DE2449270C3 - 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperarino)-propyl] -s-triazolo [13-a eckige Klammer zu pyridin, seine nicht toxischen Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperarino)-propyl] -s-triazolo [13-a eckige Klammer zu pyridin, seine nicht toxischen Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2449270C3 DE2449270A DE2449270A DE2449270C3 DE 2449270 C3 DE2449270 C3 DE 2449270C3 DE 2449270 A DE2449270 A DE 2449270A DE 2449270 A DE2449270 A DE 2449270A DE 2449270 C3 DE2449270 C3 DE 2449270C3
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(I)
und seine nicht toxischen Salze mit Säuren.
2. 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-propyl]-s-triazolo[l,5-a]pyridin-dihydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
(M)
N =*—CTIjCH2CH1-X
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Arylsulfonyloxyrest ist, mit N-Diphenylmethylpiperazin umsetzt.
Die Erfindung betrifft 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-propyl]-s-triazolo[l,5-a]pyridin der Formel
(1I2(II2CH2 N N CH
Ί)
seine nicht toxischen Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Als Säureadditionssalz geeignet ist das Dihydrochlorid.
Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
(H)
CH1CH1CH1-X
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Arylsulfonyloxyrest ist, mit N-Diphenylmethylpiperazin umsetzt.
Ein geeigneter Arylsulfonyloxyrest ist der p-ToluolsuifosäureresL Vorzugsweise erhitzt man ein praktisch äquimolares Gemisch dieser Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Toluol, Xylol oder 1,2-Diäthoxyäthan, in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines schwachen Überschusses eines Protonen-bindenden Mittels, wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, auf eine Temperatur, die dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels entspricht. Wird eine Verbindung der Formel II verwendet, in der X ein Chloratom ist, so setzt man vorzugsweise noch als Katalysator ein Alkalijodid, wie Natrium- oder Kaliumiodid, hinzu, um die Ausbeute zu verbessern.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I hat einige interessante pharmakodynamische Eigenschaften und ist vor allem als therapeutisches Mittel bei allergischem Asthma wertvoll. Die akute Toxizität bei oraler Verabreichung (LD50) der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I beträgt 625 mg/kg (Vertrauensgrenze: 507 bis 768 mg/kg) für männliche ddN-Mäuse und 485 mg/kg (Vertrauensgrenze: 418 bis 563 mg/kg) für weibliche ddN-Mäuse.
Die akute Toxizität für Homochlorcyclizin (-(p-Chlordiphenylmethyl)-4-methyl-1.4-perhydrodiazepin), das als Standard-Präparat verwendet wird, beträgt 353 mg/kg (Mäuse).
Bei männlichen Wistar-Ratten beträgt die akute Toxizität 1370 mg/kg (Vertrauensgrenze: 1051 bis 1790 mg/kg) und für weibliche Wistar-Ratten unter 450 mg/kg. Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I ist somit niedriger als die von Homochlorcyclizin.
Die betreffende Verbindung wurde den untersuchten Tieren oral in 0,5prozentiger Carboxymethylcellulose-Suspension verabreicht, und die Versucnsgruppe von Tieren, die jeweils gleiche Wirkstoffdosen erhielten, wurde 72 Stunden lang beobachtet. Die verabreichten Dosen wurden entsprechend gesteigert. Die statistische Auswertung erfolgte gemäß der Methode von J.T. Litchfield und F. Wilcoxon in »J. Pharmacol.« 96 (!949), S. 99 ff.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I hemmt wirksam die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen hervorgerufenen Asihmaanfällc bei Meerschweinchen. Eine orale Dosis von I mg/kg verhindert den Schocktod, eine orale Dosis von mehr als 5 mg/kg verhindert den Kollaps vollständig. Im Vergleich mit unbehandeltcn Meerschweinchen mildert eine Dosis von 0,5 mg/kg einen Aslhmaanfall deutlich, während bei einer Dosis von 5 mg/kg schwere Asthmaanfälle überhaupt nicht mehr auftreten. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I ist wesentlich wirksamer als Homochlorcyclizin (vgl. Tabellen I und II).
Auch Histamin-induzierte Asthmaanfälle werden
durch die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wesentlich gemildert (vgl. Tabelle III).
Die erfindungsgemäße Verbindung hemmt auch die durch Histamin induzierte Kontraktion von 8 bis 9 miteinander verbundenen Meerschweinchen-Luftröhrenstreifen, die durch Längsöffnung der Luftröhre und transveralen Schnitt entlang des Knorpelringes erhalten wurden. Bei einer Konzentration von 40 μΜοΙ der erfindungsgemäßen Verbindung in Tyrode-Lösung beträgt die Hemmwirkung 124 Prozent, die von Homochlorcyclizin bei gleicher Konzentration 74 Prozent.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I hemmt die acetylcholinergische Wirkung nicht
Im heterologen passiven Haut-Anaphylaxietest bei Meerschweinchen hemmt die erfindungsgemäße Erfindung bei einer oralen Dosis von 25 mg/kg zu 57,8 Prozent, Homochlorcydizin bei gleicher Dosis zu 41,7 Prozent (siehe Tabelle IV).
Im homologen passiven Haut-Anaphylaxietest bei Wistar-Ratten henum die erfindungsgemäße Verbindung bei einer oralen Dosis von 25 mg/kg, 30 Minuten vor der Injektion verabreicht, zu 643 Prozent, bei einer Dosis von 50 mg/kg zu 88,8 Prozent. Bei SD-Ratten beträgt die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung bei einer Dosis von lOOrng/kg, drei Stunden vor der Injektion verabreicht, 94 Prozent (siehe Tabelle V).
Die erfindungsgemäße Verbindung hemmt deutlich die Schultz-Dale-Reaktion (J. Pharmacol. Exp. Ther, Band 4(1913), Seite 167) bei aktiv sensibilisierten Meerschweinchen-Ileumprüfiaraten. Die Hemmung beträgt bei einer Konzentration von .0,2 uMc' erfindungsgemäßer Verbindung 32,2 Prozent, bei 0,3 μΜοΙ 55,6 Prozent und bei 0,5 μΜοΙ 60,1 Prozent {siehr Tabelle VI).
Pharmakologische Versuche
a) Hemmwirkung bei allergischem Asthma
Meerschweinchen werden durch Injektion in die Ohrvene von 0,1 bis 0,3 ml/100 g Körpergewicht Kaninchenserum gegen Rinderserumalbumin passiv sensibilisiert.46 Stunden nach der passiven Sensibilisierung wird
ίο den Meerschweinchen oral die zu untersuchende Verbindung verabreicht 2 Stunden nach dieser Verabreichung wird durch Sprühen von 0,1 ml/Minute einer einprozentigen Rinderserumalbumin-Lösung in physiologischer Natriumchloridlösung in die Plastik-Kaminer, in der sich die zu untersuchenden Meerschweinchen befinden, ein Asthmaanfall provoziert. Die Symptome des Asthmaanfalls werden 10 Minuten lang beobachtet und wie folgt eingestuft:
μ 0 keine Veränderungen,
1 schwache Stimulation des Ausatmens,
2 Stimulation des Ausatmens (mühsames Ausatmen) oder schwacher Singuhus (schnelles Zusammenziehen des 7werchfells mit tönender Einatmung),
ι-, 3 Singultus-Anfall,
4 stärkster Kollaps-Anfall und Atemnot, jedoch Erholung innerhalb 5 Miroiten,
5 Erholung vom Kollaps innerhalb von 5 bis 10 Minuten,
jo 6 Atemstillstand, Tod innerhalb von 10 Minuten.
Die Tabellen I und Il fassen die Ergebnisse zusammen.
Tabelle I
Wirkungen der Verbindung der Formel I und von Homochlorcydizin auf mit Rinderserumalbumin induziertes
Asthma bei Meerschweinchen
A/B = Zahl der kollabierten Tiere/Zahl der behandelten Tiere
Menge Kanin- Verbindung Dosis Λ/Β % (iberlebensquote %
.nenserum
gegen Rinder-		 100 43,7
serumalbumin 50 83,3
(ml/100 g) (mg/kg p. o.) 40 100
0,1 Kontrolle 0 16/16 0 7/16 100
0,5 3/6 66,7 5/6 83,3
erfindungsgemäß 1,0 4/10 60 10/10 100
5,0 0/6 16,7 6/6 100
0,5 4/6 100 5/6 12,5
Homochlorcydizin 1,0 6/10 0 10/10 100
5,0 1/6 66,7 6/6 100
0,2 Kontrolle 0 16/16 100 2/16 20
erfindungsgemäß 5 0/6 0 6/6 100
Homochlorcydizin 5 4/6 20 6/6 100
0,3 Kontrolle 0 10/10 2/10
erfindungsgemäß 5 0/5 5/5
Homochlorcyclizin 5 1/5 5/5
Tabelle II
Hemmwirkung der Verbindung der Formel I und von Homochlorcyclizin auf mit Rinderserumalbumin induziertes Asthma bei Meerschweinchen
Menge Verbindung Dosis Schwere der Anfälle Statistische p<0,01
Kaninchen Signifikanz*) p< 0,0001
serum gegen p< 0,001
RinderserL.m- ρ < 0,02
albumin ρ < 0,001
(ml/100 g) (mg/kg p.o.) 0 1 2 3 4 5 6 p< 0,001
0,1 Kontrolle 0 0 0 0 0 3 4 9
f 0,5 0 0 1 2 2 0 1 ζ, =2,618 p< 0,0001
erfindungsgemäß \ 1.0 0 2 2 2 4 0 0 z, =4,032
{ 5,0 0 2 3 1 0 0 0 z, =3,686 p<0,04**)
[0,5 0 0 2 0 2 1 1 Z1 =2,235
Homochlorcyclizin 1.0 0 1 2 1 5 0 1 Zi =3,368 ρ < 0,0001
I 5,0 0 1 1 3 0 1 0 Z1 = ? "76
0,2 Kontrolle 0 0 0 0 0 1 1 4 ρ < 0,001
ζ, =4,112
erfindungsgemäß 5 0 1 2 3 0 0 0 ρ < 0,05**)
Z2 = 2,067
Homochlorcyclizin 5 0 0 1 1 3 1 0 ρ < 0,002
Zi = 3,993
0,3 Kontrolle 0 0 0 0 0 2 0 8
z,=3,2&
erfindungsgemäß 5 0 1 2 2 0 0 0
Z2 = 2,008
Homochlorcyclizin 5 0 0 0 4 1 0 0
z, = 3,23
*) Die statistischen Vergleiche werden mit dem Mann und Whitneys' U-Test durchgeführt. z\ = Statistischer Wert zwischen Konirolle und jeder untersuchten Verbindung. Z2 = Statistischer Wert zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung und Homochlorcyclizin.
**) Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung mehr statistisch signifikante Hemmwirkung auf das mit Rinderserumalbumin induzierte Asthma hat als Homochlorcyclizin.
b) Hemmwirkung bei mit Histamin induziertem Asthma
Bei etwa 300 g schweren Meerschweinchen wird durch Besprühen mit einer 0,2prozentigen Histamindihydrochloridlösung in physiologischer Natriumchloridlösung während 10 Minuten ein Asthmaanfall hervorgerufen. Zwei Stunden vor diesem Besprühen werden die zu untersuchenden Verbindungen oral verabreicht. Tabelle III faßt die Ergebnisse zusammen.
Tabelle III
Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I und von Homochlorcyclizin auf mit Histamin
induzierte Asthma-Anfälle A/B = Zahl der kollabierten Tiere/Zahl der behandelten Tiere
Die statistischen Vergleiche wurden mit dem Mann und Whiineys'-U-Test durchgeführt
Verbindung
Dosis (mg/kg p.o.)
Schwere der Asthma-Anfälle 0 12 3 4 5
.VB
Überlebensquote
Kontrolle 1 Kontrolle 2
Erfindungsgemäß
0
Q
0,156 0,313 z, > 5") 0,625 z, > 5·) 1,25 z, > 5·)
0 0 0 0 0 0 20 20/10
0 0 0 0 0 0 7 7/7
0 0 0 0 0 0 10 10/10
0 0 0 0 5 5 0 10/10
0 0 0 1 8 1 0 £/)0
0 0 1 5 4 0 0 4/10
100 100
100 100
90 40
0/20 0/7
0/10 10/10
10/10 10/10
Fortsetzung
Verbindung
Dosis (mg/kg p.o.)
Schwere der Asthma-
AnFaIIe
12 3 4 5 6
A/B
Erfindungsgemäß 2,50
Signifikante Differenz gegenüber Honiochlorcyclizin (250 mg/kg). Signifikante Differenz gegenüber Kontrolle 2.
Überlebensquote %
0 3 5 10 0 1/11 9,1 11/11 100
Z2 = 2,332··) (p<0,02)
10,0 4 0 2 0 0 0 0 0/6 0 6/6 100
7, =3,321"·) (p< 0,0005)
/2 = 2.844*) (p< 0,005)
Homochlorcyclizin 2,50 0 0 15 4 10 5/11 45.5 11/11 100
10,0 0 0 14 10 0 1/6 16,7 6/6 100
z, =3,315·) (p< 0.0005)
c) Hemmwirkung im passiven Hautanaphylaxie-Test
1) Hcterologer Hautanaphylaxie-Test bei Meerschweinchen
Männliche Meerschweinchen werden durch intradermale Injektion von Kaninchenserum passiv gegen Ovalbumin sensibilisiert. 4 Stunden nach der Sensibilisierung wird den Tieren intravenös Ovalbumin injiziert. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor dieser Injektion oral verabreicht. Der blaue Farbstoff-Fleck an der Injektionsstelle wird mit Formamid extrahiert und optisch gemessen.
Wie aus Tabelle IV ersichtlich, hemmt die erfindungsgemäüe Verbindung bei oraler Verabreichung von 25 mg/k-; die Ausdehnung des blauen Farbstoffes zu 57.8 Prozent, wogegen Homochlorcyclizin bei gleicher Dosis die Ausdehnung des Farbstoffes nur zu 41.7 Prozent hemmt.
Tabelle IV
Wirkung der Verbindung der Formel 1 und von Homochlorcyclizin im heterologen passiven Haut-Anaphylaxie-Test bei Meerschweinchen, induziert durch eine intradermale Injektion von Kaninchenserum gegen Ovalbumin
Verbindung Dosis Verab Hemmung
reichung
Injektion
(mg/kg p.o.) (Min.) (%)
Kontrolle 0 0 0
Erfindungs 25 30 57,8
gemäß
Homochlor 25 30 41,7
cyclizin
2) Homologer passiver Haut-Anaphylaxie-Test bei Ratten
Männliche Wistar- oder SD-Ratten werden gemäß Mota (Immunology. Band 7 (1964), Seite 681) passiv
sensibilisiert. Anschließend wird den Tieren intravenös Wistar- oder SD-Ratten-Antiserum gegen Ovalbumir oder Pferdeserum injiziert. Tabelle V faßt die Ergebnisse zusammen.
Tabelle V Dosis ι oder Pferdealbumin Ovalbumin Nach Sensibili- Vor der induziert durch
Ratten-Stamm Antigen Ovalbumin sierung Injektion
(mg/kg p.o.) Ovalbumin (Std.) (Min.) Hemmung
0 Pferdeserum 72 0
25 Wistar Pferdesemm 72 30 (%)
50 Wistar 72 30 0
Wirkung der Verbindung der Formel I im homologen passiven Haut-Anaphylaxie-Test bei Ratten, 0 Wistar 48 0 643
Ratten-Antiserum gegen Ovalbumir 100 SD 48 180 88,8
Verbindung SD 0
94.8
Kontrolle
Erfindungsgemäß
Erfindungsgemäß
Kontrolle
Erfindungsgemäß
d) Schultz-Dale-Reaktion
Männliche Meerschweinchen werden aktiv sensibilisiert, ihre Ileumpräparate werden gemäß Schultz-DaIe (vgl. J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 4 (1913), Seite 167) behandelt.
Tabelle V! faßt die Ergebnisse zusammen:
Tabelle Vl
Wirkung der Verbindung der Formel I bei der Schultz- ln Dale-Reaktion auf Ileumpräparate von Meerschweinchen, die aktiv mit Ovalbumin sensibilisiert wurden
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde als Hydrochlorid verabreicht.
Antigen
Konzentration
(μΜοΙ)
Hemmung
("A)
Ovalbumin
0,2
0,3
0,5
32.2
55,6
60,1
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) Eine Suspension von 105 g 1,2-Diaminopyridiniumjodid, 61g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 76 g y-Butyrolacton in 1,2-Diäthoxyäthan wird unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und mit 1000 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gerührt, dann unter ständigem Rühren mit 1000 ml Chloroform versetzt. Das ausfallende kristalline Produkt wird abfiltriert. Ausbeute: 30 g. Die Chloroformphase des Filtrats wird von der Wasserphase getrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem viskosen öl eingeengt, das sich nach der Behandlung mit Petroläther verfestigt. Ausbeute: 74 g.
Nach dem Umkristallisieren aus Athylacetat erhält man eine Gesamtausbeute von 87 g 2-(3-Hydrox, propyl)-s-triazolo[l,5-a]pyridin (farblose Prismen); c L:_ -it' /
Analyse für C4H11ON,:
Berechnet: C 61,00, H 6,26, N 23,72%;
gefunden: C 60.82, H 6,14, N 23.48%. 4l
b) Eine Lösung von 34,5 g 2-(3-Hydroxypropyl)-s-triazolo[l,5-a]pyridin in 500 ml Chloroform wird tropfenweise bei einer Temperatur von 5 bis 15°C mit 77 g Phosphoroxychlorid versetzt. Nach beendeter ν ι Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde im
'■■ κι /
Wasserbad erhitzt, dann mit 300 g Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird mit Natronlauge behandelt, die organische Phase wird von der wäßrigen Phase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxid mit Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan 23 g 2-(3-Chlorpropyl)-s-triazolo[l,5-a]pyridin als farblose Nadeln; F. 56,5 bis 570C.
Analyse Tür C9Hi0NjCI:
Berechnet: C 55.25, H 5.15, N 21.48%;
gefunden: C 55,58. H 5.33, N 21,55%.
c) Ein Gemisch von 2,0 g 2-(3-Chlorpropyl)-s-triazolo[l,5-a]pyridin, 2,5g N-Diphenylmethylpiperazin. 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 g Natriumjodid in 70 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, der NieueiMiiilag wird abfil'.ricri. Das Fihrai wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 60 ml Chloroform versetzt. Die Chloroformphase wird dreimal mit je 90 ml 1 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden zweimal mit Chloroform gewaschen und mit Kaliumcarbonat behandelt. Das basische Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird auf Kieselgel mit Athylacetat und 10 Prozent Methanol enthaltendem Athylacetat als Eluiermittel chroniatographiert. Aus der Äthylacetat/Methanol-Fraktion erhält man 2 g 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-propyl]-s-triazolo-[l,5-a]pyridin; F. 92 bis 94 C. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan erhält man I g (24 Prozent) farbloser Prismen; F. 105.50C.
Analyse für C>hH>mN-,:
Berechnet: C 75,88. H 7.10, N 17,02%;
gefunden: C 75,63, H 7,26, N 17,00%.
Eine Lösung des Pyridins in Äthanol wird mit einer äthanolischen Salzsäurelösung versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ci"cn kristaüiner; Rück?1;1"'1. 'li>r ;lll<; Äthanol/Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält das Hydrochlorid als farblose hygroskopische feine Nadeln; F. 179 bis 180° C.
Analyse für C2^H29N5 · 2 HCI · 3 H2O:
Berechnet: C 57,98, H 6,92, N 13,00%;
gefunden: C 57,90, H 6,77, N 13,10%.
Dieses Salz ist in Wasser und in Alkoholen löslich und ha1 die Formel
2Cl · .Ul,O
Beispiel 2
a) In einen 50 ml fassenden Dreihalskolben, der mit Rührer und Thermometer ausgerüstet ist, werden 1,8 g (0,0! Mo!) 2-(3-Hydroxypropy!)-s-triazolo[!,5-a]pyridin und 10 ml Pyridin eingespeist Das Gemisch wird in einem kalten Wasserbad um 10° C abgekühlt und mit 13 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid portionsweise im Abstand von 3 bis 5 Minuten versetzt Das Gemisch wird bei einer Temperatur unter 200C eine Stunde gerührt, dann in 150 ml Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformphase wird unter vermindertem Druck eingedampft Man erhält einen weißen Feststoff, der aus Benzyl umkristallisiert wird; F. 82 bis 82,5°C. Ausbeute: 1.3 bis 1,6 g (40 bis 50%,
bezogen auf 2-(3-Hydroxypropyl)-s-triazolo[!,5-a]pyridin).
Analyse für Ci6Hi7O3Nj:
Berechnet: C 58,00, H 5,17, N 12.68%;
gefunden: C 57,77, H 5,12, N 12,53%.
b) In einem 30 ml fassenden Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermomete- und Rückflußkühler ausgerüstet ist, werden 200 mg (0,6 mMol) des nach a) hergestellten Esters, 750 mg (3 mMol) N-Diphenylmethylpiperazin und 3 ml absolutes Toluol etwa P/2 Stunden
unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 30 ml Benzol verdünnt "nd mit 2 η-Salzsäure extrahiert. Die Salzsäure-Phase wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel und Chloroform, das 5% Methanol enthält, als Eluiermittel gereinigt. Die Eluate werden gesammelt und zur Trockne eingedampft. Man erhält weiße Kristalle; F. 113 bis 1H0C; Ausbeute: 230 mg (93% der Theorie).

Claims (1)

Patentansprüche: bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
1. 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-propyl]-s-triazolo[l,5-a]pyridin der Formel
N=^-CH2CH2CH2-N N-CH
DE2449270A 1973-10-30 1974-10-16 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperarino)-propyl] -s-triazolo [13-a eckige Klammer zu pyridin, seine nicht toxischen Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2449270C3 (de)

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DE2449270A1 DE2449270A1 (de) 1975-05-07
DE2449270B2 DE2449270B2 (de) 1979-10-25
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