DD142881A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidonen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen der allgemeinen Formel II, in der die Reste Het,, Υ, z, A, R und r1 die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die als Hist'amin-H-j- und Histamin-H,-Antagonisten wirken und dabei eine verminderte Toxizität aufweisen. Die Verbindungen können bei der Bekämpfung von durch Histamin verursachter übermäßiger Magensäuresekretion, Entzündungen und durch Histamin verursachten Wirkungen auf den Blutdruck eingesetzt werden. Formel II

Description

212 118-1-

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von übermäßiger Magensäuresekretion, Entzündungen, Allergien und anormalem Blutdruck. .· '

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Aus der DT-OS 2 658 267 sind Pyrimidone der allgemeinen Formel I

HN

Het-CH₂Y(CHg)₂NIK^N -"^X

bekannt, in der Het eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe oder

- 212 11

einen Niederalkylrest substituierte 2- oder 4-]midazD]ylgnappe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder, einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3- (1,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl)-gruppe, Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, X ein Sauer- stoff- oder Schwefelatom, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe sowie die Summe von ρ und g eine Zahl von 1 bis 4 oder, falls W eine Methylengruppe darstellt, eine Zahl von O bis 4 bedeuten, und Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, z.B. einen entsprechenden Rest von Pyridin, Furan, Thiophen, Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyrazin oder Pyridazin, darstellt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest substituiert ist oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensiert ist. Bei einer Klasse der beschriebenen Verbindungen bedeutet Het eine 2-Fury1-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyrimidyl-, 2-Pyrazinyl- oder 3-Pyridazylgruppe, wobei gegebenenfalls Niederalkyl- oder Niederalkoxyreste als Substituenten vorliegen können.

Es wurde gefunden, daß eine kleine Gruppe von Verbindungen aus der genannten Verbindungsklasse bessere therapeutische Eigenschaften und eine geringere Toxizität als andere Verbindungen dieser Klasse aufweisen.

Die den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen analogen 5-.(3-Pyridylmethyl)-Derivate, welche in der 6-Stellung (öder 5- und 6-Stellung) des Pyridylrests keinen Substitu-. enten aufweisen, haben einen LD^-Wert, der bei etwa ein Drittel des Werts der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung übermäßiger Magensäuresekretion, Entzündungen, Allergien und anormalem Blutdruck bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, solche neuen Arzneistoffe zur Bekämpfung von übermäßiger Magensäuresekretion, Entzündungen, Allergien und anormalem Blutdruck bereitzustellen, welche die Nachteile des Standes der Technik durch verminderte Toxizität überwinden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

Pyrimidonen der allgemeinen.Formel II 25

Het²-CH₉Y(CH ) NH 2 2 2

in der Het eine gegebenenfalls durch ein Pialogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest substituierte 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens einen Nieder-

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alkyl- oder Niederalkoxyrest substituierte 2-Pyridylgruppe oder eine 2-Thiazolylgruppe, Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest, A einen C₁ --Alkylenrest, R einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest und R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV .

10

τ, R~

(IV)

in der Z, A, R und R die vorstehende Bedeutung haben und Q eine Nitroaminogruppe (NO₀NH-) oder Benzylthiogruppe, ein

^λ rest

CWor-oda* Granaton, einen NnsderalQdtiikycder einen anderen Rest bedeutet, der durch einen entsprechenden Rest des primären Amins ersetzt werden kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

Het²-CH₂Y (CH₂ )₂ ^NH2 " (HD

in der Het und Y die vorstehende Bedeutung haben.

Bevorzugt ist das vorgenannte Verfahren, wenn in der allgemeinen Formel IV Q eine Nitroaminogruppe darstellt und die Umsetzung in Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin jeweils unter Rückfluß erfolgt. " .

Weiterhin ist bevorzugt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV einzusetzen, in der Q eine Methylthiogruppe darstellt und die Umsetzung in Pyridin unter Rückfluß erfolgt.

Eine weitere Bevorzugung der vorgenannten Verfahrensvariante ergibt sich dann, wenn in der allgemeinen Formel III

' der Rest Y eine Methylengruppe und der Rest Het eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest substituierte 2-Pyridylgruppe oder eine 2-Thiazolylgruppe bedeuten.

Die vorgenannten Verfahrensvarianten sind au ß erdem dann be-

vorzugt, wenn Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl-_/ 3-Ä"thoxy-2-pyridyl- oder 3-Chlor-2- · pyridylgruppe bedeutet. .

Im Rahmen dieser Erfindung bedeuten die Ausdrücke "Niederalkylrest" und "Niederalkoxyrest" entsprechende Reste, die unverzweigt oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoff- .

atome aufweisen. Spezielle Niederalkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, 1-Propyl- und 2-Propylgruppe. Spezielle-Niederalkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, 1-Propoxy- und 2-Propoxygruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II weisen eine besonders gute Wirksamkeit als Histamin-H.. - und -H_?-Antagonisten auf und haben eine geringere akute Toxizität bei Mäusen nach intravenöser Verabreichung als entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet. Diese Abnahme der akuten Toxizität wird im allgemeinen nicht von einer Verminderung der Wirksamkeit als Histamin-H.. - oder Histamin-H^-Antagonist begleitet. Z.B. weisen die folgenden 6 Verbindungen der allgemei-

SQ nen Formel I

2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

2-[4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon,

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methy1-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und . 2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(5,6-dimethyl -3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

beim Vergleich mit entsprechenden 5-(3-Pyridylmethyl)-Derivaten, welche in der 6-Stellung (oder in der 5- und der 6-Stellung) der Pyridylgruppe keinen Substitu.p.nten aufweisen, etwa die gleiche Wirksamkeit als Histamin-EL - und Histamin-H_-Antagonisten auf, wobei aber die erstgenannten Verbindungen mindestens den dreifachen LD₅ -Wert gegenüber' den letztgenannten Verbindungen haben. Unter LD^^-Wert 'ist dabei die Minimaldosis zu verstehen, bei der 50 % der Mäuse nach einer intravenösen Verabreichung (Bolus) der Testverbindung getötet werden.

Der Rest R ist vorzugsweise ein Niederalkylrest, insbesondere die Methylgruppe.

Wenn R einen Niederalkoxyrest bedeutet, ist er vorzugsweise ^⁵ die Methoxygruppe. .

Ist R₁ ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest, liegt er vorzugsweise in der 5-Stellung der Pyridylgruppe vor und ist vorzugsweise der gleiche Rest wie R. .

A ist vorzugsweise ein unverzweigter α,ul -Alkylenrest, insbesondere die Methylengruppe.

Z ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. .

_ 7 —-

Spezielle Beispiele für Het sind die S-Methyl^-imidazolyl-, B-Brom^-imidazolyl-, 5-Trifluormethyl-4-imidazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-Äthoxy-2-pyridyl-, 3,4-Dimethoxy-2~pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Brom-4-methyl-2-pyridyl-, und 2-Thiazolylgruppe.

Vorzugsweise sind Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch mindestens einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder mindestens ein Halogenatom substituiert ist, oder eine 2-Thiazolylgruppe. Insbe-

2 ~

sondere sind Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Pyridyl-,_: 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-Äthoxy-2-pyridyl~ oder 3-Chlor~2-pyridylgruppe. Diese Verbindungen weisen eine besonders gute Wirksamkeit als Histamin-H..- oder -H«-Antagonisten nach oraler oder intravenöser Verabreichung auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als 4-Pyrinaidonderivate beschrieben. Sie stehen im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-on-Tautomeren. Diese Verbindungen existieren auch in einem geringeren. Umfang als Hydroxy-Tautomere. Der Pyrimidonring kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen: .

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird erfindungsgemäß ein Amin der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt.

Die Umsetzung kann bei höheren Temperaturen in Abwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen von

-8-212 11.8-

ι . . .; ·

80 bis 170⁰C, vorzugsweise 120 bis 140⁰C₇ oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der. Löslichkeit der Reaktionspartner und der Art des Restes Q ab. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Pyridin, ein Picolin oder ein Gemisch von Picolinen, ein niederes Alkanol, vorzugsweise Äthanol oder 1-Propanol, ein Gemisch aus einem niederen Alkanol und Wasser, 1,2-Äthandiol, ein Keton, wie Aceton oder 2-Butanon, oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, SuIfolan, Acetonitril oder Nitromethan, eingesetzt.

. ....- · ·' ' Vorzugsweise bedeutet Q eine Nitroaminogruppe, wobei die-Umsetzung unter Rückfluß in Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin erfolgt. Bevorzugt ist auch, daß Q eine Methylthiogruppe bedeutet und die Reaktion unter Rückfluß in Pyridin durchgeführt wird. Vorzugsweise werden etwa äquimolare Mengen der Reaktionspartner eingesetzt, obwohl ein Überschuß, z.B. ein leichter Überschuß von 1,1 bis 1,5 Mol-Äquivalenten oder ein größerer Überschuß von 1,5 bis 4 Maläquivalenten, einer der Reaktionspartner angewandt werden kann. Im Fall des Einsatzes eines Überschusses eines Reaktionspartners wird vorzugsweise das Amin der allgemeinen Formel III im Überschuß eingesetzt. Der Überschuß eines der Reaktionspartner kann bereits zu Beginn der Umsetzung gegeben sein oder erst im Lauf der Reaktion eingestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können - hergestellt werden durch Umsetzen eines ß-Oxoesters der allgemeinen Formel V

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(V)

in der R einen Niederalkylrest bedeutet, mit

.jg (a) Nitroguanidin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV/ in der Q eine Nitroaminogruppe bedeutet, oder'

(b) mit Thioharnstoff und nachfolgende Alkylierung oder Benzylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Q einen Niederalkylthiorest oder eine Benzylthiogrup-

|5 pe bedeutet, oder

(c) mit Guanidin und nachfolgendes Diazotieren in Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid und Kupfer oder durch Diazotieren in Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer (II)-bromid und Kupfer zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Q ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

Vorzugsweise werden die Umsetzungen des ß-Oxoest"ers der allgemeinen Formel V mit Nitroguanidin, Thioharnstoff und Guanidin in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalimetallniederalkoxidy vorzugsweise Natrium-Natriummethoxid oder Natriumäthoxid, einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder einem quartemären Ammoniumhydroxid, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt diese . Umsetzung bei erhöhter Temperatur, z.B., bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemisches. Als Lösungsmittel dient vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Äthanol, ein Gemisch aus einem niederen Alkanol und Wasser, ein Keton, wie 2-Butanon, oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet,

_₁₀_ 212 1.18.

kann der ß-Oxoester der allgemeinen Formel V in Form eines Hemiacetals eines niederen Alkanols eingesetzt werden.

. Der ß-Oxoester der allgemeinen Formel V, in der Z ein Wasserstoff atom bedeutet, kann im allgemeinen durch Formulieren eines Esters der allgemeinen Formel VI

R²O₂CCH₂-A

(VI)

J5 mit einem Niederalkylformxat, wie Äthylformiat, und einer starken Base, wie Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Natrium in Diäthyläther, hergestellt werden. Bei der Reaktion werden vorzugsweise etwa 2 Moläquivalente Äthylformiat und etwa 2 Moläquivalente Natriumhydrid eingesetzt. Die ß-Oxoester der allgemeinen Formel V können in ungereinigter Form oder in einigen Fällen nach ihrem Isolieren als kristalline Feststoffe eingesetzt werden. Die ß-Oxoester der allgemeinen Formel V/ in der Z einen Niederalkylrest bedeutet, können durch Alkylieren der entsprechenden Acylacetatester erhalten werden.

Die Amine der allgemeinen Formel III, in der Y ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzen von Cysteamin mit einer

Verbindung der allgemeinen Formel Het -CH„L hergestellt werden,in der L einen Rest bedeutet, der durch eine Thiolgruppe ersetzt werden kann. Beispiele für derartige Reste sind die Hydroxylgruppe, ein Acyloxyrest, wie die Diacetoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxygruppe, ein Niederalkoxyrest, wie die Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder ein Triarylphosphoniumrest, wie die Triphenylphosphoniumgruppe. Vorzugsweise ist L eine Hydroxyl- oder

Methoxygruppe/ wobei die Reaktion unter sauren Bedingungen, z.B. in Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt wird. '

Die Amine der allgemeinen Formel III, in der Y eine Methylen-

gruppe und Het eine 2-Pyridylgruppe mit einem Niederalkoxyrest oder einem Halogenatom in der 3-Stellung bedeuten, können durch Umsetzen eines 2-.Halogen-3-nitropyridins mit ' .

2-(2-Cyanäthyl)-malonsäurediäthylester hergestellt werden. Durch Hydrolyse und Decarboxylierung des Reaktionsprodukts und nachfolgendes Reduzieren mit Palladium-auf-Holzkohle wild 3-Amino-3-(3-cyanpropyl)-pyridin erhalten. Dieses kann in 2 M Schwefelsäure diazotiert und in Dimethylsulfoxid zu 3-Alkoxy-2-(3-cyanpropyl)-pyridin alkyliert werden. Das 3-Amino-2-(3- cyanpropyl)-pyridin kann mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin reduziert werden. Dieses kann in starker Salzsäure in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid zum entsprechenden 3-Chloramin oder in starker Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer(II)-bromid zum entsprechenden 3-Bromamin oder in verdünnter,¹ Natriumjodid enthaltender Schwefelsäure zum entsprechenden 3-Jodamin diazotiert werden. Die 3-Amino-2-(3-cyanpropyl)--pyridine können in Fluoroborsäure diazotiert und mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem 4-(3-Fluor-2-pyridyl)-butylamin reduziert werden.

Die Amine der allgemeinen Formel III, in der Y eine Methylen-

2 gruppe und Het eine 2-Thiazolylgruppe bedeuten, können durch Umsetzen eines Thioamids der allgemeinen Formel NH₂CS(CH₂).Q, worin Q eine geschützte Aminogruppe bedeutet, mit einem Dialkylacetal von Bromacetaldehyd und nachfolgendes Überführen der geschützten Aminogruppe in eine freie Aminogruppe hergestellt werden. .

L J

Die Ester der allgemeinen Formel VI können durch Alkylieren eines Malonsäuredialkylesters sowie nachfolgende Hydrolyse und Decarboxylierung oder durch Kondensieren eines Aldehyds mit Malonsäure sowie Decarboxylieren, Verestern und Reduzieren des Reaktionsprodukts erhalten werden.

Im Rahmen der Erfindung werden unter Histamin-H„-Rezeptoren die in Nature, Bd. 236 (1972), S. 385, beschriebenen Rezeptc-

IQ ren verstanden. Es sind dies Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin sondern durch Burimamid blockiert werden. Unter Histamin-H..-Rezeptoren sind Rezeptoren zu verstehen, . die an Histaminreaktionen beteiligt sind, die auf Mepyramin empfindlich sind. Verbindungen, die Histamin-H₂-Rezeptoren

fjj blockieren, werden Histamin-H--Antagonisten und Verbindungen, die Histamin-H.. -Rezeptoren blockieren, werden Histamin-H₁-Antagonisten genannt.

Das Blockieren von Histamin-H«-Rezeptoren ist wertvoll bei der Hemmung der biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht durch Histamin-H.-Antagonisten gehemmt werden. Histamin-H -Antagonisten sind beispielsweise als Inhibitoren bei der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und als Wirkstoffe bezüglich des cardiovasculären Systems wirksam, z.B. als Inhibitoren bei der Wirkung des Histamins auf den Blutdruck.

Bei einigen physiologischen Bedingungen werden die biologischen Wirkungen von Histamin sowohl durch Histamin-H.- als auch Histamin-H--Rezeptoren vermittelt., Dabei ist das Blokkieren beider Arten von Rezeptoren von Bedeutung. .Diese Bedingungen sind beispielsweise durch Mitwirkung von Histamin verursachte Entzündungen, z.B. Hautentzündungen, und überempfindliche Reaktionen aufgrund der Wirkung von Histamin auf H₁- und H--Rezeptoren, z.B. Allergien.

L J

-13 - 21 2 113

ι . ' "

Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel II als Histamin-H„-Antagonisten kann durch die Hemmung der durch Histamin stimulierten Magensäuresekretion im perfundierten Magen bei mit Urethan anaesthesierten Ratten gezeigt werden, wobei intravenös eine Dosis von weniger als 16 μΜοΙ/kg verabreicht wird. Dieses Verfahren ist in Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427/ beschrieben. Die Wirksamkeit als Histamin-Hp-Antagonisten kann auch dadurch gezeigt werden, daß die Verbindungen in der Lage sind, andere Wirkungen des Histamins zu hemmen, welche gemäß vorstehender Druckschrift nicht unter Mitwirkung von Histamin-H.. -Rezeptoren auftreten. Beispielsweise hemmen die Verbindungen von Histamin auf den isolierten Herzvorhof bei Meerschweinchen und den iso-Herten Rattenuterus. Es wurde auch festgestellt, daß die Verbindungen die basale und die durch Pentagastrin oder Nahrung verursachte Sekretion der Magensäure hemmen. Bei einem ütüichen Test, wie der Blutdruckmessung an anaesthesierten . Katzen bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 256 μΜοΙ/kg, hemmen die "Verbindungen die vasodilatatorische Wirkung von Histamin. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen ergibt sich aus der effektiven Dosis, bei der eine 50prozentige Hemmung der Magensäure Sekretion bei anaesthesierten Ratten auftritt und aus der effektiven Dosis, bei der eine 50prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie beim.isolierten Herzvorhof

—4 von Meerschweinchen zu verzeichnen ist (weniger als 10 molar).

Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel II als Histamin-H.. -Antagonisten kann durch die Hemmung der durch Histamin stimulierten Kontraktionen am isolierten Ileum von Meerschweinchen gezeigt v/erden. Es ist günstiger, eine einzige Verbindung zu verabreichen, die als Histamin-H..- und -H--Antagonist wirkt, als verschiedene Verbindungen anzuwenden, die jeweils nur als Histamin-H -Antagonist oder als Histamin-H₂-Antagonist wirken, da im ersteren Fall Schwierig-

-212 Ii

keiten vermieden werden können, die durch unterschiedliche Absorptionsgeschwindigkeiten und verschiedenes pharmakokinetisches Verhalten auftreten können.

. . . ;. ' .·.- . ' " -..

• Arzneimittel mit der Wirkung eines Histamin-H^-Antagoni ^en können durch Mischen einer Verbindung der allgemeinen Formel II in Form der Base oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in Kombination mit einem entsprechenden Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Entsprechende Salze sind beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate und Maleate. Die Salze können in einfacher Weise aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II nach übliehen Methoden, z.B. durch Behandeln der entsprechenden ' Säure in einem niederen Alkanol oder unter Einsatz eines Ionenaustauscherharzes hergestellt werden, wobei entweder die entsprechende Verbindung in Form der Base oder ein anderes Salz als Ausgangsverbindung gewählt wird.

Die Trägerstoffe können fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke oder modifizierte Stärke, Dicalciumphosphat, Terra alba, Sucrose, Cellulosen, Talg, Gelatine, Agar, Pectin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Oliven-^ öl, Äthanol, Propylenglykol, Polyäthylenglykole und Wasser.

Bei Einsatz eines festen Trägerstoffs kann das Arzneimittel in Form von Tabletten, Pulver oder Pellets enthaltenden Kapseln oder Pastillen, hergestellt werden. Die Menge des festen Trägerstoffs in einer Dosiseinheit liegt im allgemeinen bei etwa 25 bis etwa 300 mg. Bei Einsatz eines flüssigen Trägers kann das Arzneimittel in Form eines Sirups, einer Emulsion, multiplen Emulsion, eines sterilen

Injektionspräparats oder einer wäßrigen oder nicht wäßrigen Lösung oder Suspension vorliegen. Andere Zusatzstoffe, wie Konservierungsstoffe, z.B. Antioxidantien oder antibakteriell wirksame Stoffe und/oder Duftstoffe oder Färbemittel können gleichfalls eingearbeitet werden. Die sterilen Flüssigkeiten können zu Ampullen, Mehrfachentnahmeflaschen oder anderen Systemen mit Einheitsdosen, konfektioniert werden. Die Arzneimittel können auch.eine halbfeste Form aufweisen und beispielsweise als Creme, Paste, Salbe oder Gel, vorliegen, oder in Form einer Flüssigkeit oder eines Aerosols zur äußeren Anwendung vorbereitet sein. Die Arzneimittel werden in üblicher Weise, z.B. durch Mahlen, Mischen, Granulieren und Pressen, Sprühtrocknen, Gefriertrocknen, Auflösen oder Dispergieren der Wirkstoffe, hergestellt. Der Wirkstoff liegt im Arzneimittel in einer ausreichenden Menge vor, um die Histamin-HL-Rezeptoren zu blockieren. Vorzugsweise beträgt eine Dosiseinheit etwa 50 bis etwa 250 mg des Wirk-Stoffs. Der Wirkstoff wird vorzugsweise ein- bis sechsmal pro Tag berabreicht. Die Tagesdosis beträgt etwa 150 bis etwa 1500 mg. Die Verabreichung kann oral oder parenteral · erfolgen.

Ausführungsbeispiele:

Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Präparat 1

(U Ein Gemisch von 51,57 g S-Methylpyridin-S-carboxaldehyd, 44,30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyridin wird 3 Stunden bei 100°C gerührt und. sodann zur Kühlung stehengelassen. Sodann wird das Gemisch zur Troctene eingedampft. Nach dem Versetzen des Rückstands mit Wasser wird der Feststoff abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Essigsäure kristallisiert. Man erhält

L . . J

-ie - 212 Mi"

. . · . . · ' ' '

41,25 g 3-(6-Methyl-jj-pyridyl)-acrylsäure vom F. 213,5 bis 215,5⁰C.

δ (II) Ein Gemisch von 50,70 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure, 350 ml wasserfreiem Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden etwa 250 ml Äthanol abgedampft. Der Rückstand wird in edn Gemissh aus Eis und wäßrigen / Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das erhaltene öl kristallisiert beim Stehenlassen. Man erhält 3-(6- .

Methyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 36 bis 37 C.

. ' (in) 60,36 g 3-(6-Methy1-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester werden bei 35 C und 355 kPa unter Verwendung von 1,0 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator hydriert. Sodann wird das Gemisch abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 3-(6-Methy1-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls.

(IV) 6,88 g Natriumdraht und 200 ml Diäthyläther werden unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Salzbad mit 57,79 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 23,71 g

^⁵ Ameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt und der Äther abgedampft. Der Rückstand wird mit 22,76 g Thioharnstoff und 175 ml Äthanol versetzt. Nach 7stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem "Gemisch von Essigsäure und Methanol umkristallisiert. Es werden 17,24 g 5-(6-Methy1-3-pyridylmethyl)-2-thiourazil vom F. 240 bis 241°C erhalten.

212

(V) Eine Lösung von 22,66 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiourazil und 8,0 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Rühren mit 13,79 g Methyljodid versetzt, 1 Stunde auf 70⁰C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur weiterhin gerührt. Anschließend wird der pH-Wert mit Essigsäure auf 5 eingestellt und das Reaktionsgemisch auf ein Volumen von 50 ml eingedampft. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Es werden 10,16 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 197 bis 197,5 C erhalten.

Präparat ''2

(I) Ein Gemisch aus 1,31 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 7,43 g Ameisensäureäthylester wird tropfenweise unter Rühren zu 4,07 g einer auf einer Temperatur von 0 C gehaltenen Suspension von Natriumhydrid i*¹ ^ (50prozentige Dispersion) in 24 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatür erwärmen, rührt über Nacht und gießt in 300 g Eis/Wasser ein. Sodann wird das Gemisch mit Diäthylather extra-'hiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 5,4 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert. Es werden 10,5 g (70%) 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester vom F. 142 bis 144 C erhalten.

(II) Eine Lösung von Natriummethylat (hergestellt aus 0,161 g Natrium) in 20 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,55 g 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in 20 ml Methanol versetzt·. Nach Zugabe von 0,73 g wasserfreiem Nitroguanidin wird das Gemisch unter Rückfluß über Nacht erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die

ί2 ti

wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristal-Iisiert. Es werden O₇5 g (27 %) 2-Nitroamino-5-(6-methyi-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 215 bis 216°C (Zers.) erhalten.

Präparat 3 .

(i) Ein Gemisch aus 111 g Ameisensäureäthylester und 108 g 2-Butänon wird tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus Natriumhydrid in Öl (50 % Gew./Gew. , 72 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethöxyäthan gegeben. Dieses Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz von 800 ml Diäthyläther werden 101 g Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff ' wird mit 69,5 g Cyanoacetamid, Piperidinacetat (hergestellt durch Zusatz von Piperidin zu 7 ml Essigsäure und 18 ml Wasser, bis das Gemisch basisch reagiert) und 400 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch mit Essigsäure angesäuerte Der ausgefallene Feststoff wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 43,5 g 3-Cyano-5,6-dimethyl-2-

hydroxypyridin erhalten

25

(II) Ein inniges Gemisch von 42 g 3-Cyano-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridin und 81 g Phosphorpentachlorid wird 2 Stunden auf 140 bis 160°C erwärmt. Anschließend wird Phosphorylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 500 g Eis/Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 7 eingestellt und sodann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther vom Siedebereich 60 bis

- 212 .1

80°C. Es v/erden 25,3 g 2-Chlor-3-cyano-5,6-dimethylpyri din vom F. 83 bis 87°C erhalten.

(III) Ein Gemisch von 21,5 g 2-Chlor-3-cyano-5,6-dimethylpyridin, 24,0 g Semicarbazid-hydrochlorid, 42,3 g Natriumacetat, 225 ml Wasser und 475 ml Methanol wird unter Ver-• Wendung von 5. g Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa bei 50°G hydriert. Sodann wird das Gemisch zu 750 ml Wasser gegeben und hierauf filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wird in 130 ml Wasser suspendiert und mit 70 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 100 C erwärmt. Nach Zugabe von 120 ml 40prozentigem (Gew./Gew.) Formalin wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 100⁰C erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Hierauf werden 95 g Natriumacetat und 250 ml Wasser zugegeben. Die nach Extraktion des Gemi- sches mit Diäthyläther erhaltenen Extrakte werden mit 5prozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Es werden 13,24 g (60 %) 2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridincarboxaldehyd vom F. 69 bis 70 C erhalten.

(IV) Ein Gemisch aus 16,85 g 2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridincarboxaldehyd, 11,45 g Malonsäure, 10 ml Piperidin und 100 ml Pyridin wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und sodann zu einem Öl eingedampft. Dieses öl wird in Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die bei der zweiten Extraktion erhaltenen Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 18,3 g (87 %) 3-(2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl)-acrylsäure vom F. 150 bis 158°C erhalten. Diese Säure wird unter Verwendung von Äthanol und Schwefelsäure in den Äthylester vom F. 85 bis 88°C übergeführt.

-20- 212 11

(V) 32,7 g dieses Äthylesters werden in 500 ml Äthanol unter Verwendung von 3g 5 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator bei 25 bis 30°C und 344 kPa hydriert.

Das nach dem Abfiltrieren des Gemisches erhaltene Filtrat

wird zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird zwischen Chloroform und 2 η Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der ChIoroformextrakte werden 21₇8 g (80 %) 3-(5,6-Dimethy1-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls erhalten .

(VI) Durch Umsetzen von 3-(5/6-Dimethyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur werden 3-(5/6-Dimethyl-3-pyridyl)-2-formylpropionsäureäthylester vom F. 148 bis 149°C erhalten.

2Q (VII) Eine Lösung von Natriummethylat(hergestellt aus 1,45 g Natrium) in 65 ml wasserfreiem Methanol wird mit 6,05 g Nitroguanidin versetzt und das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 14,3 g 3-(5,6-Dimethy1-3-pyridyl)-2-formylpropionsäureäthylester wird das . Gemisch 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und der Feststoff wird abfiltriert. Nach

2Q dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol wird das 5-(5,6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)-2~nitroamino-4-pyrimidon vom F. 212 bis 213°C erhalten.

Präparat 4 (I) Ein Gemisch aus 61 ,26 g 2-Methoxy-5-cyanopyridin, - 76,4 g Semicarbazid-hydrochlorid, 74,92 g Natriumacetat,

-21-212

1300 ml Äthanol und 400 ml Wasser wird unter Verwendung von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa hydriert. Das Geraisch wird auf ein Volumen von 500 ml eingeengt und sodann mit 1000 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Sodann wird abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und in 1000 ml lOprozentiger Salzsäure ge löst. Hierauf werden 450 ml 36prozentige (Gew./Vol.) Formaldehydlösung zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten erwärmt, zum Abkühlen stehengelassen und mit einer Lösung von 298,5 g Natriumacetat in 900 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 31,5 g (50 %) 6-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd vom F. 48 bis 49 C erhalten.

(II) Ein Gemisch aus 2,34 g ö-Methoxypyridin-S-carboxaldehyd, 4,51 g Malonsäuremonoäthylester, 12 ml Pyridin und 6 Tropfen Piperxaxn/wa'hrend 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann zu einem Öl eingedampft. Dieses öl wird zwischen Diäthyläther und verdünnter wäßriger Ammoniaklösung verteilt. Die abgetrennte Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und zu einem öl eingedampft. Dieses öl kristalli siert beim Stehenlassen. Es werden 2,8 g (79 %) 3-(6-Methoxy-3-p; halten.

oxy-3-pyridyl) -acrylsäureäthylester vom F. 49 bis 52°C er-

(III) 32,33 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester in 160 ml Äthanol werden unter Verwendung von 0,2 g 5 % Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator bei 344 kPa und 40 C hydriert. Das nach dem Filtrieren des Gemisches erhaltene Filtrat wird eingedampft. Es werden 32,7 g 3-(6-Meth oxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls erhalten.

2 11

- 22 - Ä (IV) Ein Gemisch aus 32,74 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 17,22 g Ameisensäureäthylester wird innerhalb von 1 1/2 Stunden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid in Öl (50prozentig, 9,38 g) in 50 ml auf -2°C gekühltes 1,2-Dimethoxy- .

. :.. äthan gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann auf Eis gegossen. Nach Extraktion des Gemisches mit Diäthyläther wird die wäßrige Phase mit 2 η Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 5 einge-

jQ stellt. Das ausgefallene öl kristallisiert beim Stehenlassen. Es werden 25,9 g (70 %) 2-Formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester vom F. 91,5 bis 94 C erhalten. Eine aus wäßrigem Äthanol umkristallisierte Probe weist einen F. von 93 bis 94°C auf. .

(V) Eine Lösung von Natriummethylat (hergestellt aus 1,15 g Natrium) in 50 ml Methanol wird mit 4,7 g Nitroguanidin versetzt und das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 10,7 g 2-Formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester wird das Gemisch 34 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert. Es wird 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 183,5 bis 186°C erhalten.

Ausführungsbeispiele:

' :

•Beispiel 1

Eine Lösung von 5,48 g 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin und 7,95 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 200 ml Pyridin wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird als

212 11

Rückstand 2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon als Rohprodukt in Form der freien Base erhalten. Dieser Rückstand wird mit 200 ml warmem Propanol extrahiert und die Lösung mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Es kristallisieren 10,83 g (74 %) des Feststoffs aus, der abfiltriert und aus Propanol, das 1 % 12 η wäßrige Salzsäure enthält, umkristallisiert wird. Es werden 7,53 g (51 %) des Trihydrochlorids 1Q vom F. 184 bis 188°C erhalten.

Beispiele 2 bis 9

Die Umsetzung äquimolarer Mengen von 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit J5 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin, 4-(5-Methyl-4-imidazolyl)-butylamin, 4-(2-Pyridyl)-butylamin, 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin, 4- (3— Äthoxy —2-pyridyl) -butylamin, 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin, 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamin bzw. 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin

wird bei Erhitzen auf 145 bis 150°C und anschließende Reinigung des abgekühlten Produktes zu den folgenden Verbindüngen:

Beispiel-Nr.

2. 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimi-

don, isoliert als Trihydrochlorid vom F. 210

bis 214°C. ' .

3. 2-[4-(5-Methyl-4-imidazolyl)-butylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als Trihydrochlorid vom F. 189 bis 190°C.

212 1!

2-[4-(2-Pyridyl)-butylamlno]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als freie Base vom F. 156 bis 157,5°C.

2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino]-5-(6-methy1-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,. isoliert als ein Hydrat der freien Base vom F. 67 bis 69 C und überführt in das Trihydrochlorid vom

F. 209 bis 210⁰C.

6* 2-[4-(3-Äthoxy-2-pyridyl)-butylamino]-5-(6-methyl-

3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als freie

Base vom F-. 104 bis 105 C.

' . . " . " .

7. . 2-[4-(3-Chlor-2-pyridyl) -butylamino] -*5-(6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon,:< isoliert als freie Base vom F. 132 bis 133°C.

'8. 2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als Trihydrochlorid vom F. 193 bis 196°C.

9. 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert

als Trihydrochlorid vom F. 187 bis 190°C.

BeispieliO Ein Gemisch von 5-(5 ,6-Dimethyl-3-pyridylmethyl) -^2-nitroamino-4-pyrimidon und 1,1 Äquivalente 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 5 Stunden auf 130°C und anschließend 12 Stunden unter Rückfluß in Äthanol erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird das Produkt isoliert. Es wird das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4- pyrimidon-monohydrat vom F. 115°C (Erweichungspunkt bei 98°C) erhalten.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 5-(5,6-Dimethyl-3-pyridylmethyl) -2-nitroamino-4-pyrimidon und 1,2 Moläquivalente 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamin werden 48 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird das Produkt isoliert. Es wird das 2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 105 bis 107 C erhalten.

Beispiel 12

Äquimolare Mengen von S-iS/e-Dimethyl-S-pyridylmethyl) -?.'-nitroamino-4-pyrimidon und 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin werden zusammen 24 Stunden unter Rückfluß in Äthanol

J5 erhitzt. Das Gemisch wird mit einer zusätzlichen Menge von 0,1 Moläquivalent des Amins versetzt und weitere 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird das Produkt gereinigt. Es wird das 2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino] -5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrat vom F. 93 bis 94,5 C erhalten.

Beispiel13

Ein Gemisch äquimolarer Mengen von 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-(5-Methyl-4~imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden unter Rückfluß in Äthanol erhitzt. Der beim Abkühlen auskristallisierte Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino] -5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon vom F. 197 bis 198,5 C in 63prozentiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 14

S/ö-Dimethoxypyr.idin-^-carboxaldehyd wird gemäß dem Verfahren der Präparate 1 und 2 in das 2-Nitroamino-5-(5,6-dimethoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon überführt, das mit

4-(3-Methoxy-2~pyridyl)-butylamin umgesetzt wird. Es wird das 2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino]-5-(5,6-dimethoxy~3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten.

Claims (6)

1. 212

   A? C 07 D /212 118 55.355 12

   Erfindunfisans-pruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen der allgemeinen Formel II

   A'

   He^-CH₀Y(CH₀

   C C

   in der Het eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest substituierte 4-Iraidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest substituierte 2-Pyridylgruppe oder eine 2-Thiazolylgruppe, Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoffatom oder einen Mederalkylrest, A einen C^ c-Alkylenrest, E einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest und R ein Wasserstoffatom oder einen ITiederalkyl- oder Niederalkoxyrest bedeuten_?und gegebenenfalls dessen pharmazeutisch wirksamer Verabreichungsform, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   ,1

   1 *

   in der Z_f A, R und"R die vorstehende Bedeutung haben und Q eine Nitroaminogruppe (NO₂NH-), Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom, einen Niederalkylthiorest oder einen anderen Rest darstellt, der durch den Rest eines primären Amins ersetzt werden kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

   Het² - CH₂Y(CH₂)₂NH₂ (III)

   2
   in der Het und Y die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt

   und gegebenenfalls eine Verbindungin Form einer Base oder eines mit einer Säure gebildeten Salzes mit einem Träger oder Verdünnungsmittel mischt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Q eine Nitroaminogruppe bedeutet und die Umsetzung in Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin jeweils unter Rückfluß durchgeführt wird. . ·
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Q eine Methylthiogruppe bedeutet und die Umsetzung in Pyridin unter Rückfluß durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch,'daß man solche Verbindungen einsetzt, in denen T eine Methylengruppe und Het " eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest -substituierte 2-Pyridylgruppe oder eine 2-Thiazolylgruppe bedeuten.
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet , dadurch, daß man solche Verbindungen einsetzt, fn denen Y eine Methylengruppe und Het eine 2-Pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-ithoxy-2-pyridyl- oder 3~Chlor-2-pyridylgruppe bedeuten«
6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man das Pyrimidon " " 2-/4~(3-»Metho:cy-2-pyridyl)'-butylamino75-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, · ^ 2-/4-(3-Chlor~2-pyridyl)-butylamino7-5-(6-methyl-3-

   pyridylmethyl)-4~pyrimidon, ,· . .

   2-^~C5~Methyl»4-imidazolyliaethylthiö)-äthylamino7-5-(6-niethyl~3~pyridylmethyl)-4-pyriniidon_;, 2-/2- (5-Me thyl-4- iini daz olylme thylth i ο )-äthyl amino7-5~(6-methoxy~3-pyridylmethyl)-4-pyriraidon,

   3™-pjridylmethyl)-4-*pyrimidon oder 2-/2~(3-Brom-2~pyridyimethy3:tbio)-ä (5,6-dimathyl-3-p3^rridyl3iethyl)~4-.pyrimidon