HU192951B - Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity - Google Patents

Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity Download PDF

Info

Publication number
HU192951B
HU192951B HU824173A HU417382A HU192951B HU 192951 B HU192951 B HU 192951B HU 824173 A HU824173 A HU 824173A HU 417382 A HU417382 A HU 417382A HU 192951 B HU192951 B HU 192951B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
pyridyl
pyrimidone
ethyl
formula
Prior art date
Application number
HU824173A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard P Pioch
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU192951B publication Critical patent/HU192951B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás emésztéses fekélyek kezelésére alkalmas Hí-receptor antagonislák előállítására.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás ilyen élettani hatásokkal rendelkező új pirimidin-Bzár mazókok előállítására.
Az eddigi legeredményesebb fekélyellenes gyógyszer a (XXI) általánoe képletű cimetidin, lásd például a 3 950 333. számú amerikai szabadalmi leírást, továbbá J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975). Nem kétséges, hogy a cimetidin bevezetése nagy előrelépést jelentett az emésztéses fekélyek gyógyításában. E gyógyszer teljes forgalma már jóval meghaladja az egy milliárd dollárt. Az orvosi szakirodalomban azonban a közelmúltban megjelent néhány olyan cikk, amely a cimetidin által kiválasztott, nem-kívánatos mellékhatások lehetőségét taglalja. így továbbra is szükség van ezen a hatásterületen új és hatásos szerekre, amelyeknek a lehető legkevesebb mellékhatásuk van.
Azt találtuk, hogy a (XX) általános képletű, ahol
R ée R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
A jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilénceoport vagy -O(CHz)p- általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1,
B jelentése piridil-, imidazolil-, tiazolilvagy furilcsoport, melyek adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek, pirimidin-származékoknak és sóiknak értékes fekélyellenes hatásuk van.
A (XX) általános képletű pirimidin-származékok közül előnyösek azok, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigénatom, A jelentése metiléncsoport és B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy metilcsoporttal helyettesített piridilcBoport, továbbá ezek gyógyásza tilag elfogadható sói.
A (XX) általánoe képletben a 4-pirimidon-gyűrűt, illetve a 4-pirimidin-tion-gyűrűt az (a) általános képlettel jellemeztük. Szem előtt kell azonban tartanunk, hogy ezen (a) általános képlet tautomer viszonyban áll a (b) és (c) általános képletekkel is.
Nyilvánvaló, hogy valamennyi ilyen tautomer beletartozik a jelen tartomány oltalmi körébe. Az (a) általános képlettel jellemzett vegyületeket ΙΗ-4-pirimidonoknak, a (b) általános képlettel jellemzett vegyületeket 1, 3H-4-pirimidonoknak, ée a (c) általános képlettel jellemzett vegyületeket 3H-4-pirimidonoknak nevezzük. Függetlenül attól, hogy egy adott vegyület megnevezésénél a fenti nevek közűi melyiket használjuk a találmány oltalmi körébe beletartoznak a többi tautomerek is.
Hasonló módon, a pirimidin-gyürü ketoenol tautomériát is mutat, az I-reakcióvázlattal szemléltetett tautomer egyensúlyban részt vesznek hidroxi- illetve merkapto-pirimidin-származékok is. E tautomer formák ugyancsak valamennyien beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
A 4-pirimidon-típusú vegyületek tanulmányozása azt mutatja, hogy e vegyületekben a pirimidon-gyűrű körülbelül a fele-fele arányban az (a) és (c) általános képletű tautomer formájában van jelen, továbbá a (b) általános képlettel jellemezhető tautomer akkor lép fel, ha a gyűrű 2-es szénatomján elektronszívó helyettesítő van. Egyébként az (a), (t) és (c) általánoe képletekkel leírható oxo-formák túlsúlyban vannak a (d), (e) és (f) általánoe képletekkel leírható enol-formákkal szemben.
A (XX) általános képletben szereplő csoportok fenti meghatározásában az 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
A B helyén szereplő heteroaromás csoport lehet például 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2vagy 3-furilcsoport vagy imidazol-2- vagy 4-il-csoport.
Hasonló módon, a heterociklusos gyűrűn az alkil-, alkoxi- és hidroxilcsoportok a gyűrű bármely szabad helyén elhelyezkedhetnek.
A (XX) általános képletű vegyületekben B helyén előnyösen olyan 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportok állnak, amelyek helyetteBÍthetőként egy vagy két metilcsoportot, metoxicsoportot vagy hidroxilcsoportot viselnek, ilyen előnyös csoportok a 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 6-metil-3-piridil-, 5-me til-3-piridil-,
2-metil-3-piridil-, 3-metoxi-4-piridil- és a 2-metoxi-4-piridil-csoport.
A jelen tanulmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók, ilyenek például a sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsawal, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, foszforossawal éa más hasonlókkal képzett sók, továbbá szerves savakkal képzett savaddíciós sók, e célra alkalmas szerves savak például az alifás 1- és 2-értékű karbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkénsavak, hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak éa kétértékű alkánsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak, és más hasonlók. Ilyen, gyógyászatilag elfogadható sók tehát például a szulfátok, plroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, biszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, plrofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, f uoridok, acetétok, propionátok, deka-25 noatok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mendelátok, butin-l,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, melil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, f Lalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-ezulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, 0-hidroxi-butirátok, glikolátok, maiatok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok ée más hasonló sók.
A (XX) általánoa képletű vegyületekben 3 vagy több bázieos centrum lehet. E centrumok a következők: egy erősen bázikus aminocsoport a tiazol-gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódó amino-alkil-csoportban, egy kevésbé bázikus centrum a pirimidon-gyűrű 2-es helyzetű szénatomjához kapcsolódó aminban, és a tiazol-gyűrű bázikue gyűrűnitrogénje. A (XX) általános képletű vegyületekben jelen lehet egy negyedik bázikus csoport is, a B csoportban, például, ha B jelentése piridilcsoport, akkor a piridin-gyűrű nitrogénatomja ugyancsak sót képez erős savakkal. így például, ha a sóképzéshez valamely ásványi savat használunk, például sósavat vagy bróm-hidrogénsavat, akkor trihidrohalogenideket készíthetünk. Előállíthatjuk a (XX) általános képletű vegyületek monohalogenidjeit vagy dihalogenidjeit is oly módon, hogy a bázis oldatát valamely savval titráljuk, és a részlegesen semlegesített bázis oldatáról az oldószert ledesztilláljuk. A gyengébb savak, például a fentiekben felsorolt szerves savak némelyike csak a 2-dialkil-amino-alkil-tiazol legbázikusabb centrumával képez sót.
A találmány szerinti a (XX) általános képletű vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk valamely (V) általános képletű, (2-amino-alkil-tiazol-4-il)-metil-tio-alkil-aminból kiindulva. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az A-reakcióvézlattal szemléltetjük.
Az A-reakcióegyenletben a (II) és (III) általános képletben szereplő „alk célszerűen metilcsoport vagy etilcsoport, míg az (I), (II), (III), (IV) és (V) általános képletekben szereplő R1 és RJ jelentése a fentiekben a (XX) általános képletű vegyületekre megadott.
Az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon valamely (I) általános képletű amino-alkil-tioacetamid savaddíciós sóját valamely (II) általános képletű /j-bróm-K-keto-észterrel, mint például bróm-piroszőlősav-etil-észterrel reagáltatva (III) általános képletű 2-(amino-alkil)-tiazol-4-karbonsav-inetil-észterhez jutunk. Az így kapott (III) általános képletű észtert valamely alkalmas hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, litium-trietii-bórhidriddel, nátrium-bórhidriddel, diizobutil-alinunium-hidriddel vagy más hasonlókkal redukálva a megfelelő, (IV) általános képletű hidroxi-metil-származékhoz jutunk. E
4-hidroxi-metil-tiazol-származékot ciezteaminnal (2-merkapto-etil-aminnal) valamely sav jelenlétében reagáltatva, közvetlenül az (V) általános képletű (2-amino-alkil-tiazol-4-il-matiltiol-etil-aminhoz jutunk.
Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban a (IV) általános képletű vegyületeket úgy is átalakíthatjuk (V) általános képletű vegyületekké, hogy először a (IV) általános képletű vegyület hidroxi-metil-c.soportját például tionil-kloriddal halogénezve 4-klór-metil-tiazol-származékot állítunk elő, majd ezt a klórozott terméket ezután a megfelelő merkapto-alkil-amin nátrium-sójával reagáltatjuk. A klór-metil-oldalláncban szereplő klóratom helyett alkalmazhatunk lényegében bá-mely szokásos lehasadó csoportot (nukleofil helyettesítésére alkalmas csoportot), például ρ-toziloxi-, mezil-oxi- (metán-szulfoniloxi)-csoportot, klór, bróm vagy jódatomot, vagy más hasonlókat.
Egy további módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a 4-klór-metil-tiazol-hidrokloridot (vagy más alkalmas savaddíciós sót) a merkapto-alkil-amin valamely sójával, például sósavas sójával összeömlesztjük, és igy a kívánt (V) általános képletű primer aminhoz jutunk.
A jelen találmány szerinti (XX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű amint valamely olyan pirimidon-származékkal reagáltatunk, amely pirimidon-származék a 2-es helyzetben valamely olyan Q általános képletű csoportot visel, amely nukleofil helyettesítési reakcióban primer aminocsoportra cserélhető. Az ilyen, nukleofil helyettesítési reakcióban lecserélhető csoportok a szakemberek előtt ismeretesek. Példaképpen megemlítünk azonban néhány ilyen csoportot: ilyenek a nitramino-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, aralkil-tio- és tipikusan benzil-tio-csoport, halogénálom, mint például klór- vagy brómatom, továbbá metil-szulfinilvagy metán-szulfonil-csoporl. Ha Q jelentése nitraminocsoport, akkor oldószerként valamely rővidszénláncú alkanolt, mint például etanolt, vagy piridint vagy acetonitrilt használhatunk, és ebben az esetben a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, kényelmesen az oldószer forrpontján dolgozunk. Ha Q jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, akkor a reakciót melegítéssel végezzük, valamely oldószerben vagy oldószer nélkül. Ha oldószert használunk, akkor alkalmas ilyen oldószerek a dimetil-ezulfoxid, dimetil-fermamid, piridin és rővidszénláncú alkanolok, mint például az etanol. A kondenzációs reakciót általában 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, általában a legalkalmasabb oldószer forrpontján végezzük.
A találmány ezerinti (XX) általános képletű vegyületeknek a fentiekben ismertetett úton való előállítását a B-reakcióvázlattal szemléltetjük. A B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R-RJ, X, A és B jelentése a fenti.
Az (V) általános képletű aminok előállítását a 49 618. számú európai szabadalmi leírás ismerteti, a (VI) általános képletű pirimidin-származékokat pedig például a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A B-reakcióvázlatban szereplő (VI) általános képletű pirimidon- vagy pirimidin-tion-származékban Q jelentése valamely lehasadó csoport, mint például nitramino-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, benzil-tio-csoport, halogénatom, metil-Bzulfinil- vagy metán-szulfonil-csoport. Az ilyen pirimidon-származékokat [(VI) általános képlet, ahol X jelentése oxigénatom] kényelmesen előállíthatjuk gyűrűzárási reakcióval, amely reakciót kívánt esetben egy alkilezési reakció követhet. így például reagáltathatjuk a (X) általános képletű α-acil-észtert tiokarbamiddal, és így (VIb) általános képletű 2-merkapto-5-helyettesített-4-pirimidonhoz jutunk, majd ezt a köztiterméket például valamely alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal, előnyösen valamely bázis jelenlétében alkilezhetjük, és így olyan, a B-reakcióvázlatban szereplő (VI) általános képletű reagenshez jutunk, ahol Q jelentése a könnyen lehasadó, rövidszénláncú alkil-tio-csoport. Ugyanezt a vegyületet közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy a (X) általános képletű oc-acil-észtert előnyösen valamely bázis jelenlétében, valamely S-alkil-izotiourónium-sóval reagáltatjuk. Ha olyan (VI) általános képletű pirimidon-származékot kívánunk előállítani, ahol Q jelentése nitraminocsoport, akkor e célból a fenti (X) általános képletű oc-acil-észtert nitro-guanidinnel reagáltatjuk, mégpedig valamely rövidszénláncú alkanolban mint oldószerben, és valamely bázis, előnyösen ugyanezen rövidszénláncú alkanol sója jelenlétében.
A B-reakcióvázlatban szereplő olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely olyan (VI) általános képletű pirimidon-származékot, ahol X jelentése oxigénatom, valamely (e) általános képletű di-(rövidszénláncú alkil)-liokarbamoil-kloriddal acilezünk, és az igy kapott O-dialkii-tiokarbamátot termikusán a megfelelő S-dialkil-karbamátté rendezzük át. Ez utóbbit elhidrolizálva a kívánt pirimidin-tion-szérmazékhoz [(VI) általános képlet, ahol X jelentése kénatom] jutunk.
A fenti reakcióvázlatokat úgy rajzoltuk fel, hogy a tiazol-gyűrű 2-es helyzetében lévő amino-alkil-cBoport az egyes reakciólépések során lényegében változatlan, ugyanúgy szerepel, mint a kiindulási (I) általános képletű vegyületben (lásd A-reakcióvázlat). Ha viezont olyan (XX) általános képletű végterméket kívánunk előállítani, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, akkor a végterméket más úton kell előállítanunk, (gy például, ha R* jelentése hidrogénatom és ugyanakkor RJ jelentése alkilcsoport, akkor az A-reakcióvázlattal szemléltetett reakciósort elvégezhetjük úgy, hogy a kérdéses nitrogénatomol benzilcsoporttal védjük, így előállítjuk az (V) általános képletű amin-szórmazékot, majd a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezés útján lehasítva jutunk az NHRJ általános képletű szekunder aminhoz. Hasonló módon, védöcscportként használhatunk valamely acilcsoportot is, például benzoilcsoportol, és e védőcsoportot a reakciósor végén ismert módszerekkel hasíthatjuk le.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
2-(2-(2~DiinetiJ-amino-meti]-tiazol-4-iJ-meí.i]tio)-e til ]-amino-5- (3-piridil )-me til-4-pirimidon
1,24 g 2-nitramino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon, 1,14 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin és 6 ml vízmentes etanol elegyét körülbelül 1 napig nitrogén-atmoszférában forraljuk. Utána az illékony részeket ledesztilláljuk, és így olajos maradékot kapunk. Ehhez az olajos maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 2-[2-(2-dimetil-amino-melil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, amelyet dietil-éterbői kristályosítunk. A terméket etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 122— -123 °C-on olvadó 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazcl-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, hozam: 0,68 g. Analízis:
számított: C: 54,78, H: 5,81, N: 20,17%;
talált: C: 54,94, H: 5,65, N: 19,91%.
2. példa
2-f2-(2-Dimetil-aniino-meti]-tiazol-4-iJ-metiJtio)-etill-amino-5-í5-(l,3-benzodioxoli]) 1-metil-4-pirimidon
Az 1. példában leírt módon eljárva, 1,09 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin, 1,40 g 2-nitraniino-5-(5-(l ,3-benzocioxolil)]-inetil-4-pirimidon és 6 ml vízmentes etanol elegyét körülbelül 1 napig forraljuk. Utána az illékony részeket ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk, az etil-acetátos részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot ciklohexénnal eldörzsölve kristályos anyagot kapunk, amelyet kiszűrünk. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályositva 0,38 g 2-f2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-Íl-metiltio)-etÍl]-amino-5-[5-{l,3-benzodioxolil)]-metil-4-pirimidont kapunk, op.: 110-111 ’C.
Analízis:
számított: C: 54,88, H: 5,48, N: 15,24%;
talált: C: 54,68, H: 5,22, N: 14,95%.
3. példa
2-[2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(6-metil-3-piridil)-metil-4-pirímidon
Az 1. példában leírt módon eljárva, 0,75 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amint és 0,78 g 2-nitramino-5-(6-metil-3-piridil)-metil-4-pirimidont feloldunk 5 ml vízmentes etanolban, és az oldatot körülbelül 1 napig forraljuk. Utána az oldószert ledesztílláljuk, és a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, ée az oldószert ledesztilláljuk. Így kristályos 2-f 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(6-metil-3-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, op.: 154-155 °C (etil-acetát és dietil-éter-elegyéből átkristályosítva), hozam: 0,56 g. Analízis:
számított: C: 55,79, H: 6,09, N: 19,52%;
talált: C: 56,02, H: 6,06, N: 19,50%.
4. példa
2-í2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil ]-amino-5-(6-metoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidon
Az 1. példában leírt módon eljárva
1,29 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amint és 1,54 g 2-nitramino-5-(6-metoxi-3-piridÍl-metil)-4-pirimidont feloldunk 50 ml etanolban, és az oldatot körülbelül 1 héten át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, éB a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, etanol, etil-acetát és ammónium-hidroxid elegyével gradiens eluciót végzünk. A kívánt pirimidont tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(6-jnetoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, op.: 137-138 ’C.
Analízis:
számított: C: 53,79, H: 5,87, H: 18,82%;
talált: C: 53,53, H: 6,01, N: 18,72%.
5. példa
2-[2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil l-amino-5- (5,6-dime til- 3-piridil )~meiil-4-pirimidon
Az 1. példában leírt módon eljárva
1,29 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-meliltio)-etil-amint és 1,29 g 2-nitramino-5-(5,6-dimetil-3-piridil)-metil-4-pirimidont.... feloldunk 2,5 g vízmentes etanolban, éa az elegyet 51 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledeeztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, etanol, etil-acetát és ammónium-hidroxid elegyével grandiens eluciót végzünk. A 2-f2-(2-dimetil-amino-nietil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(5,6-dimetil-3-piridil)-metil-4-pirimidont tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz fölöslegben vett etanolos sósav-oldatot adunk, az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és etil-acetát elegyéből kétszer átkristályostíjuk. Ily módon 2-r2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(5,6-dime til-3-piridil)-metil-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, op.: 207-210 ’C, hozam: 1,13 g.
Analízis:
számított: C: 45,54, H: 5,64, N: 5,17%;
talált: C: 45,29, H: 5,39, N: 5,21%.
6. példa
2-f2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazo]-4-il-metiIí io)-etil ]-amino- 5- (6-hidroxi-3-piridil)-me til-4-pirimidon
0,92 g 2-f2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(6-metoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidont, amelyet a 4, példában leírt módon állítunk elő, feloldunk 25 ml etanol és 25 ml 2 normál, vizes sósav-oldat elegyében. Az oldatot körülbelül 4 napig forraljuk, majd 5 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az illékony részeket ledesztilláljuk, a maradékot etanollal eldörzsöljük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, etanol, etil-acetát és ammónium-hidroxid elegyével gradiens eluciót végzünk. A 2-[2-(2-dífnetil-aminci-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(6-kidroxi-3-piridil)-raetil-4-pirimidont tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és distil-éter elegyéből kristályosítva 0,61 g 2- Γ 2- (d ime til-ami no-metil- tiazol-4 -il- me til tio) -e till-amino-5-(6-hidroxi-3-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, op.: 125-128 ’C.
Analízis:
számított: C: 52,76, H: 5,59, N: 19,43%;
talált: C: 52,64, H: 5,39, N: 19,21%.
-511
7. példa
2-í2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazo]-4-i]-metiltio)-etilJ-amino-5-(2-metoxi-4-piridil)-nietil-4-pirimidon
Az 1. példában leírt módon eljárva 1,62 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin és 1,94 g 2-nitramino-5-(2-metoxi-4-piridil)-metil-4-pirimidon-30 ml etanollal készült oldatát keverée közben körülbelül 42 órán át forraljuk. Utána az illékony részeket ledeeztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, etanol, etil-acdetát és amraónium-hidroxid elegyével gradiens elúciót végzünk. A 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(2-metoxi-4-piridil)-metil-4-pirimidont tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ciklohexán és dietil-éter elegyéből átkristályositva 2-f2-{dimetil—amino—metil-tia— zol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(2-metoxi-4-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, op.: 79-80 °C.
Analízis:
számított: C: 53,79, H: 5,87, N: 18,82%;
talált: C: 53,53; H: 5,71, N: 18,64%.
8. példa
2-[2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)~metil-6-nietil-4-pirimidon
1,16 g 2-(3-piridil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin, 1,31 g 2-nitramino-5-(3-piridil)-metil-6-metil-4-pirimidon és 25 ml vízmentes etanol elegyét körülbelül 5 napon át forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, etanol, etil-acetát és ammónium-hidroxid elegyével gradiens elúciót végzünk. A 2-r2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-6-metil-4-pirimidont tartalmazó -frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,1 g kristályos terméket kapunk, amelyet etanol ée dietil-éter elegyéből átkristályoBÍtunk. Op.: 130-131 °C, hozam: 1,03 g. Az így előállított 2-í2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-araino-5- (3-piridil)-metil-6-metil-4-pirimodon analízise az alábbi:
Analízis:
számított: C: 55,79, H: 6,09, N: 19,52%;
talált: C: 55,73, H: 5,98, N: 19,31%.
9. példa
2-[2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil)-aniino-5-(2-hidroxi-4-piridil)-ntetil-4-pirimidon
A 6. példában leírt módon eljárva 0,5] g 2-f2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(2-metoxi-4-piridil)-metil-4-pirimidon (amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő) 15 ml 2 normál, vizes sósav-oldat ée 10 ml etanol elegyével készült oldatát körülbelül 5 napig forraljuk. Ezután az illékony részeket ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A savas-vizes oldatot aramónium-hidroxiddal semlegesítjük, és a vizet ledesztilláljuk. A maradékot etanollal többször kivonatoljuk, az etanolos oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, etanol, etil-acetát és ammónium-hidroxid elegyével gradiens elúciót végzünk. A 2-[2-(2-dimetil -amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(2-hidroxi-4-piridil)-metil-4-pirimidont tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 200 mg 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(2-hidroxi-4-piridil)-metil-4-pirimidont kapunk, op.: 152-154 °C. Analízis:
számított: C: 52,76, H: 5,59, N: 19,43%;
talált: C: 52,50, H: 5,49, N: 19,22%.
10. példa
2-[2-(2-Dlinei.Íl-anuno-inetil-tiazol-4-il-met.iltio)-etíl]-amino-5- (2-piridil) -me til-4-pirimidon
Az 1. példában leírt módon eljárva 1,62 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin, 1,73 g 2-nitramino-5-(2-piridil)-metil-4-pirimidon és 20 ml etanol elegyét körülbelül 21 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, etanol, etil-acetát és ammónium-hidroxid elegyével gradiens elúciót végzünk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amino]-5-(2-piridil)-metil-4-piriraidont tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot feloldjuk etanolban, és kis fölöslegben hozzáadunk 5 normál, vizes sósavat, az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a kristályos maradékot metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1,2 g 2-r2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(2-piridil >-metil-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, op.: 205-207 C.
Analízis:
számított: C: 43,39, H: 5,17, N: 15,98%;
talált: C: 43,11, H: 5,21, N: 16,01%.
-613
11. példa
2-(2-(2-Dimetil-amino-me til-tiazol-4-il-metiltio)-etiJJ-anu’no-5- (4-piridil)-metil-4-pirimidon
Az 1. példában leírt módon eljárva, és 2-nitramino-5-(4-piridil)-metil-4-pirimidonból ós 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-aminból kiindulva állítjuk eló a 2—Γ2— -{2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(4-piridil)-metil-4-pirimidon-trihidrokloridot, amely metanol és etanol elegyéből átkristályosítva 200-202 °C-on olvad.
Analízis:
számított: C: 43,39, H: 5,17, N: 15,98%;
talált: C: 43,37; H: 5,33, N: 15,71%.
12. példa
2-[2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metoxi-4-pirimidon
1,26 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin és 1,36 g 2-metiltio-5-(3-piridil)-metoxi-4-pirimidon 20 ml piridinnel készült elegyét körülbelül 2 napig forraljuk. Utána a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az egyesített frakciókat szilikagélen preparatív réteg-kromatográfiás módszerrel újra kromatografáljuk. Eluensként 3% ammóniát tartalmazó etanolt használunk. Az ily módon, szabad bázis formájában kapott 2-í2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metoxi-4-pirimidont a szokásos módon alakítjuk át trihidrokloriddá. A nyers trihidrokloridot etanolból átkristályosítva 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(3-piridil)-metoxi-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, op.: 183-185 ’C Analízis:
számított: C: 42,11, H: 5,02, N: 15,51%;
talált: C: 42,35, H: 5,11, N: 15,71%.
13. példa
2-Í2- (2-DimeLil-amino-metil-tiazol-4-il-met.iltio)-etilTamino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidin-tion
A 12. példában leírt módon eljárva, 1,11 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin és 1,24 g 2-metiltio-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidin-tion 15 ml piridinnel készült elegyét 2 napig forraljuk. A kívánt terméket szilikagélen nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid elegyével gradiens elúciót végzünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-{35 -piridil)-metil-4-pirimidin-tion szabad bázist tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk.
A szabad bázisból a szokásos módszerekkel készítünk trihidrokloridot. A trihidro10 kloridot etanolból átkristályosítva 0,8 g 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)t, -etil ]-amino- 5- (3-piridil)-metil-4-pirimiding -tion-trihídrokloridot kapunk, op.: ;1·87-189 ’C.
Analízis:
számított: C: 42,10, H: 5,02, N: 15,51%;
talált: C: 42,06, H: 4,83, N: 15,75%.
14. példa
2-[2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-jl-metiltio)-etil]-amino-5-(6-meti]-3-piridil)-oxi-4-pirimidon
A 12. példában leirt módon eljárva,
1,29 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metíltio)-etil-amin és 1,38 g 2-metiltio-5-(6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidon elegyét körülbe30 ]ül 88 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etanolban. Az etanolos oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékai -kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid elegyével gradiens elucióval végzünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 2-f2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil)-amino-5-(6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidont tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen preparatív réteg-kromatográfiás módszerrel újra kromatografáljuk, eluensként 3% ammóniát tartal4® mázó etanolt használunk. Az ily módon, szabad bázis formájában kapott 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-jnetiltio)-etill-amino-5- (6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidont önmagábán ismert módszerekkel alakítjuk a megfelelő trihidrokloriddá. A sót etanol, etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk) és így 2-(2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk, op,:421655 -220 ’C, hozam: 0,36 g.
Analízis:
számított: C: 42,11, H: 5,02, N: 15,51%;
talált: C: 42,34, H: 5,21, N: 15,39%.
15. példa
2-(2-(2-Dimetj]-aniino-metil-tiazol-4-jl-metjltio)-etil]-annno-5-[2- (3-piridilJ-etilJ-4-pirimi65 dón
-715
A 12. példában leírt módon eljárva,
1,29 g 2-{2-dimetil-amino-metil-tiazol és 4—il— -metiltio)-etil-amin, 1,37 g 2-metiltio-5-I2-(3-piridil)-etil |-4-pirimidon és 25 ml vízmentes piridin elegyét körülbelül 4 napig forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, és az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot Bzilikagélen nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid elegyével gradiens eluciót végzünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az egyesített frakciókat preparativ réget-kromatográfiával, szilikagélen újra kromatografáljuk. Eluensként 3% ammóniát tartalmazó etanolt használt. k. Az így szabad bázis formájában kapott 2-’’2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-Íl-raetil- ;o)-etil]-amino-5-[2-(3-piridil)-etil]-4-piri.dont önmagában ismert módon trihidroklo;;ddá alakítjuk, amelyet etanol, etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályositunk. Op.: 226-228 °C.
Hozam: 0,1 g.
Analízis:
számított: C: 44,49, H: 5,41, N: 15,56%;
talált: C: 44,24, H: 5,29, N: 15,34%.
Hasonló módon, a fenti példákban leírt módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
15. példa
2-[2-(2-pirro]idino-metil-tiazol-4-ü-metiltio)-eti]]-amino-5-(6-metil-3-piridil)-nietil-4-pirimidon
A cím szerinti vegyületet 2-(2-pirrolidino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-aminból és 2-metiltio-5-[2-(6-metil-3-piridil)-metil]-4-pirÍmidonból kiindulva állítjuk elő.
Hozam: 38%.
Op.: 159-160,5 ’C.
17. példa
2-!2-(2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-aiBÍno-(2-metil-4-piridil)-iaetil-4-pirimidon-trihidro-klorid
A cím szerinti vegyületet 3-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin ból és 2-metiltio-5~(2-metil-4-piridil)-metil-4~pirimidonból kiindulva állítjuk elő.
Hozam: 18%.
Op.: 191-193 ’C.
IS. példa
2-12-( 2-Dime tíí-amino-me til- tiazo]-4 -il-metiltio) -etil 1 -amino-5- (tiazol-2-il)-metil-4-pirim !dón
A cím szerinti vegyületet a 2-(2-ditnetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-eti]~aminból és 2-nitramino-5-(tiazol-2-il)-metil-4-pirimidonból kiindulva állítjuk elő.
Hozam: 53%.
Op.: 115-116 ’C.
9. példa
2-/2-(2-Dinie tiJ-amino-niei.il-tiazol-4-il-me tiltio)-ef.il]-amino-5-(2-furil)-metil-4-pirimidon-dihidroklorid
A cim szerinti vegyületet 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-aminból és 2-nitramino-5-(2-furil)-metil-4-pirimidonból kiindulva állítjuk elő.
Hozam: 33%.
Op.: 156-158 °C.
20. példa
2-f2-(2-Meti]-asaino-aeÍi]-Íiazol-4-il-nietHtio)-etil]-amino-5-(6-metil-3-piridi])-metil-4-pirimidon
A cím ezerinti vegyületet 2-(2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-aminból és 2-metiltio-5-(6-iBetil-3-piridil)-metil-4-pirimidonból kiindulva állítjuk elő.
Hozam: 15%.
Op.: 192-194 “C.
21. példa
2-[2- (2-Dimetil-an]jno-nieíi]-tiazo]-4-iJ-nietiltio)-eii]]-amino-5-(imidazo]-4-i])-meti]-4-pirimidon
2,3 g 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-jl-metiltio)-etil-asiin és 4,62 g 2-nitramino-5-[ 1-(4,4 '-dimetari-benzhidril)-imidazol-4-il-metil]-4-pirimidon 11 ml etanollal készült elegyét 22 órás át forraljuk.
Utána az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bi oldószert ledesztillálva üvegszerű anyag faunájában körülbelül 1,6 g 2-(2-(2-dimetil-aBiino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-fI-(4,4’-dimetoxi-benzhidrÍl)-imidazol-4-il-raetill-4-pirimidont kapunk.
Körülbelül 1,6 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott anyag, 3 ml anizol és 30 ml trifluor-ecetsav elegyét 3 órán át forraljuk, ezalatt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szeri»! a kiindulási anyag eltűnik. Az oldatró! az illékony részeket ledeBztilláljuk, a maradékhoz 5 normái sósav-oldatot és etanoit adunk, és az oldószereket újra ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és dietil-éterreí kirázzuk. Ezután a savas vizes odatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk,
-817 majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, és ezt is ledesztilláljuk. A maradókot forró izopropanollal többször kivonatoljuk, a kivonatokat lehűtve az oldatlan szervetlen sókat kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztillláljuk. Ily módon üvegszerű anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk. Ezt a nyersterméket nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítva amorf szilárd terméket kapunk.
Tömegspektrum: m/e: 406 (P+l).
22. példa
2-[2-(2-DimetiI-an]ino-inetil-tiazo]-4-il-inetiltio)-etil]-aniino-5-(5-meti]-3-piridi])-meti]-4-pirimi dón - trih i dr ok lórid
A cím szerinti vegyület (3,5 mól vízzel képzett) hidrátját 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-aminból és 2-metiltio-5-(5-metil-3-piridil)-metil-4-pirimidonból kiindulva állítjuk eló.
Hozam: 6%.
Op.: 80 ’C-on habzik, 220-240 °C-on bomlik.
23, példa
2-12- (2-Dime til-amino-me til-tiazol-4 -il-me til— tio)-etil]-amino-5-(2-metoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidon
A cím szerinti vegyűletet hasonló módon, 2-(2-dime til-amino-me til- tiazol-4-il-me til— tio)-etil-aminból és 2-nitramino-5-(2-metoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidonból állítjuk elő. Hozam: 44%, üvegszerű anyag.
24. példa
2- [2- (2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-eiil]-amino-5-(2-hidroxi-3-piridil)-metil-4-pirimidon-dihidroklorid
A cím szerinti vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amint 2-nitramino-5- (2-metoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidonnal reagáltatunk, majd az így kapott termékben szereplő 2-metoxi-csoportot sósavas hidrolízis útján 2-hidroxil-csoporttá alakítjuk.
Hozam: 11%.
Op.: 118-123 °C (etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályositva).
A jelen találmány szerinti vegyűletek előállításához kiindulási anyagként használt vegyűletek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.
25. példa
2-Dimetil-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etiI-észter
15,5 g diinetil-amino-tioacetamid-hidroklorid, 20,5 g bróm-piroszőlősav-etil-észter és 100 ml etanol elegyét körülbelül 4 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A 2-dimetil-amino-njetil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert tartalmazó maradékot feloldjuk dietil-éter és víz kétfázisú elegyében. A vizes részt leválasztjuk, a dietil-éteres részt vele azonos térfogatú vízzel kirázzuk, majd a dietil-éteres részt elöntjük. A két vizes részt egyesítjük és dietil-éterrel mossuk. E dietil-éteres mosófolyadékot elöntjük, ée a vizes részt 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután szilárd kálium-karbonát hozzáadásával lakmuszra meglúgosítjuk; ekkor a 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4- karbonsav-etil-észter szabad bázis olaj formájában kiválik. Az olajat dietil-éterbe átrázzuk, a dietil-éteres oldatot megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az igy kapott maradékot szilikagélen, gradiens elucióval (etil-acetát) nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, így 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Analízis:
számított: C: 50,45, H: 6,59, N: 13,07,
S: 14,96%;
talált: C: 50,13, H: 6,39, N: 12,89,
S: 15,04%.
NMR-spektrum (CDCb, belső standard: tetraw.etil-szilán); delta: 1,43 (t, 3H), 2,40 (s, 611),
3,87 (s, 2H), 4,47 (q, 2H), 8,20 (ε, 1H).
A fent leírt módon, 20,4 g bróm-piroszőlősav-etil-észter, 20,8 g N-metil-N-benzoil-tioacetamid és 100 ml atanol elegyét körülbelül 4 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 65 ml 4,5 normál, vizes sósav-oldatban, az oldatot dietil-éterrel kirázzuk, és a dietil-éteres oldatot elöntjük. A vizes részhez hozzáadunk 11,5 g nátrium-karbonátot, ekkor az oldatban nem oldódó 2-(N-metil-N-benzoil-amino-metil)-tiazol-4karbonBav-etil-észter kiválik, ezt dietiléterbe átrázzuk. A dietil-éteres oldatot megszárítjuk, és az oldószert ledesztillárjuk. Uy módon 20,2 g 2-(N-metil-N-benzoil-anttnometil)—tiazol-4-karbonsav-etil-ész tért kapunk, amely etil-acetátból átkristályositva körülbelül 151,5-153,5 “C-on olvad.
Analízis:
számított: C: 59,19, H: 5,30, N: 9,20%;
talált: C: 58,98, H: 5,25, N: 8,90%.
NMR-spektrum (CDCb, belső standard: tetrametil-szilán, delta): 1,42 (t, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,40 (látszólagos s, 5H), 8,16 (s, 1H).
-919
26. példa
2-Dimetil-amino-jnetil-tiazol-4-il-metanol és 2-dioietil-amino-njetil-tiazol-4-il-metil-klorid-hidroklorid
12,5 g 2-dimetil-amino-roetil-tiazol-4-karbonaav-etil-ÓBztert feloldunk körülbelül 35 ml vízmentes tetrahidro-furánban, és az oldatot nitrogén-atmoszférában körülbelül 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 0-5 ’C hőmérsékleten hozzácaepegtetünk körülbelül 130 ml 1 mólos tetrahidro-furános lítium-trietil-bórhidrid-oldatot. A reakcíóelegyet körülbelül 2 órán át keverjük, majd -3 ’C és 0 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 36 ml 6 normál vizes sósav-oldatot. Az illékony részeket csökkentett nyomáson, forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az illékony részeket újra eltávolítjuk. Ezután újra vizet adunk a maradékhoz, és a vizes elegyet dietil-éterrel többször kirázzuk. A dietil-éteres részeket elöntjük, a vizes részt behűtjük, és szilárd kálium-karbonát hozzáadásával meglúgositjuk. Az így kapott lúgos vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A lúgos vizes oldatban oldhatatlan 2-dimetill-amino-metil-tiazol-4-il-metanol ekkor átmegy az etil-acetátos fázisba; az etil-acetátos részeket egyesítjük és telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, majd megszáritjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, ily módon barna olaj formájában körülbelül 7,7 g 2-dimetil-amino-metil-tiazoI-4-il-metanolt kapunk.
Analízis:
számított: C: 48,81, H: 7,02, N: 15,26%;
talált; C: 48,71, H: 6,77, N: 15,85%.
NMR-spektrum (CDCla, belső standard: tetrametil-szilán, delta): 2,33 (s, 6H), 3,74 {s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,15 (s, 1H). Forrpont: 102 ’C/67 Pa.
A fent leírt módon eljárva, 22,5 g N-metil-N-benzoil-2-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert nitrogén-atmoszférában feloldunk 125 ml vízmentes tetrahidro-furánban. Az oldathoz hozzáadunk 320 ml 1 mólos tetrahidro-furános lítium-trietil-bórhidrid-oldatot. (Az elózó bekezdésben megadotthoz képest nagyobb mennyiségű bórhidridre van szükség, miután egyrészt az etil-észter-csoportot redukáljuk hidroxi-metil-csoportta, másrészt a benzoilcsoportot benzil-alkohol formájában leredukáljuk, és igy szekunder amin keletkezik.) A reakcíóelegyet az előzó bekezdésben leírt módon, úgy dolgozzuk fel, hogy először 6 normál vizes sósav-oldattal és vízzel elbontjuk, az illékony részeket leóesztilláljuk, és a maradékként kapott sűrű olajat feloldjuk kevés víz és 60 ml dietil-éter kétfázisú elegyében. Az elegyhez hozzáadunk 1 ml 12 normál vizes sósav-oldatot, ezáltal a vizes részt erősen megsavanyítjuk. A dietil-éteres részt elválasztjuk, és a vizes részt ötezör vele azonos térfogatú dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres oldatokat elöntjük.
A vizes réezröl a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a savas maradékot hűtés közben 50%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (6 g nát'rium-hidroxid, 6 ml vízben) erősen meglúgosítjuk. Ekkor a lúgos vizes közegben oldhatatlan 2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metanol kiválik az oldatból. Az olajat etil-acetétba átrázzuk, az elegyet folyamatos extraktorban etil-acetáttal kirázzuk. Az oldószer ledesztillálása útján barnásszínú olaj formájában 10,7 g 2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metanolt kapunk. Ezt a terméket önmagában iemert módon alakítjuk dihidrokloriddá.
Egy másik módszer szerint 2,14 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter és 0,38 g nátrium-bórhidrid 20 ml izopropanollal készült elegyét körülbelül 14 órán ét forraljuk. Lehűtés után óvatosan hozzáadunk 2 ml vizet, majd 4 ml normál vizes sósav-oldatot. Az illékony részeket ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 10 ml metanolt, és az elegyet körülbelül 1 órán át forraljuk. Utána a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml izopropanollal vízfürdőn kivonatoljuk. Az izopropanolos oldatot leöntjük, és a szilárd részeket újabb 10 ml izopropanollal kivonatoljuk. Az izopropanolos oldatokat egyesítjük, az oldhatatlan részeket forrón kiszűrjük, majd a szürletet lehűtjük..
A kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük és izopropanolból átkristályositjuk. Ilymódon 1,73 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metanol-hidrokloridot kapunk, op.: 153-154 ’C. Analízis:
számított: C: 40,28, H: 6,28, Cl: 16,99,
N: 13,42%;
talált: C: 40,38, H: 5,04, Cl: 17,24,
N: 13,12%.
A jelen példában leirt módon kapott hidroxíl-származékokat egyszerűen a megfelelő tiazolil-metil-kloridokká alakítjuk az alábbi eljárással:
1,05 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metanol-hidroklorid 15 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,50 g tionil-kloridot, ós az elegyet körülbelül 1,75 órán át forraljuk. Az illékony részeket, beleértve a fölös tionil-kloridot is, ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban szuszpendáljuk, ós a kloroformot ledesztilláljuk. Ezután a maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk, ily módon 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metil-klorid-hidrokloridot kapunk, op.: 136-138 ’C.
Analízis:
számítctt: C: 37,01, H: 5,32, Cl: 31,21 N: 12,33%;
talált: C: 37,13, H: 5,06, Cl: 31,41 N: 12,36%.
-1021
27. példa
2- ( 2-Dime tíl-amino-me til- líazol-4-il-me tiltio)-etil-amin
A) módszer
18,8 g 2-dimetil-amino-roetil-tiazol-4-il-metanol, 12,8 g 2-merkapto-etil-amin-hidroklorid (ciazteamin-hidroklorid) és 160 ml 48%-os, vizes bróm-hidrogénsav-oldat elegyét körülbelül 11 órán át körülbelül 100 ®C hőmérsékleten keverjük. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson, forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az illékony részeket újra ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot a fenti reakcióban keletkező 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin-trihidrobromidot etanolban feloldjuk. Az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot újra feloldjuk etanolban. Az etanol ledesztillálása útján nedvszívó anyagot kapunk, amelyet metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositunk. Ily módon 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin-trihidrobromidot kapunk.
Analízis:
számított: C: 22,80, H: 4,25, Br: 50,56,
N: 8,86, S: 13,60%;
talált: C: 23,02, H: 4,31, Br: 50,64,
N: 8,80, S: 13,60%.
NMR-spektrum (DMSO-de, belső standard: tetrametil-szilán, delta): 2,55-3,2 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,92 (β, 2H), 4,74 (β, 2H), 7,2-7,7 (széles, IH), 7,94 (s, IH,), 7,92 (széles 3H), 10,22 (széles, IH).
A fent leírt módon eljárva, 10,1 mmól 2- (metil-amino-me til) -tiazol-4-il-metanol-dihidroklorid, 1,15 g ciazteamin-hidroklorid ós 15 ml 48%-os, vizes bróm-hidrogénsav-oldat elegyét körülbelül 7,5 órán át körülbelül 100 °C hőmérsékleten keverjük. A vizet és a bróm-hidrogénsavat forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a fenti reakcióval keletkező 2-(2-metil-amino-metil-tia~ zol-4-il-metiltio)-etil-amin-trihidrobromidot vízben feloldjuk. A vizet ledesztilláljuk, a maradékot újra feloldjuk vízben, és a vizet újra le desztilláljuk. Ezután a maradékot feloldjuk kevés vízben, és hozzáadjuk 5,5 g kálium-karbonét 15 ml vízzel készült oldatát. A meglúgositott oldatról az oldószert ledesztilléljuk. A szabad bázis formájában maradékként kapott 2-{2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-araint etanolos szuszpendáljuk, és az etanolt ledesztiliáljuk. Ezután a maradékot kétszer lzopropanolban szuszpendáljuk, majd a maradékot forró izopropanollal többször kivonatoljuk. Az egyesített izopropanolos kivonatokat megszűrjük, és a ezűrletröl az oldószert ledesztiliáljuk. A maradékként kapott sárga színű olajat feloldjuk kloroformban, ós az oldatlan részeket kiszűrjük. A Bzűrletröl az oldószert ledesztilláljuk, ily módon sárga olaj formájában 1,59 g 2-(2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amint kapunk.
NMR-spektrum (CDCb, belső standart: tetrametil-ezilán; delta): 1,53 (átfedő s, 3H), 2,53 (β, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (s, IH).
A jelen példa szerint előállított primer amint előállíthatjuk egy másik módszer szerint oly módon, hogy a 2-dialkil-amino-alkil-tiazol-4-il-metil-klorid valamely savaddiciós sóját ciszteamin valamely savaddiciós sójával összeömlesztjük. Ezt az eljárást az alabbi példa szemlélteti:
B) módszer
1,92 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metil-klorid-hidrokloridot és 0,96 g ciszteamin-hidrokloridot alaposan összekeverünk, és a keveréket vízmentes körülmények között, 1 óra alatt, lassan körülbelül 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Utána az elegyet 6 órán át 104-110 °C hőmérsékleten tartjuk, ezalatt a reakció lényegében teljesen lejátszódik, amint ezt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat jelzi (szilikagél lemezek, futtatóelegy: etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammónium-hidroxid-oldat 95:5 arányú elegye). Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és szükséges legkisebb mennyiségű vízben feloldjuk. Az oldatról a vizet forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a megszilárduló maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Ily módon nedvszívó, kristályos anyag formájában 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin-trihidrokloridot kapunk, op.: 165-172 eC (eósav fejlődése mellett).
Analízis:
számított: C: 31,72, H: 5,91, Cl: 31,21,
N: 12,33, S: 18,82%;
talált: C: 31,63, H: 6,15, Cl: 31,34,
N: 12,62, S: 18,63%.
28. példa
2-Metiltio-5-(6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidon
5,5 g nátrium-hidridet 125 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd részletekben hozzáadunk 25,01 g 3-hidroxi-6-roetil-piridint. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd jeges hűtés mellett hozzáadjuk 40,7 g bróm-ecetsav-etil-észter 20 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az elegyet körülbelül 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot 19 ml 12 normál, vizes sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel többszőr kirázzuk és a dietil-éteres részeket elöntjük. A savas vizes
-1123 részt 55 ml 5 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A fenti reakcióban keletkező (6-metil-3-piridil)-oxi-ecetsav~etil-észter olaj formájában kiválik, ezt dietil-éterbe rázzuk át. A dietil-éteres részt vízzel mossuk ós megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olaj formájában 11,7 g (6-metil-3-piridil)-oxi-scetsav-etil-észtert kapunk. Tőmegspektrum: m/e: 195.
2,85 g nátrium-hidrid 30 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült szuezpenziójához keverés és hűtés közben hozzáadjuk 10,8 g hangyasav-etil-észter és 18,6 g (6-metil-3-piridil)oxi-ecetBav-etil-ÓBzter elegyét. A reakcióelegyet körülbelül 1 napig keverjük, majd jeges vízre öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel többször kirázzuk ée a dietil-éteree részeket elöntjük. A vizes rész pH-ját 2 normál, vizes kénsav-oldattal 6-7-re állítjuk, majd a semlegesített oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon ragacsos, barna anyag formájában 10,5 g formil-(6-metil-3-piridil)-oxi-ecetsav-etil-észtert kapunk.
Tőmegspektrum: m/e: 223.
400 ml vízmentes etanolhoz hozzáadunk
13,2 g nátriumot. Miután az összes nátrium. elreagált és nátrium-eliláttá alakult, az oldathoz hozzáadjuk 23,7 g tiokarbamid és 58,1 g formil-(6-metil-3-piridil)-oxi-ecetsav-etil-észter 360 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet körülbelül 16 órán át forraljuk, majd körülbelül 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzácsepegtetünk 44,4 g metil-jodidot, és az elegyet további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az illékony részeket ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldat pH-ját 1 normál, vizes sósav-oldattal 6-7-re álltjuk, ekkor a 2-metiltio-5-(6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidon kikristályosodik. Ezt kiszűrjük és vízzel és dietil-éterrel mossuk. Ily módon 34,3 g 2-metiltio-5-(6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidont kapunk, op.: 162-164 ’C.
29. példa
2-Me til tio-5-[2-( 3-piri dil) -e ti] ]-4 - pirimi dón
a) lépés
2,53 g nátrium-hidrid 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához körülbelül 0 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 9,56 g hangyasav-etil-észter és 19 g 4-(3-piridil)-vajsav-etil-észter elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 2 normál, vizes sósav-oldattal megsavanyitjuk, és a savas vizes oldatot csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményítjük. Utána az elegy pH-ját szilárd kálium-karbonát hozzáadásával 6-ra állítjuk, és a semlegesített vizes oldatot dietil-éteres részt megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 16,4 g, a fenti reakcióban keletkező 2-f ormil-4- (3-pir idil )-va jsav-etil-éeztert kapunk, narancssárga olaj formájában. Tömegspektrum: m/e: 222 (P+lj.
b) lépés
220 ml vízmentes etanolhoz 3,75 g nátriumot adva etanolos nátrium-etilát-oldatot állítunk elő. Miután az összes nátrium elreagált, az oldathoz hozzáadunk 6,73 g tiokarbamidot és 16,35 g 2-formil-4-(3-piridil)-vajsav-etil-észtert. A reakcióelegyet 21 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és a vizes részt először dietil-éterrel, majd kloroformmal kirázzuk. Utána a vizes rész pH-jat 12 normál, vizes sósavval körülbelül 7-re állítjuk, és a sárga színű, szilárd anyag formájában kiváló
5-[2-(3~piridil)-etil]-2-tiouracilt kiszűrjük és vízzel, majd kevés dietil-éterrel mossuk. Ily módon 10,5 g uracil-származékot kapunk, op.: 254-258 ’C (bomlik).
Tömeg spektrum: m/e: 233.
c) lépés
130 ml vízmentes etanolhoz 2,18 g nátriumot adva etanolos nátrium-etilát-oldatot készítünk. Az oldathoz hozzáadunk 10 g 5—[2— -(3-pindil)-etil]-2-tiouracilt, és a reakcióelegyet körülbelül másfél órán ét keverjük (így a merkaptocsoportot nátrium-sóvá alakítjuk). Az elegyet körülbelül 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd a keverés közben hozzácsepegtetjük 7,1 g metil-jodid 5 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet további 3,5 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és a vizes oldatot 10%-os, vizes sósav-oldattal semlegesítjük. A sárga színű, kristályos csapadékot kiszűrjük, majd vízzel ós kevés dietil-éterrel mossuk. Ily módon 9,0 g 2-metiltio-5-[2-(3-pirídS)-etil]-4-pirimidont kapunk, op.: 191-192 ’C.
A fent leírt nődön eljárva 3,03 g nátriumot nitrogén-atmoszférában vízmentes dietil-óterben szuszpendálunk. Hozzáadunk 5,93 g hangyasav-etil-észtert, és 14,1 g 3-piridil-metoxi-ecetsav-etil-észtert. Az ebben a reakcióban kapott terméket, a formil-(3-piridil-metoxi)-ecetsav-etil-észtert nátrium-sója formájában 175 ml etanolban ezuszpendáljuk, és hozzáadunk 5,8 g tiokarbamidot. Így 10,4 g 5-(3-piridil;-metoxi)-2-tiouroacilt kapunk, op.: 243-245 ’C. 9,9 g ilyen uracil-származékot 80 ml etanolban szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 1,78 g nátrium-hidroxid 38 ml vízzel készült oldatát, majd 4,86 g
-1225 metil-jodidot. Ily módon 1,46 g 2-metiltio-5-(3-piridil)-metoxi-4-pirimidont kapunk, op.: 186-187 ’C.
30. példa
2-Nilranrino-6-jneLil-5-(3-piridjl)-metil-4-pjrimidon ml vízmentes metanolhoz 1,8 g nátriumot adva metanolos nótrium-metilát-oldatot készítünk. Utána nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 7,04 g szárított nitroguanidint. A reakcióelegyet körülbelül félórán át forraljuk, majd hozzáadunk 15 g a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2-(3-piridil)-metil-acetecetsav-etil-észtert. Az elegyet körülbelül 19 órán át forraljuk, majd az illékony részeket ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, a vizes oldatot kloroformmal négyszer kirázzuk, és a kloroformos részeket elöntjük. A vizes rész pH-ját 5 normál, vizes sósav-oldattal 6-ra állítjuk, és az ekkor csapadék formájában kiváló 2-nitramino-6-metil-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidont kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 7,1 g terméket kapunk, op.: 231-233 °C. Ezt a terméket dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályositva 4,6 g 2-nitramino-6-metil-5-(3-piridil)-metil-4-pxrimidont kapunk, op: 238-239 °C.
31. példa
2-Metiltio-5-(3-piridil)-nietil-4-pirinudin-t.ion
1,2 g nátrium-hidrid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 11,7 g 2-metiltio-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidont, és a reakcióelegyet keverés közben addig melegítjük, míg a szuszpendált hidrid teljes menynyisége el nem tűnik. Ezután a szobahőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 7,4 g dimetil-tiokarbamoil-kloridot, majd a reakcióelegyet 3 órán ét 75 °C hőmérsékleten keverjük. Utána 400 ml 1%-os, vizes kálium-hidroxid-oldatra öntjük. Ekkor a reakcióban keletkező 0- [ 2-me tiltio- 5- (3-piridil) -metil-4-pirimidill-dimetil-tiokarbamát kiválik, ezt kiszűrjük, majd vízzel és dietil-éterrel mossuk. A terméket izopropanolból atkriBtályoBÍtva 3,22 g 0-[2-metiltio~5-(3-piridil)-metil-4-pirimidil]-dimetil-liokarbamátot kapunk, op.: 122-123 ’C.
2,67 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott karbamétot félórán át keverés közben 180 °C hőmérsékleten keverünk, majd feloldjuk 10 ml metanol és 10 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében. Az oldatról a vizet és a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot hűtés közben 10 ml 1 normál, vizes sósav-oldattal semlegesítjük. A fenti reakcióban keletkező 2-metiltio-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon-tion ekkor kiválik, ezt kiszűrjük és vízzel mossuk. Szárítás után a termék 211-213 °C-on olvad.
Analízis:
számított: C: 52,98, H: 4,45, N: 16,85%;
talált: C: 52,74, H: 4,16, N: 17,14%.
32. példa ®
2-Nitramino-5-(4-pj'ridil)-metil-4-pirimidon ÍSí ml vízmentes metanolban, nitrogén-atmoszférában feloldunk körülbelül 1,77 g nátriumot. A metanolos nótrium-metilát-oldatot lehűtjük, és hozzáadunk 7,28 g szárított nitro-guanidint. A reakcióelegyet rövid ideig forraljuk, majd hozzáadunk 14,5 g 2-formil-3- (4-piridil)-propionsav-e til-észtert, amelyet a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő. A reakcióelegyet körülbelül 19 órán át forraljuk, majd az illékony részeket ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, a vizes elegyet kloroformmal háromszor kirázzuk és a kloroformos részeket előntjük. Utána a vizes részt körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 15,4 ml 5 normál, vizes sósav-oldatot. A fenti reakcióban keletkező 2-nitramino-5-(4-piridil)-metil-4-pirimidon ekkor kiválik, ezt kiszűrjük, vízzel mossuk és megszáritjuk. Ily módon 9,9 g terméket kapunk, op.: körülbelül 228-229 °C.
A fent leírt módon eljárva, nátrium-metilátból és nitro-guanidinből melegítés útján nátrium-sót állítunk elő. Utána hozzáadunk j.7,8 g 2-formil-3-(2-piridil)-propionsav-etil-észtert, amelyet a 4 216 318. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítunk elő. A 2-nitramino-5-(2-piridil)-metil-4-pirimidont a fent leírt módon különítjük el és tisztítjuk meg. Op.: körülbelül 195-197 °C, hozam: 17,2 g.
A jelen találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a Hz-receptorokat (Hz-receptor antagonisták), és így várható, hogy fekélyellenes szerekként lehet e vegyületeket alkalmazni. A Hz-receptoroknak az emlősök gyomorsav kiválasztásával való kapcsolatát Black és munkatársai írták le, Natura, 236, 385 (1972).
A jelen találmány ezerinti vegyületeknek a Hz-receptorokra gyakorolt gátló hatását az alábbi módon mérjük. Nőstény albínó patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 24 órával ösztronnal kezelünk. Utána az állatokat leöljük, a méhszarvakat kipreparáljuk és a kipreparált szerveket De Jalon-féle oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyezzük, szobahőmérsékleten. Miután az egyensúly beállt, a szővetcsíkokat 50 mmól vizes kélium-klorid-oldat hatásának tesszük ki, ennek hatására
-1327 tartÓB ösezehúzódás jön létre. Ebben az öszBzehúzódott állapotban a hisztamin a dózistól függő, a Hj-receptorok által közvetített elernyedést vált ki. Minden egyes szövetmintán íeiveeszük a hieztamin dózis-válaszreakció görbét. Miután ezt a görbét meghatároztuk, a hisztamint alaposan kimossuk, majd a fürdőbe félórás időtartamra 1O‘S mólos koncentrációban beadagoljuk a jelen találmány ezerinti antagonistákat. Ezután megint összehúzódást váltunk ki vizes kálium-klorid-oldattal az antagonista jelenlétében, majd újra felveszszük hisztamin dózis-válaszreakció görbét. Egy kompetitív antagonista jelenlétében a hieztamin dózis-válaszreakció görbe az eredeti görbével párhuzamosan jobbra tolódik, és az új görbe maximuma ugyanakkora, mint a kontroll görbéé. Ezután az antagonista minden egyes koncentrációjára kiszámítjuk a dózisarányt (DA), mégpedig oly módon, hogy a hisztaminnak a kompetitiv antagonista jelenlétében mért EDso értékét elosztjuk a hisztaminnal kapott kontroll EDso-értékkel. Az antagonista disszociációs állandóját (Kb) a dózisarányokból az alábbi egyenlet szerint számítjuk:
Kb=[ antagonista] (DA-1).
Belső standardként cimetidint használunk.
A fenti mérést a találmány szerinti néhány vegyűlettel elvégezve az I. táblázatban megadott eredményeket kapjuk.
A táblázat első oszlopában megadjuk a vizsgált vegyület nevét, és a második oszlopban a disszociAciós állandó negatív logaritmusát.
I. Táblázat
A vegyület neve -logKe
2-í 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino- 5- (3-piridil) -metil-4-pirimidon 8.96
2- [ 2- (2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-5- (1,3-benzodioxolil) ]-metil-4-pirimidon 8.36
2-[ 2- (2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(6-metil-3-piridil)-metil-4-pirimidon 7.95
2- [ 2- (2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino~5-(4-piridil)~
-metil-4-pirimidon 7.89
2-[ 2- (2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil ] -amino- 5- (2-pirid il) -metil-4-pirimidon 7.76.
A Hí-receptorokat gátló hatás mérésére szolgáló másik eljárásban izolált kecskebéka gyomor-nyálkahártyát használunk, lást Warrick és Lin, Communications in Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149 (1976). A mérést a következőképpen végezzük:
Kecskebéka (Rana catesbeiana) gyomrának nyálkahártyáját elkülönítjük a gyomor izomzatától, és a nyálkahártyát egy pár, plexiüvegböl készült Ussing-kamra közé helyezzük. A kamrákat béka Ringei—oldattal töltjük meg, és a sav-kiválasztást hisztaminnak a nyálkahártya savós-hártyás oldatára való adagolásával serkentjük. A hisztamin végső koncentrációja: 105 mólos. A savtermelést pH=4,5-nél automatikusan titráljuk. Miután a savtermelós a 10*’ mól koncentrációjú hisztamin hatására állandó értéket vett fel, a nyálkahártyának a savós-hártyás oldalán lévő kamrába beadagoljuk a jelen találmány szerinti antagonistát, és meghatározzuk a Ib-antagonista minden egyes koncentrációjában a maximális gátlás mértékét. A dózis-válaszreakció görbéből meghatározzuk a hatóanyag EDso-értékét. A jelen találmány szerinti vegyületeket ezzel a módszerrel vizsgálva a II. táblázatban megadott értékeket kapjuk.
A táblázat első oszlopéban megadjuk a (XXb) általános képletű vegyületben szereplő pirimidon-gyűrű 6-os helyzetében lévő helyettesítőt és a B-csoportot, a harmadik oszlopban pedig a moláris EDso-értéket.
II. Táblázat
R B EDso, mól
H 3-piridil 1.15x10-’
H 6-metil-3-pi- ridil 1.35x10-®
H 6-metoxi-3-pi- ridil 1.26x10-«
H 6-hidroxi-3-pi- ridil 2.52x10-’
H 5-(l,3-benzodi- oxolil) 1.11x10-*
H 4-piridil 1.96x10-’
H 2-piridil 1.63x10-’
H 5,6-dimetil-3- -piridil 2.35x10-«
CHs 3-piridil 2.00x10-«
H 2-metoxi-4-pi- ridil 3.00x10-«
H 2-hidroxi-4-pi- ridil 6.03x10-’
A hatóanyagoknak a gyomorsav kiválasztását gátló hatását in vivő körülmények között gyomorsipolyos kutyákon mérjük, amelyeken egy inakt (nem denervált) gyomorsipolyt és egy denervált (vágusz átvágott) Heidenhain-kiegyomrot alkalmazunk. Hisztamin intravénás (vénába adott) infúzió15
-1429 javai állandó gyomorsav-termelést váltunk ki. Ezután a vizsgálandó, a gyomorsav kiválasztását gátló hatóanyagot vagy intravénás infúzió formájában félórán át, vagy pedig orálisan (szájon át) adjuk be, majd 75 perccel később a gyomorsipolyon keresztül megkezdjük a gyomorsav gyűjtését. Ebben a meghatározásban a 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon-intravénás adagolásban tizenegyszeresen, orális adagolásban pedig 14,4-szeresen múlta fölül a cimetidin hatását.
Az intravénásán adagolt 6-metil-3-piridil-analóg tizennégyegész-négyszer múlta fölül a cimetidin hatását.
A fentiekben leírt, és más mérések szerint a jelen találmány szerinti vegyűletek hatékonyabbak, mint a cimetidin, különösen orálisan adva. A mérésekből az is kiderült, hogy a jelen találmány szerinti vegyűletek lényegesn hosszabb ideig fejtik ki hatásukat, mint a cimetidin, ugyanis például a 2—f2—(2— -dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etin-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon hatásos dózisának beadása után 3-4 órával a gyomorsav kiválasztásának mértéke a hatóanyag beadása előttinek csak körülbelül 25%-a, mig ugyanennyi idővel a cimetidin beadása után a gyomoreav kiválasztása az eredeti értéknek körülbelül 50%-át éri el.
A jelen találmány szerinti vegyűletek egy további előnye abban áll, hogy a Hi hisztamin-receptorokat is gátolják, és ezáltal befolyásolni képesek mindazokat az élettani állapotokat, amelyek a Hi és Hz-hisztamin receptorok izgatása útján jönnek létre.
A jelen találmány ezerinti vegyűletek a gyomorsav kiválasztásának gátlására használhatjuk parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vegy orális adagolásban, Orális adagolás céljaira a jelen találmány szerinti valamely vegyület szabad bázisának vagy valamely nem-toxikus savval, például sósavval képzett, gyógyászatilag elfogadható sójának megfelelő mennyiségét egy vagy több szokásos hígítószerrel, mint például keményítővel keverjük ÖBSze, és ezt a keveréket két összetolható részből álló zselatin kapszulákba helyezzük, vagy tablettákká préseljük, ahol a dózis-egységforma 50-400 mg hatóanyagot tartalmaz. Ha kisebb, vagy osztott dózisokat kívánunk alkalmazni, akkor a tablettákat felezővonallal látjuk el. Parenterális adagolásra, például intravénás infúzió céljára előnyösen valamely só izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) oldatát használjuk, bár készíthetünk izotóniás készítményt az oldható szabad bázisokból is. Előnyösen e vegyületeket azonban orálisan adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületekből olyan gyógyászati készítmény előállítható elő, amely hatóanyagként valamely (XX) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivóanyag vagy higítószer kíséretében.
Miután a jelen találmány szerinti vegyületek orálisan jól felszívódnak és hatásuk hosszú, feltehető, hogy 50-80 mg hatóanyag naponta 3-vagy 4 alkalommal orálisan adva megfelelően csökkenti a gyomorsav kiválasztását, és igy a fekélyes betegek tüneteit enyhítik. Általában azonban a jelen találmány szerinti vegyületeket embereknek orálisan napi 140-800 mg közötti dózisban adagoljyk. Alkalmazhatunk kisebb dózisokat is, e dózisokat sűrűbben adagolva. Az előnyös orális dózis a kezelt emlős testsúlyára vonatkoztatva körülbelül 2-5 mg/kg/nap, és a betegek legnagyobb része esetében megfelel, ha a dózis az 1-10 mg/kg/nap dózistartományba esik.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (XX) általános képletű, ahol
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    Rz jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
    A jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy -O(CHz)p - általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1,
    B jelentése piridil-, imidazolil-, tiazolilvagy furilcsoport, melyek adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű amint valamely (VI) általános képletű, ahol
    Q jelentése valamely, primer aminokkal nukleofil reakcióban helyettesíthető csoport, pirimidin-származékkal reagáltatunk, és kívánt esetben a B-csoportban adott esetben jelenlevő alkoxicsoporto(ka)t a megfelelő hidroxilcsoport(okk)á hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (XX) általános képletű vegyűletek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol a (XX) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó a'kilcsoport, R1 és Rs 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigénatom,
    A jelentése metiléncsoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, métoxicsoporttal vagy metilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztitjélt (V) és (VI) általános képletű vegyüle16
    -1531 lekből indulunk ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2—Γ2— -(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfele- ζ lóén szubsztituált (V) és (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljrás 2-Γ2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-
  5. 5-(6-metil-3-piridil)-metil-4-piri- χο midőn előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (V) és .(VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki.
    H. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio,-etil]-amino-5-(2-metoxi-4-piridil)-metil-4-pirimidon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (V) és (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-f2-(2-dimeitil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(6-metoxi-3-piridil)-metil-4-pirimidon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (V) és (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki.
HU824173A 1981-12-28 1982-12-27 Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity HU192951B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33478481A 1981-12-28 1981-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192951B true HU192951B (en) 1987-08-28

Family

ID=23308823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824173A HU192951B (en) 1981-12-28 1982-12-27 Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0083186B1 (hu)
JP (1) JPS58118585A (hu)
KR (1) KR860000106B1 (hu)
AT (1) ATE34173T1 (hu)
AU (1) AU558153B2 (hu)
CA (1) CA1206151A (hu)
CS (1) CS235976B2 (hu)
DD (1) DD203720A5 (hu)
DE (1) DE3278473D1 (hu)
DK (1) DK574782A (hu)
ES (1) ES8403895A1 (hu)
FI (1) FI824407L (hu)
GB (1) GB2111995B (hu)
GR (1) GR78415B (hu)
HU (1) HU192951B (hu)
IE (1) IE54313B1 (hu)
IL (1) IL67496A (hu)
NZ (1) NZ202797A (hu)
PH (1) PH19797A (hu)
PL (1) PL239796A1 (hu)
PT (1) PT76004B (hu)
SU (1) SU1195906A3 (hu)
ZA (1) ZA829247B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468399A (en) * 1981-12-28 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CN102260254A (zh) * 2010-05-31 2011-11-30 中国农业科学院植物保护研究所 新颖2-硝基亚氨基嘧啶衍生物的合成

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
IN146736B (hu) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
AU531142B2 (en) * 1979-04-04 1983-08-11 Smith Kline & French Laboratories Limited 2 amino- pyimindones
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine

Also Published As

Publication number Publication date
CA1206151A (en) 1986-06-17
DK574782A (da) 1983-06-29
PT76004B (en) 1985-12-03
EP0083186A3 (en) 1984-05-23
JPS58118585A (ja) 1983-07-14
EP0083186B1 (en) 1988-05-11
AU9153982A (en) 1983-07-07
EP0083186A2 (en) 1983-07-06
GB2111995A (en) 1983-07-13
KR840002831A (ko) 1984-07-21
PL239796A1 (en) 1984-05-21
IE54313B1 (en) 1989-08-16
FI824407A0 (fi) 1982-12-21
FI824407L (fi) 1983-06-29
AU558153B2 (en) 1987-01-22
ES518592A0 (es) 1984-04-01
IE823031L (en) 1983-06-28
GB2111995B (en) 1985-07-24
ES8403895A1 (es) 1984-04-01
KR860000106B1 (ko) 1986-02-19
DE3278473D1 (en) 1988-06-16
SU1195906A3 (ru) 1985-11-30
CS235976B2 (en) 1985-05-15
DD203720A5 (de) 1983-11-02
PT76004A (en) 1983-01-01
PH19797A (en) 1986-07-02
ZA829247B (en) 1984-07-25
GR78415B (hu) 1984-09-27
IL67496A (en) 1986-11-30
NZ202797A (en) 1985-08-30
ATE34173T1 (de) 1988-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU640289B2 (en) New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
EP0445811B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds, their production and use
CH662562A5 (de) 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
EP0123402B1 (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
HU176807B (en) Process for preparing guanidino-thiazole and imidazole derivatives
JPH021141B2 (hu)
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
FI62668C (fi) Foerfarande foer framstaellning av h1- och h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2720176A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
EP0068834B1 (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU192951B (en) Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity
US4710498A (en) Pyridyloxy derivatives
HU193067B (en) Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts
HU220392B (hu) Triazolo-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó angiotenzin II receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények
US4468399A (en) 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones
EA002101B1 (ru) Производные пиразола
FI80263B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat.
WO1995019345A1 (fr) Derive du diazacycloalcanealkylsufonamide
DE2453212A1 (de) 3-disubstituierte aminoisothiazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine
HUT58330A (en) Process for producing diazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS236788B2 (en) Processing of thiazoline derivatives
HU187566B (en) Process for preparing bicylic guanidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee