SU1195906A3 - Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1195906A3
SU1195906A3 SU823526201A SU3526201A SU1195906A3 SU 1195906 A3 SU1195906 A3 SU 1195906A3 SU 823526201 A SU823526201 A SU 823526201A SU 3526201 A SU3526201 A SU 3526201A SU 1195906 A3 SU1195906 A3 SU 1195906A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
pyridyl
pyrimidone
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
SU823526201A
Other languages
English (en)
Inventor
Пол Пиоч Ричард
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1195906A3 publication Critical patent/SU1195906A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Способ получени  производных пиримидина общей формулы н .R N. F rCH2-S-(CHi)2-NH4 УсНоВ L.N i /HIо где R , R -водород, метил; RZ -водород; Rj, -вместе -К-2-Ы-пирролидинометил; (. В - 2

Description

1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей - биологически активных соединений , которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - способ получени  новых производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,  вл ющихс  Нд-рецепторными антагонистами , про вл ющих более высокую противо звенную активность.
Пример 1. (2-Диметиламинометш1-4-тиазолилметилтио )-этилЗ амино-5-(3-пиридил)метил-4-пиримидон
Реакционную смесь, полученную из 1,24 г 2-нитроамино-5-(3-пиридил) метил-4-пиримидона, 1,14 г 2-(2-диметиламинометш1-4-тиазолилметилтио ) этиламина и 6 мл безводного зтанола кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение дн , после чего летучие компоненты реакционной смеси удал ют путем ее упаривани  в вакууме, получив в остатке масл нистое вещество. К остатку добавл ют воду и водный слой э.кстрагируют дизтиловым зфиром и этилацетатом , органические экстракты объедин ют , сушат и упаривают досуха, получив в остатке целевой (2-диметиламинометил-4-тиазолйлметилтио ) этил -амино-5-(3-пиридил)метш1-4-пиримидон , который кристаллизуют при обработке диэтиловым зфиром. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этанол-этиловый эфир получают чистый (2-дийетиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5 (3-пиридш1)метил-4-пиримидон, выход 0,68 г, т.пл. 122-123 0.
Вычислено, %: С 54,78; Н 5,81; N 20,17.
Найдено, %: С 54,94; Н 5,65; N 19,91.
Пример 2. (2-Диметиламинометил-4-тиазоЛилметилтио )-этил}амино-5- 5- (1,3-бензодиоксолил) метш1-4-пиримидон .
1,09 г 2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио )этиламина и 1,40 г 2-нитроамино-5- 5-(1,3-бензодиоксолmi )j метил-4-пиримидона аналогично примеру 1 раствор ют в 6 мл безводного этанола и раствор кип т т с обратным холодильником в течение дн . Летучие компоненты реакционной смеси удал ют путем упаривани . Полученный
959062
остаток экстрагируют этилацетатом, этилацетатный экстракт промывают в делительной воронке водой, .органи . ческий слой сушат и этилацетат. упаривают. Масл нистьй остаток растирают с циклогексаном, кристаллический продукт отфильтровывают. Перекристаллизаци  полученного продукта из этилацета дает 0,38 г целевого 0 (2-диметиламинометил-4-тиазолилмeтилтиo )-этшIJaминo-5-| 5-(1,3-бензоДиоксолил ) метил-4-пиримидона, имеющего т.пл. 110-11 1С.
Вычислено, %: С 54,88; Н 5,48; 15N15,24.
Найдено,%: С 54,68; Н 5,22;
N 14,95.
П р и м е р 3. (2-Диметиламинометил-4-тиазолилметш1Тио )-этилЗ20 амино-5-(6-метил-3-пиридил)метил-4пиримидон .
0,75 г 2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио )этиламина и 0,78 г 2-нитроамино-5-(6-метил-З-пиридил)
5 метил-4--пиримидона аналогично примеру 1 раствор ют в 5 мл безводного этанола и полученньй раствор кип т т с обратным холодильником в течение дн . Далее растворитель упаривают и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают в делительной воронке водой, сушат и упаривают. Получают в остатке кристаллический
с (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил}амино-5-(6-метилЗ-пиридил )-метил-4-пиримидон, который после перекристаллизации из смеси этилацетат - диэтиловый эфир имеQ ет т.пл..154-155°С. Выход целевого Продукта 0,56 г.
Вычислено, %: С 55,79; Н 6,09;
N 19,52. Найдено, %: С 56,02; Н 6,06;
5 , 19,50.
П р и м е р 4. (2-Диметш1аминометил-4-тиазолилметилтио )этил -амино-5- (6-метокси-З-пиридил) метил-4-пиримидон;
0 1,29 грамма 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )этиламина и 1,54 г 2-нитроамино-5-(6-метокси3-пиридилметил )-4-пиримидона аналогично примеру 1 раствор ют
5 в 50 мл абсолютного этанола и полученньй раствор нагревают при температуре кипени  в течение недели. Растворитель упаривают, остаток 3 чист т методом градиентной элюционной хроматографии на.силикагеле при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол этилацетат - гидроокись аммони . Фракции элюата, содержащие желаемый пиримидон, объедин ют и упаривают д суха. Остаток перекристаллизовьшают из этилацетата, получив в итоге- цел вой (2-диметиламинометил-4-тиа золилметилтио)-этилЗамино-5-(6-метокси-3-пиридил )метил-4-пиримидон, имеющий т.пл. 137-138С. Вычислено, %: С 53,79; Н 5,87; N 18,82. . Найдено, .%: С 53,53; Н 6,01; N 18,72. П р и м е р 5. (2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5-(5,6-диметил-3-пиридил)метил-4-пиримидон . 1,29 г 2-(2-диметиламинометил4-тиазолилметилтио )этиламина и 1,29 г 2-нитроамино-5-(5,6-диметил-3-пиридил )метил-4-пиримидона аналогично, примеру 1 раствор ют в 2,5 г безводного этанола и получе ную смесь кип т т 51 ч-. Растворитель отгон ют и полученное с остатке вещество чист т методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давлени  на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол - этилацетат - гидроокись аммони . Фракции элюата, содер жащие желаемьй 2-,2-(2-диметиламинометил-4-тиаз олилметилтио)-э тил амино 5-(5,6-диметил-3-пиридил)метил-4-пиримидон , объедин ют и упаривают с целью удалени  всех присутствующих в этих объединенных фракци х растворителей . К полученному остатку прибавл ют избыток этанольного раствора хлористого водорода. Этанол упаривают , получают тригидрохлорид (2диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этилЗ-амино-5-(5,6-диметил3-пиридш1 )метил-4-пиримидона с т.пл около 207-210°С (после двукратной перекристаллизации из смеси растворителей этанол - этилацетат). Выход 1,13 г. Вычислено, %: С 45,54; Н 5,64; N 5,17. Найдено,%: С 45,29; Н 5,39; N 5,21. 064 П р и м е р 6. (2-Диметиламинoмeтил-4-тиaзoлилмeтилтиo )-этилJ амино-5- (2-метокси-4-пиридил)метил-4пиримидон . Аналогично примеру 1 готов т реакционную смесь, исход  из 1,62 г 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )этиламина и 1,94 г 2-нитроамино-5- (2-метокси-4-пиридил)метил-4пиримидона в 30 мл абсолютного этанола . Реакционную смесь перемешивают и кип т т 42 ч. Летучие компоненты реакционной смеси отгон ют и вещество , полученное в остатке, чист т методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давлени  при исйользовании колонки с силикагелем и системы растворителей этанол этиладетат - гидроокись аммони  в качестве элюента. Фракции элюата, содержащие желаемый 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этилЗамино-5- (2-метокси-4-пиридил-4-пиримидон, объедий ют и. упаривают с целью удалени  растворителей. Перекристаллизацией полученного остатка из смеси циклогексан - диэтиловый эфир получают (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил2амино-5-(2-метокси4-пиридил )метил-4-пиримидон с т.пл. 79-80с. Вычислено, %: С 53,79; Н 5,87; N 18,82. Найдено.%: С 53,53; Н 5,71; N 18,64. Пример 7. (2-Диметиламинометш1-4-тиазолилметилтио )-этш11амино-5- (3-пиридил)метил-6-метил-4пиримидон . Смесь из 1,16 г 2- 2-диметил- аминометил-4-тиазолилметилтио1этиламино , 1,31 г 2-нитроамино-5-ТЗпиридил )метил-6-метил-4-пиримидона и 25 мл безводного этанола кип т т 5 дн, растворитель отгон ют. Вещество , полученное в остатке, чист т, использу  метод жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давлени  на колонке с силикагелем и примен   в качестве элюента систему растворителей этанол - этилацетат - гидроокись аммони . Фракции элюата, содержащие желаемый (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этилЗ-амино-5-(3-пиридил) етил-6-метил-4-пиримидон, объедин ют , растворитель отгон ют. Получают 1,1 г кристаллического продукта , который после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфир имеет т.пл. 130-131°С. Выход целевого 2-С 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5-(3-пиридил )метш1-6-метил-4-пиримидона составл ет 1,03 г. Вычислено, %: С 55,79; Н 6,09; N 19,52. Найдено,%: С. 55,73; Н 5,98; N 19,31. Примере. 2-С2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметш1тио )-этилЗ амино-5-(2-пиридил)метил7А-пиримидон Аналогично примеру 1 из 1,62 г 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолш1метш1тио )этиламина, 1,73 г 2-нитроамино-5- (2-пиридил)метил-4-пиримидона и 20 мл этанола готов т раствор, которьй кип т т 21 ч. Растворитель отгон ют в вакууме и вещество, полученное в остатке, чист т методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давлени  на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол - этилацетат гидроокись аммони . Фракции элюата, содержащие желаемый 2-С2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этилЗ амино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидон что определ етс  методом тонкослойно хроматографии, объедин ют и раствори тель отгон ют в вакууме. Полученное в остатке кристаллическое вещество раствор ют в этаноле и к раствору прибавл ют небольшой избыток 5 N водного раствора сол ной кислоты. Ре акционную смесь упаривают досуха и полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола, получают 1,2 г целевого тригидрохлорида (2-диметил аминометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидо205-207 0 . на с т.пл. Вычислено, %: С 43,39; Н 5,17; N 15,98. Найдено.%: С 43,11; Н 5,21; N 16,01. П р и м е р 9. (2-Диметиламинометил-4-тиазолш1метилтио )-этил амино-5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон . 2-Нитроамино 5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон ввод т во взаимодействие с 2-(2-диметиламинометил4-тиазолилметилтио )этиламином, полу 06 чают (2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио )-этилЗамино-5-(4пиридил )-метил-4-пиримидон в виде тригидрохлорида, имеющего после перекристаллизации из смеси мета НОЛ - этанол т.пл. 200-202 С. Вычислено, %: С 43,39; Н 5,17; N 15,98. Найдено, %: С 43,37; Н 5,33; N 15,71. Пример 10. (2-Диметиламинометил-4-тиазолнпметилтио )-этилЗамино-5-С2- (3-пириДил)-этилJ-4пиримидон . Смесь из 1,29- г 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )этиламина и 1,37 г 2-метилтио-5- 2-(3-пиридил )-этил -4-пиримидона в 25 мл безводного пиридина кип т т 4 дн. Растворитель отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в этаноле и раствор снова упаривают. Вещество, полученное в остатке, чист т методом жидкостной хроматографии высокого давлени  на колонке с силикагелем, использу  метод градиентной элюции с системой растворителей этилацетат - этанол - гидроокись аммони  в качестве элюента. Фракции элюата. содержащие по данным тонкослойной хроматографии желаемьй продукт, объедин ют и объединенный элюант вновь хроматографируют на силикагеле методом препаративной тонкослойной хроматографии при использовании 3%ного раствора аммиака в этаноле в качестве элюента (подвижной фазы). Полученньй (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино5- 2- (3-пиpидил)-этилJ4-пиpи шдoн перевод т в соответствующий тригиДрохлорид (трис-сол нокислую соль) по известной методике. После перекристаллизации из смеси растворителей этанол - этилацетат - диэтиловый эфир целевой тригидрохлорид (2диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5- 2-(3-пиридил)этил -4-пиримидона имеет т.пл. 226-228 С. Выход 1,0-г. Вычислено,%: С 44,49; Н 5,41; N 15,56. Найдено,%: С 44,24; Н 5,29; N 15,34. Использу  описанные примеры, получают следующие соединени . Пример 11. (2-Н-Пирропидинометил-4-тиазолилметилтио )-этил 7
амино-5-(6-метил-3-пиридил)метил-4пиримидон , исход  из .2- 2-Н пирролидинометил-4-тиазолилметилтио )этиламна и 2-метилтио-5-П2-(6-метил-3-11Иридил )метил3 4-пиримидона. Выход целевого продукта 38% от теоретически возможного, т.пл. 159-160,5 С.
Пример 12. 2-С2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-(2-метил-4-пиридил)метил-4-пиримидон-тригидрохлорид ,ИСХОДЯ из 2-(2-диметиламинометил-4-тиазо илметилтио )эти.памина и 2-метш1Тио-5 2- (2-метил-4-пиридил)-метил-4-пиримидона . Выход целевого продукта 18% от теоретически возможного, т.пл, 191-193с.
Пример 13. (2-Диметш1аминометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5-(2-тиазолил)метил-4 пиримидон , исход  из 2-(2-диметш1аминометил-4-тиазолилметшттио )этиламина и 2-нитроамино-5-(2-тиазолил)метил4-пиримидона . Выход продукта 53% от теоретически возможного, т.пл. 115-11б С.
Прим ер 14, (2-Диметиламинометил-4-тиaзoлшIмeтилтиo )этшI амино-5-(2-фурил)метил-4-пиримидон дигидрохлорид, исход  из 2-(2днметиламинометил-4-тиазолилметил- . тио)этиламина и 2-нитроамино-5-(2фурил )метш1-4-пиримидона. Выход целевого продукта 33% от теоретически возможного, т.пл. -156-8 С.
. Пример 15. 2-С2-(2-Метиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5-(6-метш1-3-пиридрт)метил4-пиримидон , исход  из 2-(2-метиламинометил-4-тиазолилметилтио )этиламина и 2-метШ1тио-5-(6-метил-3-пиридил )-метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта 15%. Т.пл. 192-4°С.
Пример 16. (2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5-(имидазол-4-ил)метил-4-пиримидон .
Раствор 2-(диметиламинометил-4тиазолилметилтио )этиламина (2,3 г) и 2-нитроамино-5-Ql-(4,4-диметокси- бензгидрил)имидазол-4-илметил -4пиримидона (4,62 г в 11 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 22 ч. Этанол отгон ют, остаток хроматографируют методом жидкостной хроматографии высокого давлени . Соответствующие фракции элюата объедин ют и после упаривани 
59068
растворител  получают в остатке
1,6 г целевого (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил1амиf
но-5- |1-(4,4 -диметоксибензгидрил) 5 имидазол-4-илметил -4-пиримидона в виде стеклообразного продукта.
Раствор, состо щий из примерно 1,6 г полученного соединени , 3 мл анизола и 30 мл трифторуксусной to кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. По истечении указанного времени методом тонкослойной хроматографии показьшают отсутствие в реакционной смеси ис- 55 ходкого вещества. После этого летучие компоненты реакционной смеси отгон ют в вакууме и к остатку при бавл ют 5 N раствор хлористого водорода в этаноле. Раствор снова упаривают досуха, к остатку прибавл ют воду и полученный раствор экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром. Кислый водный раствор подщелачивают карбонатом кали  и 25 полученный основной растворупаривают досуха, К остатку прибавл ют изопропанол и смесь снова упаривают. Вещество, полученное в остатке, несколько раз экстрагируют свежими
30 порци ми гор чего изопропанола. После охлаждени  объединенные выт жки фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме , в остатке получают стеклообразньй продукт, представл ющий целевой (2-диметш1аминометШ1-4тиазолштметилтио )-этил}амино-5 (имидазол-4-ил)метил-4-пиримидон. Сырой продукт чист т методом высокоэффективной жидкостной х-роматографии
0 высокого давлени , получают аморфное твердое вещество, которое бьшо идентифицировано по данным масс-спектроскопии: т/е 406, Р+1.
Пример 17. 2-{;2-(2-Диметил5 аминометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5- (5-метйл-3-пиридил)метил-4пиримидон тригидрохлорид, гидрат. Указанное соединение получают в виде гидрата (3,5-Н20), исход  из
0 2-(2-диметш1аминометил-4-т азолш1метш1тио )эт1шамина и 2-метилтио-5 (5-метил-3-пирид1-т)метил-4-пиримидона . Выход целевого продукта 6% от теоретически возможного, т.пл. 80°С
5 (вспенивание), 220-240 С (разложение ) .
П р и м е р 18. 2-2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметш1Тио )-этил 3
9
амино-5-(2-метокси-З-пиридил)метил4-пиримидон , получают анал огичным образом, исход  из 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )этиламина и 2-нитроамино-5- 2-(2-метокси-3пиримидил )метилj-4-пиримидона. Выход целевого продукта, представл ющего собой стеклообразное вещество, не имеющее четкой температуры плавлени  составил 44% от теоретического.
Проведенные биологические испытани  показали, что соединени  насто щего изобретени   вл ютс  потенциальньми антагонистами IL-рецЁпторов и, следовательно, потенциальными противо звенными средствами.
Обнаруженные и оценку блокирующей активности предложенных соединений в отношении Н -рецепторов осуществл ют следующим образом.
За 24 начала эксперимента самкам белых крыс ввод т эстрон. Затем крыс умерщвл ют, удал ют у них роговидные образовани  матки и суспендируют их при температуре окружающей среды в изолированных ваннах из органов (isolated organ batus), содержащих раствор Деджалона (Dejalon- s) . После достижени  равновесного состо ни  (после уравновешивани ) кусочки матки, имеющие форму полосок, подвергаютвоздействию 50-миллимол рного водного раствора хлористого кали , которое вызывает длительную контракцию (мышечное . сокращение). Когда матку контрактируют таким образом, гистамин вызывает завис щее от использованной дозы и св занные с Н.-рецепторной медиацией расслабление матки (релаксацию ) . На каждом образце ткани стро т контрольно-калибровочную кривую зависимости степени релаксации контрактированной маточной ткани (реакции или ответа) от дозы гистамина . После построени  таких калибровочных кривьпс доза - ответ производ т тщательную отмывку гистамина и прибавл ют каждый из тестируемых; антагонистов (соединений насто щего изобретени ) в концентрации 10 моль (Ю МО л  р ной) на период, равный 30 мин. .Затем полоски маточной ткани контрактируют (перевод т в состо ние мьшечного сокращени  - контракции ) воздействием водного раствора хлористого кали  в присутствии исследуемого антагониста и стро т
95906-10
вторую кривую доза - ответ в зависимости от добавл емого количества (дозировки) гистамина. В присутствии .конкурентного антагониста крива 
5 зависимости степени релаксации контрактированной ткани (ответа) от дозы гистамина сдвигаетс  параллельно вправо при отсутствии депрессии максимума относительно контрольной
10 (калибровочной кривой). Дл  каждой концентрации антагониста вычисл ют дозировочное отнощение (ДО) путем делени  ЭДу (ED), гистамина в присутвии конкурентного антагониста
5 на контрольную величину ЭД дл  гистамина . Из полученных значений дозировочных отнощений вычисл ют константу диссоциации (Kg) антагониста, пользу сь следующим уравнением
20 К антагонист/(ДО-1).
В качестве внутреннего стандарта используют циметидин.
Результаты этих испытаний in vitro , проведенных в соответствии с описанной методикой на р де произвольно отобранных предлагаемых соединений , представлены в табл. 1.
Т а б л и ц а 1
|-bg,KB
Соединени 
(2-Диметиламиномет -ш-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5-(3пиридил )метил-4-пиримидон 8,96
(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил}амино-5- 5 (1,3-бензодиоксолил)
метил-4-пиримидон8,36
2- 2-(2-Диметиламинометил-4-тиаз олилметилтиo )-этилJ-aминo-5 (6-метил-З-пиридил) метил-4-пиримидон 7,95
(2-Димeтилaминoмeтил-4-тиaзoлилмeтилтиo )-этил -aминo-5-(4-пиридил )метил-4-пиримидон 7,89
(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил аминo-5 (2-пиpидил)мeтил-47 ,76
пиримидон 6,14
Циметидин 11 Из табл. 1 видно, что испытанные представители соединений формулы 1 в 10-100 раз активнее, чем циметиди Дл  проведени  второй серии биоиспытаний in vitvo с целью оценки блокирующей активности предложенных соединений по отношению к Н„-рецепт рам используют изолированную слизис тую оболочку желудка л гушки-быка. Дл  этого из мускулатуры желудка л  гушек-быков (Raiia Catesbeiana) отдн л ют слизистую оболочку желудка-и помещают ее между парой .камер Уссин га (Ussing chambers), изготовленных ИЗ акрилового пластика люсита. . Камеры наполн ют л гушечьим раствором Рингера и секрецию кислоты вызьшают (стимулируют) добавлением гистамина и серозной стороне слизистой оболочки желудка в концентрации (конечной) . Количество выделившейс  кислоты (выход кислоты ) автоматически оттитровьшают до рН 4,5, После установлени  устой чивого ответа на концентрацию гистамина-в серозную камеру добавл ют исследуемый антагонист (соединение насто щего изобретени ) и регистрируют максимальное ингибирование секреции кислоты при каждой концентрации Н,-антагониста. .Полученные данные используют дл  постро ени  кривой зависимости доза антаго ниста - ответ, из которой вычисл ют величину ЭДгд исследуемого лекарства . Результаты, полученные при испытании предложенных соединений с использованием описанной методики представлены в табл. 2, где R - заместитель в положении 6 пиримидинового кольца. Таблица2 чг т 1 г -СгН гт нн; УСН ( Н З-Пиридил1,15x10 Н 6-Метил-З-пиридил 1,35х10 0b Продолжение табл. 2 I - 1 I II - Ttt h 6-Метокси-З-пиридил 1,26x10 Н 6-Окси-З-пиридил 2,52x10 Н 5-(1,3-Бензодиоксалил ) 1,11x10 1,96x10 Н 4-Пиридил 1,63x10 Н .2-Пиридил Н 5,6-Диметил-З-пиридил2 ,35x10 2,00x10 СН,3-Пиридил Н 2-Метокси-4-пиридил3 ,00x10 Н 2-Окси-4-пиридил 6,03x10 Из табл. 2 видно, что соединени , полученные предложенным способом, обладают сравнимой активностью. Испытани  соединений насто щего изобретени  in vivo с целью оценки антисекреторного действи  этих лекарственных агентов в отношении секреции кислоты провод т при использованнии собак с желудочной фистулой , собак с вагально иннервирован- ной желудочной фистулой и собак с вагально денервированным карманом Хайдентайна (Heiden-thain pouch). Стабильную (устойчивую) желудочную секрецию у подопытных животных вызывают внутривенной инфузией (внутривенным введением) гистамина. Антисекреторные лекарства, подвергаемые исследованию, ввод т либо внутривенно - путем инфузии через 30 мин ( после гистамина), либо перорально за 75 мин до сбора желудочного сока из фистулы, В результате проведени  этой серкй биоиспьгганий установлено, что (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио )-этил амино-5-(3-пиридил )метил-4-пиримидон превосходил циметидин в 11 раз при введении внутривенным путем и превосходил циметидин в 14 раз при пероральном введеНИИ . Соответственно, 6-метил-З-пиридильный аналог этого соединени , т.е. (2-диметш1-аминометил-4-тиазолилметилтио )-этилЗамино-5-(6-метил-313 пиридил)метил-4-пиримидон, активнее циметидина при внутривенном введении в 14,4 раза. Согласно указанным и другим теста предложенные соединени  более активны , чем циметидин, в частности при пероральном введении. Эти соединени  обладают также значительно более дли тельным действием, чем циметидин, поскольку восстановление желудочной секреции после введени  эффективной дозы (2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио )-этил}амино-5-(3пиридил )метил-4-пиримидона происходит спуст  3-4 ч всего лишь на 25%, тогда как через тот же период после введени  циметидина секреци  кислоты восстанавливаетс  примерно на 50%. 06 Кроме того, по сравнению с циметидином предложенные соединени  обладают также ингибиторным действием в отношении Н гистаминовых рецепторов и, Тгким образом, могут вли ть на те физиологические состо ни , которые возникают в результате стимул ции совокупности Н и Н гистаминовых рецепторов. Соединени  общей формулы 1, полученные предлагаемым способом, про вл ют более высокую биологическую активность, чем циметидин при сравнимых значени х токсичности: СДд-о дл  циметидина у мышей при внутривенном введении 150 мг/кг, дл  соединений общей формулы 1, полученных предлагаемым способом 115-205 мг/кг.

Claims (3)

  1. Способ получения производных пиримидина общей формулы
    (=η-ΩΗ2-δ-№2)2-ΝΗ-(\ 3γΝ Μ
    Ηι
    %
    СНоВ
    где К , К1 - водород, метил;
    - водород;
    К^и - вместе
    - Ν-2-М-пирролидинометил;
    13
    В - 2(3 или 4)-пиридил;
  2. 2(6)-метокси-4(З)-пйридил; 2-метокси-З-пйридил; 5,6-диметил-З-пиридил; 6-метил-З-пиридил; 1,3-бензодиоксолин;
  3. 5-метил-3-пиридил,
    или их фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия амина общей · формулы
    ^рСНгг-В-ССН^Н
    γΝ
    СНг-Ν^
    Кг
    н2
    с производными пиримидина общей формулы
    где 0 - нитроамино, метилтиогруппа, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде их фармацевтически приемлемых солей.
    51) „,1195906
    2
    1 1
SU823526201A 1981-12-28 1982-12-24 Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей SU1195906A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33478481A 1981-12-28 1981-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1195906A3 true SU1195906A3 (ru) 1985-11-30

Family

ID=23308823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823526201A SU1195906A3 (ru) 1981-12-28 1982-12-24 Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0083186B1 (ru)
JP (1) JPS58118585A (ru)
KR (1) KR860000106B1 (ru)
AT (1) ATE34173T1 (ru)
AU (1) AU558153B2 (ru)
CA (1) CA1206151A (ru)
CS (1) CS235976B2 (ru)
DD (1) DD203720A5 (ru)
DE (1) DE3278473D1 (ru)
DK (1) DK574782A (ru)
ES (1) ES8403895A1 (ru)
FI (1) FI824407L (ru)
GB (1) GB2111995B (ru)
GR (1) GR78415B (ru)
HU (1) HU192951B (ru)
IE (1) IE54313B1 (ru)
IL (1) IL67496A (ru)
NZ (1) NZ202797A (ru)
PH (1) PH19797A (ru)
PL (1) PL239796A1 (ru)
PT (1) PT76004B (ru)
SU (1) SU1195906A3 (ru)
ZA (1) ZA829247B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468399A (en) * 1981-12-28 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CN102260254A (zh) * 2010-05-31 2011-11-30 中国农业科学院植物保护研究所 新颖2-硝基亚氨基嘧啶衍生物的合成

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
IN146736B (ru) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
AU531142B2 (en) * 1979-04-04 1983-08-11 Smith Kline & French Laboratories Limited 2 amino- pyimindones
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3950333, кл. 260-250, опублик. 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI824407L (fi) 1983-06-29
AU558153B2 (en) 1987-01-22
PT76004A (en) 1983-01-01
GB2111995A (en) 1983-07-13
PH19797A (en) 1986-07-02
EP0083186A2 (en) 1983-07-06
ES518592A0 (es) 1984-04-01
DE3278473D1 (en) 1988-06-16
ZA829247B (en) 1984-07-25
DK574782A (da) 1983-06-29
IE823031L (en) 1983-06-28
IE54313B1 (en) 1989-08-16
EP0083186A3 (en) 1984-05-23
ATE34173T1 (de) 1988-05-15
HU192951B (en) 1987-08-28
PL239796A1 (en) 1984-05-21
FI824407A0 (fi) 1982-12-21
JPS58118585A (ja) 1983-07-14
GB2111995B (en) 1985-07-24
PT76004B (en) 1985-12-03
EP0083186B1 (en) 1988-05-11
KR840002831A (ko) 1984-07-21
CA1206151A (en) 1986-06-17
GR78415B (ru) 1984-09-27
IL67496A (en) 1986-11-30
NZ202797A (en) 1985-08-30
AU9153982A (en) 1983-07-07
DD203720A5 (de) 1983-11-02
KR860000106B1 (ko) 1986-02-19
CS235976B2 (en) 1985-05-15
ES8403895A1 (es) 1984-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60118704T2 (de) Pyrimidin-derivate als selective inhibitoren von cox-2
SU1184443A3 (ru) Способ получени производных тиазола (его варианты)
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
RU2650512C2 (ru) Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
JP2022505987A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
DE60204718T2 (de) 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
DE60315615T2 (de) Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen
DE69106237T2 (de) Antimigräne Alkoxypyrimidinderivate.
DE69219008T2 (de) Pyrimidinderivate, ihre Verfahren zur Herstellung, die erlangten Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Heilmittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE602004003952T2 (de) Substituierte tetrahydrobenzothienopyrimidinamine verbindungen geeignet zur behandlung von hyper-proliferative disorders
JP2014129406A (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
DK157932B (da) 1,3-dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og farmaceutiske acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse
WO2021119081A1 (en) Hepatitis b capsid assembly modulators
SU1195906A3 (ru) Способ получени производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
DE69301493T2 (de) Indan-1,3-Dion und Indan-1,2,3-Trionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
DE60107586T2 (de) Substituierte imidazole als duale histamine h1 und h3 agonisten oder antagonisten
RU2200737C2 (ru) Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты)
DE69215482T2 (de) 2,2'-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum
DE60107852T2 (de) Thienopyrrolidinone
US6613774B1 (en) Pyrrolo [4,3,2-de] quinoline derivatives
JPS635025B2 (ru)
JPS58170757A (ja) ピリジン誘導体
HoRI et al. Studies on Antitumor-active 2, 3-Dioxopiperazine Derivatives. III. Synthesis and Structure-Antitumor Activity Relationship of 1-(4