BG63500B1

BG63500B1 - Триазолови съединения и тяхното използване

Info

Publication number: BG63500B1
Application number: BG101113A
Authority: BG
Inventors: Beate Hellendahl; Annegret Lansky; Rainer Munschauer; Siegfried Bialojan; Liliane Unger; Hans-Juergen Teschendorf; Karsten Wicke; Karla Drescher
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1997-01-06
Publication date: 2002-03-29
Also published as: NO970161D0; ES2131842T3; JPH10502914A; CZ9797A3; ZA955867B; WO1996002520A1; KR100379196B1; FI970147A0; CA2195243C; SI9520083A; GR3030371T3; CA2195243A1; EP0772604B1; EP0772604A1; ATE179703T1; NZ290387A; CN1068314C; US6124294A; BG101113A; HUT77128A

Abstract

Изобретението се отнася до триазолови съединения с формула, в която R1 и R2 означават водород или различни заместители, А - двувалентна група, В - остатък с формула a, b или с и Ar означава в даден случай заместен фенил, пиридил, пиримидил или триазинил. Съединенията имат повишен афинитет към допамин-D3-рецепторите и могат да се използват при лечение на заболявания, които реагират на допамин-D3-лиганди.

Description

Триазоловите съединения са известни с физиологична активност. В US 4 338 453, 4 408 049 и 4 577 020 са описани триазолови съединения, които имат антиалергична активност.

В FR-A-2 551 43 са описани съединения с формула

Ο в която η означава 2 до 4,

R₂ означава водород или нисша алкилова група,

Xi означава кислород или връзка, Y означава водород, халоген, нисша алкоксигрупа или CF3 и

Z означава фенилов остатък^заместен с халоген или

CF3 или в даден случай заместен 2-пиридинов, 2пиримидинов, 3-пиримидинов, 3-пиридазинов, 2-хинолинов или 3-бензотиазолов остатък.

Тези съединения са ефикасни като антидепресанти.

В J.Med.Chem, 1994, 37, 1060-1062 са описани съединения с формула

Тези съединения свързват с висок афинитет D₂, D3, 5-ΗΤι_Α и αιд-адренергичтните рецептори и показват висока селективна активност в модели на животни, от която може да се направи извод за антипсихотична активност при хора.

Невроните получават информацията между другото посредством рецептор.свързан с G-протеин. Има много вещества, които упражняват действието си посредством тези рецептори. Едно от тях е допаминът.

Знанията за наличие на допамин и за неговата физиологична функция като невромедиатор са потвърдени. Етиологията на шизофренията и Паркинсоновата болест е свързана с реагиращите на допамин клетки. Лечението на тези и други болести се извършва с лекарствени средства, които влизат във взаимодействие с допаминовите рецептори.

До 1990 г. са фармакологично ясно дефинирани два подтипа допаминови рецептори, а именно Di- и D2рецепторите.

Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146-151, откриват трети подтип, а именно Оз-рецептори. Те се експресират в лимбичната система. Оз-рецепторите се различават от Di- и Ог-рецепторите в около половината от аминокиселинните остатъци.

Действието на невролептиците се приписва найобщо на техния афинитет към Ог-рецепторите. Нови изследвания върху свързването с рецепторите потвърждават това. Така най-добрите допаминантагонисти, като невролептиците, притежават висок афинитет към D2рецепторите, но само минимален афинитет към Озрецепторите.

Изненадващо сега е установено, че съединенията съгласно изобретението показват висок афинитет към допамин-Оз-рецептора и само минимален афинитет към D2рецептора. Така се касае за селективни 0₃-лиганди.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ

Предмет на настоящото изобретение са триазолови съединения с формула (I)

(I) в която

А означава Ci .С₁₈-алкиленова група с права или разклонена верига, която в даден случай може да включва най-малко една от групите О, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, ОСО, Сз-Сб-Циклоалкилен или една двойна или тройна връзка,

В означава остатък с формула

където

R¹ означава водород, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-Ceциклоалкил или Ci-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, ОСт-Сз-алкил или халоген,

R² има дадените за R¹ значения или означава CF₃, SR³, халоген или CN,

R³ означава водород или Ci-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ce-алкил, фенил или халоген,

R⁴ има дадените за R³ значения или означава COR³или CO₂R³,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай може да бъде заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг могат да бъдат избрани от OR⁴, Ci-Ce-алкил, С2-С6-алкенил, С2-Сб-алкинил, халоген, CN, CO2R³, NO2, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF3, CHF₂, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 4 хетероатома, които могат да бъдат 0, S и N, където карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай могат да бъдат заместени с С^-Са-алкил, халоген, OCi-Ceалкил, OH, NO2 или CF3 и където Аг в даден случай може да бъде кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен, както е дефиниран по-горе, като се изключи съединението с формула

CI но—сн₂сн₂сн₂—КГ N

СН₂СН₃ както и техни соли с физиологично поносими киселини.

При съединенията съгласно изобретението се касае за селективни допамин-Оз-рецепторни лиганди, които се залавят региоселективно в лимбичната система и благодарение на техния минимален афинитет към D₂рецептора са с по-малко странични действия от класическите невролептици, при които става дума за О₂-рецепторни антагонисти. Благодарение на това съединенията са приложими за лечение на заболявания, които реагират на допамин Оз-рецепторни антагонисти, респективно агонисти, например за лечение на заболявания на централната нервна система, по-специално за шизофрения, депресии, неврози и психози. Освен това те са приложими за лечение на нарушения на съня и гадене и като антихистаминови средства.

В рамките на настоящото изобретение следващите изрази имат дадените по-долу значения:

Алкил (също и в остатъците алкокси, алкиламино и т.н.) означава алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 8 въглеродни атоми, за предпочитане 1 до 6 въглеродни атоми и особено 1 до 4 въглеродни атоми. Алкиловата група може да е заместена с един или повече заместители, които независимо един от друг означават ОН и ОСтСд-алкил.

Примери за алкилова група са метил, етил, норм.пропил, изопропил, норм.-бутил, изобутил, трет.-бутил и т.н.

Алкилен означава за предпочитане остатък с 2 до 15 въглеродни атома с права или разклонена верига.особено за /

tпредпочитане с 3 до 10 въглеродни атоми.

Алкиленовите групи могат в даден случай да обхващат най-малко една от горепосочените групи. Освен това двойната или тройната връзка в алкиленовата верига може да се намира на което и да е място или на края на веригата, така че тя да свързва веригата с тиазоловия остатък. Последното е предпочитано. Ако алкиленовата група има двойна или тройна връзка, тя има най-малко три въглеродни атома във веригата.

Халоген означава F, Cl, Br, I и особено Cl, Вг, I.

За предпочитане R¹ и R² независимо един от друг означават водород, Ci-Cg-алкил, NR³R⁴ или OR⁴.

Остатъкът Аг може да има един, два, три или четири заместителя. За предпочитане те са независимо един от друг халоген, CF₃, CHF₂, NR³R⁴, OR⁴, NO₂, Ct-Cg-алкил, OCi-Cg-алкил, SR³ и CN, където R³ и R⁴ имат горните значения.

Когато един от заместителите на остатъка Аг е Ci-Cg-алкил с разклонена верига, става въпрос по-специално за изопропилова или трет.-бутилова група.

Аг за предпочитане има най-малко един заместител и по-специално означава

Y

където D¹, D² и D³ независимо един от друг означават CR или

N и R, X и Y означават водород или горните, съответно дадените по-долу заместители на остатъка Аг.

За предпочитане Аг означава в даден случай заместен фенил, 2-, 3- или 4-пиридинил или 2-, 4(6)- или 5пиримидинил.

Когато някой от заместителите на остатъка Аг означава 5 или 6-членен хетероциклен пръстен, става дума например за пиролидинов, пиперидинов, морфолинов, пиперазинов, пиридинов, пиримидинов, триазинов, пиролов, . тиофенов, тиазолов, имидазолов, оксазолов, изоксазолов, пиразолов или тиадиазолов остатък.

Когато някой от заместителите на остатъка Аг означава карбоциклен остатък, става въпрос по-специално за фенилов, циклопентилов или циклохексилов остатък.

Когато Аг е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен остатък , Аг означава по-специално нафталинов, ди- или тетрахидронафталинов, хинолинов, ди- или тетрахидрохинолинов, индолов, дихидроиндолов, бензимидазолов, бензотиазолов, бензотиадиазолов, бензопиролов или бензотриазолов остатък.

В за предпочитане означава

—N N— V_7 или

Едно предпочитано изпълнение са съединения с формула (I), която А означава Сз-Сю-алкилен, който съдържа най-малко една група^избрана от 0, S, NR³, циклохексилен, по-специално 1,4-циклохексилен и една двойна или тройна връзка, където R³ има горните значения.

Друго предпочитано изпълнение са съединения с формула (I), в която

R¹ означава водород, OR⁴, където R⁴ означава водород или Ci-Ca-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или Ci-Ca-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, ОС^Сз-алкил или халоген,

R² означава водород, Ci-Ca-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ca-алкил или халоген, NR³R⁴, където R³ и R⁴ независимо един от друг означават водород, фенил-С1-Сз-алкил или Ci-Cg-алкил, OR⁴, където R⁴ означава водород или Ci-Сз-алкил, или CF3,

А означава Ci-Сю-алкилен и в даден случай съдържа най-малко една група_гизбрана от О, S, NR³, циклохексилен и една двойна или тройна връзка,

Аг означава фенил, пиридил или пиримидил, в даден случай заместен с един, два, три или четири заместителя^ избрани от водород, Ci-Ca-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cs-алкил или халоген, CHF2, CF3, CN, халоген, Сг-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, фенил, нафтил и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома избрани от Ο, N и S.

R¹ означава водород, С^Св-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ca-алкил или халоген,

R² означава водород, Ci-Ca-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, OCi-Св-алкил или халоген, NR³R⁴, където R³ и R⁴ независимо един от друг са водород или Ci-Св-алкил, OR⁴, където R⁴ е водород или Ci-Св-алкил, или CF3,

А означава Ci-Сю-алкилен, който в даден случай включва кислороден или серен атом^или групата NR³, като R³има горните значения,

Аг означава фенил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от Н, CN, SR³, халоген, СтСв-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ca-алкил или халоген, фенил, нафтил, OR⁴, NO2, NR³R⁴, CHF₂ и CF3, където R³ и R⁴ имат горните значения.

Особено предпочитани съединения са тези с формула (I), в която

А означава БСз-Сю-алкилен, ОСзСю-алкилен или NR³-Ci-Сю-алкилен, където R³ означава водород или Ci-C₈алкил,

R¹ означава водород или Ci-Св-алкил,

R² има горните значения,

В означава

Аг означава фенил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са водород,

Ci-Ce-алкил, OCi-Cg-алкил, CHF₂, CF₃ или CN.

За предпочитане Ar остатък има два заместителя, които се намират на трето, съответно пето място, като единият заместител е CF₃, CHF₂ или Ci-Ce-алкил, а другият заместител е водород или Ci-Ce-алкил.

Аг означава пиримидинил, който има един до три заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Ci-Ce-алкил, фенил, нафтил, Cs-Сб-Циклоалкил, ОН, OCi-Ca-алкил, халоген, CN, CF₃, CHF₂ и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома.избрани от Ο, N и S,

R¹ означава водород или Ci-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ce-алкил или халоген,

R² означава водород, NR³R⁴ или OR⁴, където R³ и R⁴ независимо един от друг означават водород, Ci-Ce-алкил или фенил-Ci-С₈-алкил,

А означава Ci-Сю-алкилен, който включва наймалко една група,избрана от О, S, NR³, където R³ означава водород или СтСд-алкил и една двойна или тройна връзка и

В има дефинираните по-горе значения.

Аг означава пиридинил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Ci-Ce-алкил, фенил, нафтил, ОН, OCi-Ce-алкил, халоген, CF₃, CN, С₂-С₆-алкенил, С₂-Сб-алкинил и 5 или 6членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома^ избрани от Ο, N и S,

R¹ означава водород, СтСз-алкил, Сз-Се-циклоалкил или OR⁴, където R⁴ означава водород или Ci-Ca-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, OCt-Св-алкил, халоген и

R², А и В имат горните значения.

Изобретението се отнася също така и до присъединителните с киселина соли на съединенията с формула (I) с физиологично поносими киселини. Като физиологично поносими органични и неорганични киселини се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина , сярна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, адипинова киселина или бензоена киселина. Други използваеми киселини са описани в Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S. 224 ft, Birkhaser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.

Съединенията c формула (I) могат да имат един или повече асиметрични центъра. Към изобретението се отнасят не само рацематите, но също и съответните енантиомери и диастереомери. Към изобретението се отнасят и съответните тавтомерни форми.

Получаването на съединенията с формула (I) може да се извърши аналогично на обичайни методи, като например описаните в Houben Weyl, Handbuch der Organischen Chemie”, 4, Aufl. Thieme Verlag, Stuttgart 1994, Band E8/d, S. 47 ft, и A. R.Katritzky, C.W.Rees (ed.), Comprehensive Heterocyclik Chemistry”, 1. Aufl.Pergamon Press 1984, особено vol.5, part 4a, S. 733 ft и там цитираната литература. Методът за получаване на съединенията се състои в това, че

i) съединение с обща формула (II)

N-N

където

Y¹ означава обичайна отцепваща се група, взаимодейства със съединение с обща формула (III)

Н - В - Аг” ii) за получаване на съединения с формула (I), където А означава кислороден или серен атом или NR³,

а) съединение с обща формула (IV)

N-N в която Z¹ означава О, S или NR³ и А¹ означава Co-Cieалкилен, взаимодейства със съединение с обща формула (VI) γ¹ _ А² - В - Аг в която Y¹ има горните значения и А² означава C1-C18алкилен, като А¹ и А² заедно имат 1 до 18 въглеродни атоми, iii) за получаване на съединения с формула (I), в която А означава групата СОО или CONR³,

а) съединение с обща формула (VII)

N-N

в която Y² означава OH, OCi-Сд-алкил, CI или заедно с CO означава активирана карбоксилна група и А¹ има горните значения, взаимодейства със съединение с обща формула (VIII)

Z¹ - А² - В - Аг в която А² има горните значения и Z¹ означава ОН или NHR³, iv) за получаване на съединения с формула (I), в която А означава групата NR³CO,

а) съединение с формула (IV)

N^—N

1[ N

Ζ’Η в която Ζ¹ означава О или NR³, взаимодейства със съединение с формула X

Y²CO - А² - В - Аг в която А², В и Y² имат горните значения, като R¹, R², А, В и Аг имат горните значения.

Гореописаните взаиодействия се извършват обичайно в разтворител, при температура между стайна температура и температурата на кипене на използвания разтворител. Използвани разтворители са например етилацетат, тетрахидрофуран, диметилформамид, диметоксиетан, толуен, ксилен или кетон като ацетон или метилетилкетон.

По желание се работи в присъствие на свързващо киселината средство. Подходящи свързващи киселината средства са неорганични основи като натриев или калиев карбонат, натриев метилат, натриев етилат, натриев хидрид или органични основи като триетиламин или пиридин. Последните могат да се използват като разтворител.

Изолирането на суровите продукти се извършва по обичаен начин, например чрез филтриране, дестилиране на разтворителите или екстракция от реакционната смес и т.н. Пречистването на полученото съединение може да се извърши по обичаен начин, например чрез прекристализация из разтворител, хроматография или превръщане на съединението в негова присъединителна с киселина сол.

Присъединителните с киселина соли се получават по обичаен начин чрез смесване на свободната основа със съответната киселина, в даден случай в разтвор на органичен разтворител, например нисш алкохол като метанол, етанол или пропанол, етер като метил-трет.-бутилетер, кетон като ацетон или метилетилкетон или естер като етилацетат.

Изходните продукти_?посочени по-горе_?са познати от литературата или могат да се получат по известни методи.

За лечение на заболяванията^описани по-горе, съединенията съгласно изобретението могат да се приемат по обичаен начин орално или парентерално (подкожно, венозно, мускулно, интраперитонеално). Прилагането може да се извърши с помощта на пари или спрей през ринофарингиалната кухина.

Дозировката зависи от възрастта, състоянието на пациента, както и от начина на приложение. По правило дневната доза на действащото вещество възлиза на около 10 до 1000 mg за пациент на ден при орален прием и около 1 до 500 mg на ден за пациент при парентерално приложение.

Изобретението се отнася също и до фармацевтични средства, които съдържат съединенията съгласно изобретението. Тези средства представляват обичайните галенични форми за приложение в твърда или течна форма, наприер таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори или спрейове. При това действащите вещества могат да се приготвят с обичайните галенични помощни средства като свързващи вещества за таблетите, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства за регулиране на течливостта, омекчаващи средства, омокрящи средства, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, средства_?забавящи освобождаването, антиоксиданти и/или пропеланти (Н.Sucker et al., Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така приготвените форми за приложение съдържат действащото вещество нормално в количество от 1 до 99 тегловни процента.

Следващите примери илюстрират изобретението^без да го ограничават.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ж ПРИМЕР 1 _т

4-метил-3-[3-(4-{3-трифлуорометилфенил}пиперазинил)пропилмеркапто]-4Н-1,2,4-триазол

СН₃

а) 1 -(3-хлоропропил)-4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин g (0,13 mol) m-трифлуорометилфенилпиперазин, g (0,146 mol) 1,3-бромохлоропропан и 15 g (0,148 mol) триетиламин се нагряват под обратен хладник в 200 ml ТХФ в продължение на 4 часа. След охлаждане сместа се подкислява и концентрира. Вискозният остатък се разбърква с етилацетат, промива се с вода, суши се над MgSO₄ и накрая се изпарява. Като остатък се получава 39 g продукт като жълтеникаво масло (количествен добив).

Ь) 4-метил-3-[3-(4-{3-трифлуорометилфенил}пиперазинил)пропилмеркапто]-4Н-1,2,4-триазол

1,15 g (10 mmol) 3-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4триазол, 3,1 g (10,1 mmol) 1 -(3-хлоропропил)-4-(3трифлуорометилфенил)пиперазин и 1,5 g (15 mmol) триетиламин се разбъркват в 5 ml ДМФ в продължение на 1 час при 100°С. Накрая сместа се излива в 5%-на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. След алкализиране на водната фаза с натриев хидроксид отново се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се суши над MgSO₄ и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски (елуент: СН₂С1₂/СНзОН = 95/5). Получава се 2,1 продукт като жълтеникаво масло (= 55% добив).

Н-NMR [δ, ppm]: 2,02 (2Н), 2,55 (2Н), 2,61 (4Н), 3,23 (6Н), 3,33 (2Н), 3,61 (ЗН), 7,06 (ЗН), 7,33 (1 Н), 8,12 (1Н).

ПРИМЕР 2

4-метил-3-[5-(4-{3-трифлуорометилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто]-4Н-1,2,4-триазол

а) 3-(5-хлоропентилмеркапто)-4-метил-4Н-1,2,4триазол

2,88 g (25 mmol) 3-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4 триазол, 4,64 g (25 mmol) 1,5-бромохлоропентан и 5,58 g (25,5 mmol) триетиламин се нагряват под обратен хладник в 100 ml ТХФ в продължение на 4 часа. След охлаждане сместа се подкислява, концентрира и остатъкът се пречиства хроматографски (елуент: CH₂Cl2/CH₃OH 95/5. Получава се 1,9 g продукт (= 35% добив).

Ь) 4-метил-3-[5-(4-{3-трифлуорометилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто]-4Н-1,2,4-триазол

1,9 g (8,66 mmol) продукт .от 2а), 2,19 g (9,52 mmol) m-труфлуорометилфенилпиперазин и 0,96 g (9,52 mmol) триетиламин се разбъркват в 5 ml ДМФ при 90°С в продължение на 5 часа. Накрая сместа се излива във вода и се екстрахира три пъти с CH2CI2, суши се над MgSCU и се концентрира. Остатъкът се смесва с метил-трет.-бутилетер, подкислява се и матерната луга се концентрира. След хроматографско пречистване (елуент: CH2CI2/CH3OH = 95/5) се получава 2,1 g продукт (= 59% добив).Т.на топене 70-76°С.

По аналогичен начин се получават и следните съединения:

№	Пример	Физични данни, H-NMR [δ, ppm] t. t. [°C]
3	N-N /^CF3	1,83(2H), 2,45(6H), 3,0(2H), 3,27(4H), 6,0(2H), 7,05(1H), 7,15(1H), 7,2(1 H), 7,4(1 H), 11,95(1 H)
4	Ν—N /^СРз А Κ λλαα /Ц.HgC^N^S ^V Ν Ν—V J NH₂ ~~	11,85(2H), 2,3(3H), 2,45(24), 2,5(4H), 3,1 (2H), 3,2(4H), 5,8(2H), 7,05(1 H), 7,15(1H), 7,2(1H), 7,4(1H)
5	N-N /^С₽3 VAwaya H 'vj 4=/	2,1(2H), 2,7(6H), 3,22(2H), 3,42(4H), 7,1(3H), 7,38(1 H), 7,92(1 H)
6	N-N /^CF3 «ΑΑαααάαΑ h \__/ \=/	200-205
7	N-N /^CF3 6», ^uAJ	2,05(2H), 2,55(2H), 2,6(4H), 3,23(4H), 3,4(2H), 3,65(3H), 7,08(3H), 7,35(1 H)

Ns	Пример	Физични данни, H-NMR [δ, ppm] t. t. [°C]
8	HN-N O ^XN s ^V Ν n—c y ch₃ CF₃	2,0(2H), 2,53(2H), 2,6(4H), 3,13(2H), 3,25(7H), 7,08(3H), 7,35(1 H), 9,88(1H)
9	HN-N HgC^CHg CF₃	1,5(6H), 1,98(2H), 2,55(2H), 2,62(4H), 3,15(2H), 3,22(4H), 4,32(1 H), 7,08(3H), 7,35(1 H), 10,0(1 H)
10	N-N /^СРз HjhT^N^S ^V Ν Ν—σ 4 CH₃ ~’	1,95(2H), 2,5(2H), 2,58(4H), 3,1(2H), 3,22(4H), 3,4(3H), 4,4(2H), 7,08(3H), 7,35(1 H)
11	N-N /^СРз HaN^N S ^v N N—(' V I \_/ W CH₃	2,52(4H), 3,0(2H), 3,22(4H), 3,4(3H), 3,64(2H), 4,96(2H), 5,62(1 H), 5,72(1 H), 7,05(3H), 7,3(1 H)
12	N-N _Z ^CHF2 А А А Λ ΛΛ ββ H₂N N s ^v N N—C J CH₃	1,95(2H), 2,52(2H), 2,6(4H), 3,12(2H), 3,22(4H), 3,4(3H), 4,2(2H), 6,6(1 H), 7,0(3H), 7,35(1 H)
13	N-N A A A _jT\ H₂N ^XN S ^V N N—C p ch₃ \y	1,15(6H), 1,75(2H), 2,45(10H), 2,9(2H), 3,08(4H), 3,3(3H), 5,95(2H), 6,45(1 H), 6,55(2H)

№	Пример	Физични данни, H-NMR [δ, ppm] t. t. [°C]
14	N-N H₂N S ^V N N—(/ у—Λ I \_/ W \\ CH₃ \	166-171
15	Ν-Ν λχ А Алл^· H₂N^/Xn S ^V N N—# У СНз	1,25(18H), 1,75(2H), 2,4(2H), 2,45(4H), 2,9(2H), 3,1(4H), 3,35(3H), 5,95(2H), 6,75(2H), 6,88(1 H)

По аналогичен начин се получават и обединените в следващите таблици 1 до 3 съединения съгласно изобретението.

Обединените в таблици 4 до 8 съединения могат също да се получат по аналогичен начин.

Таблица

m	1 CD CM X O 1	1 a> CM X o 1	1 CM X o o 'T CM X o 1	1 CM X o o CM X o 1	1 co CM X o	1 CM X o X Q Д r> X o 0 CM X o 1	1 co CM X o	1 co CM X o 1

<	CD	cd	cd	CD	CD	CD	CD	CD
	z	z	z	z	Z	z	O	z
>	i	1	1	1	I	1	II	1
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
x	X	X	X	X	X	X	X	X
	o	o	o	o	o	o	o	o
		k-				b.
	w	0-	co	Q.	co	CL	co	LU
ΰ	U.	0	ll.	0	LL	0	LL	X
u.	o	CT s	O	CT s	O	CT s	O	O
					CO			CO
	CM	CM	CM	CM	X	CM	CM	X
N	X	X	X	X	0	X	X	O
U-	z	z	z	z	X	z	z	X
					z			z
	co	co	co	co	¢0	co	co	to
	X	X	X	X	X	X	X	X
Cl	o	o	o	o	o	o	O	o
ot
z
□l
Φ	o	v·	Cd	co	’t	Ю	co	h-
Σ	co	co	co	co	co	co	co	co
s
CL
c

Таблица 2

И СМ а:

CD	1 co см X о 1	1 co CM X ο 1	1 co CM X ο 1	CO CM X ο 1	1 CM X Ο X ο II CJ X Ο ο CM X ο 1	1 co CM X ο 1	CO CM X Ο 1	co CM X ο 1
<	и	ω	w	сл	ω	ω	ω	CD
>- 1 X	Z 1 см X о	ζ I см X Ο	Ζ 1 см X Ο	Ζ 1 CM X Ο	ζ I CM X Ο	ζ I CM X Ο	ζ I см X Ο	Ζ I см X ϋ
30 ОС	X	η LL Ο	m LL Ο	я IX Ο	Я LL ο	Я LL Ο	Ζ3 CD 1φ ο. Η	ο. ο Λ S
Q	X О	X Ο	Ζ	Ζ	ζ	ζ	Ζ	Ζ ο ύ
BD СС	m LL о	δ	□ m tφ Q. ь-	с; S ς 0 Q. S Ε 1 τ—	m Η φ α I-	2 m Η φ ο. Η	3 CD Η φ Ω. Η	D_ ο « X
N СС	см X Z	CM X Ζ	см X Ζ	CM X Ζ	CM X Ζ	CM X Ζ	CM X Ζ	CM X ζ
ас	и X О	« X Ο	т X О	W X Ο	η X Ο	W X Ο	« X Ο	« X ο
Пример №	co co	σ> co	о		OJ	co	Μ·	U5 »9·

Таблица 3

Физични данни на съединенията от примери 16-45

Пример №	т. т. °C	¹H-NMR
16		1,2 (6Н), 1,9 (2Н), 2,5 (6Н), 2,8 (1 Н), 3,2 (6Н), 3,5 (ЗН), 4,4 (2Н), 6,7 (ЗН), 7,1 (1 Н)
17	194-196° Дихидрохлориц	1-
18	109-110° Хидрохлорид
19	132-134°
20		1,3 (ЗН), 2,0 (2Н), 2,5 (6Н), 3,2 (6Н), 3,8 (2Н), 4,6 (2Н), 7,0 (ЗН), 7,4 (1Н)
21	154-155°
22		1,0 (ЗН), 1,8 (2Н), 2,0 (2Н), 2,5 (6Н), 3,1 (6Н), 3,7 (2Н), 4,4 (2Н), 7,0 (ЗН), 7,3 (1Н)
23		1,2 (6Н), 2,0 (2Н), 2,3 (6Н), 3,1 (6Н), 4,1 (2Н), 4,3 (1 Н), 7,0 (ЗН), 7,2 (1Н)
24		1,2 (ЗН), 1,8 (2Н), 2,4 (2Н), 2,5 (4Н), 2,9 (2Н), 3,1 (4+1), 3,8 (2Н), 6,0 (2Н), 6,9 (1Н), 7,0 (ЗН), 7,3 (1Н)

Таблица 3 (продължение)

Пример №	т. т. °C	’H-NMR
25		1,0 (ЗН), 1,7 (2Н), 2,0 (2Н), 2,5 (2Н), 2,6 (4Н), 3,0 (6Н), 3,7 (2Н), 4,6 (2Н), 6,6 (1Н), 7,0 (ЗН), 7,4 (1Н)
26		1,2 (9Н), 1,9 (2Н), 2,5 (2Н), 2,6 (4Н), 2,9 (1 Н), 3,15 (6Н), 3,8 (2Н), 6,8 (ЗН), 7,2 (1Н)
27		0,9 (ЗН), 1,2 (6Н), 1,7 (2Н), 1,9 (2Н), 2,5 (2Н), 2,6 (4Н), 2,8 (1Н), 2,9 (2Н), 3,2 (4Н), 3,4 (2Н), 6,8 (ЗН), 7,3 (1Н)
28		1,2 (6Н), 1,5 (6Н), 1,9 (2Н), 2,4 (2Н), 2,5 (4Н), 2,8 (1 Н), * 3,2 (6Н), 4,3 (ЗН), 6,75 (ЗН), 7,15 (1 Н)
29	118-119°
30	164-166° Фумарат
31	-	1,2 (6Н), 1,4 (14Н), 1,7 (2Н), 2,4 (2Н), 2,6 (4Н), 2,8 (1 Н), 3,0 (2Н), 3,2 (4Н), 3,4 (ЗН), 4,6 (2Н), 6,8 (ЗН), 7,2 (1 Н)

Таблица 3 (продължение)

Пример №	т. т. °C	’H-NMR
32		1.7 (8Н), 2,4 (2Н), 2,6 (4Н), 3,0 (2Н), 3,3 (4Н), 3,5 (7Н), 4.8 (2Н), 7,1 (ЗН), 7,3 (1 Н)
33		1,2 (6Н), 1,6 (8Н), 2,4 (2Н), К 2,6 (4Н), 2,9 (1Н), 3,1 (2Н), 3,2 (4Н), 3,3 (7Н), 4,8 (2Н), 6,8 (ЗН), 7,2 (1 Н)
34	234-270° Трихидрохлорид
35	126-129=
36	93-100°
37	234-235° Дихидрохлорид
38	153-155°
39	116-118°
40	51-60°
41	65-67°
42	67-72°
43	121-126°	-
44	180-183= Фумарат
45	130-133°

Таблица 4

аз

« см X о

1 CO СМ X о 1

1 co см X о 1

1 CO СМ X о ¹

1 CO CM X Ο 1

1 CO CM X ο

1 co CM X ο

1 co CM X ο 1

1 ¢0 CM X Ο 1

1 <0 CM X Ο 1

1 co см X ο 1

1 co CM X ο 1

1 co CM X o

1 co CM X o 1

« cm X o 1

1

<

ω

X Z

см X о 1

w

<Μ X Ο

ω

X ζ

V)

ο

ω

CM X ο 1

ω

X z

ζ

Z

о

ζ

ο

ζ

ο

ζ

z

>

СМ X

см X

II

L

II

CM

II

CM

1 X

т

X

о

0

о

О

Ο

ϋ

ο

Ο

ω

ο

o

O

ω

3) сс

φ

X

Σ

X

Ο

X

0

3

ф Σ

§

н

са

03

Q.

CD

аз

ю X

JZ CL

8 X г

-Θсс X

Η 8

X

Η 8

X

Η 8

Η a

8 S

X

H 8

IX O

Η a

С\1

Η

1-

Η

H

h-

а:

X

I

X

Ζ Ο

IX

Ο

X

□

0

3

аз

Q.

03

.co

.CO

0_

аз

03

JCO

о:

н

0

Ш

Η

LL

ο

X

Η

K-

1“

LL

8

ф а

W X

a

Ο

ο

Й S

8

U

F

н

Η

H

U

φ

0_

Ф

Φ

л ОС

X

Σ

X

ο σ>

X

Σ

Ο

S Ο

0

O

ГМ гг*

см

СМ

см

CM

X

UL

Ζ

Z

Ζ

ζ

z

<0

(0

η

co

лг·

X

О

о

О

о

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

o

O

OI

Z

Q.

Ф

(0

ь-

co

σ>

ο

V—

04

co

τΓ

Ю

(0

Γ-

co

CD

o

V

Σ

*

Ю

ΙΟ

10

LO

Ю

LO

Ю

(0

<D

S

Q.

i

сс

Таблица 4 (продължение)

co

1 co см X о 1

1 co см X О

1 co см X Ο 1

1 co CM X ω f

1 co CM X Ο 1

CO CM X Ο 1

1 co см X Ο 1

1 co CM X ο ч·*·* 1

1 co CM X ο I

1 *« CM X Ο 1

1 CM X ο 1

1 co CM X ο 1

1 Ц) CM X o 1

1 1Л CM X o 1

1 CM X o 1

t CM X o 1

1 co CM X o

<

1 см X о 1

ω

1 см X о 1

ω

X ζ

(Л

0

ω

(Л

ω

X ζ

(Л

1 CM X Ο 1

(Л

o

X z

1 CM X o 1

(Л

о

ζ

о

ο

ζ

ο

ζ

z

ω

z

o

>

II

1 см

II

1 CV

1 cv

1 CM

II

1 CM

CM

1 CM

II

1 CM

II

X

τ

X

о

Ο

Ο ;Ο

ο

ο 1 —

ο

Ο

O

o

сс

Φ

φ Σ

φ

X

Σ 0

X

Σ Ο

X

□

3

2

3

§

3

co

к. Q.

co

CO

co

φ Σ

§

Η

co

CO

30 СС

1— &

0 « X

ь· &

X

IX ο

Η 8.

Η a

X

-C 0.

cl S Ε

•θ’ co X

H

X

H 8.

X

1-

н

Η

1

1 CM

F

H

ос

Z о

Ζ о

X О <5

ζ υ

ζ ο

LL

Ζ Ο

LL

X

U. CL

3 co

□ co

ь_ ο.

3 co

λα.

3 co

3 CO

3 00

L. CL

3 co

co

o

L· Q_

9D

Σ

IX

JZ

1—

Σ

I—

ο

Η &

ь

Η

ο

UJ

H

ll

LL

o

СС

а. о

О

Q.

φ ο.

8. §

Q.

&

« S

8.

a

m s

Я

O

Q

« s

X

I-

Η

ζ

Η

F

Η

1-

F

k.

φ

Φ

Q_ Q

η СС

X

Σ

X

Σ

X

Σ

X

Σ

X

CO

Ο

0

Ο

O

0

Σ o

см

CM

N СС

X

Z

ζ

Z

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

z

U.

k—

L_

co

ео

co

0.

0_

0.

Ol

CL

X

ο

Ο

ο

O

L1.

О

Ο

ω

ο

Ο

υ

W S

Ο S

« Σ

Φ Σ

w s

C9 Σ

W σ

« Σ

CO s

2

Q. ф

см

co

’t

Ю

CD

N

co

σ>

ο

CXI

CO

Ю

CD

N

CO

σ>

Σ

ID

CD

co

π-

Г·

Γ·

r-

N-

r-

S

Q.

X

Таблица 4 (продължение)

CD

1 co см т о 1

CO CM X o

1 co CM X o I

1 co CM X o 1

1 CM X o a

1 co CM X o 1

io CM X o 1

t co z*4 CM X o 1

1 CM X o I

1 co CM X o a

1 CD CM X o 1

1 co CM X o 1

1 Ю CM X ω 1

1 co CM X o 1

1 CM X o 1

1 co CM X o a

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

1 CM z o 1 X o II X o CM X o 1

1 CM X o 1 X o II X ω CM X ω 1

<

X Z

cd

1 CM X o 1

cd

CD

X z

1 CM X o 1

CD

CM X O 1

CD

X z

CD

o

CD

1 CM I o 1

CD

Z

z

o

z

Z

z

o

z

o

O

z

Z

z

o

Z

z

Z

>

1 см

1 CM

II

1 CM

II

CM

II

1 CM

II

1 CM

a CM

1 CM

X

ϋ

o

□

o

O

3) ас

Φ

φ

Ф

X

2

X

2

X

2

X

o

O

3

2

□

2

s

D ОС

CD i

CQ (— Φ £

CL o to x

X

CD H a (-

i£ o

CD H & »-

00 H & (-

CL § X

CD H 1

X

if O

CQ (Φ £

CQ i

X

Ф 2

JO CL

1 X X t

Т“

X

ζ ο

ll

Q

X

z o

Z o

X O <5

z o

ll

z o

Ll

X

*

2

□

з

u

□

u

2

CD

u.

CD

CQ

CL

CQ

Q_

CQ

CO

CD

D ас

X

H a

(-* Я

H 8.

LL O

2 Q. O

LL o

£

(Φ Q.

l·· a

2 Q. 0

-C CL

H 8.

8 X

b &

·— 81

H 2L

(-

F

(-

X

1-

(-

I

η

1-

H

(-

л ас

Ф

Φ

φ

X

2

X

2

X

2

X

2

X

o

O

o

O

CM

w

CM

Ф 2

Φ 2

N ос

X

ζ

z

X

z

U.

k.

u.

k-

k.

k*

u.

K.

k.

k_

k.

L.

k_

u.

k.

0.

CL

0.

CL

0_

Q_

CL

Q-

от

0

o

O

0

O

0

O

0

O

0

O

0

m

to

n

CO

to

tO

CO

co

to

χ

x

s

x

s

x

X

О!

Z

Q. Ф

ο

CM

co

LO

co

b-

co

σ>

o

CM

co

in

to

b-

00

Σ

co

00

co

05

co

05

0)

05

0)

X

Q.

CZ

I

Таблица 4 (продължение)

1 СМ X о 1 X о II

CM X o X o II

1 CM X o 1 X o II

CM X o 1 X o II

CM X o 1 X o

1 CM X o 1 X o

1 CM X o 1 X ω

CM X o 1 X o II

1 CM X o 1 X o II

1 CM X o X O II

1 CM X o 1 X o

1 CM X o 1 X ω

1 CM X o 1 X ϋ

1 CM X o 1 X o II

1 CM X o 1 X O II

1 CM X 0 1 X o II

1 CM X o 1 X O II

1 CM X o 1 X o

CD

«

m

СП

σ>

II

co

¢0

II

co

<0

II

X

О

O

o

ω

O

o

O

o

O

ω

O

ω

О СМ

6 CM

o CM

CM X

6 CM

o CM

0 CM

CM x

CM X

b CM

o CM

b CM

CM X

X

o 1

O 1

X

o

O

X

o

О 1

O 1

O

O 1

1

O

O 1

O

O f

1

<

X Z

ω

1 CM X o 1

X z

ω

1 CM X o 1

ω

o

X z

co

1 CM X o 1

CD

X z

co

1 CM X o 1

X z

C/0

Z

z

o

O

Q

o

z

>

1 см

1 CM

> CM

II

if

II

CM

1 CM

CM

1 CM

f CM

X

О

ω

o

0

o

з> ПГ

Φ

X

z

X

z

o

3

2

□

3

2

□

=>

3

CD

DD

CD

CL

00

o

CD

0-

CD

Θ·

H

X

H

I

H

O

X

H

ll

1—

H

0

H

X

ll

U.

co X 1 CM

&

Φ e·

a H

CO X

&

O

Φ Cl h

a H

co X

& H

O

X

ОС

X

z o

LL

O

X

Z o

z o

o d

z υ

z O

3

Ώ

3

L. Λ

3

CL Ο CO x

UJ

CD H &

d? o

lT O

CL o co x

X

CD H

co H £

.« u. ϋ

s Q. 0

lT o

-C CL

CD H 8.

□0 H &

R

X

F

L.

Φ

CL

Φ

л □С

X

2

z

X

o co

X

z

Z

X

z

X

O

X O

o

0

Φ

Φ z O

Φ Z O

Φ Z o

Φ

φ

N

z

X

z

Z

X

ос

X Z

X z

O

Θ

O

X z

O

o

O

u

k.

u.

L.

kta.

u.

k.

k_

Ь.

k.

u.

CL

Q.

CL

Q.

CL

O

0

O

Ο

O

0

O

U.

«

CO

И

co

CO

¢0

CO

«

CO

co

CO

X

x

X

x

X

s

X

£

Q. Ф 5

O) σ>

o

CM

co

ID

CD

N

CD

cn

o

r-

CM

co

ID

CD

o

O

o

1—

5

¹

а

с

φ χ χ φ X c; из d ο Q. c ’'T to =r X c;

to

	1 T 0 1 X 0	1 CM X 0 1 X 0	1 CM X 0 X o II	CM X O I X O II
co	II	II	CO	co
	X	X	X	X
	0	0	0	0
	CM X	CM X	ό CM	ό CM
	0	0	X	X
	1	0 1	0 1
	1 CM	1 CM
<	X	X	ω	ω
	9	0
	0	0	0	o
>	II	II	II	II
χ	X	X	X	X
	^u	^u	0	0
3 CC	X	Me	X	OMe
	a	a
	co	co
X) OC	1—	H	X	X
	&	u. 1-
oc	LL	CN	u_	X
D OC	L·. CL Σ a	Ph	ет.Ви	зоРг
	0		ώ.	X
	X		I-
Л oc	Φ		Φ
Σ	X	Σ	X
	O		O
		Φ	Φ	Φ
N oc	X r\	Σ	Σ	s
	kJ	0	O	0
	u.	k-	k_	k_
	CL	CL	CL	CL
n*	O	0	0	O
	to	to	to	to
	x	X	x	X
01
z
Q. Φ	N	CO	0>	0
			CXJ
	Т“
s
a
c

---32.-=Таблица 5

£Q

1 co CM

1 CM X O 1 X o

1 co CM

1 CO CM

1 Ю CM

1 CO CM

1 CM X o 1 X 0 II

1 co CM

1 CM X o 1 X o

1 «0 CM

CM X o 1 X o

CM

1 co CM

m

X

co

X :X

X

«

X

II

1

m

X

o

X

O

o

X

o

X

o

X

o

O

o

I

o

1

o

I

o

1 CM

6

CM

_L· o

CM

X

o

o 1

CM

1 CM

CM

<

X o 1

co

X o t

co

X o 1

co

X z

0

X o ι

CO

X o 1

z

z io

z

o

z

o

>

! CM

гм

1 CM

II

1 CM

1 ‘CM

1 CM

II

1 CM

II

χ

X

O

o

O

o

O

o

Ο

O

o

O

φ

Φ

φ

Ф

φ 2

Λ АС

X

2

o

O

R s

s

X Φ

3

H

n

X

CO

Q.

00

0-

m

30 CC

x: 0.

Q. S X

Φ X o

Σ Q. O

X

X o

o to s

H Φ ₽

o co s

F Ф Q. F

H & F

CM

X

□

3

□

3

Ό rr

m H

CD h·

co H

CQ H

co

Q. 0

X

co H

CD H

x: H

Θ· CO

Φ

8.

(0

Φ

Ф

Q.

a.

Q.

s

£

Q.

X

F

1-

F

1-

CM

ГМ

CM X

£

CM X

Φ 2

CM X

Φ 2

CM X

Ф 2

CM X

lL·

z

Z

z

X z

z

X z

z

X z

z

co

CO

co

X

ljl

o

O

o

O

o

O

oi

z

Q.

r·

CM

co

Xt

to

CD

N·

co

σ>

o

CM

co

Φ

CM

co

Σ

1—

r·

γ—

r·

№

V

Т“

T^-

Т“

Ύ-*

S

Q.

C

Таблица 5 (продължение)

CO см

CO CM

1 CO CM

“T— CM X O 1 X O Д

1 co CM

t CM

it CM

CM X o 1 X o

1 CO CM

1 CM X o 1 X o J/

CM

1 CM X o 1 I o

Ю CM

1 CO CM

1 Ji CM

1 CO CM

co

X

co

X

II

X

co

X

II

X

О

Ο

O

()

X

o

O

o

X

O

X

O

X

O

o

1

I

o

I

o

I

o

1

t

1

o

1 CM

o 1

1 CM

X

CM X

o

CM X

O

o 1

1 CM

I CM

1 CM

<

ω

V)

tf)

X z

o

X o

ω

CO

X O 1

X O

CP

X 0 1

ω

(Л

X O 1

ω

ζ

z

o

z

o

z

o

z

o

1 см

1 CM

II

1 CM

II

1 CM

.CM

t CM

1 CM

II

CM

II

X

zc

X

x

О

Ο

O

o

Q

O

o

ω

o

ω

o

U

O

o

ф

CO

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ Σ

Φ

co

9) СС

Σ

X

Σ

O

Σ

X

О

Ο

O

o

O

0

O

=;

c;

X

x

s

Φ

3

□

3

и ОС

if О

X

JZ 0-

H -Θco

& s

X Φ X

X Σ

X

m X o

CL o m

co H <D

CL O «

CD h· Φ

CD frΦ

if υ

X

X 1

cz

o

u O

s

Q. 1-

X

Cl 1-

CL

CM

V“

I

3

з

3

§

3

со

cd

CO

CD

m

CQ

00

CD

Ό гг*

н

Η

H

h*

H

o

X

h·

x:

Θ·

H

h-

ф

φ

Φ

2L

Φ

«

Φ

IX

co

Φ

о.

Q.

CL

Q.

&

Q.

X

Q.

X

CL

1-

Η

H

1-

H

i OJ

H

1-

-C

.E

Φ

N СС

см X

CM X

X

Φ S

φ s

Q, CM χ

X

Φ Σ

CL CM X

X

ζ

z

O

o

O

0

O

X z

z

u.

k.

k-

k.

u.

1b_

L.

u.

CL

u

0.

Q.

£L

со

co

Q.

CL

□.

£1

CL

•

Г“

X

o

0

o

Σ

2

S

0

O

Σ

lL·

О

Ο

W

CO

Q.

CL

co

w

CO

Q.

X

s

x

O

Ο

X

O

X

Q1

Z

CL Ф 2

UO

CD

b-

co

σ>

o

,-

CM

co

’T

LO

ID

b>

CO

σ>

o

co

CO

co

’’t

ID

X

¹

1—

Q.

CZ

Таблица 6

co

1 co сч X о 1

т сч X 0 ЧУ 1

1 CM X ο 1 X ο II X ο 1 CM X υ 1

1 CM X Ο 1 X ο <Ό X ο ο 1 CM X Ο 1

1 co CM X ο

1 co CM X ο 1

1 CM X υ 1 X ο II X ο 1 CM X ο

CM X ο

1 co CM X Ο 1

1 CM X Ο 1 X Ο Д и X ο ο 1 CM X Ο 1

1 η см X Ο

1 co CM X 0 1

1 CM X 0 1

1 co CM X 0 1

<

W

ся

X ζ

1 CM X ο 1

ω

1 CM X 0 1

*— ω

X ζ

ω

ο

ω

i см X 0 1

ω

(/)

V)

Z

ζ

υ

ζ

ο

ζ

ο

ζ

z

>

СЧ

1 см

1 CM

II

1 CM

II

1 CM

II

I CM

CM

1 CM

I CM

X

О

ο

Ο

ο

υ

ο

Ο

ο

o

X π*

φ

+-!

X

Σ

X

Σ

Ш ο

X

Ο

2

3

□

3

£0

m

00

CQ

α.

□_

CD

,<η

co

CO

Q.

CQ

CD

30 or

н

LL

Η

ο

Η

LL

X

Η

H

δ

H

1—

ф

О

φ

Ο

$

Ο

Φ

Й

Φ

Q. ь

₽·

Ω. Η

Ω. 1-

S

&

S

₽·

&

(X

X

Ζ ο

LL

Ο

X

Ζ ο

X

z o

X

z o

Φ Σ

ОС

Ф Σ 0

ф Σ О

φ Σ Ο

X

φ Σ

X

ζ ο

X

Φ Σ

Φ Σ o

φ Σ O

φ

Φ

φ

CM X

N

СМ X

X

Σ

CM X

Σ

CM X

Σ

CM X

Σ

X

ос

Z

О

X

Ζ

X

ζ

X

ζ

X

Ο

z

ζ

U.

L.

co

CO

Q.

co

U.

co

Ο.

co

Q.

co

X

ο

X

CL

X

ο

X

UJ

X

O

X

U.

о

υ

« S

ο

Ο

ο

Ο

«

ο

Ο

o

« s

υ

OI

Z

а

Г“

см

co

'ί

Ю

CD

b-

co

σ>

ο

OJ

co

ΙΌ

ф Σ

ю

ιο

ΙΌ

<Ό

ΙΌ

CD

to

CD

у··

Υ

Τ—

Υ·“

γ—

Ύ—

Τ“·

№

T·

Т“

T—

Т“

S

Q.

С

φ s ζ φ *

μι ci ο ο. C (Ο φ =Γ

S ς φ I-

CD	1 CM X Ο 1 X Ο II X ο 1 CM χ ο 1	I CM X Ο 1 X Ο « X ο ο I CM X Ο 1	1 10 CM X ο 1	-^е(^гно)-	CM X Ο 1	1 co CM X Ο 1
<	X ζ	1 CM X Ο	ω	1 CM X Ο 1 »-	ω	ω
Χ-Υ 1	ζ 1 СЧ X Ο	ο II X ο	ζ 1 CM X ο	ο II X ο	ο II X ο	ζ 1 CM X ο
3> CC	φ S ο	φ Σ Ο	φ Σ	φ Σ	φ Σ	X
η CC	трет.Ви	трет.Ви	ι£ Ο	трет.Ви	CL 8 ζ	U. 0_ 3 S
CC	ζ ο	X	Ο	ζ Ο	φ Σ	X
η X	X	φ Σ	X	φ Σ Ο	φ Σ	φ Σ Ο
N α:	φ Σ X ζ	см X Ζ	CM X ζ	φ Σ X ζ	X Ο	X ο
СС	σ> X Ο	m X Ο	ь. Ο. ο co S	X ο	ο X Ο	« X ο
Пример №	(0 (0	Γ** (0	00 (0	σ> (ο Υ*	ο I^sγ-	Г· N

Таблица 7

аз

т см X о 1

1 <0 см X о

СМ X о 1 X о II X о 1 см X о 1

1 см X о 1 X и см X о о 1 см X о 1

ίο см X о 1

I co CM X o 1

1 co CM X o

CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

1 CM X o 1

1 co CM X υ 1

1 CM X o t X o Д CM X o o CM X o 1

1 co CM X o I

1 co CM X o 1

1 CM X o 1

CM X o 1 X ω II X ω см X Ο 1

<

co

X Z

1 см X о 1

co

1 CM X o 1

co *-

X z

ω

o

co

1 CM X o 1

co

X ζ

ζ

Z

о

Z

o

u

z

o

z

ζ

>

1 см

см

II

см

II

1 CM

II

1 CM

X

х

X

О

о

o

O

o

ϋ

O

o

ο

л сс

X

Φ Σ O

φ Z

X

φ z

X

с;

3

X

3

аз

ί S Е

03

co

.co

Q.

03

30 х

1— ф Q.

-С а.

1— ф Q.

I— &

H Ф Q.

X

LL U

X

LL ϋ

o x

Η Φ Ο.

1-

1

1-

н

1-

Η

3

U

3

аз

U.

co

Q.

03

а.

03

m

co

10

н

Σ

LL

-Θ-

1—

o

z

b-

ο

H

X

H

LL

ф

Q.

О

CO

Ф

rt

В

2

Φ

Ο

£

е-

0 X

X 1 CXI

£

X

&

х

&

£

Ф

Φ

φ

г> а:

X

z

Z

X

z o

X

2

ζ

o

O

ο

ф

Ф

CM X

Φ

CM X

φ

гм

СМ X

X

Ζ

СМ ZZ

Z

CM X

z

Z

X

Z

X

сс

ζ

О

X

ζ

X

z

X

z

X

ο

z

X

ο

Ζ

Z

z

Ь-

k.

co

CO

Q.

«

co

u

co

Q_

co

ас

X

0

X

0.

X

O

X

LLJ

X

JL. o

X

о

« X

о

Q

o

« X

o

ω

o

Ο

5

Q. Ф Σ

см

co

xf

Ю

co

N

00

σ>

o

r—

см

CO

Ю

<0

N

h-

b-

r-

b-

co

00

co

00

co

00

т**

т—

y—

Т“

T

Т“

Г“

r-

S

а

CZ

φ χ X φ X с; β ct ο ο. C

Ν·

CO

2^-

X R ΙΟ co

CD	1 CM X Ο 1 X Ο η X υ δ 1 CM X ο I	ю CM X Ο 1	ίο CM X Ο 1	1 CM X o 1	1 co CM X o 1
	1 CM		1 CM
<	X	co	X	ω	co
	0 1	Ο 1	1—
£
>	ο	ζ	ο	o	2
II	1 CM	II	II	CM
χ	X	X	X	X	X
	ο	Ο	ο	o	o
		φ	φ	Φ
3) cc	X	Σ	Σ	Σ	X
		Ο	Ο	O
	U		2	□	□
	LL·		CD	CD	CD
η CC	Σ Q.	X	Η φ	H Φ	H 0)
	0		ο.	a	s.
	X		I-		H
	□	Ζ3	2		A
	m	CD	CD
X	Η φ	Η φ	ет.	LL O	Σ Q.
	Q.	ο.	a.	O
	Η	Η	1-		X
& X	Me	φ Σ	OMe	Me	X
	CM	CM	CM	CM
Ν	X	X	X	X	JL·
X	ζ	ζ	z	z	o

		«	co	Q.	co
ГГ	UJ	X	X	0	X
	ο	ϋ	W X	o
οι
ζ
мер	b-	00	σ>	o	r-
co	00	00	0)	O)
	Υ”*		Т“	γ—
X
ο.
С

Таблица co

CO

1 CO CM X o 1

1 co CM X o 1

1 CM X o 1 X o II X o CM X o 1

CM X o 1 X o II cn X o o 1 CM X Q 1

1 co CM X o 1

i CM X o X o II X o 1 CM X o 1

I CM X o 1

1 co CM X o 1

CM X O X O £ cn X o o 1 CM X O 1

— —Γ 1 CO CM X o 1

1 co CM X o I

1 CM X o 1

CO CM X o 1

1 CM

<

CD

X z

X o

CD

X o 1

CD

JL z

CD

0

CD

X o

CD

Z

z

o

Z

o

ω

z

Z

z

O

z

Z

CM

1 CM

II

1 CM

II

1 CM

CM

II

CM

1 CM

X

O

ϋ

o

O

o

O

o

ω

O

3> ЛГ

φ

X

s

X

S

X

s

X

o

3

2

□

2

3

CD

u. CL

L. CL

CD

k. 0.

CD

CL

90 cc

H

X

H

o

ь

X

H

1—

0

H

o

Ф

Φ

to

CT

Φ

CT

Φ

CT

Q.

CL

Q.

s

Q.

a

Cl

s

a

s

H

1-

l-

h

1-

** cc

X

z o

X

z O

X

z o

X

z O

X

z O

z o

3 cd

3 co

2 m

co

k. 0l

3 CD

CO

u CL

k- CL

co

D 00

h-

X

LL

σ

X

H

1-'

X

LL

Σ

LL

Ф

φ

O

Q.

Φ

O

Q.

CL

O

Q.

CL

O

a

Q.

O

o

1-

H

X

1-

I

X

Ф

Φ

CM X

ГМ

CM X

X

S

CM X

Σ

CM X

s

CM X

Σ

X

CM X

X

cc

z

O

X

z

X

z

X

z

X

O

z

Z

z

O

z

Z

z

k.

co

CO

Q_

co

k.

CO

co

□l

CO

co

CO

X

O

X

0.

X

O

X

Ш

X

lL

o

n s

o

Q

CT s

o

O

a

o

Ol

z

Q. Ф

CM

co

in

CO

s-

00

CD

o

,-

CM

co

CD

0)

o>

σ>

CD

o

2

_T—

Г

y—

CM

S

Q.

C

Таблица 8 (продължение)

	1 см X о 1 X и	1 см X ο 1 X ο Jl^	1 co CM	1 Ю CM	1 co CM	ι CM X Ο 1 X Ο	I CM X Ο 1 X Ο	1 CM X ο I X ο	1 V CM	1 co CM
CD	II	co	X	X	X	II	II	co	X	X
	X	X	Ο	Ο	ο	X	ζ	IE	Ο	Ο
	о	ο				ο	ο	ο
	*-__-	1	1
	см	ο				CM	CM	ο
	X	1 CM χ				X	X	1 CM X
	О				ο	ω
		ο						ο
<	X	1 CM X	co	1 CM X	co	X	C0	1 см X	co	co
	Z	ο	ο		ζ		υ I		I-
	Z	ο	ζ	ο	ο	ζ	ζ	ο	ζ	ζ
> t	см	II	I CM	II	II	1 CM	1 CM	II	t CM	1 CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	о	Ο	ο	ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο	ο
			φ	φ	φ	φ Σ	φ Σ	φ	φ	φ
з> ос	X	X	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ
			Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
	3	3	U»	□	Ζ3		□	Ώ
оо X	CD	00	X	CD	CD		CD	00		0.
Н	Η	Σ	1-	Η	X	Η	Η	X	0
Ф	φ	ο.	φ	φ		Φ	φ		η
	Q.	ο.	ο	ο.	Q.		Ο.	ο.		S
	»-	Η	X	Η	Η		I-	Η
	X							X
СЕ	о HI	ζ ο	X	X	X	LL	Ζ Ο	ο III	ζ ο	X
	О							Ο
		=} co	X 00		m LL Ο	□ CD	k. 0.	kCL	□ m
л СЕ	х: Q.	Η φ	Η φ	χ: CL	Η Φ	Σ Ο.	Σ Ο.	Η φ	X
		ο.	ο.			ο.	0	Ο	Ο.
		1-	I-			Η	X	X	Η
	Ф		φ		Φ		C4 X		Φ
:м	Σ	C-J X		CM X	Σ	CM X	X	Σ	τ
СЕ	X	ζ	X	ζ	X	ζ	Ζ	Ο	X	Ο
	Z		Ζ		ζ				ζ
							U		U.
	0-	co	C0	k.	co	co	CL	<0	CL	co
СЕ	о	X	X	CL	X	X	0	X	Ο	X
ω S	Ο	Ο	Ο	Ο	ο	Φ S	Ο	Φ X	ο
OI
Z
Q. Ф	h-	οο	σ>	Ο	γ.	04	00		LC	ω
ο	ο	ο	Τ	τ—	Τ·	Ύ—	τ—	№	τ-
Σ S	04	OJ	04	CSJ	04	OJ	04	СЧ	04	04
Q.
X

Примери за галенични форми на приложение

A) ТАБЛЕТИ

По обичаен начин на таблетна преса се пресоват таблети със следния състав:

mg вещество съгласно пример 1

120 mg царевично нишесте

13,5 mg желатина mg млечна захар

2,25 mg Aerosil* (химически чи,ста силициева киселина в субмикроскопично фино разпределение)

6,75 mg картофено нишесте (като 6%-но лепило)

B) ДРАЖЕТА mg вещество от пример 4 mg маса за ядро mg маса за захарната обвивка

Масата за ядрото се състои от 9 части царевично нишесте, 3 части млечна захар и 1 част микрополимеризат на винилпиролидон:винилацетат 60:40. Масата на захарната обвивка се състои от 5 части тръстикова захар, части царевично нишесте, 2 части калциев карбонат и 1 част талк. Така получените дражета се покриват с резистентна на стомашния сок обвивка.

Биологични изследвания - проучване върху свързване на рецепторите

1) Тест за свързване на D3

За изследванията върху свързването се използват клонирани човешки О₃-рецептори ? експресиращи CCL 1,3 миши фибробласти?предоставени от Res. Biochem. Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.

Приготвяне на клетките

Оз-експресиращите клетки се размножават с 10%-ен телешки фетален серум (GIBCO № 041-32400 N), 100 E/ml пеницилин и 0,2 % стрептоицин (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA. След 48 часа клетките се промиват с PBS и се инкубират 5 минути с 0,05% съдържащ трипсин PBS. След това се неутрализира със среда и клетките се събират чрез центрофугиране при 300 хд. За лизиране на клетките пелетите се промиват за кратко време с буфер за лизиране (5 mM Tris-HCI, pH 7,4 с 10% глицерин) и след това се инкубират в лизиращ буфер с концентрация 10⁷клетки/ml в продължение на 30 минути при 4°С. Клетките се центрофугират 10 минути при 200 х g и пелетите се съхраняват в течен азот.

Тест за свързване

За теста за свързване на Оз-рецептора мембраните се суспендират в инкубационен буфер (50 mM Tris-HCI, pH 7,4 с 120 mM NaCI, 5 mM KCI,2 mM СаС1₂, 2 mM MgCI₂, 10 μΜ хинолинол, 0,1% аскорбинова киселина и 0,1 % BSA) с концентрация от около 10® клетки/250 μΙ тестова проба и се инкубират при 30°С с 0,1 пМ ¹²⁵йодосулпирид в присъствие и в отсъствие на веществото, което се изпитва. Неспецифичното свързване се определя с 10 ® М спиперон.

След 60 минути свободните и свързаните радиолиганди се разделят чрез филтриране през стъклен филтър GF/B (Whatman, England) на апарат за събиране на клетки (Skatron, Lier, Norwegen) и филтърът се промива с леденостуден Tris-HCI буфер с pH 7,4. Събраната върху филтъра радиоактивност се определя количествено със сцинтилационен брояч за течности на Packard 2200 СА .

Определянето на К| стойността се извършва чрез нелинеен регресионен анализ с програма Ligand.

2) Тест за Ог-свързване

Приготвяне на мембрани

a) Nucleus caudatus (говеда)

Nucleus caudatus се отделя от мозък на говеда и се промива в леденостуден разтвор на 0,32 М захароза. След определяне на теглото материалът се раздробява и се

Iхомогенизира в 5-10 кратен обем на разтвор от захароза с помощта на хомогенизатор на Potter-Elvehjem (500 U/min). Хомогенатът се центрофугира 15 минути при 3000 х g (4°С) и течността над утайката се подлага на още 15 минути центрофугиране при 40 000 х д. След това остатъкът се промива двукратно с 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 чрез ресуспендиране и центрофугиране. Мембраните се съхраняват в течен азот до използването им.

b) Striatum (плъхове)

Стриатуми от плъхове порода Sprague-Dowley се промиват в леденостуден 0,32 М разтвор на захароза. След определяне на теглото частите от мозъка се хомогенизират в 5-10 кратен обем разтвор на захароза в хомогенизатор на Potter-Elvehjem (500 U/min). Хомогенатът се центрофугира 10 минути при 40 000 х g (4°С) и полученият остатък се промива с 50 mM Tris-HCI, 0,1 тМ EDTA и 0,01% аскорбинова киселина (pH 7,4) няколко пъти чрез ресуспендиране и центрофугиране. Промитият остатък се ресуспендира с гореописания буфер и се инкубира 20 минути при 37°С (с цел разреждане на ендогенния допамин). След това мембраните се промиват два пъти с буфер и се замразяват на порции в течен азот. Мембранният материал е стабилен в продължение на една седмица.

Тест за свързване

a) ³Н-спиперон (О₂._НИсък)

Използват се мембрани от Nudeus caudatus в инкубационен буфер (mM: Tris-HCI 50, NaCl 120, KCI 5, MgCI₂1, CaCI₂ 2, pH 7,4). Приготвят се различни проби по около 1 ml :

»-

- Общо свързване: 400 цд мембрани + 0,2 nmol/l ³Н-спиперон (Du Pont de Nemours, NET-565)

- Неспецифично свързване: пробите за общо свързване + 10 цт (+)-бутакламол.

- Изпитвано вещество: както пробите за общо свързване + нарастващи концентрации от изпитваното вещество.

След провеждане на инкубация при 25°С в продължение на 60 минути, пробите се филтрират през стъклен филтър GF/B (Whatman, England) на апарат за събиране на клетки Skatron (фирма Zinsser, Frankfurt) и филтърът се промива с леденостуден 50 mM Tris-HCI буфер с pH 7,4. Събраната върху филтъра радиоактивност се определя количествено със сцинтилационен брояч за течности на Packard 2200 СА .

Определянето на Kj стойността се извършва чрез нелинеен регресионен анализ с програма Ligand или чрез изчисляване на IC50 стойността с помощта на формулата на Cheng и Prusoff.

b) ³H-ADTN (D₂. висок)

Използват се стриатусни мембрани в инкубационен буфер (50 шМ Tris-HCI, pH 7,4, 1 тМ МпСГг и 0,1% аскорбинова киселина).

Приготвят се различни проби от по 1 ml.

- Общо свързване: 300 цд мокро тегло + 1 пМ ³H-ADTN (Du Pont de Nemours,синтеза за клиента) + 100 пМ SCH 23390 ( Di-рецепторите)

- Неспецифично свързване: пробите за общо свързване + 50 пМ спиперон

Изпитвано вещество: както пробите за общо свързване + нарастващи концентрации от изпитваното вещество.

След провеждане на инкубация при 25°С в продължение на 60 минути, пробите се филтрират през стъклен филтър GF/B (Whatman, England) на апарат за събиране на клетки Skatron (фирма Zinsser, Frankfurt) и филтърът се промива с леденостуден 50 mM Tris-HCI буфер с pH 7,4. Събраната върху филтъра радиоактивност се определя количествено със сцинтилационен брояч за течности на Packard 2 200 СА .

Оценката се извършва както при а).

Съединенията съгласно изобретението показват при този тест много добър афинитет и висока селективност спрямо Оз-рецептора. Получените стойности за представители от съединенията са представени в следващата таблица 9.

ТАБЛИЦА 9

Свързване с рецепторите

Пример N2	D₃ ¹²⁵и-сулпирид KJnMJ	d₂ ³Н-спиперон Kj[nM]	Селективност К j D2/K j D₃
10	4,5	219	49
15	8,8	517	58
24	1,8	120	67
41	8,1	1500	185
42	13,4	2450	182
37	1,7	* 300	176

За сравнение се използва съединение с формула

(US 4 577 020, пример 3) при горните тестове за свързване на D₃. Получена е К| стойност 4100 (пМ), т.е. съединението практически не притежава никакъв афинитет към D₃рецепторите.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Триазолови съединения с обща формула (I) (0 в която

А означава Ci.СЦв-алкиленова група с права или разклонена верига, която в даден случай може да бъде заместена с най-малко една от групите О, S, NR³, CONR³, NR?CO, COO, ОСО, Сз-Сб-циклоалкилен или една двойна или тройна връзка,

В означава остатък с формула където

R¹ означава водород, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, Сз-Свциклоалкил или Ci-Cs-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cg-алкил или халоген,

R² има дадените за R¹ значения или означава CF3,

SR³, халоген или CN,

R³ означава водород илиCi-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Сз-алкил, фенил или халоген,

R⁴ има дадените за R³ значения или означава COR³или CO₂R³,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай е

А7 заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR⁴, Ci-Ce-алкил,

Сг-Се-алкенил, Сг-Се-алкинил, халоген, CN, CO2R³, NO2, SO2R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF3, CHF₂, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които са 0, S и N, където карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай са заместени с Ci-Ce-алкил, халоген, OCi-Ceалкил, OH, N0₂ или CF3 и където Аг в даден случай е е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен както е дефиниран по-горе, като е освободено от съединение с формула

CI

СН2СН3 както и техни соли с физиологично поносими киселини.
2. Съединения съгласно претенция 1 с форула (I), характеризиращи се с това, че

R¹ означава водород, CO₂R³, NR³R⁴, OR⁴ или Ci-Сзалкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cs-алкил или халоген,

R³ означава водород или Ci-Cs-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Св-алкил или халоген,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай е заместен с един или два заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR⁴, Ci-Ce-алкил, халоген, CN, CO₂R³, NO2, SO2R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF3, CHF₂, 5 или 6-членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които са О, S и N, като карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай са заместени с Ci-C₈алкил, халоген, OCi-С₈-алкил, OH, N0₂ или CF₃ и където Аг в даден случай е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен както е дефиниран по-горе, и

A,B,R²h R⁴ имат значенията?посочени в претенция 1.
3. Съединения съгласно претенция 1 или 2 с формула (I), характеризиращи се с това, че

А означава Ci-Сю-алкилен, който в даден случай включва кислороден или серен атом или групата NR³, циклохексилен и една двойна или тройна връзка.
4. Съединения съгласно претенции 1 до 3, с формула (I), характеризиращи се с това, че

R¹ означава водород, OR⁴, където R⁴ означава водород или Ci-Cs-алкил, С₃-Се-циклоалкил или Ci-Cs-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ce-алкил или халоген,

R² означава водород, Ci-Cs-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cs-алкил или халоген, NR³R⁴, където R³ и R⁴ независимо един от друг означават водород, фенил-Ci-Cg-алкил или Ci-Cs-алкил, OR⁴, където R⁴ означава водород или Ci-Cs-алкил, или CF₃,

Аг означава фенил, пиридил или пиримидил, в даден случай заместен с един, два, три или четири заместителя? избрани от водород, Ci-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Св-алкил или халоген, OR⁴, където R⁴означава водород, Сб-Св-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Св-алкил или халоген, CHF₂, CF₃, CN, халоген, С₂-Сб-алкенил, С₂-С_б-алкинил, фенил, нафтил и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома; избрани от Ο, N и S.
5. Съединения съгласно претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че

R¹ означава водород, Ci-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Св-алкил или халоген,

R² означава водород, С^Св-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, OCi-Св-алкил или халоген, NR³R⁴, където R³ и R⁴ независимо един от друг са водород или Ci-Ce-алкил, OR⁴, където R⁴ е водород или СтСв-алкил, или CF3,

А означава Ci-Сю-алкилен, който в даден случай включва кислороден или серен атом или групата NR³, като R³има горните значения,

Аг означава фенил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от Н, CN, SR³, халоген, Ci-Св-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Св-алкил или халоген, фенил, нафтил, OR⁴, NO2, NR³R⁴, CHF2 и CF₃, където R³ и R⁴ имат горните значения.
6. Съединения съгласно претенция 5, с формула (I), характеризиращи се с това, че

А означава вСз-Сю-алкилен, ОС₃Сю-алкилен или NR³-Ci-Cio-anKHfleH, където R³ означава водород или Ci-Cbалкил,

R¹ означава водород или Ci-Ca-алкил, R² има значенията,дадени в претенция 5, В означава

Аг означава фенил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са водород, Ci-Ca-алкил, OCi-Ca-алкил, CHF2, CF3 или CN.
7. Съединения съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че Аг включва един или два заместителя, които се намират на 3-то, съответно 5-то място, като единият от заместителите е CHF2, CF3 или Ci-Ce-алкил, а другият заместител е водород или Ci-Сз-алкил.
8. Съединения съгласно претенция 1 с форула (I), характеризиращи се с това, че

Аг означава пиримидинил, който има един до три заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Ci-Cfi-алкил, фенил, нафтил, С5-С₆-циклоалкил, ОН, OCi-Cs-алкил, халоген, CN, CF₃, CHF2 и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома^избрани от Ο, N и S,

R¹ означава водород или Ct-Ca-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ca-алкил или-халоген,

R² означава водород, NR³R⁴ или OR⁴, където R³ и R⁴ независимо един от друг означават водород, Ci-Ca-алкил или фенил-Ci-С₈-алкил,

А означава Ci-Сю-алкилен, който включва наймалко една група^избрана от О, S, NR³, където R³ означава водород или Ci-Ca-алкил и една двойна или тройна връзка и

В има дефинираните в претенция 1 значения.
9. Съединения съгласно претенция 1, с формула (I), характеризиращи се с това, че

Аг означава пиридинил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Ci-Ce-алкил, фенил, нафтил, ОН, OCi-Ce-алкил, халоген, CF3, CN, С₂-С₆-алкенил, С₂-Сб-алкинил и 5 или 6членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома^ избрани от Ο, N и S,

R¹ означава водород, Ci-Ce-алкил, Сз-Сб-циклоалкил или OR⁴, където R⁴ означава водород или Ci-Ce-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, OCi-Ca-алкил, халоген и

R², А и В имат дадените в претенция 1 значения.
10. Метод за получаване на съединения съгласно претенции от 1 до 9 , характеризиращ се с това, че

i) съединение с обща формула (II) където

Y¹ означава обичайна отцепваща се група, взаимодейства със съединение с обща формула (III)

Н - В - Аг ii) за получаване на съединения с формула (I), където А означава кислороден или серен атом или NR³,

а) съединение с обща формула (IV)

N-N

J! Л

Z¹H

L в която Z¹ означава 0, S или NR³ и А¹ означава C₀-Cieалкилен, взаимодейства със съединение с обща формула (VI) у¹ _ А² - В - Аг в която Y¹ има горните значения и А² означава Ci-C₁₈алкилен, като А¹ и А² заедно имат 1 до 18 въглеродни атоми, iii) за получаване на съединения с формула (I), в която А означава групата СОО или CONR³,

а) съединение с обща формула (VII)

N-N в която Y² означава ОН, OCi-04-алкил, CI или заедно с CO означава активирана карбоксилна група и А¹ има горните значения, взаимодейства със съединение с обща формула (VIII)

Z¹ - А² - В - Аг в която А² има горните значения и Z¹ означава ОН или NHR³, iv) за получаване на съединения с формула (I), в която А означава групата NR³CO,

а) съединение с формула (IV)

N-N в която Z¹ означава О или NR³, взаимодейства със съединение с формула X

Y²CO - А² - В - Аг в която А², В и Y² имат горните значения, като R¹, R², А, В и Аг имат дадените в претенция 1 значения.
11. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко едно съединение с формула (I) (I) в която

А означава Си .С₁₈-алкиленова група с права или разклонена верига, която в даден случай е заместена с най-малко една от групите О, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, ОСО, Сз-Св-Циклоалкилен или една двойна или тройна връзка,

В означава остатък с формула където

R¹ означава водород, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, С₃-Сациклоалкил или Ci-Ca-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cs-алкил или халоген,

R² има Дадените за R¹ значения или означава CF₃, SR³, халоген или CN,

R³ означава водород или Ci-Ca-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ca-алкил, фенил или халоген,

R⁴ има дадените за R³ значения или означава COR³или CO2R³,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай е заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR⁴, Ci-Ce-алкил,

Сг-Св-алкенил, Сг-Се-алкинил, халоген, CN, CO₂R³, NO2, SO2R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF3, CHF₂, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 4 хетероатома, които са

О, S и N, където карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай са заместени с Ci-Cs-алкил, халоген, OCi-Ce алкил, OH, NO₂ или CF₃ и където Аг в даден случай може да бъде кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен както е дефиниран по-горе, или негова сол с физиологично поносими киселини, в даден случай заедно с физиологично приеливи носители и/или помощни вещества.
12. Използване на най-малко едно съединение с формула (I) (I) в която

А означава Ci.Cie-алкиленова група с права или разклонена верига, която в даден случай може да бъде заместена с най-малко една от групите О, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, ОСО, Сз-С₆-циклоалкилен или една двойна или тройна връзка,

В означава остатък с формула където

R¹ означава водород, CO₂R³, NR³R⁴, OR⁴, Сз-Свциклоалкил или Ci-Cs-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ce-алкил или халоген,

R² има дадените за R¹ значения или означава CF3, SR³, халоген или CN,

R³ означава водород или Ci-Cs-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ca-алкил, фенил или халоген,

R⁴ има дадените за R³ значения или означава COR³или CO₂R³,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай е заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR⁴, Ci-Св-алкил,

С₂-Сб-алкенил, С₂-Св-алкинил, халоген, CN, CO₂R³, NO₂, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF3, CHF₂, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 4 хетероатома, които са О, S и N, където карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай са заместени с Ci-Ca-алкил, халоген, ОС^Сзалкил, OH, NO₂ или CF3 и където Аг в даден случай е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен както е дефиниран по-горе, или на негова сол с физиологично поносими киселини за получаване на фармацевтични средства за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Оз-рецепторни лиганди.
13. Метод за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Оз-рецепторни лиганди, в който на пациента, нуждаещ се от такова лечение^се прилага ефикасно количество от съединение с формула (I)

А-В-Аг (I) в която

А означава Ci.Cis-алкиленова група с права или разклонена верига, която в даден случай може да бъде заместена с най-малко една от групите О, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, ОСО, Сз-Сб-циклоалкилен или една двойна или тройна връзка,

В означава остатък с формула където

R¹ означава водород, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, С₃-Сециклоалкил или С1-С₈-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cs-алкил или халоген,

R² има дадените за R¹ значения или означава CF₃, SR³, халоген или CN,

R³ означава водород или Ci-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Ce-алкил, фенил или халоген,

R⁴ има дадените за R³ значения или означава COR³или CO₂R³,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай е заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг могат да бъдат избрани от OR⁴, Си-Се-алкил, Сг-Сб-алкенил, С2-С6-алкинил, халоген, CN, CO2R³, NO2) SO₂R³, SO₃R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF3, CHF₂, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 4 хетероатома, които са О, S и N, където карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай са заместени с СтСа-алкил, халоген, OCi-Ceалкил, OH, NO₂ или CF₃ и където Аг в даден случай е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен както е дефиниран по-горе, или негова сол с физиологично поносими киселини.