KR880001475B1 - 피리미돈 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피리미돈 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 피리미돈 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 포유동물에게 내인성이며 생리학적으로 활성물질인 히스타민은 수용체라고 불리우는 특정 부위와 상호 작용함으로써 그 작용을 일으키게 한다. 이 수용체의 한 형태는 히스타민 H1-수용체로서 알려져 있다(Ash 및 Schild, Brit. J. Pharmac 1966, 27, 427). 히스타민 수용체에서 작용하는 것을 통상적으로 항히스타민(히스타민 H1-길항제) 이라고 일컫는 약물에 의하여 억제되며 이 약물의 통상적인 예로서는 메피라민이다. 히스타민 수용체의 또다른 형태로서는 H2-수용체로 알려져 있는데(Balck 등 Nature 1972, 263, 385)이 수용체에 대한 히스타민의 작용은 메피라민에 의하여 억제되지는 않는 반면, 브리아마이드에 의해 억제된다. 히스타민 H2-수용체에서 히스타민의 작용을 억제하는 화합물은 H2-길항제로서 알려져 있다.
미합중국 특허번호 제 4,154,834호에는 다음 일반식(I)의 화합물이 기술되어 있다.
Figure kpo00001
여기서 Het는 저급알킬(바람직하기로는 메틸), 할로겐(바람직하기로는 염소 또는 취소), 트리플루오로메틸이나 하이드록시메틸로 임의로 치환된 2-또는 4-이미다졸기 이거나 ; 저급알킬(바람직하기로는 메틸), 저급알콕시(바람직하기로는 메톡시), 할로겐(바람직하기로는 염소 또는 취소), 아미노 및 하이드록시기로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 두개(같거나 다를수 있음)의 기로 임의로 치환된 2-피리딜기이거나 ; 페닐, 카보사이클릭환이나 2개의 산소를 함유한 사이클릴 에테르와 융합된 2-피리딜기이거나, 2-티아졸기이거나, 염소 또는 취소로 임의로 치환된 3-이소티아졸기이거나 ; 염소 또는 취소로 임의로 치환된 3-(1,2,5)-티아디아졸릴기 또는 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸릴)기이고 ; Y는 유황 또는 메틸렌 그룹이고, m은 0,1 또는 2이고, n은 2 또는 3이며 이들의 합이 3이나 4가 되며, Y가 메틸렌이고, Het가 이미다졸 이외의 기일때는 n는 2이고 ; Z는 수소이거나 저급알킬(바람직하기로는 메틸)이고 ; X는 산소 또는 유황이고 ; A는 직쇄 또는 측쇄로서 1 내지 5의 탄소원자를 함유하거나 -(CH2)W(CH2)q-이로서(여기서 W는 산소나 유황이고, p와 q는 합이 1 내지 4이고 ; Het'는 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 티아디아졸에서 선택된 5-원 또는 6-원의 헤테로 사이클환으로서 이환은 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 하이드록시 및 아미노 그룹으로 구성된 기로 선택된 기의 하나 또는 같거나 다른 두개의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 또한 Het'는 카보사이클릭환이나 두개의 산소원자를 함유하는 사이클릭에테르와 상호 융합된 피리딘환이거나, 페닐환과 상호 융합한 피리딘, 이미다졸 또는 티아졸환이고 상기한 화합물의 제약상으로 허용티디는 염이다.
상기한 화합물은 히스타민 H1- 및 H2-길항작용을 병합하여 갖고 있다고 기술되었다.
특히, 상기 미합중국 특허번호 제 4,154,834호에는 Het가 3-위치에 치환체를 갖은 2-피리딜이고, Y는 메틸렌이고, Het'는 치환된 피리딜인 구조식(1)의 화합물이 기술되어 있다.
본 발명에 의하여 2-피리딜 Het그룹의 제2의 치환체를 5-위치에 도입시키면 H2-활성에 비하여 H1-1 활성이 상대적으로 증가하는 것을 알게되었다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H1-길항제로서 유효하다. 즉 히스타민이 H1-수용체에서 작용함에 따라 야기되는 기관지천식, 비염, 건초열 및 알레르기성 습진과 같은 질환을 치료하는데 있어 본 발명의 화합물이 가치가 있고 유용하다. 따라서 본 발명은 다음 구조식(2)의 신규 화합물 및 이들의 제약상으로 허용되는 염을 제공해준다.
Figure kpo00002
위 구조식에서, R1은 할로겐이나 니트로기이며 ; R2는 C1-4알킬이고 ; R3은 C1-3알킬렌그룹이고 ; R4는 3-피리딜, N-옥소-3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, N-옥소-6-메틸-3-피리딜, 6-하이드록시-메틸-3-피리딜, 4,6-디메틸-3-피리딜, N-옥소-4,6-디메틸-3-피리딜, 6-하이드록시-메틸-4-메틸-3-피리딜, 5,6-디메틸-3-피리딜, N-옥소-5,6-디메틸-3-피리딜, 6-하이드록시메틸-5-메틸-3-피리딜, 4-피리딜이거나 N-옥소-4-피리딜이다.
R1은 할로겐중 어느 것이나 다 될 수 있으며, 불소, 염소, 취소 또는 요드일 수 있다.
바람직한 R1는 취소이다.
R2에서 정의한 C1-4알킬 그룹의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다.
바람직한 R2는 메틸이다.
-R3-의 예로서는 메틸렌, 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일을 들 수 있다.
바람직한 R3는 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일이다.
바람직한 R4는 임의로 치환된 3-피리딜 그룹이며, 하나의 치환체가 6-위치에 위치한 것으로서, 즉 6-메틸피리딜-3-일이다.
본 발명의 범주에 속하는 화합물의 예는 다음과 같다.
2-[4-(5-니트로-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 ; 2-[4-(5-클로로-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 ; 2-[4-(5-요도-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸-피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 ; 2-[4-(5-플루오로-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 ; 및 이들의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 범주에 속하며 바람직 R1및 R2치환체를 갖고 있는 화합물의 예는 다음과 같다.
2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 ; 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(피리드-4-일메틸)-4-피리미돈 ; 2-[4-(5-브로모-3-메틸-피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-하이드록시메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 ; 및 이들의 제약상 허용되는 염.
2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈은 특정의 장점을 갖고 있는데 타 히스타민 H-길항제와는 달리 중추신경계에 침투하지 않기 때문이다. 이와 같은 사실은 쥐에서 전신 방사선 촬영을 통하여 확인되었다.
구조식(2)의 화합물은 본 명세서에서 4-피리돈으로만 표기 및 기술하고 있으나 실제로 상응하는 6-온 토오토머와 균형을 이루며 존재한다. 또한 본 화합물은 정도의 차이는 있으나 하이드록시토오토머로도 존재하며, 피리미딘 환은 다음의 토오토머 형태로 또한 존재할 수 있다.
Figure kpo00003
따라서 위에 언급한 모든 토오토머 형태도 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 구조식(2)의 화합물은 제약상으로 허용되는 염을 형성시키는 산과 더불어 제약상 허용되는 염을 형성한다.
이와 같은 산의 예로서는 염산, 황산, 하이드로브롬산, 인산, 타타르산, 시트르산, 말레산, 락트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 메탄설폰산, 톨루엔-4-설폰산, 에탄디-설폰산, 에탄설폰산 및 캄포설폰산등을 들 수 있다.
본 발명의 구조식(2)의 화합물은 다음 구조식(3)의 화합물 또는 이의 염을 다음 구조식(4)의 화합물과 반응시키고 이와 같이 하여 형성된 구조식(2)의 화합물중 R4가 N-옥소-6-메틸-3-피리딜, N-옥소-4,6-디메틸-3-피리딜 또는 N-옥소-5,6-디메틸-3-피리딜인 화합물을 그에 상응하는 R4가 6-하이드록시메틸-3-피리딜, 6-하이드록시메틸-4-메틸-3-피리딜 또는 6-하이드록시메틸-5-하이드록시-3-피리딜인 구조식(2)의 화합물로 전환시킨 다음, 그때 생긴 구조식(2)의 화합물을 임의로 제약상으로 허용되는 염으로 전환시켜 제조된다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
위 구조식(3)과 (4)에서, R1, R2, R3및 R4는 구조식(2)에서 정의한 바와 같고 R6는 아민과 대치할 수 있는 그룹이다.
R4가 N-옥소-6-메틸-3-피리딜, N-옥소-4,6-디메틸-3-피리딜 또는 N-옥소-5,6-디메틸-3-피리딜인 구조식(2)의 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 유기산 무수물과 반응시켜 상응하는 R4가 6-하이드록시 메틸-3-피리딜, 6-하이드록시메틸-4-메틸-3-피리딜 또는 6-하이드록시-5-메틸-3-피리딜인 구조식(2)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 구조식(2)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상 방법으로 제조될 수가 있는데, 예로서는 구조식(2)의 화합물을 산 용액과 반응시켜 제조한다.
R6그룹의 예로서는 C1-4알킬티오(특히 메틸티오), 벤질티오, 염소, 취소 및 니트로아미노기를 들 수 있으며, 바람직한 것은 니트로 아미노기이다. 반응은 용매 부재하의 경우에는 높은 온도에서, 예로서 80°내지 170℃ 바람직하기로는 120°내지 140℃에서 수행되며 용매를 사용할 경우에는 반응 혼합물의 환류온도와 같은 상승된 온도에서 수행된다.
용매의 선택은 반응물질과 R6의 성격에 따른 용해도에 따라 좌우된다. 바람직한 용매로서는 피리딘, 피코린 및 피코핀의 이성체의 혼합물, C1-4알칸올(바람직하기로는 에탄올 또는 1-프로판올), C1-4알칸디올(바람직하기로는 1,2-에탄디올), 아세톤 또는 2-부탄온과 같은 케톤, 아니솔과 같은 고비등의 알콕시아릴에테르, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세토아마이드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포로아마이드, 설포란, 아세토니트릴 또는 니트로메탄과 같은 극성 비양자성 용매등이다.
구조식(3)의 화합물은 상응하는 구조식(3a)의 화합물로부터 센드마이어(Sandmeyer)반응을 시켜 제조된다.
즉 아미노그룹 R1을 디아제토화시킨 다음 이디아조그룹을 할로겐으로 대치시킨다.
Figure kpo00006
또한 구조식(3)의 화합물은 상응하는 구조식(3b)의 화합물을 할로겐으로 할로겐화시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
위 구조식(3b)에서 R2및 R3은 구조식(2)에서 정의한 것과 같다.
구조식(3)의 화합물중 특히 R1이 취소인 화합물의 제조방법은 본건 출원인의 소유이고 현재 계류중인 영국특허원 제 8208749호에 기술되어 있다.
즉 구조식(3c)의 화합물 또는 이의 염은 구조식(3b)의 화합물 또는 이의 염을 친자성 브롬화제와 반응시켜 제조된다.
Figure kpo00008
위 구조식(3c)와 (3b)에서, R2및 R3은 구조식(2)에서 정의한 것과 같다.
친자성 브롬화제의 예로서는 Br+을 생성시킬수 있는 극성 매개체내에서의 브롬 또는 디브로시아누르산을 들 수 있다.
이와 같은 매개체는 발연황산 및 플루오로 설폰산 등을 들 수 있다.
또한 Br+은 하이드로브롬산 및 브로마이드 이온으로부터 산화성 극성 매개체내에서 재생될 수 있다. 예로서, 하이드로브롬산은 삼산화황 용액에 의하여 브롬으로 산화되어 이 브롬이 해리되어 Br+을 얻게된다. 삼산화황 용액은 프레온(freon)(예로서 1,1,2-트리플루오로트리클로로에탄)이나 황산, 즉 발연황산과 병합하여 사용할 수 있다.
하이드로브롬산은, 특히 반응을 삼산화황과 프레온내에서 수행할때, 구조식(3b)의 화합물의 디하이드로 브로마이드 염으로부터 유도될 수 있다. 삼산화황과 발연황산을 사용할 경우에는 하이드로브롬산이 알카리금속염 특히 칼륨 브로마이드와 같은 브로마이드 염으로부터 재생될 수 있다.
구조식(3b)의 화합물은 삼산화황과 중성 복합체를 형성한다. 이 중성 복합체 형성의 영향에 따라 구조식(3b)와 화합물의 피리딘환 부분이 브롬화되도록 활성이 된다. 따라서 삼산화황을 용해시키는 그러한 매개체가 바람직하다.
브롬화 반응을 수행하는데 있어 두 바람직한 매개체는 발연황산이거나 프레온내의 삼산화황을 들 수 있다. 발연황산을 매개체로 사용할 경우에는 실제로 사용되는 양은 적어도 20% W/W이고 바람직하기로는 적어도 65% W/W이다. 좀더 고농도의 발연황산은 사용할수록, 반응온도는 비례로 낮아진다. 예로서, 매개체가 20%발연황산일 때에는 반응이 단시간에 진행될 수 있도록 상승된 온도가 요하며, 이 발연 황산의 농도에서는 반응을 100℃ 및 그 이상에서 수행된다.
매개체가 65% 발연황산일 때에는 반응을 0℃ 내지 100℃, 바람직하기로는 50°내지 60℃ 특히 바람직하기로는 55 내지 58℃에서 수행된다.
매개체가 프레온 내의 삼산화황일 경우에는 반응은 주위 온도로부터 용매의 환류온도 사이에서 수행된다.
구조식(3) 및 (3a)의 화합물은 또한 상응하는 다음 구조식(5)의 화합물을 반응물질과 생성물에 대하여 불활성의 매개체 내에서 시아노 그룹을 아미노 그룹으로 환원하되 R7그룹을 환원시키지 않는 그러한 환원제로 환원시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00009
구조식(5)에서, R7은 할로겐, 니트로 또는 아미노기이고, R2및 R3은 구조식(2)에서 정의한 것과 같다. 환원제의 예를 들자면 리듐 알루미늄 하이드라이드 또는 디보란이다.
반응 매개체로서는 디에틸에테르와 같은 디알킬에테르 또는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 사이클릴에테르 일 수 있다.
리듐 알루미늄 하이드라이드나 디보란을 환원제로 사용할 때 유의하여야 할 점은 반응 매개체가 무수 상태이어야 하는 것이다. 또한 R7이 아미노기인 구조식(5)의 화합물은 이의 상응하는 R7이 니트로인 구조식(5)의 화합물을 환원시켜 제조할 수도 있다. 이 환원 반응은 수소 첨가시켜 수행할 수 있다.
구조식(5)의 화합물은 다음 구조식(6)의 화합물을 불활성 매개체 내에서 강염기 존재하에 다음 구조식(7)의 말론산 에스테르와 반응시킨 다음 탈에스테르 및 탈카복실화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
(위 구조식에서 R2와 R3은 구조식(2)의 화합물에 관하여 정의한 것과 같고, R7은 할로겐, 니트로 또는 아미노기이고, R은 에스테르를 형성하는 기이다)
특히 이때에 R그룹은 에틸이 될 수 있고 나트륨 하이드라이드를 염기로 사용할 수 있다. 반응 매게체는 반응물질과 생성물에 실질적으로 불활성인 것이여야 하며 특히 건조된 테트라히이드로푸란을 사용할 수 있다.
구조식(3b)의 화합물은 또한 다음 구조식(8)의 화합물의 알카리 금속 유도체를 다음 구조식(9)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00011
(위 구조식에서 R2및 R3은 구조식(2)의 화합물에 관하여 정의한 것과 같고, X는 할로겐이다)
구조식(9)의 화합물에서, X는 염소, 취소 또는 요도가 될 수 있고, 바람직한 것으로는 X가 염소인 화합물이다.
구조식(8)의 화합물의 알카리금속 유도체로서는 리듐, 나트륨 또는 칼륨 유도체가 될수 있으며 특히 나트륨 유도체일때이다.
구조식(8)의 화합물의 알카리금속 유도체는 구조식(8)의 화합물을 알카리금속 아미드(특히 알카리금속이 나트륨의 경우인 소다아마이드)와 바람직하기로는 액체 암모니아에서 반응시켜 생성시키거나, 알킬 알카리 금속(특히 알카리 금속이 리듐이 부틸 리듐)과 바람직하기로는 에테르(예로서 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)내에서 반응시켜 반응기에서 생성할 수 있다.
이 반응을 저온도에서 수행한다. 예로서, 반응을 액체 암노니아내에서 수행할 때 반응온도는 액체 암모니아의 비점이나 그 이하에서 수행하며, 구조식(8)의 화합물의 알카리 금속 유도체를 알킬알카리 금속으로부터 반응기내에서 생성시킬때 반응을 바람직하기로는 불활성 대기하에서 액체 질소의 온도에서 수행한다.
구조식(8) 및 구조식(9)의 화합물은 공지이며 이들은 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
위에서 언급한 구조식(4)의 화합물은 공지의 화합물이며 미함중국 특허번호 제 4,154,834호 및 유럽 특허 명세서 제 17,679호에 기술된 바와 같은 공지 방법의 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
또한 구조식(2)의 화합물은 다음 구조식(10)의 구아니딘을 구조식(11)의 화합물과 반응시켜 제조될 수도 있다.
Figure kpo00013
위 구조식에서 R1, R2및 R3는 구조식(2)의 화합물에 관련하여 정의한 것과 같고, R4는 구조식(4)의 화합물에 관하여 정의한 것과 같으며, R8는 알킬(특히 에틸), 벤질이나 페닐기이다.
이 반응을 구조식(10)의 구아니딘을 구조식(11)의 화합물과 임의로 알코올과 같은 용매에서 상승된 온도에서 특히 나트륨 알콕시드와 같은 염기 존재하에서 가열시켜 수행한다. 이때 언급한 알코올과 나트륨 알콕시드는 각기 구조식(11)의 화합물의 에스테르 관능기에 상응하는 알코올, 즉 R8OH 이며, 나트륨 알콕시드 즉 NaOR8이다.
구조식(10)의 구아니딘은 위에서 언급한 구조식(3)의 화합물을 다음 구조식(12)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00014
위 구조식(12)에서 R9는 메틸티오 또는 3,5-디메틸 피라졸일과 같은 이탈그룹이다.
본 발명의 구조식(2)의 화합물의 히스타민 H1-길항제 작용은 기니아피그 회장의 시험관 시험에 의하여 확인될 수 있다.
이 실험에서 기니아피그 회장의 적출 부분을 10ml의 조직조내에서 중력하(500mg)에서 걸개(anchorage)와 변환기(Transducer) 사이에 정착시키고 이를 30℃에서 계속 공기를 주입시켜준 마그네슘 부재의 나이로이드 용액에 담근다. 변환기로 부터 유출되는 출력을 증폭시킨다. 증폭된 출력은 다시 평판 베드 기록기(flat bed recorder)에 공급시킨다. 측정량의 히스타민을 조직조에 가하므로서 수축력이 최고점에 도달할 때까지 히스타민 양을 단계적으로 증가시킨다.
그후 조직조를 세척한 뒤 마그네슘이 부재이고 시험 화합물을 함유한 새타이로이드 용액을 이에 다시 채운다. 이 용액을 적출조직과 8분 동안 접촉시킨 다음에 측정량의 히스타민을 다시 수축력이 최고점에 기록될때까지 가한다. 이 시험을 시험 화합물의 양을 증가시키면서 반복하여 수축 최고점의 50%을 가져오는 히스타민의 양을 주지한다. 분량비율(dose ratio : DR)은 길항제가 존재할때와 존재하지 않을때에 최고점의 50%을 도달시킬때 요하는 시스타민의 각 양을 비교하여 산출한다.
Log DR-1대 LogD(시험 화합물의 양)의 점선 그라프를 작성하여 Log(DR-1)축과 교차하는 점을 활성척도(pA2치)로 택하였다.
실시예 1내지 12의 화합물 모두가 pA2치가 8이상 이였다.
본 발명의 구조식(2)의 화합물의 히스타민 H2-길항제 작용은 기니아피그 심방의 시험관 시험에 의하여 확인 될 수 있다.
이 시험에서 자발적으로 뛰는 기니아피그의 우심방의 적출부분을 15ml의 조직조내에서 중력(300mg)하에서 걸개(anchorage)와 변환기(transducer) 사이에 정착시키고 이를 37℃에서 계속 공기를 주입시켜준 맥에원스용액(McEwens solution)에 담근다. 변환기로부터 유출되는 출력을 증폭시킨다. 증폭된 출력을 다시 평판베드 기록기(flat bed recorder)에 공급시킨다.
측정량의 히스타민을 조직조에 가하므로서 심방이 뛰는 율이 최고점에 도달할때 까지 히스타민양을 단계적으로 증가시킨다.
그 후 조직조를 세척한 뒤 시험 화합물을 함유한 새맥에원스 용액을 이에 다시 채운다. 이 용액을 적출 심팡조직과 60분간 접촉시킨 다음 측정량의 히스타민을 최고점이 기록될 때까지 다시 가한다. 이 시험을 시험화합물의 양을 증가시키면서, 최고율의 50%를 가져오는 히스타민의 양을 주지한다. 분량비율(dose ratio : DR)은 길항제가 존재할때와 존재하지 않을때에 최고율의 50%을 도달시킬때 요하는 히스타민의 각 양을 비교하여 산출한다.
Log DR-1 대 LogD(시험화합물의 양)의 점선 그라프를 작성하여 Log(DR-1)축과 교차하는 점을 활성척도(pA2치)로 택한다.
실시예 1 내지 12의 화합물 모두가 pA2치가 7.5이하이다.
구조식(2)의 화합물은 생채내에서 히스타민에 기인한 기관지 수축을 억제함으로서 히스타민 H1-길항제로서 작용하는 것이 입증되었다.
암컷이나 수컷의 기니아피이그를 나트륨 펜토발비톤(90mg/kg)을 복강내 주사로 마취시키고 기관지에다 캐뉼라를 삽입시킨다. 이 시험동물을 폐가 부풀기에 알맞는 고정량의 공기로 인공적으로 호흡시킨다.
폐를 부풀케할 수 있게끔 요하는 압력을 저압력 변환기(low pressure transducer)을 사용하여 호흡기로부터 모니터한다. 히스타민을 정맥내 주사로 투입하면 투입량에 따른 폐를 부풀케하는 압력을 증가시키는데 이는 히스타민의 기관지 수축작용을 반영시키는 것이다. 이와 같은 히스타민에 대한 반응은 H1-수용체 길항제를 사용하여 억제할 수 있다.
히스타민에 대한 투여량-반응 커브를 20, 40, 80, 160 및 320nmols/kg에서 확립한다. 다음에 길항제를 정맥내 주사로 투입한 뒤, 5분 후에 필요할 경우 히스타민의 투여량을 증가하면서 히스타민에 대한 투여량-반응커브를 새로 확립한다. 길항제의 효과를 히스타민에 대한 투여량-반응 커브로부터 우측으로 이동된 것을 기준으로 하여 투여량-율로 표시하여 수치화할 수 있다.
길항제의 각 투여량에 대한 투여량-율을 계산할 수 있게끔 일련의 길항제의 양을 각 시험동물에 투여할 수 있다.
실시예의 화합물을 0.8마이크로몰/kg 이하의 투여량으로 정맥내로 투여할 지라도 히스타민에 대한 투여량-반응커브를 10의 투여량-율로 이동시킨다.
구조식(2)의 화합물이 히스타민 H2-길항제로서 활성이 있는 것은 유레탄으로 마치시킨 쥐의 위강-환류시킨 위로부터 히스타민에 유인된 위산분비를 억제함으로서 생체내에서 입증되었다.
이 방법은 Ash와 Schild에 의하여 기술된 방법을 따라 행한다. (Brit.J.Pharmacol, Chemother., 27, 247, 1966). 위 방법에 의하면 실시예의 화합물이 정맥내로 kg당 0.1 내지 30마이크로몰의 양으로 투여하였을때 위산분비 최대량의 50% 억제를 일으킨다.
본 발명의 화합물을 히스타민 H1-길항제로 사용하기 위하여서는 표준제약 방법에 따라 제약 제재로 조성할 수 있다.
또한 본 발명에는 구조식(2)의 화합물이나 이들의 제약적으로 허용되는 염과 제약적으로 허용되는 담체로 구성된 제약제재도 포함된다.
구조식(2)의 화합물이나 이들의 제약적으로 허용되는 염은 국소적으로나 전신적으로 투여할 수 있다.
피부에 투여하기 위한 국소용 제재로서는 로숀과 크림등을 포함한다.
호흡관에 투여하기 위한 국소용 제재로서는 분무제나 에어로졸을 이용하여 사용되는 용액 형태나 뿜어 넣을 수 있게 된 미세 형태의 분말을 포함한다.
뿜어 넣을 수 있게 된 분말내의 활성 성분은 미립자 크기가 아주 작아야 하며, 즉 50미크론 보다 작아야 하며 바람직하기로는 10미크론 보다 작아야 한다.
활성분은 락토스와 같은 고체 담체와 함께 제재되며 이 담체의 미립자 크기는 50미크론 이하이다.
전신투여는 직장, 경구 또는 비경구 투여로 성취될 수 있다.
정형적인 좌약제재로서는 활성성분과 젤라틴, 코코아 버터 또는 타 저융점을 갖는 식물성 왁쓰나 지방질과 같은 윤활제 및/또는 결합제로 조성될 수 있다.
정형적인 비경구제재로서는 활성성분이 비경구적으로 허용되는 유지의 멸균된 수용성 담체와 함께 형성된 용액이나 현탁액으로 구성될 수 있다.
구조식(2)의 화합물중 경구로 투여하여 활성이 있는 화합물은 시럽, 정제, 캡슐 및 로젠즈 형태로서 제재할 수 있다.
시럽제재는 일반적으로 활성성분이 에탄올, 글리세린 또는 물과 같은 액체형 담체와 감미제 또는 채색제와 함께 현탁액이나 용액 형태로 구성될 수 있다.
제재가 캡슐형태일 때는 입자형태의 고체를 임의로 결합제와 함께 젤라틴 껍질로 싼다.
제재가 정제 형태일 때는 고체형 제재를 사용할때 흔히 사용되는 적당한 제약용 담체를 사용할 수 있다. 이와 같은 담체의 예로서는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토스, 글루코스, 스크로스, 셀루로스등을 들수 있다.
제재는 환자가 그 자신이 단일 투여량을 투여할 수 있게끔 정제, 캡슐 또는 미터가 달린 에어로졸과 같은 단위 용량제형되어 있는 것이 바람직하다.
경우에 따라서는 교감신경 자극성 아민(특히 이소프레나린, 이소에타린, 살부탄올, 페닐에페린 및 에페드린), 크산틴유도체(특히 티오필린 및 아미노필린) : 코티코 스테로이드(특히 프레드니소론) : 부신수질 자극호르몬(특히 ACTH)의 소량을 본 발명의 제재에 포함시킬 수 있다.
통상적인 사용 용법에서와 같이 본 발명의 제재에 특정질환, 즉 히스타민 H1-길항제로서 천식, 건초열, 비염 도는 알레르기성 습진 등의 질환을 치료할때 그 사용용법의 안내서가 동봉된다. 경구투여시 단위용량 제형은 구조식(2)의 화합물이나 이들의 제약적으로 허영되는 염(유리염기를 기준하여) 1 내지 200mg을 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 보편적으로 비염, 건초열, 기관지천식, 또는 알레르기성 습진을 앓고 있는 사람에게 투여된다.
구조식(2)의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용되는 염(유리염기를 기준하여)의 1일용 경구투여량은 15 내지 400mg이고, 바람직하기로는 15 내지 200mg이며, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량은 1 내지 50mg, 바람직하기로는 1내지 10mg이며 하루에 1회 내지 4회에 걸쳐 투여한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
[실시예 1]
(a) 2-(2-시아노에틸)말론산 디에틸에스테르 148.3g을 나트륨 하이드라이드 15.3g과 테트라 하이드로푸란내에서 20℃에서 반응시킨다. 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 100g을 이에 가하여 반응기내의 온도를 100℃까지 올려(이때 약간의 테트라하이드로푸란이 증류됨) 14시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 물과 클로로포름으로 분배시켜, 클로로포름 추출물을 건조시킨 다음, 활성탄으로 처리하고 실리카베드(Silica bed)를 통하여 누과시킨 다음 증발 건조시킨다. 잔유물을 에탄올로 재결정시키면 융점이 64-65.5℃인 4-(3-메틸-5-니트로피리드-2-일)-4,4-비스(카보에톡시)-부틸로니트릴 99g을 수득한다.
(b) 4-(3-메틸-5-니트로피리드-2-일)-4,4-비스-(카보에톡시)부틸로니트릴 99g을 에탄올 1200ml와 수산화나트륨 1130ml(1몰)의 혼합물내에서 16시간 교반한다. 염산을 가하여 pH를 2로 조절하고 에탄올을 증류 제거시킨다. 생성물을 클로로포름으로 추출하면 유상물질 57.1g을 얻게 되는데 이를 554ml의 희석염산(1.5N)으로 추출하고, 희석 염산으로 다시 추출하여 합한 염산 추출액을 목탄과 처리한 다음 누과시켜 클로로포름으로 추출하면 융점이 51.5-53℃인 5-니트로-2-(3-시아노프로필)-3-메틸피리딘 49.5g을 수득한다.
(c) 5-니트로-2-(3-시아노프로필)-3-메틸피리딘 5.9g을 에탄올 150㎖내에서 팔라듐/C(10%의 0.59g)으로 140 kpa에서 2.5시간 수소 첨가시킨다. 누과시킨 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔유물을 에테르로 처리하면 융점이 103 내지 105℃인 5-아미노-2-(3-시아노프로필)-3-메틸피리딘 4.70g을 수득한다.
(d) 5-아미노-2-(3-시아노프로필)-3-메틸피리딘 23.0g을 리듐 하이드라이드 12.47g과 테트라하이드로푸란 750ml과 디에틸에테르 750ml의 혼합물내에서 3시간 환원시키면 호박색의 유상인 5-아미노-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 20.8g을 수득한다.
N.M.R.(CDCL3)데이타, δ(p.p.m.)다중선 :
Figure kpo00015
1.3-1.9,m ; 3-CH2, 2.22.s ; CH2(CH2)2CH2NH2, 2.6-2.8, m ; 5-NH2, 약 3.5, 광범위한 공명 ; 4-피리딜 양자, 6.77, d ; 6-피리딜 양자, 7.88, d :
(e) 48%의 하이드로 브롬산 47ml 내의 5-아미노-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 5.11g을 브롬화 동(I) 4.98 및 동청동(copper bronze) 0.18g과 반응시킨다. 이에 아질산 나트륨 2.45g이 물 16ml에 용해된 용액을 5 내지 8℃에서 45분 동안 가하고, 반응 혼합물을 1시간 추가로 5°내지 8℃에서 교반한 다음 실온에서 3.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 반응 혼합물의 pH를 수산화나트륨 용액을 가하면서 점차적으로 11까지 올리면서 H2S 가스를 반응 혼합물에 통과시킨다.
침전된 동염을 상기 조작중 간격을 두어가면서 누과 제거시킨다. 그리고 나서 생성물을 pH 11에서 클로로포름으로 추출하면 융점이 35-37℃인 5-브로모-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 4.95g을 수득한다.
(f) 5-브로모-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 2.12g과 2-니트로아미노-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 3.18g을 피리딘 12ml내에서 9.5시간 동안 환류시킨다. 피리딘 용매를 진공하에서 제거하고 잔유물을 n-프로판올(2×50ml)다시 증발시킨 다음, 클로로포름으로 처리하여 누과시키고 용액을 실리카상에서 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 크로마토그라피하면 융점이 151 내지 152℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 2.44g을 수득한다.
C21H24BrN5O
계산치 : C, 57.01 ; H, 5.46 ; N, 15.83 ; Br, 18.06
실측치 : C, 50.83 ; H, 5.30 ; N, 15.69 ; Br, 18.11
[실시예 2]
실시예 1(e)의 생성물인 5-브로모-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 0.5g을 2-메틸티오-5-(피리드-4-일메틸)-4-피리미돈 0.57g과 실시예 1(f)에 기술된 조건과 유사한 조건에서 반응시키면 융점이 176-177.5℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(피리드-4-일메틸)-피리미돈 0.15g을 수득한다.
C20H22BrN5O
계산치 : C, 56.08 ; H, 5.17 ; N, 16.35 ; Br, 18.65
실측치 : C, 56.18 ; H, 5.08 ; N, 16.45 ; Br, 18.43
[실시예 3]
실시예 1(e)의 생성물인 5-브로모-4-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 1.04g을 2-니트로아미노-5-(N-옥소-6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 1.42g과 실시예 1(f)에 기술한 조건과 유사한 반응조건에서 반응시키면 융점이 193-194.5℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-[N-옥소-6-메틸피리드-3-일메틸]-4-피리미돈 0.48g을 수득한다.
C21H24BrN5O2
계산치 : C, 55.03 ; H, 5.28 ; N, 15.28 ; Br, 17.43
실측치 : C, 54.67 ; H, 5.41 ; N, 15.09 ; Br, 17.60
[실시예 4]
실시예 3의 생성물인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(N-옥소-6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 0.9g을 트리플루오로 아세트산 무수물 1.65g과 디클로로메탄 6ml 내에서 2일간 반응시킨 다음 용매를 진공 제거시키고, 잔유물을 클로로포름에 용해시킨 다음 10% NaHCO3의 용액으로 클로로포름용액을 세척하고 이 클로로포름용액을 농축, 건조시키면 2-[4-(5-브로모-3-메틸-피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-하이드록시메틸피리드-3-일메틸]-4-피리미돈 0.42g을 얻는데 융점은 61-70℃이고 약 120℃에서 다시 재결정이 되며 160°-165℃에서 다시 용해된다.
C21H24BrN5O2, 1.23H2O
계산치 : C, 52.50 ; H, 5.50 ; N, 14.58
실측치 : C, 52.34 ; H, 5.35 ; N, 14.49
(중량손실 40-80℃, 4.6%=1.23H2O)
[실시예 5]
(a) 실시예 1(d)의 생성물 5-아미노-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 1.5g을 실시예 1(e)에 기술한 반응 조건과 유사한 반응조건으로 아질산 나트륨, 염화동(I), 동청동 및 염산과 반응시키면 융점이 118-120℃인 5-클로로-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 1.0g을 수득한다.
(b) 실시예 5(a)의 5-클로로-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 1.0g을 실시예 1(f)에 기술한 조건과 유사한 반응 조건으로 2-니트로아미노-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 1.23g과 반응 시키면 융점이 140-141℃인 2-[4-(5-클로로-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸-피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 0.53g을 수득한다.
C21H24ClN5O
계산치 : C, 63.39 ; H, 6.08 ; N, 17.60 ; Cl, 8.91
실측치 : C, 63.18 ; H, 6.22 ; N, 17.42 ; Cl, 9.18
[실시예 6]
(a) 테트라하이드로푸란 20ml에 용해된 5-니트로-3-메틸-2-시아노프로필피리딘 2g을 테트라하이드로푸란 45ml내에서 디보란 0.045몰로 2시간 20분 이상 환원시킨다. 반응 혼합물을 에탄올 100ml에 서서히 가하고 1시간 동안 교반한 이고 100ml의 염산(1몰)으로 산성화시킨 다음, 20분간 교반하고 용적이 적어질때까지 농축시킨다. 용액을 클로로포름으로 세척하고 수산화나트륨으로 pH를 12로 염기성화하여 클로로포름으로 추출하면 유상의 3-메틸-5-니트로-2-(4-아미노부틸)피리딘 0.9g을 수득한다.
N.M.R.(CDCl3)데이타, δ(p.p.m)다중선 ;
Figure kpo00016
, 1.4-1.9,m ;
Figure kpo00017
, 1.98, 광범위한 s ; 3-CH3, 2.48, s ;
Figure kpo00018
, 2.7-3.1,m : 4-H 피리딜, 8.21,d : 6-H피리딜 9.19, d.
(b) 실시예 6(a)의 생성물 0.85g을 2-니트로아미노-5-(6-메틸피리도-3-일메틸)-4-피리미돈 1.25g과 피리딘 5ml내에서 질소 대기하에서 6시간 동안 환류 가열시킨다. 피리딘 용매를 진공 제거시키고 잔유물을 실리카상에서 클로로포름-메탄올 크로마토그라피하여 융점이 141-142℃인 2-[4-(5-니트로-3-메틸피리드-2-일)-부틸-아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 0.345g을 수득한다.
C21H24N6O3
계산치 : C, 61.75 ; H, 5.92 ; N, 20.58
실측치 : C, 61.20 ; H, 5.92 ; N, 20.48
[실시예 7]
(a) 20% 황산 25ml 내에 -5℃로 유지된 5-아미노-2-[4-아미노부틸]-3-메틸피리딘 2.17g을 물 5ml에 아질산나트륨 1g이 용해된 용액과 20분에 걸쳐 반응시킨다. 15분더 -9℃에서 반응시킨 다음 혼합물을 10℃로 유지된 물 65ml내에 칼륨 이오다이드 4g과 동 이오다이드(I)의 혼합물에 가한 다음 실온에서 30분 동안 교반한다. 포화된 나트륨 티오설페이트용액 10ml을 이에 가하고 pH를 수산화나트륨으로 12로 조절한다. 반응 혼합물의 클로로포름 추출액으로부터 진한 유상의 5-요도-3-메탈-2-(4-아미노부틸)피리딘 2.45을 수득한다.
N.M.R.(CDCl3)데이타 ; δ(p.p.m)다중선 :
Figure kpo00019
1.4-2.0, m,
Figure kpo00020
, 1.69, s ; 3-CH2, 2.28, s ;
Figure kpo00021
2.76,m ; 4-H 피리딜, 7.75, m : 6-H피리딜, 8.57,m.
(b) 실시예 7(a)의 생성물 0.6g과 5-니트로아미노-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 0.6g을 피리딘 3ml내에서 5시간 가열한다. 피리딘 용매를 진공 제거한 다음, 잔유물을 실리카상에서 클로로포름-메탄올로 크로마토그라피하여 융점이 160-161.5C인 2-[4-(5-요도-3-메틸피리도-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈을 얻는다.
[실시예 8]
(a) 0℃로 냉각시킨 에탄올 30ml에 5-아미노-2-[4-아미노부틸]-3-메틸피리딘 0.86g과 플루오로붕산 5ml이 용해된 혼합물을 아질산아밀(AmylAnitrite) 3ml와 15분 동안 반응시킨 다음 15분 더 교반하고 디에틸에테르로 0℃에서 희석시키면 5-디아조-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 플루오로보레이트 1.88g을 수득한다. 융점 80-120℃(분해)
이와 같이 수득된 염 1.78g을 석유 에테르 75ml에 95-100℃에서 교반하면서 부분적으로 가하면 유상의 물질이 되는데 이를 냉각시키면 고체화가 된다. 석유 에테르를 딸아버리고 고체물질을 물과 클로로포름으로 분배시킨다. 수용성 부분의 pH를 수산화나트륨으로 13으로 조절하고 생성물을 클로로포름으로 추출하면 호박색의 유상인 5-플루오로-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 0.69g을 수득한다.
N.M.R(CDCl3)의 데이타, δ(p.p.m)다중선 : NH2, 1.29광범위한, s :
Figure kpo00022
, 1.4-1.9,m ; 3-CH, 2.3,s ;
Figure kpo00023
, 2.6-2.8,m : 4-H 피리딜, 7.14, d 의 d : 6-H 피리딜, 819, d.
(b) 실시예(a)의 생성물 0.60g을 2-니트로아미노-5-(6-메틸피리드-2-일메틸)-4-피리미돈 0.86g과 피리딘 3ml내에서 7시간 환류시킨 다음, 농축, 클로로포름-메탄올로 크로마토그라피하고, 아세토니트릴과 재결정하면 융점이 131.5-133.5℃인 2-[4-(5-플루오로-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 1.04g을 수득한다.
C21H24FN5O
계산치 : C, 66.16 ; H, 6.35 ; N, 18.37
실측치 : C, 66.25 ; H, 6.36 ; N, 18.13
[실시예 9]
실시예 1(e)의 생성물 2.1g을 2-니트로아미노-5-(5,6-디메틸-N-옥소피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 2.51g과 피리딘 6ml내에서 13.5시간 동안 환류시킨다. 피리딘 용매를 진공 제거하고 피리딘의 최종 잔여물을 n-프로판올로 공비 증류시켜 완전 제거시킨다. 그후에 잔유물을 뜨거운 에탄올 50ml에 용해시키고 용해되지 않은 고체를 누과시켜 제거시킨다. 누과액을 뜨거운 상태에서 농축시켜 20ml의 용적으로 만들고 냉각시키면 백색의 침전물이 생긴다. 이 침전물을 에탄올과 디메틸포름 아미드 혼합액으로 재결정하면 융점이 204-206℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)부틸아미노]-5-(5,6-디메틸피리드-N-옥소-3-일메틸)-4-피리미돈 2.5g을 수득한다.
C22H26BrN5O2
계산치 : C, 55.81 ; H, 5.60 ; N, 15.00 ; Br, 17.23
실측치 : C, 55.93 ; H, 5.54 ; N, 14.82 ; Br, 16.92
[실시예 10]
실시예 1(e)의 생성물 1.06g을 2-니트로아미노-5-(N-옥소피리드-4-일메틸)-4-피리미돈 1.14g을 아니솔 4ml내에서 7.5시간 동안 환류시킨다. 아니솔을 진공하 제거하여 잔유물을 실리카상에서 클로로포름-메탄올(4 : 1)로 크로마토그라피한 후 아세토니트릴-물(9 : 1)로 결정화하면 융점이 110-115℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리도-2-일)-부틸아미노]-5-(N-옥소-피리도-4-일메틸)-4-피리미돈 0.40g을 수득한다.
C20H22BrN5O2
계산치 : C, 54.06 ; H, 4.99 ; N, 15.76 ; Br, 17.98
C20H22BrN5O2·0.6H2O
계산치 : C, 52.70 ; H, 5.14 ; N, 15.37 ; Br, 17.54
실측치 : C, 52.68 ; H, 4.92 ; N, 15.45 ; Br, 18.26
[실시예 11]
5-브로모-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 0.68g과 2-니트로아미노-5-(4,6-디메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 0.83g의 혼합물을 아시솔 25ml 내에서 4시간 환류시킨다. 석유 에테르를 가하여 생성물을 침전시키고 실리카젤칼럼상에 크로마토그라피하여 클로로포름으로 용출시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 부터 결정화시키면 융점이 110-112℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(4,6-디메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 0.77g을 수득한다.
C22H26N5BrO, 1.27H2O
계산치 : C, 55.00 ; H, 6.01 ; N, 14.58 ; Br, 16.63
실측치 : C, 54.87 ; H, 5.93 ; N, 14.38 ; Br, 16.33
(중량손실 40-110℃=1.33H2O)
[실시예 12]
5-브로모-2-(4-아미노부틸)-3-메틸피리딘 0.68g과 2-니트로아미노-5-(5,6-디메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 0.83g의 혼합물을 아니솔 25ml에서 4시간 환류시킨다. 과량의 석유 에테르를 이에 가하여 생성물을 침전시키고 실리카젤상에서 크로마토그라피하여 클로로포름으로 용출한다. 생성물을 에테르로 결정화시키면 융점이 126-128℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸-피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(5,6-디메틸-3-피리딜메틸)-4-피미미돈 0.6g을 수득한다.
C22H26N5BrO. 0.6H2O
계산치 : C, 56.45 ; H, 5.87 ; N, 14.96 ; Br, 17.07
실측치 : C, 56.44 ; H, 5.68 ; N, 14.82 ; Br, 16.96
[실시예 13]
트리플루오로초산무수물 1.9g을 실시예 9의 생성물 1.6g이 무수디클로로메탄 10ml에 현탁된 현탁액과 혼합하고 혼합물을 2일간 방치한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔유물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 10% NaHCO3용액으로 세척한다. 클로로포름을 증발시키면 1.7g의 고체을 얻는데 이를 에탄올 10ml에 물 20ml가하여 결정화시킨다. 이와 같이하여 얻은 고체를 아세토니트리-물(9 : 1)로 재결정화하면 융점이 136-141℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(5-메틸-6-하이드록시메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 0.99g을 수득한다.
C22H26BrN5O2
계산치 : C, 55.93 ; H, 5.54 ; N, 14.82 ; Br, 16.92
C22H26BrN5O2·2OH2O
계산치 : C, 51.97 ; H, 5.59 ; N, 13.78 ; Br, 17.72
실측치 : C, 51.82 ; H, 5.89 ; N, 13.83 ; Br, 15.48
[실시예 14]
메탄올 48ml에 1,2-에탄디설폰산 15.3g이 용해된 용액을 메탄올 68ml에 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈 20g이 용해된 용액에 가한다.
냉각함에 따라 결정화된 고체를 누과하여 채취하여 냉메탄올로 세척한 다음에 건조시키면 융점이 182-185℃인 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈의 중성인 에탄설포네이트염 31g을 수득한다.
C21H24N5OBr. 1.5C2H6O6S2. 2H2O
계산치 : C, 37.75 ; H, 4.88 ; N, 9.17 ; S, 12.60 ; Br, 10.46
실측치 : C, 37.60 ; H, 4.78 ; N, 9.10 ; S, 12.30 ; Br, 10.71
[실시예 15]
경구 복용용 제약제재는 다음과 같이 제조한다.
Figure kpo00024
A의 성분(필요한 경우 2염기성 칼슘 포스페이트 디하이드로에티를 락토스나 미세결정성 셀루로스로 대치할 수 있음)을 서로 혼합시키면서 농 폴리비닐 피롤리돈 용액을 가하여 과립체로 만들고 건조시킨 다음 건조된 과립체를 걸르고 B의 성분을 건조된 과립체에 가한 다음 혼합물을 5mg, 25mg 또는 50mg(유리염기를 기준함)을 함유하는 정제로 타정한다.
[실시예 16]
주사용 제약제재는 2-[4-(5-브로모-3-메틸피리드-2-일)-부틸아미노]-5-(6-메틸피리드-3-일메틸)-4-피리미돈하이드로클로라이드염을 1 내지 5% w/w용액이 되도록 멸균된 물에 용해시켜 용액을 만들어 제조할 수 있다. 용액을 누과시켜 투명하게한 다음 바이엘에 넣어 밀봉한 다음에 멸균화시킨다. 적절한 바이엘은 2ml의 용액을 함유한다.

Claims (5)

  1. 구조식(2)
    Figure kpo00025
    (식중 R1은 할로겐이나 니트로기이고 ; R2는 C1-4알킬기이고 ; R3는 C1-3알킬렌그룹이고 ; R4는 3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, N-옥소-6-메틸-3-피리딜, 6-하이드록시메틸-3-피리딜, 4,6-디메틸-3-피리딜, 6-하이드록시메틸-4-메틸-3-피리딜, 5,6-디메틸-3-피리딜, N-옥소-5,6-디메틸-3-피리딜, 6-하이드록시-메틸-5-메틸-3-피리딜, 4-피리딜이나 N-옥소-4-피리딜 임)로 표시되는 신규화합물 및 이의 제약상으로 허용되는 염을 제조함에 있어서,
    구조식(3)
    Figure kpo00026
    (여기서 R1, R2및 R3은 위에서 정의한 것 같음)으로 표시되는 화합물이나 이의 염을 구조식(4)
    Figure kpo00027
    (여기서 R4는 위에서 정의한 것과 같고, R6은 아민과 대치시킬 수 있는 그룹 임)과 반응시켜서 구조식(2)의 신규 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, R1이 취소인 구조식(2)의 화합물 및 이의 제약상으로 허용되는 염의 제조방법.
  3. 제1항이나 2항에 있어서, R2가 메틸인 구조식(2) 및 이의 제약상으로 허용되는 염의 제조방법.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, R4가 피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-하이드록시메틸피리드-3-일 또는 5,6-디메틸피리드-3-일인 구조식(2)의 화합물 및 이의 제약상으로 허용되는 염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, R4가 N-옥소-6-메틸-3-피리딜, 또는 N-옥소-5,6-디메틸-3-피리딜인 화합물을 그에 상응하는, R4가 6-하이드록시메틸-3-피리딜, 또는 6-하이드록시메틸-5-메틸-3-피리딜인 화합물로 전환시켜서 그때 전환된 화합물을 임의로 제약적으로 허영되는 염으로 전환시킴을 특징으로 구조식(2)의 제약상으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
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