SI9520083A

SI9520083A - Triazole compounds and their use as dopamine-d3-ligands

Info

Publication number: SI9520083A
Application number: SI9520083A
Authority: SI
Inventors: Beate Hellendahl; Annegret Lansky; Rainer Munschauer; Siegfried Bialojan; Liliane Unger; Hans-Juergen Teschendorf; Karsten Wicke; Karla Drescher
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 1997-10-31
Also published as: EP0772604B1; JP4114950B2; CZ9797A3; BR9508294A; ES2131842T3; AU703889B2; DK0772604T3; IL114598A0; HU225961B1; ZA955867B; HUT77128A; IL114598A; CZ292625B6; CN1152919A; AU3111395A; WO1996002520A1; JPH10502914A; DE59505853D1; GR3030371T3; FI970147A0

Description

Triazolne spojine in njihova uporaba kot dopamin-D₃-ligandov

Izum se nanaša na triazolne spojine in na uporabo tovrstnih spojin. Omenjene spojine imajo pomembne terapevtske lastnosti in so uporabne za zdravljenje bolezni, ki se odzivajo na dopamin-D₃-receptorske ligande.

Spojine iz vrste, o kateri je tukaj govor, s fiziološko aktivnostjo so že znane. US-A4,338,453; 4,408,049 in 4,577,020 opisujejo triazolne spojine, ki imajo antialergijsko aktivnost.

FR-A-2 551 439 opisuje spojine s formulo

kjer n stoji za 2 do 4,

R₂ stoji za vodikov atom ali nižjo alkilno skupino,

X_t stoji za kisik ali vez, Y stoji za vodik, halogen, nižji alkoksi ali CF₃ in

Z stoji za s halogenom ali CF₃ substituiran fenilni ostanek ali za v danem primeru substituiran 2-piridinski, 2-pirimidinski, 3-pirimidinski, 3-piridazinski,

2-kinolinski ali 3-benzotiazolni ostanek.

Te spojine so antidepresivno učinkovite.

V J. Med.Chem. 1994, 37,1060-1062, je opisana spojina s formulo:

Le-ta se veže z višjo afiniteto na D* D* 5-HT_JA in a_1A adrenergične receptorje in kaže visoko in selektivno aktivnost v živalskih modelih, ki dopuščajo zaključke glede antipsihotične aktivnosti pri ljudeh.

Nevroni dobijo svoje informacije od receptorjev, povezanih preko proteina-G. Obstajajo številne snovi, ki izvajajo svoj učinek preko teh receptorjev. Ena izmed njih je dopamin.

Obstajajo potrjena spoznanja o prisotnosti dopamina in njegovi fiziološki funkciji kot nevrotransmiterja. Celice, ki se odzivajo na dopamin, so v povezavi z etiologijo shizofrenije in Parkinsonove bolezni. Zdravljenje teh in drugih bolezni poteka z zdravili, ki učinkujejo vzajemno z dopaminskimi receptorji.

Do 1990 sta bila farmakološko jasno definirana 2 podtipa dopaminskih receptorjev, in sicer D^ in D₂-receptorji.

Sokoloff et al., Nature 1990, 347 : 146-151, so našli tretji podtip in sicer D₃receptorje. Le-ti so eksprimirani predvsem v limbičnem sistemu. Strukturno se D₃receptorji razlikujejo od Dj- in D₂-receptorjev v približno polovici aminokislinskih ostankov. Učinek nevroleptikov na splošno pripisujejo njihovi afiniteti za D₂receptorje. Nove študije receptorskih vezav so to potrdile. Glede na to ima večina dopaminskih antagonistov, kot nevroleptiki, visoko afiniteto za D₂-receptorje, toda le majhno afiniteto za D₃-receptorje.

Sedaj smo presenetljivo ugotovili, da imajo spojine v smislu izuma visoko afiniteto za dopamin-D₃-receptor in le majhno afiniteto za D₂-receptor. Tako gre tu za selektivne D₃-ligande.

Predmet predloženega izuma so potemtakem triazolne spojine s formulo I:

N-N

-B-A

A stoji za nerazvejano ali razvejano Cj-C^-alkilensko skupino, ki lahko v danem primeru obsega vsaj eno skupino, izbrano izmed O, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, C₃-C₆-cikloalkilena ali dvojne ali trojne vezi,

B stoji za ostanek s formulo:

R¹ stoji za H, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-C₆-cikloalkil ali Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC_t-C ₈-alkilom ali halogenom;

R² poseduje pomene, ki so navedeni za R¹, ali stoji za CF₃, SR³, halogen ali CN;

R³ stoji za H ali Cj-C_g-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-C₈alkilom, fenilom ali halogenom;

R⁴ poseduje pomene, ki so navedeni za R³, ali stoji za COR³ ali CO₂R³;

Ar stoji za fenil, piridil, pirimidil ali triazinil, pri čemer ima lahko Ar v danem primeru enega do štiri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed OR⁴, Cj-C₈-alkila, C₂-C₆-alkenila, C₂-C₆-alkinila, halogena, CN, CO₂R³,

NO₂, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂, 5- ali 6-elenskega karbocikličnega, aromatskega ali ne-aromatskega obroča in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ali nearomatskega obroča z 1 do 4 heteroatomi, ki so izbrani izmed O, S in N, pri čemer je lahko karbociklični ali heterociklični obroč v danem primeru substituiran s Cj-Cg-alkilom, halogenom, OCj-Cg-alkilom, OH, NO₂ ali CF₃ in pri čemer je lahko Ar v danem primeru kondenziran tudi s karbocikličnim in heterocikličnim obročem zgoraj definirane vrste, z izjemo spojine s formulo:

0H₂CH₃

Cl kakor tudi njihove soli s fiziološko prenesljivimi kislinami.

Pri spojinah v smislu izuma gre za selektivne dopamin-D₃-receptorske ligande, ki v limbičnem sistemu učinkujejo regioselektivno in imajo zaradi svoje majhne afinitete za D₂-receptor manj stranskih učinkov kot klasični nevroleptiki, pri katerih gre za D₂-receptorske antagoniste. Spojine so zato uporabne za zdravljenje bolezni, ki se odzivajo na dopamin-D₃-receptorske antagoniste oz. agoniste, npr. za zdravljenje bolezni centralnega živčnega sistema, še zlasti shizofrenije, depresij, nevroz in psihoz. Poleg tega so uporabne za zdravljenje motenj spanja in navzeje ter kot antihistaminiki.

V okviru predloženega izuma imajo naslednji izrazi v nadaljevanju podane pomene:

Alkil (v ostankih tudi kot alkoksi, alkilamino itd.) pomeni nerazvejano ali razvejano alkilno skupino z 1 do 8 ogljikovimi atomi, prednostno 1 do 6 ogljikovimi atomi in zlasti 1 do 4 ogljikovimi atomi. Alkilna skupina ima lahko enega ali več substituentov, ki so neodvisno drug od drugega izbrani izmed OH in OCj-Cg-alkila.

Primeri za alkilno skupino so metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, izo-butil, t-butil itd.

Alkilen stoji za nerazvejane ali razvejane ostanke s prednostno 2 do 15 ogljikovimi atomi, zlasti prednostno s 3 do 10 ogljikovimi atomi.

Alkilenske skupine lahko v danem primeru obsegajo vsaj eno izmed zgoraj navedenih skupin. Le-te se lahko - prav tako kot navedena dvojna ali trojna vez - v alkilenski verigi nahajajo razvrščena na poljubnem položaju ali na koncu verige, tako da povezujejo verigo s triazolnim ostankom. Slednje je prednostno. Kadar alkilenska skupina obsega dvojno ali trojno vez, ima le-ta v verigi vsaj tri ogljikove atome.

Halogen pomeni F, Cl, Br, J in zlasti Cl, Br, J.

Prednostno stojita R¹ in R² neodvisno eden od drugega za H, C^Cg-alkil, NR³R⁴ ali OR⁴.

Ostanek Ar ima lahko en, dva, tri ali štiri substituente. Prednostno so neodvisno eden od drugega izbrani izmed halogena, CF₃, CHF₂, NR³R⁴, OR⁴, NO₂, C_x-C₈-alkila, OCj-Cg-alkila, SR³ in CN, pri čemer imata R³ in R⁴ zgoraj navedene pomene.

Kadar eden od substituentov ostanka Ar stoji za C^Cg-alkil, je le-ta prednostno razvejan ostanek, zlasti izopropilna ali t-butilna skupina.

Ar ima prednostno vsaj en substituent in zlasti stoji za:

Y x

kjer stojijo D¹, D² in D³ neodvisno drug od drugega za CR ali N in stojijo R, X in Y za H ali substituente ostanka Ar, ki so navedeni zgoraj oz. v nadaljevanju.

Prednostno stoji Ar za v danem primeru substituirani fenil, 2-, 3- ali 4-piridinil ali 2-, 4(6)- ali 5-pirimidinil.

Kadar stoji eden od substituentov ostanka Ar za 5- ali 6-členski heterociklični obroč, gre npr. za pirolidinski, piperidinski, morfolinski, piperazinski, piridinski, pirimidinski, triazinski, pirolni, tiofenski, tiazolni, imidazolni, oksazolni, izoksazolni, pirazolni ali tiazolni ostanek.

Kadar stoji eden od substituentov ostanka Ar za karbociklični ostanek, gre še zlasti za fenilni, ciklopentilni ali cikloheksilni ostanek. Kadar je Ar kondenziran s karbokcikličnim ali heterocikličnim ostankom, Ar še zlasti stoji za naftalinski, di- ali tetrahidronaftalinski, kinolinski, di- ali tetrahidrokinolinski, indolni, dihidroindolni, benzimidazolni, benzotiazolni, benzotiadiazolni, benzopirolni ali benzotriazolni ostanek.

B stoji prednostno za —H N— ali

Prednostna izvedbena oblika so spojine s formulo I, kjer A stoji za C₃-C₁₀-alkilen, ki obsega vsaj eno skupino, ki je izbrana izmed O, S, NR³, cikloheksilena, zlasti 1,4cikloheksilena in dvojne ali trojne vezi, pri čemer je R³, kot je definirano zgoraj.

Nadaljnja prednostna izvedbena oblika so spojine s formulo I, kjer

R¹ stoji za H, OR⁴, pri čemer stoji R⁴ za H ali Cj-Cg-alkil, C₃-C₆-cikloalkil ali

Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cg-alkilom ali halogenom;

R² stoji za H, C^-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-C8alkilom ali halogenom, NR³R⁴, pri čemer stojita R³ in R⁴ neodvisno drug od drugega za H, fenil-Cj-Cg-alkil ali Cj-Cg-alkil, OR⁴, pri čemer stoji R⁴ za H ali Cj-Cg-alkil, ali CH3;

je A definiran kot v zahtevku 3 in

Ar stoji za fenilni, piridilni ali pirimidilni ostanek, ki ima v danem primeru en, dva, tri ali štiri substituente, ki so izbrani izmed H, C^Cg-alkila, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cg-alkilom ali halogenom, OR⁴, pri čemer R⁴stoji za H, Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-C₈alkilom ali halogenom, CHF₂, CF₃, CN, halogena, C₂-C₆-alkenila, C₂-C₆alkinila, fenila, naftila in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ostanka z 1 do 3 heteroatomi, izbranimi izmed O, N in S.

Nadaljnja prednostna izvedbena oblika so spojine s formulo I, kjer

R¹ stoji za H ali /-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC/Cgalkilom ali halogenom;

R² stoji za H, /-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, O/-/alkilom ali halogenom, NR³R⁴, pri čemer stojita R³ in R⁴ neodvisno eden od drugega za H ali /-Cg-alkil, OR⁴, pri čemer stoji R⁴ za H ali /-Cg-aHal, ali

A stoji za /-C^-alkilen, ki v danem primeru obsega kisikov ali žveplov atom ali skupino NR³, pri čemer je R³ kot je definirano zgoraj;

Ar stoji za fenil, ki ima enega do štiri substituente, ki so neodvisno drug od drugega izbrani izmed H, CN, SR³, halogena, Cj-Cg-alkila, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC^Cg-alkilom ali halogenom, fenila, naftila, OR⁴, NO2, NR³R⁴, CHF2 ali CF₃, pri čemer imata R³ in R⁴ navedene pomene.

Posebno prednostne so pri tem spojine s formulo I, kjer

A stoji za SC₃-C_w-alkilen, OC₃-C₁₀-alkilen ali NR^C^C^-alkilen pri čemer R³stoji za H ali /-Cg-alkil,

R¹ stoji za H ali Cj-Cg-alkil;

R² poseduje zgoraj navedene pomene;

stoji za

N— ali

Ar stoji za fenil, ki ima en do štiri substituente, ki stojijo neodvisno eden od drugega za H, /-Cg-alkil, OCj-C₈-alkil, CHF₂, CF₃ ali CN.

Zlasti ima Ar dva substituenta, ki se nahajata v položaju 3- oz. položaju 5-, pri čemer je en substituent CF₃, CHF₂ ali Cj-C_g-alkil in je drugi substituent H ali C,-C_g-alkil.

Še nadaljnja prednostna izvedbena oblika so spojine s formulo I, kjer

Ar stoji za pirimidinil, ki ima en do tri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed H, Cj-Cg-alkila, fenila, naftila, C₅-C₆-cikloalkila, OH, OC/Cgalkil, halogena, CN, CF₃, CHF₂ in enega 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ostanka z 1 do 3 heteroatomi, izbranimi izmed O, N in S;

R¹ stoji za H ali Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC/Cgalkilom ali halogenom,

R² stoji za H, NR³R⁴ ali OR⁴, pri čemer stojita R³ in R⁴ neodvisno drug od drugega za H, C/Cg-alkil ali fenil-Cj-Cg-alkil;

A stoji za C/C^-aUdlen, ki obsega v danem primeru vsaj eno skupino, ki je izbrana izmed O, S, NR³, pri čemer stoji R³ za H ah C/Cg-alkil in dvojne ali trojne vezi; in je B kot je definirano zgoraj.

Nadaljnja prednostna izvedbena oblika so spojine s formulo I, kjer stoji Ar za piridinil, ki ima enega do štiri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed H, C/Cg-alkila, fenila, naftila, OH, OC^Cg-alkila, halogena, CF₃, CN, C₂-C₆-alkenila, C₂-C₆-alkinila in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ostanka z 1 do 3 heteroatomi, izbranimi izmed O, N in S;

R¹ stoji za H, Cj-Cg-alkil, C3-C6-cikloalkil ali OR⁴, pri čemer R⁴ stoji za H ali CjC8-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC^Cg-alkilom ali halogenom; in so R², A in B, kot je definirano zgoraj.

Izum obsega tudi kislinske adicijske soli spojin s formulo I s fiziološko prenesljivimi kislinami. Kot fiziološko prenesljive organske in anorganske kisline pridejo v poštev npr. klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, fosforjeva kislina, žveplova kislina, oksalna kislina, maleinska kislina, fumarna kislina, mlečna kislina, vinska kislina, adipinska kislina ali benzojska kislina. Nadaljnje uporabne kisline so opisane v Fortschritte der Arzneimittelforschung, zvezek 10, strani 224 in dalje, Birkhauser Verlag, Basel in Stuttgart, 1966.

Spojine s formulo I imajo lahko en ali več asimetričnih centrov. Zaradi tega k izumu ne spadajo samo racemati, ampak tudi ustrezni enantiomeri in diastereomeri. K izumu prištevamo tudi vsakokratne tavtomerne oblike.

Priprava spojin s formulo I lahko poteka analogno običajnim metodam, kot je npr. opisano v Houben Weyl, Handbuch der Organischen Chemie, 4. izd. Thieme Verlag, Stuttgart 1994, zvezek E8/d, str. 479 in dalje in A.R. Katritzky, C.W. Rees (izd.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1. izd. Pergamon Press 1984, zlasti zv. 5, del 4a, str. 733 in dalje in v tam citirani literaturi. Postopek za pripravo spojin izvedemo tako, da ' *

i) spojino s splošno formulo II:

N-N ,’ΛΚ.

Α-Υ¹ kjer

Υ¹ stoji za običajno odhodno skupino, presnovimo s spojino s splošno formulo III

H-B-Ar ii) za pripravo spojine s formulo I, kjer A obsega kisikov ali žveplov atom ali NR³:

a) spojino s splošno formulo IV:

i

I* kjer Z¹ stoji za O, S ali NR³ in A¹ stoji za C₀-C_lg-alkilen, presnovimo s spojino s splošno formulo VI

Y¹-A²-B-Ar kjer ima Υ¹ zgoraj navedene pomene in stoji A² za Cj-C^-alkilen, pri čemer imata A¹ in A² skupaj 1 do 18 ogljikovih atomov, iii) za pripravo spojine s formulo I, kjer A obsega skupino COO ali CONR³: a) spojino s splošno formulo VII:

n-n

a' COY kjer stoji Y² za OH, OC/C/alkil, Cl ali skupaj s CO stoji za aktivirano karboksilno skupino in ima A¹ zgoraj navedene pomene, presnovimo s spojino s formulo VIII

Z¹-A²-B-Ar kjer ima A² zgoraj navedene pomene, in stoji Z¹ za OH ali NHR³, iv) za pripravo spojine s formulo I, kjer A obsega skupino OCO ali NR³CO: a) spojino s formulo IV

N-N

i

A —Z kjer Z¹ stoji za O ali NR³, presnovimo s spojino s formulo X:

Y²CO-A²-B-Ar kjer imata A² in Υ² zgoraj navedene pomene, pri čemer imajo R¹, R², A, B in Ar zgoraj navedene pomene.

Zgoraj navedene presnove potekajo splošno v topilu pri temperaturah med sobno temperaturo in temperaturo vrelišča uporabljenih topil. Uporabna topila so npr. etilacetat, tetrahidrofuran, dimetilformamid, dimetoksietan, toluen, ksilen ali keton, kot aceton ali metiletilketon.

V danem primeru, če je želeno, delamo v prisotnosti sredstva, ki veže kislino.

Primerna sredstva, ki vežejo kisline, so anorganske baze, kot natrijev ali kalijev karbonat, natrijev metilat, natrijev etilat, natrijev hidrid ali organske baze, kot trietilamin ali piridin. Slednje lahko istočasno služijo kot topila.

Izolacija surovega produkta poteče na običajen način, npr. s filtracijo, oddestiliranjem topila ali ekstrakcijo iz reakcijske zmesi, itd. Čiščenje dobljene spojine lahko poteka na običajen način, npr. s prekristalizacijo iz topila, kromatografijo ali prevedbo v kislinsko adicijsko spojino.

Kislinske adicijske soli pripravimo na običajen način tako da zmešamo prosto bazo z ustrezno kislino, v danem primeru v raztopini v organskem topilu, npr. nižjem alkoholu, kot je metanol, etanol ali propanol, etru, kot je metil-t-butileter, ketonu, kot je aceton ali metiletilketon ali v estru, kot je etilester ocetne kisline.

Zgoraj navedeni izhodni materiali so znani iz literature ali pa jih lahko pripravimo po znanih postopkih.

Za zdravljenje zgoraj navedenih bolezni dajemo spojine v smislu izuma na običajen način oralno ali parenteralno (subkutano, intravenozno, intramuskularno, intraperitonealno). Aplikacijo lahko izvedemo tudi z inhaliranjem ali pršili preko nosno-žrelne votline.

Doziranje je odvisno od starosti, stanja in teže pacienta, kakor tudi od načina dajanja. Praviloma znaša dnevna doza aktivne snovi okoli 10 do 1000 mg na pacienta na dan pri oralnem dajanju in okoli 1 do 500 mg na pacienta na dan pri parenteralnem dajanju.

Predloženi izum se nanaša tudi na farmacevtska sredstva, ki vsebujejo spojine v smislu izuma. Ta sredstva obstajajo v običajnih galenskih oblikah v trdni ali tekoči obliki, kot so npr. tablete, filmske tablete, kapsule, praški, granulati, dražeji, supozitoriji, raztopine ali pršila. Učinkovine so pri tem lahko obdelane z običajnimi galenskimi pomožnimi sredstvi, kot so tabletna veziva, polnila, konzervansi, dezintegranti za tablete, sredstvi za reguliranje tečljivosti, mehčali, omočilnimi sredstvi, dispergimimi sredstvi, emulgatorji, topili, zadrževalnimi sredstvi, antioksidanti in/ali potisnimi plini (prim. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag, Stuttgart, 1978). Tako dobljene dajalne oblike vsebujejo aktivno snov običajno v količini od 1 do 99 mas.%.

Naslednji primeri so namenjeni za ponazoritev predloženega izuma, ne da bi ga omejevali.

PRIMER 1

4-metil-3-[3-(4-{3-trifluormetilfenil}piperazinil)-propilmerkaptol-4H1,2,4-triazol

N—N

CH,

a) l-(3-klorpropil)-4-(3-trifluormetilfenil)piperazin g (0,13 mol) m-trifluormetilfenilpiperazina, 23 g (0,146 mol) 1,3bromklorpropana in 15 g (0,148 mol) trietilamina segrevamo v 200 ml THF 4 ure pod povratnim tokom. Po ohladitvi odsesamo in zgostimo. Gosto tekoč ostanek prevzamemo z ocetnim estrom, speremo z vodo, posušimo nad MgSO₄ in nato zgostimo. Kot ostanek dobimo 39 g produkta kot rumenkasto olje (kvantitativni dobitek).

b) 4-metil-3-[3-(4-{3-trifluormetilfenil}piperazinil)-propilmerkapto]-4H1,2,4-triazol

1,15 g (10 mmol) 3-merkapto-4-metil-4H-l,2,4-triazola, 3,1 g (10,1 mmol) l-(3-klorpropil)-4-(3-trifluormetilfenil)piperazina in 1,5 g (15 mmol) trietilamina mešamo v 5 ml DMF 1 uro pri 100 °C. Nato vlijemo na 5 %-no solno kislino in ekstrahiramo z ocetnim estrom. Po naalkaljenju vodne faze z natrijevim lugom, ponovno ekstrahiramo z ocetnim estrom, organsko fazo posušimo nad MgSO₄ in zgostimo. Ostanek kromatografsko prečistimo (eluacijsko sredstvo: CH₂C1₂/CH₃OH = 95/5). Dobimo 2,1 g produkta kot rumenkasto olje ( = 55 % dobitek).

Η-NMR [S, ppm]: 2,02 (2H); 2,55 (2H); 2,61 (4H); 3,23 (6H); 3,33 (2H);

3,61 (3H); 7,06 (3H); 7,33 (IH); 8,12 (IH).

Primer 2

4-metil-3-[5-(4-{3-trifluormetilfenil}piperaziniB-pentilmerkapto1-4H-l₁2₁4-triazol

a) 3-(5-klorpentilmerkapto)-4-metil-4H-l,2,4-triazol

2,88 g (25 mmol) 3-merkapto-4-metil-4H-l,2,4-triazolaj 4,64 g (25 mmol) 1,5bromklorpentana in 5,58 g (25,5 mmol) trietilamina segrevamo v 100 ml THF 4 ure pod povratnim tokom. Po ohladitvi odsesamo, zgostimo in ostanek kromatografsko prečistimo (eluirno sredstvo: CH₂C1₂/CH₃OH = 95/5). Dobimo 1,9 g produkta (= 35 % dobitek).

b) 4-metil-3-[5-(4-{3-trifluormetilfenil}piperazinil)-pentilmerkapto]-4H1,2,4-triazol

1,9 g (8,66 mmol) produkta iz 2a), 2,19 g (9,52 mmol) m-trifluormetilfenilpiperazina in 0,96 g (9,52 mmol) trietilamina mešamo v 5 ml DMF 5 ur pri 90 °C. Nato vlijemo na vodo in trikrat ekstrahiramo z CH^CLj, posušimo nad MgSO₄ in zgostimo. Ostanek dopolnimo z metil-tbutiletrom, odsesamo in matično lužnico uparimo. Po kromatografskem čiščenju (eluirno sredstvo: CH₂C1₂/CH₃OH = 95/5) dobimo 2,1 g produkta (= 59 % dobitek).

Tal. 70-76 °C.

Analogno pripravimo naslednje spojine:

Št.	Primer	fizikalni podatki, N-NMR Id.ppmJ Tal. (°CJ
3		I, 83(2H>;2,45(6H\|;3,0{2H); 3,27(4H);6,O{2H);7,O5(1 H); 7,15(1H);7,2(1H);7,4(1H); II. 95(1 H)
4	N-N /^CF3 Ah₂ \=/	1,85(2H);2.3(3H);2.45(2H); 2,5(4H);3,1 (2H);3,2(4H); 5,8(2H);7,O5(1H);7,15(1H); 7,2(1 H);7,4( 1 H)
5	Cwa-A³ ^H \_y \=/	2,1 (2H);2,7(6H);3,22(2H); 3,42{4HJ;7,1 (3H);7,38(1H); 7.92(1 H)
6	cr γ,^ΜΛ(Λ-(5	200 - 205
7		2,05(2H);2,55(2H);2,6(4H); 3,23{4H);3,4(2H);3,65(3H); 7,O8(3H);7,35(1H)

θ	ΛΉΔαΉ ί_Η, \-y\g CFj *	2,0(2H);2,53(2H);2,6(4H); 3.13(2H);3,25(7H);7,08(3H); 7,35(1 H);9,88(1H)
9	οΑΧν/Λ-Π Λ v/ \=/ h₃c^ch₃ \₃	1,5(6H); 1,98(2H);2,55(2H); I 2,62(4H);3,15(2H);3,22(4H); I 4,32(1 H);7,08(3H);7,35(1H); j 10.0(1 H)
10	^ΗιΝΛ^^5ν0“ό Cn J	1,95(2H);2,5(2H);2,58(4H); 3,1 (2H);3,22(4H);3,4(3H); 4,4{2H);7,08(3H);7,35(1H)
11	,,,ΧΛ,ΑΑΟ-ό CHj	2,52(4H);3,0(2H);3,22(4H); 3,4(3H);3,64(2H);4,96(2H); 5,62(1H);5,72(1H);7,05(3HJ; 7,3(1H)
12	CHF₂ η,λχλλο,<5 CHj '-' '-'	1,95(2H);2.52(2H);2,6I4H); 3,12(2H);3,22(4H);3,4(3H). 4,2(2H);6,6(1H);7,0(3H); 7,35(1H) 1
i ’³	^hjh^^mG^hH^	1,15(6H);1,75(2H); 2,45{10H);2,9(2H);3,08(4H); 3,3(3H);5,95(2H);6,45(1H); 6,55(2H)

14	2 i„₅ w \=/J>	166 - 171
15	H-H X „₂hAAWA-/A Čh₃	1.25118H); 1,75 (2H); 2,4(2H); 2,45(4H); 2,9(2H); * 3,1 (4H); 3.35I3H); 5,95{2H); 6.75I2H); 6.88 (IH)

Na analogen način pripravimo spojine v smislu izuma, ki so navedene v tabelah 1 do

3.

Na analogen način lahko prav tako pripravimo spojine, ki so navedene v naslednjih tabelah 4 do 8.

CQ

S'

Tabela

CD <

CZ cz

P >m «fc

	d
			1
	d		d
	X		X
	u		u
			X
	X		o
	u		II
	II
	X		d
1	u	1	X	1
ΓΊ	d	C4	u	d

(M	(N	C4	u	d
X	X	X	d	X
υ	u	o	X	u
			u

ιη ιη in tn

I d

X u

d

X u

I lili γί n d t d

X

U

Sw/

I d

X

U

I in in in in in

z	z	Z	z	z	z	z
«	1	1	1	1	\|	1
d	d	d	d	d	d	d
X	X	X	X	X	X	X
U	□	u	u	U	o	υ

(X o

u (X d

d υ

ΓΊ	d	ΓΊ	ΓΊ	d
	tl.	U«		d
U	u	υ	O	O

lili ri d d d d

X υ

i in in in in tn

z 1	z 1	z 1	z	z 1	Z 1	z 1
d	d	d	d	d	d	d
X	X	X	X	X	X	X
α	υ	υ	u	Q	υ	υ

	d 0	d 0	d 0
d	d	Li	Li	Li
d	d	d	d	d
X	X
υ	U	-P	•H	•P

n h

O

d

X

Z

z

Z

z

d

X u

d

X o

d o

Li (X

C d

o

Li

IX •H (X o

L (X c

d

X υ

d

X u

(X o

Li

IX c

(X o

L

IX

Or-eociOrHdd^ iniOdeoc* HHHrHCINCJMClfMfMCICICI i

(N

1 •o <S X U Χμ·*	CM X υ V-r 1	1 n X υ v—* o * CM X u 1	1 x^» X u o M CM X u 1	1 rt ZS CM X U 1	u X o H rt X U u CM X υ 1	1 rt (4 X u 1	1 Z—S <N X o \«z* 1
w		V)	M	w	w	w	w

z

I r

υ z

I

CM

X υ

z

I

CM ? u (M I X X υ υ

CM

X υ

Tabela 1 (nadaljevanje) <M

C6

P >n u

o c, cu

a 0 u	a 0 M	a 0 h	CM
rt	0.	rt	a.	rt	ft.	rt	tu
(u		(u		tu		tu	X
U	•K	υ	•H	U	•H	U	υ

t4

CM

X z

rt

X υ

O rt <M rt <n r» n o ·* Λ Φ r* n n «n n

Od

Tabela co lili r-i rt n m rt

X υ

rt

K u

rt

K u

rt

X u

(Λ W M W υ

s υ

II

X υ

υ rt

X υ

ι

I rt

ΓΗ

X υ

I I rt rt rt

X u

v) tn w m

m <

'χ

P >w u

Oh

Z 1 rt	z	z	z \|	z \|
rt	1 (N	1 <N	1 (S
X	X	X	X	X
U	u	u	u	υ

z

I rt

X u

rt

Cl o

rt

Cl rt

X rt

Cl

U rt

Cl

O z

I rt

X υ

z

I rt

X u

rt

Cl P U 3

X a, o

k

Oh •rl

U z

u

I

z	Z	z	z	z	υ
P	r~{	P	P	P	a 0
3	•H	3	3	3	M
X	r-H o	X	X	X	X
P	u •rH	P	P	P	Ή

o.

I

rt	rt	rt	rt	rt	rt	rt	rt
X	X	X	X	X	X	X	X
z	z	z	z	z	z	z	z

rt	rt	rt	rt	rt	rt	n	rt
X	X	X	X	X	X	X	X
u	o	u	υ	u	υ	u	u

«OlOrtlOIrt^fin

Tabela 3

Fizikalni podatki spojin primerov 16-45

Primer št. Tališče °C

16	1,2 (6H) 3,5 (3H)	(6H); 1,9 (2H); 2,5 ; 2,8 (IH); 3,2 (6H);
(3H); ; 7,1	4,4 (IH)	(2H); 6,7
17	194-196°
	dihidroklorid
18	109-110°
	hidroklorid
19	132-134°
20		1,3	(3H);	2,0	(2H); 2,5
		(6H)	; 3,2	(6H)	; 3,8 (2H;	4,6
		(2H)	; 7,0	(3H)	; 7,4 (IH)
21	154-155°
22		1,0	(3H);	1,8	(2H); 2,0
		(2H)	; 2,5	(6H)	; 3,1 (6H)	« /
		3,7	(2H);	4,4	(2H); 7,0
		(3H)	; 7,3	(IH)
23		1,2	<6H);	2,0	(2H)? 2,3
		(6H)	; 3,1	(6H)	; 4,1 (2H)	« t
		4,3	(IH);	7,0	(3H); 7,2	(IH)
24		1,2	(3H);	1,8	(2H); 2,4	(2H)
		2,5	(4H);	2,9	(2H); 3,1
		(4H)	,' 3,8	(2H)	; 6,0 (2H)	/
		6,9	(IH);	7,0	(3H), 7,3	(IH)

Tabela 3 (nadaljevanje)

Primer št.	Tališče °C	'H-NMR
25		1,0 (3H); 1,7 (2H); 2,0 (2H); 2,5 (2H); 2,6 (4H); 3,0 (6H), 3,7 (2H), 4,6
*		(2H); 6,6 (IH); 7,0 (3H); 7,4 (IH)
26		1,2 (9H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,6 (4H); 2,9 (IH); 3,15 (6H); 3,8 (2H) ; 6,8 (3H); 7,2 (IH)
27		0,9 (3H); 1,2 (6H), 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,6 (4H); 2,8 (IH); 2,9 (2H); 3,2 (4H); 3,4 (2H) ; 6,8 (3H); 7,3 (IH)
28		1,2 (6H); 1,5 (6H); 1,9 (2H); 2,4 (2H); 2,5 (4H); 2,8 (IH); 3,2 (6H), 4,3

<3H); 6,75 (3H), 7,15 (IH)

118-119°

30	164-166° Fumarat
31		1,2	(6H) ;	1/4	(14H),	1,7
		(2H)	; 2,4	(2H)	, 2,6	(4H),
		2,8	(IH);	3,0	(2H) ;	3,2
		(4H)	, 7,4	(3H)	, 4,6	(2H),
		6,8	(3H);	7,2	(IH)

Tabela 3 (nadaljevanje)

Primer št.	Tališče °C	'H-NMR
32		1,7 (8H); 2,4 (2H) ; 2,6 (4H) ; 3,0 (2H; 3,3 (4H); 3,5 (7H); 4,8 (2H); 7,1 (3H) ; 7,3 (IH)

1,2 (6H); 1,6 (8H); 2,4 (2H); K 2,6 (4H); 2,9 (1H);3,1 (2H); 3,2 (4H); 3,3 (7H); 4,8 (2H); 6,8 (3H) ;

7,2 (IH)

34	234-270° trihidroklorid
35	126-129°
36	93-100°
37	234-235° dihidroklorid
38	153-155°
39	116-118°
40	51-60°
41	65-67°
42	67-72°
43	121-126°
44	180-183° Fumarat

130-133°

CO

rt

J7?

Jrt

^rt

-£?

^rt

_rt

-£?

Jrt

1 Jrt

1 rt

Jrt

>£?

CM

*CM

7m

Tm

*CM

fM

cm

7m

*CM

CM

*CM

X

I

X

I

X

I

χ

o

O

o

O

o

O

»·····.·>

rcc

o>

cc

CM CM <\|

CO

w

X 2

X o

CZ)

X o

CZ)

X 2

CZ)

o

CZ)

I O

CZ)

X z

2 t

2 1

2 CM

o

2

o

2

o

2

z

CM

1

ČM

1

R

ČM

1

ČM

I

X

I

X

I

X

o

O

o

o o sr

O

o

I

X

«ž O

X

«o r» cc cc <e cc in cc

CM cc cc «

P >w

L,

CL rH •H g

'o,

I

OJ

XXX co

CO

CO rt

u.

o

CO

XXX

Z

X X O U.

3 2	3 m	3 2	2 ui	3 2	o u. O	iP o	£ CL	I	X
							a
				©	o		S
				2	2		CL
X	X	X	X X	O	O	I	O	X	X

CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	I	X	I	X	I	X	I	X
z	z	2	z	2	2	2	z	2	2	z

rt	rt	rt	rt	rt	rt	rt	o	rt rt	rt
X	X	X	I	X	X	I	I	ί X	I
o	o	o	o	o	o	o	o	δ o	o

ιό

Mf*» 'S co σ» o «— cj sr m tf» m ro sr m to m·» in m in

X	3 2	3 2	3 2	rt U. o
		«	©	©
		2	2	2
X	X	o	o	O

CM	CM	CM	CM	CM
I	I	I	I	X
z	2	2	Z	2

rt	rt	rt	rt	rt
X	I	I	X	I
O	o	o	o	o

r*s co in m σι o ·— m m so co

CD #»>·,	Jo	1 52	Jo	1 52	52	Jo	1 JTO	1 JO
CJ	Tj	Tj	Tj	Τμ	7\i	ci	Tj	Tu
Z	Z	Z	Z	z	z	z	Z	Z
O 1	o	o	o	o	o	O	o	O

Jo

I o

CJ

X o

ω

z z ω o co to ‘co

I

JJ

I o

ό· ω čj cj I I O o

I jn

7\i

I

O in

7\ι

I

O

Tf

CJ

I o

CJ

I

O

ČJ z

co 9 ω

ČJ

O

z

o

z

o

z

()

z

čj

tl

n

_Čj

čj

ČJ

II

ČJ

Čj

ČJ

Čj

||

Č\J

Z

X

Z

z

Z

z

X

O

o

O

o

Φ m

	Σ	Φ	Σ
z	z z Z O Z	S	z o z	z z z z	X	z	z

Tabela 4 (nadaljevanje) co

CC

c.

□C (O

CC in

C

3 2

CL 2 0.

3 2 z

Z

CD LL O

3 2

z

Z

φ Σ

C CL

H •H rd S •rl

& g CJ

3 2

z

Z

3 2

z

o

u.

o

LL

z

Z

z

a

Cl

S a c

CD LL O

s: CL

«M 3 2

3 2

2 0. c

.c. 0.

3 2

CL 2 a

3 m

** 3 2

3 m

CL 2 a

Jj

3 2

LL? O

IJL? O

o Σ

Φ Σ

φ Σ

o 5

Φ 5

Z

O

z

O

z

O

z

O

z

CJ

CC

CJ Z

CJ z

CJ X

CJ χ

CJ X

CM T

z

Z

CC

4J >CQ

CD

co

CL

a

Z

z

2

O u.

2

p

o

O

o

O

o

0.

CL

a

CJ

UD cd m ud <X> UD IO vo X)

CO O -— vo ud γ-»

Prop NH₂ OiProp iProp H H H CH=C S -(CH₂)₃cj cd tj- m ud r-. oocn p'».'·* r~» r·'- i\ r-~ h 'm

CJ

I o

CJ

X o

Jo £? cj Tj I I o o

Tt co in co cj CJ CJ CJ CJ

I I I I I o o o o o

Jo

CJ

I o

ώ ω jn Jn Jj cj cj cj cj Tj

X X X X X o υ o o o

Jo

CJ

X

O

CJ

X o

II

X o

ČJ

I o

υ •ol

co □c .=r p

n* x

(O cc

CJ ac cc ι

4->

>C0

X z

ω

CJ X o

ω

w

X Z

CJ X o

ω

CJ X o

w

X z

ω

O

W

ω

z

o

z

o

z

o

z ČJ

Z CM

Z

O

z ČJ

ČJ

II

ČJ

cu

ČJ

II

ČJ

II

H

ČJ

II

X

I

X

I

X

o

O

o

Φ

Σ

Φ

Σ

X

O

I

X

I

X

O

X

Σ

X

O

a

co LL

a

CO LL

D

2

□

3

O

3

m

co

a.

X

2

o

ca ♦*

ca **

(X

2

X

o

2

X

z

s?

z

O

LL

υ

X

I

o

LL

o

u.

I

co

a o

CO

CL e

a. o

X

□ ω

3 co

□ m

LL O

CL C

LL O

£ CL

3 2

3 ca

o. c

j: CL

3 2

(X

φ

Φ

φ

Φ

φ

Σ

X

O

X

I

X

O

X

O

X

O

X

CJ

X

I

X

I

X

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

n.

CL

a.

o.

a.

CL

n

o.

a

o.

a

o.

CL

p

2

o

O

o

O

o

p

2

p

2

p

(X

o.

CL

i

£X

CL

a.

£

Čl

CL

a.

CL

0.

CL

ω z

CJ

X

O

I

Φ

Σ

X ca x

φ

Σ

X

Cl

O k—

Οo

00

CJ co

JO co

Prop NHMe H tBut H Ph H CH₂-N -CH₂- -CH₂-CH=CH-CH₂

Prop NHMe H IBul H 1-pirolil H CH₂-N S -CH₂-CH=CH-CH₂ m mr-·. oo σ»σ ·— cj co lo <o n- co oO co co oo co co σ' eri <τι cn cn cn τι σ> <τ>

v •Γ0

ω cc cO <o a:

OJ a:

JJ >w

Čj	čj	či	CJ
I	I	I	I
O	O	o	o	/Al	ČJ I	1
ί	i	i	i	l j I	IM I
o II co I	o U	o rf	o tl	o	o	o
II To I	n To I	II To I	i o II I	i o	ί o
O	o	o	o	II I	II I
o	o	p	o	O	o	o
ČJ	ČJ	ČJ	ČJ	ČJ	Čj	ČJ
I	I	I	I	I	I	I
o 1	p	o	p	p	O	p

Čj Čj Čj ITI OOO.

-r -r- -A ⁰⁴I I I -τΟ O O O

A Λ ’

- Γ t o

O O O -£ o o o o

Čj čj čj cj I I I I p p o p čj Čj čj

I z	(Λ	I o	I z	ω	I p	I p	ω	O	I z	ω
z	Z	z	z	z čj	o	o	o	O	o	z
Čj	ČJ	Čj	ČJ	II	JI	II	II	ii	ČJ
I	I	t	I	I	I	I	I	I	I	-l
o	o	o	o	o	o	o	O	O	o Φ Σ	O
I	I	I	I	I	I	I	I	I	O	I

Čj Čj

I I o p ί i o o

II II

I I p o

Čl Čl I I p p či

I o

i o

Jl^ o

I o

O

I

CJ

I

O

I

CJ

I

O x

o

Jl^ co

I

O o

Čl

I p

CJ

I o

i o

II

To

I

O

O čj

I o

čj čj

I _T I 9 w z o 9

z	z	z	z	z
Čj	ČJ	ČJ	Čj	čj
I	I	I	I	I
O	o	o	o	o

c □ □ g £ i i 5 i S OJ

Z

z

O Ul

I

X

I

X

ΊΓ

O

LL

o

I

X

o

o.

CO LL o

co LL o

OL

CL

o o.

tJJ

□ m

O u_ CL

X

I

o m

Ξ S

□ CD

co LL O

2 CL C

LL? O

.c CL

CL

e

Φ

O k.

Φ

Σ

0. o

Σ

X

0

O

X

I

X

I

O

X

Φ

φ

Φ

s

Σ

Φ

φ

Σ

5

X

I

Σ

2

Σ

X

I

X

z

O

o

O

Z

z

Z

z

o

Ol

CL

o.

cl

CL

O.

CX

o.

2

o v.

2

O K.

O h.

O u.

o

O U

o

O

o

2

p

e

CL

Ol

Cl

0.

Ol

Cl

0.

CL

c.

0.

CL

α

ή

n

iProp OH OMe tBut CN H H CH₂-N NH -CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂

Prop OH H tBut CN CF₃ OMe CH₂-N S -CH₂-CH=CH-CH₂O CO st cr» o o o o o tn γ-** co o

O o O O o —

i

		CJ	OJ
		z	Z
		o	o
OJ	OJ
Z	Z	i	i
O	o	o tl	o
i o	i o	II To z	To Z
II Z	11 Z	o	o
o	O	o	o
OJ	CJ	OJ	CJ
Z	Z	Z	Z
o	o	o	o

O) cc

CJ OJ z z

o	o	ω	w
o	o	o	o
H	II	II	n
z	Z	Z	Z
o	o	O	O
			Φ
	Φ		Σ
z	Σ	Z	O

TAbela 4 (nadaljevanje) co cc b» z

co z

(O z

z z

U. o IX z

	φ	φ	φ
Z	Σ	Σ	Σ
O	O	O	O

a a a a p o o o

U. k_ z z z z

P

cn o CJ £

TAbela

co

O) cc cc «o cc <o cc

JO

Tm

X o

CJ

I o

X o

i

To

X o

o

ČM

I o

jo

Έι

X

Q jo jj? jo Tj cm cj XXI O O o

CJ

I o

i o

i

To

X o

O

CJ

I o

jo

Tm

X o

CJ

X o

a

X

O cj

X

O

CJ

X o

i o

ji' co

I . O ,

JO Q JJ JO CJ A, Tm Tm cj

I

ČM

CM

CJ

X

T

X

I

o

co

CJ

co

O 1

co

j. Z

O

o

co

(0

o

z

O

z

o

z

z t

z

z 1

o

Čm

ČM

a

ČM

a

čm

CM

ČM

CM

a

I

X

O

o

O

o

Q

O

o

O

Φ

5

2

Φ

I

X

I

O

0

O

o

2

JO ffl

CO

CJ rH •H rM o

Li

D

CD

CL

O

co χ	a 2	3	a o u.
O	o.	ffl	ffl

□ 3 ffl ffl ffl

3 3 fflfflfflffl^^UJBJ £

ffl

I

CJ φ φ Φ

CM

CJ

CM

2

CM

CJ

2

CJ

CM

2

CJ

CM

X

I

X

I

X

I

z

co

CO

co

CO

co

X

I

X

I

o

O

CJ CO CJ CJ

LO

CJ CJ lo c» CJ CJ co cn

CJ CJ o cj co co co co co jo JE? Tm Tu I I o o jo

Tm

I jo

Tm i

CJ

I o

i o

II

To

I

O o

CJ

I o

jo

Tm i

o

J4

CJ

I o

JJ

CJ

I o

CJ

I o

i o

H

I o

Kj

I o

jo

Tm

I o

CJ

I o

i o

II

To

I

O o

Ki

I o

CJ

I o

CJ

I o

I

I o

II

I

O

Kj

I o

J£?

CJ

I

O jo

Tm

I

O

J? JE? cj Tm

Tabela 5 (nadaljevanje) <J>

a.

oo cc ω

ac

CJ

CC

Kj

CJ

CM

Kj

CJ

I

ω

co

ω

I z

o

O

co

ω

O 1

O

co

o

co

ω

O

CO

co

z

Z

z

Q

Z

z

o

z

z |

ϋ

z

o

Kj

1 CM

||

Kj

Ki

It

Kj

Ki

Kj

CM

II

Kj

1

I

X

I

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

φ

CO

Φ

φ

Φ

φ

Φ

co

2

I

2

Φ

2

I

O

o

I

z

I

O

0

O

o

2

O

co

LL

O I

3

CO CO χ:

CL £

?

CJ rH •H

H •H ΐ

CL

2 co a.

t- — co 3 3 LL 9 2 o □ 3 3 3 3 3 °

3 co co cDCQ00CQCDfflQ-xx££

CJ

I z

Cl

I z

CJ

I

Z

CM CJ I I

CJ

I z

XX

o.

£ _ ‘a 3 3 g CO CD

CM co co I I o o •4 Ul ΓΟ cO

XX

CL

Φ	Φ	I			Φ
2	2	o	I	I	2
O	O	z	o	O	O

Φ

JZ

a.

Cl

I

O z

Φ

I z

aCLCLilicccc^^ ud ro ro co σι ro ro

O >-4- <r oj ro <t Cn <3- *3- >u u _n CL a CL &222 ιι ^{n Λ Λ} uo r·* 'i «4·

a.

c

a.

c

CL

C co σ' 4- >4o

Ul

Tabela

«n

DC

CM

CC oc

P

L ©

jo

CM

I o

jo

CM

X o

CM

X p

X o

u

X o

CM

X

O

ČM

X o

I

X o

II co

X

O o

CM

X p

jo jo CM CM X X o o jo

CM

X

O

CM

X p

ΐ o

II

X p

CM

X

O i

I

JJ

R x

o jo

R

X o

ČM

I o

x o

II co

X

O o

CM

X

O jo

R x

o jo

R x

o

JJ

CM

I o

ČM ČM Č\l

ω

X z

X o 1

ω

X p

w

X z

ω

O

ω

T p

ω

z

o

z 1

o

z

Z

o

z

CM

II

CM

II

a

ČM

CM

II

ČM

X

I

X

I

o

O

o

O

o

□ LL 3 D ω θ co cd φ φ 2 2

X X O O X

□ 3 i; o

I S CD O. CD

u. O I X X tBut H CH₂-N S <CH₂)₃-

Φ	φ	©	©	©
5	5	2	Φ	Z	Φ	5	2
O	O	O X	X 2 X	X O X	1X5	O	O

Φ

CM

2

CM

2

CM

2

CM

2

CM

X

I

X

Z

o

z

Z

z

o

z

co

CL o

co

O. 2

co

a_ o _

co

CL o

co

X

I

X

K_

X

X ~

X

o

O

0.

O

CL

O

O UJ

O

Ol

O

— CM uo m ro uo co uo γ-- oo cn uo uo uo o

CO ·— OJ CO cO co KILO CO

UO cO <3- uo uo uo χ

o i

o

II

X

O

X o

I φ

x o

ii

T» o

Čl

I o

in

Ti

X

O _rt

CJ

X

O

I

Tj

I o

J?

CJ

X o

oj čl

-r X X z ? co 9 ω ω

O 2 o o Z cj n cj ii n cj X X X X I X o o o o o o cn

X co c

CJ

X

CL

O □ Ξ if⁵ o 2 _

O .. rt rt x a- £ X X

0 0 0 \o

Ό o». co co vo σ>

LO o — c.

jo σι i

o jo oj

X o

rt

X o

II

X o

rt

X o

rt

X o

II co

X o

o rt

X o

jo rt

X o

ri rt

I o

jo

Έι

X o

rt

X o

i o

II

I o

rt

I o

I jj

Tki

I

O

I

JJ?

rt

I o

rt

X o

u co

X o

o rt

X o

jo rt

X

O jo “rt

X o

Tabela

rt x

o rt

X -r 9 ω ž ω o rt

X

Z

z

o

z

o

z

o

z

rt

u

rt

II

u

rt

II

rt

X

I

X

o

	Φ 2	Φ	Φ
XXX	X X X X X X O	2	X 5

m co co

LL

O

D >n u

ω

3 m	□ ω	3 9	H '1	co LL O	£ s rt	□ m	CL o h. 0.	X	3 9
						φ	Φ	Φ
						2	2	2
X	X	X	X	X	I	O	O	O	X
		Φ		Φ		φ			Φ
rt		2	rt	2	rt	2	rt	rt	2
X	I	X	X	X	X	X	X	X	X
z	o	z	z	z	Z	Z	z	z	z

o.

3

o. m χ z

X O X

XXX O z z

CO	CO	o. 0	co	co	α g	co	co	CL O _
I	X	v·	X	X	o.	I	I	n^- 5
o	o	0.	O	O	υ	O	o	A: O

co co

X „ X o IU o rt co r*.

r** in io r** co r* σ> o r>x 00 cu co oo oo

185 OH NHMe OMe «But iProp H CH₂-N S -(CH₂)₄186 CH₃ OH OMe CF₃ tBul H CH₂-N NH -CH₂-CH-CH-CH₂

OJ

Z

O z

o co

Z o

o

I c\

Z

O in

OJ

Z

O jo

OJ

Z

O jr oi

Z

O jo

OJ

Z

O

OJ	OJ
Z	Z
9 w	9 ω m

o	z	o	o	z
It	OJ	II	II	OJ
Z	Z	Z	Z	Z
O	o	o	o	o

Φ	Φ	φ
Σ	Σ	Σ
O	O	O

z

0) n

os z

m fcd b· z

co

u.

O

Z «

4J >03

U

Z z

OJ

Z z

Z

Z z

LL

CO

Z

O co co

Z o

o- co as o co oo co as a>

r·OC

co oo co

O □C

Tabela

oc cc ocr >M

OJ 04

CM

I 0

CM

X 0

I

i

X

0

i o

o I

X 0

CO X

J?

J7?

I 0

O 0

< JO

> JT>

jro

X υ <4 X o

M”

co

Q O

JO

i?

CM

04 I 0

Ol X 0

Osi

CM

04

OJ

04 X O

CM

O

X 0

I 0

I O

X 0

I 0

	04	04		04
I	X	X	χ	X
σ> ω z	9 cn	9 cn	z cn	O cn 9 cn

z 04

z 1

o

z Ol

0

Z 04

z

o

z

04

a

11

04

N

04

Ol

X

I

X

I

X

I

X

0

O

0

O

0

O

0

Φ

v

5

2

X

O

X

I

O

I

X

O

X

S i

OD □

CO

D cg

□ cg

□ co

I

co LL O

S 0. c

X

5 cg

□ co

X

cn CL O

0 K» 0. c

<u

Φ

«J

φ

04

5

04

2

04

2

04

2

04

I

X

I

X

I

X

I

z

0

Z

z

Z

z

Z

0

z

Z

n	cn	d 0	cn	cn	Ol O	cn	en	a 0 _	cn
I	X		X	X	θ-	X	I	n^{2 1}	X
υ	O	CL	O	O	α	O	O	i 0	O

CM <*> σ» v U> cn o>

v£> rcn cn oq cn o «— σ> σ» o o

M- CM CM

CM CO «3·

O O O

CM CM CM

5 CH3 NH₂ nProp CN iBut H CH₂-N S -(CH₂)₄2 06 C^h3 θ^Η CF₃ CN iProp H CH₂-N S (CH₂)₃· i

co či

I O X o

II

X o

čj

X o

CJ

X o

i o

II 'n

X

O o

ČJ

X o

Jrt

Ti Tj X X o o (

n

Ti

X o

ČJ

X o

I

X o

II

X o

ČJ

X o

ČJ

X o

I

X o

n

X

O čl

I

O

I

ČJ

X

O

X o

n *rt

X o

o

ČJ

X o

( jg

CJ

X

O n

Tl x

o

Tabela 8 (nadaljevanje) co

X c·

X

U)

X

CJ

X >n

	CJ		CJ				CJ
X z	I O	cn	X O	cn	X z	ω	X O	cn	ω
z	o	z	O	o	z	z	o	z	z
ČJ	II	ČJ	li	II	Čl	ČJ	II	Čl	ČJ
X	X	X	X	X	X	X	X	X	I
o	o	o	O	O	o	o	o	O	o
		Φ	ω	Φ			Φ	Φ	Φ
		2	2	2	Φ	Φ	2	2	2
X	X	O	O	O	2	2	O	O	O
		X
3	3	2 rt	3	3		3	3		X 2
co	ω	u_ c	cg	co	X	m	2	X	X
X							X
o							o
lil	z					z	I	z
O	o	X	X	X	X	o	o	o	X
						X	X
	**			rt		o	p
χ: X	3 co	□ ffi	JC X	X o	□ CO	k. X c	X c	3 2	I
O		o		Φ				φ
2	CJ	2	CJ	2	CJ	CJ		2
X	X	X	X	X	X	X	X	X	I
Z	z	Z	z	z	z	z	O	z	o
x o	o	rt	CL O	rt	rt	X o	o	X o	rt
h. Z*	I	X	o.	X	X	k.	X	c	X
(L	o	O	o	o	o	Q_	o	X	o
r«^	00	OJ	o		CJ	co	«a·	tn	O
O	o	o	T—			<—		τ-	T-
tM	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CM	CM	ου	CJ

Primeri za galenske dajalne oblike:

A) Tablete

Na tabletni stiskalnici stisnemo na običajen način tablete z naslednjo sestavo:

40 mg	snovi primera 1
120 mg	koruznega Škroba
13,5 mg	želatine
45 mg	mlečnega sladkorja
2,25 mg	Aerosil®-a (kemično čista silicijeva kislina v submikroskopsko
6,75 mg	fini porazdelitvi) krompirjevega škroba kot 6 %-no škrobno lepilo.
B) Dražeji
20 mg	snovi primera 4
60 mg	jedra mase
70 mg	zasladilne mase.

Masa jedra sestoji iz 9 delov koruznega škroba, 3 delov mlečnega sladkorja in 1 dela mešanega polimerizata vinilpirolidon-vinilacetat 60:40. Sladilna masa sestoji iz 5 delov trstnega sladkorja, 2 delov koruznega škroba, 2 delov kalcijevega karbonata in 1 dela smukca. Tako pripravljene dražeje nato opremimo s prevleko, ki je odporna proti želodčnemu soku.

Biološke raziskave - študije receptorske vezave

1) Test vezave P₃

Za študije vezave uporabimo klonirane mišje fibroblaste 1,3 CC1, ki eksprimirajo humane D₃-receptorje, ki jih dobimo pri Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 ZDA.

Priprava celic

Celice, ki eksprimirajo D₃, vzgojimo v RPMI-1640 z 10 % fetalnega telečjega seruma (GIBCO št. 041-32400 N); 100 E/ml penicilina in 0,2 % streptomicina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, ZDA). Po 48 urah celice speremo s PBS in inkubiramo 5 min s PBS, ki vsebuje 0,05 % tripsina. Nato nevtraliziramo z medijem in celice zberemo s centrifugacijo pri 300 g. Za lizo celic peleto na hitro speremo z liznim pufrom (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 10 % glicerinom) in nato inkubiramo v koncentraciji po 10⁷celic/ml liznega pufra 30 minut pri 4 °C. Celice centrifugiramo pri 200 g 10 minut in peleto shranimo v tekočem dušiku.

Testi vezave

Za test vezave D₃-receptorjev membrane suspendiramo v inkubacijskem pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂, 2 mM MgCl₂,10 μΜ kinolinola, 0,1 % askorbinske kisline in 0,1 % BSA) v koncentraciji približno 10⁶celic/250 μΐ testnega nastavka in inkubiramo pri 30 °C z 0,1 nM ¹²⁵jodsulpirida v prisotnosti ali odsotnosti testne snovi. Nespecifično vezavo določimo z 10'⁶M spiperona.

Po 60 minutah ločimo prosti in vezani radioligand s filtracijo preko filtra iz steklenih vlaken GF/B (Whatman, Vel.Britanija) na zbiralniku celic Skatron (Skatron, Lier, Norveška) in filter speremo z ledeno-hladnim Tris-HCl-pufrom, pH 7,4. Radioaktivnost, zbrano na filtrih, kvantitativno določimo s tekočinskim scintilacijskim števcem Packard 2200 CA.

Določitev K-vrednosti izvedemo z nelinearno regresijsko analizo s programom LIGAND.

2) Test vezave P₂

Priprave membran

a) Nucleus caudatus (govedo)

Iz govejih možgan odstranimo nucleus caudatus in speremo v ledeno-hladni

0,32 M raztopini saharoze. Po določitvi teže material zdrobimo in homogeniziramo v 5-10 volumnih raztopine saharoze s homogenizatorjem Potter-Elvehjem (500 obr/min). Homogenat centrifugiramo pri 300 g 15 minut (4 °C) in nastali preostanek podvržemo nadaljnjemu 15-minutnem centrifugiranju pri 40000 g. Nato ostanek 2-krat speremo s 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s ponovnim suspendiranjem in centrifugiranjem. Membrane do uporabe shranimo v tekočem N₂.

b) Striatum (podgana)

Striatume Sprague-Dawley podgan speremo v ledeno-hladni 0,32 M raztopini saharoze. Po določitvi teže dele možgan homogeniziramo v 5-10 volumnih raztopine saharoze z homogenizatorjem Potter-Elvehjem (500 obr/min). Homogenat centrifugiramo pri 40000 g 10 minut (4 °C), nato ostanek speremo s 50 mM Tris-HCl, 0,1 mM EDTA in 0,01 % askorbinske kisline, večkrat s ponovnim suspendiranjem in centrifugiranjem (pH 7,4). Sprani ostanek ponovno suspendiramo z zgoraj navedenim pufrom in inkubiramo 20 minut pri 37 °C (zaradi razgradnje endogenega dopamina). Nato membrane dvakrat speremo s pufrom in zamrznemo v porcijah v tekočem dušiku. Membranski pripravek je stabilen največ 1 teden.

Test vezave

a) ³H-spiperon (D_2nizek)

Nucleus caudatus-membrane prevzamemo v inkubacijski pufer (mM: TrisHCl 50, NaCI 120, KC15, MgCl₂ 1, CaCl₂ 2, pH 7,4). Pripravimo različne nastavke s po 1 ml:

; celokupna vezava: 400 μg membrane + 0,2 nmol/1³H-spiperona (Du Pont de Nemours, Net-565).

Nespecifična vezava: kot nastavki za celokupno vezavo + 10 μΜ (+)butaclamola.

preizkušana snov: kot nastavki za celokupno vezavo + naraščajoče koncentracije preizkušane snovi.

Po izvedeni 60 minutni inkubaciji pri 25 °C, nastavke filtriramo preko filtra z steklenih vlaken GF/B filtra (Whatman, Vel.Britanija) na zbiralniku celic

Skatron (Firma Zinsser, Frankfurt) in filtrat speremo z ledeno-hladnim 50 mM Tris-HCl-pufrom pH 7,4. Radioaktivnost, zbrano na filtrih, kvantitativno določimo s tekočinskim scintilacijskim števcem Packardovim 2200 CA.

Določitev Κ.-vrednosti izvedemo z nelinearno regresijsko analizo s programom LIGAND ali s preračunavanjem IC₅₀-vrednosti s pomočjo formule Chenga in Prusoffa.

b) ³H-ADTN (D . .)

Striatumske membrane prevzamemo v inkubacijski pufer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4,1 mM MnCl₂ in 0,1 % askorbinska kislina).

Pripravimo različne nastavke s po 1 ml.

celokupna vezava: 300 μ-g mokre teže + 1 nM ³H-ADTN (Du Pont de Nemours, sinteza za kupca) + 100 nM SCH 23390 (zasedba D^ receptorjev).

Nespecifična vezava: kot nastavki za celokupno vezavo + 50 nM spiperona.

Po izvedeni 60 minutni inkubaciji pri 25 °C nastavke prefiltriramo preko filtra iz steklenih vlaken GF/B (Whatman, Vel.Britanija) na zbiralniku celic Skatron (firma Zinsser, Frankfurt) in filter speremo z ledeno-hladnim 50 mM Tris-HC pufrom, pH 7,4. Radioaktivnost zbrano na filtru kvantitativno določimo s tekočinskim scintilacijskim števcem Packarodovim 2200 CA.

Ovrednotenje izvedemo kot spodaj a).

Spojine v smislu izuma kažejo v teh testih zelo dobre afinitete in visoke selektivnosti glede na D₃-receptor. Dobljene vrednosti so za reprezentativne spojine predstavljene v naslednji tabeli 9.

Tabela 9

Receptorska vezava

Primer št.

θ₃ ¹²⁵ J-sulpirid

K.[nM] d₂ ³H-spiperon

K[nM] selektivnost

10	4,5	219	49
15	8,8	517	58
24	1,8	120	67
41	8,1	1500	185
42	13,4	2450	182
37	1,7	300	176

Za primerjavo spojino s formulo

(US 4,577,020; primer 3) podvržemo gornjemu testu vezave D_y Ugotovimo K vrednost 4100 [nM], se pravi, da spojina praktično ne poseduje afinitete za D₃receptor.

Claims

Patentni zahtevki

1. Triazolne spojine s formulo I:

N-N ,’ΛΧ ^kN'

I

A-B-Ar kjer

A stoji za nerazvejano ali razvejano Cj-C^-alkilensko skupino, ki lahko v danem primeru obsega vsaj eno skupino, ki je izbrana izmed O, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, C₃-C₆-cikloalkilena ali dvojne ali trojne vezi,

B stoji za ostanek s formulo:

R¹ stoji za H, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-C₆-cikloalkil ali Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC^Cg-alkilom ali halogenom;

R² poseduje pomene, navedene za R¹, ali stoji za CF₃, SR³, halogen ali CN;

R³ stoji za H ali C^Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC^Cgalkilom, fenilom ali halogenom;

R⁴ poseduje pomene, ki so navedeni za R³, ali stoji za COR³ ali CO₂R³;

Ar stoji za fenil, piridil, pirimidil ali triazinil, pri čemer ima lahko Ar v danem primeru enega do štiri substituente, ki so neodvisno drug od drugega izbrani izmed OR⁴, C^Cg-alkila, C₂-C₆-alkenila, C₂-C₆-alkinila, halogena, CN, CO₂R³,

NO₂, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂ 5- ali 6-členskega karbocikličnega, aromatskega ali nearomatskega obroča in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ali nearomatskega obroča z 1 do 3 heteroatomi, ki so izbrani izmed O, S in N, pri Čemer je lahko karbociklični ali heterociklični obroč v danem primeru substituiran z C^Cg-alkilom, halogenom, OC^Cg-alkilom, OH, NO₂ ali CF₃ in pri čemer je lahko Ar v danem primeru kondenziran tudi s karbocikličnim ali heterocikličnim obročem zgoraj definirane vrste, z izjemo spojine s formulo:

N-N ^ΗΟ~®χ_ΜΛ-ΐΗ₂ΟΗ₂ΟΗ_ί-Ν^Λ^'Ν

0h₂CHj kakor tudi njihove soli s fiziološko prenesljivimi kislinami

Cl
2. Spojine po zahtevku 1 s formulo I, označene s tem, da

R¹ stoji za H, CO₂R³, NR³R⁴, OR⁴ ali C^Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cg-alkilom ali halogenom;

R³ stoji za H ali Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cgalkilom ali halogenom;

Ar stoji za fenil, piridil, pirimidil ali triazinil, pri čemer ima lahko Ar v danem primeru enega ali dva substituenta, ki sta neodvisno eden od drugega izbrana izmed OR⁴, CfC8-alkil, halogena, CN, CO2R³, NO2, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂, 5- ali 6-členskega karbocikličnega, aromatskega ali nearomatskega obroča in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ali nearomatskega obroča z 1 do 3 heteroatomi, ki so izbrani izmed O, S in N, pri čemer je lahko karbociklični ali heterociklični obroč v danem primeru substituiran z Cj-Cg-alkilom, halogenom, OC^Cg-alkilom, OH, NO₂ ali CF₃ in pri čemer je lahko Ar v danem primeru kondenziran tudi s karbocikličnim ali heterocikličnim obročem zgoraj definirane vrste, in posedujejo A, B, R² in R⁴ pomene, navedene v zahtevku 1.
3. Spojine po zahtevku 1 ali 2 s formulo I, označene s tem, da A stoji za Cj-C^alkilen, ki v danem primeru obsega vsaj eno skupino, ki je izbrana izmed O, S, NR³, cikloheksilena in dvojne ali trojne vezi.
4. Spojine po enem od zahtevkov 1 do 3 s formulo I, označene s tem, da

R¹ stoji za H, OR⁴, pri čemer R⁴ stoji za H ali Cj-Cg-alkil, C₃-C₆-cikloalkil ali CjCg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cg-alkilom ali halogenom;

R² stoji za H, Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cgalkilom ali halogenom, NR³R⁴, pri čemer stojita R³ in R⁴ neodvisno eden od drugega za H, fenil-Cj-Cg-alkil ali Cj-Cg-alkil, OR⁴, pri čemer stoji R⁴ za /C8-alkil, ali CF₃; in

Ar stoji za fenil, piridil ali pirimidil, ki ima v danem primeru en, dva, tri ali štiri substituente, ki so izbrani izmed H, Cj-C₈-alkila, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC^Cg-alkilom ali halogenom, OR⁴, pri čemer R⁴ stoji za H, C^Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC^Cg-alkilom ali halogenom, CHF₂, CF₃, CN, halogena, C₂-C₆-alkenila, C₂-C₆-alkinila, C₅-C₆cikloalkila, fenila, naftila in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ostanka z 1 do 3 heteroatomi, izbranimi izmed O, N in S.
5. Spojine po enem od zahtevkov 1 do 3 s formulo I, označene s tem, da

R¹ stoji za H ali CjCg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cgalkilom ali halogenom;

R² stoji za H, Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OC^Cgalkilom ali halogenom, NR³R⁴, pri čemer R³ in R⁴ neodvisno eden od drugega stojita za H ali Cj-Cg-alkil, OR⁴, pri čemer R⁴ stoji za H ali Cj-Cg-alkil, ali CF₃;

A stoji za C₁-C₁₀-alkilen, ki v danem primeru obsega en kisikov ali žveplov atom ali skupino NR³, pri čemer je R³ kot je definirano zgoraj;

Ar stoji za fenil, ki obsega enega do štiri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed H, CN, SR³, halogena, Cj-C₈-alkila, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-C₈-alkilom ali halogenom, fenila, naftila,

OR⁴, NO2, NR³R⁴, CHF2 in CF₃, pri čemer posedujeta R³ in R⁴ navedene pomene.
6. Spojine po zahtevku 5 s formulo I, označene s tem, da

A stoji za SC₃-C₁₀-alkilen, OC₃-C₁₀-alkilen ali NR³-C3-C10-alkilen, pri čemer R³stoji za H ali /-Cg-alkil;

R¹ stoji za H ali /-Cg-alkil;

R² poseduje pomene, ki so navedeni v zahtevku 5;

stoji za

K ali

Ar stoji za fenil, ki ima enega do štiri substituente, ki neodvisno eden od drugega stojijo za H, /-Cg-alkil, O/-C₈-alkil, CHF₂, CF₃ ali CN.
7. Spojine po zahtevku 6, označene s tem, da ima Ar enega ali dva substituenta, ki se nahajata na položaju-3 oz. položaju-5, pri čemer je en substituent CF₃, CHF₂ ali /Cg-alkil in je drugi substituent H ali Cj-Cg-alkil.
8. Spojine po zahtevku 1 s formulo I, označene s tem, da

Ar stoji za pirimidinil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed H, Cj-Cg-alkila, fenila, naftila, C₅-C₆-cikloalkila, OH, OCj-Cg-alkila, halogena, CN, CF₃, CHF₂ in 5- ali 6-členskega heterocikličnega, aromatskega ostanka z 1 do 3 heteroatomi, izbranimi izmed O, N in S;

R¹ stoji za H ali Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, O/-C_galkilom ali halogenom;

R² stoji za H, NR³R⁴ ali OR⁴, pri čemer stojita R³ in R⁴ neodvisno eden od drugega za H, /-Cg-alkil ali fenil-/-C_g-alkil;

A stoji za /-C_1(J-alkilen, ki v danem primeru obsega vsaj eno skupino, ki je izbrana izmed O, S, NR³, pri čemer R³ stoji za H ali /-/-alkil, in dvojne ali trojne vezi; in je B kot je definirano v zahtevku 1.
9. Spojine po zahtevku 1 s formulo I, označene s tem, da

Ar stoji za piridinil, ki ima enega do štiri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed H, Cj-Cg-alkila, fenila, naftila, OH, OCj-Cg-alkila, halogena, CF₃, CN, C₂-C₆-alkenila, C₂-C₆-alkinila in 5- ali 6-členskega, heterocikličnega aromatskega ostanka z 1 do 3 heteroatomi, izbranimi izmed O, N in S;

R¹ stoji za H, C^Cg-alkil, C₃-C₆-cikloalkil ali OR⁴, pri čemer R⁴ stoji za H ali CjCg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cg-alkilom ali halogenom; in so R², A in B definirani kot v zahtevku 8.
10. Postopek za pripravo spojin po enem od predhodnih zahtevkov, označen s tem, da

i) spojino s splošno formulo II

N-N

R

I kjer stoji Υ¹ za običajno odhodno skupino, presnovimo s spojino s splošno formulo III

H-B-Ar za pripravo spojine s formulo I, kjer A obsega kisikov ali žveplov atom ali NR³:

a) spojino s splošno formulo IV:

N-N kjer Z¹ stoji za O, S ali NR³ in stoji A¹ za C₀-C_lg-alkilen, presnovimo s spojino s splošno formulo VI

Y¹-A²-B-Ar kjer ima Υ¹ zgoraj navedene pomene in stoji A² za Cj-C^-alkilen, pri čemer imata A¹ in A² skupaj 1 do 18 ogljikovih atomov;

iii) za pripravo spojine s formulo I, kjer A obsega skupino COO ali CONR³:

a) spojino s splošno formulo VII

N—N

N'

R¹ ^kA’COYkjer Υ² stoji za OH, OCj-C^alkil, Cl ali skupaj s.CO stoji za aktivirano karboksilno skupino in ima A¹ zgoraj navedene pomene presnovimo s spojino s formulo VIII:

Z‘-A²-B-Ar kjer ima A² zgoraj navedene pomene in stoji Z¹ za OH ali NHR³, iv) za pripravo spojine s formulo I, kjer A obsega skupino OCO ali NR³CO:

a) spojino s formulo IV

N-N

2 / K 1 r^^h^^a-z’ h R¹ kjer Z¹ stoji za O ali NR³, presnovimo s spojino s formulo X:

Y²CO-A²-B-Ar kjer imata A² in Y² zgoraj navedene pomene, pri čemer imajo v gornjih formulah R¹, R², A, B in Ar v zahtevku 1 navedene pomene.
11. Farmacevtsko sredstvo, označeno s tem, da vsebuje vsaj eno spojino s formulo I

N-N ,’XX

N'

R¹ ‘A-B-Ar

A stoji za nerazvejano ali razvejano Cj-C^-alkilensko skupino, ki lahko v danem primeru obsega vsaj eno skupino, ki je izbrana izmed O, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, C₃-C₆-cikloalkilena ali dvojne ali trojne vezi,

B stoji za ostanek s formulo:

R¹ stoji za H, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-C₆-cikloalkil ali Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cg-alkilom ali halogenom;

R² poseduje pomene, navedene za R¹, ali stoji za CF₃, SR³, halogen ali CN;

R³ stoji za H ali C,-C_s-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cgalkilom, fenilom ali halogenom;

R⁴ poseduje pomene, navedene za R³, ali stoji za COR³ ali CO₂R³;

Ar stoji za fenil, piridil, pirimidil ali triazinil, pri čemer ima Ar lahko v danem primeru enega do štiri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed OR⁴, Cj-Cg-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halogena, CN, CO2R³, NO2, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂ 5- ali 6-členskega karbocikličnega, aromatskega ali nearomatskega obroča in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ali nearomatskega obroča z 1 do 3 heteroatomi, ki so izbrani izmed O, S in N, pri čemer je lahko karbociklični ali heterociklični obroč v danem primeru substituiran z Cj-Cg-alkilom, halogenom, OCj-Cg-alkilom, OH, NO₂ ali CF₃ in pri čemer je lahko Ar v danem primeru kondenziran tudi s karbocikličnim ali heterocikličnim obročem zgoraj definirane vrste, ali njena sol s fiziološko prenesljivimi kislinami, v danem primeru skupaj s fiziološko sprejemljivimi nosilci in/ali pomožnimi snovmi.
12. Uporaba vsaj ene spojine s formulo I

N-N

N A-B-Ar R» kjer

A stoji za nerazvejano ali razvejano Cj-Cjg-alkilensko skupino, ki v danem primeru obsega vsaj eno skupino, ki je izbrana izmed O, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, C₃-C₆-cikloalkilena ali dvojne ali trojne vezi,

B stoji za ostanek s formulo:

ali

R¹ stoji za H, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-C₆-cikloalkil ali Cj-Cg-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cg-alkilom ali halogenom;

R² poseduje pomene, navedene za R¹, ali stoji za CF₃, SR³, halogen ali CN;

R³ stoji za H ali C₍-C₈-alkil, ki je v danem primeru substituiran z OH, OCj-Cgalkilom, fenilom ali halogenom;

R⁴ poseduje pomene, navedene za R³, ali stoji za COR³ ali CO₂R³;

Ar stoji za fenil, piridil, pirimidil ali triazinil, pri čemer ima Ar lahko v danem primeru enega do štiri substituente, ki so neodvisno eden od drugega izbrani izmed OR⁴, Cj-Cg-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halogena, CN, CO2R³, NO2, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂ 5- ali 6-členskega karbocikličnega, aromatskega ali nearomatskega obroča in 5- ali 6-členskega heterocikličnega aromatskega ali nearomatskega obroča z 1 do 3 heteroatomi, ki so izbrani izmed O, S in N, pri čemer je karbociklični ali heterociklični obroč lahko v danem primeru substituiran z C^Cg-alkilom, halogenom, OC_XCg-alkilom, OH, NO₂ ali CF₃ in pri čemer je lahko Ar v danem primeru kondenziran tudi s karbocikličnim ali heterocikličnim obročem zgoraj definirane vrste, ali njene soli s fiziološko prenesljivimi kislinami za pripravo farmacevtskega sredstva za zdravljenje bolezni, ki se odzivajo na dopamin D₃-receptorske ligande.