DE3149578A1

DE3149578A1 - 7-acylaminocephalosporansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3149578A1
Application number: DE19813149578
Authority: DE
Inventors: Shigetaka Kawanishi Nishino; Fumio Shimojo; Keiji Nara Takai; Hisashi Osaka Takasugi; Takao Kawanishi Takaya; Tsutomu Osaka Teraji; Ikuo Toyonaka Ueda
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-12-15
Filing date: 1981-12-15
Publication date: 1982-09-09
Also published as: GB2092575A; GB2092575B; AT376983B; ATA536881A; FR2496106A1; IT8125581A0; DK554481A; NL8105658A; SE8107520L; FR2496106B1; GR76690B; IT1142096B; ES507942A0; ES8303422A1; US4477447A

Description

Beeehre!bung

7-Acylaminocephalospransäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, und pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue 7~Aeylaminocephalosporansäurederivate und pharmazeutisch, brauchbare Salze davon.

Insbesondere betrifft sie 7-Acylaminocephalosporansäurederivate und pharmazeutisch brauchbare Salze davon, die eine antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und ein Verfahren zu deren therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen und von Tieren.

Dementsprechend ist ein Ziel der Erfindung die Bereitstellung neuer 7-Acylaminocephalosporansäurederivate und pharmazeutisch brauchbarer Salze davon, die hochaktiv gegen zahlreiche pathogene Mikroorganismen sind und brauchbar sind als antimikrobielle Mittel, insbesondere zur oralen Verabreichung.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Acylaminocephalosporansäurederivaten und Salzen davon.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als aktive Bestandteile die 7-Acylaminocephalosporansäurederivate und pharmazeutisch brauchbare Salze davon enthält.

Ein weiteres Ziel dor Erfindung iot die Bereitetellung eines Verfahrens zur Verwendung der

ι /. ■' · 7 ■:>

7-Acylaminocephalösporansäurederivate und pharmazeutisch, brauchbaren Salze davon bei der Behandlung von infektiösen Erkrankungen durch pathogene Mikroorganismen des Menschen-und von Tieren.

Die erfindungsgemäßen 7-Acylaminocephalosporansäurederivate weisen die syn-Konfiguration auf, sind neu und können dargestellt werden durch folgende allgemeine Pormel:

COOR'

worin

R Amino oder geschütztes Amino- ist, und ' E Dialkanoyloxy(niedrig)-alkyl; Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cycloalkylcarbonyloxy und heterocyclischen Gruppen; Niedrigalkoxycarbonyloxy-(niedrig)-alkyl; Azido(niedrig)-alkoxycarbonyloxy-(niedrig)-alkyl; Aroyloxy(niedrig)-alkyl; Höheralkanoyloxy(niedrig)-alkyl; Phthalidyl; oder Phthalidyliden(niedrig)-alkyl ist,
■ Έ? Niedrigalkyl ist,
γ Thio (-S-) oder SuIfinyl ..(-SO-) ist, und die unterbrochene Linie 2- oder 3-Cephem-Kerne anzeigt.

Unter den Verbindungen (I) sind die Verbindungen (Ia) "besonders brauchbar als antimikrobielle Mittel und können dargestellt werden durch die folgende Formel:

(Ia) ^W1V COOR⁷'

E Amino oder geschütztes Amino ist,

worm

A
O

R Dialkanoyloxy(niedrig)~alkyl; Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen von Hydroxy, geschütztem Hydroxy,.Alkoxy, Carboxy, CycloB-lkylcarbonyloxy und heterocyclischen Gruppen; •Hiedrigalkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl; Azido- · (niedrig)-alkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl; Aroyloxy(niedrig)-alkyl; Höheralkanoyloxy(niedrig)-alkyl; Phthalidyl; oder Phthalidyliden(niedrig)-alkyl ist, und
Br Niedrigalkyl ist.

Geeignete pharmazeutischebrauchbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind übliche, nichttoxische Salze und können ein Salz mit einer Base oder ein Säure additions s al-z umfassen, wie ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Alkalimetallsalz

(z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.), ein Ammoniumsalζ; ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein organisches Aminsalz (z. B. Tri-r.' äthy1aminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Äthanolaminsalz, Triäthanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz, usw.), usw; ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, usw.); ein organisches

jfC

Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Additionssalz (z. B. iOrmiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, usw.); ein Salz mit einer "basischen oder sauren Aminosäure (2. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw.); und dergleichen. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon hergestellt werden nach Verfahren, wie sie durch folgende Reaktionsschemen veranschaulicht werden.

Verfahren 1:

oder ein Salz davon

COOR²
(D
oder ein Salz davon

O i / "■ 'ΊΟ

/ΙΊ-

Verfahren 2;

S.

K-^, C-CONH —r—f j!

^υκ COOR^

• (Ib)"
¹⁰ oder ein Sa-lz davon

Oxidation N____ C-CONH-

iR-

(Ic) . ^COOr2

odea? ein Salz davon

Verfahren 3 ·

_Νj-CONH

²⁶ Τ

>CONH

.'CIc)
oder ein Salz davon

J, Reduktion

^^R COOR²

(la)

. oder ein Salz davon

■' 1 / -ι"'"¹

Verfahren 4:

C-CONH

COOR

oder ein Salz davon

Entfernen der Carboxylschutzgruppe in Rf

CIe) ■ oder ein Salz davon

Verfahren 5>:

C-CONH-

oder ein Salz davor

COOR Entfernen der Hydroxyschutzgruppe in R^

I COOR^

oder ein Salz davon

O i 'v

Verfahren 6:

R-^-C-CONH-

Or³

... (ft) ^% "on² ■

oder ein Salz davon

. ... I Entfernen der Aminoschutz-

- . i gruppe in R^

Ν—τ—C-CONH-

-N-

¹ 2

COOR

öder ein Salz·davon

worin R , E , R und T jeweils wie vorstehend definiert sind,

R geschütztes Amino ist,
a

.R geschütztes Carboxy(niedrig)-alkyl ist, a

Rf Carboxy(niedrig)-alkyl ist,
R^ Di(geschütztes Hydroxy)-(niedrig)-alkyl ist, oder

p ' ■

Rj Dihydroxy(niedrig)~alkyl ist,

X Hydroxy oder sein reaktives Derivat ist und die unterbrochene Linie 2- oder 3-Cephem-Kerne anzeigt.

Für die vorstehende und nachfolgende Beschreibung der Erfindung werden geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen in den Rahmen der Erfindung fallenden Definitionen im folgenden genauer erläutert.

Der Ausdruck "niedrig" soll eine Gruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und der Ausdruck "höher" soll eine Gruppe mit 7 his 20 Kohlenstoffatomen

bezeichnen, falls nicht anders angegeben«.

Eine geeignete "geschützte Amino"-Gruppe kann eine Aminogruppe umfassen, die substituiert ist durch, eine übliche Aminoschutzgruppe, die in Penicillin- und Cephalosporinverbindungen verwendet wird, beispielsweise Acyl· wie nachstehend erwähnt, Ar(niedrig)-alkyl, wie Mono- (oder Di- oder Tri)-phenyl(niedrig)-alkyl ' (ζ. B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl, usw.), ffiedrigalkoxycarbonyl(niedrig)-alkyliden oder sein Enamintautomeres (z. B. i-Methoxycarbonyl-T-propen-2-yr, usw.), Di (niedrig)-alkyl aminomethyl en (z. B. Dimethyl-.aminomethylen, usw.), usw..

Geeignetes "Acyl" kann ein aliphatisch.es Acyl, ein aromatisches Acyl, ein heterocyclische Acyl und ein aliphatisches Acyl, substituiert mit einer oder mehreren aromatischen oder heterocyclischen Gruppen umfassen. .

Das aliphatisch^ Acyl kann gesättigte, ungesättigte acyclische oder cyclische Gruppen umfassen, wie Niedrigalkanoyl (z. B. IPormyl, Acetyl," Propionyl, Butyryl, Isobütyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw.), Niedrigalkansulfonyl (z. B. Mesyl, A'thansulfonyl, Propansulfonyl, usw.), Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, usw.), Niedrigalkenoyl . (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, usw.), (0,-G,-,)-Cycloalkancarbonyl (z. B. Cyclohexancarbonyl, usw.), Amidino, und dergleichen.

Das aromatische Acyl kann umfassen Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, usw.), Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl, usw.), und dergleichen.

3 1 A

Heterocyclisches Acyl kann umfassen Heterocyclocarbonyl (ζ. B. Faroyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Ison'icotinoyl, Thiazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl, Tetrazolyl-' carbonyl, usw.)» und dergleichen.

Die aliphatisch^ Acylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere aromatische Gruppen, kann umfassen Ar(ni.edrig)alkanoyl wie Phenyl(niedrig)-alkanoyl

(z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylhexanoyl, usw.), Ar(niedrig)-alkoxycarbonyl wie Phenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, usw.), Phenoxy(niedrig)~alkanoyl (z. B.

Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, usw.), und dergleichen«

Die aliphatisch^ Acylgruppe, substituiert mit einer oder mehreren heterocyclischen Gruppen, kann umfassen Thienylacetyl,' Imidazolylacetyl, Furylacetyl, Tetra-2Ö zolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolyläcetyl, Thienylpropionyl, Thiadiazolylpropionyl, und dergleichen.

Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, wie Kiedrigalkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, usw.), Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Uiedrigalkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, usw.), Efiedrigalkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio , Isopropylthio , Butylthio, Pentylthio , Hexylthio, usw.), Nitro und dergleichen und vorzugsweise kann Acyl mit einem oder mehreren solchen·Substituenten Mono- (oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)-alkanoyl (z. B. Ohloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, usw.), Mono- (oder Di- oder Tri-) halogen(niedrig)-alkoxycarbonyl (z. B.

Chlormethoxycarbonyl, Dichlormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, usw.) , Nitro (oder Halogen oder Niedrigalkoxy)phenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl (z. B.

NitrobenzyloxycarbOnyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, usw.), und dergleichen sein.

Ein geeigneter "Alkanoyloxy"-Eest in dem Ausdruck "Dialkanoyloxy(niedrig)-alkyl". kann Jormyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, oder dergleichen und vorzugsweise (G_/,-C.-₀)-Alkanoyloxy umfassen. ·

Ein geeigneter "Niedrigalkyl"-Eest in den Ausdrucken "Dialkanoyloxy(niedrig)-alkyl", "geschütztes Garboxy-(niedrig)-alkyl", "Carboxy(niedrig)-alkyl", "Di(geschütztes Hydroxy)-(niedrig)-alkyl".und "Dihydroxy-(niedrig)-alkyl" kann Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder dergleichen, und vorzugsweise (C^-C^)-Alkyl umfassen. " "

Geeignetes "Alkyl" kann umfassen geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isppentyl, Eeopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, ündecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl,

³^ Pentadecyl oder dergleichen und vorzugsweise (C.-C.q)-Alkyl.

Geeignetes "geschütztes Hydroxy" und "geschützte Hydroxy"-Reste in dem Ausdruck "Di(geschütztes Hydroxy)-(niedrig)-alkyl" kann eine Hydroxygruppe umfassen, geschützt mit einer üblichen Schutzgruppe,- beispielsweise mit einer Ketonverbindung, wie

Di(niedrig)-alkylketon (z. B. Aceton, Äthylmethylketon, Methyl-n-propylketon, Diäthylketon, 2-Hexanon, 3-Hexanon, tert.-Butylmethylketon, usw.), Cyclohexanon, Biacetyl, Acetylaceton, Acetophenon, Propiophenon, Benzophenon, oder dergleichen.

Geeignetes "Alkoxy" kann gerades oder verzweigtes AIkoxy mit 1 "bis 15 Kohlenstoffatomen umfassen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentylöxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decylöxy, Undecyloxy, Dodecyloxy, Tridecyloxy, Tetradecyloxy, Pentadecyloxy, oder dergleichen und vorzugsweise (C^-C^₂)-Alkoxy.

Geeignetes "geschütztes Carboxy" und "geschützte Carboxy"~Heste in dem Ausdruck "geschütztes Carboxy(niedrig)-alkyl" kann verestertes Carboxy umfassen, wie Niedrigalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, usw.), Mono (oder Di- oder Tri-) phenyl-(niedrig)-alkoxycarbonyl, das eine Nitrogruppe haben kann (z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycärbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, ■ Trityloxycarbonyl, usw.), oder dergleichen.

Geeignetes "Cycloalkylcarbonyloxy" kann (C,-Cg)-Cycloalkylcarbonyloxy wie Cyclopentylcarbonyloxy, Cyclohexylcarbonyloxy, Cycloheptylcarbonyloxy oder dergleichen und vorzugsweise (C,--C₆)-Cycloalkylcarbonyloxy . umfassen. ·■

Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" kann eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder polycyclisch^ heterocyclische Gruppe umfassen, die mindestens ein Heteroatom enthält, wie ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dergleichen, und eine besonders.

"bevorzugte heterocyclische Gruppe kann eine heterocyclische Gruppe sein, wie eine 3- "bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- oder 6-gliedrige) neteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 4 Stickstoff atome, "beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und deren IT-Oxide, Dihydropyridyl, .Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (ζ. B. 4H-1,2,4~Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H~1,2,3-Triazolyl, usw.)i Tetrazo-IyI (z. B. IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, usw.), usw.; oder dergleichen. ·

Geeignetes "Niedrigalkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl" kann umfassen Methoxycarbonyloxymethyl, Ithoxycarbonyloxymethyl, 2-Methoxycarbonyloxyäthyl, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl, I-Isopropoxycarbonyloxyathyl, und dergleichen.

Geeignetes "Azido(niedrig)-alkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl" kann umfassen Azidomethoxycarbonyloxymethyl, 2-Azidoäthoxycarbonyloxymethyl, Λ-(2-Azidoäthoxycarbonyloxy)-äthyl, 2-(2-Azidoäthoxycarbonyloxy)-äthyl, und dergleichen.

Geeignetes "Aroyloxy(niedrig)-alkyl" kann umfassen BenzoyloxyCniedrig)-alkyl, (ζ. B. Benzoyloxyme'thyl, 1-Benzoyloxyäthyl, usw.), Toluoyloxy(niedrig)-alkyl (ζ. B. Toluoyloxymethyl, 1-Toluoyloxyäthyl, usw.), und dergleichen.

Geeignetes "Höheralkanoyloxy(niedrig)-alkyl" kann umfassen 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl, Tridecanoyloxymethyl, Octanoyloxymethyl, Tetradecanoyloxymethyl, Tetradecanoyloxyäthyl, und dergleichen. . ' ■

Geeignetes "Phthalidyliden(niedrig)-alkyl" kann umfassen 3-Phthalidylidenmethyl, 1-(3-Phthalidyliden)-äthyl, 2-(3-Phthalidyliden)-äthyl, 1-(3-Phthalidyliden)-propyl,

2-(3-Phthalidyliden)-propyl, 3-(3-Phthalidyliden)-propyl, 1-(3-Phthalidyliden)-butyl, 2-(3-Phthalidyliden)-butyl, 3-(3-Phthalidyliden)-butyl, 4-(3-Phthalidyliden)-butyl, 1~(3-Phthalidyliden)-heptyl, und dergleichen.

Ein geeignetes "reaktives Derivat von Hydroxy" für X ■ kann einen Säurerest wie Halogen (2. B. Chlor, Brom, Jod, usw.), Sulfonat, Sulfat oder dergleichen umfassen.

ρ
Bevorzugte Beispiele für R können sein Dialkanoylöxy-(niedrig)-alkyl (ζ. B. Diacetoxymethyl, 1,,2-Diacetoxyäthyl, 1,2-Dinonanoyloxyäthyl, Λ,2-Dipropionyloxypropyl,· 1,3-Dipropionyloxypropyl, 1,3-Dihexanoyloxypropyl, 1,3-Dineptanoyloxypropyl, 1,3-Dioctanoyloxypropyl, 1,3-Dinonanoyloxypropyl, 1,3-Didecanoyloxypropyl, 1,3-Dinonänoyloxybutyl, 1,3-Dinonanoyloxypentyl, Λ ,3-DixLonanoyloxyhexyl, 2-Uonanoyloxy-1-nonanoyloxymethyläthyl, usw.) und besonders bevorzugt DxCC^-C.q)-alkanoyloxyCC^-C^-alkyl; Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, lieopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, usw.); "

Dihydroxy(niedrig)-alkyl (ζ. B. 1,2-Dihydroxyäthyl, Λ , 2-Dihydroxypropyl', Λ , 3-Dihydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Λ,2-Dihydroxybutyl, Λ ,3-Dihydroxybutyl, 1,4—D.ihydroxybutyl, 1,2-Dihydroxypentyl, Λ , 3-Dihydroxypentyl, usw.);

Di(geschütztes Hydroxy)-(niedrig)-alkyl viie C2,2-Di-(niedrig)-alkyl-i,3-dioxolan-A~ylJ-(niedrig)-alkyl z. B. (2,2-Dimethyl~-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-A-yl)-äthyl, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxo1an-4-yl)-propyl, (2,2~Diäthyl~1,3-dioxolan-4-yl)-methyl, (2,2-Dipropyl-1,3- dioxolan-4-yl)-butyl, (2-Methyl-2-äthyl-'1,3-dioxolan-4-yl)-hexyl, usw, ; oder dergleichen;

Dialkoxy(niedrig)-alkyl (z. B-. Dimeth.oxymetb.yl, 1,2-dimethoxyäthyl, 1,2-Dipropoxyäthyl, 1,3-Dimethoxypropyl, 1,3-DiRtIiOXyPrOPyI, 1,3-Diisopropoxypropyl, 1.,3-Ditert.-butoxypropyl, 1 ,3-Dipentyloxypropyl, 1,3-Diheptyloxypropyl, 1,3-Dioctyloxypropyl, 1 , 3-Dinonanyloxypropyl, 1,3—Diundecyloxypropyl, 1,3-Diaodecyloxypropyl, 1,2-Dimethoxypropyl, 1,2-Dibutoxypropyl, 2,3-Diö ctyloxypro-Pyl» ^ ,4—Dibutoxybutyl, 2-Äthoxy~1-äth.oxymeth.yläth.yl, 2-Isopropoxy-i-isopropoxymetliylätliyl, 2-Butoxy-1-butoxymeth.ylath.yl, 2-tert. -Butoxy-1 -tert. -butoxymethyläthyl,2-0 ctyloxy-1-octyloxymethyläthyl, 2-Dodecyloxy-1-dodecyloxymethyläthyl, und dergleichen, und besonders bevorzugt DiC^-C^-alkoxyCC^-C^-alkyl;

Carboxy(niedrig)-alkyl (ζ. B. Carboxymethyl, Carboxyäthyl, 1-Carboxypropyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 1-Carboxybutyl, 2-Carboxybutyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, usw.); geschütztes Carboxy(niedrig)-alkyl wie verestertes Carboxy(niedrig)-alkyl oder dergleichen, und besonders bevorzugt Niedrigalkoxycarbonyl(niedrig)-alkyl (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Propoxycarboriylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylpropyl, i-tert.-Butoxycarbonylpropyl, 3-tert.-Butoxycarbonylpropyl, 5-tert.-Butoxycarbonylpentyl, usw.), Mono- (oder Di- oder Tri-)phenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl(niedrig)-alkyl, das eine liitrogruppe aufweisen kann (z. B. Benzyloxycarbonylmethyl, ^—Ifitrobenzyloxycarbonylmethyl, Benzhydryloxycarbonylmethyl, '2-Benzyloxycarbonyläthyl, 3- (4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-propyl, 3-Benzhydryloxycarbonylpropyl, 1-Benzhydryloxycarbonylpropyl, 5-Benzhydryloxycarbonylpentyl, 5- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-pentyl, 6- (4-Iiitrobenzyl-.

oxycarbonyl)-hexyl, Trityloxycarbonylmethyl, usw.) und dergleichen.

^r Il

Oycloalkylcar'bonyloxy(niedrig)-alkyl (ζ. B. Cyclobutylcarbonyloxymethyl, Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclopentylcarbonyloxyäthyl, Cyclopentylcarbonyloxypropyl, Cyclopentylcarbonyloxybutyl, Cyclopentylcarbonyloxypentyl, Cyclopentylcarbonyloxyhexyl, Cyclohexylcarbonyloxymetliyl, Cyclohexylcarbonyloxyäthyl, Cyclohexylcarbonyloxybutyl, Cyclohexylcarbonyloxypropyl, usw.) · und besonders bevorzugt (C,--Cg)--Cycloalkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyli

Heterocyclisch(niedrig)-alkyl wie ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heteromonocyclisch(niedrig)-alkyl enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome (z. B. Pyrrolylmethyl, Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl, Pyridyläthyl, Pyridylpropyl, Pyridylbutyl, Pyridylpentyl, Pyridylhexyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrimidinylpentyl, Triazolyläthyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylbutyl, Tetrazolylpentyl, usw.) und besonders bevorzugt Pyridyl(C_/,-Cg)-alkyl; Hiedrigalkoxycarbonyloxy(niedrig)~alkyl (z. B. Methoxycarbonyloxymethyl, Äthoxycarbonyloxymethyl, 2-Methoxycarbonyloxyäthyl, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl, 1-Methoxycarbonyl oxyäthyl,usw.) und besonders bevorzugt C_/,-C_z,-Alkoxycarbonyloxy(C^--C_z.)--alkyl, und besonders bevorzugt C.-C^-Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C.₃)-alkyl;

Azido(niedrig)-alkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl (z. B. Azidomethoxycarbonyloxymethyl, 2-Azidoäthoxycarbonyloxymethyl, ^<l-(2~Azidoäthoxycarbonyloxy)-äthyl, 2-(2-

SO Aζidοäthoxycarbonyloxy)-äthyl, usw.), und besonders bevorzugt Azido(C^-C^-alkoxycarbonyloxyCC.-C^-alkyl; Aroyloxy(niedrig)-alkyl wie Benzoyloxy(niedrig)-alkyl . (ζ. B. Benzoyloxymethyl, 1-Benzoyi-oxyäthyl, usw.), Toluoyloxy(niedrig)-alkyl (z. B. Toluoyloxymethyl, I-Toluoyloxyäthyl, usw.), und dergleichen und besonders bevorzugt Benzoyloxy(C,.~G₇)-alkyl;

Höheralkanoyloxy(niedrig)-alkyl (ζ. "B. 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl, Iridecanoyloxymethyl, Octanoyloxymethyl, Tetradecanoyloxymethyl, ^etradecanoyloxyäthyl·, usw.), und besonders "bevorzugt (Cn-C.g)-Alkanoyloxy(C^-C,)-alkyl·, · .

Phthalidyliden(niedrig)-alkyl (ζ. B. 3-Phthalidylidenmethyl, 1-(3-Phthalidyliden)-äthyl, 2, (3-Phthalidyliden)-äthyl, 1-(3-Ph.tlialidyliden)-propyl₎ a-Cj-Ph-thalidyliden)-propyl, 3-(3-Pfrthalidyliden)-propyl, 1-(3-Phthalidyl'iden)-"butyl, 2-(3-Plitlialidyliden)-butyl·, 3-(3-Plitlialidylid en) -"butyl, 4- ( 3-Pnthal idyl id en) -"butyl, Λ - ( 3-Pntlialidyliden)-3ieptyl, usw.)» und "besonders "bevorzugt Pnthalidyliden(C_i-C^)-alkyl, und Phthalidyl (z. B. 3-Pht]aalidyl·, usw.).

Geeignetes "Niedrigalkyl" für R^ kann Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen umfassen.

Die "Verfahren Λ bis 6 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden nachstehend genauer erläutert. · ■ 25

(1) Verfahren 1'

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt -werden durch Umsetzen der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit einem veresternden Mittel der Formel X-R (III), worin R und X jeweils wie vorstehend definiert sind.

Geeignete Salze der Verbindung (II) sind solche, wie sie als Beispiele für die Verbindung (I) angegeben wurden.

21.

Die Reaktion kann in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden wie einem Alkalimetall, z. B. Lithium, Natrium, Kalium, usw. , Erdalkalimetall, z. B. Calcium, usw. , Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, usw., Erdalkälimetallhydrid, z.B. Calciumhydrid, usw., Alkalimetallhydroxid, ζ. B. Natrium-.hydroxid, Kaiiumhydroxid, usw., Alkalimetallcarbonat,

IQ ζ. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, usw., Alkalimetallbicarbonat, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicar- ■ bonat, usw., Alkalimetallalkoxid, z. B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaiium-tert.-butoxid, usw., Alkalimetallalkansäure, z. B. Natriumacetat, usw., Trialkylamin,

z. B. Triäthylamin, usw., einer Pyridinverbindung (z.B. Pyridin, Lutidin, Picolin, usw., Chinolin und dergleichen, und kann auch, in Anwesenheit von Metalljodid, . · z. B. Natriumjodid, usw., durchgeführt werden.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen negativen Einfluß auf die Reaktion aufweist, wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid-, Pyridin, Dioxan, Methanol, Äthanol, Wasser, Aceton, Acetonitril, Chloroform, Ben-. zol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äthylacetat, Hexamethylphosphoramid, usw. oder ein Gemisch davon.·

Falls Alkohol als ein Veresterungsmittel (III)· verwendet wird, so führt man die Reaktion vorzugsweise in An-Wesenheit eines Kondensationsmittels durch, wie einer Carbodiimidverbindung, z. B. N^'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(^-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3~dimethylaminopropyl)-carbodiimid, usw., einer Keteniminverbindung, z. B. Ν,Ν'-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, usw., einer olefinischen oder acetylenischen Äthorverbindung, z. B.

Äthoxyacetylen, ß-Chlorvinyläthyläther, einem Sulfonsäureester eines N-Hydroxybenzotriazolderivats, z. "B. i-^-Chlorbenzolsulfonyloxy^ö-chlor-'IH-benzotriazol, usw., einer Kombination von Trialkylphosphit oder Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff, Disulfid oder Diazendicarboxylat, z. B. Diäthyldiazendicarboxylat, usw.» einer Phosphorverbindung, z. B. Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, usw., Thionylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Oxalylchlorid, .E-lthylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-J-sulfonat, einem Reagens (bezeichnet als sogenanntes "Vilsmeier-Reagens"), gebildet durch die Reaktion einer Amidverbindung wie N,N,-Di(niedrig)-alkylformamid, z. B. Dimethylformamid, usw., N-Methylformamid oder dergleichen mit einer Halogenverbindung wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Phosgen, Molekularsieben, oder dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen auf eine etwas erhöhte Temperatur durchgeführt.

Einige der Ausgangsverbindungen (III), die bei dem Verfahren 1 verwendet werden, sind neu und können hergestellt werden beispielsweise aus den bekannten . ■ Verbindungen nach üblichen Methoden. Die genauere Erläuterung dieser Methoden findet sich in den folgenden

Herstellungen 2 bis 6.

(2) Verfahren 2:

Die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (Ib) oder eines Salzes davon.

3149^78

• ■ Geeignete Salze der Verbindung (Ib) sind beispielsweise solche wie sie für die Verbindung- (I) als Beispiele. angegeben wurden.

Die Oxidationsreaktion kann durchgeführt werden nach einem üblichen Verfahren, das auf die Umwandlung von -S- in 0 ■

-S-

angewendet wird, boi.!>pü;lnwoi.!>c> unter Verwnndunß e:i non Oxidationsmittels wie m-Chlorperbeii/.oecau.eo, l'erbeiizoesäure, Peressigsäure, Ozon, Wasserstoffperoxid, Perjodsäure, oder dergleichen.

Die vorliegende. Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder jeglichen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht naclitoilig beeinflussen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
·

() Verfahren *>:

Die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (Ic) oder eines Salzes davon.

Geeignete Salze der Verbindung (Ic) sind beispielsweise solche, wie sie als Beispiele für die Verbindung (I) angegeben wurden.

, '

Die vorliegende Reduktion kann durchgeführt werden nach einer üblichen Verfahrensweise , die· auf die Umwandlung von

314-

ψ*η

-S-

zu -S- angewendet wird, "beispielsweise unter Verwen- " dung von Phosphortrichlorid, einer Kombination von Zinn(II)-chlorid und Acetylchlorid, einer Kombination eines Alkalimetalljodids (ζ. Β. Natriumiodid, usw.), und eines Trihalogenessigsäureanhydrids (z. B. Trifluoressigsäuroanhydrid, usw.) und dergleichen.

Die vorliegende Reduktion wird gewöhnlich, in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Hexan, Chloroform, Kethylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Athylacetat, oder jeglichen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig "beeinflussen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Verfahren 4:

Die Verbindung (Ie) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterziehen der Verbindung (Id) oder eines Salzes davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxy1-

Schutzgruppe in R .

Eine geeignete Methode für die Eliminierungsreaktion kann übliche umfassen wie Hydrolyse, Reduktion und " dergleichen.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure durchgeführt.

Eine geeignete Säure kann .eine anorganische Säure,

3US578

ζ. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,. Schwefelsäure, usw., eine organische Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, usw., ein saures Ionenaustauscherharz und dergleichen sein. Falls die organische Säure, wie ' Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, "bei dieser Reaktion verwendet wird, so wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Kationen abfangenden Mitteln, z. B. Anisol, usw., durchgeführt.

Die für diese Hydrolyse geeignete Säure kann ausgewählt werden je nach der Art der Schutzgruppe, die entfernt, werden soll, beispielsweise kann diese Hydrolyse vorzugsweise in Fällen angewendet werden, bei denen die Carboxyl-Schutzgruppe substituiertes oder unsubstatuiertes Niedrigalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Mono- (oder Di- oder Tri-)phenyl(niedrig)-alkyl oder dergleichen ist.

Die Hydrolyse wid gewöhnlich in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, das sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid-, Dioxan oder einem Gemisch davon, und darüber hinaus können die vorstehend genannten Säuren ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie flüssig sind.

Die Reaktionstemperatur dieser Hydrolyse ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen

auf etwas erhöhte Temperatur durchgeführt 35

Die Reduktion wird in üblicher Woioe durchgeführt ein schließlich einer chemischen Reduktion und katalyti-Bchen Reduktion.

■J

Geeignete Reduktionsmittel zur chemischen Reduktion sind eine Kombination eines Metalls (z. B. Zinn, Zink, Eisen, usw.) oder einer Metallverbindung (z. B. Chromchlorid, Chromacetat, usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, - Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, usw.).

· .

Geeignete Katalysatoren zur Verwendung "bei der katalytischen Reduktion sind übliche wie Platinkatalysatoren, z. B. Platinblech bzw. Platin-plate, schwammförmiges Platin, Platinruß bzw. Platin-black, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht, usw., Palladiumkatalysatoren, z. B. schwammartiges Palladium, Palladiumruß bzw. Palladium-black, Palladiumoxid, Palladium-auf-Kohle, kolloidales Palladium, Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Bariumcarbonat, usw., Nickelkätalysatoren, z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, usw., Kobaltkatalysatoren, z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobält, usw., Eisenkatalysatoren, z. B. reduzier-· tes Eisen, Raney-Eisen, usw., Kupferkatalysatoren, z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer, usw. ,· und dergleichen.

Die Reduktionsweise kann gewählt werden je nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe, beispielsweise kann die chemische Reduktion vorzugsweise angewendet werden in Fällen, bei denen die Carboxyl-Schutzgruppe Halogen-(niedrig)-alkyl oder dergleichen ist, und die katalytische Reduktion kann vorzugsweise auf Falle angewendet werden, bei denen die Carboxyl-Schutzgruppe substituiertes oder unsubstituiertes Mono- (oder Di- oder Tri-)-

³^ phenyl (niedrig)-alkyl ist .oder dergleichen.

Die Reduktion wird gewöhnlich in einem üblichen Lösungsmittel, das sich nicht nachteilig auf die Reduktion auswirkt, durchgeführt, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Ν,Ν-Dimethylformamid, oder ein Gemisch davon.

Zusätzlich, falls die vorstehend zur chemischen Reduktion genannten Säuren flüssig sind, können.diese auch als ein Lösungsmittel verwendet werden. Auch kann ein geeignetes Lösungsmittel zur Verwendung "bei der katalytischen Reduktion das vorstehend genannte Lösungsmittel oder ein anderes übliches Lösungsmittel sein, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, usw. oder ein Gemisch ' davon.

Die Reaktionstemperatur für diese Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
20

Die so erläuterten Methoden können je nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe gewählt werden.

(5) Verfahren 5: · '

Die Verbindung (Ig) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterziehen der Verbindung (If) oder eines Salzes davon einer Eliminierungsreaktion der Hydroxyl-

2
Schutzgruppe in R_n.

Das geeignete Salz der Verbindung (If) ist beispielsweise eines, das als Beispiel für die Verbindung (I) angegeben wurde. ·

Die Reaktion wird durchgeführt in üblicher Weise wie durch Hydrolyse, Reduktion und dergleichen.

Die Methode zur Hydrolyse und Reduktion und die Reaktionsbedingungen, ?>* B_f Reaktionstemperatur _x Lösungsr: mittel, usw. , sind im wesentlichen die gleiche wie_ sie. für die Entfernung der C ar ρ oxylr Schutz gruppe im Verfahren 4- veranschaulicht wurde.

In den Rahmen der Erfindung einbezogen sind auch. FaIIe^ ' bei denen eine oder mehrere geschützte Aminogruppen

und/oder eine oder mehrere geschützte GarboxylrGruppen in die exit/sprechend on freien Aminogruppen und/oder freien CarbO2cyl-&ruppen während der Reaktion umgewandelt werden»
15

(6) Verf ahren 6 ι

Die Verbindung (Ii) oder- ein Salz davon kann her.gefte.llt werden durch Unterziehen der Verbindung .(Ih) oder £ine.§ Salzes davon einer Eliminierungsreaktion der Aminot: schutzgruppe ip. R ,

Das geeignete Salz der Verbindung (I]₁) ist beispiels-. weise ein solches, 'v/ie §s als Beispiel für .die Verbind dung (I) angegeben wurde.

Die Reaktion wird in üblicher Verfahrensweise durch:; geführt wie durch Hydroly-se, Reduktion und dergleichen.

Die Methode zur Hydrolyse und Reduktion und die tionsbedingungen, z„ B. die Reaktionstemperatur, da§ Lösungsmittel, usw_f, "sind im wesentlichen die'gleichen wie für die Entfernung der CarboxylrSchutzgruppe im Verfahren 4- veranschaulicht.
■ . ·

In den Rahmen der Erfindung einbezogen sind FaIIe₇ bgi denen eine oder mehrere geschützte Carboxylgruppen und/oder eine oder mehrere geschützte Hydroxylgruppen

in die entsprechenden freien Carboxylgruppen und/oder freien Hydroxylgruppen während der Reaktion umgewandelt werden.

Die Verbindungen (I), worin R Alkyl ist, können nach Verfahren, wie vorstehend hergestellt, werden und die genauere Erläuterung hierfür wird in den nachstehenden Beispielen gegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon sind neu und weisen ■ eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit auf, sie inhibieren das Wachstum einer großen Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen und sind.brauchbar als antimikrobielle Mittel, insbesondere zur oralen Verabreichung.

Zur therapeutischen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch brauchbare Salze in der Porm von üblichen pharmazeutischen Präparaten verwendet, die diese Verbindung als aktive Bestandteile enthalten, im Gemisch ·.. mit pharmazeutisch brauchbaren Trägern, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Excipienten, der geeignet ist zur oralen, parentera-

len oder äußeren Anwendung.
30

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon weisen eine hohe antimikrobielle Aktivität auf'und werden verwendet zur Verabreichung durch Injektion, zur Verabreichung ³^ ' durch Suppositorien und zur oralen Verabreichung, insbesondere zur oralen Verabreichung, deren Präparate beispielsweise nachstehend erläutert werden.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen wie als Tabletten, Granulate, Pulver, Kapsein oder in flüssiger Form wie als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und dergleichen»

Falls notwendig, können die vorstehenden Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und jegliche anderen Additive enthalten, die gewöhnlich und üblich in Cephalosporinpräparaten verwendet werden, wie Lactose, Magnesiumstearät, Terra alba,- Saccharose, Mais- bzw. Kornstärke, Talkum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Äthylenglykol und dergleichen.

Die Dosierung der Verbindungen (I) kann variieren und hängt auch vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der zu verwendenden . Verbindungen (I) , usw., ab. Im allgemeinen können Mengen von 1 mg bis etwa 4- 000 mg oder selbst mehr • pro Tag an einen Patienten verabreicht werden. Eine" durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 ¹^Si 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der erfindungsgemäßen . Verbindungen (I) kann zur Behandlung von Erkrankungen durch Infektion mit pathogenen Mikroorganismen verwendet werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

I '.

Herstellungsbeispiel 1

23 g n-Nonanoylchlorid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,0 g Glyzerin in 60 ml trockenem Pyridin bei 0 bis 5 °C während 30 Minuten gefügt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und anschließend bei Raumtemperatur über Wacht stehengelassen» Das resultierende Gemisch wurde in 3OO ml Eiswasser gegossen und mit· 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser, 10 % wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 40 ml einer gesättigten .wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde' im Vakuum verdampft und der Rückstand würde einer Säulenchromatografie aft 636 g Siliziumdioxidgel mit einem Gemisch von Chloroform und Aceton (30 : 1) unterzogen. Das Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,3-Di-n-nonanoyloxy-2-propanol, Pp. 30-31 ⁰C.

IR (Film): 3480, -174-5 cm"¹

NMR (CDCl₅, <?): 0,7-2,0 (3OH, m), 2,33 (4-H, t, J=?Hz), ■-■ 2,87 (1H, breites s), 3,9-4,4- (5H,

breites s)

Herstellungsbeispiel 2

1Ί5 g Bromacetylchlorid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 9)2 g 4-Nitrobenzylalkohol und 10 ml Pyridin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 ⁰C während 50 Minuten gefügt. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5'⁰C während 30 Minuten gerührt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 70 ml Chloroform und 20 ml Wasser gelöst und anschlies send wurde die organische Schicht abgetrennt. Die orga nische Schicht wurde mit einer verdünnten wäßrigen

Chlorwasserstoffsäure und Wasser nacheinander gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft und ■ der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 6,74- g Kristallen von 4-rNitrobenzyrbrom-'acetat,

. Iß (Nujol)? 4760, 46<10 Gm"^; .

NME (CDGl cDi 4-,<13 (2H, s), £,32/ (2H, s), 7,52 (2H,

d, J=9Hz), 8,23- (2H, d, J?=9Hz) .

Herstellungsbeispiel 3

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 2 erhalten.

(1) ^-NitrobenzylT-6-bromhexanoat IR (Film); WQ, <16Q5 cm"^

NMR (CDGl₃, £)? <{,^Z^ (6H, m), g,^ ^H, t, J

• 1,4-0 (2H, \\,-^6Hz), §,?0'(2H, s), 7,41-7 (2H₁; d., ^Γ=9Ηζ), §^2Ö '(2H₁ d,

(2) ^r-Ni

II¹ (Film); 174-0 cm~¹ . ■ ·

NMR (CDCl₃, 6): 1,9^-2,3 (2H, m), 2,6 (2H, t, J==7Hz),

3,7 (2H, t, ^=6Hz), 5,V(2H, s), 7,5 (2H₁ d, J=9Hz), 8^2 (2H, d, J_?9Hz) 3Q

Herstellungsbeispiel 4-

3,5 g Natriumiodid vnirden langsam zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 4—Nitrobenzylbromacetat in 50 ml Aceton bei Raumtemperatur während 5 Minuten gefügt und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 2,25 Stunden .gerührt. Das resultierende Gemisch.wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von

40 ml Äthylacetat und 15 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten . wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat nacheinander gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösung im Vakuum, wurde der Rückstand in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen und mit Ί0 ml Methanol trituriert unter Bildung von 5,25 g Kristallen von 4-Ni'trobenzyljodacetat vom Fp, 62,5-63,5 °0.

IR (Hujol): 1735 cm""¹

NMR (CDGl₃, <£): 3,80 (2H, s), 5,28 (2H, s) , 7,55 (2H,

d, J=9Hz), 8,25 (2H, d, J=9Hz)

Herstellungsbeispiel ^ ₁

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie beim Herstellungsbeispiel 4 erhalten.

(1) 4-Nitrobenzyl-6~jodhexanoat
■ IR (I¹Um): 1740 cm"'¹

NMR (GDGl₃, S): 1,2-2,1 (6H, m), 2,40 (2H, t, J=6Hz),

. 3,15 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (2H, s), . 7,43 (2H, d, J=9Hz), 8,15 (2H, d, J=9Hz)

(2) 4-Nitrobenzyl-4-öodbutyrat
iß (Pum): 1745 cm"¹

NMR (CDCl₃, 6): 1,9-2,4 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=6Hz),

3,27 (2H, t, J=6Hz>, 5,27 (2H, s), 7,53 (2H, d, J=9Hz), 8,23 (2H, d, J=9Hz).

ί,-'-■■"

Beispiel 1

13,4- g n~Butyljodid und 6,1 ml· Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 10,0 g 7~ [2-(2-Eormamidothiazol-4-yl·)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem.-4-~carbonsäure (syn-Isomeres) in 100 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid unter Eiskühlung gefügt und 3,5 Stunden bei 4-0 ⁰G gerührt.

Die resultierende Lösung wurde in ein Gemisch von 500 ml Äthylacetab und 500 ml Wasser gegossen und mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1,5 eingestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit 2 χ 100 ml Xthylacetat extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt

. wurden vereint" und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, 5 % .wäßriger Lösung von Natriumthiosulfat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen. Nach dem Behandein der Lösung mit Aktivkohle wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Die Lösung wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde mit 100 ml Diäthyläther trituriert. Die Ausfällungen wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 20 ml . Diäthyläther zweimal gewaschen und über Phosphorpentoxid im Yakuum getrocknet unter Bildung von 7,6 g n-Butyl-7-E 2- (2-f ormamidothiazol-4—yl) -2-methoxyimino-

acetamido]-3-ceph-em-4— carboxylat (syn-Isomeres). . 30

IE (Nujol): 325Ο, 317O, 3Ο5Ο, I79O, 1780, 177O_r

1725, 17ΟΟ,.1660, 1635, 1565, 1550 cm"¹ NMIi (DMSO^d₆, <i):0,88 (3H, t, J=6Hz), 1,13-1,92 (4-H,

breit), 3,62 (2H, d, J=4Hz), 3,88 (3H, s), 4,1? (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, d, ·

J=5Hz), 5,85 (1H₁ dd,.J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, t, J=A-Hz), 7,35 (1H, s), 8,4-5 (1H, s), 9,63 (IH, d, J=8Hz), 12,82 (1H, s)

Beispiel 2

10 g Molekularsiebe (0,3 nm bzw. 3 A) wurden zu einer Lösung von 5 g 7- [2-(2-i^lormamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cepne^m-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 45 ml trockenem Pyridin gefügt und bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. 15 ml trockenes ietrahydrofuran und 1,6 g 2,2~Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan wurden zu der Lösung gefügt und anschließend mit Eiswasser gekühlt. Nach dem Zusatz von 3,8 g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung wurde die Losung bei 0 bis 3 °C unter Stickst of f gas atmosphäre 6 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde zu 300 ml . Eiswasser gefügt und äbfiltriert. Das Piltrat wurde mit Äthylacetat (300 ml) zweimal extrahiert. Eiswasser wurde zu dem Extrakt gefügt und die Lösung wurde mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 "bis 4 eingestellt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 7 "bis 8 eingestellt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 3,8 g eines braunen Öls. Das öl wurde durch Säulenchromatografie an Siliziumdioxidgel gereinigt unter Bildung von 2,4 g (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-y]_)_2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) ..

IR (Nujol): 3500, 3250, 3200, 3160, 3040, 1780,

1710, 1680, 1630 cm"¹

. ³⁵ NMR (CDOl₅, ): 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,5-3,7

(2K₁ m), 3,96 (3H₁ s), 3,6-4,6 (5H₁ m), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,5-6,8 (1H, m),

7,85 (1Η, d, J=9Hz), 8,57 (1H₁ s), 11,7 (1H, breites s)

Beispiel 3

15 S Molekularsiebe (0,3 nm bzw. 3 A) wurden zu einer' Lösung von 8,2 g 7-t2-(2-]?ormamidothiazol-4—yl)-2-metlioxyiiniiioace'tamidol-3—cepliem—4—carbonsäure (syn-

Iüoniorc.'j) in ÜO ml trockenem Py rid in gefügt und bei ." !Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. 15 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,2 g 2-Hydr.oxymethylpyridin wurden zu der Lösung gefügt und mit Eiswasser gekühlt.

Nach dem Zusatz von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung wurde die Lösung bei 0 bis 3 °C unter Stickst off gas atmosphäre 4- Stunden gerührt und zusätzlich bei Raumtemperatur 14- Stunden. 200 ml Äthylacetat wurden zu dem resultierenden Gemisch gefügt und es wurde filtriert. Das liltrat wurde mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 bis 4 eingestellt. Nach Entfernen der organischen Schicht von der resultierenden Lösung wurden 400 ml Äthylacetat- zu der wäßrigen Lösung gefügt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung, von Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 8 bis 9 eingestellt. Die wäßrige Schicht.wurde mit einer gemischten Lösung von 200 ml Äthylacetat und 200 ml Tetrahydrofuran vermischt. Die organische Schicht wurde • kombiniert und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im. Vakuum verdampft unter Bildung von 6,0 g eines orangefarbenen Öls. Das Öl wurde durch Säulenchromatografie an Siliziumdioxidgel gereinigt unter Bildung von 3i5 g reinem öl. Das Öl wurde mit Diisopropyläthcr pulverisiert unter Bildung von 2,8 g eines blaßgelben Pulvers von 2-Pyridylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4— carboxylat (syn-Isomeres). · -

3140.V78

IR (Huool): 325O, 3150, 3050, 1760, 173O, 1690,

1650 cm"¹

KME (DMSO-Cl₆, £): 3,5-3,8 (211, m), 3,93 (3H, s), 5,20

■ (111, d, J=5Hz), 5,37' (2H, s), 5,98 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,8 (1H, m), 7,3-8,1 (4H, m), 8,5-8,8 (2H, m), 9,75 (1H, d, J=SHz) 10

Beispiel 4-

6,5 S Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer gerührten Lösung von 8,6 g 7-E2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2~methoxyiminoacetamido]~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 7,8 g 2^n-Nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxymethyläthanol in einem Gemisch von 80 ml trockenem Pyridin und 25 ml ' trockenem Tetrahydrofuran bei 3°C gefügt und anschliessend 4 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C gerührt und bei Raumtemperatür über Nacht stehengelassen. Das resultierende Gemisch wurde in 450 ml Eiswasser gegossen und mit 450 ml Äthylacetat extrahiert. 50 ml Wasser wurden zu dem Extrakt gefügt .und es wurde mit 20 % Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 eingestellt. Die organische · Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (100 ml χ 2) und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösung im Vakuum

³^ wurde der Rückstand einer Säulenchromatografie an 370 g Siliziumdioxidgel mit einem Gemisch von Chloroform und Aceton (5*1) unterzogen· Das Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 4,62 g eines Pulvers von 2-n-Iionanoyloxy-1-n-'nonanoyloxymethyläthyl-7t 2-(2-

³^ formamidothiazol-4-yl)~2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem~4-carboxylat (syn-Isomeres).

# --' 3H9578

IR (Nujol): 3330, 3260, 1?85, 1740, 1680 cm"¹ · ·· NMR (CDCl₃, S): 0,7-1,8 (3OH, m) , 2,30 (4H, t, J=6Hz),

■ ■ 3,4-3,6 (2H, breites s), 3,92 (3H, s),

! . 4,1-4,4 (4H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz),

; ₅. ■ 5,3-5,5 (1H, ra), 6,03 (1H, q, J=5Hz,

. 8Hz), 6,48-6,65 (1H, m), 7,16 (IH,

^: ' s), 7,85 (1H, d, J=8Hz),· 8,52 (1H, s)

Beispiel 5

^: IO -

6,0 g 7-t2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in einer gemischten Lösung von 90 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. ic Nach dem Zusatz von 1,58 g Triäthylamin zu der gerührten Lösung bei 9 C während 2 Minuten wurden 4,2 g Jodmethylcyclohexancarboxylat unter Rühren während 5 Minuten zugesetzt und anschließend wurde 35 Minuten unter Eiskühlung gerührt. 500 ml Eiswasser wurden zu der resultierenden Lösung gefügt und es wurde·dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wurde anschliessend mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbohat,einer wäßrigen Lösung von Hatriumthiosulfat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Katriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie an 100 g Siliziumdioxidgel mit einer gemischten Lösung von Chloroform und Aceton (10 : 3) gereinigt. Das Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung des gereinigten Rückstands.Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Xthylacetat wurde unter Rühren tropfenweise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei Cyclo-. hexylcarbonyloxymethyl-?-/^-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid

(Syn-Isomeres) erhalten wurde.Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,0 g Cyclohexylcarbonyloxymethyl-T-Züi!- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomeres\

ο ι / r r. ~7 Q ο 1 A- o -j .' 6

IR (Kudol): 34-10, 3300, 1775 » 174-5, 1670,

1620 cm"¹

KME (CDCl₃, 6): 1,0-2,5 (HH, m) , 3,5-3,7 (2H, m)·, 4,05 (3H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,10 (1H, ABq, J=9Hz, 5Hz), 6,6-6,9 (1H, m), 6,75 (1H, s)., 8,00 (1H, d, J=9Hz) . '

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 5,0 g Natrium-7-[2-(2-aminothiazol— 4—yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-οβρηεΐα-4-οαΓΐ)θΧ7ΐΒΐ (syn-Isomeres) in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 2,9 S tert.-Butylbromacetat gefügt und die Lösung wurde 3 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 3,2 g tert.-Butoxycarbonylmethyl-7-t2-(2-aminothiazol-4~yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxy- lat (syn-Isomeres). Fp. 188-190 ⁰C (Zers.)

IR (Nudol): 3250, 3Ο8Ο, 1775, 1730, 1654,

1620 cm""¹

NMR (DMS0-d₆, <5): 1,45 (9H, s), 3,65 (2H, m), 3,85 (3H, ' s), 4,70 (2H, s), 5,15 (1H₁ d, J=5Hz),

5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, m), 6,7? (111, c), 9,60 (111, d, J=8Hz)

Beispiel 7
35

Ein Gemisch von 6,0 g 7- 2-(2-J?ormamidothiazol~4-yl)-2-■methoxyiminoacetamido -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 20 g Molekularsieben wurde in 60 ml trockenem

Pyridin 1 Stunde bei O Ms 5 ⁰C gerührt und 4,6 g 2-n-Octyloxy-1-n-octyloxymethyläthanol wurden zugesetzt. 2,6 g Benzolsulfonylchlorid wurden zu der gerührten Lösung während 30 Minuten bei -5 bis -3 ⁰C gefügt und anschließend wurde 1 Stunde bei 0 G gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in 300 g gebrochenes Eis gegossen, mit 20 % Schwefelsäure auf den pH-Wert 1 bis eingestellt und anschließend mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatografie an 200 g Siliziumdioxidgel unterzogen mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20 : 1). Das Eluat wurde im Vakuum unter Bildung von 3,1 g eines Pulvers von 2-n-0ctyloxy-1-n-octyloxymethyläthyl-7-[2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) verdampft.

IR (Nu₁JoI): 3270, 1785, 1750, 1700, 1665 cm"¹ NMR CCDCl₃, S): 0,6-2,1 (3OH, m) , 3,2-3,8 (8H, m),

4,0 (3H, s), 4,9-5,2 (2H, m),.5,3 (1H, d, J=5Hz), 5,7-6,7 (3H, m)·,' 7,2 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=8Hz), 8,6 (1H, s), 11,8 (1H, s)

Beispiel 8

3,96 c Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer gerührten Lösung von 6,58 g 7-C2-(2-]i^lormamidothiazol-4-yl)-2-mcthoxyiminoacetamido ]~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 8,23 g 2-n-Dodecyloxy-i-n-dodedyloxymethyläthanol in einem Gemisch von 60 ml trockenem Pyridin und 20 ml

trockenem Tetrahydrofuran "bei 3 ⁰G gefügt und anschliessend 4,75 Stunden "bei O bis 5 ⁰G und weiter 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in 350 ml Eiswasser gegossen und mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. 50 ml Wasser wurden zu dem Extrakt gefügt und es wurde mit 20 % Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (100 ml χ 2) und einer wäßrigen Lösung von Natriuiabicarbonat nacheinander .gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösung im Vakuum wurde der .Rückstand einer Säulenchromatografie an 266 g Siliziumdioxidgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20 : 1) unterzogen. Das Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 6,24 g Pulver von 2-n-Dodecyloxy-i-n-dodecyloxymethyläthyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

IR (Nujol): 32^0, 1795, 1735, 1695, I67O cm"¹ NMR (CDCl₃, S): 0,7-2,1 (46H, m), 3,3-3,8 (8H, m), 4,0 (3H₁ s), 4-,9-5,4- (3H, m), 5,7-6,7 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,8 (1H, d,

J=8Hz), 8,5 (1H, s), 11,7 (1H, breites s)

.Beispiel 9
.

Die folgenden Beispiele wurden in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 erhalten.

n-Hexyl-7-^ 2-(2-formamidothiazol-4~yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3~cephem-4—carboxylat (syn-Isomeres) IR (Nujol): 325Ο, 317Ο, 3O5O, 1790, 1740, 1720,

1700, 1660, 1640, 157Ο, 1550 cm"¹

KMR (DMS0-d₆, S): 0,82 (3H₁ t,- J=6Hz) , 1,00-1,77 (8H₅ breit), 3,57 (2H, d, J=4Hz), 3,87 (3H₁ s), 4,13 (2H, t, J=6Hz),.5,1O

(1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, t, J=4Hz), 7,37 (1H, s), 8,48 (1H, -s), 9,65 (1H, d, J=8Hz), 12,73 (1H, s) '

(2) n-0ctyl-7-[2-(2-formamidotliiazol-4-yl)-2-met]ioxyiminoacetamido]-3~cepliem-4—carboxylat (syn-Isomeres) IR (Nujol): . 325O, 315O, 3O5O, 1790, I73O, 1690,

• 1550 cm"¹

HMR (DMS0-d₅, S): 0,92 (3Ξ, t, J=6Hz), 1,10-1,90 (12H,

breit), 3,60 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H, s>, 4,17 (2H, t,.J=6Hz), 5,13 (1H₁ d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz,. 8Hz), 6,50 (1H, t, J=4Hz), 7,22 (1H, s), 8,50 (1H₅ s), 9,67 (1H₁ d, J=8Hz),

12,77 (1H₁ s)

(3) n-Decyl-7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido3-3-cep]iem-4-carbo2cylat (syn-Isomeres).

IR (Huäol): 3250, 3150, 3050, 1790, 173P, 1690,·

1660, 1550 cm"¹
NMR (DMS0~d₆,-<£): 0,83 (3H, t,.J=6Hz), 1,13-1,83 (16H₁

breit), 3,58 (2H, .d,"J=4Hz), 3,88 (3H₁ s), 4,17 (2H, t, J=6Hz),-5,13 (1H₁ d, J=5Hz), 5,87'(1H₁ dd, J=5Hz, 8Hz),

6,50 (1H, t, J="4Hfc), 7,37 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,67-(1H₁ d, J=8Hz)

■ (4) S-n-Butoxy-i-n-butoxymethyläthyl-?- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido -2-cepnem-4-carboxylat (syn-Isomeres), ϊρ. 82-84 C.

IR (Nujol); 3310, 1790, 1740, 1690 (breit) cm"¹

HE (CDCl₃, S): 0,7-1,1 (6H, m) , 1,1-2,7 (8H, m) , 3,5-3,7 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,8-5,4- (3H, m), 5,7-6,6 (3H, m), 7,2 (1H,

s), 7,8 (1H, d, J=9Hz), 8,5 (1H, s), • 11,7 (1H, breites ο)

(5) 4-Kitrobenzyloxycar'bonylme-fc]ayl-7-[2-(2-aiiiin.oth.iazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido]-3-cep]iem-4-carboxy- lat (syn-Isomeres)

IB (Nujol): 34-50, 3320, 1775, 174-0,. 1680 cm"¹

NMR (CDCl₃, £): 3,56 (2H, breites s), 4,02 (3H, s),

. 4,83 (2H, s), 5,05 (IH, d, J=5Hz), 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, breites s),

6,06 (1H, q., J=8Hz, 5Hz), 6,66 (1Ή, t, J=4Hz),'6,72 (1H, s), 7,4-8 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz) '
20

(6) 5-(^z*~Nitrobenzyloxycarbonyl)-peiityl-7-t2-(2-aminotb.iazol~4-yl)-2-met]aoxyiminoacet amido]-3-ceph.em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

IR (üTujol): 3400, 3300-, 1770, 1720, 1670 cm*"¹

NME (CDCl₃, <$■): 1,2-2,0 (6H, m) , 2,40 (2H, t, J=6Hz) ,

3,35-3,65 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=.5Hz), . ... 5,17 (2H, s), 5,73 (2H, breites s),

6,05 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,4-6,6 (1H,

■. m), 6,70 (1H, s), 7,Λ5 (211, d, J=IOHz),

7,83 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (211, d, J= 10Hz)

(7) 3-(²^-Nitroberιzyloxycarbonyl)-propyl-7-C2-(2-amino-³^ tb.iazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido] -3-ceph.em-4~carboxylat (syn-Isomeres), Pp. 98-100 ⁰C.

IR (Nujol): 3400, 3300., 1775, 1725, 1675 cm"¹

NMR (CDGl₃, J); 1,8-2,3 (2H", m), 2,58 (2H, t, J=6Hz),

3,4-3,6 (2H, m), 4,0 (3H, s), 4,3

"₅ (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, -d, J=5Hz),

5,18 (2H, s), 5,63 (2H, breites s), 6,03 (1H, q., J=9Hz, 5Hz), 6,52 (1H, • CL, J=6Hz, 4Hz), 6,70 (1H, s), 7,4?

(2H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz), 8,1^ (2H, d, J=SHz)

(8) 1-Diphenylmethoxycarbonylpropyl-7-C 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-metlioxyimino acetamido] -3- ceph.em-4-carboxylat (syn-Isomeres). Pp. 133-138 ⁰C (Zers.) IR(Nujol): 3300, 1776, '1730, 1672 cm"¹ NMR (DM80-d₆, 6): 0,92 (3H, m), 1,90 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,07 (1H, m), 5,17 (1H, m),- 5,80 (1Ή, m), 6,60 (1H, m), •6,68 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,3 (1OH, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz)

(9) rL-Hexyl-7-[2-(2-aminot]aiazol-4-yl)-2-met]ioxyimirL0-acetamidol-3-ceph.em-4-carboxylat (syn-Isomeres).

IR. (Ntgol): 3500, 3250, 3100, 3000-2200, 178Ο, 1730, 1660, 1630, 1540 cm"¹ NMR (DMS0-d₆, S): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,17-1,90 (8H,

breit), 3,65 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz)., 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, .dd, J=5Hz, 8Hz),'

' 6,57 (1H, d, J=4Hz), 6,80 (1H, s),

7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, J=SHz)

(10) n-Octyl-7-C2-(2-aminotliiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cepliem-4-carboxyiat (syn-Isomeres).

IH (Nujol): 35ΟΟ, 3260, 3IOO, 3000-2200,1780,

1730, 1680, 163Ö, 1540 cm"¹ NMR (DMS0-d₆, (Q: 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,10-1,83 (12H,

. breit), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H,

.β), 4,23 (21i,t, J=6Uz), 5,17 OH, d,

J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,58 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s),

7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz) ·

(11) n-Decyl-7-C2-(2-aminoth.iazol—^-yl)-2-meth.oxyiminoacetamido]-3-cep]iem-4-carboxylat (syn-Isomeres). -IH (Nuool): 3500, 3260, 3100, 3000-2000, 1780,

1730, 1660, 1630, 1540 cm"¹ HMH'(DMSO-Cl₆, ί): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,13-1,83 (16H₁

breit), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,87 (3H, s), 4j20 (2H,· t, J=6Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),

6,57 (111, t, M-Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz)

(12.) 2-Pyridylmetliyl~7-[2-(2-andnotMazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cepliem-4-carboxylat (syn-Tsomeres) IR (Nudol): 3550, 3400, 3300, 3150, 1780, 1730,

1690, 1670, 1650, 1630 cm"¹ · WSL (DMS0-d₆, <$): 3,5-3,8 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,3^;+ (2H, s), 5,89 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,4-7,0 (1H, m),

6,74 (1H, s), 7,0-8,6 (6H, m), 9,59 ■ (1H, d, J=SHz)

(13) 2-n-0ctyloxy-1-n-octyloxymet]iyläthyl-'7-[2-(2-aminoth.iazol-4-yl)-2-methoxyimiiioacetamido] -3~cepliem-4-car'boxylat (syn-Isomeres).

IR (Nujol): . 3400, 3300, 1770, 1725, 1670 cm"¹ . EMR (CDCl₃, £); 0,6-2,0 (3OH, m), 3,3-3,8 (10H, m), '

4,0 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz),

' 5,1-5,4 (1H, m), 5,75 (2H, breites s),

6,07 (1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,3-6,7 (1H, m), 7,27 (111, s), 7,90 (111, d, J=9Hz)

-■- ' 3'K8o7f"

(14) 2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethyläthyl-7-[2-(2-amino tb.iazol^-4-yl)-2-methoxyimin.o ac et amido ]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Ieomeres), Ip.'97-98 ⁰C.

IR (Nujol): 3420, 3250, 1760, 1725, 1650 cm"¹ NMR (CDCl₅, O: .0,7-1,8 (46H, m) , 3,3-3,8 (1OH, m) ,

4,05 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (1H, m), 5,6 (2H, breites s), 6,05 (1H, q, J=5Hz, 9Hz),. 6,47-6,67 (1H, m), 6,78 (1H, (1H, s), 7,70 (1H, ■ d, J=9Hz)

(15) 2-n-Butoxy-1-butoxymetliylät]iyl-7- C2- (2-aminotliiazol-4-yl)-2-methoxyimino acet amido I -3-cephem-4-carboxylat

(syn-Isomeres), Fp. 83-85 ⁰C.
• ^l5 IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1725, 1675 cm"¹ NiIR (CDCl , £~): 0,92 (6H, t, J=6Hz), 1,1-1,7 (8H, m),

3,2-3,8 (1OH, m), 4,0 (3H, s), 5,02

• · . (1H, d, <T=5Hz)., 5,24 (1H, m), 5,7-6,2

' . ' "··. (3H, m), 6,52 (1H, breites' s), 6,71

-■: ²⁰ , · . ' (1H, s), 7,97 (1H, d, J=SHz)

Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Äthylacetat wurde unter Rühren tropfenweise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei 2-n-Butoxy-l-butoxymethylv · dthyl—7—^2— (2—aminothiazol—4—yl) — 2— methoxyiminoacetainido^^S —

cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (Syn-Isomeres) erhalten vmrde,

(16) 2-n-Nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxymethylätnyl-7-[2-

(2-aminothiazol-4-yl)-2-metb.oxyiminoacetamido ]-3-cephem- ^ . 4-carboxylat (syn-Isomeres).

IR (Nuöol): 3420, 3320, 1780, 1735, 1675 cm"¹ NMR (CDCl₅, C): 0,7-2,0 (3OH, m), 2,1-2,6 (4H, m), ■ · 3,4-3,7 C2H, m), 4,05 (3H, s), 4,1$-

4,50 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz)\ 5,2-5,8 (3H, m), .6,10 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,7 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,93 (IH, d, J=8Hz) .

(17) 2,3-Dihydro^^ypropyl-7-[2-(2-aminoth.iazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido]-3-cepliem-4-carboxylat (syn-

■ ■ Isomeres) " ■

4>j!"./8

IE (Nujol): 5400, 3300, 1770, 1720, 1660 cm"¹ NMB (DMSO-d^ £): 3,3-5,0 (9H, m) , 3,82 (3H₁ s), 5,02 (1Η, d, J=5Hz), 5,87 (1Η, dd, J=5Hz,

8Hz), 6,5-6,8 (1H₁ m), 6,68 (1H₁ s), 7,12 (2H₁ breites s), 9,50 (1H₁ d, J=8Hz)

(18) n-Butyl-7-E2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidO]-3-ceptLem-4-carboxylat (syn-Isomeres) IE.(Nujol): 3500-2200, 1780, 1730, 1680, 1620,

1540 cm""¹

HMR-(DMS0-d₆, i): 0,9 (3H₁ t, J=6Hz), 1,13-1,80 (4-H₁ breit), 3,63 (2H₁ d, J=4Hz), 3,85

(3H₁ t), 4,18 (2H₁ t, J=6Hz), 5,12.

■ (1H₁ d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz,

8Hz), 6,51 (1H, t, J=4Hz), 6,73 (1Hy. s), 7,18 (2H, s)," 9,60 (1H, d, J=8Hz) 20

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,9 S 3~Chlorperbenzoesäure in 10 ml . Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,0 g 2-n-Octyloxy-i-n-octyloxymethyläthyl-7-^-2-(2-fprmamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] 2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 30 ml Methylenchlorid während 30 Minuten bei -7 "bis -3 °C gefügt und anschließend 35 Minuten bei 0 ⁰O gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Uatriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewä- ■ sehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung im Vakuum wurde der Rückstand einer Säulenchromatografie an 120 g Siliziumdioxidgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20 : 1) unterzogen.

Das Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 2,44 g eines Pulvers von 2-n-0ctyloxy-^/l-n-octyloxymethyläthyl-7-[2-(2-f ormamidothiazol-4-yl)~2-methoxyiminoacetamido 1-3-cephem-4—carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) IR (Nudol): 3200 (breit), 1795, 1730, 1695,

1650 cm"¹

NMR (GDCl₃, S): .0,7-1,8 (3OH, m), 3,2-3,8 (1OH, m) , ■ 3,90 (3H, s), 4,62 (1H, d, J=5Hz),

5,0-5,4 (1H, m), 6,0-6,4 (2H, m) , ■ 7,22 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,43 (1H, s)

. Beispiel 11

Folgende Verbindungen wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 10 erhalten:

(1) 2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethyrathyl-7-C2-(2-Xormamido thiazo 1-4-yl)-2-me thoxyimino acet amido ^l -3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres),.Fp. 179-182 ⁰C IR (Uujol): 3500, 3230, 1790,'1725, 1685, 1655 cm"¹ KMR (CDCl , <£): 0,7-2,0 (46H, m) , 3,2-3,3" (IOH, m) , 3,9 (3H, s)., 4,6 (1H, d, J=4Hz),

5,0-5,4 (1H, m), 6,0-6,4 (2H, m), 7,3 (1H, s), 8,2 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (1H, s)

(2) 2-n-Butoxy-1-n-butoxymethyläthyl-7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres), ϊρ. 186-188 ⁰C.

IR (Nu₁JoI): 3500, 3260, 3170, 1790, 1735, 1695,

1665 cm"¹
³⁵' BME (CDCl₅, 6): 0,75-1,75 (14H, m), 3,30-3,85 (1OH,

m), 3,93 (3H, s), 4,72 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,5 (1H, m), 6,15-6,55 (2H, m), 7,3 (1H, s), 8,38 (1H, d, J-8Hz),

3H9578

. 8,60 (1H, s), 11,8 (1H, breites s) Beispiel 12

2,12 g 2,2,2-Trifluoressigsäureanhydrid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,34 g 2-n-0ctyloxyi-n-octyloxymethyläthyl-7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem~4-carboxylat-1-Qxid (syn-Isomeres) und 1,56 g Natriumiodid in 40.ml trockenem Aceton während 45 Minuten "bei 0 bis 5 °C gefügt und 2 Stunden bei 0 bis 5 °G gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und anschließend mit 110 ml Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumthio-• sulfat, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand einer Säulenchromatografie an 100 g Siliziumdioxidgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20 : 1) unterzogen. Das Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,57 g eines Pulvers von 2-n-Octyloxy-i-n-octyloxymethyläthyl-7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres). IR (Nuool).: 3200 (breit), 1785, 1725, 1680,

1650 cm"¹

_:NMR (CDCl₅₁O: 0,7-1,7 (3OH, m), 3,3-3,8 (1OH, m),

4,0 (3H, s), 5,07 (1H, d, J=5Hz), ■ 5,1-5,4 (1H, m), 6,05 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,7 (1H, m), 7,22 (1H, s),

7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,53 (1H, s) 35

Beispiel 13

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise erhalten wie im Beispiel 12. . - '

(1) 2~n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethyläthyl~7-[2-(2-

formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-J-cephem 4-carboxylat (syn-Isomeres)

IR (NuJöl): 3350, 3300, 3200, 1780,1730, 1700,

1660 cm"¹
NMR (CIlCl₅₁ <S): 0,7-2,0 (46H₁ m), 3,3-3,8 (1OH, m),

3,95 (3H₁ s), 5,05 (1H₁ d, J=5Hz), 5,22 (1H₁ Λ), 6,-02 "(1H₁ q, J=5Hz, 9Hz),

6,47-6,70 (1H₁- hl), '7,13 OH₁ s), 7,77

(1H₁ d, J=9Hz), 8,50 (1H₁ s)

(2) 2-n-Butoxy-1-n-butoxymethyläthyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carb- oxylat (syn-Isomeres), Ep. 83-87 C.

IR (Kujol): 325Ο, 1785, 1735, 1695, 1665 cm"*¹ NMR (CDCl₅₁ £): 0,65-1,8 (14H₁ m) , 3,30-3,83 (.10H₁ m) ,

3,93 (3H₁ s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), · · 5,23 (1H₁ m), 6,00 (1H₁ q, J=5Hz,

8Hz)₁ 6,43-6,73 (1H₁ m),. 7,20 (1H₁ s), 7,80 (1H₁ d, J=SHz)_1-S^O- (1H, s), 11,8 (1H₁ breites s)

Beispiel 14

Eine Suspension von 1,34 g 4-Nitrobenzyloxycarbonylmethy1-7-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) und 0»7 10 % PaI-ladium auf Kohle in 50 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol wurde einer katalytischen Reduktion unter Wasserstoff atmosphäre bei etwa 1 bar (1 atm.) unterzogen, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet, war. Nach dem

Entfernen der "unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat unter Bildung von 0,35 6 eines Pulvers von Carboxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2.methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), I¹P. > 250 ⁰C, trituriert.

IR (Nu j öl): · 3600, 3MO, 3260, 1770, 1720, 1660 cm""¹ HMR (DMSO-dg, ά): "3,5-5»8 (2H, breites d), 3,85 (3H, s),

4,73 (2H, s), 5,15 OH, d, J=5Hz), 5,87 (1H₁ q, J=8Hz, 5Hz), 6,55-6,87 (2H, m), 6,75 OH, s), 7,2 (2H, breites s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 5 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure wurden 1,5 g tert.-ButoxycarbonylBiethyl-7-t2-(2-aminothiazol-^-y^^-methoxyiminoacetamidol^-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomeres) unter Rühren bei Raumtemperatur gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wurde die resultierende Lösung tropfenweise zu 150 ml Diisopropyläther gefügt. Die Ausfällungen wurden durch Filtrieren gewonnen und mit Diisopropyläther gewaschen. Die Ausfällungen wurden in einer wäßrigen Lösung von Natriumdicarbonat gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,5 eingestellt. Die Ausfällungen wurden durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter verringertem Druck getrocknet unter"Bildung von 0,85 g Carboxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres); dessen IR- und KMR-Spektren gleich denen der Verbindung des Beispiels 14 waren.

Cö

Beispiel 16

Folgende Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in den Beispielen 14 und 15 erhalten:

(1) 5-Carboxypentyl-7- C2-Camino thiazol-4-yl)-2-me thoxyiminoacetamido]-5-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres) , Fp. 120-140 ⁰C.

IE (Nuöol): 3400 (Schulter), 3280, 3170 (Schulter), 1770, 1715, 1670 cm"¹

HME.(DMS0-d₆, c$): 1,2-1,9 (6H₁ m), 2,20 (2H, t, J=6Hz),

3,60 (2H₁ breites d, J=4Hz), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=5Hz), 5,10

(1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5 (1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,15 (2H, breites, s), 9,57 (1H, d, J=8Hz) .

■■-..■'

(2) 3-Ca^OXyPrOPyI-?- [2- (2-aminothiazol-4~yl)-2-meth- · oxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carpoxylat (syn-Isomeres) IE (Nujol): 3^00 (Schulter), 3280, 317Ο, 1770,■

- 172Ο, 1665 οη~^Λ NMR (DMSO-d₆,<5): 1,7-2,2 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6Hz),

3,66 (2H, breites d, J=4-Hz), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 5,^7 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, c,, J=5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1Ξ, s), 7»20 (2H, breites s), 9,?0 (1H,

d, J=8Hz)

(3) 1-Carboxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) , I¹P. 145-154 ⁰C (Zers.)

IR (Nujol): 33ΟΟ, 1776., 1724, 1666 cm"¹ NMR (DMS0-d₆, 6): 0,95 (-3H, t, J=6Hz), 1,85 (2H₁ Quintett, J=6Hz), 3,67 (2H, m),'3,87

O i ■■!

(3Η, ε), 4,95 (1Η, in), 5,13 (1Η, d, J=5Hz), 5,83 (1H₁ m), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, s), 9,55 OH, d, J=8Hz)

Beispiel 17

1,4· ml 12 η-Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,8 g (2 ,.2-Dimetliyl~1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-7-[2-(2-f ormamidothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acet amido ] 3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer es) in 4-0 ml Methanol gefügt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Wach dem Zusatz von 200 ml Eiswasser zu der resultierenden Lösung wurde die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 7 bis 8 eingestellt. Die Lösung wurde mit einer gemischten Lösung von 200 ml Äthylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,2 g· eines"brauen Öls. Das öl wurde durch Säulenchromatografie an neutralem Aluminiumoxid chromatografiert unter Bildung von 0,7 g eines gelben Öls. Das öl wurde mit Diäthyläther pulverisiert unter Bildung von 0,5 g eines blaßgelben Pulvers von 2,3-Dihydroxypropyl-7-C2-(2-aminothiazol—4-yl)-2-methoxyiminoacet amido ]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

IR (NuJoI)j 3400, 3300, 1770, 1720, 1660 cm"¹ NMR (DMS0-d₆, <£): 3,3-5,0 (9H, m), 3,82 (3H₁ s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz,

8Hz), 6,5-6,8 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,12 (2H, breites s), 9,50 (1H, d,

J=8Hz)

Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Xthylacetat o_R wurde unter Rühren tropfenweise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei 2,3-.Dihydroxypropyl-7- ^-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-cephem-4-carboxylat-I-Iydrochlorid (Syn-Isomeres) erhalten wurde. .

Q1 λ

Beispiel 18

Λ ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden tropfenweise zu einer Suspension von 7,5 g n-Butyl-7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 120 ml Methanol während 5 Minuten unter Eiskühlen gefügt und es wurde bei Raumtemperatur 4,25 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde in 75 ml gekühltes Wasser gegossen und mit 4 η-wäßriger Lösung von Natriumhydroxid bei 5 ⁰C auf den pH-Wert 5>5 eingestellt. Nach. Behandeln der Lösung mit 0,38 g Aktivkohle wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Anschließend wurde der wäßrige Rückstand unter Eiskühlen 30 Minuten gerührt. Me Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser (10 ml χ 2) gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet unter Bildung von 6,55 g eines gelben Pulvers von 0 n-Butyl-7-C 2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-methoxyimino acetamido-· -3-ceph.em-4~carboxylat (syn-Isomeres). IR (Mudöl): 3500-2200, 1780, 1730, 1680, 1620,

1540 cnT¹

NMR (DMS0-d₆, ο): 0,9 (3H₁ t, J=6Hz), 1,13-1,80 (4H, " breit), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,85

. - " (3H₁ s), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,12

(1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,51 (IH₁ t, J=4Hz), 6,73"(1H₁ s), 7,18 (2H₁ s), 9,60 (1H, d, J=8Hz) 30

Beispiel 19 '

Folgende Verbindungen wurden in gleicher·Weise wie in

den Beispielen 17 und 18 erhalten. 35

(1) n-Hexyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]^-cephem^-carboxylat (syn-Isomeres)

3149378

IR (Nujol): · 5500, 525O, 3199, 5000-2^00, 1?80,

1750, 1660, 1650, 1540 qm^ MME (DMS0-d₆, <£): 0,87 (3S, t, ?~6Hz)', 1_t17r1,9O

(8H, -breit), 1,65 (2H, d, ??4Hz), 5,90 (5H, s), 4,23 (2H, t, «Hz), ^,17 (1H, d, ^Hz), 5,90 (<1H, dd, J^H2, 8Hz), 6.,§7 (1H, t, J?4Hz),'

6,80 (1H, s), i,25 (2H, s), 9,6?'

(1H, d, ,T=SHz)

(2) n-}^ acetamidoO-J-ceplxeia-^-car^px^l^t; ^syn-Isomeres) IR (Nujol): 55OO, 526Q, |10O, |000r220Q,

I75O, 1680, 1630,' 1£40 Gm^' NMR (DMS0-d₆, ti): 0,87 (5S, ΐ^ ^s6Hz^, 1^^,

■breit), 2,63 ^gH, d, ^^Hz}, 3,90 (|Η· β), 4,2? (2Η, t., ^6Ηζ5, 5,17 (ΐ.Η, d,

' J^H^), 5»?© ^H, ^, ^Hz, 8Hz),

6,58 h
7,25 (2B, g), 1,6

«Hz)

(3) n-Decyl~7~[2-(2
acetamido]-3-cephejn-4-car"boxylat (synrIsomeres)

IR (Hujol): 5500, 3260, f10O, 3OOOr2OOO, 1?80,

1730, 1660, 1630, 1540 cnr^ NMR (DMS0-d₆, <5): 0,87 (3H, ^? #?§Hz), 1,13tr1,§3 (16H,

■breit), 5»6f (2H, d, ??ώζ), 3,87 (5H, s), 4,20 (2H, d, #56Hz), 5,15"

, d, ^=5Hz), |,§7 (1H, dd, ^

6,57 (1H, t, #ü4Hz), 6,80 • ß), 7,23 (2H, s), 9,63 (1H, d, J?=8Hz)

(4) 2-Pyridylmethyl-7-C2-(.2r-aminotliiazolr4^yl)-2rmetlioxyiminoacetamidol-3^r"CöpJaem~4rTcarboxylat (syn-Isomeres) IR (Nuijol): 3550, 3400, 3399, 5159, 17ßQ, 173Q_?

1690, 1679, 1659, 1630 cnr^

Οι*-.

NME (DMS0-d₆, <5): 3,5-3,8 (2Η, m), 3,87 (3Η, s), 5,16

(1Η, d, J=5Hz), 5,34 (2Ξ, s), 5,89 (1H₁ dd, J=5Hz, QUz)₁ 6,4-7,0.(.1H, m) ,

OH₁ s), 7,0-8,6 (6H, m), 9,59

d, J=8Hz)

(5) 2-n-Octyloxy-1-u-octyloxymethyIlvbhyl-7-^-(2-amino_thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cepliem-4-car-b-

oxylut (syn-Icomerea). .

IR (NuooL): 3400, 3300, 1770/1725,· 1670 cm"¹

-" HMR (CDCIj, £.): 0,6-2,0 (3OH, m), 3,3-3,8 (1OH₁ m), "\v;V ". ' - 4,0 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz),

5,1-5,^ OH, m), 5,75 (2H, breites s),

6,07 OH, q, J»5Ui6, 9Hz)₅ 6,3-6,7 (1H, m), 7,27 OU, s), 7,90 (1H, d, J=9Hz)

(6) 2»n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymöthylätliyl-7-t2-(2-aminottLiazol-4-yl) -2-mettLOxyimino acetamido ] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Ip. 97-98 ⁰C. IE (Nujol): 3^20, 3250, 1760, 1725, 1650 cm"¹-

KME (CDCl₃, S): 0,7-1,8 (46H, m) , 3,3-3,8 (1OH, m), 4,05 (3H, ε), 5,05 (1H, d, J=5Hz),

5,27 (1H, m), 5,6 (2H, breites s), ■ 6,05 OH, CL, J»5Hz, 9Hz), 6,47-6,67 (1H, m), 6,78 Oil, _s), 7,70 (1H, d, · J=9Hz)
30

(7) 2-n-Butoxy-1-n-butoxymetliyläthyl-7_[2-(2-aminothia-_Zol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido ]-3-cephem-4-carboxy- · lat (syn-Isomeres), Ip. 83-85 C

IR (ITudol): 3^00, 3300, 1770, 1725, 1675 cm""¹

' NMR (CDCl,, rf):. 0,92 (6H, t, ^61I₂₁), 1,1-1,7 (8H, m),

3,2-3,8- (1OH, m), 4,0 (3H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,24 (1H, m), 5,7-6,2 (3H, m), 6,52 OH, breites s), 6,71-

(1H, s), 7,97 OH, d, J=SHz).

(8) 2-n-Honanoyloxy-1-n-nonaiioyloxymet3iyläthyl-7-[2-(2-aminothi'azol-4-yl)-2-met]ioxyimiiio acetamido ]-3-cepliem~ 4~carboxylat (syn-Isomeres).

IE (NuqoI): 3420, 3320, 1780, 1735, 1675 cm""¹

NME (CDCl₅, <S): 0,7-2,0 (3OH, m), 2,1-2,6 (4H₁ m), 3,4-3,7 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,15-

4,50 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,8 (3H, m), 6,10 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,7 OH, m), 6,76 (1H, s), 7,93 OH, d, J=SHz)
15

(9) 4-liitro'benzyloxycarbonylmetliyl-7- f2-(2-aminoth.iazol-4-yl )-2-metlioxyimino acetamido ] -3- ceph.em-4-carboxyl at (syn-Isomeres)

IE (uiujol): 34-50, 332Ο, 1775, WO, 1680 cm""¹ ·

HME (GDCl₅, I): 3,56 (2H, breites s), 4,02 (3H, s),

4,83 (2H, s), 5,05 OH, d, J=5Hz),· 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, breites s.), 6,06 (1H, q, J=8Hz, 5Hz), 6,66 (1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,^8-(2H-, d, J=9Hz), 7,93 OH, d, J=8Hz), 8,20

(2H, d, J=9Hz)

(10) 5~(4-ITitrobenzyloxycarboiiyl)-pentyl-7-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacet amido ]-3-ceph.em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

IE (Nu^oI): 3400, 3300, 1770, 1720, I67O cm""¹

HME (CDCl₅, <$): 1,2-2,0 (611, m), 2,40 (2H, t, J=61iz) ,

3,35-3,65 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,17 (2H, s), 5,73 (2H, breites s),

6,05 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,4-6,6 (1H, m), 6,70 (1H, s), -7,45 (2H, d, J=IOHz), 7,83 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (2H, d, J

(11) 3-(4—Nitrobenzyloxycarbonyl)-propyl-7-[2-(2-aminotliiazol-4-yl)-2-meth.oxyimino acetamido ] -3-ceph.em~4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp.'98--1OO ⁰C.

IR (Nujol): 3400, 3300, 1775, 1725, 1675 ein"¹ 'HME (CDCl₃, ei): 1,8-2,3 (2H, m), 2,58 (2H, t," J=6Hz),

3,4-3,6 (2H, m), 4,0 0H, s), 4,3 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, ε), 5,63 (2H, breites s), 6,03 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,52 (1H, q., J= 6Hz, 4Hz), 6,70 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz), 8,13 (2H, d, J=8Hz)
■ .

(12) tert .-Butoxy.carbonyloxymetliyl-7-[2-(2-aminot}iiazol-4-yl) -2-metlioxyimino acetamido ] -3-cephem~4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 188-190 ⁰C (Zers.)·

IR (Ntgol): 3250, 3080, 1775, 1730, 1654, 1620 cm""¹

MMR (DMS0-d₆, c£) : 1,45 (9H, s) , 3,65 (2H, m) , 3,85 (3H, • " · s), 4,70 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz),

5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, m), 6,72 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

(13) 1-Diplienylmethoxycarboiiylpropyl-7^[2-(2-amiiiotb.iazol-4~yl)-2-meth.oxyimino acet amido ]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 133-138 ⁰C (Zers.) IR (Nudol): 3300, 1776, 1730, 1672 cm""¹

NMR (DMS0-d₆, 6): 0,92 (3H, m), 1,90 (2H, m), 3,62 (2H, ■' m), 3,83 (3H, s), 5,07 (1H,- m), 5,17

(1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,80 (IH, s), 7,3 (1OH, m), 9,53 (ΊΗ, d, J=8Hz)

(14) 5-Carboxypentyl-7-[2-(2-aminotliiazol-4-yl)-2-metli-· oxyiminoacetamido]-3-cepliem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 120-140 ⁰C.

O 1 /

IR (Nujol): 3400 (Schulter), 3280, 317Ο (Schulter),

1770, 1715, 1670 cm~¹

. NMR (DMS0-d₆, £): 1,2-1,9 (6H, m),2,20 (2H, t, J=6Hz),

3,60 (2H, breites d, J=4Hz), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=5Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5 (1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H,

· s), 7,15 (2H, breites s), 9,57 (1H,

. d, J=8Hz)

(15) 3-Ca3?"boxyproBjyl-7-t2-(2-aminothiaz.ol-A—yl)-2-met£L-oxyiminoacetamido }-3-cepliem-4-carboxylat (syn~Isomeres) IR (Nujol): 3400 (Schulter), 3280, 3W, 1770,

1720, 1665 cm"¹

NMR 0DMSO-d₆, S): 1,7-2,2 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6Hz),

3,66 (2H, breites d, J=4Hz), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, q, J=5Hz,

, ;8Hz), 6,60 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, ^s), 7,20 (2H, breites s), 9,70 (1H, d, J=8Hz)

(16) 1-0arboxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Pp. 145-154 ⁰C (Zers.)
IR (Nujol): 33ΟΟ, 1776, 1724, 1666 cm"¹ KMR (DMSO-O₆, <£): 0,95 (3H, t, J=6Hz)', 1,85 (2H, Quintett, J=6Hz), 3,67 (2H, m), 3,87 (3H,

s), 4,95 OH, m), 5,13 OH, d, J=5Hz)., 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,73 s), 9,55 OH, d, J=8Hz>

314

(17) Cyclohexylcarbonyloxymetliyl-?-[2-(2-aminöthiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

IR (Uujjol): 5410, 3300, 1775, 1745, 1670, 1620 cm""¹ NMR (CDCl₃, ti): 1,0-2,5 (11H₁ m), 3,5-3,7 (2H, m) ,·

A-,05 (3H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz),

- 5,83 (2H₁ s), 5,92 (2H₁ B)₁ 6,10 (1H,

ABc₁, J=9,0Hz, 5,0Hz), 6,6-6,9 (1H₁ m) , 6,75 (1H₁ s), 8,00 (1H₁ d, J=9,0Hz)

(18) Carboxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-cepliem-4-car'boxylat (syn-Isomeres)

IR (Hujbl): 3600, 3410, 3260., 1770, 1720,

1660 cm"¹
NMR (DMS0-d₆, o): 3,5-3,8 (2H₁ breites d), 3,85 (JH₁ s), 4,73 (2H, s), 5,15 (IH, d, J=8Hz), 5,87 (1H, q, J=8Hz,.5Hz), 6,55-6,87

(2H, m), 6,75 (1H, s), 7,2 (2H₁ breites s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

Herstelluiigsbeispiel 6
30

1,2. g p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu einer.geruhr-' ten Lösung von 930 mg 2,3-Pi-n-octyloxy-1-propanol in 10 ml getrocknetem Pyridin während 7 Minuten bei 2 ⁰C gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0 bis 5 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Die resultierende Lösung wurde in 50 ml Eiswasser gegossen und mit 40 ml Äthylacetat extrahiert. Der

ο ι h

Extrakt wurde mit 20 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft unter Bildung von 920 mg eines Öls von 2,3-Di-n-octyloxy-1-propylp-Ioluolsulfonat.
IR (PiIm): 1600, 1465, 1365, 1190, 1180 cm"¹ HMR (CDOl₃, <5): 0,65-2,0 (3OH, m) , 2,42 (3H, s) , 3,2-

3,75 (7H, m), 3,03-4,30 (2H, m), 7,2? (2H, d, J=8Hz), 7,75.(^2H> d, J=8Hz)
15

Herstellungsbeispiel 7

4,07 S Natriumiodid wurden zu einer gerührten Lösung von 860 mg 2,3-Di-n-octyloxy-1-propyl-p-toluolsulfonat . in 14 ml Aceton bei Raumtemperatur gefügt und 11 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von 20 ml Wasser und.10 ml Diäthyläther gelöst. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert und die organische Schicht und der Extrakt wurden anschließend vereint. Die Organische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das

³^ Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft unter Bildung von 620 mg eines Öls von 2,3-Di-n-octyloxy-1-propyljodid.
IR (Film): 1465, 1120 cm""¹

NMR (CDCl₅, S)'. 0,67-1,9 (30H), 3,20-3,70 (9H, m)

^J

31 /. ν. ■"

Beispiel 20

Zu einer gerührten Lösung von 529 mg 2,3-Di-n-octyloxy-

propyljodid in 14 ml Dirnethylsulfoxid wurden 1427 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido 1-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,52 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur gefügt und es wurde 4 Stunden bei 40 ⁰C und 4 Stunden bei 50 ⁰G gerührt.

Das resultierende Gemisch wurde"in 200 ml Eiswasser gegossen, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 8 eingestellt und mit 140 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 50 ml Natriumchlorid gewaschen _1{3 und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Nach dem Waschen des Rückstands mit 8 ml η-Hexan wurde der Rückstand mit Petroläther trituriert und anschliessend wurde die Ausfällung durch Filtrieren gesammelt unter Bildung von 160 mg 2,3-Di-n-octyloxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido Ir-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 75-78 ⁰O.

IR (Nujol): 3400 (Schulter)^:, 3300, 3200 (Schulter),

1780, 1730, 1670 cm"*¹ NMR (GDCl₃, S): 0,6-2,0 (3OH, m), 3,2-3,8 (9H, m),

4,0 (3H, s), 4,1-4,5 (2H, m), 5,03 (1H, d, J=6Hz), 5,4-6,2 (3H, m), 6,4-6,65 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,8-8,0

" ■ (1H, m) " . ; ■

QQ Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Äthylaeetat

wurde unter Rühren tropfenweise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei 2,3-Di-n-octyloxypropyl-7- Cl- (2~aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoJ-S-cephem -4-carboxylat-Hydrochlorid (syn-Isomeres) erhalten wurde.

Beispiel 21

9,0 g Dicyclohexylcarbodiimid .wurden zu einer gerührten Lösung von 10,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 3,8 g 2-Äthoxy-1-äthoxymethyläthanol in einem Gemisch

3U957.8

von 120 ml getrocknetem Pyridin und 37 ml getrocknetem Tetrahydrofuran bei 3 ⁰G gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5 ⁰C während 4· Stunden gerührt und anschließend bei der gleichen Temperatur über Nacht stehengelassen-.

Das resultierende Gemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 450 ml Äthylacetat extrahiert. 70 ml Eiswasser wurden zu dem Extrakt gefügt und anschliessend wurde die Lösung .mit 20 % Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat nacheinander gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatografie an Siliziumdioxidgel mit einem Gemisch von Chloroform und Aceton (3 : 1) unterzogen. Das Eluat wurde unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 4, 37 g 2-Äthoxy-1-äthoxymethyläthyl-7-L2-(2-formamidothiazol~4-yl)-2-methoxyiminoacetamido 3-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 104--106 C.

IE (NuGol): 3500, 3250, 3200 (Schulter), 1780,

•1730, 1680 cm""¹ NMR (CDCl,, 6): 1,16 (6H, t, J=7Hz), 3,3-3^8 (IOH, m), 3,93 (3H, s), 4,95-5,35 (2H, m), 6,0 (1H, q, J=8Hz, 5Hz), 6,55 (1H,

m), 7,23 OH, s), 7,8? (1H, d, J=SHz), 8,5 (1H, s)

Beispiel 22 ■

-

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in den Beispielen 20 und 21 erhalten.

yν

(1) 2-Isopropoxy--1-isopropoxymethyläthyl-7-i-2-(2-f ormamidothiazol-4~yl)-2-methoxy iminoacet amidol-2~cephem- - 4-carboxylat (syn-Isomeres)

IE (Nujol): 3500, 3250, 1775, W5 (Schulter),

1680 cm""¹
NMR (CDCl₃, S): 1,15 (12H, d, J=6Hz), 3,33-3,80 (6H,

m), 3,95 (3H, s), 4,9-5,4- (3H₅ m), 5,7-6,5 (3H, m), 7,18 (IH, s), 7,95

(1H, d, J=9Hz), 8,53 OH, s), 11,8 (1H, breites s)

(2) 2-tert.-Butoxy-1-tert.~"butoxymeth.yläth.yl-7-[2-(2-formamidoth.iazol-^zf-yl)-2-methoxyiminoaeetamido]-2- ceph;em-4— carboxylat (syn-Isomeres)

IR (Nujol): 3500, 3300, 3250, 1775, 1750 (Schulter), 1680 cm"¹

NMR (CDCl₅, 6): 1,2 (18H, s), 3,55 (A-H, d, J=5Hz), 4,05 (3H, s), 4,9-5,3 (2H, m), 5,35

(111, d, J-ZHIz)₁ 5,8-6,1 (2H₁ m), 6,3-6,6 (Hl₁ m), 7,3 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=9Hz), 8,7 (1H, s), 11,8 (1H, breites s) 25

(3) 2-Isopropoxy-1-isopropöxymeth.yläthyl-7-C2-(2-formami'doth.iazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ceph.em-4—carboxylat (syn-Isomeres)

IR (tfudol):· 3500, 3220, 1785, 1725, 1680, " 1660 cm"¹

2-tert.-Butoxy-1-tert.-butoxymethyläthyl-7-C 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres) IR (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1690, 1660 cm"¹

(5) 2-Ätlioxy-1-äthoxymethyläthyl-7-t2-(2-aiainotliiazol-4-yl)-2-meth.oxyiminoacetamido] -^-cephem-^-carboxylat (syn-Isqmeres)
IR (Nujol): 5400, 3500, 3200 (Schulter), 1775,

1725, 1675 cm"¹

(6) ■ 2-Isopropoxy-1 - isopropoxymethylathyl-7- C 2- (2-aminothiazol-^-y^^-methoxyiminoacetamidol^-cephem-A·- carboxylat (syn-Isomeres)
IE (Nudol): 3400, 3300, 3200, 1775, 1725,

I67O cm"*¹

Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Äthylacetat wurde unter Rühren tropfenweise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei 2-lKopropoxy-l-isopropoxymethyläthyl-7-^-(2-aminOthia2;ol-4-yl)-2-methoxyiminoacotiuiiidoJ-3-cephera-4-carboxylat-HydrochlordJ-(syn-Isomeres) erhalten wurde.

,(7) 2-tert.-Butoxy-1-tert.-butoxymethyläthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet amido ] -3-cephem-4~earboxylat (syn-Isomeres)

_on IR (Hujol): 3^00, 3300, 3200, 1775, 1725,

1670 cm '

Beispiel 23

■ Eine Lösung von 3,7 g n-Chlorperbenzoesäure (70 % Reinheit) in 50 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7,5 g 2-Isopropoxy-i-isoprop-Oxymethyläthyl-7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-cephem-4--carboxylat (syn-Isomeres) in 75 ml Methylenchlorid bei 2 bis 5 ⁰C während 25 Minuten gefügt und 20 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C gerührt. 1 ml Dimethylsulfid wurde zu dem resultierenden Gemisch gefugt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Diäthyläther trituriert und anschließend wurde die Ausfällung gesammelt durch Filtrieren unter Bildung von 6,77 g

2-Isopropoxy~1-isopropox^ethyläthyl--7- C2- (2-f ormamidotiiiazol-4-yl)-2-m.etJb.oxyiminoacetamido3-3-cephem:-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) .

IR (HuJoI): 3500, 3220, 3150 (Schulter), 1790,

. . 1725, 1680 (Schulter), 1660 cm"¹ NMR (CDCl₃, ei).: 1,13 (12H₁ d, J=6Hz), 3,33-3,83 (8H,

m), 3,93 (3H, s), 4,7 (1H, d, J-5Hz), 5,2 (1H, m), 6,05-6,50 (2H, m), 7,25

(1H, s), 8,30 (1H₁ d, J=9Hz), 8,50 (1H, s), 11,6 (1H, breites s)

Beispiel 24
.

Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 23 erhalten.

(1) 2-tert.-Butoxy-1-tert.-butoxymethyläthyl~7-C2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-meth.oxyikinoacetamido]-3-" cephem-4- carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) IE (NuJoI): 3500, 332Ö., 3240, 1790, 1720, 1690

(Schulter), 1660 cm"¹

KMR (CDCl₃, 6)1 1,2.(18H, s), 3,4-3,7 (6H, m), 3,9 (3H, s), 4,75 (1H, d, J=^Hz), 5,1

(1H, m), 6,2 (1H, q, J=8Hz, 4Hz), 6,35 (IH, m), 7,3 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (1H, s)

Beispiel 25

Zu einer gerührten Lösung von 6,5 g 2-Isopropoxy-i-isopropoxymethyläthyl-7-C 2- (2-f ormamidoth.iazql-4--.yl) -2-

—1—oxid methoxyiminoacetamidoJ-3-cephem-4~carboxylat ^(syn-Ispme-. res) und 5 g Natriumiodid in 13O ml getrocknetem Aceton wurden tropfenweise 7 g Trifluoressigsäureanhydrid bei -2 ⁰C während 16 Min. gefügt und es wurde 1,2 Stunden bei 0 bis 5 G gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in

&/V

65O ml Eiswasser gegossen, und anschließend mit 200 ml lthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit und 50 ml einer ■ gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit 100 ml Diäthyläther trituriert. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt unter Bildung von 5,6 g 2-Isopropoxy-1-isopropoxymethyläthyl-7-[2-(2-formeuaidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).
IR (Nujol): 3500, 3220, I785, 1725, 1680,

1660 Cm"¹

' NMR (CDCl,, i): 1,13 (12H, d, J=6Hz), 3,40-3,85 (811,

m), 3,97 (3H, s), 5,03-5,37 (2H, m), 5,8-6,2 (1H, m), 6,6.(1H, m), 7,23 (1H,.s), 7,92 (1H, d, J=8Hz), 8,57

(1H, s)

Beispiel 26 .

Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 25 erhalten.

(1) 2-tert. -Butoxy-1-tert. -butoxymethyläthyl-7-.[2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

IR(Nujol): 33OO, 1780, 1720, 1690, 1660 cm""¹ NMR (CDCl₃, 6)-. 1,2 (I8H, s),3,4-3,8 (6H, m) , 4,0

(3H, s), 5,0-5,3 (2H, m), 5,95-6,2 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,25.(1H, s), 8,0 (IH, d, J=9Hz), 8,6 (1H, s), 11,8

(1H, breites s) .

3H9578

Beispiel 27

Zu einer gerührten Lösung von 2,85 g 2-Äthoxy-1-äthoxymethyläthyl-7-[ 2- (2-f oimamidotliiazol-4-'yl)-2-metlioxyiminoacetamido3-3-cepliem--A—carboxylat (syn-Isomeres) in Methanol wurden langsam 1,13 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure bei Raumtemperatur gefügt und es 1.0 wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in 280 ml Eiswasser gegossen, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonatr auf den pH-Wert 7 "bis 8 eingestellt und anschließend mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft war, wurde der Rückstand einer Säulenchromatografie an Siliziumdioxidgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (30 : 1) chromatografiert. Das Eluat wurde unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 1,77 S 2-Ithoxy-1~äthoxymethyläthyl-7-[2-(2-aminothiazol-'4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 95-97 ⁰C. iß (Nujol): 3400, 3300, 3200 (Schulter), 1775,

1725, 1675 cm"⁴

NMR (CDCl₅, <S): 1,17 (6H, t, J=7Hz), 3,3-3,7· CiOH₁ m>) , ; 4,0 (3H, s), 4,9-5,4 (2H, m), 5,65-. 6,15 CJH, m), 6,5 (1H, m), 6,7 (1H, ■ s), 7,92 (1H, d, J=9Hz)

Beispiel 28 . ·

Die folgenden Verbindungen wurden nach der gleichen

Verfahrensweise wie in Beispiel 27 erhalten.

2~Isopropoxy-1-isopropoxymethyläthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 102-106 ⁰C.

IR (HuGol): 3400, 3J00, 3200, 1775, 1725,

1670 cm""¹
MME (ODOl₅, ^): 1,13 (12H₁ d, J=6Hz), 3,37-3,83 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,97-5,^0 (2H, m), 5,73 (2H, breites s), 6,02 (1H, q,

J=9Hz, 5Hz), 6,55 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=9Hz) .

(2) 2-tert.-Butoxy-1-tert.-butoxymethyläthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3~cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Pp. 120,5-124,5 C. IR (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1775, 1725,

1670 cm"¹

NMR (CDOl₅, <*): 1,15 (18H, s), 3,4-3,7 (6H, m), 4,05 - (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 4,9-5,2

. (1H, m), 5,7 (2H, breites s), 6,0 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,5 (1H, m), 6,7 (1H, s), 7,8 (1H, d, J=9Hz)

Beispiel 29

Verbindung A 50 mg " ■

Äthylcellulose 10 mg

Migryol 812 . 1 ml
30

Verbindung A, d.h.' 2-n-Butoxy-1-n~butoxymethyläthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurde in Migryol 812 (Warenzeichen; Handelsprodukt der Dynamit Nobel Chemicals) und Äthylcellulose suspendiert unter Bildung der Zusammensetzung zur oralen Verabreichung. ·'

"' 1 / O Γ ^ P

Folgende Verbindungen wurden anstelle der Verbindung A, d.h. a-n-Butoxy-i-n-butoxymetliylätliyl-y-Ca-CS-aminothiazol-4--yl)-2-metnoxyiminoacet.amido] -J-cephem-A— carboxylat (syn-Isomeres) verwendet:

('•1) n-Hexyl-7-C2-(2-aminotlliazol-^z^-yl)-2~metb.oxyiminoacetamido]-3-ceph.em-A—carboxylat (syn-Isomeres) 10

(2) n-Octyl-7-C2-(2~aminothiazol-4—yl)-2-metnoxyiminoacetamido]-5-cepliem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

■(3) n-Decyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino~ .15 acetamidol-3~cephem-4— carboxylat (syn-Isomeres)

2-Pyridylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-l·-yl)-2-met]loxyiminoacetamidol-J-cepliem-^-carboxylat (syn-Isomeres)

(5) 2-n-0ctyloxy-^/l-n-octyloxymethylätnyl-7-L2-(2-aminothiazol-4~yl) -2-meth.oxyiminoacet amido ] -3- ceph.em-4— carboxylat (syn-Isomeres)

(6) 2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymetliylät]iyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetamido ]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(7) 2-n-Nonanoyloxy-1~n-nonanoyloxymethyläthyl-7- C2-(2-amino thiazo 1-4-yl)-2-mettLOxyimino acet amido3-3-cephem-4—carboxylat (syn-Isomeres)

(8) 4—Nitrobenzyloxycarbonylmethyl-?-^- (2-aminothiazo 1 4—yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cepliem-4^carboxylat

(syn-Isomeres)
35

' (9) 5-(^-Nitrobenzyloxycarbonyl)-pentyl-7-C2-(2-aminothiazol-4—yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-cephem-4— carboxylat (syn-Isomeres)

(10) 3-(4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-propyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cephem~4—

carboxylat (syn-Isomeres)

(11) tert.-Butoxycarbonyloxymethyl^-fe-^-aminothiazol-4~yl)-2-methoxyimino acetamido ]-3-cephem-4— carboxylat
(syn-Isomeres)

·

(12) I-Dipnenylmetnoxycarbonylpropyl-?·- C2-(2-amin.otliiazol-4-yl)-2-meth.oxyiminoacetamido ]-5-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(13) 5-Carboxypentyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-J-cephem-^-carboxylat (syn~Isomeres)

3-Carboxypropyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cepiiem~A— carboxylat (syn-Isomeres)

(15) 1-Carboxypropyl-7-C2-(2-aminotliiazol-4-yl)-2-meth-

oxyiminoacetamido l-J-cephem-A— carboxylat (syn-Isomeres)

(16) Cyclohexylcarbonyloxymethyl-7-C2-(2-aminot3iiazoli\—yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cephem-4-carboxylat

( syn-'I s omer es)

(17) Carboxymethyl-7-C2-(2~aminotliiazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(18) 2,3-Di-n-octyloxypropyl-7-[2-(2-aminotniazol-4-yl)-2-metlioxyimino acet amido ]-3-cephem-4-carboxylat
(syn-Isomeres)

(19) 2-lttLOxy-1-äthoxymethyläth.yl-7-[2-(2-aminotliiazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat
(syn-Isomeres)

(20) 2-Isopropoxy-1~isopropoxymethyläthyl-7-[2-(2-ami nothiazol-4~yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cephem-4— carboxylat (syn-Isomeres)

(21) 2-tert.-Butoxy-1-tert .-butoxymethyläthyl-?- E2-(2-aminotliiazol-4~yl)-2-iae"t;lioxyiminoacetamido]-3-cep3ieiii-4-carboxylat (sya-Isomeres)

· ^:

Beispiel 50

Zu einer Lösung von 4,0 g Fatrium-7-[2-(2-aminothiazol-4~yl) -2-methoxyimino acet amido 1-3- cephem-A- carb oxylat (syn-Isomeres) in 4-0 ml Dimethylsulfoxid vnirden tropfenweise 5» 1 ES Isopropyl-i-^odäthoxyformiat gefügt.

Das Gemisch wurde 30 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt und in ein Gemisch von kaltem Wasser und Ithylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Eückstand wurde einer Säulenchromatografie an 50 g Siliziumdioxidgel unter Verwendung eines Gemischs von Benzol und Äthylacetat (3 s 2) als Eluiermittel unterzogen. Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und zur Trockene verdampft unter Bildung von 1,5 g 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-A—yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) , Ep. 120-125 °C (Zers.)

IR (Nujol):' 34-50, 3370, 3^50, 1790, 1?60, 1680, ; . ' - 1620 cm"¹

HMR (DMS0-d₆, S) ι 1,25 (6H, d, J=6,5Hz), 1,50 (3H, d,

J=5Hz), 3,4-3,9 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4-,5-5/I OH, m), 5,13 OH, d, J=5Hz), 5,87 OH, 2d, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,8

3 i k'

4.

(2H,m), 6,73 (IH,s), 7,20 (2H, breites s), 9,57 (IH,d, J= 8Hz)

Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Äthylacetat wurde unter Rühren tropenv/eise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei 1-Isopropoxycarbonyloxy-," ' " äthyi-7-j£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3-cephera-4-carboxylat-Hydrochlorid (syn-Isomeres) erhalten wurde.

Beispiel 31

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 30 erhalten.

(1) 1-(2-Azidoäthoxycarbonyloxy)-äthyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methöxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Pp. 100-110 ⁰C (Zers.) IR (Nujol): 3300", 2090, 1780-1760, 1670 cm"¹ WR (DMS0-d₆, <5): 1,53 (3H₁ d, J=5Hz), 3,6 (4H, m),

3,85 (3H₁ s), 4,30 (2H, t, J=4Hz), 5,1-5 (IH, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, _2C J=5Hz, 8Hz), 6,7 (2H₁ m), 6,73 (1H,

s), 7,18 .(2H₁ s), 9,60 (1H₁ d, J=8Hz)

(2) 1-Benzoyloxyäthyl-7-C 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Iso-

_nc meres), Pp. 140-150 C (Zers.)

2b λ

IE (Nujol): 3300, 1773, 1734, 1670 cm '

(DMS0-d₆, <5): 1,70 (3H₁ d, J=5Hz), 3,6 (2H, m), 3,88 (3H₁ s), 5,20 (1H₁ d, J=5Hz), 5,7-6,2 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,76 (1H₁ s), 7,2 (3H₁ m), 7,4-8,1 (5H₁ m)

(3) i-lthoxycarbonyloxyäthyl-7-L 2-(2-aminothiazol-4-yl)· 2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Pp, 120-130 ⁰C (Zers.)
₃₅IE (Nuöol): 33IO, I78O-1755, 1670 cm"¹ NMR (DMS0-d_6? S): 1,23 (JH, t, J-8Hz), 1,51 (3H₁ d,

J=5,5Hz), 3,63 (2H₁ m), 3,83 (3H₁ s), 4,02 (2H₁- q, J=SHz), 5,12 (1H₁ d, J= 4,5Hz), 5,85 (1H, dd, J=4,5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, t, J=3,5Hz), 6,71 (1H, s),

6,80 (1H, q_r J=5,5Hz), 7,15 (2H, s), 9,53 (1H, d, J=SHz)

(4) 3-

iminoacetamido]-5-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) , Pp. 200-205 ⁰C (Zers.) .

IR (ITu₁]Ol): 5510, 1780, 1744-, 1670 cm"¹ KHB (DMS0-d₆, «S:): 5,6. (2H, m) , 5,85 (3H₁ s) , 5,12 (1H, d, J=4,5Hz), 5,80 (1H, dd, J=4,5Hz, ■ 7,5Hz), 6,65 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,56, 7,66 (1H, s), 7,80 (4H₁ s), 9,52 (1H, d, J=7,5Hz)
.

(5) Tetradecaiioyloxymeth.yl-7-1^2- (2-aminot3iiazol-4-yl.)-■ . 2-mettLOxyiinirLoacetamido]-5-cepliem-4-carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 155-157 ⁰C (Zers.)

IjR (NuJoI): 3420, 5310, 1770, 1750, 1750, 1670,

' 1620, 1530,· 1280, 1210 cm""¹

MHR (DMS0-d₆, <£): 0,86 (3H, t, J=5Hz), 1,26 (2OH, s),

1,4-1,7 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=6Hz), 3,6 (2H, a), 5,86 (3H₁ s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,6-6,0 (3H₁ m), 6,5-6,7 · (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,18 (2H, brei

tes s), 9,54 (1H, d, J=9Hz)

• (6) 2,5-DimethylpeatarLoyloxymetliyl-7-[2-(2-amiiiotliiazol-4-yl)-2-metlioxyimiiio ace t amido ]-5-c epliem-4-carboxyl at (syn-Isomeres) ■

IR (Nujol): 3400, 5500, 1770, 1745, 1670,

1620 cm"¹

₅, S): 0,9-2,0 (13H₁ m) , 3,5-3,7 (2H, m), 4,00 (5H, s),'5,O5 (1H, d, J=5Hz), · 5,87 (2H₁ s), 6,0 (2H, s), 6,05 (1H,

ABq, J=5Hz , 9Hz), 6,6-6,8 (1H, m), 6,67 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9Hz)

3149^78

Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Äthylacetat wurde

unter Rühren tropfenweise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl-7- ^; £ΐ- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidö7-3-cephein-'4-carboxylat-Hydrochlorid (Syn-Isomeres) erhalten wurde.

(7) Zu einer Lösung von Natrium-7-(2-(2~aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-3-cephem-r4-carboxylat (Syn-Isomer, 2.02 g) in Dimethylsulfoxid (35 ml) wurde Äthyl-1-jodäthylcarbonat (4 g) gegeben, und das'Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtempratur gerührt» Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von kaltem Wasser (150 ml) und Äthylacetat gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit 5 %-iger wäßriger Natriumtiosulfatlösung und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf 50 ml unter vermindertem Druck eingeengt und der Kolonnenchromatographie auf Silika Gel (50 g) unterworfen, wobei als Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Äthylacetat (3 :2 bis 2 :33) verwendet wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden"gesammelt und zur Trockne eingeengt, wobei ein amorpher Niederschlag von 1-Äthoxycarbonyloxyethyl-7-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido)-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer, 0.9 g)»
P, 120 bis 130° C (Zers.) erhalten wurde.

si.

Beispiel 32

· Zu einer Lösung von 1,4 g Natrium-7- [2-(2-aminothiazo 1-4—yl)-2-me t hoxy imino ac e t amido ] - 3-c eph.em-4-cart oxy lat (syn—Isomeres) in 4-0 ml N,N-Dimethylformamid wurden . 1,0g J-Phthalidylidenäthylbromid gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. " Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch- von Wasser und Ithylacetat (jeweils 200 ml) unter Rühren gegossen. Die abgetrennte organische Lösung wurde mit 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene verdampft unter Bildung von 1,5 g 2-(3-i^>hthalidyliden)-äthyl-7-C 2- (2-aminothiazol-iA—yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres), Fp. 15O-■ 156 ⁰C (Zers.).
IR.(Nuöol): 3300, 1?80, 1725, 1680, 1620"Cm"^¹ NMR (DMS0-d₆, S-): 3,65 (2H₁ q, J=17Hz)', 3*83 (3H, s),

5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (2H₁ d, J=7Hz), 5,95 (1H₁ dd, J=5Hz," 8Hz), 6,17 (1H,.t, J=7Hz), 6,62 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,63-8,25 (A-H," m),

9,60 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 33

2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethyl-7-[2-(2-aminothia^ zöl-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurde hergestellt durch Umsetzen von 7-[2-Aminothiazol-4--yl)-2-methoxyiminoacetamidoΊ-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres). mit 2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethyläthanol in Anwesenheit von Benzolsulfonylchlorid entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 7·
IE (Nujol): 5250,-1795, 1735, 1695, 1670 cm"¹

Beispiel 34-

Folgende Verbindungen wurden in gleicher Weise wie die der Beispiele 17 und 18 erhalten.

• (1) 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Kujol): 3^50, 3370, 3150, 1?90, 1760,

1680 cm"¹

Zu einer kalten Lösung dieser Verbindung in Äthylacetat wurde unter Rühren tropfenweise Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-7-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidqJ -3-cephem-4-c^^oxylat-Hydrochlorid (syn-Isomeres)erhalten wurde.

(2) 1-(2-Azidoäthoxycarbonyloxy)-äthyl-7-L2-(2-amino-. thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4—

carboxylat (syn-Isomeres), Pp. Ί00-110 ⁰C (Zers.) IR (NuGol): 3300, 2090, 1780-1760, 1670 cnT¹ ³⁰NMR (DMSO-d₆,<5 ): 1,53 (3H, d, J=5Hz), 3,6 (4-H₁ m),

• 3,85 (3H, s), 4-,3O (2H, .t, J=4Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,7 (2H, m), 6,73 (1H, s), 7,18 .(2H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

(3) 1~Benzoyloxyäthyl-7- [2- (2-aminothiazol-A~yl)-2-methoxy iminoacet amido ]-3-cephem-^/i-carboxylat

3149b78 :

(syn-Isomeres), Pp. 140-150 ⁰C (Zers.) IR (Ntgol): 3500, 1773, 1734, 1670 cm"¹

NMR (DMS0-d₆, <O: 1,70 (3H, d, J=5Hz), 3,6 (2Ξ, m),

■ 3,88 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), . . 5,7~6,2 (1H₁. m), 6,67 (IH, m), 6,76 . · (III, s), 7,2 (3.H, m), 7,4-8,1 .(5H, m)

(^) 1-lthoxycarbonyloxyätliyl-7-^2-(2-amiiiottLiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-ceplieni-4-carboxylat (syn-Isomeres), Ep. 120-130 ⁰C (Zers.) IR (Nujol): 33IO, 1780-1755, 1670 cm"¹

HMR (DMS0-d₆, £): 1,23 (3H, t, J=8Hz), 1,51 (3H, d, J=5,5Hz), 3,63 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,02 (2H, q., J=8Hz), 5,12 (IH, d, J=4,5 Hz)., 5,85 (1H, dd, J-4,5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, f, J=3,5Hz), 6,71 (1H, s),· 6,80 (1H, CL, J=5,5Hz), 7,15 (2H, s), '9,53 (1H, d, J=8Hz)

(5) 3-I^>lithalidyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metlioxyiminoacetamido]-3-cepliem-^zt—carboxylat (syn-Isomeres), Pp. 200-205 ⁰C (Zers.) .

IR (Nujol): 3310, 1780, 1744, I67O cm"¹

NMR (DMS0-d₆, <S): 3,6 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,12 (1H,

d, J=4,5Hz), 5,80 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,5Hz), 6,65 (1H, m), 6,68 (1H, s.), 7,56, 7,66 (1H, s), 7,80 (4H, s), . 9,52 (1H, d, J=7,5Hz)

(6) TetradecarLoyloxymethyl-7-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metb.oxyimiiioacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomereö), Pp. 133-137 ⁰C (Zers.)

iß (Nujol): 3420, 3310, 1770, 175Ο, 1730, 16?0,

l<i620, 1530, 1280, 1210 cm"¹ NMR (DMS0-d₆, S) ι 0,86 (3H, t, J=5Hz), 1,26 (2OH, s),

1,4-1,7 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6Hz),

3,6 (2Η, m), 3,86 ($Η, s), 5,12 (1Η, d, J=5Hz), 5,6-6,0 (3H, m), 6,5-6,7

. (IH, m), 6,72 (1H, s), 7,18 (2H, brei

tes ε), 9,54 (1H, d, J=9Hz)

(7) 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol~^/f-yl)-2~metlioxyiminoacetamido ]-J-cephem-^carboxylat (syn-Isomeres)

IE (Nujol): 3400, 3300, 1770,· 1745, 1670,

. 1620 cm"¹

HME (CDCl₃, S): 0,9-2,0 (13H, m), 3,5-3,7 (2H, m),

4,00 (3H, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz),

. 5,87 (2H, s), 6,0 (2Hi s), 6,03 (1H,

ABq, J=5Hz , 9Hz), 6,6-6,8 (1H, m), 6,67 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9Hz)

(8) 2-(3-PJithalidylidenäthyl-7-C2-(2-aminotliiazol-4-yl)-2-methoxyimiiioacetamido]-3*-cep]iem-4-car"boxylat

(syn-Isomeres) ' _Λ

IE (Ntgol): . 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 cm"¹

Beispiel 35
25

Folgende Verbindungen wurden anstelle der Verbindung A in Beispiel 29 verwendet.

(1). 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-7-[2-(2-aminotniazol-4-yl)-.2-methoxy imino acet amidol -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(2) 1-(2-Azidoäthoxycarbonyloxy)-äthyl-7-t2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-raeth.oxyiminoacet amido ]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

(3) 1-Benzoyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metnoxyiminoacetamido]~3-ceph.em~4—carboxylat (syn-Isomeres).

25

30

2~methoxyimino acetamido ]-3-ceph.em-4-carboxylat (syn-Isomeres).

(5) 3-Phthalidyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-ceph.em-4—carboxylat (syn-Isomeres).

(6) 3}etradecanoyloxymeth.yl-7-C2-(2-aminot]iiazol-A~yl)-

2-methoxyiminoacetamido]-3-cepliem-4-carboxylat (synr-■ Isomeres).

(7)· 2,3-Dimethylpentanoyloxymeth.yl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem~4-carboxy- lat (syn-Isomeres).

(8) a-CJ-

^t-yl) -2-methoxyimino ac et amido ] - 3- c ephem-4- c arb oxylat (syn-Isomeres).

35

Claims

T 53 104

Anmelder;, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.,

No.' 3, poshomachi 4"-ChOiTIe, Higashi-ku
Osaka/Japan

. · ■

15. V-Acylaminoceplialosporansäurederivate, Verfahren z\\ deren Herstellung, und pharmazeutische' Zusammensetzungen

Pat ent ans prü ehe

Syn-isomere Verbindung mit der formel:

V ff

COOR²

worin
R¹ Amino oder geschütztes Amino ist,

R Dialkanoylöxy(niedrig)-alkyl; Alkyl mit einem
odex¹ mehreren Substituenten, ausgewählt aus dex* Gruppo von Hydroxy, gcBchüt?.tem Hydx'oxy, Alkoxy, Carboxy, geschütztωη Carboxy, Cycloallcylcarbonyloxy und heterocyclischen Gruppen;

Niedrigalkoxycarbonylüxy(niedrig)-alkyl; ■
Azido(niedrig)-alkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl;

Aroyloxy(hiedrig)-alkyl; höher.Alkanoyloxy-(niedrig)-alkyl; Phthalidyl; Oder Phthalidyliden-(niedrig)-alkyl, ist,
~Rr Niedrigalkyl ist,

Y Thio (-S-) oder SuIfinyl (-S0-) ist und die unterbrochene Linie 2- oder 3-Cephem-Kerne darstellt ,
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

Ί
E. Amino oder Acylamino ist,

R Dialkanoyloxy(niedrig)-alkyl, Dihydroxy(niedrig)-alkyl, Di(geschütztes Hydroxy)(niedrig)-alkyl, Dialkoxy(niedrig)-alkyl, Carboxy(niedrig)-alkyl, verestertes Carboxy(niedrig)-alkyl, " Cycloalkylcarbonyloxy(niedrig)—alkyl, Heterocyclischiniedrig)-alkyl, Niedrigalkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl-,

Azido(niedrig)-alkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl, Aroyloxy(niedrig)-alkyl, Höheralkanoyloxy(niedrig)-■ . ■ alkyl, Phthalidyl oder Phthalidyliden(niedrig)-alkyl, ist " ■ .·
γ Tiiio ist, und

die unterbrochene Linie den 3-Cephemkern anzeigt, und die Säureadditionssalze davon.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin E Amino ist und

E⁵ Methyl ist.
'

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin E Amino ist, E² Di(C₁-G₁₀)-alkanoyloxy(C₁-C₆)-alkyl ist, und

ist.
5· Verbindung nach Anspruch 4, worin E·^ Methyl ist

6. Verbindung nach Anspruch 5» worin K 2-n-Nonanoyloxy-i-n-nonanoyloxymethyläthyl-7·-· [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4- carboxylat ist.

7· Verbindung nach Anspruch 2, worin R Amino ist, E² Dihydroxy(G₁-C₆)--alkyl ist und E⁵· C₁-G₆-AIlCyI ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7> .worin Br Methyl ist.

9· Verbindung nach Anspruch 8, 2,3-Dihydroxypropyl-7-t2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-

10. Verbindung nach Anspruch 2, worin E Amino ist, R² Di(C₁-G_i5)-alkoxy(C₁-G₆)-alkyl ist, und E^ C^-Cg-Alkyl ist. *,

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Br Methyl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 11, 2-Äthoxy-1-äthoxymethyläthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4--yl)- 2-methoxyiminoacetamido] -J-cephem-^-carboxylat, 2-Isopropoxy-1-isopropoxymethyläthyl-7-C 2-(2-aminothiaz ο1-4-yl)-2~methoxyimino acet amido]-3-cephem-4-carboxylat, 2-n-Butoxy-1-n-butoxymethyläthyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3~cephem-4-carboxylat, 2-tert.-Butoxy-1-tert.-butoxymethyläthyl-7~[2-(2-aminothiazol-A—yl)-2-methoxyiminoacetamido]-J-cephem-4-carboxylat, 2-n-Qctyloxy-1-n-octyloxymethyläthyl-7~[2-(2-amino~ thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat, 2,3-Di-n-octyloxypropyl-7-t2-(2-amino thiazol-4~yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat oder

2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethyläthyi~7- [2- (2-aminothiazo1-4-yl)-2-metköxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.

13· Verbindung nach Anspruch 2, worin R Ammo ist,

E² Carboxy(C₁-C₆)-alkyl ist und R⁵ C^-Cg-Alkyl ist.

14. Verbindung nach Anspruch 131 worin Br Methyl ist.

15. Verbindung nach Anspruch 14, · Carboxymethyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido 3-3-cepheHi-4-carboxylat _r 1-Carboxypropyl-7-L2-(2-

1B aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetamido 3 -3-cephem-4-carboxylat_r 3-Carboxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-met hoxyimino ac et amido 3 -3- c ephem-4- carboxylat oder 5~Carboxypentyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido 3 -3-cephem-4-carboxylat. - ■

16. Verbindung nach Anspruch 2_t worin ß Amino ist,

R Cc-C₆-Cycloalkylcarbonyloxy(C^-C₆)-alkyl· ist, und R⁵ C₁-C₆-AIlCyI ist.

17. Verbindung nach Anspruch 16, worin Br Methyl ist.

18. Verbindung nach Anspruch 17» Cyclohexyl-■ carbonyloxymethyl-7~C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-^-cephem^-carboxylat.

19- Verbindung nach Anspruch 2, worin R Amino ist,

R² Pyridyl(C₁-C₆)-alkyl ist, und R⁵ C^-C^Alkyl ist.

20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R-^ Methyl ist.

21. Verbindung nach Anspruch. 20, 2-Pyridylmethyl-7-E2~(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- · acetamido]-3~cephem-4--carboxylat.

22. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Amino ist, R C_/,-Cg-Alkoxycarbonyloxy(C^-Cg)-alkyl ist, und

⁵ ist.

7.

23·. Verbindung nach Anspruch 22, worin Br Methyl ist.

24-. Verbindung nach Anspruch 2J, 1-A'thoxycarbonyloxyäthyl-7-C 2- (2-aminothiazol-A~yl )-2»methoxy iminoacetamidoi-3-cephem-^—carboxylat oder 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiaaol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamido]-J-cephem-^-carboxylat -

25» Verbindung nach Anspruch 2, worin R Amino ist, R² Azido(C.-C₆)-alkoxycarbonyloxy(C_/1-C₆)-alkyl ist, und R^ C^-C₆-Alkyl ist.

3 ·

26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R Methyl ist.

27. Verbindung nach Anspruch 26, 1-(2-Azidoäthoxycarbonyloxy)-äthyl-7-C 2-(2-BmXnOtMaZoI-A-¹ yl)-2-methoxyimino acetamido] -J-cephem-A—carboxylat.

28. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Amino ist, R² Benzoyloxy(C₁-C₆)-alkyl ist, und R^ O^-Cg-Alkyl ist.

7.

29· Verbindung nach Anspruch 28, worin R-^ Methyl ist.

•11/O C Ί Ο

30. Verbindung nach Anspruch 29, 1-Benzoyloxyäthyl-7-C2-(2-aminothiazoi-4~yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.

31. Verbindung nach Anspruch 2, worin E Ammo ist, E² C₇-C_i6-Alkanoyloxy(C₁-C₆^alkyl ist, und E⁵ C₁₆y ist.

3 ■

32. Verbindung nach Anspruch 31» worin E^ Methyl ist.

33. Verbindung nach Anspruch 32, 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl-7-C 2- (2-aminothiazol-4~yl)-■ 2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat oder Tetradecanoyloxymethyl-7-L2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetamido ^ ~3-cephem-4~ carboxylat.

<\ 34-· Verbindung nach Anspruch 2, worin B. Amino ist,

K² Phthalidyl ist, und R⁵ C^-C₆-Alkyl ist. '35. Verbindung nach Anspruch 34-, worin E⁵ Methyl ist.

. 36. Verbindung nach Anspruch 35, 3-Plithalidyl-

7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem~4~ carboxylate

■ Ί

37. Verbindung "nach Anspruch 2, worin E Ammo ist,

E² Phthalidyliden(C₁-C₆)-alkyl ist, und E³ C₁-C₅-Alkyl ist.

38. Verbindung nach Anspruch 37₅ worin E^ Methyl ist.

30,. Verbindung nach Anspruch 38,' 2-(3-Phthalidyliden) -äthyl-7- C 2- (2- amino thiazol-4--yl) -2~me thoxyiminoacetamido]-3-cephem-4—carboxylate

/1

40. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Amino ist, E C.-C₆-Alk.oxycarbonyl(C.-C₆)-alkyl oder Mono-(oder Di- oder Tri-) phenyl(C.-Cg)-alkoxycarbony1-(C.-G^-alkyl ist, das Nitro aufweisen kann, und

⁵ ist.

' Ί

41. Verbindung nach. Anspruch 2, worin It C^-Cg-Alkan-

amido ist, E² Di(C₁-C^₀)-alkanoylo2:y(C₁-C₆)-alkyl, . G₁-C_/l5-Dialkoxy(C₁-C6)-alkyl, Pyridyl(C₁ -C₆)-alkyl oder 2,2~Di(C_/1-C₆)-alkyl-'1,3-dioxolan-4-yl (C^-C₆)-alkyl, und R^ C_-1-C₆-Alkyl ist.

1 42· Verbindung nach Anspruch 1, worin E Acylamino ist, R Dialkoxy(niedrig)-alkyl ist, Y SuIfinyl ist, und die unterbrochene Linie den 3-Cephemkern darstellt.

43. Verbindung nach Anspruch 1, worin E Acylamino ist,

, K^ Dialkoxy(niedrig)-alkyl ist, Y Thio ist, und die unterbrochene Linie den 2-Cephemkern darstellt.

44. Antimikrobielle, pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil eine oder meh-. rere der Verbindungen nach Anspruch 1 im Gemisch mit pharmazeutisch brauchbaren Trägern.

45. Antimikrobielle, pharmazeutische Zusammensetzung, nach Anspruch 44, in der der aktive Bestandteil ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Anspruch 2.

46. Antimikrobielle, pharmazeutische Zusammensetzung . nach Anspruch 45, in der der aktive Bestandteil

ausgewählt ist aus den Verbindungen gemäß Anspruch 3«.

_o ο Ι ··-!■ α -¹ / ■-■

47. Antimikrobielle, pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch. 44, in der der aktive Bestandteil ausgewählt iat aus den Verbindungen gemäß den Ansprüchen 4 bis 43.

48. Antimikrobielle, pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 44 bis 47, geeignet zur oralen Verabreichung.

49. Antimikrobielle, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 44 bis 48 zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen beim Menschen oder Tier hervor-. gerufen werden.

50. Verfahren zur Herstellung einer syn-isoiaeren Verbindung mit der Eormel I: '

"

(I) 2

COOR

worin

R. Amino oder geschütztes Amino ist, R Dialkanoyloxy(niedrig)-alkyl ist; Alkyl mit

einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Hydroxy, geschütztem Hydroxy, · Alkoxy, Carboxy, geschütztem Carboxy, Cyclo^-

alkylcarbonyloxy und heterocyclischen Gruppen

ist;

Niedrigalkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl; Azido(niedrig)-alkoxycarbonyloxy(niedrig)-alkyl; Aroyloxy(niedrig)-alkyl; Höheralkanoyloxy(niedrig)·

alkyl; Phthalidyl; oder Phthalidyliden(niedrig)-

alkyl ist;
R^ Niedrigalkyl ist,

Y Thio (-S-) oder SuIfinyl (-S0-) ist, und die unterbrochene Linie die 2- oder 3>-Cephemkerne anzeigt _v

und eines Salzes davon,

dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der Formel (II)

Nc'

kW I Ii Li J ^(II) . ι

worin R , ~Br und Y jeweils wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel (III):

X-R² (III)

worin R wie vorstehend definiert ist, und X Hydro-• xy ist, oder

ein reaktives Derivat davon, umsetzt, unter Bildung der Verbindung (I) oder eines Salzes davon, oder

(2) eine Verbindung der Formel (Ib):·

N χ-—y,.-^vmi ■ ι ι ,j

λ 2 7>

worin R , R und Hr jeweils wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon oxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ic):

-- -C-CONH-i"

-f - CONH -η

^υκ cooir·

- -'" ■ 314S578

worin, r'¹ , R und Ii* jeweils wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon, oder

(3) eine Verbindung der Formel (Ic):

0 t C-C0N1I^

Il 1 J dc) ⁰^ COOR² ·

worin r'¹ , R² und R^ jeweils wie vorstehend definiert sind oder ein Salz davon·, reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia): .

Ν—τ fiCONII—γ-—\

(Ia)

coor²

■ worin R , R und R* jeweils wie vorstehend definiert sind oder eines Salzes davon, oder

(4) eine Verbindung mit der Formel- (Id): - . ■ S -■'■"■

w—r C-CONH

\ j 0""'
OR⁵

worin r'¹ und-R^ wie vorstehend d.efiniert sind, und R² geschütztes Carboxy(niedrig)-alkylist oder ein

8.

Salz davon der Entfernung der Garboxyschutzgruppe in R² unterzieht unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ie):

,ς

— C.-CONH— j—f"

-N

^Xo^r3 coor²

3H9578

worin E und E* jeweils wie vorstehend definiert sind, und

Er Carboxy (niedrig) -alkyl ist, oder eines Salzes davon, oder

(5) eine Verbindung der IOrmel

worin E und E^ jeweils wie vorstehend definiert sind und

E^ Di(geschütztes Hydroxy)-(niedrig)-alkyl ist,

oder ein Salz davon der Entfernung der Hydroxyl-

' schutzgruppe in E unterzieht, unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ig):
. ·

:-CON Η-τ~·

OR³ T

' · '· ■ . coorI ' -

α
. '

worin E und Ή/ jeweils wie vorstehend.definiert

sind, und

E, Dihydroxy(niedrig)~alkyl ist oder eines Salzes

davon, oder 30

(6) eine Verbindung der IOrmel (Ih):

C-CONII-35

s-

^S0R³ " 2

cooir

12

2 -5

worin R und Ήτ jeweils wie vorstehend definiert

sind und

E geschütztes Amino ist, oder ein Salz davon der

^a 1

Entfernung der Aminoschutzgruppe in K. unterzieht unter Bildung einer Verbindung der iormel (Ii)

T\C-CONH-10 . · //

it XT [I

N~7\— C

ι ί «

\S^ N

V ⁰^

._Ν . ^- CU)

COOR²

2 'S

worin B und Ή? jeweils wie vorstehend definiert

15 sind oder eines Salzes davon.