DD142052A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrimidonen Download PDF

Info

Publication number
DD142052A5
DD142052A5 DD79210982A DD21098279A DD142052A5 DD 142052 A5 DD142052 A5 DD 142052A5 DD 79210982 A DD79210982 A DD 79210982A DD 21098279 A DD21098279 A DD 21098279A DD 142052 A5 DD142052 A5 DD 142052A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
group
general formula
pyrimidone
radical
mixture
Prior art date
Application number
DD79210982A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas H Brown
Robert J Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of DD142052A5 publication Critical patent/DD142052A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimxdonen der allgemeinen Formel I in der die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arxrieistoffe mit Histamin-I^-'Receptor- und Histaminen-j-Receptor-Wirkung. - Formel I

Description

Titel der Erfindung:
" Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen "
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von beispielsv/eise zu starker Magensäuresekretion, entzündlichen Zuständen und Allergien.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Veröffentlichungen, "die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl. D. Bovet und A.-M. Staub, CR. Seanc. Soc. Bio!., , Bd. 124· (1937), S. 547. Diese Histamin-Antagonisten oder
Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum- Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z.B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden. - .
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch . die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Receptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild [Brit.J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966) , S. 427] den Namen "H.-Receptoren", da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blockieren lassen: stimulierende Wirkung auf das Herz und die Mägensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus .
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin-H^-Receptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W·. Black, W.A.M. Duncan., G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip. .
In der DE-AS 2 211 454 sind bestimmte heterocyclische Harnstoff-, Thioharnstoff- und Guanidinderivate und ihre Salze mit Säuren beschrieben, die als Histamin-H^-Receptor-Antagonisten eingesetzt werden können.
- 3 - <*» Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die Histarain-H -Receptor- und Histamin-H„-Receptor-Antagonisten darstellen. Derartige Arzneistoffe eignen sich somit zur Behandlung von durch Histamin hervorgerufenen Entzündungen, beispielsweise Entzündungen der Haut, sowie Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der Wirkung von Histamin auf H-- und H -Receptoren, beispielsweise Allergien.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen der allgemeinen Formel I
Z . '
-Y-(CH0) NH.-2 η
in der D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R1R2N(CHJ -,
1 2 m bedeutet, wobei R und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-
1
reste oder Aryl-iiieder-alkylreste darstellen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, η den Wert 2 ,oder 3 hat, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A eine C1 ^-Alkylen- oder -(CH9) W(CH ) -Gruppe bedeutet, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und ρ und g solche Werte haben, daß ihre Summe einen Wert von 1 bis 4 hat, und B ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen C-^g-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens
-kleinen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituierten Heteroarylrest darstellt oder B eine Naphthyl-, 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder eine 4- oder 5-(1,3-BenzodioxoIyI)-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen Aryl-niederalkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxynieder-alkoxyrest ,eine Trifluormethylgruppe, eine Di-(nieder-alkyl)-aminogruppe, eine Phenoxy-, Halogenphenoxy-, niedere Alkoxyphenoxy-, Phenyl-, 'Halogenphenyl- oder niedere Alkoxypheny!gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel II
A-B
(ID
in der B die gleiche Bedeutung hat wie B oder ein geschütztes Derivat von B ist, und Q eine Nitroaminogruppe (NO-NH-), einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom, oder eine andere/ durch ein primäres Amin substituierbare Gruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
XH9Y(CH9) NH9 Δ Δ η δ
(III)
in der E ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemei-
3 4 3
nen Formel R R N(CH0) - bedeutet, wobei R die gleiche Be-
14 2
deutung hat wie R und R die gleiche Bedeutung hat wie R öder eine einwertige Aminoschutzgruppe darstellt, und wobei
3 4 R und R nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen und
3 4
R und R zusammen eine zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden
können, oder, wenn Y ein Schwefelatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
GS(CH ) NH
in der G ein Wasserstoffatom oder eine Thiolschutzgruppe darstellt und anschließende Abspaltung von Thiolschutzgruppen zur Umsetzung bringt, uiad die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH2L
2L . (IV)
in der E die vorstehende Bedeutung hat und L eine durch eine Thiol substituierbare Gruppe bedeutet, anschließend Schutzgruppen abspaltet und,» sofern B keine Furyl- oder Thienyl- gruppe darstellt, die in der 5-Stellung unsubstituiert ist, die erhaltene Verbindung, in der D ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Mannich-Reagenz zu einer Verbindung umsetzt,
1 2
in der m den Wert 1 hat und R und R niedere Alkylreste darstellen oder eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R oder
R ein Wasserstoffatom bedeuten, mit Formaldehyd und Ameisensäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
1 2
in der R oder R eine Methylgruppe bedeutet.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele für Heteroarylreste sind die Pyridyl-, Pyridyl-N-Oxid, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazyl-, Thiadiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 5, 6 ,7 -, 8-Tetrahydrochinolyl-, 1,3-Dioxolopyridyl-, Benzimidazolyl- und Benzthiazolylgruppe.
1 2
Vorzugsweise bedeuten die Reste R und R Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, insbesondere Methylgruppen oder 2-Phenyl-
1 2
äthylgruppen,oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom
' 12
bilden eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe. R und R bedeuten speziell Methylgruppen. Vorzugsweise hat m einen Wert von 1 bis 3, insbesondere den Wert 1. Vorzugsweise ist X ein Sauerstoffatom. Vorzugsweise ist Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, insbesondere ein Schwefelatom. Vorzugsweise hat η den-Wert 2. Vorzugsweise ist'-Z eine Methylgruppe. Insbesondere ist Z ein Wasserstoffatom. Weitere Beispiele für den Rest Z sind die Äthyl- und n-Propylgruppe.
Wenn der Rest B eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, ist diese Gruppe vorzugsweise durch einen oder mehrere niedere Alkoxyreste substituiert. Spezielle Beispiele sind die 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, und 3,4-Dimethoxyphenylgruppe. · . *
Ih einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen bedeutet B eine 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)-, 5-{1,3-Benzodioxolyl)- oder 1-Naphthylgruppe .
Bevorzugte Heteröarylgruppen B sind die 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyrimidyl-, 2-Pyrazyl-, 3-Pyridazyl-, 3-Chinolyl- , und 1-Isochinolylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituiert sind, oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridyl- oder Pyriitfidy lgruppe, und insbesondere die 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5/6-Dimethyl-3~pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl- und 2-Hydroxy-4-pyridylgruppe.
Vorzugsweise ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Rest A entweder eine α,<^-unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe, vorzugsweise eine unverzweigte Alkylengruppe.und
insbesondere eine Methylengruppe/ oder der Rest A ist eine Gruppe der allgemeinen Formel (-CEL) Vi(CH2) - wobei ρ den Wert 0 hat, VJ ein Sauerstoffatom ist und q den Wert 1 hat, d.h. der Rest A bedeutet die Oxymethylgruppe (-OCH2-). Weitere Beispiele für den Rest A sind die Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Methoxyäthyl- oder Methylthioäthylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als 4-Pyrimidon-Derivate beschrieben'. Diese Derivate stehen im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-on-Tautomeren. Diese Verbindungen liegen im geringerem Ausmaß vor als die Hydroxy-Tautojneren. Der Pyrimidon-Ring kann auch in folgenden tautomeren Formen vorliegen:
Die Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung der chemischen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise solcher Verbindungen mit weiteren Substituenten an einer Furyl- oder Thienylgruppe, die die wesentlichen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I qualitativ nicht nennenswert beeinflußt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Pyrimidons der allgemeinen Formel II
(II)
in der B die gleiche Bedeutung hat· wie B oder ein geschütztes Derivat von B ist, Q eine Nitroaminogruppe, einen niederen
Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine andere Gruppe, die durch ein primäres Amin substituiert werden kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
(
jE
CH2Y (CH2
in der E ein Wasserstoffatom, oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel R3R4N(CH-) - darstellt, wobei R3 den Rest R1 und R den ~ λ m
Rest R" oder eine einwertige Aminoschutzgruppe darstellt,
3 4
und R und R nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten
3 4
und R und R zusammen eine zweiwertige Aminoschutζgruppe bilden können, zur Umsetzung bringt und anschließend die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet.
Vorzugsweise ist die einwertige Aminoschutzgruppe eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe (abspaltbar mit Tri.fluoressigsäure) oder eine Benzyloxycarbonylgruppe (abspaltbar durch Hydrogenolyse oder mit Bromwasserstoff) und die zweiwertige Aminoschutzgruppe eine Phthaloylgruppe (abspaltbar mit Hydrazin).
Der Ausdruck "geschütztes Derivat von Brtbedeutet Vorläufer von B, aus denen der Rest B unmittelbar gebildet werden kann, beispielsweise Nitro-heteroaryl-Derivate, die zu den entsprechenden Amino-heteroaryl-Derivaten reduziert werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest B eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Heteroarylgruppe darstellt, insbesondere eine 6-Hydroxyl-pyridyl- oder 2-Hydroxy1-4-pyridy!gruppe, können durch Entalkylierung der entspre- . chenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen der Rest B eine durch eine niedere Alkoxygruppe oder eine Benzyloxygruppe substituierte Heteroarylgruppe darstellt, und die Alkyl- und die Benzylgruppen können als Schutzgruppen verwendet werden. Vorzugsweise wird die Entalkylierung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol oder mit
Bromwasserstoffsäure bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise beim Siedepunkt des Gemisches durchgeführt. Vicinale Hydroxylgruppen können in Form von Ketalderivaten eingeführt werden. Vorzugsweise bedeutet Q eine Methylthiogruppe. Eine spziell bevorzugte Gruppe für den Rest Q ist eine Nitroaminogruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, beispielsweise wenn der Rest Q eine Methylthiogruppe darstellt, bei Temperaturen von 1500C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels auch bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Pyridin dienen. Wenn der Rest Q eine Nitroaminogruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in unter Rückfluß kochendem Äthanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest Y ein Schwefelatom bedeutet, können dadurch hergestellt werden, da ß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel GS(CH2) NH , in der G ein V7asserstoffatom oder eine Thiolschutzgruppe darstellt, beispielsweise eine 4-Methoxybenzyl-, Äthylcarbamoyl- oder -S(CH ) NH„-Gruppe, in der die Thiolgruppe in Form des Disulfids geschützt ist, und η den Wert 2 oder 3 hat, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel II um- . setzt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Thiolschutzgruppen abspaltet und
(b) die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der E die vorstehende Bedeutung hat und L eine durch ein Thiol substituierbare Gruppe darstellt, beispielsweise eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, vorzugsweise eine Acet-
oxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Triarylphosphoniumgruppe, vorzugsweise eine Triphenylphosphoniumgruppe, umsetzt, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Vorzugsweise wird die Stufe (a) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zur Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel III durchgeführt. Vorzugsweise ist in der Stufe (b) der Rest L eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe i und die Umsetzung wird unter sauren Bedingungen, beispielsweise in wäßriger Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure durchgeführt. Wenn der Rest E ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom darstellt, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV säurelabil, und in der Stufe (b) der Rest L vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von 1 Äquivalent Natriumäthoxid in Äthanol, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Umsetzung mit einem Mannich-Reagens, beispielsweise Formaldehyd;und einem Amin
1 2
der allgemeinen Formel R R NH oder einem Di-(nieder-aikyl)- (methylen-ammoniumsalz) t beispielsweise Dimethylmethylenammoniumjodid, in Verbindungen der allgemeinen Formel I über-
12
führt werden, in der R und R niedere Alkylreste darstellen
12
oder die Gruppe RRN eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellt und m den Wert 1 hat, sofern B nicht, eine in der 5-Stellung unsubstituierte Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet..
1 2
Vorzugsweise bedeuten die Reste R und R Methylgruppen. Wenn der Rest X ein Schwefelatom darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur unter Verwendung von Dimethylmethylenammoniumchlorid oder -jodid durchgeführt. Wenn der Rest X ein Sauerstoffatom darstellt, kann die Umsetzung mit wäßriger Formaldehydlösung in Essigsäure oder mit Paraformalde-
hyd in Äthanol bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 100 C ,· durchgeführt werden.
1 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R oder R ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, in der R
2 oder R eine Methylgruppe bedeutet.
Die Amine der allgemeinen Formel· III, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, können nach den in der BE-PS 857 388 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Amine der aligemeinen Formel III, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können in analoger Weise und nach den in der BE-PS 867 105 beschriebenen Methoden hergestellt werden- Ein spezielles Verfahren zur Herstellung von 5-(Dialkylaminomethyl)-2-(hydroxymethyl)-thiophenen besteht in der Umsetzung von 2-Hydroxymethylthiophen mit einem Bis-(dialkylamino)-methan und Formaldehyd in Essigsäure.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der Q eine Nitroaminogruppe darstellt/ können durch Umsetzung von Nitroguanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
~f Ί (V)
HC-A-B-1
CO0R
in" der R einen niederen Alkylrest oder einenAryl -nieder-alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem niederen aliphatischen Alkohol mit einem Natriumsalz eines niederen aliphatischen Alkohols als Base beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine Grup-
pe der allgemeinen Formel R R N(CH ) - darstellt, sind sowohl Histamin-H -Antagonisten als auch Histamin-H..-Antagonisten
Sie haben ein besonders günstiges Verhältnis von H„- zu H.-Aktivität. Beispielsweise hat die Verbindung von Beispiel 1, d.h. 2 - [ 2 - (5 -Dimethy laminomethy 1+-2 -f urylmethylthio) -äthy lamino]-5-(3-pyridylmethyl)~4-pyrimidon, einen pA2-Wert im isolierten Meerschweinchen-Vorhoftest (Histamin-H -Aktivität), der grosser ist als der pA„-Wert für den Meerschweinchenileumtest (Histamin-H -Aktivität) um mindestens 2,0 (auf einer Logarithmus 10-Skala).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine Gruppe der allgemeinen FormelR R N(CH„) - ist, werden nach oraler Gabe gut resorbiert und zeigen eine gute Histamin-H^-Receptor-Blockerwirkung, bestimmt durch Hemmung der Histamin-stimulierten Magensäuresekretion an Hunden mit Heidenhain-Pouch nach oraler Gabe. Beispielsweise ist das Produkt von Beispiel 1, nämlich 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthioJ-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, mindestens zweimal so aktiv im Heidenhain-Test wie die entsprechende Verbindung, bei der die 5~Dimethylaminomethyl~2~furylgruppe durch eine 5~Methyl-4-imidazolylgruppe ersetzt ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D ein Wasserstoff atom bedeutet, sind Histamin H2-Antagonisten und Histamin-H.. -Antagonisten, und im Meerschweinchenileumtest
für Histamin-H.-Antagonistenwirkung haben sie einen ρA^-Wert von mehr als 5. Diese Verbindungen unterscheiden sich von anderen bekannten Histamin-H«-Antagonisten dadurch, daß bei diesen Verbindungen ein basischer Heteroarylrest, ein Heteroaryl- oder Arylrest mit einem basischen Substituenten oder eine Isotnioureidogruppe kein wesentliches Strukturmerkmal darstellt.
•-13-
Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin-H„-Antagonisten läßt sich durch die Hemmung, der durch Histamin stimulierten Sekretion der Magensäure im perfundierten Magen von mit Urethan narkotisierten Ratten bei Dosen von weniger als 16 μΜοΙ/kg und nach intravenöser Gabe zeigen. Die Versuchsmethodik ist von Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother,,Bd. 27 (1966), S. 427 beschrieben. Ihre Aktivität als Histamin-H„-Antagonisten läßt sich auch durch ihre Fähigkeit zur Hemmung anderer Wirkungen des Histamins zeigen, die nach der Arbeit von Ash und Schild nicht durch Histamin EL--Receptoren übertragen werden. Beispielsweise hemmen sie die Wirkung von Histamin auf das isolierte Meerschweinchenatrium und den isolierten Rattenuterus. Sie hemmen die Basalsekretion der Magensäure und auch die durch Pentagastrin oder duxch Nahrung stimulierte Magensäuresekretion. Bei einem üblichen Test, beispielsweise der Bestimmung des Blutdrucks bei der anästhetisierten Katze? hemmen sie in Dosen von 0,5 bis 256 μΜοΙ/kg und bei intravenöser Gabe die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins. Die Aktivität der Verbindungen wird angegeben durch die wirksame Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und der Dosis, die eine 50prozentige Hemmung durch Histamin hervorgerufenen Tachycardie beim i so lie:
hervorruft.
—4 beim isolierten Meerschweinchenatrium (weniger als 10 molar)
Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin H1-Antagonisten läßt sich durch die Hemmung der Histamin-stirnulierten Kontraktionen des isolieren Meerschweinchenile.ums zeigen. Eine Kombination von Histamin-H.. - und -H„-Blockerwirkung eignet sich zur Behandlung von Entzündungen, bei denen Histamin der Überträger der Entzündung ist, beispielsweise Entzündungen der Haut, oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Allergien, aufgrund der Wirkung von Histamin auf H1- und H -Receptoren. Es ist vorteilhafter, eine einzige Verbindung mit sowohl Histamin-H..- und -H2-Blockerwirkung zu geben, als verschiedene Verbindungen mit HistaminHEL- und Histainin-H2-Blockerwirkung aufgrund der Unterschiede in der Resorption und der pharmakokinetischen Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I7 mit Säuren. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure/ Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,und Maleinsäure. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Ionenaustauscherharz zum entsprechenden Salz umgesetzt.
Die Herstellung von Arzneimitteln erfolgt in an sich bekannter Weise unter Verwendung üblicher Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel- und/oder Hilfsstoffe,
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
(a)(1) 1,15 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und mit 4,7 g Nitroguanidin versetzt. Sodann wird das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, hierauf anteilsweise mit 9/3 g 2-Formyl-3-(3-pyridyl)-propionsäureäthylester versetzt, 45 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es wird in 38prozentiger Ausbeute das 2-Nitroamino-5-
(3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon vom F. 21475 bis 216°C erhal-
(2) Eine Lösung von 2,25 g (0,105 Mol) 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin und 2,47 g (0.100 Mol) 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 12 ml Äthanol wird 22 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, danach.mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und getrocknet. Hierauf wird der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol sowie aus Metha-
110 982
nol umkristallisiert. Es v/erden 2,61 g 2-[2- (5-Dimethylaminoraethyl-2 -^. furylmethylthio) -äthylamino] -5-(-3-pyridylmethyl) 4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 205 bis 208 C erhalten.
(b) (1) 12,36 g 2-Nitroairiino-5-(3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon werden unter Rühren in ein Gemisch von 10,65 g 2-(5-Furylmethylthio)-äthylamin-hydrochlorid und Natriumäthoxid (hergestellt aus 1,26 g Natrium) in 300 ml wasserfreiem Äthanol eingetragen. Das Gemisch wird 44 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser digeriert. Die wäßrige Lösung wird verworfen. Danach wird der Rückstand aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(2-Furylmethylthio)-äthylamino] -5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 136 bis 139 C erhalten.
(2) Ein Gemisch von 1,71 g des erhaltenen Pyrimidons, 0,51 g Dimethylamin-hydrochlorid, 0,5 ml einer 37pro?entigen wäßrigen Formaldehydlösung und 10 ml Essigsäure wird 20 Minuten auf 1000C erhitzt, sodann 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und das Gemisch mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit einem Rückstand vereinigt, der durch Eindampfen des Äthylacetatextrakts der wäßrigen Phase erhalten worden ist. Sodann wird der feste Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und aus Methanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminemethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)~4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 218 bis 22O°C (Zers.) erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt von (a), (2) ist nicht erniedrigt.
Beispiel 2
(1) Eine Lösung von 7,5 g 2-Formyl~3~[5-(1,3-benzodioxolyl)]-propionsäureäthy!ester in 20 ml Methanol wird zu einer Lösung von Natrinramethoxid in Methanol (hergestellt aus 0,689 g
Natrium und 50 ml Methanol) gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren mit 3,12 g Nitroguanidin versetzt/ hierauf 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, und die entstandene weiße Fällung wird abfiltriert. Es werden 4,08 g 2-Nitroamino-5-[5-(1 ,3-benzodioxolyl) -methyl] -4-pyrimidon vom F. 200 bis 202 C erhalten. Nach Umkristallisation aus wäßriger Essigsäure schmilzt die Verbindung bei 201,5 bis 202,5°C.
(2) Ein.Gemisch von 3,50 g (0,016 Mol) 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin, 4,64 g (0,016 Mol) 2-Nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon und 25 ml wasserfreies Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit überschüssiger 2 η Salzsäure versetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die dabei ausfallende Schmiere wird mit Wasser gewaschen, mit einer überschüssigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,85 g 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 147 bis 148°C erhalten.
Beispiel 3
(1) Ein Gemisch von 51,57 g 6-Methylpyridin-3-carboxaldehyd,. 44,30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyridin wird 3 Stunden auf 100 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch abkühlen gelassen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure uinkristallisiert. Es werden 41,25 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure vom F. 213,5 bis 215,5°C erhalten.
(2) Ein Gemisch von 50,70 g 3-(6-Methy1-3-pyridyl)-acrylsäure, 350 ml wasserfreies Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden etwa 250 ml Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird in eiskalte wäßrige Ammoniaklösung gegossen und das Gemisch wird mehrmals mit Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen. Der erhaltene 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester schmilzt bei 36 bis 37 C.
(3) 60,36 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester werden in Gegenwart von 1,0g eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators in Äthanol bei 35 C und einem Wasserstoffdruck von 355 kPa hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert und das FiItrat eingedampft. Es hinterbleibt der 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester als Öl.
(4) 57,79 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 23,71 g Ameisensäureäthylester werden innerhalb 2 1/2 Stunden unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung und unter Rühren in ein Gemisch von 6,88 g Natriumdraht und 200 ml Diäthyläther
eingetragen. Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt. Sodann wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit 22,76 g Thioharnstoff und 175 ml Äthanol versetzt, sodann 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Es w.erden 17,24 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiouracil vom F. 240 bis 241°C erhalten.
(5). Eine Lösung von 22,66 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiouracil und 8,0 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Rühren mit 13,-79 g Methyl j odid versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde auf 70°C erhitzt und danach 15 bis 18 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5 versetzt und das Gemisch auf ein Volumen von 50 ml eingedampft. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Es werden 10,16 g 5-(6-Methyl-3-pyridylme-
erhalten.
pyridylmethyl)-2~methylthio-4-pyrimidon vom F. 197 bis 197,50C
(6) Ein Gemisch von 1,30 g 2-(5-Dimethylaminomethy1-2-fury1-methylthio)-äthylamin, 1,41 g 5-(6~Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 10 ml Pyridin wird 46 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit heißem Wasser gewaschen. Das erhaltene Öl wird mit überschüssiger Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von wäßriger Salzsäure und Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylirethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 210 bis 213 C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Salzsäure und Äthanol schmilzt die Verbindung bei 224 bis 227°C.
Beispiel 4
(a) (1) 50 ml einer 1,58 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden in ein Gemisch von 10 g 2-(Dxmethylaminomethyl)-thiophen und 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt und mittels einer Eis-Kochsalzraischung auf eine Temperatur unterhalb 10 C eingestellt» Nach dem Erwärmen des Gemisches auf Raumtemperatur wird es weitere 2 Stunden gerührt. Hierauf werden innerhalb 30 Minuten 4,2 g Paraformaldehyd anteilsweise eingetragen. Dabei wird die Temperatur unterhalb 30 C gehalten. Das Gemisch wird sodann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Gel wird in Wasser eingegossen. Das wäßrige Gemisch wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit
— ί y — *» «»·
einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und wasserfreiem Diäthyläther versetzt und der entstandene Feststoff abfiltriert, Es werden 9,33 g 2-(Dimethylaminomethyl)-5-(hydroxymethyl)-thiophen-hydrochlorid erhalten, das nach Ümkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropanol bei 134 bis 137°C schmilzt.
(2) Eine Lösung von 8,0 g 2-(Dimethylaminomethyl)-5-(hydroxymethyl)-thiophen-hydrochlorid in 50 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren in eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 4,37 g Cysteamin-hydrochlorid in 50 ml konzentrierter Salzsäure eingetropft. Das Gemisch wird während der Zugabe auf unterhalb 5°C eingestellt. Nach dem Erwärmen des Gemisches auf Raumtemperatur wird es 15 bis 18 Stunden gerührt und sodann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit 2 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mit 750 ml Äthylacetat extrahiert. Der 'Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in v/asserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert. Es werden 8,44 g 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienylmethylthio)-äthylamin-dihydrochlorid vom F. 190 bis 194°C erhalten.
(3) 2,0 g 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienylmethylthio)-äthylamin-dihydrochlorid werden in eine Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 0,304 g Natrium) in 60 ml Äthanol eingetragen. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 1,63 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimi- · don versetzt. Das Gemisch wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft» Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser digeriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten. Die Verbindung ist hygroskopisch und wird mit
wäßriger Bromwasserstoffsäure behandelt und aus Methanol umkristallisiert. Das Trihydrobromid schmilzt bei 233 bis 237 C.
(b) (1) Eine Lösung von 9,95 g Cysteamin-hydrochlorid in 50 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 0 C abgekühlt und bei einer Temperatur unterhalb 5°C tropfenweise und unter Rühren mit 10 g 2-Hydroxymethylthiophen versetzt. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit konzentrierter Natronlauge auf-einen pH-Wert von 10 eingestellt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden eingedampft und der Rückstand wird bei 158 bis 164°C/76O Torr destilliert. Es wird das 2-(2-Thienylmethylthio)-äthylamin erhalten, das durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und Diäthylather in das Hydrochlorid überführt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei bis· 111°C.
(2) Eine Lösung von 2 g 2-(2-Thienylmethylthio)-äthylaminhydrochlcrid in 25 ml Äthanol wird in eine Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 0,218 g Natrium) in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Sodann v/erden 2,34 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon eingetragen, und das Gemisch wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Pyridin versetzt und das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert und sodann an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein 5:1 Gemisch von Äthylacetat und Methanol verwendet.' Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(2-thienylmethylthio)-äthylamino]-5-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 145 bis 148°C erhalten.
(3) Das 2-[2-(2-Thienylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4—pyrimidon wird mit überschüssigem Dimethylmethylen-
ammoniumjodid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur zum 2~[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon umgesetzt.
Beispiel 5
(1) Ein Gemisch von 12,35 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 300 ml Essigsäure wird mit 10,35 g 3-Chlorperoxybenzoesäure versetzt, 18 Stunden bei Raumtemperatur und
5 Stunden-bei 60°C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Feststoff wird abfiitriert und durch Umfällung aus einer Lösung in verdünnter Natronlauge durch Zusatz von Salzsäure gereinigt. Es wird das 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-pyrid-N-oxid vom F. 271 C (Zers.) erhalten. .
(2) Ein Gemisch von 1,84 g des N-Oxids und 2,14 g 2-(5-Dimethylaminomethyl)-2-furylmethylthiöäthylamin wird auf einem Wasserbad erwärmt, mit 25 ml Äthanol versetzt und 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen und das Öl aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 2 -[2r(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridy
erhalten.
(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-pyrid-N-oxid vom F. 50 bis 55 C
Beispiel 6
(1) Ein Gemisch von 72 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid.· in Mineralöl in wasserfreiem Dimethoxyäthan wird unter Rühren mit einem Gemisch von 111 g Ameisensäureäthylester und 108 g Methyläthylketon versetzt und 15 bis 18 Stun- · den stehengelassen. Sodann werden 800 ml Diäthyläther zugegeben, und der entstandene Feststoff (101 g) wird abfiltriert. Der Feststoff wird mit 69,5 g Cyanacetamid, Piperidinacetat (hergestellt durch Zusatz von Piperidin zu Essigsäure (7 ml) und Wasser (18 ml), bis das Gemisch basisch reagiert) und 400 ml Wasser versetzt und danach 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Essigsäure angesäuert und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 43,5 g 3-Cyano-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridin erhalten.
(2) Ein Gemisch von 42 g 3-Cyano-576-dimethyl-2-hydroxypyridin und 81 g Phosphorpentachlorid wird 2 Stunden auf 140 bis 160 C erhitzt. Danach wird das entstandene Phosphorylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 500 g Eiswasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mehrmals mit Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert. Es werden 25,3 g 2-Chlor-3-cyano-5,6-dimethylpyridin vom F. 83 bis 87°C erhalten.
(3) Ein Gemisch von 21,5 g 2-Chlor-3-cyano~5,6-dimethylpyridin, 24,0 g Semicarbazid-hydrochlorid, 42,3 g Natriumacetat, 225 ml Wasser und 475 ml Methanol wird in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei 50 C und einem Wasserstoffdruck von 34 4 kPa hydriert. Danach wird das Gemisch in 750 ml Wasser eingetragen und filtriert. Der Filterrückstand wird in 130 ml Wasser suspendiert, mit 70 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Sodann werden 120 ml 4'Ogewichtsprozentige wäßrige Formaldehydlösung zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 95 g Natriumacetat in 250 ml Wasser zugegeben und das Gemisch mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 5prozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Es werden 13,24 g (60 % d. Th.) 2-Chlor-5,e-dimethyl-S-pyridincarboxaldehyd vom F. 69 bis 70°C erhalten. .
(4) Ein Gemisch von 16,85 g 2-Chlor-5,6-dimethyl-3~pyridincarboxaldehyd, 11/45 g Malonsäure, 10 ml Piperidin und 100 ml Pyridin wird 1 Stunde unter Rückfluß .erhitzt und danach einge-
dampft. Der ölige Rückstand wird mit Natronlauge versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird verworfen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure, angesäuert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 18,3 g (87 % d. Th.) 3-(2-Chlor-5/6-dimethyl-3~pyridyl)-acrylsäure vom F. 150 bis 158°C erhalten. Die Säure wird mit Äthanol und in Gegenwart von Schwefelsäure verestert. Der Äthylester schmilzt bei 85 bis 88°C.
(5) Eine Lösung von 32,7 g 3-(2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester in 500 ml Äthanol wird in Gegenwart von 3 g 5prozentigem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator bei 25 bis 300C und einem Wasserstoffdruck von 344 kPa hydriert. Das Gemisch wird filtriert«und das Filtrat eingedampft. Der ölige Ruckstand wird zwischen Chloroform und 2 η Salzsäure ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden eingedampft. Es werden 21,8 g (80 % d.Th.) 3-(5,6-Dimethyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester als Öl erhalten.
(6) Durch Umsetzung des 3-(5,6-Dimethyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylesters mit Ameisensäureäthylester und Natriurnhydrid in Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur wird der 3-(5,6-Dimethyl-3~pyridyl)-2-formylpropionsäureäthylester vom F. 148 bis 149 C erhalten. .
(7) Eine Lösung von Natriummethoxid (hergestellt aus 1 ,45 g Natrium) in 65 ml wasserfreiem Methanol wird mit 6,-05 g Nitroguanidin versetzt, und das Geraisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden 14,3 g 3-(5,6-Dimethyl-3-pyridyl) -2--formylpropionat zugegeben, und das Gemisch wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-
"" - 24 —
extrakt wird verworfen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-(5,6-Dimethyl-3-pyridy!methyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon vom P. bis 213°C erhalten. ·
(8) Ein Gemisch von 1,39 g 2-(5-Dimethylaminomethyl)-2-fury lmethylthioäthylamin, 1,51 g 5-'(5,6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon und 25 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser digeriert. Die wäßrige Lösung wird verworfen. Sodann wird der Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und dreimal aus einem Gemisch, von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl -2 -fury lmethylthio) -äthylamino]-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 221 bis 224°C erhalten. .
Beispiel 7
(1) Eine Lösung von Natriummethoxid (hergestellt aus 20,8 g Natrium) ... in 285 ml Methanol wird mit einem Gemisch von 115,53 g 2-Chlor-4-cyanopyridin in 850 ml eines 1 : 1-Gemisches von Methanol und Dioxan versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat auf 200 ml eingedampft und mit 400 ml Wasser versetzt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert. Es werden 57,2 g (51 % d. Th.) 2-Methoxy-4-cyanopyridin vom F. 93 bis 95,5 C erhalten.
(2) Ein Gemisch von 57,2 g 2-Methoxy-4-cyanopyridin, 71,24 g Semicarbazid-hydrochlorid, 69,86 g Natriumacetat, 1200 ml Äthanol und 370 ml Wasser wird in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 344 kPa hydriert. Sodann wird das Gemisch auf 450 ml eingedampft,
-25-· ra β ^ ο <*# β,
der rückstand mit 9OO ml Wasser versetzt und das Gemisch "•5 bis 18 Stunden bei 0°C stehen gelassen. Hierauf wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und in 950 ml lOprozentiger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 420 ml einer 36gewichtsprozentigen wäßrigen Formaldehydlösung versetzt und 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 280 g Natriumacetat in 840 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 500 ml Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden . nacheinander mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 20,53 g (35 % d.Th.) 2i-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd vom F. 33 bis 35 C erhalten. Nach Umkristallisation aus Petroläther schmilzt die Verbindung bei 33 bis 36 C. .
(3) Die Kondensation von 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd mit Malonsäure und anschließende Veresterung und Hydrierung gemäß Beispiel 3 (1) bis (3) und Formylierung des Produkts mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid liefert den 2-Formyl-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-propionsäureäthylester als Öl* Die Umsetzung dieses Esters mit Nitroguanidin und Natriummethoxid gemäß Beispiel 6 (7) liefert in 59prozentiger Ausbeute das 2-Nitroamino-5-(2-methoxy-4-pyridy!methyl)-4-pyrimidon, das nach dem Umkristallisieren aus wäßriger Essigsäure bei 194 bis 195 ,50C schmilzt.
(4) Ein Gemisch von 2,50 g 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin, 2,77 g 2-Nitroamino-5~(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 15 ml Äthanol wird 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wird mit heißem Wasser digeriert. Es hinterbleibt das* 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylrnethylthio) -äthylamino] 5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidon. Ein Gemisch von 3,04 g dieses Pyrimidons, 20 ml einer 2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und 80 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und" Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) -äthylamino] -5-(2-hydroxy-4-pyridyl~ methyl)-4 erhalten.
methyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 181 bis 185°C
Beispiel 8
5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon wird mit 3 Äquivalent (a) 2-[5-Methylaminomethyl-2-furylmethylthio]-äthylamin
(b) 2~[5-Dimethylaminomethyl-'2-furylmethylthio] -äthylamin
(c) 2-[5-(4-(Dimethylamino)-butyl)-2-furylmethylthio]-äthylamin.
(d) 4-[5-Dimethylaminomethyl-2-furyl]-butylamin
1 Stunde auf 140 bis 1500C erhitzt und durch Umkristallisation des Rückstandes gereinigt. Es werden folgende Verbindungen erhalten: . (a) 2-.[2- (5 -Methylaminomethyl-2-furylmethylthio) -äthylamino] -5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino] -5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(c) 2-[5-(4-(Dimethylamino)-butyl)-2-furylmethylthio) äthylamino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon
(d) 2-[4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-butylamino] -5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon.
Beispiel 9
Die Umsetzung von
(a) 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon bzw. (b) 5-[5-(1 /3-Benzodioxolyl)-methyl]r2-methylthio-4-pyrimi· don
mit 1 Äquivalent
(i) 2-[5-Methylaminomethyl-2-furylmethylthio]-äthylamin
(ii) 2-[5-(4-(Dimethylamino)-butyl)-2-furylmethylthio]- * äthylamin
(iii) 4-[5-Dimethylaminomethyl-2-furyl]-butylamin
- 27 - <S _
durch einstündiges Erhitzen auf* 140 bis 150°C und Reinigung des Rückstandes liefert:
(a) (i) 2-[2~(.5-Methylaminomethyl-2-furylmethylthio) äthylaminol-5-(3~pyridylmethyI)-4-pyrimidon
(ii) 2-[2- (.5-(4-(Dimethylamine») -butyl) -2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(iü) 2-[4~(5-Dimethylaminom"ethyl-2-furyl)-butylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
und
(b).(i) 2~[.2-(5-Methylaminomethyl-2-furylmethylthio) äthylamino] -5- (5- (.1 ,3-benzodioxolyl) -methyl) -4-pyrimidon
(ii) 2-[5-(4-(Dimethylamino)-butyl)-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl)-4-pyrimidon 20
(iii-) 2- [4-5-Dimethylaminomethyl-2-f uryl) -butylamino) 5-(5-(1,3~benzodioxolyl)-methyl)-4-pyrimidon.
Beispiel 10
Die Umsetzung von
(a) 5-(.1-Naphthylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidon bzw.
(b) 5-(3-Chinolylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit
1 Äquivalent 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) äthylamin durch 24stündiges Rückflußkochen in Pyridin liefert
(a) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(1-naphthylmethyl)-4-pyrimidon bzw.
(b) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-forylmethylthio) äthylamino]-5-(3-chinolylmethyl)-4-pyrimidon.
Beispiel 11
Die Umsetzung von
(a) 5-(2-Pyridylmethyl)^-methylthio^-pyrimidon
(b) 5-(4-Pyridylmethyl) ^-methylthio^-pyrimidon (c) 5-(2-Thienylmethyl)-2-methylthio~4-pyrimidon
(d) 5-(4-Methylbenzyl) ^-methylthio-^-pyrimidon
(e) 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) *-2-methylthio~4-pyrimidon Cf) 5-(4-Chlorbenzyl)~2-methylthio-4-pyrimidon
(g) 5-(2-Chlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon (h) 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-methylthio-4-pyrimidon
mit einem Äquivalent 2-(5-Dimethylaminomethyl-2~furylmethylthio)-äthylamin durch 24stündiges Rückfiußkochen in Pyridin liefert folgende. Verbindungen:
(a) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5~Dime€hylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino] -5- (4-pyridylmethyl).-4-pyrimidon
(c) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin'o]-5-(2-thienylmethyl)-4-pyrimidon
(d) 2-[2-(5-Dimethylarainomethyl-2-furylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(4-methylbenzyl)-4-pyrimidon (e) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon, Cf) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-chlorbenzyl)-4-pyrimidon
(g) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyimethylthio)-äthyl·
amino]-5-(2-chlorbenzyl)-4-pyrimidon (h) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthyl-
amino]-5-(3,4-dichlorbenzyl)-4-pyrimidon
30
Beispiel 12
Die Umsetzung von
(a) 5-Benzyloxy-2-methylthio-4-pyrimidon
(b) 5-(2-(4-Methoxybenzyloxy)-äthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon
(c) 5-{2-(4-Methoxybenzylthio)-äthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon
Γ . -29-
(d) 5-(2-(3-Pyridylmethylthio)-äthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon
(e) 5-(2-Phenyläthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon
(f) 5-(2-Phenyläthyl)-6-Inethyl-2-Inethylthio-4-pyrimidon (g) 5-(4-Phenylbutyl) ^-methylthio^-pyrimidon mit T Äquivalent 2- (S-Dimethylaminomethyl^-furylmethylthio)-äthylamin durch 24stündiges Rückfiußkochen in Pyridin liefert folgende Verbindungen:
(a) 2-[2-(5-DimethylaminOmethyl-2~furylmethylthio)-äthylamino] -5-benzyloxy~4-pyriinidon
(b) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-(4-methoxybenzyloxy)-äthyl)-4-pyrimidon
(c) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-(4-methoxybenzylthio)-äthyl-4-pyrimidon
(d) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthyl-. amino]-5-(2-(3-pyridylmethylthio)-äthyl)-4-pyrimidon
(e) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-phenyläthyl)-4-pyrimidon
(f) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-phenylethyl)-6-methyl-4-pyrimidon
(g) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-phenylbutyl)-4-pyrimidon.
Beispiel 13 Bei Verwendung von
(a) 2-(5-(2-Phenyläthylaminomethyl)-2-fury!methylthio) äthylamin
(b) 2~(5-(1-Piperidinyl)-methyl-2-furylmethylthio)-äthylamin . .
(c) 2-(5-(1-Pyrrolidino)-methyl-2-furylmethylthio)-äthylamin
(d) 5-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-pentylamin
(e) 3-(5-Dimethylaminomethy1-2-fury!methylthio)-propylamin
(f) . 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethoxy)-äthylamin anstelle von 2-(5-Dimethylaminomethy1-2-furylmethylthio)-
^5 äthylamin im Verfahren von Beispiel 1 (2) liefert folgende Verbindungen:
.Γ. ·
(a) 2-[2-(5-(2-Phenyläthylaminomethyl)-2-furylmethylthio)-äthylamino] -5-(3-pyridylmethyl) -4-pyriitiIdon
(b) 2-[2-(5-(T-Piperidinyl)-methyl-2-furylmethylthio) -äthylamino] -5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(c) 2-[2-(5-(1-Pyrrolidino)-methyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(d) 2-[5-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-pentylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(e) 2-[3-(5-Dimethylaminometh^l-2~furylmethylthio)-propylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(f) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethoxy)-äthylamino] -5- (3-pyriuylmethyl) -4-pyrimidon
Beispiel 14 •5 Bei Verwendung von
(a) 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-butylamin
(b) 2-(5-Dimethylaminomethyl-2~thienylmethoxy)-äthylamin
(c) 2-(5-Methylaminomethyl-2-thienylmethylthio)-äthylamin
(d) 2-(5-(1-Pyrrolidino)-methyl-2-thienylmethylthio)- ^ äthylamin
(e) 2- (S-Methyläthylaminomethyl^-thienylmethylthio) äthylamin
anstelle von 2-(5-Dimethylaminomethy1-2-furylmethylthio) äthylamin im Verfahren von Beispiel 1 (2) liefert folgende ^5 Verbindungen:
(a) 2-[4-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-butylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-thienylmethoxy)-äthylamino] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon
(c) 2-[2-(5-Methylaminomethyl-2-thienylraethylthio)-äthyl-· amino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(d) 2-[2-(5-(1-Pyrrolidino)-methyl-2-thienylmethylthio)-äthylamino)-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(e) 2-[2-(5-Methyläthylaminomethy1-2-thienylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon.
Beispiel 15
Beispiel 3 (1) (3) wird mit 4-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd wiederholt. Es wird der 3- (4-Methoxy-2-pyridyl) -propionsäureäthylester als Öl erhalten, der formyliert und mit Nitroguanidin in Gegenwart von Natriumäthoxid gemäß Beispiel 4 (6) bis (7) umgesetzt wird. Es wird das 2-Nitroamino-5-(4-methoxy-2-pyridy!methyl)-pyrimidon erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure bei 196 bis 198°C (Zers.) schmilzt. Die Umsetzung dieser Verbindung mit 2-{5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin gemäß Beispiel 4 (8) liefert das 2-[2-(5-DimethyIaminomethyl-2-furylmethylthio) -äthylamino] --5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon. Die Endmethylierung dieser Verbindung mit Bortribromid liefert das 2- [2- (S-Dimethylaminomethyl^- furylmethylthio) -äthylamino] -5-(4-hydroxy-2-pyridylmethyl) -4·=- pyrimidon.
.Beispiel 16 Die Verwendung folgender Verbindungen
(a) 3-(2-Methoxy~3-pyridyl)-propionsäureäthylester
(b) 3-(476-Dirnethoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester
(c) 3-(2,6-Dimethoxy-4-pyridyl)-propionsäureäthylester
(d) 3-(4,5-Dimethoxy-2-pyridyl)-propionsäureäthylester
(e) 3-(5-Hydroxy-2-pyridyl)-propionsäureäthylester
(f) 3-(4-Hydroxy-2-pyrimidyl)-propionsäureäthylester
(g) 3-(4-Hydroxy-5-methoxy-2-pyridyl)-propionsäureäthylester (h) 3~(4-Hydroxy-3-methoxy-2-pyridyl )-propionsäureäthylester (i) 3-(4/5-Dimethyl-2-thienyl)-propionsäureäthylester
(j) 3-(6-Amino-3-pyridyl)-propionsäureäthylester (k) 3-(4-Isochinolyl)-propionsäureäthylester (1) 3-(3-Chlor-2-pyridyl)--propionsäureäthylester anstelle von 3-(3-Pyridyl)-propionsäureäthylester im Verfahren von Beispiel 3 (4) bis (5) und Schmelzen der erhaltenen 2-Methylthio-4-pyrimidon- mit 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin liefert die entsprechenden 2-[2-(5-Diraethylaminomethyl-2-furylmethylthio) -äthylamino] -5-
heteroarylmethyl)-4-pyrimidon.
Die Ausgangsverbindungen können durch Kondensation des entsprechenden heterocyclischen Carboxaldehyds mit (i) Malonsäure und Hydrierung und Veresterung der erhaltenen Produkte oder
(ii) Malonsäurediäthylester, Reduktion des' erhaltenen Produkts mit Natriumborhydrid und anschließende Hydrolyse, Monodecarboxylierung und Veresterung oder durch Umsetzung eines halogenmethy!heterocyclischen Derivats mit Natrium und Malonsäurediäthylester/ Hydrolyse, Monodecarboxylierung und Veresterung des Produkts hergestellt werden.
Beispiel 17
Die Verwendung folgender 3-Arylpropionsäureester:
(a) 3- (6- (2 y3-Dihydro-1 ,4-benzodioxinyl) -prop.ionsäureäthylester -
(b) 3-(3-Benzyloxyphenyl)-propionsäureäthylester
(c) 3-(3-Methoxymethoxyphenyl)-propionsäureäthylester (hergestellt aus 3-(3-Methoxymethoxy)-propionsäureäthylester und Dirnethoxyäthan)
(d) 3-(3-Trifluormethylphenyl)-propionsäureäthylester
(e) 3-(4-Dimethylamiriophenyl)-propionsäureäthylester
(f) 3-(4-Phenoxyphenyl)-propionsäureäthylester
(g) 3-(4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl)-propionsäureäthylester (h) 3-(4-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl)-propionsäureäthylester (i) 3-(4-BiphenyIyI)-propionsäureäthylester
(j) 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-propionsäureäthylester (k) 3-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-propionsäureäthylester anstelle von 3-t3-Pyridyl)-propionsäureäthylester im Verfahren von Beispiel 3 (4) bis (6) liefert die entsprechenden 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(arylmethyl)-pyrimidon.
Die Umsetzung des Produkts von (c) mit Salzsäure liefert das 5-(3-Hydroxybenzyl)-pyrimidon.
Die Verwendung folgender 3-(Heteroaryl)-propionsäureester :
(a) 3-(2-Furyl)-propionsäureäthylester
(b) 3-(2-Thiazolyl)-propionsäureäthylester
(c) 3-(5-Oxazolyl)-propionsäureäthylester
(d) 3-(3-1sothiazolyl)-propionsäureäthylester
(e) 3- (2-Pyrimidyl) -propionsäureäthylester·
(f) 3-(5-Pyrimidyl)-propionsäureäthylester
(g) 3-(2-Pyrazyl)-propionsäureäthylester (h) 3-(4-Pyridazyl)-propionsäureäthylester
(i) 3-(2-(5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl)-propionsäureäthylester (j) 3-(1-Isochinolyl)-propionsäureäthylester
(k) 3-(4-(1,3-Dioxolo[4,5-C]-pyridyl)-propionsäureäthylester (1) 3-(2-Benzimidazolyl)-propionsäureäthylester (πι) 3-(2-Benzthiazolyl)-propionsäureäthylester anstelle von 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester ' im Verfahren von Beispiel 3 (4)bis(6) liefert die entsprechenden 2-[2-(5 -Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio]-5-(heteroarylmethyl)-4-pyrimidon.
Die Ausgangsverbindungen können gemäß Beispiel 16 hergestellt werden.
B. eispiel-19
Bei Verwendung von 2-[1 -(4~Methoxyben2yl)-imidazolyl]-acrylsäure anstelle von 3~{6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure •im Verfahren gemäß Beispiel 3 und Abspaltung der Schutzgruppe mit Anisol und Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-imidazolylmethyl)-4-pyrimidon erhalten.
Beispiel 20.
(1) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester wird mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan zum 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester vom F. 142 bis 144°C umgesetzt.
(2) Eine Lösung von 1,55 g des Esters in 20 ml Methanol wird zu einer Lösung von Natriummethoxid (hergestellt aus 0,161 g Natrium) in 20 mlo Methanol gegeben. Innerhalb 5 Minuten werden 0,729 g getrocknetes Nitroguanidin eingetragen und das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden verworfen. Sodann wird die wäßrige Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Es werden 0,5 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon vom F. 215 bis 216°C (Zers.) erhalten.
(3) Eine Lösung von 0,52 g der Nitroaminoverbindung und 0,43 g 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin in 20 ml Pyridin wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in heißem Propanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-[2-(S-Dimethylaminomethyl^-furylmethylthio)-äthylamino]-5-£-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidontrihydrochlorid aus. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,84 g vom F. 232 bis 237°C. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 236 bis 24O°C.
Beispiel 21 .
Cysteamin wird mit 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in Äthanol-unter Erhitzen zum 2-[5-{3-Pyridylmethyl)-4-oxo-2-pyrimidylamino]-äthyldisulfid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Dithiotreit zum 2-(2-Mercaptoäthylamino)-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon reduziert, das mit 5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethanol in kalter wäßriger Salzsäure zum 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5~(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon umgesetzt wird.
Beispiel 22 2-(5-Hydroxymethyl-2-furylmethyl)~1H-isoindol-1,3-(2H) dion wird mit Cysteamin in kalter Salzsäure zum 2-[5-(2-Aminoäthylthiomethyl)-2-furylmethyl]~1H-isoindol—1 ,3-(2H) dion umgesetzt. Diese Verbindung wird unter Erhitzen in Äthanol mit 2-Nitroamino~5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon umgesetzt. Aus dem erhaltenen Produkt wird die Schutzgruppe mit Hydrazin abgespalten. Es wird das . 2-[2-(5-Aminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-"Ό methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten. Die Umsetzung dieses Amins mit Formaldehyd und Ameisensäure ergibt das Produkt von Beispiel 3.
Beispiel 23
^ (1) 100 g Äthoxycarbonylinethyltriphenylphosphoniumbromid . in 500 ml Äthanol werden unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas in eine Lösung von' Natriumäthoxid (hergestellt aus 4,28 g Natrium) in 100 ml Äthanol eingetragen. Sodann werden innerhalb 30 Minuten 18,8 g 3-Acetylpyridin in 300 ml Äthanol eingetropft. Das Gemisch wird 14 Tage stehengelassen und sodann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, der pH-Wert auf 8,5 eingestellt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rück-
^ stand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 13,39 g 3-(3-Pyridyl)-crotonsäureäthylester vom Kp. 78°C/ 0,1 Torr erhalten.
(2) 13,2 g 3-(3-Pyridyl)-crotonsäureäthylester in 130 ml Äthanol werden in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator 3 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 270 kPa hydriert. Nach dem Aufarbeiten werden 12,74 g 3-(3-Pyridyl)-buttersäureäthyl-
ester vom Kp. 74 bis 8O°C/O,15 Torr erhalten.
(3) Eine Suspension von 2,14 g Natriumhydrid in 35 ml Äthylenglykoldimethyläther wird unter Stickstoff bei 0 C und unter Rühren tropfenweise innerhalb 3 Stunden mit einem Gemisch von 13,8 g 3-{3-Pyridyl)-buttersäureäthylester und 7,94 g Ameisensäureäthylester versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung in Eiswasser gegossen und das Gemisch bei einem pH-Wert von 13 mit Diäthylather extrahiert. Die wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und 15 bis 18 Stunden bei O0C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 5,68 g .2- Formyi-3-(3-pyridy]}-buttersäureäthylester als hellbrauner Feststoff erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 128 bis 131 C schmilzt.
(4) Eine Lösung von Natriumäthoxid_ (hergestellt aus 0,78 g Natrium) in 45 ml Äthanol wird mit 1,4 g Thioharnstoff und . 3,4 g 2-Formyl-3-(3-pyridyl)-buttersäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und bei einem pH-Wert von 13 mit Chloroform extrahiert. Danach wird der pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 7,0 eingestellt und das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei 0 C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 1,83 g 5~[1-(3-Pyridyl)-äthyl]-2-thiouracil erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225 bis 228 C schmilzt.
(5) Eine Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 0,74 g Natrium) in 35 ml Äthanol wird mit 3,4 g 5-[1 - (3-Pyridyl) äthyl]-2-thiouracil versetzt. Sodann werden bei 00C innerhalb 30 Minuten 2,42 g Methyljodid eingetropft. Danach wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei O0C stehengelassen und hierauf zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei O0C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es v/erden 3,04 g
37 gto a w & *& Em
2-Methylthio-5-[1-(3-pyridyl)-äthyl]-4-pyrimidon erhalten, das nach ι
schmilzt.
das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 201 bis 2O4°C
(6) Äquimolare Mengen 2-Methylthio-5-[1-(3-pyridyl)-äthyl]-4-pyrimidon und 2~(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin in Pyridin werden 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in üblicher Weise gereinigt. Es wird das 2~[2-(5-Dimethylaminomethyl-2~furylmethylthio)-äthylamino]-5-(1-(3-pyridyl)-äthyl)-4-pyrimidon erhalten.
Beispiel 24
(1) Ein Gemisch von 61,26 g 2-Methoxy-5-cyanopyridin/ 76/4 g Semicarbazid-hydrochlorid, 74,92 g Natriumacetat, 1300 ml Äthanol und 400 ml Wasser'wird in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 344 kPa hydriert. Danach wird das Gemisch auf 500 ml eingedampft, mit 1000 ml Wasser versetzt und 15 bis 18 Stunden bei 0 C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1000 ml lOprozentiger Salzsäure gelöst. Hierauf werden 450 ml 36gewichtsprozentige wäßrige Formaldehydlösung zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten erwärmt, danach abkühlen gelassen und in eine Lösung von 298,5 g Natriuraacetat in 900 ml Wasser gegeben. Dieses Gemisch wird dreimal mit jeweils 500 ml Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet und eingedampft. Es werden 31,5 g (50 % d. Th.) 6-Methoxypyridin~3~carboxaldehyd vom P. 48 bis 49°C erhalten. .
(2) Ein Gemisch von 2,34 g ö-Methoxypyridin-S-carboxaldehyd., 4,51 g Malonsäuremonoäthylester, 12 ml Pyridin und 6 Tropfen Piperidin wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft, Der ölige Rückstand wird zwischen Diäthylather
und verdünnter wäßriger Ammoniaklösung ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es hinterbleibt ein„Öl, das beim Stehen kristallisiert. Es werden 2,8 g (79 % d.Th.) 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 49 bis 52 C erhalten.
(3) Eine Lösung von 32,33 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester in 160 ml Äthanol wird in Gegenwart von O,2 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 344 kPa bei 40 C hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Es.werden 32,7 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester als Öl erhalten.
(4) Ein Gemisch von 32,74 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 17,22 g Aineisensäureäthy!ester wird unter Rühren innerhalb 90 Minuten zu einer Suspension von 9,38 g 50prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei -2 C gegeben. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf in Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt wird verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 2 η Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Hierbei scheidet sich ein öl ab, das beim Stehen kristallisiert. Es werden 25,9 g (70 % d.Th.) 2-Formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester vom F. 91,5 bis 94 C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 93 bis 94°C.
(5) Eine Lösung von Natriummethoxid (hergestellt aus 1,15 g Natrium) in 50 ml Methanol wird mit 4,7 g Nitroguanidin versetzt und 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden 10,7 g 2-Formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester eingetragen. Das Gemisch wird 34 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Chloroform
- 39 -
extrahiert. Der Chloroforfnextrakt wird verworfen. Sodann wird die wäßrige Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es wird das 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 183,5 bis 186 C erhalten.
(6) Ein äguimolares Gemisch von 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-{5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser digeriert und umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethy 1 thio.)-äthylamino] -5 - (6-methoxy-3-pyridylmethy 1)-4 pyrimidon erhalten.
(7) Das Produkt von Stufe (6) wird in einer 2n Lösung ; von Chlorwasserstoff in Äthanol 24'Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-[2-(S-Dimethylaminomethyl^-furylmethylthio) -äthylamino] -5- (6-hydroxy-3-pyridylmethyl.)-4-pyrimidon erhalten.
Beispiel 25
2-Methylthio-5-methyl-4-pyrimidon wird mit 1 Äquivalent 2-(5"Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin 48 Stunden in Pyridin unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-methyl-4-pyrimidon erhalten.
Beispiel .26. Bei Verwendung von
(a) Octansäureäthylester bzw.
(b) 3-Cyclohexylpropionsäureäthylester
anstelle von 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester im Verfahren von Beispiel 3 (4)bis (6) liefert (4) (a) 5-Hexyl-2-thiouracil/ das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 169,5 bis 172°C schmilzt, bzw.
1 (b) 5-Cyclohexylmethyl-2-thiouracil/ das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 210 bis 2110C schmilzt,
(5) (a) S-Hexyl^-methylthio^-pyrimidon, das nach dem Um-5 kristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 116 bis
117,50C schmilzt,
(b) 5-Cyclohexylmethyl-2-methylthio«-4-pyrimidon/ das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 187 bis T88°C schmilzt, 10 (6) (a) 2-[2-{5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-hexyl-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamino]-5-cyclohexylmethyl-4-pyrimidon.

Claims (7)

  1. - 41 - · Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen der allgemeinen Formel I
    -Y-(CH0)
    Δ TL
    in der D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel .
    R1R2N(CH0) -
    i 2 2 m
    bedeutet, wobei R und R Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Äryl-nieder-alkylreste darstellen oder R
    und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden, und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y ein .Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, η den Wert 2 oder 3 hat, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A eine C1 C-A1-kylen- oder -(CH») W(CH3) -Gruppe bedeutet, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und ρ und q solche Werte haben, daß ihre Summe einen Wert von 1 bis 4 hat, und B ein Wasserstoffatom, eine Methyigruppe, einen C_ ,.-Cycloalkylrest, eine gegebenenfalls durch mindestens einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituierte Heteroary!gruppe bedeutet, oder B eine Naphthyl-, 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder eine 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe darstellt oder B eine gegebenenfalls durch mindestens einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen Arylnieder-alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, einen niederen
    Alkoxy-nieder-alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, eine Di-(nieder-alkyl)-aminogruppe, eine Phenoxy-, HaIogenphenoxy-, niedere Alkoxyphenoxy-, Phenyl-, Halogenphenyl- oder niedere Alkoxyphenylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel II
    . (II)
    in der B die gleiche Bedeutung wie B hat oder ein ge- . schütztes Derivat von B ist, Q eine Nitroaminogruppe, einen niederen Alkylthiorest, e'ine Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine andere, durch ein primäres Amin substituierbare Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    Y (CH2 )nJNH2
    (III)
    in der E ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allge-
    3 4 3
    meinen Formel R R N(CHj - bedeutet, wobei R den Rest
    1 4 m 2
    R darstellt und R- den Rest R oder eine einwertige Ami-
    3 4 noschutzgruppe bedeutet, die Reste R . und R nicht beide
    3 4 Wasserstoffatome darstellen und R und R zusammen eine zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden können oder, sofern Y ein Schwefelatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .
    GS (CH2)n-NH2
    in der G ein Wasserstoffatom oder eine Thiolschutzgruppe darstellt, umsetzt, sodann gegebenenfalls vorhandene
    Thiolschutzgruppen abspaltet und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    in der E die vorstehende Bedeutung hat und L eine durch ein Thiol substituierbare Gruppe darstellt, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und, sofern B eine in· der 5-Stellung unsubstituierte Fpryl- oder Thienylgruppe darstellt, gegebenenfalls das erhaltene Produkt, in dem der Rest D ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Mannich-Reagenz zu Verbin-
    1 2
    düngen umsetzt, in denen m den Wert 1 hat und R und R niedere Alkylreste darstellen oder eine Pyrrolidino- . . oder Piperidinogruppe bilden, und gegebenenfalls das erhal-
    1 2
    tene Produkt, in dem R oder R 'ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Formaldehyd und Ameisensäure zu einer Verbin-
    1 2
    dung umsetzt, in der R oder R eine Methylgruppe bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R oder
    2
    R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Formaldehyd und Amei^ sensäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    umge tet.
    1 2
    umgesetzt wird, in der R oder R eine Methylgruppe bedeu-
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I7 in der D ein Wasserstoffatom darstellt und B keine in 5-Stellung unsubstituierte Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet, mit Formalde-
    1 2
    hyd und einem Amin der. allgemeinen Formel R R NH7 in der
    12 12
    R und R niedere Alkylreste darstellen, oder RRN eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellt, oder
    - 44 - ·
    mit einem Di-(nieder-alkyl)-(methylen)-arnmoniumsalz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, in der m den Wert 1 hat.
  2. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Pyrimidon der allgemeinen Formel II, in der Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe,ein Chloroder Bromatom bedeutet und B der Rest B ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, in der
    3 4 E eine Gruppe der allgemeinen Formel R R N(CH0) - ist, wo-
    3 1 4 m
    bei R den Rest R bedeutet und R eine einwertige Aminoschutzgruppe, einen niederen Alkyl- oder Aryl-nieder-
    3 4 alkylrest darstellt, oder R und R zusammen eine zweiwer-
    3 4 tige Aminoschutzgruppe bilden oder RRN eine Pyrrolidino-
    oder Piperidinogruppe ist. .
  3. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Pyrimidon der allgemeinen Formel II, in der B den Rest B bedeutet,'mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, in der E eine Gruppe der allgemeinen Formel
    RRN(CH1) - darstellt, wobei R3 den Rest R bedeutet und 4 2 m
    R eine einwertige Aminoschutzgruppe, einen niederen Alkyl-
    3 4 oder Aryl-nieder-alkylrest bedeutet, oder R und R zusam-
    3 4 men eine zweiwertige Aminoschutzgruppe bilden oder RRN eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellt.
  4. 6. Verfahren nach Punkt 1/ gekennzeichnet dadurch, daß Q eine Nitroaminogruppe darstellt. ' ·
  5. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnetdadurch, daß D eine Dimethylaminomethylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeutet und η den Wert 2 hat.
  6. 8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7> gekennzeichnet · dadurch/ daß Z ein Wasserstoffatom, A eine Methylengruppe und B eine gegebenenfalls durch einen niederen
    _ Alkyl- oder Alkoxyrest substituierte Pyridylgruppe bedeutet.
    Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7> gekennzeichnet dadurch, daß B eine Chinolyl-, Dimethylpyridyl- oder Naphthylgruppe bedeutet.
  7. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine durch einen niederen Alkoxyrest substituierte Pleteroarylgruppe darstellt, mit Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert wird/ in der B eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Heteroarylgruppe dar- . stellt. .
DD79210982A 1978-02-13 1979-02-12 Verfahren zur herstellung von pyrimidonen DD142052A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB574078 1978-02-13
GB2283478 1978-05-25
GB7844259 1978-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD142052A5 true DD142052A5 (de) 1980-06-04

Family

ID=27254696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD79210982A DD142052A5 (de) 1978-02-13 1979-02-12 Verfahren zur herstellung von pyrimidonen

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4234588A (de)
EP (1) EP0003677B1 (de)
JP (1) JPS54115385A (de)
AR (1) AR223476A1 (de)
AT (1) AT372087B (de)
AU (1) AU531757B2 (de)
BG (1) BG34906A3 (de)
CA (1) CA1147335A (de)
DD (1) DD142052A5 (de)
DE (1) DE2961289D1 (de)
DK (1) DK54879A (de)
EG (1) EG13747A (de)
ES (1) ES477667A1 (de)
FI (1) FI66000C (de)
HK (1) HK15487A (de)
HU (1) HU180945B (de)
IE (1) IE48313B1 (de)
IL (1) IL56611A (de)
IN (1) IN151188B (de)
IT (1) IT1119272B (de)
MX (1) MX5926E (de)
MY (1) MY8500590A (de)
NO (1) NO151546C (de)
NZ (1) NZ189592A (de)
PH (2) PH18073A (de)
PL (1) PL118708B1 (de)
PT (1) PT69203A (de)
RO (1) RO83454A (de)
SG (1) SG61782G (de)
SU (1) SU999971A3 (de)
YU (1) YU29279A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117102A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-29 Beecham Group Plc Amidine

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4584384A (en) * 1978-05-30 1986-04-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro pyrroles
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
YU53681A (en) * 1980-03-08 1983-12-31 Smith Kline French Lab Process for obtaining 5-dimethylamino-methyl-2-furane methanol
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4439609A (en) * 1980-10-01 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridines
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
IE53193B1 (en) * 1981-07-14 1988-08-17 Smithkline Beckman Corp Preparation of lower alkyl 2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-propionates
WO1983002113A1 (en) * 1981-12-17 1983-06-23 Yuki, Hiroshi Propenylamine derivatives and drug containing same
CA1211111A (en) * 1982-02-15 1986-09-09 Isao Yanagisawa Process for preparing novel pyrimidone compounds
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
DE3362182D1 (en) * 1982-07-20 1986-03-27 Smith Kline French Lab A process for the preparation of 2-(2-((5-dimethyl-aminomethyl)furan-2-ylmethylthio)ethylamino)-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrimid-4-one
ATE21901T1 (de) * 1982-07-30 1986-09-15 Smith Kline French Lab Aminopyrimidinone und ihre herstellung.
GB8311443D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8318638D0 (en) * 1983-07-09 1983-08-10 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8328240D0 (en) * 1983-10-21 1983-11-23 Smith Kline French Lab Chemical process
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
CH665838A5 (de) * 1985-06-20 1988-06-15 Lonza Ag 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsaeurealkylester, ihre herstellung und verwendung.
US4912101A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Fujirebio Kabushiki Kaisha 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity
EA009027B1 (ru) * 2002-12-16 2007-10-26 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенного-4-пиримидона
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1223686A (en) * 1967-02-24 1971-03-03 Ici Ltd Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (de) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117102A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-29 Beecham Group Plc Amidine

Also Published As

Publication number Publication date
AR223476A1 (es) 1981-08-31
ES477667A1 (es) 1979-10-16
IT1119272B (it) 1986-03-10
SU999971A3 (ru) 1983-02-23
IL56611A0 (en) 1979-05-31
PH17517A (en) 1984-09-13
PL213374A1 (de) 1980-02-25
HU180945B (en) 1983-05-30
SG61782G (en) 1984-04-19
HK15487A (en) 1987-02-27
IL56611A (en) 1984-10-31
CA1147335A (en) 1983-05-31
US4649141A (en) 1987-03-10
ATA104779A (de) 1983-01-15
AU4399479A (en) 1979-08-23
FI790435A (fi) 1979-08-14
IT7967299A0 (it) 1979-02-12
PH18073A (en) 1985-03-18
NO790446L (no) 1979-08-14
US4234588A (en) 1980-11-18
FI66000B (fi) 1984-04-30
AT372087B (de) 1983-08-25
DK54879A (da) 1979-08-14
PT69203A (en) 1979-03-01
BG34906A3 (en) 1983-12-15
IE790254L (en) 1979-08-13
RO83454A (ro) 1984-02-21
EP0003677A2 (de) 1979-08-22
EP0003677A3 (en) 1979-09-05
IE48313B1 (en) 1984-12-12
AU531757B2 (en) 1983-09-08
JPS54115385A (en) 1979-09-07
YU29279A (en) 1983-01-21
MX5926E (es) 1984-08-29
MY8500590A (en) 1985-12-31
DE2961289D1 (en) 1982-01-14
PL118708B1 (en) 1981-10-31
NZ189592A (en) 1982-03-09
IN151188B (de) 1983-03-05
EP0003677B1 (de) 1981-11-11
NO151546B (no) 1985-01-14
EG13747A (en) 1982-06-30
FI66000C (fi) 1984-08-10
NO151546C (no) 1985-05-02
JPS6246547B2 (de) 1987-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD142052A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidonen
CH631981A5 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids
DD200469A5 (de) Verfahren zur herstellung von als histamin-h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten
US4659725A (en) 3-(2-pyridylaminoalkylamino)cyclobutenediones and pyridones useful as histamine H1 -antagonists
US4652650A (en) Pyridylaminoalkylamine intermediates
US4486434A (en) Histamine H1 -antagonists
DD149217A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten
US4523015A (en) Process and nitroaminopyrimidone intermediates for histamine H2 -antagonists
US4227000A (en) Intermediates in the process for making histamine antagonists
DD146953A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten
DD144916A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen und ihren salzen
DE2449270B2 (de) 2- [3-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-propyl] -s-triazolo [1,5 eckige Klammer zu pyridin, seine nicht toxischen Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US4388317A (en) Pyrimidones having histamine H2 -antagonist activity
DD208801A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiomethylpyridin-derivaten
EP0113572B1 (de) Pyridinderivate
US4468399A (en) 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones
EP0094080A2 (de) Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate
US4539207A (en) Pyrimidine compounds
DD216463A5 (de) Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 1-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten
CH638804A5 (de) 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
EP0107914A1 (de) Aminopyrimidinonderivate verwendbar als Histamin-H1-Antagonisten
DD203720A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
DD142881A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidonen
AT367049B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrimidonderivaten
EP0115132A1 (de) Pyrimidon-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
PJ Ceased due to non-payment of renewal fee (addendum to changes before extension act)