KR860000106B1 - 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 소화성 궤양의 치료에 유용한 다음 일반식(XX )의 피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R 및 R3는 독립적으로 수소 또는(C1내지 C3) 알킬을 나타내며 ;
R1이 수소, (C1내지 C3) 알킬, 벤질 또는 벤조일을 나타내고, R2가 수소 또는 (C1내지 C3)알킬을 나타내거나, 또는, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 5 내지 7환원자를 함유하며 임의로 산소 및 질소로 부터 선택된 또다른 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릭환을 형성하고;
X는 황 또는 산소이며 ;
Z는 산소, 황 또는 CH2이고;
n은 Z가 산소 또는 황인 경우에는 2 또는 3이며, Z가 CH2인 경우에는 1, 2 또는 3이고;
R5는 수소 또는 CH3이며;
m은 1, 2 또는 3이고;
A는 (C1내지 C5)알킬렌 또는 (CH2)q×(CH2)p[여기에서, q 및 p는 각각 0, 1, 2 또는 3이고 q와 p의 합은 0 내지 4이다]이며 ;
B는 수소; CH3; (C3내지 C5) 사이클로알킬; 1개 또는 2개의((C1내지 C3)알킬, (C1내지 C3) 알콕시, 할로, 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 나프틸; 1, 3-벤조디옥솔릴; 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐; 1개 또는 2개의 (C1내지 C3)알킬, (C1내지 C3)알콕시, 할로, OH, 벤질옥시, CF3, (C1내지 C3)알킬-0-(C1내지 C3)알킬렌, 펜옥시 또는 디 [(C1내지 C3)알킬]아미노(C1내지 C3)알킬렌으로 임의 치환된 페닐이다.
본 발명은 소화성 궤양의 치료에 유용한 H2-수용체 길항제에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 이와 같은 성질을 갖는 신규 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
지금까지 개발된 궤양치료제 중에서 가장 성공적인 것은 다음의 구조식을 갖는 시메티딘이다.
[참조예 : 미합중국 특허 명세서 제3,950,333호 및J. Int. Med. Res., 3,86(1975)].
Figure kpo00002
시메티딘의 출현이 소화성 궤양의 치료에 중요한 진보를 이룬 것은 의심할 여지가 없다. 실제로, 이 약제의 총 판매액은 현재 10억달라를 훨씬 넘어서고 있다. 그러나, 최근에 시메티딘에 의해 나타나는 나쁜 부작용에 관한 많은 기사가 의학잡지에 기재되었다. 그러므로, 본 분야에서 최소의 부작용을 갖는 신규하며 유효한 치료제의 개발이 계속 요구되고 있다.
본 발명에 따라, 중요한 궤양치료 작용을 갖는 다음 일반식(XX )의 피리미딘 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 염이 발견되었다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R 및 R3는 독립적으로 수수 또는(C1내지 C3)알킬을 나타내며 ;
R1이 수소, (C1내지 C3)알킬, 벤질 또는 벤조일을 나타내고, R2가 수소 또는 (C1내지 C3)알킬을 나타내거나, 또는 R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 5 내지 7환원자를 함유하며 임의로 산소 및 질소로부터 선택된 또다른 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릭환을 형성하고;
X는 황 또는 산소이며 ;
Z는 산소, 황 또는 CH2이고;
n는 Z가 산소 또는 황일 경우에는 2 또는 3이며, Z가 CH2인 경우에는 1, 2 또는 3이고;
R5는 수소 또는 CH3이며;
m은 1, 2 또는 3이고;
A는 (C1내지 C5)알킬렌 또는 (CH2)q×(CH2)p[여기에서, q 및 p는 각각 0, 1, 2 또는 3이며, q와 p의 합은 0 내지 4이다]이며 ;
B는 수소; CH3; (C3내지 C6)사이클로알킬; 1개 또는 2개의((C1내지 C3)알킬, (C1내지 C3) 알콕시, 할로, 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 나프틸; 1, 3-벤조디옥솔릴; 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐; 1개 또는 2개의 (C1내지 C3)알킬, (C1내지 C3)알콕시, 할로, OH, 벤질옥시, CF3, (C1내지 C3)알킬-0-(C1내지 C3)알킬렌, 펜옥시 또는 디 [(C1내지 C3)알킬] 아미노(C1내지 C3)알킬렌으로 임의 치환된 페닐이다.
헤테로아릴 그룹은 5 또는 6환원자를 함유하는 것이 바람직하며, 예를들면 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 티아디아졸릴, 푸릴 또는 티에닐 그룹이다.
일반식(XX )의 피리미딘의 바람직한 그룹은 R이 수소 또는 (C1내지 C3)알킬이며, R1및 R2가 (C1내지 C3)알킬이고, R3가 수소이며, R5가 수소이고, m은 1이며, X가 산소이고, Z는 황이며, n은 2이고, A가 CH2이며, B가 하이드록시, 메톡시 또는 메틸로 임의 치환된 피리미딜인 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염이다.
R1및 R2가 헤테로사이클릭 환을 형성하는 경우에, 언급될 수 있는 이러한 그룹의 예로는 피페리디노, 피롤리디노 및 모르폴리노가 있다.
상기 일반식에서, 4-피리미돈 또는 4-피리미딘티온 환은 다음 구조(A)로 표시된다.
Figure kpo00004
그러나 이 구조는 다음구조(B 및 C)의 호변 이성체라는 것으로 이해된다.
Figure kpo00005
이와같은 호변이성체 동등물은 모두 본 발명에 포함되는 것으로 확실히 이해된다. 구조(A)에 따르는 화합물은 전체적으로 4(1H)-피리미돈이라 칭하며, 구조(B)에 따르는 화합물은 4(1, 3H)-피리미돈이라 칭하고, 구조(C)에 따르는 화합물 4(3H)-피리미돈이라 칭한다.
주어진 화합물에 사용된 호변이성체 명칭과는 관계없이, 다른 호변이성체도 본 발명의 구성부분으로써의 그 명칭내에 포함된다.
유사한 형태로, 피리미딘환은 모노하이드록시 또는 머캅토피리미딘과 함께 다음과 같은 에놀-케토 호변이성을 나타낸다.
Figure kpo00006
다시 말해서, 이러한 호변이성체형은 본 발명의 범주내에 포함된다.
4-피리미돈 호변이성의 연구조 구조(A) 및 (C)는 거의 동량으로 존재하며, C-2의 치환제가 친전자성 기인 경우에는 구조(B)가 형성된다는 사실을 알 수 있다. 다른식으로, 옥소형태(A, B, C)가 에놀형태(D, E, F)보다 훨씬 우세하다.
상기 일반식의 범주내에 속하는 염기는 다음 화합물을 포함한다.
2-(2-[2-디에틸아미노메틸)-4-티아졸릴메틸옥시]에틸아미노)-5-(2-옥사졸릴)메틸-4-피리미돈;
2-[3-(2-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-티아졸릴메틸티오)-프로필아미노]-5-[3-(4-메틸-3-이속사졸릴)프로필]-6-에틸-4-피리미돈;
2-[2-(2-[2-(디메틸아미노)에틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아미노]-5-(2-[3-(1, 2, 4)-트리아졸릴]에틸)-4-피리미딘티온;
2-(2-[2-(디메틸아미노메틸)-4-티아졸릴메틸티오]-에틸아미노)-5-(3-티아디아졸릴)메틸-4-피리미돈;
2-[3-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-프로필아미노]-5-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)-메틸-4-피리미돈;
2-[5-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)-펜틸아미노]-5-(2-피라지닐)메틸-6-메틸-4-피리미돈;
2-(2-[2-(2-디메틸아미노-2-메틸에틸)-4-티아졸릴메틸티오]-에틸아미노)-5-(2-이미다졸릴)-메틸-4-피리미딘티온;
2-(2-[2-(1-디메틸아미노-1-메틸에틸)-4-티아졸릴메틸옥시]-에틸아미노)-5-(3-피라졸릴)메틸-6-에틸-4-피리미돈;
2-(2-[2-(1-디메틸아미노에틸)-4-티아졸릴메틸]에틸아미노)-5-[2-(5-메틸-4-티아졸릴)에틸]-4-피리미돈;
2-[2-(2-디에틸아미노에틸)-4-티아졸릴메틸티오]-에틸-5-(2-메틸-2-피리딜)메틸-6-에틸-4-피리미돈;
2-[3-(2-디-n-프로필아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-프로필아미노]-5-[2-(2-피리딜)에틸]-4-피리미돈;
2-[4-(2-[3-(메틸아미노)프로필]-4-티아졸릴)부틸아미노]-6-메틸-5-(2-티아졸릴)메틸티오메틸-4-피리미돈;
2-[2-(2-디에틸아미노메틸-5-메틸-4-티아졸릴메틸옥시)-에틸아미노]-5-(2-피리미디닐)-메톡시메틸-4-피리미돈;
2-(3-[2-(2-디메틸아미노에틸)-4-티아졸릴]-프로필아미노)-5-[2-(3-피리다지닐)-2-메틸에틸]-4-피리미돈;
2-[2-(2-메틸아미노메틸-5-에틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아미노]-5-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸-4-피리미돈;
2-(2-[2-(2-아미노에틸)-4-티아졸릴메틸티오]-에틸아미노)-5-(α-나프틸)메틸-4-피리미돈;
2-[2-(3-아미노프로필-4-티아졸릴메틸옥시)-에틸아미노]-5-(5-디메틸아미노메틸-2-티에닐)-메틸-4-피리미돈;
2-[2-(2-디에틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸옥시)-에틸아미노]-5-[3-(4, 6-디메틸-2-피리딜)]프로필-6-에틸-4-피리미돈;
2-(3-[2-(3-메틸아미노프로필)-4-티아졸릴]-프로필아미노)-5-(2-(2, 4-디클로로)페닐)에틸-4-피리미돈;
2-[4-(2-디메틸아미노메틸-5-에틸-4-티아졸릴)부틸아미노]-5-(p-아니실메틸)-4-피리미돈;
2-(5-[2-(2-디메틸아미노-2-메틸에틸)-4-티아졸릴]-펜틸아미노)-5-(p-톨릴)메틸-6-n-프로필-4-피리미딘티온;
2-(3-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-티아졸릴메틸티오]-프로필아미노)-5-[2-(2, 3-메틸렌디옥시페닐)에틸]-4-피리미돈, 등.
일반식(XX )에서, 용어 (C1내지 C3)알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 포함한다. 이와같이, 용어 (C1내지 C3)알킬페닐은 o, m 및 p-에틸페닐 등을 포함한다. 유사하게, 용어 (C1내지 C3)-알콕시페닐은 o, m 및 p-아니실, c, m 및 p-에톡시페닐 등을 포함한다. 용어 할로페닐은 o, m 및 p-클로로페닐, 브로모페닐, 플루오로페닐 및 요오드페닐을 포함한다. 2, 4-크실릴, 3, 4-디클로로페닐, 2-메틸-4-클롤페닐, 3, 4-디하이드록시페닐 등과 같은 2치환된 페닐이 또한 용어 "치환된 페닐"의 범주내에 포함된다. 본 발명에서 유용한 치환된 헤테로아릴 그룹은 4-메틸-2-티아졸릴, 4-클로로-2-이미다졸릴, 5-메틸-3-피라졸릴 등을 포함한다.
용어 (C3내지 C6)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로펜틸(모든 이성체), 메틸사이클로부틸, 디메틸사이클로부틸 등을 포함한다.
B로 표시될 수 있는 여러가지 헤테로아릴 그룹은 2-, 3-및 4-피리딜, 2-, 4-및 5-피리미딜, 2-또는 3-티에닐 또는 푸릴, 2-또는 4-이미다졸릴, 3-또는 4-피라졸릴, 2-또는 4-티아졸릴 또는 옥사졸릴, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴 또는 이속사졸릴, 3-또는 4-피리다지닐, 4-(1, 2, 3)-트리아지닐, 3-(1, 2, 4)-트리아졸릴 또는 2-피라지닐을 포함한다. 용어 "트리아졸"은 어떤 개열 부위에서 측쇄를 가지고 있는 1, 2, 4 및 1, 2, 3-트리아졸환을 모두 포함하며, 용어 "트리아진"은 어떤 개열부위에 부착된 측쇄와 3개의 질소원자의 모든 부위를 포함한다.
또한, 헤테로사이클릭 또는 알리사이클릭 방향족 환에서의 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 아미노 치환체는 이들 환중의 다른 치환기가 존재하지 않는 위치에 결함할 수 있다.
B로 표시될 수 있는 기 중의 바람직한 그룹은 1개 또는 2개의 메틸, 메톡시 또는 하이드록시 그룹으로 치환된 2, 3 및 4-피리딜을 포함하며, 예를들면 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 3-메톡시-4-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 및 5-(1, 3-벤조디옥솔릴)이 있다.
본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 산부가염뿐 아니라, 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐치환된 알카노산, 하이드록시 알카노 및 알칸디오산, 방향조산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 이와같이 약학적으로 무독한 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 1수소인산염, 2수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥신-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등의 염을 포함한다.
상기 일반식(XX )에 따르는 화합물은 3개 또는 그 이상의 염기성 중심을 가질 수 있다. 이들은 티아졸환의 2위치에 부착된 아미노알킬 그룹에서의 강력한 염기성 아민그룹, C-2위치에서 피리미돈환에 부착된 덜 염기성인 아민 및 티아졸의 염기성 환 질소이다. 4번째의 염기성 그룹은 또한 치환체 "B"의 성질에 따라 존재할 수 있으며, 예를들어 B가 피리딜이면 피리딜 질소는 강산과 염을 형성할 수 있다. 여기에서, HCl 또는 HBr과 같은 광산이 사용된다면, 트리하이드로할라이드 염이 제조될 수 있다. 모노할라이드 또는 디할라이드 염은 또한 염기의 용액을 산으로 적정한 다음에 부분적으로 중화된 염기의 용액을 증발 건고시켜 제조할 수 있다. 상술한 몇종의 유기산과 같은 약산은 2-디알킬아미노알킬티아졸 내의 가장 염기성인 중심과 만이 염을 형성한다.
Z가 황 또는 산소, 즉 헤테로원자인 본 발명의 화합물은(2-아미노알킬-4-티아졸릴)-메틸(헤테로원자)알킬아민으로부터 용이하게 제조한다. 이들 출발물질의 제조는 단지 예만을 목적으로 헤테로 원자가 황인 화합물을 사용하는 반응도식 A에 의해 설명된다
[반응도식 A]
Figure kpo00007
상기 반응도식에서, alk는 편리하게는 메틸 또는 에틸이며, R1, R2, R3, R5, m 및 n은 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 공정에 따르면, 아미노알킬티오아세트아미드의 산부가염(Ⅰ)을 에틸 브로모피루베이트(R3= I)와 같은 베타-브로모-알파-케토에스테르(Ⅱ)와 반응시켜 알킬(메틸 또는 에틸)2-(아미노알킬)-4-티아졸카복실레이트(Ⅲ)를 수득한다. 이 에스테르를 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 알루미늄하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등과같은 적합한 하이드라이드 환원제로 환원시켜 상응하는 하이드록시메틸 화합물(Ⅳ)을 수득한다. 4-하이드록시메틸티아졸을 산 존재하에서 시스테아민 또는 그의 고급 동족체 3-머캅토프로필아민과 반응시켜 티아졸환의 5위치에서 알킬그룹으로 임의 치환된(2-아미노알킬-4-티아졸릴메틸티오)-알킬아민(Ⅴa)을 직접 수득한다.
반응도식(A)에서 지시된 공정에 있어서, (Ⅳ)에서 (Ⅴa)로의 진행시에, 하이드록시메틸 그룹은 티오닐 클로라이드를 사용함으로써 할로겐화되어 4-클로로메틸티아졸을 수득할 수 있으며, 차례대로 염소화 화합물은 특정 머캅토알킬아민의 나트륨염과 반응시킨다.
실제로, 어떤 표준이탈그룹(친핵성 치환에 대하여 불안정한 그룹)이 여기에서 클로로메틸 측쇄중의 클로로 대신에 사용될 수 있으며, 예를들어 p-토실옥시, 메실옥시(메탄설포닐옥시), 브로모, 요오드 등이 포함된다.
또한, 4-클로로메틸티아졸 염산염(또는 다른 적합한 산부가염)을 염산염과 같은 머캅토알킬아민 염과 함께 융합시켜 목적하는 1급 아민(Ⅴa-Z=S)을 수득할 수 있다.
일반식(Ⅴa, Z=O)의 측쇄산소 동족체의 제조를 원하는 경우에는, 염기성 조건하에서 2-클로로에틸아민 또는 3-클로로프로필아민을 4-티아졸메탄올과 반응시키는 것을 이용한 공정을 적용할 수 있을 뿐 아니라, 하이드록시알킬아민의 나트륨염과 4-티아졸릴메틸 할라이드를 사용하는 유사한 윌리암슨(williamson)에테르 공정을 적용할수 있다.
본 발명의 화합물은 1급 아민에 의한 친핵성 치환반응이 일어날수 있는 그룹 Q를 두 위치에 가지는 피리미돈과 일반식(Ⅴ)의 아민을 반응시켜 제조할 수 있다. 이와같은 그룹의 성질은 본 분야에서 숙련된 사람들에게는 쉽게 명백해진다. 그러나, 이들의 예로써 니트로아미노, (C1내지 C3)-알킬티오, 아르알킬티오, 대표적인 벤질티오, 할로 [예를들어 클로로 또는 브로모], 메틸설피닐 또는 메탄설포닐과 같은 그룹들이 언급될 수 있다.
Q가 니트로아미노 그룹일 경우에는, 에탄올과 같은 저급 알카놀, 피리딘 또는 아세토니트릴이 용매로 사용될 수 있으며, 이 경우에 편리하게는 환류온도에서 반응혼합물을 가열하는 것이 바람직하다. Q가(C1내지 C3)알킬티오인 경우에, 반응은 용매의 존재 또는 부재하의 승온에서 수행할 수 있다. 그러나 용매를 사용하는 것이 바람직하다면, 적합한 예는 DMSO, DMF, 피리딘 또는 에탄올과 같은 저급 알카놀이다.
일반적으로, 축합반응은 50 내지 150℃의 온도에서, 대표적으로는 가장 적절한 반응용매의 환류온도에서 수행할 수 있다.
[반응도식 B]
Figure kpo00008
상기식에서, R 내지 R3, R5, n, m, x, z, A 및 B는 전술한 바와 같은 의미를 가지며 ;
Q는 이탈그룹이고; 단, R1및 R2가 모두 수소일 수는 없다.
일반식(Ⅴ)의 아민의 제조방법은 유럽특허 명세서 제49,618호에 기술되어 있으며, 예를들어 미합중국 특허 제4,216,318호에는 일반식(Ⅵ)의 피리미딘의 제조방법에 기술되어 있다.
변형공정을 본 발명 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 예를들어, 반응도식 B의 반응은 역할이 반전된 출발물질을 사용하여 수행할 수 있으며, 즉 이탈그룹은 티아졸 부위에 부착되며, 반응성 그룹(여기에서는 OH 또는 SH)은 반응도식 C에서와 같이 피리미돈에 연결된다.
[반응도식 C]
Figure kpo00009
상기식에서,
R 내지 R3, R5, Z, A, B, m 및 n은 전술한 바와같은 의미를 가지며 ;
L은 OH, o-메실, o-토실, 염소, 브롬 등과 같은 이탈그룹이다.
L이 OH인 경우에, 반응은 메탄설폰산 또는 12N 염산과 같은 강산의 존재하에서 수행한다.
L이 할로겐(염소 또는 브롬)또는 할로겐-양그룹(토실옥시 또는 메실옥시)인 경우에, 반응은 저급 알카놀의 알칼리금속(나트륨)염과 같은 염기의 존재하에서 수행하며, 동일한 저급 알카놀은 용매로써도 용이하게 사용된다.
임의로 L이 염소 또는 브롬과 같은 할로겐인 경우에, 반응은 각 반응물을 산부가염, 바람직하게는 염산염의 형태로 사용하여 용매부재하의 승온에서 수행할 수 있다.
반응은 50 내지 150℃ 범위의 반응온도를 사용하여 정상적으로 수행한다. "B" 표시되는 그룹이 6-메톡시-3-피리딜 그룹과 같은 에테르 작용기를 함유하고 있다면 반응도식 C의 공정은 산성 조건하에서 사용할 수 없는데, 왜냐하면 이 에테르그룹이 산성반응 조건하에서 분해될 수 있기 때문이다.
두번째 변형 합성 공정은 다음 반응도식 D에 따르는 일반식(Ⅸ)의 구아디닌 유도체와 일반식(Ⅹ)의 치환된 α-아실에스테르의 반응을 포함한다.
[반응도식 D]
Figure kpo00010
상기식에서,
R 내지 R3, R5, m, n, A 및 B는 전술한 바와같은 의미를 가지며,
Z는 황이다.
반응도식 D의 반응은, 바람직하게는 알카놀 용매의 알칼리 금속염과 같은 염기의 존재하에서 편리하게는 (C1내지 C3)알킬그룹이 X의 알킬에스테르그룹중에서의 것과 동일한 (C1내지 C3)알카놀인 상호 용매내의 반응물을 가열(50 내지 150℃)함에 의해 수행할 수 있다. N-2-(2-아미노알킬-4-티아졸릴티오)에틸-구아니딘(Ⅸ)은 1급 아민(Ⅴ)을 메틸이소티오우로늄 염과 같은 알킬이소티오우레아 (NH=
Figure kpo00011
-알킬)의 염(여기에서, 알킬티오 그룹이 이탈그룹이다)과 반응시킴으로써 제조할수 있다. 한편으로는, 생성물(Ⅸ)은 1급 아민(Ⅴ)을 3, 5-디메틸피라졸-1-카복스아미딘으로 구아닐화하여 제조할 수 있다.
반응도식 B에서, 피리미돈 또는 피리미딘티온 반응물(Ⅵ)은 다음 구조를 갖는다.
Figure kpo00012
상기식에서,
Q는 니트로아미노, (C1내지 C3)알킬티오, 벤질티오, 할로, 메틸설피닐 또는 메탄설포닐과 같은 이탈 그룹이다.
피리미돈(X=O)은 반응도식 D의 폐환반응과 유사한 반응에 이어서 임의로 알킬화 반응에 의해 편리하게 제조된다. 예를들어, α-아실에스테르(X)는 티오우레아와 반응시켜 다음 일반식의 2-머캅토-5-치환된-4-피리미돈을 수득하고, 중간체는 차례대로 바람직하게는 염기의 존재하에서 알킬할라이드 또는 디알킬설페이트로 알킬화하여 반응도식 B의 반응물(Ⅵ)(여기에서, Q는 저급 알킬티오 [(C1내지 C3)S]이탈그룹이다)을 수득한다.
Figure kpo00013
동일한 화합물은 α-아실에스테르(X)를 바람직하게는 염기의 존재하에서 S-알킬이소티오우로늄 염과 반응시켜 직접 제조할 수 있다. Q가 니트로아미노인 피리미돈(Ⅳ)을 제조하기를 원하는 경우에는, 상기 α-아실에스테르를 염기, 바람직하게는 저급 알카놀 용매중의 저급 알콕사이드(여기에서, 저급 알킬 그룹은 동일하다)의 존재하에서 니트로구아니딘과 반응시킨다.
반응도식 B에서 X가 황인 화합물(Ⅵ)은 피리미돈(Ⅵ, 여기에서 Z는 산소이다)을 디-저급 알킬티오카바모일 클로라이드
Figure kpo00014
로 아실화하여 제조한다.
이렇게하여 제조된 0-디알킬티오카바메이트를 이어서 열전위시켜 S-디알킬카바메이트를 수득한다. 가수분해로 목적하는 피리미딘티온(Ⅵ, 여기에서 X는 황이다)을 수득한다.
반응도식 C의 치환된 피리미돈 출발물질(Ⅷ)은 다음 반응도식에 따라 화합물(Ⅵ)로 부터 제조할 수 있다.
[반응도식 E]
Figure kpo00015
상기식에서,
R, A, B, n 및 Q는 전술한 바와같은 의미를 가지며,
Z는 산소 또는 황이다.
반응은 저급 알카놀의 알칼리 금속 염(바람직하게는 나트륨 염)의 동몰량 존재하의 저급 알카놀과 같은 불활성 용매내에서 수행한다.
본 발명 화합물(XX )의 피리미돈 또는 피리미딘티온 부위는 그룹 A-B [여기에서 B는 하이드록시 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다]로 5-위치에서 치환된다. 이들 하이드록시 치환된 유도체는, 예를들어 승온에서 에탄올 또는 다른 동등한 용매내의 농염산수용액 또는 48% HBr 수용액과 반응시켜 가수분해함으로써 상응하는 알콕시 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹(B)으로부터 용이하게 제조된다.
상기 반응도식에서, 티아졸환의 2위치에 존재하는 아미노알킬 그룹은 사용된 출발물질(반응도식 A에서의 I)로부터의 변화되지 않고 반응단계의 각각을 통해 전달되는 것으로 나타난다.
최종생성물(XX )의 R1또는 R2또는 이들 모두가 수소인 것이 바람직한 경우에 있어서는 변형공정이 사용되어야 한다. 예를들어, R1이 수소이나, R2가 알킬인 경우에, 1급 아민 유도체(Ⅴ)의 제조에 대하여 주어진 반응도식을 통해서 벤질 보호그룹이 전달될 수 있으며, 이때에 벤질그룹은 촉매적 수소화에 의해 주어진 반응도식을 통해서 벤질 보호그룹이 전달될 수 있으며, 이때에 벤질그룹은 촉매적 수소화에 의해 제거되어 2급 아민그룹 NHR2를 형성할 수 있다. 유사하게, 벤조일 그룹과 같은 아실 보호그룹이 사용될 수 있으며, 이 보호그룹은 통상적인 방법에 의해 제거된다. 유사하게, 티아졸환의 2위치에 1급아미노알킬 그룹을 갖는것이 바람직한 경우에, 프탈리미도 그룹과 같은 보호그룹이 사용될 수 있다. 이와같은 경우에, 출발물질(Ⅰ)은 R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 프탈리미도 그룹을 형성하는 것이다. 이들 그룹은, 이들이 하이드라진 분해 또는 다른 가수분해 공정에 의해 제거되기를 원할때 까지 [피리미돈(Ⅵ)과 에틸아민(Ⅴ)의 반응후에], 합성공정을 통해 전달될 수 있다. 이와같은 보호그룹은 특히, 반응도식 C에서와 같이 중간체로써 4-클로로메틸티아졸의 사용이 바람직한 경우에 중요하다. 반응도식 A에서 기술된 바람직한 합성공정에서는, 티아졸환의 2위치에서 2급 아미노알킬 그룹에 대한 이와같은 보호그룹의 사용은 필요하지 않다.
본 발명 화합물(XX )의 합성에 유용한 중간체의 변형 제조공정은 디클로로아세톤과 치환된 아미노티오아세트아미드의 반응으로 출발한다.
R1및 R2중의 하나만이 수소인 생성된 4-클로로메틸티아졸의 사용은 이미 거론되었다. 그러나, 이 공정은 다음 반응도식 F에서 설명되며, R1및 R2가 모두 수소인 본 발명의 화합물을 제조하는데 특히 중요하다.
[반응도식 F]
Figure kpo00016
상기식에서,
R, R5, A, m 및 n은 전술한 바와같은 의미를 갖는다.
반응도식 F에서, 2-(프탈리미도알킬티오아세트아미드)는 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 64, 90(1942)]의 공정에 따라 디클로로아세톤과의 반응에 의해 2-(프탈리미도알킬)-4-클로로메틸티아졸을 수득한다.
이 중간체와 시스테아민(또는, 호모시스테아민)유도체 [여기에서, 아민그룹은 목적하는 구조의 4-피리미돈에 부착된다]의 반응으로 2-(프탈리미도)-4-티아졸릴유도체(XII)를 수득하며, 보호그룹을 하이드라진으로 탈보호시켜 R1및 R2가 수소인 2-아미노알킬티아졸 유도체(XXa)를 수득한다.
반응도식 E에 따라, 이탈그룹 Q를 갖는 피리미돈(Ⅵ)을 시스테아민(또는 호모시스테아민)또는 상응하는 하이드록시 유도체와 반응시켜 2-(2-티오 또는 옥시)에틸아미노-5-치환된-4-피리미돈(Ⅷ)을 수득한다. 이 피리미돈을 다음 일반식의 머캅토 음이온과 같은 음이온을 생성시키기에 충분히 염기성인 반응 조건하에서 2-아미노알킬-4-티아졸릴메릴클로라이드(XI)와 반응시켜, Z가 황 또는 산소인 본 발명의 화합물 [(XX )단, R1또는 R2는 차단 그룹을 나타내는 것은 제외]을 수득한다.
Figure kpo00017
또한, 산 부가염으로서 2-(W-머캅토알킬아미노)-피리미돈(Ⅷ)은 2-알킬아미노-4-티아졸 메틸클로라이드의 산부가염과 함께 융합시켜 동일한 최종 생성물(XXa)을 수득할 수 있다.
L이 염소인 클로로메틸티아졸(Ⅶ)은 상응하는 하이드록시메틸티아졸(Ⅳ : 반응도식 A)을 예를들어 티오닐 클로라이드, PCl5, POCl3등으로 염소화하여 쉽게 제조한다. 또한, 반응도식 F중의 한단계에서 설명된 공정이 사용될 수 있으며, 즉, 디클로로 아세톤과 프탈아미도티오아세트아미드의 반응으로 일반식(XI)에 따르는 화합물을 직접 수득한다.
1급 티아졸릴알킬 아민 반응물(Ⅴc) [Z가 CH2이고, n이 1, 2 또는 3인 일반식(Ⅴ)]는 다음 반응도식 G에서 기술한 공정에 의해 제조할 수 있다.
[반응도식 G]
Figure kpo00018
상기식에서
R1, R2, R3, R5, n 및 m은 전술한 바와 같은 의미를 가지며, R1및R2중의 적어도 하나는(C1내지 C3)-알킬이어야 한다.
반응도식 G에 따라, 오메가(프탈리미도) 알킬 할로메틸케논(XⅥ)을 디알킬아미노티오아세트 아미드 염산염과 반응시켜 2-아미노알킬-5-치환 가능한-4-(오메가-프탈리미도)알킬티아졸(XⅦ)을 수득한다. 보호그룹은 하이드라진 하이드레이트로 가수분해하여 제까되어, 4-(오메가-아미노알킬)-티아졸(Ⅴc)을 수득한다. 알칼리 금속 수산화물로 알칼리성 가수분해하고, 이어서 묽은 염산으로 처리하는 방법이 사용될 수도 있다. 알칼리 금속 수산화물로 알칼리성 가수분해하고, 이어서 묽은 염산으로 처리하는 방법이 사용될 수도 있다. 출발물질(Ⅴa)에 상응하는 이 1급 아민생성물(Ⅴc)은 반응도식 A에 의해 제조하며, 반응도식 B 내지 D에서 기술한 반응의 각각을 수행하여 일반식(XX)의 Z가 CH2인 본 발명 화합물을 제조한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다.
[실시예 1]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(3-피리딜) 메틸-4-피리미돈의 제조
2-니트로아미노-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미돈 1.24g, 2-(2-디메틸아미노메티-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 1.14g 및 무수 에탄올 6㎖로부터 제조된 반응 혼합물을 질소대기하에서 약 1일 동안 환류시킨다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거하고 오일성 잔사를 수득한다. 물을 가하고 수층을 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 모아서, 건조하고 증발건고시켜 잔사로써 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸] 아미노-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미돈을 수득하고, 이것을 에테르로 결정화한다. 에탄올-에테르 용매 혼합물로 재결정하여 융점 122내지 123℃의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미돈을 수득한다.
수율 : 0.68g
분석 계산치 : C 54.78; H 5.81; N 20.17
실측치 : C 54.94; H 5.65; N 19.91
[실시예 2]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-[5-(1, 3-벤조디옥솔릴0] 메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 1의 공정에 따라서, 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸아민 1.09g 및 2-니트로아미노-5-[5-(1, 3-벤조디옥솔릴)] 메틸-4-피리미돈 1.40g을 무수 에탄올 6㎖내에 용해시키고, 용액을 약 1일동안 환류 가열한다. 휘발성 성분은 증발시켜 제거한다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하여, 건조하고, 증발시켜 에틸 아세테이트를 제거한다. 사이클로헥산으로 연마하여 결정성 물질을 수득하고, 이것을 여과하여 분리한다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 약 110내지 111℃에서 용융하는 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-[5-(1, 3-벤조디옥솔릴)]메틸-4-피리미돈 0.38g을 수득한다.
분석 계산치 : C 54.88; H 5.48; N 15.24
실측치 : C 54.68; H 5.22; N 14.95
[실시예 3]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 1의 공정에 따라, 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 0.75g 및 2-니트로아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈 0.78g을 무수 에탄올 5ml내에 용해시키고, 생성된 용액을 약 1일동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 건조한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 에틸아세테이트-에테르 용매혼합물로 재결정한 후에 약 154내지 155℃에서 용융하는 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈의 결정을 수득한다. 수율 0.56g
분석 계산치 : C 55.79; H 6.09; N 19.52
실측치 : C 56.02; H 6.06; N 19.50
[실시예 4]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 1의 공정에 따라, 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 1.29g 및 2-니트로아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 1.54g을 에탄올 50ml에 용해시키고, 생성된 용액을 약 1주일 동안 환류온도에서 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 구배관계의 용출 크로마토그라피(실리카-에탄올/에틸 아세테이트/수산화 암모늄)로 정제한다. 목적하는 피리미돈을 함유하는 분획을 합쳐서 모은 분획으로 부터 용매를 제거한다.
생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 137내지 138℃의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈을 수득한다.
분석 계산치 : C 53.79; H 5.87; N 18.82
실측치 : C 53.53; H 6.01; N 18.72
[실시예 5]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(5, 6-디메틸-3-피리딜) 메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 1의 공정에 따라, 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 1.29g 및 2-니트로아미노-5-(5, 6-디메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈 1.29g을 무수 에탄올 2.5g내에 용해시키고, 혼합물을 51시간 동안 환류온도로 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 고압 액체 구배용출 크로마토그라피(실리카-에탄올/에틸 아세테이트/ 수산화암모늄)로 정제한다.
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]아미노-5-(5, 6-디메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈을 함유하는 분획을 모아서, 모은 분획으로부터 용매를 제거한다. 생성된 잔사에 과량의 에탄올성 염화수소를 가한다. 에탄올을 증발시켜 에탄올/에틸 아세테이트 용매 혼합물로 2회 재결정한 후에 약 207내지 210℃에서 용융하는 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸] 아미노-5-(5, 6-디메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈 3염산염을 수득한다. 수율1.13g
분석 계산치 : C 45.54; H 5.64; N 5.17
실측치 : C 45.29; H 5.39; N 5.21
[실시예 6]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(6-하이드록시-3-피리딜) 메틸-4-피리미돈의 제조
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸]아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈(실시예 4로부터) 0.92g으로부터 용액을 제조한다. 에탄올 25ml 및 2N 염산 수용액 25ml의 혼합물을 가한다. 용액을 약 4일 동안 환류온도로 가열한 후에 5N수산화나트륨수용액을 가하여 염기성화 한다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거한다. 생성된 잔사를 에탄올로 연마하고 여과한다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 잔사를 고압 액체 구배용출 크로크로마토그라피(실리카-에탄올/에틸 아세테이트/수산화 암모늄)를 사용하여 크로마토그라피 한다.
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸] 아미노-5-(6-하이드록시-3-피리딜)-메틸-4-피리미돈을 함유하는 분획을 합쳐서, 모은 분획으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 에테르의 혼합물로 결정화시켜 융점 약 125내지 128℃의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸] 아미노-5-(6-하이드록시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈 0.61g을 수득한다.
분석 계산치 : C 52.76; H 5.59; N 19.43
실측치 : C 52.64; H 5.39; N 19.21
[실시예 7]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜)메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 1의 공정에 따라, 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 1.62g, 2-니트로아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜)메틸-4-피리미돈 1.94g 및 에탄올 30ml로부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 교반하고, 약 42시간동안 환류온도에서 가열한다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거하고, 잔사는 고압액체 구배용출 크로마토그라피(실리카-에탄올/에틸 아세테이트/수산화암모늄)로 정제한다. 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜) 메틸-4-피리미돈을 함유하는 분획을 모아서, 이것으로부터 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 사이클로헥산-에테르 용매혼합물로 재결정하여 융점 79내지 80℃의 2-[2-(2-디메틸아미조메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸] 아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜)메틸-4-피리미돈을 수득한다.
분석 계산치 : C 53.79; H 5.87; N 18.82
실측치 : C 53.53; H 5.71; N 18.64
[실시예 8]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(3-피리딜)메틸-6-메틸-4-피리미돈의 제조
2-[2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오]-에틸아민 1.16g, 2-니트로아미노-5-(3-피리딜)-메틸-6-메틸-4-피리미돈 1.31g 및 무수 에탄올 25ml로부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 약 5일동안 환류 온도에서 가열한 후에, 에탄올을 증발시켜 제거한다. 잔사는 고압 액체 구배용출 크로마토 그라피(실리카-에탄올/에틸 아세테이트/수산화 암모늄)를 사용하여 크로마토그라피한다. 2-[2-(디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]아미노-5-(3-피리딜)메틸-6-메틸-4-피리미돈을 함유하는 분획을 합쳐서, 모은 분획으로부터 용매를 제거한다. 결정성 물질 1.1g을 수득하여, 이것은 에탄올 및 에테르의 혼합물로부터 재결정한 후에 약 130내지 131℃의 융점을 갖는다. 수율 1.03g
여기에서 제조된 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸]아미노-5-(3-피리딜)메틸-6-메틸-4-피리미돈은 다음과 같은 분석치를 갖는다.
분석 계산치 : C 55.79; H 6.09; N 19.52
실측치 : C 55.73; H 5.98; N 19.31
[실시예 9]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(2-하이드록시-4-피리딜) 메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 6의 공정에 따라, 2N염산 수용액 15ml 및 에탄올 10ml내의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜)메틸-4-피리미돈(실시예 7로부터) 0.51g으로부터 제조한 용액을 약 5일동안 환류온도로 가열한다. 다음에 휘발성 성분을 증발시켜 제거하고, 생성된 잔사를 물에 용해시킨다, 산성 수용액을 수산화 암모늄으로 중화한다. 물을 증발시켜 제거한다. 잔사를 에탄올로 수회 추출한다. 에탄올 추출물을 합쳐서 에탄올을 증발시켜 제거한다. 남은 잔사를 고압액체 구배 용출 크로마토그라피(실리카-에탄올/에틸 아세테이트/수산화암모늄)로 정제한다. 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸]아미노-5-(2-하이드록시-4-피리딜)-메틸-4-피리미돈을 함유하는 분획을 모아서, 이것으로부터 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화하여 다음과 같은 분석치를 갖는 융점 152내지 154℃의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(2-하이드록시-4-피리딜)메틸-4-피리미돈 200mg을 수득한다.
분석 계산치 : C 52.76; H 5.59; N 19.43
실측치 : C 52.50; H 5.49; N 19.22
[실시예 10]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(2-피리딜) 메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 1의 공정에 따라, 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 1.62g, 2-니트로아미노-5-(2-피리딜)메틸-4-피리미돈 1.73g 및 에탄올 20ml로 부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 약 21시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 고압 액체구배용출 크로마토그라피(실리카-에탄올/에틸 아세테이트/수산화암모늄)로 정제한다. 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(2-피리딜)메틸-4-피리미돈(TLC로 확인)을 함유하는 분획을 모아서, 모은 분획으로부터 용매를 증발 제거한다. 생성된 결정성 잔사를 에탄올내에 용해시키고, 약간 과량의 5N염산 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 생성된 결정성 잔사를 메탄올 및 에탄올의 혼합물로 재결정하여 융점 205내지 207℃의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(2-피리딜)메틸-4-피리미돈 3염산염 1.2g을 수득한다.
분석 계산치 : C 43.39; H 5.17; N 15.98
실측치 : C 43.11; H 5.21; N 16.01
[실시예 11]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(4-피리딜) 메틸-4-피리미돈의 제조
실시예 1의 공정에 따라, 2-니트로아미노-5-(4-피리딜)-메틸-4-피리미돈을 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민과 반응시켜 메탄올/에탄올용매 혼합물로 재결정한 후에 융점 200내지 202℃의 3염산염으로써 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸] 아미노-5-(4-피리딜) 메틸-4-피리미돈을 수득한다.
분석 계산치 : C 43.39; H 5.17; N 15.98
실측치 : C 43.37; H 5.33; N 15.71
[실시예 12]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(3-피리딜) 메톡시-4-피리미돈의 제조
피리딘 20ml내의 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 1.26g 및 2-메틸티오-5-(3-피리딜)메톡시-4-피리미돈 1.36g으로부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 약 2일동안 환류온도로 가열한다. 다음에 피리딘을 진공중에서 증발시켜 제거하고, 생성된 잔사를 실리카상에서 고압액체 크로마토그라피 한다. TLC에 의해 목적 화합물을 함유하는 것으로 확인된 분획을 모아서, 모은 분회을 용매로써 3% 암모니아화 에탄올을 사용하여 실리카 제조용 플레이트상에서 재크로마토그라피 한다. 이렇게 하여 수득한 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸] 아미노-5-(3-피리딜) 메톡시-4-피리미돈 유기염기를 표준 공정에 의해 3염산염으로 전환시킨다. 에탄올로 조 3염산염을 재결정하여 융점이 183내지 185℃인 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]아미노-5-(3-피리딜)-메톡시-4-피리미돈 3염산염을 수득한다.
분석 계산치 : C 42.11; H 5.02; N 15.51
실측치 : C 42.35; H 5.11; N 15.71
[실시예 13]
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(3-피리딜) 메틸-4-피리미딘티온의 제조
실시예 12의 공정에 따라, 피리딘 15ml내의 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 1.11g 및 2-메틸티오-5-(3-피리딜)-메틸-4-피리미딘티온 1.24g의 혼합물을 2일 동안 환류시킨다. 목적하는 반응 생성물을 용출제로 에틸 아세테이트/에탄올/수산화 암모늄 용매제를 사용하여 실리카상에서 구배용출 고압액체 크로마토그라피하여 정제한다.
TLC에 의해 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]아미노-5-(3-피리딜)-메틸-4-피리미딘티온 유리염기를 함유하는 것으로 확인된 분획을 합쳐서 증발시켜 제거한다.
유리염기는 표준 공정에 의해 상응하는 3염산염으로 전환시킨다. 에탄올로부터 3염산염을 재결정하여융점 187내지 189℃의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸]-아미노-5-(3-피리딜) 메틸-4-피리미딘티온 3염산염(0.8g)을 수득한다.
석분 계산치 : C 42.10; H 5.02; N 15.51
실측치 : C 42.06; H 4.83; N 15.75
[실시예 14]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)옥시-4-피리미돈의 제조
실시예 12의 공정에 따라, 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 1.29g 및 2-메틸티오-5-(6-메틸-3-피리딜)-옥시-4-피리미돈 1.38g의 혼합물을 약 88시간동안 환류온도로 가열한다. 그후에, 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고 잔사는 에탄올 내에 용해한다. 에탄올성 용액을 증발 건고시킨다. 잔사를 용출제로 에틸 아세테이트/에탄올/수산화암모늄용매계를 사용하는 구배용출 기술로 실리카 상에서 고압액체 크로마토그라피한다. TLC에 의해 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸〕아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)옥시-4-피리미돈을 함유하는 것으로 확인된 분획을 모아서, 용매를 증발 제거한다. 생성된 잔사를 용출제로 3%암모니아화 에탄올을 사용하여 실리카제조용 플레이트상에서 재크로마토그라피한다. 이렇게하여 수득한 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)옥시-4-피리미돈 유리염기를 표준 공정에 의해 상응하는 3염산염으로 전환시킨다. 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)옥시-4-피리미돈 3-염산염은 에탄올, 에틸아세테이트 및 에테르의 혼합물로 재결정한 후에 약 216내지 220℃에서 용융한다. 수율=0.36g
분석 계산치 : C 42.11 ; H 5.02 ; N 15.51
실측치 : C 43.34 ; H 5.21 ; N 15.39
[실시예 15]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-〔5-(3-피리딜)에틸〕-4-피리미돈의 제조
실시예 12의 공정에 따라, 무수 피리딘 25ml내의 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 1.29g 및 2-메틸티오-5-〔2-(3-피리딜-에틸〕-4-피리미돈 1.37g의 혼합물을 약 4일동안 환류온도로 가열한다.
용매는 진공중에서 제거한다. 잔사를 에탄올내에 용해시키고, 에탄올은 증발시킨다. 잔사를 용출제 로 에틸 아세테이트/에탄올/수산화 암모늄 용매계를 사용하여 구배 용출 기술로 실리카 상에 고압 액체 크로마토그라피 하여 정제한다. TLC에 의해 목적 생성물을 함유하는 것으로 확인된 분획을 모으고, 모은 분획을 용매로 3% 암모니아화 에탄올을 사용하여 실리카 제조용 플레이트 상에서 재크로마토그라피 한다. 이렇게 하여 수득된 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-〔2-(3-피리딜)에틸〕-4-피리미돈 유리 염기를 표준 공정에 의해 3염산염으로 전환시키며, 이것은 에탄올/에틸 아세테이트/에테르 용매 혼합물로 재결정한 후에 226 내지 228℃에서 용융한다. 수율 : 1.0g
분석 계산치 : C 44.49 ; H 5.41 ; N 15.56
실측치 : C 44.24 ; H 5.29 ; N 15.34
상기한 실시예에서 기술한 공정을 사용하여 유사하게 다음 화합물들을 제조한다.
[실시예 16]
2-〔2-(2-N-피릴리디노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸〕아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈
2-(2-N-피롤리디노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 및 2-메틸티오-5〔2-(6-메틸-3-피리딜)-메틸〕-4-피리미돈으로부터 제조한다.
수율 : 38% 융점 : 150 내지 160.5℃
[실시예 17]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(2-메틸-4-피리딜)메틸-4-피리미돈 3염산염
2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 및 2-메틸티오-5-〔2-(2-메틸-4-피리딜)-메틸〕-4-피리미돈으로부터 제조한다.
수율 : 18%. 융점 : 191 내지 193℃
[실시예 18]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸〕아미노-5-(2-티아졸릴)메틸-4-피리미돈
2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 및 2-니트로아미노-5-(2-티아졸릴)메틸-4-피리미돈으로부터 제조한다.
수율 : 53%. 융점 115 내지 116℃
[실시예 19]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(2-푸릴) 메틸-4-피리미돈, 2염산염
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 및 2-니트로아미노-5-(2-푸릴) 메틸-4-피리미돈으로부터 제조한다.
수율 : 33%. 융점 156 내지 158℃
[실시예 20]
2-〔2-(2-메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(6-메틸-3-피리딜) 메틸-4-피리미돈
2-〔2-(2-메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 및 2-메틸티오-5-(6-메틸-3-피리딜)-4-메틸피리미돈으로부터 제조한다.
수율 : 15%. 융점 : 192 내지 194℃
[실시예 21]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸〕-아미노-5-(이미다졸-4-일) 메틸-4-피리미돈
에탄올(11ml) 내의 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민(2.3g) 및 2-니트로아미노-5-〔1-(4, 4'-디메톡시벤즈하이드릴)-이미다졸-4-일메틸〕-4-피리미돈(4.62g)의 용액을 22시간동안 환류시킨다. 에탄올을 용액으로부터 증발시키고 잔사는 HPLC를 사용하여 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 합쳐서 용매를 제거하여 유리상의 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-〔1-(4, 4'-디메톡시벤즈하이드릴)-이미다졸-4-일메틸〕-4-피리미돈 약 1.6g을 수득한다.
상기 제조한 화합물 1.6g, 아니솔 3ml 및 트리플루오로아세트산 30ml로 이루어진 용액을 TLC에 의해 출발물질이 잔존하지 않는 것이 측정될때까지 3시간 동안 환류시킨다. 휘발성 성분을 용액으로부터 증발시키고, 잔사에 5N HCl 및 에탄올을 가한다. 용액을 다시 증발 건고시킨다. 잔사에 물을 가하고 용액을 에테르로 추출한다. 산 수용액을 탄산 칼륨으로 염기성으로 만들고, 염기성 용액을 증발 건고시킨다. 잔사에 이소-프로판올을 가하고 증발시킨다. 생성된 잔사를 열 이스프로판올의 분취량으로 수회 추출한다. 추출물을 합쳐서냉각시킨 후에 여과하여 무기염을 제거한다. 여액으로부터 용매를 증발시켜 목적생성물을 함유하는 유리상 물질을 수득한다. 조생성물은 HPLC로 정제하고 무정형 고체로 수득한다.
m/e : 406, P+1.
[실시예 22]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(5-메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈, 3염산염 수화물
표제 화합물은 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 및 2-메틸티오-5-(5-메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈으로부터 수화물(3.5H2O)로 제조된다.
수율 : 6%. 융점 : 80℃(포움), 220 내지 240℃(분해)
[실시예 23]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(2-메톡시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈
표제 생성물을 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸아민 및 2-니트로아미노-5-〔2-(2-메톡시-3-피리딜)-메틸〕-4-피리미돈으로부터 유사하게 제조한다.
수율 : 44%. 융점 : (유리상).
[실시예 24]
2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕-아미노-5-(2-하이드록시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈, 2염산염
표제 화합물은 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민을 2-니트로아미노-5-(2-메톡시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈과 반응시키고, 이어서 최초 생성물 중의 2-메톡시 치환체를 염산으로 가수분해하여 2-하이드록시 그룹으로 형성시켜 제조한다.
수율 : 11%. 융점 : 118 내지 123℃(EtOAc-Et2O로부터 재결정한 후에)
본 발명 화합물의 제조에 유용한 출발물질은 다음의 제조실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
[제조실시예 1]
에틸 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸카복실레이트의 제조
디메틸아미노티오아세트아미드 염산염 15.5g, 에틸 브로모피루베이트20.5g 및 에탄올 100ml를 함유하는 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류온도로 가열한 후에, 용매를 회전 증발기내의 진공중에서 제거한다.
상기 반응에서 형성된 에틸 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸카복실레이트를 함유하는 잔사를 에테르 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 수층을 분리한다. 에테르층은 동량의 물로 추출한 다음에 버린다. 2개의 수층을 합쳐서 에테르로 세척한다. 에테르층을 다시 버리고, 수층을 0 내지 5℃범위의 온도로 냉각한다. 수층이 리트머스에 대하여 염기성 반응을 나타낼 때까지 고체탄산칼륨을 가한다. 에틸 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸카복실레이트 유리 염기를 함유하는 오일을 분리한다. 오일성층을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 분리하여 건조한다. 진공에서 증발시켜 에테르를 제거한다. 생성된 잔사를 구배 고압 액체 크로마토그라피(실리카 에틸 아세테이트)로 정제한다. 이렇게 하여 수득한 에틸 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸카복실레이트는 다음과 같은 물리적 특징을 갖는다.
분석 계산치 : C 50.45 ; H 6.59 ; N 13.07 ; S 14.96
실측치 : C 50.13 ; H 6.39 ; N 12.89 ; S 15.04
CDCl3(TMS 내부 표준) 내에서의 NMR 스펙트럼은 다음과 같은 시그날(δ)을 나타낸다 : 1.43(삼중선, 3H), 2.40(단일선, 6H), 3.87(단일선, 2H), 4.47(사중선, 2H), 8.20(단일선, 1H)
상기 공정에 따라, 에탄올 100ml 내에 에틸 브로모피루베이트 20.4g 및 N-메틸-N-벤조일 티오아세트아미드 20.8g을 함유하는 용액을 약 4시간 동안 환류온도로 가열한다. 용매를 진공에서 증발 제거하고, 생성된 잔사를 4.5N 염산 수용액 65ml에 용해시킨다. 산성 수층을 에테르로 추출하여, 에테르 추출물은 버린다. 수층에 탄산 나트륨 11.5g을 가한다. 상기 반응에서 형성된, 용액에 불용인 에틸 2-(메틸벤조일아미노메틸)-4-티아졸 카복실레이트를 분리하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 분리하여 건조시킨다. 에테르를 증발시켜, 에틸 아세테이트로 재결정한 후의 융점이 약 151.5 내지 153.5℃인 에틸 2-(메틸벤조일아미노메틸)-4-티아졸카복실레이트 20.0g을 수득한다.
분석 계산치 : C 59.19 ; H 5.30 ; N 9.20
실측치 : C 58.98 ; H 5.25 ; N 8.90
CDCl3(TMS 내부 표준) 내에서의 NMR 스펙트럼은 다음과 같은 시그날(δ)을 나타낸다 :
1.42(삼중선, 3H), 3.07(단일선, 3H), 4.41(사중선, 2H), 4.98(단일선, 2H), 7.40(명백한 단일선, 5H), 8.16(단일선, 1H).
[제조실시예 2]
2-디메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올의 제조
무수 테트라하이드로푸란 약 35ml 내에 에틸 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸카복실레이트 12.5g을 용해시킨 용액을 제조한 다음에, 질소 대기하에서 약 0℃로 냉각한다. 온도를 0 내지 5℃ 범위로 유지하면서, THF 내의 리튬 트리에틸보로하이드라이드 1몰 용액 약 130ml를 적가한다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반한 후에, 온도를 -3℃ 내지 0℃ 범위로 유지하면서 6N 염산 수용액 36ml를 가한다. 휘발성 성분을 회전증발기 상의 진공중에서 제거한다. 생성된 잔사에 물을 가하고, 휘발성 성분은 다시 제거한다. 잔사에 물을 다시 가하고, 수성 혼합물을 에테르로 수회 추출한다. 에테르 추출물을 분리하여 버린다. 다음에 수용액을 냉각하고 고체 탄산칼륨을 가하여 염기성으로 만든다. 생성된 알칼리성의 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 염기성 용액에 불용성인 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올을 분리하여 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합쳐서, 합친 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음에 건조한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 제거한다. 중량 약 7.7g인 갈색 오일로 이루어진 잔사는 상기 반응에서 형성된 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올을 함유하며, 이것은 다음과 같은 물리적 특성을 갖는다.
분석 계산치 : C 48.81 ; H 7.02 ; N 15.26
실축치 : C 48.71 ; H 6.77 ; N 15.85
CDCl3(TMS 내부 표준) 내에서의 NMR 스펙트럼은 다음과 같은 시그날(δ)을 나타낸다 :
2.23(단일선, 6H), 3.74(단일선, 2H), 4.32(단일선, 1H), 4.72(단일선, 2H), 7.15(단일선, 1H).
비점=0.5 토르에서 102℃
상기 반응에 따라, 에틸 N-메틸-N-벤조일 2-아메노메틸-4-티아졸 카복실레이트 22.5g을 질소대기하에서 무수 THF 125ml에 용해시킨다. THF 내의 1M LiEt3BH 320ml를 가한다. (상기 실시예에서의 양보다 과량의 보로하이드라이드가 필요한데, 왜냐하면 에틸 에스테르 그룹을 모두 하이드록시메틸 그룹으로 환원시키고, 벤조일 그룹을 벤질 알콜로써 제거하여 2급 아민을 형성시키는 것일 필요하기 때문이다) 반응 혼합물을 상기 공정에 따라 6N 염산 수용액 및 물로 분해시켜 완결시킨다. 휘발성 성분을 제거한 후에 남는 잔사는 송조한 오일이며, 이것을 소량의 물과 에테르 60ml에 용해시킨다. 12N 염산수용액 1ml를 가하여 수성 상을 강산성으로 만든다. 에테르층을 분리하고 수층은 에테르 동량씩으로 5번 이상 추출한다. 에테르 추출물은 버린다. 수층을 분리하여 진공중에서 증발시켜 물을 제거한다. 산성 잔사를 50%수산화나트륨 수용액(물 6ml 중 6g)을 가하여 강 염기성으로 만든다(냉각하면서).
상기 반응 순서에 의해 생성된 2-메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올은 알칼리성 층에 불용이며, 분리된다. 화합물을 연속 추출기를 사용하여 에틸 아세테이트내에 녹인다. 용매를 제거하면 2-메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올을 함유하는 중량 10.7g의 황갈색 오일성 잔사가 남는다. 화합물은 표준 실험실 공정에 의해 2염산염으로 전환된다.
또한, 이소프로판올 20ml 내의 에틸 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸카복실레이트 2.14g 및 나트륨 보로하이드라이드 0.38g의 혼합물을 약 14시간 동안 환류온도에서 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 물 2ml를 조심스럽게 가하고, 이어서 5N 염산 수용액 4ml를 가한다. 휘발성 성분은 증발시켜 제거한다.메탄올(10ml)을 가하고 혼합물은 약 1시간 동안 환류온도로 가열한다. 메탄올을 증발시켜 제거하고, 잔사 고체를 증기욕상에서 이소프로판올 10ml 내에 용해시킨다.
이소프로판올 용액을 경사하여 분리하고 고체는 이소프로판올 10ml로 재추출한다. 이소프로판올 용액 및 추출물을 합쳐서, 합친 용액을 열시여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 냉각하고, 생성된 결정성 고체를 분리하여 여과에 의해 회수한다. 여과 케이크를 이소프로판올로 재결정하여 융점이 153 내지 154℃인 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올 염산염 1.73g을 수득한다.
분석 계산치 : C 40.28 ; H 6.28 ; Cl 16.99 ; N 13.42
실축치 : C 40.38 ; H 5.04 ; Cl 17.24 ; N 13.12
본 실시예의 공정에 의해 생성된 메탄올은 다음 공정에 따라 상응하는 티아졸메틸 클로라이드로 용이하게 전환된다 : 2-디메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올 염산염 1.05g 및 클로로포름 15ml로부터 현탁액을 제조한다. 티오닐클로라이드(2.50g)를 가하고 생성된 혼합물을 약 2.75시간동안 환류온도에서 교반한다. 과잉의 티오닐클로라이드를 포함한 어떤 휘발성 성분은 증발에 의해 제거한다. 잔사를 클로로포름에 현탁시키고, 증발에 의해 클로로포름을 제거한다. 다음에 잔사를 메탄올-에틸 아세테이트 용매 혼합물로 재결정하여 융점 136 내지 138℃의 2-디메틸아미노-메틸-4-티아졸릴메틸클로라이드 염산염을 수득한다.
분석 계산치 : C 37.01 ; H 5.32 ; Cl 31.21 ; N 12.33
실축치 : C 37.13 ; H 5.06 ; Cl 31.41 ; N 12.36
[제조실시예 3]
2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸아민의 제조
2-디메틸아미노메틸-4-티아졸메탄올 18.8g, 2-아미노에탄티올 염산염(시스테아민 염산염) 12.8g 및 84% 브롬화수소산 수용액 160ml로부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 약 11시간동안 약 100℃에서 교반한다. 휘발성 성분을 회전 증발기 상의 진공중에서 제거한다. 물을 가하고 다시 휘발성 성분을 증발시켜 제거한다. 상기 반응에서 형성된 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸아민 3브롬화수소산염을 함유하는 생성된 잔사를 에탄올에 용해시킨다. 에탄올을 증발시키고 생성된 잔사를 다시 에탄올에 재용해시킨다. 에탄올을 증발시켜 흡습성 잔사를 수득하고 이것을 메탄올-에틸 아세테이트 용매혼합물로 재결정한다. 이렇게하여 제조된 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸아민 3브롬화수소산염은 다음과 같은 물리적 특징을 갖는다.
분석 계산치 : C 22.80 ; H 4.25 ; Br 50.56 ; N 8.86 ; S 13.53
실축치 : C 23.02 ; H 4.31 ; Br 50.64 ; N 8.80 ; S 13.60
DMSOd3(TMS 내부 표준) 내에서의 NMR 스펙트럼은 다음의 시그날(δ)을 나타낸다 :
2.55 내지 3.2(다중선, 4H), 2.84(단일선, 6H), 3.92(단일선, 2H), 4.74(단일선, 2H), 7.2 내지 7.7(브로드, 1H), 7.94(단일선, 1H), 7.92(브로드, 3H), 10.22(브로드, 1H).
상기 공정에 따라, 2-(메틸아미노메틸)-4-티아졸메탄올 2염산염 10.1 밀리몰, 시스테아민 염산염 1.15g 및 48% 브롬화수소산 수용액 15ml를 약 100℃에서 약 7.5시간 동안 교반한다. 물 및 브롬화수소산을 회전 증발기 상에서 제거한 후, 상기 반응에서 형성된 2-(2-메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸아민 3브롬화수소산염을 함유하는 생성된 잔사를 물에 용해시키고, 물은 증발시켜 제거한다. 잔사를 다시 물에 녹이고, 물은 증발시켜 제거한다. 다음에 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 물 15ml 내의 탄산칼륨 5.5g의 용액을 가한다. 생성된 알칼리성 용액을 증발 건고시킨다. 2-(2-메틸아미노-메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸아민의 유리염기를 함유하는 생성된 잔사를 에탄올로 슬러리화하고, 에탄올을 분리하고 증발시켜 제거한다. 잔사를 이소프로판올로 2회 슬러리화한다. 다음에 잔사를 비등 이소프로판올로 수회 추출하고, 이소프로판올 추출물을 합쳐서 여과한다. 이소프로판올을 제거하여 황색 오일을 수득한다. 황색오일을 클로로포름내에 용해시키고, 클로로포름 용액을 여과한다. 여액으로부터 클로로포름을 증발시켜 2-(2-메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸아민을 함유하는 황색오일 1.59g을 수득한다. 화합물은 다음과 같은 물리적 특징을 갖는다 :
CDCl3(TMS 내부 표준) 내에서의 NMR 스펙트럼은 다음과 같은 시그날(δ)을 나타낸다 :
1.53(중복된 단일선, 3H), 2.53(단일선, 3H), 2.62(3중선, 2H), 2.86(3중선, 2H), 3.81(단일선, 2H), 4.04(단일선, 2H), 7.04(단일선, 1H).
상기 1급 아민은 2-디알킬아미노알킬-4-이소티아졸릴메틸클로라이드 산 부가염과 시스테아민(또는 호모시스테아민)의 산부가염의 용융을 포함한 변형공정에 의해 제조할 수 있다. 이러한 변형공정은 다음과 같이 구체적으로 설명된다.
2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸클로라이드 염산염(1.92g) 및 시스테아민 염산염(0.96g)을 완전히 혼합하고, 혼합물을 무수 조건하에서 1시간에 걸쳐 약 100℃로 서서히 가열한다. 다음에 반응혼합물을 6시간 동안 104 내지 110℃ 범위에서 가열한 후에, 반응이 거의 완결된 것을 TLC〔실리카-95 : 5 에탄올 NH4OH(0.88sp. gr.)〕로 확인한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 냉각된 용융물을 최소량의 물에 용해시킨다. 용액을 회전 증발기에 옮기고, 물을 제거한다. 생성된 잔사를 고화하고 고체를 메탄올-에틸 아세테이트 용매 혼합물로 재결정한다. 이렇게 생성된 2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸아민 3 염산염의 흡습성 결정은 HCl의 방출과 함께 약 165 내지 172℃에서 용융한다.
분석 계산치 : C 31.72 ; H 5.91 ; Cl 31.21 ; N 12.33 ; S 18.82
실축치 : C 31.63 ; H 6.15 ; Cl 31.34 ; N 12.62 ; S 18.63.
[제조실시예 4]
2-〔2-(3-디메틸아미노) 프로필-4-티아졸릴메틸티오〕-에틸아민의 제조
4-디메틸아미노부티로니트릴 95.2g, 피리딘 134.3g, 트리에틸아민 257.6g 및 H2S 113g을 함유하는 반응 혼합물을 제조한다. 반응혼합물을 오토클레이브내에 넣고 오토클레이브를 55℃에서 약 16시간 동안 진탕한다. 다음에 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 꺼내고 휘발성 성분은 진공중에서 증발시켜 제거한다.
상기 반응에서 형성된 4-디메틸아미노티오부티르아미드를 함유하는 생성된 잔사를 비등 에틸 아세테이트 약 1.5
Figure kpo00019
에 용해시킨다.
이렇게하여 생성된 혼합물을 셀룰로오즈(hyflo supercel)를 통하여 여과한다. 여액을 결정이 형성될 때까지 농축한다. 결정을 여과하여 분리하고, 분리된 결정을 에틸 아세테이트로 세척한다.
융점 약 77℃인 4-디메틸아미노티오부티르아미드 60g을 수득한다.
분석 계산치 : C 49.27 ; H 9.65 ; N 19.15
실측치 : C 49.07 ; H 9.59 ; N 18.99
에탄올 50ml 내의 4-디메틸아미노티오부티르아미드 14.6g으로부터 현탁액을 제조한다. 무수에탄올 50ml 내의 무수 염화수소 3.65g의 냉 용액을 가하고 이어서 에틸 브로모피루베이트 21.5g을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위온도에서 약 1시간동안 교반한 다음에 추가로 2.25시간동안 환류온도로 가열한다. 휘발성 성분을 진공에서 증발시켜 제거하고 생성된 잔사를 물 및 디에틸에테르의 혼합물에 녹인다. 수층을 분리하고 분리된 층을 에테르 동량씩으로 수회 추출한다.
수용액을 다시 냉각한 다음에 고체중탄산 나트륨 및 탄산나트륨을 가하여 염기성(pH=10)으로 만든다. 알칼리성 수용액에 불용성인 에틸 2-(3-디메틸아미노)프로필-4-티아졸카복실레이트를 분리하고 에테르내로 추출한다. 에테르추출물을 합쳐서 건조하고, 진공에서 증발시켜 이들로부터 에테르를 제거하여 오일로써 카복실레이트 에스테르 21g을 수득한다. 화합물은 다음과 같은 물리적 특징을 갖는다.
박층 크로마토그라피(실리카 -95 : 5 에탄올/암모니아 용매계) : Rf=0.43
NMR(CDCl3-TMS) δ : 1.46(삼중선, 3H), 2.27(단일선, 6H), 1.8 내지 2.6(다중선, 약 4H), 3.24(삼중선, 2H), 4.43(사중선, 2H), 8.04(단일선, 1H).
실시예 2의 공정에 따라, 에틸 2-(3-디메틸아미노)프로필-4-티아졸카복실레이트를 리튬트리에틸보로하이드라이드로 환원시켜 오일로써 2-(3-디메틸아미노)프로필-4-티아졸메탄올을 수득한다.
화합물은 다음과 같은 물리적 특징을 갖는다.
박층 크로마토그라피, Rf=0.42(실리카 -95 : 5 에탄올/수산화암모늄 용매계) :
NMR(CDCl3-TMS) δ : 2.15(단일선, 6H), 1.62 내지 2.50(다중선, 약 4H), 2.05(삼중선, 2H), 3.75(매우 브로드, 약 1H), 4.65(단일선 2H), 7.0(단일선, 1H).
상기 4-티아졸메탄올 약 2.0g을 에탄올내에 용해시키고 여기에 에탄올 내의 무수 염화수소 0.36g을 가한다. 에탄올을 증방시켜 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 연마한다. 결정이 형성되며, 결정은 여과하여 분리한다. 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정하여 융점 125 내지 127℃의 2-(3-디메틸아미노)프로필-4-티아졸메탄올 염산염을 수득한다.
분석 계산치 : C 45.66 ; H 7.24 ; N 11.83
실측치 : C 45.38 ; H 7.39 ; N 11.63
상기 티아졸 메탄올 염산염 1.43g, 동일중량의 티오닐 클로라이드 및 클로로포름 35ml로 부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응혼합물을 약 3.5시간동안 교반하면서 환류온도로 가열한다.
휘발성 성분을 진공중에서 제거하고, 결정성 잔사를 에틸 아세테이트로 연마한다. 에틸 아세테이트 현탁액을 여과한다. 여과 케이크를 메탄올 및 아세테이트의 혼합물로 재결정하여 융점 149 내지 151℃의 4-(클로로메틸)-N, N-디메틸-2-티아졸프로판아민 염산염을 수득한다.
분석 계산치 : C 42.36 ; H 6.32 ; N 27.78
실측치 : C 42.11 ; H 6.18 ; N 27.57
[제조실시예 5]
2-〔2-(2-디메틸아미노)에틸-4-티아졸릴메틸티오-에틸아민의 제조
N, N-디메틸시아노아세트아미드 22.4g, 액체황화수소 21ml 및 트리에틸아민 1ml로부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 오토클레이브내에 넣고, 오토클레이브를 약 12시간동안 약 55℃에서 진탕한다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 꺼내고 휘발성 성분은 증발시켜 제거한다. 잔사에 에탄올을 가하고 여기에서 결정성 고체가 형성된다. 고체를 여과하고 여과케이크를 냉 에탄올로 세척한다.
융점 111 내지 114℃의 3-아미노-3-티옥소-N, N-디메틸프로판아미드 21g을 수득한다. 화합물은 다음과 같은 NMR(CDCl3+DMSOd6)을 나타낸다 : δ 3.07(이중선, 6H), 3.82(단일선, 2H), 9.1(매우 브로드1H).
3-아미노-3-티옥소-N, N-디메틸프로판아미드 21g, 에틸브로모피루베이트 21ml 및 에탄올 200ml로부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류온도로 가열한 후에 증발시켜 에탄올을 제거한다. 남은 결정성 고체를 에탄올로 연마하고 제여과한다. 조생성물을 에탄올로 재결정하여 융점이 약 150 내지 153℃인 에틸 2-디메틸아미노카보닐메틸렌-4-티아졸카복실레이트 브롬화수소산염 20.5g을 수득한다. 화합물을 다음과 같은 NMR(CDCl3)을 나타낸다 :
δ 1.43(삼중선, 3H), 3.10(이중선, 6H), 4.45(사중선, 2H). 5.02(단일선, 2H), 8.33(단일선, 1H), 10.6(단일선, 1H).
에틸 2-디메틸아미노카보닐메틸렌-4-티아졸카복실레이트브롬화수소산염 20.5g, 에탄올 50ml 및 물 50ml로부터 용액을 제조한다. 1N 수산화나트륨 수용액 127ml를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 약 24시간동안 교반한다. 다음에 에탄올을 증발시켜 제거한다. 수층을 에테르로 추출하고 에테르는 버린다. 다음에 1N 염산 수용액 63.5ml를 가한다. 산성 수용액을 밤새 냉각시키고, 2-디메틸-아미노카보닐메틸렌-2-티아졸카복실산을 함유하는 침전된 결정성 고체를 여과에 의해 분리한다. 여과 케이크를 소량의 냉수로 세척한다. 생성물 7.85g을 수득하며, 이것은 187 내지 188℃에서 용융한다. 모액으로부터 추가로 2-디메틸아미노메틸카보닐메틸렌-4-티아졸카복실산 4.40g을 수득한다.
분석 계산치 : C 44.87 ; H 4.70 . N 13.08
실측치 : C 44.60 ; H 4.76 ; N 12.87
THF 50ml 내의 20-디메틸아미노카보닐메틸렌-4-티아졸카복실산 4.28g의 현탁액을 질소대기하에서 약 15℃로 유지한다. THF 내의 1M 보란용액 80ml를 가한다. 반응 혼합물을 약 10℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 이것을 0℃로 냉각하고 메탄올 10ml를 적가한다. 다음에 반응혼합물을 실온에서 밤새 유지시킨다. 휘발성 성분을 진공중에서 증발시켜 제거한다. 잔사에 메탄올 20ml 및 6N 염산 수용액 10ml를 가한다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 증기욕상에서 환류온도로 가열한다. 다음에 메탄올을 증발시켜 제거하고, 잔유 수용액에 중탄산 나트륨 4.5g을 가한다. 이 용액으로부터 물을 진공중에서 제거하고, 고체 잔사를 에탄올로 연마한다. 에탄올을 증발시켜 제거한다. 이 연마공정은 이소프로판올을 사용하여 2회 반복한다. 다음에 잔유 고체를 비등 이소프로판올로 4회 추출한다. 이소-프로판올추출물을 여과하여 이소프로판올을 여액으로부터 증발시켜 제거한다. 2-(2-디메틸아미노)에틸-4-티아졸-메탄올을 함유하는 오일 4.1g을 수득한다. 화합물을 용출제로 에탄올을 사용하여 실리카 상에서 고압액체 크로마토그라피하여 정제한다.
생성물 0.9g을 수득하며, 이것은 다음과 같은 NMR(CDCl3+DMSOd6)을 나타낸다 :
δ 1.42(단일선, 6H), 2.7 내지 3.4(중복 삼중선, 4H), 4.65(단일선, 2H), 4.8(브로드, 1H 보다크다, 7.00(단일선, 1H).
제조실시예 4의 공정에 따라, 2-(2-디메틸아미노)-에틸-4-티아졸메탄올을 티오닐클로라이드로 2-(2-디메틸아미노)-에틸-4-티아졸메틸클로라이드 염산염으로 전환시킨다. 다음에, 클로라이드 염산염을 시스테아민 염산염과 반응시켜 2-〔2-(2-디메틸아미노)에틸-4-티아졸릴메틸티오〕에틸아민을 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/3 346.
상기 반응도식 A에서, 화합물( I )은 다음 구조의 치환된 아미노티오아세트아미드 하이드로할라이드이다.
Figure kpo00020
치환 그룹이 알킬인 화합물은, 예를들어 디메틸아미노티오아세트아미드, 디에틸아미노티오아세트아미드 등으로 공지되어 있으며, 문헌(J. Org. Chem.,Russia,6,884(1970))의 방법에 의해 제조할 수 있다.
다른 유용한 출발물질의 구체적인 제조공정은 아래와 같다.
[제조실시예 6]
모르폴리노티오아세트아미드
트리에틸아민 및 피리딘 각 203ml씩과 모르폴리노아세토니트릴 63g으로부터 반응혼합물을 제조한다. 가열교반된 반응 혼합물에 황화수소를 약 2.5시간동안 통과시켜 거품을 일으킨다. 주위온도에서 밤새 교반을 계속한다. 다음날, 가열 교반된 반응 혼합물에 H2S를 추가로 1.5시간동안 통과시킨다. 이때에, 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마한다. 에테르를 버리고, 잔사를 에탄올 내에 용해시킨다. 상기 반응에서 형성된 결정성모르폴리노티오아세트아미드를 침전시키고 여과하여 분리한다. 여액을 알콜성 염화수소로 처리하여 융점 64 내지 80℃의 모르폴리노티오아세트아미드 염산염을 수득한다. (참조J.A.C.S., 72,2804(1950)).
모르폴리노아세토니트릴대신에 피페리디노아세토니트릴을 사용하여 상기 공정에 따라, 에틸아세테이트로 재결정한 후에 융점이 166 내지 168℃인 피페리디노티오아세트아미드 염산염을 제조한다. (참조Helv. Chim. Act., 43,659(1960)).
피페리디노아세토니트릴 출발물질 62g으로 부터 35g을 수득한다.
피롤리디노아세토니트릴 100g을 사용하여 상기 공정에 따라, 융점이 약 195 내지 197℃인 피롤리디노티오아세트아미드 염산염(신규) 68.4g을 수득한다.
분석 계산치 : C 39.88 ; H 7.25 ; N 15.50 ; S 17.74
실측치 : C 39.66 ; H 6.99 ; N 15.76 ; S 17.84
메틸에틸아미노아세토니트릴 49g, 트리에틸아민 200ml 및 벤젠 200ml를 사용하여 상기 공정에 따라, 융점 115 내지 117℃의 N-메틸-N-에틸아미노티오아세트 아미드 염산염(신규)을 제조한다.
상기 공정은 R1및 R2가 모두 알킬이거가 R1이 수소이고 R2가 알킬인 경우에 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응도식 B〔일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅴa)(Z가 황인 일반식(Ⅴ))〕로 부터의 한가지 출발물질을 제조하는 방법을 설명한 것이다. 반응도식 B에서 사용된 다른 출발물질은 5-치환된-피리미돈(Ⅵ)이다. 이탈그룹 Q가 니트로아미노 그룹인 이와 같은 화합물은 예를들어 니트로 구아니딘을 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 편리하게 제조한다.
Figure kpo00021
상기식에서,
alk, R, B 및 A는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
차례로 일반식(Ⅷ)의 에스테르는 일반식 B-A-CH2COO alk의 에스테르를 α-탄소상에서 아실화하여 제조된다. 이러한 반응순서는 다음 반응도식 H에서 구체적으로 설명된다 〔여기에서 R은 수소이고, B는 2-피리딜 그룹이며, A는 메틸렌이다〕.
[반응도식 H]
Figure kpo00022
피리딜치환된 아세테이트는 3-피리딜아크릴산 에스테르 또는 3-피리딜프로피올산 에스테르로부터 환원에 의해 제조할수 있다. α-아실프로피오네이트와 S-메틸-이소티오우레아(또는 S-벤질-이소티오우레아)의 축합으로 메틸티오(또는 벤질티오)이탈 그룹(일반식 (Ⅵ에서의 Q)을 갖는 4-피리미돈을 수득하는 것이 명백하다. 또한, 미합중국특허 제4,216,318호에는 Q가 저급알킬티오, 할로(염소, 브롬) 또는 벤질티오이며, A는 알킬렌이고, R은 수소 또는 메틸이며, B는 피리딜, 메틸피리딜, 퀴놀린, 티에닐 또는 티아졸인 일반식(Ⅵ)에 따르는 화합물의 제조공정이 기술되어 있다.
다음의 추가 참고 문헌은 다음 일반식에 상응하는, 2-위치에 이탈 그룹을 함유하는 5-치환된-4-피리미돈 또는 4-피리미돈티온의 제조방법을 제공하는데 특히 중요하다.
Figure kpo00023
벨기에 특허 제877,899호, 유럼 특허 제3677,7232,51138호, 미합중국 특허 제4,154,834호, 4,234,588호, 4,255,428호.
상기 참고 문헌에 대하여 다음과 같은 구체적인 제조실시예가 상기 일반식의 피리미돈 중간체를 직접 제공할 수 있으며, 또는 본 명세서에 기술된 공정 또는 피리미딘 화학과 관련한 수많은 문헌에 기술된 공정은 어떤 목적하는 피리미돈을 수득하기 위해 본 분야의 숙련가에 의해서 쉽게 채택될 수 있다.
[제조실시예 7]
2-메틸머캅토-5-(6-메틸-3-피리딜)옥시-4-피리미돈의 제조
무수 디메틸포름아미드 125ml내의 수소화나트륨 5.5g의 현탁액을 제조한다. 여기에 3-하이드록시-6-메틸피리딘 25.1g을 조금씩 나누어 가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 1시간동안 교반한 다음에 빙욕중에서 냉각한다. 여기에 에테르 20ml내의 에틸 브로모아세테이트 40.7g을 가한다. 생성된 반응혼합물을 실온에서 약 3일동안 교반한다. 침전된 고체를 여과에 의해 모은다. 여액으로부터 용매를 진공중에서 증발시키고, 생성된 잔사를 물에 용해시킨다. 수용액을 12N 염산 수용액 19ml를 가하여 산성화한다. 산성수층을 에테르로 수회추출한다. 에테르 추출물을 버린다. 다음에 산성수층을 5N 수산화 나트륨 수용액 55ml을 가하여 염기성화한다. 상기 반응에서 형성된 에틸(6-메틸-3-피리딜)옥시아세테이트를 함유하는 오일을 분리하고, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척한 다음에 건조한다. 이들로부터 에테르를 증발시켜 제거하여 오일로써 에틸(6-메틸-3-피리딜)옥시아세테이트 11.7g을 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/e=195
1, 2-디메톡시에탄 30ml내의 수소화나트륨 2.85g의 현탁액을 제조한다. 현탁액을 냉각하고 교반하면서 에틸 포르메이트 10.8g 및 에틸(6-메틸-3-피리딜옥시)아세테이트 18.6g을 함유하는 혼합물을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 1일동안 교반한 다음에 빙수에 붓는다. 다음에 반응 혼합물을 에테르로 수회추출한다. 에테르 추출물을 버린다. 잔유하는 수층을 2N 황산 수용액을 가하여 산성화하여 pH6 내지 7의 범위로 한다. 생성된 중성층을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 분리하여 건조한다. 에테르를 증발시켜 갈색 고무로써 에틸포르밀-(6-메틸-3-피리딜옥시)아세테이트 10.5g을 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/e=223.
무수 에탄올 400ml에 나트륨 13.2g을 가한다. 모든 나트륨이 반응하여 에톡사이드가 형성된 후에, 에탄올 360ml 내의 티오우레아 23.7g 및 에틸 포르밀-(6-메틸-3-피리딜옥시)-아세테이트 58.1g을 함유하는 용액을 가한다. 생성된 반응혼합물을 약 16시간동안 환류 온도로 가열한다음에 약 0℃로 냉각한다. 여기에 메틸 요오다이드 44.4g을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 약 18시간동안 교반한 후에 휘발성 성분을 증발시켜 제거한다. 남은 잔사를 물에 용해시킨다. 생성된 수용액의 pH를 1N 염산 수용액을 가하여 pH6 내지 7의 범위로 조정한다. 2-메틸티오-5-(6-메틸-3-피리딜옥시)-4-피리미돈을 함유하는 고체를 침전시키고 여과하여 분리한다. 여과케이크를 물 및 에테르로 세척한다. 융점 162 내지 164℃의 2-메틸머캅토-5-(4-메틸-3-피리딜)옥시-4-피리미돈 34.3g을 수득한다.
[제조실시예 8]
2-메틸티오-5-〔2-(3-피리딜)에틸〕-4-피리미돈의 제조
무수 디메틸 포름아미드 35ml내의 수소화나트륨 2.53g의 현탁액을 제조한다. 현탁액을 교반하면서 야 0℃로 냉각한다. 다음에, 에티포르메이트 9.56g 및 에틸 4-(3-피리딜)부틸부티레이트 19g의 혼합물을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 0℃에서 추가로 1시간동안 교반한 다음에 실온에서 약 3일동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산수용액으로 산성화하고 산성수용액을 진공중에서 증발시켜 매우 소용량으로 만든다. 용액의 산도는 고체 탄산칼륨을 가하여 pH 6으로 조정한다. 다음에 중성 수층을 에테르로 추출한다. 에테르층을 분리하고 건조한다. 에테르를 증발시켜 오렌지색 오일로써 에틸 2-포르밀-4-(3-피리딜)-부티레이트(상기 반응에서 형성된) 16.4g을 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/e=222(P+1)
무수 에탄올 220ml에 나트륨 약 3.75g을 가하고, 여기에서 에탄올 내의 나트륨 에톡사이드 용액이 형성된다. 나트륨 모두가 반응한 후에, 티오우레아 6.73g 및 에틸 2-포르밀-4-(3-피리딜) 부티레이트 16.35g의 혼합물을 가한다. 이 반응 혼합물을 21시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 용매를 증발 제거한다. 생성된 잔사를 물에 용해시키고 수층을 에테르 및 클로로포름으로 계속해서 추출한다. 다음에 수층의 pH를 12N 염산수용액을 가하여 약 7로 조정한다. 5-〔2-(3-피리딜)에틸〕-2-티오우라실을 함유하는 황색 고체가 침전되며, 여과에 의해 이를 모은다. 여과 케이크를 물 및 소량의 에테르로 세척하여 융점 254 내지 258℃(분해)의 우라실 10.5g을 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/e=233
무수 에탄올 130ml에 나트륨 2.18g을 가하며, 여기에서 에탄올내의 나트륨 에톡사이드 용액이 형성된다. 5-〔2-(3-피리딜)에틸〕-2-티오우라실 10g을 가하고, 생성된 혼합물을 약 1.5시간 동안 교반(여기에서, 티올그룹의 나트륨 염이 형성된다)한 다음에 약 0℃로 냉각시킨다. 메틸 요오다이드 7.1g 및 에탄올 5ml의 용액을 교반하면서 냉각된 반응 혼합물에 적가한다. 온도를 0℃로 유지하면서 추가로 3.5시간동안 교반을 계속한다. 다음에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 제거한다. 생성된 잔사를 물에 용해시키고 수용액은 10% 염산 수용액으로 중화한다. 황색 고체가 침전되며, 이를 여과하여 모은다. 여과 케이크를 물과 소량의 에테르로 세척한다. 융점 191 내지 192℃인 2-메틸티오-5-〔2-(3-피리딜)에틸〕-4-피리미돈 9.0g을 수득한다.
상기 공정에 따라, 나트륨 3.03g을 질소 대기하에서 무수 에테르내에 현탁시킨다. 에틸 포르메이트 5.93g과 에틸 3-피리딜메톡시 아세테이트 14.1g을 가한다. 반응 생성물인 나트륨염으로써의 에틸 포르밀-(3-피리딜메톡시) 아세테이트를 에탄올 175ml에 현탁시키고 티오우레아 5.8g을 가한다. 본 반응의 생성물인 5-(3-피리딜메톡시)-2-티오우라실은 243 내지 245℃에서 용융하며, 중량은 10.4g 이다. 우라실 9.9g을 에탄올 80ml 내에서 슬러리화 한다. 수산화 나트륨 1.78g 및 물 38ml를 함유하는 용액을 가하고, 이어서 메틸요오다이드 4.86g을 가한다.
융점 186 내지 187℃의 2-메틸티오-5-(3-피리딜)메톡시-4-피리미돈 1.46g을 수득한다.
[제조실시예 9]
2-니트로아미노-6-메틸-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미돈의 제조
무수 메탄올 75ml에 나트륨 1.8g을 가하여 메탄올 내의 나트륨 메톡사이드의 용액을 제조한다. 여기에 정질소대기하에서 무수 니트로 구아니딘 7.04g을 가한다. 이 혼합물을 환류온도에서 약 30분 동안 가열하고 그후에, 여기에 에틸 2-(3-피리딜)-메틸아세토아세테이트(미합중국특허 제4,216,318호의 공정에 따라 제조) 15g을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 19시간 동안 환류온도에서 가열한다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거하고, 생성된 잔사는 물에 용해시킨다. 수용액을 클로로포름으로 4회 추출하고 클로로포름 추출물은 버린다. 다음에 수층을 5N 염산 수용액을 가하여 약산성(pH=6)으로 만든다. 상기 반응에서 형성된 2-니트로아미노-6-메틸-5-(3-피리딜)데틸-4-피리미돈을 함유하는 고체가 침전되며, 이것을 여과하여 모은다. 여과 케이크를 물로 세척하고 건조한다. 융점 231 내지 233℃의 생성물 7.1g이 수득된다.
여과 케이크를 디메틸포름아미드 및 메탄올의 혼합물로 재결정하여 융점 238 내지 239℃의 2-니트로아미노-6-메틸-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미돈 4.8g을 수득한다.
[제조실시예 10]
2-메틸티오-5-(3-피리딜)-메틸-4-피리미딘티온의 제조
무수 DMF 40ml 내의 수소화나트륨 1.2g으로 부터 현탁액을 제조한다. 여기에 정질소대기하에서 2-메틸티오-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미돈 11.7g을 가한다. 반응혼합물을 현탁된 하이드라이드의 모두 가소비될 때까지 교반하면서 가열한다. 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 유지하면서 디메틸티오카바모일 클로라이드 7.4g을 조금씩 가한다. 카바모일 클로라이드를 모두 가한후에, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 3시간 동안 이 온도에서 교반한다. 다음에 반응 혼합물을 1% 수산화 칼륨 수용액 400ml 내에 붓는다.
상기 반응에서 형성된 0-〔2-메틸티오-5-(3-피리딜)-메틸-4-피리미딜〕디메틸티오 카바메이트가 침전되며, 이것은 여과하여 분리한다. 여과 케이크를 물 및 에테르로 세척한다. 이소프로판올로 여과케이크를 재결정하여 융점 122 내지 123℃의 0-〔2-메틸티오-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미딜〕-디메틸티오카바메이트 3.22g을 수득한다.
상기 카바메이트 2.67g을 30분 동안 180℃에서 교반 가열한 다음에 메탄올 10ml 및 1N 수산화 나트륨 수용액 10ml의 혼합물에 녹인다. 물 및 메탄올 을 증발시켜 제거하고 생성된 잔사를 물에 용해시킨다. 냉용액을 1N 염산 수용액 10ml로 중화한다. 상기 반응에서 형성된 2-메틸티오-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미딘티온이 침전되며, 이것을 여과하여 분리한다. 여과 케이크를 물로 세척한다. 이렇게 하여 제조된 화합물은 건조한 후에 211 내지 213℃에서 용융한다.
분석 계산치 : C52.98 ; H4.45 ; N16.85
실측치 : C52.74 ; H4.16 ; N17.14
[제조실시예 11]
2-니트로아미노-5-(4-피리딜)-메틸-4-피리미돈의 제조
나트륨 약 1.77g을 정질소대기하에서 무수메탄올 75ml에 용해시킨다. 메탄올 용액내의 나트륨 메톡사이드를 냉각하고, 여기에 무수 니트로 구아니딘 7.28g을 가한다. 반응 혼합물을 잠깐 동안 환류온도로 가열한 후에, 여기에 에틸 2-포르밀-3-(4-피리딜)-프로피오네이트(미합중국특허 제4,216,318호의 방법에 의해 제조) 14.5g을 가한다. 다음에 반응 혼합물을 약 19시간 동안 환류 온도로 가열한다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거하고, 잔사에 물을 가한다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하고, 클로로포름 추출물은 버린다. 다음에 수용액을 약 0℃로 냉각하고, 5N 염산수용액 15.4ml를 가한다.
상기 반응에서 형성된 2-니트로아미노-5-(4-피리딜)메틸-4-피리미돈이 침전되며, 이것은 여과에 의해 모은다. 여과 케이크를 물로 세척하고 건조한다. 융점의 약 228 내지 229℃인 생성물 9.9g이 수득된다.
상기 공정에 따라, 나트륨 메톡사이드와 니트로구아니딘을 가열하여 나트륨 염을 형성시킨다.
여기에 에틸 2-포르밀-3-(2-피리딜)프로피오네이트(미합중국 특허 제4,216,318호에 기술된 바와 같이 제조) 17.8g을 가한다. 2-니트로아미노-5-(2-피리딜)-메틸-4-피리미돈을 분리하고 상기 공정에 의해 정제한다. 화합물을 약 195 내지 197℃에서 용융한다(수율=17.2g).
본 발명의 화합물은 강력한 H2수용체 길항제이므로 궤양 치료제로써 효력이 있다. 포유동물의 위액 분비와 H2수용체의 관계는 블랙등에 의한 문헌(Black et al.Nature, 236,385(1972))에 기술되어 있다.
H2수용체 차단 작용에 관하여 다음과 같은 시험이 행해졌다. 암컷 알비노(Albino)쥐를 시험시작 24시간 전에 에스트론으로 처리한다. 쥐를 죽이고, 쥐로 부터 자궁각(uterine horns)을 떼어내어, 주위 온도에서 드 잘롱 용액(De Jalon's Solution)을 함유하는 분리된 기관욕(Organ bath) 내에 현탁시킨다. 평형 후에, 자궁 스트립(uterine strip)을 50밀리몰 염화 칼륨 수용액에 노출시키고 여기에서 지속적인 수축이 일어난다. 자궁이 이렇게 하여 수축되었을 때, 히스타민은 용량-의존성 H2수용체-개재된 이완을 나타낸다. 히스타민에 대한 대조 용량-반응 곡선은 각 조직에 대하여 작성된다. 대조 용량-반응 곡선을 얻은 후에 히스타민을 완전히 세척 제거하고, 각 길항제(본 발명 화합물)를 10-5몰 농도로 30분동안 가한다.
다음에 자궁 스트립을 길항제 존재하에서 염화칼륨 수용액으로 수축시키고, 히스타민에 대한 두번째 용량-반응 곡선을 얻는다. 경쟁적 길항제의 존재하에서, 히스타민에 대한 용량-반응 곡선은 대조 곡선에 비례하여 최고치는 억제함이 없이 오른쪽으로 평행적으로 이동한다. 용량비(dose ratio, DR)는 경쟁적 길항제 존재하의 히스타민의 ED50을 히스타민에 대한 대조 ED50으로 나누어 길항제의 각 농도에 대하여 계산한다. 길항제의 해리 항수(dessociation constant ; KB)는 다음 식에 의해 용량비로 부터 계산한다.
KB=〔길항제〕/(DR-1)
시메티딘을 내부 표준으로 포함한다.
본 발명의 선택된 화합물에 대하여 수행한 상기 시험의 결과는 표 1에 기술한다.
표에서, 제1열은 시험 화합물의 명칭이며, 제2열은 그 화합물의 -logkb값이다.
[표 1]
Figure kpo00024
H2수용체 차단 작용에 대한 두번째 시험은 분리된 식용 개구리(bullfrog) 위점막을 사용한다〔참조 Warrick and Lin,Communications in Chem, Pathology and Pharmacology. 13,149(1976)〕.
시험은 다음과 같이 수행한다 : 식용 개구리(Rana catesbeiana)의 위점막을 위의 근조직으로 부터 분리하고, 루사이트로 만든 2개의 유싱 챔버(Ussing Chamber) 사이에 놓는다. 챔버를 개구리 링거 용액으로 채우고 최종 농도 10-5M의 히스타민을 점막의 장막쪽에 가하여 산분비리 촉진시킨다. 산분리는 자동적으로 pH 4.5로 적정된다. 히스타민 10-5M에 대한 안정된 반응이 나타난 후에, 길항제(본 발명화합물)를 장막 챔버에 가하고, H2-길항제의 각 농도에 의한 최대억제를 측정한다. 용량-반응곡선으로 부터, 약물의 ED50을 계산한다.
본 시험에서 본 발명의 화합물에 의해 얻은 결과는 표 2에 기술한다.
표 2에서, 제1열은 피리미돈 환의 6 위치에 있는 치환체이며, 제2열은 "B"그룹(표의 서두에 있는 일반식 참조)이고, 제3열은 ED50의 몰을 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00025
산 분비에 대한 약물의 항분비 작용의 생체내 시험은 미주신경 지배성 위루 및 미주신경 지배가 제게된 하이덴하인 소위(Heidenthain Pouch)를 가진 개의 위루를 사용한다. 안정 상태의 위액 분비는 히스타민의 정맥내 주입에 의해 나타난다. 시험되는 항분비 약물은 30분에 걸쳐 정맥내 주입하거나 루(fistula)로 부터 위액 분비물을 채취하기 75분전에 경구 투여한다. 이 시험에서, 2-〔2-(2-디메틸아미노 메틸-4-티아졸릴메틸티오)-에틸〕아미노-5-(3-피리딜) 메틸-4-피리미돈은 정맥내 투여로는 시메티딘의 11배, 경구로는 시메티딘의 14배의 효과를 나타낸다. 6-메틸-3-피리딜 동족체는 정맥내 투여로 시메티딘의 14.4배였다.
본 시험 및 다른 시험에 따라, 본 발명의 화합물은 시메티딘보다 더 강력하며, 특히 경구투여하였을 때 더 강력하다. 2-〔2-(2-디메틸아미노 메틸-4-티아졸릴메틸티오) 에틸〕아미노-5-(3-피리딜)-메틸-4-피리미돈의 유효용량은 약 3 내지 4시간후에 산분비의 약 25%를 회복하며, 이때에 시메티딘은 산분비의 약 50%를 회복하기 때문에 본 발명 화합물이 시메티딘보다 더 지속적인 작용을 나타냄이 명백하다.
또는 본 발명의 화합물은 H-1 히스타민 수용체 억제작용을 가지고 있기 때문에 H1및 H2히스타민 수용체 자극 혼합물에 의해 나타나는 생리적 상태를 나타낼 수 있다는 또 다른 이점이 있다.
항분비제로써 본 발명의 화합물을 사용하는 경우에, 비경구 투여나 경구 투여나 어느 것이든 사용할 수 있다. 경구 용량으로는, 본 발명의 유리 염기 또는 염산염과 같은 비독성산과 함께 형성된 그의 약학적으로 무독한 염의 적합한 양을 전분과 같은 한 가지 이상의 통상적 부형제와 혼합하고 혼합물을 2중 젤라틴 캅셀에 넣거나 정제로 타정하여 단위 용량당 활성성분 50 내지 400mg 을 함유하도록 한다. 정제는 더 저용량 또는 분할 용량을 사용하는 경우에는 금을 그어 분할할 수 있다.
정맥내 주입에 의한 비경구 투여를 위해서는, 염의 등장성 용액이 바람직하지만, 가용성 유리염기가 등장성 제제에 사용될 수도 있다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 한가지 관점에 따르면, 활성성분으로서 일반식(XX)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 무독한 염과 하나이상의 약학적으로 무독한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학 제제가 제공된다.
본 발명 화합물의 더 큰 경구흡수 및 더 지속적인 작용지속 때문에, 1일 3 내지 4회, 약 50 내지 80mg 의 경구 투여가 궤양 환자에게서 산분비를 억제하여 궤양증상을 경감시키는데 충분하다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물은 인간에게 1일 용량 140 내지 80mg의 범위로 경구투여한다. 더 빈번한 간격으로 더 소량을 투여할 수도 있다. 바람직한 경구 용량 범위는 포유 동물체중 kg당 2 내지 5mg/1일이며, 1 내지 10mg/kg/1일의 용량 범위가 환자의 대부분의 투여 방법에 포함된다.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅴ)의 아민을 일반식(Ⅵ)의 피리미딘과 반응시키거나, 생성된 화합물의 B 부위에 존재하는 알콕시 치환체를 가수분해하여 상응하는 하이드록시 치환체를 형성시킴을 특징으로하여, 다음 일반식(XX)의 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서,
    R은 수소 또는 (C1내지 C3) 알킬을 나타내고 ;
    R1및 R2는 (C1내지 C3) 알킬을 나타내며 ;
    Z는 황이고 ;
    X는 황 또는 산소이며 ;
    n은 2이고 ;
    R5는 수소이며 ;
    m은 1이고 ;
    A는 (C1내지 C2) 알킬렌이며 ;
    B는 하이드록시, (C1내지 C3) 알킬 또는 (C1내지 C3) 알콕시에 의해 임의로 치환된 피리딜이고 ; Q는 1급 아민에 의해 친핵적으로 치환될 수 있는 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, B가 하이드록시, 메톡시 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피리딜인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕아미노-5-(3-피리딜)메틸-4-피리미돈을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕아미노-5-(6-메틸-3-피리딜)메틸-4-피리미돈을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜)메틸-4-피리미돈을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 2-〔2-(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴메틸티오)에틸〕아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜)메틸-4-피리미돈을 제조하는 방법.
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