DE2522669A1

DE2522669A1 - Antimikrobielle verbindungen und sie enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2522669A1
Application number: DE19752522669
Authority: DE
Inventors: Martin Steinman
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1974-05-28
Filing date: 1975-05-22
Publication date: 1975-12-11
Also published as: BE829405A; AU8140075A; DK137535C; FR2272657A1; JPS511458A; AU499235B2; SE7505861L; DK137535B; IL47343A; NL7506021A; DK227575A; GB1499425A; FR2272657B1; ZA753324B; IL47343A0

Description

VON KREISLER SCHÖNWÄLü MtYER HISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler "j" 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chern. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selh'ng, Köln

AvK/Ax
5 KÖLN 1 2O.5.1975

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

"Scherico Ltd., Luzern/Schweiz, Töpferstrasse 5

Antimikrobielle Verbindungen und sie enthaltende. Zusairunenset Zungen

Die Erfindung betrifft antimikrobielle Verbindungen und Zubereitungen und Stoffgemische» ^ie diese Verbindungen enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel. Die Verbindungen können in Nahrungs- und Genußmitteln sowie in der Medizin und im technischen Bereich als antimikrobielle Mittel verwendet werden.

Die antimikrobiellen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 2-Aminoalkyl-3-phenyl- oder -3-benzyl-benzo/b/ furane oder -benzo/b/thiophene der Formel

509850/1028

Telefon: (0221) 234541 - 4 ■ Telex: 8882307 dopa d ■ Telegramm: Dompatent Köln

R¹. NIiR²

Hierin bedeuten
li O oder 1,

T ein Sauerstoff oder Schwefelatom, X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest, .

Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methyl- oder Trifluormethylrest,

M ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen .10 Methyl- oder Trifluormethylrest,

Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe, einen Methylrest oder einen Trifluormethylrest,
ρ

R ein Wasserstoffatom oder einen Aminoalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Aminocyclopropylrest (vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder einen ß- oder γ-Aminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder einen ß-Aminocyclopropylrest) und R eine Carbonylgruppe oder einen Alkylen- oder Alkylidenrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Cyclopropylen:- oder Cyclopropylidenrest mit der

Maßgabe, daß in Fällen, in denen R ein Wasserst off atom ist, R keine Carbony!gruppe ist.

Die Erfindung umfaßt ferner die Säureadditionssalze,. insbesondere die ungiftigen Säureadditionssalze dieser j Verbindungen.

5~Ö

Die Gruppe R ist zweckmäßig eine Gruppe der Formel CHR, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylrest ist, oder ein Äthylen-, 1- oder 2-Propylenrest oder Trimethylenrest. R ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel CHR, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist. R kann auch eine Gruppe der Formel CR₉ sein, worin jeder Rest R ein Methylrest ist.

ρ ι

R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, kann jedoch ^;

■j '

auch zweckmäßig eine Gruppe der Formel R .NH₉ sein,

1 ^:

10· worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, außer daß unter diesen Umständen vorzugsweise wenigstens ^! zwei Kohlenstoffatome hintereinander zwischen den "beiden

Stickstoffatomen im 2-Substituenten vorhanden sind, ;

2 I

d.h. R kann zweckmäßig ein ß-Aminoäthyl-, ß-Amino- ! · propyl-, γ-Aminopropyl- oder a-Methyl-ß-aminoäthyl- ' rest sein.

Der Rest X ist vorzugsweise an die 5-Stellung gebunden (außer wenn Y ein 5-Halogenatom ist). Als "Halogenatome" kommen im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom vfid Jod in Frage. Es ist besonders zweckmäßig, wenn X ein Chloratom, insbesondere ein 5-Chloratom ist.

M ist vorzugsweise ein 2-Halogenatom, insbesondere ein j 2-Fluor- oder 2-Chloratom. Der Μ,Ζ-Phenylrest ist ^: vorzugsweise ein 2-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2,4-Dichlorphenylrest.

η hat vorzugsweise den Wert 0.

Wenn X eine Nitrogruppe ist, ist vorzugsweise wenigstens einer der Reste Y, M und Z ein Halogenatom oder ein Trifluormetbylrest,

Eine besonders vorteilhafte Gruppe der unter die Formel' I fallenden antimikrobiellen 2-Aminoalkyl-3-phenyl-

b 0^85 07 TOZB

benzo/b/furane und -benzo/b/thiophene bilden Verbindungen der Formel

II

in der X ein Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, Y ein Wasserstoff-, Jod-, Brom- oder Chloratom, R ein Methylen-, Äthylen- oder Äthylidenrest und einer der . Reste M und Z ein Wasserstoffatom oder ein 2-Fluoratom oder 2-Chloratom und der andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder ein Trifluormethylrest ist. Besonders vorteilhaft sind Verbindungen; in denen der M,Z-Phenylrest ein Phenylrest, 2-Fluorphenylrest, 2,6-Difluorphenylrest oder 2,4-Diehlorphenylrest ist. Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I gehören

2-Aminomethyl-5-chlor-7-Dod-3-phenyl-benzo/b7furan 2-Aminomethyl-5-chlor-3-phenyl-benzo/b7furan und 2-Aminomethyl-5-brom-3-phenyl-benzo/b.7tb.iopb.en.

Diese Verbindungen können besonders vorteilhaft in Form ihrer Hydrochloride verwendet werden.

Von besonderem Interesse auf Grund ihrer günstigen antimikrobiellen Eigenschaften sind ferner die folgenden Verbindungen der Formel I:

2-Aminomethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-5-trifluormethylbenzo/b/thiophen
2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-benzo/ij/thio-

phen ₅__σΒ-_{8Τα7τσΤ8} _____

2-Aminomethyl-6-brom-3-(2£-dichlorbenzyl)-benzo/b7furan 2-Aminomethyl-5,6-dichlor-3-(2,4~dichlorphenyl)-benzo-

/b.7thiophen ^;

2-Aminoäthyl-5-;j od-3-( 2,4-dichlorphenyl )-benzo/b7"thio-

phen j

2-Aminomethyl-3-(2-chlor-6-methyl-benzyl)benzo/B7-

thiophen !

2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2,4-dimethylphenyl)-benzo/b7 |

furan j

2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2-chlor-6-trifluormethylbenzyl)

benzo/b/furan " i

2-/N(ß-Aminoäthyl)aminoäthyl7-5-nitro-3-(2,4-di-tri- ' fluormetbylphenyl)-benzo/b/furan ' j

2~Aminomethyl-5-chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-benzo/b7-furan

2-Aminomethyl-6~brom-5-cblor-3-phenyl-benzo/Vthiophen '

2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2,4-dichlorbenzyl)-benzo/b7-furan

2-(1-Aminoäthyl)-6-brora-5-chlor-3-benzyl-benzo/b7thio-,phen

2-Aminomethyl-5,V-dichlor-S-(2,4-dichlorphenyl)-benzo- {hj furan

2-Aminomfethyl-5,7-dichlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-benzo- ^b/thiophen

"5-Chlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-benzo/b7furan-2-(N-2^!- aminoäthyl)carboxamid

5~Chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-6-nitro-benzo/b7furan-2-(N-3'-aminopropyl)carboxamid

2-Aminomethyl-6-chlor-5-fluor-3-(4-nitrophenyl)-benzo- \ /^7furan

2-Aminomethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-5-3od-benzofbjfuran

2-Aminomethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-5-trifluormethylbenzo/b./furan

2-jT(2 · -Aminoäthyl)-aminomethyl7-6-chlor-3-(2,4-dichlorphenyl )-benzo/b/thiophen

2-AIninomethyl-5-chlor-3-(2,4-dichlorphenyl )-6-me thylbenzo/ijythiophen

2-Aminomethyl-3-(2-chlpE_r(6-₅meithyl7pbanyl)-5-trifluor-

„_ ouyoou/iirzo

methyl-benzo/b7furan

2-Arüinomethyl-5-chlor-3-(3,4-dimethylphenyl)~benzo/b/-furan

2-(2'-Aminoäthyl)-5,7-dichlor-3--(2-fluorphenyl)-benzo- fbjf uran

2-(3'-Aminopropyl)-5,7-dichlor-3-(2-fluorphenyl)-benzo-/b/furan und
2-(2^l-Aminoäthyl)-5,7-diehlor-3-benzyl-benzo/b/furano

'In gewissen Fällen kann es günstiger sein, die Säureadditionssalze an Stelle der BenzoIj^jfuvane oder Benzo-/b/thiophene selbst zu verwenden, weil beispielsweise die Salze günstigere physikalische Eigenschaften, z.B. die kristalline Form oder Löslichkeit aufweisen, oder weil die Salze sich durch Umkristallisation leichter reinigen lassen als die Benzo/fr/furane oder Benzo/b/-thiophene. Wenn die Salze in Nahrungs- oder Genußmitteln oder Medikamenten verwendet werden, muß ihr Anion natürlich bei der verwendeten Konzentration oder Dosierung im wesentlichen ungiftig sein. Wenn die Salze auf technischen Gebieten, z.B. für die Konservierung von Papier, Leder oder photographischen Materialien verwendet werden, muß das Anion nicht unbedingt ungiftig sein.

Bevorzugt als Salze werden beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate und Succinate der Verbindungen der Formel I sowie diejenigen Salze, in denen das Anion selbst die antimikrobielle Wirkung auslöst, beispielsweise in Fällen, in denen die Säure ein Phenol, insbesondere Hexylresorcin ist.

Die meisten Verbindungen der Formel I sind neu. Einige von ihnen wurden jedoch bereits einzeln oder als Gruppe mit pharmakologischer Wirkung veröffentlicht. Beispielsweise beschreibt die· japanische Patentveröffentlichung Kr.5253/72 (Sumitomo) Verbindungen der Formel

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in der R ein Halogenatom ist, speziell die 5-Brom-, 5-Chlor-, 6-(oder 4-) Chlor- und 7-ChlorverMndungen als entzündungshemmende Mittel. Me FR-PS 1 345 074 (Byk-Gulden Lomberg) beschreibt als ZNS-Stimulantien Verbindungen der Formel

CH₂-CH₂-NHR-

in der R ein gegebenenfalls substituierter Methoxy-, Benzyloxy-, Benzyl- oder Diphenylmethylrest oder ein 10" Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Alkylaminogruppe, Aralkylaminogruppe oder Nitrogruppe oder ein Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen,

R ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest und

R^ ein gegebenenfalls substituierter Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 5 C-Atomen oder ein gegebenenfalls substituierter Acylrest einer aromatischen Carbonsäure ist. Diese Patentschrift beschreibt jedoch keine Verbindungen der Formel B, die unter die Formel I fallen, und nach den von der Anmelderin gemachten Erfahrungen haben die Verbindungen der Formel I keine wesentliche ZNS-Aktivität.

Als neu sind somit Verbindungen der Formel I anzusehen, die wenigstens eine der folgenden Bedingungen

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2522S69

erfüllen:

X) T ist ein Schwefelatom.

II) Y ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder

Trifluormethylrest. :

III) X ist eine Nitrogruppe oder ein Trifluormethylrest.

IV) M ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder Trifluormethylrest. !

V) Z ist einHalogenatom oder eine Nitrogruppe, ; ein Methylrest oder ein Trifluormethylrest.

VI) R ist ein Aminoalkylrest mit 1 "bis 3 C-Atomen oder ein Aininocyclopropylrest. ι

VII) R ist eine Carbonylgruppe oder ein Alkylen- |

oder Alkylidenrest mit 2 "bis 3 C-Atomen oder ; ein Cyclopropylen- oder Cyclopropylidenrest. j

VIII) η hat den Wert 1.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können nach Standardverfahren, die für die Herstellung von Benzo/t>7furanen oder Benzo/bJ'thiophenen oder zur Modifikation von Substituenten in einem aromatischen Ring "bekannt sind, hergestellt werden. Als solche Modifikationen kommen beispielsweise die Um-

1 2

Wandlung des 2-Substituenten in einen 2-R .NHR -Substituenten oder die Entfernung einer N-Blockierungs-1 2 oder N-Schutzgruppe aus der 2-R .NHR -Gruppe (worin R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben) in Präge.

Beispielsweise können die 2-Aminoalkyl-3-phenyl-benzo-/b7thiophene aus Methyl-3-phenyl-benzo^b7thiophen-2-carboxylat, das von Krubsack und Higa in Tetrahedron Letters Nr. 47 (1972) 4823 beschrieben wird, nach Standardverfahren hergestellt werden. Die 2-Aminoalkyl-3-phenyl-benzo£B/furane können aus den bekannten 2-Cyan-3-phenyl-benzo/b7furanen nach Standardverfahren hergestellt werden.

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Beispiele für typische Endstufen werden in den folgenden Verfahren (a), (b) und (c) genannt, worin die

1 2
verschiedenen Reste M, R , R , T, X₁ Y und Z und η die für die Formel I genannten Bedeutungen haben (falls nicht anders angegeben):

a) Reduktion von Verbindungen der Formel

III

1 2
worin Q eine direkt zu -R .NHR reöuzierbare Gruppe ist. Dieses Verfahren führt nicht zu Verbindungen, in ; denen R eine Carbonylgruppe ist. Beispiele für t3'pische Gruppen Q werden nachstehend genannt.

Wenn beispielsweise R ein Wasserstoffatom ist., kann •die Gruppe Q beispielsweise eine Cyano-, Cyanmeth/f-¹,/ ^y 2-Cyanäthyl-, Carbamoyl-, Carbamoylmethyl-, 1-Carbamoyläthyl-, 2-Carbamoyläthyl-, Thiocarbamoyl-, Thiocarbamoylmethyl-, 1-Thiocarbamoyläthyl-, 2-Tbiocarbamoyläthyl-, Nitroalky!gruppe (-R .NO₀) oder ein Iminoalkylrest :

11 '

-CR:NQ sein, worin Q ein Wasserstoffatom, eine Gruppe OR (worin R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl- ; oder Aralkylrest oder ein Acylrest ist) oder eine j Gruppe der Formel NR R (v/orin R ein Wasserstoffatoin oder ein niederer Alkylrest und R ein Wasserstoffatom ; oder ein niederer Alkylrest, Aralkylrest, Arylrest oder!

Carbamoylrest ist) und R ein Wasserstoffatora oder ein ί Methylrest oder Äthylrest ist. Die jeweils gewählte Verbindung der Formel III hängt von der Leichtigkeit

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- ίο -

ihrer Herstellung und der Leichtigkeit ihrer Reduktion zur gewünschten Verbindung der Formel I ab. Das gewählte Reduktionsmittel hängt von seiner Selektivität für die Reduktion der Gruppe Q ohne Beeinflussung labiler Substituenten wie Nitrogruppen oder Halogenatomen ab, die in den Benzolringen vorhanden sein können. Normalerweise ist ein inertes Lösungsmittel, vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel, erforderlich. Die Reduktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, häufig unter Rückfluß, durchgeführt,

Wenn Q eine Cyangruppe, ein Cyanmethylrest, ein 1-Cyanäthylrest oder 2-Cyanäthylrest ist, wird diese Gruppe am zweckmäßigsten mit einem Bornydrid, insbesondere Diboran, oder mit einem komplexen Metallhydride z.B.

Lithiumaluminiumhydrid, Calciumborhydrid oder Natrium- : borhydrid, in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bor- ■ trifluorid reduziert. Als inertes Lösungsmittel wird ' normalerweise ein Äther, z.B. Diäthyläther, Tetra- ; hydrofuran oder Dioxan, verwendet. Nach der Zerstörung eines etwaigen Überschusses des Reduktionsmittels mit ' (beispielsweise) Äthylacetat, wässrigem Äthanol oder j einer verdünnten Säure, wird das Produkt in normaler Weise isoliert. Verbindungen, in denen Q eine solche Cyangruppe ist, können auch elektrolytisch reduziert werden.

Wenn Q eine Carbamoyl-, Carbamoylmethyl-, 1-Carbamoyläthyl-, 2~Carbamoyläthyl-, Thiocarbamoyl-, Thiocarbamoylmethyl-, 1-Thiocarbamoyläthyl- oder 2-Thiocarb-. amoyläthylgruppe ist, wird diese Gruppe am zweckmäßigsten mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Calciumborhydrid, Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminium-Chlorid oder von Bortrifluorid oder insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, jedoch können auch Borhydride, z.B. Diboran, verwendet werden. Die Reduk-

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tionsbedingungen und die Aufarbeitung sind im wesentlichen die gleichen, wie vorstehend für die ähnliche Reduktion einer Cyangruppe "beschrieben.

Verbindungen, in denen Q eine solche Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppe ist, können gegebenenfalls auch elektrolytisch oder mit Hilfe eines Alkalimetalls oder eines Alkohols (insbesondere Natrium und Äthanol), wobei ein Überschuss des Alkohols als Lösungsmittel dient, oder durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff und Palladium, Platin oder Nickel als geeignete Katalysatoren reduziert werden.

Eine Nitrogruppe (Q=R .NOo) wird am zweckmäßigsten ■ I durch ein komplexes Metallhydrid,■ζ.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem Äther als Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, reduziert. Sie j kann auch elektrolytisch oder katalytisch oder mit I Hilfe eines Alkalimetalle und eines Alkohols reduziert : werden. i

1 2
Verbindungen, in denen -R .NHR ein 2-Aminoäthylrest, 2-Aminopropylrest, 3-Aminopropylrest oder 2-Amino-1-methyläthylrest ist, können nicht nur durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die einen 2-Nitroäthylrest, 2-Nitropropylrest, 3-Nitropropylrest oder 2~Nitro-1-methyläthylrest enthalten, sondern auch durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die eine 2-Nitrovinylgruppe, 2-Nitro-1-propenylgruppe, 3-Nitroallylgruppe oder 2-Nitro-1-methyl-viny!gruppe enthalten, hergestellt werden.

Ein Oxim oder dessen Äther oder Ester oder ein Ketimin (d.h. eine Verbindung, in der Q Wasserstoff oder OR ist, worin R die oben genannte Bedeutung hat) kann mit einem Borhydrid, insbesondere Diboran, oder

mit einem Alkaliamalgam, insbesondere Natriumamalgam j zweckmäßig in einem Puffer bei pH 5 "bis 6, vorzugsweise

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5,3 "bis 5,5, reduziert werden. Ketimine, in denen R ein Methyl- oder Äthylrest j st, werden zweckmäßig durch Einwirkung einer Grignardverbindung R.Mg.Halogen auf eine 2-Cyanverbindung der Formel III hergestellt.

Ketimine (in denen Q eine Gruppe der Forme1-CR:NH ist, worin R ein Methylrest oder Äthylrest ist) können auch mit Ameisensäure und/oder Ammoniumformiat reduziert werden. Gemäß einer Modifikation dieser Reaktion wird eine Verbindung der Formel III, in der der Rest Q eine Gruppe der Formel RCO- mit Ammoniumformiat (das durch ein Gemisch von Ammoniak und Ameisensäure zugeführt werden kann) reduziert. Vorzugsweise werden wenigstens zwei Äquivalente Ammoniumformiat verwendet. Ein gegebenenfalls im Produkt vorhandenes N-Formylderivat kann dann - vorzugsweise mit einer verdünnten Mineralsäurezum freien Amin hydrolysiert werden.

Hydrazone und Semicarbazone, d.h. Verbindungen, in

1 4-5 4

denen Q eine Gruppe der Formel NR R ist, worin R

5
und R die oben genannten Bedeutungen haben, müssen unter genügend scharfen Bedingungen, um die N-N-Bindung. aufzubrechen, reduziert werden. Besonders geeignet als | •Reduktionsmittel sind beispielsweise Zinn und Mineral- ' säuren, vorzugsweise Salzsäure, oder Zinn(Il)-chlorid und Salzsäure. Dieses Verfahren ist daher für die Her- j stellung von Verbindungen, die einen Nitrosubstituenten enthalten, ungeeignet.

Wenn R ein Aminoalkyl- oder Aminocyclopropylrest ist, kann eine bevorzugte reduzierbare Gruppe an der 2-Stellung durch die Formel

-R^1a —' N üü R^2a

(H)

dargestellt werden, worin entweder (A) eine Doppelbindung vom Stickstoffatom zum benachbarten Kohlen-

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1 a 2a stoffatom einer der Reste R und R , die im übrigen

1 2

die vorstehend für die Reste R und R genannte Bedeutung haben, vorhanden ist, wobei das Wasserstoffatom in Klammern in diesem Pail fehlt, oder (B) einer der Reste R ^a und R ^a die vorstehend für R bzw. R genannte Bedeutung hat und der andere

1 2 Rest der jeweilige Rest R oder R ist, der durch die Anwesenheit einer Carbonylgruppe oder Thiocarbonylgruppe an Stelle eines Methylenrestes in Nachbarstellung zum Stickstoffatom modifiziert ist, wobei in diesem Pail das Wasserstoffatom in Klammern vorhanden ist.

Die Verbindung der Formel (II) (in der Q = -R^1a^'N--R^2a) ist, wenn die Bedingung (A) zutrifft, eine Schiffsche Base und kann durch Kondensation des entsprechenden Aldehyds oder Ketons mit dem entsprechenden Amin hergestellt und dann in situ zur gewünschten Verbindung der Formel I reduziert werden. Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Ameisensäure, Wasserstoff und ein Katalysator, insbesondere Palladium oder Palladiumhydroxyd auf Kohle, und Reduktionsmittel, die Hydriddonatoren sind, insbesondere (sek.-Amino)borane (z.B. Dimethylaminoboran, Diäthylaminoboran und Morpholinoboran), Tetraalkylammoniumcyanborhydride (z.B.

Tetrabutylammoniumcyanborhydrid), Alkaliborhydride (z.B. Natriumborhydrid) und Alkalicyanborhydride (z.B. Lithiumcyanborhydrid und Natriumcyanborhydrid).

Das Reduktionsverfahren wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, das wässrig sein kann, durchgeführt. Als Lösungsmittel für die katalytische Hydrierung eignen sich beispielsweise niedere Alkanole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol, oder Tetrahydrofuran. Als Lösungsmittel für das unter Verwendung eines Hydriddonators durchgeführte Verfahren werden vorzugsweise protonaktive Lösungsmittel, z.B.

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-H-

niedere Alkenole, die vorzugsweise wässrig sind (z.B. wässriges Methanol oder wässriges Äthanol), wässriges Dimethylformamid, wässriges Hexamethylphosphoramid, wässriges Tetrahydrofuran oder wässriger Äthylenglykoldimethyläther verwendet. Dieses Verfahren wird zweckmäßig bei einem pH-V/ert im Bereich von 1 bis 11, vorzugsweise von 2 bis 5, durchgeführt.

Wenn die Bedingung (B) anwendbar ist, erfolgt die Reduktion der Verbindung mit der Carbonylgruppe oder

10. Thiocarbonylgruppe zur gewünschten Verbindung der Formel I am zweckmäßigsten mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Calciumborhydrid, Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, oder insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit einem . Borhydrid, z.B. Diboran. Die Reduktionsbedingungen und die Aufarbeitung sind im wesentlichen die gleichen, wie vorstehend für die ähnliche Reduktion einer Cyangruppe Q zu CHpNHp beschrieben. Diese Verbindungen können gegebenenfalls auch elektrolytisch oder mit Hilfe eines Alkalimetalls und eines Alkohols (insbesondere Natrium und Äthanol), wobei ein Überschuss des Alkohols als Lösungsmittel dient, oder durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff und Palladium, Platin oder Nickel als geeignete Katalysatoren reduziert werden.

b) Verbindungen der Formel I, in der R eine Carbonylgruppe ist, werden am besten durch Umsetzung einer Säure der Formel M

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oder einem amid "bildend en Derivat dieser Säure mit einem

2 2
Diamin der Formel NH₂R (worin R ein Aminoalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest ist) hergestellt. Während die Säure der Formel IY und das

Diamin NH₂R - gegebenenfalls in Form ihres gemeinsamen Salzes - einfach gemeinsam erhitzt werden können, .bevorzugt die Anmelderin die Umsetzung eines amidbildenden Derivats der Säure mit dem Diamin. Als Derivate werden die Säurehalogenide, insbesondere das Chlorid, bevorzugt, wobei sehr vorteilhaft ein Überschuss des Diamins sowohl als Lösungsmittel als auch als Wasserstoffsäureakzeptor dient. Als weitere geeignete Derivate sind beispielsweise das Anhydrid, das unsubsti- ■ tuierte Amid, der Ester, Orthoester oder das trisubstituierte Acyloxyphosphoniumhalogenid zu nennen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei ' erhöhter Temperatur bis ungefähr zur Rückflußtempera- j tür des Reaktionsgemisches durchgeführt. Als Lösungs- | mittel eignen sich beispielsweise Benzol, Xylol, Di- \ äthyläther, Tetrahydrofuran, Pyridin und Triäthylamin, insbesondere ein Überschuß des Diamins.

c) Entfernung der Amino-Blockierungsgruppe oder -grup- j pen aus einer Verbindung der Formel

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worin R
rungsgruppe,R
rungsgruppe
der Formel.

ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Blockie-7

ein Wasserstoffatom, eine Amino-Blockie·

2 2

der Rest R oder eine N-Acyl-R -Gruppe

-R²^R⁸R⁹

,2b

ist, worin R die Alkylen-, Alkyliden-, Cyclopropylen-

2 8 9 oder Cyclopropylidenkomponente von R ist und R und R unabhängig Amino-Blockierungsgruppen oder Wasserstoff

atome sind oder entweder R ,9

7 Ω

und R gemeinsam oder R

und R^ gemeinsam eine zweiwertige Amino-Blockierungsgruppe sind, wobei wenigstens eine Amino-Blockierungsgruppe vorhanden ist. Die Amino-Blockierungsgruppen sind vorzugsweise Acylreste, weil diese sich einfach durch Hydrolyse vorzugsweise unter sauren Bedingungen entfernen lassen. Als Beispiele solcher Acylreste sind Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Carbamoyl-, Benzyloxycarbonyl- und Phthaloylgruppen zu nennen (wobei die letzte natürlich durch R und R gemeinsam oder durch R und R gemeinsam dargestellt wird). Die Benzyloxycarbonylgruppe kann auch durch milde katalytische Hydrierung entfernt werden.

Eine besonders interessante Form dieses Verfahrens ist die Hydrolyse einer Verbindung der Formel V, in der

fi 7 RQ

R und R gemeinsam oder R und R gemeinsam eine Carbonylgruppe bilden, d„h. die Verbindung der Formel V ist ein Isocyanat und kann wie folgt dargestellt werden!

VA

E. NCO

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— If —

Hierin ist E der Rest R¹ oder R¹NILR , wobei die Gruppe R die oben genannte Bedeutung hat. Eine solche Verbindung, die durch Hydrolyse beispielsweise mit verdünntem Alkali oder verdünnter Mineralsäure eine Verbindung der Formel I ergibt, kann nach Standardverfah.

ren, z.B. durch die Lossen-Reaktion, hergestellt werden. Sie tritt als Zwischenprodukt in einer Anzahl bekannter Reaktionen auf, z.B. bei der Hofmann-, Curtius- und Schmidt-Reaktion.

Bei der Lossen-Reaktion, wird die Hydroxamsäure der

Säure der Pormel ;

M ι

VB

COOH

worin E die oben genannte Bedeutung hat (d.h. die Verbindung, in der die Carboxylgruppe durch -CO.NHOH ersetzt ist), vorzugsweise mit Thionylchlorid, Phosphorpent oxyd oder Essigsäureanhydrid dehydratisiert. Das erhaltene Isocyanat kann dann isoliert werden und wird unter milden sauren oder milden alkalischen Bedingungen zum Amin hydrolysiert. Andererseits bildet sich bei den Hofmann-, Curtius- und Schmidt-Reaktionen das Isocyanat in situ und wird durch einen Überschuss von Säure oder Alkali im Reaktionsgemisch zum Amin hydrolysiert.

Bei der Hofmann-Reaktion wird das unsubstituierte Amid der Säure der Pormel VB im typischen Pail mit Brom und Natriumhydroxyd oder mit Natriumhypobrorait oder -hypochlorit behandelt. Das Isocyanat bildet sich in situ und wird durch den vorhandenen Überschuss des Alkalis

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zum Amin hydrolysiert. Bei der Curtius-Reaktion wird im typischen Fall das Hydrazid der Säure der Formel VB mit Katriup.initrit und Salzsäure behandelt, während bei der Schmidt-Reaktion die Säure der Formel VB im typischen Fall mit Natriumazid und Schwefelsäure oder Salzsäure behandelt wird. Auch" hier bildet sich das Isocyanat in situ und wird zum Amin hydrolysiert. An Stelle der Säure der Formel VB selbst kann bei der Schmidt-Reaktion ein reaktionsfähiges Derivat, z.B. ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, verwendet werden. Der Mechanismus dieser Verfahren ist gut bekannt, und das Isocyanat ist als das gemeinsame Zwischenprodukt eindeutig belegt.

Eine Verbindung der Formel V, in der R und R gemein-

8 9

sam oder R und R gemeinsam eine Phthaloyl"gruppe darstellen, kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

VC

E.Halogen

in der E die oben genannte Bedeutung hat, mit Kaliumphthalimid hergestellt werden.

Die 2-Aminoalkyl-3-pheny!verbindungen der Formel I können bei den vorstehend beschriebenen Verfahren als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert werden. Die Salze und Basen können natürlich nach Standardverfahren ineinander umgewandelt werden. Als Beispiele von Salzen sind die mit Salzsäure, Schwefel-

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säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Bernsteinsäure oder mit Hexylresorcin gebildeten Salze zu nennen.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

2-Aminomethyl-5-brom-3-phenyl-benzo/by-thiophenhydrochlorid ._

Stufe A: Methyl~5-brom-3-phenyl-benzo/b/thiophen-2-carboxylat

Man gibt 29,3 g Brom (10 ml, 0,37 Mol) zu 8,0 g (0,03 Mol) Methyl-3-phenyl-benzo/b7thiophen-2-carboxylat in 100 ml Essigsäure und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt eine gesättigte Natriumbisulfitlösung zu, dekantiert den Überstand, wäscht das Öl mit Wasser und verreibt e s mit Methanol. Man kristallisiert das Produkt aus Methanol um und erhält die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 125-126⁰C.

Stufe B: 5-Brom-3-phenyl-benzo/b/thiophen-2-carbonsäure

Man erhitzt 3 g Methyl-5-brom-3-phenyl-benzo/b_7thiophen~2-carboxylat in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 30 ml 10bigem Natriumhydroxyd eine Stunde am Rückflußkühler. Man gibt konzentrierte Salzsäure zu und erhält hierbei die gewünschte Verbindung als Fällung. Nach Umkristallisation aus Benzol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 265-266⁰C.

Stufe C: S-Brom^-phenyl-benzo/bVthiophen^-carbonsäureamid

Man erhitzt 2,8 g 5-Brom-3-phenyl-benzo/b7thiophen-2-carbonsäure (0,0084 Mol) und 10 ml Thionylchlorid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran 1 Stunde am Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein, gibt zweimal je 50 ml Tetrahydrofuran zu und dampft jedesmal zur Trockene ein.

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Man löst den erhaltenen Feststoff in 70 ml Tetrahydrofuran, kühlt auf etwa 10⁰C und gibt 10 ml konzentriertes Ammoniak unter Rühren zu. Die gewünschte Verbindung wird als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt 201-202⁰C erhalten.

Stufe D: 5-Brom-2-cyan-3-pbenyl-benzo/b/thiopben

Man erhitzt 2,1 g S-Brom^-phenyl-benzo/b/thiophen^- carbonsäureamid (0,0063 Mol) zusammen mit 10 ml Phosphoroxychlorid 1,5 Stunden am Rückflußkühler und gießt dann vorsichtig in Eiswasser. Man filtriert die weiße Fällung ab und trocknet sie. Durch Urnkristallisation aus Methanol erhält man die gewünschte Verbindung vom Schmelz- · punkt H5-H6°C. ' ^!

Stufe E: 2-Aminomethyl-5-brom-3-phenyl-benzo/b7thioph enhydro chlor id

Man behandelt 1,4 g 5-Brom-2~cyan-3-phenyl-benzo/b,7thiophen (0,0045 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml 1-molarem Diboran in Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Lösung 1,5 Stunden am Rückflußkühler, gibt langsam 10 ml 5$>ige Salzsäure zu, .erhitzt das Gemisch 30 Minuten, ; kühlt und stellt das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung

basisch ein. Man extrahiert die Lösung mit Äther und j wäscht zweimal mit Wasser, trocknet die Ätherschicht ■ (MgSO.), filtriert und mischt mit 50 ml Äther, der mit j 25 Chlorwasserstoff gesättigt ist. Man trocknet die Fällung j und erhält hierbei die gewünschte Verbindung. Schmelzpunkt über 225⁰C (Zers.).

j Beispiel 2 '

! 2-Aminomethyl-5-chlor-3-pbenyl-benzo/b,/furanhydro chlorid

30 Man behandelt 2,0 g 2-Cyan-5-chlor-3-phenyl-benzo/b7-furan (0,008 Mol) in 30 ml Tetrahydrofuran mit 18 ml ! Diboran in Tetrahydrofuran (1-molare Lösung) und erhitzt 2 Stunden am Rückflußkühler. Man kühlt, gibt 10 ml

509850/1028

10$ige Salzsäure zu und erhitzt 30 Minuten am Rückflußkühler. Man dampft die Lösung zur Trockene ein, Iö3t den Rückstand in 50 ml Äthanol, gibt 30 ml Äthanol zu, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, und trocknet die gebildete Fällung, wobei man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 254-256⁰G erhält.

Beispiel 3
2-Aminomethyl-5-chlor-7-jod-3-phenyl-benzo/\7furan

Stufe A; 5-Chlor-2-hydroxy-3-;jodbenzophenon

Man gibt 23,2 g (0,1 Mol) 5-Chlor-2-hydroxybenzophenon zu 150 ml Essigsäure und 9,3 g (0,11 Mol) Natriumacetat. Man behandelt das Gemisch mit 16,5 g (0,1 Mol) jodmonochlorid und hält in einem Bad 1 Stunde bei 70 bis 85⁰G. Man kühlt und gibt 20 ml Natriumbisulfitlösung und dann weiteres Wasser zu. Man rührt 5 Minuten, isoliert und trocknet die gewünschte Verbindung. Schmelzpunkt 110 bis 111⁰C. ·

Stufe B: 5-Chlor-7-;jod-3-phenyl-benzo_i/b7furan-2-carbonsäure

Man gibt 28 ml (42,0 g, 0,25 Mol) Äthylbromacetat zu 58 g (0,16 Mol) 5-Cblor-2-hydroxy-3-jodbenzophenon in 500 ml Aceton, das 60 g Kaliumcarbonat enthält. Man erhitzt 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler, filtriert heiß und wäscht den Filterkuchen mit Aceton.

Man dampft die vereinigten Filtrate zur Trockene ein und löst das erhaltene Öl in 500 ml trockenem Äthanol.

Nach Zusatz von 8,0 g Natriummethoxyd erhitzt man am Rückflußkühler und gibt, falls erforderlich,, weiteren trockenen Alkohol (500 ml) zu, so daß wirksames Rühren aufrecht erhalten wird. Nach 30 Minuten gibt man 300 ml 10^iges Natriumhydroxyd zu und erhitzt weitere 2 Stunden am Rückflußkühler.

Man kühlt die lösung, neutralisiert mit Salzsäure und 509850/1028

isoliert und trocknet die Fällung. Man gibt diesem Material 600 ml heißes Methanol zu und rührt, gibt Wasser zu, läßt eine Stunde stehen, isoliert und trocknet die Fällung. Schmelzpunkt 274 bis 275°C.

Stufe Gj 5-Chlor-7-jod-3-phenyl-benzo/b/furan-2-

carbonsäure amid

Man erhitzt 6,5 g 5-Ghlor-7-Dod-3-phenyl-benzo^l3/f uran-2-carbonsäure in 15 ml Thionylchlorid am Rückflußkühler. Nach einer Stunde entfernt man das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck.

Man gibt dem Öl 30 ml Tetrahydrofuran zu, kühlt auf O C und gibt 1 ml flüssiges Ammoniak zu. Man rührt 15 Minuten, filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran. Man gibt Hexan und Äther zu den ver-1.5 einigten Filtraten und isoliert und trocknet die Kristalle. Schmelzpunkt 2O5-2O6°G.

Stufe D: 2-Aminomethyl-5~chlor-7-jod-3-phenyl-benzo/b/-furan

Man gibt 150 ml einer 1-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zu 15,0 g (0,038 Mol) 5-Chlor-7-_od-3-phenyl-benzo/b7furan-2-carbonsäureamid in 130 ml Tetrahydrofuran und erhitzt 16 Stunden am Rückflußkühler. Man behandelt die Lösung mit 8 ml 5^iger Salzsäure und erhitzt weitere 45 Minuten am Rückflußkühler. Man kühlt und stellt mit Natriumhy'droxydlösung basisch ein.

Man dampft das Tetrahydrofuran mit strömendem Stickstoff ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht dann diese Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, wobei man ein Öl erhält. Man löst dieses Material in Äther und gibt Äther zu, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Man isoliert und trocknet die Fällung. Schmelzpunkt 244-246°C (Zers.)

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Zur Herstellung der freien Base behandelt man das Salz mit Alkali, extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert die extrahierte Base aus Isopropanol um. Schmelzpunkt 128-13O⁰C.

Die Verbindungen der Formel I und ihre ungiftigen Säureadditionssalze können zur Behandlung verschiedener Arten von Infektionen durch Mikroorganismen verwendet werden. Sie sind ferner in der Lage, die verschiedensten Zubereitungen und Präparate einschließlich medizinischer, veterinärmedizinischer, kosmetischer Präparate und Nahrungs- und Genußmittel gegen Befall durch Mikrobien zu schützen. Eine stabilisier ende Menge einer solchen Verbindung wird den Präparaten, deren Konservierung gewünscht wird, zugesetzt.

Die Empfindlichkeit läßt sich leicht durch Standardtests in vivo und in vitro, die dem Mikrobiologen wohlbekannt sind, bestimmen. Zu den Gattungen empfindlicher Mikroorganismen gehören Bakterien, Kleinpilze und Protozoen. ;

Als Beispiele empfindlicher Bakterien sind Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes C, Bacillus subtilis, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa zu nennen. Als Beispiele empfindlicher Kleinpilze seien Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes und Saccharomyces cerevisiae genannt. Empfindliche pathogene Protozoen sind beispielsweise Trychomonas vaginalis und Entamoeba histolytica.

Die Ergebnisse verschiedener in vitro-Tests mit den Verbindungen der Formel I sind nachstehend in Tabelle I genannt.

509850/1028

Tabelle I

Antibakterielle Wirksamkeit von Verbindungen der Pormal I in vitro. Verdünnung in Mueller-Hinton-Agar, pK 7,4.

Mikroorganismus

Hemmende Mindestkonzentration Cug/ml nach 24 und 48 Stunden

	Verbindung A	48 Stdο	Verbindune B	Std.	48 Std
	24 Std.	17.5	24	.0	7.5
ί Staphylococcus aureus	7.5>.	17.5	3	.5	7.5
j streptococcus pyo- genes C	17.5	7-5	7	.0	3.0
Bacillus subtilis	7.5	17.5	3		>25
Escherichia coli ·	17.5	>₂₅	>25		>25
1 ^! Salmonella schottmuel- leri	>25	>25	>25	.5	>25
Pseudomonas aeruginosa	>25 ·	3.0	17	.30	. 0.7.
Candida albicans	3.0	0

Verbindung A: 2-Aminomethyl-5-brom-3-phenyl-benzo/b/-thiophenhydrochlorid

Verbindung B: 2~Aminomethyl-5-chlor-7-;jod-3-phenyl-

benzo/b/furanhydrochlorid. ^:

Die Erfindung umfaßt somit Präparate und Zubereitungen, die als aktiven antimikrobiellen Wirkstoff eine Verbindung der vorstehend definierten Formel I oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel enthalten mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen die Verbindung bekannt ist, d.h. keine der folgenden Bedingungen zutrifft:

509850/1

I) T ist ein Schwefelatom,

II) Y ist ein Halogenatom oder ein Methylrest oder Trifluormethylrest,

IH)XiSt eine Nitrogruppe oder ein Trifluormethylrest, IV) M ist ein Halogenatom oder ein Methylrest oder Trifluormethylrest,

V) Z ist ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, ein Methylrest oder Trifluormethylrest,

VI) R ist ein Aminoalkylrest mit 1 "bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest,

VII) R ist eine Carbony!gruppe oder ein Alkylen- oder Alkylidenrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder ein Cyclopropylen- oder Cyclopropylidenrest,

VIII) η hat den Wert 1,

die Zubereitungen und Präparate vorzugsweise

1) in Form einer konservierten Zubereitung, die einen "für den Befall mit Mikrobien empfänglichen Träger zusammen mit einer wirksamen Menge einer antimikrobiellen Verbindung der Formel I oder ihres Säureadditionssalzes enthält, oder

2) in Form eines Konzentrats dafür vorliegen oder

3) eine weitere antimikrobiell wirksame Verbindung enthalten, um das antimikrobielle Spektrum zu erweitern.

Dies sind drei bevorzugte Merkmale auch dann, wenn die j Verbindungen der Formel I oder ihre Salze neu sind. Ein Träger, der für den Befall durch Mikroorganismen empfänglich ist, enthält vorzugsweise 0,05 bis 1$, insbesondere 0,1 bis 0,5 Gew.-^ des aktiven Ingrediens der Formel I oder dessen Säureadditionssalz. Ein Konzentrat zur Verdünnung und zur Aufbringung auf einen für den Befall mit Mikrobien empfänglichen Träger enthält normalerweise 1$ bis 25$ (wenn es flüssig ist) oder bis zu 90$ (wenn es fest ist) der Verbindung der

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Formel I oder ihr Säureadditionssalz zusammen mit Lösungsmitteln wie Wasser, aliphatischen Ketonen (insbesondere Aceton) oder Alkoholen (insbesondere Äthanol), Aerosoltreibmitteln, z.B. Chlorfluoralkanen, und Stabilisierungsmitteln, VerdickunAsmitteln, Suspendiermitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, oberflächenaktiven Verbindungen, Puffern und/oder Netzmitteln.

In seiner Funktion als aktives Ingrediens kann die Verbindung der Formel I oder ihr Salz somit zum Schutz des Trägers gegen Befall durch Mikrobien verwendet werden. Als Träger kommen beispielsweise Papier, Leder, photographische Emulsionen, Segeltuch, Schneidöle und andere Öle oder Seilmaterial in Frage. Wenn das Salz ungiftig ist, kommen als Trägerstoffe auch Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze und Nahrungsmittelergänzungen sowie medizinische oder kosmetische Zubereitungen, die dem Befall durch Mikrobien unterliegen, in Frage. Diese medizinischen oder kosmetischen Präparate können zweckmäiBig in flüssiger Form, z.B. in Form von Lotionen, Cremes, Salben, Lösungen, Suspensionen oder"Aerosolpräparaten vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre ungiftigen Säureadditionssalze können als solche in Arzneimitteln als antimikrobielle Mittel verwendet und demgemäß als pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden, die wenigstens eine dieser Verbindungen oder ihr Salz zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten. Diese Zubereitungen können beispielsweise in Form von geformten Produkten, insbesondere Dosierungseinheiten, z-B. Pillen, Tabletten, J Kapseln, Dragees, Pastillen oder Suppositorien (insbe-

sondere Vaginalsuppositorien), Vorliegen. Diese Zube-

j reitungen können auch als Injektionslösungen formuliert ι 35 · werden und daher als Träger eine sterile, pyrogenfreie

injizierbare Flüssigkeit enthalten. In;jizierbare Zubereitungen haben normalerweise die Form von Dosierungseinheiten. Die genannten verschiedenen Dosierungseinheiten enthalten zweckmäßig 2 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg einer Verbindung der Formel I oder ihr ungiftiges Säureadditionssalz.

Als Beispiele von Zubereitungen für die orale Verabreichung, die von den vorstehend genannten Dosierungseinheiten verschieden sind, sind Pulver, Granulat, Lö- sungen, Suspensionen, Elixiere und Aerosole· zu nennen. Als Zubereitungen für die örtliche Anwendung kommen
beispielsweise Salben, Cremes, Lotionen, lösungen, Suspensionen, Aerosole, Gele, Shampoos, Seifen oder Stäubepulver in Frage. Die Zubereitungen können insbesondere als Präparate für die Behandlung von Augen-, Ohren-
und Nasenentzündunsen formuliert sein. Sie basieren

~ I

normalerweise auf üblichen Trägermaterialien, z.B. pharmazeutisch unbedenklichen Pflanzenölen, pharmazeutisch unbedenklichen Polyalkylenglykolen, Isopropanol, GeIatine, Benzylalkohol, Gummen, Glycerin, Petrolatum,

Konservierungsmitteln, Stärke, Zuckern, z.B. Lactose,
Talkum, Magnesiumstearat, Aerosoltreibmitteln, z.B.
Chlorfluoralkanen, und Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Süsßstoffen, Verdickungsmitteln, Suspendiermitteln,

Dispergiermitteln, Netzmittel^, Stabilisatoren und
Puffern.

Die Zubereitungen können auch die Form von Tierfutter, Tierfutterzusätzen oder -ergänzungsstoffen haben.

Zubereitungen ,in denen das aktive Ingrediens eine
Verbindung der Formel I oder ihr ungiftiges Säureadditionssalz ist, enthalten das aktive Ingrediens vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 10%.

Für die parenterale Verabreichung eignet sich für die

Verbindungen der Formel I und ihre ungiftigen Säureadditionssalze eine Dosis im Bereich von etwa 2 bis 10 mg/kg/Tag. Die Verbindungen der Formel I und ihre j ungiftigen Säureadditionssalze können als einziges j 5 aktives Ingrediens zu Dosierungsformen formuliert oder ' zur Erweiterung des therapeutischen Spektrums in Kombi- ! nation mit anderen Wirkstoffen verwendet werden.

. Die folgenden Formulierungen sind Beispiele für phar- ;

! mazeutische Zubereitungen, die Verbindungen gemäß der : 10 Erfindung enthalten. Als aktives Ingrediens oder Kon- \ servierungsmittel kann natürlich jede beliebige Ver- ;. bindung der Formel I oder ihr ungiftiges Säureadditionssalz verwendet werden, jedoch wird vorzugsweise die : Verbindung A oder die Verbindung B aus Tabelle I ver- _: ; 15 wendet. . _ j

ι I

' Zubereitung 1 j

Creme für örtliche Anwendung pro kg

Wirkstoff

Ä'thoxylierter Cetyl/Stearylalkohol Cetylalkohol

Stearylalkohol Petrolatum Mineralöl

Puffer in genügender Menge -

Konservierungsmittel in ausreichender

Menge -

Gereinigtes Wasser ^r ad 1,0 kg

Man gibt den Cetylalkohol, den Stearylalkohol, den äthoxylierten Cetyl/Stearylalkohol, das Petrolatum und das Mineralöl in ein geeignetes Mischgefäß, bringt durch Erhitzen auf 80 C zum Schmelzen und mischt. Man gibt die Konservierungsmittel, Puffer und den Wirkstoff und etwa 95?ό des gereinigten Wassers, die in einem gesonderten Mischgefäß auf 80⁰C erhitzt worden sind, zu

10	g - 100 g
20	g
35'	g
35	« ·
200
50	g

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und mischt. Man gibt die geschmolzene Wachsphase zur wässrigen Phase und mischt, während auf etwa 40 C gekühlt wird. Man füllt mit gereinigtem Wasser auf 1 kg auf und mischt, bis die Mischung abgekühlt ist.

Zubereitung 2

Salbe für örtliche Anwendung pro kg

Wirkstoff 10 g - 100 g

Weißes Petrolatum ad 1,0 kg

Das Petrolatum wird in einem geeigneten Mischgefäß durch Erhitzen auf 50⁰C geschmolzen. Ein Teil des geschmolzenen Petrolatums wird entnommen und eine Aufschlämmung des Wirkstoffs damit hergestellt. Die Aufschlämmung wird durch eine geeignete Kolloidmühle gegeben und gemahlen, bis sich eine gleichmäßige Dispersion gebildet hat. Die gemahlene Aufschlämmung wird zu dem Rest des geschmolzenen Petrolatums gegeben, worauf bis zur Abkühlung der Mischung gemischt wird.

Zubereitung 3

Suspension zur Anwe
20

Suspension zur Anwendung in der Otologie	Vaginaltabletten	ad	4	mg/Tablette	mg/ml
Aktives Ingrediens	Wirkstoff	10,0	5-10
Cetylpyridiniumchlorid, NP	Hydrstisierte Lactose,nicht- palpables Pulver USP	772,0	0,20
Glyceryltriacetat	Natri umlauryIs uIfat	20,0	880,0
Polyäthylenglykol 200	Polyvinylpyrrolidon	40,0	1,0 ml
Zubereitung	Maisstärke, Nanrungsmittelreinh Magnesiumatearat	. 150,0 8,0
	mg/Tablette
	5,0
	777,0
	20,0
40,0
150,0 8,0

1000 mg 1000 mg

Zubereitung 5

Öl für intramuskuläre	mg/ml
oder subkutante Injektion	10 - 50
Wirkstoff	20,0
Aluminiummonostearat, USP	ad 1,0 ml
Sesamöl, wärmebehandelt, USP
Zubereitung 6	pro kg
Creme für örtliche Anwendung	10-10Og
Wirkstoff	60 g
Stearinsäure	100 g
Propylenglykolmonostearat	80 g
Isopropylmyristat
Polyoxyäthylen(20)-sorbitan-	60 g
monopalmitat	20 g
Sorbitanlösung

Puffer, genügende Menge

Konservierungsmittel, genügende Menge - '

Gereinigtes Wasser ad 1,0 kg

Man gibt die Stearinsäure, das Propylenglykolmonostearat, das Isopropylmyristat und das Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonopalmitat in ein geeignetes Mischgefäß, bringt durch Erhitzen auf 80⁰C zum Schmelzen und mischt.

Die folgenden Zubereitungen 7 bis 9 veranschaulichen Formulierungen,die mit einer Verbindung der Formel I konserviert sind.

Zubereitung 7 Lotion mg/ml

Betamethasonvalerat	1,22
Konservierungsmittel (Verbindung der Formel I oder ihr Salz)	1,00
Mineralöl, USP	19,50
Diäthylenglykolmonostearat S.E.	6,50
Cetostearylalkohol	6,50
Lanbritolwachs	9,30
Glycerin, USP	50,00
Isopropanol	65,00
Citronensäure	0,08
Gereinigtes Wasser, USP	ad 1,00 ml
Zubereitung 8
Lösung für intramuskuläre oder intravenöse Injektion	mg/ml

Gentamycin (als Sulfat) 40,0

" Natriumbisulfit, USP 3,2

Dinatriumsalz von EDTA, USP 0,1

Konservierungsmittel (Verbindung

der Formel I oder ihr Salz) · 1 -

Wasser für Injektion ad 1,0 ml

Zubereitung 9 Aerosol-Konzentrat mg/g

Megalomycin A-Phosphat . 20,0

Konservierungsmittel (Verbindung

der Formel I oder ihr Salz) 1,0

Flüssige Absorptionsbase 90,0

Stearinsäure 25,0

Glycerylmonostearat 25,0

Isopropylmyristat 50,0

Glycerin, USP ■ · 100,0

Alkohol SD 40 80,0

Triäthanolamin 10,0

Gereinigtes Wasser, USP _ _ ad 1,0 g

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Diese Zubereitung wird mit üblichen Treibmitteln auf Basis von Polyfluoralkanen in eine Aerosoldose abgefüllt.

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Claims

Patentansprüche 1)1 Verbindungen der Formel

(D

ι in der

! η für 0 oder 1 steht, i

ι T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, j

j X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder ein

ι Trifluormethylrest, ;

i Y ein Wasserstoff- oder Hal'ogenatom oder' ein Methyl-

; oder Trifluormethylrest, · i M ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Methyl-

j oder Trifluormethylrest,

j Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-

! gruppe, ein Methyl- oder Trifluormethylrest,

i 2

j R ein Wasserstoffatom oder ein Aminoalkylrest mit

i 1 bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest

j (vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein ß- oder

γ-Aminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder ein

I ß-Aminocyclopropylrest) und

R eine Carbonylgruppe oder ein Alkylen- oder Alky-

! lidenrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Cyclo-

i propylen- oder Cyclopropylidenrest ist mit der

! 2

I Maßgabe, daß in Fällen, in denen R ein Wasser-

I stoffatom ist, R keine Carbonylgruppe ist,

und ihre Säureadditionssalze mit der Maßgabe, daß wenigstens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

I) T ist ein Schwefelatom,

II) Y ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder Trifluormethylrest,

III) X ist eine Nitrogruppe oder ein Irifluormethylrest,

IV) M ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder Trifluormethylrest,

V) Z ist ein Halogenatom oder eine Hitrogruppe., ein Methylrest oder Trifluormethylrest,

VI) R ist ein Aminoalkylrest mit 1 "bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest, .

VII) R ist eine Carbonylgruppe oder ein Alkylen- oder Alkylidenrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder ein Cyolopropylen- oder Cyclopropylidenrest,

VIII) η hat den Wert 1.

2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X an der 5-Stellung steht oder Y ein 5-Halogenatom ist, η den Wert 0 hat, M ein 2-rHalogenatom, R eine Gruppe der Formel CHR ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylrest oder ein Äthylenrest, ein 1- oder 2-Propylenrest oder ein Trimethylenrest oder eine Gruppe der Por-

2 mel CR₂ ist, in der R ein Methylrest ist, R ein

Wasserstoffatom oder ein ß-Arninoäthylrest, ein ß-Aminopropylrest, ein γ-Aminopropylrest oder ein a~Methyl-ß-aminoäthylrest ist, und ihre Säureadditionssalze.

3) Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel

CU)

worin X ein Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, Y ein Wasseratoffatom, Jodatom, Bromatom oder Chloratom, R ein Methylenrest, Äthylenrest oder Äthylidenrest und einer der Reste M und Z ein Wasserstoffatom oder ein 2-Fluor- oder 2-Chloratom und der andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder ein Trifluormethylrest ist. '.

4-) Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der M,Z-Phenylrest Phenyl, 2-Pluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2,4-Dichlorpbenyl ist.

5) 2-Aminomethyl-5-chlor-7~jod-3-'phenyl-benzo/li/furan.

6) 2-Aminomethyl-5-brom-3-phenyl-"benzo/Wthiophen. 7)2-Aminomethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-5-trifluormethyl-benzo/b/thiophen.

8) 2-Aminomethyl-5-chlor-3r(2-f Iu or phenyl )-benzo/b_7-thiophen.

9) 2-Aminomethyl-5,6-dichlor-3-(2-fluorbenzyl)-benzo-/b/thiophen.

10) 2-Aminomethyl-6-brom-3-(2,6-dichlorbenzyl)-benzo-/bjfuran. :

11) 2-Aminomethyl-5,6-dichlor-3-(2,4--dichlorphenyl)-benzo/b7thiophen.

12) 2-Aminoäthyl-5-jod-3-(2,4-dichlorphenyl)-benzo/b/-thiophen.

13) 2-Aminomethyl-3-(2-chlor-6-methyl-benzyl)-benzo-/b/thiophen.

50O5Ö7TÖ18

14) 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2,4-dimethylphenyl)benzo~ /b./furan.

15) 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2-chlor-6-trifluormethylbenzyl)-benzo/b_7f uran. [

16) 2-/N~(ß-Aminoäthyl)aminoäthyl/-5-nitro-3-(2₎4-ditrifluormethylphenyl)-benzo/b/furan. _;

17) 2-Aminomethyl-5-cb.lor-3-(2, 6-difluorphenyl)-benzo-

18) 2-Aminomethyl-6-brom-5-chlor-3-phenyl-benzo/b7-

thiophen. i■

' 19) 2-Aminomethyl-5-ch"lor-3-(2,4-dichlorbenzyl)-benzo~ : /b/furan.

j 20) 2-(1-Arainoäthyl)-6-brora-5-chlor-3-benzyl~benzo/b7-

'. thiophen. ■ · I

; 21) 2-Aminomethyl-5,7-dichlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-
'■■ benzo/b/f uran. '■

! 22) 2-Aminomethyl-5,7-dichlor-3-(2,4-dichlorphenyl)- ;

benzo/b/thiophen.

23) 5-Ohlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-benzo/b.7furan-2-(N-2^!-aminoäthyl)carboxamid. j

24) 5-Chlor-3-(2_J4-dichlorpheriyl)-6-nitro-benzo/b7-furan-2-(lT-3^l-aminopropyl)car'boxamid. j

25) 2-Aminomethyl-6-chlor-5-fluor-3-(4-nitrophenyl)-benzo/b/furan. :

26) 2-Aminomethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-5-jodbenzo/b7-furan.

27) 2-Aminomethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-5-trifluormethyl-benzo/b7furan.

28) 2-β2'-Arainoäthyl)-arainomethylj-ö-chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-benzo/b7thiophen.

29) 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-6-methyl-benzo/&7thiophen. ':

30) 2-Arainomethyl-3-(2-chlor-6-methyl-phenyl)-5-trifluormethyl-benzo/b7furan.

31) 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(3,4-dimethylphenyl)-benzo-

509850/1028

I 32) 2-(2'~Aminoäthyl)-5,7-dichlor-3-(2-fluorphenyl)~

j benzo,£b/furan.

33) 2-(3'-Aminopropyl)-5,7-dichlor-3-(2-fluorphenyl)-■ benzo/b7furan. .

34) 2-(2^l-Aminoäthyl)-5,7-dichlor-3~benzyl-benzo/b7-

! furan.

ι _>

; 35) Die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate,

j Acetate, Succinate und Hexylresorcinsalze der

j . Verbindungen nach Anspruch 3 bis 34.

; 36) Die Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 5

j und 6.

j 37) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der

I Formel _v-

(D

.NHR²

in der

η für 0 oder 1 steht, i

T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, }

X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder ein

Trifluormethylrest, I

Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Methyl-

oder Trifluormethylrest, ■

M ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Methyl-

oder Trifluormethylrest, j

Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-

gruppe, ein Methyl- oder Trifluormethylrest,

-5 0-9-&-&07Ί-0-28

2 '

R ein Wasserstoffatom oder ein Aminoalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest (vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein ß- oder γ-Aminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder ein ß-Aminocyclopropylrest) und . ^: R eine Carbonylgruppe oder ein Alkylen- oder Alkylidenrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Cyclo-f propylen- oder Cyclopropylidenrest ist mit der

Maßgabe, daß in Fällen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, R keine Carbonylgruppe ist, !

und ihre Säureadditionssalze mit der Maßgabe, daß >

wenigstens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

I) · T ist ein Schwefelatom,

II) Y ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder Trifluormethylrest,

III) X ist eine Nitrogruppe oder ein Trifluormethylrest,

IV) M ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder Trifluormethylrest,

V) Z ist ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,

ein Methylrest oder Irifluormethylrest,

VI) R ist ein Aminoalkylrest .mit 1 bis 3 C-Atomen , oder ein Aminocyclopropylres+,

VII) R ist eine Carbonylgruppe oder ein Alkylen- oder Alkylidenrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder ein Cyclopropylen- oder Cyclopropylidenrest,

VIII) η hat den Viert 1.

dadurch aekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel

509850/102 3

(III)

in der η, M, T, X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen haben und Q eine Gruppe iüt, die direkt

ρ
und R die oben genannten

Bedeutungen haben außer daß R keine Carbonyl- . ;

zu R¹.EHR², worin R¹

gruppe ist, reduzierbar ist, reduziert oder b) eine Säure der Formel

(IV) .

in der n, M, T, X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen haben, oder ein amidbildendes Derivat

2 dieser Säure mit einem Diamin der Formel NH₉R ,

worin R ein Aminoalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest ist, zu einer Verbindung der Formel I, in der R eine Carbonylgruppe ist, umsetzt oder

c) die Amino-Blockierungsgruppe oder -gruppen aus Verbindungen der Formel

509850/1028

(ν)

entfernt, worin η, M, R¹, T, X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen haben, R ein Wasserstoff-

7 atom oder eine Amino-Blockierungsgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Amino-Blockierungsgruppe,

2 2

die Gruppe R oder eine N-Acyl-R -Gruppe der

Formel

,2b

-R²\lR⁸R⁹

ist, worin R die Alkylen-, Alkyliden-, "Cyclo-

propylen-· oder R² ist und R⁸ und R

Cyclopropylidenkomponente von

unabhängig für Amino-Blockie-

rungsgruppen oder Yfasserstoffatome stehen, oder R und R gemeinsam oder R und R gemeinsam eine zweiwertige Amino-Blockierungsgruppe darstellen, wobei wenigstens eine Amino-Blockierungsgruppe vorhanden ist, und die gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert. !

38) Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel . |

(III)

in der η, M, T, X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen haben und Q eine Gruppe ist, die direkt zu -R¹ .NHR , in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, reduzierbar ist, reduziert und die gebildeten Verbindungen der Formel I als freie Base oder in Form von Säureadditionssalzen isoliert.

39) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Cyangruppe, ein Cyanmethylrest, 1-Cyanäthylrest oder 2-Cyanäthylrest ist und die Reduktion mit einem Borhydrid oder einem komplexen Metallhydrid oder elektrolytisch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

40) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Cyangruppe,· ein Cyanmethylrest, 1-Cyanäthylrest oder 2-Cyanäthylrest ist und die Reduktion mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid oder Calciumborhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

41) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q Carbamoyl, Garbamoylmethyl, 1-Carbamoyläthyl, 2-Carbamoyläthyl, Thioearbamoyl, Thiocarbamoylmethyl, 1-Thiocarbamoyläthyl oder 2-Thiocarbamoyläthyl ist und die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid oder einem Borhydrid oder einem Alkalimetall und einem Alkohol oder elektrolytisch oder katalytisch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

42) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q Carbamoyl, Carbamoylmethyl, 1-Carbamoyläthyl, 2-Carbamoyläthyl, Thiocarbamoyl, Thiocarbamoylmethyl, 1-Thiocarbamoyläthyl oder 2-Thiocarbamoyl-

509850/1028

äthyl ist und Reduktion mit einem Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid oder Calciumborhydrid oder Hatriumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid oder von Aluminiumchlorid und in Gegenv/art eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

43) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet,

daß Q ein Nitroalkylrest der ^ormel -R Έ0₀ , worin

R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder eine 2-Nitrovinyl-, 2-Nitro-1-propenyl-, 3-Nitroallyl- oder 2-Mtro-1-methylvinylgruppe ist und die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid oder katalytisch oder mit einem Alkalimetall und einem Alkohol durchgeführt wird.

44) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Nitroalkylrest der Formel -R .NO₉, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder eine 2-Nitrovinyl-, 2-Nitro-1-propenyl-, 3-Nitroallyl- oder 2-Nitro-1-methylvinylgruppe ist und die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

45) Verfahren nach Anspruch 38 bis 44» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Äther verwendet,

46) Verfahren nach Anspruch 38 bis 45j dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet.

47) Verfahren nach Anspruch 38 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.

509850/1023

48) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Iminoalkylrest -CR:KQ ist, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylrest und Q ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe

1 1

der -Formel OR ist, worin R ein Wasserst off atom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Acylrest ist, und die Reduktion mit Borhydrid oder einem Alkalimetallamalgam in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

49) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Iminoalkylrest der Formel -CR:NQ ist worin R und Q die in Anspruch 48 genannten Bedeutungen haben, und die Reduktion mit Diboran in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

50) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Iminoalkylrest der Formel -CR:NQ ist, worin R und Q die in Anspruch 48 genannten Bedeutungen haben, und die Reduktion mit Natriumamalgam in einem Puffer bei pH 5 bis 6, vorzugsweise bei pH 5,3 bis 5,5 durchgeführt wird,

51) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketimin der Formel III in Anspruch 38, worin Q eine Gruppe der Formel -CR:NH ist, in der R die in Anspruch 48 genannte Bedeutung hat, mit Ameisensäure und/oder Ammoniumformiat reduziert.

52) Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 37 definierten Formel III, in der n, M, R¹, R², T, X, Y und Z die in Anspruch 37senannten Bedeutungen haben und Q eine Gruppe der Formel -CO.R ist, worin R die in Anspruch 48 genannte Bedeutung hat, mit Ammoniumformiat reduziert.

509850/1028

53) Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, J daß man wenigstens 2 Äquivalente Ammoniumfortniat

, verwendet. :

I ;

¹ 54) Verfahren nach Anspruch 51 "bis 53, durch gekenn- ; zeichnet, daß man etwa gebildetes N-Formyl-2-

aminoalkyl-3-phenyl- oder ~3-benzyl-benzo/b/furan ¹ oder -benzo/t/thiophen zum freien Amin hydrolysiert.

55) Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit einer verdünnten Mineralsäure durchführt.

i 56) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeich-

i net, daß weder X noch Z eine liitrogruppe ist.und

-ι Q für eine Gruppe der Formel -CR:NQ steht, worin

1 R die in Anspruch 48 genannte Bedeutung hat und

1 -45

I Q eine Aminogruppe der Formel SR R ist, in der

^: R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl-

i 5

ι rest und R ein Wasserstoffatom oder ein niederer

j . Alkyl-, Aralkyl-, -Aryl- oder Carbamoylrest ist,

j und die Reduktion mit Zinn und einer Mineralsäure

i oder Zinn(ll)-chlorid und"Salzsäure durchgeführt

; -wird. , ' ι

j 57) Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, ! daß man als Mineralsäure Salzsäure verwendet.

^! 58) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeich-

2
j net, daß R ein Aminoalkylrest oder Aminocyclo-

: propylrest ist und als Verbindung der Pormel III

I eine Schiffsche Base verwendet wird, in der Q die

j Gruppe der Formel _R^1a— l^R^2a ist, in der

j eine Doppelbindung vom Stickstoffatom zum benach-

i la

: barten Kohlenstoffatom einer der Reste R und

i Pa

ι R vorhanden ist, die im übrigen die in Anspruch

1 2
37 für R bzw.R genannte Bedeutung haben.

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59) Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Ameisensäure, Wasserstoff und einen Katalysator oder ein Reduktionsmittel, das ein Hydriddonator ist, verwendet.

60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Wasserstoff und Palladium oder Palladiumhydroxyd auf Kohle verwendet.

61. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel einen Hydriddonator aus der aus (sek.-Amino)boranen, Tetraalkylammoniumcyanbor hydriden, Alkaliborhydriden und Alkalicyanborhydriden

bestehenden Gruppe verwendet. !

62. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, '

daß man als Reduktionsmittel Dimethylaminoboran, Diäthylaminoboran, Morpholinoboran, Tetrabutylammoniumcyanborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid oder Natriumcyanborhydrid verwendet.

63. Verfahren nach Anspruch 58 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem inerten organischen Lösungsmittel oder einem inerten wäßrigen organischen Lösungsmittel durchführt.

64. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines niederen Alkanols oder von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel

^% durchführt.

65. Verfahren nach Anspruch 61 oder 62, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem wäßrigen protonenaktiven Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 1 bis 11 durchführt.

66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel wäßriges Methanol, wäßriges ; Äthanol, wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexa- ^[ methylphosphoramid, wässriges Tetrahydrofuran oder wässrigen Äthylenglykoldimethyläther verwendet.

509850/1028

67. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet,

daß ~R ein Aminoalkylrest oder Aminocyclopropylrest

la 2a und Q eine Gruppe der Formel -R N R ist,

in der einer der Reste R ^a und R ^a die in Anspruch J57

1 2
für R bzw. R genannte Bedeutung hat und der andere

1 2
der Rest R bzw. R ist, der durch Anwesenheit einer Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe anstelle eines Methylenrestes in Kachbarstellung zum Stickstoffatom modifiziert worden ist, und die Reduktion elektro-■ lytisch oder katalytisch oder mit einem komplexen Metallhydrid, einem Borhydrid oder einem Alkalimetall und einem Alkohol durchgeführt wird.

68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid oder Calciumborhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid oder von Aluminiumchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

69. Verfahren nach Anspruch J9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Ä'ther verwendet wird.

70. Verfahren nach Anspruch 68 und 69, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet wird.

71. Verfahren nach Anspruch 68 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

'72. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Natrium und Äthanol durchgeführt wird. . ·

'73. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion katalytisch ,mit Wasserstoff und

Palladium, Platin oder Nickel durchgeführt wird.

. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel

(IV)

in der n, M, T, X, Y und Z die in Anspruch 37 genannten Bedeutungen haben, oder ein amidbildendes Derivat

ρ dieser Säure mit einem Diamin der Formel NH_QR ,in

2
der R ein Aminoalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Aminocyclopropylgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel I, in der R eine Carbonylgruppe ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der in Anspruch definierten Formel als- freie Base oder in Form ihres >

Säureadditionssalzes isoliert. !

. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der Formel IV und das Diamin der Formel NHgR² gemeinsam erhitzt.

· Verfahren nach Anspruch 7 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der Formel IV und das Diamin der Formel NHpR^ gemeinsam in Form ihres wechselseitigen Salzes erhitzt.

. Verfahren nach Anspruch 74 , dadurch gekennzeichnet, daß man ein amidbildendes Derivat der Säure der Formel IV mit dem Diamin der Formel NflLR'

umsetzt.

TÖ WS Ü / 1 Ö1T

7£. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.

79. Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Überschuß des Diamins NH₉R², Benzol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Triäthylamin verwendet. \

80. Verfahren nach Anspruch 78 oder 79, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei erhöhter Temperatur bis zur RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches ι durchführt. '

81. Verfahren nach Anspruch 77 bis 8o, dadurch gekenn- ' zeichnet, daß man als amidbildendes Derivat der Säure ein Halogenid, Anhydrid, ein unsubstituiertes \ Amid, einen Ester, Orthoester oder ein trisubstituier-_: tes Acyloxyphosphoniumhalogenid verwendet.

Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chlorid der Säure der Formel IV mit dem

Diamin der Formel NHgR umsetzt, wobei ein Überschuß des Diamins sowohl als.Lösungsmittel als auch als Wasserstoffsäureakzeptor dient.

Verfahren nach Anspruch 37> dadurch gekennzeichnet, daß man die Amino-Blockierungsgruppe oder -gruppen aus einer Verbindung der Formel

R^NR⁶R⁷

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entfernt, in der n, M, R , T, X, Y und Z die in Anspruch 37 genannte Bedeutung haben, R ein V/asser-

7 stoffatom oder eine Amino-Blockierungsgruppe, R¹ ein

Wasserstoffatom, eine Amino-Blockierungsgruppe, der Rest R² oder ein N-Acyl-R -Rest der Formel

-R^2b.NR⁸R⁹ .

ist, in der R die Alkylen-, Alkyliden-, Cyclopropy-

2 8 len- oder Cyclopropylidenkomponente von R ist und R

und R unabhängig für Amino-Blockierungsgruppen oder Wasserstoffatome stehen, oder entweder R und R'

8 9
gemeinsam oder R und R gemeinsam eine zweiwertige Amino-Blockierungsgruppe darstellen, wobei wenigstens eine Amino-Blockierungsgruppe vorhanden ist, und die erhaltene Verbindung der in Anspruch 37 definierten Formel I als freie Base oder in Form eines

i Säureadditionssalzes isoliert,

. Verfahren nach Anspruch33 , dadurch gekennzeichnet, daß die Amino-Blockierungsgruppen Acylreste sind. .

. Verfahren nach Anspruch Ϊ84¹, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylreste durch Hydrolyse entfernt. |

. Verfahren nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylreste durch Säurehydrolyse entfernt.

. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylreste aus der aus Formyl-, Acetyl-, ί

Benzoyl-, Carbamoyl-, Benzyloxycarbonyl- und Phthaloylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei

f\ 7

die letztgenannte Gruppe durch R und R' gemeinsam ^:

8 9 ί

oder durch R und R gemeinsam dargestellt sind. i

88'. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, ^:

daß wenigstens einer der Acylreste ein Benzyloxy- '

1 carbonylrest ist, der durch milde katalytische

Hydrierung entfernt wird.

509850/1028

-5ο-

89. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß R' ein Wasserstoffatom und R ein Formylrest ist,

90. Verfahren nach Anspruch 8 ?, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel V ein Isocyanat der Formel

(VA)

E. NCO

verwendet, in der E der Rest R¹ oder R¹NHR²*³ ist, wobei die Gruppe R die in Anspruch 83 genannte

ι
Bedeutung hat, und n, R , M, T, X, Y und Z die in Anspruch yj genannten Bedeutungen haben, und mit verdünntem Alkali oder verdünnter Mineralsäure hydrolysiert.

91. Verfahren nach Anspruch 9o, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel VA in situ bei dem Hofmann-Abbau'des unsubstituierten Amids der Säure der Formel

(VB)

E.COOH

509850/1028

in der η, M, T, X, Y und Z die in Anspruch 37 genannten Bedeutungen haben und E die in Anspruch ^t genannte Bedeutung hat, mit Brom und verdünnter Natriumhydroxydlösung oder Natriumhypobromit oder -hypochlorit bildet und mit überschüssigem Natriumhydroxyd zur Verbindung der in Anspruch 37 definierten Formel I hydrolysiert.

92. Verfahren nach Anspruch 9o, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel Va in situ beim Curtius-Abbau des Hydrazide der Säure der in Anspruch 91 definierten Formel VB^- mit Natriumnitrit und Salzsäure bildet und mit überschüssiger Salzsäure zu der Verbindung der in Anspruch 37 definierten Formel I

hydrolysiert. " ·

. Verfahren nach Anspruch 9o, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel VA in situ beim ' Schmidt-Abbau einer Säure der in Anspruch '91 definierten Formel VB oder deren Chlorid mit Natriumazid und Salzsäure oder Schwefelsäure bildet und mit überschüssiger Säure zur Verbindung der in Anspruch 37 '

definierten Formel I -hydrolysiert. ί

. Verfahren nach Anspruch 37 bis 9 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I in \

Form der freien Base isoliert.

95-. Verfahren nach Anspruch 37 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I in Form eines

Säureadditionssalzes Isoliert. I

96. Verfahren nach Anspruch95 , dadurch gekennzeichnet, daß

man die Verbindung der Formel I als ungiftiges Salz ₍ isoliert. !

97. Verfahren nach Anspruch 96, dadurch gekennzeichnet, ^!

daß man das Salz mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpe- ; tersäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Bernstein- '

säure oder_ mit Hexy Ires ore in_ bildet. '

509850/1028 ~

98) Zusammensetzung, enthaltend als wirksamen antimikro-Meilen Bestandteil eine Verbindung der Formel I

(D

in der

η für O oder 1 steht,

T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder ein. ₍ Trifluormethylrest, ' j

Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Methyl- oder Trifluormethylrest, ' j

M ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Methyl- oder Trifluormethylrest, . - !

Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe, ein Methyl- oder Trifluormethylrest, [

R ein Wasserstoffatom oder ein Aminoalkylrest mit

1 bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest
(vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein ß- oder γ-Aminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder ein
ß-Aminocyclopropylrest) und i

R eine Carbonylgruppe oder ein Alkylen- oder Alkylidenrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Cyclo-

propylen- oder Cyclopropylidenrest ist mit der

ρ ·

Maßgabe, daß in Fällen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, R keine Carbonylgruppe ist,

509850/1028

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit ' der Maßgabe, daß in Fällen, in denen keine der fol- ; genden Bedingungen zutrifft: j

I. T ist ein Schwefelatom, j

II. Y ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder ί Trifluormethylrest, i

III. X ist eine Nitrogruppe oder ein Trifluorrnethyl-j rest,

IV. M ist ein Halogenatom oder ein Methyl- oder j Trifluormethylrest, j

V. Z ist ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, ;

ein Methylrest oder Trifluormethylrest, I

2 '■

VI. R ist ein Aminoalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Aminocyclopropylrest, ί

VII. R ist eine Carbonylgruppe oder ein Alkylen- oder Alkylidenrest mit 2 oder 3 C-Atomen oder ein Cyclopropylidenrest,oder Cyclopropylenrest

VIII. η hat den Wert 1, i

die Zusammensetzung (1) in Form einer konservierten Zusammensetzung vorliegt, die einen Träger, der für Befall durch Mikroorganismen empfänglich ist, zu- ■ . sammen mit einer wirksamen Menge einer antimikrobiellen Verbindung der Formel I oder ihres Säureadditionssalzes' enthält , oder (2) in Form eines Konzentrats für die Zusammensetzung vorliegt oder (3) eine weitere antimikrobiell wirksame Verbindung enthält, die das ; antimikrobielle Spektrum erweitert.

99) Zusammensetzung nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger, vorzugsweise Papier, Leder, j photographische Emulsionen, Segeltuch, Seilwaren oder öle, gegen den Befall durch Mikroorganismen durch ' eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer Salze I als Konservierungsmittel geschützt ist. j

509850/1028

100) Zusammensetzung nach Anspruch 99, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Träger ein Nahrungsmittel, einen :

■ Nahrungsmittelzusatz oder eine Nahrungsmittelergän- i j zung und als Konservierungsmittel eine Verbindung der

j in Anspruch 98 definierten Formel oder ein ungiftiges !

j Säureadditionssalz dieser Verbindung enthält.

. 101) Zusammensetzung nach Anspruch 99, dadurch gekennzeicbi net, daß sie als Träger ein Arzneimittel oder ein

, kosmetisches Präparat und als Konservierungsmittel

_: eine Verbindung der in Anspruch 98 definierten Formel

I oder ein ungiftiges "Säureadditionssalz dieser Ver- ^: bindung enthält.

' ' 102) Zusammensetzung nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, daß sie als pharmazeutisch aktives Ingrediens eine Verbindung der in Anspruch 98 defi- ! nierten Formel I oder ein ungiftiges Additionssalz

i dieser Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch

¹ ' unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthält.

' ι

, 103) Verfahren zur Herstellung einer antimikrobiellen

j Zusammensetzung, die als aktives Ingrediens eine

j Verbindung der in Anspruch 98 definierten Formel I

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung ent- _t

i hält, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbin- . '

I dung oder ihr Salz nach einem Verfahren gemäß An-

! ' spruch 37 bis 97 herstellt, wobei n, M, R¹, R², T,

! X, Y und Z die in Anspruch 98 genannten Bedeutungen

; haben, und die Verbindung oder ihr Salz in die Form

j einer Zusammensetzung oder Zubereitung bringt mit

j der Maßgabe, daß in Fällen, in denen keine der Be- '

J dingungen (1) bis (8) in Anspruch 1 zutrifft, die

: Zusammensetzung (1) in Form einer konservierten

i Zusammensetzung, die einen Träger, der für Befall

i · durch Mikroorganismen empfänglich ist, zusammen mit

■ einer wirksamen Menge einer antimikrobiellen Ver-

509850/ 1028

bindun£ der Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze enthält, oder (2) in Form eines Konzen- · trats für die Zusammensetzung oder Zubereitung vor- : liegt oder (3) eine weitere antimikrobiell wirksame '■ Verbinduno enthält, die das antimikrobielle Spek- , trum erweitert. ι

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