DE2811477A1 - 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2811477A1
DE2811477A1 DE19782811477 DE2811477A DE2811477A1 DE 2811477 A1 DE2811477 A1 DE 2811477A1 DE 19782811477 DE19782811477 DE 19782811477 DE 2811477 A DE2811477 A DE 2811477A DE 2811477 A1 DE2811477 A1 DE 2811477A1
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Robert John Ife
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Description

Γ Π
u.Z. : M 614
Case: DMW/PB/1161O
SMITH KLIME & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
"1,2,4-Triazin-5-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Antagonisten des Histamine sind seit 1937 bekannt; vgl. D. Bovet und A.-M. Staub, CR. Seane.Soc.Biol., Bd. 124 (1937)» S. 547. Diese Histamin-Antaganisten oder Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch, wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch. Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z.B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Receptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother. Bd. 27 (1966), S. 427) den Famen "H.-Receptoren", da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blockieren
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— Ί -~
lassen: stimulierende Wirkung auf das Herz und die Ilagensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten "bezeichnet; Tgl. J.W. Black,. W.A.M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisch.es Prinzip.
In der am 21.11.1974-.off engelegten DE-OS 2 421 5*8 (entspricht GB-PS 1 419 994) sind Histamin-Hg-Receptor-Antagonisteh der allgemeinen Formel
15
beschrieben, in der A eine Kette von 3 oder 4 Atomen darstellt, von denen mindestens eines ein Kohlenstoffatom darstellt, und die auch ein Schliefelatom, ein Stickstoffatom, zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom enthalten kann, und wobei diese Kette auch eine Keto-, Thion- oder, sofern möglich, eine SuI-fongruppe aufweist. Die Kette kann durch einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest derart mono- oder disubstituiert sein, daß die erhaltene Struktur mit dem angegebenen benachbarten Ringkohlenstoffatom und Stickstoffatom ein bicyclisches System bildet, wobei ein Ring einen Benzolring darstellt. R bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het-CH2Z(CH2)n-
in der Het eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, eine
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r -
281U77 Amino- oder Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolgruppe und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und η den Wert 2 oder 3 hat.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte 1,2,4— Triazin-5-on-Derivate zu schaffen, die unter die vorstehend angegebene allgemeine Formel fallen, und die sich durch bestimmte Vorteile gegenüber den Verbindungen der allgemeinen Gruppe auszeichnen. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere Wirkung als Histamin-^-Receptor-Ant agonist en aufweisen und daß diese Verbindungen auch Histamin-H^-Receptor-Antagoni-
sten darstellen.
15
Gegenstand der Erfindung sind somit 1,2,4—Triazin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel I
Het' -CH2Z' CH2CH2NH
in der Het1 eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte 2- oder 4~ImidazoIy!gruppe, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkοχ yrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxylgruppe mono- oder disubstituierte 2-Pyridylgruppe, eine mit einem Benzolring, einem carbocyclischen Ring oder einem cyclisehen Ether mit 2 Sauerstoffatomen kondensierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte J-Iso^ia-zolylgrupp eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-(1,2,5)-Tliiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-1,3i^~thiadiazolyl)-gruppe und Z' ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, χ den Wert 1 bis 5 hat und
_J 809838/0930
Y eine Λ- oder 2-Naphthylgruppe, eine 2,3-Dihydro-1,4—benzodioxinyl- oder 1,3-Benzodioxolylgruppe, eine durch mindestens einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen Aryl-nieder-alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-nieder-alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, eine Di-(nieder-alkyl)-amino-, Phenoxy-, HaIogenphenoxy-, nieder-Alkoxyphenoxy-, Phenyl-, Halogenphenyl- oder nieder-Alkoxypheny!gruppe substituierte Phenylgruppe, eine Pyridin-, Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe "bedeutet, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist, oder die mit einem Benzolring kondensiert ist, bedeutet oder, wenn χ nicht den Wert 1 hat, Y auch eine Phenylgruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren, Hydrate und Hydratsalze.
Vorzugsweise bedeutet Het' eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4-imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3~ Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe. Vorzugsweise bedeutet Z! ein Schwefelatom. Vorzugsweise hat χ den Wert 1. Vorzugsxireise ist Y eine durch einen Alkoxyrest mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, insbesondere eine 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl oder 3i4— Dimeth oxy phenylgruppe, eine 2, 3-Dihydro-1,zt—benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Py^iOyI-? 6-Methyl-3-pyridyl-, 4-Pyridyl- oder 2-ThiazοIyIgruppe.,
Der bevorzugte Aryl-nieder-alkoxyrest ist die Benzyloxygruppe. Sämtliche vorgenannten niederen Alkyl- und Alkoxyreste enthalten 1 bis 4, vorzugsweise Λ oder 2 Kohlenstoffatome. Speziell bevorzugt sind die Methyl- und Methoxygruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als 2Η-1,2,4~Triazinon-Derivate bezeichnet werden, die im Gleichgewicht mit den 4-H-Tautomeren und in geringerem
L _J
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Γ Π
281U77 Ausmaß mit den Hydroxy-Tautomeren vorliegen. Der Triazinring kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:
O M
Bestimmte Res"ie-Het' können ebenfalls in verschiedenen Tautomeren vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche derartige Tautomeren-Formen.
Spezielle Beispiele für "bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino/-6-
(3-methoxybenzyl)-1,2,4—triazin-5-on,
3-/2-(5-Me thy 1-4-- imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-
(3-pyridy!methyl)-1,2,4~triazin-5-on,
3-^2- (2-Thiazolylmethylthio )-ethylamino/-6-(3-methoxyben-
zyl)-1,2,4~triazin-5-on,
3-^2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino/-6-(3-pyi*idyl-
methyl)-1,2,4~triazin-5-on,
3-Z2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio )-ethylamino/-6-(3-pyi*idylmethyl)-"!^^-triazin-5-on und
3-Z2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylaminQ/-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4—triazin-5-on.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch ITmsetzen eines Triazinons der allgemeinen Formel II
(II)
35
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~ 281 Η77
in der χ und Y die vorstehende Bedeutung haben und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe oder eine andere, dwr.ch nukleophile Substitution mit einem 1min austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Het·-CH2-Z1-(CH2)2HH2
in der Het' und Z' die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 15O bis 1800C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise in Pyridin, unter Rückflußkochen durchgeführt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Triazinone der allgemeinen Formel II, in der Q einen niederen Alkylthiorest bedeu tet, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt wer den:
AcNHCH2CO2H-
(III)
Ac2O NaOAc
CH (CH2) ^-
(IVl
H90/Aceton
NH2NHCNH2
(V)
NHAc
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Γ Π
281Η77 Der Carboxaldehyd der allgemeinen Formel III wird zum Azlacton der allgemeinen Formel IV umgesetzt, das durch partielle Hydrolyse in eine Acetamidοacrylsäure der allgemeinen Formel V überführt wird. Diese Verbindung wird mit Thiosemicarbazid zur Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt, die durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat unter alkalischen Bedingungen in ein Triazinon der allgemeinen Formel II überführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Q eine Benzylthiogruppe bedeutet, können durch umsetzung einer Verbindung 6er allgemeinen Formel VI mit einem Benzylhalogenid hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung eines Brenztraubensäure-Derivats der allgemeinen Formel Y-(GH0) Λ COGOOH (hergestellt durch saure Hydrolyse des Azlactons der allgemeinen Formel IV) oder deren Ester mit Thiosemicarbazid und einer Base hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung eines Azlactons der allgemeinen Formel IV mit Thiosemicarbazid in Wasser hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten eingesetzt werden können. Sie hemmen die Wirkungen von Histamin, die durch Histamin-H^-Receptor-Antagonisten, wie Mepyramin, nicht gehemmt, jedoch durch Burimamid gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen der Erfindung die durch Histamin stimulierte Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten bei Dosen von 0,5 bis 16 ,uMol/kg Körpergewicht und bei intravenöser Gabe. Die Versuchsmethodik ist von J.W. Black u. Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390, beschrieben. Ferner hemmen sie die Histaminwirkungen am Meerschweinchenvorhof und Rattenuterus. Sie hemmen schließlich die durch Pentagastrin oder durch Nahrung stimulierte Säuresekretion des Magens.
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Die Verbindungen der Erfindung zeigen ferner eine antiphlogistische 'Wirkung bei üblichen Versuchen, wie im Rattenpfotentest. Bei Dosen von 0,5 bis 256 ;uMo l/kg und intravenöser Gabe hemmen sie die gefäßerweiternde Wirkung von Histamin, bestimmt durch Messung des Blutdrucks bei der anästhetisierten Katze. Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird ausgedrückt durch die wirksame Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion in der anästhetisierten Ratte hervorruft, sowie der Dosis, die eine 5Qprozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten Meerschweinchenvorhof bewirkt (weniger als 10 . Molar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner Histamin-H^-Receptorblocker, d.h. sie hemmen die Wirkungen von Histamin, die durch Mepyramin, Diphenhydramin oder Chlorpheniramin gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen der Erfindung die Wirkung des Histamins am isolierten Meerschweinchendarm. Zahlreiche Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in einer Dosis von 10 Molar oder weniger die durch Histamin stimulierten Kontraktionen des Meerschweinchendarms.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form ihrer Salze in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral gegeben werden. Die Salze leiten sich Vorzugsweise von pharmakologisch verträglichen Säuren ab. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure. Die Salze werden nach üblichen Methoden hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung der Base mit einer Säure in einem niederen aliphatischen Alkohol, oder durch Umsetzung mit einem Ionenaustauscherharz.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispieli
3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-me'fchoxybenzy 1)-1,2,4-triaz in-5-on
a) 25,9 g m-Anisaldehyd, 15,2 g N-Acety!glycin und 7,8 g
Natriumacetat werden in 50 ^l Essigsäureanhydrid 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 150 Ml Wasser versetzt und filtriert. Es werden 27,7 g rohes Azlacton vom F. Ή5 bis 1500C erhalten. Die Hydrolyse mit 450 ml siedender 1n Salzsäure und anschließender Abkühlung und Etherextraktion liefert die 3-Methoxypheny!brenztraubensäure als hellgelben Feststoff. Ausbeute 6,3 g.
b) 2,1 g 3-Methoxyphenylbrenztraubensäure, 0,98 g Thiosemicarbazid und 1,5 g Natriumhydroxid werden in 3O ml Wasser 1 Stunde auf 70 bis 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern wird ein Öl erhalten, das chromatographisch gereinigt wird. Es wird das 6-(3-Methoxybenzyl)-1,2,4-tr.iazin-3-thio-3,5-dion als hellgelber Feststoff erhalten. Fach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 140 bis 1410G.
c) Eine Lösung von 0,34 g Natrium in 25 ml Ethanol wird mit 3,5 g 6-(3-Methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-3-thio-3,5-dion versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Nach Zusatz von 2,1 g Methyljodid wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden nochmals 0,5 g Methyljodid und eine Natriumethylatlösung, entsprechend 0,05 g Natrium, zugesetzt. Das Gemisch wird 15 "bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen und sodann filtriert. Es werden 2,5 g 3-Methylthio-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on vom F. 185 bis 186°C erhalten. Eine weitere Menge des Produkts wird durch Eindampfen der Mutterlauge und Behandlung des Rückstandes mit verdünnter Salzsäure erhalten.
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Γ^5~ 281Η77
d) 1,07 g 3~Methylthio-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on und 0,77 g 2-(5-Methy1-4-imidazoleImethylthio)-ethylamin werden 45 Minuten in einem Ölbad auf 160 bis 17O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das feste Reaktionsprodukt in etwa 15 ml Methanol aufgeschlämmt und 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen weißen Kristalle abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 0,65 g der Titelverbindung vom E. 203 bis 2040C erhalten.
Beispiel 2
3-^2-(2-Thiaz οIylmethylthio)-ethylamino/-6-(3-methoxyb enzyl)-1,2,4-triazin-5-on
1,18 g 3-Methylthio-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on und 0,87 S 2-(2-Thiazolylmethylthio )-ethylamin werden 4-5 Minuten in einem Ölbad auf 160 bis 17O0G erhitzt. Danach wird das entstandene Öl chromatographisch gereinigt und das Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 0,88 g der Titelverbindung in farblosen Kristallen vom I\ 128 bis 129°C erhalten.
Beispiel 3
3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4~triazin-5-on
a) 92,6 g Pyridin-3-carboxaldehyd, 86,0 g N-Acety!glycin und 35i3 S Natriumacetat werden in I5O ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser versetzt und filtriert. Es werden 50,9 g rohes Azlacton vom F. 155 bis 1600C erhalten. 50 g des Azlactons werden in 450 ml Aceton und 175 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dadurch partiell hydrolysiert. Danach xirird d.ie Hauptmenge des Acetons abdestilliert und der Rückstand mit 3OO ml Wasser versetzt. Die erhaltene tiefrot
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" 1b " 281U77
gefärbte Lösung wird 10 Minuten mit Aktivkohle aufgekocht und sodann durch Kieselgur filtriert. Das J1Iltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton digeriert und gewaschen. Es werden 35 g 2-Acetamido-3-(3-pyridyl)-acrylsäure vom P. 191 "bis 192°G erhalten, die nicht weiter gereinigt wird.
10,3 g 2-Acetamido-3-(3-pyridyl)-acrylsäure und 4,55 S Thiosemicarbazid werden in 50 ml Wasser 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Es werden 7,22 g 6-(3-Pyridylmethyl)-1,2,4—triazin-3-thio-3,5-dion vom P. 2800C (Zers.) in hellbraunen Kristallen erhalten.
c) Eine Lösung von 1,73 g Natrium in 40 ml Ethanol wird mit 6,6 g 6-(3-Pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-3-thio-3i5-cLion versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Sodann werden 5,0 g Methyljodid zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung filtriert, das Filtrat auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und 15 bis 18 Stunden gekühlt. Die erhaltenen cremefarbenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 5,86 g 3-Methylthio-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on vom F. 215 bis 216°C erhalten.
d) 2,34 g 3-Methylthio-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5_on und 1,88 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamin werden in einem Ölbad auf 160 bis 17O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit siedendem Methanol digeriert. Die Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 2,53 S Titelverbindung in farblosen Kristallen vom P. 232 bis 233°G erhalten.
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Γ "
Beispiel^
3-Z2-(2-Thiazolylmethylt]iio)-et]a7lamino7-6-(3-pyridylmethjl) 1,2,4—triazin-5-on
3,28 g 3-Methylthio-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4--triazin-5-on und 2,7 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamin werden 1 Stunde in einem Ölbad auf 160 bis 17O0C erhitzt. Nach, dem Abkühlen wird das Seaktionsgemisch mit Isopropanol digeriert, und die erhaltenen Kristalle werden zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 3,1 g der Titelverbindung in hellgelben Plättchen vom F. 158 bis 159°C erhalten.
Beispiel 5
3-/2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
Beispiel 3 (d) wird mit 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
3-/2~(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4—triazin-5-on
Beispiel 1 (d) wird mit 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.,
Beispiel 7
Im Verfahren gemäß Beispiel 1 werden folgende Aldehyde eingesetzt :
(a) Naphthalin-1-carboxaldehyd
(b) Naphthalin-2-carboxaldehyd
(c) 2,3-Dihydro-1,^-benzodioxin-S-carboxaldehyd (d) 1,3-Benzodioxol-5-carboxaldehyd
(e) 3-Methy!benzaldehyd
(f) 4-Methoxybenzaldehyd
Cs) 3,Α-Dimethoxybenzaldehyd
(h) 3-Chlorbenzaldehyd
(i) 3-Benzyloxybenzaldehyd
(O) 3-Trifluormethy!benzaldehyd
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(k) 3-(Dime"bhylamino)-benzaldeli;yd
(1) 3-Hienoxybenzaldehyd
(m) 3-(4-Chlorphenoxy ^benzaldehyd
(n) 3-(4-Methoxyphenoxy )-benzaldehyd
(o) 3-Pheny!benzaldehyd
(p) 3-(4-Chlorphenyl)-benzaldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-^2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(1-naphthylmethyl )-1,2,4-triazin-5-on
(b ) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylaming7-6-(2-naphthylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(c) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6- ^6-(2,3-dihydro-1,4-benzodxoxinyl)-1^ 2,4~triazin-5-on (d) 5-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-0-(Ί»3-benzodioxolyl ^-1,2,4~triazin-5-on
(e) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-methylbenzy])-1,2,4-triazin-5-on
(f) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(4~raethoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(S) 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-
(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(h) 3-//2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylaming7-6-(3-chlorbenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(i) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-
(3-benzyloxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(j) 3-/2-(5-Methy1-4-imidazoIylmethylthio)-ethylamino7-6-
(3-trifluormethylbenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(k) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6- ^-(dimethylamino )-benzyl^~1,2,4-triazin-5-on
(1) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-
(3-phenoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(m) 3-/2-(5-ilethy 1-4-imidazolylmethylthio )-ethylaminq7-6- ^3-(4-chlorphenoxy)-benzylJ-1,2,4-triazin-5-on
(n) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6- £3-(4-methoxyphenoxy)-benzylJ-1,2,4-triazin-5-on
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28ΊΗ77 (ο) 3-/2-(^-Methyl-^--imidazoleImethylthio )-ethylamino7-6-
(3-phenylbenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(ρ) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmeth.ylthio )-ethylaming7~6-
£3-(4-chlorphenyl )-benzylJ-1,2,4-triazin-5-on.
5
Beispiele
3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-eth.ylamino7-6-(3~
methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on wird mit überschüssigem Bortribromid umgesetzt. Es wird das 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio9-ethylamino7-6-(3-hydroxybenzyl)-/1,2,4- triazin-5-on erhalten.
Beispiel 9
Beispiel 3 wird mit 3-(Methoxymethoxy)-benzaldehyd wiederholt. Es wird das 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-methoxymethoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on erhalten.
Beispiel 10
Im Verfahren gemäß Beispiel 1 werden folgende Aldehyde ein gesetzt :
(a) Furan-2-carboxaldehyd
(b) Thiophen-2-carboxaldehyd
(c) Thiazol-2-carboxaldehyd
(d) Oxazol-2-carboxaldehyd
(e) Isothiazol-3-carboxaldehyd
(f) Pyrimidin-2-carboxaldehyd
(g) Pyrimidin-5-carboxaldehyd
(h) Pyrazin-2-carboxaldehy<3
(i) Pyridazin-4-carboxaldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(2-furylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(b) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(2-Thieny!methyl)-1,2,4-triazin-5-on
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Γ
-· 20 -
(c) 3-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino/-6-
(2-thiazolylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on (d) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(2-oxazolylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(e) 3-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-isothiazolylmethyl )-1,2,4-triazin-5-on 3-/^5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-(2-pyrimidylmetliyl )-1,2,4-triazin-5-on 3-Z2-(5-Metliyl-il~imidazolylmethylthio )-ethylaminQ7-6-■jo (5-pyrimidylmethyl)-1,2,4—triazin-5-on
(h.) 3-/2-(5-Methy 1-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-(2-pyrazy!methyl)-Ί,2,4-triazin-5-on
(i) 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-ethylaminQ7-6-(4-pyridazylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 11
Im Verfahren gemäß Beispiel 1 wird 1-(4-Methoxybenzyl)-2-imidazolcarhoxaldehyd eingesetzt. Es wird das 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino/-6-£i-(4-methoxybenzyl)-2-imidazolylmethylJ-1,2,4-triazin-5-on erhalten, das mit Anisol und Bromv/ass er stoff in Essigsäure zum 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(2-imidazoly!methyl)-1,2,4-triazin-5-on umgesetzt wird.
Beispiel12
Beispiel 1 (b) bis (d) wird mit 2-Oxo-4-pheny!buttersäure wiederholt. Es wird das 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino/-6-(3-phenylpropyl)-1,2,4-triazin-5-on erhalten.
Beispiel 13
Im Verfahren gemäß Beispiel 3 (d) werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a). 2-(2-Imidazolylmethylthio )-ethylamin (b) 2-(A-Imidazolylmethylthio)-ethylamin
(c) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-ethylamin
8098 3 8/0930
281H77
(d) 2-(5-Trifluormetliyl-it—imidazolylmethylthio)-ethylamin (e) 2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamin (f ) 2~(2-Pyridyliaethylthio )-ethylamin (g) 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio )-ethylamin (h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamin (i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio )-ethylamin (j ) 2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-ethylamin (k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmetliyltliio )-ethylamin (1) 2-(3-Isothiazolylmethylth.io )-ethylamin (m) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmetliylthio)-ethylamin (n) 2-(5-(1,2,5)-Thiadiazolylmetliyltliio)-ethylamin (o ) 2-(4-Chlor-3-(1, 2,5)-tliiadiazolylmethylthio )-ethylaniin (p) 2-(5-Amino-2-(1,3,4)-tliiadiazolylmethyltliio)-etliylamin.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a·) 3-Z2-(2-Imidazolylmeth.ylth.io )-ethylaminQ/-6-(3-pyi'idyl-
methyl )-1,2,4- triazin-5-on Cb) 3-Z2-(4-Imidazolylmethylthio)-ethylaminQ7-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(c) 3-Z2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino/-5-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(d) 3-Z2-(5-Trif luormeth.yl-4-imidazolylmethylthio )-ethylaming/-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(e) 3-/2-(5-Hydroxymeth.yl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino/-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(f) 3-Z2-(2-Pyridylmethylthio)-ethylamino/-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(s) 3-/2-(3-Metliyl-2-pyridylmethylthio )-ethylamino7-6-(3-pyridy!methyl)-1,2-4-triazin-5-on (h) 3-/2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamino7-6-
(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on (i) 3-/2-(3-Ghlor-2-pyridylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(d) 3-Z2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(k) 3/2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamino/-6-(3-pyridy!methyl)-1,2,4-triazin-5-on
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_281Η77
(1) 3-/2-(3-Is°'frh-iazol;ylmethylthio )-ethylamino/-6-(3-
pyridylmethyl )-1,2,4- triazin-5-on 0Ό 3-^2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-ethylaming7-6-(3~pyi"idylmethyl )-1, 2,4—triazin-5-on (n) 3-Z2-(3-(1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-ethylamino7-6-
(3-pyridy !methyl )-1,2,4—triazin-5-on (o) 3-/2-(4-Chlor-3-(1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-ethyl-
amino7-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4—triazin-5-on (P ) 3-Z2"-(5-Amino-2-(1,3,4 )-thiadiazolylmethylthio )-ethy 1-amino7-6-(3-py^idylmethyl)-1,2,4~triazin-5-on.
Beispiel 14
(a) Durch Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin mit 2-(2-Cyanoethyl)-malonsäurediethylester und Fatriumhydrid in Tetrahydrofuran wird das 1-(3-Hxtro-2-pyridyl)-1,1-Ms-Ccarbethoxy )-hutyronitril vom ¥. 93,5 "bis 0A55°C erhalten. Nach alkalischer Hydrolyse und dem Ansäuern mit Salzsäure wird das 2-(3-Cyanopropyl)-3-nitropyridin hydrochlorid vom F. 14-2 "bis 14-5,50G erhalten. Die Reduktion dieser Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff ergibt das 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-pyridin. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumnitrit und Schwefelsäure und anschließendem Erwärmen wird das 2-(3-Cyanopropyl)-3-hydroxypyridin erhalten. Die Methylierung mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumethylat in Dimethylsulfoxid und die anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin. Die Reduktion von 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-3-hydroxypyridin mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das 4~(3-Ämino-2-pyridyl)-butylamin. Die Diazotierung von 4~(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin bei einem pH-Wert von Λ und die anschließende Behandlung mit Kupfer (I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid liefert das 4— (3-Ghlor-2-pyridyl) butylamin hzvi. das 4— (3-Brom-2-pyridyl)-butylamin.
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" 23 281.U77
(b) Im Verfahr en gemäß Beispiel 3 (d) werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 4-(4-Imidazolyl)-butylamin
(b ) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl )-butylamin (O 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin
(d) 4-(3-Brom-2-pyridyl )-butylamin
(e) 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-/4--(^-Imidazolyl)-butylamino7-6-(3-pyi'idylmethyl )-1,2,A-- triazin-5-on
(b) 3-/5-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino7-6-(3-pyridyl methyl)-1,2,4-triazin-5-on
(c ) 3-A-(3-Chlor-2-pyridyl )-butylamino/-6-(3-pyridyl- -J5 methyl)-1,2,4- triazin-5-on
(d) 3-/^--(3-Brom-2-pyridyl)7 methyl )-Ί, 2,4-triazin-5-on
methyl)-1,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 15
Die Umsetzung einer Lösung von 3-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-(3-nie'fchoxybenzyl )-1,2,4-triazin-5-on mit 2 Äquivalenten (a) Salzsäure, (b) Bromwasserstoffsäure oder (c) Schwefelsäure liefert folgende Verbindungen:
(a) 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino/-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazinon-dihydrochlorid,
(b) 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazinon-dihydrobromid und (O 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylaminQ7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazinon-sulfat.
Beispiel 16
Im Verfahren gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 3-Methoxybenzaldehyd
(b) 6-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd.
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Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7~6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4~triazin-5-on
(b ) 3~Z2-(5-Methy 1-4-imidazoIylmethylthio )-ethylamino_7-6-(6«methyl-3-pyridylmethyl )-1,2,4-triazin-5-on.
Beispiel I7
Im Verfahren gemäß Beispiel 1 x^erden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 2-(2-Ituryl)-acetaldehyd
Cb) 3-(5-Methyl^2-furyl)-propionaldehyd
(c) 2-(2-Pyridyl)-acetaldehyd
(d) 4--(2-Pyridyl)-butyraldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-/2-(5-Methyl-A--iiaidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-
i(2-(2-furyl)-ethylJ-1,2,4-t3?iazin-5-on
(b ) 3-/2-(5-Kethyl-4--imidazolelmethylthio )-ethylamino7-6- ^3-(5-methyl-2-furyl)-propyl^-1,2,4~triazin~5-on
(c) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6- ^2-(2-pyridyl)-ethylJ-1,2,4-triazin-5-on
Cd ) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-/4-(2-pyridyl)-butylJ-1,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 18
Im Verfahren gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen eingesetzt :
(a) 2-(Phenyl)-propionaldehyd
(b) 4-(Phenyl)-butyraldehyd
(c) 5-CPkenyl)~valerianaldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-/2-(5-Iiethyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-(2-phenylethyl)-1,2-4-triazin-5-on
(b) 3-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-
(4-phenylbutyl)-1,2-4-triazin-5-on
Cc ) 3-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-
C5-phenylpentyl)-1,2,4-triazin-5-on.
L
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" 25 " 281Η77
Beispiel 19
Die Umsetzung folgender Verbindungen:
(a) 3-Bi"om-2~hydroxymethyl-4—methylpyridin
(b ) 4~Hydroxymethyl-(1,3 )-dioxolo(/5, 5-Q/pyridin
(c) 2,3-Dihydro-5-liydroxyiiiethyl-(p-dioxino/2,3-G7pyridin)
(d) 3i/t~I)imet]aoxy-2-hydroxymethylpyridin
(e) 5,6,7,8-Tetrahydro-1-(hydroxymethyl)-isochinolin
(f) 1-(Hydroxymethyl)-isoch.inolin
mit Cysteamin-hydrobromid in Bromwasserstoffsäure liefert die entsprechenden 2-Aminoethylthiomethyl-Derivate, die im Verfahren gemäß Beispiel 1 (d) eingesetzt werden und fol gende Verbindungen liefern:
(a) 3~j[2-(3-BiOm-4—methyl-2-pyridylmethylthio )-ethylamino./-6-(3-methoxybenayl)-1,2,4-triazin-5-on (b) 3-Z2-(^-(1,3-DioxoloZi,5-Q7pyridyl)-methylthio)-ethyl-
amino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,^-triazin-5-on (c) 3-^2-(5-(2,3-Dihydro-p-dioxino/2,3-C7pyridyl)-methylthio)-ethylamino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4—triazin-5-on
(d) 3-/2-(3,4—Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-ethylaminß7-
6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4~triazin-5-on (e) 3-/2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-isochinolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4—triazin-5-on.
ORJGJMA INSPECTED
$09838/0930

Claims (5)

VOSSIUS - VOSSIUS · HILTL · TAUCH N F. R - HEUNEMANN PATENTANWÄLTE SI E BE RTSTRAS S E 4 · 8000 MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (Ο8 9) 4-7 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D 5 u.Z. : M 614- (Vo/H) Case: DMW/PB/11610 SMITH KLIFE & I1SEITCH LABORATORIES LIMITED, Welwyn Garden City, Hertfordshire, England "1,2,4—Triazin-5-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel" Priorität: 19. März 1977, Großbritannien, Nr. 11 757/77 21. März 1977, Großbritannien, Kr. 11 828/77 Pat entansprüche
1. 1,2,4—Triazin-5-on-Berivate der allgemeinen Formel I
25 Het'-CH2Z'CH2CH2Ni
H'
in der Het1 eine gegebenenfalls durch einen niederen Alky !rest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxy methylgruppe substituierte 2- -oder 4—Imidazolyl-
gruppe, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyresb, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxylgruppe mono- oder disubstituierte 2-Pyridy!gruppe, eine mit einem Benzolring, einem carbocyclischen Ring
oder einem cyclischen Ether mit 2 Sauerstoffatomen kondensierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substi-
L -J
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ORIGINAL INSPECTED
Γ Π
28Ί Η77 tuierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls d.urch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-O 52,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-1,3,4—thiadiazolyl)-gruppe und Z1 ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, χ den Wert 1 bis 5 hat und X eine 1- oder 2-NaphthyIgruppe, eine 2,3-Dihydro-1,4—benzodioxinyl- oder 1,3-Benzodioxolylgruppe, eine durch mindestens einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen Arylnieder-alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-nieder-alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, eine Di-(nieder-alkyl)-amino-, Phenoxy-, Halogenphenoxy-, nieder-Alkoxyphenoxy-, Phenyl-, Halogenphenyl- oder nieder-Alkoxyphenylgruppe substituierte Pheny!gruppe, eine Pyridin-, Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist, oder die mit einem Benzolring kondensiert ist, bedeutet oder, wenn χ nicht den Wert 1 hat, Y auch eine Phenylgruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren, Hydrate und Hydratsalze. .
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der Het1 eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituierte 2- oder 4-ImidazoIylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Amino- oder Hydroxygruppen substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazoly!gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-(1,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-1,3,zl—t hi ad ia ζ ο IyI)-gruppe darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Het' eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4— imidazolyl-, 5-Brom-4~imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-
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Γ "1
281U77 2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z' ein Schwefelatom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der χ den Wert 1 hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Y eine durch einen Alkoxyrest mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine: 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder 2-ThiazοIyIgruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der X eine 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 6-Methyl-3-pyridy!gruppe bedeutet.
8. 3-</2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-ethylamino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on.
9. 3-/2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-pyridy!methyl)-1,2,4-triazin-5-on.
10. 3-/2-(2-Thiazolylmethylthio >ethylamino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on.
11. 3-/2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on.
12. 3-/2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylaminQ/-6-(3-pyridy!methyl)-1,2,4-triazin-5-on.
13. 3-Z2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino7-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on.
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Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach. Anspruch 1 "bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein iriazinon der allgemeinen Formel II
(CH2)xY .
in der χ und Ϊ die vorstehende Bedeutung haben und Q einen niederen Alkylthiorest oder eine Benzylthiogruppe oder einen anderen, durch nukleophile Substitution mit einem Amin austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Het·-CH2-Z'-(CH2)2HH2
in der Het1 und Z1 die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
i5# Triazinon-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
ι Τ
-- ■■■ H '
in der B einen niederen Alkylrest oder eine Benzylgruppe darstellt und χ und Y die in Anspruch Λ angegebene Bedeutung haben.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, wobei B eine Methylgruppe darstellt.
17· Verbindungen nach Anspruch 15 oder 16, wobei χ den Wert 1 hat.
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Γ ~
__ tr _
281U77
1 18. Verbindungen nach Anspruch 15 bis 17, wobei Y eine 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl-, 1,3-BenzodioxoIyI-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-,
5 4-Pyridyl- oder 2-Thiazoly!gruppe bedeutet.
19· Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 13 und übliche Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel. 10
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