein Gemisch aus 0,36 g Chinolin-2-carbonsäurG, 50 ml
Äthylacetat, 1,1g 2,4-,5-Trichlorophenol und 1,25 S N,N-Dicyclohexylcarbodi-imid
wird 2 Stunden bei Labortemperatur gerührt und dann filtriert, und das Piltrat wird dann
zu einer Lösung von 1,17 g 3-ß-Aminoäthylamino-1-(2-cyanophenoxy)-propanol
in 30 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird 13 Stunden bei Labortemperatur gerührt
und dann zweimal mit jeweils 50 ml einer 10 #igen (V/V)
wässrigen Essigsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Hn Natriumhydroxidlösung alkalisch
gemacht, und das Gemisch wird zweimal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Acetonitril aufgelöst,
und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,63 g Oxalsäure in 20 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch
8 5 1/115 7
wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(chinolin-2-carboxamido)-äthylamino-2--propanolhydrogen-oxalat
mit einem Fp von 179 bis 1810C erhalten.
1,6 g 1-(Benzodioxan-5-yloxy)-3-ß-(p-nitrophenoxyacetamido)-äthylamino-2-prop8nol-hydrogen-oxalat
(Beispiel 16) wird durch herkömmliche Massnahmen in die freie Basenform
überführt, und die Base wird in 50 ml Äthanol aufgelöst. 200 mg eines 30 #igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
werden zugegeben, und das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt,
bis 230 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch
wird filtriert, und des FiItrat wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Acetonitril aufgelöst, und ein Überschuss gesättigter
ätherischer Salzsäure wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus 20 ml Äthanol
kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-ß-(p-Aminophenoxyacetamido)-äthylamino-1-(benzodioxan-5-yloxy)-2-propanoldihydrochlorid
mit einem Fp von 200 bis 2020C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,7 g 3-ß-(p-Benzyloxyphenoxyacetamido)-äthyl8mino-1-(benzodioxan-5-yloxy)-2-propanol-oxalat
(Fp 187 bis 189°C, hergestellt durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 9), 0,2 g eines 30 #igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators,und
40 ml Essigsäure wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt,
bis 125 ml Wasserstoff absorbiert worden sind.·
40 ml werden dann zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne ein-
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gedampft, der Rückstand wird in 30 ml Acetonitril aufgelöst,
und die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 0,42 g Oxalsäure in 30 ml Acetonitril zugegeben. Das Geraisch
wird filtriert und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(Benzodioxan-5-yloxy)-3-ß-(p-hydroxyphenoxyacetamido)-äthylamino-2-propanol-hydrogen-oxalat
mit einem Pp von 188 bis 1900C erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, öusser
dass 1-(2-Benzyloxyphenoxy)-3-(ß-2-furamidoäthyl)-amino-2-propanol
(Pp 84 bis 35°C, hergestellt durch ein ähnliches
Verfahren wie in Beispiel 6) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird 1-(2-Hydroxyphenoxy)-3-(ß-2-furamidoäthyl)-amino-2-propanol-hydrogen-oxalat
mit einem Pp von 176 bis 178°C nach Kristallisation aus Wasser
erhalten.
Eine Lösung von 0,6 g Phenylisocyanat in 10 ml Acetonitril
wird während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,34 g 1-(Benzodioxan-5-yloxy)-3-ß-8minoäthylaraino-2-propanol
in 50 ml Acetonitril, welche auf -30°C gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird denn auf Heumtemperatur
erwärmen gelassen und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise
wird 1-(Benzodioxan-5-yloxy)-3-ß-(3-phenylureido)-äthylamino-2-prop8nol
mit einem Pp von 154 bis 155°C erhalten.
Pa tentansprüche:
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEwcrin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, X für das Carbonylradikal (-C0-) oder das Sulfonylradikal (-SO3-) steht, Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder das Iminoradikal (-MH-) oder ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für das Wasserstoffatom steht) für das Sauerstoffatom steht, und entweder(a)Rfür ein heterocyclisches Radikal oder ein Ary!radikalder Formelsteht, und R für ein heterocyclisches Radikal oder ein Arylradikal der Formelα1»,12R13 609851/1157steht, wobei R2, R5, R12 und R15, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für das Wasserstoffoder Halogenatom, das Hydroxy-, Amine-, Nitro- oder Cyano- . radikal, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cyclcalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder Dialkyl-air.incradikal mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen ste-2 τ 12 1 "5hen oder worin R und R gemeinsam und/oder R und R Jgemeinsam das Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetranethylen-, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta-1,3-dienylen-r radikal bilden, derart, daß zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings sie das Indanyl-, 5*6,7,3-Tetrahydronaphthyl-, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- cder Naphthylradikal bilden, R4 für das
der Formel4
R für das Wasserstoffatom oder ein amidisches RadikalR15R16N-CO-Q-R15R1 N-CO-NH-Q-P15R16N-CO-Q1^- oder R10-X-NR15-Q-steht, wobei Q eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkenylenradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, Q ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlen-IS
stoffatomen ist, R J das Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, Rx das Wasserstcffatom oder ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Koh-' lenstoffatomen oder ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen14
ist und R für ein amidisches Radikal, wie es oben für50985 1/1157R definiert wurde, steht; oder(b) R für ein heterocyclisches Radikal steht und R für das Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halopenoalkyl-, Alkenyl- oder Cyclcalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der FormelR1?12 17S
steht, wobei R und R , welche gleich oder verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; sowie die Säureadditionssalze davon.2. Alkanolaminderivat nach Anspruch 1,worin A ^1* das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, Dodecamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, X für das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht, Y für eine direkte Bindung oder das Methylen-, Äthylen-, Oxymethylen-, Methylencxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy-, Imino-, Methylimino-, Iminomethylen-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradikal' oder (außer wenn R für das Wasserstoffatom steht) das Sauerstoffatom steht,und entweder(a) R für ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Radikal steht, worin mindestens einer der Ringe ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heteroring ist, der 1, 2 oder 3 aus Stickstoff-, Sauer-509851/1157stoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, und worin der zweite und/oder dritte Ring, sofern anwesend, ein oben definierter Heteroring oder ein Benzolring sein kann, wobei das heterocyclische Radikal gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten enthalten kann, die aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Carbarnoyl- und Alkancylradikalen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- und Aryloxyradikalen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Aminoradikalen und Alkylamino-, Dialkylamino- und heterocyclischen Aninoradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und wobei, wenn das heterocyclische Radikal einen ausreichenden Grad von Unsättigung aufweist, dieses heterocyclische Radikal gegebenenfalls ein oder zwei OxOsubstituenten tragen kann; oder
R für ein Arylradikal der FormelR'N-K1r3steht und R für ein heterocyclisches Radikal, wie es oben für R definiert wurde, steht, oder R für ein Arylradikal der FormelR1"R12ffRJ509851 /11572 · 1 ^ 13 steht, worin R , Ρ*', P " und R , welche gleich oder verschiede., sein können, jeweils für das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder das Hydroxy-, Amine-, Nitro-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Hycircxyr.ethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Cyclopronyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, ffethylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxv-, Proparg-yloxy-, Fcrmyl-, Acetyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Dlmethylamino-2 3 Λ 2radikal steht, oder R und P. g-emeinsam und/oder R" und R J ferr.einsan das Trimethylen-, Tetranethylen-, l-Gxctetrar.ethylen-, Prcrenvlen-, But-2-envlen- oder Buta-1,3-dienylenradikai bilden, R für das Wasserst off at on oder ein amidisches Radikal der FormelR15R10N-Cu-C-R15R10II-CO-NH-Q-R15Rl6N-CO-Q1-O- odersteht, worin C eine direkte Bindung oder das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden-, 1-Methyläthylenoder Vir.ylenradikal ist, Q das Methylen-, Äthylen-, Trimeöhylen-, Äthyliden- oder 1-MethylSthylenradikal15
ist, R das Wasserstoffatcm oder das Methylradikal ist, R "" das Wasserstoff atom oder das Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclcpentyl-, Cyclohexyl-, 2-Kydroxyäthyl-, 3-Kydroxypropyl-, 2-Hycroxy-l-methyläthyl-, 2-Hydrcxy-1,1-dirnethyläthyl-, ß-MethoxySthyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Prcpyl-, Isonropyl-, n-Eutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexvl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorcphenyl-, Benzj/l- oder Styry!radikal steht und R für ein anidisches Radikal, wie es eben für R definiert wurde, steht, oder509851/1157(b) R für ein heterocycllsches Radikal, wie es obendefiniert wurde, steht, und R für das Wasserstoffatom Dder das Methyl-, Xthyl-, n-Prcrcyl-, Iscr.ro-oyl-, n-3utyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trlfluoromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, oder Cyelohexylradlkal oder ein Radikal der FormelR12ι 2 1 "Ί
worin R* und R , welche gleich oder verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, steht; sowie die Säureadditionssalze davon.3- Al!·'anolar.inderivat nach Anspruch 1, worin dan heterocyclische' Radikal R oder R ein Pyrrolyl-, Furyl-, Thlenyl-, Imidasolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolj'l-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridiyl-, Pyranyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrinidinyl-, Indclyl-, Isoindclyl-, Benzofurar.*-l-, benzothienyl-, Benzimidazolyl-, Benzcthiazolyl-, BenzGthiadiazolyl-, Chinolyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Thiochromanyl-, Benzodioxanyl-, Carbazclvl- oder Phenothiaziny!radikal ist; sowie die Säureadditionssalze davon.*1. A-lkanclamlnderlvat nach Anspruch 3, worin das heterccyclische Radikal R oder R das 2-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-ThIenyl-, 2-Imldazolyl-, 5-Methyl-3-pyrazolyl-, 2-Phenyl~5-methyl-3-pyrazolyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 2-p_-chloro-phenyl-4-thlazolyl-,509851/1157i-Kcrpholino-l,2,5-thIadIazol-3-yl-, '»-Pyridyl-, 2-Yethy1- ^-oxc-14H-pyran-3-yl-> 3-'vethyl-2-nyrazinyl-, 3-Phenyl-2-pyrazinyl, 2-Pyridazinyl-, 2-p_-Chlorcphenyl-6-ir.ethoxypyrinidin-ä-yl-, 2-Indolyl-, 3-Indclyl-, 4-Indolyl-, 2-Ke thy linde 1-4-yl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-ii-indoIyl-, 3-Oxo-2-rhenyl-3H-ii: oincol-l-yl-, A-Benzc/Wfuranyl-, 2,3-Dirnethyl-4-benzo/b7furanyl-, 2-Acetyl-7-benzo/b7i*uranyl-, •i-L'enzothieryl-, 2-Benziiridazolyl-, 5-B(?nzothiazolyl-, 5-(Benzo/c/-/'l,2,5/-thiadiazolyl)-, 2-Chinolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-5-chiπolinyl-, 1,^-Dihydro-o-methoxy-^- cxo-2-chinolinyl-, 1, 2, 3,1J-Tetrahydrc2-cxo-5-ehinolinyl-, M-Oxcchroman-B-y 1-, ίl-Methyl-2-oxo-2K-chromen-8-yl-, Thiochrcnan-Q-yl-, 1,^-Benzodioxan-S-yl-, 1-Carbazclylocer 1-Phencthiazinylradikal 1st, sowie die Säureadditicnssalze davon.lh ^5. Alkanolaminderivat nach Anspruch 1, worin R oder R ,v:enn letzteres für ein an-idisches Radikal steht, das Acetamido-, P roD ion ami do-, Methansulf onami do-, Carbair.oj'-l-, Carbamoy!methyl-, Acetamidcmethyl-, 3-^ethylureido-, Carbamcylnethoxy-, 3-n-Butylureido-, N-tfethylcarbarr.oylr.ethoxy- oder N-ß-hydroxyäthylcarbamoylrr.ethoxyradikal ist; sowie die Säureadditior.ssalze davon.6. Alkar.olarr.inderivat nach einem der Ansprüche 2 bis 5j v:orin A fCr das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dir.ethyläthylenradikal steht, X für das Carbonylradikal steht and Y für eine direkte Bindung oder das Methylen-, Kethylenoxy- oder Iminoradikal steht.7. A.*.>:ir.o2 8ninderiv':t nach Anspruch 1, worin A für das .•".t.iylen-, j.-"*ethyl?Ithylen- oder 1,1-D.imethylSthylenradikal steht, R für ein Ary!radikal steht, P. für ein mcnocyclisches,509851/1157 BAD ORIGINAL5- oder 6-gliedriges voll-ungesättigtes heterocycllsches Radikal, welches ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, steht, R , R^ und R alle für Wasserstoff stehen, X für das Carbonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung steht; sowie die Säureadditionssalze davon.8. Alkanolaminderivat nach Anspruch 1, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, R und R beide für Arylradikale stehen,2
R für das Wasserstoff- oder Chloratom oder das Cyano-,Nitro- oder Methoxyradikal steht, welches sich in der 2-Stellung des Arylkerns befindet, R3, r\ R12 und R13 alle für das Wasserstoffatom stehen, R für ein Radikal der FormelR16NHCO-Q-R16NHCONH-R16NHCO-Q1^- . oder Rl6-X-NH-Q-steht, worin R das Wasserstoffatom oder das Methylradikal ist, Q eine direkte Bindung oder das Methylenradikal ist,1 14und O das Methylenradikal ist, wobei das Radikal R sich in der 4-Stellung des Arylkerns befindet, X für das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder das Methylen- oder Methylenoxyradikal »teht; sowie die Säureadditionssalze davon.9. Alkanolaminderivat nach Anspruch 1, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, R für ein Arylradikal steht, R für «in heterocyclisches Radikal, wie es in Anspruch 3 oder 4 definiert2
ist, steht, R für das Wasserstoff- ode-1 Chloratom oderdas Cyanoradikal steht, welches sich in der 2-Stellung de·509851/1157■χ 4
Arylkerns befindet, P. und R beide für Wasserstoff atomestehen, X für das Carbonylradikal steht und YfJr das Methylenradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.10. Alkanolaminderivat nach Anspruch 1, worin A fürdas Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, R für ein heterocyclisches Radikal, wie es in Anspruch 3 oder 4 definiert ist, steht, R fürein Arylradikal oder ein Alkylradikal mit bis zu 1012
Kohlenstoffatomen steht, R für das Wasserstoffatomoder das Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder Acetylradikal steht, R^ für das Wasserstoffatom steht, R , sofern anwesend, die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt, X für das Carbonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder das Imino-, Methylen- oder
Methylencxyradikal steht; sowie die Säureaddltionssalze davon.11. Alkanolaminderivat nach Anspruch 10, worin R für das 4-Indolyl-, iJ-BenzoZb/furanyl-, ^-Benzo-thienyl-, il-Mcrpholino-l^^-thiadiazol^-yl-, 2-Thiazolyl-,
cder 1,b-Benzodioxan-5-y!radikal steht.12. Die Verbindungenl-Phenoxy-3-ß-isonikotinar,idoäthylainino-2-Oropanol; l-Phencxy-3-(5-2-thenamidoäthyl)air.ino-2-prcpancl; 1-Phenoxy-3-(ß-2-furamidoäthy1)amino-2-propanol;1-Phencxy-3-S-Cp-2.ee tarnidcbenzensulf onamiöo) Sthylarr.ino-2-propancl, oder1-Phenoxy-3-ß-Cp-acetamidobenz amido) a'thylami.no-2-propan öloder ein Säureadditionssalz davon.509851/115713- Die Verbindunprenl-(2-Nitrophenoxy)-3-ß-(P-aeetamidcphenylacetamido)äthy1-amino-2-propanol;1-(2-Methoxyphenoxy)-3-ß-(p-acetamidophenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;1_(2-Chlorophenoxy)-3-ß-(p-acetamidophenylacetamido)-äthylanino-2-propanol;1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(p-methansulfonamidophenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;1-(2-Cyanophenoxy) ^-ß-Cp-acetamidomethylphenoxyacetamido)-äthylamino-2-propanol;1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(ρ-carbamoylmethoxyphenylacetamido)-äthylamino-2-propanol;1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(3-thienylacetamido)-äthylamino-2-propanol;1-(2-Chlorophenoxy)-3-ß-(2-benzimidazolylacetamido)-äthylamino-2-propanol;1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxochinolin-2-yl-acetamido)-äthylamino-2-propanol;1-(4-Indolyloxy)-3-ß-isobutyramidoäthylaiaino-2-propanol; 1-(2-Thiazolyloxy)-3-ß-isobutyΓamidoäthylamino-2-propanol;1-(4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-oxy)-3-ß-isobutyranidoäthylainino-2-propanol; 1-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-3-(1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)-amino-2-propanol und1-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-3-ß-(p-3-methylureidophenylacetanido)-äthylamino-2-propanolsowie die Säureadditionssalze davon.509851/1157lh. Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) oder um ein Salz, das sich von einem sulfonierten Polyatyrolharz ableitet, handelt.15· Verfahren zur Herstellung eines Alkanolaminderivats oder eines Säureadditionssalzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man durch chemische Synthese nacheinander die folgenden fünf Radikale miteinander verknüpft:1. Ein Aryloxyradikal der FormelR-O-worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 11 angegebene Bedeutung besitzt;2. ein sauerstoffhaltiges, drei Kohlenstoffatome aufweisendes Radikal der FormelGR5-CH2.CH.CH2-worin B? für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;
3- ein Iminoradikal der Formel-NR6-worin R für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;
4. ein Radikal der Formel-A-NR7-609851 /1157worin A die in eine*r der Ansprüche 1, 2 und 6 bis angegebene Eedeutung besitzt und P. für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht; und ein Radikal der Formel-X-Y-R1worin R~, X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen; worauf, wenn ein oder mehrere der Syrr.bcle R , R und R für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden;worauf ein racemisches Alkanolarrinderivat gegebenenfalls in seine optisch aktiven Enantioir.orphen getrennt wird; undworauf ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.l6. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelR.OCH .CH - CH2 oder R.OCH2.CHOH.CH2Clworin R die in einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis11 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem AmIn der FormelR6NH-A-NH-X-Y-R1worin A, R , X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für das Wasserstoffatom oder das Benzylradikal steht, umsetzt; worauf man, wenn R für das Benzylradikal steht, dieses609851/1157Radikal durch Hydrogenolyse entfernt; und worauf man gegebenenfalls ein racemisches Alkanolaminderivat trennt oder eine freie Base in ein S?ureadditionssalz überführt.17· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ir.an eine Verbindung der FormelR.OCH2.CHOK.CH2MH-A-NHR7worin R und A die in einem der Ansprüche 1 bis 11 ange-gebenen Bedeutungen besitzen und R für das Wasserstoffatom oder das Benzy!radikal steht, mit einer Verbindung der FormelZ1Lx-Y-R1 oder OCM-F.1-i
worin R", X und Y die in einen der Ansprüche 1 bis 10angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, umsetzt;worauf r.an, wenn R' für das Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt; und worauf nan gegebenenfalls ein raceir.isches Alkanolaminderivat trennt oder eine freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.IS. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Kalosenaten, ein Sulfcnylcxyradikal, ein Alkoxy- oder Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder das Hydroxyradikal steht.19. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolaminderivat und ein Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 14 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen609851 /1157Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.20. Zusammensetzung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer Tablette, einer Kapsel, einer wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension, einer Emulsion, einer injizierbaren wäßrigen oder öligen Lesung cder Suspension, eines dispergierbaren Pulvers, eines Sprays oder eines Aerosolpräparats aufweist.21. Zusammensetzung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthält, die ausgewählt sindaus Sedatlva, Vasodilatoren, Dluretlca, hypotensiven Mitteln, Herzr.embranstabilisierungsmitteln, Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und anderer Zitterers ehe Inungen verwendet werden, '.-. ar dl ο ton I sehen Mitteln, X-adrenergetischen Blockierungsmitteln, und sympathomimerischen Bronchodilatoren.509851 /1157
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