DD203720A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten - Google Patents
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Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, worin R und R&exp3!H o. C&ind1!-C&ind3!-Alkyl sind, R&exp1! fuer H, C&ind1!-C&ind3!-Alkyl, Benzyl oder Benzoyl steht, R&exp2! H oder C&ind1!-C&ind3!-Alkyl ist oder R&exp1! und R&exp2! zusammen einen fuenf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom gegebenenfalls Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, Z fuer O, S oder CH&ind2! steht, X fuer S oder O steht, n fuer 1, 2 oder 3 stehen kann,R&exp5! fuer H oder CH&ind3! steht, m fuer 1, 2 o. 3 steht, A fuer C&end1!-C&ind5!-Alkylen oder (CH&ind2!)&indq!X(CH&ind2!) steht, worin q u. p einzeln 0, 1, 2 oder 3 bedeuten und die Summe aus q + p fuer 0 bis 4 steht, und B fuer H, CH&ind3!, C&ind3!-C&ind6!-Cycloalkyl, eine Heteroalkylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert ist durch C&ind1!-C&ind3!-Alkyl-, C&ind1!-C&ind3!-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy- oder Aminogruppen, Naphthyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxinyl, Phenyl, d. gegebenenfalls einfach o. zweifach substituiert ist durch C&ind1!-C&ind3!-Alkyl, C&ind1!-C&ind3!-Alkoxy, Halogen, OH, Benzoyloxy, CF&ind3!, C&ind1!-C&ind3!-Alkyl-O-C&ind1!-C&ind3!-alkylen, Phenoxy oder Di&(C&ind1!-C&ind3!)alkyl!amino(C&ind1!-C&ind3!)alkylengruppen steht. Diese Verbindungen stellen wertvolle H&ind2!-Rezeptorantagonisten dar, und sie eignen sich daher zur Behandlung peptischer Ulcera. Eine bevorzugte Verbindung ist 2-&2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thioazolylmethylthio)ethyl!amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrmidon.
Description
2466 7 7 3
3Χ-5716
Aktenzeichen:
Anmelder: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten.
Die Erfindung bezieht sich auf H2-Rezeptorantagonisten, die sich zur Behandlung peptischer Ulcera eignen. Sie betrifft insbesondere neue Pyrimidinderivate, die solche Eigenschaften haben.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Das erfolgreichste Arzneimittel zur Behandlung peptischer Ulcera ist Cimetidin:
[/-CN .CHs-S-(CHs) 2-NH-C-NHCHc
und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf US-PS
3 950 333 und J. Int. Med. Res. 3, 86 (1975). Die Auffindung von Cimetidin stellte zweifelsohne einen beachtlichen Fortschritt bei der Behandlung peptischer Ulcera dar. Die Gesamtumsätze für dieses Arzneimittel liegen daher jetzt bereits bei über einer Billion Dollar.
In der medizinischen Fachpresse ist in neuerer Zeit eine
_ O — '
246677 3
Anzahl an Artikeln erschienen, in denen auf mögliche unerwünschte Nebeneffekte von Cimetidin hingewiesen wird. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer und wirksamer therapeutischer Mittel zur Behandlung von Ulcera, die nur über minimale Nebeneffekte verfügen.
Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch Pyrimidinderivate der Formel XX 10
H3-Z-( CH
===»—(JUS—Lr- ^ Una; —iNn--*N ,"—?
worin R und R unabhängig Wasserstoff oder (C-, -C-,)Alkyl bedeuten, R Wasserstoff, (C-, -C3) -Alkyl, Benzyl oder Benzoyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C,-C-,)-Alkyl darstellt, oder
1 2
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff einschließt, X für S oder O steht, Z für 0, S oder CH2 steht,
η für 2 oder 3 steht, falls Z für O oder S steht, oder η für 1, 2 oder 3 steht, falls Z für CH2 steht, R5 für H oder CH3 steht, m für 1, 2 oder 3 steht, A für (C1-C5)-Alkylen oder (CH3) X(CH2) steht, worin
q und ρ einzeln 0, 1, 2 oder 3 bedeuten und die Summe aus q + ρ für 0 bis 4 steht, und B für H, CH3, (C3-C,)-Cycloalkyl, eine Heteroarylgruppe,
-3- 246677 3 die gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert ist durch (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3J-AIkOXy-, Halogen-, Hydroxy- oder Aminogruppen, Napthy1; 1,3-Benzodioxolyl;
2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl;
Phenyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert ist durch (C-. -C3 ) -Alkyl, (C1-C3 )-Alkoxy, Halogen, OH, Benzyloxy, CF3,'(C1-C3)-Alkyl-O-(C,-C3)-alkylen, Phenoxy oder Di/Tc, -C3 )alkyl/amino( C-, -C3 ) al-·
kylen, steht und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.
Diese Verbindungen verfügen über Eigenschaften, die sie als Mittel gegen Ulcera wertvoll machen.
Die Heteroarylgruppe enthält vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome und ist beispielsweise eine Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl-, Thiadiazolyl-, Furyl- oder Thienylgruppe.
Eine bevorzugte Gruppe von Pyrimidinen der Formel XX sind diejenigen, worin R Wasserstoff oder (C-, -C3) -Alkyl ist,
R1 und R2 für (C1-C,)-Alkyl stehen, R3 Wasserstoff bedeu-
5 tet, R Wasserstoff ist, η für 1 steht, X für 0 steht, Z für S steht, η für 2 steht, A für CH~ steht und B Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Methyl substituiert ist, und die pharmazeutisch unbedenkliehen Salze hiervon.
1 2
Falls R und R einen heterocyclischen Ring bilden, dann
sind Beispiele für solche Gruppen, die erwähnt werden können, Piperidino, Pyrrolidino und Morpholino. 35
In obiger Formel wurde der 4-Pyrimidon- oder 4-Pyrimidinthionring mit folgender Struktur A angegeben:
246677 3
Ν—/ -ΝΗ-«ζ Va-8
Hierbei ist jedoch zu beachten, daß diese Struktur zu den folgenden Strukturen (B und C) tautomer ist:
H NX h
B C
Alle diese tautomeren Äquivalente werden jedoch selbstverständlich von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Systematisch bezeichnet würden die Verbindungen der Struktur A als 4(IH)-Pyrimidone, die der Struktur B als 4(1,3H)-Pyrimidone und die der Struktur C als 4(3H)-Pyrimidone- Unabhängig davon, welcher Tautomername zur Beschreibung einer bestimmten Verbindung verwendet wird, werden auch hier wiederum die anderen Tautomeren von einem solchen Namen umfaßt und bilden Teil der Erfindung.
In ähnlicher Weise zeigen die folgenden Pyrimidinringe eine Enol-Keto-Tautomerie
H ,R
-ΝΗ-·\ N-A-B
-NH-
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—NH-
^•-Λ-3
N=* D
NXH
H c
H R
XH
mit einem Monohydroxy- oder Mercaptopyrimidin. Auch solche tautomere Formen gehören wiederum zur Erfindung.
Untersuchungen des .4-Pyrimidinontautomerismus zeigen, daß die Strukturen A und C in annähernd gleichen Mengen vorkommen, und daß die Struktur B dann gebildet wird, wenn der Substituent am in Stellung 2 befindlichen Kohlenstoffatom eine Elektronen anziehende Gruppe ist. Ansonsten überwiegen die Oxoformen (A, B, C) gegenüber den Enolformen (D, E, F).
Zu Basen, die unter die obige Formel fallen, gehören folgende:
2-(2-/2-(Diethylaminomethyl)-4-thiazolylmethyloxY/ethylamino)-5-(2-oxazolyl)methyl-4-pyrimidon, 2-/3-(2-/3-(Dimethylamino)propyl/-4-thiazolylmethylthio)-propylaming7-5-./3-(4-methyl-3-isoxazolyl)propyl/-6-ethyl-4-pyrimidon,
246677 3
2-/2-(2-/2-(Dimethylamino)ethyl/-4-thiazolylmethylthio)-ethylamino/^- ( 2-/3- (1,2,4) -triazolyl-7-ethyl)-4-pyrimidinthion, .
2-(2-/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethylthig7ethylamino)-5-(3-thiadiazolyl)methyl-4-pyrimidon, 2-/3-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)propylaming7~5-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methyl-4-pyrimidon , 2-/5-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)pentylamino/-5-
TO (2-pyrazinyl)methyl-6-methyl-4-pyrimidon, 2-(2-/2-(2-Dimethylamino-2-methylethyl)-4-thiazolylmethylthio7ethylamino)-5-(2-imidazolyl)methyl-4-pyrimidinthion, 2-(2-/2-(1-Dimethylamino-l-methylethyl)-4-thiazolylmethyloxy7ethy1amino)-5-(3-pyrazolyl)methyl-6-ethyl-4-pyrimidon, 2-(2-/2-(1-Dimethylaminoethyl)^-thiazolylmethyiyethylamino)-5-/2-(5-methyl-4-thiazolyl)ethyl7-4-pyrimidon, 2-/2-(2-Diethylaminoethyl)-4-thiazolylmethylthio7ethyl~5-(4-methyl-2-pyridyl)methyl-6-ethyl-4-pyrimidon, 2-/3-(2-Di-n-propylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)-propylamino7-5-/2-(2-pyridyl)ethyl7~4-pyrimidon,
2-/4-(2-/3-(Methylamino)propyl7~4-thiazolyl)butylaming7~ 6-methyl-5-(2-thiazolyl)methylthiomethyl-4-pyrimidon, 2-/2-(2-Diethylaminomethyl-5-methyl-4-thiazolylmethyloxy)-ethylamino7-5-(2-pyrimidinyl)methoxymethyl-4-pyrimidon, 2-{3-/2-(2-Dimethylaminoethyl)-4-thiazolyl7p^opylamino)-5-/2-(3-pyridazinyl)^-methylethyiy-^-pyrimidon, 2-/2-(2-Methylaminomethyl-5-ethyl-4-thiazolylmethylthio)-ethylaming7~5-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-4- pyrimidon,
2-(2-/2-(2-Aminoethyl)-4-thiazolylmethylthio7ethylamino)-5-(&-naphthyl)methyl-4-pyrimidon,
2-/2-{3-Aminopropyl-4-thiazolylmethyloxy)ethylaming7-5-( 5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methyl-4-pyrimidon, 2-/2-(2-Diethylaminomethyl-4-thiazolylmethyloxy)ethylaming7-5-/3-(4,6-dimethyl-2-pyridyl]_7propyl-6-ethyl-4-pyrimidon,
— "7 —
2466 77 3
2-(3-/2-(3-Methylaminopropyl)-4-thiazolyl/propylamines)-5-(2-(2,4-dichlor)phenyl)ethyl-4-pyrimidon, 2-/4-(2-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-4-thiazolyl)butylamino/-5-(p-anisylmethyl)-4-pyrimidon, 2-(5-/2-(2-Dimethylamino-2-methylethyl)-4-thiazolyl7pentylamino)-5-(p-tolyl)methyl-6-n-propyl-4-pyrimidinthion, 2-(3-/2-(3-Diethylaminopropyl)-4-thiazolylmethylthio/-propylamino)-5-/2-(2 , 3-methylendioxyphenyl)ethyl/-4-pyrimidon.
In Formel XX umfaßt die Angabe (C-,-C3) Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl. Zur Angabe (C.-C^)-Alkylphenyl gehören daher ο-, m- und p-Tolyl, o-, m- und p-Ethylphenyl und dergleichen. In ähnlicher Weise umfaßt die Angabe (C-, -C,) -Alkoxyphenyl o-, m- und p-Anisyl, o-, m- und p-Ethoxyphenyl und dergleichen. Die Angabe Halogenphenyl umfaßt o-, m- und p-Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl und Iodphenyl. Disubstituierte Phenyle, wie 2,4-Xylyl, 3 , 4-Dichlorphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl oder 3,-4-Dihy-' droxyphenyl und dergleichen, werden ebenfalls vom Umfang der Angabe substituiertes Phenyl umfaßt. Zu Beispielen für erfindungsgemäß geeignete substituierte Heteroarylgruppen gehören 4-Methyl-2-thiazolyl, 4-Chlor-2-imidazolyl, 5-Methyl-3-pyrazolyl und dergleichen.
Die Angabe (C-.-C,) -Cycloalkyl umfaßt Cyclopropyl, Cyclo-' butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl (alle Isomeren), Methylcyclobutyl, Dimethylcyclobutyl und dergleichen.
Die verschiedenen Heteroarylgruppen, die B darstellen kann, umfassen 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, 2- oder 4-Imidazolyl, 3- oder 4-Pyrazolyl, 2- oder 4-Thiazolyl oder Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl oder Isoxazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 4-(1,2,3)-Triazinyl, 3-(1,2,4)-Triazolyl oder 2-Pyrazinyl. Zur Angabe Triazol gehören 1,2,4- und 1,2,3-Triazolringe, die an jeder freien Stellung eine Seitenket-
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te tragen, und die Angabe Triazin umfaßt alle Stellungen der drei Stickstoffatome, bei denen sich die Seitenkette an jeder offenen Stellung befindet.
In ähnlicher Weise können die Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder Aminosubstituenten im heterocyclischen oder alicyclischen aromatischen Ring alle ansonsten nicht besetzten Stellen in diesen Ringen besetzen.
Zu einer bevorzugten Gruppe von Resten, die B bedeuten kann, gehören einfach oder zweifach durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen substituiertes 2,3™ und 4-Pyridyl, wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 5-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 3-Methoxy-4-pyridyl, 2-Methoxy-4-pyridyl und 5-(1,3-Benzodioxolyl).
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphorige Säure und dergleichen, und ferner auch Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, hydroxysubstituierte Alkancarbonsäuren und Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, MaIonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulf onate , Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xy-
246677 3 lolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze.
Die Verbindungen der obigen Formel XX können drei oder mehr basische Zentren aufweisen. Hierbei handelt es sich um eine stark basische Aminogruppe in der in Stellung 2 des Thiazolrings befindlichen Aminoalkylgruppe, eine weniger basische Aminogruppe in der am Kohlenstoffatom in Stellung 2 des Pyrimidonrings befindlichen Aminogruppe und den basischen Ringstickstoff am Thiazol. Je nach Art des Substituenten B kann auch noch eine vierte basische Gruppe vorhanden sein, da beispielsweise dann, falls B für Pyridyl steht, der Pyridylstickstoff Salze mit starken Säuren bilden kann. Bei Verwendung einer Mineralsäure, wie HCl oder HBr, können daher Trihydrohalogenidsalze hergestellt werden. Monohalogenid- oder Dihalogenidsalze lassen sich auch herstellen durch Titrieren einer Lösung der Base mit Säure und anschließendes Eindampfen der Lösung der teilweise neutralisierten Base.zur Trockne. Schwächere Säuren, wie einige der oben aufgezählten organischen Säuren, bilden ein Salz nur mit dem stärksten basischen Zentrum im 2-Dialkylaminoalkylthiazol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Z für S oder 0 steht - nämlich in anderen Worten für ein Heteroatom - lassen sich einfach ausgehend von einem (2-Aminoalkyl-4-thiazolyl)methyl(heteroatom)alkylamin herstellen. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien geht aus folgendem Reaktionsschema A hervor, und zwar für die Verwendung einer Verbindung, bei der das Heteroatom zur beispielsmäßigen Erläuterung Schwefel ist.
246677 3
REAKTIONSSCHEMA A
') -C-NHa-HX m
R5-a»-COs AIk
II
III
i_ 1 Dl- i ι ι
IV (cHRs)
tn
H3r R'
Γιο ·, ·.»• ι I «C /
(CHR3) m
2466 77 3
In obigem Reaktionsschema bedeutet Alk zweckmäßigerweise
12 3 5 Methyl oder Ethyl, während R , R , R , R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Nach obigem Verfahren wird ein Säureadditionssalz eines Aminoalkylthioacetamids (I) mit einem ß-Brom-c^-ketoester (II), wie Ethylbrompyruvat (R = H), umgesetzt, wodurch man ein Alkyl-(methyl- oder -ethyl)-2-(aminoalkyl)-4-thiazolcarboxylat (III) erhält. Durch Reduktion dieses Esters mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumtriethylborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, gelangt man zur entsprechenden Hydroxymethylverbindung (IV). Die Umsetzung dieses 4-Hydroxymethylthiazols mit Cysteamin oder seinem höheren Homologen 3-Mercaptopropylamin in Gegenwart von Säure führt direkt zu einem (2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkylamin (Va), das in Stellung 5 des Thiazolrings gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist.
Bei dem im Reaktionsschema A angegebenen Verfahren kann, wenn man von IV zu Va geht, die Hydroxymethylgruppe mit einem Thionylchlorid unter Bildung eines 4-Chlormethylthiazols halogeniert werden und die chlorierte Verbindung dann wiederum mit dem Natriumsalz des jeweiligen Mercaptoalkylamins umgesetzt werden. Anstelle von Chlor in der Chlormethylseitenkette läßt sich hier in der Tat jede herkömmliche abspaltbare Gruppe (nämlich eine gegenüber einem nucleophilen Austausch labile Gruppe) verwenden, wie beispielsweise p-Tosyloxy, Mesyloxy, (Methansulfonyloxy), Brom, Iod und dergleichen.
Wahlweise kann das 4-Chlormethylthiazolhydrochlorid (oder ein sonstiges geeignetes Säureadditionssalz) auch mit einem Mercaptoalkylaminsalz, wie einem Hydrochloridsalz, verschmolzen sein, damit sich das gewünschte primäre Amin (Va—Z=S) ergibt.
246 67 7 3 Möchte man das Seitenkettensauerstoffanaloge von Va (Z = 0) herstellen, dann kann man hierzu 2-Chlorethylamin oder 3-Chlorpropylamin mit dem 4-Thiazolmethanol unter basischen Bedingungen umsetzen oder auch nach dem dazu analogen Williamson-Ether-Verfahren arbeiten und das Natriumsalz des Hydroxyalkylamins mit einem 4-Thiazolylmethylhalogenid umsetzen.
Die' erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen durch Umsetzung eines Amins der Formel V mit einem Pyrimidon, das in Stellung 2 eine Gruppe Q trägt, die unter nu- cleophilem Austausch durch ein primäres Amin ersetzt werden kann. Die Art solcher Gruppen liegt für den Fachmann auf der Hand. Als Beispiele hierfür werden jedoch Gruppen erwähnt, wie Nitroamino, (C-, -C, ) -Alkylthio, Aralkylthio, beispielsweise Benzylthio, Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, Methylsulfinyl oder Methansulfonyl. Ist Q eine Nitroaminogruppe, dann läßt sich als Lösungsmittel ein niederes Alkanol, wie Ethanol, Pyridin oder Acetonitril, verwenden, und in einem solchen Fall wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise erhitzt, zweckmäßigerweise auf Rückflußtemperatur. Steht Q für (C,-C3)-Alkylthio, dann kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Möchte man jedoch mit einem Lösungsmittel arbeiten, dann sind geeignete Beispiele hier-' für DMSO, DMF, Pyridin oder niedere Alkanole, wie Ethanol. Die Kondensationsreaktion kann im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 5 0 und 1500C durchgeführt werden, wobei am besten bei Rückflußtemperatur des am meisten geeigneten Reaktionslösungsmittels gearbeitet wird.
- 13 -
246677 3
REAKTIONSSCHEMA B
| V | H M | VI | / |
| V | :> | ||
| -A-B | |||
Hierin haben R bis R , R , η, ;m, xf Z, A und B die oben angegebenen Bedeutungen, während Q für eine abspaltbare Gruppe steht sein können.
1 2 Gruppe steht, wobei R und R jedoch nicht zugleich H
Die Herstellung von Aminen der Formel V wird in EU-OS 49 618 beschrieben, und die Herstellung der Pyrimidine der Formel VI geht beispielsweise aus US-PS 4 216 318 hervor.
Es gibt auch andere Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. So kann die aus obigem Reaktionsschema B hervorgehende Umsetzung beispielsweise auch unter Verwendung von Ausgangsmaterialien durchgeführt werden, bei denen die Rollen umgekehrt sind, so daß die abspaltbare Gruppe an den Thiazolrest gebunden ist und die reagierende Gruppe (hier OH oder SH) sich am Pyrimidon befindet, wie dies aus folgendem Reaktionsschema C hervorgeht.
2466 7 7 3
REAKTIONSSCHEMA C
H R
p»
VIII
XX
xx
a-b
^Hierin haben R bis R , R , Z, A, B, m und η die bereits oben angegebenen Bedeutungen, während L für eine abspaltbare Gruppe steht, wie OH, O-Mesyl, O-Tosyl, Cl, Br und dergleichen. Steht L für OH, dann wird die Umsetzung in Anwesenheit einer starken Säure durchgeführt, wie Methansulf onsäure oder 12n Chlorwasserstoffsäure. Bedeutet L ein Halogen (Cl oder Br) oder eine halogenartige Gruppe (Tosyloxy oder Mesyloxy), dann wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise des Alkalimetallsalzes (Natriumsalzes) eines niederen Alkanols, wobei dann als Lösungsmittel zweckmäßigerweise der gleiche niedere Alkanol verwendet wird. Bedeutet L ein Halogen, wie Cl oder Br, dann kann die Umsetzung wahlweise auch bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, indem man jeden Reaktanten in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise eines Hydrochloridsalzes,einsetzt. Die Umsetzung wird normalerweise unter Anwendung von Temperaturen im Bereich von 5 0 bis 1500C bewerkstelligt. Es wird darauf hingewiesen, daß das aus dem Reaktionsschema C hervorgehende Verfahren nicht
246 67 7 3
unter sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, falls. die Gruppe B eine Etherfunktion enthält, beispielsweise eine 6-Methoxy-3-pyridylgruppe, da diese Ethergruppe unter den angegebenen Reaktionsbedingungen abgespalten werden kann.
Ein zweites anderes Syntheseverfahren besteht in einer Umsetzung eines Guanidinderivats der Formel IX mit einem substituierten Gi-Acylester der Formel X nach folgendem Reaktionsschema D.
REAKTIONSSCHEMA D
ψ 1
_ R3-f=f^3H2-Z-(CH2) TrtH-J - R-Cn.
NH2 \U-A-B
i 'n I — J IN
f - /R1 C Alkoxy'
/l[ x
Hierin haben R bis R , R , m, n, A und B die bereits oben angegebenen Bedeutungen, während Z für S steht. Die aus dem Reaktionsschema D hervorgehende Umsetzung kann durchgeführt werden durch Erhitzen (50 bis 15O0C) der Reaktan- ten in einem gegenseitigen Lösungsmittel, zweckmäßigerweise einem (C,-C,)-Alkanol, in welchem die (C,-C,)-Alkylgruppe gleich ist wie bei der Alkylestergruppe X, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie eines Alkalimetallsalzes des als Lösungsmittel dienenden Alkanols. Das N-2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylthio)ethylguanidin (IX) läßt sich aus dem primären Arrtin (V) herstellen durch Umsetzen mit NH„ einem Salz eines Alkylisothioharnstoffs (NH=C-S-Alkyl), beispielsweise eines Methylisothiouroniumsalzes, worin die Alkylthiogruppe eine abspaltbare Gruppe ist. Wahlweise
246677 3
] kann man das Produkt IX auch herstellen durch Guanylierung des primären Amins (V) mit 3,5-Dimethylpyrazol-lcarboxamidin.
Im Reaktionsschema B hat der Pyrimidon- oder Pyrimidinthionreaktant VI die Struktur
VI X
worin Q eine abspaltbare Gruppe ist, wie Nitroamino, (C,-C3)-Alkylthio, Benzylthio, Halogen, Methylsulfinyl oder Methansulfonyl. Die Pyrimidone (X = 0) werden zweckmäßigerweise hergestellt durch eine zur Ringschlußreaktion gemäß Reaktionsschema D ähnliche Reaktion, an die sich gegebenenfalls eine Alkylierungsreaktion anschließt. Durch Umsetzung eines <X-Acylesters (X) mit Thioharnstoff erhält man beispielsweise ein 2-Mercapto-5-substituiertes-4-pyrimidon der Formel
und dieses Zwischenprodukt kann man wiederum alkylieren, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wodurch man zum Reaktanten VI gemäß Reaktionsschema B gelangt, worin Q eine abspaltbare Gruppe in Form von Niederalkylthio Z(C-|-C_)s7 ist. Die gleiche Verbindung läßt sich auch direkt durch Umsetzung des <X-Acylesters (X) mit einem S-Alkylisothiouroniumsalzes vorzugsweise in Gegenwart einer Base herstellen. Möchte man ein Pyrimidon (VI) herstellen,
-"- 24 6 6 7 7 3
' worin Q Nitroamine bedeutet, dann setzt man den obigen Q, -Acylester mit Nitroguanidin in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise eines niederen Alkoxids, in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel um, welches die gleichen Alkylgruppen enthält.
Verbindungen, worin X für S bei VI im Reaktionsschema B steht, werden hergestellt durch Acylierung eines Pyrimidons (VI), worin Z für 0 steht, mit einem Diniederalkylthiocarbamoylchlorid /Tc1-C-,)-Alk7n-N-C=S. Das auf diese
ι 5 - ι ,
Cl
Weise hergestellte O-Dialkylthiocarbamat wird dann durch thermische Umlagerung in das S-Dialkylcarbamat überführt. Durch Hydrolyse ergibt sich das gewünschte Pyrimidinthion (VI, worin X für S steht).
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Pyrimidone (VIII) gemäß Reaktionsschema C lassen sich ausgehend von VI nach folgendem Reaktionsschema herstellen. 20
REAKTIONSSCHEMA E
Ν—/ " Q-<
Ό Η R VI >i <
viii
Hierin haben R, A, B, η und Q die bereits oben angegebenen Bedeutungen, währ end Z für O oder S steht. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise des Natriumsalzes, des niederen Alkanols durchgeführt.
246677 .3 Der Pyrimidon- oder Pyrimidinthionrest der erfindungsgemäßen Verbindungen (XX)-ist in Stellung 5 durch die Gruppierung A-B substituiert, worin B ein hydroxysubstituierter Aryl- oder Heteroarylrest sein kann. Diese hydroxysubstituierten Derivate' werden am einfachsten aus der entsprechenden alkoxysubstituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe (B) durch Hydrolyse mit beispielsweise konzentrierter wäßriger HCl oder 48 %-igem wäßrigem HBr in Ethanol oder einem sonstigen vergleichbaren Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur hergestellt.
Bei den obigen Reaktionsschemen wird die in Stellung 2 des Thiazolrings vorhandene Arninoalkylgruppe praktisch vom verwendeten Ausgangsmaterial (I im Reaktionsschema A) unverändert, durch jede der Reaktionsstufen geführt. In den Fällen, in denen man ein Endprodukt (XX) haben möchte, bei
1 2
welchem einer oder beide Substituenten R und R Wasserstoff sind, müssen andere Verfahren angewandt werden. Steht
1 2
beispielsweise R für Wasserstoff, jedoch R für Alkyl, dann kann man eine Benzyl schutzgruppe durch ein vorgegebenes Reaktionsschema bis zur Herstellung des primären Aminderivats (V) ziehen, und an diesem Punkt wird die Benzylgruppe
2 dann zur Bildung einer sekundären Amingruppe NHR durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten. In ähnlicher Weise kann man auch eine Acyl schutzgruppe verwenden, beispielsweise eine Benzoylgruppe, und diese Schutzgruppe dann in üblicher Weise entfernen. Möchte man in Stellung' 2 des Thiazolrings eine primäre Aminoalkylgruppe haben, dann kann man in ähnlicher Weise eine Schutzgruppe verwenden, beispielsweise die Phthalimidogruppe. In einem solchen Fall wird ein Ausgangsmaterial (I) verwendet, bei welchem 1 2
R. und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe bilden. Diese Gruppe kann bis zur gewünschten Entfernung (nach Reaktion des Ethylamins (V) mit dem Pyrimidon (VI)) durch Hydrazinolyse oder ein sonstiges hydrolytisches Verfahren durch das ganze Syntheseverfahren geführt werden. Eine solche Schutzgruppe ist vor allem in denjenigen Fällen wertvoll, wo man ein
2466 7 7 3 4-Chlormethylthiazol als Zwischenprodukt gemäß Reaktionsschema C verwenden möchte. Bei dem aus dem Reaktionsschema A hervorgehenden bevorzugten Syntheseverfahren ist der. Einsatz solcher Schutzgruppen für eine sekundäre Aminoalkylgruppe in Stellung 2 des Thiazolrings nicht erforderlich.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die sich für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindüngen (XX) eignen, geht aus von einer Umsetzung von Dichloraceton mit einem substituierten Aminothioacetamid. Die Verwendung des erhaltenen 4-Chlormethylthiazols f worin
1 ? nicht mehr als einer der Substituenten R und R" für H steht, ist oben bereits diskutiert worden. Dieses Verfahren wird im folgenden Reaktionsschema F erläutert, und es eignet sich insbesondere zur Herstellung der erfindungsge-
1 2
mäßen Verbindungen, bei denen R und R jeweils für H stehen.
246677 3
REÄKTIONSSCHEMA F
(ClCH ) CO + T "
2
VA
«-CHa-C I
HZ(CHa) n-NH-»C
•-A-B
VIII
;r
•-A--3
MHsNHa-HsO
]Ha-Z-(CH2) -N
H .R
*-A-B
(CHR5) -MH m
-MHs
XXa
246677 3 Hierin haben R, R , A, m und η die bereits oben angegebenen Bedeutungen.
Das Reaktionsschema F zeigt die Umsetzung eines 2-(Phthalimidoalkylthioacetamids) mit Dichloraceton nach dem in J. Am. Chem. Soc. 64, 90 (1942) beschriebenen Verfahren unter Bildung eines 2-(Phthalimidoalkyl)-4-chlormethylthiazols. Durch Umsetzung dieses Zwischenprodukts mit einem Cysteaminderivat (oder einem Homocysteaminderivat), bei welchem die Amingruppe an ein 4-Pyrimidon der gewünschten Struktur gebunden ist, gelangt man zu einem 2-(Phthalimido)-4-thiazolylderivat (XII), und durch Abspaltung der Schutzgruppen von dieser Gruppe mit Hydrazin erhält man das 2-Aminoalkylthiazolderivat XXa, worin R ' und R jeweils H sind.
Gemäß Reaktionsschema E wird das Pyrimidon VI7 welches eine abspaltbare Gruppe Q enthält, mit Cysteamin (oder Homocysteamin)oder dem entsprechenden Hydroxyderivat umgesetzt, wodurch sich ein 2-(2-Thio- oder -Oxy)ethylamino-5-substituiertes-4-pyrimidon (VIII) ergibt. Durch Reaktion dieses Pyrimidons mit einem 2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylchlorid XI unter basischen Bedingungen, die zur Bildung eines Anions ausreichen, beispielsweise eines Mercaptoanions
W
gelangt man zu solchen erfindungsgemäßen Verbindungen (XX), worin Z für S oder 0 steht (mit Ausnahme, daß R oder R blockierende Gruppen sein können)=
Wahlweise kann man das 2-(ω-Mercaptoalkylamino)pyrimidon VIII als Säureadditionssalz auch mit einem Säureadditions-
- 22 -
246677 3 salz des 2-Alkylamino-4-thiazolmethylchlorids verschmel-• zen, wodurch man zum identischen Endprodukt XXa gelangt.
Das Chlormethylthiazol VII, worin L für Cl steht, läßt sich ohne weiteres herstellen durch Chlorierung des entsprechenden Hydroxymethylthiazols (IV - Reaktionsschema A) mit beispielsweise Thionylchlorid, PCl5, POCl, und dergleichen. Wahlweise kann man hierzu auch das in Stufe 1 des Reaktionsschemas F gezeigte Verfahren heranziehen, nämlich eine Umsetzung von Dichloraceton mit einem Phthalamidothioacetamid, wodurch man direkt zu einer Verbindung XI gelangt.
Die als Reaktanten benötigten primären Thiazolylalkylamine Vc (V, worin Z für CH„ steht und η für 1, 2 oder 3 steht) können nach dem aus dem folgenden Reaktionsschema G hervorgehenden Verfahren hergestellt werden.
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REAKTIONSSCHEMA G
-(CHs) -CHE-CHs-OO-CHR3Br η
XVI
R1
-CS-NHs -HCI
Niederes Alkanol
Wärme \ /·
R3_*==»_CH2-CHs-(CHs) -i/
T ß.' XVIi
(OHR0)
Niederes Alkanol
NHsNHs-HsO
(CHR5)
^f-CHs-CHs-(CHa) -NHs
R1
rn
12 3 5 Hierin haben R , R , R , R , η und m die oben angegebenen
Bedeutungen, während wenigstens einer der Substituenten
1 2
R oder R für (C1-C3)-Alkyl stehen muß.
246677 3
Nach dem Reaktionsschema G wird ein cj-(Phthalimido)alkylhalogenmethylketon (XVI) mit einem Dialkylaminothioacetamidhydrochlorid unter Bildung eines 2-Aminoalkyl-5-möglicherweise-substituiertes-4-(ω-phthalimido)alkylthiazols (XVII) umgesetzt. Die Schutzgruppe wird durch Hydrolyse mit Hydrazinhydrat entfernt, wodurch man das 4-(6J-Aminoalkyl)thiazol (Vc) erhält. Hierzu kann man sich auch einer alkalischen Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid und einer nachfolgenden Behandlung mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure bedienen. Dieses primäre Aminprodukt (Vc) entspricht dem.gemäß Reaktionsschema A hergestellten Ausgangsmaterial (Va) und kann nach irgendeiner der in den Reaktionsschemen B bis D gezeigten Umsetzungen zur Bildung von erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden, worin Z in Formel XX für CH2 steht.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.
Herstellung von 2-[2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Ein aus 1,24 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon, 1,14 g 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 6 ml wasserfreiem Ethanol hergestelltes Reaktionsgemisch wird etwa 1 Tag unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Bildung eines öligen Rückstands verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die wäßrige Schicht mit Ether sowie mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 2- </2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/-amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon als Rückstand ge-
-25- 246677 3 langt, den man aus Ether kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Ether erhält man 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyi)methyl-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 1230C. Ausbeute = 0f68 g.
| Analyse: | C | 54 | ,78 | H | 5, | 81 | N | 20 | ,17 | |
| berechnet: | C | 54 | ,94 | H | 5, | 65 | N | 19 | ,91 | |
| gefunden: | ||||||||||
| 10 | e 1 | 2 | ||||||||
| B e i s ρ i | ||||||||||
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-/5-(1,3-benzodioxolyl27inethyl-4-pyrimidon
Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens löst man 1,09 g 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 1,40 g 2-Nitroamino-5-/5-(1,3-benzodioxolyl)methyl-4-pyrimidon in 6 ml wasserfreiem Ethanol und erwärmt die Lösung etwa 1 Tag auf Rückflußtemperatur. Sodann werden die flüchtiger. Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert und der Ethylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Ethylacetats eingedampft. Durch Behandlung des Rückstands mit Cyclohexan gelangt man zu einem kristallinen Material, das abfiltriert wird. Die Umkristal!isation dieses Materials aus Ethylacetat ergibt 0,38 g 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)-ethyl/amino-5-/5-(1,3-benzodioxolyl2/methyl-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von etwa 110 bis 111 0C.
| Analyse: | C | 54 | ,88 | H | 5,48 | N | 15, | 24 | |
| berechnet: | C | 54 | ,68 | H | 5,22 | N | 14, | 95 | |
| 35 | gefunden: | ||||||||
-26- 24667 7 3
lBeispiel3
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaininoinethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens löst man 0,75 g 2-{2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 0,78 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon in 5 ml wasserfreiem Ethanol und erhitzt die erhaltene Lesung etwa 1 Tag auf Rückflußtemperatur. Die Lösungsmittel werden durch Verdampfen entfernt, und den Rückstand extrahiert man mit Ethylacetat. Der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Ethylacetats gelangt man zu Kristallen an 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl_7amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon, die nach Umkristal!isation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacerat und Ether bei etwa 154 bis 155°C schmelzen. Ausbeute = 0,56 g
| Analyse: | C | 55 | ,79 | K | ζ | ,09 | N | 19 | ,52 | |
| berechnet: | C | 56 | ,02 | H | 6 | ,06 | N | 19 | ,50 | |
| gefunden: | ||||||||||
| 25 | e 1 | 4 | ||||||||
| B e i s ρ i | ||||||||||
Herstellung von 2-/2-(2-Di~ethylaminomethyl-4-thiazolylmethyl thio ) ethyl7amino-5- ( 6-rr.ethcxy-3-pyridyl )methyl-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens löst man 1,29 g 2-(2-Di~ethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 1,54 g 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimiccn in 50 ml Ethanol und erhitzt die erhaltene Lösung etwa 1 Woche auf Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand durch Gradientenelutionschromatographie (SiIi-
245677 3
ciumdioxid-Ethanol/Ethylacetat/Ammoniumhydroxid) gereinigt, Die das gewünschte Pyrimidon enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und durch Eindampfen von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 2-i/2-( 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-methyl-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138°C gelangt.
| C | 53 | ,79 | H | D | ,87 | N | 18, | 82 | |
| C | 53 | ,53 | H | 6 | ,01 | N | 18, | 72 | |
| Analyse: | |||||||||
| berechnet: | |||||||||
| gefunden: | |||||||||
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(5,6-dimethy1-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens löst man 1,29 g 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 1,29 g 2-Nitroamino-5-(5,6-dimethyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon in 2,5 g wasserfreiem Ethanol und erhitzt das Gemisch 51 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand durch Hochdruckflüssigkeitsgradientenelutionschromatographie (Siliciumdioxid-Ethanol/ Ethylacetat/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Dia das 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5- (5,6-dimethyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit überschüssigem ethanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Durch Verdampfen des Ethanols gelangt man zu 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyimethylthio)ethyl7amino-5- (5,6-dimethyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon-Trihydrochlorid, das nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Ethylacetat bei etwa
- 2. - 246677 3 207 bis 2100C schmilzt. Ausbeute = 1,13 g.
Analyse:
berechnet: C 45,54 H 5,64 N 5,17
gefunden: C 45,29 H 5,39 N 5,21
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(6-hydroxy-3-pyridyl)methyl-4- pyrimidon
Es wird eine Lösung hergestellt aus 0,92 g 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(6- methoxy-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon (von Beispiel 4). Man gibt ein Gemisch aus 25 ml Ethanol und 25 ml 2n wäßriger Chlorwasserstoffsäure zu. Die Lösung wird etwa 4 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann durch Zugabe von 5n wäßrigen Natriumhydroxid basischgestellt. Die fluchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethanol behandelt und filtriert. Das Lösungsmittel wird vom FiItrat entfernt und der Rückstand durch Hochdruckflüssigkeitsgradientenelutionschromatographie (Siliciumdioxid-Ethanol/Ethylacetat/ Ammoniumhydroxid) chromatographiert. Die das gewünschte 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl"-4-thiazolylmethylthio)ethyl7~ amino-5-(6-hydroxy-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und durch Verdampfen von Lösungsmittel befreit. Der· Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethyl'acetat und Ether kristallisiert, wodurch man zu 0,61 g 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyiyamino-5-(6-hydroxy-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von etwa 125 bis 1280C gelangt.
| Analyse:' | C | 52 | ,76 | H | 5, | 59 | N | 19, | 43 |
| berechnet: | C | 52 | ,64 | H | 5, | 39 | N | 19, | 21 |
| gefunden: | |||||||||
- 29 ' Beispiel 7
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Herstellung von 2-/2-(2-DiInethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(2-methoxy-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,62 g 2-(2-DimethylaminoInethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin
]Q und 1,94 g 2-Nitroamino-5-(2-methoxy-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon und 30 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren etwa 42 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wird durch Hochdruckflüssigkeitsgradientenelutionschromatographie (Siliciumdioxid-Ethanol/Ethylacetat/Ammqniumhydroxid) gereinigt. Die das gewünschte 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thia2olylmethylthio)ethyl7amino-5-(2-methoxy-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Cyclohexan und Ether gelangt man zu 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/-amino-5-(2-methoxy-4-pyridyl)-methyl-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 800C.
| Analyse: | C | 53 | ,79 | H | 5 | ,87 | N | 18 | ,82 |
| berechnet: | C | 53 | ,53 | H | 5 | ,71 | N | 18 | ,64 |
| gefunden: | |||||||||
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(3-pyridyl)methyl-6-methyl-4-pyrimidon 35
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,16 g 2-/2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio/ethylamin, 1,31 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridyl)methyl-6-methyl-4-pyrimidon und
246677 3
25 ml wasserfreiem Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann durch Verdampfen vom Ethanol befreit. Der Rückstand wird einer Hochdruckflüssigkeitsgradienten-Elutionschromatographie (Siliciumdioxid-Ethanol/Ethylacetat/Ammoniumhydoxid) unterzogen. Die 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyl)methyl-6-methyl-4-pyrimidon enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und durch Eindampfen von den Lösungsmitteln befreit. Hierbei gelangt
"10 man zu 1,1 g eines kristallinen Materials, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol und Ether bei etwa 130 bis 1310C schmilzt. Ausbeute = 1,03 g. Das so hergestellte 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyl)methyl-6-methyl-4-pyri- midon weist folgende Analyse"auf:
| Analyse: | C | 55 | ,79 | H | 6 | ,09 | N | 19 | ,52 | |
| berechnet: | C | 55 | ,73 | H | 5 | ,98 | N | 19 | ,31 | |
| gefunden: | ||||||||||
| 20 | e 1 | 9 | ||||||||
| B e i s ρ i | ||||||||||
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(2-hydroxy-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens wird eine Lösung von 0,51 g 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamino-5-(2-methoxy-4- pyridyl)methyl-4-pyrimidon (von Beispiel 7) in 15 ml 2n wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Ethanol etwa 5 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann entfernt man die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen und löst den erhaltenen Rückstand in Wasser. Die saure wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das Wasser wird durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mehrmals mit Ethanol extrahiert. Das Ethanol wird von den vereinigten Ethanolextrakten durch Verdampfung entfernt. Der zurückbleiben-
2466 77 3 de Rückstand wird durch Hochdruckflüssigkeitsgradienten-Elutionschromatographie (Siliciumdioxid-Ethanol/Ethylacetat/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(2-hydroxy-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und durch Verdampfung vom Lösungsmittel befreit. Durch Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat gelangt man zu 200 mg 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7ainino-5-(2-hydroxy-4-pyridyl)-methyl-4-pyrimidon, das bei 152 bis 1540C schmilzt und folgende Analyse hat:
Analyse:
berechnet: C 52,76 K 5,59 N 19,43 gefunden: C 52,50 H 5,49 N 19,22
B e i s ρ i|!e 1 10
Herstellung von 2-/2- ( 2-Diinethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(2-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,62 g 2-(2-Dimethylaminomethy1-4-thiazolylmethylthio)ethylamin, 1,73 g 2-Nitroamino-5-(2-pyridyl)methyl-4-pyrimidon und 20 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird etwa 21 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zur Reinigung einer Hochdruckflüssigkeitsgradienten-Elutionschromatographie (Siliciumdioxid-Ethanol/Ethylacetat/Ammoniumhydroxid) unterzogen. Die 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/arrano-5-(2-pyridyl)methyl-4-pyrimidon (durch Dünnschichtchromatographie bestimmt) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit einem geringen Überschuß an 5n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgeir.isch wird zur Trockne eingedampft
246677 3 und der erhaltene kristalline Rückstand aus einem Gemisch aus Methanol und Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu 1,2 g 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)-ethyl7amino-5-(2-pyridyl)methyl-4-pyrimidon-Trihydrochlo- rid mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2070C gelangt.
| Analyse: | : C | 43, | 39 | H | 5 | ,17 | N | 15, | 98 | |
| berechnet | C | 43, | 11 | H | 5 | ,21 | N | 16, | 01 | |
| gefunden: | ||||||||||
| 10 | i e 1 | 1 | 1 | |||||||
| B e i s ρ | ||||||||||
Herstellung von 2-/2-(2-Di~ethylaininomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 2-Nitroamino-5-(4-pyridyl)methyl-4~pyrimidon mit 2-(2-Dimethylaminoniethyl-4-thiazolylmethylthio)-ethylamin um, wodurch man zu 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(4-pyridyl)methyl-4- pyrimidon als Trihydrochloridsalz gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethanol bei 200 bis 202°C schmilzt.
| 25 | Analyse: | C | 43 | ,39 | H | 5 , | 17 | N | 15 | ,98 |
| berechnet: | C | 43 | ,37 | H' | 5, | 33 | N | 15 | ,71 | |
| gefunden: | ||||||||||
Beispiel 12
Herstellung von 2-/2-( 2-Di~.erhylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyl)methoxy-4-pyrimidon
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,26 g 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 1,3 6 g 2-Methylthio-5-(3-pyridyl)methoxy-4-pyrimidon in 20 ml Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann entfernt man das Pyri-
Z 4 b o / /
din durch Verdampfen unter Vakuum und unterzieht den erhaltenen Rückstand einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Siliciumdioxid. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, und die vereinigten Fraktionen werden auf einer präparativen Siliciumdioxidplatte unter Verwendung von 3 % ammoniakhaltigem Ethanol als Lösungsmittel rechromatographiert. Die auf diese Weise erhaltene freie Base von 2-/2-(2-Dimethyl-
IQ aminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyl) methoxy-4-pyrimidon wird durch übliche Methoden in das Trihydrochloridsalz überführt. Durch ümkristallisation des rohen Trihydrochloridsalzes aus Ethanol gelangt man zu 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/-amino-5-(3-pyridyl)methoxy-4-pyrimidon-Trihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C.
| Analyse: | C | 42, | 11 | H | 5, | 02 | N | 15 | ,51 | |
| berechnet: | C | 42, | 35 | H | 5, | 11 | N | 15 | ,71 | |
| 20 | gefunden: | |||||||||
Beispiel 13
Herstellung von 2-/2-{2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidin- thion
Unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens erhitzt man .ein Gemisch aus L,11 g 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazo.lylmethylthio)ethylamin und 1,24 g 2-Methylthio-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidinthion in 15 ml Pyridin 2 Tage auf Rückflußtemperatur. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird durch Gradientenelutions-Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Ethylacetat, Ethanol und Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel gereinigt. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung die gewünschte freie Base von 2-
246677 3 /2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/-amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidinthion enthalten, werden vereinigt und durch Verdampfung vom Lösungsmittel be- freit
5
Die freie Base wird durch übliche Verfahren in das entsprechende Trihydrochlöridsalz überführt. Durch Umkristallisation des Trihydrochloridsalzes aus Ethanol gelangt man zu 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio.)ethyl7-amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidinthion-Trihydrochlo- rid (0,8 g) mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1890C.
Analyse:
berechnet: C 42,10 H 5,02 N 15,51 gefunden: C 42,06 H 4,83 N 15,75
Beispiel 14
Herstellung von 2-/2-(2-Dime-hylaminomethyl-4-thiazolyl~ methylthio)ethyl7amino-5-(5-methyl-3-pyridyl)oxy-4~pyrimidon
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 12 erhitzt man ein Gemisch aus 1,29 g 2-(2-Dimethylaminomethyl~4--thiazolylmethylthio)ethylamin ur.d 1,38 g 2-Methylthio-5-(6-methyl-3-pyridyl)oxy-4-pyrimidon etwa 88 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol gelöst. Die ethanolische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand unterzieht man einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Siliciumdioxid unter Anwendung einer Gradienteneluzionstechnik mit einem Lösungsmittelsystem aus Ethylacetat, Ethanol und Ammoniumhydroxid als Eluiermittel. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchrornatographischen Analyse das gewünschte 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/-amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)cxy-4-pyrimidon enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels einge-
246677 3
| Analyse: | C | 42 | ,11 | H | 5,02 | N | 15 | ,51 |
| berechnet: | C | 42 | ,34 | H | 5,21 | N | 15 | ,39 |
| gefunden: | ||||||||
' dampft. Der erhaltene Rückstand wird auf einer präparativen Siliciumdioxidplatte unter Verwendung von 3 %-igem ammoniakhaltigern Ethanol als Lösungsmittel rechromatographiert. Die dabei erhaltene freie Base von 2-/2-(2~Dimethylaminomethyl-4-thiazolylrnethylthio)ethyl/amino-5-(6- methyl-3-pyridyl)oxy-4-pyrimidon wird durch übliche Verfahren in das entsprechende Trihydrochloridsalz überführt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol, Ethylacetat und Ether schmilzt das 2-(/2-( 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(6-methyl-3-py- ridyl)oxy-4-pyrimidon-Trihydrochlorid bei etwa 216 bis 2200C. Ausbeute =0,36 g.
Beis'piel 15
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-,/2-(3-pyridyl)ethyl/-4-pyrimidon
Unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens erhitzt man ein Gemisch aus 1,29 g 2-(2-Dimethylaminomethyl-4—thiazolylmethylthio)ethylamin und 1,37 g 2-Methylthio-5-/2-(3-pyridyl)ethyl7-4-pyrimidori in 25 ml wasserfreiem Pyridin etwa 4 Tage auf Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und das Ethanol verdampft. Der
OKJ Rückstand wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Siliciumdioxid unter Anwendung einer Gradientenelutionstechnik mit einem Lösungsmittelsystem aus Ethylacetat, Ethanol und Ammoniumhydroxid als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchro-
OJ matographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und auf einer präparativen Siliciumdioxidplatte unter Verwendung von 3 % ammoniakhaltigern Ethanol
246677 3
als Lösungsmittel rechromatographiert. Die auf diese Weise hergestellte freie Base von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-/2-(3-pyridyl)ethyl7-4-pyrimidon wird durch übliche Verfahren in das Trihydro-
chloridsalz überführt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol, Ethylacetat und Ether bei 226 bis 228°C schmilzt. Ausbeute·= 1,0 g.
| Analyse: | C | 44, | 49 | H | 5 | ,41 | N | 15 | ,56 | |
| 10 | berechnet: | C | 44, | 24 | H | 5 | ,29 | N | 15 | ,34 |
| gefunden: | ||||||||||
Unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren werden in ähnlicher Weise folgende weitere Verbindungen hergestellt..
Beispiel 16
2-/jl-{2-N-Pyrrolidinomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7-2.0 amino-5- ( 6-methyl-3-pyridy 1)methyl-4-pyrimidon
Herstellung durch Umsetzung von 2-(2-NrPyrrolidinomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 2-Methylthio-5-</2-(6-methyl-3-pyridyl)methyl7-4-pyrimidon. Ausbeute -- 38 %
Schmelzpunkt = 159 bis 160,5 0C.
Beispiel 17
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7~ amino-(2-methyl-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon-Trihydrochlorid
Herstellung durch Umsetzung von 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 2-Methylthio-5-/2-{2-methyl-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon. Ausbeute = 18 %
Schmelzpunkt = 191 bis 193°C.
-37- 2466 77 3
!Beispiel 18
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7~ amino-5-(2-thiazolyl)methyl-4-pyrimidon 5
Herstellung durch Umsetzung von 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 2-Nitroamino-5-(2-thiazolyl)methyl-4-pyrimidon. Ausbeute = 53 %. Schmelzpunkt = 115 bis 116°C
10
Beispiel 19
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7~ amino-5-(2-furyl)methyl-4-pyrimidon-Dihydrochlorid
Herstellung durch Umsetzung von 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 2-Nitroamino-5-(2~furyl)methyl-4-pyrimidon. Ausbeute = 33 %. Schmelzpunkt = 156'bis 158°C.
Beispiel- 20
2-/2-(2-Methylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7~ amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Herstellung durch Umsetzung von 2-(2-Methylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin und 2-Methylthio-5-(6-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon. Ausbeute = 15 %. Schmelzpunkt = 192 bis 194°C.
Beispiel 21
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/-
amino-5-(imidazol-4-yl)methyl-4-pyrimidon 35
Eine Lösung von 2-(Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin (2,3 g) und 2-Nitroamino-5-/I-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)imidazol-4-ylmethyl/-4-pyrimidon (4,62 g)
246677 3 in Ethanol (11 ml) wird 22 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann verdampft man das Ethanol von der Lösung und unterzieht den Rückstand einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und von den Lösungsmitteln befreit, wodurch man zu etwa 1,6 g 2-/Jl-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-,/ΐ-(4,4*-dimethoxybenzhydryl)imidazol-4-ylmethyl/-4-pyrimidon in Form einer glasartigen Masse gelangt.
Eine Lösung aus etwa 1,6g der oben hergestellten Verbindung, 3 ml Anisol und 30 ml Trifluoressigsäure wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf aufgrund einer dunnschichtchromatographxschen Analyse kein Äusgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die flüchtigen Bestandteile werden von der Lösung verdampft, und der Rückstand wird mit 5n HCl und Ethanol versetzt. Die Lösung wird erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die Lösung mit Ether extrahiert. Die saure wäßrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat basisch gestellt und die basische Lösung zur Trockne eingedampft <. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit mehreren Teilmengen an heißem Isopropanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach Abkühlung zur Entfernung von anorganischen Salzen filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels vom FiI-trat gelangt man zu einer glasartigen Masse aus der Titelverbindung. Das Rohprodukt wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch man zu einem amorphen Feststoff gelangt, m/e = 406, P + 1.
Beispiel 22
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/-amino-5-(5-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon-Trihydro- chloridhydrat
Durch Umsetzung von 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl-
466 7 7 3
methylthio)ethylamin und 2-Methylthio-5-(5-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon stellt man die Titelverbindung als Hydrat (3,5 H^O) her. Ausbeute = 6 %. Schmelzpunkt = 800C (Schaum), 220 bis 2400C (Zersetzung).
Beispiel 23
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7-amino-5-(2-methoxy-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Durch Umsetzung von 2-(2-Dimethylaininomethyl-4-thiazolylmethylthicOethylamin und 2-Nitroamino-5-/2-(2-methoxy-3-pyridylmethyl/-4-pyrimidon wird in ähnlicher Weise die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute = 44 %, Schmelzpunkt = glasartige Masse.
Beispiel 24
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiäzolylmethylthio)ethyl7~ amino-5-(2-hydroxy-3-pyridyl)methyl — 4-pyrimidon-Dihydrochlorid
• Zur Herstellung der Titelverbindung setzt man 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin mit 2-Ni~ troamino-5-(2-methoxy-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon um und hydrolysiert den 2-Methoxysubstituenten im anfänglichen Produkt mit Chlorwasserstoffsäure zu einer 2-Hydroxygruppe. Ausbeute = 11 %, Schmelzpunkt =118 bis 1230C (nach Umkristallisation aus EtOAc-Et^O).
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsmaterialien lassen sich nach folgenden Herstellungsbeispielen erzeugen.
-«- 24667 7 3.
Herstellung 1
Herstellung von Ethyl^-dimethylaminomethyl^-thiazolcarboxylat
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 15,5 g Dimethylaminothioacetamid-Hydrochlorid, 20,5 g Ethylbrompyruvat und 100 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann .zur Entf ernung des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der das bei obiger Reaktion gebildete Ethyl-2-dimethylaminomethyl-4-thiazolcarboxylat enthält, wird in einem Gemisch aus.Ether und Wasser gelöst. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die Etherschicht wird mit einem gleichen Volumen Wasser extrahiert und dann verworfen. Di'e zwei wäßrigen Schichten werden vereinigt und mit Ether gewaschen. Die Etherschicht wird erneut verworfen und die wäßrige Schicht auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 50C gekühlt. Sodann wird so lange festes Kaliumcarbonat zugesetzt, bis die wäßrige Schicht gegenüber Lackmus basisch reagiert. Hierbei scheidet sich ein Öl in Form der freien Base von Ethyl^-dimethylaminomethyl^-thiazolcarboxylat ab. Die ölige Schicht wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt abgetrennt und getrocknet. Der Ether wird durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Der erhalte- . ne Rückstand wird durch Gradientenhochdruckflüssigkeitschromatographie (Siliciumdioxid/Ethylacetat) gereinigt. Das dabei erhaltene Ethyl^-dimethylaminomethyl^-thiazolcarboxylat verfügt über folgende physikalische Eigenschaften:
Analyse:
berechnet: C 50,45 H 6,59 N 13,07 S 14,96 gefunden: C 50,13 H 6,39 N 12,89 S 15,04 35
246677 3
Das NMR-Spektrum in CDCl3 (TMS als interner Standard) ergab folgende Signale: 5 = 1,43 (Triplett, 3H), 2,40 (Singulett, 6H), 3,87 (Singulett, 2H), 4,47 (Quartett, 2H), 8,20 (Singulett, IH).
Unter Anwendung des obigen Verfahrens erhitzt man eine Lösung von 20,4 g Ethylbrompyruvat und 20,8 g N-Methyl-N-benzoylthioacetamid in 100 ml Ethanol etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann wird das Lösungsmittel durch
TO Eindampfen unter Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand in 65ml 4,5n wäßriger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die wäßrige saure Schicht wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit 11,5 g Natriumcarbonat versetzt. Das bei dieser Reaktion gebildete Ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat, das in der Lösung unlöslich ist, scheidet sich ab und wird in Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers gelangt man zu 20,2 g Ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat, das nach Umkristallisation aus Ethylacetat bei etwa 151,5 bis 153,5°C schmilzt»
| Analyse: | C | 59, | 19 | H | 5 | ,30 | N | 9 | ,20 |
| berechnet: | C | 58, | 98 | H | 5 | ,25 | N | 8 | ,90 |
| gefunden: | |||||||||
Das NMR-Spektrum in CDCl-, (TMS als interner Standard) ergab folgende Signale: 6 = 1,42 (Triplett, 3H), 3,07 (Singulett, 3H), 4,41 (Quartett, 2H), 4,98 (Singulett, 2H), 7,40 (scheinbares Singulett, 5H), 8,16 (Singulett, IH).
Herstellung von 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolmethanol 35
Man löst 12,5 g Ethyl-^-dimethylaminomethyl^-thiazolcarboxylat in etwa 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung dann unter Stickstoffatmosphäre auf etwa
246677 3
O0C. Hierauf gibt man tropfenweise etwa 130 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumtriethylborhydrid in THF zu, wobei man die Temperatur im Bereich von 0 bis 50C hält. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden gerührt und dann mit 36 ml 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei man die Temperatur im Bereich von -30C bis 00C hält. Die flüchtigen Bestandteile werden auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile erneut eingedampft. Der Rückstand wird wiederum mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mehrmals mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt. Das erhaltene alkalische wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolmethanol, das in der basischen Lösung unlöslich ist, scheidet sich ab und wird mit mehreren Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Das Ethylacetat wird durch Verdampfung entfernt. Das dabei als Rückstand erhaltene braune Öl wiegt etwa 7,7 g und besteht aus dem bei obiger Reaktion gebildeten 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolmethanol, das über folgende physikalische Eigenschaften verfügt:
Analyse:
berechnet:- C 48,81 H 7,02 N 15,26 gefunden: C 48,71 H 6,77 N 15,85
Das NMR-Spektrum in CDCl3 (TMS als interner Standard) ergab folgende Signale: δ = 2,33 (Singulett, 6H), 3,74 (Singulett, 2H), 4,32 (Singulett, IH), 4,72 (Singulett, 2H), 7,15 (Singulett, IH).
Siedepunkt = 1020C bei 0,5 mbar
246677 3 Unter Anwendung des obigen Verfahrens löst man 22,5 g Ethyl-N-methyl-N-benzoyl^-aminomethyl^-thiazol carboxy lat in 125 ml trockenem THF unter Stickstoffatmosphäre. Sodann gibt man 320 ml einer 1 molaren Lösung von LiEt,BH in THF zu. (Gegenüber der Menge bei obigem Beispiel wird hier
überschüssiges Borhydrid benötigt, da sowohl die Ethyl-• estergruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert, als auch
die Benzoylgruppe als Benzoylalkohol unter Bildung eines sekundären • Amins abgespalten ; werden muß. ) Das Reaktionsgemisch wird nach dem oben beschriebenen Verfahren durch Zersetzung mit 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser aufgearbeitet. Das nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile zurückbleibende zähe 'Öl wird in wenig Wasser und 60 ml Ether aufgenommen. Man gibt 1 ml 12n wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu, um die wäßrige Schicht stark sauer zu machen. Die Etherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht weitere fünfmal mit gleichen Anteilen Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden verworfen. Die Wasserschicht wird abgetrennt und zur Entfernung des Wassers unter Vakuum eingedampft. Der saure Rückstand wird (unter Kühlen) mit 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid (6 g in 6 ml Wasser) stark basischgestellt. Das bei der obigen Reihe von Reaktionen gebildete 2-Methylaminomethyl-4-thiazolmethanol ist in der alkalischen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab. Die Verbindung wird in einem kontinuierlichen Extraktor in Ethylacetat aufgenommen. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende lohfarbene Öl wiegt 10,7 g und besteht aus 2-Methylaminomethyl-4-thiazolmethanol. Die Verbindung wird durch übliche Laborverfahren in das Dihydrochloridsalz überführt.
Nach einer anderen Arbeitsweise erhitzt man ein Gemisch aus 2,14 g Ethyl^-dimethylaminomethyl^-thiazolcarboxylat und 0,38 g Natriumborhydrid in 20 ml Isopropanol unter Rühren etwa 14 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, worauf man es zuerst vorsichtig mit 2 ml Wasser und dann mit 4 ml 5n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die flüchtigen Bestand-
- 44 -
46677 3
teile werden durch Verdampfen entfernt. Man gibt Methanol (10 ml) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Das Methanol wird durch Verdampfen entfernt, und die zurückbleibenden Feststoffe werden auf einem Wasserbad in 10 ml Isopropanol digeriert. Die Isopropanollösung wird durch Dekantieren abgetrennt, und die Feststoffe werden erneut mit 10 ml Isopropanol extrahiert. Die Isopropanollösungen und Extrakte werden vereinigt und die vereinigte Lösung wird in heißem zustand zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Der sich nach Abkühlen des Filtrats bildende kristalline Feststoff wird abgetrennt und abfiltriert. Durch Umkristallisation des Filterkuchens aus Isopropanol gelangt man zu 1,7 3 g 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolmethanol-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154°C.
Analyse:
berechnet: C 40,28 H 6,28 Cl 16,88 N 13,42 gefunden: C 40,38 H 5,04 Cl 17,24 N 13,12
Die nach diesem Beispiel gebildeten Methanolverbindungen lassen sich unter Anwendung des folgenden Verfahrens ohne weiteres in die entsprechenden Thiazolmethylchloride überführen. Hierzu wird aus 1,05 g 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolmethanol-Hydrochlorid und 15 ml Chloroform eine Suspension hergestellt. Man gibt Thionylchlorid (2,50 g) zu und rührt das erhaltene Gemisch etwa 2,75 Stunden bei Rückflußtemperatur. Die flüchtigen Bestandteile unter Einschluß von überschüssigem Thionylchlorid werden durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform suspendiert und das Chloroform durch Verdampfen entfernt. Durch anschließendes Umkristallisieren des Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat gelangt man zu 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylchlorid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138°C.
Analyse:
berechnet: C 37,01 H 5,32 Cl 31,21 N 12,33
- 45 - 2466773
gefunden: C 37,13 H 5,06 Cl 31,41 N 12,36 Herstellung 3
Herstellung von 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 18,8 g 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolmethanol, 12,8 g 2-Aminoethanthiol-Hydrochlorid (Cysteamin-Hydrochlorid) und 160 ml 48 %-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch wird etwa 11 Stunden bei etwa 1000C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Man gibt Wasser zu und entfernt die flüchtigen Bestandteile erneut durch Verdampfung. Der erhaltene Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten 2-(2-Dimethylaminomethy1-4-thiazolylmethylthio)-ethylamin-Trihydrobromid wird in Ethanol gelöst. Das Ethanol wird verdampft und der erhaltene Rückstand erneut in Ethanol gelöst. Durch Verdampfung des Ethanols gelangt man zu einem hygroskopischen Rückstand, der aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert wird. Das auf diese Weise hergestellte 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin-Trihydro- bromid weist folgende physikalische Eigenschaften auf:
Analyse:
berechnet: C 22,80 H 4,25 Br 50,56
N 8,86 S 13,53
gefunden: C 23,02 H 4,31 Br 50,64
N 8,80 S 13,60
Das NMR-Spektrum in DMSOd, (TMS als interner Standard) ergab folgende Signale: δ = 2,55 bis 3,2 (Multiplett, 4H), 2,84 (Singulett, 6H), 3,92 (Singulett, 2H), 4,74 (Singulett, 2H), 7,2 bis 7,7 (breit, IH), 7,94 (Singulett, IH), 7,92 (breit, 3H), 10,22 (breit, IH).
246677 3 Unter Anwendung des obigen Verfahrens rührt man 10,1 mMol 2-(Methylaminomethyl)-4-thiazolmethanol-Dihydrochlorid, 1,15 g Cysteamin-Hydrochlorid und 15 ml 48 %-ige wäßrige Bromwasserstoffsäure etwa 7,5 Stunden bei etwa 1000C. Was-5· ser und Bromwasserstoffsäure werden auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der erhaltene Rückstand aus dem bei obiger Reaktion gebildeten 2-(2-Methylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin-Trihydrobromid wird in Wasser gelöst, und das Wasser wird durch Verdampfen entfernt.
Der Rückstand wird erneut in Wasser aufgenommen, worauf man das Wasser wiederum verdampft. Der Rückstand wird dann in einem kleinen Volumen Wasser gelöst und mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser versetzt. Die erhaltene alkalische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der die freie Base von 2-(2-Methylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin enthält, wird mit Ethanol aufgeschlämmt, und das Ethanol wird durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Isopropanol aufgeschlämmt„ Sodann wird der Rückstand mehrmals mit siedendem Isopropanol extrahiert, und die Isopropanolextrakte werden vereinigt und filtriert. Durch Entfernung des Isopropanols gelangt man zu einem gelben Öl. Das gelbe Öl wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung filtriert. Durch Verdampfung des Chloroforms vom FiItrat gelangt man zu 1,59 g eines gelben Öls aus 2-(2-Methylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin. Diese Verbindung, verfügt über folgende physikalische Eigenschaften:
Das NMR-Spektrum in CDCl3 (TMS als interner Standard) ergab folgende Signale: δ = 1,53 (überlappende Singuletts, 3H), 2,53 (Singulett, 3H), 2,62 (Triplett, 2H), 2,86 (Triplett, 2H), 3,81 (Singulett, 2H), 4,04 (Singulett, 2H), 7,04 (Singulett, IH).
Das obige primäre Amin läßt sich auch durch ein anderes Verfahren herstellen, das in einer Verschmelzung eines Säureadditionssalzes von 2-Dialkylaminoalkyl-4-isothiazolylmethylchlorid mit einem Säureadditionssalz von Cysteamin
-"- 246677 3 (oder Homocysteamin) besteht. Dieses andere Verfahren wird im folgenden beschrieben.
Man vermischt 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylchlorid-Hydrochlorid (1,92 g) und Cysteamin-Hydrochlorid (0,96 g) gründlich miteinander, und erhitzt das Gemisch langsam unter wasserfreien Bedingungen über eine Zeitdauer von 1 Stunde auf etwa 1000C. Das Reaktionsgemisch wird über eine Zeitdauer von 6 Stunden auf 104 bis 1100C erhitzt, worauf die Umsetzung einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge (Siliciumdioxid - 95:5-Gemisch aus Ethanol und NH.OH (Dichte =.0,88)) praktisch beendet ist. Das Reaktionsgemisch, wird abgekühlt und die abgekühlte Schmelze in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wird in einen Rotationsverdampfer übertragen und darin vom Wasser befreit. Der anfallende Rückstand verfestigt sich, und der Feststoff wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert. Die auf diese Weise gebildeten hygroskopischen Kristalle von 2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylamin-Trihydrochlo- rid schmelzen bei etwa 165 bis 1720C unter Entwicklung von HCl.
Analyse:
berechnet: C 31,72 H 5,91 Cl 31,21 N 12,33
S 18,82 gefunden: C 31,63 H 6,15 Cl 31,34 N 12,62
S 18,63
Herstellung 4
Herstellung von 2-^2-(3-Dimethylamino)propyl-4-thiazolylmethylthig7ethylamin
es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 95,2 g 4-Dimethylaminobuttersäurenitril, 134,3 g Pyridin, 257,6 g Triethylamin und 113 g H_S. Das Reaktionsgemisch wird in einen Autoklav gegeben, den man etwa 16 Stunden bei 550C
4 6 6 7 7 3
schüttelt. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Autoklav entnommen, und die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Der bei obiger Reaktion gebildete Rückstand aus 4-Dimethylaminothiobuttersäureamid wird mit etwa 1,5 1 siedendem Ethylacetat digeriert. Das entstandene Gemisch wird durch Cellulose (Hyflo-Supercel) filtriert. Das Filtrat wird bis zur'Bildung von Kri- ' stallen konzentriert. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 60 g 4-Dimethylaminothiobuttersäureamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 77 0C.
| Analyse: | C | 49 | ,27 | H | 9 | ,65 | . N | 19, | 15 |
| berechnet: | C | 49 | ,07 | H | 9 | ,59 | N | 18, | 99 |
| gefunden: | |||||||||
Man stellt eine Suspension von 14,6 g 4-Dimethylaminothiobuttersäureamid in 50 ml Ethanol her. Die Suspension wird abgekühlt. Sie wird zuerst mit einer kalten Lösung von 3,65 g wasserfreiem Chlorwasserstoff in 50 ml wasserfreiem Ethanol und dann mit 21,5 g Ethylbrompyruvat versetzt. Das erhaltene .Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann weitere 2,25 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Diethylether aufgenommen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und die abgetrennte Schicht mit mehreren gleichen Anteilen Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird erneut abgekühlt und dann durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat basischgestellt (pH = 10). Ethyl-2-(3-dimethylamino)propyl-4-thiazolcarboxylat, das in der alkalischen wäßrigen Lösung unlöslich ist, scheidet sich ab und wird in Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt und getrocknet, worauf man den Ether durch Verdampfung unter Vakuum entfernt und so zu 21 g des Carboxylatesters in Form eines Öls gelangt. Diese Verbindung weist folgende physikali-
-49; 24667 7 3 sehe Eigenschaften auf.
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid - Lösungsmittelsystem aus 95 Teilen Ethanol und 5 Teilen Ammoniak).: Rf = 0,43
NMR-Spektrum (CDCl3-TMS: δ = 1,46 (Triplett, 3H), 2,27 (Singulett, 6H), 1,8 bis 2,6 (Multipletts, etwa 4H), 3,24 (Triplett, 2H), 4,43 (Quartett, 2H), 8,04 (Singulett, IH).
Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens reduziert man Ethyl-2-(3-dimethylamino)propyl-4-thiazolcarboxylat mit Lithiumtriethylborhydrid, wodurch man zu 2-(3-Dimethylamino)propyl-4-thiazolmethanol in Form . eines Öls gelangt. Diese Verbindung verfügt über folgende physikalische Eigenschaften.
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid - Lösungsmittelsystem aus 9 5 Teilen Ethanol und 5 Teilen Ammoniumhydroxid) Rf = 0,42
NMR (CDCl3-TMS): δ = 2,15 (Singulett, 6H), 1,62 bis 2,50 (Multipletts, etwa 4H), 2,05 (Triplett, 2H), 3,75 (sehr breit, etwa IH), 4,65 (Singulett, 2H), 7,0 (Singulett, IH).
Eine Lösung von etwa 2,0 g des obigen 4-Thiazolmethanols in Ethanol wird mit 0,36 g wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ethanol versetzt. Das Ethanol wird durch Verdampfen entfernt und der erhaltene Rückstand mit Ethylacetat behandelt. Die dabei auskristallisierenden Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat gelangt man zu 2-(3-Dimethylamino)propyl-4-thiazolmethanol-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 1270C.
2466 77 3
| 1 | Analyse: | C | 45, | 66 | H | 7 | ,24 | N | 11 | ,83 |
| berechnet: | C | 45, | 38 | H | 7 | ,39 | N | 11 | ,63 | |
| gefunden: | ||||||||||
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,43 g des obigen Thiazolmethanol-Hydrochlorids, einer gleichen Gewichtsmenge Thionylchlorid und 35 ml Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren etwa 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum entfernt, und der kristalline Rückstand wird mit Ethylacetat behandelt. Die Ethylacetatsuspension wird filtriert. Durch Kristallisation des Filterkuchens aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat gelangt man zu 4-(Chlormethyl) -NjN-dimethyl^-thiazolpropanamin-Hydrochlorid-mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C.
| Analyse: | 20 | Herstellung 5 | C | 42, | 36 | H | 6, | 32 | Cl | 27 | ,78 |
| berechnet: | C | 42, | 11 | H | 6, | 18 | Cl | 27 | ,57 | ||
| gefunden: | |||||||||||
Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylamino)ethyl-4-thiazolyl-
methylthio/ethylamin 25
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 22,4 g N,N-Dimethylcyanoacetamid, 21 ml flüssigem Schwefelwasserstoff und 1 ml Triethylamin. Das Reaktionsgemisch wird in einen Autoklav gegeben und darin etwa 12 Stunden bei etwa 55°C geschüttelt. Sodann nimmt man das Reaktionsgemisch aus dem Autoklav und entfernt die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, wodurch ein kristalliner Feststoff entsteht. Der Feststoff wird abfiltriert und der Filterkuchen mit kal-
"" tem Ethanol gewaschen. Auf diese' Weise gelangt man zu 21 g 3-Amino-3-thioxo-N,N-dimethylpropanamid mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 114°C. Diese Verbindung zeigt folgendes NMR-Spektrum (CDCl3 + DMSOdg): δ = 3,07 (Dou-
-»- 246677 3 blett, 6H), 3,82 (Singulett, 2K), 9,1 (sehr breit, IH).
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 21 g 3-Amino-3-thioxo-N,N-dimethylpropanamid, 21 ml Ethylbrompyruvat und 200 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann zur Entfernung des Ethanols eingedampft. Der zurückbleibende kristalline Feststoff wird mit Ethanol behandelt und erneut abfiltriert. Durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Ethanol gelangt man zu 20,5 g Ethyl-2-dimethylaminocarbonylmethylen-4-thiazolcarboxylat-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von etwa 150 bis 1530C. Diese Verbindung hat folgendes NMR-Spektrum (CDCl3): 6 = 1,43 (Triplett, 3H), 3,10 (Doublett, 6H), 4,45 (Quartett, 2H), 5,02 (Singulett, 2H), 8,33 (Singulett, IH), 10,6 (Singulett, IH).
Es wird eine Lösung hergestellt aus 20,5 g Ethyl-2-dimethylaminocarbony!methylen-4-thiazölcarboxylat-Hydrobromid, 50 ml Ethanol und 50 ml Wasser. Man gibt 127 ml In wäßriges Natriumhydroxid zu und rührt die erhaltene Lösung etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann wird das Ethanol durch Verdampfen entfernt. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert und der Ether verworfen. Hierauf gibt man 63,5 ml In wäßrige Chlorwasserstoff säure zu.Die saure wäßrige Lösung wird über Nacht gekühlt, und der dabei ausfallende kristalline Feststoff aus 2-Dimethylaminocarbonylmethylen-4-thiazolcarbonsäure wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit einer kleinen Menge an kaltem Wasser gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 7,85 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1880C. Aus der Mutterlauge erhält man weitere 4,40 g 2-Dimethylaminomethylcarbonylmethylen-4-thiazolcarbonsäure.
| Analyse: | C | 44 | ,87 | H | 4, | 70 | N | 13 | ,08 | |
| 35 | berechnet: | C | 44 | ,60 | H | 4, | 76 | N | 12 | ,87 |
| gefunden: | ||||||||||
246677 3
Eine Suspension von 4,28 g 2-Dimethylaminocarbonylmethylen-4—thiazolcarbonsäure in 50 ml THF wird unter Stickstoffatmosphäre auf etwa 150C gehalten. Hierauf gibt man 80 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in THF zu. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei etwa 100C gerührt, worauf man es auf O0C abkühlt und tropfenweise mit 10 ml Methanol versetzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Methanol und 10 ml 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1,5 Stunden auf einem Wasserbad auf Rückflußtemperatur erhitzt» Das Methanol wird durch Verdampfen entfernt, und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 4,5 g Natriumbicarbonat versetzt. Von dieser Lösung wird das Wasser unter Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wird mit Ethanol behandelt. Das Ethanol wird durch Verdampfung abgetrennt. Diese Behandlung wird zweimal unter Verwendung von Isopropanol wiederholt. Der zurückbleibende Feststoff wird viermal mit siedendem Isopropanol extrahiert. Die Isopropanolextrakte werden filtriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Isopropanols eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 4,1 g eines Öls aus 2-(2-Dimethylamino)ethyl-4-thiazolmethanol. Die Verbindung wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung von Ethanol als Eluiermittel gereinigt. Hierdurch gelangt man zu 0,9 g Produkt mit folgendem NMR-Spektrum (CDCl3 + DMSOdg): δ = 1,42 (Singulett, 6H), 2,7 bis 3,4 (überlappende Tripletts, 4H), 4,65 (Singulett, 2H), 4,8 (breit, größer als IH), 7,00 (Singulett, IH).
Unter Anwendung des Verfahrens der Herstellung 4 überführt man 2-(2-Dimethylamino)ethyl-4-thiazolmethanol mit Thionylchlorid in 2-(2-Dimethylamino)ethyl-4-thiazolmethylchlorid-Hydrochlorid. Sodann setzt man das Chlorid-Hydrochlorid mit Cysteamin-Hydrochlorid zu 2-/2-(2-Dimethylamino )ethyl-4-thiazolylmethylthio/ethylamin um. Massenspektrum: m/e - 346
246677 3
Im eingangs erwähnten Reaktionsschema A ist die Verbindung I ein subsituiertes Aminothioacetamid-Hydrohalogenid der Struktur
\ ü ^N-CHs-C-MHa -HX-
Sind die Substituentengruppen dabei Alkyl, dann handelt es sich hier um bekannte Verbindungen, beispielsweise um Dimethylaminothioacetamid, Diethylaminothioacetamid und dergleichen, und diese Verbindungen können nach dem in J. Org. Chem. (UdSSR) 6, 884 (1970) (Englisch) beschriebenen Verfahren hergestellt werden
15
Die folgenden Herstellungsbeispiele beschreiben die Herstellung weiterer brauchbarer Ausgangsmaterialien.
Herstellung 6 20
Morpholinothioacetamid
Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus jeweils 203 ml Triethylamin und Pyridin plus 63 g Morpholinoacetonitril. in das Reaktionsgemisch wird unter Erhitzen und Rühren über eine Zeitdauer von etwa 2,5 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Sodann wird über Nacht bei Umgebungstemperatur . weitergerührt. Am nächsten Tag leitet man in das Reaktionsgemisch unter Erhitzen weitere 1,5 Stunden Schwefelwasser-
^v stoff ein. Sodann verdampft man die Lösungsmittel unter Vakuum und behandelt den Rückstand mit Ether. Der Ether wird verworfen und der Rückstand in Ethanol gelöst. Das bei obiger Reaktion gebildete kristalline Morpholinothioacetamid fällt aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird
*" mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch man zu Morpholinothioacetamid-Hydrochlorid gelangt, das einen Schmelzbereich von 64 bis 8O0C hat. Siehe auch J.A.C.S. 72, 2804 (1950).
246677 3 Das obige Verfahren wird unter Verwendung von Piperidinoacetonitril anstelle von Morpholinoacetonitril wiederholt, wodurch man zu Piperidinothioacetamid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 1680C nach Umkristallisation aus Ethylacetat gelangt. Siehe auch HeIv. Chim. Act. 43, 659 (1960). Ausgehend von 62 g Piperidinoacetonitril beträgt die Ausbeute 35 g.
Das obige Verfahren wird unter Verwendung von 100 g Pyrrolidinoacetonitril wiederholt, wodurch man 68,4 g Pyrrolidinothioacetamid-Hydrochlorid (neu) mit einem Schmelzpunkt von etwa 195 bis 197°C erhält.
Analyse:
berechnet: C 39,88 H 7,25 N 15,50 S 17,74 gefunden: C 39,66 H 6,99 N 15,76 S 17,84
Das obige Verfahren wird unter Verwendung von 49 g Methylethylaminoacetonitril, 200 ml Triethylamin und 200 ml Benzol wiederholt, wodurch man zu N-Methyl-N-ethylaminothioacetamid-Hydrochlorida(neu ) mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1170C gelangt.
Die obigen Verfahren zeigen die Herstellung eines Ausgangsmaterials gemäß Reaktionsschema B (Formel V oder Va (V, falls Z für S steht)), das sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eignet, bei denen entweder
12 1 2
R und R jeweils Alkyl sind oder R für H steht und R Alkyl bedeutet. Das andere, gemäß Reaktionsschema B verwendete Ausgangsmaterial ist ein in Stellung 5 substituiertes 4-Pyrimidon (VI). Solche Verbindungen, bei denen die abspaltbare Gruppe Q eine Nitroaminogruppe ist, werden zweckmäßigerweise hergestellt durch Umsetzung von beispielsweise Nitroguanidin mit einer Verbindung der Formel 35
η B-A-C- COO-AIk VIII
C=O
-2466 77 3 worin Alkf R, B und A die oben bereits angegebenen Bedeutungen haben. Die Ester VIII werden wiederum hergestellt durch Acylierung eines Esters der Formel
B-A- CH2COO-AIk
am α-Kohlenstoff. Diese Reaktionsreihe geht aus dem folgenden Reaktionsschema H hervor, worin. R für H steht/ B eine 3-Pyridylgruppe bedeutet und A Methylen ist.
REAKTIONSSCHEMA H
VCHs-CHs-COGa ! k
VII
R-CO-OAIk
NH
C-NHNOs
KlHs
f -N-CHs-CH-COOAIk
V } 9=°
R Villa
V-CHs-·
S.
^H f
Hs-C-COO Alk
· Base
iNvJS
VIa
VIIIb
Das pyridylsubstituierte Acetat kann ausgehend von einem 3-Pyridylacrylsäureester oder von einem 3-Pyridylpropiolsäureester durch Reduktion hergestellt werden. Eine Kondensation des CL-Acylpropionats mit S-Methylisothioharnstoff (oder S-Benzylisothioharnstoff) führt selbstverständlich zu einem 4-Pyrimidon mit einer abspaltbaren Methyl thiogruppe (oder Benzylthiogruppe) (nämlich Q in Formel VI). Ferner geht aus üS-PS 4 216 318 ein spezielles Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI hervor, worin Q Niederalkylthio, Halogenid, Br) oder Benzylthio ist, A Alkylen bedeutet, R für H oder Methyl steht
246677 3 und B Pyridyl, Methylpyridyl, Chinolyl, Thienyl oder Thia zol darstellt.
Dem folgenden Stand der Technik sind weitere besonders interessante Angaben für die Herstellung von in Stellung 5 substituierten 4-Pyrimidonen oder 4-Pyrimidinthionen zu entnehmen, die in Stellung 2 eine abspaltbare Gruppe enthalten, die die folgende Formel hat:
H ^
BE-PS 877 899, EU-PS 3677, EU-PS 7232, EU-PS 51138, US-PS 4 154 834, US-PS 4 234 588 und US-PS 4 255 428,
Unter Anwendung der daraus bekannten Verfahren und der folgenden Herstellungen lassen sich die Pyrimidonzwischenprodukte der obigen Formel entweder direkt herstellen oder man kann die darin oder in der umfangreichen Literatur über die Chemie der Pyrimidine beschriebenen Verfahren ohne weiteres so abwandeln, daß man zum jeweils gewünschten Pyrimidon gelangt.
Herstellung von 2-Methylmercapto-5-(6-methyl-3-pyridyl)-oxy-4-pyrimidon
Es wird eine Suspension von 5,5 g Natriumhydrid in 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt. Diese Suspension wird anteilweise mit 25,1 g 3-Hydroxy-6-methylpyridin ^ versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Hierauf werden 40,7 g Ethylbromacetat in 20 ml. Ether zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 3 Tage bei Raumtem-
246677 3 peratur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 19 ml 12n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die saure wäßrige Schicht wird mehrmals mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden verworfen. Die saure wäßrige Schicht wird dann durch Zugabe von 55 ml 5n wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das sich abscheidende Öl aus dem bei obiger Reaktion gebildeten Ethyl-(6-methyl-3-pyridyl)-oxyacetat wird in Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers gelangt man zu 11,7 g Ethyl-(6-methyl-3-pyridyl)oxyacetat in Form eines Öls. Massenspektrum m/e = 195.
. Man stellt eine Suspension von 2,85 g Natriumhydrid in 30 ml 1,2-Dimethoxyethan her. Die Suspension wird abgekühlt und unter Rühren mit einem Gemisch aus 10,8 g Ethylformiat und 18,6 g Ethyl-(6-methyl-3-pyridyloxy)acetat versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird etwa 1 Tag gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mehrmals mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden verworfen. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wird mit 2n wäßriger Schwefelsäure auf. einen pH-Wert im Bereich von 6 bis 7 angesäuert. Die erhaltene neutrale Schicht wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers gelangt man zu 10,5 g Ethylformyl-(6-methyl-3-pyridyloxy)acetat in Form einer braunen gummiartigen Masse.
Massenspektrum m/e = 223.
Man gibt 13,2 g Natrium zu 400 ml wasserfreiem Ethanol. Nachdem das gesamte Natrium unter Bildung von Natriumethoxid reagiert hat, wird eine Lösung von 23,7 g Thioharnstoff und 58,1 g Ethylformyl-(6-methyl-3-pyridyloxy)acetat in 360 ml Ethanol zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf etwa 00C abgekühlt. Hierauf werden tropfenwei-
24-6 677 3 se 44,4 g Methyliodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH-Wert der erh'al-5- tenen wäßrigen Lösung wird mit In wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Bereich von 6 bis 7 eingestellt. Der dabei ausfallende Feststoff aus 2-Methylthio-5-(6-me-. thyl-3-pyridyloxy)-4-pyrimidon wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Ether gewaschen» Auf diese Weise "gelangt man zu 34,3 g 2-Methylmercapto-5-(4-methyl-3-pyridyl)oxy-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 1640C.
Herstellung 8 15
Herstellung von 2-Methylthio-5-/2-(3-pyridyl)ethyl7-4-pyrimidon
Man stellt eine Suspension von 2,53 g Natriumhydrid in 3 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid her. Die' Suspension wird unter Rühren auf etwa 00C gekühlt. Sodann gibt man ein Gemisch von 9,56 g Ethylformiat und 19 g Ethyl-4-(3-pyridyl)butyrat zu. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zuerst eine weitere Stunde bei etwa 00C und dann etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die saure wäßrige Lösung wird dann unter Vakuum auf ein sehr kleines Volumen eingeengt. Hierauf wird die Lösung durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die neutrale wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers gelangt man zu 16,4 g Ethyl-2-formyl-4-(3-pyridyl)butyrat (bei obiger Reaktion gebildet) in Form eines orangen Öls. Massenspektrum m/e = 222 (P + 1).
Man gibt etwa 3,75 g Natrium zu 220 ml wasserfreiem Ethanol , um hierdurch eine Lösung von Natriumethoxid in Etha-
246677 3 nol zu bilden. Nach Reaktion des gesamten Natriums wird ein Gemisch aus 6,73 g Thioharnstoff und 16,35 g Ethyl—2-formyl-4-(3-pyridyl)butyrat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wäßrige Schicht extrahiert man der Reihe nach mit Ether und Chloroform. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird dann mittels 12n wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf etwa 7 eingestellt.
Der.hierbei ausfallende gelbe Niederschlag an 5-/2-(3-Pyridyl)ethyl7~2-thiouracil wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser in einer kleinen Menge Ether gewaschen, wodurch man zu 10,5 g des Uracils gelangt, das bei 254 bis 258°C unter Zersetzung schmilzt. Massenspektrum m/e = 233.
Zur Bildung einer Lösung von Natriumethoxid in Ethanol gibt man 2,18 g Natrium zu 130 ml wasserfreiem Ethanol. Das nach Zusatz von 10 g 5-/2-{3-Pyridyl)ethyl/-2-thiouraeil erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 1,5 Stunden gerührt (zur Bildung des Natriumsalzes der Thiolgruppe) und dann auf etwa 00C abgekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 7,1 g Methyliodid und 5 ml Ethanol versetzt. Sodann wird weitere 3,5 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 00C gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es dann noch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit 10 %-iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und einer kleinen Menge Ether gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 9,0 g 2-Methylthio-5-/2-(3-pyridyl)ethyl/-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192°C.
Unter Anwendung des obigen Verfahrens suspendiert man
246677 3 3,03 g Natrium in wasserfreiem Ether in einer Stickstoffatmosphäre. Sodann gibt man 5,93 g Ethylformiat plus 14,1g Ethyl-3-pyridylmethoxyacetat zu. Das Reaktionsprodukt, nämlich das Natriumsalz von Ethylformyl-(3-pyridylmethoxy)-acetat, wird in 175 ml Ethanol suspendiert, und dann gibt man 5,8 g Thioharnstoff zu. Das auf diese Weise als Reaktionsprodukt erhaltene 5-(3-Pyridylmethoxy)-2-thiouracil schmilzt bei 243 bis 2450C und wiegt 10,4 g. Man schlämmt 9,9 g dieses Uracils in 80 ml Ethanol auf. Sodann gibt man zuerst eine Losung von 1,78 g Natriumhydroxid und 38 ml Wasser und dann 4,86 g Methyliodid zu. Auf diese Weise gelangt man zu 1,46 g 2-Methylthio-5-(3-pyridyl)methoxy-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 1870C.
Herstellung 9
Herstellung von 2-Nitroamino-6-methyl-5~(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Zur Herstellung einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol gibt man 1,8 g Natrium zu 75 ml wasserfreiem Methanol. Hierauf versetzt man das Ganze unter positiver Stickstoffatmosphäre mit 7,04 g trockenem Nitroguanidin. Das Gemisch wird etwa 0,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es mit 15 g Ethyl-2-(3-pyridyl)methylacetoacetat (hergestellt gemäß US-PS 4 216 318) versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 19 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfung entfernt, und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird viermal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird dann durch Zugabe von 5n wäßriger Chlorwasserstoffsäure schwach sauer gestellt (pH = 6). Der dabei ausfallende Feststoff aus dem bei obiger Reaktion gebildeten 2-Nitroamino-6-methyl-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 7,1 g eines bei 231. bis 2330C schmelzenden Produkts. Durch
2466 7/
Umkristallisation dieses Filterkuchens aus einem Gemisch, aus Dimethylformamid und Methanol erhält man 4,8 g 2-Nitroamino-6-methyl-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 239°C.
Herstellung von 2-Methylthio-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidinthion
Man stellt eine Suspension aus 1,2 g Natriumhydrid in 40 ml wasserfreiem DMF her. Unter positiver Stickstoffatmosphäre gibt man hierauf 11,7 g 2-Methylthio~5-(3-pyridyl )methyl-4-pyrimidon zu. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange erhitzt, bis das gesamte suspendierte Hydrid verschwunden ist. Sodann gibt man 7,4 g Dimethylthiocarbamoylchlorid in Teilmengen zu, wobei man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur hält. Nach Zusatz des gesamten Carbamoylchlorids wird das Reaktionsgemisch auf 75°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 400 ml 1 %-iges wäßriges Kaliumhydroxid gegossen. Der dabei entstandene Niederschlag des bei dieser Reaktion gebildeten o-/2-Methylthio-5-(3-pyridyl )methyl-4-pyrimidyl7dimethylthiocarbamats wird abfil- triert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Ether gewaschen. Durch Umkristallisation dieses Filterkuchens aus Isopropanol gelangt man zu 3,22 g o-/2-Methylthio-5-(3-pyridyl )methyl-4-pyrimidyl/dimethylthiocarbamat mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 1230C.
Man erhitzt 2,67 g des obigen Carbamats unter Rühren 0,5 Stunden auf 1800C und nimmt das Ganze dann in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 10 ml In wäßrigem Natriumhydroxid auf. Der nach Verdampfen des Wassers und Methanols erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Die abgekühlte Lösung wird mit 10 ml In wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der Niederschlag des bei obiger Reaktion gebildeten 2-Methylthio-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimi-
246677 3 dinthions wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise hergestellte Verbindung schmilzt nach Trocknung bei 211 bis 213°C.
| 5 Analyse: | C | 11 | 52 | ,98 | H | 4 | ,45 | N | 16, | 85 |
| berechnet: | C | 52 | ,74 | H | 4 | ,16 | N | 17, | 14 | |
| gefunden: | ||||||||||
| Herstellung | ||||||||||
Herstellung von 2-Nitroamino-5-(4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon
Man löst etwa 1,77 g Natrium in 75 ml wasserfreiem Methanol unter positiver Stickstoffatmosphäre= Die methanolische Lösung des Natriummethoxids wird abgekühlt und mit 7,28 g trockenem Nitroguanidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 14,5 g Ethyl-2-formyl-3-(4-pyridyl)propionat (hergestellt gemäß US-PS 4 216 318) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 19 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird dann auf etwa O0C abgekühlt und mit 15,4 ml 5n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Der dabei anfallende Niederschlag des bei obiger Reaktion gebildeten 2-Nitroamino-5-(4-pyridyl)methyl-4-pyrimidons wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 9,9 g eines bei etwa 228 bis 2290C schmelzenden Produkts.
Unter Befolgung des obigen Verfahrens erhitzt man Natriummethoxid und Nitroguanidin zur Bildung des Natriumsalzes. Sodann gibt man 17,8 g Ethyl-2-formyl-3-(2-pyridyl)propio~ nat (hergestellt gemäß US-PS 4 216 318) zu. Das dabei erhaltene 2-Nitroamino-5-(2-pyridyl)methyl-4-pyrimidon wird
246677 3
' nach dem oben beschrieben Verfahren isoliert und gereinigt. Diese Verbindung schmilzt bei etwa 195 bis 1970C (Ausbeute = 17,2 g).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke H2~Rezeptorantagonisten und daher mögliche Mittel gegen Ulcera.-Die Beziehung zwischen den H2~Rezeptoren und der Magensekretion von Säugetieren geht aus Natur 236, 385 (1972) hervor.
Die Wirksamkeit als H2~Rezeptorblocker wird wie folgt ermittelt:
24 Stunden vor Beginn des Versuchs behandelt man weibliche Albinoratten mit Estron. Sodann tötet man die Ratten, entnimmt ihnen die Uterushörner und suspendiert diese bei Umgebungstemperatur in isolierten Organbädern, die eine De Jalon-Lösung enthalten. Nach entsprechender Gleichgewichtseinstellung läßt man auf die Uterusstreifen 50 mMol wäßriges Kaliumchlorid einwirken, wodurch sich eine verzögerte Kontraktion ergibt. Bei so kontrahiertem Zustand des Uterus ergibt Histamin eine dosisabhängige H2~rezeptorvermittelte Relaxation. Für jedes Gewebe ermittelt man als Kontrolle eine Dosis-Wirkungs-Kurve von Histamin. Nach Erhalt der als Kontrolle dienenden jeweiligen Dosis-Wirkungs-Kurve wäscht man das Histamin gründlich aus und gibt den jeweiligen Antagonisten (nämlich die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung) über eine Zeitdauer von 30 Minuten in einer 10 molaren Konzentration zu.. Hierdurch kommt es in Gegenwart des Antagonisten zu einer Kontraktion der Uterusstreifen im wäßrigen Kaliumchlorid, wobei man eine zweite Dosis-Wirkungs-Kurve von Histamin erhält. In Anwesenheit eines konkurrierenden Antagonisten verschiebt sich die Dosis-Wirkungs-Kurve von Histamin hierdurch parallel nach rechts, ohne daß es hierdurch zu ei-
3^ ner Erniedrigung des Maximums im Verhältnis zur Kontrollkurve kommt. Für jede Antagonistenkonzentration berechnet man das Dosisverhältnis (DR), indem man den ED^-Wert von Histamin in Anwesenheit des konkurrierenden Antagonisten
245677 3
durch den ED_,,-Wert der Kontrolle für Histamin dividiert. Die Dissoziationskonstante (K_) des Antagonisten wird dann
£5
aus den Dosisverhältnissen nach folgender Gleichung berechnet:
KB = /Antagonist//(DR-I) Als interner Standard wird Cimetidin verwendet.
Die bei obiger Untersuchung unter Verwendung ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In dieser Tabelle ist in der ersten Spalte der Name der jeweils untersuchten ' Verbindung angegeben und aus der zweiten Spalte geht der Wert für -logK, für diese Verbindung hervor.
Name -logK,
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyl)me-
thyl-4-pyrimidon 8,96
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-/5-(1,3-benzo-
dioxolyl27methyl-4-pyrimidon 8,36
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon . 7,95
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon 7,89
2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl?amino-5-(2-pyridyl)methyl-4-pyrimi-
don 7,76
Bei einem zweiten Versuch zur Ermittlung einer Wirksam-
246677 3 keit als H2-Rezeptorblocker macht man Gebrauch von einer isolierten Magenschleimhaut eines Ochsenfrosches. Dieses Untersuchungsverfahren wird in Communications in Chem. Pathology and Pharmacology 13, 149 (1976) beschrieben.
Im einzelnen werden diese Untersuchungen wie folgt durchgeführt:
Man trennt die Magenschleimhaut des Ochsenfrosches (Rana catesbeiana) von der Muskulatur des Magens ab und legt sie zwischen ein Paar Ussing-Kammern aus Lucit. Die Kammern sind mit Ringer-Lösung des Frosches gefüllt, und zur Stimulierung einer Säuresekretion gibt man auf die Serosalseite der Schleimhaut Histamin in einer Endkonzentration von 10 Mol/l. Der Säureausstoß wird automatisch bis auf einen pH-Wert von 4,5 titriert. Nach Einstellung eines gleichbleibenden Signals auf die Histaminmenge von 10 Mol/l versetzt man die Serosalkammer mit dem Antagonisten (nämlich einer erfindungsgemäßen Verbindung) und zeichnet die durch die jeweilige Konzentration des H2-Antagonisten hervorgerufene maximale Hemmung auf. Aus der erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet man dann den ED1. -Wert für den Wirkstoff. Die bei diesen Versuchen mit erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. In dieser Tabelle II ist in Spalte 1 der Substituent in Stellung 6 des Pyrimidonrings angegeben, während aus Spalte 2 die Gruppe B (siehe Formel am Anfang der Tabelle) hervorgeht und Spalte 3 die molare ED50 zeigt.
- 66 -
246677 3
| " CHa-N(CH ) 3 2 | 3-Pyridyl | ED50 | in | MoI | |
| R | B | 6-Methyl-3-pyridyl | 1,15 | X | 10"7 |
| H | 6-Methoxy-3-pyridyl | 1,35 | X | 1(T6 | |
| H | 6-Hydroxy-3-pyridyl | 1,26 | X | 10'5 | |
| H ' | 5-(1,3-Benzodioxolyl) | 2,52 | X | 10"7 | |
| H | 4-Pyridyl | 1/11 | X | 10"5 | |
| H | 2-Pyridyl | 1,96 | X | 10~7 | |
| H | 5,6-Dimethyl-3-pyridyl | 1,63 | X | 10"7 | |
| H | S^Pyridyl | 2,35 | X | 10"6 | |
| H | 2-Methoxy-4-pyridyl | 2f00 | X | io'6 | |
| CH | 2-Hydroxy-4-pyridyl | 3,00 | X | 10"6 | |
| j H | 6,03 | X | 10~7 | ||
| H |
Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Sekretionshemmer wird auch in vivo ermittelt, indem man ihren Einfluß auf die Säuresekretion unter Verwendung von Hunden mit einer Magenfistel bestimmt, die eine vagusinnervierte Magenfistel und einen vagusdenervierten Heidenthain-Beutel aufweisen. Bei diesen Untersuchungen sorgt man durch intravenöse Infusion von Histamin für eine im Gleichgewicht befindliche Magensekretion. Das zu untersuchende .sekretionshemmende Arzneimittel wird entweder intravenös durch Infusion über eine Zeitdauer von 3 0 Minuten oder oral 75 Minuten vor dem Sammeln der Magensekretion von der Fistel gegeben. Bei diesen Untersuchungen
erweist sich 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylrnethylthio)ethylj/amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon als 11-mal wirksamer als Cimetidin bei intravenöser Verabreichung und als 14-mal wirksamer als Cimetidin bei ora-
246677 3 ler Verabfolgung. Das 6-Methyl-3-pyridylanaloge ist bei intravenöser Verabreichung 14,4-mal wirksamer als Cimetidin.
Aufgrund dieser und anderer Untersuchungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen stärker wirksam als Cimetidin, und zwar insbesondere bei oraler Verabfolgung. Die Verbindungen weisen anscheinend ferner auch eine längere Wirkungsdauer als Cimetidin auf, da die Erholung von einer wirksamen Dosis an 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethy_l_/amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon nach 3 bis 4 Stunden etwa 25 % beträgt, während die Erholung von der Säuresekretion von Cimetidin nach der gleichen Zeit bei etwa 50 % liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den weiteren Vorteil, daß sie auch über eine H-, -Histaminrezeptor hemmende Wirkung verfügen und daher diejenigen physiologischen Zustände beeinflussen können, die von einem Gemisch aus Η, und H^ Histaminrezeptor-Stimulation gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als sekretionshemmende Mittel entweder parenteral oder oral verabreicht werden. Zur Bildung oral verabreichbarer Dosierungsformen vermischt man eine geeignete Menge einer freien erfindungsgemäßen Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes mit einer nichttoxischen Säure, wie einem Hydrochlorid, mit. einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsstoffen, wie Stärke, und gibt das erhaltene Gemisch dann in Teleskopgelatinekapseln oder verpreßt es zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von beispielsweise 50 bis 400 mg. Die Tabletten können gegebenenfalls auch gekerbt sein, wenn man geringere oder unterteilte Wirkstoffdosen verwenden möchte. Für eine parenterale Verabreichung durch intravenöse Infusion macht man vorzugsweise von einer isotonischen Lösung eines Salzes Gebrauch, obwohl sich zur Bildung isotonischer Lösungen auch lösli-
24öb"/ /
ehe freie Basen eignen. Der orale Verabreichungsweg ist jedoch bevorzugt.
Zur Erfindung gehört daher auch ein pharmazeutisches Mittel aus einer Verbindung der Formel XX oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Hilfsstoffen hierfür.
Infolge der höheren oralen Absorption und der längeren Wirkungsdauer der .erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte eine orale Verabreichung einer Wirkstoffmenge von etwa 50 bis 80 mg in einer Verteilung von drei- bis fünfmal pro Tag für eine Bekämpfung einer Säuresekretion von unter einem Magengeschwür leidenden Patienten und somit für eine Milderung der Symptome von Magengeschwüren ausreichen. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch oral in einer täglichen Dosis von 140 bis 800 mg verabreicht. Es kann auch mit kleineren Dosen und häufigeren Verabreichungsintervallen gearbeitet werden. Die bevorzugte orale Dosis liegt bei täglich etwa 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht des '. jeweiligen Säugetieres, obwohl allgemein Dosen von 1 bis 10 mg/kg und Tag verwendet werden können.
Claims (6)
1 oxy oder Methyl substituiert ist.
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XX
J.
XX 10
worin R und R unabhängig Wasserstoff oder (C1 -C-.) -Alkyl bedeuten,
R Wasserstoff, (C1-C-J)-AIkYl, Benzyl oder Benzoyl ist,
Wasserstoff oder (C,-C-.)-Alkyl darstellt, oder 2
12
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff einschließt,
X für S oder 0 steht,
Z für O, S oder CH2 steht,
X für S oder 0 steht,
Z für O, S oder CH2 steht,
η für 2 oder 3 steht, falls Z für 0 oder S steht, oder η für 1, 2 oder 3 steht, falls Z für CH3 steht, -R5 für H oder CH3 steht,
m für 1, 2 oder 3 steht,
A für (C1-C5)-Alkylen oder (CH2) X(CH3) steht, worin
A für (C1-C5)-Alkylen oder (CH2) X(CH3) steht, worin
q und ρ einzeln 0, 1, 2 oder 3 bedeuten und die Summe aus q + ρ für 0 bis 4 steht, und B für H, CH3, (C3-C6)-Cycloalkyl, eine Heteroalkylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert ist durch (C1-C3)-Alkyl-, (C1-C3)-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy- oder Aminogruppen,
Napthyl;
1,3-Benzodioxolyl;
Napthyl;
1,3-Benzodioxolyl;
2466 77 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl; Phenyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert ist durch (C,-C3)-Alkyl, (C,-C3)-Alkoxy, Halogen, OH, Benzoyloxy, CF3, (C,-C3 )-Alkyl-O-(C,-C3 ) alkylen, Phenoxy oder Di,/Tc,-C, )alkyl7amino(C-,-C, )alkylen, steht
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet , daß man (A) ein Amin der Formel V
R3
9-CHs-Z-(CHs)n-NHs
ί-
(CHR°
mit einem Pyrimidin der Formel
H f
N *.
worin Q eine nucleophil durch ein primäres Amin austauschbare Gruppe ist, umsetzt, (B) ein Thiazolderivat der Formel VII
mit einer Verbindung der Formel VIII
246677 3
HZ(CH2)n-NH--< \-^.-B VIII
worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, umsetzt oder
(C) ein Guanidinderivat der Formel IX 10
mit einem substituierten Acylester der Formel X
O
R-C
;.CH - A - B X
R6 -
Il
worin R für eine (C,-C,)-Alkoxygruppe steht, umsetzt und
(D) irgendwelche Alkoxysubstituenten im Rest B gegebenenfalls zu den entsprechenden Hydroxysubstituenten hydirolysiert.
(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(2-methoxy-4-pyridyl)methyl-4-pyrimidon.
(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl/amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon.
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel XX oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon, worin R Wasserstoff oder (C1-C-,)-Alkyl ist, R und R für (C1-C,)-Alkyl stehen, R Wasser-
3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 2-/2-
4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethy.l7amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon.
5. -Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 2-/2-
5 Ij
stoff bedeutet, R Wasserstoff ist, η für 1 steht, X für
stoff bedeutet, R Wasserstoff ist, η für 1 steht, X für
. O steht, Z für S steht, m für 2 steht, A für CH2 steht und B Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Meth-
.24667 7 3
6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 2-/2-(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyl7amino-5-(6-methoxy-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidon.
· H
Ha-Z-(CHs) -N
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