DE3105136A1 - "neue thioloester, ihre herstellung und ihre verwendung zur synthese" - Google Patents

Description

SC 4695/4702

RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris

Neue Thioloester, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Thioloester der allgemeinen Formel I

R'-HN^ A

(D

_m - co - s - R

. s

Ti

ν !Lc -

sowie ihre Salze, falls sie existieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung.

In der europäischenPafcentanmeldg.4570 sind Produkte der allgemeinen Formel XXXII

R-N. ff S",f (XXXII)

ι, ,ι -M,

beschrieben, worin R^a Wasserstoff oder Methyl ist, welche besonders Zwischenverbindungen zur Herstellung von Cephalosporinen sind.

In der BE-PS 862 300 sind Säuren der allgemeinen Formel XXXIII

,_x>-C-COOH _(xxxIII)

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beschrieben, worin X unter anderem Imino darstellt, sowie ihre reaktionsfähigen Derivate, insbesondere die Thioester, wie die Phenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Cresyl- und Carboxymethyl- thioester, welche zur Herstellung von Cephalosporinen verwendet werden.

In der allgemeinen Formel (I) ist das Symbol R ausgewählt unter den folgenden Bedeutungen:

1) Alkyl, L»2-ArainO"-2-carbaxyäthyl, Phenyl,

2) Pyridyl-2, Pyridyl-3 oder Pyridyl-4 und deren N-Oxide,

3) Pyrimidinyl-2; Pyridazinyl-3, substituiert in 6-Stellung (durch einen Alkyl-, Methoxy-, Amino- oder Acylaminorest) und gegebenenfalls N-oxidiert, oder Tetrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6,

4) 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl» substituiert in 4-Stellungj 1,3>4-Triazol-5-yl _o$.er 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yls, substituiert in 1-Stellung

a) durch einen Alkylrest, der nichtsubstituiert ist oder substituiert ist durch Alkyloxy, Alkylthio, Phenyl, Carbamoyl, AlkylcarbamoyljDialkylcarbamoyl, Acyl, Alkyloxycarbonyl oder Thiazolidinyl-2

b) durch einen Allylrestj 2,3-Dihydroxypropyl; 1,3-Dihydroxypropyl-2; 3-Formyloxy-2-hydroxypropyl; 2,3-Bis-formyloxypropyl oder 1,3-Bis-formyloxy-propyl-2,

c) durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (dessen Acylteil durch einen Amino-, Allqrlamino- oder Dialkylaminorest substituiert sein kann), Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Sulfoamino, Alkylsulfonylamino, Sulfamoylamino, Acylamino (dessen Acylteil gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido,

d) durch einen Rest entsprechend einer der allgemeinen Formeln:

":5 130080/0571

- alk - C' „ „ (H)

X^aR^a

oder -CH₉-CHOH-ChC _ „ (III)

ά \ C^a

worin alk ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Χ^α iind Υ^α identisch sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten und R^a bedeutet einen Alkylrest, oder X^a und Y sind identisch oder voneinander verschieden und bedeuten Sauerstoff- oder Schwefelatome und die Reste R^a bilden zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

e) durch einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

5) 1,4-Dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl; 2-Alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl,

6) 1,3,4-Triazol-5-yl; 1,2,3-Triazol-5-yl oder 1-Alkyl-1,2,4-triazol-5-yl» nichtsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch Alkyloxycarbonyl,

7) a) 1,3»4-Thiadiazol-5-yl, nichtsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio- mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Acylamino- oder Acylaminoalkylrest,

b) 1,2j4-Thiadiazol-5-yli substituiert durch einen Alkyl- oder Alkyloxyrest,

8) a) 1 ^^-Oxadiazol-^-yl, nichtsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-, Alky!aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

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b) Oxazolyl-2 oder 4-Alkyl-oxazolyl-2, 9) Tetrazolyl-5, nichtsubstituiert oder substituiert in 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest, der nichtsubstituiert ist oder durch Alkyloxy, SuIfο, Carboxy oder Sulfamoyl substituiert ist,

b) ,'einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, SuIfamoylamino, Sulfoamino, Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,

c) einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,

d) einen Phenyl-, 2,3-Dihydroxy-propyl-, 1,3-Dihydroxypropyl-2-rest; 3-Formyloxy-2-hydroxy-propyl; 2,3-Bis-formyloxy-propyl oder 1,3-Bis-formyloxy-propyl-2, oder

e) einen Rest der allgemeinen Formel (II), worin R ein Wasserstoffatom istjOder einen Rest der allgemeinen Formel

(in);

das Symbol R° bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl-, Cyanomethyl-rest oder eine Schutzgruppe und das Symbol R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, ausgewählt aus t-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl oder Formyl,

Es sei erwähnt, daß in den obigen Definitionen die Amino- oder Alkylaminogruppen, welche in gewissen Resten R existieren, geschützt sind und daß die Carboxy- oder Hydroxygruppen geschützt sein können.

Der Schutz erfolgt durch jede beliebige Gruppierung, welche üblicherweise zur Blockierung von Aminen, Carbonsäuren oder Alkoholen verwendet wird und deren Einsatz den Rest des Moleküls nicht verändert.

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Als Beispiele seien erwähnt

- die Amino- und Alkylaminogruppen sind geschützt durch Reste, wie Schutzgruppen, die für R angegeben sind

- die Carboxygruppen können durch Reste, wie Methoxymethyl, t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl, geschützt sein;

- die Hydroxygruppen können geschützt sein durch Reste, wie Trityl, Tetrahydropyranyl, 2-Methoxy-propyl-2, oder auch in Form eines Z^-Dimethyl-dioxolan-^yl-methyl- oder 2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl-Restes, wenn es sich um den Schutz der 2,3-Dihydroxy-propyl- oder 1,3-Dihydroxy-propyl-2-Reste handelt.

Es sei erwähnt, daß (falls nichts anderes angegeben ist) die oben erwähnten Alkyl- oder Acylreste oder -teile oder welche im folgenden noch genannt werden, geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die Gruppierung -OR° der erfindungsgemäßen Verbindungen kann sich in einer der syn- oder anti-Stellungen befinden und diese Isomeren und ihre Gemische liegen im Bereich der Erfindung.

Die syn-Form kann durch die allgemeine Formel

R'-NH ,S

(Ia)

Ti

N U C - CO - S - R

^N0R',

dargestellt werden.

Die anti-Form kann durch die allgemeine Formel

130050/0572

Λ*» λ η-

■ ——

dargestellt werden»

In gleicher Weise kann, wenn der Rest R einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkyl-Substituenten enthält, diese Gruppierung die syn- und anti-Isomerie aufweisen/ und diese isomeren und ihre Gemische liegen ebenfalls im Bereich der Erfindung.

Wenn der Rest R ein 5,6~Dioxo~1,4,5,6-tetrahydro-triazinylrest, der in 1- oder 4-Stellung substituiert ist, oder ein 5,6-Dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-triazinylrest ist, der in 2-Stellung substituiert ist, kann er durch folgende tautomeren Formen wiedergegeben werden:

(17 a)

H Ν—Ν

subst

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Unter den Bedeutungen des obigen Restes R kann man insbesondere die folgenden nennen:

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl
Pyridyl-2
Pyridyl-3
Pyridyl-4
Pyridyl-2-1-oxid
Pyrimidinyl-2

6-Methyl-1-oxid-pyridazinyl-3; 6-Methyl-pyridazinyl-3 6-Äthyl-pyridazinyl-3

6-Äthyl-1-oxid-pyridazinyl-3 ^:

6-Methoxy-pyridazinyl-3 6-t-Butoxycarbonylamino-pyridazinyl-3 6-Acetamido-pyridazinyl-3 TetrazoIo[4,5-b]pyridazinyl-6

5,6-Dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-äthyl-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-propyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl 4-Allyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

3-yl

5,6-Dioxo-4-methoxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-

-yi

5,6-Dioxo-4-(2-methoxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl

5,6-Dioxo-4-äthoxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-äthoxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

3-yl

4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl

4-Benzyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-phenäthyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-methylthiomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl

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5,6-Dioxo-4-methylthioäthyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

3-yl

4-Carbamoyl~methyl-5,6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

3-yl

4-(2-Carbamoyläthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-trij azin-3-yl

4-(3-<?arbamoylpropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-trij azin-3-yl

4-(2-Carbamoyloxyäthyl)-5>6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

trxazin-3-yl

4-(3-Cart)amoyloxypropyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-methylsulfinyläthyl-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-

triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(3-Formyloxypropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl

4-(2-Acetoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

3-yl

4-(3-Acetoxypropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-t-butoxycarbonylglycyloxy-äthyl)-1,4,5,6-

tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(3-t-butoxycarbonylglycyloxy-propyl)-1,4,5,6-

tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-propanoyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-(3,3-Dimethoxypropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4.,5,6-tetrahydro-i ,2,4-

triazin-3-yl

4-(3,3-Diäthoxypropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-(2,2-Bismethylthioäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

1300S0/Ö572

4-(313-Bismethylthiopropyl)-5,6-dioxo-1,4*5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

4-(2,2-Bisäthylthioäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-(3,3-Bisäthylthiopropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dloxo-4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(i,3-dithiolan-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-D3.OX0-4- [2- (1,3-dithiolan-2-yl) -äthyl ]-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(1,3-oxathiolan-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-[2-(1,3-oxathiolan-2-yl)-äthyl]-1,4,5,6-tetra-

hydro-1,2,4-trxazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(1,3-dioxan-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-[2-(i,3-dioxan-2-yl)-äthyl]-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(i,3-dithian-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-[2-(i ,3-dithian-2-yl)-äthyl]-1,4,5,6-tetraliydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-methylcarbamoylmethyl-i,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-methylcarbamoyl-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazln-3-yl

5,6-Dioxo-4-äthylcarbamoylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-Dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

130050/0572

4-(2-Dimethylcarbamoyl-äthyl)-5 »β-dioxo-i,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

4-Diäthylcarbamoylmethyl»5j6-d.ioxo»1 j,4j,5,6»tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

5,6-DJLOXO-4- (methoxycarbonylmethyl) -1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4jtriazin~3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-methoxycarbonyl-äthyl)»1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(äthoxycarbonylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-(2,2-DImethyl-dioxolan-4-yl)-methyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-

tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(2,2-Dimethyl-diox(»-n —5-yl)-5,6»dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

4- (2-t-Butoxycar'bonylamino-äthyl) -5,6-dioxo-1,4,5,6-tetra-

hydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(3-t-Butoxycarbonylamino-propyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetra-

hydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4- (2~N-methyl»N-t-"butoxycarbonylamino-äthyl) -

1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(3-N-methyl-N-t»butoxycarbony!amino-propyl)-

1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4->triazin-3-yl

4-(2-N-t-Butoxycarbonyl-N-äthylamino-äthyl)-5,6-dioxo-

1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(3-N-t-Butoxycarbonyl-N-äthylamino-propyl)-5,6-dioxo-

1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl

4-(2-Dimethylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

4-(3-Dimetb.ylamino-propyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

4-(2-Diäthylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl

4-(3-Diäthy!amino-propyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl

130050/0512

5,6-Dioxo-4-(2-sul£oamino-äthyl)-1,4»5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methylsulfonylamino-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-methylsulfonylamino-propyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-sulfamoylamino-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-sulfamoylamino-propyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-glykoloylamino-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5i6-Dioxo-4-[2-(2-hydroxy-propionamido)-äthyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-[2-(N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-äthyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-[ (L)-2-(N-t-Butoxycart»onylalanyl)-amino-äthyl]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-[3-(N-t-Butoxycarbonylglycyl)-amino-propyl]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-[2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-acetamido-äthyl]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl 4-(2-Dimethylaminoacetamido-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4- ( 2-Diäthylamino ace tamidov) -5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methoxycarbonylamino-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-äthoxycarbonylamino-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-i,4,5,6-tetrahydro-4-(2-ureido-äthyl)-1,2,4-triazin-3~yl 5,6-Dioxo-i,4,5,6-tetrahydro-4-(3-ureido-propyl)-1,2,4-triazin-3-yl

130050/0572

5 ,6-Dioxo-4-[2-(3-methyl-ureido)-äthyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-[3-(3-methyl-ureido)-propyl]-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-[2-(3-äthyl-ureido)-äthylJ-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-äthyl]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-[3-(3,3-Dimethyl-ureido)-propyl]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-C 2-(3,3-Diäthyl-ureido)-äthyl]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(2,2-Dimethoxy-propyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(3,3-Dimethoxy-2-hydroxy-propyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-[3-(dioxolan-2-yl)-2-hydroxy-propyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl
1-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(3,3-Dimethoxy-propyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Carbamoylmethyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-hydroxyäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Carbamoyloxy-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-N-t-Butoxycarbonylglycyloxy-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Acetamido-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Methylcarbamoylmethyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-Dimethylcarbamoylmethyl-i,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Dimethylcarbamoyl-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2,2-Dimethoxy-propyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl)-methyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-t-Eutoxycarbonylamino-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl

130050/0572

1-(2-Dimethylamino-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Methylsulfonylamino-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Sulfamoylamino-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Glykoloylamino-äthyl)-1,3,4-fcriazol-5-yl

1-[2-(N-t-Butoxycarbonyiglycyl)-amino-äthyl]-1,3»4-triazol-

5-yi j 1-(2-Methoxycarbonylamino-äthyl)-1*3,4-triazol-5-yl 1-(2-Ureido-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-[2-(3-Methyl-ureido)-äthyl]-1,3,4-triazol-5-yl

1-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-äthyl]-1,3,4-triazol-5-yl 1-(3»3-Dimethoxy-2-hydroxy-propyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1 -(2-Hydroxyäthyl) -2-methoxycart)onyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-Carbamoylmethyl-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Carbamoyl-äthyl)-2-methoxycarbonyl-i,3 »4-triazol-5-yl 1-(2-Acetamido-äthyl)-2-methoxycarbonyl-i,3,4-triazol-5-yl 1-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-2-methoxycarbonyl-i,3» 4-triazol-5-yl 1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-2-methoxycarbonyl-i,3,4-triazol-

1-(2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl)-methyl-2-methoxycarbonyl-

1,3,4-triazol-5-yl

1-(2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-

1-[2-(Dioxolan-2-yl)-2-hydroxy-äthyl]-2-methoxycarbonyl-

1,3»4-triazol-5-yl

1-(2-Dimethylamino-äthyl)-2-methoxycarbonyl-i,3 »4-triazol-5-yl 2-Methoxycarbonyl-1-(2-methylsulfonylaraino-äthyl)-1,3,4-tri-

azol-5-yl

2-Methoxycarbonyl-1-(2-sulfamoylamino-äthyl)-1,3,4-triazol-

2-Methoxycarbonyl-1-(2-methoxycarbonylamino-äthyl)-1,3,4-

trIazol-5-yl

2-Methoxycarbonyl-1-(2-ureido-äthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 2-Methoxycarbonyl-1-[2-(3-meihyl-ureido)-äthyl]-1,3,4-tri-

azol-5-yl

130050/0572

1-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-äthyl]-2-methoxycarbonyl-1,3,4-

triazol-5-yl

1 -(3 »3-Diraethoxy-2-hydroxy-propyl)-2-methoxycar'bonyl-1 ,3 >4-

triazol-5-yl

1,4-Dimethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl 1,4-Diäthyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl 1-Äthyl-4-methyl-5,6-dioxo-1,4.,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl

4-Äthyl-1-methyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

1-Methyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 1-ÄthyI-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 2-Methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 2-Äthyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

1-Methyl-1,2,4-triazol-5-yl 1-Methyl-3-methoxycarbonyl-i,2,4-triazol-5-yl 3-Methoxycarbonyl-i-äthyl-1,2,4-triazol-5-yl 1-Methyl-3-äthoxycarbonyl-i,2,4-triazol-5-yl 1-Äthyl-3-äthoxycarbonyl-i,2,4-triazol-5-yl 1,2,3-Triazol-5-yl 1,3,4~Triazol-5-yl 1,3,4-Thiadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Isobutyl-1,3 »4-thiadiazol-5-yl 2~sek.-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-t-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-[2-Hydroxy-äthyl]-1,3,4-thiadiazol-5-yl

2-t-Butoxycarbonylaminomethyl-i,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-t-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl

130050/0572

2-Dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-[2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl]-1,3»4 2-[2-Methyl-t-butoxycarbonylamino-äthyl]-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-[2-Dimethylaraino-äthyl]-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Carboxymethyl-i,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Carboxyäthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methoxy-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylsulfonyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-t-Butoxycarbonylamino-1,3»4-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-t-butoxycarbonylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Acetylamino-1,3»4-thiadiazol-5-yl 2-Hydroxy-1,3,4-tMadiazol-5-yl 2-Acetamidomethyl-1,314-thiadiazol-5-yl 2-(2-Acetamido-äthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Hydroxy-äthylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 3-Äthyl-1,2,4-tliiadiazol-5-yl 3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl 1,3,4-Oxadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3»4-oxadiazol-5-yi 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-t-Butoxycarbonylaminomethyl-i,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Acetamidomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Dimethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl Oxazolyl-2

4-Methyl-oxazolyl-2 1H-Tetrazolyl-5 1-Methyl-tetrazolyl-5 1-Äthyl-tetrazolyl-5 1-Propyl-tetrazolyl-5 1-Isopropyl-tetrazolyl-5 1-Butyl-tetrazolyl-5

130050/0572

1-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazolyl-5 1-(3-Hydroxypropyl)-tetrazolyl-5 1-Methoxymethyl-tetrazolyl-5 1-Carboxymethyl-tetrazolyl-5 1-SuIfomethyl-tetrazolyl-5

1 - ( 2-Methyl-t-butoxycarbonylamino-äthyl) -tetrazolyl-5

1-(2-Dimethylamino-äthyl)-tetrazolyl-5 1-(2-Diäthylamino-äthyl)-tetrazolyl-5 1-(3-Dimethylamino-propyl)-tetrazolyl-5 1-(2-Sulfamoylamino-äthyl)-tetrazolyl-5 1-(2-Acetamido-äthyl)-tetrazolyl-5 1-SuIfamoylmethyl-tetrazolyl-5 1-(2-Carboxymethylamino-äthyl)-tetrazolyl-5 1-(2-Sulfoamino-äthyl)-tetrazolyl-5 1-(2-Ureido-äthyl)-tetrazolyl-5 1-[2-(3-Methyl-ureido)-äthyl]-tetrazolyl-5 1-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-äthyl]-tetrazolyl-5

1-(2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl)-methyl-tetrazolyl-5

1-(2,2-Dimethyl-dioxan-5-yl)-tetrazolyl-5 1-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-tetrazolyl-5 1-(3»3-Dimethoxy-propyl)-tetrazolyl-5 1 - (2- J) iox ο L α η y t-äthyl) -tetrazolyl-5.

Unter den Bedeutungen des Symbols R⁰, welche einen Alkylrest bedeuten, kann man nennen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl.

Wenn R° eine Schutzgruppe ist, so kann sie ausgewählt sein unter allen gewöhnlich verwendeten Schutzgruppen für Oxime, deren Einsatz den Rest des Moleküls nicht verändert. Beispielsweise kann sie ein Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-propyl-2-Rest sein.

Im allgemeinen sind die syn-Formen der Produkte der allgemeinen Formel (I) die bevorzugten Formen.

130050/05T2

— 2ο -"

Erfindungsgemäß können die Verbindungen,der allgemeinen Formel (I), worin R wie oben definiert istp durch Einwirkung einer Säure (oder eines reaktionsfähigen Derivats einer Säure) der allgemeinen Formel

R"HN

C - COOH (V)

Kor⁰

[worin R⁰ einen Alkylrest oder eine Schutzgruppe bedeutet und worin R" wie R¹ definiert ist, mit Ausnahme der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, oder wenn das reaktionsfähige Derivat das Säurechlorid ist, Kann R" ein Wasserstoffatofirpäux ein Thiol der allgemeinen Formel

R-SH (VI)

(worin R wie oben definiert ist) oder auf eines seiner Alkali- oder Erdalkalisalze und anschließende Entfernung des Restes R", der die Schutzgruppe des Aminorestes ist, wenn man eine Verbindung erhalten will, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls anderer Schutzgruppen.

Es sei erwähnt, daß die Säure der allgemeinen Formel (V) der syn- oder anti-Form oder deren Gemische zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der syn- oder anti-Form oder deren Gemischen führt.

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin R⁰ ein Wasserstoffatom ist, so kann der Schutz des Oxims durch jede bekannte Methode bewirkt werden, welche den Rest des Moleküls nicht verändert. Man verwendet insbesondere die Tritylgruppe.

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Im übrigen ist es vorzuziehen, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin R einen Carboxy- oder Sulforest enthält, ein reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel (V) auf das entsprechende Thiol einwirken zu lassen.

Wenn man eine Verbindung erhalten will, worin R einen Hydroxyrest enthält, so ist es vorzuziehen, diesen Rest vorher durch eine Tritylgruppe zu schützen.

A/ Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Säureform verwendet, so wird die Kondensation im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylacetat, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimide(beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin, bei einer Temperatur zwischen -20 und 40°C durchgeführt, dann entfernt man gegebenenfalls die Schutzgruppen.

B/ Wenn man ein reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel (V) verwendet, so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktionsfähigen Ester. der allgemeinen Formel

R"-HN

(VII)

einzusetzen, worin R⁰ und R" wie oben definiert sind und Z einen Rest bedeutet, wie Succinimido, Benzotriazolyl-1, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, Pentachlorphenyl oder Phthalimido.

C/ Wenn man eine Verbindimg der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, so ist es auch möglich, ein Säurehalogenid einzusetzen, beispielsweise das Säurechlorid, indem man das Hydrochlorid des Chlorids der Säure der allgemeinen Formel (V) mit dem Thiol oder einem seiner Salze zur Reaktion bringt.

Wenn man das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid einsetzt (welche in situ hergestellt v/erden können), so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (z.B. Aceton), sowie Gemischen der obigen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einem Epoxid (z.B. Propylenoxid) oder einer organischen Stickstoffbase, wie Pyridin, N-Methylmorpholin oder Trialkylainin (z.B. Triäthylamin),oder in einem wäßrig-organischen Milieu in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur zwischen -40 und +40⁰C, dann entfernt man gegebenenfalls die Schutzgruppe oder -gruppen.

Wenn man einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel (VII) einsetzt, so arbeitet man im allgemeinen in Gegenwart eines Trialkylamins (z.B.»Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C, dann entfernt man gegebenenfalls die Schutzgruppe oder -gruppen.

Beispielsweise kann die Freisetzung der verschiedenen geschützten Reste unter den folgenden Bedingungen erfolgen: - wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin R' V/assers to ff ist, entfernt man den tert.-

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Butoxycarbonylrest, welcher das Aminothiazol schützt, durch Behandlung in saurem, wasserfreiem Milieu. In diesem Fall erhält man das Produkt entweder als Salz oder als Solvat mit der verwendeten Säure. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei zwischen O und 20⁰C gearbeitet wird. Es ist auch möglich, den Benzylrest, der das Aminothiazol schützt, durch katalytische Hydrierung zu entfernen.

- Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin der Rest R eine Hydroxygruppe enthält und/ oder worin R° ein Wasserstoffatom ist, entfernt man die Tritylgruppe oder -gruppen durch Acidolyse mit wasserfreier Trifluoressigsäure. Die Entfernung erfolgt vor, gleichzeitig oder nach der Entfernung der Schutzgruppe für das Aminothiazol.

Gemäß der Erfindung können die Thioloester der allgemeinen Formel (i), worin R einen Carbamoyl-oxyalkyl- oder Acyloxyalkyl-Substituenten enthält (dessen Acylteil gegebenenfalls durch einen geschützten Amino- oder Alkylaminorest oder Dialkylaminorest substituiert ist),

aus einem Thioloester der allgemeinen Formel

H¹ -HH S

..C-CO-S- (H) -alkOH / j N

OE⁰

worin der Rest R¹ und-der Rest R⁰ anders als Wasserstoff sind und -(r) —alkOH ein Rest R ist, der einen Hydroxyalkylsub-

stituenten enthält, nach jeder Methode, welche zur Erzielung eines Carbamate oder eines Esters aus einem Alkohol bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird, hergestellt werden.

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Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur zwischen -50⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere durch Kondensation des Anhydrids der Säure (oder eines anderen reaktionsfähigen Derivats, beispielsweise des
Halogenids) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran), einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel in Gegenwart einer Stickstoffbase, wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, oder einem Trialkylamin (z.B. Triäthylamin) oder einem alkalischen Kondensationsmittel (z.B. Natriumbicarbonat), dann entfernt man gegebenenfalls die
Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Methoden.

Die Erzielung des Carbamate erfolgt nach jeder bekannten
Methode, welche den Rest des Moleküls nicht verändert. Man arbeitet besonders durch Einwirkung von Chlorsulfonylisocyanat oder Trichloracetylisocyanat in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder
Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen -80 und 20⁰C und anschließende Behandlung mit einer Base (z.B. Alkalibicarbonat oder Natriumhydroxid) in wäßrigem Milieu und dann Entfernung der Schutzgruppen.

Die Säuren der allgemeinen Formel (V), worin R⁰ Wasserstoff, Alkyl oder Trityl ist, können nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode hergestellt v/erden.

Die Säuren der allgemeinen Formel (V), worin R° ein Vinylrest ist, können nach der in der BE-PS 869 079 beschriebenen
Methode hergestellt werden.

Die Säuren der allgemeinen Formel (V), worin R° ein Cyanomethylrest ist, können nach in der DE-OS 28 12 625 beschriebenen Methode hergestellt werden.

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- pi -

Die Säuren der allgemeinen Formel (V), worin R⁰ eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Schützen des Oxims einer solchen Säure, worin R⁰ Wasserstoff ist, nach jeder bekannten Methode, welche den Rest des Moleküls nicht verändert.

Die Thiole der allgemeinen Formel (Vl) (welche in ihrer tautomeren Form eingesetzt werden können) können hergestellt werden durch Anwendung einer der folgenden Methoden, je nach der Bedeutung des Restes R:

-r wenn R ein Pyridy 1-3-Rest ist: nach der von H.M. Wuest und E.H. Sakal, J.Am.Chem.Soc., 73, 1210 (1951), beschriebenen Methode,

- wenn R ein 1-Oxid-pyridyl-3-Rest ist: nach der von B.Blank und Mitarbeitern, J.Med.Chem., 1_Ζ> ¹⁰^5 (1974), beschriebenen Methode,

- wenn R ein 1-Oxid-pyridyl-4-Rest ist: nach der von R.A.Y. Jones und Mitarb., J.Chem.Soc. 2937 (1960), beschriebenen Methode,

- wenn R ein Pyridazinyl-3-Rest ist, der durch Alkyl oder Methoxy substituiert und gegebenenfalls N-oxidiert ist: nach der in der BE-PS 787 635 beschriebenen Methode,

- wenn R ein Pyridazinyl-3-Rest ist, der durch Amino substituiert und gegebenenfalls N-oxidiert ist: nach der in der BE-PS 579 291 beschriebenen Methode,

- wenn R ein Pyridazinyl-3-Rest ist, der durch Acylamino substituiert und gegebenenfalls N-oxidiert ist: durch Anwendung der von M.Kumagai und M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi, 84, 995 (1963), und von T.Horie und T. Ueda, Chem.Pharm. Bull., Vl, 114 (1963),beschriebenen Methoden,

- wenn R ein Tetrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6-Rest ist: nach der in der BE-PS 804 251 beschriebenen Methode,

- wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro~1,2,4-triazin-3-yl-Rest, substituiert in 4-Stellung ist oder 2-Aikyloxycarbonyl~

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1,3,4-triazol-5-yl» substituiert in 1-Stellung durch einen Rest R^, ausgewählt aus

a) einem Allylrest, Alkyl (1 bis 4 Kohlenstoffatome, der seinerseits gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Thiazolidinyl-2-Rest)

b) einem 2,3-Dihydroxypropyl- oder 1,3-Dihydroxypropyl-2-Rest (gegebenenfalls geschützt in Form des cyclischen Acetals)

c) einem Alkylrest [2 bis 4 Kohlenstoffatome, der seinerseits substituiert ist durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, SuIfamoylamino, Acylamino (gegebenenfalls substituiert), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido],

d) einem Rest der allgemeinen Formel (II) oder (III),

e) einem Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest:

indem ein Alkyloxalat auf ein Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel

R^T NH CS NH-NH₂ (VIII)

(worin R^ wie oben definiert ist) in Gegenwart eines Alkalialkoholats, beispielsweise Natriumäthylat oder -methylat oder Kalium-tert.-butylat, einwirken gelassen wird, durch Anwendung der von M.Pesson und M.Antoine, Bull.Soc.Chim.· France (1970), 1590, beschriebenen Methode.

Es ist nicht notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen (oder die geschützten Reste freizusetzen), um es zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (i) einzusetzen.

Das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel (VII) kann hergestellt werden nach einer der von K.A.Jensen und Mitarb., Acta Chem.Scand., 22, 1 (1968), beschriebenen Methoden oder

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durch Anwendung der von Y.Kazakov und J.Y.Potovskii, Doklady Acad.Nauk.SSSR 1.34, 824 (1960), beschriebenen Methode, wobei zu beachten ist, daß, falls R^ einen Aminorest enthält, dieser letztere geschützt ist.

Der Schutz des Aminorestes und die Entfernung der Schutzgruppe erfolgen nach üblichen Methoden, welche den Rest des Moleküls nicht verändern. Man verwendet insbesondere die tert.-Butoxycarbonylgruppe, welche durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.

- Wenn R ein 1,3,4-Triazol-5-yl-Rest ist, der in 1-Stellung substituiert ist

durch einen Alkyl-, Allyl- oder Alkyloxyalkylrest,

durch einen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome), der seinerseits substituiert ist, wie oben unter a) definiert, mit Ausnahme eines Thiazolidinyl-2-Restes, durch einen Rest, wie oben unter c) definiert, oder

durch einen Alkyloxyiminoalkylrest:

durch Anwendung einer der von M.Pesson und M. Antoine, Bull. Soc.Chim.France 1590 (1970), beschriebenen Methoden;

- wenn R ein 1,3»4-Triazol-5-yl-Rest ist, substituiert in 1-Stellung durch Thiazolidinyl-2-alkyl oder Hydroxyaminoalkyl :

durch Einwirkung von Cysteamin bzw. Hydroxylamin auf ein 1-Dialkyloxyalkyl-5-mercapto-1,3,4-triazol, welches durch Anwendung der von M.Kanaoka, J.Pharm.Soc.Japan, 75, 1149 (1955), beschriebenen Methode aus einem 4-Dialkyloxyalkylthiosemicarbazid erhalten werden kann.

- Wenn R ein 1,3»4-Triazol-5-yl-Rest ist, der in 1-Stellung durch 2,3-Dihydroxypropyl oder 1,3-Dihydroxypropyl-2 (gegebenenfalls in Form des cyclischen Acetals geschützt) substituiert ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel (II) oder (III) bedeutet:

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durch Anwendung von der M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl-Rest ist, substituiert in 4-Stellung, oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-Rest oder 1,3,4-Triazol-5-yl-Rest, substituiert in 1-Stellung durch Acyloxyalkyl (gegebenenfalls substituiert)ist: durch Acylierung von 5,6-Dioxo-4-hydroxyalkyl-3-mercapto-1,4 >5|6-tetrahydro-1,2,4-triazin bzw. 2-Alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-5-πlercapto-1 _t3j4-tria,zol oder i-Hydroxyalkyl-5-mercapto-i ,3,4-triazol, dessen Mercaptorest vorher geschützt wurde (beispielsweise gemäß C.G.Kruse und Mitarb., Tet.Lett.1725 (1976)), nach jeder bekannten Methode zur Acylierung eines Alkohols, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird,und dann Freisetzung der Mercaptogruppe in saurem Milieu.

- Wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-Rest, substituiert in 4-Stellung,oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder 1 ^^-Triazol-S-yl-Rest, substituiert in 1-Stellung durch Aminoalkyl oder Alkylaminoalkyl, ist:

durch Freisetzung der Aminfunktion des entsprechenden Produktes, das geschützt ist, beispielsweise durch eine t-Butoxycarbonylgruppe.

- Wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl-Rest, substituiert in 4-Stellung, 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder 1 ^^-Triazol-S-yl-Rest, substituiert in

1-Stellung durch SuIfοaminoalkyl, ist:

aus dem entsprechenden Produkt, das durch einent-Butoxycarbonylaminoalkyl-Rest substituiert ist, in Analogie mit der in der BE-PS 847 237 beschriebenen Methode.

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- Wenn R ein 1,4-Dialkyl-1,4,5₉6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-Rest oder 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl-Rest ist;

nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 2-Alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-Rest oder 1-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-i,2,4-triazol-5-yl-Rest ist:

nach der von M. Pesson und M. Antoine, C.R.Acad.Sci., Ser.C, 267, 25, 1726 (1968), beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 1,2,3-Triazol-5-yl-Rest ist:

nach der in der FR-PS 2 215 942 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 1,3,4~Triazol-5-yl-Rest ist:

nach der von M. Kanaoka, J.Eharm.Soc.Jap. 75, 1149 (1955), beschriebenen Methode«

Wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-Rest ist, der gegebenenfalls durch Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino substituiert ist : nach den in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methoden.

- Wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-Rest ist, substituiert durch Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylamino alkyl:

nach der in der DE-Os 2 446 254 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 1 ,^^-Thiadiazol-S-yl-Rest, substituiert durch einen Carboxyalkylrest, ist:

durch Anwendung der in der DE-0S 1 953 861 beschriebenen Methode.

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- Wenn R ein 1 ^^-Thiadiazol-S-yl-Rest, substituiert durch einen Trifluormethylrest, ist:

nach der in der DE-0S 2 162 575 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 1 ,'3>4-T;hiadiazol-5-yl--Rest, substituiert durch einen Carboxyrest, ist:

nach der in der JA-PS 77 48666 beschriebenen Methode.

(Patentanmeldung)

- Wenn R ein 1 ^^-Thiadiazol-S-yl-Rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest, ist:

nach der in der JA-PS 76 80857 beschriebenen Methode.

(Patentanmeldung)

- Wenn R ein 1^,^-TfrLadiazol-S-yl-Rest, substituiert durch einen Hydroxyalkylthiorest, ist:

nach der von G.Nannini, Arz.Forsch. 27 (2), 343 (1977), beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 1 ,^^-Thiadiazol-S-yl-Rest, substituiert durch Alkyl oder Alkyloxy, ist:

nach der in der DE-DS 2 806 226 oder in Chem.Ber.90, 184 (1957), beschriebenen Methode.

- Wenn R ein 1,3»4-0xadiazol-5-yl-Rest ist, wie er vorstehend unter 8a/ definiert wurde:

durch Anwendung der von E.Hoggarth, J.Chem.Soc. 4811 (1952), beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Oxazolyl-2- oder 4-Alkyl-oxazol3'l-2-Rest ist: durch Anwendung der von C.Bradsher, J.Org.Chem. 32, 2079 (1967), beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, gegebenenfalls substituiert in 1-Stellung durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl, ist: nach den in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methoden.

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- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch Alkyloxyalkyl, ist:

durch Zusatz von Natriumazid zu einem Isothiocyanatoalkyloxyalkyl, wobei in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird.

Das Isothiocyanatoalkyloxyalkyl kann durch Anwendung der von E. Schmidt und Mitarb., Chem.Ber. 73 286 (1940), beschriebenen Methode erhalten werden.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylrest, ist:

nach der in der BE-PS 858 112 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest ist, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfoalkylrest:

nach der in der BE-PS 856 498 und von D.A.Berges und Mitarb., J.Het.Chem.15, 981 (1978), beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Aminoalkylrest, Alkylaminoalkylrest, Dialkylaminoalkylrest, ist:

durch Anwendung der in der DE-OS 2 738 711 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen SuIfamoylalkyl-, Sulfamoylaminoalkyl- oder SuIfο-aminoalkylrest, ist:

nach der in der BE-PS 856 636 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest, oder durch Hydroxy substituierter 1,3,4--Thiadiazol-5-yl-Rest ist:

nach der in der US-PS 4 117 123 beschriebenen Methode.

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- JO -

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Ureidoalkyl-, Alkylureidoalkyl- oder Dialkylureidoalkylrest, ist:

aus dem entsprechenden Produkt, das durch Aminoalkyl substituiert ist (dessen Mercaptorest vorher geschützt wurde), durch Behandlung mit einem Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem Dialkylcarbamoylhalogenid, dann Freisetzung der Mercaptogruppe unter den in der BE-PS 847 237 beschriebenen Bedingungen.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylaminoalkylrest, ist:

nach der in der DE-OS 2 715 597 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1 — Stellung durch einen 2,3-Dihydroxy-propylrest, ist:

nach der in der US-PS 4 064 242 beschriebenen Methode.

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen 1,3-Dihydroxy-propyl-2-Rest, ist:

durch Zusatz von Natriumazid zu einem 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-5-yl-isothiocyanat (gegebenenfalls anschließend Freisetzung der Hydroxylgruppen).

- Wenn R ein Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel (II), wie oben in 9e/ definiert, oder der allgemeinen Formel (III) oder einen Rest, wie oben in 9c/ definiert, ist:

durch Einwirkung von Natriumazid auf das entsprechende Isothiocyanat, in Analogie mit der von R.E.Orth, J.Pharm.Sci. $2 (9), 909 (1963), beschriebenen Methode, wobei im Fall, daß R einen Hydroxy- oder Hydroxyiminoalkyl-Substituenten enthält, der Alkohol oder das Oxim gegebenenfalls geschützt sind, beispielsweise durch eine Tetrahydropyrany!gruppe.

130050/0572

- 39 -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind nützlich zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel

(IX)

CH = CH - S-R COOR₃

worin "bedeuten:

das Symbol R° bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cyanomethyl- oder Vinylrest,

das Symbol R ist ausgewählt unter den oben für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen, wobei die Substituenten Amino _t Alkylamino, Carboxy oder Hydroxy frei sind, oder R bedeutet einen 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-Rest, substituiert in 4-Stellung, 1_f3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl~1,3,4-triazol-5-yl-Rest, substituiert in 1-Stellung, oder Tetrazolyl-5-Rest, substituiert in 'i-Stellung durch einen Formylalkyl- oder 2-Formyl-2-hydroxyäthyl-Rest,

und das Symbol R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen auf enzymatischem Wege leicht entfernbaren Rest der allgemeinen Formel

- CH - OCORc (X)

^R4

worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und Rf- einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest darstellt.

In der allgemeinen Formel (IX) kann der Substituent in 3-Stellung in eis- oder trans-Form vorliegen oder in Form eines Gemisches der eis- und trans-Formen. Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie durch E und die cis-Stereoisomerie durch Z bezeichnet.

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- 40 -

Die Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (IX) kann auf folgende Weise erfolgen:

Man läßt ein Produkt der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls als Salz, auf ein 7-Aminocephalosporin (oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieses Produktes) der allgemeinen Formel

(χι)

CH = CH - R₆

einwirken, worin η für 0 oder 1 steht [wenn η = 0, so liegt das Produkt in der Bicyclooct-2-en- oder -3-en-Form vor, und wenn η = 1, liegt das Produkt in der Bicyclooct-2-en-Form vor (gemäß der Nomenklatur von Chemical Abstracts)],

der Substituent am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Bicyclooctens v/eist die E- oder Z-Stereoisomerie auf, R¹, bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel (X) oder eine leicht entfernbare Schutzgruppe (beispielsweise Methoxymethyl, t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl),
Rg bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel

- 0 SO₂ R«₆ (XII)

oder - 0 CO R"₆ *' (XIII)

[worin R¹ g ein Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Phenylrest, gegebenenfalls substituiert (durch ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Nitrorest) bedeutet und R". ist wie R¹ g definiert oder bedeutet Acylmethyl, 2-Acyl-äthyl, 2-Acylpropyl, AlkyIoxycarbony!methyl, 2-Alkyloxycarbonyl-äthyl oder 2-Alkyloxycarbonyl-propyl], dann reduziert man gegebenenfalls das erhaltene SuIfoxid (wenn η = 1) und entfernt gegebenenfalls die Schutzgruppen.

130050/0572

Es sei erwähnt, daß, falls der Rest R des Produktes der allgemeinen Formel (I) "befähigt ist, in die Reaktion einzugreifen, es vorzuziehen ist, diese Gruppe unter den oben beschriebenen Bedingungen zu schützen (besonders wenn R einen Hydroxy- oder Carboxyrest enthält).

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) verwendet, worin R^f und/oder R⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, ist es notwendig, das Amin und/oder das Oxim zu schützen.

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) erhalten will, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält, so stellt man das entsprechende Produkt her, worin der Formylalkyl- oder Acylalkylrest als Acetal geschützt ist [in Form eines Restes der allgemeinen Formel (II) oder (III)], dann entfernt man die Schutzgruppe vor, nach oder gleichzeitig mit den anderen Schutzgruppen, welche in dem Molekül vorhanden sind, nach jeder bekannten Methode der Desacetalisierung, welche den Rest des Moleküls nicht verändert.

ipder Die Entfernung der Scfeutzgruppen in den Resten der.allgemeinen Formel (IlT\ (III) (wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) erhalten will, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält) wird bewirkt:

- in Gegenwart einer Sulfonsäure (beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Acetonitril oder Aceton), gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in Gegenwart eines acetalisierbaren Reagens, wie Aceton, Glyoxylsäure, Benzaldehyd oder Brenztraubensäure, bei einer Temperatur zwischen 20° C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches;

- oder wenn der Rest R ein 5,6-Dioxo-1,4»5>6-tetrahydro-1,2,4-triazto-3-yl-Rest ist, der in 4-Stellung durd^inen Formylalkyl- oder Acylalkylrest substituiert ist, durch Einwirkung von wäßriger Ameisensäure (enthaltend vorzugsweise weniger als 10% Wasser) entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit von Silicium-

130OSO/0571

dioxid oder durch ümacetalisierung in Gegenwart eines acetalisierbaren Reagens, wie oben definiert.

Wenn in dem Produkt der allgemeinen Formel (IX) der Rest R einen Formylalkyl-Substituenten enthält, so kann er in Form des freien Aldehyds oder Aldehydhydrats vorliegen.

Es sei erwähnt, daß die Thioloester der syn- oder anti-Form oder deren Gemische zu 3-Thiovinyl-cephalosporinen der allgemeinen Formel (IX) der syn- oder anti-Form oder deren Gemischen führen.

Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den 7-Amino-cephalosporinen der allgemeinen Formel (XI) erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere in Gegenwart eines Pyridins oder einer organischen Stickstoffbase der allgemeinen Formel

X₁-N (XIV)

(X₁, Y₁ und Z₁ sind Alkyl- oder Phenylreste oder .zwei davon bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring). Man verwendet beispielsweise Triäthylamin, K,N-Diisopropyläthylamin, Diäthylphenylamin oder N-Methylmorpholin.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Methylenchlorid), einem Keton (z.B. Aceton) oder einem Nitril (z.B. Acetonitril) oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel.

130050/0572

Es ist auch möglich, in Gegenwart eines Alkalibicarbonats in einem der oben erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, zu arbeiten.

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (i) verwendet, worin R¹ und/oder R° Wasserstoff sind, ist es vorzuziehen, das Amin und/oder das Oxim vorher zu schützen.

Man arbeitet bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls unter Stickstoff.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt beispielsweise unter den in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Bedingungen.

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) herstellen will, worin R einen Substituenten Hydroxy, SuIfο, SuIfinyl oder Sulfonyl enthält, so ist es vorzuziehen, ein Produkt der allgemeinen Formel (XI) einzusetzen, worin η = 0.

Die Entfernung der verschiedenen Schutzgruppen kann gleichzeitig, oder nacheinander erfolgen. Als Beispiele seien genannt:
1/ Die Entfernung der Schutzgruppen von Aminen wird bewirkt:

- wenn es sich um einen t-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formylrest handelt: durch Behandlung in saurem Milieu. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei bei einer Temperatur zwischen 0 und 20⁰C gearbeitet wird, oder man verwendet wasserfreie oder wäßrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfcnsäure oder Methansulfonsäure in Aceton oder in Acetonitril bei einer Tenperatur zwischen 2O⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Unter diesen Bedingungen wird das Produkt der allgemeinen Formel (I) in Form des Trifluoracetats, des Solvats mit der Ameisensäure, des Methansulfonats oder p-Toluolsulfonats erhalten, aus dem man

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die Aminfunktion nach jeder an sich bekannten Methode zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze freisetzen kann, Qi_1nQ daß der Rest des Moleküls berührt wird. Man arbeitet insbesondere durch In-Kontakt-Bringen mit einem Ionenaustauschharz oder durch Einwirkung einer organischen Base.

- Wenn es sich um den 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylrest handelt: durch Reduktion (besonders Behandlung mit Zink in Essigsäure);

- wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Trichloracetylrest handelt: durch Anwendung der in der französischen Patentveröffentlichung 2 243 199 beschriebenen Methode;

- wenn es sich um einen Benzyl-, Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest handelt: durch katalytische Hydrierung;

- wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt: durch Behandlung in basischem Milieu.

2/ Die Entfernung der Schutzgruppen des Carboxyrestes wird bewirkt:

- wenn es sich um eine t-Butyl-, p-Methoxybenzyl-
oder Benzhydrylgruppe handelt: durch Behandlung in saurem Milieu unter den Bedingungen, wie sie oben zur Entfernung des Tritylrestes als Schutzgruppe für den Aminorest beschrieben sind; im Falle des Benzhydrylrestes kann man in Gegenwart von Anisol arbeiten;

- wenn es sich um eine Methoxymethylgruppe handelt: durch Behandlung in verdünntem, saurem Milieu;

- wenn es sich um *eine p-Nitrobenzylgruppe handelt: durch Reduktion (besonders Behandlung mit Zink in Essigsäure oder Hydrogenolyse).

3/ Die Entfernung der Schutzgruppen des Oxims und/oder der Hydroxyreste wird bewirkt:

- wenn es sich um die Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder 2,2-Dimethyl~dioxolan-4-yl-methyl- oder 2,2-

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Dimethyl-dioxan-5-yl-Reste handelt; durch Acidolyse, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, wäßriger oder nichtwäßriger Ameisensäure oder mit p-Toluolsulfonsäure.

Wenn man wäßrige oder nichtwäßrige Ameisensäure verwendet, so kann die Freisetzung der als cyclisches Acetal geschützten Hydroxyreste wenigstens teilweise zu den entsprechenden Ameisensäure -mono- oder -diestern führen, welche gegebenenfalls durch Chromatographie abgetrennt werden können.

- Wenn es sich um die 2-Methoxy~propyl~2-Gruppe handelt: nach der in der BE-PS 875 379 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) können erhalten werden aus einem Produkt oder einem Gemisch der Isomeren der allgemeinen Formel

(XV)

O =JL_-N >L- CH = CH - R,

COOR"₃

(worin Rg und η wie oben definiert sind, die Stellung der Bindung wie oben für die Produkte der allgemeinen Formel (Xl) definiert ist, R", wie für R¹, definiert ist, mit der Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms, und Ry ist ein leicht entfernbarer Rest) durch Entfernung des Restes Ry oder gegebenenfalls gleichzeitige Entfernung der Reste Ry und R¹¹^₁ wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (XI) erhalten will, worin R¹, ein Wasserstoffatom ist.

Unter einem leicht entfernbaren Rest Ry versteht man einen Benzhydrylrest oder Tritylrest, einen 2,2,2-Trichlor-äthylrest, einen Acylrest der allgemeinen Formel

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R₈-CO- (XVI)

(worin R_Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist [gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest] oder Phenylrest) oder auch einen Rest der allgemeinen Formel

I R₉ 0 CO - (XVII)

[[worin R_Q ein nichtsubstituierter, verzweigter Alkylrest, ein gerader oder verzweigter Alkylrest [tragend einen oder" mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, einem Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-(durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste)], Vinyl-, Allyl- oder Chinolyl-Rest]] oder Nitrophenylthio.

Darüberhinaus kann der Rest R₁-^NH ersetzt werden durch einen Methyleniminorest, worin der Methylenrest durch eine Dialkylamino- oder Arylgruppe substituiert ist [die letztere ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methoxy- oder Nitroreste substituiert].

Als Beispiele für Reste R~, welche verwendet werden können,

kann man die folgenden Reste nennen:

Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl,

Phenoxyacetyl, Benzoyl, t-Butoxycarbonyl

2-Chlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl 2-Cyano-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl 2-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl Benzyloxycarbonyl

p-Methoxybenzyloxycarbonyl 3,5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl p-Nitrobenzyloxycarbonyl Diphenylmethoxycarbonyl

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Z- ( Biphenylyl-4)-isopropyloxy carbonyl Vinyloxycarbonyl Allyloxycarbonyl Chinolyl-e-oxyearlDonyl o-Nitrophenylthio p-Nitrophenylthio.

Als Beispiele für Methyleniminoreste kann man nennen: Dimethylarainomethylenimino
3,4—Dimethbxy-benzylidenimino
4-Nitro-benzylidenimino.

Die Entfernung des Restes R~ erfolgt nach jeder bekannten Methode zur Freisetzung einer Aminfunktion, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.

Beispielsweise kann man die folgenden Methoden nennen:

- wenn Ry Trityl, Benzhydryl, Trichloracetyl, Chloracetyl, t-Butoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet: nach den oben beschriebenen Methoden zur Freisetzung des Aminorestes des Produktes der allgemeinen Formel (IX);

- wenn R-, Formyl, 2-Chlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 2-Cyano-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(Biphenylyl-4)-isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Chinolyl-8-oxycarbonyl, o-Nitrophenylthio, p-Nitrophenylthio bedeutet und

- wenn RyNH durch Dimethy1aminomethylenimino, 3,4-Dimethoxybenzylidenimino oder 4-Nitrobenzylidenimino ersetzt ist: durch Hydrolyse in saurem Milieu;

- wenn R₇ 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl bedeutet: durch Behandlung mit Zink in Essigsäure;

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- wenn Ry Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl bedeutet: nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode;

- wenn Ry Trxraethylsilyläthoxycarbonyl bedeutet: nach der von H.Gerlach, Helv.Chim.Acta 60 (8), 3039 (1977) beschriebenen Methode;

- wenn Ry p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet: durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium.

Die Produkte der allgemeinen Formel (XV) können hergestellt werden durch Einwirkung eines aktivierten Derivats der Säuren If₆SO₃H und R"gCOOH vom Typ

(R'6so2)2o	(XVIII)
R' S0„ Hai 0 λ	(XIX)
(R"6CO)2O	(XX)
R",CO Hai O	(XXI)

(R^fg und R"g sind wie vorstehend definiert und Hai bedeutet ein Halogenatom) auf ein Produkt (oder ein Gemisch der Isomeren) der allgemeinen Formel

(XXII)

0 =l N ,jUirCH - CHO

COOR"₃

(worin R"3» Ry und η wie oben definiert sind, wobei

falls η für 0 steht, das Produkt sich in der Bicyclo-oct-2~ en- oder -3-en-Form oder 3-0xoäthyliden-bicyclooctan~Form

darstellt, und

falls η für 1 steht, das Produkt in Bicyclo-oct-Z-en- oder 3-0xoäthyliden-bicyclooctan-Form vorliegt) und anschließend gegebenenfalls Reduktion des erhaltenen Sulfoxids, wenn man

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ein Produkt der allgemeinen Formel (XV) herstellen will, worin η = O, aus einem Produkt der allgemeinen Formel (XXII), worin η = 1.

Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart einer tertiären Base, wie sie durch die allgemeine Formel (XIV) definiert ist, beispielsweise Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, in einem chlorierten organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid), in e,inem Ester (z.B. Äthylacetat), in einem Äther (z.B. Dipxan, Tetrahydrofuran), in einem Amid (z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid), in Acetonitril oder N-Methy!pyrrolidon oder direkt in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder man arbeitet auch in wäßrig-organischem Milieu in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels (z.B. Alkalibicarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur zwischen -78°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches .

Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff.

Es ist nicht unbedingt notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXII) gereinigt zu haben, um diese Reaktion durchzuführen.

Die Produkte der allgemeinen Formel (XXII), worin η für 0 steht, können erhalten werden durch Hydrolyse des Enamins (oder des Gemisches der isomeren Enamine) der allgemeinen Formel

O =1 N Λ CH = CH - N

(XXIII) 10

COOR''

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worin R¹U und FU wie oben definiert sind, das Produkt in der Bicyclo-oct-Z-en- oder -3-en-Form vorliegt und der Substituent am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist, und

FLq und R₁₁* welche identisch oder voneinander verschieden sind, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylaraino- oder Dialkylamino- rest) oder Phenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist.

Vorzugsweise hydrolysiert man ein Enamin der allgemeinen Formel (XXIII), worin R₁₀ und R₁₁ jeweils einen Methylrest bedeuten.

Man arbeitet im allgemeinen in einer organischen Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure) oder Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in wäßrigem oder organischem Milieu bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und der Rückflüßtemperatur des Reaktionsgemisches. Wenn man in organischem Milieu arbeitet, so wird die Hydrolyse durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch bewirkt, dann behandelt man gegebenenfalls mit einer Mineralbase (Alkalibicarbonat) oder organischen Base (tertiäres Amin oder Pyridin).

Wenn man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet, ist es nicht notwendig, daß das Lösungsmittel mit der wäßrigen, sauren Phase mischbar ist. Der Kontakt wird dann durch kräftiges Rühren bewirkt.

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Unter den verwendbaren Lösungsmitteln können genannt werden die chlorierten Lösungsmittel, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, die Alkohole. Es ist nicht absolut notwendig, daß das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXIII) gereinigt wurde, um diese Reaktion durchzuführen.

Die Produkte der allgemeinen Formeln (XI), (XV) oder (XXII), worin η für 1 steht, können erhalten werden durch Oxidation der Produkte der allgemeinen Formeln (Xl) bzw. (XV) bzw. (XXII), worin η für O steht, unter Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Produkte der allgemeinen Formel (XXIII), worin R₁₀ und R₁₁ die obige Definition haben, mit Ausnahme der Bedeutung von Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, können erhalten v/erden durch Einwirkung eines Produktes der allgemeinen Formel

(XXIV)

gegebenenfalls in situ hergestellt [worin R₁₀ und R₁^ wie oben definiert sind und R₁P und R₁3» welche identisch oder voneinander verschieden sind, entweder Gruppen der allgemeinen Formel

- X₂ R₁₄ (XXV)

bedeuten, worin X₂ein Sauerstoffatom ist und R₁₄ einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet,

oder einer bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel (XXV) (worin X₂ ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R₁₄ Alkyl oder Phenyl ist) und der andere einen Aminorest der allgemeinen Formel

R12	"CH-	\
R13		/R10
Srii

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(XXfTI)

^R16

bedeutet, worin R₁₅ und R₁g wie für R₁₀ und R₁₁ definiert sind,

oder auch R^ und R^, bedeuten jeweils einen Rest der allgemeinen Formel (XXVI)] auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel

(XXVII)

worin R", und Ry wie oben definiert sind, und das Produkt in Bicyclo-oct-2-en-oder -3-en-Form oder der 3-Methylenbicyclooctan-Form vorliegt.

Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (XXIV) wählt, worin der Rest (XXVI) verschieden von -NR₁₀R₁₁ ist, ist es vorzuziehen, ein solches Produkt derart auszuwählen, daß das Amin HNR₁₅R-Jg flüchtiger ist als das Amin HNR₁₀R₁₁.

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln (z.B. Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, Dimethylformamid-Dimethylacetamid, Dimethylformamid-Äther oder Dimethylformamid-Dioxan),bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Produkte der allgemeinen Formel (XXIIl), worin R", und Ry wie oben definiert sind und R₁₀ und R₁₁ Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, bedeuten, können erhalten werden durch trans-Enaminierung aus einem Produkt der allgemeinen Formel (XXIII), worin R₁₀ und R₁₁ Alkylreste, vorzugsweise Methyl, bedeuten.

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Die Reaktion erfolgt durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel

HN " (XXVIII)

^RI11

worini'R'^Q und R'^-i» welche identisch oder verschieden sind, Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, bedeuten, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (XXIII), und man arbeitet unter den Bedingungen, wie sie obenfür die Einwirkung eines Produktes der allgemeinen Formel (XXIV) auf ein Derivat der allgemeinen Formel (XXVII) beschrieben sind.

Die Produkte der allgemeinen Formel (XXIV) können nach den von H.Bredereck und Mitarb., Chem.Ber. 101,41 (1968), Chem. Ber. 101,3058 (1968) und Chem.Ber. 106, 3725 (1973), beschriebenen Methoden erhalten werden.

Die Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel (XXVII), worin R", einen Rest der allgemeinen Formel (X) bedeutet, können erhalten werden durch Veresterung der entsprechenden Säuren nach jeder bekannten Methode zur Erzielung eines Esters aus einer Säure, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird.

Im allgemeinen läßt man ein Alkalimetallsalz oder ein Salz eines tertiären Amins eines Produktes der allgemeinen Formel

(XXIX)

COOH

(worin Ry wie oben definiert ist) auf ein Produkt der allgemeinen Formel

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Z₂-CH- OCO R₅ (XXX)

R₄

(worin R^ und R,- wie oben definiert sind und Z₂ ein Halogenatom bedeutet) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 30°C einwirken.

Die Einführung der Schutzgruppen R"·* und Ry des Produktes der allgemeinen Formel (XXVII) [oder (XXIX) für Ry] kann auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

(XXXI)

COOH

worin die Stellung der Doppelbindung wie oben definiert ist, nach bekannten oder in der Literatur beschriebenen Methoden bewirkt werden:

- wenn Ry ein Formylrest ist: nach J.C.Sheehan und Mitarb., J.Amer.Chem.Soc. 80 1156 (1958),

- wenn Ry Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl ist: nach E.H.Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972),

- wenn Ry ein t-Butoxycarbonylrest ist: nach L. Moroder und Mitarb., Hoppe Seyler's Z.Physiol.Chem. 357 1651 (1976)',

- wenn Ry 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl ist: nach J. Ugi und Mitarb., Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 17(5) 361 (1978),

- wenn Ry 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl, 2-Chlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl , 2-Cyano-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3»5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl ist: durch Einwir-

130050/0572

kung eines Chlorformiats in wäßrig-organischem Milieu in Gegenwart eines Alkalibicarbonate oder gemäß der BE-PS 788 885,

- wenn Ry Diphenylmethoxycarbonyl ist: durch Einwirkung des entsprechenden Azidoformiats in wäßrig-organischem Milieu in Gegenwart eines Alkalibicarbonats,

- wenn R₇ 2-(Biphenylyl-4)-isopropyloxycarbonyl ist: in Analogie zu der in Helv.Chim.Acta, 5±, 924 (1968), beschriebenen Methode,

- wenn Ry Chinolyl-8-oxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist: durch Einwirkung von dem entsprechenden Carbonat in wäßrigorganischem basischem Milieu,

- wenn Ry o-Nitrophenylthio oder p-Nitrophenylthio ist: in Analogie zu der von L.Zervas und Mitarb., J.Amer.Chem.Soc. 85, 3660 (1963), beschriebenen Methode,

- wenn RyNH durch Dimethylaminomethylenimino ersetzt ist: in Analogie zu der von J.F.Fitt, J.Org.Chera. 42(15), 2639 (1977), beschriebenen Methode,

- wenn RyNH ersetzt ist durch 4-Nitro-benzylidenimino oder 3»4-Dimethoxy-benzylidenimino: nach der von R.A.Sirestone, Tetrahedron Lett., 375 (1972), beschriebenen Methode,

- wenn R", Methoxymethyl ist: nach S. Seki und Mitarb., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),

- wenn R"^ t-Butyl ist: nach R.J.Stedman, J.Med.Chem., 9, (1966),

- wenn R", Benzhydryl ist: gemäß der niederländischen Patentanmeldung 73 03263,

- wenn R", p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist: gemäß R.R.Chauvette und Mitarb., J.Org.Chem.38(17) 2994 (1973).

Die Isomeren der Produkte der allgemeinen Formeln (XI), (XV), (XXII), (XXIII), (XXIX) und (XXXI) können durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden.

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Die Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel (IX) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften auf. Sie zeigen eine bedeutende Aktivität in vitro und in vivo auf grampositive und gramnegative Keime.

In vitro haben sich die Produkte der allgemeinen Formel (IX) bei einer Konzentration zwischen 0,5 und 15 jig/cmr bei Penicillin G-empfindlichen Staphylococcus-Stämmen (Staphylococcus aureus Smith), bei einer Konzentration zwischen 1 und 30 jig/cnr bei Penicillin G-resistenten Staphylococcus-Stämmen (Staphylococcus aureus MB 9), bei einer Konzentration zwischen 0,001 und 1 jütg/cnr bei Escherichia coli Stamm Monod,in einer Konzentration zwischen 0,06 und 30 ^ig/cnr an Klebsieila pneumoniae als wirksam erwiesen. Darüberhinaus haben sich einige in einer Konzentration zwischen 0,01 und 30 ^ug/cnr an Proteus morganii und in einer Konzentration zwischen 0,1 und 30 ug/cm-^y an Enterobacter aerogenes als wirksam erwiesen.

In vivo haben sich die Produkte der allgemeinen Formel (IX) bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus Smith (Penicillin G-empfindlich) in einer Dosis zwischen 0,2 und 15 mg/kg/Tag bei subkutaner Verabreichung und bei Escherichia coli (Stamm Monod) in Dosen zwischen 0,001 und 10 mg/kg/Tag bei subkutaner Verabreichung als wirksam erwiesen.

Im übrigen liegt die DL₁-Q der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) zwischen 1,5 g/kg und Dosierungen über 2,5 g/kg bei subkutaner Verabreichung bei der Maus.

Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen

Formel (Ι), worin bedeuten:

Das Symbol R ist ausgewählt unter den folgenden Bedeutungen:

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1) Pyridyl-2, gegebenenfalls N-oxidiert,

2) Pyrimidinyl-2 oder Pyridazinyl-3, substituiert in 6-Stellung durch einen Methylrest und gegebenenfalls N-oxidiert,

3) 5>6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl> substituiert in 4-Stell'ung durch

a) eifren Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Dialkylcarbamoyl- oder Alkyloxycarbonylrest,

b) einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (nichtsubstituiert oder durch Amino substituiert), Amino oder Acylamino (nichtsubstituiert oder durch Amino substituiert),

d) einen Rest der allgemeinen Formel (II) oder (III), worin alk Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, X^a und Y^a Sauerstoffatome bedeuten, R^a einen Alkylrest bedeutet und

R ein Wasserstoffatom darstellt,

4) 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl, substituiert in

1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert,

5) 1,4-Dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl oder 2-Alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl,

6) 1-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-i,2,4-triazol-5-yl»

7) a) 1,3»4-Thiadiazol-5-yl» nichtsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Amino-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkylrest,

8) a) 1,3,4-Oxadiazol—5-yl, substituiert durch einen Phenylrest,

b) 4-Alkyl-oxazolyl-2,

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9) Tetrazolyl-5, substituiert in 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest,

b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Dialkylamino, Acylamino,οder

c) einen Rest der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert;

das Symbol R⁰ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Methyl-,
Vinyl- oder Cyanomethylrest, und das Symbol R¹ bedeutet einen Tritylrest, wobei die oben erwähnten Alkyl- oder Acylreste
oder -teile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten (wenn nichts anderes angegeben ist) und die Amino- oder Alkylaminogruppen durch einen t-Butoxycarbonylrest geschützt sind und die
Hydroxygruppen durch einen Trityl-, 2-Methoxy-propyl-2- oder 2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl-methyl-rest geschützt sind, wenn
es sich um den Schutz einer 2,3-Dihydroxy-propylrestes handelt.

Unter diesen Produkten sind ganz besonders interessant diejenigen, worin R ausgewählt ist unter

1°) 5,6-Dioxo-i,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

a) Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch
t-Butoxycarbonylamino oder Acylamino oder

b) einen Rest der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert, 2°) 2-Alkyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl

3°) 1-Alkyl-tetrazolyl-5 R⁰ ist ein Methylrest und R¹ ist ein Tritylrest,

wobei die Alkyl- und Acylreste und -teile wie oben definiert

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R einen Carboxy- oder Sulforest enthält,können auch in Metallsalze oder in Additionssalze mit tertiären organischen Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze können erhalten werden durch Einwirkung einer Metallbase (z.B. Alkali- oder Erdalkali) oder einer tertiären Base auf ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Äther, oder durch doppelte Umsetzung mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salze fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus, es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Es kann auch aus seiner Lösung durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Lyophilisation isoliert werden. Als Beispiele für Salze können genannt werden die Salze mit Alkalimetallen (wie die Kalium-, Natriumoder Lithiumsalze) oder mit Erdalkalimetallen und die Salze mit tertiären Stickstoffbasen (Pyridin-, Triäthylamin-, Diisopropyläthylamin-, N-Äthylpiperidin- und N-Methylmorpholinsalze).

Diese Salze können in gleicher Weise wie die entsprechenden Säuren zur Herstellung der Cephalosporine der allgemeinen Formel (IX) verwendet werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Zu einer auf 4°C gekühlten Suspension von 8,88 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-essigsaure, syn-Isomeres, und 2,64 g 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol in 200 cnr⁵ Äthylacetat gibt man unter Rühren auf einmal 4,96 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 4 h bei 4⁰C, filtriert die Suspension, wäscht mit 2 χ 200 cnr Wasser, 2 χ 100 cnr halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 cnr einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 20 cnr ein und filtriert. Das Filtrat wird mit 200 cnr Petrol-

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äther verdünnt, man filtriert und gewinnt 6,2 g eines gelben Pulvers, entsprechend dem erwarteten Rohprodukt.

Die Reinigung erfolgt in folgender Weise: Man behandelt das vorstehende Produkt mit 200 cnP Cyclohexan unter Rückfluß, filtriert in der Hitze, engt das Piltrat auf 30 cm³ ein (20⁰C unter 20 mmHgj 2,7 kPa), filtriert una gewinnt 4,5 g 5-[2-Methoxyimino-2-(2-Tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-2-methyl-1,3,4-thiadiazol, syn-Isomeres.

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, CDCl,, <t in ppm, J in Hz) 2,85 (S, 3H, -CH₃); 4,08 (S, 3H, =NOCH₃); 6,60 (S, 1H, H des Thiazole)

IR-Spektrum (CHBr^), charakteristische Banden (cm~ ) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.

Beispiel 2

Zu einer auf 4⁰C gekühlten Lösung von 0,89 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-essigsäure, syn-Isomeres, und 0,47 g 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)«5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in 20 cm^ Dimethylformamid gibt man auf einmal 0,50 g N^'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 1 h bei 4⁰C und dann 3 h. bei 20⁰C. Man filtriert die Reaktionssuspension, verdünnt das Filtrat mit 100 cnr Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 50 cm Wasser, 2 χ 50 cnr I^iger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cnr halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 2O⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand in 10 cnr Isopropyläther und erhält nach dem Filtrieren und Trocknen 0,91 g 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo~3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-1j4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin, syn-Isomeres, in Form eines gelben Pulvers.

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NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, CDCl₃, ⁶^ in ppm, J in Hz) 3,30 (S, 6H, -OCH₃); 4,05 (S, 3H, =N0CH₃); 4,28 (D, J=5, 2H, >NCH₂-); 4,66 (T, J=5, 1H, -CH=); 6,68 (S, 1H_f H d.Thiazole) IR-Spektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, 1450, 1040, 900, 750, 730.

Das 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man stellt eine Lösung von Natriummethylat durch Auflösen von 4,15 g Natrium in 140 cm³ Methanol her, gibt 32,3 g 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl )-thiosemicarbazid zu und gibt dann 26,3 g Äthyloxalat zu. Man bringt unter Rühren während 4 h zum Rückfluß und läßt abkühlen. Nach einer Nacht wird die erhaltene Suspension filtriert und der Niederschlag mit 3 x 25 cnr Äther gewaschen. Der feste Stoff wird in 40 cnr Wasser gelöst und nach dem Abkühlen auf etwa 4⁰C wird die Lösung mit 4N Salz-säure auf pH 3 angesäuert und 30 min bei 4⁰C stehengelassen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 12 g 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in Form eines weißen, festen Stoffes, Fp. augenblicklich (Kofier) = 172°C (Zers.).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm~ ) 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, DMSO dg, ^ in ppm, J in Hz) 3,30 (S, 6H, -OCH₃); 4,38 (D, J=5,5, 2H, >CH₂-); 4,94 (T,

J=5,5, 1H, -CH(OCH₃)₂).

Das 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 cnr¹ Äthanol gibt man innerhalb von 1 h unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 5 und 9°C 37,7 g 2,2-Dimethoxy-äthyl-isothiocyanat zu. Nach 12 h bei 4⁰C wird das Gemisch bei 20°C unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Der erhaltene gelbe Sirup

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kristallisiert nach, dem Animpfen. Der feste Stoff wird in der Hitze in 50 cm3 Methanol gelöst, man filtriert und verdünnt mit 200 cnr Diäthyläther. Nach etwa 10 h bei 4°C filtriert man und gewinnt 32,3 g 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-thiosemicarbazid in Form eines weißen, festen Stoffes, Fp. augenbl.(Kofier) = '69⁰C.

Beispiel 5

Zu einer auf +4⁰C gekühlten Suspension von 2,17 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-essigsäure, syn-Isomeres, und 1,05 g 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in 50 cnr Äthylacetat gibt man 1,11 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 4 h bei 20°C, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 20 cm Methylenclilorid aufgenommen und die Lösung in 250 cm Diisopropylather gegossen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,73 g 4- (2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl) -5,ö-dioxo-3- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin, syn-Isomeres, in Form eines gelben Pulvers.

IR-Spektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3440,3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755.

Das 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende V/eise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,92 g Natrium in 40 car Methanol gibt man bei 20⁰C 9,37 g 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl)-thiosemicarbazid und tropfenweise innerhalb von 10 min 5,4 g Diäthyloxalat. Man erhitzt 3 h zum Rückfluß. Man läßt abkühlen, gibt 100 cnr Wasser zu, fügt tropfenweise 3 cm konz. Salzsäure zu, extrahiert mit 2 χ 100 cnr Athylacetat, wäscht mit 2 χ 50 cnr gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet

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über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 JkPa) zur Trockene. Man nimmt den Rückstand in 65 cm³ Methylenchlorid auf, impft die Kristallisation an, läßt 2 h bei 20⁰C stehen, filtriert und gewinnt 4,59 S weiße Kristalle, Fp. 16O⁰C, von 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin.

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370 ,.

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, DMSoV/in ppm, J in Hz)

1,45 (S, 9H, -C(CH₃)₃) ; 3,32 (Q, J =« 5, 2H, -CU CH NH-) ; 4,38 (T, J » 5, 2H, -CH₂-GH₂-NH-) ; 6,72 (J, J= 5, IH, CH₂C 12,3 (Sbrti't, IH, -NH- friazin ).

Das 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man erhitzt ein Gemisch von 22,53 g Methyl-N-(2-t-butoxycarbonylamino-äthyl)-dithiocarbamat, 90 cm Äthanol und 4,4 cm Hydrazinhydrat während 1 h 30 min zum Rückfluß. Man engt die Lösung bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und verreibt den Rückstand in Gegenwart von 100 cm Diäthyläther. Die Kristallisation beginnt innerhalb von 5 min. Man läßt 1 h bei 20⁰C stehen, filtriert und trocknet. Man erhält 11,3 g weiß-rose Kristalle, Fp. 85⁰C, von 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl)-thiosemicarbazid.

IR-Spektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm*" ) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225

und 1160

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, CDCl^,^in ppm, J in Hz)

1,48 (S, 9H, -C(CH₃),); 3,45 und 3,80 (2T, J=5, 4H, -CH₂CH₂-).

Zu einer Lösung von 17,62 g 2-t-Butoxycarbonylamino-äthylamin in 110 cnP 95%±gem Äthanol gibt man 15,5 evr Triäthylamin und unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 20 und 25°C gibt man tropfenweise innerhalb von 10 min 6,65 cm Schwefel-

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kohlenstoff zu. Man rührt während 1 h 30 min bei 22⁰C, gibt dann 6,85 cm^ Methyljodid zu und rührt 1 h 30 min bei 22⁰C. Man engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein, nimmt in 200 cnr Äthylacetat auf, wäscht mit 3 x 100 cm^ Y/asser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man gewinnt 23,2 g Methyl-N-(2-t-butoxycarbonylamino-äthyl)-dithiocarbamat in Form eines gelben Öls.

IR-Spektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945 NMR-Spektrum des Protons (60 MHz, CDCl₃, ^in ppm, J in Hz) 1,50 (S, 9H, -C(CH₃)₃); 2,65 (S, 3H, -CH₃); 3,50 und 3,80 (2T, J=5, 4H, -CH₂-CH₂-).

Das 2-t-Butoxycarbonylamino-äthylamin wird durch Hydrazinolyse von N-t-Butoxycarbonyl-phthalimidoäthylamin hergestellt: Zu einer Suspension von 53,7 g 2-N-t-Butoxycarbonyl-phthalimido-äthylamin in 540 cm Äthanol gibt man 10,8 cm Hydrazinhydrat und das Gemisch wird 25 min zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf O⁰C ab und filtriert das Gemisch. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man erhält so 19,6 g 2-N-t-Butoxycarbonylamino-äthylamin in Form eines gelben Öls.

IR-Spektrum (CHCl^), charakteristische Banden (era ) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, II60, 490 NMR-Spditrum des Protons (60 MHz, CDCl₃, J*in ppm, J in Hz) 1,48 (S, 9H, -C(CH₃J₃); 2,20 (S breit, 2H, -NH₂); 2,80 (T, J=5, 2H, H₂N-CH₂-CH₂-); 3,18 (T, J=5, 2H, H₂NCH₂CH₂-); 5,50 (S br., 1H, -NHCO-).

Beispiel 4

Zu einer auf +5⁰C gekühlten Lösung von 4,43 g 2-Methoxyimono-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-essigsäure, syn-Isomeres, in 100 cnr Äthylacetat gibt man nacheinander 1,16 g 5-Mer-

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capto~1 -methyl-tetrazol und 2,47 g N^'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 3 h 30 min bei 20⁰C, filtriert das Gemisch,

-χ.
wäscht das Filtrat mit 100 cnr gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 cm⁵ Wasser und 100 cm⁵ mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Der

j -χ

Rückstand wird 2 h in 50 cnr Isopropylather gerührt, man filtriert und gewinnt nach dem Trocknen 4,67 g 5-[2-Methoxy-

imino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-1-methyltetrazol, syn-Isomeres, in Form eines gelben Pulvers.

IR-Spektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm" ) 3395, 1720, 1530, 1490, 1450, 1050, 900, 750, 730.

Beispiel 5

Zu einer auf +5⁰C gekühlten Lösung von 4,44 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-essigsäure, syn-Isomeres, in 100 cnr Dimethylformamid gibt man nacheinander 2,30 g 4-(2-Acetamido-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,48 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 3 h

ο ^

bei 20 C, gibt 0,5 cnr Essigsäure zu, rührt erneut 15 min und filtriert. Man verdünnt das Filtrat mit 480 cnr Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 240 cnr Wasser und 240 cnr mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man gewinnt 6,5 g 4-(2- Acetamido-äthyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin, syn-Isomeres, in Form einer rohen, cremefarbenen Meringe.

Rf = 0,125 [Silikagel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Äthylacetat-Methanol (95/5, in Volumina^]

IR-Spektrum (CHBr^), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1725, 1705, 1675, 1525, 1450, 1370, 1245, 1040, 750

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Man stellt 3,61 g 4-(2-Acetamido-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin, Fp. augenbl. (Kofier),> 260⁰C, her

(IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3365, 3050, 2000, 1710, 1630,4600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200;

NMR-Spektrum des Protons (80 MHz, DMSO dg, Sin ppm, J in Hz) 1,7 (S, 3H, -CH₃);3 bis 3,7 (MT, -CH₂IeCO- und H₂O); 4,3 (T, 2H,^N CH₂-); 7,85 (T, 1H, -NHCO-); 12,5 (M, 2H, -NH- des Cyclus)}

aus 4,41 g 4-(2-Acetamido-äthyl)-thiosemicarbazid und 3,4 cm Äthyloxalat in Gegenwart von Natriummethylat durch Anwendung der von M-.Pesson und M. Antoine, Bull.Soc.Chim.France 1590 (1970), beschriebenen Methode.

Das Ausgangs-Thiosemicarbazid kann unter Anwendung folgender Arbeitsweise erhalten werden: Man bringt eine Lösung von 57,7 g Methyl-N-(2-acetamido-äthyl)-dithiocarbamat und 14,6 cm Hydrazinhydrat in 300 cm absolutem Äthanol während 2 h zum Sieden unter Rückfluß. Man kühlt das Gemisch auf 4°C ab, filtriert und trocknet das Unlösliche bei 30⁰C unter 0,05 mmHg. Man erhält 39,5 g 4-(2-Acetamido-äthyl)-thiosemi~ carbazid in Form weißer Kristalle, Fp. augenbl. (Kofier) =

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3280, 3180, 1650, 1560 bis 1535, 1360, 1280.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt werden, wobei in folgender Weise gearbeitet wird:

Bezugsbeispiel A

Das Produkt des Beispiels 1 kann folgendermaßen verwendet werden: Man rührt ein Gemisch von 1,16 g 7~Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo.[4.2.0]octr»2-en, Form E, 35 crn^ Dimethylformamid,

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1,67 g 5-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-2-methyl-1,3,4-thiadiazol, syn-Isomeres, und O,35 cur Ν,Ν-Diisopropyläthylamin während 1 h bei 60°C unter StiCkstoff. Man verdünnt das Gemisch mit 14O cm Athylacetat,

wäscht die Lösung mit 3 x 70 cnr Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 25 cm Methylenchlorid auf, gibt 5 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2 mm) zu, engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und setzt das Pulver auf einer Säule von 35 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 2 cm) ab. Man

eluiert nacheinander mit 100 cm eines Gemisches Cyclohexan-Äthylacetat 80-20 (YoI.), 250 cm* eines Gemisches 60-40 (Vol.), 500 cm⁵ eines Gemisches 40-60 (Vol.), 500 cm·⁵ eines Gemisches 20-80 (Vol.) und 500 cnr reinem Äthylacetat, wobei Fraktionen von 60 cm gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 17 bis 26 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und gewinnt 0,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio)-vinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer rosefarbenen Meringe.

IR-Spektrum (CHBr-*), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750 NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,, chin ppm, J in Hz)

2,72 (S, 3H, -CH₃) ; 3,28 U. 4,08 (23), J = 18,' 2H, -SCH₂-) ; 4,07 (S, 3H, -OCH₃) ; 4,60 (D, J = 4, IH, H in 6) ; 6,16 Q»D, J = 4 U. 9, IH, H in7) ; 6,71 (S, IH, H d.Thiazole) ; 6,95 (S₁ IH, -COOCH-) ; 7,07 (S, IH, -NH C(C₆H₅)₃) ; 7.23U. 7,33 (2D, J = 16, - CH=CH-).

Zu einer Lösung von 5,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-vinyl]-8-oxo~5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en, syn-Isomeres, Form E, und

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2,1 cnr Dimethylacetamid in 50 cm-⁵ Methylenchlorid gibt man bei -8°C und unter Rühren 0,93 cnr Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei -8°C und verdünnt das Gemisch mit 1 1 Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 250 cnr halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 2 χ 250 cnr halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Das in 50 cnr eines Gemisches Cyclohexan-Äthylacetat 40-60 (Vol.) in Lösung gebrachte Produkt wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxid-GeI Merck (0,04-0,06) (Durchmesser der Säule = 5 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 3 1 des vorstehenden Gemisches unter einem Druck von 4 kPa, wobei Fraktionen von 125 cnr gewonnen werden. Die Fraktionen 10 bis 20 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man gewinnt 2,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3 >4-thiadiazol-5-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer gelben Msringe.

IR-Spektrum (CHBr-^), charakteristische Banden (ein" ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755 NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃,ί in ppm, J in Hz) 2,75 (£, 3H, -CH₃) ; 3,60 U. 3,69 (2j), J = 18, 2H.-SCH -) ; 4,09 CS, 3H₁ -OCH₃) ; 5,09 Q), J » 4, IH, H in6) ; 5,93 (B, J - 4 U. 9, IH, H in?) ; 6,75 (S, IH, H d. Thiazol S) ; 6,98 (S, IH, -COOCH-) ; 7,0 (S, IH, -NH C(C₆H₅)₃) ; 7,22 0, J - 14, IH, -CH = CHS-).

Man rührt ein Gemisch von 2,37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in 30 cnr³ mit 14 cnr Wasser versetzter Ameisensäure während 15 min bei

O ⁷I

50 C. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 16 cnr Wasser und filtriert. Man engt das Filtrat bei 30°C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) zur Trockene ein und nimmt den Rückstand in 3 x 50 cm Äthanol auf, wobei jedesmal zur Trockene eingeengt

130050/0572

wird. Der erhaltene, feste Stoff wird bei 50⁰C in 35 cnr Äthanol während 25 min verrührt. Man filtriert, wäscht mit 2 χ 20 cnr Äthyläther land trocknet. Man gewinnt 1,18 g 7-[2-(2-Amino-thiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazo1-5-y1)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thiä-1-aza~bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form eines gelben Pulvers.

—1

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940 NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO dg,c?in ppm, J in Hz) 2,74 (S, 3H₁ -CH₃) ; 3,67 U. 3,94 (23)., J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,86 (S, 3H, -OCH₃) j 5,21 05, J = 4, IH, H in 6) ; 5,80 (2Jl, J = 4 U. 9, IH, Hin 7) ; 6,75 (S, IH₉ Hd. ^rJhiazols) ; 7,12 Wi* 7,17 (23>, J = 16, 2H, -CH-CHS-) ; 7,20 (S, 2H, -NH^) ; 9,63 Q), J = 9, IH, -CONH-).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza~bicyclo[4«2.0]oct-2-en, Form Ξ, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt eine Lösung von 54,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid»3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Form E, und 30,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 1,4 1 Acetonitril während 2 h bei 35°C. Man engt bei 30⁰C unter 20 mniHg (2,7 kPa) zur Trockene ein, nimmt in 1 1 Äthylacetat auf, wäscht mit 2 χ 500 cnr halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 500 cnr halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei 20°C unter 20 mmHg(2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 cnP Äther verrieben. Man erhält 28,13 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Form E, in Form eines hellbraunen Pulvers.

Rf = 0,32 Chromatographieplatte von Silikagel [Methylenchlorid-Methanol 85-15 (VoI.)]

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Das Z-Benzhydryloxycarbonyl-y-t-butoxycarbonyl-amino-e-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden: In eine auf -1O⁰C gekühlte Lösung von 180,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (oder -oct-3-en) (Gemisch<ter Formen E und Z) in 1,4 1 Methylenchlorid gibt man tropfenweise innerhalb von 2 h eine Lösung von 55,2-2. g 85%igerm-Chlorperbenzoesäure in 600 cnr Methylenchlorid. Das Gemisch wird mit 1,5 1 5?oiger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 20⁰C unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 300 cm eingeengt. Diese Lösung wird an einer Säule von 3 kg Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) (Durchmesser der Säule =9,2 cm; Höhe =145 cm) chromatographyert. Man eluiert mit Gemischen Cyclohexan-Äthylacetat nacheinander: 15 1 [80-20 (YoI.)] und 32 1 [70-30 (Vol.)L wobei Fraktionen von 600 cm gesammelt werden. Die .Fraktionen 27 und 28 werden gewonnen und eingedampft; man erhält 5,56 g der Z-Form von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en.

IR-Spektrum (CHBr-*), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010,

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃, J> in ppm, J in Hz)

1,49 (S, 9H,-C(CH₃)₃); 2,44 (S, 3H,-CH₃) j 3,36uwi4,04 (2D, J = 19, 2H₁-SCH₂-) ; 4,44 (B, J = 4,5, IH, H in 6) ; 5,73 Φ, J = 9, IH₁-CONH-); 5,81 (3J>, J = 4,5 uwi 9, IH, H in 7) ; 6,42 (D, J = 7, IH₁-CH=CH-OSO^) ; 6,46 O, J ■ 7, IH, =CH-OSO₂->; 6,89 (5, lH.-COOCHC); 7,77 Q)₁ J = 9, 2H, H inortho des Tosyls).

In den Fraktionen 29 bis 34 erhält man 26 g des Gemisches der Formen Z und E.

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310513Q - 71 -

Schließlich erhält man in den Fraktionen 35 bis 58 43 g der

Form E des Produktes:

IR-Spektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm" ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935,

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,6 in ppm, J in H:;)

1,48 (S, 9H, (CH.),C-); 2,46 (C, 3H.-CH.) ; 3,16 U.3,81 (2& J =■ 18, ■jj j

2H₁-SCH₂^ ; 4,46 (P, J = 4,5, IH, H in 6) ; 5,73 CD, J = 9, IH,-CONH-)· 5,8 &4>, J = 9 U. 4,5, IH, H in 7) ; 6,83 (D., J = 13, IH,-CH=CH-OSOr) ; 6,83 (S, IH,-COOCHC); 7,08 CP, J = 13, IH, ^H-OSO,,-) ; 7,73 (5, J = 9, 2H, H in ortho des Tosyls).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8--oxo~ 3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0 J-oct-2-en (oder -oct-3-en) (Gemisch der Formen E und Z) kann auf folgende Weise erhalten werden:

Zu einer Lösung von 113,7 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t"-but~ oxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Form E) in 1 1 Tetrahydrofuran

3 3

gibt man eine Lösung von 50 cm Ameisensäure in 500 cm- Wasser. Man rührt die homogene Lösung bei 20⁰C während 20 min, dann engt man sie unter vermindertem Druck (20 minHg, 2,7 kPa) bei 20°C auf ein Viertel ihres Volumens ein. Man nimmt das Konzentrat in 2 1 Äthylacetat auf, wäscht mit 2 χ 500 cm einer 5/^igen Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 500 cm Wasser und 2 χ 500 cm-⁵ gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene ein. Man gewinnt 112,4 g Rohprodukt, welche in Lösung in 250 cnr Pyridin bei 5°C mit 57,2 g Tosylchlorid behandelt werden. Nach 30 min bei 5°C und 1 h bei 20⁰C gießt man die Lösung in 1 1 eines Gemisches Wasser-zerkleinertes Eis. Man trennt die v/äßrige Phase ab und wäscht das Unlösliche mit 300 cnr destilliortem Wasser. Das pastöse Produkt wird in 200 cm Äthylacetat in Lösung gebracht, man wäscht mit 2 χ 750 cnr 1N Salzsäure, 2 χ 750 cnr'

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310513a

5%iger Natriumbicarbonatlösung und 4 χ 750 cnr Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockene ein. Man erhält 121 g 2-Benzhydryloxycarbonyl»7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (oder -oct-3-en) (Gemisch der Formen E und Z) in Form einer rohen, braunen Meringe.

Das Gemisch der Formen E und Z des 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5~ thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ens und -3-ens kann erhalten werden, indem auf folgende Weise gearbeitet wird: Man löst 90,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarboiiylamino~3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2. Oj oct-2-en in 400 cnr wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei 80⁰C erhitzt. Man gibt dann rasch eine Lösung von 36,1 g Bis-dimethylamino-t-butoxymethan in 60 cnr wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid zu, die zuvor auf 80⁰C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei 80⁰C gehalten und dann in 3 1 Äthylacetat gegossen. Nach Zugabe von 1 1 destilliertem Wasser wird die organische Phase dekantiert, mit 4x11 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert. Man engt unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30⁰C ein und erhält 101 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-5-(2-dimethylamino-vinyl)-8-0X0-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Form E) in Form einer orangefarbenen Meringe.

Rf = 0,29; Chromatographieplatte Silikagel [Cyclohexan-Äthylacetat 50-50 (Vol.)J.

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino~3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en kann auf folgende Weise erhalten werden:

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Zu einer Lösung von 188,6 g 7-t~Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia~1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en in 2100 cnr Acetonitril gibt man tropfenweise innerhalb von 45 min bei einer Temperatur zwischen 25 und 30⁰C eine Lösung von 116,5 g Diphenyldiazomethan in 800 cm Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei 22°C gerührt und dann unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 2 1 Äthylacetat erneut gelöst und die Lösung mit 700 cm 2N Salzsäure, dann mit

700 cnr gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit 700 cnr gesättigterWatriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und dann unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 600 cnr Äthylacetat in der Siedehitze gelöst. Man gibt 1 1 Cyclohexan zu, erhitzt zum Rückfluß und läßt dann abkühlen. Die auftretenden Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 250 cnr Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 191 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-'fc-'butoxycarbonylamino-3-niethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 ]oct-2-en in Form weißer Kristalle (Fp.=179°C). Wenn man die Mutterlaugen auf 500 cm^ einengt, so gewinnt man eine zweite Fraktion an Produkt (32,6 g, Fp. = 178⁰C).

Das 7~t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en kann auf folgende Weise erhalten werden:

371 g 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en werden in einer Lösung von 307 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 destilliertem Wasser und 2 1 Dioxan gelöst. Man gibt innerhalb von 10 min eine Lösung von 421 g Di-t-butyldicarbonat in 2 1 Dioxan zu. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei 25⁰C gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 50 C bis auf ein Restvolumen von etwa 2 1 eingeengt, dann mit

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1 1 Äthylacetat und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird dekantiert, mit 500 cm-⁵ Äthylacetat gewaschen land mit 6N Salzsäure in Gegenwart von 1500 cm Äthylacetat auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit 2x11 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 χ 250 cnr gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. '.Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 50⁰C eingedampft. Man erhält 486 g 7-t-Butoxycarbonylamino^-carboxy^-methyl-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en in Form gelber Kristalle (Fp.= 190⁰C, Zers.).

Bezugsbeispiel B

Das Produkt des Beispiels 2 kann auf folgende Weise verwendet werden:

Man rührt 5 h bei 60°C unter Stickstoff ein Gemisch von 0,23 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Form E, 15 cm⁵ Dimethylformamid, 0,40 g 4-(2,2-Dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-1»4,5>6-tetrahydro-1,2,4-triazin, syn-Isomeres, und 0,07 cm^J Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt mit 60 cur Äthylacetat.

■7. -Z.

wäscht die Lösung mit 3 x 30 cm Wasser, dann 2 χ 30 cnr halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa)

■χ

zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 10 cnr Methylenchlorid auf, gibt 2 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) zu und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Das erhaltene Pulver wird auf einer Säule von 8 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2)(Durchmesser der Säule =1,2 cm) abgelagert. Man eluiert nacheinander mit 50 cnr eines Gemisches Cyclohexan-Athylacetat 80-20 (Vol.), 100 cnr des Gemisches 60-40 (Vol.), 100 cnr* des Gemisches 40-60 (Vol.), 200 cnr des Gemisches 20-80 (Vol.) und 200 cnr* reinen Athylacetat, wobei Fraktionen von 25 cnr gesammelt werden. Man

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engt die Fraktionen 12 bis 19 bei 20⁰C unter 20 ramHg (2,7 kPa) ziir Trockene ein und gewinnt 0,19 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-

^rS-oxid·· _r

amino-thiazolyl-4) -acetamido J-8-oxö]-5-thia-1 -aza-bicyclo [4.2.0 J-oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer beigefarbenen Meringe.

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685,1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

MR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,, 6 in ppm, J in Hz)

3,34 U. 4,12 (23), J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,40 (S, 6H₁ -OCH₃) ; 3,94 bis 4,06 (M, 5H₁ -OCH₃Un^NCH₂-) ; 4,60 - 4,68 (W, 2H, H in6 und -CH(OCH₃)₂) ; 6,07 ( , J - 4 u. 9, IH, H in 7) ; 6,70 (5, IH, H d.T.hiazol_S) ; 6,82 ( , J » 16, IH, -CH=CHS-) ; 6,96 (S, IH, -COOCH-).

Man behandelt bei -10⁰C und unter Rühren eine Lösung von 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinylj 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido J-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, und 3 cnr Dimethylacetarnid in 100 cm^ Methylenchlorid mit 1,40 cm PhosphortriChlorid. Nach 1 h 30 min, dann nach 2 begibt man (jedesmal) 0,7 cm Phosphortrichlorid zu. Man verdünnt das Gemisch mit 600 cm Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 150 cm^ 2?oiger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 150 cm^v halbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 50 cnr Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2)(Durchmesser der Säule = 3 cm, Höhe = 25 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 200 cm gesammelt werden. Die Fraktionen 3, *#· und 5 werden bei 20⁰C

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(20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man gewinnt 7,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl5-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer orangefarbenen Meringe.

IR-Spektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl,,^in ppm, J in Hz)

3,40 (S, 6H, -OCH₃) ; 3,54 U. 3,66 (23>, J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,98 0>, J « 5, 2H₁^NCH₂-) ; 4,02 (S, 3H, =NOCH₃) ; 4,65 (T, J = 5, IH, -CH(OCH₃)₂) ; 5,08 (P, J = 4, IH, Hin 6) ; 5,92 (W., J - 4 u. 9, IH₁ H In7) ; 6,73 (S, IH, H d. Thiazole) ; 6,83 (D₁ J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 6,95 (S₁ IH, -COOCH-).

a) Man behandelt eine Lösung von 1,05 g 2-: Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5 > 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-öxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 ]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 30 min bei 50⁰C in 20 cm 98%iger Ameisensäure. Man engt das Gemisch bei 50⁰C unter einem Druck von 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockene ein, nimmt in 50 cnr Aceton auf, engt bei 30 C unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockene ein und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal.

Der erhaltene, feste Stoff wird bei 60⁰C während 10 min unter

Rühren mit 50 cur Aceton behandelt, man filtriert die abgekühlte Suspension, trocknet den Rückstand und erhält 0,51 g 7-[2-(2-Amino-thiazolyl-4 )-2-methoxyimino-acetaraido]-2-carboxy-3—[2-[5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-thio-vinyl} -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Form E.

130050/0572

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CF^COOD^in ppm, J in Hz)

3,87 (AB Greree, 2H, -SCH₂-) ; 4,30 (S, 3H₁ -OCH₃) ; 5,20 (S br. 2H, > NCH₂-) ; 5,38 (D, J = 4, IH, H in6) ; 6,03 (3>, j = 4, IH, H in 7) ; 7₈22 φ, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,50 (S, IH, H d.. Thiazols) ; 7,72 (D₁ J » 16, IH, =CHS-) ; 9,74 (S br., IH, -CHO).

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CF^COOD + D₂O,$ in ppm, J in Hz)

3,82 (AB Grenze,2H, -SCH₂-) ; 4,26 (S, 3H, -OCH₃) ; 5,10 (Sbr., 2H, ^NCH₂-) ; 5,31 (3), J » 4, IH, H in6) ; 5,96 (3>, J = 4, IH, H in 7) ; 7,06 Q₁ J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,43 (S, IH, H d. Thiazols) ; 7,56 P, J - 16, IH, =CHS-) ; 9,67 (S br., IH, -CHO).

b) Man kann auch auf folgende Weise arbeiten: Man erwärmt ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~t2-[-4-(2,2-dimethoxy-äthyl)-5,6,-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl] thio-vinyl} ~7-[2-methoxyimino-2-(2-

tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia~1-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 40 cnr reiner Ameisensäure, 1,27 cnr Wasser und 6 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2) unter Rühren während 30 min bei 50°C. Man engt bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und lagert das erhaltene Pulver auf einer Säule von 20 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,05-0,2)(Durchmesser der Säule = 2 cm, Höhe =17 cm) ab. Man eluiert mit einem Gemisch Äthylacetat-Ameisensäure-Wasser 3-1-1 (Vol.), wobei Fraktionen von 10 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 3 bis 26 bei 27⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 IiPa) zur Trockene ein. Der erhaltene, gelbe, feste Stoff wird in 60 cnr Äther verrieben, man filtriert, trocknet den Rückstand und erhält 0,4 g 7-[ 2-(2-Amino-thiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3~[2-(5,6-dioxc-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

130050/0572

triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, dessen NMR- und IR-Charakteristika mit denjenigen des gemäß (a) hergestellten Produktes identisch sind.

•c) Man rührt ein Gemisch von 0,297 g 7-[2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[2-(5>6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 10 cnr Wasser und 0,042 g Natriumbicarbonat unter Stickstoff bis zur Auflösung, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,28 g des Natriumsalzes von 7-[2-(2-Amino-thiazolyl-4-)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[2-(5»6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, Aldehydhydrat.

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO dg + D₂O,S in ppm, J in Hz)

3,54 (AB Grenze,2H, -SCH₂-) ; 5,06 CD, J = 4, IH, Hin 6) ; 5,08 (S₁ IH, -CH(OH)₂) ; 5,63 (P₁ J - 4, IH, H in7) ; 6,44 (I>, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 6,76 (S, IH, H d.Thiazols) ; 7,24 CD, J = 16, IH, -CHS-) ; 9,60 (S, 0,05H, -CHO).

Das NMR-Spektrum dieses Natriumsalzes, Aldehydhydrat, in CF^COOD zeigt, daß das Produkt in Lösung in diesem Lösungsmittel in Aldehydform vorliegt [Spektrum identisch mit demjenigen, das oben unter (a) beschrieben ist],

Bezugsbeispiel C

Das Produkt des Beispiels 3 kann in folgender Weise verwendet werden:

130050/0572

Man erwärmt ein Gemisch von 0,614 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl~8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5~thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Form E, 50 cm Dimethylformamid und 0,70 g 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetylthio]-1,4,5J6-tetrahydro-1,2,4-triazin, syn-Isomeres, unter Stickstoff während 6 h auf 60°C. Man verdünnt das Gemisch mit 150 cnr Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 120 cnr Wasser, 2 χ

χ χ -ζ.

100 cnr 1Ν Salzsäure, 100 cnr Wasser und 100 cnr mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird an einer Säule von 40 g SiIiciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 2,5 cm, Höhe = 29 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 60 cnr gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 6 werden bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Man gewinnt 0,21 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2-t-butoxycarbonylamino-äthyl)-5 , 6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamidoJ-8-OXO-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in Form einer braunen Meringe.

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" )

3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160,

1040, 940, 750, 700

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, CDCl₃,^ in ppm, J in Hz)

1,36 (S, 9H₁ -C(CH₃)₃) ; 3,30 U.4,65 (2l>, J = 18, 2H₁ -₂ 3,38 W, 2H, -CH₂NHCO-) ; 3,95 (M₁ 2H, -CH^CH^H-) ; 4,0 (S, 3H, CH₃ON=) ; 5,20 (D, J - 4, H_&) ; 6,03 02), J » 4 _u. 9, H₇) ; 6,70 (S, H d·. Thiazols) ; 6,86 (D, J » 16, -CH=CHS-) ; 6,94 (S, -COOC^) ; 11,7 (S br., -NH- Triazin ),

Man behandelt eine Lösung von 3,36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[4-(2-t-butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl]-thio-vinyl3-7-[2-methoxyimino-

130050/0572

2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-Mcyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, in 30 cm Methylenchlorid und 1,2 cnr Dimethylacetamid bei -10°C während 1 h 30 min unter Rühren mit 1,04 cm PhosphortriChlorid.

3 ·· 3

Man verdünnt mit 250 cm Athylacetat, wäscht mit 150 cm einer 2?6igen Natriumbicarbonatlösung und mit 2 χ 100 cnr⁵ hcuLbgesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt bei 2O⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein. Man fixiert das Produkt an 5 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) und chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciumdioxid-Gel Merck (0,06-0,2) (Durchmesser der Säule = 3 cm, Höhe =15 cm). Man eluiert mit 6 1 Äthylacetat, wobei Fraktionen von 600 cnr gesammelt werden. Man engt die Fraktionen 2 bis 7 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene ein und gewinnt 1,97 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2-t-butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5~thia-1»aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form Ξ, in Form einer gelben Meringe.

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040,

945, 755, 700

NMR-Spektrum des Protons (350 MHz, DMSO,/ in ppm, J in Hz) 1,33 (S, 9H₈ -C(CH₃)₃ ; 3,20 (M, 2H, -CH CH N<) ; 3,64 U. 3,86 (25, J = 18„ 2H, -SCH₂-) ; 3,83 (T, J - 6, 2H, -CH -CH N<" ) ; 3,84 (S, 3H, =NOCH₃) ; 5,25 (3, J = 4, IH, H_&) ; 5,77 (M, J - 4 u. 9, IH, H₇) ; 6„72 (S, IH, H d₀ Ofriazols) ; 6,92 (S, IH, -COOCH<) ; 9,93a,, 7,02 (2$, J = 12, 2H, -CH=ClI-S-) ; 8,82 (S, IH₁ -NH-) ; 9,58 0, J = 9, IH, -NHCO-) ; 12,55 (5, IH,-NH-Triazin ).

Man erwärmt ein Gemisch von 1,88 g 2-Benzhydryloxycarbonyl- 3-i2.- [4- (2-t-butoxycarbonylamino-äthyl) -5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-thio-vinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl-4)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Form E, 35 cm·⁵-Ameisen-

130050/0572

3105138

•ζ _ο

säure und 15 cnr Wasser während 30 min bei 50 C. Man gibt dann 20 cnr⁵ Wasser zu, läßt auf 20⁰C abkühlen, filtriert und engt bei 50⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 2 χ 100 cnr Äthanol auf, wobei jedesmal bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockene eingeengt wird. Man behandelt den Rückstand bei 45⁰C während 15 min mit 50 cnP Äthanol, filtriert, wäscht den festen Stoff mit 2 χ 20 cnr Äther und trocknet. Man gewinnt 1,08 g 7-[2-(2~Amino-thiazolyl~4)-2-methoxyimino-acetamido]-3-"{2-[4-(2-amino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl]-thio-vinyl^-2-carboxy-8-oxo~5-thia-1"aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en., syn-Isomeres, Form E₉ als Formiat in Form eines gelben Pulvers«,

IR-Spektrum (KBr)₅, charakteristische Banden (cm ) 350Op 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930 NMR-Spektrum des Protons (350 MHz₅, DMSof^ in ppm, J in Hz) 3,12 CH, 2H, -CH₉-CH₂-NH₂) ; 3,51 .U.3,60 (Φ, J = 18, 2H, -SCH₃-) ; 3,85 (S₁ 3H, CH₃ON=) ; 4,12 (T₃ J = 6_a 2H,> NCH₂-CH₂-NH₂) ; 5,12 0), j = 4, IH, H₆) ; 5/67 03 , J = 4 U. 9, IH₅ H₇) ; 6,44 CP, J - 8, IH, -CH=CHS-) ; 6,73 (S, IH, H d.TKazote) ; 7,2 (S br. , 2H, -NH₂) ; 8,18 (S, IH, H d.Formiats) ; 9,55 (D, J = 9, IH, -NHCO-).

Bezugsbeispiele (D) bis (AV)

Wenn man in analoger Weise arbeitet, können die erfindungsgemäßen Thioloester zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

COOH

eingesetzt werden, welche im.folgenden näher beschrieben sind.

Bezugs

R°

Stereo"·

.chemie

-CH,

syn-Iso-

meres Form E

1) IR-Spektrum (¹KBr) charakteristische Banden cm"

2) NMR-Spektrum des Protons 350 MHz, DMSO d_g,^in ppm, J in Hz

1) 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380 1040, 940, 765

2)3,72 u«d3,95 (2d, J - 18, 2H, H ·'» 4) ; 3,85 (s, 3H, -OCH₃) ; 5,20 («1, J = 4, IH, H in 6) ; 5,77 (dd, J. « 4 urt.9_t IH, H in 7) ; ή,76 (s, IH, H des Thiazols) ; 7,15 (d, J « 17, IH, -CHj=OHS-) ; 7,18 (a, 2H, Amino) ; 7,44 (d, J - 16, 17, -CH=CHS") ; 7,75 Ufid 8,2 (d, t, IH J » 8, H in. 4 des . pyridins) ; 8,50 (t, IH, J " 4, H«, des Pyridine) 9,50 (d, J ·» 9 , IH, -CONH-). ·

H
Ν— Η

CH

-CH,

syn-Isomeres

Form E i)'3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 2)3,35 (s, 3H₁-CH₃ Triazin. ) ; 3,65 uwL3,86 (AB, J - 18, 2H,-SCH-) ; 3,87 (3, 3H, -NOCH₃) ; 5,22 (d, J - 4, IH, H J_n 6) ; 5,80 (dd,J=4 IH, H in T) i 6,75 (a, IH, H des Thiazols) ; 6,83 (d, J - 16, -CH-CH-S} ; 7,11 (d, J - 16, IH₁-CH=CH-S) ; 7,20 (3 bre,U, 3H₄-NH₃ 9,58 (d, J - 9, 1.H₁-CONH-).

CH₂-GH₂-OCH₅

-CH,

syn-Isö-

meres

Form E i)348O, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 2)3,36 (a, 3H, -CH₂OCH₃) ; 3,56 (t. J - 5, 2H, -CH₂O) ; 4,10 (t, J - 5, 2H, -CH₀NO; 3,62 κλ*3,73 <2d, J - 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,96 (a, 3H, 1NOCH₃) ; 5,18 (d, J = 4, IH, H Iy, 6) ; 5,81 (dd, J - 4 «^9, IH, H Im 7) ; 6,78 (a, IH, H desHiiazols) ; 6,87 (d, J - 15, IH, -CH=CH-S-) 7,29 (d, J =15, 111, -CH=CH-S-) ; 6,70 (a br&&, 3H, -NH₃ ⁺) ; 9,55 (d,* J " 9, dH, -CONH-) ; 12,64 (a, IH, -OH).

Bezugs
bsp..

H
N H

-CH.

CH₂-CH₂SCH

CH₂-CH₂(OCH₃),

CH-- CH=CH^

itereoshemie

-CH,

-CH-

1)IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm 2) NMR-Spektrum des Protons 350 MHz, DMSO d_g,

syn-Iso meres

Form E

syn-Iso meres.

Form E

syn-Iso meres

Form E -1

ppm, J in Hz

3600, 2200, 1770, 1710, 168O_S 1585, 1535, 1040, 945

2) 2,12 (ß, 3H₁ -SCH₃) ; 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH₂S-CH₃) ; 3,64 unot3,82 = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH₃) ; 4,0 (t, J = 7, 2H, > ₂-) ; 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,78 (dd, J = 4 Und 9, IH, H in 7) j 6,73 (s, IH, H des fhiazols) ; 6,92 id, J = 16, IH, -CH=CHS-) 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; 7,15 (s, 3H, -NH₃ ⁺) ; 9,66 (d, J = 9, IH, -CONH-) ; 12,61 (a, -JH₁. /NNHCO-).

1) 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950

2) 3,62 ioic/3,81 <2d, J = 18, -SCH₂-) ; 3,84 (a, 3H, -OCH₃) ; 3,97 (d,

J = 3, 2H, ^NCH₂-) ; 4,58 (-fc, J = 3, IH, -OUOCH^) ; 5,20 (d, J - 4, IH, H In 6) ; 5,77 (dd, J = 4 ur>.d9_t ΊΗ, H \n 7) ; 6,74 (s, IH, H des Thia2ols) ; 6,91 (d, J =■ 16, 4H, -CH=CHS-) ; 7,09 <d, J « 16, IH, =CHS-) ; 7,17 (s, 3H,-NH₃ ⁺) ; 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-) ; 12,64 (s, IH, =NNHCO-).

1)3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945 2)3,63 Und 3,80 (2d, J - 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,88 (s, 3H, -OCH₃) ; 4,48 (d, J - 4, 2H, 7NCH₂-) ; 5,19b/s5,27 (rat, 3H, -CHgtfftc/ H in 6) ; 5,74 it's 5,92 (mt, 2H, -CH=CH₂ and H in 7) ; 6,74 (s, IH, H desjhiazols) ; 6,91 (d, J = 16, 4H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J - 16, IH, =CHS-) ; 7,18 (s,-NH₃ ⁺) ; 9,60 (d, J = 9, 4H, -CONH-) ; 12,61 (3, IH, -N-NHCO-

=N-N=C-) .
OH

Sezugs-

Stereo

chemie

1) -XR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm" .

j$) IMR-Spektrum des Protens 350 MHz, DMSO d, + Ό,,Ο.Λη ppm. u xn Hs ο ώ ' '

CH₂CHOHCH₂OH

-CH

syn-Iso · meres

Form E Produkt enthaltend etwa 25 % Ameisensäureester der einer

oder der anderen ^der OH-Funktionen

1) 365O-T-220O, 1770, 1710, 168O_a 1590, 1530, 1045, MS

2)4Hol-3,87 (s_s 3H, =NOCH₃> · 5,20 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,75 (d, J = 4, H in 7) ; 6,74 ^⁸. ^1H. H ctes Thiazols) j 6,95 und 7,10 (2d, · J » 16, 2H, -CH=CH-S-)

Mteisensäureester : ³»⁸⁷ <³. ^3H» ^NOCH₃) ; 5,18 (d, J - 4, IH, H <*i 6); 5,75 (d_s J » 4, IH₈ H in 7) ; 6,74 (a, IH₄ H des T^ia20Is) S 6,93 7,08 (2d, J - 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, IH, -HCOO")

Bezugs·
bsp.

Sisereodhemie

1) XR-Spektrum (KBr) -charakteristische Banden cm

2) NMR-SpQktrum des Protons 350 MHz, DMSO d_g, /¹In ppm, J in Hz

H
H-—H

CH₂CH₂OH

-CH.

syn-Iso; meres, Fonn E

2) 3,60 (t, J - 5, 2H^N-CH₂-CH₂OIS) % 3₈84 Ca₈ 3H, ^NOCIl₃) j 3_S92 C J = 5, 2H, ^N-CH₀CH-OH) ; 5,10 (d_s J » 4„ IH₈ H in 6) ; 5_S65 (dd,

°~~JL JL

J - 4 «W 9, IH, H in 7) ; 6,39 <d_t J » 16, IH, -CH=CH-S-) ; 6,73 (a, IH, Hin 5 des Thiazols ·) ; 7,17 (s bre.lt, 2H, -NH₃) ; 7,37 (d. J » 16, IH, -CH=CH-S-) ; 9,54 (d, J » 9_S IH₈ -CONH-C^).

H H

-CH,

syn-Isomeres, Form E

CH₂CH₂NHCO GH,

1)3500, 2500, 1775_S 171O₈ 1685 ή 163O_s 15AO₈ 1045, 950

2)1,90 (s, 3H, -CH₃) ; 3_S48 Cm₈ 2H₃ -CH₂NlB 1 3,62 "-λ</3₉73 C2d_s J - 18_a 2H, -SCH₂-) ; 4_s0 Cs, 3H, -OCH₃) 5 5,15 Cd₈ J - 4, IH₈ E in 6) ; 5,82 (ad, J » 4 tmd9, IH₈ H ft 1) ι 6_e7B Ca₈ IH₆ H des Ihiaasols) 5 6₈86 (d, J » 16, IH, -CH-CHS-) | 7,31 Cd₅ J -. 16, IH₈ «CHS«) ; 7₈73 Cs₈ 3H₈-NH₃*) ; 9_s5O Cd₈ J - 9, IH, -CONH-) ; 12₈54 Ca

-CONHN= o.cfcr -C=N-N="). ' '

OH

f^H3

N υ-

-CH,

syn-Isomeres/ Form E

COOCH,

1) 345O_s 3320, 220O₆ 1770, 1735, 166O₈ 1630, 1535₈ 1385, 1220, 1040,

2) 3,66UiW3,9O <2d, 'J - 18,'2H, -SCHg-) ; 3,85Ta₄ 3H. 0HOCH₃) ; 3,87 (s, 3H^-CO₂CH₃) ] 3,90 (a, 3H₈ ^HCH₃ Triasol ) | 5,20 Cd, J * 9, IH,

H ir» 6) ; 5,79 Cdd, J = 4 <tnc( 9, <4h, η m 7) ; 6,74 (β, IH₄ H Thiazol ) 6,98 CiKi^7,Ö3 (AB, J - 14, 2H, -CH=CH-S-) \ 7,20 (s breit, 2H, -NH,) ·. 9,63 (d, J β 9, IH, -CONH-C₇). " · ·

	R	-CHx	Stereo chemie	I \ " " ' """1 L' IK-Spektrum (KBr) charakteristische ^Banden cm 2) NMR-Spektrum des Protons 350 MHz, DMSO dß, ^iη ppm,J in Hz
	S. -/ \-CH2NHCOCH5 Jj Jj	-CH5	syn- Isome- res / Form E	1) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040 2).1,90 (s, 3H, -COCH-) ; 3,68 oncf 3,92 (2d, J - 18, 2H, -S CH,-) ; 3,87 (s, 3H, -OCH3) ; 4,22 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 4,60 (AB Grame., 2H/ -CH2NHCO-) ; 5,82 (dd, J => 4 und 9, IH, H fn 7) ; 6,75 (a, IH, -OCH3) 77Ϊ5 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,20 (a, 3H1-NH3 +) ; 7.25 (d, J - 16 IH, -CHS-) ; 9,63 (d, J - 9, IH, -CONH-).
α C C ο	N N	-CH3	syn- Isome- res / Form Ef	2)2,36 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,67 und3,92 (AB, J ~ 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (3, 3H, =NOCH3) ; 5,20 (d, J - 4, IH, H Ία 6) ; 5,80 (dd, J - 4u«d 9, IH, H Ί» 7) ; 6,76 (a, IH, H Thiazol ) ; 7,lOu.nd 7,25 (2d, J « 16, 2H1 -CH=CH-S-) ; 7,20 (a breit, 2H, -NH0) ; 9.60 (d, J - 9, IH, -CONH-).
C C tx »ο	CH2CH2OH N N	syn- Isome- res, Form E	1)3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 2)3,63 und 3,87 (AB, J = 19, 2H,-SCH2) ; 3,77«Wd4,41 (2t, 4H,-CH2CH2O-) ; 3,84 (0, 3H1-OCH3) ; 5,19 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,89 (dd, J - 4 Und 9, IH, H in 7) ; 6,73 (s, IH, H i'/j 5 desTHazolS) ; 6,94 (d, J » 16, IH,-CH=CHS^ ; 7,25 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; 9,61 (d, J » 9, IH,-CONH-).
3e- 3Sp":
N
0
P

Bezpgs

bsp.

-1

IR-<Spektrum. (KBr) charakteristische Banden cm" "NMR-Spektrum des Protons 350 MHz, EMSO dg,<rin ppm, J in Hz

ί Ρ

N N

-CH,

syn-I saneres, Form E 1)3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945
2)l,9O (s, 3H, -CH₃) ; 3,44 (t, 2H, )N CH^) ; 3,60 (q, 3,64 und 3,76 (2d, J = 18, 2H, -S CH₂-) ; 4,0 (β, 3H, 5,16 (d, J = 4. 1H, H in 6) ; 5,82 (<ld, J ·= 4 und 9, IH, H In 7) J 6,60 (s, 3H₁-NH₃ ⁺) ; 6,78 (s, IH, H desThUzols) ί ⁶»^{96 id}» ^J " ^l6· iti. -CH=CH S-) ; 7,37 id, J = 16, IH, =CHS-) J 7,86 (t, J = 5, IH, -NHCOCH.,) ί 9,50 (d. J = 9, IH, -CONH-).

Ρ υ

H N

-CH,

• syn-Isomeres, .Form E i·) 2820, 1770, 1670, 1530, 1610, 1385, 1030

2) 2,70 (s, 6H, -N(CH₃)₂) ; 2,75 uM 3,95 (2t, J =· 7, AH, -CH^-) ; 3,85 (s, 3H, =NOCH₃) ; 5,16 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,85 (dd, J » kanu 9, IH, H in 7) ; 6,8 utti 6,9 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 9,63 (d, J « 9, IH, -CONH-) ; 7,20 (s bce,it, 2Η, -NH₃ Thiazol ).

CH,

-N

-CH,

syn-Isaneres, Form Z Prodiakt'als Trifluoracetat
1)3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050

2)3,8^^3,85 (AB, J = 17,5,2Hj-SCH-) j 3,93 (s, 3H^NCH₃) ; Α,Ο (β, 3Η, -OCH₃) ; 5,26 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,85 (dd, J = 4 und XO, H U 7) ; 6,75 (d, J = 11, IH,-CH=CH S)-; 6,87 (s, IH, H in. 5 des Thiazols) I 6,91 (d, J = 11, IH, =CH S-) ;_9,34 (d, J = 10, IH₁-CONH-).

	Be	R	fH3	R	Stereo	) IR-Spaktr.um .(KBr) charakteristische Banden em~
	nins	-/ N π Il		chemie	2) NMR-Spektrum'vdes -Protons 350 MHz, DMSO dfiJ /1In ppn, J in Hz
		N ΪΙ			• Produkt als Tr,ifluoracetat
			-CH2		1)3320, 1780," 1675, 1200, 1140, 1040, 950
	T			syn-Iso- meres,	2)3,66 und3,86 (2d, J = 17,-SCH-) ; 3,90 (a, 3H^NCH3) i 4,0 (β, 311,
		Nv		Form E	-OCH3) ; 5,20 (d, J = 4S IH, H in 6) ; 5,80 (dd, J » 4 und 9, IH, H In 7)
		-/ N Ii H			6,83 (s, IH, H in 5 de&Thiazole) ; 7,0 (d, J = 16, 1H,-CH*CHS·) .; 7,1
					(d, J - 16, IH, -CHS-) ; 9,7 (d, J - 9, IH,-CONH-).
«■λ				syn-Iso-	1)3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405
ω ο	TT		-UJl	meres/ Form E	2)3,65 "«el 3,91 (2d, J = 18, 2H,-S CH") 5 4,97 (s, 3H8^NCH3) ; 5,25 (dj=4 -
	U				IH, H in. 6) ; 5,90 (dd, J = 4 u.nd9, IH, H m 7) ,' 6,76 (s, IH, H in Sdes
cn O		H Ν—Ν · N ζ			Thiazols) ; 6,96 (d, J = 14, IH,-CH = CHS) ; 7,07 (d, J = 14, IH, =CHS}
ό		I xo			9,50 (d, J = 9, IH,-CONH-).
on		2 Η2 " " 2
			-CH		1)3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940
	7			syn-Iso- ineres, Form E	2) 3,62 iW 3,82 (2d, J » 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (3, 3H, -NOCH3) ; 4,06 U-hcf4,15 (2t, J = 5, 2 χ 2H, > NCH2CH2O-) ; 5,21 (d, J » 9, IH, H in 6)
				5,78 (dd, J = 4 Und 9, IH, H \n 7) ; 6,5() (a breit; 2H, -OCONllj,) J
				6,75 (a, IH, H desTMazols) ; 6,92 and 7,08 (2d, J ψ 16, 2H,
				-CH=CH-S-) ; 7fc/s7,5O (3 hrait 2H, -NH3 Thiazolj) ; 9,66 (d, J - 9,
			IH, -CONH-C7) ; 12,62 (s, IH, -N=C-OH Triazin ).

O O cn o~

cn «** to

Be zugs	R	If	Sterec chemie	-D iR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm"" 2> NMR-Spektrüm· des Protons 350 MHz, DMSO dfii · f^in ppm, JinHz
W	■n N N	-CH=CH 2	syn- Isome res, Form E	1) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380 2) 3,64*Hd3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -CH3) ; 4,22 (dd, J »2 and 6, IH, H^(M£- ) . 4,65 (dd, J - 2 ^d 14, H>=<H> ; 5,22 (d, J = 4, IH, H~in 6) ; 5,82 (dd, J = 4 ^9, IH, H~in 7) Γ 6,75 (s, IH, H d2S Thiazole) ; 6,95 (d, J » 16, IH, -CH=CHS-) i 6,96 (dd, J » 6 Μ 14, IH, -OCH=CH2) ; 7,13 (d, J - 16, IH, ^CHS-) ; 9,83 (d, J = 9, IH, -CONH-)
X	-Λ N—N	-CH CN	syn- Isane- res, Form E	1) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380 2) 3,66 and 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,02 (a, 3H, -CH3) ; 5,0 (s, 2H, -OCH2-) ; 5,22 (d, J - 4, IH, H in 6) j 5,80 (dd, J - 4 Und 9, IH, H in 7) ; 6,89 (s, IH, H desThlazols) ; 6,99 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; 9,82 (d, J = 9, IH, -CONH-) _ ; CJ

00

co

Be-

JS-

Steareoehemie

1) IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm"

2) NMR-Spektrum des Protons 350 MHz, DMSO d_g, ο in ppm,J in Hz

m"¹

CH,

syn-Isomeres, Form E

CH₂CHgO-CHO

Ο 3400, 3200, 220O₁ 1775, 1710, 1680, 15'J0, 1040, 945

2) 3,62 M.hei3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,84 (s, 3H,»NOCH₃) ; 4,15'twa' 4,32 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ) NCH₂CH₂-OCHO) ; 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6) 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in. 7) ; 6,73 (3, IH, H des Tfciasols) ; 6,89M-nd 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,16 (β breit, 2H₁-NH₂) ; 8,18 (a, IH, HCOO-) ; 9,59 (d, J = 9, IH, -CONH-C₇) ; 12,60 (a brelfc,

IH, -N=COH Triazin..).

H N-N

CH,

meres, Form E

CH₂CH₂OCO-CH₂NH₂

1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 5^30, 1035

2) 3,51 wad 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH,-) ; 3,72 (mt, 211. -COCH₀NH,) ; 3,82 (s, 3H, =NOCH₃) ; 4,12Und4,4O (2 MC, 2 χ 2H, > NCH₂CH₂OCO-) ; 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,67 (dd, J = 4 «.n<<9, IH, H m 7) ; 6,44 (d, J => 16, IH, -CH=CH-S-) ; 6,72 (s, IH, H des Thiazols) ; 7,18 (s brt2.lty 3H, -NH₃ ⁺ Thiazol ) ; 8,12 (s, 4H, HCO₂-) ; 9,56 (d, J = 9 IH, -CONH-C,).

AA

-CH,

syn-lsneres, 'orm E Produkt erhalten" als-'Formiat
I) 3700 bis 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930

• ' d

I) 3,2b/s3,6 (m, 8H, -

5,12 (d, J » 4, H₆) ; 5,67 (dd, J =

j 3,85 (a, -HOCH₃) , H_?) j 6,35 (d, J - 16,

-CH=CHS-) ; 6,73 (s, H desThlazols) ; 7,15 (s bre.it, -NH₂) ; 8,2 (a, H des Förmiats) ; 8,6 (m, -CH₂NHCO-) ; 9,54 (d, J - 9, -NHCO-)

Be zugs bsp.	R	ΐ N	I	O -	a·	Stereo chemie	— i ) IR-Spektrun (KBr) charakteritische Banden cm . Hz ) NMR-Spektrum des Protons 350 MHz, DMSO dg,^ in ppm, J in
		V			syn-Iso- meres,	1) 3330, 1770, 1670. 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760 2) 3,75 Md 4,16 (AB, J =18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -NOCH3) j 5,24
AB				CH,	Form E	(d, J = 4, IH, H In 6) ; 5,73 (dd, J = 4 und9, IH. H ta 7) ; 6,78
				(s, IH, H cksThiazolS) ; 7,05 "Kd 7,32 (AB, J « 16, 2H, -CH-CH-S-) ;
				7,63 (d, J «= 7 , IH, H \n 3 Pyridin ) ; 7,1 bis 7,5 (massiv, 4H, H in
				4 Und 5 Pyridin +-NH3) ; 7,63 (d, J = 7, IH, H ni 3 fyridin ) ; 8,32 "
				(d, J = 6, IH, H .in 6 Pyridine) ; 9,64 (d, J » 9, IH, -CONH-).
				1) 3320, 3200, 3100 a 2100, 1770, 1665, 1560,. 1550, 1040, 945, 770,
		-CH3	syn-Iso-	750
			mereSf Form E	2) 3,72 tovct3,9O (2d, J =18, 2H, -SCH2- 'lh 4); 3,86 (β, 3Η, "NOCH3);
AC				5,20 (d, J - 4, IH, -H in 6); 5,77 (dd, J - 4 et 9, IH,' -H in 7);
				6,74 (a, IH, -H des Thlo&oLtc&MS· 7,12 "nd 7,46 (2d, J - 16, 2H, '
				'trcins-Vi'tfyL-Proionen ;)j 7,14 (fl, 2H, -NH„ am ThloLicLKzrtt)'
			7,27 ( breä) IH, -H in 5 di$ PyriifiidinK&rns); 8,66 (d, J ·= 5, 2H,
			-H in 4 Uldft des Yyψΐ(Htd-'wK&.Yns)> 9,60 (d, J ■ 9, IH, -CONH-)
			1) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 104Ö,
AD	-CH	syn-Iso- meres, Form E	1000, 810 2) 2,33 (s, 3H, -CH3) ; 3,70 <W 3,97 (2d, J » 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3H, -OCH3) ; 5,23 (d, J =■ 4, IH, H \n 6) ; 3>81 (dd, J - 4 iod 9,
			IH, H m 7) ; 6,76 (s, IH, H des Thiazole) ; 7,l8bii 7,20 (massiv, 5H,
			-CH-CH-^^-NH3 +) ; 7,31 W 7,86 (2d, J - 7, H das . Pyridazins) i
			9,62 (d,' J =■ 9, IH, -CONH-). " 1

Bezugs

Stereo-) !»«•Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm

) NMR-Spektrum des Protons 350 MHz, DMSO d_g, <f±n ppm,J in H:

AE

CH(CH

-CIL

)35OO, 220O₀ 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950

syn-Isaneres,
Form E ₂₎1,48 (d, J - 7, 6H, -CHiCH.^) ; 3,64 M 3,82 <2d, J - 18, 2H₁-₂ 3,85 (s, 3H, -OCH₃) ; 4,42 (mc, IH, -CH(CH.^") j 5_e22 (d, J - 4, IH, H ■> 6) ; 5,78 (dd, J - 4 Md 9, IH, H m 7) ; 6,74 (s_t IH, H <fcs Thiazole) ; 6,93 Cd, J « 16, IH₄ -CH=CHS-) ; 7,07 (d, J - 16, IH, -CHS-) ; 7,18 (s, 3H,-NH₃ ⁺) . 9,62 id, J - 9 , IH, -COM-) ; 1.2,55 (3, IK, "NNHCO- o<fcv-N-N=C-OH).

⁵W₅

-CH,

syn-•Isatie-

Form E 1)3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945

2)3,58 und 3,78 <2d, J - 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,88 (a, 3H, -OCH₃) ; .5,10 : (β, 2H, ^HCHj) ; 5,18 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,78 Cdd, J - 4 iokL 9, IH₈ H Ih 7) ; 6,75 (β, IH, H desThiazols) ; 6,86 (d, J - 16, IH, -CH-CHS-) ; 7,05 (d, J - 16, IH, -CHS-) ; 7,20 (a, 3H, -NH₃ ⁺) ; 9.60 (d, J " 9, IH₁ -CONH-) ; 12,69 (β, IH, -NNHCO-).

AG

-CH

syn-Isaneres, Form E

CH₂CONH₂

1)3410," 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945

2) 3,63 Uivi 3,83 (Aß, J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,87 (₆, 3H, =NOCH₃) ; 4,45 (s trett, 2H, -CH₂ CuNH₂) ; 5,20 (d, J * 4, 111, H in 6) ; 5,78 (dd, J - 4 und 9, IH, H ?_rt 7) ; 6,75 (s, IH, H desfhiazols) ; 6,90 und 7,08 (2d, J = 16, 2 χ IH, -CH=CH-S-) ; 7,32 (a br&lt, 2H, -NH₃ Thiazol ) 7,70 (s brett, 2H, -CONH₂) ; 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-C₇) ; -N=C-OH TTriastin;, fi > 12 ppm.

COt. O*

Be- zugs- ±SEL,	R	R°	Stereo- chsmie	I	syh-Iso-T	1) 2)	IR^Spektrum (KBr) NMf?-Spektrum des	charakteristische -Banden cm Protons 350 MHz8. CF^COOD, ^in ppm.	J in Hz	)2). ; 3892 (s bre.ii, 2HS -SCH2-) ; 4	I 4,30
AH	N—N -[J-COOCH3 CH2CH(OCH3)2	-CH3	syn-Isö- meres,	meres,	1) 2)	3430, 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945 3,65 (s, 6H, -CH(OCH3)2) ; 4,21 (s, 3H1 -COOCH3 ) ; 4,29 -NOCH3) ; 5,38 (d, J - 4, IH, H /ft 6) ; 6,08 (d, J = 4, IH	(s8 3H, , H ,'„. 7) ;	<d, J » 6,:2H, >NCH2~) j 5,0 (C8 J -	α 4D W5
			Form E/	Form E		7,07'ιαιίί 7S95 (zd, J «	ZS ThiazolS)	, J a 4, H6) I 6,05 (dd, J » 4 u*d9,
	H-HH	-CH	syn-Iso-		1D	3600, 2300, 1765; 11	!2Q11 Ϊ67Ο, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040, 930	Ώ 16, -CII=CH-) ; 7,50 (a8 H dssjliidgs
			meres»		2)	3,77 und 3,88 <2d, J	» 18, 2H8 -SCH2-) s 4,0 Cs, 3H, -CH3)		,31 Cs4
AI			Form E-'		(s, 3H8 -NOCH3) I S8	41 Cd, J » 4S JH8 H .in β) { 6,0 (d, J	6S IH,
					H w ?) ι 7,-50 (s8 1	J8 U des Tblazols)	H7) I
	CH2CH(OCH3)2 N /\		1)	■ 16, 2H, -CH=CHS-) j 7,48 (se IH, H d	335O5 178O8 1680, 1655s 1620, 1530, 1120, 1040, 940	IS)
	Jl Il N N		2)	3,61 (s, 6H8 >C(OCH3
		-CH3		3H, =NOCH3-) ι- 4,73
AJ			TCH2-CHC ) ; 5,38 (d
			7,16 usig)?,88-(2d9 J

CU O O cn ο *%. ο cn

Be ings- DSp.	R	-CH3	Stereo chemie	1) iR-Spektrum (KB«r) charakteristische Banden cm"" 2) NMR-Spektrum des -Protons-, 350 MHz, DMSO dfi,^in ppm,J in Hz
AK	f3 JL ο UH3	-CH	syn- land anti-Iso mere (Gemisch 50/50), Form E	1) 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940 2) S-YM- lson>e.r&6>i Form B • · 3,35 und 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH3 das Triazins) ; 3,66 und 3,90 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,87 (a, 3H, "NOCH3 ) j 5,18 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,82 (dd, J ·» 4u*d 9, IH, H in 7) ; 6,74 (a, IH, H ura zol ) ; 6,95Wk/7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,18 (a bfwi) 2H, -NH2) ; 9,64 (d, J - 9, IH, -CONH-). anti- Iscmer'&s, ...foY>Yv\ £ 3,35 "*d 3,48 (2a, 2 χ 311, 2 CH3 de^TrlazinS) ; 3,66 und 3,90 (2d, J » 18, 2H, -SCH2-) ; 3,98 (a, 3H, "HOCH3) ; 5,19 (d, J - 4, IH, H /V 6) ; 5,81 (dd, J - 4 ^^9, IH, H m 7) j 6,95 W 7,15 <2d, J - 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,09 (a brett, 2H, -NH, ) ; 9,48 (d, J- « 9, IH, -CONH-)
AL	Ϊ2Η5 H N	syn-Iso- neres, ΕΌπα Ε	1) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945 2) 1,25 (Jt, J - 7, 3H, -CH0CH, ) ; 3,71 ^i 3,88 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) i 3,8Oi>fe3,9O (masai/, 5H, -CH2CH3 und -OCH3 ) J 5,19 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,75 (dd, J - 4 und9, IH, H in 7) ; 6,77 (a, IH, H des ThIaZOlS) ; 7,10 (a bve-i^ 2H, -CH=CH-) ; 7,20 (a, 2H, -UH1) ; 9,62 (d, J - 9, IH, -CONH-)

KO

CO

CD

cn

CO CD

Be-

ygs·

AM

AN

AO

N N

N N

Stereochemie

syn-Isorneres, Form E,

-CH

neres, Form E

syn-Isoneres, 'orm E

DIRr&pekfcnjn (KBrJ charakteristische Banden cm^

2) NMR-Spektr.um des Protons 350 MHz, DMSO d_g/ e?in ppm,Ji.Hz

1) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700

2) 3,68 UHd 3,96 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,84 (a, 3H, =NOCH₃) ; 5,21 (d, J - 4, IH, H ./'/». 6) ; 5,80 (dd, J - 4 »te/9, IH, H μ 7) ; 6,73 (s, IH, H cfosThiazols) ; 7,18 & 7,22 (massiv, 4H, -NHj- uui -CH=CH-) ; 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-) ; 9,60 (s, IH, H des Thiadiazole)

1) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940

2) 3,83 (β, 3H, «=NOCH₃) ; 5,12 (d, J ■ 4, IH, H in 6) ; 5,76 (dd, J « 4uhc/9, IH, H ϊη 7) J 6,74 (b, IH, H des Thiazole) ; 6,95 (d, J » 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,02 (d, J ·= 16, IH, =CHS-) ; 7,18 (s breit, 2H, -NH₂ !hiazo 1 ) ; 7,48'(β brett, 2H, -NH₂ Thiadiazol ) ; 9,60 (d, J * 9, IH, -CONH-)

ϊ)2,57 (a, 3H₁-CH₃) j 3,65 «^3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,86 (a, 3H, -OCH₃) ; 5,23 (d, J =· 4, IH, H In 6) ; 5,82 (dd, J - 4 Uh4 9 IH, H in 7) ; 6,75 (a, IH, H das Thiazole) ; 7,04 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,36 (d, J - 16, IH, =CHS-) ; 9,63 (d, J - 9, IH,-CONH-)

cn

ο cn

Be zugs bsp»	R	e R	3	Sfeereo- · chamL® .	—1 ·.) IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm A NMR-Spektrüm des Protons 350 MHz, CDCl3^(An ppa, J inlfe
AP	N 1-CH3	syn-Iso- meres, Form E.	1) 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700 2.) 2,10 Ce, 3H, -CH3) ; 3,66 Wfci3,9O C2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (ß, 3H, =NOCH3) ; 5,19 Cd, IH, H 'm 6) j 5,78 (dd, IH, H If). 7) ; 6,74 (a, IH, H d&s ThimoUceirns); 7,0 (d, J - 16, IH, -CH=1CHS-) ; . 7,14 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) J 7,94 Ca, IH, H des OxaA?tKßrMSu) ; 9,72 Cd, J β 9, IH, -CONH-)

VO CTk

bsp	R	-CH	Stereo· chemie	D IR-Spektrum (KBr) Charakter istischeBanden cm 2) NMR-Spektrum des Protons 350 MHz# DMSO d^tf in ppm, J in Hz
AQ	-A"6"5 Ν—Ν	-CH3	• syn- Isome- res, Form E	1) 3400 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710, 695 2) 3,68 Moi 3,94 (2d, J » 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, ^NOCH3) ; 5,22 (d, IH, H in 6); 5,82 (dd, IH, H ifl 7) J 6,74 (β, IH, H da<r ThJttiaL- Ke*n*).. 7,10 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,18 (β, 2H, NH2), 7,26 (d, J " 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,83 (rat, 3H, Protonen ρ u.»d m vom -C6H5), 8,0 (d, J - 7., 2H,. ProiwetiÖ,"'-C6H5) ; 9,61 (d, J - 9, IH, -CONH-)
AR	(CH2)2N(CH3)2 Λ N N	-OE3	■ syn- I so- mere s Form·, E	Produkt erhalten als Formiat I) 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035 2) 2,70 (β, 6H, -N(CH3)2) ; 2,75 (t, J - 7, 2H, -CH2NC ) 5 3,85 Cs, 3H, =MOCH3) ί 3,95 (t, J - 7, 2H, -CH2CH2N(CH3)2) ; 5,16 (d, J- 4, IH, H itt 6) j 5,85 (dd, J « 4 WhDf 9, IH, H Γη 7) ; 6,74 (s8 IH, H des TMazoJS) ; 6,80 (d, J '" 16, IH, -CH=CHS-) j 6,90 (d, J = 16, IH, -CHS-) J 7,20 (s, 2H8 -NH3 ) j 9,63 (d,. J - 9, IH, -CONH-)
AS	H ,N-N τ-< CH2CH2OCOGH5	syn- ■ Iso meres , Form E	1)3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, " 1375, 1210, 1040, 950 2)2,0 (s, 3H, CH3CO2-) ; 3,63 0^3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH«,-) ; 3,85 (0, 3H, =NOCH3) ; 4.08 (*, J = 5, 2H.>NCH2CH2OCOCH3) ; 4,25 (t, J = 5, 2H, ^nCH2CH2OCOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, IH, H In 6) ; 5,78 (dd, J » W9, IH, H in 7) ; 6,73 (s, IH,'H des Thiazole) J 6,90 (d, J = Ί6, IH, -CH=CH-S-) ; 7,12 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,18 (s bfziti 2H, -NH2) ; 9,60 (s, J = 9, IH, -CONH-C7) ; 12,6 (s \>r&Lts IH, -N=C-OH TTriazin <).

AY

^NN

K NH

CH₂CON(CH₃

./-^NK

-Cr

CH₂CHOH-CHO.

-CH.

!tereo-

syn-Iso-

'orm E

syn-Iso-

Form E

.syn-Iscmeres,

Form E

^IRrSpektn.7!» - (KBr) charakteristische Banden cm ) NMR-Spekfrum des Proton s 350 MHz₇ DMSO d ,c/Ίη ppn_f JInHz'

18,

) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 166O₁ 1530, 1040, 945 ) 2,88uiwt3,O8 (2a, 2 χ 3Η, -CONCCH^) ; 3,611^^3,82 (2d, J 2H, -SCH₂-) j 3,85 (a, 3H, "NQCH₃) ; 4,80 (a braot, 2H, -CH₂ 5,21 (d, J β 4, IH, H in 6) ; 5;79 (dd_s J « 4 md9_t IH, H in 7) J 6,75 (s, IH, H Thlazol.) ; 6,88 und 7,10 (2d, J - 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s Wit, 2H, -NH₂) ; 9,60 (d, J - 9, IH, -CONH-C₇-) j 12,73 (a, IH, -N=C-OH ocfer'-NH-C- Trlazln )

) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945 ) 1,22 (C, J - 7, 3H, CH₃-CH₂-) ; 3,60 uM 3,85 (2d, J - 18, 2H, -3,85 (a, 3H, -OCH₃) ; 4,15 (q, J - 7, 2H, -OCH₂-CH₃) ; 4,66 (a, 2H, ^N-CH₂CO-) ; 5,18 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,77 (dd, J - 4 Wit/11., IH, H Im 7) J 6,72 (a, IH, H des Thlazols) J 6,87 (d, J =» 16, IH, -CH-CHS) 7,08 (d, J » 16, IH, -CH=CHS-) j 7,15 (a br ilk, 2H, -NH₂)) j 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-) j 12,80 (a, IH, =NNHCO- **!: -N-N=C-)

C-) OH

1) 34O5t 526Ο, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940, 70.O

Claims (13)

Patentansprüche N !1 —C - CO - S - R worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen: das Symbol R ist ausgewählt aus

1) Alkyl, L^-Amino-^-carboxy-äthyl, Phenyl,

2) Pyridyl-2, Pyridyl-3 oder Pyridyl-4 und deren N-Oxiden,

3) Pyrimidinyl-2; Pyridazinyl-3, substituiert in 6-Stellung durch einen Alkyl-, Methoxy-, Araino- oder Acylaminorast, und gegebenenfalls N-oxidiert oder Tetrazolo[4,5-b]pyrida^inyl-6,

4) 5f6-Dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung; 1,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triaEol-5-yl, substituiert in 1-Stellung

130050/057.2

a) durch einen Alkylrest, der nichtsubstituiert oder substituiert ist durch einen Alkoxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Thiazolidinyl-2-Rest,

b) durch einen Allylrest; 2,3-Dihydroxy-propylrest; 1,3-Dihydroxy-propyl-2-Rest; 3-Formyloxy-2-hydroxy-propylrest; 2,3-Bis-formyloxy-propylrest oder 1,3-Bis-formyloxy-propyl-2-Rest,

c) durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (dessen Acylteil durch einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest substituiert sein kann), Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Sulfoamino, Alkylsulfonylamino, SuIfamoylamino, Acylamino (dessen Acylteil gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido,

d) durch einen Rest einer der allgemeinen Formeln:

^oder _x

-CH₂-CHOH-CH^ _Λ<χ (III)

worin alk ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X^a und Y^a identisch sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und R^a einen Alkylrest bedeutet oder X^a und Y^a sind identisch oder voneinander verschieden und bedeuten Sauerstoff- oder Schwefelatome, und die Reste R^a bilden zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

e) durch einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest substituiert ist,

130050/057*

5) 1,4-Dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl j 1 -Alkyl-5,6-dioxo-1 _s 4,5,6~tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 2-Alkyl-5,6-dioxo~1 , 2,5 ^-tetrahydro-1 _f2_f4-triazin-3-yli

6) 1,3,4~Triazol-5-yl; 1,2,3-Triazol-5-yl oder 1-Alkyl-i,2,4-triazol-5-yl, nichtsubstituiert oder in 3-Stellung durch Alkyloxycarbonyl substituiert,

7) a) 1,3,4-Thiadiazol-5-yl» nichtsubstituiert oder substituiert durch Alkyl, Trifluormethyl, Alkyloxy, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Acylamino oder Acylaminoalkyl,

b) 1 ^^-Thiadiazol-S-yl, substituiert durch einen Alkyl- oder Alkyloxyrest,

8) a) 1,3,4-Oxadiazol~5-yl, nichtsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl», Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) Oxazolyl-2 oder 4-Alkyl-oxazolyl-2,

9) Tetrazolyl-5, nichtsubstituiert oder in 1-Stellung substituiert durch

a) einen nichtsubstituierten Alkylrest oder substituiert durch Alkyloxy, SuIfο, Carboxy oder Sulfamoyl,

b) einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino , Carboxyalkylamino, SuIfamoylamino, SuIfoamino, Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,

c) einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,

d) einen Phenyl-, 2,3-Dihydroxy-propyl-, 1,3-Dihydroxypropyl-2-; 3~Formyloxy-2-hydroxy-propyl-; 2,3-Bisformyloxypropyl- oder 1,3-Bisformyloxy-propyl-2-Rest, oder

e) einen Rest der allgemeinen Formel (II), worin R ein Wasserstoffatom ist, oder exWiRest der Formel (III);

das Symbol R° bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl-, Cyanomethylrest oder eine Schutzgruppe und das Symbol R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe,

wobei in der obigen Definition die Amino- oder Alkylaminogruppen, welche in bestimmten Resten R enthalten sind, geschützt sind und die Carboxy- oder Hydroxygruppen geschützt sein können und (wenn nichts anderes angegeben ist) die erwähnten Alkyl- oder Acylreste oder -teile geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; seine syn- und anti-Isomeren und deren Gemische, und wenn der Rest R eine Carboxy- oder Sulfogruppe enthält, seine Metallsalze und seine Additionssalze mit tertiären Stick- : stoffbasen.

2. Neuer Thioloester gemäß Anspruch 1, worin R⁰ eine Schutzgruppe, ausgewählt aus Trityl, Tetrahydropyranyl und 2-Methoxy-propyl-2- ist.

3. Neuer Thioloester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, falls R einen geschützten Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylrest enthält, die Schutzgruppe ausgewählt ist aus tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl oder Trifluoracetyl.

4. Neuer Thioloester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, falls R einen geschützten Carboxyrest enthält, die Schutzgruppe ausgewählt ist unter Methoxymethyl, tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl.

5. Neuer Thioloester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, falls R einen geschützten Hydroxyrest enthält, die Schutzgruppe ausgewählt ist unter Trityl, Tetrahydropyranyl und 2-Methoxy-propyl-2 und wenn R einen 2,3-Dihydroxyprcpylpder 1,3-Dihydroj^roEyl-2-Rest enthält, dieser Rest in Form eines 2,2-Di-

inethyldio:sDlanyl-4-inethylrestes oder 2,2-DimethyMioxan-5-ylrestes geschützt ist.

130050/0572

6. Neuer Thioloester gemäß Anspruch 1 * dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol R ausgewählt wird unter

1) gegebenenfalls N-oxidiertes Pyridyl-2,

2) Pyrimidinyl-2 oder Pyridazinyl-3, substituiert in 6-Stellung durch einen Methylrest und gegebenenfalls N-oxidiert,

3) 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

a) einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Dialkylcarbamoyl- oder Alkyloxycarbonylrest,

b) einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxy-propylrest,

c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (nichtsubstituiert oder substituiert durch Amino), Amino oder Acylamino (nichtsubstituiert oder durch Amino substituiert),

d) einen Rest der allgemeinen Formel (II) oder (III), worin alk Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, X^a und Y^a Sauerstoffatome bedeuten, R^a einen Alkylrest darstellt und R ein Wasserstoffatom bedeutet,

4) 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-"fcriazol-5-yl> substituiert in

1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert,

5) 1,4-Dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4~triazin-3-ylj 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl oder 2-Alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl,

6) 1-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-i,2,4-triazol-5-yl,

7) a) 1,3,4-niiadiazol-5-yl, nichtsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Amino-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkylrest,

8) a) 1,3,4-Oxadiazol—5-yl, substituiert durch einen Phenylrest,

b) 4~Alkyl-oxazolyl-2,

130050/0572

9) Tetrazolyl-5» substituiert in 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest

b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Dialkylamino, Acylamino, oder

c) einen Rest der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert;

das Symbol R° ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest darstellt, und das Symbol R¹ bedeutet einen Tritylrest, wobei die oben erwähnten Alkyl- oder Acylreste oder -teile (wenn nichts anderes angegeben ist) 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten und die Amino- oder Alkylaminogruppen durch einen tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sind und die Hydroxygruppen durch einen Trityl-, 2-Methoxy-propyl-2- oder 2,2-Dimethyl-dioxolan-4-yl-methyl-Rest geschützt sind, wenn es sich um den Schutz eines 2,3-Dihydroxy-propylrestes handelt; seine syn- und anti-Isomeren und deren Gemische.

7. Neuer Thioloester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R ausgewählt ist unter

1) 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

a) Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch tert.-Butyloxycarbonylamino oder Acylamino,oder

b) einen Rest der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert,

2) 2-Alkyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

3) i-Alkyl-tetrazolyl-5, R⁰ ist ein Methylrest und R' ist ein Tritylrest,

wobei die oben erwähnten Alkyl- und Acylreste und -teile (wenn nichts anderes angegeben ist) 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten; seine syn- und anti-Isomeren und deren Gemische .

130050/0572

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure (oder ein reaktionsfähiges Derivat der Säure) der allgemeinen Formel

C - COOH ■ it

HtOR⁰

[worin R⁰ wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei das Oxim vorher geschützt wurde, wenn R⁰ Wasserstoff bedeutet, und R" definiert ist wie R' in Anspruch 1, mit der Ausnahme der Bedeutung von Wasserstoff (oder ein Wasserstoffatom bedeuten Y wenn das reaktionsfähige Derivat das Säurechlorid ist) auf ein Thiol (frei oder im Zustand des Alkali- oder Erdalkalisalzes) der allgemeinen Formel

R-SH

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, einwirken läßt und daß man dann gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer tertiären organischen Stickstoffbase überführt, wenn R einen Carboxy- oder Sulforest enthält,

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der allgemeinen Formel

R"-HN

N U—C - COOH

in Form eines Derivats, ausgewählt aus Anhydrid, gemischtem Anhydrid, reaktionsfähigem Ester oder Säurechlorid, verwendet.

130050/0512

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Fortsei

C - COOH

einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

R«-NH.~

N-JL-C - COOZ

Il ;

V⁰ .

verwendet, worin R" wie R¹ in Anspruch 1 definiert ist, mit der Ausnahme der Bedeutung von Wasserstoff, R° wie in Anspruch 1 definiert ist, und Z ein Rest ist, ausgewählt unter Succinimido, 1-BenzotriazoIy1>4-Nitro-phenyl, 2,4-Dinitro-phenyl, Pentachlorphenyl oder Phthalimido.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R einen Carbamoyloxyalkyl- oder Acyloxyalkyl-Substituenten (dessen Acylteil gegebenenfalls durch einen geschützten Amino- oder Alkylaminorest oder durch einen Dialkylaminorest substituiert ist)

enthält, dadurch

gekennzeichnet, daß man einen Thioloester der allgemeinen Formel

IH ^S.

R¹NH

-C - COS — QO- alkOH η N

130050/0572

(worin R¹ und R⁰ eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben und (r)—alkOH ein Rest R, enthaltend einen Hydroxyalkylsubstituenten, ist) nach jeder Methode, welche
zur Erzielung eines Carbamate oder eines Esters aus einem
Alkohol bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls berührt wird, umwandelt und daß man dann gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung zum Carbamat durch Einwirkung von Chlorsulfonylisocyanat oder Trichloracetylisocyanat und anschließende Behandlung mit einer Base durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung durch Kondensation eines reaktionsfähigen Derivats der Säure in Gegenwart einer Stickstoffbase
oder eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt
wird.

130050/0572