CS235976B2

CS235976B2 - Method of pyrimidine derivatives production

Info

Publication number: CS235976B2
Application number: CS829474A
Authority: CS
Inventors: Richard P Pioch
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1982-12-21
Publication date: 1985-05-15
Also published as: FI824407A0; DK574782A; GR78415B; IL67496A; FI824407L; ATE34173T1; PT76004A; FI824407A7; CA1206151A; ES8403895A1; NZ202797A; KR840002831A; KR860000106B1; EP0083186A2; SU1195906A3; DD203720A5; PL239796A1; JPS58118585A; EP0083186A3; IE54313B1

Description

Vynález se týká antagonistů H₂-re cep torů, užitečných při léčbě peptických vředů · Vyyááez pak zejména popisuje nové pyrimidinové deriváty maaící tyto vlastnosti.

Ne jú spěšnějším až dosud vyvinutým protivřddovým léčivem je cimetidin odppoíddajcí vzorci

N-CN

II __^C^-S-lCH-^NH-C- NHCH3

C.

H ~^H3 · ^viz napříkla^d americký ^tentní spis č. 3 ⁹⁵⁰ 33³ a J. Int. Med. · Res. J ^{86 (197}5)J. Není pochyb o tom, že začátek používání cimetidinu znamená pronikavý pokrok při léčbě peptických vředů. Do současné doby se tohoto léčiva prodalo za více než bilion dolarů. V poslední době se však v lélcadřslém tisku objevila řada článků týkaaících . se mržrých nežádoucích vedejších účinků vyvolávaných cimetidinem. Existuje proto v této oblasti neustálá potřeba vývoje nových a účinných terapeutických činidel s minimálními ved.ejším účinky.

V souh.ase s vynálezem bylo zjištěno, že pyrimidinové deriváty obecného vzorce XX

ch₂-n

(XX) ve kterém .

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy' uhLíku, ^r1 přetavuje alkyíLovou s^ku^pinu s 1 až 3 atomy uh.íku, a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

R 1 p « společné se sousedícím- dusíkovým atomem tvoří pyrrolidinový kruh,

X představuje síru nebo kyj^Lík,

A znamená alkenylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhLíku, skupinu -OCHg- nebo ' -0- a

B představuje 5-( 1,3-benzodioxolylovou) skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 2-íurylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinou nebo hydroxylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vykazují cenné protivředové vlastnosti.

Výhodnou skupinu pyrimidinových derivátů obecného vzorce XX tvoří ty látky, v nichž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhLíku, r' a r2 představují elkylové skupiny s 1 až 3 atomy _ uhLíku, X znamená kyálík, A představu je skupinu CH2 a B znamená pyridylovou skupinu, popřípadě substiuuovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo methylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebbtelné sooi.

Ve shora uvedeném vzorci byl 4-pyrimidonový nebo Á-pyrimidinthionový kruh znázorněn ná&edujjcí strukturou A

Je ovšem pochooitelná, že tato struktura je tautomeemí s následujícími strukturami

B a C

(B) (C)

Je třeba zdLrazznt, že do rozsahu vyn^Lezu spadají všechny tyto tautomerní ekvivalenty. Sloučeniny se strukturou A je možno systematicky pojmenovat jako 4/1H/-pyrimidozy, sloučeniny se strukturou B jako Á/blH-pyrimidony a sloučeniny se strukturou C jako 4/3H/-pyrimidony. Bez ohledu na to, kterého pojmenování tautomeru se v tom kterém případě pobije, zahrnuje vynález autommticky i všechny tautomery zbývaajcí.

Obdobně vykazuj pyrimidinové kruhy uvedené níže tautomerii mezi enolovou formou a ketofomiou

(С)

(F) v případě monohydroxy- nebo merkaptopyrimidinů. I tyto tautomemí formy spadají do rozsahu vynálezu· převládají v poměru

Ze studia tautomerie v oblasti 4-pyrimidinonů vyplývá, že struktury A a C existují zhruba ve stejných množstvích, a že struktura В se tvoří v případě, že substituentem na Cg je skupina přitahující elektrony. Jinak oxoformy (А, В, C) к enolforám (D, E, F).

V obecném vzorci XX zahrnuje výraz alkylová skupina s 1 až methylovou, ethylovou, n-propylovou a isopropylovou.

atomy uhlíku” skupinu

4-pyridylový zbytek

Výhodnou skupinu zbytků ve významu symbolu В tvoří 2-, 3- a substituovaný zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu a hydroxyskupinu, jako 2-pyridylový, 3-pyridylový, 4-pyridylovy, 6-methyl-3-pyridylový, 5-methyl-3-pyridylový, 2-methyl-3-pyridylový, 3-methoxy-4-pyridylový a 2-methoxy-4-pyridylový zbytek, a 5-/1,3-bensadioxalylavý/zbytek.

Mezi farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu náležejí adiční soli s kyselinami odvezené od anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodikové, kyselina jodevodíková, kyselina fosfor!tá apod., jakož i soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono-a dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkanové kyseliny, hydraxyalkanGvé a alkyndiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické suLfenové kyseliny apod. Tyto farmaceuticky upotřebitelné soli tedy zahrnují sU.fáty, pyrosiUfáty, .. hydrogen suL fáty, sUfity, hyddooensuUffty, nitráty, fosfáty, monohythOgenfesfáty, dihydrogennosfáty, maerffsfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekaioáty, kappotáty, akryláty, foomiáty, ijobutyoáty, kapronáty, heptanoáty, pir>pOoláty, oxalLáty, meaonáty, sukcináty, suberáty, seiakáty, fUmaráty, maneáty, soli s kyselinou medovou, iutin-1,4-dioáty, hexin-1,6-dioáty, benzoáty, chLorbenzoáty, meehylienzoáty, dinitroienzoáty, hydroxybenzoáty, methoxbenzoáty, ftaláty, teoeftaláty, benzen s^foná ty, toluessuLfosáty, dhLooienzensulfonáty, xylenenu.^náty, fenylacetáty, Onnyloropionáty, fenyliutyoáty, citráty, lakáty, |] “hydro xybuuyrá ty, gLykoláty, sbli s kyselinou jablečnou, taotoáty, eeehhasutOlnáty, propι^)8^UOonáty, 1^-^íeftále^n suLfonáty, 2-naftalensulfonáty a podobné soli.

SLoučeniny shora uvedeného obecného vzorce XX obsahují tři nebo více bázických center- Jde o silné iázickou aminovou skupinu v aminomethylovém zbytku navázaném v poloze 2 t^^olového kruhu, o méně iázické centrum v aminovém zbytku napojeném na pyrieidlnový kruh na Cg a o bázioký dusík v thiazolovém kruhu. Mže být rovněž přítomna Čtvrtá bázická skupina, a to v závislosti na charakteru utbstitueott B. Tak například znamená--! B pyridylový zbytek, může pyridylový d^i^zík tvořit soli se silnými kyselinami. Jestliže se tedy pou^je minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromoocKtíkové, je možno připravit toihyrrohaLlgeoidy- Monohyroohaogenidy nebo dihydrohaLogenidy lze rovněž připravit titoací roztoku báze kyselinou a pak odpařením roztoku parciálně neutralizované báze k suchu. SLabSí kyseliny, jako jsou některé z výše jmenovaných organických kyselin, tvoří soli pouze s oejiázičtějšíe centrem v g-diaLkylaninooethhlthiazolovée zbytku.

SLoučeniny pode vyndezu se účelně připravují z /2-aeioomeehhl--4thhazo0yl/eethylthioethyl aminu. Přípravu těchto výchozích látek ilustruje následující reakční schéma A.

Schéma A

R2

S

II

N-CHj-C-N^. NX (I) ⁺ Br-CHg-CO-COgalk (II)

ch₂-n

LiBEt₃H (III)

ch₂-n

CH₂OH

(IV)

HBr

HS - |CH₂)2-NH₂

CH₂-N

C^-S-ÍC^^ -NH₂ (V)

Ve shora uvedeném reakčním schématu znamená alk účelné methylovou nebo ethylovou

2 skupinu, Et představuje ethylovou skupinu a R a R mají shora uvedený význam.

V souhlase se shora uvedeným reakčním schématem se ' postupuje tak, že se adiční sůl aminnmethyythioacetimidu s kyselinou, vzorce I, nechá reagovat s β-brom- a-ketoeseeeem vzorce II, jako s ethylirmoípyeuváteí za vzniku aLkyl-Zmethyl nebo ethyl/-2-je]inmieehyУ/-4-thiazolkartoxylátu vzorce III. Redukcí tohoto · esteru vhodným hydridovým redukčním činidlem, jako ltttUm^trettУyiOemohydrddeí, ltthiiτjaluminiuihydridem, natriιeborohydridem, diinobuУyαUíminkímhydrddeí apod. se získá mdpomíddjjcí hydrozixyímetyyddrdvát vzorce IV. é-hychOxiymthyytIhazol reakcí s cysteamdnem v přítomootd kyseliny poskytne přímo /2-jminomiehyl--4thijzmliethylthim/ethylaiin vzorce V.

Při práci ve smyslu shora uvedeného reakčního schématu A je možno v reakčním stupni

IV ------>V halogenovat hydroxymethylovou skupinu, například thioiylchlorddeí, za vzniku

4-chLoeieehyУthiazmlu a chlorovanou sloučeninu lze pak podrobit reakci se sodnou s>lí meekapPoethylpm.nu· Na! sto chLoru v chlmemethylovéí postranním řetězci je možno použít lito volnou standarta! odětěpitelnou skupinu /skupina labilní při neH-eGoUní subbtituční repcci/, včetně například p-tosyl o xy skupiny, mesyloxy skupiny. /methan 8tk.fmiylmxytklpiny/, iromu, jodu ppod.

Aternativně je možno 4-chlmeieehylthiαzol-hydeoc^h.oeid /nebo jinou vhodnou adiční sůl s kyselinou tavit se rolí merksa to ethyl aminu, jako s příslunným · hydro Chloridem, za vzniku žádaného primárního aminu obecného · vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce XX se po (Re vynálezu vyráběj reakcí aminu obecného vzórce

V s pyrimidonem nesoucím v poloze 2 skupinu Q, kterou je možno nukleeoilní s^t^b^t^iLtucí nahradit zbytkem primárního aminu. Oiearakter takovýchto skupin je odborní lům obecně znám, jako příklady je vSak nicméně m>žno uvést nitro8einmtkupinu, 8llylthiolkupiiy s 1 až 3 atomy uh.íku, ara^lt-hic) skupiny, konkrétně ienzylthimslkpink, atom halogenů, jako chloru či bromu, íethyУsιU.fiiylovnk skupinu nebo ieth&8)stk.fonylovmu sapinu. Pokud Q znamená nitroteinmtkupink, je možno jako rozpouštědlo pouužt nižší aHanol, jako ethanol, pyridin nebo aceecnittri, v kterémžto případě se reakční směs s výhodou zahřívá, účelně k varu pod zpětnýM chladičem. Pokud Q znamená 8Llylthiolkupiik s 1 aí 3 atomy uhLíku, je možno reakci uskutečnit při zvýšené teplotě, a to buď v přítomnou nebo nepřítomnoti rozpouutěd.a. V případě pouužtí rozpouštěla lze jako příklady vhodných rozpouštědel uvést diíeehyУstUfnxtd, dimethylíoímamid, p^j^JL^^í nebo nižší aHaioly, jako ethano.. · Obecně je možno tuto kondenzační reakci uskutečnit při teplotě íízí 50 a 150 °C, obvykLe za varu reakčního rozpouutěďLa pod zpětným chladičem.

2

Shora umístěný postup ilustruje následuje! reakční schéma B, v němž íí j R, R , R , X, A a B shora uvedený význam a Q představuje odštěp^elmu skupinu.

Schéma B

(V) (VI)

H /^R

CH2—S-(CH2)2 ~ NH—4 (XX)

Příprava aminl vzorce V je popsána v evropském patentním spisu δ. 49 618 a příprava pyridinů vzorce VI je popsána například v americkém patentním spisu δ. 4 216 316.

^V r^eakční^m schématu В má ^^miclonové nebo ^pyrimi&Lnthion^ové ^reakční činidlo náAedující strukturu (VI) kde Q znamená odétěpitelnou sku^pinu, jako nitroEminoskupinu, aikylthiokkupinu s 1 až atomy ulhLíku, benzylthioskupinu, atom halogenu, methhysulfinylovou skupinu nebo methyl sulfonylovou skupinu. Pyrimidony, v nichž X znamená kyslík, se účelné připravují ‘ cylkizační reakcí, popřípadě následovmou reakcí Akylační. Tak například je možno a -acylester vzorce X

R-(\

CH-A-B / (X) kde ALKO znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy ujíku, podrobit reakci s thiomočovinou za vzniku 2-meekaato-5-subst.-4-pyrimidonu obecného vzorce

HS který je možno OLkylovat, například alkylhalogenidem nebo di OLkylsulfátem, s výhodou v přítomosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI z reakčního schématu B, kde Q znamená sištětiOtlnsu alkylthio slupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Tutéž sloučeninu lze připravit přímo reakcí a-nc^esten vzorce X s S-alkyliдоthSoursoiovsu solí, s výhodou v přítomnosti báze. MÁ! se připravit pyrimidon vzorce Vt, v němž Q znamená oitro£miosskupinu, nechá se shora uvedený a-ac^-ester reagovat s nitroguarnidnnem v přítomnosti báze, s výhodou nižšího OLIoxíCu v rozpouštěje tvořeném nižšíp alkanolem, přičemž nižší alkylové skupiny v sIIoxíCu a alkanolu jsou stejné.

. >

Sloučeniny obecného vzorce VI z reakčního sché'matu B, v nichž X znamená síru, se připraví jí acylací pyri^i^nu obecného vzorce Vt, v němž X znamená kyslík, ii/oižší/alkyll Ohiskaгbamo.ylchloridei vzorce alkj-N-C-S kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. TOcto připravený QdiLakyУtUiSl karbamát se pak teimicky přesmykne na SliitlLkyУ karbamát. Hydrolýzou se pak získá . žádaný pyriiiiioOhiso siptoídiaící obecnému vzorci VI, ve kterém X znamená síru.

Pyrimidonový nebo tyriiiiiothisoový zbytek ve sloučeninách obecného vzorce XX poje vynálezu je substituován v poloze 5 seskupením -A-B, kde В může představovat hydroxysub sti tu o věrný pyridylový zbytek. Tyto hydroxy substituované deriváty se účelně připravší z příslušných sloučenin obešlu jících ve významu symbolu В odp^ví^ící pyridylový zbytek substituovaný mithoxyskupioou hydrolýzou, například reakcí s koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo 48% vodnou kyselinou bromovodikovou v ethanol nebo jiném ekvivalentním rozpo^těje při zvýšené teplotě.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jiriLž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuje.

Příklad 1

-4-pyrimidonu

Sněs sestávající·z 1,24 g 2-nitro amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidonu, 1,14 g (2-(2-dimethyleminomethhl-44thiazolylmethylthio)ehiyilmiáu a 6 ml bezvodého ethanolu se zhruba 1 den zahřívá v dusíkové atmosféře k varu pod zpětným · chladičem. Těkavé podlý se odpaří, k olejovitému zbytku se přidá voda, vodná vrstva se extrahuje etherem a pak ethylacetátem, organické extrakty se spoj a vysušení se odpaří k suchu. Jako zbytek

-4-pyrimidon, který se krystaluje z etheru· Po překry8tjlování ze směsi ethanolu.a etheru se ve výtěžku 0.6B g získá 2- ⁽2-(2-dimethylerinornethyl-4-thiaiolylmethylthio) ethylj arninn-55(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidn tající při 122 až 123 °C.

Ansiýza:

vypočteno 54,78 % C, nalezeno 54,94 % C,

5,81 % H,

5,65 * H,

20,17 » Mj

19,91 » M.

Příklad 2

Příprava 2-(2-(2-dieethyljminomithyl-54thilzolyleeehyУthio)ethyl]jιmino-55 5-( ^-benzodLoxolyl) methyl-4-pyrimidonu

Analogický^ způsobem jako v přikladu 1 se 1,09 g 2-(2-dieethylleinnπleihyl-4-thiaюlylmethylthio^t-hyl aminu a 1,4^{0 g 2}-nⁿtiOamino-5- p-í¹, l-benzodioxolyl) metnyl^-^rimičlonu rozpuutí v 6 ml bezvodého ethanolu a roztok se 1 den zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Těkavé složky se odpaří, zbytek se extrahuje ehУyllcetátem, ttУyljcetátlvý roztok se promyje vodou a pi vysušení se tthlllcetát odpaí. · Trituncí zbytku se cyklohexanem se získá krystalický eajttiá}, který se odfiltruje a po překryu tahání·z ttУlllcthátu

Апп1У21:

vypočteno .54,88 % C, · nalezeno 54,68 % C,

5,48 % H,

5,22 Ž H,

15,24 % N;

14,95 % N.

Příklad 3 ^příprava ²-(2-⁽2-^dnmet^ylljminomi^ehhl-⁴5^tyijZl^lllmet^yyl^tyil)tt^yllJ amino-⁵-⁽6-ϋ^^- 3-Plriiyl)met^yyl54-pyrieidlnu

AneaLogiclým způsobem jako v příkladu 1 se 0,75 g 2-(2-dimehУllleinoIIlet^yyl-5-t^yilZllylmethylhУio)eУ^yyamnnu a ·0,78 g 2-nitroamino-5-(6-eet^yyl-3-pyridll)eetУyl5 4-plrnei5 donu rozpustí v 5 bezvodého ehhláolu a roztok se zhruba 1 den zahřívá k varu pod zpětným chladičem. fa)zpolštěďLo se odpa^, zbytek se extrahuje thУyllCttátem, ^У^ю^Иtový extrakt se promyje vodou a vysuší se. Po odpaření ethyl^^Hu se získá krystalický

-4-pyrit mi don tající po přtkrystlllvání ze síísí thУlljCthátu a etheru při 154 áž 155 °C. Výtěžek produktu činí 0,56 g.

I

Pří^pr^{ava 2}- ^^S-.dimet.hylaiiin^ethyl-^thiazol.ylmet.hylthio) ethylj amin o-5- (⁶-methox^y-3-pyridyl)methyl-4-pyrimidonu

AnKýzi:

vypočteno 55,79 % C, 6,09 % H, 19,52 % N;

nalezeno 56,02 % C, 6,06 % H, 19,50 % N.

Příklad 4

Aiedogickým způsobem jako v . příkladu 1 se 1,29 g 2-(2-diihthylaminomtth;yli4-thlazo0ylmethylthio) eliyrlminu a 1,54 g 2-nitroamino-4 54(6-methoxy-34pyridylmethyl)-4-pyrmmidonu rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se zhruba 1 týden zahřívá k varu pod opětným chladičem. fooppoátědLo se odpaří i zbytek se vyčistí chromilomgaaií na siliko^e^ za pouuití smmsi ethanolu, et^^^tát^ i hydroxidu amonného se stoupajícím gradientem jako eluiního činidla. Frakce obsKnujcí žádaný pyrimidon se spoj a rozpouštědlo se odpálí. Zbytek posk^ytne po z eVylaceW 2-^2-^-dimhhh^yllm^tnomtth^yll4-thl^аl^o0^ylmetayUW^ et^hylj aminnoS·^ 6-me^ehy>o^xi3-p^yri^dyl⁾met^hyl-⁴-^py _rim^idon o tepLotě tmí 137 a^ž138 °C.

Analýza:

vypočteno 53,79 % C, 5,87 % H, 18,82 % N;

nelezeno 53,53 % C, 6,01 % H, 18,72 % N.

Příklad 5 ^pří^privi ²- ^[2-⁽2-čⁿmt^hh^hlкt^tnomt^thhll4-t^hyalo^mylmthh^hУthio) eth^ylj lmtnoo5- (5,⁶-dimet^yyl- 3-pyri d^yl) meeh^yl- 4- p yrimi don

An^si-clým způsobem jako v příkladu 1 se 1,29 . g 2-(2-dimhhhylliinomtthyll4-thlilz0yl·t miehhУthio)ethyliiiou a 1,29 g ²-nitrolminD-5-(5,6-^dimhthll-3-p^yri^dχl)methyl4-py^ynimi^doou rospuultí ve 2,5 g bezvodého ethanolu a směs se 51 hodinu ·zahřívá k varu pod zpětným cWLid^e^. fozppo^VďV se odptfí a z^byte^k se vyěl.e^f v^yso^ko tlamou ^palí^vou c^yromatognU! ok sililcigelu za pouuití smmsi ethanolu, ethyla-etá^ a hydroxidu' amonného se stou^j^ím ^gra^dientem ja^ko elutoíbo ftLoiďV. Fr^ce obs^h^ící 2.^2-(2-dimet^laminomee^hhll4t^hilool^ylmθt^hyl^hhio) et^l] irnim^-⁽5,⁶-^dimeth^yl-3t^pyr^idil meV^^-i^rimiclon se spojí a rozpouštědlo se z nich odyalí. K odparku se přidá na^dbytek ethinolického chlorovo^díku a eVanol se o^^í. ^Zís^ká se ²-j²4(²-dimh^thyllminometh^yh-^t4^thlalo^0y14 mmetylthio) ethylj aminc>-⁵- (5,⁶-dⁿmeth^yl-34^plrⁿd^yl)met^hylt4t.^pyrimidon-^tri^hldroc^^hLorⁱd Vjící ^po dv^jná^obntém ^ekrystilovtaí ze sm^msi eVinolu a eWylicetata ^při ²⁰⁷ iž ²¹⁰ °C. Výtěžek produktu činí

g.

AnKýzi:

vypočteno nalezeno .

45,54 % C,

45,29 % C,

5,64 % H,

5,39 % H, .5,17 %.N;

5,21 % N.

P P íkL ad 6 ^pří^privi 2-^2- (2-^dimethylкt^tnomtt^hy^ll^Lt-t^hlаlz^mylmt^hhhlthio) e^thyl^j am^mno-5- ⁽⁶t^hydroxy-3-pyri^dyl)meehyy-4tpirimidon

Připraví se roztok z 0,92 g 2- ^£2-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylJ anino-5-(6-methoxy-3-pyridyl)methyl-Φ-pyrimidonu (z příkladu 4) a k tomuto roztoku st přidá směs 25 ml ethanolu a 25 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové· Výsledný roztok st zhruba 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ,načež st z&Lka.izuje přidáním 5N vodného roztoku hydroxidu sodného· Těkavé složky st odpaří, zbytek st trituruje s ethanolem a směs se zfiltiuje· Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a zbytek se podrobí vysokotlaké kapainové chrommtoorrafi na silikegelu za použžtí smmsi ethanolu, ethylacetátu a hydroxidu amonného st stoupajícím gradientem jako elučního činidla· Frakce obsahuje! ²- ^{2- ⁽²- ^dimethylaminomi·t^hhl-⁴5^tyiazol^lliethylt^yio) tttylj amino- 5- (k-tydroyy- 3-pyridyl) methyl-4-pyrimidon st spojí a rozpouštělo se z nich odpaří· Zbytek poskytne po krystaliza^ ze sm^msi etáytácetátá a etáeru ⁰,61 ^g 2-^j2-(2-dime^hУylaminomith^yl-^-4t^ty.azol^ylmeth^y15 a^mnoo55(65^yydroxy-³5^py_Γi^dyl)ie^thyl-4_pyrimidonu o teplot tání ¹²⁵ až ¹²⁸ °C·

Anaýza:

vypočteno 52,76 % C, nalezeno 52,64 % C,

5,59 % H ,

5,99 % H,

194ЗЗ % N;

19,2, % N.

P ř íkL. a d 7

5p;y’idyl)iee^yyl-45pyrnmidonž

Andogiclým způsobem jako v příkladu 1 se připraví reakční směs z 1,62 g 2-(2-dimethylamnomitehУlL--thУiaoOylLniehyll^yУo)thhylaminu a 1,94 g 2-nitroaiino-5-(25iet^yyoyl54ppyind^,l)iee^yyl-45pyrnmidonž ve 30 m. ethano^· Tato reakční směs se za míchání 42 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak st těkavé složky odpaří a zbytek se vH-s^í vysokotlakou kapadinou chromiaograafí na snlikagelž za pouužaí srnmsi ethan^u, ethy^c^t-átu a hydroxidu amonného se stoupajícím gradientem jako elučního činidla· Frakce obsahuje! ²- ^[2- ⁽2- dtaethyi ΒΐηΙηοϋΌ^¹- ^^tázol^methyt^o) e^tУylJsmino-5- (2-mithУ2^yy54p^yУ^rd^yl)metУyl-45p^yrnmidon st spojí a rozpouštědlo st z nich odpař· Po přeinstalování zbytku ze směísi c^yklo^htyanu a etáeru se zís^ká 2-£²-(²5dⁱmet^hylaninooit^eyyl^l-4t^hyazz^0yllm^ehhlt^yio)anino-5-⁵22mi^ehУx^y-⁵4⁵yyidyl)met^yy15⁴-^pyrimⁱc^gn o ^teplo^tě tání ⁷⁹ až ⁸⁰ °^e·

Analýza:

vypočteno 53,79 % C, nalezeno 53,53 % C,

5,87 % H,

5,71 % H,

13,82 % N;

18,64 % N·

Příklad 8

mee^yyl-6-iet^yyl- 4- pyrimidonu

Směs 1,16 g 2-(2-diittУylamnoπlet^yyl--4 5^yУazolyliet^yyltУno)ethylιmiož, 1,31 g 2-oihroamiinoí^^-pyridyl) methyl-(--methyl-^-p^imi donu a 25 ml bezvodého ethanolu st cca 5 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ethano! odpař· Zbytek se podrobí vysokotlaké kapadinové cУromitooraafi na silikagelž za pouuiaí smmsi ethanolu, ethy^c^t-átu a hydroxidu amonného se stoupajícím gradienaem jako elučního činidla· Frakce obsah^ící 2- ⁽2.(2-^dimeahylaminomi^ehy1-⁴5^hyiazol^llmea^yy^la^yio)et^yyl| amioo-5-⁽³-^-lridyl)meeh^yl-⁶5meaУyl5 4-pyгimidoo se spojí a rozpouštědlo se odpař· Získaný krystalický mateer.ál o hmotneti 1,1 g poskytne po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru 1,03 g 2- . {2-⁽²- ^dime Wylaminom^y^- 4- táiazo^lmetyy^liio) et^ll amino- 5- (3-p^yr^idyl) me ttyl-ó-methyL5 45.^py_Γim^idoou o ^teplotě tAí ¹3⁰ a^{ž 1}3¹ °C· '

Prípraro ² I²- ⁽²- dímethyl arninome^thyl- ⁴ azolylmeehylthio) ethylj amino- 5- (2-hydr^oxy- 4-pyridyl)meehyl-⁴pyrimidonu

Anaýza:

vypočteno 55,79 % C, 6,99 % H, 19,52 % N;

nalezeno 55,73 % C, 5,98 % H, 19,31 % N.

Příklad 9

AieaogicJýe z^působee jeko v ^příkladu 6 se roztok připravený z 0,51 ^g 2- [2-(2-di^eethylamiinmithyhi4-thhazolyleethylthio)tthilj aminn-5-( 2-eeehh3X'i^4pyridyl) methyl-⁴pyrieidonu (z příkladu 7), 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 10 e ethanolu zhruba 5 dnů zahřívá k 'varu pod zpětným chladičem, načež se těkavé podíly odprfí a zbytek se . rozpustí ve vodě. Kyselý vodný roztok se ntutrιa.izujt hydroxidem amonným, voda se odpi^í a zbytek se někooikrát extrahuje thhanmlem. Ethirnooické extrakty se spojí, ethanol se odpař a odparek se podrobí vysokotlaké kapalinové chrometomrafii na šilikagelu za použití sm^i^i ethanol, ttУllacttátu a hydroxidu amonného se stoupajícím gradientem jako elučního činiďto. Kralice obsáh^cí ² [^2(2dieet^yyУa^enomet^yyyl^4thiazzO^yУeeeh^yltУio) ethylj am.no-5-(2-hydroxy-4-pyridyl)methyl-⁴pyrimidon se spojí a rozpouštědlo se odpirtí. Zbytek poskytne po krystaizaci z ethylacetátu 200 mg 2-[2-(2-diettУlLtшlOnomith^yУl⁴thiazzO^ylt me |Уу1 thio) ethyl} aminomt5(2-hydro:χy⁴pyriíll)eetУylt.^4plrieiímn o teplotě tání 152 ai 154 °C.

A^ndl^iza:

vypočteno 52,76 % C, 5,59 %H, 19,43 %N;

nalezeno 52,50 % C, 5,49 % H, 19,22 %Jí,

Příklad 10

Příprava ²- ⁽2-(2-dieethylaminomi^ehhl-^4tyiaZml^lleethyltУim)t^tУllJ aliinoot-(²p^yrií^yУ)eet^yyУt⁴pyrieidoou

Aindogickým způsobem jako v příkladu 1 se směs 1,62 g 2t(²-dimet^yyУmd.noeetУ^yУ-‘ t4tthi azo^l-methyl thio) ethyl aminu, 1,73 g 2-nitroamioo-5t(2-pyrílyl)met^yyt-⁴pyrieidonu a 20 mL ethanolu cca 21 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. R opční utě^o se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokotlakou kap^Linou cУromeaomrafií na ,silikagelu za pouužtí směsi ethanoiu, ^h^^cetá^ a hydroxidu amonného se stoupajícím gradientem jako elučního činidla. Frakce obsah^jcí podle na tenké vrstvě ^{2 [}2-(²-íieethyla^mnommh^hll⁴thiaaz^oy^lme^ehyllhio)t^tУllJ a^mnoo^t5^t2-^pyridl)eet^thl.-⁴t0lrimidmo se spojí a rozpouštědlo se odpálí. Krystalický odparek se rozpuutí v ethanolu a k roztoku se přidá mírný nadb^ytek 5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Reiakční směs se odpálí k suchu a krystalický zbytek se přtkr^y8tďlujt ze směsi m^e^ha^c^yu a ethanolu. Získá se 1,^{2 g 2}[²(²diee^tyyLamnometh^yУl⁴t^hiaazm^yУшi^ehylLhio)et^yyyJaninoot-^t22p^oli(d^l)eet^yyl-⁴PlrieiíorotriУlírochLmriíu o ttoУmtě tání 205 ai 207 °C.

Ainyýza:

vypočteno 43,39 % C, 5,17 %' H, 15,9© % N;

nalezeno 43,11 % C, 5 221 % H, 16,01 % N.

Příklad 11

Příprava 2- ^-^-dimethylaminomethyl-^-thxazolylmethylthio^thyljemino-⁵- (^-pyridy^methyl-4-pyrimidonu

Andogiclým způsobem jako v příkladu 1 st reakcí 2-nihroaminn-5-(4-pyridyl)methyl-4-pyr*imi(:k>nu s 2-(2-cimthhylam.nomethhl--4thiazolylmthhylthio)htyyamninem získá 2- £2- ^-tomethylaMnommt-hyl- 4-thi azol^metityytlMLo) ettyl] amino-5- í^pyri^^methyl- 4-pyrimidon vt formě trihydrochloridu tajícího po přtkrystalování zt smmsi methanolu a thhanolu při 200 . až 202 °C.

Analýza:

vypočteno 43,39 % C, 5,17 % H, - 15,98 % Ní;

nalezeno 43,37 % C, . .5,33 -% H, 15,71 % N.

Příklad . 12 ^pří^prava 2-^[2-·⁽²-^dimethylaniiioethyll4-t^hiiao0ylmet^hyllhio)thh^yl] aeinio5-(3-p^lrid^yl)methoxy-4-pyrimidonu

1,26 g 2-(2-dimthhlltm.noomthyl--4tld.azolllmethylhhio)ethyaвдiiu a 1,36 g 2-methylthio-5-(--lyrdlyl)mttOoxy-4-pyrimi(Oiu.vt-200 ml pyridinu st cca 2 dny zahřívá k -varu pod zpětným chladičem, načež st pyridin odpiař vt vakuu a zbytek st podrobí vysokotlaké kapia.inové chrommatoraaii na. silikagelu. Frakce, které pode chromethOgβaϊe na na htnké vrstvě obsahují žádanou, sloučeninu st spojí a znovu st chrommthoreafjí na preparát ivních deskách s henkou vrstvou silikagelu, za pouuití ethanolu s 3 % amoniaku jako rozpouStědlového systému. Takto získaný 2- [²-(2-dimethylamLЮoethyll4-thiatz0ylmeto^thLo^th^^mino-⁵-³ 3-p;^rr^dly^)mmet]tox^l--4-pyrimic^on vt fora^ě voln^{é b}áze st standardním postupem převede na trihydroclh.orid. .Překrystalovéním surového trihydrochloridu z tthanolu st z^ís^ká 2- ^[2-(²-^dimethyla^mLlioethyll4-t^hiito^oy^lmet^hy^llhio)t^hhylJ a^mnio55ř.3-pyri^dyl)methox^y-4-plrimLdonitrihldrodhLorid. tající při 183 až 185 °C.

Analýza:

vypočteno- 42,11 % C, 5,02% H- - 15,51 % N;

nalezeno 42,35 % C, 5,н’%^;И- 15,71 % N.

Příklad 13

HÍíprava ²- (2-(²-^dimethllaminome^ehy^l-4-thitzo^lllmeth^ylthio)e^th^ll| a^n^-3-pyridyl)methyl-4-pyridinthionu ч

Adogickýfa způsobem jako ' v příkladu - 12 ,st směs 1,11 g , 2-(2-thiazolylmtthllthio)ttУytmliij a ' 1,24 - g , ²-meth^ylthio-5-(3-Plridll)methyl-4-plrimidiithionu v 15 ml pyridinu 2 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Žádaný reakční produkt st vyčistí - vysokotlakou kapalinovou chromaatorrail na siliktgelj za ' . pouužtí směsi ethylacetátu, ethanolu a hydroxidu amonného st stoupajícím gradientem jako . ' elučního činidla. Frakce O^sea^huji^zí pode chromethorafie na - tenké vrstvě ²-[²-(²dLmInethytmiiomethyl-4-^hhitzo^lllmtthy^lthio⁾t^hhllJ tmino-5-⁽³-p^lri^dyl)methy^l-4-pyrimidiit^hioi ve foim^ě volné bázt st spojí a rozpouštědlo se odpaří.

Tato volné báze se standardním postupem převede na odpovídající trihydrochlorid, z něhož se po překrystalování z ethanolu získá 2- |2-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl

amino-5-(3-pyridyl)methyl-4-pyrimidinthion-trihydrochlorid o teplotě tání 187 až 189 °C. Výtěžek činí 0,8 g.

Analýza:

vypočteno 42,10 % C, 5,02 % H, 15,51 % N;

nalezeno 42,06 % C, 4,83 % H, 15,75 % N.

Příklad 14

Příprava 2- (2- (3-dime thyl aminome thyl-4-thi azolylmethyl thi o) ethylj amino-5- (6-methyl-3- pyri dyl)o xy-4-pyrimi donu

Analogickým způsobem jako v příkladu 12 ae směs 1,29 g 2-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylaminu a 1,38 g 2-methylthio-5-(6-methyl-3-pyridyl)oxy-4-pyrimidonu cca 88 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po této době ae rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek ae rozpustí v ethanolu. Ethanolický roztok se odpaří к auchu a odparek ae podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a hydroxidu amonného se stoupajícím gradientem jako elučního činidla. Frakce obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě 2- ^-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylj amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)oxy-4-pyrimidon ae spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí nové chromatografií na preparativních deskách s tenkou vrstvou silikagelu, za použití ethanolu s 3 % amoniaku jako rozpouStSálového systému. Takto získaný 2-[2-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylJ amino-5-(6-methyl-3-pyridyl)oxy-4-pyrimidon ve formě volné báze se standardním postupem převede na odpovídající trihydrochlorid. Po překrystalování ze směsi ethanolu, ethylacetátu a etheru taje 2-^2-)2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethyljamino-5-(6-methyl-3-pyridyl)oxy-4-pyrimidon-trihydrochlorid při 216 až 220 °C. Výtěžek činí 0,36 g.

Analýza:

vypočteno 42,11 % C, nalezeno 42,34 % C,

5,02 % H,

5,21 % H,

15,51 % N;

15,39 % N.

Příklad 15

ethylj - 4-pyrimi donu

Analogickým způsobem jako v příkladu 12 se směs 1,29 g 2-(2-dimethylaminomethyl-4- thi azolylmethyl thio) ethyl aminu a 1,37 g 2-methylthio-5- {2- (3-pyri dyl) ethyl}-4-pyrimi donu ve 25 ml bezvodného pyridinu cca 4 dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethanolu a ethanol ae odpaří. Zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a hydroxidu amonného se stoupajícím gradientem jako elučního činidla. Frakce obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě žádaný produkt se spojí, odpaří se a odparek se znovu chromatografuje na preparativní desce s tenkou vrstvou silikagelu, za použití ethanolu s 3 % amoniaku jako rozpouStědlového systému. Takto připravený 2-[2-(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolylmethylthio)ethylJamino-5- [2-(3-pyridyl)ethylj-4-pyrimidon ve formě volné báze se standardním postupem převede na trihydrochlorid, který po překrystalování ze směsi ethanolu, ethylacetátu a etheru taje při 226 až 228 °C. Výtěžek činí 1,0 g.

vypočteno 44,49 % C, 5,4 1 % H, 15,56 % Ní;

nHez^^no 44,24 1% C, 5,29 % H , 15,34 % N.

Za pocítí postupů popsaných v ^^011026^0100 příkladech se analogicky připraví následnici sloučeniny.

Aina.ýza:

Příklad 16 ²- {δ- (²-N-ⁱyггolidⁱntmerhyl-^-4·t^oitztlylmet^oylt^oit) rt^oylj amino-⁵-⁽íS-methyl-l^y^dy^mettyl-Ч-цг^шХ^Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(2-N-iyггolidintmerhol-4·tOititlylmetOyltOi^eOhylminu a 2-meeholthit-5- 2-(6-metOyl-3-iyiidyl)mrtOyl -4-pyrimidonu. Produkt reziú-tu uící ve výtěžku 38 % taje při 159 až 160,5 °C.

Příklad 17 ²- {2- ( 2- dimet^hyllminome^eh^ol- А- ^^ад^Юе^у^⁰^) e^tOylj| amino-5- ⁽²-methyl-4-pyridyl)^methfl-4-iyrimidtn-tiihydrtchlorid

SLouuenina uvedená v názvu se připraví z 2-(2-dimet]hlllm.noIlmehoУ-4-tOilztlylmrtOyltOio) ethyl aminu a 2-merholthit-5- 2-(2-me tOyl-4-pliidll) methyl-4-pyrimi.cU-u. Produkt rez^U^ící ve výtěžku 18 % taje při 191 až 193 °C.

Příklad 18 ²- I²- (2-dimet^hyla^m.nome^eh^hy-⁴-t^OilZtl^llmethy^lt^Oit)amino-⁵- ⁽²^Μ-ι^ΙΙ^ο^⁰!-⁴-pyrimidUn

SLoujeni-a uvedená v názvu se připraví z 2-(2-dimethyllMnommrhhУ-4(tOilZolllmetOl1tOit) ethyl aminu a 2-nitгtaminot5-(2-thiaztlyl)metOl1--ppyrimicUnu. Produkt ^ziutnuící ve výtěžku 53 % taje při 115 až 116 °C.

P^iíklad 19

2- ^2- (^--^dimet^Oyllminomerh^ol-⁴-t^Oilztl^llmeth^olt^Oit) et^Oylj mnddu- (^iOidro chlorid nmino-⁵- ^furyjmethl-^yriSLoučrni-l uvedená v názvu se připraví ' z 2-(2-dimethylam.nomerhoУ-4(tOilztlylmetOl1tOio) et^hyl^i^minu a 2-n:itro aminu-5-(2-Λιι*ι1) methyl-4-pyrimidonu. Produkt ^ziutnuící ve výtěžku 33 % taje při 156 až 158 °C.

Příklad 20

2- ^-^-methyl íminomeehyl- A-^tOi l^(^]^lllш^^rt^^ol^^,t^io) г¹⁰У1| amino- 5- (6-meehol- 3*pyridyl) mmthyl-4-pyrimidon

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-^-methyl a^á-no meehhl-4-tOilzolylmetOyltOio) ethyl aminu a 2-шerholthi(t-5-(6-metOyl-3-Pliidll)methyl-4-pyгimidt-u. Produkt jící ve výtěžku 15 % taje při 192 až 194 °C.

Příklad 21

2- {2-(2-dimethylminomeehhl-^thiazolylrnethylthio)ethyljtmiin-5-5-4-iaidazo0yl)aothyl-4-pyrimidon

Rztok 2,3 g 2-(dimethylamiiáoethyll44tth.azolylmeethlΛhio)ehhylamiáU a 4,62 g 2-áitroamiáo-5- (L5(4_l4^/-dittthoy/beázУydayl)iaidtz-l-4-ylmttУylJ-4-pyrimidoáu v 11 ml ethanolu se 22 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak sa ethanol odpiOř a zbytek se podrobí vysokotlaké kapalinové chromatoorafii. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se ofyrfí, ^čímž se z^^ká cca ¹,6 g 2-^-(2-^00 t^yylt^miámβt^ty^yl4-t^ttato^oylae^etyltУio)t^tУllJ 0^^-5--^-( 44 iiaimhthoxybánhУdaУll)aidЛazo4-l-althlhy4J -l·paгiiOLnonu ve formě skovité látky.

R>ztok sestáváaící z cca 1,6 g shora připravené sloučeniny, 3 ml anisolu a 30 ml taifUuoaoctoié kyseliny se 3 hodiny zahřívá k varu ' pod zpětrýo chladičem. Po této době neobsahuje již reakční · směs podle chromattggrt‘ie na tenké vrstvě žádný výchozí οοΙ.ι^Ι. Z reakčního roztoku se odpaří těkavé poemy a k odparku se přidá 5N kyselina chlorovodíková a ethanol. Výsledný roztok se znovu odpaří k suchu, k zbytku se · přidá voda a roztok se extrahuje etherem. Kyol-ý vodný roztok se zalkď.izuje Ц^тСКшев ným a bázický roztok se odpaří k suchu. K zbytku se přidá Iз-pr-ptnál, směs se odpáří' a odparek se extrahuje několika podíly horkého isopropanolu. Spojené extrakty se ochladí a filtrací se zbaví anorganických sooí. Ldp plením rozpouštědLa z filtrátu se získá skovitý m^at^i^j^i^^l tvořený žádaným produktem. Tento surový produkt poskytne po vyčištění ^sokoU-akou kapaLinovou ^ΓΟΒβΙο^βΗί amooftní pevnou ^látku.

HIюOná-tní spektrum: = 406 (P + 1).

Příklad 22

2- [2-(2- dime!!^ thyl- thi azolylmethylthio) ethylj aminoo 5- (5-ο^Ι.^!^1- 3-pyridyl) methyl- ^-pyriai don- trihydro chlorid-hydrát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako hydrát (3,5 HgO) z 2-(2-dimethylιmin-5 aethyl-45thitz-lylaethllthio) ethyaminu a 2-mettylltho-5-(5-06 thyl-3-pyridyl)aaehyl-4-pyrioidonu.

Produkt reziu-tující ve výtěžku 6 % při zahřívání pění při teplotě 80 °C a při teplotě 220 až 240 °C se rozkládá.

Příklad 23

2- [2-(2-diaethylaminoaethyl-4-thi azolylme thyl thio) ethylj amino-5-(2-aethoxy-3-pyridyl)aethyl-45pyaiai don

Sloučenina uvedená v názvu se připraví a^ialogiclq^o způsobem z 2«5(2-dimetУylminoaathyl5 5 4-tУitz-lylaetУyltУio)ethytmiáu a 2-áitrotmiáo-5- 2-(2-oethojXi>pyridylmethyl) -é-pyrimidonu.

Produkt reziu-tuje ve formě sklovité hmoty. Výtěžek činí 44 %·

Příklad 24 ²- [2- (2- deethylaminornethyl- ⁴ thiazolylmethylthio) e^thi^^l/ ami.no- 5- (2-hydroxy- 3-pyridyl) methyl]-4-pyrimi don-dhydro ch.ori d

Sloučenina uvedená v názvu se připraví rtakcí 2-(2-dieethylaeinooethyyi4-thyaaoOylmettylthio)ethyleinu s 2-oLtrotmioe-5-(2-ehtУoxl-3--pyгicyrl)methyl-⁴lyremě0onem s následující hydrolýoou 2-mehhyχyluUsSituhotu na 2-hydroxyskupinu. Tato hydrolýza se provádí působením kyseliny chlorovodíková.

Produkt re^iu^^ti^^^dí&í ve výtěžku 11% taje po překrystalování oe směsi ethy^^tú^ a etheru při 48 ež ¹²³ °C.

VýcHozí eeatriáli používané k výrobě sloučenin podie vynálezu je možno připravit postupy popsanými v dále uvedených přípravách.

Ppíprava 1

Příprava htУyl-2-diee/thlltminomeehylr4^tУitoolktrboxylátu

Smis sestávaje! z 15,5 g deethyltminoehУoacettmiLd hydro ochoridu, 20,5 g ethyl-brompyruvátu a 100 mL ethanolu se zhruba 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chLadičem, načež se rozpouštědlo odptfí ve vakuu na rotační od^í^a^r^e. Zbytek obsáhl jcí ethyy-2-deethylmninnoethyh-^thiazolkarboxylát vzniklý shora uvedenou reakcí se rozpustí ve etheru a vody, a vodná vrstva se odděěí. Etherická vrstva se extrahuje stejiým objemem vody a odoží se. Obě . vodné vrstvy se spojí a promej se etherem. Etherická fáze se znovu odoží, vodná vrstva se ochlad na 0 a^ž 5 °^C a ^přid^áv^á se ^k ní pevný udidlan drasel-ný až do zásadité reakce na lakmus. Vyloučený olejovitý produkt tvořený 2-ěimethyltminemeehyl-4-thtozokkarlx)XlУátee ve formě volné báze se extrahuje etherem, etherický extrakt se odděěí a vysuší. Ether se odpi^í ve vakuu a zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chrometoogrtií.za použití ethylacetátu se stoupajícím gradientem jako elučního činidla. Získaný ethll-2-dieethyltmLoomehhhl-^4thitoolktrbD:xylát má následdujcí fyzikální kinstanty:

Aindýza:

vypočteno 50,45 % C, 6,59 % H, 131,77 % N , 14,96 % S;

naLezeno 50,13 % 0, 8,39 % H, 12,89 % N , 15,04 % S.

№M/děuž·hrelйoroform, ^^^61^1311^ jako vnitřní standard, hodnoty δ í/:

1,43 /triplet, 3H 2,40 /singyet, 6Η\ 3,87 /singyet, 2H/ 4,47 /kvartet, 2HG 8,20 /single^ 1H

Příprava 2

Příprava 2- dimethyl aminomeehhl- 4- thi azolileethinolu

Roztok ' 12,5 g htУll-2-ěLLehthlltminoelethyl-44thitzolylktrboэχιУ.átu v cca 35 ml bezvo^dého ^tr^tydofúranu se v duetové atmooféře ochlad z^hruba na 0 °C a za ud^ování mezi 0 a 5 °^C sď к němu ^při^^ka^pe z^hru^ba OO ^{ml 1M} roztok liУh^žm-tretУУyl^errohyěri^ěž v thtrthydrofžranž. ResUkční směs se zhruba 2 hodiny míchá, načež se k ní za udržování th^plet^l mezi -3 °^C a ⁰ °C pHré ³⁶ й. 6N votoé tysel^¹ chLorovod^vé. ^Tě^kavé s.o^¹ se odpaří na rotační odparce k suchu, k zbytku se přidá voda a těkavé podly se znovu odppaí.

K výsadnému odparku se přidá voda a vodná směs se několikrát extrahuje etherem. Etherické extrakty se . ..oMdlí a od-oží, vodný ' roztok se ochladí a ·zaLktí.izuje se přidáním pevného uhičitwiu draselného. Zásaddtá vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Z-dimethylaminme 11^1-4--^1820171^6^0101, ' který je v bázickém roztoku nerozpustný, se vyloučí a extrahuje se několika pocdly ethylacetátu. Ethylacetátové roztoky se spojí, promUí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Po odprfení ethylacetátu se získá hnědý Hejovltý zbytek o ^00^0^1 cca 7,7 g, tvořený 2-eiiethylaiinolithyl-4-thiazolylmethanolem vzniklým shora popsanou reakcí, který má následnici fyzikální konstanty.

Anlýza:

vypočteno 4β,Θ1 % .C, 7,02 % H. 15,26 % Nj nalezeno 48,71 % ' C, 6^7 % H . 15,85 % N.

NMR /deuterKhloroform, tet^i^í^e^t^l^y^li^il^en jeko vnitřní st^endard, hodno ty g/:

0,33 /slnglat, 6H/ 3,74 /single^ 0H\ 4,30 /singlet, W, 4,70 /singlet, 2H/, 7,15 /singlet, 1H *

Produkt vře při 100 °C/67 Pa.

Příprava 3

Aternativně je možno postupovat tak, že se směs 0,14 g ethy1-2--diiethylmi0liithyl-4-thiazllkarblxylátu a 0,38 g nαtrU1mblrohlerldu ve 00 ml i so propan olu cca 14 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. směs se ochladí, opatrně se k ní přidají nejprve 0 ml vody a pak 4 ml 5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Těkavé poddly se odpiatá, k odparku se přidá 10 ml methanolu a směs se cca 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methoiol se odpaří a pevný zbytek se na parní lázni digeruje s 10 ml isopropanolu. Isopropanolový roztok se oeeekыltuje a pevný zbytek se znovu extrahuje 10 ml isopropanolu. Isopropanolový roztok se spojí s isoproparnolovým extraktem a ze síísí se filtrací za horka odstraní nerozpustné pocdly. Filtrát se ochladí, přičemž se vysráží krystalický pevný materii, který se odfiltruje. Po překrystalování filtačniíto koláče z isopropanolu se získá 1,73 g 2--eiiethylamnolithyl-44thitZl1yliethaoolu ve formě

hydro chLoridu, o teplotě tání 153 až 154 °C.
Anaýza:
vypočteno 40,08 % C,	6,08 % H,	16,99 % Cl,	13,40 % M;
nalezeno 40,38 % C,	5,04 % H,	17,04 % Cl,	13,10 % N.

Thiazolylirthtooll vyrobené po<Ue tohoto příkladu lze snadno převést na lepplídetjcí thitzl1lliethylch.liiey následujícím postupem:

1,05 g 2-dimethylam.nomirhyУ-4-thitZllylieehtool-hleilch1lrieu se suspenduje v 15 ml chlorofonmu, přidá se 0,50 g ehiloylchlliieu a výsledná směs se zhruba 0,75 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem Všechny těkavé poddly, včetně nadbytku thionylchloridu, se od>pM, zbytek se suspenduje v chlorofomiu a chloroform se odpojí. Odparek se pak překrysthluje ze boísí a ethyl^^át^ čímž se získá 2-diiethlltminomirhyУ-4-thiazllyliethl1ch1lri<l·-hyerlch1liie o teplotě tání 136 až 138 °C.

AisJýza:

vypočteno 37,01 % C, 5,32 % H, . 31,21 % Cl, 12,33 % Nj naLezeno 37,13 % C, 5,06%H, 31,41% Cl, 12,36 % N.

Příprava 4

Příprava 2-/B-dimethylaminomethyl-44tlu.azolylmethylthio/ethylminu

Směs 18,8 g 2-dimethylaminnmethyl-44thiazolylmethanolu, 12,8 g 2-aminnoehtaithtol-hydrodt-oridu /cy8teaeit-Уyírochtorld/ a 160 ml 48% vodné kyseliny bromo vodíkové se cca 11 ^ho^din míc^{hé p}ři ^tepLo'tě zfrru^ ¹⁰⁰ °C. ^Těkavé ^dily se od^í ve vatou na rotací odparce, k zbytku se přidé voda a těkavé podíly se znovu . odpp!í· Odparek tvořený 2-/24dimethylamintmethhl-44thiazolyleehУylthio/etУyaentnt.trihddrbrгoeidee vzniklým při shora popsané reakci se rozpust,! v ethanolu, ethano! se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v ethan^u. Po odpaření ethanolu se získá hydroskopický odparek, který po překry statování ze smís^:L m^e^]^n^(^lu a ehtylaceháhu poskytne 2-/2-dieettylaeintoethyl-44thiazolyleethyltУio/ethyaelin-trtУíroo bromid s následujícími fyzikálními konstantami:

Ainaýza:

vypočteno 22,80 % C, 4,25 % H, 50,56 % Br, 8,86 % Ní, 13,53 % S;

naLezeno 22,02 % C, % H, 20,64 %Br , 8,80 % N, 13,60 %S.

NMR /períeuteгoíieethylsulfoxií, hehraeethtlsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ/:

2,22 až 3,2 (m^ttí^leit, 4H/, 2,84 /singlet, 6H,

3.92 /singlet, 2H, . 4,74 /singlet, 2H\

7,2 až 7,7 /Široký signál, 1И/, 7,94 /singlet, 1Н/,

7.92 /široký signál, 3Н/, 10,22 /Široký signál,

PPíprava5

Shon uvedený primární' amin je možno připravit aLternatiímím postupem spočívajícím v tavení ediční soli 2-íialkylaeinomethyl-4-4sotУiazolyleethylchloriíu s kyselinou s adiCní solí cyst©aminu s kyselinou. Tento aLternativní postup ilustruje náledí jící potos.

1,92 g 2-íieeehylмlintoethht-^z4··thtaaoOyleeehtlc^У.orid4Уydrochloridu se (dUd-adně smísí s 0,96 g c^ysteaein-h^y(dr>c^hLoridu a směs se za bezvodých podmínek pomA-u zahřeje bě^hem 1 totony z^hru^ba na ¹⁰⁰ °C. ^Redkční směs se . ^pak ⁶ todLn zadívá na ¹⁰⁴ a^ž HO °C. ^po této ^do^bě je ^poidLe chroimatcgíďie na tento vrstoě £sili^kagel, směs etoanolu a hydro xtou amonného hustota ⁰,88/ v ^poměru 92:2 jato roz^pouStohový systomj reakce ^rtticty utončena. Ředění směs se ochLadí a studená tavenina se rozpuutí v minimAním mnoství vody· foztok se přenese do rotační odparky a voda se odptaí. Odparek ztuhne a pak se překgystaluje ze smmsi methanolu a ehtylacetátu. T!kto získané hydroskopické krystaLy 2-/2-dLeeehylLminnmethht-l~4htaaz0ylmethylttУo/etУylaein-trihydгoc]УLogiíu tají za uvolňování chLorovodíto ^při ¹⁶² a^{ž 172} °C.

AiA/za: vypočteno naLezeno

31,72 % C,

31,63 % C,

2,91 % H,

6,12 % H,

31,21 _ % CL,

31,34 % CL,

12,33 % N,

12,62 % N,

18,82 % S;

18,63 % S.

Ve shora uvedeném reakčním schématu A je sloučeninou obecného vzorce I substituovaný aminothioacetamid-hydrohalogenid se strukturou

Λ s ^N-CH,-C -NH₂.HX

R2^X

Jedná se o sloučeniny známé, jako jsou například dimethylaminothioасеtamid, diethylaminothioасеtamid a pod·, a tyto látky lze připravit například postupem popsaným v J. Org· Chem· /Russia/, 6, 884 /1970/ v anglickém znění.

Ilustrativní příklady příprav dalších výchozích látek jsou uvedeny dále·

Přípravaó

Pyrrolidinothioacetamid

203 Щ1 triethylaminu se smísí s 203 ml pyridinu a 100 g pyrrolidinoacetonitrilu a do zahřáté směsi se za míchání zhruba 2,5 hodiny uvádí sirovodík. Skněs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež další den se do ní za míchání a zahřívání uvádí sirovodík ještě 1,5 hodiny· Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem. Ether ae odloží a odparek se rozpustí v ethanolu. Z roztoku se vysráží krystalický pyrrolidinothioacetamid vzniklý shora popsanou reakcí, který se odfiltruje. Přidáním alkoholického chlorovodíku к filtrátu se získá 68,4 g nového pyrrolidinothioacetamid-

-hydrochloridu o teplotě tání 195 až 197 °C.
Analýza:
vypočteno 39,88 % C,	7,25	% H,	»5,50 % N,	17,74 % Sj
nalezeno 39,66 % C,	6,99	% H,	'5,76 % N,	17,84 % S.

Shora popsaným způsobem se za použití 49 g methylenaminoacetonitrilu, 200 ml triethylaminu a 200 ml benzenu získá nový ÍUmethyl-N-ethylaminothioасеtamid-hydrochlorid o teplotá tání 115 až 117 °C.

Shora uvedené postupy ilustrují přípravy jednoho z výchozích materiálů pro práci ve smyslu reakčního schématu В /sloučenina vzorce V/· Dalším výchozím materiálem používaným při práci ve smyslu reakčního schématu В je 5-substituovaný 4-pyrimidon vsorc· VI· Tyto sloučeniny, v nichž odětěpitelnou skupinou Q je nitroaminoskupina, ae účelně připravují například reakcí nitroguanidinu se sloučeninou obecného vzorce VIII

H B-A-C-COOalk

C=O

I

R (VIII) ve kterém alk, R, В a A mají shora uvedený význam·

Estery shora uvedeného obecného vzorce VIII se připraví acylací esteru obecného vzorce

B-A-CH₂-COOalk na a-uhlíku. Tuto sérii reakcí ilustruje následující reakční schéma H, kde R znamená atom vodíku, В představuje 3-pyridylovou skupinu a A představuje methylenovou skupinu.

Schéma H

CH₂-CH₂-COOalk _bázg

R-COOalk* (VII) aCH₂-CH-COOalk

I m c=o t I

R (Vlila) /|K

(Via) c-nhno₂

I ^L nh₂ báze

R (VlIIb)

Pyridylsubstituovaný acetát je možno připravit z esteru 3-pyridylakrylové kyseliny nebo z esteru 3-pyridylpropiolové kyseliny redukcí. Je pochopitelné, že kondenzací - a -acylpropionátu s S-methylisothiomočovinou (nebo S-benzyliaothiomočovinou) by se získal 4-pyrimidon nesoucí jako odštěpitelnou skupinu (symbol Q v obecném vzorci VI) methylthioskupinu (nebo benzylthioskupinu). Mimoto jsou v americkém patentním spisu č. 4 216 318 popsány konkrétní postupy pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Q znamená nižší alkylthioskupinu, atom halogenu (chlor, brom) nebo benzylthioskupinu, A představuje alkylenovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu а В představuje pyridylovou, methylpyridylovou, chinolylovou, thienylovou nebo thiazolovou skupinu.

Následující další odkazy jsou zvlášl cenné vzhledem к tomu, že udávají směry, jimiž se může ubírat příprava 5-súbstituovaných 4-pyrimidonů nebo 4-pyrimidinthionů nesoucích odštěpitelnou skupinu v poloze 2 a odpovídajících následujícímu vzorci

belgický patentní spis č. 877 899, evropské patentní spisy^č. 3 677, 7 232 a 51 138, americké patentní spisy č. 4 154 834, 4 234 588 a 4 255 428.

Za pomoci shora uvedených citací a následujících příprav lze bu3 přímo získat pyrimiddnové meziprodukty shora uvedeného vzorce, nebo je možno postupy popsané bu3 zde nebo v rozsáhlé literatuře zabývající se chemií pyrimidinů snadno adaptovat na přípravu libovolného žádaného pyrimidonu.

Příprava 7

Příprava 2-me thylmerkapto-5-(6-methyl-3-pyri dyl) oxy-4-pyrimidonu

5,5 g natriumhydridu se suspenduje ve 125 ml bezvodého dimethylformamidu а к suspenzi se po částech přidá 25,1 g 3-hydroxy-6-methylpyridinu. Reakční směs se zhruba 1 hodinu míchá, pak se ochladí v ledu a přidá se к ní 40,7 g bromoctanu ethylnatého ve 20 ml etheru.

Výsledná směs se cca 3 dny míchá při teplotě místrnos!, naětž se vyloučený pevný ϋ^ϋ^άΐ odfiltruje. Z filtrátu se ve vakuu odpitfí rozpouštědla a zbytek se rozpjatí vt vodě. Vodný roztok se odyseí přidáním 19 ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kselá vodná ' vrstva se několikrát extrahuje etherem a ^h^ické extrakty se odoží. K^elá vodná vrstva se zalkaLizuje přidáním 55' íL 5N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž st vyloučí olejovitý e0Uyll(6-retkl-l3lpyriill)sxlacetáO vzniklý shora popsanou reakcí. Produkt se extrahuje etherem, etheri-oký extrakt se promje vodou, vysuší se a ether se siptαí. Získá se 11,7 g olejovitého t0Uyll(6-metUyl-3lnriiyl)sxyact0á0u.

HniSnootní spektrum: - 195.

2,85 g natřiumhydridu st suspenduje ve 30 íL 1,2-diretUsxyetUanu, suspenze se ochladí a za míchání, se k ní přidá směs 10,6 g ethyl-form-átu a 18,6 g ethy 1-(6-^ thl-J-pyridyloxy)acetátu. směs se zhruba 1 den míchá, pak st vylije do vody s ledem a několikrát st extrahuje etherem. Etherické extrakty se odoží. Zbylá vodná vrstva se 2N vodnou kyselinou sírovou okryelí na pH 6 až 7 a výsledná neutrální vrstva se extrahuje etherem. Etherický extrakt se oíí^íIÍ, vysuší se a odpíší. Získá se 10,5 g ethyl- formyl^ 6-methyll3lpyriiylsxy)act0á0u ve formě hnědě zbarvené pryskyřičnaté látky.

H^íoiooos^i^:. spektrum: m^t = 223,

K 400 í- bezvodého ethanolu st přidá 13,2 g sodíku. Po zreagování veškerého sodíku na ettoxid sodný se přidá roztok 23,7 g thi©močoviny a 58,1 g ethyl-forml-^liittuУ·-3-pyridylsχy)acetátu vt 360 íL etherno-u. ReAční směs st zhruba 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na cca 0 °C a přikape se k ní 44,4 g ^11^1jodidu. Výsledná směs se děLších asi 18 hodin míchá při teplotě mís^ncosi, načež se těkavé složky odpeOí. Zbytek st rozpuutí ve vodě e- pH vodného roztoku se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na hodnotu 6 až 7. Vy srážený ptvný 2-iee0hlthio-5-(6lretlhУ--3l lplriiyloxy)-4-pyriiiion sťodffltruje, filtrační koláč se pro^jt vodou a etherem. Získá se 34,3 g 2-reeOhlImrOkpto-5-(4-mieOul-3-pyriiyl)sxy-4-pyriridso o teplotě tání 162 až 164 °C.

Příprava 8 ^Příprava ²-iet^0ulthis-5·l [2-

Suspenze 2,53 g οβΟ^^τ^^οΙ^ vt 35 Π. bezvodého dimethylOomaamiiu se za míchání ochladí zhruba na 0 °C, načež st k ní.' přidá směs 9,56 g ethyl-formiátu a 19 g ethyl-4l(3-^plriill)iu0lrá0u. ReiOkšní směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C y pak asi 3 dny při teplotě rístnooSi. Výsledná směs se oky stí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a kyselý vodný roztok se odpíš^í ve vakuu na velmi malý objem. Přidáním pevného uiličitirnu draselného se pH roztoku upraví na hodnotu 6 a neutrální vodná vrstva se extrahuje etherem. Etherické vrstva st odádlí, vyyuší se a ether se odpíší. Získá st 16,4 g ethy 1-2-formf 1-4-(3-plriill)iuOlráOu vzniklého shora popsanou reakcí, ve formě oranžového oleje.

Hnitnootní spektr rum: m^e = 222 (Ρ + 1).

Do 220 ml bezvodého ethanolu se vnese cca 3,75 g sodíku, čímž vznikne roztok ethozidu sodného v etha^c^lu. Po zreagování všeho sodíku st přidá směs 6,73 g thi©močoviny a 16,35 g e0hlll2-formУ.-4-(3lplriill)iutlrá0u, reakční směs se 21 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odi^pa^í. Odpperek st rozpustí ve vodě a vodná vrstva st postupně extrahuje etherem a chlorooormem. Vodná vrstva st 12N vodnou kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na pH 7, přičemž se vysráží žlutý pevný 5- 2-(3-К^5^Г-^^У-)ethyl l2-tUisur·aCl, který st odfiltruje. F-ltrační koláč se pro^je vodou a malým mostvím etheru, čímž se získá 10,5 g žádaného uracilu tajícího za rozkladu při 254 až 258 °C.

Hmotnostní spektrum: o/e = 233.

K 130 OL bezvodého ethaoolu se přidá 2,18 g sodíku, čímž vzoikoe rsztsk ethoxidu

ssdoéhs v etanolu. ^K tomuto rozto^ku se ^přidá ^{10 g} 5-[2-(;^.^ip^p^i^:Lů^:L)eth;ylJ-2-thiouracilu^, výsledná směs se zhruba 1,5 hodioy míchá (čímž se vytvoří sodoá aůl oa thiolové skippně), oače^ž se o^]^Z^La^dí z^hru^ba oa ⁰ °C a za míchání se к oí ^př^ikape rozto^k ·^{7,1 g} ooetyljodidu v 5 °L et-haoolu. Za udržování teploty oa ⁰ °C se v míchání ^po^kračuje ještě ddší 3^,5 hodioy, pak se reakční směs oechá ohřát oa teplotu místnosti a dtaší hodiou se míchá. fozpouštědlo se odpia^í ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a vodoý roztok se o eutr sUzuje 10% vudnuu kУ8tlinuu chlorovodíkovou. Vysrážeoý žlutý pevný produkt se odfiltruje a filtrač^ koláč se promuje vodou a malým mioostvím etheru. Získá se 9,0 g 2-oetthУthiu-⁵- 2²((Зopyri(УLl)tt^yllJ-^-0yrr^Omidonu tajícího ^při 19¹ a^ž 19² °C.

Aidogiclým způsobem jako výše se 3,03 g sodíku suspeoduje pod dusíkem v bezvodém etheru a k suspenzi se přidá 5,93 g ethyl-forolátu a 14,1 g ethyl-3-pyritylotthuxyacetátu. Produkt reakce, jímž je ethyl-foroyl-( 3-pyri tyloethu:χy)ace tát ve formě sodoč soli, se suspeoduje ve 175 OL etha^^^Lu a k suspenzi se přidá 5,8 g thi omoč o viity. Jeho produkt této reakce se získá 10,4 g 5-(3-0yridyloethouy)--2thiuш:'acilu tajícího při 243 až 245 °C.

9,9 g tohoto uracilu se suppeoduje v 80 OL .ethaoolu a k suspenzi se přidá oejprve roztok 1,78 g hydroxidu sodného ve 38 ml vody a pak 4,86 g oeethljod»du· Získá se 1,46 g 2-mot^thyt^hiu-⁵-(3-pyriУ^ll)me^hho:>^y--4opyrimidonu o tepLotě táoí ¹⁸⁶ a^ž LB7 °C.

Příprava 9

Příprava 2-nitroaoioo-6-oetth^y-5-(3-pyri tyl)πltthyrl4-opyri_mi dnou

Přidáoím 1,8 g sodíku k 75 ml bezvodého m^e^l^ia^c^lu se připraví roztok oethoxidu sodrého v ooehaiolu, k oěouž se v dusíkové atmooféře přidá 7,04 g vysuš^ého oít^i'C^gua^:Ldiňu. Směs se zhruba 0,5 hodioy zahřívá k varu pod zpětiým chladičem, pak se k πί přidá 15 g ethyl-²-(3-^pyrityl)otthylacttuacetátu (připravm postupem pode amerického p^teotoí^ho spisu č. 4 216 318) a reakční soěs se cca 19 hodio zahřívá k varu pod zpettym chladičem. Těkavé sLožky se odpjaří a zbytek se rozpuutí ve vodě. Vodný roztok se čtyřikrát extrahuje ο^ογο^οπιο a chloroformové extrakty se odoží. Vodná vrstva se O:mě ulksstí · (pH = 6) přidáoím 5N vodné tyselioy chlorovodíkové, přičemž se vysráží pevoý 2-oitroamioo-6-oottyl-5-33-pyrityl)methyl--opyrioidun vzoiklý shora popsanou reakcí. Produkt se odfiltruje, filtračoí koláč se promuje vodou a vysuěí se. Získá se 7,1 g produktu ·tajícího př 231 až ²33 °C· ^po ^©krystalov^í tototo surov^ého ^otoktu ze sm^o8i dmettylfrmiaml^u a oethanolu se získá 4,8 g ^oitr o aoioo-6-meethl-5-(3-pyrity!) met hyl-4ppyrimid<)ou tajícího p^i .

238 až 239 °C.

Příprava 10

Příprava 2-oeethlthiu-5-(3-oyrityl)oethyl-4--pyrioidinthionu

K suspenzi 1,2 g oatriumtydridu ve 40 OL bezvodého ^methyio^aM^ se v dusíkové atmooféře přidá 11,7 g 2-moeth^ythiu-5-((--pyri tyl) methyl-4-pyrioidonu. Reiakční soěs · se za míchání zahřívá až do úpl^ho vymizení susotnduvanéhu tydridu, oačež se k uí za udržování teploty oa teplotě · přidá po částech 7,4 g diootttylthiokarbamoul chloridu.

^po přitóoí v^še^ho ^karbaoo^uylh^hori^du se rea^oí soěs zahřeje oa 75 °^C, při Mto ‘tepLotě se 3 hodioy míchá, oačež se vylije do 400 OL 1% vo^ého roztoku hydroxidu sodného. Vysráží se 0-[²-oe^tthyt^hio-⁵-(í^--p^yrⁱty^l)oet^hyy4^-ppyrimity^yidim·tty^yhh^uk^aarbam^át vzíoLMý shora popsanou reakcí, který se odfiltruje. Filtračoí koláč se orumfjt vodou a etherem, a pekjýrsltduje se z ^(^r^anolu. Zís^ká se ^{3,22 g 0} ^-mo^ylth^-^-O-^ridylloetltyl-⁴^yrioitylJd^ettylUri^abbmrétu o ^ttOLu^tě táoí 122 a^ž I²³ °C.

2,67 g shora získaného karbamétu se 0,5 hodiny zahřívá za míchání na 180 °C, načež se vyjme směsí 10 ml methynolu a 10 nL 1N vodného hydroxidu sodného. Voda a methoiol se odpsaí, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se schLadí a neutriOLizuje se 10 mL IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený 2-metthythio-5-(3--pyrityl)n!ethyLL-~-pyrimidinthion vzniklý shora popsanou reakcí se odfiltruje a filtrační koláč se pro^je vodou. Získaný

produkt taje ps vysušení při 211 . až 213 °C.
Analýza:
vypočteno	52,98 % C,	4,45 % H,	16,85 % N;
nalezeno	52,74 % C,	4,16 %H,	17,14 % N.
P ř í p r	a v a 11

Příprava 2-nitroamino-5-(4-pyrityl)methyl-4ppyrimidonu

V 75 ml bezvodého m^1^lha^(^lu se v dusíkové atmosféře rozpuutí 1,77 g sodíku, takto vzniklý roztok m^1^l^(^:^:Ldu sodného v methanolu se ochladí a přidá se k němu 7,28 g vpsuěeného nitrogsι&iniiins. Směs se krátce zahřeje k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá 14,5 g ethpl-2-foriУL·L3-(4L-ppriiyl)prspisnáts připraveného postupem podLe amerického patentního spisu č. 4 216 318. Reilcční směs se zhruba 19 hodin zadívá k varu pod zpětným chladičem, pak se těkavé podíly odpaří a k zbytku se přidá voda. Vodná směs se třikrát extrahuje chlorofrmAem, chlorofoímové extrakty se odloží, vodný roztok se ochLadí zhruba na 0 °C a přidá se k němu 15,4 ml 5N vodné tyseliny chLorovodíkové. 2-nLtroimLno-5-(⁴L-pprityl)pethyl-4-pyripiifi vzniklý shora popsanou reakcí se vy sráží, odfiLtruje se, filtrační koláč se důldLadně promyje vodou a vysuší se. Získá se 9,9 g produktu s teplotě tání 228 až 229 °C.

A)sa.ogiclým způsobem jako výše se mmthoxid sodný a nitrfgsaniϋn zahřejí za' vzniku sodné soli, načež se přidá 17,8 g tthyl-2-form^rl-3-(2-ppriipl)prfpicnáts připraveného postupem podle amerického patentního spisu č. 4 216 318. Vzniklý 2-^^01^^0-5-(2-^rLiyl)methyl-4-pyrimiion se izoLuje a vyčistí shora popsaným způtfbtm. Produkt rtzuStuSící ve výtěžku 17,2 g 'taje při 195 až 197 °C.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antaganisty Hg-receptorů a tedy potenciálním protiv vředovými činidly. Vztah H2-rtctptfrů k sekreci žaludeční kyseliny u savců je popsán v práci, kterou publikovtí.i Black a spol. v Nátuře, 236. 385 (1972).

Blok^jcí účinnost na ^-N<^017 se zjišťuje za pomoci následujícího testu. Samicím bíLých krys se 24 hodiny před zahájením pokusu podá estron. K^jysy se usmrrí, jejich děložní ' rohy se odeberou a při teplotě místnosti se vloží ds Lázně pro izolované orgány, obsah^ící De JaLsnův roztok? Ps tkvVlilraci se proužky dělohy vybaví působě ní vodného roztoku cKLoridu draseLného s koncentraci 50mM, který vyvolá trvaLsu kontrakci. U dělohy s takovouto kontrakcí vyvolává histmin reLaxaci závisLou na dávce, zprostředkovanou ^-recepto^y. Pro každou tkáň se sestrojí kontrolní křivka závvslssti odpovědi · na aplikované dávce histaminu. Ps sestrojení kontrolní křivky závvelssti odpovědí. na dávce hLatiminu se hLstimin důkladně vymyje a df Lázně se vnese testovaný antagonist (Látka podle vynálezu) v koncentraci 10''m, a to na dobu 30 minut. Proužky dělohy se pak v přítomno ti antagonistu uvedou působením vodného.—l^Gridu draseLného ds kontrakce a sestrojí se druhá křivka závvslssti odpovědi na dávce histaminu. V kompetiLivního a^ta^ť^i^n-stu je křivka závvslsst:L odpovědi na dávce his t aminu posunnusáproti kontrolní křivce paraleLně doprava, bez poklesu maacima. Pro každou koncentraci anta—finstu se vypočte poměr dávek (DR) tak, že hodnota pro his t min v přítomno ϋ kfmietttivního anta-onístu se dělí kon^olní hodnotou ED^q pro histamin.

/ 9

Dsociační konstanta (^g) astagonSstu se vypojte z poměrů dávek podle následujícího vztahu:

Kg = £antagonistJ/(DR-1)

Výsledky shora popsaného testu prováděného s vybranými sloučeninami pode vynálezu jsou shrnuty . do následnici tabulky 1, kde v prvním sloupci je uvedeno vždy jméno testované sloučeniny a ve druhém sloupci pak hodnota -logKg pro tuto sloučeninu.

Tabulka 1

Testovaná látka	-10g^Kg
2-⁽²-⁽²-^rieethylaeisomο^eh^hУ—4- -^thi azo^^et^/l*^ l⁾et^^ylJ^ο.so-5-( ^--pyri clr^me thyl-4-p^yrimi don	8,96
2- [2-⁽2-dienthylιminomen^thy-4-thitzll^yleeth^rlt^hil)e^th^yl] amino-⁵- J⁵- ⁽1 d-tonzodoxx^l )J met.tyl’-4-pyrieidos	8,36
2-^]2- ⁽²-^riee^thy^la^ο.noeeⁿhyl-⁴-thiazllyleethylthil)·tlyflaeinl- - 5- (6-me thy1-3- py r i dy1) me ОДУ) meethl- 4p^imUm	7,95
²- (2- ⁽²-^dieethylaeisomenh^hy—⁴-thi·Zl^yyleet]^hlthLl)e^th^yy] amino-5-(4-pyrirfl)eeОДl- 4- pirimidon	7,89
²_ [²-⁽²-^dieeth^lyιοinomοe^thУ-4-t^hiazl^yllee^tthlt^hil)eth^llJ ioíso-5-( 2-p^yr idyl) me thl^y-4-pyriei don - - - ,—1 - . - -------- -	7,76

Rři druhém testu účinnosti na blokování H^g-^i^iceptorů se používá izolované žaludeční sliznice skokana viz Warrick a Lin, Commeeisaaions in Cehm. Pathology and PharmetcOog^y, 12. 1 49 (1 976). Tento test se provádí následujícím způsobem:

Od svalstva žaludku skokana (Rana cttesieiεnt) se oddUí žaludeční sliznice, která se vloží oozí dvojci Ussingových lázniček vyrobených z lucitu. Lázničky se naplní RLngerovým roztokem pro žáby a žaludeční sekrece se stimuluje přídavkem histminu na serosám stranu sliznice (0ís-1sí koncentrace '0 ^ονίΚο). Vylučovaná kyselina se automaticky titruje ^do pH 4,5. Jak^le dojfo ^k ustálení o^dpovědi na ^koncenSraci bistrn-nu 1 Ο^^οΙ/Ιι^ přidá se do lázničky na stoos-^ysí straně tntagonsst (sloučenina pode vynálezu) a pro každou H₂e-mS{ago)Sstu se zaznamená οετ^Ο-πΙ inhibLce. Z křivky závislosti odpovědi na dávce se vypočte hodnota Εΰ^θ testované látky.

Výsledky dosažené při tomto testu s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jsou shrnuty do následnicí tabulky 2.

Tabulka 2

R	B	^ED50 D^o11
H	3-pyridyl	^{11 χ} 10-⁷
H	6-iethiУl 3-pyri dyl	^35. ^χ 10“⁶
H	6-iithioy--зppгidyl	1,26 ^χ 10^-5
H	&-hy dro5gy3-pyri dyl	2^,52 x КТ⁷
H	5-(1 ,3·itízoddoxo0yl)	1,11 ^χ 10⁵
H	4-pyridyl	1^,96 ^χ 10“⁷
H	2-pyridyl	1^,63 ^χ »0“⁷
H	5,6^^ο^1-3-pyridyl	2^,35 x Ю⁶
CH₃	3-pyridyl	2,00 x - 10“°
H	2-me tho^- -4- py ridy 1	3,00 x 10°
H		6^,03 ^x 10~⁷

H testu in vivo uitisekretorické účinnosti látek po<dLe vynálezu na sekreci žaludeční kys<e.iny se používapí psi se žaludeční pištěli, se zachovanou vagovou inervací píštšle p s vpgově denervovanou Haidenhainovou kapsou. Při tonto postupu se intravenosní infuaí histiminu vyvolá trvalý stav sekrece žaludeční kyaeeiny. Testované aitiseCretoriiCé látky se poddiají iu3 intravenosní infusi po doiu 30 minut neio orálně 75 minut před odběrem žaJ-utataího sekretu z píštěle. ЭТ1 tom^to tosto je ²-f2-.(2-dimeth^ylaminooet^eth.-44thiazooylaethhltMo) tth-l)j^m.n<o5-⁽3-^pyri(:-^L))iehi^yl-4ppyrimidoí ^při · totaavenosním ^podání jedenáctkrát účinnější než iimetidin p při orálním podáni čtrnáctkrát účinnější než iimtidin. 6-ietth--3-pyrddylový anOLog je při dntaavenosním podání I4,4krát účinnější než iimeeidin.

Z těchto p deších testů vyplývá, že sloučeniny po<He vynálezu jsou účinnější než iiietidin_l zejména pak při orálním podání. Popisované sloučeniny mají rovněž zřetelně dále trvající činnost ' než cimetodin,' protože ^při ppli^ci účⁱín^é dávty 2-^>-(2-ά!ϋ1;1φ1pmnímith^hi-l-t^hiajO⁰ylme^ehhllhⁱo)etⁱylJ j^mnío5-(³..^pyгⁱdyl)it^ti^yl-4-^pyгimidonu dochází po 3 až 4 hodinách zhruba k 25% návratu na původií hladinu sekrece žaludeční kyseliny, zatímco u cimatidinu šiní tato hodnota cca 50 %·

Dú.ši přednos! sloučenin podle vynálezu je, že tyto látky rovněž působí jako inhibitory H-receptorů histiminu p mohou proto ovlivňovat i ty fyziologické stavy, k nimž dochází v důsledku stimulace jak Hp tak Hg-receptorů histiminu.

Při používání sloučenin podLá vynálezu jako pítistkrttoгic)ýoi činidel lze tyto látky podávat iu3 parentorálně neio orUně.

К přípravě lékových forem к orálnímu podání se vhodné množství volné bázické sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli s netoxickou kyselinou, jako hydrochloridu, smísí s jedním nebo několika běžnými nosiči nebo/a pomocnými látkami, jako je například Škrob, a směsí se plní zasouvací želatinové kapsle nebo se ze směsi lisují tablety, z nichž každá obsahuje 50 až 400 mg účinné látky. Tyto tablety mohou být opatřeny zářezy umožňující aplikaci nižších nebo dílčích dávek. К parenterálnímu podání intravenosní infusí se s výhodou používá isotonický roztok příslušné soli, i když je možno použít i isotonické preparáty obsahující volnou bázi. Přednost se dává orálnímu podání.

Vynález tedy pópisuje rovněž farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce XX nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo/a pomocnými látkami.

Předpokládá se, že vzhledem к vysoké absorpci při orálním podání a vzhledem к dlouhodobému trvání účinku sloučenin podle vynálezu bude к řízení sekrece kyseliny u pacientů s vředovou chorobou a tedy к zmírnění příznaků při této chorobě postačovat orální podání zhruba 50 až 80 mg účinné látky podle vynálezu třikrát až čtyřikrát denně. Obecně se budou sloučeniny podle vynálezu podávat pacientům v humánní medicíně orálně v denní dávce od 140 do 800 mg. Lze rovněž použít nižší dávky a častější dávkování. Výhodná rozmezí dávek při orálním podání činí cca 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti savce/den, i když je možno v převažující většině případů používat dávkování v rozmezí od 1 do Ю mg/kg/den.

Claims

1· Způsob výroby pyrimidonových derivátů obecného vzorce XX (XX) ve kterém

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

R a R² společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří pyrrolidinový kruh,

X představuje síru nebo kyslík,

A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -OCHg- ňébo -O- a

В představuje 5-(1,3-benzodioxolylovou) skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinou nebo hydroxylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce V ch₂-n

CH₂-S-(CH₂)₂-NH₂ (V) ve kterém

1 2

R a R mmlí shori uvedený význam, nechá reagovat s pyrimidinem obecného vzorce VI ve kterém (VI)

A, B, R a X . malí shori uvedený význam a

Q představuje skupinu schopnou oukieo0iloí substituce zbytkem.primárního aminu, například nitroamnnosku-nnu nebo meh^yУthnoskupinu, ničež se popřípadě přítomný meehoox/lový substituent v pyridylovém zbytku B podrobí.hydrolýze ni odppovíaljcí a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou

2· Způsob pode bodu 1, zi vzniku sloučenin obecného sůl.

vyznaliSjící . -se tím, že se pouužjí oapρmVdalící výchpzí látky vzoťce XX, ve kterém

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 iž 3 atomy uMLííu, . 2 ^R a ^R přestavují iltylové s^pío¹ s 1 až 3 atmyy uh^ku,

X nnmiená kyslkk,

A znmmená slupinu CHg a

B představuje plričlLmvvouθkupinu, popřípadě substiSuavιnlou hydrmχyskupnnmu, methpoχlskupinmu nebo metalovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

3. Způsob podle bodu 1, vlZlnaluSícl se tím, že se pouužjí odi^c^ov^e^lí^:í výchozí látky, za vznl-ku ²-^{24(2-dimh^hhlllminomet^hhyl4-^4hlalO⁰ylmeh^hylthio)hh^hllJlminom5-((3p^plicaУ)mehhyl-4-plrimi donu.

4. Zppsob pod.e bodu 1, vyznmKuSící se tím, že se pooSiní ^^povídljc! výchozí

Ι^¹¹ zi vzn^u ^2-£²-⁽²-·^dime^tУ^lllminoomt^hhh.l44^4hlazo0ylme^etyl.t^hio⁾et^hlL^Emlno-5-⁽⁶-meťy_lrl-3-py ridf Dme t ^1-4-^^ mi donu.

5. Způsob pode bodu 1, vyznaKuujcí se tím, že se ponuří oappovaalící výchozí látky, zi vzniku 2- ^²2(²-aime⁴}^yl.KDinomi^4hhhl4-⁴hlalo⁰ylmeh^hyУ^4him)h^4yylimⁱno-5-(²-me^4hmx^yt - 4-ppyi i ) mit^yl-4-plτimn donu.

6. Způsob pode bodu 1, se. tím, že se pooSinX odaPoVdalící výchozí látky, zi vzniku 2- (²^⁽²-aimet^hylιlninoιoeth^thyLtthlnlz⁰У^lmtth^hlt^hyo>etУ^ll|6mino-5-⁽⁶tmet^ho:ιχl-3-piíí dyl)methyl-4-pyrimi donu.