DE3101263A1 - "neue thiole und ihre herstellung" - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Thiole (gegebenenfalls in ihrer tautomeren Form) entsprechend der allgemeinen Formel I

N H N N

HS // *a S-/ ^A

R. R

ihre Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen und ihre Herstellung.

In der allgemeinen Formel (I) bedeutet das Symbol =A- ein Stickstoffatom oder einen dreiwertigen Rest, ausgewählt aus 2-Hydroxy-1-oxo-1-äthanyl-2-yliden (Ha) und Alkyloxycarbonylmethin (lib); und das Symbol R hat die folgende Bedeutung:

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1/ wenn A ein Rest (Ha) ist, so ist der Rest R ausgewählt aus folgenden Resten

(a) 2,3-Dihydroxy-propyl oder 1,3-Dihydroxy-propyl-2, welche in Form der Reste 2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl-methyl oder 2,2-Dimethyl-dioxan~5-yl geschützt sind;

(b) Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkylsulfonylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino-(dessen Acylteil durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidorestj

(c) Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert [durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest];

(d) einem Rest der allgemeinen Formel

(a)

(III)

oder -CH₉CHOH-CH^" „ (b)

X n.

worin Alk ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X^a und Y^a identisch sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, und R^a einen Alkylrest bedeutet,oder X^a und Y^a sind identisch oder voneinander verschieden und bedeuten Sauerstoff- oder Schwefelatome und die Reste R^a bilden zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und R bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder

(e) Carbamoyloxyalkyl, Alkylsulfinylalkyl oder Alkylsulfonylalkyl, worin der an das Triazin gebundene Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

(f) Phenylalkyl oder Alkylthiοalkyl;

(g) einem Rest der allgemeinen Formel

X^a R^a
- Alk - CH ^ (IIIc)

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/X	α	R	α	Ra
-AIk-C. I Y	α	R	α	Ra
Rß
		,χα
- CH2CHOH-CH	/ N	• Ycc

vrorin Alk, Χ^α, Υ^α und R^a wie in den Formeln (lila) und (HIb) definiert sind;

2/ wenn A ein Rest (lib) ist, so ist R ausgewählt unter den oben unter 1/(a), (b), (c) oder (d) definierten Resten; 3/ wenn A ein Stickstoffatom ist, so ist R ausgewählt aus

(a) 1,3-Dihydroxy-propyl-2, frei oder geschützt in Form eines 2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl-Restes;

(b) einem Rest (HIb) oder (IIIc), wie oben definiert.

Es sei erwähnt, daß die obigen Alkyl- oder Acylteile oder -

oder wie sie im folgenden genannt sind, gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten (wenn nicht anders angegeben).

In C.R.Acad.Sci., Ser.C, 267 2f> 1726 (1968) ist das 3-Thioxo-4-methyl-5,6-dioxo-hexahydro-1,2,4-triazin und das N-Methyl-3-mercapto-5-äthoxycarbonyl-1,2,4-triazol und deren Herstellung aus 4-Methylthiosemicarbazid und dem Äthyldiester der Oxalsäure beschrieben.

In Bull.Soc.ChIm., 4, 1599 (1970) ist das 3-Thioxo-4-methyl-5,6-dioxo-hexahydro-1,2,4-triazin und seine tautomeren Formen

»Λ,

-OH =0

CH-

K	S1-OH
	I
r	3
CH

beschrieben. In der unter der Nr. 2 275 215 veröffentlichten französischen Patentanmeldung sind 5,6-Dioxo-3-mercaptotriazine, die in 4-Stellung durch Alkyl-, Allyl- und 2-Methoxyäthylreste substituiert sind, beschrieben, welche Zwischenprodukte für die Synthese von Cephalosporinen sind.

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In der BE-PS 872 616 sind Triazine der allgemeinen Formel

HS

worin R^ eine Alkylgruppe ist, beschrieben, welche Zwischenprodukte für die Synthese von Cephalosporinen sind.

Wenn das Symbol A ein Rest (Ha) ist, so sind die erfindungsgemäßen Produkte Triazine, welche auch unter den verschiedenen, oben beschriebenen tautomeren Formen existieren.

Im übrigen kann, wenn der Rest R einen Substituenten Hydroxyiminoalkyl oder Alkyloxyiminoalkyl bedeutet, diese Gruppe die syn- und anti-Isomerie aufweisen,und diese Isomeren und ihre Gemische liegen im Bereich der Erfindung.

Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A ein Rest (Ha) oder (Hb) ist und R die entsprechende Definition hat, hergestellt werden aus einem Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel IV

R - NH CS NH NH₂ (IV)

(worin R wie vorstehend definiert ist., ^bgi _falls. _R einen Aminoocler Mtylamihorest enthält; dieser Rest geschützt sein kann) und einem Derivat der Oxalsäure der _{ft Q}

allgemeinen Etormel V « η ^Κ

O O

worin X und Y identisch oder voneinander verschieden sind und Chloratome oder gerade oder verzweigte Alkyloxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten) in Gegenwart eines Alkalialkoholats in dem entsprechenden Alkohol (z.B. Natriumäthylat oder -methylat in Äthanol oder Methanol oder Kaliumtert.-butylat in tert.-Butanol). Man arbeitet vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

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Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) herstellen möchte, worin A ein Rest 2-Hydroxy-1-oxo-äthan-1-yl-2-yliden ist, so arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von 2 Äquiv. des Alkalialkoholats in dem entsprechenden Alkohol, und man isoliert das Alkalisalz direkt durch Kristallisation oder gegebenenfalls isoliert man das Thiol durch Chromatographie oder Kristallisation nach Ansäuern des Reaktionsgemisches und Extraktion.

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellen möchte, worin A ein Alkyloxy-carbonylmethin-Rest ist, so arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von 1 Äquiv. des Alkalialkoholats in dem entsprechenden Alkohol, und man isoliert das Mercaptotriazol nach Ansäuern und Extraktion,

entweder aus dem Reaktionsgemisch

oder den Mutterlaugen (wenn das Salz des entsprechenden Triazine kristallisiert ist),
sowie anschließende Chromatographie der erhaltenen Lösung.

Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch hergestellt werden, indem man ein Isothiocyanat oder ein Dithiocarbamat der allgemeinen Formel VI

R-Z (VI)

(worin R wie oben definiert ist, wobei falls R einen Amino- oder Alkylaminorest enthält/ dieser Rest geschützt sein kann, und Z ein Isothiocyanato-Rest oder ein Rest der allgemeinen^ _ _c _ _s _ _χγ _(yiI)

Formel (VII) «

ist, worin X^ ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen igt) entweder xnit einem Produkt der allgemeinen

Formel (VIII)

-Υ^γ -C-C-NH NH₉ (VIII)

nit *-

O O

[worin Y^ ein gerader oder verzweigter Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Amino-, Alkylamino- oder Dial-

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kylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil ist] in Gegenwart eines basischen Mittels umsetzt, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin A ein Rest (Ha) oder (lib) ist, oder mit Natriumazid umsetzt, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellen will, worin A ein Stickstoffatom ist.

Es sei erwähnt, daß,falls R ein 1,3-Dihydroxy-propyl-2-Rest ist, es notwendig ist, ihn vorher in Form des cyclischen Acetals als 2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl-Rest zu schützen. Man regeneriert ihn nach der Reaktion durch Acidolyse. Die Regenerierung erfolgt z.B. mit Trifluoressigsäure, wäßriger oder nichtwäßriger Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure.

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin A ein Rest (Ha) oder (Hb) ist, so arbeitet man im allgemeinen unter den oben für die Reaktion der Produkte (IV) und (V) beschriebenen Bedingungen.

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) erhalten will, worin A ein Stickstoffatom ist, so arbeitet man in wäßrigem oder wäßrig-organischem Milieu oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel [wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder Äthanol), Acetonitril, Aceton oder Dimethylformamid] bei einer Temperatur zwischen 6O⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel (IV) und die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können hergestellt werden durch Anwendung einer der Methoden, welche von K.A.Jensen und Mitarbeitern, Acta Chem.Scand., 22, 1 (1968), beschrieben sind, oder durch Anwendung der von Y.Kazakov und J.Y. Potovskii, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134,824 (I960), beschriebe-

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nen Methode, wobei zu beachten ist, daß, falls R einen Amino- oder Alkylaminorest enthält, dieser Rest geschützt ist. Außerdem:

-die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können auch erhalten werden durch Anwendung der in Houben-Weyl, Band 9, S.837-45 und S.869-78 [G.Thieme Verlag Stuttgart (1955)], beschriebenen Methoden;

-wenn R Phenylalkyl ist, so kann das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel (IV) durch Anwendung der von W.Baird und Mitarb., J.Chem.Soc., 2527 (1927), beschriebenen Methode hergestellt werden;

-wenn R Alkylthioalkyl ist, so kann das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel (IV) durch Einwirkung von Hydrazinhydrat auf Methyl-N-(alkylthioalkyl)-dithiocarbamat in Äthanol bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches hergestellt werden;

-wenn R einen Rest der allgemeinen Formel (IIIc) bedeutet, so kann das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel (IV) durch Einwirkung von Hydrazinhydrat auf das entsprechende Isothiocyanat in Äthanol bei einer Temperatur zwischen O und 1O°C hergestellt werden.

Der Schutz (und die Entfernung des Schutzrestes) der Amino- oder Alkylaminogruppen, welche gegebenenfalls von R getragen sind, wininach üblichen Methoden bewirkt, welche den Rest des Moleküls nicht verändern. Man verwendet insbesondere die tert.-Butoxycarbonylgruppe, welche durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind von M. Pesson und M.Antoine, Bull.Soc.Chim.France, 4, 1599 (1970), beschrieben.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung

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-12-.
von Cephalosporine*! der allgemeinen Formel (IX)

N I- C - CONH -

^Ν ο = I N J - CH = CH — S R,

³ (IX)

COOR¹

nützlich, worin das Symbol R° ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest und das Symbol R* ein Wasserstoffatom oder einen auf enzymatischem Wege leicht entfernbaren Rest der allgemeinen Formel (X)

- CH - OCOR¹" (X)

R"

bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R"¹ einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest darstellt, und

1 ·/ R, bedeutet einen 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-Rest, der in 4-Stellung durch einen Rest

(a) 2,3-Dihydroxy-propyl oder 1,3-Dihydroxy-propyl-2,

(b) substituiertes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen [durch einen Amino-, Alkylsulfonylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino- (dessen Acylteil durch Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen substituiert ist), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidorest],

(c) Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

(d) einen Rest der allgemeinen Formel (lila) oder (IHb),

(e) Acylalkyl oder 2-Formyl-2-hydroxyäthyl,

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(f) Carbamoyloxyalkyl, Alkylsulfinylalkyl'oder Alkylsulfonylalkyl, worin der an das Triazin gebundene Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,

(g) Phenylalkyl oder Alkylthioalkyl,

(h) einen Rest der allgemeinen Formel (IIIc) substituiert ist; oder

2V R, bedeutet einen 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4-triazol-5-yl-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Rest, wie oben unter 1'/(a), (b), (c), (d) oder (e) definiert; oder

3V R* ist ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Rest, ausgewählt unter

(a) 1,3-Dihydroxy-propyl-2,

(b) einem Rest der allgemeinen Formel (IHb) oder (HIc), wie oben definiert, oder

(c) Formylalkyl oder 2-Formyl-2-hydroxyäthyl.

Der Substituent in der 3-Stellung der Produkte der allgemeinen Formel (IX) kann in eis- oder trans-Form oder einem Gemisch de^ eis- und trans-Formen vorliegen.

Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie mit E bezeichnet und die cis-Stereoisomerie wird mit Z bezeichnet.

Im übrigen kann sich die Gruppe OR⁰ in einer der syn- oder anti-Stellungen befinden, und diese Isomeren und ihre Gemische kämen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.

Die syn-Form kann durch die Formel (IXa) wiedergegeben werden:

(IXa)

ΙΪ il- C - CONH-,

N-OR⁰ O=I K J-CH=CH-SR₃

COOR¹

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-14- - .
Die anti-Form kann durch die Formel (IXb) wiedergegeben werden:

R⁰O-N

Außerdem kann sie, wenn der Rest R, einen Formylalkylrest enthält, in Form des freien Aldehyds oder als Aldehydhydrat νυ* liegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgender Weise eingesetzt werden. Man läßt ein Produkt der allgemeinen Formel (I) (oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalisalze), worin R wie oben definiert ist, auf ein Derivat des Cephalosporins der allgemeinen Formel (XI)

(XI)

COOR'j

(oder ein Gemisch der Isomeren dieses Derivats) einwirken,
worin R⁰ wie oben definiert ist, R¹^ wie R¹ definiert ist
oder einen leicht entfernbaren Schutzrecht bedeutet, z.B.Methoxymethyl, tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Hitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, η die Zahl 0 oder ι bedeutet (wenn η = 0, so liegt das Produkt in der Bicyclo-oct-2-en-oder-3-en-Form vor, und wenn η ss 1, so liegt das Produkt in der Bicyclo-oct-Z-en-Form vor, gemäß der Nomenklatur der Chemical Abstracts),

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wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist;

R^ bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel (XII) oder (XIII)

- O - SO₂ - R'₄ (XII) oder

- 0 - CO - R"₄ (XIII)

(worin R¹ ^ ein Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Nitrorest, ist und R" ^ wie R'^ definiert ist oder einen Rest Acylmethyl, 2-Acyläthyl, 2-Acylpropyl, Alkyloxycarbonylmethyl, 2-Alkyloxycarbonyl-äthyl oder 2-Alkyloxycarbonyl-propyl bedeutet); und

R₆. bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine leicht entfernbare Schutzgruppe der Aminogruppe, wie eine Gruppe tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl oder Trifluoracetyl, dann reduziert man das erhaltene Oxid (wenn η = 1) und gegebenenfalls entfernt man die Schutzgruppen.

Es sei erwähnt, daß, falls R° Wasserstoff bedeutet, es notwendig ist, das Oxim zu schützen. Der Schutz des Oxims kann nach jeder bekannten Methode erfolgen, welche den Rest des Moleküls nicht verändert. Man verändert besonders die Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-propyl-2-Gruppe, welche durch Acidolyse entfernbar sind, z.B. mit Trifluoressigsäure, wäßriger oder nicht-wäßriger Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Entfernung kann vor, gleichzeitig oder nach derjenigen anderer Schutzgruppen erfolgen.

Es sei auch erwähnt, daß, falls das Produkt der allgemeinen Formel (I) einen Substituenten enthält, der in die Reaktion eingreifen könnte, es bevorzugt ist, diese Gruppe zu schützen

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(besonders wenn sie eine Amino-, Alkylaraino- oder Hydroxygruppe enthält).

Außerdem ist es vorzuziehen, wenn das Produkt der allgemeinen Formel (I) einen Substituenten enthält, der in die Reduktionsreaktion eingreifen könnte, ein Produkt der allgemeinen Formel (.Xl) zu verwenden, worin η = O (besonders wenn es einen Hydroxy- oder Sulfonylrest enthält).

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) herstellen möchte, worin R, einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält, so läßt man das entsprechende Thiol, worin dieser Rest in Form des Acetals der allgemeinen Formel (Ilia), (nib) oder (in geschützt ist, einwirken, dann entfernt man die Schutzgruppe.

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) erhalten möchte, worin R, durch einen Aminoalkylrest substituiert ist, so kann man das entsprechende Thiol der allgemeinen Formel (I), worin dieser Rest durch einen tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, einwirken lassen, dann entfernt man die Schutzgruppe nach der Reaktion.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer organischen Base, wie eines Pyridins oder einer organischen tertiären Base vom Typ

X₁-N. ' (XIV)

worin X₁, Y₁ und Z₁ Alkyl- oder Phenylreste darstellen oder gegebenenfalls zwei von ihnen einen Ring mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden. Man verwendet z.B. Di isopropyläthylamin oder Diäthylphenylamin.

Man arbeitet vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, Wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril oder in einem Gemisch der oben zitierten Lösungsmittel.

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Es ist auch möglich, in Gegenwart von Alkalibicarbonat in einem der oben erwähnten Lösungsmittel zu arbeiten, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser.

Man arbeitet bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die gewählte Temperatur variabel ist, je nach dem verwendeten Thiol; ebenso kann die Reaktionszeit je nach dem verwendeten Thiol von 5 min bis 48 h variieren. Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff.

Wenn man ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel (i) reagieren läßt, so ist es vorzuziehen, ein Cephalosporin der allgemeinen Formel (Xl), worin η für 0 steht, zu verwenden. Im übrigen ist es nicht notwendig, in Gegenwart einer organischen Base, wie oben definiert, zu arbeiten.

Vorzugsweise setzt man, wenn man ein Bicyclo-oct-3-en der allgemeinen Formel (XI) verwenden will, ein derartiges Produkt, worin R',. eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ein. Die Reduktion des S-Oxids kann unter den in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Bedingungen bewirkt v/erden.

Je nach der Natur der Schutzgruppen kann ihre Entfernung gleichzeitig oder nacheinander nach üblichen Methoden erfolgen. Als Beispiele seien genannt:

(1) Die Entfernung der Schutzgruppen von Aminen wird bewirkt

- wenn es sich um den tert.-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formylrest handelt: durch Behandlung in saurem Milieu. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei einer Temperatur zwischen 0 und 20°C arbeitet, oder man verwendet wasserfreie oder wäßrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfonsäure oder Methan-

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sulfonsäure in Aceton bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Unter diesen Bedingungen kann das Produkt der allgemeinen Formel (IX) in Form des Trifluoracetats, des Solvats mit Ameisensäure, Methansulfonats oder p-Toluolsulfonats erhalten werden, woraus man die Aminfunktion nach jeder Methode, die an sich zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze bekannt ist, freisetzt, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird. Man arbeitet besonders durch In-Kontakt-Bringen mit einem Ionenaustauscherharz oder durch Einwirkung einer organischen Base;

- wenn es sich um den 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylrest handelt: durch Reduktion (insbesondere Behandlung mit Zink in Essigsäure);

- wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Trichloracetylrest handelt: durch Anwendung der in der FR-PS 2 243 beschriebenen Methode;

- wenn es sich um einen Benzyl-, Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest handelt: durch katalytische Hydrierung;

- wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt: durch Behandlung in basischem Milieu.

(2) Die Entfernung der Schutzgruppen des Carboxyrestes wird bewirkt:

-wenn es sich um die tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benzhydrylgruppe handelt: durch Behandlung in saurem Milieu unter den oben beschriebenen Bedingungen für die Entfernung des Tritylrestes als Schutzgruppe des Aminorestes. Im Falle des Benzhydrylrestes kann man in Gegenwart von Anisol arbeiten;

- wenn es sich um die Methoxymethylgruppe handelt: durch Behandlung in verdünntem saurem Milieu;

- wenn es sich um die p-Nitrobenzylgruppe handelt: durch Reduktion (besonders Behandlung mit Zink in Essigsäure oder durch Hydrogenolyse).

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(3) Die Entfernung der Schutzgruppen des Oxims und/oder der Hydroxyreste wird bewirkt:

- wenn es sich um die Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder um Z^-Dimethyl-dioxolan-^-yl-methyl- oder 2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl-Reste handelt: durch Acidolyse, z.B. mit Trifluoressigsäure, wäßriger oder nicht-wäßriger Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure;

- wenn es sich um die 2-Methoxy-propyl-2-Gruppe handelt: nach der in der BE-PS 875 379 beschriebenen Methode.

(4) Die Entfernung der Schutzgruppen in den Resten der allgemeinen Formel (HIb),(IIIc) oder (lila) (wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel IX erhalten will, worin R^ ein Formylalkyl- oder Acylalkylrest ist) wird bewirkt:

- in Gegenwart einer Sulfonsäure (z.B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Acetonitril oder Aceton), gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in Gegenwart eines acetalisierbaren Reaktionsteilnehmers, wie Aceton, Glyoxylsäure, Benzaldehyd oder Brenztraubensäure, bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ;

- oder wenn der Rest R-* ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-Rest ist, der in 4-Stellung durch Formylalkyl oder Acylalkyl substituiert ist: durch Einwirkung von wäßriger Ameisensäure (enthaltend vorzugsweise weniger als 10?6 V/asser) entweder in Gegenwart oder Abwesenheit von Siliciumdioxid oder durch Transacetalisierung in Gegenwart eines acetalisierbaren Reaktanten, wie oben definiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt werden, indem folgendermaßen gearbeitet wirdί

Man stellt ein Produkt der allgemeinen Formel XV

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(XV)

COOR¹

her, worin R¹^, R* und η wie oben definiert sind und Rg ein leicht entfernbarer Rest ist, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) mit einem Derivat des Cephalosphorins (oder einem Gemisch seiner Isomeren) der allgemeinen Formel XVI

R₆-NH 0 =

(XVI)

-CH = CH - R,

COOR¹,

zur Reaktion bringt, worin R'-p R^» Rg und η wie oben definiert sind; wenn η = 0, das Produkt in der Bicyclo-oct-2-en- oder -3-en-Form vorliegt, wenn η = 1, das Produkt in der Bicyclo-oct-2-en-Form vorliegt, und der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist.

Unter dem leicht entfernbaren Rest Rg versteht man einen Benzhydryl- oder Tritylrest, einen 2,2,2-Trichloräthylrest, einen Acylrest der allgemeinen Formel XVII

R₇-CO- (XVII)

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(worin R~ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest [gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen Phenyl- oder Phenoxyrest] oder Phenylrest bedeutet) oder auch einen Rest der allgemeinen Formel XVIII

R₈ O CO - (XVIII)

[[worin R_Q ein nicht-substituierter, verzweigter Alkylrest ist, ein gerader oder verzweigter Alkylrest [mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste)-Gruppen], Vinyl, Allyl oder Chinolyl ist]] oder Nitrophenylthio. Außerdem kann der Rest RgNH- durch einen Methyleniminorest ersetzt werden, worin der Methylenrest durch eine Dialkylamino- oder Arylgruppe substituiert ist [die letztere gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Methoxy- oder Nitroreste].

Als Beispiele für Reste Rg, welche verwendet werden können, kann man die folgenden nennen:

Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl,

tert.-Butoxycarbonyl

2-Chlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl 2-Cyano-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl 2-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl Benzyloxycarbony1

p-Methoxybenzyloxycarbonyl 3 »5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl p-Nitrobenzyloxycarbonyl Diphenylmethoxycarbonyl 2-(Biphenyl-4-yl)-isopropyloxycarbonyl Vinyloxycarbony1

Allyloxycarbonyl

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8-Chinolyl-oxycarbonyl
o-Nitrophenylthio
p-Nitrophenylthio.

Als Beispiele für Methyleniminoreste kann man nennen: Dimethylaminomethylenimino
3,4-Diraethoxy-benzylidenimino 4-Nitro-benzylidenimino.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den Bedingungen, wie sie oben zur Erzielung eines 3-Thiovinyl-cephalosporins der allgemeinen Formel (IX) aus einem Thiol der allgemeinen Formel (I) und einem Produkt der allgemeinen Formel (Xl) beschrieben wurden»

Man stellt ein Produkt der allgemeinen Formel (XIX)

(XIX)

l_ru =s r« cd

COOR'

O»i N J-CH = CH-SR₃

her, worin R¹-, R* und η wie oben definiert sind, durch Entfernung des Restes Rg oder gleichzeitige Entfernung der Schutzgruppen Rg und R¹^ aus dem Produkt der allgemeinen Formel (XV), worin R^, R·*, Rg und η wie oben definiert sind.

Die Entfernung der Schutzgruppe Rg kann nach jeder Methode erfolgen, die zur Freisetzung einer Aminfunktion bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.

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AIs Beispiele kann man die folgenden Methoden nennen:

- wenn Rg Trityl, Benzhydryl, Trichloracetyl, Chloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet: nach den Methoden, die oben zur Freisetzung des Aminorestes aus dem Produkt der allgemeinen Formel (IX) beschrieben sind;

- wenn Rg Formyl, 2-Chlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 2-Cyano-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(Biphenyl-4-yl)-isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl,Chinolyl-8-oxycarbonyl, o-Nitrophenylthio, p-Nitrophenylthio bedeutet und wenn RgNH- durch Dimethylaminomethylenimino, 3,4-Dimethoxy-benzylidenimino oder 4-Nitro-benzylidenimino ersetzt ist: durch Hydrolyse in saurem Milieu;

- wenn Rg 2,2,2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyläthoxycarbonyl bedeutet: durch Behandlung mit Zink in Essigsäure;

- wenn Rg Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl bedeutet: nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode;

- wenn Rg Trimethylsilyläthoxycarbonyl bedeutet: nach der von H. Gerlach, Helv.Chim.Acta 60 (8), 3039 (1977), beschriebenen Methode;

- wenn Rg p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet: durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium.

Man stellt dann ein Produkt der allgemeinen Formel (IX),wie oben definiert, her, indem man das Produkt der allgemeinen Formel (XIX) mit einer Säure der allgemeinen Formel (XX)

(XX)

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worin R° wie oben definiert ist und dessen Aminfunktion zuvor geschützt wurde (sowie das Oxim, wenn R⁰ ein Wasserstoffatom ist), oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt. Dann reduziert man gegebenenfalls das erhaltene SuIfoxid (wenn η = 1) und entfernt die Schutzgruppen.

Es sei erwähnt, daß die Säure der allgemeinen Formel (XX) in der syn-Form oder anti-Form oder deren Gemischen zu den Produkten der allgemeinen Formel (IX) in der syn- oder anti-Form oder deren Gemischen führt.

Der Schutz der Arainogruppe erfolgt durch jede Methode, die an sich zur Blockierung einer Aminfunktion bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird. Man verwendet im allgemeinen eine Schutzgruppe, wie sie oben für Rn definiert ist.

Wenn R⁰ ein Wasserstoffatom ist, so erfolgt der Schutz des Oxims unter den oben für das Produkt der allgemeinen Formel

(IX) beschriebenen Bedingungen.

Im allgemeinen bewirkt man die Kondensation des Produkts der allgemeinen Formel (XX), worin die Säurefunktion frei ist und die Aminfunktion zuvor geschützt wurde, mit dem 7-Aminocephalosporin der allgemeinen Formel (XIX), worin R, und η wie oben definiert sind, R¹,, einen Rest der allgemeinen Formel

(X) bedeutet oder leicht entfernbare Schutzgruppen, wie Methoxymethyl, tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid), Ν,Ν'-Carbonyldiimidazols oder 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin, bei einer Temperatur zwischen -20 und 4O⁰C arbeitet; dann reduziert man das erhaltene Oxid, wenn man ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XIX) ver-

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wendet hat, worin η = 1, und entfernt die Schutzgruppen.

Es sei erwähnt, daß die Amino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppen, welche in gewissen Resten R, existieren, durch alle Schutzgruppen, die zum Schutz von Aminen oder Alkoholen üblicherweise verwendet werden und deren Einsatz den Rest des Moleküls nicht verändert, geschützt sind oder sein können. Als Beispiele seien genannt:

- die Amino- und Alkylaminogruppen sind geschützt durch Reste wie tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Chloracetyl, Formyl oder Trifluoracetyl;

- die Hydroxygruppen können geschützt sein durch Reste, wie Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-propyl-2, oder auch in Form eines 2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl-Restes, wenn es sich um den Schutz des 1,3-Dihydroxy-propyl-2-Restes handelt.

Es'sei auch erwähnt, daß, wenn in der allgemeinen Formel (XIX) der Rest R, eine freie Hydroxygruppe oder Sulfonylgruppe enthält, es vorzuziehen ist, ein Produkt, worin η = O, einzusetzen.

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) erhalten will, worin R, einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält, dieser Rest gegebenenfalls in Form des Acetals, in Form eines Restes der allgemeinen Formel (lila) , (HIh) oder (Illc) wie oben definiert, geschützt ist.

Die Entfernung der Schutzgruppe von R, wird nach der Reduktion des Oxids vor, gleichzeitig oder nach der Eliminierung der anderen Schutzgruppen bewirkt.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt z.B. unter den oben beschriebenen Bedingungen.

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Wenn man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel (XX) verwendet, so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel (XXI)

(XXI)

C - COOZ¹

einzusetzen, worin R° wie oben definiert ist und Z^f einen Succinimido-, Benzotriazolyl-1-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Pentachlorphenyl- oder Phthalimidorest bedeutet und dessen Aminfunktion zuvor geschützt wurde (z.B. durch eine Schutzgruppe, wie die oben für R₅ zitierten). Es ist auch möglich, ein Säurehalogenid einzusetzen, z.B. das Säurechlorid, indem man insbesondere das Hydrochlorid des Chlorids der Säure der allgemeinen Formel (XX) mit dem 7-Aminocephalosporin der allgemeinen Formel (XIX) zur Reaktion bringt,

Wenn man das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid (welche in situ hergestellt werden können) einsetzt, so wird die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (z.B. Aceton), oder in einem Gemisch der obigen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einem Epoxid (z.B. Propylenoxid) oder einer organischen Stickstoffbase, wie Pyridin, N-Methylmorpholin oder einem Trialkylamin (z.B. Triäthylamin), oder in einem wäßrig-organischen Milieu in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, durchgeführt, und man arbeitet bei einer Temperatur zwischen -40 und +40⁰C, dann reduziert man gegebenenfalls das erhaltene S-Oxid und gegebenenfalls ersetzt man die Schutzgruppen durch Wasserstoffatome.

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Wenn man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel (XXI) einsetzt,. so arbeitet man im allgemeinen in Gegenwart eines Trialkylamins (z.B. Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von O bis 4O°C, dann reduziert man gegebenenfalls das erhaltene S-Oxid und ersetzt die Schutzgruppen durch Wasserstoffatome.

Die Reduktion des Oxids und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgen nach den oben beschriebenen Methoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Xl) und (XVI) können hergestellt werden durch Einwirkung eines aktivierten Derivats der Säuren R¹^SO₃H und R¹¹^COOH vom Typ

(R'₄S0₂)₂0 (XXII)

R'₄S0₂ Hal (XXIII)

(R»₄C0)₂ 0 (XXIV)

R"₄C0 Hal (XXV)

(in diesen Formeln sind R'₄ und R"₄ wie oben definiert und Hai bedeutet ein Halogenatom) auf ein Produkt (oder ein Gemisch der Isomeren) der allgemeinen Formel

[worin η wie oben definiert ist,

wenn η = 0, so liegt das Produkt in Bicyclo-oct-2-en- oder -3-en-Form oder 3-Oxoäthyliden-bicyclooctan-Form vor, und

wenn η = 1, liegt das Produkt in Bicyclo-oct-2-en- oder 3-Oxoäthyliden-bicyclooctan-Form vor;

130050/0A5?

R".. ist definiert wie R'.<> niit der Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms, und R'g bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel

R' NH

- G-CO-

(XXVII)

worin R° wie oben definiert ist und R'c ist definiert wie R₁- mit Ausnahme der Bedeutung von Wasserstoff, oder RV bedeutet einen Rest Rg, wie oben definiert]; anschließend erfolgt gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen Sulfoxids und gegebenenfalls die Entfernung der Schutzgruppen der Aminfunktion und der Säurefunktion (wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel XI erhalten will, worin R'^ und/oder R,- Viasserstoff sind).

Es sei erwähnt, daß, falls R'g ein Rest der allgemeinen Formel (XXVII) ist, worin R⁰ Viasserstoff bedeutet, es notwendig ist, das Oxim zu schützen. Der Schutz und die Freisetzung erfolgen nach den oben beschriebenen Methoden.

Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart einer tertiären Base, wie sie durch die allgemeine Formel (XIV) definiert ist, z.B. Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, in einem chlorierten organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid), einem Äther (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran), einem Amid (Dimethylacetamid, Dimethylformamid), in Acetonitril oder in N-Methylpyrrolidon oder direkt in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -78⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Es ist nicht unbedingt notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXVI) zu reinigen, um diese Reaktion zu bewirken.

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Gegebenenfalls erfolgt die Entfernung der Schutzgruppen der Aminfunktion und der Säurefunktion nach den oben für die Erzielung des Produktes der allgemeinen Formel (IX) beschriebenen Methoden.

Die Produkte der allgemeinen Formel (XI) können auch erhalten werden durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel (XX), deren Aminfunktion zuvor geschützt wurde, oder durch Einwirkung eines ihrer reaktiven Derivate auf ein Produkt der allgemeinen Formel XXVIII

CH = CH--R.

worin R¹^, R^ und η wie oben definiert sind,

wenn η = 0, liegt das Produkt in der Bicyclo-oct-2-en- oder -3-en-Form vor,

wenn η = 1, liegt das Produkt in der Bicyclo-oct-2-en-Form vor und der Substituent am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Bicyclooctens zeigt die E- oder Z-Stereoisomerie, oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieses Produkts; anschließend erfolgt gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen Oxids und dann gegebenenfalls die Entfernung der Schutzgruppen.

Die Reaktion erfolgt unter den Bedingungen, wie sie oben für die Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel (XX) auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XIX) beschrieben sind.

Gegebenenfalls können die Reduktion des Oxids sowie die Entfernung der Schutzgruppen unter den Bedingungen, wie sie

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zur Erzielung des Produktes der allgemeinen Formel (IX) beschrieben sind, bewirkt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann erhalten werden durch Entfernung der Schutzgruppe Rg aus einem Produkt der allgemeinen Formel (XVI) oder gegebenenfalls durch gleichzeitige Entfernung der Reste Rg und R'₁, wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (XXVIII) erhalten will, worin R¹^ Wasserstoff ist.

Man arbeitet im allgemeinen unter den Bedingungen, wie sie oben zur Erzielung eines Produktes der allgemeinen Formel (XIX) aus einem Produkt der allgemeinen Formel (XV) beschrieben sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI), worin η für steht, können erhalten werden durch Hydrolyse des Enamins (oder des Gemisches der isomeren Enamine) der allgemeinen Formel XXIX

R' -NH-

^{6 :1 D} (XXIX)

COOR "j

worin R"^ und R'g wie oben definiert sind, die Verbindung in der Bicyclo-oct-2-en- oder -3-en-Form vorliegt und der Substituent am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Bicyclooctene die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist, und Rg und R^_Q, die identisch oder voneinander verschieden sind, bedeuten Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest) oder Phenyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, aus

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gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,¹ enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest an dem zweiten Stickstoffatom substituiert ist.

Vorzugsweise hydrolysiert man ein Enamin der allgemeinen Formel (XXIX), worin Rq und R₁₀ jeweils einen Methylrest bedeuten.

Man arbeitet im allgemeinen in einer organischen Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure) oder Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in wäßrigem oder organischem Milieu bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Wenn man in organischem Milieu arbeitet, wird die Hydrolyse durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt, dann behandelt man gegebenenfalls mit einer Mineralbase (Alkalibicarbonat) oder organischen Base (tertiäres Amin oder Pyridin).

Wenn man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet, so ist es nicht notwendig, daß das Lösungsmittel mit der sauren, wäßrigen Phase mischbar ist. Der Kontakt wird dann durch lebhaftes Rühren bewerkstelligt.

Unter den verwendbaren Lösungsmitteln können genannt werden: die chlorierten Lösungsmittel, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und die Alkohole. Es ist nicht unbedingt nötig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXIX) zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI), worin n= 1, können erhalten werden durch Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI), worin η = o, durch Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIX), worin R und R₁₀ die obige Definition haben, mit Ausnahme der Bedeutung

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von Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylairdno, können erhalten werden durch Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel XXX

' CH - N C^ (XXX)

^R12"""" ^R1O

das gegebenenfalls in situ hergestellt wird [worin R„ und R₁₀ wie oben definiert sind und R₁₁ und R₁₂* welche identisch oder voneinander verschieden sind, bedeuten entweder Gruppierungen der allgemeinen Formel XXXI

- X₂ R₁₃ (XXXI)

worin X₂ ein Sauerstoffatom ist und R^ einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet,

oder einer davon bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel (XXXI) (worin X₂ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R₁* Alkyl oder Phenyl ist) und der andere bedeutet einen Aminorest der allgemeinen Formel XXXII

•p

^¹⁴ (XXXII)

worin R₁^ und R₁^ wie Rg und R₁₀ definiert sind, oder auch R₁₁ und R₁₂ bedeuten jeweils einen Rest der allgemeinen Formel (XXXII)] auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel XXXIII

R¹, -HH-

' ^;1 (XXXIII)

worin R".. und R'g wie oben definiert sind, und das Produkt in Bicyclo-oct-2-en- oder -3-en-Form oder 3-Methylen-bicyclo octan-Form vorliegt.

13Ö05Q/Ö4S?

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) wählt, worin der Rest (XXXII) verschieden ist von -NRqR₁₀, ist es vorzuziehen, ein solches Produkt derart auszuwählen, daß das Amin HNR₁^R₁₅ flüchtiger als HNRqR₁₀ ist.

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln (z.B. Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, Dimethylformamid-Dimethylacetamid, Dimethylformamid-Äther oder Dimethylformamid-Dioxan) bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C und der RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Es sei erwähnt, daß, falls R'g ein Rest der allgemeinen Formel (XXVII) ist, worin R⁰ ein Wasserstoffatom darstellt, es vorzuziehen ist, daß das Oxim unter den oben beschriebenen Bedingungen geschützt ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIX), worin R'^ und R'g wie oben definiert sind und R_Q und R₁₀ Alkylreste bedeuten, welche durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino substituiert sind, können erhalten werden durch Trans-Enaminierung aus einem Produkt der allgemeinen Formel (XXIX), worin R_Q und R₁₀ Alkylreste, vorzugsweise Methyl, bedeuten.

Die Reaktion wird durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel XXXIV

HN C ⁹ (XXXIV)

^RI10

worin R¹Q und R'^q» die identisch oder voneinander verschieden sind, Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, bedeuten, auf das Produkt der allgemeinen Formel (XXIX), und man arbeitet unter den Bedingungen, wie sie oben für die Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel(XXX) auf ein Derivat der allgemeinen Formel (XXXIII) beschrieben sind.

130050/0457

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXX) können nach den von H.Bredereck und Mitarb., Chem.Ber. 221' ^¹ 0968); Chem. ^Ber· 121» 5°5⁸ (1968) und Chem.Ber.2O6, 3725 (1973), beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel (XXXIII), worin R'₆ einen Rest der allgemeinen Formel (XXVII) bedeutet, können hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV

(XXXV)

worin R"., wie oben definiert ist, indem durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel (XX) oder eines.ihrer Derivate gearbeitet wird unter den Bedingungen, wie sie zur Erzielung der Produkte der allgemeinen Formel (IX) oben beschrieben sind.

Die Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formeln (XXXIII) und (XXXV), worin R"., einen Rest der allgemeinen Formel (X) bedeutet, können erhalten werden durch Veresterung der entsprechenden Säuren nach jeder Methode, die an sich zur Herstellung eines Esters aus einer Säure bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.

Im allgemeinen setzt man ein Alkalimetallsalz oder ein Salz eines tertiären Amins eines Produktes der allgemeinen Formel (XXXIII) oder (XXXV), warin R"^ ein Wasserstoffatom ist, und dessen Aminfunktion und/oder das Oodm geqebenenfalls geschützt wurden, mit einem Produkt 'der allgemeinen Formel XXXVI

Z₉-CH- OCO - R"¹ (XXXVI)

1300S0/OU?

worin R" und R"' wie oben definiert sind und Z2 ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen O und 3O°C um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVI) können nach der in der DE-OS 23 50 230 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Einführung der Schutzgruppen R" ^ und R'g der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIIl) [oder (XXXV) für R¹^j kann an einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel(XXXVII)

(XXXVII)

COOH

worin die Stellung der Doppelbindung wie oben definiert ist, nach bekannten oder in der Literatur beschriebenen Methoden bewirkt werden:

- wenn RV ein Formylrest ist: gemäß J.C.Sheehan und Mitarb., J.Amer.Chem.Soc.80, 1156 (1958);

- wenn R'g Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl: gemäß E.H.Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac.Press (1972);

- wenn R'g ein tert.-Butoxycarbonylrest ist: gemäß L. Moroder und Mitarb., Hoppe Seyler's Z.Physiol.Chem. 357, 1651 (1976);

- wenn R'g 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl ist: gemäß J.Ugi und Mitarb., Angew.Chem.Int.Ed.Engl.17(5), 361 (1978);

- wenn R^f ₆ 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl, 2-Chlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 2-Cyano-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyl-oxycarbonyl, 3,5-Diraethoxy-benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl ist, durch Ein-

130050/048?

wirkung eines Chlorformiats in wäßrig-organischem Milieu in Gegenwart eines Alkalibicarbonate oder gemäß der BE-PS 788 885;

- wenn RV Diphenylmethoxycarbonyl ist: durch Einwirkung des entsprechenden Azidoformiats in wäßrig-organischem Milieu in Gegenwart eines Alkalibicarbonats;

- wenn R'g 2-(Biphenylyl-4)-isopropyloxycarbonyl ist: in Analogie zu der in Helv.Chim.Acta, £1,, 924 (1968), beschriebenen Methode;

- wenn R'g ChinoIy1-8-oxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist: durch Einwirkung des entsprechenden Carbonats in wäßrigorganischem basischem Milieu;

- wenn R'g o-Nitrophenylthio oder p-Nitrophenylthio ist: in Analogie zu der von L.Zervas und Mitarb., J.Amer. Chem.Soc. 85, 3660 (1963), beschriebenen Methode;

- wenn R'gNH- ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino: in Analogie zu der von J.P.Pitt, J.Org.Chem. 42(15), 2639 (1977), beschriebenen Methode;

- wenn R'gNH- ersetzt ist durch 4-Nitrobenzylidenimino oder 3»4-Dimethoxy-benzylidenimino: nach der von R.A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 3?s(<f<)72)_f beschriebenen Methode;

- wenn R"^ Methoxymethyl ist: gemäß S.Seki und Mitarb., Tetrahedron Lett., 33, 2915(1977);

- wenn R"^ tert.-Butyl ist: gemäß R.J.Stedman, J. Med. Chem., % 444 (1966);

- wenn R¹^ Benzhydryl ist: gemäß der NL-Patentanraeldung 73 03263;

- wenn R¹^ p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist: gemäß R.R.Chauvette und Mitarb., J.Org.Chem.38(17)♦ 2994(1973).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Herstellung der Cephalosporine der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt werden, v/obei in folgender Weise gearbeitet wird: Man stellt einen Thioloester der allgemeinen Formel XXXVIII

YJ

N J- C -

^{C0 S Rt}3 (XXXVIII)

N ^SOR^e

her [worin Rc wie oben definiert ist, R° ist wie oben definiert oder bedeutet eine Schutzgruppe, ausgewählt aus Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-propyl-2, und R¹* ist wie R, definiert, wobei die Amino- oder Alkylamino-Gruppen, die in diesem Rest enthalten sind, obligatorisch geschützt sind und die Hydroxygruppen frei oder geschützt sind] durch Einwirkung eines Thiols der allgemeinen Formel (I) (oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalisalze) auf eine Säure oder ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel XXa

(XXa)

worin Rc und R⁰ wie oben definiert sind, mit Ausnahme der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, und anschließend Entfernung des Schutzrestes vom Aminothiazol, wenn man einen Thioloester der allgemeinen Formel (XXXVIII) erhalten will, worin Rc ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls anderer Schutzgruppen.

Wenn man einen Thioloester erhalten will, worin R⁰ ein Wasserstoff atom ist, so kann der Schutz des Oxims nach jeder Methode erfolgen, welche den Rest des Moleküls nicht verändert, besonders durch den Tritylrest, der nach der Reaktion entfernt werden kann.

Wenn man ein Produkt erhalten will, worin R^ einen Hydroxyrest enthält, so ist es vorzuziehen, diese Gruppierung vorher zu schützen, z.B. durch einen Tritylrest.

130050/öU?

Es ist vorteilhaft, diese Schutzgruppe erst zu entfernen, nachdem die Thioloester zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt wurden.

(a) Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXa) in Form der Säure verwendet, so erfolgt die Kondensation im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid), N,N¹-Carbonyldiimidazols oder 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolins, bei einer Temperatur zwischen -20 und 40°C; dann entfernt man gegebenenfalls die Schutzgruppen.

(b) Wenn man ein reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel (XXa) verwendet, ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Säurehalogenid oder einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel XXIa

(XXIa)

worin R⁰ und Rg- wie oben definiert sind und Z einen Rest, wie Succinimido, Benzotriazolyl-1, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, Pentachlorphenol oder Phthalimido,bedeutet, einzusetzen.

(c) Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) erhalten will, worin R₅ ein Wasserstoffatom ist, ist es auch möglich, ein Säurehalogenid, z.B. das Säurechlorid, einzusetzen, indem das HydroChlorid des Chlorids der Säure der allgemeinen Formel (XX) mit dem Thiol oder einem seiner Salze zur Reaktion gebracht wird.

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"■39"·

Wenn man das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid (die in situ hergestellt werden können) einsetzt, so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (z.B. Aceton), sowie Gemischen der obigen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Epoxids (z.B. Propylenoxid) oder einer organischen Stickstoffbase, wie Pyridin, N-Methylmorpholin, oder einem Trialkylamin (z.B. Triäthylamin) oder in einem wäßrig-organischen Milieu in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur zwischen -40 und +40⁰C; dann entfernt man gegebenenfalls die Schutzgruppe oder -gruppen.

Wenn man einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel (XXIa) einsetzt, so arbeitet man im allgemeinen in Gegenwart eines Trialkylamins (z.B. Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C, dann entfernt man gegebenenfalls die Schutzgruppe(n).

Beispielsweise kann die Freisetzung der verschiedenen geschützten Reste unter den folgenden Bedingungen erfolgen: - wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) erhalten will, worin R,- Wasserstoff ist, so entfernt man die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe des Aminothiazols durch Behandlung in wasserfreiem saurem Milieu; in diesem Fall erhält man das Produkt entweder als Salz oder als Solvat mit der verwendeten Säure. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei zwischen 0 und 20⁰C gearbeitet wird. Es ist auch möglich, die Benzyl-Schutzgruppe des Aminothiazols durch katalytische Hydrierung zu entfernen;

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- wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) erhalten will, worin der Rest R¹, eine Hydroxygruppe umfaßt und/oder worin R° ein Wasserstoffatom ist, so entfernt man die Tritylgruppe(n) durch Acidolyse mit wasserfreier Trifluoressigsäure; die Entfernung erfolgt vor, gleichzeitig oder nach der Entfernung der Schutzgruppe des Aminothiazols.

Man stellt dann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) her, wie sie oben definiert ist, indem der Thioloester der allgemeinen Formel (XXXVIII) mit einem 7-Aminocephalosporin der allgemeinen Formel (XXVIII) umgesetzt wird und indem dann das erhaltene SuIfoxid reduziert wird [wenn man das SuIfoxid des Produktes der allgemeinen Formel (XXVIII) verwendet hat] und indem man die Schutzgruppen entfernt.

Es sei erwähnt, daß die Thioloester der syn- oder anti-Form oder ihre Gemische zu Produkten der allgemeinen Formel (IX) in der syn- oder anti-Form oder deren Gemischen führen.

Es sei ebenfalls erwähnt, daß die Reste R,, welche eine Gruppe enthalten, die in die Reaktion eingreifen könnte, zuvor geschützt werden. Dasselbe gilt für das Oxim, wenn R⁰ ein Wasserstoffatom bedeutet.

In gleicher Weise setzt man ebenso wie für die zuvor beschriebenen Verfahren, wenn R einen Hydroxy- oder Sulfonylsubstituenten enthält, bevorzugt ein Produkt der allgemeinen Formel (XXVIII) ein, worin η = 0. Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den obigen Bedingungen.

Die Reaktion des Thioloesters mit dem 7-Aminocephalosporin der allgemeinen Formel (XXVIII) erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, besonders in Gegenwart eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base der allgemeinen Formel (XIV), insbesondere Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin, Diäthylphenylamin oder N-Methylmorpholin.

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Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Methylenchlorid), einem Keton (z.B. Aceton) oder einem Nitril (z.B. Acetonitril), oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Es ist auch möglich, in Gegenwart eines Alkalibicarbonats in einem der oben erwähnten Lösungsmittel zu arbeiten, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser.

Man arbeitet bei einer Temperatur zwischen -20° und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls unter Stickstoff. Die Reduktion des S-Oxids und die Entfernung der Schutzreste erfolgen unter den oben beschriebenen Bedingungen.

Die Säuren der allgemeinen Formel (XX), worin R⁰ Wasserstoff, Alkyl oder Trityl ist, können nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode erhalten werden.

Die Säuren der allgemeinen Formel (XX), worin R° ein Vinylrest ist, können nach der in der BE-PS 869 079 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Säuren der allgemeinen Formel (XX), worin R° ein Cyanomethylrest ist, können nach der in der DE-OS 28 12 625 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Säuren der allgemeinen Formel (XX), worin R⁰ eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Schützen des Oxims einer solchen Säure, worin R° Wasserstoff ist, nach jeder bekannten Methode, welche den Rest des Moleküls nicht verändert. Der Schutz erfolgt besonders durch Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2~Methoxy-propyl-2-Gruppen.

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Die Produkte der allgemeinen Formeln (Xl), (XV),· (XVI), (XIX) oder (XXVIII), worin η = 1, können erhalten werden durch Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) bzw. (XV) bzw. (XVI), (XIX) bzw. (XXVIII), worin η = O, durch Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Isomeren der Produkte der allgemeinen Formeln (IX), (XI), (XV), (XVI), (XIX), (XXVI), (XXVIII), (XXIX) oder (XXXVIII) können durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Alkali- oder Erdalkalisalze überführt werden nach üblichen Herstellungsmethoden für die Thiolate, welche den Rest des Moleküls nicht verändern.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Nach den oben beschriebenen Verfahren können sie in Form des Trifluoracetats, Solvats mit Ameisensäure oder mit Wasser, p-Toluolsulfonats oder Methansulfonats erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin R, erfindungsgemäß definiert ist, die in Form ihrer Salze erhalten werden, können freigesetzt und nach üblichen Methoden in Salze anderer Säuren überführt werden.

Die Säuren der allgemeinen Formel (IX) können auch in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Verfahren überführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer Metallbase (z.B. Alkali oder Erdalkali )_f von Ammoniak oder eines tertiären Amins auf eine Säure der Formel (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem

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Alkohol, einem Äther oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus. Es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Es kann auch durch Lyophilisieren aus seiner Lösung isoliert werden.

Die Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel (IX) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften auf. Sie zeigen eine bedeutende Aktivität in vitro und in vivo bei grampositiven und gramnegativen Keimen.

In vitro sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) bei einer Konzentration zwischen 0,5 und 15 ^ig/cnr bei Stämmen von Penicillin G-empfindlichen Staphylococcen (Staphylococcus aureus Smith), bei einer Konzentration zwischen 1 und 30 ug/cnr bei Penicillin G-resistenten Stämmen von Staphylococcen (Staphylococcus aureus MB 9), bei einer Konzentration zwischen 0,001 und 1 ;ig/cnr bei Escherichia coli Stamm Monod und in einer Konzentration zwischen 0,06 und 30 ;ig/cnr bei Klebsieila pneumoniae aktiv. Außerdem haben sich gewisse in einer Konzentration zwischen 0,01 und 30 jug/cm bei Proteus morganii und in einer Konzentration zwischen 0,1 und 30 ug/

■χ '

cnr bei Enterobacter aerogenes als wirksam gezeigt.

In vivo sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) aktiv bei experimentellen Infektionen der Mäuse mit Staphylococcus aureus Smith (Penicillin G-empfindlich) in einer Dosis zwischen 0,2 und 15 mg/kg/Tag bei subkutaner Verabreichung und bei Escherichia coli (Stamm Monod) in Dosen zwischen 0,001 und 10 mg/kg/Tag bei subkutaner Verabreichung.

Im übrigen liegt die DL₁-Q der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) zwischen 1,5 g/kg und Dosen über 2,5 g/kg bei subkutaner Verabreichung bei der Maus.

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Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

- A einen 2~Hydroxy-1-oxo-äthan-1-yl-2-yliden-Rest bedeutet und R ausgewählt ist unter geschätzten 2,3-Dihydroxy-propyl und 1,^-Dihydroxy-propyl-Z, Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und substituiert [durch einen Alkylsulfonylamino-, Acylamino-(dessen Acylteil durch Amino substituiert ist), Alkyloxycarbonylamino- oder Alkylureidorest], Phenylalkyl, Alkylthioalkyl oder einem Rest der Formel (HIb) oder (IIIc), oder

- A bedeutet ein Stickstoffatom und R bedeutet 1,3-Dihydroxy-propyl-2, gegebenenfalls geschützt, oder einen Rest der allgemeinen Formel (IIIc).

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Von den erwähnten IR-Spekfcren sind die charakteristischen Banden in cm angegeben. .
Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1,15 g Natrium in 50 cnr Methanol gibt man bei 20⁰C 9,06 g 4-Benzylthiosemicarbazid, hergestellt gemäß W.Baird und Mitarb., J.Chem.Soc.2527 (1927), dann 6,76 cm³ Diäthyloxalat. Man erhitzt während 2 h zum Rückfluß, kühlt während 3 h auf 4⁰C ab und trennt den Niederschlag am Filter ab. Das so erhaltene Natriumsalz wird in 50 cm Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, wobei auf 4⁰C gekühlt wird. Nach 1 h filtriert man, trocknet und sammelt 9,2 g 4-Benzyl-5,6-dioxo-3-thioxoperhydro-1,2,4-triazin.

IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden in cm"¹ 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1,83 g Natrium in 80 cm^ Methanol gibt man 13,6 g 4-(2-Methylthioäthyl)-thiosemicarbazid und dann tropfenweise innerhalb von 15 min 10,8 cnr⁵ Diäthyloxalat. Man erhitzt 3 h zum Rückfluß, läßt abkühlen und gibt unter Rühren

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1 1 Diäthylather zu. Man filtriert den Niederschlag. Der erhaltene, gelbe, feste Stoff wird in 100 cnr Wasser gelöst, und man stellt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1N Salzsäure auf 2 ein, wobei in einem Eisbad gekühlt wird. Nach dem Filtrieren und Trocknen sammelt man 3 g eines weißen Feststoffs, der durch zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen aus 50 cm-³ siedendem Wasser gereinigt wird. Man erhält 2,4 g 5,6-Dioxo-4-(2-methylthioäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin.

IR-Spektrum (KBr): 3550, 3490, 3280, 3220 und 1690 cm"¹.,

Das 4-(2-Methylthioäthyl)-thiosemicarbazid kann durch Zugabe von 6,8 cnr Hydrazinhydrat zu einer Lösung von 26 g Methyl-N-(2-methylthioäthyl)-dithiocarbamat in 500 cnr Äthanol und 3stündiges Erhitzen unter Rückfluß hergestellt werden. Nach Einengen zur Trockene bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) wird das erhaltene Öl in 100 cnr Diäthylather verrieben. Die gebildeten Kristalle werden filtriert und getrocknet. Man gewinnt 18,16 g Thioseraic.arbazid, Fp. 70⁰C.

IR-Spektrum (KBr): 3320, 3200, 3160, 1o35, 1550 und 1260 cm"¹. Beispiel 3

Man stellt eine Natriummethylatlösung durch Auflösen von 4,15 g Natrium in 140 cm⁵ Methanol her, gibt 32,3 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid und 26,3 g Äthyloxalat zu. Man bringt unter 4stündigem Rühren zum Rückfluß und läßt abkühlen. Nach einer Nacht wird die erhaltene Suspension filtriert und der Niederschlag mit 3 χ 25 cnr Äther gewaschen. Der Feststoff wird in 40 cnr Wasser gelöst und nach dem Abkühlen auf etwa 4⁰C wird die Lösung mit 4N Salzsäure auf pH angesäuert und 30 min bei 4⁰C belassen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 12 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-perhydro-1,2,4-triazin in Form eines weißen Feststoffs; Fp augenblicklich (Kofier) 172°C (Zers.).

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IR-Spektrum (KBr): 3280, 3250, 1695, 1380, 1130 und 1050 cm"¹. NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, DMSO dg, t^in TpM, J in Hz):

3,30 (S, 6H, -OCH₃), 4,38 (», J=5,5, 2H₁^NCH₂-), 4,94

(T, J=5,5, 1H, -CH(0CH₃)₂).

Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 cnr Äthanol gibt man innerhalb 1 h unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 5 und 9°C 37,7 g 2,2-Dimethoxyäthyl-isothiOcyanat. Nach 12 h bei 4°C wird das Gemisch bei 20⁰C unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Der erhaltene gelbe Sirup kristallisiert nach dem Animpfen. Der Feststoff wird in der Hitze in 50 cnr Methanol gelöst, man filtriert und verdünnt mit 200 cm⁵ Diäthyläther. Nach 12 h bei 4⁰C filtriert man und gewinnt 32,3 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid in Form eines weißen Feststoffs; Fp.augenblickl. (Kofier) 69⁰C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,07 g Natrium in 70 cnr trockenem Methanol gibt man nacheinander 18,6 g 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid χχΏ,ά 13,15 g Diäthyloxalat und erhitzt 4 h unter Stickstoff zum Rückfluß. Das abgekühlte Gemisch wird mit 300 cnr Wasser und 150 cnr Äthylacetat verdünnt und dann unter Kühlen auf 4°C mit konz. Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit 3 x 100 cnr Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 3 x 100 cnr⁵ gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trokkene ein. Man gewinnt 22,6 g eines gelben, zähen Öls, das hauptsächlich aus 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxoperhydro-1,2,4-triazin besteht.

NMR-Spektrum des Protons (80 mHz, DMSO dg, ^ in TpM, j in Hz) 1,1 - 1,3 (M, 6H_# CH₃-), 3,36 - 3,6 (M, 4H, -CXIH₂-), 4,4 CD, J ■ 6, 2H, -CH₂CH), 5,1 (T, J - 6, 1H, -CH).

Das 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 94 g 2,2-Diäthoxyäthyl-isothiocyanat in 150 cnr Äthanol gibt man innerhalb

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1h bei 4° C 27,3 cnr⁵ Hydrazinhydrat. Man rührt noch 20 min bei 4°C und filtriert das Gemisch; man erhält 86 g des gewünschten Produktes als weißen Feststoff, Fp. 96⁰C.

Beispiel 5

Man stellt eine Lösung aus 1,12 g Natrium in 50 cm wasserfreiem Methanol her, gibt unter Stickstoff und unter Rühren bei 25⁰C 10 g 4-(2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl-raethyl)-thiosemicarbazid und dann tropfenweise innerhalb von 10 min 6,6 cm Diäthyloxalat zu und erhitzt 2 h zum Rückfluß. Man läßt auf 20⁰C abkühlen, verdünnt mit 1 1 Diäthyläther, filtriert und sammelt nach dem Trocknen 3,7 g eines weißen Feststoffs. Das Produkt wird in 200 cnr Methylenchlorid aufgenommen und in Gegenwart von 10 cnr 1N Salzsäure gerührt. Man dekantiert, wäscht mit 2 χ 50 cnr Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und engt bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man nimmt das verbleibende Öl in 50 cnr Methylenchlorid auf, impft die Kristallisation durch Kratzen an und läßt 3 h bei 4°C stehen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1,5 g 4-(2,2-Dimethyldioxolan-4-yl-methyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-perhydro-1 ,2,4-tri-

azin in Form weißer Kristalle.

V Charakteristische .Banden in cm : 3600-3100,

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, DMSO dg, J* in TpM, J in Hz;: 1,30 und 1,42 (2S, 6H, ^C(CH,)₂), 3,95 (M, 2H, -CH₂O-), 4,50 (M, 3H, -CHO- und -N-CH₉-).

Das 4-(2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl-methyl)-thiosemicarbazid kann folgendermaßen hergestellt werden: Man erhitzt während 2h30 min ein Gemisch von 23,6 g Methyl-N-(2,2-dimethyldioxolan-4-yl-methyl)-dithiocarbamat, hergestellt gemäß US-PS 4 064 242, 500 cnr absolutem Äthanol und 5,6 g Hydrazinhydrat zum Rückfluß. Man engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und nimmt in 100 cnr Diäthyläther auf. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 15,2 g 4-(2,2-Di-

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methyl-dioxolan-4-yl-methyl)-thiosemicarbazid in Form eines cremefarbenen Feststoff, Fp. 145⁰C.

IR-Spektrum (KBr): 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210 und 1060 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, CDCl,, ^in TpM, J in Hz):

1,38 und 1,48 (2S, 6H, ^C(CH,)₂), 3,72 (dD, J=5 und 6, 2H, -CH₂N-), 3,90 (S, 2H, -NH₂), 4,10 (dD, J=6 und 7, 2H, -Op₂O-), 4,38 (M, 1H, >CHO-), 7,78 (T, J=5, 1H, -CH₀NH-), 7,98 (S, 1H, -NH-N).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 0,92 g Natrium in 40 cnr Methanol gibt man bei 20⁰C 9,37 g 4-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-äthyl)-thiosemicarbazid und tropfenweise innerhalb von 10 min 5,4 g Diäthyloxalat. Man erhitzt 3 h zum Rückfluß. Man läßt abküh- len, gibt 100 cnr Wasser zu, fügt tropfenweise 3 cnr konz. Salzsäure zu, extrahiert mit 2 χ 100 cm Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 50 cnr gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 65 cm Methylenchlorid auf, impft die Kristallisation an, läßt 2 h bei 20⁰C stehen, filtriert und sammelt 4,59 g weiße Kristalle von 4-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin. fy. AhO "C.

IR-Spektrum (KBr): 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370 cm"¹; NMR-Spektrum des Protons (80 MHz^j)AtSo ^,An TpM, J in Hz):

1,45 (S, 9H, -C(CH₃)₃), 3,32 (Qu., J=5, 2H, -CH₂CH₂NH-), 4,38 (T, J=5, 2H, -CH₂-CH₂-NH-), 6,72 (D, J=5, 1H, CH₂CH₂NH-), 12,3 (S breit, 1H, -NH-Triazin).

Das 4-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-äthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man erhitzt ein Gemisch von 22,53 g Methyl-N-(2-tert.-butoxycarbonylaninoäthyl)-dithiocarbamat, 90 cm³ Äthanol und 4,4 cnr Hydrazin-

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hydrat während 1 h 30 min zum Rückfluß. Man engt 'die Lösung bei 3O⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und verreibt den Rückstand in Gegenwart von 100 cm⁵ Diäthylather. Die Kristallisation setzt innerhalb von 5 min ein. Man läßt 1 h bei 20⁰C stehen, filtriert und trocknet. Man erhält 11,3 g weiß-rosefarbene Kristalle von 4-(2-tert.-Butoxycarbonylaminoäthyl)-thiosemicarbazid, Fp. 85°C.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 und 1160 cm""¹;

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, CDCl₅, J*in TpM, J in Hz): 1,48 (S, 9H, -C(CH₃)₃), 3,45 und 3,80 (2T, J=5, 4H, -CH₂CH₂-).

Zu einer Lösung von 17,62 g 2-tert.-Butoxycarbonylamino-äthylamin in 110 cnr Äthanol (95%ig) gibt man 15,5 cnr Triäthylamin und unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 20 und 25⁰C gibt man tropfenweise innerhalb von 10 min 6,65 cm Schwefelkohlenstoff zu. Man rührt 1 h 30 min bei 22⁰C. Man gibt dann 6,85 cnr⁵ Methyljodid zu und rührt 1 h 30 min bei 22⁰C. Man engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kP.a) zur Trockene ein, nimmt in 200 cnr Athylacetat auf, wäscht mit 3 x 100 cnr Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man gewinnt 23,2 g Methyl-N-(2-tert.-butoxycarbonylamino-äthyl)-dithiocarbamat in Form eines gelben Öls.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370 und 945 cm""¹;

NMR-Spektrum des Protons (60 MHz, CDCl,,^in TpM, J in Hz): 1,50 (S, 9H, -C(CH₃)₃), 2,65 (S, 3H, -CH₃), 3,50 und 3,80 (2T, J=5, 4H, -CH₂-CH₂-).

Das 2-tert.-Butoxycarbonylamino-äthylamin wird durch Hydrazinolyse von N-tert.-Butoxycarbonyl-phthalimidoäthylamin hergestellt: Zu einer Suspension von 53,7 g N-tert.-Butoxycarbonyl-2-phthaliraido-äthylamin in 540 cnr Äthanol gibt man 10,8 cm

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Hydrazinhydrat und das Gemisch wird 25 min zinn Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf O⁰C ab und filtriert das Gemisch. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man erhält so 19,6 g 2-N-tert.-Butoxycarbonylamino-äthylamin in Form eines gelben Öls.

IR-Spektrum (CHCl₃): 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160 und 490 cm""¹;

NMR-Spektrum des Protons (60 MHz, CDCIU, c^in TpM, J in Hz): 1,48 (S, 9H, -C(CHj)₃), 2,20 (S breit, 2H, -NH₂), 2,80 (T, J=5, 2H, H₂N-CH₂-CH₂-), 3,18 (T, J=5, 2H, H₂NCH₂CH₂-), 5,50 (S breit, 1H, -NHCO-).

Beispiel 7

Zu 3,43 g Natriumazid in 80 cm-⁵ Dimethylformamid von 50⁰C gibt man tropfenweise 7 g 2,2-Dimethyl-5-is©thiocyanato-1,3-dioxan in 15 cnr Dimethylformamid. Man erhitzt dann auf 80⁰C. Man trennt durch Filtrieren einen Feststoff ab und engt unter vermindertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 40⁰C zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 100 cnr Äthyläther auf und isoliert durch Filtrieren 8,5 g Natriumsalz des 1-(2,2-Dimethyl-1,3~dioxan~5-yl)-5-mercaptotetrazols. IR-Spektrum (KBr): 1390, I36O, 1280, 1115, IO6O und 825 cm""¹.

Das 2,2-Dimethyl-5-isothiocyanato-1,3-öioxan kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3,4 g 2,2-Dimethyl-5-^aniino-1,3-dioxan in 100 cur Tetrahydrofuran gibt man 5,3 g Dicyclohexyl-carbodiimid. Nach Auiflösen kühlt man auf -10⁰C ab und gibt 12,9 g Schwefelkohlenstoff zu, wobei die Temperatur bei -10⁰C gehalten wird. Maat läßt während einer Nacht stehen, wobei man die Temperatur auf etwa 20⁰C kommen läßt.

Man engt unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 50 cnr Äthyläther unter

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Rühren auf, trennt einen Feststoff durch Filtrieren ab, wäscht ihn mit 20 cnr Äthyläther und engt die ätherischen Lösungen unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene ein. Man erhält so 4,1 g 2,2-Dimethyl-5-isothiocyanato-1,3-dioxan in Form eines orangefarbenen, viskosen Öls.

IR-Spektrum (CHCl₃) -N=C=S 2100 cm"¹.

Das 2,2-Dimethyl-5-amino-1,3-dioxan kann auf folgende Weise hergestellt werden: 22 g 2,2-Dimethyl-5-nitro-1,3-dioxan, gelöst in 200 cnr Tetrahydrofuran, werden mit Wasserstoff bei einer Temperatur von etwa 20⁰C unter 5 x 10 kPa in Gegenwart von 15 g Raneynickel reduziert. Nach Abtrennen des Katalysators durch Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene ein. Man erhält so 16,3 g 2,2-Dimethyl-5-amino-1,3-dioxan in Form eines hellgelben Öls.

IR-Spektrum (CHCl_x): 3380, 1585, 1380, 1375, 1080, 1055 und 940 cm .

Das 2,2-Dimethyl-5-nitro-1,3-dioxan kann nach der von G.B. Linden und M.H. Gold, J.Org.Chem., 21_, 1175 (1956), beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 8

Zu 22 g Natriumsalz von 1-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)-5-mercaptotetrazol (wie gemäß Beispiel 7 erhalten) in 100 cm Wasser gibt man 50 cnr 4N Salzsäure und erhitzt 30 min auf 8O⁰C. Man gibt 25 cnr 4N Natronlauge zu und engt unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene ein. Man nimmt zweimal in 100 cnr siedendem Actonitril auf, trennt etwas Unlösliches durch Filtrieren ab, verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) und nimmt in 100 cnr Äthyläther auf. Man isoliert durch Filtrieren 11 g "f-(i,3-Dihydroxy-propyl-2)-5-mercaptotetrazol, Fp. 138°C.

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Beispiel 9

Man stellt eine Lösung von 0,46 g Natrium in 60 cm Methanol her, gibt 4,74 g 4-(3,3-Diäthoxy-2-hydroxypropyl)-thiosemicarbazid und 2,73 cnr Athyloxalat zu, dann erhitzt man 5 h unter Rühren und Stickstoff zum Rückfluß. Man engt das Reaktionsgemisch bis auf 20 cm³ bei 20⁰C (20 mmHg; 2,7 kPa) ein, filtriert, wäscht den weißen Feststoff mit 3 cnr Methanol und 2 χ 5 cm³ Diäthyläther, trocknet bei 2O⁰C (0,05HmHg, 0,007 kPa) und gewinnt 3,2 g Natriumsalz von 4-(3,3-Diäthoxy-2-hydroxypropyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in Form eines weißen Pulvers.

IR-Spektrum (KBr): 3190, 1685, 1595, 1560, 1095, 1065 cm"'.

Das Thioseraicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man erhitzt eine Lösung von 15,8 g Methyl-N-(3,3-diäthoxy-2-hydroxypropyl)-dithiocarbamat und 3,03 cnr Hydrazinhydrat in 60 cnr Äthanol während 1 h 30 min zum Rückfluß, dann läßt man 12 h bei 20⁰C stehen und verjagt das Lösungsmittel im Vakuum bei 20⁰C (20 mmHg; 2,7 kPa). Man löst den Rückstand in 25 cnr Äthylacetat und chromatographiertdie Lösung an einer Säule von 100 g SiO₂-GeI (Merck; 0,06-0,2) (Durchmesser der Säule 3 cm, Höhe 41 cm). Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 100 cm gesammelt werden. Man dampft bei 20⁰C (20 mmHg; 2,7 kPa) die Fraktionen 3 bis 8 zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 35 cnr Diäthy läther auf und impft die Kristallisation an, läßt 30 min bei 5⁰C stehen, filtriert, trocknet und sammelt 6,1 g 4-(3,3-Diäthoxy-2-hydroxypropyl)-thiosemicarbazid in Form weißer

Kristalle, Fp. 83⁰C.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3560, 3340, 1615, 1540, 1085, 1055 cm

Zu einer Lösung von 10,6 g (3,3-Diäthoxy-2-hydroxypropyl)~ hydrazin (hergestellt gemäß US-PS 2 875 248) in 50 cm⁵ 95?Sigem (Gew./Gew.) Äthanol gibt man bei 20⁰C 9,11 cm³ Triäthylamin und dann tropfenweise 3,92 cm^ Schwefelkohlenstoff. Nach

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1 h 15 min Rühren gibt man 4,04 cnr Methyljodld zu; die Temperatur steigt auf 35⁰C Man rührt 2 h und dampft bei 20°C (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 240 cnr Äthylacetat aufgenommen, man wäscht mit 2 χ 100 cnr einer 0,1 M Lösung von Natriumthiosulfat und 100 cnr V/asser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20°C (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene ein. Man gewinnt 15,9 g Methyl-N-(3,3-diäthoxy-2-hydroxypropyl)-dithiocarbamat in

Form eines gelben Öls.

IR-Spektrum (CHBr,): 3560, 3360, 1495, 1370, 1060, 940 cm"¹.

Beispiel 10

Man erwärmt unter Rückfluß eine Lösung von 65 g Natriumazid ir ecm 95 50igen Äthanol. Man fügt tropfenv/eise unter Rühren während 1 h 30 Min. eine Lösung von 147,2g 2,2-Dimethoxyäthylisothiocyanat in 320 ecm 95 %igem Äthanol zu und erwärmt 12 h unter Rückfluß. Man konzentriert bei 40⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 600 ecm Aceton, auf, filtriert und fügt 1 1 Diäthyläther zu. Man leitet die Kristallisation ein und fügt erneut 2,5 1 Diäthyläther zu. Man läßt bei C 24 h stehen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 208,2 g des Natriumsalzes von l-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercaptotetrazol als Hydrat.

Infrarot Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"¹)

3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790

Die Produkte der allgemeinen Formel (I) können zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt werden, indem gemäß den folgenden Beispielen gearbeitet wird.

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Bezugsbeispiel 1

Die Verbindung des Beispiels 1 kann wie folgt verwendet v/erden: Man rührt 3 h ein Gemisch von 10,04e2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[Z-methoxyimino-Z-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 200 cm* Dimethylformamid, 2,82 g 4-Benzyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,1 cnr Diisopropyläthylamin bei 60⁰C. Man gießt in 500 cnr⁵ Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 250 cnr⁵ Wasser und 2 χ 200 cnr einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 2O⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 30 cnr eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (20/80 in Vol.) und diese Lösung wird an einer Säule von 200 g SiIiciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) (Durchmesser der Säule = 8 cm, Höhe = 30 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines Gemisches Cyclohexan/Äthylacetat (20/80 in Vol.), 2 1 eines Gemisches (10/90 in Vol.) und 2 1 Äthylacetat unter einem Druck von 40 kPa, wobei Fraktionen von 100 cm^ gesammelt werden. Man dampft bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die

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-JBfA- • SS-Fraktionen 45 bis 60 zur Trockene ein und erhält'2,68 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(4-benzyl-5,6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form eines cremefarbenen Schaums.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940 und 755 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,£ in TpM, J in Hz):

3,32 und 4 (2D, J=I8, 2H, -SCH₂-), 3,97 (S, 3H, -OCH₃), 4,60 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,0 (S, 2H,>NCH₂-), 6,02 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,70 (S, 1H, H des Thiazols), 6,80 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,94 (S, 1H, -COOCH-), 11,87 (S breit, 1H, =N NHCO-).

Man behandelt während 30 min bei -10⁰C unter Rühren eine Lösung von 2,68 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(4-benzyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in einem Gemisch von 25 cnr Methylenchlorid und 0,95 cnr Dimethylacetamid mit 0,44 cnr Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 200 cnr Äthylacetat, wäscht mit 50 cnr einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 50 cnr Wasser und 50 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockene ein. Das vorher an 20 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) fixierte Produkt wird an einer Säule von 40 g Siliciumdioxidgel (Durchmesser der Säule = 1,4 cm, Höhe = 15 cm) abgelagert. Man eluiert mit 1 1 eines Gemisches Cyclohexan/Äthylacetat (20/80 in Vol.), wobei Fraktionen von 60 cm gesammelt werden. Die Fraktionen 2 bis 13 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene eingedampft. Man gewinnt 1,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(4-benzyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-meth-

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-SS-• 56·

oxyimino-2-(2-tritylaminothiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form eines cremefarbenen Schaums.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045 und 940 cm""¹;

NMR-Spektrura des Protons (350 MHz, CDCl^,S in TpM, J in Hz): 3,54 und 3,64 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 4,02 (S, 3H,

-OCH,), 5,06 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,10 (S, 2H, ^NCH₂-), 5,92 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,74 (S, 1H, H von Thiazol), 6,82 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (S, 1H, -COOCH-),

7,03 (D, J=9, 1H, -CONH-), 11,60 (S, 1H, =NNH CO-).

Man rührt 30 min bei 50°C eine Lösung von ΐ,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(4-benzyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0 joct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 16 cm Ameisensäure und 8 cm Wasser.Man filtriert die gekühlte Lösung und engt bei 50°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 50 cnr Äthanol auf, dampft bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und wiederholt diesen Vorgang zweimal. Der erhaltene gelbe Feststoff wird mit 100 cnr Äthanol unter Sieden zum Rückfluß behandelt, man entfernt etwas Unlösliches durch Filtrieren und engt die Lösung auf 50 cnr⁵ (20⁰C, 20 mmHg, 2,7 kPa) ein. Nach dem Abkühlen während 3 h auf 4°C filtriert man, trocknet den Niederschlag und erhält 0,69 g 7-[2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(4-benzyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form eines gelben Pulvers.

IR-Spektrum (KBr): 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045 und 945 cm ;

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-S6-

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO dg, Jin TpM, J in Hz): 3,58 und 3,78 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,88 (S, 3H, -OCH₃), 5,10 (S, 2H,^NCH₂), 5,18 (D, J=4, 1H₁ H in 6), 5,78 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,75 (S, 1H, H von Thiazol), 6,86 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 7,05 (D, J=16, 1H, =CHS-), 7,20 (S, 3H, -NH₃ ⁺), 9,60 (D, J=9, 1H₁ -CONH-), 12,69 (S, 1H, =NNHCO-).

Bezugsbeispiel 2

Das Produkt des Beispiels 2 kann folgendermaßen verwendet v/erden: Man rührt während 4 h bei 60⁰C ein Gemisch von 8,03 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form S, 150 cm³ Dimethylformamid, 2,19 g 5,6-Dioxo-4-(2-methylthioäthyl)-3-thioxo-perhydro-1,2,4-triazin und 1,7 cnr Diisopropyläthylamin. Man gießt das Gemisch in 300 cnr Äthylacetat, wäscht mit 3 x 200 cnr Wasser und 200 cm gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Das vorher an 20 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) fixierte Produkt wird an 200 g Siliciumdioxid-Gel (Durchmesser der Säule =3,4 cm, Höhe = 40 cm) chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit den folgenden Gemischen Cyclohexan/Äthylacetat: 40/60 (VoI) 500 cm³; 30/70 (Vol.) 500 cm³; 20/80 (Vol.) 500 cm³; 10/90 (Vol.) 500 cnr und man endet mit 2 1 reinem Äthylacetat, wobei Fraktionen von 120 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 22 bis 32 zur Trockene ein und erhält 5,66 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[ 5,6-dioxo-4-(2-methylthioäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer cremefarbenen Meringe.

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IR-Spektrum (KBr): 1795, 1715, 1670, 1525, 1495,Ί455, 1040, 945, 755 und 700 cm""¹.

Man behandelt während 30 min und unter Rühren bei -10⁰C eine Lösung von 5,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£2-[5,6-dioxo-4-(2-methylthio-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinylj -7-[2-methoxyiraino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in einem Gemisch von 53,8 cnr Methylenchlorid und 1,99 cnr Dimethylacetamid mit 0,941 cm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 200 cnr Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 100 cnr gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cnr Wasser und 100 cnr gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein.

Das Produkt wird an 15 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) fixiert und das Pulver wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxid-Gel (Durchmesser der Säule = 3 cm, Höhe = 30 cm) abgelagert. Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemisches Cyclohexan/ Xthylacetat 20/80 (Vol.), wobei Fraktionen von 60 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 18 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man erhält 4,16 g 2-Benzhydro2iyloxycarbonyl-3-i 2-[5,6-dioxo-4-(2-methylthioäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinylJ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer gelben Meringe.

IR-Spektrum (KBr): 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750 und 700 cnT¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃, ^in TpM, J in Hz): 2,18 (S, 3H, -SCH₃), 2,78 (T, J=6, 2H, -CH₂S-), 3,58 und 3,67 (D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,95 bis 4,05 (M, 5H₁ -OCH- und;?NCH₂-), 5,08 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,93

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(dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,74 (S, 1H,Ή von Thiazol), 6,82 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (S, 1H, -COOCH-), 11,55 (S breit, 1H, =NNHCO-).

Man rührt 30 min bei 50⁰C eine Lösung von 4,16 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-methylthio-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamidoJ-8-OXO-5- thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E,

■z 3

in einem Gemisch von 40 cm Ameisensäure und 20 cm V/asser.

Das gekühlte Gemisch wird dann filtriert und unter vermindertem Druck (40⁰C, 20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 100 cnr Äthanol auf und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg(2,7 kPa) zur Trockene ein. Man wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal, dann löst man den Feststoff in 250 cm siedendem Äthanol, filtriert in der Hitze und engt die Lösung bei 20° unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 20 cnr ein. Man trennt den Niederschlag auf dem Filter, trocknet und erhält 1,95 g 7-[2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-{-2-[5,6-dioxo-4-(2-methylthio-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl} -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E.

IR-Spektrum (KBr): 36OO, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040 und 945 cm ;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO d₆,^in TpM, J in Hz): 2,12 (S, 3H, -SCH₃), 2,73 (T, J=7, 2H, -CH₂S-CH₃), 3,64 und 3,82 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,85 (S, 3H, -OCH₃), 4,0 (T, J=7, 2H,>NCH₂-), 5,20 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,78 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,73 (S, 1H, H von Thiazol), 6,92 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 7,12 (D, J=16, 1H, =CHS-), 7,15 (S, 3H, -NH₅ ⁺), 9,66 (D, J=9, 1H, -CONH-), 12,61 (S, 1H,=NNHC0-).

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Bezugsbeispiel 3

Das Produkt des Beispiels 3 kann folgendermaßen verwendet werden: Man rührt bei 60⁰C unter Stickstoff 2 h 30 min ein Gemisch von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 50 cnr⁵ Dimethylformamid, 2,56 g 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-perhydro-1,2,4-triazin und 1,9 cnr Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 600 cnr Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 125 cnr Wasser,

■ζ -χ

150 cnr 1N Salzsäure, 2 χ 150 cnr halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 150 cnr halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20⁰C, 20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 30 cnr Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von Siliciumdioxid-Gel Merck (0,02-0,06) (Durchmesser der Säule = 7 cm, Höhe = 35 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 7 1 eines Gemisches Cyclohexan/Äthylacetat 40/60 (Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei Fraktionen von 100 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 27 bis 46 werden bei 20⁰C unter vermindertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3_£2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer beigefarbenen Meringe.

IR-Spektrum (KBr): 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490,

1445, 1040, 940, 760 und 700 cm""¹;

NMR-Spektrura des Protons (350 MHz, CDCl₃,ß^in TpM, J in Hz): 3,34 und 4,12 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,40 (S, 6H, -OCH₃), 3,94 bis'4,06 (M, 5H, -OCH₃ und ^NCH₂-), 4,60 bis 4,68 (M, 2H, H in 6 und -CH(OCH₃)₂), 6,07 (dD, J= 4 und 9, 1H, H in 7), 6,70 (S, 1H, H des Thiazols), 6,82 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-J, 6,96 (S, 1H, -COOCH-).

130050/045?

Man behandelt unter Rühren bei -1O°C eine Lösung'von 8,5 g Z-Benzhydryloxycarbonyl^^- [4- (2,2-dimethoxy-äthyl) -5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4·)-acetamido ]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, und 3 cnr Dimethylacetamid in 100 cnr Methylenchlorid mit 1,40 cnr Phosphortrichlorid; nach 1 h 30 min und dann nach 2 h gibt man jeweils 0,7 cnr Phosphortrichlorid zu. Man verdünnt das Gemisch mit 600 cnr Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 150 cm einer 2?£igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 150 cnr einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 50 cm Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) (Durchmesser der Säule = 3 cm, Höhe = 25 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 200 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 3» ^ und 5 werden bei 20 C (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man gewinnt 7,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer orangefarbenen Meringe.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755 und 740 cnf¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,c^in TpM, J in Hz: 3,40 (S, 6H₁ -OCH₅), 3,54 und 3,66 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,98 (D, J=5, 2H,> NCH₂-), 4,02 (S, 3H,=NOCH₃), 4,65 (T, J=5, 1H, -CH(OCH₃)₂), 5,08 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,92 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,73 (S, 1H, H des Thiazole), 6,83 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (S, 1H), -COOCH-).

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(a) Man behandelt 30 rain bei 5O°C eine Lösung von 1 »05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{*2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in 20 cnr 98Jäiger Ameisensäure. Man engt das Gemisch bei 50⁰C unter einem Druck von 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockene ein, nimmt in 50 cnr Aceton auf, engt bei 30°C unter vermindertem Druck (20 mmHg, 2,8 kPa) zur Trockene ein und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal.

Der erhaltene Feststoff wird 10 min bei 60⁰C unter Rühren mit 50 cnr Aceton behandelt, man filtriert die gekühlte Suspension, trocknet den Rückstand und erhält 0,51 g 7-[2-(2-Amino-"bhiazolyl ·4)-2-methoxyimino-acetamido ]-2-carboxy-3-{2-[5,6-dioxo-^-f ormylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl ]-thio-vinyl} -δ-οχο-5-thia-i-aza-bicyclo[4.2.0Joct-2-en, syn-Isomeres, Form E.

IR-Spektrum (KBr): 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050 und 950 cm"*¹

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CF,COOD,<fin TpM, J in Hz): 3,87 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-), 4,30 (S, 3H, -OCH₃), 5,20 (S breit, 2H, ^NCH₂-), 5,38 (D, J=4, 1H, H in 6), 6,03 (D, J=4, 1H, H in 7), 7,22 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 7,50 (3, 1H, H des Thiazole), 7,72 (D, J=16, 1H, =CHS-), 9,74 (S breit, 1H, -CHO).

MR-Spektrum des Protons (350 MHz, CF₃COOD + D₂O, /in TpM, J in Hz): 3,82 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-), 4,26 (S, 3H, -OCH₅), 5,10 (S breit, 2H, ^NCH₂-), 5,31 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,96 (D, J=4, 1H, H in 7), 7,06 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 7,43 (S, 1H, H des Thiazole), 7,56 (D, J=16, 1H, =CHS-), 9,67 (S breit, 1H, -CHO).

(b) Man kann auch in folgender Weise arbeiten. Man erwärmt während 30 min unter Rühren ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-

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• 63·

1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinylJ-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.O]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 40 cnr reiner Ameisensäure, 1,27 cnr Wasser und 6 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) auf 50⁰C. Man engt bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und lagert das erhaltene Pulver an einer Säule von 20 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2)(Durchmesser der Säule = 2 cm, Höhe = 17 cm). Man eluiert mit einem Gemisch Äthylacetat/Ameisensäure/Wasser 3/1/1 (Vol.), wobei Fraktionen von 10 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 3 bis 26 bei 27°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockene ein. Der erhaltene gelbe Feststoff wird mit 60 cnr Äther verrieben. Man filtriert, trocknet den Rückstand und erhält 0,4 g 7-[2-(2-Amino-thiazolyl-4-)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.O]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, dessen NMR- und IR-Eigenschaften mit denen des Produkts des Bezugsbeispiels 3(a) identisch sind.

(c) Man rührt ein Gemisch von 0,297 g 7-[2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 10 cnr Wasser und 0,042 g Natriumbicarbonat unter Stickstoff bis zur Auflösung, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,28 g des Natriumsalzes von 7-[2-(2-Amino-thiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, Aldehydhydrat.

IR-Spektrum (KBr): 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530,

1040 und 945 cm
NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO dg + D₂O, <^ in TpM, J in Hz): 3,54 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-), 5,06 (D, J=4,

130050/CU57

1H, H in 6), 5,08 (S, 1H, -CH(OH)₂), 5,63' (D, J=4, 1H, H in 7), 6,44 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,76 (S, 1H, H des Thiazols), 7,24 (D, J=16, 1H, =CHS-), 9,60, S, 0,05H, -CHO).

Das NMR-Spektrum dieses Natriumsalzes, Aldehydhydrat, in CF3COOD zeigt, daß das Produkt in Lösung in diesem Lösungsmittel in der Aldehydform vorliegt [Spektrum identisch mit demjenigen, das in Bezugsbeispiel 3(a) beschrieben ist].

Bezugsbeispiel 4

Das Produkt des Beispiels 4 kann folgendermaßen verwendet werden. Man stellt das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-diäthoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- ©n, syn-Isomeres, Form E, wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben her, jedoch ausgehend von 15,06 g Tosylat und 8 g 4-(2,2-Diäthoxy-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-perhydro-1,2,4-triazin in Gegenwart von 2,85 cm-⁵ N,N-Diisopropyläthylamin in 75 cm Dimethylformamid. Die Chromatographie wird an einer Säule von 250 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) (Durchmesser der Säule = 5 cm, Höhe = 40 cm) durchgeführt, wobei mit 5 1 eines Gemisches Cyclohexan/Äthylacetat 30/70 (Vol.) eluiert wird. Man gewinnt 8,35 g des erwarteten Produktes in Form einer braun-roten Meringe.

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃,6in TpM, J in Hz): 1,15 (T, J=7, 6H, -CH₃), 3,38 (D, J=18, 1H, -SCHi), 3,50 und 3,72 (2Qu. AB, J=9 und 7, 4H, -OCH₂), 3,90 bis 4,20 (massiv, 6H, ^NCH₂-, -OCH₃ und -SCHC), 4,65 (D, J=4, 1H, H in 6), 4,72 (T, J=5, 1H, -CH(O Xt)₂), 6,04 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,70 (S, 1H, H des Thiazols), 6,85 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (S, 1H, -COOCH-), 11,94 (S breit, 1H, =NNHCO-).

130050/045?

Man behandelt eine Lösung von 8,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£2-[4-(2,2-diäthoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4»5,6-tetrahydro-1_f2_f4-triazin-3-yl]-thio-vinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 ]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in 100 cnr Methylenchlorid und 2,88 cnr Dimethylacetamid während 2 h bei -10⁰C mit 1,33 cnr Phosphortrichlorid. Man behandelt wie in Bezugsbeispiel 3(a) beschrieben, indem an einer Säule von 200 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) (Durchmesser der Säule = 4 cm, Höhe = 44 cm) chromatographiert wird und mit 2 1 eines Gemisches Cyclohexan/Äthylacetat 30/70 (Vol.) eluiert wird. Man gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-r· 3 £-2-[4-(2,2-diäthoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]thio-vinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazolyl-4·) -acetamido ]-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo [4.2.0 ]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer gelb-orangefarbenen Meringe. Das Produkt wird durch Auflösen in 20 cnr Äthylacetat und Zugabe von 100 cm Diisopropylather gereinigt, und man erhält so 4,5 g eines cremefarbenen Feststoffs.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750 und 740 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃,δ in TpM, J in Hz): 1,18 (T, J=7, 6H, -CH₃), 3,52 und 3,75 (2Qu.AB, J=7 und 10, 4H, -OCH₂-), 3,60 (D, J=18, 1H, -SCHC), 3,97 bis 4,06 (massiv, 6H, -OCH₃^NCH₂-, -SCHi), 4,76 (T, J=5, 1H, -CH(O Xt)₂), 5,09 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,92 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,75 (S, 1H, H des Thiazols), 6,85 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,92 (D, J=9, 1H, -CONH-), 6,92 (S, 1H, -COOCH-), 11,30 (S breit, 1H, =NNHCO-).

Man erhitzt eine Lösung von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-■f2- -[4-(2,2-diäthoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinylJ-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-

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2-en, syn-Isomeres, Form E, in 25 cnr reiner Ameisensäure während 30 min auf 50⁰C. Man engt bei 40⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 20 cnr Aceton auf, engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein, wiederholt den Arbeitsgang zwei Mal, verreibt den Rückstand in 40 cnr Aceton, erhitzt 10 min unter Rühren zum Rückfluß und filtriert die gekühlte Suspension. Man erhält 0,6 g eines gelben Pulvers, das man in folgender Weise reinigt: Man löst 50 wg des vorstehenden Produktes in 5 cm reiner Ameisensäure, gibt 2,5 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) zu und engt bei 30⁰C unter 0,05 mmHg( 0,007 kPa) zur Trockene ein. Man lagert das Pulver an einer Säule von 5 g Siliciumdioxid-Gel (Durchmesser der Säule =2,5 cm, Höhe = 3 cm) ab und eluiert mit einem Geraisch Äthylacetat/Essigsäure/Wasser 3/2/2 (Vol.), wobei Fraktionen von 10 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 2 bis 7 (30⁰C unter 0,05 mmHg, 0,007kPa) zur Trockene ein und erhält 30 mg 7-[2-(2-Amino-thiazolyl-4)-2-methoxyiraino-acetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form eines cremefarbenen Pulvers, dessen IR- und NMR-Charakteristika mit denjenigen des Produktes des Bezugsbeispiels 3(a) identisch sind.

Bezuffsbeispiel 5

Man rührt ein Gemisch von 5,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(^-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxor5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 93 cnr Dimethylformamid, 1,5 g 4-(2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl-methyl)-5,6-dioxo-3-thioxoperhydro-1,2,4-triazin und 1,05 cnr N,N-Diisopropyläthylamin während 3 h unter Stickstoff bei 60⁰C. Man verdünnt das Gemisch mit 200 cnr Äthylacetat, wäscht mit 4 χ 200 cnr Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man fixiert den Rückstand

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an 10 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) und lagert das Pulver an einer Säule von 100 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 2,5 cm, Höhe = 40 cm) ab. Man eluiert mit 1,3 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 60 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 6 bis 20 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und gewinnt 2,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-jf2-[4-(2,2-dimethyl-dioxolan-4-yl-methyl)-5,6-dioxo-1 ,4,5,6 -tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer gelben Meringe.

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,£ in TpM, J in Hz): 1,32 und 1,43o(2S, 6H, -C(CH^)₂), 3,34 und 4,05 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,74 (T, J=6, 2H, -CH₂O-), 3,84 (S, 3H, =NOCH₃), 3,95 (T, J=6, 2H, ^N-CH₂-), 4,38 (Quintett, J=6, 1H, ^CH-O-), 4,65 (D, J=4, 1H, H in 6), 6,06 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,71 (S, 1H, H des Thiazols), 6,84 (D, J=16, 1H, -CH=CHS-), 6,96 (S, 1H, -COOCHC), 11,60 (S, 1H₁ =N-NHCO-).

Man behandelt eine Lösung von 2,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3_{2-[4-(2,2-dimethyl-dioxolan-4^ethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl/-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in 22,9 cnr Methylenchlorid und 0,85 cnr Dimethylacetamid während 40 min bei -10°C mit 0,4 cnr Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in 250 cnr Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 200 cnr gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cnr Wasser und 100 cnr gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 20 cm⁵ Methylenchlorid auf, gibt 10 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) zu, engt bei 20⁰C unter 20 mmHg zur Trockene ein und lagert das erhaltene Pulver an einer Säule von

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40 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 1,5 cm, Höhe = 15 cm) ab. Man eluiert mit 500 cm⁵ Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 60 cnr gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 2 bis 7, engt bei 20⁰C unter 20 mmHg zur Trockene ein und gewinnt 1,4g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethyldioxolan-4-yl-methyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-I^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4) -acetamido ]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer gelben Meringe.

Man erwärmt ein Geraisch von 1,4g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethyldioxolan-4-yl-methyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-^-tritylamino-thiazolyl^)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^.2.Ojoct^-en, syn-Isomeres, Form E, 13 cm Ameisensäure und 6,5 cnr Wasser während 30 min auf 50⁰C. Man kühlt auf 20⁰C ab, filtriert und engt unter 0,05 mmHg (0,007 kPa)

O ^

bei 30 C zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 100 cnr Äthanol auf, verjagt das Lösungsmittel bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) und wiederholt den Arbeitsgang ein zweites Mal. Man nimmt den gelben Feststoff in 100 cur siedendem Äthanol auf, filtriert, engt das Filtrat bei 20⁰C (20 mmHg, 2,7 kPa) auf 50 cm ein, filtriert, wäscht den Feststoff mit 20 cnr Diäthyläther und trocknet. Man gewinnt 0,49 g 7-[2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-^"2-[4-(2,3-dihydroxy-propyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E.

Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt etwa 25% Ameisensäureester der einen oder anderen der Alkoholfunktionen enthält.

IR-Spektrum (KBr): 3650-2200,1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045 und 945 cm"¹;

nooso/om

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO dg + DgO', 6in TpM, J in Hz)

Diol: 3,87 (S, 3H, -NOCH₃), 5,20 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,75 (D, J=4, H in 7), 6,74 (S, 1H, H des Thiazole), 6,95 und 7,10 (2D, J=16, 2H, -CH=CH-S-); Ameisensäureester: 3,87 (S, 3H, =NOCH₃), 5,18 (D, J=4, 1H, H in 6), 5,75 (D, J=4, 1H, H in 7), 6,74 (S, 1H, H des Thiazols), 6,93 und 7,08 (2D, J=16, 2H, -CH=CHS-;_; 8,22 (S, 1H, HCOO-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Form E und Form Z) kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer auf +4⁰C gekühlten Lösung von 7,97 g syn-2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-tbiazolyl-4)-essigsäure in 100 cnr Methylenchlorid gibt man unter Rühren 1,85 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 min bei +4⁰C, dann 30 min bei 20⁰C und filtriert die Lösung.

Zu der filtrierten, auf -30⁰C gekühlten Lösung gibt man rasch eine Lösung von 3,47 g rohem 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en (Gemisch der Formen E und Z) in 30 cnr Methylenchlorid, das mit 0,84 cnr Triethylamin versetzt ist. Man entfernt das Kühlbad nach Beendigung der Bu.9d.be und rührt 1 h 50 min bei 20⁰C. Das Reaktionsgemisch wird bei 20⁰C unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockene eingeengt und in 250 cnr Äthylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit 3 χ 100 cnr Wasser, 100 cnr 0,05N Salzsäure, 100 cnr 1&Lger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cnr halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck(20 mmHg bei 20⁰C) zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 20 cnr Äthylacetat aufgenommen, man gibt 20 cnr Cyclohexan zu, filtriert und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdi-

1300B0/0A57

oxid-Gel Merck (0,04-0,06 ram)(Durchmesser der Säule = 6 cm, Höhe = 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemisches Cyclohexan/ Äthylacetat 40/60 (Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei Fraktionen von 125 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 6 bis 25 werden unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 20°C eingeengt; man gewinnt 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy~ imino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy--vinyl) -5-thia-i --Eza-bicyclo [4.2.0 Joct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der Formen E und Z) in Form einer cremefarbenen Meringe.

wenn man eine zweite Chromatographie, welche mit der vorhergehenden identisch ist, durchführt, so trennt man aus den Fraktionen 12 bis 16 1,21 g Z-Isomeres und aus den Fraktionen 22 bis 40 1,49 g Ε-Isomeres ab. Die Fraktionen 17 bis 21 enthalten 0,8 g eines Gemisches von E und Z.

Z-Isomeres:

IR-Spektrum (CHBr₃): 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000 und 735 cm"¹

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,6 in TpM, J in Hz): 2,03 (S, 3H, -C₆H₄-CH,), 3,36 und 4,07 (2D, J=19, 2H, -SCH₂-), 4,09 (S, 3H, -OCH₃), 4,52 (D, J=4, 1H, H in 6), 6,16 (dD, J=4 und 9, 1H, H in 7), 6,43 (AB, J=8, 2H, -CH=CH-), 6,86 (S, 1H, -CH-OCO-), 6,71 (S, 1H, H in 5 des Thiazols), 7,75 (D, J=9,tH in ortho des Tosyls)

E-Isomeres:

IR-Spektrum (CHBr₃): 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755 und 735 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃, 6 in TpM, J in Hz): 2,45 (S, 3H, -C₆H₄CH₃), 3,19 und 3,77 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 4,08 (S, 3H7 -OCH₃), 4,6 (D, J=4, H in 6), 6,18 (dD, J=4 und 9, H in 7), 6,72 (S, 1H, H in 5 des Thiazols), 6,93 (D, J=12, 1H,-CH=CH-^SQ₁-), 7,11 (D, J= 12, 1H, -CH=CHOSO₂-), 6,90 (S, 1H, -COOCH-), 7,73 (D, Js9, 2H, H in ortho des Tosyls).

130ÜB0/QU?

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-·oxid-.3■· (2-tosyloxy-vinyl )-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0 ]oct-2-en (Gemisch der Formen E und Z) kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man rührt eine Lösung von 4,06 g 2-Benzhydryloxy-carbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der Formen E und Z) in 150 cm³ Acetonitril bei 20⁰C während 16 h mit 2,28 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 2O⁰C bis auf ein Volumen von 10 cnr ein, verdünnt mit 150 cnr Äthylacetat, wäscht mit 100 cnr 2#iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 2 χ 190 cnr mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 20⁰C zur Trockene ein. Man gewinnt 3,5 g T-Amino-^-benzhydryloxycarbonyl-S-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-> 2-en in Form eines rohen, braunen Feststoffs (Gemisch der Formen E und Z).

IR-Spektrum (KBr): 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, ' 4070,1FH-5 und 700 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,6in TpM, J in Hz): 2,43 (S, 3H, -CH₃), 3,12 und 3,75 (2D, J=18, 2H,-SCH₂-), 4,36 (D, J=4, 1H, H in 6), 4,74 (D, J=4, 1H, H in 7), 6,87 (d, J=12, 1H, -CH=CH OSO₂-), 6,90 (S, 1H, -COOCH-), 6,99 (D, J=I2, 1H, =CH OSO₂-), 7,40 und 7,71 (2D, J = 9, -C₆H₄-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-e-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden: In eine auf -10⁰C gekühlte Lösung von 180,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyi-7-tert.-butoxycarbonylamino-e-oxo^-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2(oder -3)-en (Gemisch der Formen E und Z) in 1,4 1 Methylenchlorid gibt man tropfenweise innerhalb von 2 h eine Lösung von 55,22 g 85%iger jn-Chlorperbenzoesäure in 600 cnr⁵ Methylenchlorid. Das Gemisch wird mit 1,5 1 einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 1,5 1 Was-

130Ö50/0U7

-7T-

ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 20 C unter vermindertem Druck (20 mmHg) bis auf ein Volumen von 300 cnr eingeengt. Diese Lösung wird an einer Säule von 3 kg Siliciumdloxid-Gel Merck (0,05-0,2 mm) (Durchmesser der Säule = 9»2 cm, Höhe = 145 cm) chromatographiert. Man eluiert mit Mischungen Cyclohexan/Äthylacetat nacheinander: 15 1 [80/20 (in Vol.)] und 32 1 [70/30 (in Vol.)], wobei Fraktionen von 600 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 27 und 28 werden gewonnen und zur Trockene eingeengt. Man erhält 5,56 g der Z-Form des 2- Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-ens. \

IR-Spektrum (CHBr₃): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 und 730 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHs, CDCl,,<^in TpM, J in Hz): 1,49 (S, 9H, -C(CH₃)₅), 2,44 (S, 3H, -CH₃), 3,36 und 4,04 (2D, J=19, 2H, -SCH₂-), 4,44 (D, J=4,5, 1H, H in 6), 5,73 (D, J=9, 1H, -CONH-), 5,81 (dD, J=4,5 und 9, 1H, H in 7), 6,42 (D, J=7, 1H, -CH=CH OSO₂-), 6,46 (D, J=7, 1H, =CH OSO₉-), 6,89 (S, 1H, -COOCH-), 7,77 (D, J=9, 2H, H in ortho des Tosyls).

Aus den Fraktionen 29 bis 34 erhält man 26 g des Gemisches der Formen Z und E. Schließlich erhält man aus den Fraktionen 35 bis 58 43 g der Ε-Form des Produkts:

IR-Spektrum (CHBr₃): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 und 745 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃,& in TpM, J in Hz): 1,48 (S, 9H, (CH₃J₃C-), 2,46 (S, 3H, -CH₃), 3,16 und 3,81 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 4,46 (D, J=4,5, 1H, H in 6), 5,73 (D, J=9, 1H, -CONH-), 5,8 (dD, J=9 und 4,5, 1H, H in 7), 6,83 (D, J=13, 1H, -CH=CH OSO₂-), 6,83 (S, 1H, -COOCH-), 7,08 (D, J=13, 1H, =CH OSO₂-), 7,73 (D, J=9, 2H, H in ortho des Tosyls).

130ÖSÖ/G4S?

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der Formen E und Z) kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 113.7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Form E) in 1 1 Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 50 cm⁵ Ameisensäure in 500 cm^Wasser. Man rührt die homogene Lösung bei 20⁰C während 20 min, dann engt man sie unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 20⁰C auf ein Viertel ihres Volumens ein. Man nimmt das Konzentrat in 2 1 Äthylacetat auf, wäscht mit 2 χ 500 cnr 5%iger Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 500 cm Wasser und 2 χ 500 cnr gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockene ein. Man gewinnt 112,4 g Rohprodukt, das in Lösung in 250 cnr wasserfreiem Pyridin bei 5⁰C mit 57,2 g Tosylchlorid behandelt wird. Nach 30 min bei 5⁰C und 1 h bei 20°C gießt man die Lösung in 1 1 eines Gemisches Wasser/zerkleinertes Eis. Man trennt die wäßrige Phase ab und wäscht das Unlösliche mit 300 cnr destilliertem Wasser. Das pastöse Produkt wird in 200 cnr Äthylacetat gelöst, man wäscht mit 2 χ 750 cm³ 1N Salzsäure, 2 χ 750 cm³ 5#iger Natriumbicarbonatlösung und 4 χ 750 cnr Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 20⁰C zur Trockene ein. Man erhält 121 g Produkt, das hautsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der Formen E und Z) in Form einer rohen, braunen Meringe besteht.

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-S-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo[4.2.0]oct- -2-en (Form E) kann erhalten werden, indem auf folgende Weise gearbeitet wird: Man löst 90,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino^-methyl-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyc-

130061*70467

lo[4.2.0]oct-2-en in 400 cnr wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80⁰C erhitzt. Man gibt dann rasch eine Lösung von 36,1 g Bis-dimethylamino-tert.-butoxymethan in 60 cnr wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid, die auf 80⁰C vorerhitzt wurde, zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei 80⁰C gehalten, dann in 3 1 Äthylacetat gegossen. Nach Zugabe von 1 1 destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit ^ χ 1 1 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert. Man engt unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 30⁰C zur Trockene ein und erhält 101 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en (Form E) in Form einer orangefarbenen Meringe; R^ = 0,29; Chromatographieplatte Silikagel [Cyclohexan/Äthylacetat 5O/5O(in Vol.)].

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylaraino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 188,6 g 7-tert. -Butoxycarbonylamino^-carboxy-^-methyl-S-oxo^-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en in 2100 cnr Acetonitril gibt man tropfenweise innerhalb von 45 min bei einer Temperatur zwischen 25 und 30⁰C eine Lösung von 116,5 g Diphenyldiazomethan in 800 cnr Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird während 16 h bei 22⁰C gerührt und dann unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 40⁰C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 2 1 Äthylacetat wieder gelöst und die Lösung wird mit 700 cnr 2N Salzsäure, dann mit 700 cnr wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 700 cnr wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und dann unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 40⁰C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 600 cnr Äthylacetat in der Siedehitze gelöst. Man gibt 1 1 Cyclohexan zu, erhitzt zum

15GÖ&Ö/CUS?

-2A-

Rückfluß und läßt dann abkühlen. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 χ 250 cnr Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 191 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tert.-butoxycarbonylamino-^-methyl-e-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en in Form weißer Kristalle (Fp. = 179°C). Wenn man die Mutterlaugen auf 500 cnr einengt, so erhält man eine zweite Fraktion an Produkt (32,6 g, Fp. = 178⁰C).

Das 7-tert. -Butoxycarbonylamino^-carboxy^-methyl-S-oxo-S-thia-1 -aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en kann auf folgende V/eise erhalten werden: 371 g 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en werden in einer Lösung von 307 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 destilliertem Wasser und 2 1 Dioxan gelöst. Man gibt innerhalb von 10 min eine Lösung von 421 g Di-tert.-butyldicarbonat in 2 1 Dioxan zu. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei 25⁰C gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) bei 5O⁰C bis auf ein Restvolumen von etwa 2 1 eingeengt, dann mit 1 1 Äthylacetat und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird dekantiert, mit 500 cnr Äthylacetat gewaschen und mit 6N Salzsäure in Gegenwart von 1500 cnr Äthylacetat auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 1 1 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 250 ce? gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) bei 50⁰C eingedampft. Man erhält 486 g 7-tert. -Butoxycarbonylamino^-carboxy^-methyl-S-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en in Form gelber Kristalle; Fp. = 190°C (Zers.).

Bezu^sbeispiel 6

Man rührt ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- -[2-methoxyimirio-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-

130050/046?

oxo-5™oxid-3- (2-to syloxy-vinyl) -5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]-oct-2-θη, syn-Isomeres, Form E, 200 cnr Dimethylformamid, 3,46 g 4-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-äthyl)·^,6-dioxo-3-thi,oxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,1 cnr N, N-Diisopropyläthylamin während 3 h 30 min bei 60°C. Man verdünnt mit 800 cnr Äthylacetat, wäscht mit 400 cnr halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man chromatographiert das Produkt in Lösung in 50 cnr Methylenchlorid an einer Säule von 100 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 3 cm, Höhe = 30 cm). Man eluiert mit 500 cur eines Gemisches Cyclohexan/Äthylacetat 50/50 (Vol.)» 500 cm³ des Gemisches 25/75 (Vol.) und 1,5 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 125 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 9 bis 21 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockene ein und gewinnt 7,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- {z- [4- (2-tert. -butoxycarbonylamino-äthy}L) -5,6-dioxo-1Λ, 5Γ, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinylj τ7- £2.-m<ethoxyimino-2- (2-tritylamino-thiazo}.yl-4) racetamido ]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en_f syn-Isomeres, Form E, in Form einer braunen Meringe.

IR-Spektrura (KBr): 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750 und 700 cm"¹

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,& in TpM, J in Hz): 1,36 (S, 9H, -C(CH₃)₃), 3,30 und 4,65 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,38 (M, 2H, -CH₂NHCO-), 3,95 (M, 2H, -CH₂JCH₂NH-), 4,0 (S, 3H, CH₅ON=), 5,20, D, J=4, H₆), 6,03 (dD, J=4 und 9, H₇), 6,70 (S, H des Thiazols), 6,86 (D, J«16, -CH=CHS-), 6,94 (S, -COOCH^), 11,7 (S breit, -NH- Triazin).

Man behandelt eine Lösung von 3,36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-2-[4-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl}-7-[2-methoxyimino-2-^-tritylaraino-thiazolyl^-)-acetamido]-3-oxo-5-oxid - 5-thia-1-aza-bi,cyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in 30 cm^

Methylenchlorid und 1,2 cm' Dimethylacetamid während 1 h 30 min unter Rühren bei -10⁰C mit 1,04 cnr Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 250 cm-⁵ Äthylacetat, wäscht mit 150 cnr¹ 2#iger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cnr mit Natriumchlorid halbgesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man fixiert das Produkt an 5 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) und chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 3 cm, Höhe =15 cm). Man eluiert mit 6 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 600 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 2 bis 7 bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und gewinnt 1,97 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2-tert.-butoxycarbonylamino-äthyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinylJ-7-[2-raethoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer gelben Meringe.

IR-Spektrum (KBr): 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755 und 700 cm"¹;

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO, <5"in TpM, J in Hz):

1,33 (S, 9H, -C(CH₃J₃), 3,20 (M, 2H, -CH₂CH₂NO, 3,64 und 3,86 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,83 (T, J=6, 2H, -CH₂-CH₂NC), 3,84 (S, 3H, =NOCH₃), 5,25 (D, J=4, 1H, H₆), 5,77 (dD, J=4 und 9, 1H, H₇), 6,72 (S, 1H, H des Thiazole), 6,92 (S, 1H, -COOCHC), 9,93 und 7,02 (2D, J=12, 2H, -CH=CH-S-), 8,82 (S, 1H, -NH-), 9,58 (D, J= 9, 1H, -NHCO-), 12,55 (S, 1H, -NH-Triazin).

Man erwärmt ein Gemisch von 1,88 g 2— Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2-tert.-butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinylj -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 35 cnr Ameisensäure und 15 cnr V/asser während 30 min auf 50°C. Man gibt

180060/0487

dasrn 20 cm* Wasser zu, läßt auf 20⁰C abkühlen, filtriert und engt bei 5O⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockene ein. linn JLiPMt den Rückstand in 2 χ 100 cnr Äthanol auf, wobei Jedesksl bsi 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene eingeengt wird» Man behandelt den Rückstand mit 50 cnr Äthanol bei 45⁰C während 15 min, filtriert, wäscht den Feststoff mit 2 χ 20 ca? Ätlies;* und trocknet. Man gewinnt 1,08 g 7-[2-(2-Amino-thiazolyl-4)-Z-methoaqrimino-acetamido]-3-{2-[4-(2-aminoäthyl)-5,6-dioxo«1 .»4,5»β»tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -2-carboxy-8~oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, als Forraiat in Form eines gelben Pulvers.

Ift-Spektrum (KBr): 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040 und 930 cm"¹;

»■äil-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO, el·in TpM, J in Hz): 3#12 (M, 2H, -CH₂-CH₂-INfH₂), 3,51 und 3,60 (2D, J=18, 2H, -SCH₂-), 3,85 (S, 3H, CH₃ON=), 4,12 (T, J=6, 2H, ^NCH₂-CH₂-NH₂), 5,12 (D, J=4, 1H, H₆), 5,67 (dD, J=4 und 9t 1H, H₇), 6,44 (D, J=8, 1H, -CH=CHS-), 6,73 (S, 1H, H des Thiazols), 7,2 (S breit, 2H, -NH₂), 8,18 (S, 1H, H des Formiats), 9,55 (D, J=9, 1H, -NHCO-).

Bezugsbeispiel 7

Σι? einer auf 4⁰C gekühlten Suspension von 2,17 g 2-Methoxyimisia«2> (2«tritylamino-thiazolyl-4)-essigsäure, syn-Isomeres, miü 1_$05 g 4~(2~tert.-Butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo«1.,2,4-perhydro-triazin in 50 cnr Äthylacetat gibt man 1,11 g N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 4 h bei 20⁰C, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Troklcens ein^ Der Rückstand wird in 20 cnr Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung in 250 enr Diisopropyläther gegossen. laeli asm Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,73 g 4-(2-tert.-Butor.7carbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylami^<no-thiazolyl-4)-acetyl-thlo ]-1,4,5,6-tetrahydro-4 syn-Isomeres, in Form eines gelben Pulvers.

IR-Spektrum (CHBr,) :· 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450 1390, 1370, 1050, 955, 900 und 755 cm"¹.

Man erhitzt ein Gemisch von O,614 g 7-Afflino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2~tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en, Form E, 50 cm^ Dimethylformamid und 0,70 g 4-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthlo]-1»4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin, syn-Isomeres, während 6 h unter Stickstoff auf 60⁰C. Man verdünnt das Gemisch mit 150 cnr Athylacetat, wäscht mit 2 χ 120 cnr Wasser, 2 χ lOOcnr

■χ -x

1N Salzsäure, 100 cnr Wasser und 100 cnr mit Natriumchlorid gesättigtem V/asser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird an einer Säule von 40 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 2,5 cm, Höhe = 29 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 60 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 6 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man gewinnt 0,21 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[4-(2-tert.-butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer braunen Meringe.

Wenn man dieses Produkt, wie vorstehend in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, behandelt, so erhält man das 7-[2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-3-{2-[4-(2-aminoäthyl) 5,6-dioxos-jJ.4.5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} 2-carboxy-6-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, als Formiat, dessen Charakter!stika mit denjenigen des Produktes des Bezugsbeispiels 6 identisch sind.

-JS-

Bezugsbeispiel 8

Man rührt ein Gemisch von 4,94 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2«»methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4) -acetamido ]-8-oxo-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, tjyn-Isomeres, Form E, 60 cm Dimethylformamid und 1,56 g Natriumsalz von 4-(3,3-Diäthoxy-2-hydroxy-propyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydro-triazin während 3 h 30 min unter Stickstoff bei 50⁰C. Nach der Behandlung gemäß Bezugsbeispiel 6 und Chromatographie an 150 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 3 cm, Höhe = 77 cm), wobei mit Äthylacetat eluiert wird, gewinnt man 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£2-[4-(3,3-diäthoxy-2-hydroxy~propyl)-5,6-dioxo-1,4*5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl] -7-[2-meth-O3cyimino~2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer cremefarbenen Meringe.

IR-Spektrum (CHBr₃): 3540, 3390, 3200, 1785, 1715, 1680, 1585, -"= 1495, 1445, 1045, 940, 755 und 740 cm"¹

IMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃, ö^in TpM, J in Hz): 1,22 und 1,26 (2T, J=7, 6H, -CH₃), 2,78 (S breit, 1H, -OH), 3»6O und 4,01 (2D, J=18, 2H, -S-CH₂-), 3,50 bis 3,80 (MT, 5H, (-0CH₂-)₂ + -CHOH-), 4,02 (S, 3H, =N-OCH₃),

4,10 (MT, 2H, ^N-CH₅-), 4,48 (D, J=6, 1H,

-GH^₀„ ), 5,08 (D, J=4, 1H, -H in 6), 5,92 (dD, J=4

und 9, 1H, -H in 7), 6,72 (S, 1H, -H Thiazol), 6,83 und 6,84 (2ü, J«16, 1H, -CH=CH-S-), 6,94 (S, 1H, <QQ-CW(C₆H₅)₂), 7,1 und 7,13 (2D, J=9, 1H, -CO-NH-), 11,38 (MF, 1H, =N-NH-CO-oder =N-N=C-OH).

Man en-färmt eine Lösung von 1 g 2-Benzhydryloxy-carbonyl-3- |2-[4-(3»3~diäthoxy-2-hydroxypropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-trityiamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bi-

cyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in 30 cnr reiner Ameisensäure während 40 min auf 50⁰C, verdünnt mit 3 cnr Wasser, erwärmt erneut 10 min und engt bei 30⁰C unter 0,05 mmHg zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 3 x 30 cnr Aceton auf, wobei jedesmal bei 20⁰C unter 30 mmHg zur Trockene eingeengt wird, dann wird der Feststoff in 50 cnr Aceton aufgenommen. Man erhitzt 10 min unter Rühren zum Rückfluß und filtriert. Man gewinnt 0,6 g 7-[2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hydroxy-3-oxopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form eines gelben Pulvers.

IR-Spektrum (KBr): 3405, 3260, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940 und 700 cnf¹.

9 bis 12

Wenn man in analoger Weise arbeitet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allge meinen Formel

λ- CH-CH-S

COOH

verwendet werden, welche wie folgt identifiziert werden:

1300BOZOiSt

Bsp·

-•"1

Pο Stereo- 1} IR-Spektrum(KBr) Charakter.Banden cm"* chemie 2)MMR-Spektrum d.Protons, 350 MHz,CFjCO?D,

TpM,J in Hz

ο» O O

CH (OCH

^{1 !l}

N H

syn~ Isomeres, ,

Form E

1) 3350. 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

2) 3,61 (a 6H, >C(OCH₃)₂) ; 3,92 (S br.. , 2Η, -SCH₂-) ; Α,31 (S. 3Η, =NOCH₃) ; 4,73 (D, J « 6, 2U. >NCH₂-) ; 5,0 (T, J - 6, IK₁ -CK₂-CH< ) ; 5,38 CD, J ·= 4, H₆) ; 6,05 (dQ J = >^u* 9, H_?) ; 7,16 U. 7,88 (2D, J » 16, -CH=CH-) ; 7,50 (S, H d,. 3hiazols)

Bsp.

κ- 1)IR-Spektrum(KBr) charakt.Banden in cm

2)NMR-Spektr.d.Protons,350 MHz,DMSO d₆,<?in TpM,J in Hz

AO

-NH

-CIL

-CH,

-CH,

syn-Isomer. Form E

dito

dito

1) 3400,3300, 3200, 1775, 1710, 16B0, 1590, 1530, 1320, 1150, IUO

und 94-5

2) 2,90 (S, 3H, -SO₁CH₁ ) ; 3,20 (MOJ 2H, -CH₀NH-) ; 3,61 U. 3,78 (2D, J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,96 (S, 3H, »HOCHy ) ; 3,96 C₁ J - 5, 2H, ^N-CH₂-) ; 5,17 (Q J = A, IH, H in 6) ; 5,73 (dD, J - A U. IH, U in /) ; 6,74 (S, IH, H d. Thiazole) ; 6,79 (D, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,17 (S, 2H, -NH₃ ) ; 9,60 (D, J - 9, IH, -CONH-)

1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635. 1585, 1535, 10AO, 9A5

2) 3,30 (M, 5H, -CH₂NH-U.. )NCH₃ ) ; 3,60 U; 3,78 (2 D, J = 10, 2H, -SCH₂-) ; 3,85 (S br.--, 5H, -NOCH₃ UONCH₂-) ; 5,18 (D, J - ^, IH, H₆) ; 5,7A (dD, J * Au. 9, IH, H₇) J 6,09 (T, J - 6, IH, -NH- "CH₂-) ; 6,7A (S, IH, Hd.ThlarolS) ; 6,82 U.7,12 (2D, J - 16, 211, -CH-CH-) ; 9,58 (D, J - 9, IH,-COUH-) ; 12,52 (S, IH, «N-NHCO-oder

-H-N=(J-) OH

Produkt als Formiat-erhalten

1) 3700 <>, 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1510, 1035, 930

2) 3,2 -3,6 (M. 8H, -SCH₂-, >NCH₂CH₂NC U.-COCH₂N ) ; 3,85 (S. -NOCH₃) ; 5,12 Q, J = A, H₆) ; 5,67 (dD, J - > u. 9, H₇) ; 6,35 (D, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,73 (S, H d. Thiazole) ; 7,15 (S br. , -NHj) ; 8,2 (

H d. FormiatS) ; 8,6 (M, -CH₂NJHCO-) ; 9,54 (D, J = 9» -NHCO-)

Claims (4)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assm^nn -' Dr-R.koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Df. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 ■ BräuhausstroQe 4 - Telefon Sammel Nr. 225341 Telegramme Zumpat - Telex 5 2ΘΘ79 SC 4691/4704 C. Patentansprüche

1. Neues Thiol der allgemeinen Formel (I)

(D

worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben: das Symbol =A- bedeutet einen dreiwertigen Rest, ausgewählt unter 2-Hydroxy-1-oxo-1-äthanyl-2-yliden und Alkyloxycarbonylmethin oder einem Stickstoffatom, und das Symbol R die folgende Definition:

1/ wenn A ein 2-Hydroxy-1-oxo-1-äthanyl-2-yliden-Rest ist, ist R ausgewählt unter

(a) 2,3-Dihydroxy-propyl oder 1^-Dihydroxy-propyl-^, welche geschützt sind in Form von 2,2-Dimethyl-dioxolan-4-ylmethyl- oder 2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl-Resten,

(b) Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert [durch einen Alkylsulfonylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino-(dessen Acylteil . durch Hydroxy, Amino, Alkylamine oder Dialkylamino substituiert ist), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureido-Rest1,

130050/045T

(c) Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert [durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyimino-Rest],

(d) einem Rest der allgemeinen Formel (lila) oder (HIb)

γα _Ra

oder _χα _Ra

-CH₂ CHOH - CH^ _{a a} (HIb)

worin alk einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Χ^α und Υ^α sind identisch und bedeuten Sauerstoff- oder Schwefelatome und R^a bedeutet einen Alkylrest oder

X und Y sind identisch oder voneinander verschieden und bedeuten Sauerstoff- oder Schwefelatome und die Reste R^a bilden zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder

• (e) Carbamoyloxyalkyl, Alkylsulfinylalkyl oder Alkylsulfonylalkyl, worin der an das Triazin gebundene Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,

(f) Phenylalkyl oder Alkylthioalkyl,

(g) einem Rest der allgemeinen Formel (illcj

_χα _Roc

-alk - CH^ _n „ (IHc)

in.

worin alk, X^a, Y^a und R^a wie in den Formeln (HIa) und (HIb) definiert sind,

2/ wenn A ein Alkyloxycarbonylmethin-Rest ist, so ist R ausgewählt unter den oben unter 1/(a), (b), (c) oder (d) definierten Resten,

3/ wenn A ein Stickstoffatom ist, so ist R ausgewählt unter

(a) 1,3-Dihydroxy-propyl-2, frei oder geschützt in Form eines 2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl-Restes,

130060/0457

(b) einem Rest (lllb) oder (IIIc), wie oben definiert;

wobei die obengenannten Alkyl- oder Acyl-Teile oder -Reste (wenn nichts anderes angegeben ist) gerade oder verzweigt sind und 1 bis k Kohlenstoffatome enthalten, sowie seine Alkali- oder Erdalkalisalze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A einen 2-Hydroxy-1-oxo-äthan-i-yl—2-yliden-Rest oder Alkyloxycarbonylmethin-Rest bedeutet und R die entsprechende Definition hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel

R-NH-CS -NH- NH₂

(worin R wie oben definiert ist und wenn R Amino- oder Alkylamino-Subst tuenten enthält, diese geschützt sein können) / auf ein Derivat der Oxalsäure der allgemeinen Formel

X^ß - C - C - Y^ß

Il Il

O O

worin X und Y^ identisch oder voneinander verschieden sind und Chloratome oder gerade oder verzweigte Alkyloxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines Alkalialkoholats einwirken läßt und daß man die erhaltenen Produkte gegebenenfalls abtrennt, die Schutzgruppen gegebenenfalls entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isothiocyanat oder ein Dithiocarbamat der allgemeinen Formel

R-Z

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist (und wenn R Amino- oder Alkylaraino-Substituenten enthält, diese geschützt sein können), und Z ein Isothiocyanatorest oder ein Rest der allgemeinen Formel

1300B0/0457

-NH-C-S- Χ^γ

Il

ist, worin X^ ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

- auf ein Produkt der allgemeinen Formel

YY-C-C-Ie-NH₂

δ δ

[worin Y' ein gerade oder verzweigter Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest ist, von dem der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält] in Gegenwart eines basischen Mittels
einwirken läßt, wenn man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 herstellen will, worin A ein 2-Hydroxy-1-oxo-1-äthanyl-2-yliden-Rest oder Alkyloxycarbonylmethin-Rest ist, oder

- auf Natriumazid einwirken läßt, wenn man ein Produkt gemäß Anspruch 1 herstellen will, wofür A ein Stickstoffatom
ist,

daß man dann gegebenenfalls die erhaltenen Produkte abtrennt, gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt und das erhaltene
Produkt gegebenenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Produkte durch Kristallisation oder durch Chromatographie abtrennt.

130050/0457