DD157703A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten - Google Patents

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DD157703A5
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Smith Kline French Lab
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I, in der die Reste W, Y, X, Z und B die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen.

Description

Titel der Erfindung :
" Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten"
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl.
D. Bovet und A.-M. Staub, CR. Seanc. Soc. Biol., Bd. 124 (1937), S. 547. Diese Histamin-Antagonisten ' .oder Antihistäminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitats.steigernde Wirkung oder die kontrahierende 'Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade
L · . J
bedingte Wirkungen (z.B. "bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.. .
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Rezeptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit.J.Pharmac.Chemother., Bd. 27 (1966), S. 4-27) den Namen "!!,.-Rezeptoren", da auch Histamin-Wirkungen existieren, die sich nicht durch die klassi-.. sehen Antihistaminika blockieren lassen: stimulierende Wirkung aufe das Herz und die Hagensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus
15
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blokkieren, werden als Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W.A..M. Duncan, G.J. Drecant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385.bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip. .·
Unter gewissen physiologischen Bedingungen beruhen die biologischen Wirkungen von Histamin auf·einer Wechselwirkung sowohl mit Histamin-H^- als auch mit H -Rezeptoren, so daß eine Blockade beider Rezeptor— arten anzustreben ist. Hierzu gehören beispielsweise durch Histamin ausgelöste Entzündungen, wie Hautent-Zündungen, und solche Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf die Wirkung von Histamin über die H^-und Ή.2~ Rezeptoren zurückzuführen sind, wie beispielsweise Allergien.
L . · . ·.._ J.
Ziel der Erfindung: · ·
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die als Histamin-Hp-Antagonisten wirken,
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidonderivaten zu schaffen, die als Arzneistoffe zur Blockade von
Histamin-τΕ2~^ΘΖΘΡ^0ΓΘη verwendet werden können. ..
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren sur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel J
(I)
.'...
in der V eine gegebenenfalls in der 5-Stellung durch den Rest ^
substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, eine in der 3- oder 4-Stellung durch den Rest,
R1>t
R2 . 2 m"
substituierte Fnenylgruppe, eine gegebenenfalls in der 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls in der 3-Stel lung durch einen Ο^__^- Alkylrest, einen 0<1_z,- Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder eine.
Γ' · -4-
1" 2-Guanidino-4~thiazolylgruppe,.
X eine Methylengruppe oder ein .Schwefelatom, Y eine Methylengruppe oder, wenn Y eine Methylengruppe und W eine substituierte Phenylgruppe darstellen, ein Sauerstoffatom, .
Z ein Wasser stoff atom oder einen C^_j.-Alkylrest und B eine 2-Furany1gruppe, eine in der 5-Stellung durch den Rest
.. R2^ 2m .
substituierte 2~Thienylgruppe, eine in der 3- oder 4-Stellung durch den Rest
· -. *
substituierte Phenylgruppe, eine in der 5- oder 6-Stellung dnErch den Rest · .
>N(0H2)m-
R^
substituierte 3-Pyridylgruppe, eine in der 2-Stellung dua?ch den Rest ;-: : . . . 1 . '
• * o ^ Τΰ.
R
substituierte 4—Pyridylgruppe oder eine in der , '.· .4— oder 5-Stellung durch den Rest
>N(CH ) -
ο <- m · -
. R
substituierte 2-Pyridylgruppe bedeuten,
Ί 2
wobei R und R einen C. .-Alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellen und m den Wert 1 bis 4- hat,
und ihre Säureadditionssalze, ·
-5-ZZbbb] t> ->
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II ' . .
WYD . (II)
in der V und Y die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und
D den Rest -XCHpCHpNHp darstellt, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder, wenn Y eine Methylengruppe bedeutet, einen Rest darstellt', der durch eine Thiolgruppe ausgetauscht werden kann, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel III
(III)
in der Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bT eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe oder B bedeutet, wobei B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und wenn D in der Verbindung der allgemeinen Formel II den Rest -XCH2CHpNH2 bedeutet, A einen Rest.darstellt, der durch ein Amin ausgetauscht werden kann, oder wenn D einen Rest bedeutet, der durch eine Thiolgruppe ausgetauscht werden kann, A die Gruppe : HS-CH2CH2NH- darstellt,
zur Umsetzung bringt und, wenn B eine.2-Furanyl- oder 2-Thieny!gruppe darstellt und gegebenenfalls wenn W eine 2-Furanyl- oder 2-Thieny!gruppe bedeutet, das erhaltene Produkt mit einem Mannichreagenz zur Einführung des Restes
' R^
- 6 - ££ö 6 b 1
behandelt und gegebenenfalls das so erhaltene Pyrimidonderivat der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
Der Rest Z '. in der allgemeinen Formel I kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Buty!gruppe bedeuten; vorzugsweise bedeutet Z ein Wasserstoffatom.
_1 2 R und R im Rest B können beispielsweise 0^_ι^~ Alkylreste, wie die Methyl-, Ithyl- und n-Propyl-
Ί 2
gruppe, bedeuten. Vorzugsweise bedeuten R und R jeweils eine Methylgruppe, insbesondere wenn m den
Wert 1 hat. · 15
So bedeutet der Rest B in der allgemeinen Formel I beispielsweise eine 3- oder. 4 -Dimethylaminomethyl~ phenyl-, 5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl-} 5~Dimethylaminomethyl-2-fiuranyl-, 5-Dimethylaminomethyl-3-pyridyl-, 6-Dimethylaminomethyl-3-pyridyl-~ oder 2-Dimethylaminomethyl-4—pyridylgruppe. Vorzugsweise bedeutet der Rest B eine 5-Dimethylaminomethyl-2-
furanyl-, 6-Dimethylaminomethy1-3-pyridyl- oder 2-Dimetb.ylaminometh.yl-4·-pyridylgruppe. 25
Eine Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der . allgemeinen Formel I v/eist als Rest V/ eine in 3- oder 4-Stellung durch den Rest R1R2N(CH ) - substituierte Phenylgruppe auf. Dabei bedeutet T vorzugsweise ein Sauerstoffatom und X eine Methylgruppe;
Ί 2 ~
. der Rest R R N(GH2) - ist vorzugsweise in der
3-Stellung. '
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen weist als Rest W eine 2-Furanyl- oder 2-Thieny!gruppe auf, die gegebenenfalls in der 5-Stellung -durch den
Rest R RIi(CH0) - substituiert sind, eine 4—!midair m .
zolylgruppe, die gegebenenfalls in der 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituiert ist, eine 2-Pyridylgruppe, die gegebenenfalls in der 3-Stellung durch einen C^-Alkylrest, einen C.^-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituiert ist, eine 2-Thiazolylgruppe oder eine 2-Guanidino~4~thiazolylgruppe. In dieser Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet Y vorzugsweise eine Methylengruppe und X vorzugsweise ein Schwefelatom.
Beispiele und bevorzugte Werte für m und für R und
R als C- .-Alkylreste im Rest V in den vorstehend
" aufgeführten Gruppen von erfindungsgemaßen Verbindungen sind die gleichen wie die vorstehend angegebenen für. den Rest B.
Eine spezielle Unterklasse der Verbindungen der all-. gemeinen Formel I innerhalb der letztgenannten Gruppe sind Verbindungen, in denen der Rest W eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls in 5-Stellung durch den Rest R1R N(CH2)m~ substituiert sind, eine 4-Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituiert ist, eine 2-Thiazolylgruppe oder eine 2-Guanidino-4~thiazoly!gruppe.
Innerhalb dieser Unterklasse kann der Rest W insbesondere eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe bedeuten, die
in der '5-Stellung durch den Rest R R N(CH0) -
κι c. m p
substituiert sind, insbesondere dann, wenn R und R eine Methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat; diese Verbindungen zeigen eine deutlich stärkere Wirkung als Histamin Hp~Antagonisten als jene
L . J
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet.
Hieraus sind die Verbindungen besonders, bevorzugt, in denen V eine 5-Dimethylaminomethyl~2-furanylgruppe bedeutet.
Eine weitere.Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen B und V7 gleich sind und eine 2-Puranyl- oder 2-Thienylgruppe bedeuten, die in 5-Stellung durch den Rest R^R W(CHp)- substituiert sind, wobei R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben und m den Wert 1 aufweist.
Beispiele für erfindungsgemäß· hergestellte Verbindungen sind: .
2-/2»(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthvlamino7-5-(3-dimethylaminomethyrbenzyl)-4--pyrimidon 2-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyithio)-äthylamino7-5~ (5-dimethylaminomethyl-2-thinylmeth;yl )-4-pyrimidon 2-/2-(5-Dimethylaminomethy1-2-thienylmethylthio)-äthylaiaino7-5-(5-dimethylaminomethyl-2-thieny!methyl)-.. 4-pyrimidon
2-/2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(5-cLimethylaminomethyl-2-thienylmethyl)-4—pyrimidon
2-/2-(2~Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylaminQ/-5-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-4—pyrimidon 2-/3-(3-Dimethylaminomethy!phenoxy)-propylamino7-5-(5-dimethylaininomethyl-2-thieny!methyl)-^-pyrimidon 2-/3-(3~Difflöthylaminomethylphenoxy)-propylamina/-5-(^l—dimethylaminomethylbenzyl)-^—pyrimidon und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der'allgemeinen Formel I, in der B die vorstehend '
1' genannte "bevorzugte Bedeutung hat, sind:
>-(5~dimethylaminomethyl-2-furanylmethyl )-4-pyrimidon
2-/2-(2-Guanidino-4~ thiazolylmethylthio)-äthylaming7-5-( 5-dimethylaminome thy 1-2-f urany lmethy 1 )-4—pyrimidon 2-/3-(3-Dimethylaminomethy!phenoxy)-prop7lamino7-5-(5-dimethylaminomethy1-2-furanyImethyl)-4-pyrimidOH 2-/2-(5~Methyl-4~iniidazolylmethylthio)-äthylamino7-5-(6-dimethylaminomethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.,
Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W die vorstehend genannte bevorzugte Bedeutung hat, sind: 2-/2-(5-Dimethylaminomethy1)-2-furanylmethylthio)-äthy1amino/-5-(5-dimethylaminomethyl-2-thieny!methyl)-4-pyrimidon 2-/2- ( 5~Dimethy laminomethy 1-2-f ur any lmet hy lthio )-äthylamino7-5-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-4-pyri midon und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. ,;
Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W, Y, X und B die vorstehend aufgezählten bevorzugten Bedeutungen haben, sind:
2-/2-(5-Dimethylaminomethy1-2-furanylmethylthio)-äthylamino7-5-(5-dimethylaminomethy1-2-furanylmethyl)-Zf_pyrimidon
2-/2- ( 5-Dimethylaminomethy 1-2-f uranyImethylthio )-äthylamino7-5-(2-dimethylaminomethyl-i!—pyridyl- methyl )-zl—pyrimidon
2-/2-(5-Dimethylaminomethy1-2-furanyImethylthio)-äthylamino7-5-(6-dimethylaminomethyl-3-pyi1idylmethyl)-
4-pyrimidon '
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und können mit Säuren, wie Chlorifasserstoffsäure, ; Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure .und" Maleinsäure, pharmazeutisch vertragliche Salze bilden.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Ver-. bindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
. . WYD (II) · .
. in der W und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
D den Rest -XCHpCH2NH2 darstellt, wobei X die vor- · stehend angegebene Bedeutung hat, oder, wenn Y eine- '. Methylengruppe bedeutet, einen Rest darstellt, der durch eine Thiolgruppe ausgetauscht werden kann, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel III
(III) ' O '
in der Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat, B'' eine 2~Furanyl- oder 2-Thienylgruppe oder B bedeutet, wobei B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und .
wenn I) in der Verbindung der allgemeinen.Formel II den Rest -XCH2CH2KH2 bedeutet, A- einen Rest darstellt, der durch ein Amin ausgetauscht werden kann, oder wenn D' einen Rest bedeutet, der durch eine Thiolgruppe ausgetauscht werden kann, A die Gruppe HS-CH2-CH2Mi- darstellt,
zur Umsetzung bringt und, wenn B- eine 2-Furanyl-
Γ· · -11-
oder 2-Thienylgruppe darstellt und gegebenenfalls wenn V/ eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, 'das erhaltene Produkt mit einem Manniohreagenz
12, zur Einführung des Restes R RTtT(CH^V-. "behandelt und gegebenenfalls das so erhaltene Pyrimidonderivat der allgemeinen Formel I in ein Säure.additionssalz überführt.
Beispiele für Reste, die durch' eine Thiolgruppe ausgetauscht werden können, sind die Hydroxylgruppe, ein Alkanoyloxyrest (vorzugsweise die Acetoxygruppe), die'Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- und Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein G.^"Alkoxyrest (vorzugsweise die Methoxygruppe),- ein Chlor- oder Bromatom und ein Triarylphosphoniumrest (vorzugsweise die Q}riphenylphosphoniumgruppe).
Venn V den Rest R1RTT(CH2)J11- enthält, bedeutet D vorzugsweise eine Hydroxy- oder Acetbxygruppe oder einen C ^-Alkoxyrest und die Umsetzung erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Essigsäure oder in verdünnter Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. V/enn W eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, bedeutet D vorzugsweise eine Sulfonyloxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder einen Triarylphosphonium- · rest und die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol.· Vorzugsweise bedeutet D eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom.
Beispiele für den Rest A, der durch Amine ausgetauscht werden kann, sind die Nitroaminogruppe, ein C^^-Alkylthiorest oder ein Chlor- oder Bromatom. Vorzugsweise bedeutet der Rest A eine Nitroaminogruppe.
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Γ· - - -12ZZbbö 1 ö
1. Bedeutet A einen Rest,, der durch ein Amin ausgetauscht werden kann, so kann die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise 1500C, oder unter Rückflußkochen in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden. In den Fällen, in denen A eine. Nitroaminogruppe bedeutet, kann die Umsetzung in einem Alkanol, beispielsweise in Äthanol, unter Rückflußkochen erfolgen.
Mannichreagenzien können in situ aus einem Amin der
1 2, ' 1 2
allgemeinen Formel E RlH, in der R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, und Formaldehyd
1 2
hergestellt werden; bedeuten R und R in der vorstehenden Formel beide einen C, ^-Alkylrest, so kann das Mannichreagenz auch beispielsweise als
Di-(C^_/,-alkyl)-methylenammoniumsalz, insbesondere Dimethylmethylenammoniumchlörid .oder"-jodid öder,ein -Alkylamino)-methan, insbesondere bis-
(Di-C1 ^
(Dimethylamino)-methan vorweg hergestellt werden. .
Die Umsetzung mit einem Mannichreagenz erfolgt unter den allgemein für Mannichreaktionen üblichen Bedingungen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Säure in einem C^^-Alkanol oder durch
Verx^endung eines lonenaustauscherharzes, wobei das gewünschte Salz entweder direkt aus der Verbindung in basischer Form oder aus einem anderen Additionssalz gebildet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren herge-
LL . . - · . J
stellt werden. Im einzelnen sind die Verbindungen der'allgemeinen Formel II, in der D den Rest -XCHpCHpIiHp bedeutet und beispielsweise V eine 2-Thiazoly!gruppe, eine gegebenenfalls in. der 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4-Imidazolylgruppe oder eine gegebenenfalls in der 3-Stellung durch einen C. .-Alkylrest, einen C. ^-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino- oder Hydroxygruppe subs.tituierte 2-Pyr idyl gruppe, Y eine Methylengruppe und X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom darstellen, sind in den GB-PSen 1 3°5 54-7, 1 3°5 W und 1 338 169 und den BE-PSen 844- 504- und 846 4-52 beschrieben. Amine der allgemeinen Formel II, in ;.··
der :., W eine 2-Furanylgruppe oder eine in 5-Stel-
1 2 " lung durch den Rest RR N(CH2)m~substituierte 2-Thienylgruppe, Y eine Methylengruppe und X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeuten, sind in den BE-PSen 857 388 und 867 105 beschrieben.
Amine der allgemeinen Formel II, in der W eine in
3- oder 4-Stellung durch den Rest R1R2F(CH2)Jn- substituierte Phenylgruppe, Y ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe und X eine Methylengruppe oder . ein Schwefelatom bedeuten, sind in der BE-PS 867 und der EP-A-8O3004-78.7 beschrieben.
k Amine der allgemeinen Formel II, in der W eine 2-Guanidino-4-thiazolylgruppe, Y eine Methylengruppe und X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeuten, sind in der GB-PS 2 001 624A beschrieben.
Pyrimidone der allgemeinen Formel III, in der B eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der EP-PS 0 004· und' den BE-PSen :-84-6 452 und 84-9 810 beschrieben sind.
Pyrimidone der allgemeinen Formel III, in. der IP den Rest B bedeutet und A eine Nitroaminogruppe darstellt, können durch Umsetzen von Nitroguanidin mit einem ß-Oxoester der allgemeinen Formel XV
B-CH2CH-CO2R
ZCO
15 20
in der B und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R einen C,, ^-Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide und C^_,q_-Alkoxide, Natriumhydrid und quaternär e Ammoniumhydroxide, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Bevorzugt sind Natriumäthylat und Natriummethylat. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen; die Wahl des. Lösungsmittels ist nicht wesentlich, solange es im wesentlichen gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Reaktionsprodukt inert ist. Bevorzugte Lösungsmittel sind C, ^-Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder Dimethylformamid.
Pyrimidone der allgemeinen Formel III, in der B^ den Rest B bedeutet und A einen C^_^-Alkylthiorest darstellt, -können durch Umsetzen des vorstehend genannten ß-0xoesters der allgemeinen Formel IV mit Thioharnstoff unter Bildung eines 2-Shiourazils der allgemeinen Formel V hergestellt werden
2530
35
in der Z und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben ; die Verbindung der allgemeinen Formel V kann anschließend mit einem C,, ^-Alkylhalogenid oder -sulfat, alkyliert werden. ·
Pyrimidone der allgemeinen Formel III, in der B^ den Rest B "bedeutet und A ein Chlor- oder Bromatom darstellt, können durch Umsetzung des vorstehend beschriebenen ß-Oxoesters der allgemeinen Formel IY mit Guanidin unter Bildung eines Aminopyrimidons der allgemeinen Formel VI hergestellt werden
(VI)
in der Z und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben; anschließend wird die Aminogruppe des Aminopyrimidons der. allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit Natriumnitrit, der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure und dem entsprechenden Kupfer(I)-halogenid in ein Chlor- oder Bromatom überführt.
Pyrimidone der allgemeinen Formel III, in der A die HS-CH^CH„NH-Gruppe bedeutet, können durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel VII
in der G ein Wasserstoffatom oder eine Thiol-Schutzgruppe (beispielsweise eine Triphenylmethyl- oder A-Methoxybenzylgruppe oder der Rest des Disulfids IiH2CH2CH2S-) bedeutet, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel .111, In der A einen Rest darstellt, der durch ein Amin ausgetauscht werden kann, und
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anschließendes Entfernen der Thiol-Schutzgruppe hergestellt werden.
Pyrimidone der allgemeinen Formel III, in -der B-den Rest B darstellt, das heißt Verbindungen der allgemeinen Formel IHa
(IHa)
.in der A einen Rest darstellt, der durch ein Amin ausgetauscht werden kann, oder ,'!die Gruppe HSGH CH EH- bedeutet und Z und B die vorstehend ge-' nannte Bedeutung haben, sind neu und''bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Amine der allgemeinen Formel VII sind bekannt und können in bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der D • eine Hydroxylgruppe bedeutet, sind bekannt und können nach an sich bekannter V/eise hergestellt werden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin-Hp-Antagonisten kann durch die .Hemmung der durch Histamin stimulierten Magensäure-Sekretion aus den lumen-perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten demonstriert werden. Dieses Verfahren wird von Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., (1966), Bd.. 27, S, 24-7 erwähnt. Beispxelsweise hemmen die in .den nachstehenden Beispielen 1 bis 14- beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I die maximale SäureSekretion bei
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ί intravenöser Verabreichung einer Dosis von weniger als 1 Mikromol/kg um 50%. Die Aktivität dieser Verbindungen als Histamin-Hp-Antagonisten läßt sich auch erläutern durch ihre Fähigkeit, andere Histaminwirkungen, "bei denen nach der vorstehend erwähnten Veröffentlichung- von Ash und Schild Histamin-Hp-Rezeptoren nicht als Vermittler auftreten, zu hemmen. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die Wirkung des Histamine am isolierten Meerschweinchenatrium. Das Maß der Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird durch eine wirksame Dosis (ED), die eine 50prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachykardie beim isolierten Meerschweinchenatrium
1S hervorruft (weniger als 10 Molar) bezeichnet.
Die Formulierung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur therapeutischen Verwendung enthalten einen pharmazeutischen Trägerstoff und den Wirkstoff in basischer Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können oral, parenteral, kutan oder rektal verabfolgt werden. . .
Zur oralen Verabreichung kann das Präparat in Form von Sirupen, Tabletten, Kapseln und Pastillen verarbeitet werden. Bei der Konfektionierung als Sirup wird im allgemeinen eine Suspension oder Lösung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, wie Äthanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Aroma- oder Farbstoff hergestellt. Die Konfektionierung zu Tabletten erfolgt mit einem festen Trägerstoff, wie Magnesium-
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stearat, Stärke, Lactose oder Rohrzucker.
Formulierungen zur parenteralen Verabfolgung enthal- · ten beispielsweise eine Lösung oder Suspension des .5 Wirkstoffes in einem sterilen wäßrigen Träger oder parenteral verträglichen:'''Öl.
Zur örtlichen Anwendung kann das Präparat als Lotion oder Creme in einem flüssigen Träger Verwendung finden.
Bei der Konfektionierung zu Suppositorien können Bindemittel und/oder Gleitmittel, wie Gelatine oder Kakaobutter oder andere niedrigschmelzende pflanzliehe. Wachse oder Fette verwendet werden.
Vorzugsweise enthält jede Dosierungseinheit den Wirkstoff in einer Menge von etwa 15 bis 250 mg bezogen auf die freie Base der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Abgabe der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als pharmazeutische Zubereitung erfolgt im allgemeinen zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und andere durch Magensäure verursachte • oder verstärkte Störungen auf die gleiche Weise'wie ' bei bekannten Histamin-B^-Antagonisten; dabei erfolgt die Dosisabgabe entsprechend der Wirkungsstärke der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen. Die tägliehe Dosis beträgt für einen erwachsenen Patienten bei oraler Verabfolgung 15 bis 1500 mg, vorzugsweise 20 bis 25O-mg, bei intravenöser, subkutaner oder intramuskulärer Verabfolgung 1,5-bis 150 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Salzes berechnet als freie Base, wobei der Wirkstoff- 1 bis 6mal täglich verabfolgt wird.
Γ- · . · 1Ο ^ ^ Q C C Λ Γ Π
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1-
(i) Eine Lösung von 24-,65 g Malonsäure in 150 Pyridin wird mit 4-0,09 g 5-(Dimethylaminomethyl)-thiophen-2-carboxaldehyd und 5 ml Piperidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückflußkochen gerührt, wobei ein Pest stoff ausfällt, der langsam wieder in Lösung geht. Die Lösung wird zum Abkühlen stehengelassen und anschließend in 150 ml 2n Salzsäure gegossen. Das Volumen der erhaltenen Lösung wird durch Abdestillieren unter verminderem Druck auf etwa 120 ml eingeengt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgekühlt und der ausgefällte ITiederschlag abfiltriert und mit einem Gemisch aus Wasser und Isopropanol gewaschen. Aus dem Piltrat wird durch Einengen auf etwa 100 ml, Zugabe von Isopropanol und etwa 15minütigem Kühlen des Gemisches in Eis der weitere Feststoff erhalten. Dieser wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Die vereinigten Feststoffe werden aus einem Gemisch.von Isopropanol und Wasser umkristallisiert. Es werden
. 27,45 g 3-(5-Dimeth7laminomethyl-*-2-thienyl)-acrylsäure vom F. 223,5 bis 225°C erhalten.
(Ii) 33,31 S 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acrylsäure werden in I50 ml Äthanol gelöst und mit 10 ml konzentrierter Sohwefelsaure angesäuert. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, zum Abkühlen stehengelassen und anschließend in ein Gemisch von Eis und wäßrigem Ammoniak (0,88% w/w, 3O ml) gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird die wäßrige Lösung, mit Diäthyläther extrahiert; die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem
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Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck werden 30,30 g 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acrylsäureäthylester als strohfarbiges Öl erhalten.
(iii) Eine Lösung von 3O?3O g 3-(5-Diiaethylaminomethyl-2-thienyl)-acrylsäureäthylester in I75 ml Äthanol wird während 8 1/2 Stunden bei einer Temperatur von 55 "bis 60QC und einem Anfangsdruck von 3^ k3?a hydriert; die Hydrierung erfolgt in Gegenwart' von etwa 10 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator, wobei die Hälfte des Katalysators dem Reaktionsgemisch zu Beginn der Hydrierung, die zweite Hälfte nach 51/2 Stunden zugesetzt wird. Anschließend wird der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert unad mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 29,91 S 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-propionsäureäthylester als farbloses öl erhalten.
(iv) Ein Gemisch von 29,91 S 3-(5-Dimethylaminomethyl~ 2~thienyl)-propionsäureäthylester und 13,77 S (15 ml) Ameisensäureäthylester wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 57% (6,52 g) Natriumhydrid in Öl in 4-5 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben, die auf -5°C vorgekühit wurde. Die Temperatur wird während der Zugabe auf -5 bis -2°C gehalten. Anschließend wird das Gemisch zur langsamen Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen. Nach weiterem 16stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das beim Schmelzen eine braune Lösung ergibt, die zur Trockne eingedampft wird. Der ölige Rückstand wird mit heißem Aceton vermischt und das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abdestillieren des Acetons werden 32,92 g 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-2-formylpropionsäureäthylester als Öl erhalten.
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r # . o
(v) Eine Lösung von 4-,21 g Natrium in 95 ml Methanol wird mit 16,92 g Nitroguanidin, das 25% Wasser enthält, und 35 ml Methanol versetzt und das Gemisch 45 Minuten unter Rühren und Rückfluß.gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter- Rühren innerhalb 1 1/4 Stunden mit einer Lösung von 32,85 S 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-2-formyl-propionsäureäthylester in 90 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 22 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Methanol'unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert ;· die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit dem Waschwasser vereinigt und das Wasser unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt und durch Abdestillieren· des azeotropen Gemisches getrocknet. Dann wird der Rückstand mit einer kleinen Menge V/asser vermischt, erwärmt und zum Kühlen stehengelassen. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser und.Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 6,53 S 2-Fitroamino-5-(5-dimethylamino-2-thienylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 228 bis 232°C (Zers.) erhalten.
(vi) Ein Gemisch von 1,37 S 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthylamin und 2,32 g 2-I;]'itroämino-5-(5-dimethylami.nomethyl-2-thienylmethyl)-4-pyrimidon in Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Äthanol bei vermindertem Druck abgedampft..Zurück bleibt 2-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino/-5-(5-dimethylaminomethyl-2-thienylmethyl)-4-pyrimidon als glasiger Rückstand, der mit heißem Wasser durch Dekantieren gewaschen wird. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 3 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol
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1· versetzt. Der Überschuß an Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft..Es werden 3?11 g des Trihydrochlorids in Form von hellglänzenden Kristallen erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol werden 2,36 g des Produktes vom Ü1. 18>, 5 "bis 188,5°C erhalten.
Beispiel 2 Ein Gemisch von 1,64 g 2-(5-Dimethylaminometh'yl-2"-furanylmethylthio)-äthylamin. und 2,01 g 2-Iitroamino-, 5-(5-dimethylaminomethyl-2-thienylmethy.l)-zl—pyrimidon in 10 ml Äthanol wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Zurück bleibt das 2-/2-(5-Dimethylamino-
1^ methyl-2~furanylmethylthio)-äthylamino/-5-(5-dimethylaminomethyl-2-thieny!methyl )-zl—pyrimidon als braunes Öl, das mit heißem V/asser durch Dekantieren gewaschen wird. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt.
Der Überschuß des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und anschließend mit einem Gemisch von Äthanol und Methanol umkristalli-.siert. Es werden 2,72 g des TrihydroChlorids vom i1. 197 bis 2000C erhalten.
. Beispiel 3
2,43 g /2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio^7-äthylamino-dihydrochlorid werden in einer Lösung von Matriumäthylat in Äthanol (0,37 S Natrium; 15 ml Äthanol) gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und das ausgefällte Natriumchlorid abfiltriert. Die Lösung 'wird mit 2,00 g 2-Nitroamino-5-(5-dimethylamino-
γ-. ο* ' 77 R R R 1 R- Ί
methyl~2-thienylmethyl)-4--pyrimidon versetzt und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zweimal in der benötigten Mindestmenge Äthanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von Wasser ausgefällt. Es wird das 2-/2-(2-Guanidino-4— thiazolylmethylthio )-äthylaminQ.7-5~(5-dimethylaminomethyl-2-thieny!methyl)-4~pyrimidon als öliger Feststoff erhalten.
Der ölige Feststoff wird in Äthanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Das.Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zurück bleibt ein gelbes Öl, das ,. : beim Digerieren zu einem weißen Feststoff erstarrt, der aus einem Gemisch von Diäthyl- ather und Isopropanol und anschließend aus einem Gemisch von Isopropanol und Chlorwasserstoffsäure in Äthanol umkristallisiert wird. Es werden 0,59 S des Trihydrochlorids vom F. 164- bis 166°C erhalten.
Beispiel 4-
(i) Ein Gemisch von 32,64 g 4-Dimethylaminomethylbenzaldehyd, 29,07 g Malonsäuremonoäthylester, 1.00 ml · Pyridin und 2 ml Piperidin wird 5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand mit Diäthyläther.extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 46,57 S Äthyl «4·-(dime thy laminomethyl)-cinnamat als helles strohfarbiges Öl erhalten. .
(ii) Eine Lösung von Äthyl-4— (.dimethylaminomethyl)-cinnamat in I70 ml Äthanol· wird mit 0,5 g Palladiumauf-Aktivkohle bei einer Temperatur von 36 bis 37°
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und einem Anfangsdruck von 34-4- kPa mit Wasserstoff hydriert, bis die theoretische.Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
Die Lösung wird zur Entfernung des Katalysators über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtermedium mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden eingedampft. Es werden 4-5,97 S 3~(4~ Dimethylaininomethylphenyl )-propionsäureäthyle'ster als helles strohfarbiges Öl erhalten.
(iii) Ein Gemisch von 4-5,97 S 3-(4~Dimethylarainomethylphenyl)-propionsäureäthylester und 21,70 S ,Ameisensäureäthylester wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 11,72 g Hatriumhydrid (5Qprozentig in Öl) in 7O ml Dimethoxyäthan gegeben, die auf eine Temperatur von -5 bis -10°C vorgekühlt worden ist. Während der Zugabe wird die Temperatur auf unterhalb ~5°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zur langsamen Erwärmung auf Raumtemperatur und für etwa weitere 16 Stunden stehengelassen.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, wobei sich beim Schmelzen-eine braune wäßrige Lösung bildet, die mit Essigsäure auf einen.pH-Wert von 6 angesäuert wird. Die wäßrige Phase wird dann abgedampft und die organische Komponente des Rückstands mit'heißem Aceton und Isopropanol extrahiert, wobei ein unlöslicher anorganischer Rest verbleibt, der abfiltriert und mit zusätzlichem heißem Aceton und Isopropanol gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in .Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat auf-einen pH-Wert von 7 neutrali- siert. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacet at extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
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1. mit'Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 15527 g 3»(4--Dimethylaminomethylphenyl)-2-formylpropionsäureäthylester als hellglänzender Peststoff vom
F. 95,5 bis 97°C erhalten.
(iv) 7,92 g Nitroguanidin, das 25% w/w Wasser enthält, wird mit 10 ml Methanol in leine lösung von Natriurmiethylat (1,97 g Natrium) in 85 ml Methanol gespült. Das Gemisch· wird unter Rühren 4-5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und mit 15,03 g 3-(4-I)imethylaminomethyrbenzyl)-2-formylpropionsäureäthylester innerhalb von 1 1/4- Stunden portionsweise versetzt; dabei wird der Ester mit 15 ml Methanol in das Reaktionsgemisch hineingespült. Das Gemisch wird unter Rühren weitere 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloro- formextrakte werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit den wäßrigen Waschlösungen vereinigt ·.· und mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert.
. . Anschließend wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 80 ml Isopropanol versetzt. Der langsam ausfallende Niederschlag xvlrd abfiltriert, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 9>9O S 2~Nitroamino-5-(4— dimethylaminomethyrbenzyl)-4—pyrimidon als weißer Feststoff vom S1. 214- bis 217°C erhal- · ten.
(ν) Ein Gemisch von 1,37 S 2-(5-Methyl-4—imidazolylmethylthio)-äthylamin und 2,27 g 2-Nitroamino-5-(4— dimethylaminomethylbenzyl)-4--pyrimidon in 12 ml Äthanol wird 24- Stunden unter Rückfluß .erhitzt. Anschließend
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wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 2-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylt-hio )-äthylainino7-5-(4-dimethylaininomethylbenzyl )-4-pyrimidon wird.durch Vermischen mit Wasser, Erwärmen der Mischung \ für etwa 16 Stunden abkühlen gelassen und Dekantieren des Wassers gewaschen. Der Rückstand wird mit 7 ml Chlorwasserstoff in'Äthanol behandelt und das Äthanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,14 g Trihjdrochlorid als weißer Feststoff vom F. 213,5 "bis 216°C erhalten. .
B e i s ρ i e 1 5 Ein Gemisch von 1,71 g 2-(5-Dimethylaminomethyl~2~ furanylmethylthio )-äthylamin und 1,97 S 2-Kitroamino-5-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-4-pyrimidon in ': 12 ml Äthanol wird 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Zurück bleibt 2-/2-(5-Dimethylaminomethy1-2-furanylmethylthio)-äthylamino/-5-(4~ dimethyIaminomethylbenzyl)—4-pyrimidon als braunes öl, das mit heißem Wasser gewaschen, abgekühlt und mit Chlorwas-• serstoffsäure in verdünntem Äthanol vermischt wird.
Anschließend wird überschüssiges Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol und anschließend aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,85 g des Trihydrochlorids als weißlicher Feststoff vom F. 180 bis 184°C erhalten.
Beispiel6
(i) Ein Gemisch von 200 ml Essigsäure, 32,2 g 3-(2-Furanyl)-propionsäureäthyleste'r, 17»92 g Dimethylammoniumchlorid und eine 3Oprozentige (w/ύ) wäßrige Formaldehydlösung (17,04 g) wird bis zur vollständigen
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~~ 27 — ^f J M |*·ν
Lösung leicht erwärmt. Anschließend wird das Gemisch zum Abkühlen und dann weitere 3.6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zurück bleibt ein öl, das in Wasser gelöst und auf einen pH-Wert von 10-11 eingestellt wird. Die wäßrige Lösung wird mit Äthyl- .' acetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck' abdestilliert. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert. Es werden 19,25 g 3-(5-Dimethyl- ; aminomethyl)-2-furanyl)-propionsäureäthylester als
farbloses'Öl vom E. 108 bis 112°C/0,7mm erhalten.
(ii) Eine Suspension von 4,0 g Natriumhydrid (5Qprozentig in Öl) in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird auf -400C vorgekühlt und tropfenweise unter Rühren .mit 19 g 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-propionsäureessigester und 9>33 S Ameisensäureäthylester versetzt.
Die Temperatur wird während der Zugabe auf unterhalb -3O0C gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur gebracht und etwa 16 Stunden stehengelassen. Die entstandene feste braune Masse wird zu Eis gegeben. Mit dem Schmelzen des Eises bilcLet sich eine wäßrige Lösung, die mit Äthylacetat extrahiert wird. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert; anschließend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende braune Öl mit n-Propanol durch azeotrope Destillation getrocknet. Das .Öl wird mit' heißem Aceton extrahiert, das in Aceton unlösliche anorganische Material abfiltriert und- mit heißem Aceton gewaschen. Die vereinigten.Aceton!ösungen werden zur Trockne eingedampft. Es werden 21,22 g 3-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-2-formylpropionsäure- äthylester erhalten, die ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
- -28-
(iii) Eine Lösung von 5,75 g Natrium, in 100 ml Methanol wird mit 10,85 g Nitroguanidin versetzt, das 25% (w/w) Wasser enthält, und das Reaktionsgemisch unter Rühren 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Gemisch zum Abkühlen stehengelassen und die abgekühlte Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 21,22 g 3-(5-Dimethylaminomethyl-2~furanyl)-2-formylpropionsäureäthylester in 80 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit heißem Aceton vermischt. Die Acetonlösüng wird vom festen Rückstand abfiltriert, der mit weiterem heißen Aceton gewaschen wird. Die vereinigten Acetonlösungen werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 5*4-2 g 2~Nitroamino~5-(5~dimethylaminomethyl-2-furanylmethyl-4—pyrimidon vom F. 2100G (Zers.) erhalten.
(iv) Eine Lösung von 1,28 g 2-(5-Methyl-4~imidazolylmethylthio)~äthylamin und 2,2 g 2-Nitroamino-5-(5-dimethylaminomethyl-2-furanylmethyl)-4-pyrimidon in 20 ml Pyridin wird etwa 16 Stunden unter Rückfluß er-• hitzt. Anschließend wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert, nach Zugabe von Wasser weiteres Pyridin als azeotropes Gemisch entfernt und das Wasser durch azeotrope Destillation mit n-Propanol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und mit Methanol in Äthylacetat eluiert. Nach dem Abdestillieren des Eluats wird ein glasiger fester Rückstand erhalten, der in Methanol aufgelöst wird. Nach Zugabe von Diäthyläther werden 1,19 g 2-/2-(5-Methy1-4-imidazoiylmethylthio)~äthy1-amino/-5-(5~dimethylaminomethy'l-2-f uranylmethyl)-4-pyrimidon als weißer Feststoff vom Έ. 108 bis 1100G erhalten.
Beispiel 7 Eine Lösung von 1,29 g 2-(5~Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio )-äthylamin und 2-ITitroamino-5-(5-dimethylaininomethyl-2~furany!methyl)-4~pyrimidon in 15 ml Pyridin wird etwa 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, Anschließend wird'das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft. Die zurückbleibenden Spuren von Pyridin x^erden mit V/asser azeotrop abdestilliert und das Wasser mit n-Propanol durch azeotrope Destillation entfernt. Der ölige Rückstand wird an Silicagel chroma to graphi er t und mit Methanol in Äthylacetat (10% v/v) eluiert. Nach dem Abdestillieren des Eluats wird * 2-/2-(5-Dimethylaminomethyl~2-furanylmethylthio)-äthylamino/-5-(5-dimethylaminomethyl-2-furanylmethyl)~4·- pyrimidon als Öl erhalten, das mit einem Überschuß von "Chlorwasserstoff in Äthanol in sein Trihydrochlorid ' überführt wird. Das Salz wird.aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,72 g des Irihydrochlorids vom F.181-183°C als weißer Feststoff erhalten.
Beispiele
Eine Lösung von 0,3 g Natrium in 15 ml Äthanol wird mit 2,00 g 2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthyl- _amin-dihydrochlorid versetzt. Die Lösung wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 40 ml wasserfreiem Pyridin und anschließend mit 1,90 g 2-Nitroamino-5-(5-dimethylamino-methyl-2-furanyl)-A— pyrimidon versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand mit Wasser als Azeotrop abdestilliert. Der Rückstand wird weiter mit Wasser gewaschen, das Wasser dekantiert und das Wasser mit n-Propanol azeotrop abdestilliert. Der mit Aktivkohle entfernte Rückstand wird in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol
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gelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch und wird durch Auflösen in Wasser und Versetzen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung in seine freie Base überführt, die mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der gelbe Feststoff xvird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,34- S 2-(/2-(Guanidino~4-thiazolylmethylthio)-äthylaminQ/-5-(5-dimethylaminomethyl-2-furanylmethyl)-zi—pyrimidon vom F. 113 bis 1160C erhalten.
B e i s p. i e 1 9 Eine Lösung von 1,4-7 g 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienylmethylthio)-äthylamin und 2-,Ό g 2-Nitroamino-5~(5-dimethylaminomethyl-2-thienylmethyI)-A-pyrimidon in 10 ml Pyridin wird über ITacht und unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende Pyridin azeotrop mit Wasser abdestilliert. Es wird das 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienylmethylthio)-äthylamino-5-(5-dimethylaminomethyl-2-thienylmethyl)rzf— pyrimidon als Öl erhalten, das mit Wasser gewaschen
wird, wobei das V/asser abdekantiert wird. 25
Das so erhaltene braune Öl wird in Diäthyläther gelöst .und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die Lösung wird eingedampft und der feste Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol . umkristallisiert. Es werden 1,9 g des Hydrochloride vom F. 212 bis 215°C erhalten.
Beispiel 10
(i) Ein Gemisch von 38,65 g 3-(6~Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester, 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid und 100 ml Essigsäure wird 5 1/2 Stunden
unter Rühren auf 95 "bis 10O0C erhitzt. Anschließend wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser auf etwa 100 ml verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zurück bleiben 31,51 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl )-propionsäur eäthylester-N-oxid als braunes Öl. Die wäßrige Schicht wird auf etwa 100 ml reduziert und 6 Stunden . mit Äthylacetat extrahiert. Dabei werden weitere 3»38 S des Produktes als braunes öl erhalten.
(ii) Eine auf 2°C vorgekühlte Lösung von 5954-O g (0,284- Mol) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureathylester-N-oxid in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan wird unter Rühren innerhalb von 4-5 Minuten tropfenweise mit 100,59 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt, wobei die Temperatur auf 5 "bis 8°C gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Licht stehengelassen. . Nach Zugabe von 4-0 ml Methanol wird das Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die Lösung wird mit Chloroform .extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird ein braunes Öl erhalten, das in 120 ml Methanol gelöst und mit 50 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff itt "ithanol versetzt wird. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 66,57 S 4~(6-Hydroxymethyl~3-pyridyl)-
^5 propionsäureäthylester-hydrochlorid als braunes Öl erhalten.
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1. . (iii) Eine auf O0C vorgekühlte Lösung von '66,57 S 3~(6-Hydroxymethyl-3-pyridyl)propionsäureäthylesterhydrochlorid in 300 ml Chloroform wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 35,5 elL Thionylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf 0 bis 2°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 2 1/2 Stunden gerührt, zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen und 15 Minuten auf 4-00C erwärmt. Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid i^erden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Thionylchlorid wird durch Zugabe von Benzol und Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zurück bleibt ein braunes, öl.
Das braune öl wird in 300 ml Äthanol gelöst, die Lösung auf O0C gekühlt und unter Rühren tropfenweise innerhalb von .20 Minuten mit einer 33P^o-Z ent ig en Lösung (w/v) von Dimethylamin in Äthanol versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt und auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehengelassen.
Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert,· mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren unter vermindertem Druck v/erden 55}O1 g 4-(6-Dimethyl~ aminomethyl-3-py3?idyl)-propionsäureessigester als braunes Öl erhalten. Das Öl wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuß an Chlorwasserstoffsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein Öl erhalten,
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"· . -33- Il ObQ I Ö "
1. das" aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 4-6,85 S 3-(6-Dimethylaminomethyl-3-pyridyl)-propionat-dihydrochlorid als hellglänzender Feststoff vom F. 124· bis 128°C erhalten. Nach dem Eindampfen der Mutterlaugen hinterbleibt ein Rückstand, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat weitere 1»55 g des Produkts erhalten werden.
(iv) Eine auf -2°0 vorgekühlte Suspension von 7j12 g Natriumhydrid (50% in Öl) in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan > wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch von im Vakuum getrockneten 28,02 g 3-(6-Dimethylaminomethyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester, (erhalten aus dem Dihydrochlorid durch Neutralisieren mit Natriumbicarbonat) und 13»18 g Ameisensäureäthylester versetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von O0C gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch unter weiterem Rühren ohne Kühlung über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die sich bildende braune Lösung mit Petroläther (ίκρ. 4-0 bis 600C) und Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit den Wasserwaschlösungen vereinigt und das Wasser abdestilliert, wobei die letzten Spuren durch azeotrope Destillation mit n-Propanol entfernt werden. Es werden 22,81. g 2-Formyl~3-(6-dimethylaminomethyl-3~pyridyl)-propionat als braunes öl erhalten.
(v) 11,96 g Nitroguanidine das 25% w/w Wasser enthält, v/erden mit 15 ml Methanol in eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (2,97 S Natrium und 55 ml Methanol) gespült. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 4-5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird
das Gemisch innerhalb 1 1/4- Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 22,78 g 2-Formyl-3-(6-dimethylaminomethyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in 50 ml
. Methanol versetzt und das Gemisch 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestil-.liert und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte i^erden mit V/asser gewaschen. Die wäßrige Phase wird zusammen mit den Wasserwaschlösungen mit Essigsäure .auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und durch azeotrope Destillation mit Isopropanol getrocknet. Der Rückstand wird zweimal mit einem siedenden Gemisch von Aceton und n-Propanol extrahiert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 9?3^ S 2-Nitroamino-5-(6-dimethylaminomethyl~3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon vom F. 234- bis 238°C als blaßgrüner Feststoff erhalten.
(vi) Ein Gemisch von 1,37 g 2-(5-Methyl-4~ imidazoIyI-methylthio)-äthylamin, 2,28 g 2-Nitroamino-5~(6-dimethylaminomethyl-3-pyridylmethyl)-4~pyrimidon in Pyridin wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden die 12 ml Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird das Z2-(5-Methyl-A— imi- · dazolyl-methylthio)-äthylamino7-5-(6-dimethylaminomethyl-3-pyridy!methyl)-4—pyrimidon als braunes Öl erhalten, das mit Wasser gewaschen wird, .wobei das Wasser durch Dekantieren entfernt wird. Der Rückstand wird in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in. Äthanol gelöst und das überschüssige Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. De.r Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und einej? verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol, und an-
1· schließend zweimal aus einem Gemisch von Methanol und . Ithanol umkristallisiert. Es werden 0,82.g des Tetrahydrochlorids als heller glänzender Feststoff vom F. 167 "bis 17O0C erhalten.. ' .
ff
B .e i s ρ i e 1 11
Ein Gemisch von 1,71 g 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-äthylamin und 1,98 g 2-ÜTitroamin 5-(ö-dimethylaminomethyl^-pyridy!methyl)-4-pyrimidon in 12 ml Pyridin wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, zum Abkühlen stehen .gelassen und das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit heißem Wasser gewaschen, wobei das Wasser durch Dekantieren wieder entfernt wird, in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Ä'thanol gelöst und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird das 2-/2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-äthylamino7-5-(6~dimethylaminomethyl-3-pyridylmethyl)- 4~pyrimidon erhalten. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff.in Äthanol und anschließend aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umkristailisiert. Es werden 0,85.^g des 3,8-Hydrochlorid-1,4— hydrats als hellglänzender Feststoff vom F. 142 bis 14-5°C erhalten. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol werden weitere 0,62 g des Produkts vom F. I38 bis 14-20C erhalten.
. B e i s ρ i e 1 12
(i) Eine Lösung von 78,30 g 3-Dimethylaminomethylbenzonitril und 170,0 g Natriumhypophosphit-monohydrat in einem Gemisch von 1600 ml Wasser, Essigsäure und Pyridin im·Verhältnis 1:1:2 wird mit ca. 7g Raney-Nickel versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 4-3 bis 4-50C gerührt und dann zum Abkühlen stehengelassen.
L- . . -J
ΐ Das Raney-Nickel wird über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen werden mit dem Filtrat bei vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 600 ml eingeengt und mit 25Ο ml Wasser verdünnt. Nach einer weiteren Ein-, engung des Volumens auf ca. 600 ml wird die Lösung mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Es werden 62,88 g J-Dimethylaminomethy!benzaldehyd in Form einer strohgelben Flüssigkeit erhalten.
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(ü) Ein Gemisch von 32,64 g 3-Dimethylaminomethylbenzaidehyd, 29,07 g Malonsäuremonomethylester, 100 ml Pyridin und 2 ml Piperidin wird unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Trocknen im Vakuum wer-
• den 40,39 g Äthyl-3-(dimethylaminomethyl)-cinnamat als strohgelbes Öl erhalten.
. (iii) Ein Gemisch von 4-0,39 g Äthyl-3-(dimethylaminomethyl)-cinnamat und 0,3 g lOprozentiges Palladium-auf-Aktivkohle in I70 ml Äthanol wird bei einem Anfangsdruck von -344 kPa hydriert, bis die theoretische Wasserstoff menge aufgenommen ist. Anschließend wird der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeenerde entfernt und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 33?63 g 3~O-Di^o^kylaminomethylphenyl)-propionsäureäthylester als blasse, strohig gefärbte Flüssigkeit erhalten.
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1· (iv) Eine auf -5°C vorgekühlte Suspension von 9,85 g
ITatriumhydrid (5>Oprozentig in öl) in 60 ml 1,2-Dimeth- o'xyäthan wird innerhalb 1,75 Stunden unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch von 38,63 g 3-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-propionsäureäthylester und 18,25 S Ameisensäureäthylester versetzt, wobei das Reaktionsgeinisch während der Zugabe auf unterhalb O0G gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch unter fortwährendem Rühren bei Raumtemperatur über Facht stehengelassen.
Das Gemisch wird auf Eis gegossen, wobei sich eine braune wäßrige Lösung bildet, die mit Petroläther (κρΓ 4-0 bis 600C) und Diäthyläther extrahiert wird.
Die Äther extrakte werden mit V/asser gewaschen. Die wäßrige Phase und die wäßrigen Waschlösungen werden auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Anschließend wird das Wasser bei vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein braunes öl, das durch azeotrope .
Destillation mit Isopropanol getrocknet wird. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Gemisch von heißem Isopropanol und Aceton extrahiert, xvobei unlösliche anorganische Peststoffe zurückbleiben, die durch Filtration über Diatomeenerde abgetrennt werden.
Die Diatomeenerde wird mit einem weiteren Gemisch von Isopropanol und Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden in V/asser suspendiert, das mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt 'wird. Die wäßrige.Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Es werden 20,04- g 2-Formyl-3-(3-dimethylaminomethy!phenyl)-propionsäureäthylester als· hellbraunes Öl erhalten. '
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(v) 10,55 g Nitroguanidin, das 25% w/w Wasser enthält, werden mit 10 ml Methanol in eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (2,62 g Natrium und 50 ml Methanol) gespült. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren eine '3/4 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend tropfenweise innerhalb 1 Stunde unter' Rühren mit einer Lösung von 20,04 g 2-Form;yl-3-(3-dimeth;ylaminometh;yl™ phenyl)-propionat in 50 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren weitere 22 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Mach'dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck itfird der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von· 5 eingestellt. Hierbei scheidet sich ein Öl" ab, das sich beim Abkühlen und Stehenlassen verfestigt. Es werden 8,79 g 2-Nitroamino-5-(3-d-imethylaminomethylbenzyl)-4-pyrimidon vom F. 232 bis 235°C als blasser cremiger Feststoff erhalten.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen wird ein öliger Rückstand erhalten, der sich beim Waschen mit V/asser und Kochen mit Isopropanol verfestigt zu weiteren 1?57 g des blaßer einigen Feststoffes vom F. 225 bis 226°C.
(vi) Ein Gemisch von 1,37 S 2-(5-Meth;yl-4~imidazol;ylmethylthio)-äthylamin und .2,27.g 2~Nitroamino-5-(3- ; dimethylaminomethylbenzyl)-4-pyrimidon in 12 ml Pyridin wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und an-
schließendem Dekantieren gewaschen, getrocknet und mit
Maleinsäure in Aceton umgesetzt. Das Lösungsmittel L- ... J
Γ- . . -39- 228661 6 -·
wird äbdestilliert. Das zurückbleibende 2-/5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino/-5-(3-dimethy1-aminomethylbenzyl)-4-pyrimidon wird aus einem Gemisch von Isopropanol .und Methanol umkristallisiert. Es wer- den 3,07 g des Trimaleats vom F. 140,5 bis 142,50C als hellglänzender Feststoff erhalten.
Beispiel' 13 Ein Gemisch von 1, 71 S 2-(5-Dimethylaminomethy1-2-furanylmethylthio)-äthylamin und 1,97 S 2-Nitroamino-5-(3-d.iniethylaminomethylbenzyl)-4-pyrimidin in 12 ml Pyridin wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß Pyridin wird abgedampft. Es wird das 2-/2- ( 5-"Dimethy laminomethy 1-2-f ur.any lmethy lthio )-äthylamino7-5-(3~dimethylaminobenzyl)-pyrimidon als öliger Rückstand erhalten, der mit Wasser durch Dekantieren gewaschen wird, .
Der Rückstand wird in einer verdünnten Lösung von 2^ Chlorwasserstoff in Äthanol gelöst und das überschüssige Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol und anschließend aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,51 S des Trihydrochlorids vom F. 182,5 "bis 185°C als hell-glänzender Feststoff erhalten.
Beispiel 14
(i) Eine Lösung von 34,53 S Furanylacrylsäure in 150 ml Aceton wird tropfenweise und unter Rühren mit einem Gemisch von 57,41 g Diäthylsulfat und tri-n-Propylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
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Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels v/erden 4-5,7 S ' 3-(2-Furanyl)-acrylsäureäthylester als braunes Öl erhalten.
(ii) Ein Gemisch von 4-6,7 S 3-(2-Foranyl)-acrylsäureäthylester und 25 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung wird in Gegenwart von 500 mg Raney-Nickel bei 35°C hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Anschließend wird das Raney-Nickel . über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit destilliertem Wasser gewaschen, über. Magnesiumsulfat getrocknet und '.' das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 33^77 S 3-(2-5"uranyl )-propionsäureäthylester als braunes. Öl erhalten.
(iii) Eine auf O0C vor gekühlte Suspension von 8,4-5 g Natriumhydrid (50prozentig in Öl) in 70 ml Dimethoxyäthan wird tropfenweise unter Rühren mit einem Gemisch von 33j 77 g 3-(2-J?uranyl)-propionsäureäthylester und 22,22 g Ameisensäureäthylester versetzt, wobei die . Temperatur auf unterhalb 00G gehalten wird. Anschlie-' ßend wird das Reaktionsgemisch zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen, auf Eis und Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 4- eingestellt und wiederum mit Äthylacetat extrahiert. Diese zweiten Athylacetatextrakte werden zusammen über Magnesiumsulfat getrock-
net und unter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 19>0 g 3-(2-Furanyl)-2-formylpropionsäureäthylester erhalten.
(iv) Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (6,25 g. Natrium und 100 ml Methanol) wird mit 12,59 g Nitroguanidin, das 25% w/w V/asser enthält, versetzt
Γ' ^1 1JlQCC 4 Λ Ί
und das Reaktionsgemisch unter.Rückfluß gekocht, "bis eine vollständige Lösung stattgefunden hat.' Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und mit 19 g 3~(2-Furanyl)-2-formylpropionsäureäthylester versetzt.
Nach ca. 16stündigem Erhitzen unter Rückfluß, wird das Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand bleibt, der mit Wasser vermischt und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 edngestellt wird. Each Abkühlen und Digerieren des .10 wäßrigen Gemisches wird ein Feststoff erhalten, der aus Essigsäure umkristallisiert wird. Es v/erden 6,4-8 g 2-Nitroamino-5-(2-furanylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 183 bis 184°C erhalten. . .
Durch' Abdampfen der Mutterlauge werden weitere 2,4-9 g des Produktes vom F. 181 bis 182°C erhalten.
(v) Eine Lösung von 3,49 g 2-/2-(2-Furany 1 )-methylthio_7-äthylamin wird mit einer Lösung von 5»24 g 2-ITitroamino-5-(2-furany!methyl)-4~pyrimidon in 50 ml Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol/abdestilliert. Zurück bleibt ein Öl, das in Äthylacetat mit Spuren von Methanol gelöst v/ird. Die erhaltene
Losung wird mit destilliertem Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat zurückextrahiert. •Die Äthylacetatextrakte werden zusammen mit destilliertem V/asser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. ZurückÜSl^iben 4,74 g
eines öls, das zunächst mit Petroläther (Kp. 40 bis 600C) und Äthylacetat (80%, 20%) und anschließend mit Petroläther (Kp. 40 bis 600C) und Äthylacetat (60%, 40%) an einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographiert
wird. Das Eluat mit dem gewünschten Produkt wird zur ' ..
Trockne eingedampft. Zurück bleibt 3>36 g eines 01s, das in Äthylacetat gelöst, an Silicagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert wird. Das Eluat wird
' wird zur Trockne eingedampft. Es v/erden 2,28 g 2-/2-(2-Fur any 1— methylthio.)~äthylamino/~5-(2-furanyl )-4-pyrimidon in. ."Form eines Öls erhalten, das über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet wird. . .
(vi) Eine Suspension von 0,8 g 2-/2-(2-Furanylmethylthio)-äthylamino/-5-(2-furanylmethyl)-i!—pyrimidon in 8 ml Essigsäure wird unter Rühren mit 1,23 g b"is-Dimethylaminomethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt und anschließend weitere 15 Stunden stehengelassen. Dann wird die Säure unter vermindertem Druck mit Wasser als azeotropes Gemisch abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung abfiltriert und das Filtrat mit einer wäßrigen Natriumcarbonat-• lösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die basische Lösung wird mit Ät'hylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es werden 1,01 g 2-/2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furanylmethylthio)-äthylamino/-5-(5- dimethylaminomethyl-2-furanylmethyI)-A--pyrimidon als öliger Rückstand erhalten. Der ölige Rückstand wird in einer Mindestmenge Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert.
' Die saure Lösung wird zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und . Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,33 S des Trihydrochlorids vom F. I77 bis 1790C als weißer Feststoff erhalten.
Bei s. ρ i e 1 15
(i) 24,6 g Thionylchlorid v/erden unter Rühren portionsweise innerhalb von 15 Minuten mit 6,71 g 2-Hydroxymethyl-/4—cyanopyridin versetzt.. Das Reaktionsgemisch wird weitere : Minuten gerührt. Anschließend wird überschüssiges Thionylchlorid'unter vermindertem Druck
1' abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit 15 ml Diäthyl äther versetzt. Nach dem Abkühlen auf O0G wird das Gemisch mit einer Lösung von.15 ml wasserfreiem Dimethyl amin in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther innerhalb 10 Minuten tropfenweise versetzt. Dieses Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend ca. 16 Stunden stehengelassen.
Das Gemisch wird mit V/asser gewaschen und die' V/aschlösungen mit Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 8,02 g 4-Cyano-2-dimethylaminomethylpyridin als strohfarbiges öl erhalten. ". . ·
(ii) Das erhaltene 4-Cyano-2-dimethylaminoinetliylpyridin wirdgenäß dem in Beispiel 12 (i) bis (v) beschriebenen Verfahren in das 2-Nitroamino-5-(2-dimethylaminomethyl-^-pyridylmethyl)-4-pyrimidon umgesetzt. 20
(iii) Gemäß dem in Beispiel 12 (vi) beschriebenen Verfahren wird das 2-Nitroamino-5-(2-dimethylaminomethy!}-4—pyrimidon mit 2-(5-Methy1-^-imidazolylmethylthio)-äthylamin zum 2-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthylamino/-5-(2-dimethylaminomethyl-zl—pyridylmethyl)—4—pyrimidon umgesetzt. ,

Claims (5)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I
    (D
    in der W eine gegebenenfalls in der 5-Stellung durch den Rest ' . ·
    >N(CH ) -
    substituierte 2-Furanyl- oder 2~Thienylgruppe,.' eine in der 3- oder 4—Stellung.durch den Rest
    substituierte Pheny!gruppe, eine gegebenenfalls in der' 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4—Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls in der J-Stellung durch einen C -Alkylrest, einen C1 ^-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridy!gruppe, eine 2-Ihiazolyl- oder eine 2-Guanidi.no-4:-thiazolylgruppe, X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom, Y eine Methylengruppe oder, wenn X eine Methylen-
    r - . - 4 5 7 7 Q C C 1 C π
    -22 8 6 6.1
    1· gruppe und W eine substituierte Phenylgruppe darstellen, ein Sauerstoffatom,.
    Z ein V/asserstoffat'om oder einen G. ^-Alkylrest und ' · -...
    B eine 2-Purany!gruppe, eine in der 5-Stellung durch den Rest .
    R2 2m . . .- .; .
    substituierte 2-Thienylgruppe, eine in der J- oder 4-Stellung durch den Rest
    .H2 2 m
    substituierte Phenylgruppe, eine in der 5- oder
    6-Stellung durch den Rest
    ^1 ·
    substituierte 3-Py3?idylgruppe, eine in der 2-Stellung durch den Rest
    substituierte 4—Pyridylgruppe oder eine in der 4- oder 5-Stellung durch den Rest
    E1
    2
    substituierte 2-Pyridylgruppe bedeuten,
    12
    wobei R und R einen C. ^-Alkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellen und m den Wert 1 bis 4- hat und ihre Säureadditionssalze,
    L " . .J
    Γ ' · ' ^i ***% t\ /"" f* $ι f* "7I
    1- . gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    VfTD . (II)
    in der V/ und X die vorstehend"-angegebene Bedeutung haben und . .
    D den Rest -XCH2CH2NH2 darstellt, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder, wenn Y eine Methylengruppe bedeutet, einen Rest darstellt,·der durch eine Thiolgruppe ausgetauscht werden kann, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel III
    Ill 15
    L 1
    in der Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
    1 -
    B eine 2~Furanyl- oder 2-Thienylgruppe oder B bedeutet, wobei B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und
    wenn D in der Verbindung der allgemeinen Formel II den Rest ~XCHoCHpNHp bedeutet, A einen Rest dar- ·
    . · stellt, der durch ein Amin ausgetauscht werden kann, oder wenn D einen Rest bedeutet, der durch eine Thiolgruppe ausgetauscht werden kann, A die Gruppe HS-CH0CH0M- darstellt,
    zur Umsetzung bringt und, wenn B eine 2-Furanyl- oder 2-Thien;7lgruppe· darstellt .und wenn gegebenenfalls V/ eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet, das erhaltene Produkt mit einem Mannichreagenz zur Einführung des Restes ^ ·
    - R2 behandelt und gegebenenfalls das so erhaltene Pyrimidonderivat der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssals überführt.
    L .' · ' .." J
    τ-
    6 6 1 .6
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß B eine ^-Dimethylaminomethyl^-furanyl-, 6-Dimethylaminometh;7l-3-pyridyl- oder 2-Dimethylaminomethyl-^—pyridylgruppe "bedeutet·.
    Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß W eine gegebenenfalls in der 5-Stellung durch den Rest
    IT
    R2.
    substituierte 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, eine gegebenenfalls in der 5-Stellung durch eine Methylgruppe oder ein Bromatom substituierte 4—Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls in der 3-Stellung durch einen C,* ^-Alkylrest, einen C^_^- Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolyl- oder 2-Guanidino-zl--thiazolylgruppe
    bedeutet.
    20
    4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß V/ den Rest . ;'.
    E V(CH2 V-E
    enthält und D eine Hydroxylgruppe, einen Cx, ^ Alkoxyrest oder eine Acetoxygruppe bedeutet und die Umsetzung unter sauren Bedingungen erfolgt.
    5· Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß U eine 2-Furanyl- oder 2-Thienylgruppe, D eine Sulfonyloxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eineiTriarylphosphoniumres.t bedeutet und die Umsetzung in Gegenvrart einer Base durchgeführt
    wird. · '
    L - J
    Γ· -48
  2. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß D eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom bedeutet.
  3. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß A eine Nitroaminogruppe,-einen C._^-Alkylthiorest oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
  4. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, . daß das Mannichreagenz in situ aus einem Ainin der - Formel E1R2M, in der R1 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Formaldehyd hergestellt wird, wobei R und R beide einen C. .-Alkylrest bedeuten. 15
    '9· Verfahren nach Punkt i, gekennzeichnet dadurch, daß das Mannichreagenz vorweg hergestellt worden ist. .
  5. 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, . . daß das Mannichreagenz ein Dimethylmethylenammoniumchlorid oder -jodid oder ein alkylamino)-methan ist.
    L . . . j
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