DE2630800A1

DE2630800A1 - 2,3-dihydro-6,7-disubstituiert-5-acylbenzofuran-2-carbonsaeuren

Info

Publication number: DE2630800A1
Application number: DE19762630800
Authority: DE
Inventors: Jun Edward Jethro Cragoe; Jun Otto William Woltersdorf
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-07-09
Filing date: 1976-07-08
Publication date: 1977-01-27
Also published as: US4163794A; ES449389A1; GB1511427A; NL7606908A; AU505135B2; US4087542A; JPS5210261A; BE843644A; AU1540476A; HU176564B; ZA764080B; DK282076A; CH624949A5; FR2316934B1; SE7607157L; FR2316934A1

Description

Die Erfindung "betrifft bestimmte Benzofurane mit diuretischsaluretischer, urikosurischer und antihyptertonischer Wirksamkeit, Methoden zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, welche sich (sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin) zur Bekämpfung der mit dem Elektrolytungleichgewicht und der üflüssigkeitsretention zusammenhängenden Erankheitserscheinungen (wie mit Hypertonie verbundenen Ödemen) eignen.

Die Verbindungen der Erfindung können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden

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15 776Y

HOC

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom (ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom) oder eine Methylgruppe "bedeutet,

Y ein Halogenatom (ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom) oder eine Methylgruppe darstellt,

wobei X und Y auch zu einer 3 "bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Hydroearbylenkette, z.B. einer 1,3-Butadienylengruppe, verknüpft sein können, und

R einen Arylrest (wie eine Phenylgruppe oder mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten jeweils Halogenatome oder Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppen darstellen), einen Aralkylrest (wie eine Benzylgruppe), einen am Kern mono- oder disubstituierten Aralkylrest, wobei die Substituenten jeweils Halogenatome oder Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen darstellen, oder einen heterocyclischen Rest, z.B. einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom(en) (wie eine 3- oder 2-Thienyl-, 3- oder 2-Furyl- oder 1,2,5-Ihiadiazolylgruppe oder einen substituierten heterocyclischen Rest des vorgenannten Typs, wobei die Substituenten jeweils Halogenatome oder Methylgruppen darstellen, bedeutet.

Ebenfalls unter die Erfindung fallen die pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amidderivate der vorgenannten Verbindungen.

0-9884/121«

Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen kollektiv als "Dihydrobenzofuransäuren" bezeichnet.

Pharmakologisehe Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame diuretische, saluretische und urikosurische Mittel darstellen, welche sich für die Behandlung von mit der Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention verbundenen Zuständen im Rahmen der Hypertonietherapie eignen. Wenn man die Verbindungen in therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln verabfolgt» wird die Harnsäurekonzentration im Körper beim Vorbehandlungsniveau gehalten oder sogar herabgesetzt.

Zahlreiche herkömmliche Diuretika und Saluretika neigen zur Verursachung von Hyperurikämie» bei der es zu einer Harnsäure- und/oder Natriumuratausscheidung im Körper kommen kann. Diese kann zu leichten oder schweren Erscheinungsformen von Gicht führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nunmehr (sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin) in wirksamer V/eise und ohne Gichtverursachungsgefahr für diuretische und saluretische Behandlungszwecke eingesetzt werden. In geeigneten Dosen wirken die Verbindungen der Erfindung sogar als Urikosurika.

Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, Benzofurane des vorstehend generell beschriebenen Typs, Methoden zu ihrer Herstellung und solche Benzofurane enthaltende Arzneimittel zur Verfugung zu stellen.

Zum Zweck der Erläuterung können die erfindungsgemäßen Benzofurane, wie erwähnt, durch die allgemeine Formel I dargestellt werden:

π C μ <-:/*/ 1 ? 1 9

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HOC

(D

in der Z, Y und B. die jeweils vorstehend angegebene Bedeutung haten.

Erfindungsgemäß "bevorzugt werden jene Benzofurane der allgemeinen !Formel I, bei denen X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) oder eine Methylgruppe und Y ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) oder eine Methylgruppe "bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amidderivate.

Von diesen Benzofuranen v/erden wiederum jene Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt, bei den R eine der nachstehenden Gruppen darstellt

2-Thienyl

XJ

1,2,5-Thiaäiazolyl

3-FuryI

-CH.

3-Thienyl

5-Methyl-2-thienyl

\.T

JJi

-CH-

3-M3thyl-l,2,5- 2-Euryl
thiadiazolyl

5-Methyl-2-furyl

p-M 3thoxyphenyl p-Chlor- Benzyl

phenyl j _ 4 _

h V ¹^ '■ :U / 1 2 1 P

p-Chlorbensyl

15 776Y

263

sowie X und Y jeweils die vorgenannte Bedeutung haben.

Noch stärker bevorzugt werden die Benzofurane der allgemeinen Formel II

HOC

C-Rj

(II)

in der X und Y jeweils ein Chloratom darstellen und S die vorstehend für die besonders bevorzugten Benzofurane angegebene Bedeutung hat, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amidderivate.

Noch spezieller bevorzugt werden jene Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen X und Y jeweils ein Chloratom bedeuten und B. eine der nachstehenden Gruppen darstellt

r-CH.

oder

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und .Amidderivate.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:

6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-b enzofuran-2-carbonsäure;

6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure;

— 5 —

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6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-( 5-me thyl-2-thenoyl) -benzof uran-2-carbonsäure;

6»7-Dichlor-2,3-dihydro-5-( 5-th.enoyl) -benzofuran-2-car"bonsäure;

6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(3-furoyl)-"benzofuran-2-carbonsäure;

6ι7-Dichlor-2ι3-dihydro-5-(5-meth.yl-2-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure;

6,7-Diclilor-2,3-dib.ydro-5-( 1,2, 5-thiadiazol-3-yl)-benzofuran-2-carbonsäure;

6,7-Dichlor-2,3-dih.ydro-5-benzoylbenzofuran-2-carbonsäure und

6»7-Dichlor-2i3-diliydro-5-(p-nietnoxyphenylacetyl)-benzofuraJi-2-carbonsäure.

Die vorstehend angeführte bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt eine besonders ausgeprägte diuretische» saluretische» urikosurische und antihypertonische ¥irksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Benzofurane können im Prinzip gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

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15 776Y

+ H₂C=CHCH₂Br

OH IV

III

HO

CH₂CH-CH₂

VII

Z.

\Γ

CH₂-CK=CH₂ VI

HOCH

R-COZ_V

XI

Hf"« ■·.;-: a/ 1 2 1

Im obigen Reactionsschema haben X, Y und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung, während Z ein Halogenatom und R einen Nieder-alkylrest (C^.-Alkylrest) darstellen.

Gemäß diesem Reaktionsschema wird ein 2,3-disubstituiertes Phenol (III) mit Allylbromid zum entsprechenden Allyläther-(V) umgesetzt. Das Allylbromid wird zumeist im Überschuß eingesetzt; es kann nämlich die Rolle des Reaktionslösungsmittels übernehmen. Man kann auch andere lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, daß diese den gewünschten Reaktionsablauf nicht stören. Spezielle Beispiele dafür sind Äthanol und Dimethylformamid. Die Umsetzung wird typischerweise in Gegenwart einer Base (wie eines Hatriumalkoxids oder von. Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa 10O⁰C durchgeführt und ist nach etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden praktisch beendet. Die zum 6-Allylderivat ("VI) führende Claisen-Umlagerung wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa 100 bis 220⁰C vorgenommen. Der Benzofurankern der Verbindung (VIII) wird dadurch gebildet, daß man das 4-Allylderivat (VI) in Gegenwart eines Lösungsmittels (wie Methylendichlorid, Chloroform oder Essigsäure) mit einer Persäure (wie m-Chlorperbenzoe- oder Peressigsäure) bei Temperaturen von etwa O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Umsetzung bringt. Dabei bildet das ursprünglich entstehende Epoxid (VII) durch Ringschluß das Benzofuran (VIII). Das Epoxid (VII) ist im Reaktionsschema eingeklammert dargestellt, wodurch angezeigt wird, daß es zumeist nicht isoliert wird und ein Zwischenprodukt innerhalb dieser bestimmten Reaktionsstufe darstellt. Durch Oxidation des erhaltenen hydroxymethylsubstituierten Benzofurans (VIII) erhält man die Benzofurancarbonsäure

Diese Oxidation erfolgt typischerweise mit Hilfe von Oxida tionsmitteln, wie Chromsäure oder Kaliumpermanganat. Die

(■■ i '

1 2 1 9

Reactionstemperatur liegt typischerweise im Bereich von etwa O⁰C "bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kann eine beliebige inerte Substanz, welche sich an der Umsetzung nicht beteiligt, verwendet werden.

Die Benzοfuranearbonsäure (IX) wird schließlich dadurch in die erfindungsgemäßen Dihydrobenzofurancarbonsäuren (I) übergeführt, daß man die Säure oder ihren Nieder-(C... )-alkylester (X) unter Friedel-Craft-Bedingungen mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Pormel RCOZ (wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, darstellt), direkt oder über eine Verseifung des gebildeten Esters (XI) zum gewünschten Produkt umsetzt. Der Nieder-alkylester (X) kann aus der Säure (IX) nach bekannten Yeresterungsmethoden hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren für die an den Verbindungen (IX) vorgenommene Friedel-Crafts-Reaktion sind z.B. Aluminiumch'lorid und Zinntetrachlorid. Die Reaktionstemperatur und die Art des verwendeten Lösungsmittels sind nicht ausschlaggebend; es kann vielmehr jedes beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, welches sich gegenüber den Acylhalogenid/Benzofuran-Reaktionskomponenten inert verhält. Mit Rücksicht darauf eignen sich als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol, und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid. Man läßt die Reaktion im allgemeinen bis zur vollständigen Bildung des gewünschten Produkts (I) ablaufen; vorzugsweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 1 bis 6 Stunden.

Die Umsetzung wird typischerweise bei Temperaturen von O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels vorgenommen; man kann jedoch Temperaturen bis zu etwa 100⁰C anwenden. Es wurde festgestellt, daß das Endprodukt (I) in

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besserer Ausbeute aus der Verbindung (IX) erhalten wird, wenn man kein inertes Lösungsmittel» sondern einen geringen Überschuß des Acylhalogenids (Säurehalogenids) einsetzt.

Die Erfindung umfaßt, wie erwähnt, auch die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze der Säuren der Formeln I und II. Beispiele dafür sind die Alkali-, Erdalkali- und .Ammoniumsalze sowie die von Aminen, wie primären oder sekundären Aminen und quaternären Ammoniumhydroxiden abgeleiteten Salze. Besonders bevorzugte Metallkationen sind die Alkalionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkalionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie Kationen anderer Metalle, wie Aluminium-, Eisen- oder Zinkionen.

Zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze eignen sich u.a. Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine sowie quaternäre Ammoniumhydroxide, wie Methylamin, Dime thylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, a-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, 1-Methylpiperazin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Di äthanolamin, Triethanolamin, Iris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Diese Salze eignen sich insbesondere für parenterale Lösungen, da sie in pharmakologisch geeigneten Medien, wie Wasser oder Alkohol, sehr gut löslich sind.

Ebenfalls unter die Erfindung fallen die Ester- und Amidderivate der Verbindungen (I). Ihre Synthese erfolgt in herkömmlicher Weise. Die Ester lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure mit einem Alkohol (z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol) herstellen. Die Amide können dadurch erzeugt werden, daß man eine solche Säure

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15 776Y _ff

mit IhionylChlorid in das Säurechlorid überführt und dieses mit Ammoniak, einem passenden Mono-nieder-alkylamin, Dinieder-alkylamin oder Heteroamin (wie Piperidin oder Morpholin) zur Umsetzung bringt. Diese und andere gleichwertige Herstellungsmethoden für die Ester und Amide der Säuren (i) sind dem Fachmann durchaus geläufig. Soweit die genannten Derivate nicht-toxisch und physiologisch verträglich sind, stellen sie funktioneile Gleichwerte der entsprechenden erfindungsgemäßen freien Säuren dar.

Von den nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amidderivaten der Säuren der allgemeinen Formeln I und II werden bevorzugt: von den Salzen die Ammoniumsalze, die von Aminen abgeleiteten Salze und die Alkalimetallsalze (insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze); von den Estern jene, die sich von niederen Alkanolen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ableiten; und von den Amiden jene, die sich von Mono- oder Di-nieder-alkylaminen oder Heteroaminen (wie Piperidin oder Morpholin) ableiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Benzofuranrings auf. Die Enantiomeren können nach herkömmlichen Methoden voneinander getrennt werden. Die Erfindung umfaßt somit nicht nur die racemischen Benzofurane, sondern auch die optisch aktiven Enantiomeren. Im allgemeinen werden die reinen Enantiomeren durch fraktionierende Kristallisation von Salzen der racemischen Säuren mit optisch aktiven Aminen und anschließende Freisetzung der Säureform des Enantiomeren durch Zugabe einer äquimolaren Menge einer starken Säure (wie von Salzsäure) hergestellt. Spezielle Beispiele für Isomere sind (+)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure und (-)-6,7-Diehlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

Überraschenderweise stehen die beiden pharmakodynamisehen

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() 0 9 H R U I 1 7 1 9

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Wirksamkeiten, d.h.. die saluretisch-diuretische "bzw. urikosurische Aktivität, nicht bei jedem Enantiomeren zwangsläufig im gleichen Verhältnis zueinander. In einigen Pällen offenbart sich vielmehr die eine Wirkung nahezu ausschließlich am (+)-Enantiomeren, während die andere Wirkung beim (-)-Enantiomeren liegt. Eacemische 6,7-Mchlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure weist beispielsweise sowohl eine starke saluretisch-diuretische als auch urikosurische Wirksamkeit auf. Das (+)-Enantiomere besitzt eine ausgeprägte saluretisch-diuretische Aktivität bei sehr geringer urikosurischer Wirkung, während beim (-)-Enantiomeren das Gegenteil der EaIl ist. Diese einmalige Gegebenheit erlaubt eine Selektion jedes beliebigen Verhältnisses der beiden Wirkungen durch Wahl eines passenden Mengenverhältnisses der beiden Enantiomeren. Wenn man beispielsweise die beiden Enantiomeren von 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure unter Anwendung unterschiedlicher Isomerenverhältnisse oral Schimpansen in einer Gesamtdosis vor. 5 mg/kg verabfolgt, werden folgende Beobachtungen gemacht :

(Racemat)

Anteil meren,	des Iso- *	saluretisch- diuretische Wirkung	uriko suri s ehe Wirkung
+	—	sehr ausge prägt
100	O		noch vorhande:
75	25	ausgeprägt	schwach
50	50	gut	mäßig
25	75	mäßig	stark
12,5	87,5	vorhanden
0	100	noch vorhanden sehr auseeürä.

Obwohl Diuretika aufgrund der vorgenannten günstigen therapeutischen Wirkungen häufig lebensrettend sind* weisen die meisten von ihnen den Nachteil auf, daß sie die Ausscheidung

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·* U I 1 ? i 9

beträchtlicher Mengen von Kaliumionen verursachen. Ein übermäßiger Kaliumionenverlust führt jedoch zu schwerer Muskelschwäche und einem Gefühl extremer körperlicher Erschöpfung. Der Patient scheidet aufgrund der Wirkung der Diuretika zwar die unerwünschten Natriumionen aus» die unbeabsichtigte Einbuße an Kaliumionen führt jedoch zu einem für die Dauer nicht tragbaren Ungleichgewicht.

Die Erfindung umfaßt auch die gleichzeitige Verabreichung einer Dihydrobenzofurancarbonsäure mit einem Pyrazinoylguanidin (in Form eines Salzes und/oder als Gemisch mit einem Hydrochlorid eines Pyrazinoylguanidins), mit deren Hilfe der Verlust übermäßiger Mengen von Kaliumionen verhindert wird, wobei die beseitigte Natriumionenmenge nicht verändert oder sogar erhöht wird.

Das für die Erzielung der erfindungsgemäßen Resultate bevorzugte Pyrazinoylguanidinderivat ist das u.a. aus der Patentliteratur bekannte N-Amidino-^iS-diamino-S-chlorpyrazincarboxamid (Amilorid) bzw. dessen Hydrochlorid (Amilorid-hydrochlorid).

Ein weiterer Vorteil der N-Amidino^siiJ-diamino-G-ehlorpyrazincarboxamid-salze der Dihydrobenzofurancarbonsäure-Diuretika besteht in ihrer Unlöslichkeit, welche eine langsamere Resorption im Magen-Darm-Trakt zur Folge hat. Dadurch wird auf chemischem Wege der gleiche Effekt wie im Falle einer Mikroverkapselung erzielt.

Die nachstehenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Benzofurane und die Methoden zu ihrer Herstellung beschreiben. Sie dienen jedoch ausschließlich der Erläuterung und der Fachmann wird leicht erkennen, daß sich alle von der vorstehenden Erfindungsbeschreibung umfaßten Verbindungen in analoger Weise unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien anstelle der in den Beispielen verwendeten Verbindungen herstellen lassen.

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Beispiel 1

(+)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2 carbonsäure

Stufe A: 2,3-Dichlor-6-allylphenol

Ein Gemisch von 35,5 g (0,22 Mol) 2,3-Dichlorphenol, 29,4 g (0,24 Mol) Allylbromid und 33 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wird 1 Std. unter kräftigem Rühren auf 55 bis 6O⁰C erhitzt und anschließend in Eiswasser eingegossen. Danach extrahiert man mit Äther» wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt 2,3-Diehlorphenylallyläther, welcher durch 10 Minuten langes Erhitzen auf 25O⁰C der Claisen-Umlagerung unterworfen wird. Durch Destillation erhält man 36 g 2,3-Dichlor-6-allylphenol vom Ep. 132 bis 134°C/13 mm.

Analyse für CqH₈CI₂O:

C H

ber.: 53,23 3,97 $ gef.: 52,37 3,86 £

Stufe B: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzofuran

Eine lösung von 1 g Natriumacetat in 25 ml 40$iger Peressigsäure wird unter Rühren auf 15⁰C abgekühlt und danach tropfenweise mit 2,3-Dichlor-6-allylphenol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 48 Std. bei 25⁰C und gießt es hierauf in überschüssiges wäßriges Natriumbicarbonat ein. Dann extrahiert man mit Ither, wäscht den Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, wäßriger Eisen(ll)-sulfatlösung, nochmals Wasser und Natriumehloridlösung und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt 2,3-Dichlor-6-(2,3-epoxypropyl)-phenol, welches man durch 10 Minuten langes Erhitzen auf 11O⁰C einer UmIa-

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gerung unterwirft. Durch Destillation erhält man 10,4 g 6,7-DiChIOr^,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzofuran vom Kp. 130°C/0,1 mm.

Analyse für CqH₈CI₂O₂:

	C	34	H
ber.:	49,	67	3,68
gef.:	49,	3,74

Stufe C: 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure

Eine auf 20⁰C abgekühlte lösung von 10,4 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzofuran in 200 ml Aceton wird innerhalb von 30 Min. mit einer aus 6 g Chromtrioxid, 5,3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 43 nil Wasser erzeugten Oxidationslösung versetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 18 Std. .bei 25⁰C. Danach wird die Acetonschicht von den ausgefallenen Chromsalzen abgetrennt und in 600 ml Wasser eingetragen. Man extrahiert zweimal mit jeweils 150 ml Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und extrahiert mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Durch Ansäuern der alkalischen Lösung erhält man 3,4 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure, welche man durch Umfallen aus wäßriger Katronlauge mit Hilfe von wäßriger Salzsäure reinigt.

Analyse für C₉HgCl₂O₅:

Cl

ber.: 30,43 # gef.: 30,29 #

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6 f) B ^v Bh / 1 2 1 9

Stufe D: (±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

Ein mit Hilfe eines Calciumchloridröhrchens vor dem Eindringen atmosphärischer Feuchtigkeit geschütztes Gemisch aus 2,6 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure und 4 ml Thiophen-2-carbonylchlorid wird unter gutem Rühren innerhalb von 1 Std. mit 6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch 3 1/2 Std. auf 80 bis 9O⁰C und gießt es dann in ein Gemisch aus 100 ml Eiswasser und 10 ml Salzsäure. Danach extrahiert man das Produkt mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und extrahiert mit 100 ml wäßriger Natriumbicarbonatlösung, aus welcher das Natriumsalz des Produkts ausfällt. Man gibt das Natriumsalz gemeinsam mit 100 ml verdünnter Salzsäure und 100 ml Äther in einen Scheidetrichter und schüttelt diesen bis zur Auflösung der festen Anteile. Die Ätherlösung wird mit Wasser und llatriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach destilliert man den Äther bei vermindertem Druck ab. Die erhaltene (±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus ButylChlorid "bei 187⁰C.

Analyse für C^,HgCl₂O.S:

C H

ber.: 49,00 2,35 5*

gef.i 48,72 2,56 $>

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6 Π Η η 8 L I 1 2 1

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⁴W 263080Q

Beispiel 2

(-)-6,7~Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

Ein mit Hilfe eines Calciumchloridröhrchens vor dem Eindringen atmosphärischer Feuchtigkeit geschütztes Gemisch aus 3,3 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure, 3,6 g Furan-2-carbonylehlorid und 200 ml Methylendichlorid wird unter gutem Rühren innerhalb von 30 Min. mit 3»7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Danach wird die Reaktionslösung 18 Std. bei 25⁰C gerührt und hierauf 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Man trennt das Lösungsmittel ab und trägt den Rückstand in ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser und 20 ml Salzsäure ein. Danach extrahiert man das Produkt mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und extrahiert mit 200 ml wäßriger Hatriumbicarbonatlösung, aus welcher das Katriumsalz des Produkts ausfällt. Man gibt das Natriumsalz zusammen mit 100 ml verdünnter Salzsäure und 100 ml Äther in einen Scheidetrichter und schüttelt diesen bis zur Auflösung der festen Anteile. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Efatriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 6»7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)~benzofuran-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Acetonitril/n-ButylChlorid bei 166⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₄HgCl₂O₅:

C H

ber.: 51>4O 2,46 #

gef.: 51,59 2,72 #

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Beispiel 5

6,7-DiciLlor-2, 3-dihydro-5-[5-( 1»2,5-thiadiazolyl) J-benzofuran-2-carbonsäure

Stufe A: 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäureäthylester

Eine Lösung von 70 g 6»7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 250 ml Äthanol wird 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Äthanol bei "vermindertem Druck ab» suspendiert den Rückstand in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend destilliert man den Äther unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene 6»7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure-äthylester wird ohne weitere Reinigung zur nachfolgenden Synthese verwendet.

Stufe B: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-(i,2,5-thiadiazolyl)]■ benzofuran-2-carbonsäure

Bin mit Hilfe eines Calciumchloridröhrchens vor dem Eindringen atmosphärischer Feuchtigkeit geschütztes Gemisch aus 17,5 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäureäthylester und 21,7 g 1,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid wird während 30 Min. unter gutem Rühren mit 29,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch 6 Std. auf 90 bis 95⁰C und gießt es hierauf in ein Gemisch aus 400 ml Eiswasser und 40 ml Salzsäure ein. Man extrahiert das Veresterungsprodukt mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und destilliert den Äther unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird 1 Std. in 100 ml 2n NaOH auf 80⁰G erwärmt, wodurch das unlösliche Natriumsalz des Produkts gebildet wird. Man gibt das Salz zusammen mit 250 ml verdünn-

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15 776Y

ter Salzsäure und 500 ml Äther in einen Seheidetrichter und schüttelt diesen "bis zur Auflösung der festen Anteile. Dann wird die Ätherlösung mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-(1,2,5-thiadiazolyl)]-benzo~ furan-2-earbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 188⁰C schmilzt.

Analyse für

ber.:	41	,75	1	,75	8,	12
gef.:	41	,77	1	,89	8,	06

Beispiel

Gemäß Beispiel 1, Stufe D, wobei man jedoch anstelle von Thiophen-2-carbonylchlorid jeweils die äquimolare Menge der nachstehenden Säurehalogenide einsetzt, erhält man aus (±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure entsprechende Mengen der nachstehenden Endprodukte:

Säurechlorid

Endprodukt

5-Methylthiophen-2-carbonylehlorid

5Dhiophen-3-carbonylchlorid

Furan-3-earbonylchlorid

5-Methylfuran-2-carbonylChlorid

(±)-6,7-Diehlor-2-,3-dihydro-5-(5-methyl-2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

(ί)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(3-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

(±)-6,7-Di chlor-2,3-dihydro-5-(3-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

(±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(5-methyl-2-f uroyl)-benzofuran-2-carbonsäure

- 19 -

8 0 9 B 8 k I 1 2 1 9

Beispiel

Wenn man gemäß Beispiel 1, Stufe D verfährt, jedoch, anstelle von (ί)-6,7-Diehlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure jeweils die äquivalente Menge von (i)-2,3-Dihydro-6,T-dimethylbenzofuran-Z-carbonsäure, (±)-2,3-Dihydro-6-methyrbenzofuran-2-carbonsäure, (±)-6-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure "bzw. (i)-6-Chlor-2,3-dihydro-7-methyl'benzofuran-2-car'bonsäure einsetzt» erhält man folgende erfindungsgemäße Yerbindungen:

(±)-2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure;

(±)-2,3-Dihydro-6-methyl-5-(2-thenoyl)-tenzofuran-2-carbonsäure;

(- )-6-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)~^-benzofuran-2-car'bonsäure; bzw.

(±)-6-Chlor-2,3-dihydro-7-methyl-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

Beispiel

6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(4-methoxybenzoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

Gemäß Beispiel 2, wobei man jedoch anstelle von Puran-2-carbonylchlorid die äquivalente Menge Anisoylchlorid einsetzt, erhält man die äquivalente Menge 6,7-Diehlor-2,3-dihydro-5-(4-methoxybenzoyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Ip. 187⁰C

Analyse für C ..„EL

C H Cl

ber.: 55,60 3,29 19,31 $ gef.: 55,67 3,35 18,99 $

- 20 -

6 0 9 '·■ 'I U I 1 2 1 9

Beispiel 7

6,7-Dichlor-2, 3-dihydro-5-phenylacetylbenzofuran-2-carbonsäure

Gemäß Beispiel 3B, wobei man jedoch anstelle von 1,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid die äquivalente Menge Phenylaeetylchlorid einsetzt und Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel verwendet, erhält man die äquivalente Menge 6,7-Dichlor-2, 3-dihydro-5-phenylacetyl"benzofuran-2-cartionsäure vom Fp. 146⁰G.

Analyse für C ^H ₁2^G12^C1A^:

C H

ber.: 58,14 3,44 $ gef.: 58,12 3,67 #

Beispiel 8

Trennung der optischen Isomeren von (±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

Stufe A: (+)-Isomeres

Ein Gemisch von 28 g (0,081 Mol) racemischer 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure und 24 g (0,081 Mol) (-)-Cinchonidin wird in 15 ml heißem Acetonitril gelöst. Man läßt die Lösung 18 Std. bei 25⁰C stehen und dekantiert das Acetonitril anschließend vom gebildeten Salz (28,7 g) ab. Das Salz wird zweimal aus einer sehr geringen Menge Acetonitril und zweimal aus einer sehr geringen Menge 95 $igem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15»7 g des Salzes des reinen (+)-Enantioneren, aus welcher die Säure durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure und Äther freigesetzt wird. Die Ätherpüase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim

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60988 4/1219

Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck erhält man das (+)-Isomere; l^ahJß = +11 »5 (C, 1, Aceton).

Stufe B: (-)-Isomeres

Indem man im wesentlichen gemäß Stufe A arbeitet, vermischt man die teilweise in die Antipoden aufgespaltene 6,7-Dichlor-2,J-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure (12 g; 0,035 Mol) (erhalten aus der Acetonitril-Mutterlauge von Stufe A) in 1 Ltr. Acetonitril mit 4,3 g (0,035 Mol) (+)-a-Methyrbenzylamin. Das erhaltene Salz (14,5 g) wird dreimal aus einer sehr geringen Menge eines Acetonitril/Äthanol-Gemisches (10:1) umkristallisiert. Dabei erhält man 9,4 g des Salzes des reinen (-)-Enantiomeren, aus welchem die Säure durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure und Äther freigesetzt wird; [aL~g = -11,5 (C, 1, Aceton).

Die neuen Verbindungen der Erfindung stellen, wie erwähnt, Diuretika und Saluretika dar. Wenn man die Verbindungen in therapeutischen Dosen zusammen mit üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht, senken sie in wirksamer Weise den Natrium- und Chlorionengehalt im Körper, verringern gefährlich überhöhte Flüssigkeitsspiegel auf ein tragbares Niveau und mildern generell die gewöhnlich mit Ödemen oder der Flüssigkeitsretention zusammenhängenden Krankheitserscheinungen.

Wie erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner dazu befähigt, die Harnsäurekonzentration im Blut beim Vorbehandlungsniveau zu halten oder sogar herabzusetzen. Ein übermäßig hoher Harnsäurespiegel im Blut kann zu einer Auskristallisation von Harnsäure oder Harnsäuresalzen in den Gelenken führen, wodurch Gicht hervorgerufen wird. Ausserdem besteht bei Hyperurikämie in Verbindung mit Hyperlipidämie eine erhöhte Gefahr des Auftretens von kardiovasku-

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609884/1219

lären Herzkrankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen oder Tieren in der racemischen Form, als einzelne Enantiomere oder in Form der verschiedensten Gemische aus unterschiedlichen Anteilen der "beiden Enantiomeren verabfolgt werden. Zu diesem Zweck können jeweils die verschiedensten therapeutischen Verabreiehungsformen in üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln herangezogen werden. Man kann die Verbindungen beispielsweise oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion verabreichen. Außerdem können die Verbindungen zu Suppositorien oder zu Salben für topische Zwecke formuliert oder aber sublingual verabfolgt werden. Ihre tägliche Dosis kann ebenfalls innerhalb eines breiten Bereichs liegen. Man kann z.B. markierte Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25, 1, 5, 10, 25, 50, .100, 150, 200, 250 oder 500 mg für die symptomatische Anpassung der Dosis an den jeweiligen Patienten verwenden. Die genannten Dosen liegen deutlich unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.

Geeignete, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende Einheitsdosen können dadurch zubereitet werden, daß man 25 mg eines erfindungsgemäßen Dihydrobenzofurans oder davon abgeleiteten geeigneten Salzes, Esters oder Amids mit 174 mg Milchzucker und 1 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (200 mg) in eine Gelatinekapsel Nr.1 einfüllt. Ebenso gut können unter Verwendung einer höheren Wirkstoff- und einer geringeren Milchzuckermenge andere Dosen in Gelatinekapseln Nr.1 eingegeben werden. Falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg der Rezeptur abzumischen, können größere Kapseln herangezogen werden. Preßtabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können ebenfalls nach herkömmlichen Methoden erzeugt werden. Nach Bedarf kann man aus

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6 Q 9 B (U / 1 2 1 9

den erfindungsgemäßen Verbindungen nach bekannten pharmazeutischen Methoden Elixiere oder Injektionslösungen zubereiten.

Eine effektive ¥irkstoffmenge liegt in der Regel bei Anwendung des Einheitsdosisbereichs von etwa 0,003 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten vor. Der bevorzugte Dosisbereich beträgt etwa 0,01 bis etwa 1,5 mg/kg, wobei der Bereich von etwa 0,07 bis 0,35 nig/kg Körpergewicht besonders bevorzugt wird. Die Verabreichung der Einheitsdosen kann im Bereich von zweimal wöchentlich bis dreimal täglich schwanken.

Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, innerhalb einer Einheitsdosis zwei oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen oder aber eine oder mehrere Verbindung(en) der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen Arznei- und/oder Nährstoffen zu kombinieren.

Ferner umfaßt die Erfindung Arzneimittel-(vorzugsweise für orale Zwecke), bei denen das Kalium konservierende Diuretikum N-Amidino-3» S-diamino-S-chlorpyrazincarboxamidhydrochlorid (nachstehend als "Amilorid-hydrochlorid" bezeichnet) im physikalischen Gemisch mit den erfindungsgemäßen Dihydroxybenzofuranen vorliegt. Unter die Erfindung fallen derartige Präparate, bei denen das Molverhältnis des Dihydrobenzofurans zum Amilorid-hydrochlorid im Bereich von etwa 50:1 bis 1:1 liegt. Die bevorzugten MolVerhältnisse Dihydrobenzofuran/Amilorid-hydrochlorid liegen im Bereich von 25:1 bis 1:1.

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609 H8 4/1219

Beispiel 9

Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 25 mg

pro Kapsel

(±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure 25 mg

Milchzucker 174 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg

Die (±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure wird zu einem Pulver Ur.60 zerkleinert. Anschließend werden der Milchzucker und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Hr. 60 auf das Pulver gesiebt. Dann mischt man die vereinigten Bestandteile 10 Min. durch und füllt die Mischung in trockene Gelatinekapseln ITr.1 ein.

Entsprechende trockengefüllte Kapseln erhält man» wenn man anstelle des vorgenannten Wirkstoffs dessen Natrium-, Diäthanolamin- bzw. Triäthanolaminsalz einsetzt.

Entsprechende trockengefüllte Kapseln lassen sich auch herstellen, indem man anstelle des vorgenannten Wirkstoffs jeweils die äquivalente Menge einer beliebigen anderen erfindungsgemäßen Verbindung verwendet.

Beispiele 10 bis 16

Nach, der in Beispiel 9 beschriebenen Methode zur Vereinigung der einzelnen Bestandteile können die nachstehend angeführten trockengefüllten Kapseln hergestellt werden.

Entsprechendetrockengefüllte Kapseln lassen sich dadurch

- 25 -.

6 0 9 B 8 4 / 1 2 1 9

15	mg
184	mg"
1	mg

15 776Y

herstellen, daß man anstelle des Benzofuran-Wirkstoffs der vorgenannten Beispiele dessen Natrium-, Diäthanolainin- "bzw. Triäthanolaminsalz einsetzt. Entsprechende trockengefüllte Kapseln lassen sich auch erzeugen, indem man den Benzofuran-Wirkstoff der vorgenannten Beispiele durch die äquivalente Menge einer beliebigen anderen erfindungsgemäßen Verbindung ersetzt.

Beispiel 10

Trockengefüllte Kapseln, mit. einem Wirkstoffgehalt von jeweils 15 mg

pro Kapsel

(+)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

Milchzucker
Magnesiumstearat

Kapsel (Größe Ur.1) 200 mg

Beispiel 11

Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 45 mg

pro Kapsel

(+)-6,7-Eiehlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure 15 mg

(-)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-earbonsäure 30 mg

Milchzucker 154 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Größe ITr. 1) 200 mg

- 26 -

609884/ 1219

Beispiel 12

Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 40 mg

pro Kapsel

(+ )-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure 10 mg

(-)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-"benzofuran-2-carbonsaure 30 mg

Milchzucker 159 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg

Beispiel 13

Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg

pro Kapsel

(ί)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-■benzofuran-2-carbonsäure 20 mg

(-)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-■benzofuran-2-car"bonsäure 30 mg

Milchzucker 149 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg

Beispiel 14

Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 25 mg

pro Kapsel

6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-■benzofuran-2-carbonsäure 25 mg

Milchzucker 179 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg

- 27 60988W1219

Beispiel Ij?

Trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 20 mg eines Dihydrobenzofurans und jeweils 5 mg Amilorid-hydrochlοrid-dihydrat

pro Kapsel

(±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-earbonsäure 20 mg

M-Amidino-3 > S-diamino-ö-chlorpyrazincarboxamid-hydrοchiorid-dihydrat

Milchzucker
Magnesiumstearat

Kapsel (Größe 1fr. 1) 200 mg

Beispiel 16

Trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 40 mg an Dihydrobenzofuranen und jeweils 5 mg Amilorid-hydrochlorid-dihydrat

5	mg
174	mg
1	mg

pro Kapsel

(±)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure

(+)-6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-"b enzofuran-2 -carbonsäure

U-lmidino-3,S-py carboxamid-hydrochlorid-dihydrat Milchzucker
Magnesiumstearat

Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg

20	mg
20	mg
5	mg
154	mg
1

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6 0 9 :■": 3 4 / 1 2 1 9

MERCK & CO., INC.

15 776Y

Patentansprüche

1.^! Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

HOC

in der Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet»

Y ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt» wobei X und Y auch miteinander zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und

R eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei der (die) Substituent(en) (ein) Halogenatom(e) oder (eine) Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe(n) ist (sind), eine Benzylgruppe, eine am Kern mono- oder disubstituierte Benzylgruppe, wobei der (die) Substituent(en) (ein) Halogenatom(e) oder (eine) Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe(n) ist (sind), oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom(en) oder einen

- 29 -

G U I) ίί 8 4 / 1 2 1 9

Claims

halogen- oder methylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet»

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen lOrmeln

HOC

oder

wobei R einen Meder-alkylrest darstellt, unter
Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Säurehalogenid der nachstehenden allgemeinen Formel

RCOZ

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, zur Umsetzung bringt und das Reaktionsprodukt im Falle des Vorhandenseins eines

2
Restes R verseift.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

HOC

C-R

09884/1 21 9

15 776Y

in der X ein Chloratom, Y ein Chloratom und R eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 5-Methyl~2-thienyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-, 2-Puryl-, 3-Furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl-, Benzyl- oder p-Chlorbenzylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formeln

HOC

oder

wobei R einen Nieder-alkylrest darstellt, unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Säurehaiοgenid der nachstehenden allgemeinen Formel

RCOZ

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, zur Umsetzung bringt und das Reaktionsprodukt im Falle des Vorhandenseins eines Restes

2 R verseift.

Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 6,7 chlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit Thiophen-2-carbonylchlorid um setzt.

-' 4. J Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel -^ - 31 -

609 8 84/1219

Il

HOC

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Y ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, ■wobei X und Y auch miteinander zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und

E eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei der (die) Substituent(en) (ein) Halogenatom(e) oder (eine) Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe(n) ist (sind), eine Benzylgruppe, eine am Kern mono- oder disubstituierte Benzylgruppe, wobei der (die) Substituent(en) (ein) Halogenatom(e) oder (eine) Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe(n) ist (sind), oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Eing mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom(en) oder einen halogen- oder methylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet,

sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amidderivate.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe und Y ebenfalls ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellen.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

- 32 -

^776Y 33 26 3Q800

daß X und Y jeweils ein Halogenatom. darstellen. 7ο Verbindungen der nachstehenden allgemeinen !Formel

HOC

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Y ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, wobei X und Y auch miteinander zu einer Hydrocarbylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und

R eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl-, Benzyl- oder p-Chlorbenzylgruppe "bedeutet,

sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amidderivate.

8. Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Chloratom darstellen.

9. Verbindungen nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Chloratom darstellen und R eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 2-Puryl-, 3-Furyl- oder 5-Methyl-2-furylgruppe darstellt.

609384/1219

10. Die (+)- und (-)-Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 8.

11. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Chloratom darstellen und R eine 2-Thienylgruppe ist, d.h. 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

12. Das (+)-Enantiomere der Verbindung nach Anspruch 11.

13. Das (-)-Enantiomere der Verbindung nach Anspruch 11.

14. Gemisch aus 1 Teil des (+)-Enantiomeren der Verbindung nach Anspruch 11 mit 2 bis 4 Teilen des (-)-Enantiomeren der Verbindung nach Anspruch 11.

15. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils eine Methylgruppe darstellen und R eine 2-Thienylgruppe ist, d.h. 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

16. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom, Y ein Chloratom und R eine 2-Thienylgruppe darstellen, d.h. 6-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

17. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Chloratom darstellen und R eine 2-Methylthienylgruppe ist, d.h. 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(5-methyl-2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

18. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Chloratom darstellen und R eine 2-Furylgruppe ist, d.h. 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

- 34 60988A/1219

15 776Y

19. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß X eine Methylgruppe, Y ein Chloratom und R eine 2-Thienylgruppe darstellen, d.h. o-Chlor^^ (2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

20. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Chloratoin darstellen, R« einen Meder-alkylrest bedeutet und R eine p-Methoxyphenylgruppe ist, d.h. 6,7-Mchlor-2,3-dihydro-5-(p-methoxybenzoyl)-benzofuran-2-carbonsäure.

21. Verbindung nach Anspruch 4s dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Chloratom darstellen und R eine Benzylgruppe ist, d.h. 6,7~Dichlor-2,3-dihydro-5-phenylacetylbenzofuran-2-carbonsäure.

22. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

O If

HOC

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Y ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, wobei X und Y auch miteinander zu einer Hydrocarbylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sein können, und

R eine Phenylgruppe, eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei der (die) Substituent(en) (ein)

- 35 -

609 M 3 £ / 1 2 1 9

Halogenatoin(e) oder (eine) Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe(n) ist (sind), eine Benzylgruppe, eine am Kern mono- oder disubstituierte Benzylgruppe, wobei der (die) Substituent(en) (ein) Halogenatom(e) oder (eine) Methyl-? Kethoxy- oder Trifluormethylgruppe(n) ist (sind), oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom(en) oder einen halogen- oder methylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, und/oder mindestens eines nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzes, Esters und/oder Amidderivats davon,

neben den üblichen pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.

23. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils ein Ghloratom sind.

24. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens einer Verbindung der nachstehend allgemeinen Eormel

HOC

in der X ein Chloratom, Y ein Chloratom und R eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 1,2,5-iOhiadiazolyl-, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl-, 2-i^luryl-, 3-Furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl-,

- 36 -

1 "M 9

15 776Y

p-Chlorphenyl-, Benzyl- oder p-Chlorbenzylgruppe "bedeuten,

und/oder mindestens eines nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzes, Esters und/oder Ainidderivats davon,

neben den üblichen, pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.

25. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-"benzofuran-2-carbonsäure enthält.

26. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure als (+)-Enantiomeres vorliegt.

27. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure als (-)-Enantiomeres vorliegt.

28. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure in Form von 1 Teil des (+)-Enantiomeren und 2 bis 4 Teilen des (-)-Enantiomeren vorliegt.

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