JPS588079A - ピリミドン誘導体 - Google Patents
ピリミドン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はある種のピリミドン誘導体、それらの製法およ
ｄそれらを含有する医薬組成物、またヒスタミンＨ１−
拮抗剤としてのその用途に関する。 ヒスタミンは、＠乳動物における内因性の生理的活性物
質であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用
によりその活性を発現する。受容体の第一のタイプはヒ
スタミンＨ１−受容体として知られるものであり（Ａｓ
ｈおよび５ｃｈｉｌｄ、 １３ｒｉｔ。 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ、１９６９年、５７巻、４２７頁
）これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメビラミ
ンが代表例である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミン馬−
拮抗剤）と呼ばれる薬剤によって抑制される。第２のタ
イプの受容体はＨ２〜受容体として知うｉ”Ｌｌイ；Ｅ
：、 （Ｂｌａｃｋら、 Ｎａｔｕｒｅ、１ ｇ ７２
年。 ２３６巻、３８５頁）。これらの受容体におけるヒスタ
ミンの作用はメピラミンによっては抑制されないが、プ
リムアミドにより抑制される。ヒスタミンＨ２−４容体
においてヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒスタミ
ンＨ２−拮抗剤と呼ばれる。 米国特許第４１５４８３４号には一般式：（） 〔式中、）ｌｅｔは所望により低級アルキｌしく好まし
くはメチル）、ノ・ロゲン（好ましくは塩素または臭素
）、トリフｌレオロメチルまたはヒドロキシメチＩしに
よジ置換された２−または４−イミダゾＩＪル；所望に
よジ低級アルキル（好ましくはメチｌし）、低級アルキ
ル（好ましくはメトキシ）、ノ１０ゲン（好ましくは塩
素または臭素）、アミノおよびヒドロキシから選ばれる
１〜２個の基（同一または異なって）で置換された２−
ピＩＪジｌし；フェニルまたは酸素原子２個を含む炭素
環式または環状エーテルと縮合した２−ビリジｖ、２−
チアシリｖ；所望によシ塩素または臭素によって置換さ
れた３−イソチアゾリル；所望により塩素または臭素に
よって置換された８ −（１，２，５１−チアジアゾリ
ルまたは２−（５−’？ミノー１．８．４−チアジアゾ
リル）；Ｙは硫黄またはメチレン漬ｍｔｆＯ１１または
２、ｎは２または３で、その合計は。 ３または４もしくは、Ｙがメチレンで）（ｅｔがイミ゛
ダゾール環以外のときは２；Ｚは水素または低級アルキ
ル（好ましくはメチｌし）二Ｘは酸素または硫黄；Ａは
炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアＩレキレンまた
は−（ＣＨ２）ＰＷ（ＣＨ２）９−；Ｗは酸素または硫
黄；Ｐおよび９けその合計が１〜４である整数； Ｈｅ
ｔ’はピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、フラン、チ
オフェン、チアゾール、オギサゾール、イソチアゾー〜
、イミダゾール、ビＩＪミジン、ピラジン、ピリダジン
およびチアジアゾールからなる群から選ばれる５または
６員の異項環基で、その異項環は所望により、低級アル
キル、低級子ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびア
ミノから選ばれるｌまたは２個の基（同一または異なっ
て）で置換されていてもよく、−また）ｌｅ ｔ／は酸
素原子２個を含む炭素環式または環状エーテｌしと縮合
したピリジンまたはベンゼン環と縮合したピリジン、イ
ミダゾ−〜もしくはチアゾール基を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
されている。これらの化合物はヒスタミン町−およびＲ
２−拮抗作用を合せ持つと記載されている。 ことに米国特許第４１５４８８４号には、Ｈｅｔが３位
に置換基を有する２−ピリジル、ＹがメチレンおよびＨ
ｅｉ’が丼ｉ亨置換ピリジルである式（Ｉ）の化合物が
開示されている。今回、２−ピリジルＨｅＬが５位に第
２の置換基を有するとＲ２活性に対するＨ１活性の相対
レベルが上昇することが判明した。一般式ＣＩ）の上位
概念に入る少数の化合物がヒスタミン馬−拮抗剤として
有用であること、すなわちＨｌ−受容体におけるヒスタ
ミンの作用を介して伝達される完管支喘息、鼻炎、枯草
熱およびアレルギー性湿疹のような症状の治療に有効で
あることが判明した。 すなわち、本発明は式： （ 〔式中、Ｒは・・ロゲンまたはニトロ、 Ｒ２は炭素数
、１〜４のアルギル、 Ｒ３は炭素数１〜３のアルキレ
ン；Ｒは３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６
−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オーキン−６−メチル−
３−ピリジｌし；６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル
、４，６−シメチルー３−ピリジル。 Ｎ−オキソ−４，６−ジメチＩｖ−３−ピリジル、６−
ヒドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジル。 ５．６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキンー５゜６
−シメチルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−５
−メチル−３−ピ＋７ジル、４−ピリジルまたはＮ−オ
キソ−４−ピリジルを意味する〕で表わされる化合物お
よびその医薬上許容される塩を提供するものである。 Ｒ１は、ハロゲンのうちのいずれか１つ、すなわ、ちフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。 好ましくはＲ１は臭素である。 炭素数が１〜４のアルキルであるＲ２の例としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび
ｄそれらを含有する医薬組成物、またヒスタミンＨ１−
拮抗剤としてのその用途に関する。 ヒスタミンは、＠乳動物における内因性の生理的活性物
質であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用
によりその活性を発現する。受容体の第一のタイプはヒ
スタミンＨ１−受容体として知られるものであり（Ａｓ
ｈおよび５ｃｈｉｌｄ、 １３ｒｉｔ。 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ、１９６９年、５７巻、４２７頁
）これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメビラミ
ンが代表例である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミン馬−
拮抗剤）と呼ばれる薬剤によって抑制される。第２のタ
イプの受容体はＨ２〜受容体として知うｉ”Ｌｌイ；Ｅ
：、 （Ｂｌａｃｋら、 Ｎａｔｕｒｅ、１ ｇ ７２
年。 ２３６巻、３８５頁）。これらの受容体におけるヒスタ
ミンの作用はメピラミンによっては抑制されないが、プ
リムアミドにより抑制される。ヒスタミンＨ２−４容体
においてヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒスタミ
ンＨ２−拮抗剤と呼ばれる。 米国特許第４１５４８３４号には一般式：（） 〔式中、）ｌｅｔは所望により低級アルキｌしく好まし
くはメチル）、ノ・ロゲン（好ましくは塩素または臭素
）、トリフｌレオロメチルまたはヒドロキシメチＩしに
よジ置換された２−または４−イミダゾＩＪル；所望に
よジ低級アルキル（好ましくはメチｌし）、低級アルキ
ル（好ましくはメトキシ）、ノ１０ゲン（好ましくは塩
素または臭素）、アミノおよびヒドロキシから選ばれる
１〜２個の基（同一または異なって）で置換された２−
ピＩＪジｌし；フェニルまたは酸素原子２個を含む炭素
環式または環状エーテルと縮合した２−ビリジｖ、２−
チアシリｖ；所望によシ塩素または臭素によって置換さ
れた３−イソチアゾリル；所望により塩素または臭素に
よって置換された８ −（１，２，５１−チアジアゾリ
ルまたは２−（５−’？ミノー１．８．４−チアジアゾ
リル）；Ｙは硫黄またはメチレン漬ｍｔｆＯ１１または
２、ｎは２または３で、その合計は。 ３または４もしくは、Ｙがメチレンで）（ｅｔがイミ゛
ダゾール環以外のときは２；Ｚは水素または低級アルキ
ル（好ましくはメチｌし）二Ｘは酸素または硫黄；Ａは
炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアＩレキレンまた
は−（ＣＨ２）ＰＷ（ＣＨ２）９−；Ｗは酸素または硫
黄；Ｐおよび９けその合計が１〜４である整数； Ｈｅ
ｔ’はピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、フラン、チ
オフェン、チアゾール、オギサゾール、イソチアゾー〜
、イミダゾール、ビＩＪミジン、ピラジン、ピリダジン
およびチアジアゾールからなる群から選ばれる５または
６員の異項環基で、その異項環は所望により、低級アル
キル、低級子ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびア
ミノから選ばれるｌまたは２個の基（同一または異なっ
て）で置換されていてもよく、−また）ｌｅ ｔ／は酸
素原子２個を含む炭素環式または環状エーテｌしと縮合
したピリジンまたはベンゼン環と縮合したピリジン、イ
ミダゾ−〜もしくはチアゾール基を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
されている。これらの化合物はヒスタミン町−およびＲ
２−拮抗作用を合せ持つと記載されている。 ことに米国特許第４１５４８８４号には、Ｈｅｔが３位
に置換基を有する２−ピリジル、ＹがメチレンおよびＨ
ｅｉ’が丼ｉ亨置換ピリジルである式（Ｉ）の化合物が
開示されている。今回、２−ピリジルＨｅＬが５位に第
２の置換基を有するとＲ２活性に対するＨ１活性の相対
レベルが上昇することが判明した。一般式ＣＩ）の上位
概念に入る少数の化合物がヒスタミン馬−拮抗剤として
有用であること、すなわちＨｌ−受容体におけるヒスタ
ミンの作用を介して伝達される完管支喘息、鼻炎、枯草
熱およびアレルギー性湿疹のような症状の治療に有効で
あることが判明した。 すなわち、本発明は式： （ 〔式中、Ｒは・・ロゲンまたはニトロ、 Ｒ２は炭素数
、１〜４のアルギル、 Ｒ３は炭素数１〜３のアルキレ
ン；Ｒは３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６
−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オーキン−６−メチル−
３−ピリジｌし；６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル
、４，６−シメチルー３−ピリジル。 Ｎ−オキソ−４，６−ジメチＩｖ−３−ピリジル、６−
ヒドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジル。 ５．６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキンー５゜６
−シメチルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−５
−メチル−３−ピ＋７ジル、４−ピリジルまたはＮ−オ
キソ−４−ピリジルを意味する〕で表わされる化合物お
よびその医薬上許容される塩を提供するものである。 Ｒ１は、ハロゲンのうちのいずれか１つ、すなわ、ちフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。 好ましくはＲ１は臭素である。 炭素数が１〜４のアルキルであるＲ２の例としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび
【−ブ
チルが挙げられる。 好捷しくはＲ２はメチルである。 Ｒ３の例としては、メチレン、■、２−エタンジイルま
たは１，３−プロパンジイルが挙げられる。 好ましくはＲ３は１．２−エタンジイルまタハｔ、８−
プロパンジイルである。 好ましくはＲ４は、所望により置換された３−ピリジル
である。好ましくは６位に１つの置換基があるものがよ
い。このよりなＲ４は６−メチル−３−ピリジルである
。 本発明の範囲にある化合物の例としては。 ２−［４−ｒ５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン ２−［４−（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−１’６−メチＡ／−３−ビリジフ
レメチル）−４−ピリミドン２−［４−（５−ヨード−
３−メチル−２−ピリジル））°チルアミノ］−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン ２−［４−１”’５−フルオロー３−メチルー２−ピリ
ジル）ブチルアミノ］−５−（６−メチＩレー３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドンおよびその医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。 所望のＲ１およびＲ２置換基を有する本発明の化合物の
例としては。 ２−［４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン ２−［４−（５−ブロモ−３−メチ７レー２−ピリミジ
ル）ブチルアミノ］−５−４４−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン ２−ｒ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−１−ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドンおよびその医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。 ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−１６−メチル−３〜ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンは、その他のヒスタミンＨ１−拮
抗剤と異なり、中枢神経系に入らないということに有利
な点を有することが判明した。このことは、ラットの全
身ラジオグラフィーにより示される。 式（川の化合物は、４−ピリミドンとして表示されるが
、これは対応する６−オン互変異性体と平衡な状態で存
在する。これらの化合物はまた少ない割合ではあるが、
ヒドロキシ互変異性体としても存在し、またピリミジン
環は次の互変異性体の形でも存在し得る。 すべてこれらの互変異性体は本発明の範囲内のものであ
る。 式＋［）の化合物は医薬上許容される塩を形成する酸と
医薬上許容される塩を形成する。このような酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸。 ト／レニン−４−スルホンｍ＋エタンジスｌレホン酸、
エタンスルホン酸およびショウノウスルホン酸が挙げら
れる。 本発明の化合物は式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩ）と同じ〕で
示される化合物またはその塩を式： 〔式中、Ｒ４は式（ＩＩ）と同じ−Ｒ６けアミンと置換
しうる基を意味する］ で示される化合物と反応させ、ついで、所望によす、Ｒ
がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル。 Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジルｔたはＮ
−オキノー５．６−シメチルー３−ピリジルである場合
ばＲが６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、６−ヒド
ロキシメチル−４−メチｔｖ−３−ピリジｌし、または
６−ヒドロキシメチル−５−メ千ルー３−ピリジＶであ
る対応する式（ＩＩ）に変え。 また所望により１．得られた式（■）の化合物を医薬上
許容される塩に変換することから成る工程により製造さ
れる。 Ｒ４がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル。 Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジルまたはＮ
−オキソ−５，６−シメチルー３−ピリジルである式（
［）の化合物を１例えば無水トリフルオロ酢酸のような
有機無水物と反応させることによりＲ４が６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジ７し、６−ヒドロキシメチル−４
−メチル−３−ビリジＪＶまたけ６−ヒドロキシメチル
−５−メチル−３−ピリジルである対応する式（ＩＩ）
の化合物に変換することができる。 式（ｆｆ）の化合物の医薬上許容される塩は１例えば式
（■）の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるような常
法により得ることかできる。 Ｒ６０例（！： Ｌ”ｌｊ 、炭素数１〜４のアルキル
チオ（特にメチルチオ）、ベンジＩレチオ、塩素、臭素
およびニトロアミノか挙げられる。好ましくはＲ６はニ
トロアミノである。 該反応は高温にて溶媒なしで、例えば８０−１７０°Ｃ
，ｊｆｉ好ましくは１２０〜１４０′ｃにても行なうこ
とができ、また溶媒中高温１例えば反応混合液の還流温
度にても行なうことができる。溶媒の選択は１反応物質
の溶解度特性およびＲ６の種類ニ依存スる。好ましい溶
媒としては、ピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合
物、炭素数が１〜４のアルカノール、好ましくはエタノ
ールまたばｌ−プロパツール、１．２−エタンジオール
、アセトンまたけ２−ブタノンのよりなケトン、アニソ
ールのような高沸点アルコキシアリールエーテル。 まタハジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルボスホＩレアミ
ド、スルホラン、アセトニトリルまたはニトロメタンの
ような極性中性溶媒が挙、けられる。 式（川）の化合物は、対応する式： （Ｉ］］ａ） で示される化合物に対してサンドマイヤー反応を行なう
ことにより製造できる。すなわち、アミノ基（Ｒ１）を
ジアゾ化し、ついでそのジアゾ基をノ・ロゲンで置換す
ることにより得られる。 式（１０）の化合物はまた。対応する式：（ｍｂ） 〔式中、Ｒ２およびＲ３は式（■）と同じ〕で示される
化合物をノ・ロゲンを用いてノ１０ゲン化することによ
り製造することができる。 Ｒ１が特に臭素である式（ｆＪＪ）のアミンの製法は。 英国特許出願第８２０８７４９号に記載されている。 すなわち１式： ％式％） 〔式中 Ｒ２およびＲ３は式（１１）に同じ］で示され
る化合物およびその塩は式： ％式％） 〔式中 Ｒ２およびＲ３は式（■）に同じ〕で示される
化合物またはその塩を親電子性臭素化試薬と反応させる
ことによりな −る工程により製造する
ことができる。 親電子性臭素化試薬の例としては、 １３ｒ＋を発生す
る極性溶媒中の臭素およびジブロモシアヌル酸が挙げら
れる。このような溶媒の例としては１発煙硫酸（オレウ
ム）およびフルオロスルホン酸２＞Ｅ挙げられる。また
Ｂｒ＋は酸化性溶媒または酸化性極性溶媒中の臭化水素
酸および臭素イオンからも発生する。例えば、臭化水素
酸は三酸化イオウの溶液によシ酸化されて臭素を発生し
、これは解離してＢ「を遊離する。三酸化イオウの溶液
は、フレオン、例えば１，１．２−）リフルオロトリク
ロロエタン中、または硫酸すなわちオレウム中で生じさ
せることができる。臭化水素酸は１式（ｍｂ ）の化合
物のジヒドロ泉化物廖から、特に反応を、三酸化イオウ
およびフレオンを用いて行なう時に生じさせることがで
きる。三酸化イオウの溶液がオレウムである場合、臭化
水素酸は臭化物塩１例えばアル４１Ｊ金属塩、特に臭化
カリウムから発生さすことができる。 式（川ｂ）の化合物は、三酸化イオウと中性の錯体を形
成する。これは式（ＩＩＩｂ）の化合物中のピリミジン
環の臭素化を促進する効果がある。すなわち、好ましく
は溶媒は二酸化イオウを溶解させるものである。 該臭素化反応を行なうための好ましい２つの溶媒は、オ
レウムおよびフレオン中の三酸化イオウである。溶媒が
オレウムである場合、実用上は少なくとも２０％φがよ
い。よシ好ましくは少なくとも６５％ｗ／ｗである。オ
レウムの濃度が高くなるにつれて１反応はよプ低温で行
なうことができる。例えば、溶媒が２０％オレウムの場
合は、反応を短時間で行なう為には高温を必要とし、こ
の濃度では反応温度はｌＯＯｏＣまたはそれ以上で行な
われる。該溶媒が６５％オレウムの場合は。 反応は０〜１００°Ｃ１好ましくけ５０〜６０°Ｃ１特
に５５〜５８°Ｃで行なうことができる。 溶媒がフレオン中の三酸化イオウである場合は。 反応は室温から該溶媒の還流温度にて行なわれる。 また式（ｍ）および（ｍａ）の化合物は対応する式：（
ｖ） 〔式中 ａ７はハロゲン、ニトロまたはアミノ；またＲ
２およびＲ３は式（Ｉｌ）と同じである。〕で示される
シアノ化合物を、Ｒを還元することなくシアノをアミノ
に還元する還元試薬を用いて。 反応物質および生成物に対して不活性な反応溶媒中で還
元することによっても製造できる。例えば。 該還元試薬としては水素化アルミニウムリチウムおよび
ジボランを用いることができる。反応溶媒は、ジエチル
エーテルのようなジアルキルエーテルまたはテトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのような環状エーテルを用
いることができる。還元剤が水素化アルミニウムリチウ
ムまたはジオキサンの場合は１反応溶媒は無水物がよい
。 Ｒ７がアミノである式（ｖ）の化合物はまた ａ７がニ
トロである式（Ｖ’）に対応するニトロ化合物を還元す
ることによって得ることができる。この還元は水素添加
により行なうことができる。 式（Ｖ’ｊの化合物は１式： 〔式中 ａ２は式（■）に同じ、またＲ７は・・ロゲン
。 ニトロまたはアミノ〕 で示されるジ置換クロロピリジンを式：（） 〔式中 Ｒ３は前記と同じ、ＲはエステＶを形成する基
を意味する〕 で示されるマロン酸エステルと強塩基の存在下。 不活性反応溶媒中で反応させ、その生成物を脱エステＶ
化および脱カルボキシル化することにより得ることがで
きる。 Ｒ基は特にエチルが好ましい。 強塩基は特に無水す） ＩＪウムが好ましい。 反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対して不活性
なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフラン
が好ましい。 式（Ｉｎｂ ）の化合物はまた式： 〔式中 ａ２は式（■）に同じ〕 で示される化合物のアルカリ金属誘導体を式：％式％ （） 〔式中、Ｘは・・ロゲン、またＲ３は式（■）に同じ〕
で示される化合物またはその塩と反応させることにより
得ることができる。 式（■）の化合物において、Ｘはことに塩素、臭素また
はヨウ素とすることができる。特に塩素が好ましい。 該アルカリ金属誘導体としては、リチウム、ナトリウム
またはカリウムの誘導体とすることができる。特にナト
リウム誘導体が好ましい。 式（■）の化合物のアルカリ金属誘導体は１式（■）の
化合物を、アルカリ金属アミド（特に、アルカリ金属が
ナトリウムであるソーダアミド）と、好ましくけ液体ア
ンモニアを溶媒として反応させるか、まタハアＩレキル
アルカリ金属（特にアルカリ金属がリチウムであるブチ
Ｖリチウム）を好ましくはジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのようなエーテルを溶媒として反応させ
ることにより反応系内で得られる。 この反応は、低温にて行なわれる。例えば反応が液体ア
ンモニア中で行なわれる時は２反応源度はアンモニアの
沸点またはそれ以下であり、また式（■）の誘導体がア
ルキルアルカリ金属より反応系内で発生する時は、該反
応は液体窒素温度にて。 好ましくは不活性雰囲気中で行なわれる。 式（■）および式（ＩＸ）の化合物は公知である力）。 公知の方法により製造することができる。 式： （） で示される化合物は公知であるか、例えば米国特許第４
１５４８８４号および欧州特許明細第１７６２７９号に
記載されるような公知の方法と同様にして製造すること
ができる。 式（■）の化合物はまた２式： （Ｘ） 〔式中 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（■）と同じ〕で示
されるグアニジン化合物を式： （［） 〔式中 Ｒ４は式（ＩＶ）と同じ Ｒ６は炭素数１〜４
のアルキル（特にエチル）、ベンジルまたはフェニルを
意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。 反応は式（Ｘ）のグアニジンを式Ｏａ）の化合物ト。 所望により１例えば１式０ｆｆ）の化合物におけるエス
テル基に対応するアルコール、すなわちＲ８０Ｈのよう
な溶媒中、高温にて行なうことができ、好ましくけ、塩
基、特に式（ｘｌ）の化合物のエステル基に対応するナ
トリウムアルコキシドＮａ ＯＲの存在下で行なうこと
ができる。 式（Ｘ）のグアニジンは式（■）のアミンを式二Ｈ２ 薯 （Ｘｌｌ） 〔式中 Ｒ９は例えばメチルチオまたは３，５−ジメチ
Ｍピベラゾリルのような離脱する基を意味する〕で示さ
れる化合物と反応させることにより製造できる。 式（社）の化合物のヒスタミンＨ１−拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では１モルモット回腸の
摘出切片を張力下（５００ｑ）、１０ｍ１組織浴中、接
極子とトランスデユーサ−の間に固定し、３０℃にて一
定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液に浸
す。トランスデユーサ−からの出力が増幅され、増幅し
た出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給され
る。ヒスタミンを秤量して組織浴中Ｊと加え、収縮力が
最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。 組織浴を洗い落とし、試験化合物を含むマグネシウム不
含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と８分間接
触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収縮が記録
されるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて分析
を繰り返し、最大収縮の５（ｌを与えるヒスタミンの用
量を記録する。 拮抗剤を加えた場合および加えない場合の、最大反応の
５０チを生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を比較し
て用量比（ＤＲ）を計算する。ｌｏｇＤＣ試験化合物の
濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロットし、ｌｏｇ
（ＤＲ−１’ｒ縦軸との交叉点をとり、その物質の活性
値（Ｐ／ｌ 値）とする。実施例１〜４．６および７
の化合物はＰＡ２ 値が８゜０以上である。 式（ηの化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおけるモルモットの心房試験法により示さ
れる。この試験では、本態性の脈を打っているモルモッ
ト右心房の摘出切片を張力下（３００ｍｇ）、１５ｇｔ
の組織浴中で接極子とトランスデユーサ−の間に固定し
、３７℃にて一定の通気をしたマツクエパンヌ溶液中に
通す。トランスデユーサーの出力を増幅し、増幅した出
力を順次、フラット・ベッド・レコーダに供給する。ヒ
スタミンを秤量して組織浴中に加え、心搏数が最大に達
するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。組織浴
を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツクエバンス溶
液を満たす。該溶液を６０分間組織と接触させ、ヒスタ
ミンを秤量して再び最大値が得られるまで加える。試験
化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し行ない、最大
値の５０％を与えるヒスタミンの用量を記録する。最大
反応の５０チを生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を
拮抗剤がある場合およびない場合みで比較して用量比（
ＤＲ）を算出する。ｌｏｇＤ Ｃ試験化合物の濃度）に
対してＩｏｇＤＲ−１をプロットし、ｌｏｇ （ＤＲ−
１）の縦軸との交差点をとり、その化合物の活性度（Ａ
ｒ１ 値）とする。実施例１〜４，６および７の化合
物のＰＡ２ 値は７．５以下である。 式（２）の化合物のヒスタミン■１１ −拮抗剤として
の活性はｉｎ ｖｉｖｏ におけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄い
ずれかをベントパルビタールナトリウムの腹腔内注射９
０１０／ｋｔｉにより麻酔する。気管支にカニユーレを
差し込む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人
工的に動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な
圧力は低圧トランヌジューサーを用いて呼吸器系からモ
ニターされる。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒスタ
ミンの気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量
依存性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、
ヒスタミンＨ１−受容体拮抗剤を用いることにより拮抗
される。 ヒスタミンに対する用量−反応曲線を２０．４０．８０
．１６０および３２０ナノモル／ｋｑにおいて作成する
。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５分後、必
要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒス
タミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒス
タミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき、
用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に投
与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。 後記する実施例の化合物は０．８マイクロモルタミン用
量−反応曲線の移動を生じさせる。 式（２）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤としての活
性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン還流胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制することによりｉ
ｎ ｖｉｖｏ で示される。この方法はアッシュおよ
びシールド（Ａｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ２７，２
４７（１９６６））に述べられている。後記実施例の化
合物は、０．１〜３０マイクロモル／ｋｑ濃度で静脈注
射することにより最大胃酸分泌の５０％抑制を生じさせ
る。 ヒスタミンＨ１−拮抗剤として用いるため（６本発明化
合物は標準的な製剤化法により医薬組成物として処方さ
れる。 また本発明は１式（ＴＩ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。 式（ＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、
局所的にまた全身的に投与することができる。 皮膚に対する局所の投与剤形には、ローションおよびク
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは１０ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径５０ミクロン以下の乳糖と
共存させる。 全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与により達
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び／または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワツクヌまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に、許容される油脂中の溶液“または懸濁液からなる。 経口投与で活性な式（（２）の化合物はシロップ剤、錠
剤、カプセル剤およびトローチ剤として処方できる。シ
ロップ剤は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、
例えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該化合
物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプセルの場合
は、顆粒状の固形物を、所ｔＪにより、結合剤と共にゼ
ラチンカプセル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固
体製剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のいず
れもが用いられる。このような担体の例としてはステア
リン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グルコ−ヌ、ショ糖
およびセルローヌが挙げら糺る。好ましくは、該組成物
は単位投与形、例えば錠剤、カフセルマタハ定週量投与
用のエアゾルであり、これにより、患者は単位用量を自
分で投与することができる。 要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特にインプレ
ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キサレチン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にＡＣＴＨ
のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させる
こともできる。通常行なわれているごとく、該医薬組成
物には、関連する治療における使用説明書、この場合は
、例エバ喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー性湿疹
などの治療におけるヒヌタミンＨ１−拮抗剤としての使
用説明書がつけられる。 経口投与の場合の各単位用量には、好ましくは、式位）
の化合物またはその医薬上許容される塩が遊離塩基とし
て計算して１〜２０ＯＮ９含有される。 本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘息または
アレルギー性湿疹の治療薬として通常人に投与される。 成人の患者には、式（６）の化合物またはその医薬上許
容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場合
、１回１５岬〜４００■、好ましくは１５１１１ｇ〜２
００■の用量で、また静脈内、皮下または筋肉内の場合
、１回、１■〜５０■、好ましくはＩＮｇ〜ＩＯ′Ｉｌ
の用量で投与し、該組成物は１日１〜４回投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ （ａ）２− （２−シアノエチル）マロン酸ジエチル
エヌテル１４８．３ｇをテトラヒドロフラン中２０℃に
て水素化ナトリウム１５．３ｆと反応させる。 ２−クロロ−３−メチル−５−ニトロヒリシン１００Ｆ
を加え、内部温度を１４時間かけて１００℃まで上昇さ
せる（ある程度、テトラヒドロフランは留去される）。 該反応混合物を水とクロロホルムの間で分配させ、クロ
ロホルム抽出液を乾燥、活性炭で処理してシリカ床（シ
リカベッド）に通して濾過し、ついで蒸発乾固する。残
渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチル−５−
二トロー２−ピリジル）−４，４−ビス（カルボエトキ
シ）−ブチロニトリル９９ｆを得る。融点、６４〜６５
．５℃ （ｂ）４− （３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル
）−４，４−ビスＣカルボエトキシ）ブチロニトリル９
９ダをエタノール１２００ｇ／と水酸化ナトリウム１１
３０ｍｌ（１モル）の混合溶液中で１６時間攪拌する。 塩酸を加えてｐＨを２に低下させ。 ついでエタノールを留去する。該生成物をクロロホルム
で抽出して油状物５７．１９を得る。この油状物を希塩
酸５５４ｇ＋／ Ｃ１，５Ｍ１で抽出し、さらにもう一
度希塩酸で抽出し、抽出液を合して活性炭処理し、濾過
し、ついでクロロホルムで抽出して５−ニトロ−２−（
３−シアノプロピル）−３−メチルビリジン４９．５１
を得る。融点５１．５〜５３℃ （Ｃ）５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン５．９Ｆをエタノール１５０耐中で１０
％パラジウム−炭素０．５９Ｆを用いて２．５時間１４
Ｑ ＰＫａで水素添加する。溶液を濾過して濃縮乾固
し、残渣をエーテルでトリチュレートして５−アミノ−
２−（３−シアノ−プロピル）−３−メチルビリジン４
．７０’ｌを得る。融点１０３〜１０５℃ （ψ ５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン２８．０ｇをテトラヒドロフラン７５０
ｍｌおよびジエチルエーテル７５０ｄの混合液中で３
時間かけて水素化アルミニウムリチウム１２．４７Ｓで
還元し、こはく電油状の５−アミノ−２−（４−アミノ
ブチル）−３−メチルピリジ’：／２０．８ｆを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊｇ）： ａ （ｐｐｍ）＝ −Ｇ（２
ＣＨ１ｌＣＨ２Ｎ［−１２ｐ １．３〜１．Ｌ ｍ
； ３−ＣＨ３，２，２２，５ｉ工２（α２）２ｇ旦
Ｍ璃 ２．６〜２．８． ｍ ； ５− ＮＨ２，約３
．５．プｏ−Ｆ；４−ピリジルプロトン、６．７７、ｄ
ｉ６−ピリジルプロトンｔ７．８８．ｄ； （ｅ）５−アミノ−２−〔４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン５．１１ｇを臭化水素酸４７ ｍｌ（４８
％）中で臭化第一銅４．９８ｇおよび銅粉０゜１８ｇと
反応させる。亜硝酸ナトリウム２．４５Ｎの水１６ｇ／
中溶液を５〜８℃にて４５分間かけて添加し１反応混合
液を５〜８℃にてさらに１時間攪拌させ、ついで室温に
て３．５時間攪拌する。反応混合液を水で希釈し、硫化
水素ガヌを通じながら、水酸化す） ＩＪウムを添加し
てｐＨを漸次１１まで上昇させる。この操作の間に、沈
澱した銅塩をときどき渥去する。ついで生成物をｐＨ１
１にてクロロホルムで抽出し、５−ブロモ−２−（４−
アミノブチル）−３−メチルピリジン４．９５９を得る
。融点３５〜３７℃ （０５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチ
ルピリジン２．１２９および２−ニトロアミノ−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン８
．１８ｇをピリジン１２ｍ１中で９．５時′間還流する
。ピリジンを減圧除去して残渣をｎ−プロパツールと共
に再蒸発させる。クロロホルムでトリチュレートして濾
過し、該溶液をクロロホルム−メタノール（１０：１）
を用いテラリカ上でクロマトグラフィーに付す。該生成
物ヲエタノールーエーテルより結晶させて２−（４−（
５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ
’）−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン２．４４９を得る。融点１５１〜１５２℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５０として計算値Ｃ％
）：Ｃ，５７，０１；Ｈ，５，４６；Ｎ、１５．８３；
Ｂ’＋１８．０６ 実測値ｃ％）：Ｃ，５６，８３ｉＨ，５，３０ｉＮ、
１５．６９ ＨＢｒ、 １８．１１実施例２ 実施例１（ｅ）より得られた生成物、５−ブロモ−２−
（４−アミノブチル）−３−メチルピリジンｏ、５ｙを
、実施例１（ｆ）に記載と同様な条件下で２−メチルチ
オ−５−（４−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．
５７ ｆと反応させて２−Ｃ４−Ｃ５−ブロモ−３−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕、−５−（４−ピ
リジルメチル）ピリミド７０．１５ｇを得る。融点１７
６〜１７７．５℃元素分析： Ｃ２ｏＨｚ２ＢｒＮａＯ
として計算値Ｃ％）：Ｃ＋ ５６．０８ ；Ｈ，５，
１７。 Ｎ１ １６．３５ｉＢｒ、１８．６５ 実測値（［）： Ｃ，５６，１８：Ｈ，５，０８ｉＮ、
１色４５ ； Ｂ ｒ、 １８．４３実施例３ 実施例１（ｅ）より得られた生成物、５−ブロモ−２−
（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン１．０４ｇ
を、実施例】（ｆ）に記載と同様な条件下で２−ニトロ
アミノ−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン１．４２ｇと反応させて２−
Ｃ４−Ｃ５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチ
ルアミノ）−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン０．４８ｇを得る。融点
１９３〜１９４．５℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５０２として計算値ｃ
％）：Ｃ，５５，０３ｉＨ，５，２８ｉＮ、 １５．
２８ ＨＢｒ、 １７．４３実測値（％）：ｃ、 ５
４．６７ ＨＨ，５，４１ＨＮ、 １５．０９ ｉ
Ｂｒ、１７．６０実施例４ ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン（実施例３の生成物
）０．９９をジクロルメタン６Ｍｔ中で２日間、無水ト
リフルオロｉ［１，６５Ｆと反応させ、その後、溶媒を
減圧除去してその残渣ヲクロロホルムに溶解し、該クロ
ロホルム溶液を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
する、ついで該クロロホルム溶液を濃ａｔ固して２−〔
４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチル
アミノ〕−５−（６−ヒドロキシメチル−３−ビリジル
ーメチル）−４−ピリミドン０．４２ｇを得る。融点６
１〜７０℃、再固化的１２０℃、再融解１６０〜１６５
℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮｓＯ２・１．２３ Ｈ
２Ｏとして計算値ｃ％）：Ｃ，５２，５０；Ｈ，５，５
０；Ｎ、１４．５８ 実測値ｃ％）：Ｃ，５２，３４１Ｈ９５，３５。 Ｎ、１４．４９ （４０〜８０℃重量減＝４．６％＝ １．’ ２３ Ｈ
２Ｏ）実施例５ （ａ）５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルビリジン（実施例］（ψの生成物）１．５ｇを、実
施例１ （ｅ）と同様な条件下で亜硝酸ナトリウム、塩
化第一銅、銅粉および塩酸 と反応させて５−クロロ−
２−（４−アミノブチル）−３−メチルビリジン１．Ｏ
ｆとして得る。融点１１８〜１２０℃ （ｂ）５−クロロ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルビリジン〔実施例５（ａ）より得る〕１．０ｇを実
施例１（Ｅ）と同様な条件下で２−ニトロアミノ−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
１．２３Ｆと反応させ、２−［４−（５−クロロ−３−
メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．５３
ｆを得る。融点１４０〜１４１℃ 元素分析： Ｃ２ｔＨ２ａＣＩ！Ｎ５０として計算値（
チ）：Ｃ，６Ｂ、３９ ｉＨ，６，０８；Ｎ、 １７
．６０ ； Ｃ１，８，９１実測値ｃ％）：Ｃ，６３，
ｉ８ ；Ｈ，６，２２ｉＮ、 １７．４２ ｉ Ｃ１
，９，１８実施例６ （ａ）５−ニトロ−３−メチル−２−シアノプロピルピ
リジン２ｇのテトラヒドロフラン２０ ｍｌｌ中波液ジ
ボラン０．０４５モルのテトラヒドロフラン４５ｖｒｌ
中溶液で２時間２０分かけて還元する。 該反応混合液をエタノール１００ ｍｅ中に徐々に加え
て１時間攪拌し、塩酸１００ｇｔ（１モル）で酸性とし
、２０分間攪拌し、濃縮して歩容量とする。 該溶液をクロロホルムで洗滌し、水酸化ナトリウムで塩
基性にしてｐＨ１２とし、クロロホルムを用いて抽出し
て油状の３−メチル−５−二トロー２−（４−アミノブ
チル）ピリジン０．９Ｆを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ ）：δ（ｐｐｍ）＝（ＣＨ２）２
Ｑ（２ＮＨ２゜１、．４〜１．９１ ｍ；ＮＨ２，１，
９８１ブロードＳ；３− ＣＨｓ、 ２．４ ｇ、
ｓ Ｈ以２ （ＣＨｇ）２辺２ＮＨ２２，７〜３．１
．、 ｍ ； ４−ＨピリジルＩ ８，２１．
ｄ ； ５−Ｈピリジル、９．１９．ｄ −（ｂ）実施例６（ａ）より得られた生成物０．８５１
をピリジン５厘を中で％２−ニトロアミノー５−（６−
メｔルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．２
５ｇと窒素雰囲気下で６時間加熱還流する。 該ピリジンを減圧除去し、残渣をクロロホルム−メタノ
ールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付し、２
−Ｃ４−（５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ”３−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン０．３４５９を得る。融点１４１
〜１４２℃元素分析： Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６０８として計
算値ｃ％）；Ｃ，６１，７５；Ｈ，５，９２；Ｎ、２０
．５８ 実測値Ｃ％）： Ｃ，６１，２０；Ｈ，５，９２；Ｎ、
２０．４８ 実施例７ （ａ）５−アミノ−２−〔４−アミノブチル〕−３−メ
チルビリジン２．１７ｆｌの２０％硫酸２５ｇ／中溶液
を一５℃にて、亜硝酸ナトリウム１ｇの水５１１１中溶
液と２０分かけて反応させる。さらに−９℃にて１５分
間放置した後、該反応混合液を１０℃で水６５ｍ１中ヨ
ウ化カリウム４ｇおよびヨウ化第−銅０．５ｇに加え、
ついで室温にて３０分間攪拌する。チオ硫酸ナトリウム
の飽和水溶液１０ｍ１を加え、ｐＨを水酸化ナトリウム
を用いて１２にする。反応混合液をクロロホルムで抽出
して暗色油状の５−ヨード−３−メチル−２−（４−ア
ミノブチル）ピリジン２．４５１’ｔ−得るイＷ、：：
、ＮＭＲｃｃＤｃｌｓ）：δ （ｐｐｍ）＝ （ＣＨ２
）２ＣＨ２，Ｎｉ−１２１，４〜２．０１ ｍＢＮＨ
ｚ、 １．６９１ ８ ｉ ３−Ｃｌ−１ｇ、 ２
．２８１ｓ Ｈ０（４ｒＱ（ＴｚＱ（２ＮＨｚ ｌ
２．７ Ｌ ｍ ； ４− Ｈピリジｋｔ ７．７５
＋ ｍ ； ６−Ｈピリジル、８．５７゜（ｂ）
実施例７（こ）の生成物０．６ｇおよび２−二トロアミ
ノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン０．６ｆをピリジン３ ｇ？中で５時間加熱す
る。ピリジンを減圧除去した後、残渣ヲクロロホルムー
メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付
シ、２−Ｃ４−（５−ヨード−３−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ］−５−ｒ５−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドンを得る。融点１６０〜１６１
．５℃ 実施例８ （ａ） エタノール３０ゴ中、５−アミノ−２−〔４
−アミノブチル〕−３−メチルピリジン０．８６ｇおよ
びフルオロホウ酸５ ｍｌの冷（０℃）混合液を亜硝酸
アミル３ ｗｌと１５分かけて反応させ、ついでさらに
１５分間攪拌し、０℃にてジエチルエーテルで希釈して
５−ジアゾ−２−〔４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジンフルオロホウ酸１゜８８ｇを得る。融点８０〜１
２０℃（分解）この塩１．７８９を９５〜１００℃にて
攪拌しながら石油エーテル７５ｍ１に滴下して油状物を
得る。 これは冷却すると直ちに固体となる。石油エーテルをデ
カントし、該固体を水とクロロホルムの間で分配する。 水層のｐＨを水酸化ナトリウムを用いて１３まで上昇さ
せ、生成物をクロロホルムで一アミノブチル）−３−メ
チルビリジン０．６９ｇを得る。 ＮＭＲ（ｃＤｃ７ａ ”ｌ ：δ （ｐｐｍ）：＝ＮＨ
２，１，３９゜ブロードｓ ； ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（２Ｃ
Ｈ２ＮＨ２，１，４〜１．９゜ｍ ； ３− ＣＨｓ、
２．３ 、 ｓ ； ＣＨ２（ＣＨ２）２２！２
ＮＨＬ ２゜６〜２．Ｌｍ；４Ｈ−ピリジル、 ７
． ］ ４． ｄ、 ｄ７５−Ｈピリジル、８．１９
．ｄ （ｂ） 実施例８（ａ）から得られた生成物０．６
Ｏｆを、ピリジン３ ｍｌ中で７時間２−ニトロアミノ
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン０．８６１と還流し、濃縮した後、クロロホルム
−メタノールを用いてクロマトグラフィーに付し、アセ
トニトリルより晶出させて２−Ｃ４−Ｃ５−フルオロ−
３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．
０４ｆを得る。融点１３１．５〜１３３．５℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５０として計算値（チ）
： Ｃ，６６，１６：Ｈ，６，３５；Ｎ、１８．３７ 実測値（チ）：Ｃ，６６，２５；Ｈ，６，３６，；Ｎ、
１８．１３ 実施例９ 実施例１（ｅ）より得られる生成物２，１ｇおよび２−
ニトロアミノ−５−（５，６−ジメチル−Ｎ−オキノー
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２゜５１１をピ
リジン６ ｍｌ中で１３．５時間還流する。 ピリジンを減圧除去し、最後に残る少量のピリジンはロ
ープロバノールと共沸させて除去する。ついで、残渣を
温エタノール５０ ｍｌ中に溶解し、少量の不溶物を炉
去する。ろ液を温かい間に濃縮して容量を２０耐とする
。これは冷却すると直ちに白色結晶が沈澱する。これら
をエタノールおよびジメチルホルムアミドより再結晶さ
せて２−〔４−Ｃ５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジ
ル）フチルアミ、ノ）−５１５，６−シメチル−Ｎ−オ
キソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２．５ｇ
を得る。融点２０４〜２０６℃ 元素分析： Ｃ２２Ｈ２ｓＢｒＮ５０２として計算値（
１： Ｃ，５５，８１ｉＨ，５，６０ｉＮ、 １５．
００；Ｂｒｔ１７．２３；実測値Ｃ％）：Ｃ，５５，９
３ｉＨ１５，５４；Ｎ、 １４．８２ｉＢｒ、１６．
９２実施例１Ｏ 実施例１（ｅ）より得られた生成物１．０６９および２
−ニトロアミノ−５−（Ｎ−オキソ−４−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン１．１４Ｆをアニソール４ ｍｌ
中で７．５時間還流する。該アニソールを減圧除去する
。得られた残渣をクロロホルム−メタノール（４：１）
を釜嚇拳格用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付す
。生成物をアセトニトリル−水（９：１）より晶出させ
て２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル
）ブチルアミノ〕−５−（、Ｎ−オキソ−４−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン０．４０ｆを得る。融点１１
０〜１１５℃ 元素分析： Ｃ２ｏＨ２２ＢｒＮ６０２として計算値（
チ）：Ｃ，５４，０６苓Ｈ，４，９９菟Ｎ、 １５．
７６ ；Ｂｒ＋１７．９８Ｃ２ＯＨ２２ＢｒＮ５０２−
Ｑ、５２Ｈ２０として計算値（％）： Ｃ，５２，７
０ｉＨ，５，ｊ４ ｉＮ、 １ ５．３７ ；Ｂｒ
、 １７．５４実測値（チ）：Ｃ，５２，６８；Ｈ，４
，９２門Ｎ、 １５．４５ ；Ｂｒ、 １８．２６
実施例１１ ５−ブロモー２−（４−アミノブチル）−３−メチルビ
リジン０．６８１および２−ニトロアミノ−５−（４，
６−シメチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
０．８３ｇの混合物をアニソール２５ ｇ／中４時間還
流する。石油エーテルを加えて沈澱させ、ついで生成物
をクロロホルムを溶出液としてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付す。生成物を酢酸エチルより晶出
させて２−Ｃ４−（５−ブロモー３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ１−５−（４，６−シメチルー３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．７７９を得る。 融虚１１０〜１１２℃ 元素分析： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｂｒ０・１．２７ Ｈ２
０として計算値ｃ％）：Ｃ，５５゜００ ：Ｈ，６，０
１ｉＮ、 １４．５１Ｓ ； Ｂｒ、 １６．６３
実測値（１：Ｃ，５４，８７＝Ｈ９５，９３ｉＮ夛 １
４．３８ ＋ ＢＹ、 １６．３３（４０〜１１０℃重
量減＝ １．３３１−１ｚＯ）実施例１２ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．６８Ｆおよび２−ニトロアミノ−５−（５，
６−シメチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
０．８３ｇの混合物をアニソール２５ｍ１中４時間還流
する。過剰の石油エーテルを加えて生成物を沈澱させ、
ついでクロロホルムを用いてシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィーに付す。生成物をエーテルで結晶させて
２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）−５−Ｃ５，６−ジメチ′ルー３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン０．６ｆを得る。融点１
２゛６〜１２８℃ 元素分析： Ｃｇ２ＨｇｓＮｓＢｒＯ・Ｑ、５ Ｈ２０
として計算値ｃ％）： Ｃ＋ ５６．４５ ｉ Ｈ１
′Ｉ５．８７１Ｎ、 １４．９６ ；、Ｂｒ、 １７
．０７実測値Ｃ％’ｒ ：Ｃ，５６，４４；Ｈ，５，
６８；Ｎ、 １４．８２ ；Ｂｒ、１６．９６実施
例１３ 無水トリフルオロ酢酸１．９ ｍｌを実施例８より得ら
れた生成物１．６ｇの乾燥ジクロルメタン１（１＋Ｚ中
懸濁液と混合し、該混合液を２日間放置させる。 溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに溶解する。該
クロロホルム溶液をｘＯ１次酸ナトリウム溶液で洗滌す
る。クロロホルムを蒸発させて固体１．７ｇを得、これ
をエタノール１０１より晶出させて水 ２０震ｌを加え
る。得られた固体をアセトニトリル−水（９：１）より
再結晶させて２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２
−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（５−メチル−６−
ヒドロキシメチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン０．９９ｇを得る。融点１３６〜１４１℃元素分析
： Ｃ２２Ｈ２ｅＢｒＮｓ０２として計算値（チ１ ：
Ｃ，５５，９３；Ｈ，５，５４ｉＮ、 １４．８２
、 Ｂｒ、 ？６．９２Ｃ２２ＨｚｅＢｒＮｓ０２−２
．ＱＨｇＯとして計算値ｃ％）：Ｃ，５１，９７；Ｈ，
５，９５ｉＮ、 １８．７８ ； Ｂｒ、 １５
．７２実測値（％）：Ｃ，５１，８２ｉＨ，５，８９τ
Ｎ、 １８．８３ ＨＢｒ、 １５．４８実施例
１４ １．２−エタンジスルホン酸１５．３ｆのメタノール４
８ｇ／中溶液を２−Ｃ４−Ｃ５−ブロモ−３−メ４−に
−２−ピリジル）ブチルアミノ’：）−５−Ｃ６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２０ｆのメ
タノール６８露を中溶液に加える。 これは冷却すると直ちに固体を晶出する。これを炉取し
て冷メタノールで洗滌し、乾燥させて２−Ｃ４−（５−
ブロモー３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン３１ｇのエタンヌルホン酸中性塩を得る。融点１８
２〜１８５℃元素分析： Ｃ２ｔＨ２ａＮｓＯＢｒ、Ｙ
、ｌ；５． Ｃ２Ｈ６０６Ｓ −２Ｈ２０として 計算値Ｃチ）： Ｃ，３’ｔ、７５ ；Ｈ，４，８８；
Ｎ、９．１７ｉＳ・ １２・６０： Ｂｒ、 １０．４６ 実測値ｃ％）：Ｃ，３７，６０ｉＨ，４，７８ｉＮ、９
．１０ｉＳ、 １２．３０ｉ Ｂｒ、 １ ０．７１ 実施例１５ 成 分 重量％
Ａ ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）−ブチルアミノ〕− ５−（６−メチル−３−ピリジルメチ ル）−４−ピリミドン ５５二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 ２０着色剤
０．５ポリビニルピロリドン
４．ＯＢ 微結晶セルロース
８．０コーンヌターチ ８
．０グリコール酸ナトリウム ４．０ヌテ
アリン酸マグネシウム ０．５上記酸分ＡＣ
所望により、乳糖または微結晶セルロースを二塩基性す
ン酸カルシウムニ水和物ノ代りに用いてもよい）を混合
し、ポリビニルピロリドンの濃厚液を加えて造粒し、乾
燥してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え
、該混合物を遊離塩基が５ｗｌ、２５Ｗｌまたは５０■
包ひ応ような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物を
得る。 実施例９ 静脈注射用製剤は、２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン塩酸塩を滅菌
水中１〜５％ｗ ／ ｗの濃度に溶解して得られる。該
溶液を濾過して清澄にし、バイアルに充填して封管し、
滅菌する。好ましいバイアルとしては、２ ｍｌの溶液
を含むものである。 特許出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理 人弁理士青 山 葆ほか２名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号１（
Ｃ０７Ｄ ４０１／１４ １３１００ ２３９１００ ）
チルが挙げられる。 好捷しくはＲ２はメチルである。 Ｒ３の例としては、メチレン、■、２−エタンジイルま
たは１，３−プロパンジイルが挙げられる。 好ましくはＲ３は１．２−エタンジイルまタハｔ、８−
プロパンジイルである。 好ましくはＲ４は、所望により置換された３−ピリジル
である。好ましくは６位に１つの置換基があるものがよ
い。このよりなＲ４は６−メチル−３−ピリジルである
。 本発明の範囲にある化合物の例としては。 ２−［４−ｒ５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン ２−［４−（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−１’６−メチＡ／−３−ビリジフ
レメチル）−４−ピリミドン２−［４−（５−ヨード−
３−メチル−２−ピリジル））°チルアミノ］−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン ２−［４−１”’５−フルオロー３−メチルー２−ピリ
ジル）ブチルアミノ］−５−（６−メチＩレー３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドンおよびその医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。 所望のＲ１およびＲ２置換基を有する本発明の化合物の
例としては。 ２−［４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン ２−［４−（５−ブロモ−３−メチ７レー２−ピリミジ
ル）ブチルアミノ］−５−４４−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン ２−ｒ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−１−ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドンおよびその医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。 ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ］−５−１６−メチル−３〜ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンは、その他のヒスタミンＨ１−拮
抗剤と異なり、中枢神経系に入らないということに有利
な点を有することが判明した。このことは、ラットの全
身ラジオグラフィーにより示される。 式（川の化合物は、４−ピリミドンとして表示されるが
、これは対応する６−オン互変異性体と平衡な状態で存
在する。これらの化合物はまた少ない割合ではあるが、
ヒドロキシ互変異性体としても存在し、またピリミジン
環は次の互変異性体の形でも存在し得る。 すべてこれらの互変異性体は本発明の範囲内のものであ
る。 式＋［）の化合物は医薬上許容される塩を形成する酸と
医薬上許容される塩を形成する。このような酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸。 ト／レニン−４−スルホンｍ＋エタンジスｌレホン酸、
エタンスルホン酸およびショウノウスルホン酸が挙げら
れる。 本発明の化合物は式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩ）と同じ〕で
示される化合物またはその塩を式： 〔式中、Ｒ４は式（ＩＩ）と同じ−Ｒ６けアミンと置換
しうる基を意味する］ で示される化合物と反応させ、ついで、所望によす、Ｒ
がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル。 Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジルｔたはＮ
−オキノー５．６−シメチルー３−ピリジルである場合
ばＲが６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、６−ヒド
ロキシメチル−４−メチｔｖ−３−ピリジｌし、または
６−ヒドロキシメチル−５−メ千ルー３−ピリジＶであ
る対応する式（ＩＩ）に変え。 また所望により１．得られた式（■）の化合物を医薬上
許容される塩に変換することから成る工程により製造さ
れる。 Ｒ４がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル。 Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジルまたはＮ
−オキソ−５，６−シメチルー３−ピリジルである式（
［）の化合物を１例えば無水トリフルオロ酢酸のような
有機無水物と反応させることによりＲ４が６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジ７し、６−ヒドロキシメチル−４
−メチル−３−ビリジＪＶまたけ６−ヒドロキシメチル
−５−メチル−３−ピリジルである対応する式（ＩＩ）
の化合物に変換することができる。 式（ｆｆ）の化合物の医薬上許容される塩は１例えば式
（■）の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるような常
法により得ることかできる。 Ｒ６０例（！： Ｌ”ｌｊ 、炭素数１〜４のアルキル
チオ（特にメチルチオ）、ベンジＩレチオ、塩素、臭素
およびニトロアミノか挙げられる。好ましくはＲ６はニ
トロアミノである。 該反応は高温にて溶媒なしで、例えば８０−１７０°Ｃ
，ｊｆｉ好ましくは１２０〜１４０′ｃにても行なうこ
とができ、また溶媒中高温１例えば反応混合液の還流温
度にても行なうことができる。溶媒の選択は１反応物質
の溶解度特性およびＲ６の種類ニ依存スる。好ましい溶
媒としては、ピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合
物、炭素数が１〜４のアルカノール、好ましくはエタノ
ールまたばｌ−プロパツール、１．２−エタンジオール
、アセトンまたけ２−ブタノンのよりなケトン、アニソ
ールのような高沸点アルコキシアリールエーテル。 まタハジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルボスホＩレアミ
ド、スルホラン、アセトニトリルまたはニトロメタンの
ような極性中性溶媒が挙、けられる。 式（川）の化合物は、対応する式： （Ｉ］］ａ） で示される化合物に対してサンドマイヤー反応を行なう
ことにより製造できる。すなわち、アミノ基（Ｒ１）を
ジアゾ化し、ついでそのジアゾ基をノ・ロゲンで置換す
ることにより得られる。 式（１０）の化合物はまた。対応する式：（ｍｂ） 〔式中、Ｒ２およびＲ３は式（■）と同じ〕で示される
化合物をノ・ロゲンを用いてノ１０ゲン化することによ
り製造することができる。 Ｒ１が特に臭素である式（ｆＪＪ）のアミンの製法は。 英国特許出願第８２０８７４９号に記載されている。 すなわち１式： ％式％） 〔式中 Ｒ２およびＲ３は式（１１）に同じ］で示され
る化合物およびその塩は式： ％式％） 〔式中 Ｒ２およびＲ３は式（■）に同じ〕で示される
化合物またはその塩を親電子性臭素化試薬と反応させる
ことによりな −る工程により製造する
ことができる。 親電子性臭素化試薬の例としては、 １３ｒ＋を発生す
る極性溶媒中の臭素およびジブロモシアヌル酸が挙げら
れる。このような溶媒の例としては１発煙硫酸（オレウ
ム）およびフルオロスルホン酸２＞Ｅ挙げられる。また
Ｂｒ＋は酸化性溶媒または酸化性極性溶媒中の臭化水素
酸および臭素イオンからも発生する。例えば、臭化水素
酸は三酸化イオウの溶液によシ酸化されて臭素を発生し
、これは解離してＢ「を遊離する。三酸化イオウの溶液
は、フレオン、例えば１，１．２−）リフルオロトリク
ロロエタン中、または硫酸すなわちオレウム中で生じさ
せることができる。臭化水素酸は１式（ｍｂ ）の化合
物のジヒドロ泉化物廖から、特に反応を、三酸化イオウ
およびフレオンを用いて行なう時に生じさせることがで
きる。三酸化イオウの溶液がオレウムである場合、臭化
水素酸は臭化物塩１例えばアル４１Ｊ金属塩、特に臭化
カリウムから発生さすことができる。 式（川ｂ）の化合物は、三酸化イオウと中性の錯体を形
成する。これは式（ＩＩＩｂ）の化合物中のピリミジン
環の臭素化を促進する効果がある。すなわち、好ましく
は溶媒は二酸化イオウを溶解させるものである。 該臭素化反応を行なうための好ましい２つの溶媒は、オ
レウムおよびフレオン中の三酸化イオウである。溶媒が
オレウムである場合、実用上は少なくとも２０％φがよ
い。よシ好ましくは少なくとも６５％ｗ／ｗである。オ
レウムの濃度が高くなるにつれて１反応はよプ低温で行
なうことができる。例えば、溶媒が２０％オレウムの場
合は、反応を短時間で行なう為には高温を必要とし、こ
の濃度では反応温度はｌＯＯｏＣまたはそれ以上で行な
われる。該溶媒が６５％オレウムの場合は。 反応は０〜１００°Ｃ１好ましくけ５０〜６０°Ｃ１特
に５５〜５８°Ｃで行なうことができる。 溶媒がフレオン中の三酸化イオウである場合は。 反応は室温から該溶媒の還流温度にて行なわれる。 また式（ｍ）および（ｍａ）の化合物は対応する式：（
ｖ） 〔式中 ａ７はハロゲン、ニトロまたはアミノ；またＲ
２およびＲ３は式（Ｉｌ）と同じである。〕で示される
シアノ化合物を、Ｒを還元することなくシアノをアミノ
に還元する還元試薬を用いて。 反応物質および生成物に対して不活性な反応溶媒中で還
元することによっても製造できる。例えば。 該還元試薬としては水素化アルミニウムリチウムおよび
ジボランを用いることができる。反応溶媒は、ジエチル
エーテルのようなジアルキルエーテルまたはテトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのような環状エーテルを用
いることができる。還元剤が水素化アルミニウムリチウ
ムまたはジオキサンの場合は１反応溶媒は無水物がよい
。 Ｒ７がアミノである式（ｖ）の化合物はまた ａ７がニ
トロである式（Ｖ’）に対応するニトロ化合物を還元す
ることによって得ることができる。この還元は水素添加
により行なうことができる。 式（Ｖ’ｊの化合物は１式： 〔式中 ａ２は式（■）に同じ、またＲ７は・・ロゲン
。 ニトロまたはアミノ〕 で示されるジ置換クロロピリジンを式：（） 〔式中 Ｒ３は前記と同じ、ＲはエステＶを形成する基
を意味する〕 で示されるマロン酸エステルと強塩基の存在下。 不活性反応溶媒中で反応させ、その生成物を脱エステＶ
化および脱カルボキシル化することにより得ることがで
きる。 Ｒ基は特にエチルが好ましい。 強塩基は特に無水す） ＩＪウムが好ましい。 反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対して不活性
なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフラン
が好ましい。 式（Ｉｎｂ ）の化合物はまた式： 〔式中 ａ２は式（■）に同じ〕 で示される化合物のアルカリ金属誘導体を式：％式％ （） 〔式中、Ｘは・・ロゲン、またＲ３は式（■）に同じ〕
で示される化合物またはその塩と反応させることにより
得ることができる。 式（■）の化合物において、Ｘはことに塩素、臭素また
はヨウ素とすることができる。特に塩素が好ましい。 該アルカリ金属誘導体としては、リチウム、ナトリウム
またはカリウムの誘導体とすることができる。特にナト
リウム誘導体が好ましい。 式（■）の化合物のアルカリ金属誘導体は１式（■）の
化合物を、アルカリ金属アミド（特に、アルカリ金属が
ナトリウムであるソーダアミド）と、好ましくけ液体ア
ンモニアを溶媒として反応させるか、まタハアＩレキル
アルカリ金属（特にアルカリ金属がリチウムであるブチ
Ｖリチウム）を好ましくはジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのようなエーテルを溶媒として反応させ
ることにより反応系内で得られる。 この反応は、低温にて行なわれる。例えば反応が液体ア
ンモニア中で行なわれる時は２反応源度はアンモニアの
沸点またはそれ以下であり、また式（■）の誘導体がア
ルキルアルカリ金属より反応系内で発生する時は、該反
応は液体窒素温度にて。 好ましくは不活性雰囲気中で行なわれる。 式（■）および式（ＩＸ）の化合物は公知である力）。 公知の方法により製造することができる。 式： （） で示される化合物は公知であるか、例えば米国特許第４
１５４８８４号および欧州特許明細第１７６２７９号に
記載されるような公知の方法と同様にして製造すること
ができる。 式（■）の化合物はまた２式： （Ｘ） 〔式中 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（■）と同じ〕で示
されるグアニジン化合物を式： （［） 〔式中 Ｒ４は式（ＩＶ）と同じ Ｒ６は炭素数１〜４
のアルキル（特にエチル）、ベンジルまたはフェニルを
意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。 反応は式（Ｘ）のグアニジンを式Ｏａ）の化合物ト。 所望により１例えば１式０ｆｆ）の化合物におけるエス
テル基に対応するアルコール、すなわちＲ８０Ｈのよう
な溶媒中、高温にて行なうことができ、好ましくけ、塩
基、特に式（ｘｌ）の化合物のエステル基に対応するナ
トリウムアルコキシドＮａ ＯＲの存在下で行なうこと
ができる。 式（Ｘ）のグアニジンは式（■）のアミンを式二Ｈ２ 薯 （Ｘｌｌ） 〔式中 Ｒ９は例えばメチルチオまたは３，５−ジメチ
Ｍピベラゾリルのような離脱する基を意味する〕で示さ
れる化合物と反応させることにより製造できる。 式（社）の化合物のヒスタミンＨ１−拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では１モルモット回腸の
摘出切片を張力下（５００ｑ）、１０ｍ１組織浴中、接
極子とトランスデユーサ−の間に固定し、３０℃にて一
定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液に浸
す。トランスデユーサ−からの出力が増幅され、増幅し
た出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給され
る。ヒスタミンを秤量して組織浴中Ｊと加え、収縮力が
最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。 組織浴を洗い落とし、試験化合物を含むマグネシウム不
含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と８分間接
触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収縮が記録
されるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて分析
を繰り返し、最大収縮の５（ｌを与えるヒスタミンの用
量を記録する。 拮抗剤を加えた場合および加えない場合の、最大反応の
５０チを生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を比較し
て用量比（ＤＲ）を計算する。ｌｏｇＤＣ試験化合物の
濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロットし、ｌｏｇ
（ＤＲ−１’ｒ縦軸との交叉点をとり、その物質の活性
値（Ｐ／ｌ 値）とする。実施例１〜４．６および７
の化合物はＰＡ２ 値が８゜０以上である。 式（ηの化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおけるモルモットの心房試験法により示さ
れる。この試験では、本態性の脈を打っているモルモッ
ト右心房の摘出切片を張力下（３００ｍｇ）、１５ｇｔ
の組織浴中で接極子とトランスデユーサ−の間に固定し
、３７℃にて一定の通気をしたマツクエパンヌ溶液中に
通す。トランスデユーサーの出力を増幅し、増幅した出
力を順次、フラット・ベッド・レコーダに供給する。ヒ
スタミンを秤量して組織浴中に加え、心搏数が最大に達
するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。組織浴
を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツクエバンス溶
液を満たす。該溶液を６０分間組織と接触させ、ヒスタ
ミンを秤量して再び最大値が得られるまで加える。試験
化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し行ない、最大
値の５０％を与えるヒスタミンの用量を記録する。最大
反応の５０チを生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を
拮抗剤がある場合およびない場合みで比較して用量比（
ＤＲ）を算出する。ｌｏｇＤ Ｃ試験化合物の濃度）に
対してＩｏｇＤＲ−１をプロットし、ｌｏｇ （ＤＲ−
１）の縦軸との交差点をとり、その化合物の活性度（Ａ
ｒ１ 値）とする。実施例１〜４，６および７の化合
物のＰＡ２ 値は７．５以下である。 式（２）の化合物のヒスタミン■１１ −拮抗剤として
の活性はｉｎ ｖｉｖｏ におけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄い
ずれかをベントパルビタールナトリウムの腹腔内注射９
０１０／ｋｔｉにより麻酔する。気管支にカニユーレを
差し込む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人
工的に動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な
圧力は低圧トランヌジューサーを用いて呼吸器系からモ
ニターされる。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒスタ
ミンの気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量
依存性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、
ヒスタミンＨ１−受容体拮抗剤を用いることにより拮抗
される。 ヒスタミンに対する用量−反応曲線を２０．４０．８０
．１６０および３２０ナノモル／ｋｑにおいて作成する
。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５分後、必
要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒス
タミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒス
タミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき、
用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に投
与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。 後記する実施例の化合物は０．８マイクロモルタミン用
量−反応曲線の移動を生じさせる。 式（２）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤としての活
性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン還流胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制することによりｉ
ｎ ｖｉｖｏ で示される。この方法はアッシュおよ
びシールド（Ａｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ２７，２
４７（１９６６））に述べられている。後記実施例の化
合物は、０．１〜３０マイクロモル／ｋｑ濃度で静脈注
射することにより最大胃酸分泌の５０％抑制を生じさせ
る。 ヒスタミンＨ１−拮抗剤として用いるため（６本発明化
合物は標準的な製剤化法により医薬組成物として処方さ
れる。 また本発明は１式（ＴＩ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。 式（ＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、
局所的にまた全身的に投与することができる。 皮膚に対する局所の投与剤形には、ローションおよびク
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは１０ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径５０ミクロン以下の乳糖と
共存させる。 全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与により達
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び／または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワツクヌまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に、許容される油脂中の溶液“または懸濁液からなる。 経口投与で活性な式（（２）の化合物はシロップ剤、錠
剤、カプセル剤およびトローチ剤として処方できる。シ
ロップ剤は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、
例えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該化合
物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプセルの場合
は、顆粒状の固形物を、所ｔＪにより、結合剤と共にゼ
ラチンカプセル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固
体製剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のいず
れもが用いられる。このような担体の例としてはステア
リン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グルコ−ヌ、ショ糖
およびセルローヌが挙げら糺る。好ましくは、該組成物
は単位投与形、例えば錠剤、カフセルマタハ定週量投与
用のエアゾルであり、これにより、患者は単位用量を自
分で投与することができる。 要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特にインプレ
ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キサレチン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にＡＣＴＨ
のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させる
こともできる。通常行なわれているごとく、該医薬組成
物には、関連する治療における使用説明書、この場合は
、例エバ喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー性湿疹
などの治療におけるヒヌタミンＨ１−拮抗剤としての使
用説明書がつけられる。 経口投与の場合の各単位用量には、好ましくは、式位）
の化合物またはその医薬上許容される塩が遊離塩基とし
て計算して１〜２０ＯＮ９含有される。 本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘息または
アレルギー性湿疹の治療薬として通常人に投与される。 成人の患者には、式（６）の化合物またはその医薬上許
容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場合
、１回１５岬〜４００■、好ましくは１５１１１ｇ〜２
００■の用量で、また静脈内、皮下または筋肉内の場合
、１回、１■〜５０■、好ましくはＩＮｇ〜ＩＯ′Ｉｌ
の用量で投与し、該組成物は１日１〜４回投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ （ａ）２− （２−シアノエチル）マロン酸ジエチル
エヌテル１４８．３ｇをテトラヒドロフラン中２０℃に
て水素化ナトリウム１５．３ｆと反応させる。 ２−クロロ−３−メチル−５−ニトロヒリシン１００Ｆ
を加え、内部温度を１４時間かけて１００℃まで上昇さ
せる（ある程度、テトラヒドロフランは留去される）。 該反応混合物を水とクロロホルムの間で分配させ、クロ
ロホルム抽出液を乾燥、活性炭で処理してシリカ床（シ
リカベッド）に通して濾過し、ついで蒸発乾固する。残
渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチル−５−
二トロー２−ピリジル）−４，４−ビス（カルボエトキ
シ）−ブチロニトリル９９ｆを得る。融点、６４〜６５
．５℃ （ｂ）４− （３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル
）−４，４−ビスＣカルボエトキシ）ブチロニトリル９
９ダをエタノール１２００ｇ／と水酸化ナトリウム１１
３０ｍｌ（１モル）の混合溶液中で１６時間攪拌する。 塩酸を加えてｐＨを２に低下させ。 ついでエタノールを留去する。該生成物をクロロホルム
で抽出して油状物５７．１９を得る。この油状物を希塩
酸５５４ｇ＋／ Ｃ１，５Ｍ１で抽出し、さらにもう一
度希塩酸で抽出し、抽出液を合して活性炭処理し、濾過
し、ついでクロロホルムで抽出して５−ニトロ−２−（
３−シアノプロピル）−３−メチルビリジン４９．５１
を得る。融点５１．５〜５３℃ （Ｃ）５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン５．９Ｆをエタノール１５０耐中で１０
％パラジウム−炭素０．５９Ｆを用いて２．５時間１４
Ｑ ＰＫａで水素添加する。溶液を濾過して濃縮乾固
し、残渣をエーテルでトリチュレートして５−アミノ−
２−（３−シアノ−プロピル）−３−メチルビリジン４
．７０’ｌを得る。融点１０３〜１０５℃ （ψ ５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン２８．０ｇをテトラヒドロフラン７５０
ｍｌおよびジエチルエーテル７５０ｄの混合液中で３
時間かけて水素化アルミニウムリチウム１２．４７Ｓで
還元し、こはく電油状の５−アミノ−２−（４−アミノ
ブチル）−３−メチルピリジ’：／２０．８ｆを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｊｇ）： ａ （ｐｐｍ）＝ −Ｇ（２
ＣＨ１ｌＣＨ２Ｎ［−１２ｐ １．３〜１．Ｌ ｍ
； ３−ＣＨ３，２，２２，５ｉ工２（α２）２ｇ旦
Ｍ璃 ２．６〜２．８． ｍ ； ５− ＮＨ２，約３
．５．プｏ−Ｆ；４−ピリジルプロトン、６．７７、ｄ
ｉ６−ピリジルプロトンｔ７．８８．ｄ； （ｅ）５−アミノ−２−〔４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン５．１１ｇを臭化水素酸４７ ｍｌ（４８
％）中で臭化第一銅４．９８ｇおよび銅粉０゜１８ｇと
反応させる。亜硝酸ナトリウム２．４５Ｎの水１６ｇ／
中溶液を５〜８℃にて４５分間かけて添加し１反応混合
液を５〜８℃にてさらに１時間攪拌させ、ついで室温に
て３．５時間攪拌する。反応混合液を水で希釈し、硫化
水素ガヌを通じながら、水酸化す） ＩＪウムを添加し
てｐＨを漸次１１まで上昇させる。この操作の間に、沈
澱した銅塩をときどき渥去する。ついで生成物をｐＨ１
１にてクロロホルムで抽出し、５−ブロモ−２−（４−
アミノブチル）−３−メチルピリジン４．９５９を得る
。融点３５〜３７℃ （０５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチ
ルピリジン２．１２９および２−ニトロアミノ−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン８
．１８ｇをピリジン１２ｍ１中で９．５時′間還流する
。ピリジンを減圧除去して残渣をｎ−プロパツールと共
に再蒸発させる。クロロホルムでトリチュレートして濾
過し、該溶液をクロロホルム−メタノール（１０：１）
を用いテラリカ上でクロマトグラフィーに付す。該生成
物ヲエタノールーエーテルより結晶させて２−（４−（
５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ
’）−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン２．４４９を得る。融点１５１〜１５２℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５０として計算値Ｃ％
）：Ｃ，５７，０１；Ｈ，５，４６；Ｎ、１５．８３；
Ｂ’＋１８．０６ 実測値ｃ％）：Ｃ，５６，８３ｉＨ，５，３０ｉＮ、
１５．６９ ＨＢｒ、 １８．１１実施例２ 実施例１（ｅ）より得られた生成物、５−ブロモ−２−
（４−アミノブチル）−３−メチルピリジンｏ、５ｙを
、実施例１（ｆ）に記載と同様な条件下で２−メチルチ
オ−５−（４−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．
５７ ｆと反応させて２−Ｃ４−Ｃ５−ブロモ−３−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕、−５−（４−ピ
リジルメチル）ピリミド７０．１５ｇを得る。融点１７
６〜１７７．５℃元素分析： Ｃ２ｏＨｚ２ＢｒＮａＯ
として計算値Ｃ％）：Ｃ＋ ５６．０８ ；Ｈ，５，
１７。 Ｎ１ １６．３５ｉＢｒ、１８．６５ 実測値（［）： Ｃ，５６，１８：Ｈ，５，０８ｉＮ、
１色４５ ； Ｂ ｒ、 １８．４３実施例３ 実施例１（ｅ）より得られた生成物、５−ブロモ−２−
（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン１．０４ｇ
を、実施例】（ｆ）に記載と同様な条件下で２−ニトロ
アミノ−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン１．４２ｇと反応させて２−
Ｃ４−Ｃ５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチ
ルアミノ）−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン０．４８ｇを得る。融点
１９３〜１９４．５℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５０２として計算値ｃ
％）：Ｃ，５５，０３ｉＨ，５，２８ｉＮ、 １５．
２８ ＨＢｒ、 １７．４３実測値（％）：ｃ、 ５
４．６７ ＨＨ，５，４１ＨＮ、 １５．０９ ｉ
Ｂｒ、１７．６０実施例４ ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン（実施例３の生成物
）０．９９をジクロルメタン６Ｍｔ中で２日間、無水ト
リフルオロｉ［１，６５Ｆと反応させ、その後、溶媒を
減圧除去してその残渣ヲクロロホルムに溶解し、該クロ
ロホルム溶液を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
する、ついで該クロロホルム溶液を濃ａｔ固して２−〔
４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチル
アミノ〕−５−（６−ヒドロキシメチル−３−ビリジル
ーメチル）−４−ピリミドン０．４２ｇを得る。融点６
１〜７０℃、再固化的１２０℃、再融解１６０〜１６５
℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮｓＯ２・１．２３ Ｈ
２Ｏとして計算値ｃ％）：Ｃ，５２，５０；Ｈ，５，５
０；Ｎ、１４．５８ 実測値ｃ％）：Ｃ，５２，３４１Ｈ９５，３５。 Ｎ、１４．４９ （４０〜８０℃重量減＝４．６％＝ １．’ ２３ Ｈ
２Ｏ）実施例５ （ａ）５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルビリジン（実施例］（ψの生成物）１．５ｇを、実
施例１ （ｅ）と同様な条件下で亜硝酸ナトリウム、塩
化第一銅、銅粉および塩酸 と反応させて５−クロロ−
２−（４−アミノブチル）−３−メチルビリジン１．Ｏ
ｆとして得る。融点１１８〜１２０℃ （ｂ）５−クロロ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルビリジン〔実施例５（ａ）より得る〕１．０ｇを実
施例１（Ｅ）と同様な条件下で２−ニトロアミノ−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
１．２３Ｆと反応させ、２−［４−（５−クロロ−３−
メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．５３
ｆを得る。融点１４０〜１４１℃ 元素分析： Ｃ２ｔＨ２ａＣＩ！Ｎ５０として計算値（
チ）：Ｃ，６Ｂ、３９ ｉＨ，６，０８；Ｎ、 １７
．６０ ； Ｃ１，８，９１実測値ｃ％）：Ｃ，６３，
ｉ８ ；Ｈ，６，２２ｉＮ、 １７．４２ ｉ Ｃ１
，９，１８実施例６ （ａ）５−ニトロ−３−メチル−２−シアノプロピルピ
リジン２ｇのテトラヒドロフラン２０ ｍｌｌ中波液ジ
ボラン０．０４５モルのテトラヒドロフラン４５ｖｒｌ
中溶液で２時間２０分かけて還元する。 該反応混合液をエタノール１００ ｍｅ中に徐々に加え
て１時間攪拌し、塩酸１００ｇｔ（１モル）で酸性とし
、２０分間攪拌し、濃縮して歩容量とする。 該溶液をクロロホルムで洗滌し、水酸化ナトリウムで塩
基性にしてｐＨ１２とし、クロロホルムを用いて抽出し
て油状の３−メチル−５−二トロー２−（４−アミノブ
チル）ピリジン０．９Ｆを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ ）：δ（ｐｐｍ）＝（ＣＨ２）２
Ｑ（２ＮＨ２゜１、．４〜１．９１ ｍ；ＮＨ２，１，
９８１ブロードＳ；３− ＣＨｓ、 ２．４ ｇ、
ｓ Ｈ以２ （ＣＨｇ）２辺２ＮＨ２２，７〜３．１
．、 ｍ ； ４−ＨピリジルＩ ８，２１．
ｄ ； ５−Ｈピリジル、９．１９．ｄ −（ｂ）実施例６（ａ）より得られた生成物０．８５１
をピリジン５厘を中で％２−ニトロアミノー５−（６−
メｔルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．２
５ｇと窒素雰囲気下で６時間加熱還流する。 該ピリジンを減圧除去し、残渣をクロロホルム−メタノ
ールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付し、２
−Ｃ４−（５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ”３−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン０．３４５９を得る。融点１４１
〜１４２℃元素分析： Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６０８として計
算値ｃ％）；Ｃ，６１，７５；Ｈ，５，９２；Ｎ、２０
．５８ 実測値Ｃ％）： Ｃ，６１，２０；Ｈ，５，９２；Ｎ、
２０．４８ 実施例７ （ａ）５−アミノ−２−〔４−アミノブチル〕−３−メ
チルビリジン２．１７ｆｌの２０％硫酸２５ｇ／中溶液
を一５℃にて、亜硝酸ナトリウム１ｇの水５１１１中溶
液と２０分かけて反応させる。さらに−９℃にて１５分
間放置した後、該反応混合液を１０℃で水６５ｍ１中ヨ
ウ化カリウム４ｇおよびヨウ化第−銅０．５ｇに加え、
ついで室温にて３０分間攪拌する。チオ硫酸ナトリウム
の飽和水溶液１０ｍ１を加え、ｐＨを水酸化ナトリウム
を用いて１２にする。反応混合液をクロロホルムで抽出
して暗色油状の５−ヨード−３−メチル−２−（４−ア
ミノブチル）ピリジン２．４５１’ｔ−得るイＷ、：：
、ＮＭＲｃｃＤｃｌｓ）：δ （ｐｐｍ）＝ （ＣＨ２
）２ＣＨ２，Ｎｉ−１２１，４〜２．０１ ｍＢＮＨ
ｚ、 １．６９１ ８ ｉ ３−Ｃｌ−１ｇ、 ２
．２８１ｓ Ｈ０（４ｒＱ（ＴｚＱ（２ＮＨｚ ｌ
２．７ Ｌ ｍ ； ４− Ｈピリジｋｔ ７．７５
＋ ｍ ； ６−Ｈピリジル、８．５７゜（ｂ）
実施例７（こ）の生成物０．６ｇおよび２−二トロアミ
ノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン０．６ｆをピリジン３ ｇ？中で５時間加熱す
る。ピリジンを減圧除去した後、残渣ヲクロロホルムー
メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付
シ、２−Ｃ４−（５−ヨード−３−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ］−５−ｒ５−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドンを得る。融点１６０〜１６１
．５℃ 実施例８ （ａ） エタノール３０ゴ中、５−アミノ−２−〔４
−アミノブチル〕−３−メチルピリジン０．８６ｇおよ
びフルオロホウ酸５ ｍｌの冷（０℃）混合液を亜硝酸
アミル３ ｗｌと１５分かけて反応させ、ついでさらに
１５分間攪拌し、０℃にてジエチルエーテルで希釈して
５−ジアゾ−２−〔４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジンフルオロホウ酸１゜８８ｇを得る。融点８０〜１
２０℃（分解）この塩１．７８９を９５〜１００℃にて
攪拌しながら石油エーテル７５ｍ１に滴下して油状物を
得る。 これは冷却すると直ちに固体となる。石油エーテルをデ
カントし、該固体を水とクロロホルムの間で分配する。 水層のｐＨを水酸化ナトリウムを用いて１３まで上昇さ
せ、生成物をクロロホルムで一アミノブチル）−３−メ
チルビリジン０．６９ｇを得る。 ＮＭＲ（ｃＤｃ７ａ ”ｌ ：δ （ｐｐｍ）：＝ＮＨ
２，１，３９゜ブロードｓ ； ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（２Ｃ
Ｈ２ＮＨ２，１，４〜１．９゜ｍ ； ３− ＣＨｓ、
２．３ 、 ｓ ； ＣＨ２（ＣＨ２）２２！２
ＮＨＬ ２゜６〜２．Ｌｍ；４Ｈ−ピリジル、 ７
． ］ ４． ｄ、 ｄ７５−Ｈピリジル、８．１９
．ｄ （ｂ） 実施例８（ａ）から得られた生成物０．６
Ｏｆを、ピリジン３ ｍｌ中で７時間２−ニトロアミノ
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン０．８６１と還流し、濃縮した後、クロロホルム
−メタノールを用いてクロマトグラフィーに付し、アセ
トニトリルより晶出させて２−Ｃ４−Ｃ５−フルオロ−
３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．
０４ｆを得る。融点１３１．５〜１３３．５℃ 元素分析： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５０として計算値（チ）
： Ｃ，６６，１６：Ｈ，６，３５；Ｎ、１８．３７ 実測値（チ）：Ｃ，６６，２５；Ｈ，６，３６，；Ｎ、
１８．１３ 実施例９ 実施例１（ｅ）より得られる生成物２，１ｇおよび２−
ニトロアミノ−５−（５，６−ジメチル−Ｎ−オキノー
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２゜５１１をピ
リジン６ ｍｌ中で１３．５時間還流する。 ピリジンを減圧除去し、最後に残る少量のピリジンはロ
ープロバノールと共沸させて除去する。ついで、残渣を
温エタノール５０ ｍｌ中に溶解し、少量の不溶物を炉
去する。ろ液を温かい間に濃縮して容量を２０耐とする
。これは冷却すると直ちに白色結晶が沈澱する。これら
をエタノールおよびジメチルホルムアミドより再結晶さ
せて２−〔４−Ｃ５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジ
ル）フチルアミ、ノ）−５１５，６−シメチル−Ｎ−オ
キソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２．５ｇ
を得る。融点２０４〜２０６℃ 元素分析： Ｃ２２Ｈ２ｓＢｒＮ５０２として計算値（
１： Ｃ，５５，８１ｉＨ，５，６０ｉＮ、 １５．
００；Ｂｒｔ１７．２３；実測値Ｃ％）：Ｃ，５５，９
３ｉＨ１５，５４；Ｎ、 １４．８２ｉＢｒ、１６．
９２実施例１Ｏ 実施例１（ｅ）より得られた生成物１．０６９および２
−ニトロアミノ−５−（Ｎ−オキソ−４−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン１．１４Ｆをアニソール４ ｍｌ
中で７．５時間還流する。該アニソールを減圧除去する
。得られた残渣をクロロホルム−メタノール（４：１）
を釜嚇拳格用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付す
。生成物をアセトニトリル−水（９：１）より晶出させ
て２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル
）ブチルアミノ〕−５−（、Ｎ−オキソ−４−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン０．４０ｆを得る。融点１１
０〜１１５℃ 元素分析： Ｃ２ｏＨ２２ＢｒＮ６０２として計算値（
チ）：Ｃ，５４，０６苓Ｈ，４，９９菟Ｎ、 １５．
７６ ；Ｂｒ＋１７．９８Ｃ２ＯＨ２２ＢｒＮ５０２−
Ｑ、５２Ｈ２０として計算値（％）： Ｃ，５２，７
０ｉＨ，５，ｊ４ ｉＮ、 １ ５．３７ ；Ｂｒ
、 １７．５４実測値（チ）：Ｃ，５２，６８；Ｈ，４
，９２門Ｎ、 １５．４５ ；Ｂｒ、 １８．２６
実施例１１ ５−ブロモー２−（４−アミノブチル）−３−メチルビ
リジン０．６８１および２−ニトロアミノ−５−（４，
６−シメチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
０．８３ｇの混合物をアニソール２５ ｇ／中４時間還
流する。石油エーテルを加えて沈澱させ、ついで生成物
をクロロホルムを溶出液としてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付す。生成物を酢酸エチルより晶出
させて２−Ｃ４−（５−ブロモー３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ１−５−（４，６−シメチルー３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．７７９を得る。 融虚１１０〜１１２℃ 元素分析： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｂｒ０・１．２７ Ｈ２
０として計算値ｃ％）：Ｃ，５５゜００ ：Ｈ，６，０
１ｉＮ、 １４．５１Ｓ ； Ｂｒ、 １６．６３
実測値（１：Ｃ，５４，８７＝Ｈ９５，９３ｉＮ夛 １
４．３８ ＋ ＢＹ、 １６．３３（４０〜１１０℃重
量減＝ １．３３１−１ｚＯ）実施例１２ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．６８Ｆおよび２−ニトロアミノ−５−（５，
６−シメチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
０．８３ｇの混合物をアニソール２５ｍ１中４時間還流
する。過剰の石油エーテルを加えて生成物を沈澱させ、
ついでクロロホルムを用いてシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィーに付す。生成物をエーテルで結晶させて
２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）−５−Ｃ５，６−ジメチ′ルー３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン０．６ｆを得る。融点１
２゛６〜１２８℃ 元素分析： Ｃｇ２ＨｇｓＮｓＢｒＯ・Ｑ、５ Ｈ２０
として計算値ｃ％）： Ｃ＋ ５６．４５ ｉ Ｈ１
′Ｉ５．８７１Ｎ、 １４．９６ ；、Ｂｒ、 １７
．０７実測値Ｃ％’ｒ ：Ｃ，５６，４４；Ｈ，５，
６８；Ｎ、 １４．８２ ；Ｂｒ、１６．９６実施
例１３ 無水トリフルオロ酢酸１．９ ｍｌを実施例８より得ら
れた生成物１．６ｇの乾燥ジクロルメタン１（１＋Ｚ中
懸濁液と混合し、該混合液を２日間放置させる。 溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに溶解する。該
クロロホルム溶液をｘＯ１次酸ナトリウム溶液で洗滌す
る。クロロホルムを蒸発させて固体１．７ｇを得、これ
をエタノール１０１より晶出させて水 ２０震ｌを加え
る。得られた固体をアセトニトリル−水（９：１）より
再結晶させて２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２
−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（５−メチル−６−
ヒドロキシメチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン０．９９ｇを得る。融点１３６〜１４１℃元素分析
： Ｃ２２Ｈ２ｅＢｒＮｓ０２として計算値（チ１ ：
Ｃ，５５，９３；Ｈ，５，５４ｉＮ、 １４．８２
、 Ｂｒ、 ？６．９２Ｃ２２ＨｚｅＢｒＮｓ０２−２
．ＱＨｇＯとして計算値ｃ％）：Ｃ，５１，９７；Ｈ，
５，９５ｉＮ、 １８．７８ ； Ｂｒ、 １５
．７２実測値（％）：Ｃ，５１，８２ｉＨ，５，８９τ
Ｎ、 １８．８３ ＨＢｒ、 １５．４８実施例
１４ １．２−エタンジスルホン酸１５．３ｆのメタノール４
８ｇ／中溶液を２−Ｃ４−Ｃ５−ブロモ−３−メ４−に
−２−ピリジル）ブチルアミノ’：）−５−Ｃ６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２０ｆのメ
タノール６８露を中溶液に加える。 これは冷却すると直ちに固体を晶出する。これを炉取し
て冷メタノールで洗滌し、乾燥させて２−Ｃ４−（５−
ブロモー３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン３１ｇのエタンヌルホン酸中性塩を得る。融点１８
２〜１８５℃元素分析： Ｃ２ｔＨ２ａＮｓＯＢｒ、Ｙ
、ｌ；５． Ｃ２Ｈ６０６Ｓ −２Ｈ２０として 計算値Ｃチ）： Ｃ，３’ｔ、７５ ；Ｈ，４，８８；
Ｎ、９．１７ｉＳ・ １２・６０： Ｂｒ、 １０．４６ 実測値ｃ％）：Ｃ，３７，６０ｉＨ，４，７８ｉＮ、９
．１０ｉＳ、 １２．３０ｉ Ｂｒ、 １ ０．７１ 実施例１５ 成 分 重量％
Ａ ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）−ブチルアミノ〕− ５−（６−メチル−３−ピリジルメチ ル）−４−ピリミドン ５５二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 ２０着色剤
０．５ポリビニルピロリドン
４．ＯＢ 微結晶セルロース
８．０コーンヌターチ ８
．０グリコール酸ナトリウム ４．０ヌテ
アリン酸マグネシウム ０．５上記酸分ＡＣ
所望により、乳糖または微結晶セルロースを二塩基性す
ン酸カルシウムニ水和物ノ代りに用いてもよい）を混合
し、ポリビニルピロリドンの濃厚液を加えて造粒し、乾
燥してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え
、該混合物を遊離塩基が５ｗｌ、２５Ｗｌまたは５０■
包ひ応ような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物を
得る。 実施例９ 静脈注射用製剤は、２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン塩酸塩を滅菌
水中１〜５％ｗ ／ ｗの濃度に溶解して得られる。該
溶液を濾過して清澄にし、バイアルに充填して封管し、
滅菌する。好ましいバイアルとしては、２ ｍｌの溶液
を含むものである。 特許出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理 人弁理士青 山 葆ほか２名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号１（
Ｃ０７Ｄ ４０１／１４ １３１００ ２３９１００ ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式： ｒ式中 Ｒ１は・・ロゲンまたはニトロ、 Ｒ２は炭素
数１〜４のアｌレギル、 Ｒ３は炭素数１〜３のアルキ
レン、 Ｒ４は３−ビリジｖ−ｐＪ−オキンー３−ピＩ
Ｊジル、６−メチル−３−ピリジｌし、Ｎ−オキソ−６
−メチル−３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−３−
ピリジル、４，６−ジメチｌレー３−ビリジｌし。 Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジル、６−ヒ
ドロキシメチル−４−メチフレー３−ピリジル２５．６
−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−５゜６−シメ
チルー３−ピリジｌし、６−°ヒドロキシメチフレー５
−メチル−３−ピリジ１し、４−ピｌ」ジルまたはＮ−
オキソ−４−ピリジルを意味する〕で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩。 （２）Ｒ’が臭素である前記第（１）項記載の化合物。 （８）Ｒ２がメチルである前記第（１）項または第（２
）項記載の化合物。 （４）Ｒが３−ピリジル、６−メチｌし−３−ピリジル
、６−ヒドロキシメチル−３−ピリジルまたは５．６−
ジメチｌレー３−ピリジルである前記第（１）項から第
（３）項までのうちいずれか１つに記載の化合物。 （５） ２− ［４−（５−ブロモ−３−メチｖ−２＝
ピリジル）ブチｌレアミノ］−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許
容される塩である前記第（１）項記載の化合物。 （６） ２− ［４−（５−ブロモー３−メチル−２−
ピリジル）ブチルアミノ］−５−（４−ピリジルメチル
）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容される塩であ
る前記第（１）項記載の化合物。 （７）２１４−（５−ブロモー３−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシメチル−３
−ピリジャメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上
許容される塩である前記第（１）項記載の化合物。 （８）塩酸塩である前記第（１）項〜第（７）項のうち
いずれか１つに記載の化合物。 （９）式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は後記に示す通シ〕で示
される化合物またはその塩を式： 〔式中 Ｒ４は後記と同じ；Ｒ６はアミンと置換しつる
基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、ついで、所望に、より
Ｒ４がＮ−オキソ−６−メチル−３−ビリジＶ。 Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジルまた１Ｎ
−−オキノー５．６−シメチルー３−ピリジルである場
合は、Ｒ４が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、６
−ヒドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジルまたは
６−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−ピリジルであ
る対応する化合物に変え。 また、所望により、得られた化合物をその医薬上許容さ
れる塩に変換するか、 または式： Ｃ式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｆｉ後記と同じ〕で示さ
れるグアニジンヲ、 式： 〔式中 ａ４は後記と同じ；Ｒ８は炭素数１〜４のアル
キル、ベンジＶまたはフェニルを意味スル〕で示される
化合物と反応させ、ついで、所望によシ Ｒ４かＮ−オ
キソ−６−メチル−３−ピリジｌし。 Ｎ−オキソ−４，６−ジメチル′−３−ピリジルまたけ
Ｎ−オキソ−５，６−シメチルー３−ビリジＩしでアル
場合Ｉｄ −Ｒ’が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ル、６−ヒドロキシメチＩレー４−メチル−３−ピリジ
ルまたは６−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−ピリ
ジルである化合物に変え、また。 所望により、得られた化合物をその医薬上許容される塩
に変換することからなることを特徴とする式： 〔式中、Ｒ１はハロゲンまたはニトロ、 Ｒ２け炭素数
１〜４のγルキ、、、 、 Ｒ３は炭素数１〜３のアル
キレン；Ｒ４は３−ピリジル、Ｎ−オキソ−８−ピリジ
ル、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチ
ル−３−ピリジｌし、６−ヒドロキシメチル−８−ピリ
ジル、４．６−ジメチｌレー３−ピリジル。 Ｎ−オキノー４，６−シメチルー３−ピリジル２６−ヒ
ドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジル、５．６−
シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−５゜６−シメチ
ルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチフレー５−メチ
ｌレー３−ピリジル、４−ピリジルまたけＮ−オキソ−
４−ピリジルを意味する〕で示される化合物またはその
医薬上許容される塩。 （１０）式： Ｃ式中 Ｒ１はハロゲンまたはニトロ；Ｒ２け炭素数１
〜４のアルキル、 Ｒ３は炭素数１〜３のアルキレン；
Ｒ４は３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−
メチル−３−、ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３
−ピリジル、６−ヒドロキシメチＶ−３−ピリジル、４
，６−ジメチル−３−ピリジル。 Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジル、６−ヒ
ドロキシメチル−４−メチｌシー３−ピ、リジル。 ５．６−ジメチＩレー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−５゜
６−ジメチｌレー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル
−５−メチル−３−ビリジｌｖ、４−ピリジルまたはＮ
−オキソ−４−ビリジルヲ意味する］で示される化合物
またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される
担体からなることを特徴とするヒスタミン馬−拮抗剤組
成物。 （１１）式： 〔式中、Ｒ１は・・ロゲンまたはニトロ、 Ｒ２は炭素
数１〜４のアルキｔｖ ； Ｒ３は炭素数１〜３のアル
キレンを意味する］ で示される化合物またはその塩。
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