DE3019462A1 - Neue 3-vinyl-cephalosporin-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

SC 4675 -9-

RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris

Neue 3-Vinyl-cephalosporin-derivate und Verfahren
zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 3-Vinyl-cephalosporin-derivate der
allgemeinen Formel

0=

COOR₂

-CH=CH-N_ (I)

und deren Herstellung.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) liegt in 2- oder 3-Bicyclooctenform (nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts) vor, wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Bicyclooctens die eis- oder trans-Stereoisomerie aufweist und
a) das Symbol R₁ einen Rest der allgemeinen Formel (II)

R₆-NH

\\ Η (ID

N ü-C-CO-

£/yiorin R₅ ein Wasserstoff atom, ein Alkyl-, Vinyl-, Cyanomethylrest oder eine Schutzgruppe, wie Trityl, Tetrahydropyranyl oder

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2-Methoxy-2-propyl ist und R, eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus t-Butoxycarbonyl, 2 ,2 ^-Trichloräthyloxycarbonyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl-

oder Trifluoracetyl, bedeutet^/, ein Benzhydryl-, Tritylrest, ein Acylrest der allgemeinen Formel

R₇-CO- (III)

/]/worin R- ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest /gegegenbenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest7 oder Phenylrest xstJJ, ein Rest der allgemeinen Formel

RgO CO- (IV)

/2worin R„ ein verzweigter unsubstituierterAlkylrest oder ein verzweigter oder gerader Alkylrest mit einem oder mehreren Substituenten /ausgewählt unter den Halogenatomen und den Cyano-, Trialkyl- -silyl-, Phenyl- und Phenyl substituiert (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder PhenylresteL7, Vinyl, Allyl oder Chinolyl darstellt/7, oder ein Nitrophenylthiorest ist,

oder worin R₁NH ersetzt ist durch einen Methyleniminorest, worin derMethylenrest substituiert ist durch eine Dialkylaminogruppe oder Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Methoxy- oder Nitroreste) und

das Symbol R₂ einen leicht auf enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel (V)

-CH-OCOR₁

f/yjorin R- ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest darstellt und

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10 einen Alkylrest oder Cyclohexylrest bedeutet^/ oder einen Methoxymethyl-/ t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl-oder p-Methoxybenzylrest darstellt, oder

b) das Symbol R₁ einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen/ Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Chlor- oder Bromatome, einen AcylresL der allgemeinen Formel

Q . . ... Ar-t-CO- (VI)

/Zworin jedes Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-_f 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-PyrroIyI-oder Phenylrest fgegebebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (mit ! bis 3 Kohlenstoffatomen) oder Alkyloxyreste (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen),von denen mindestens einer sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet/ darstellt/./, einen Acylrest der allgemeinen Formel

Ar-X- CH₂ - CO - (VII)

X Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Ar wie vorstehend definiert ist oder X Schwefel darstellt und Ar 4-Pyridyl be-

deutet/7,
einen Acylrest mit der allgemeinen Formel

Ar-CH-CO- (VIII)

/jßtorln Ar wie vorstehend definiert ist und B einen Aminorest geschützt /durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbony 1-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbony 1-, Trityl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe/ einen SuIfo-

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rest/ einen Hydroxyrest oder Carboxyrest /die gegebenenfalls geschützt sind durch Veresterung mit einer Alkansäure bzw. einem Alkohol (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)J darstelltZ7/ oder eine 5-Aminoadipoylgruppe /^Zworin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls durch ein Chloratom substituiert) und worin die Carboxylgruppe geschützt ist durch eine . ,Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl- (mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder liitrobenzylgruppeZ7/ darstellt/ oder worin R..NH- ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Öicarbonsäure und worin das Symbol R~ einen t-Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, t-Alkinylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzhydryl-,Succinimidomethyl- oder PhthalimidomethyIrest darstellt und die Symbole R., und R., die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest) oder Phenyl bedeuten,oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden, wobei die Alkyl- oder Acyl-teile oder -reste, die vorstehend genannt wurden (oder im nachstehenden noch genannt werden) (falls nicht anders aufgeführt) gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Es versteht sich auch, daß die 2- und 3-Bicycloocten- und/oder eis- und trans-Isomeren-gemische in den Rahmen der Erfindung fallen.

Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie mit E bezeichnet und die cis-Stereoisomerie rait Z.

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Es versteht sich übrigens auch, daß sich die -OR^-Gruppe des Restes der allgemeinen Formel (II) in einer der syn- oder antiStellungen finden kann und daß diese Isomeren und ihre Gemische ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.

Die syn-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:

UL-CO- ^(lIa)

Il

N-OR₅

Die anti-Form kann durch folgende Formel darstellt werden

Ύί

N ü-C-CO-

^R'^Ht ν \

(II b)

Il

R₅O-N

Unter den Bedeutungen, die vorstehend für R₁ angegeben wurden, können insbesondere genannt werden:

2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetyl 2-Methoxyimino-2-(2-t-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-acetyl 2-Trityloxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetyl 2-Tetrahydropyranyloxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetyl Trityl Formyl Acetyl Chloracetyl Trichloracetyl Phenylacetyl Phenoxyacetyl

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Benzoyl

t-Butoxycarbony1 2-Chlor-1 ,1 -dime thy lätho xycarbonyl 2,2/2-Trichloräthoxycarbonyl 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyläthoxycarbonyl 2-Cyano-1,1-dimethyläthoxycarbonyl 2-Trimethylbilyläthoxy-'-arbonyl Ben zyIoxyc arbony1 p-Methoxybenzyloxycarbonyl 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl p-Nitrobenzyloxycarbonyl Diphenylmethoxycarbonyl 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl Vinyloxycarbonyl " Allyloxycarbonyl 8-Chinolyloxycarbonyl . o-Nitrophenylthio p-Nitrophenylthio

Als Beispiele für die Methyleniminoreste können genannt werden:

Dimethylaminomethylenimino 3,4-Dimethoxybenzylidenimino 4-Nitrobenzylidenimino

1. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₃ und R. die vorstehenden Bedeutungen mit Ausnahme von Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, aufweisen, hergestellt werden durch Einwirken einer Verbindung, die gegebenenfalls in situ hergestellt wurde, mit der allgemeinen Formel

^Ku

(ix)

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R₃ und R. wie vorstehend definiert sind und R₁₁ und R' ,
die gleich oder verschieden sein können, entweder Gruppen der allgemeinen Formel

worin X₂ ein Sauerstoffatom darstellt und R₁- ein Alkyl- oder Phenylrest ist, bedeuten,

oder einer einen Rest der allgemeinen Formel (X) darstellt, worin
X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist und der andere eine Aminogruppe
der allgemeinen Formel

darstellt,worin R₁- und R₁ . wie R- und R. in der allgemeinen Formel (IX) definiert sind, oder worin jeder einen Rest der allgemeinen Formel (XI)darstellt7
auf ein Cephalosporin-derivat der allgemeinen Formel

R₁NH-¹ ' ' (XII)

COOR₂

worin R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, und dieses Derivat in der 3-Methyl-2- oder-3-bicyclooctenforin oder
der 3-MethylenbicycJootanform vorliegt.

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril, Dimethylacetamid oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln (Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, DimethyIformamid-Dimethy!acetamid, Dimethylformamid-Äther oder DimethyIformamid-Dioxan, die als Beispiele

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angegeben sind)bei einer Temperatur von 20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Wählt man eine Verbindung der allgemeinen Formel(IX), worin der Rest (XI) von -NR₃R. unterschiedlich ist, so ist es vorteilhaft, ein. derartiges Produkt so zu wählen_; daß das Amin HN R₁-R₁. flüchtiger ist als HN R-R₄₁

2. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₁ und R_ wie vorstehend definiert sind, und R und R., die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino darstellen, erhalten werden durch Transenaminierung ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel(I),worin R- und R. Alkylreste, vorzugsweise Methyl bedeuten.

.Die Reaktion erfolgt durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel

HN ^ (XIII)

(worin R₃ und R.die entsprechenden Bedeutungen aufweisen) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und man arbeitet unter analogen Bedingungen, wie sie vorstehend für die Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) auf ein Derivat der allgemeinen Formel(XII) beschrieben wurden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können hergestellt werden nach Methoden, beschrieben von H. Bredereck und Mitarb., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) und Chem. Ber. 106_, 3725 (1973) .

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XII), worin R₁

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einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, können dargestellt werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

(XIV)

/worin R₀ wie vorstehend definiert ist, wobei die Stellung der Doppelbindung wie für die Verbindung der allgemeinen Formel .(XII) definiert ist7 durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel

VvA

Y -I <^xv>

N j -C-COOH

/worin R₅ und R_fi wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme des Sauerstoffatoms für R₅J oder eines reaktiven Derivats dieser Säure, worauf gegebenenfalls die Schutzgruppe des Oxims abgespalten wird. Es versteht sich, daß die Säure der allgemeinen Formel (XV) in der syn-, anti-Foria oder in der Form von deren Gemischen jeweils zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) in der oyn-, anti-Form oder in der Form von deren Gemischen führt.

Im allgemeinen bewirkt man die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel (XV), deren saure Funktion frei ist, mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XIV) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Carbcdiimids (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), NN'-Carbonyldiimidazol oder 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin, bei einer Temperatur von -20 bis 40⁰C.

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Verwendet man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel (XV) , so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel

R„-NH

(XVI) l-fi-COOZ

—ίΙ

einzusetzen /Jyjoxln R_c und R, wie vorstehend definiert sind, Z einen Succinimido-, 1-Benzotriazolyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-4-Dinitrophenyl-, Pentachlorphenyl- oder Phthalimidorest darstellt77 oder einSäurehalogenid, beispielsweise das Säurechlorid einzusetzen.

Setzt man ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid ein (die in situ hergestellt werden können), so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid) oder einem Keton (beispielsweise Aceton),sowie Gemischen .^_er vorstehenden Lösungsmittel /in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie eines Epoxids (beispielsweise Propylenoxid) oder mit einer organischen stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder eines Trialkylamins (beispielsweise Triäthylamin)_7 oder in einem wäßrig-organischen Milieu in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von -40 bis +40⁰C.

Setzt man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel (XVI) ein, so arbeitet man im allgemeinen in Anwesenheit eines Trialkylamins (beispielsweise Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰C.

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Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XII) und (XIV), worin R- einen Rest der allgemeinen Formel (V) darstellt, können durch Verestern der entsprechenden Säure nach jeder an sich bekannten Verfahrensweise zur Herstellung eines Esters ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, erhalten werden.

Im allgemeinen läßt man ein Alkalisalz oder ein tertiäres Aminsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁NH-. ¹ ' ' ^!I (XVII)

COOH

worin R₁ wie vorstehend definiert ist, oder

^- A

H 1
² '■ (XVIII)

0=1

Ϊ00Η

/worin die Stellung der Doppelbindung wie für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XIV) definiert ist, und gegebenenfalls die AiPinfunktion des Restes R. geschützt ist7 auf ein Halogenid der allgemeinen Formel (XIX)

T^0COEl°

^R9

worin R_q und R_1n wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C, einwirken.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) können hergestellt werden nach der in der DE-PS 23 50 230 beschriebenen Verfahrensweise.

Die Einführung der Schutzgruppen R₁ und/oder R₂ der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)/ worin R₁ und R_ wie vorstehend unter (a) definiert sind /ausgenommen die Bedeutung eines Restes der allgemeinen Formel (II) für R₁ und eines Restes der allgemeinen Formel (V) für R„/ und Verbindungen der allgemeinen Formel (XIv)/ worin R„ wie vorstehend unter (a) definiert sind /mit der Ausnahme des Restes der allgemeinen Formel (V)J kann mit einem Cephalosporin der allgemeinen Formel (XIV), (XVII) bzw. (XVIII) erfolgen unter Anwendung der in den folgenden Referenzen beschriebenen Methoden:

- Wenn R₁ ein Tritylrest ist: In Analogie zur Verfahrensweise, beschrieben von J.C.Sheehan et al./ J. Amer. Chem. Soc. 84, 2983 (1962),

- wenn R₁ ein Formylrest ist: Nach J.C. Sheehan et al., J. Amer. Chem. Soc. £0, 1156 (1958),

- wenn R₁ Acetyl, Choracetyl, Trichloracetyl, Phenylacctyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl ist: Nach E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972),

- wenn R₁ ein t-Butoxycarbonylrest ist: Nach L. Moroder et al., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976),

- wenn R₁ 2,2,2-Trichlor-i,1-äthoxycarbonyl ist: Nach J. ügi et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) , 361 (1978),

-wenn R₁ 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chlor-1,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Cyano-1,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-

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äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl ist: Durch Einwirken eines Chlorformiats in wäßrigorganischem Milieu in Anwesenheit eines Älkalibicarbonats oder nach der BE-PS 788 885,

- wenn R₁ Diphenylmeti^oxycarbonyl ist: Durch Einwirken des entsprechenden Azidoformiats in wäßrig-organischem Milieu in Anwesenheit eines Älkalibicarbonats,

- wenn R- 2-(4-Biphenylyl) -isopropyloxycarbonyl ist: In Analogie zu der Methode, beschrieben in HeIv. Chim. Acta,5jW 924 (1968),

- wenn R₁ 8-Chinolyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist: Durch Einwirken des entsprechenden Carbonats in wäßrig-organischem basischen Milieu,

- wenn R₁ o-Nitrophenylthio oder p-Nitrophenylthio ist: In Analogie zur Methode von L. Zervas et al., J.Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (19G3),

- wenn R-NH ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino: In Analogie zur Methode, beschrieben von J.P. Fitt, J. Org. Chem. 42(15) , 2639 (1977) ,

- wenn R-NH ersetzt ist durch 4-Nitrobenzylidenimino oder 3,4-Dimethoxybenzylidenimino: Nach der Methode, beschrieben von

R.A. Sirestone, Tetrahedron Letters, 375 (1972),

- wenn R₂ Methoxymethyl ist: Nach S. Seki et al., Tetrahedron Letters, ^l / 29¹⁵

wenn R₃ t-Butyl ist: Nach R.J. Stedman, J. Med. Chem. 9^,444 (1966)

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- wenn R₂ Benzhydryl ist: Nach der NL-Patentanmeldung 73 03 263 -

- wenn R~ p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist: Nach R. R. Chauvette et al., J. Org. Chem. 38(17) , 2994 (1973).

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XII), worin R₁ und R₂ wie vorstehend unter (b) definiert sind, Können hergestellt werden durch Acylierung eines 7-Amino-cephalosporins der allgemeinen Formel (XIV) nach den in der ÜS-PS 4 065 620 beschriebenen Verfahren.

Die Säuren der allgemeinen Formel (XV) , worin R₅ Wasserstoff oder Alkyl ist, können nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) , worin R₁. ein Vinylrest ist, können hergestellt werden nach der in der BE-PS 869 079 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) , worin Rj. ein Cyanomethylrest ist,können hergestellt werden nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 2 812 625.

Die Säuren der allgemeinen Formel (XV), worin R₅ eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Schutz des Oxims einer derartigen Säure, worin R₁. Wasserstoff ist, nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Der Schutz erfolgt insbesondere durch Trityl- odcjr Tetrahydropyranylgruppen, die durch Acidolyse entfernt werden können, beispielsweise mit Trif luoressigsäure. Ameisensäure (wäßrig oder nicht) oder p-Tbluolsulfonsäure. Der Schutz kann auch durch die 2-Methoxy-2-propylgruppe bewirkt werden, die entfernt werden kann durch Anwendung der in der BE-PS 875 379. beschriebenen Verfahrensweise.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden als Zwi-

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schenprodukte für die Herstellung der 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel

(XX)

. j -CH=CH-SR

verwendet, worin
«φ das Symbol R ausgewählt ist aus folgenden Bedeutungen:

1) Alkyl, I<-2~Amino-2-carboxyäthyl oder Phenyl,

2) 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, die gegebenenfalls N-oxydiert sind,

3) 2-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl substituiert in 6-Stellung (mittels eines Alkyl-, Methoxy--, Amino- oder Acylaminorestes) und gegebenenfalls N-oxydiert oder Tetrazolo^4,5-b_7pyridazin-6-yl,

4) 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituiert

in 4-Stellung, 1,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl, die in 1-Stellung substuiert sind,

a) durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Thiazolidinyl-rest,

b) durch einen Allyl-, 2,3-Dihydroxy-propyl-, 1,3-Dihydroxy-2-propyl- oder 2-Formyl-2-hydroxyäthyl?y3-Foriny^^-hydroxy-propyl-, 2 ,3-Bisformyloxy-pronyI oder -\ , 3-Bisformyloxy-2-propylrest.

c) durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy/ (dessen Acylteil substituiert sein kann durch einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest), Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, SuIfamino, Alkylsulfonylamino, SuIfamoylamino, Acylamino, (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino, üreido,

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Alkylureido, Dialkylureido,

d) durch einen Rest entsprechend einer der allgemeinen Formeln

X^aR^a

^{(3KI a)}

-CH--CHOH-CH'' (XXI b)

ODER *

/OH
^oder -alk-CH^ _n (XXI c)

worin alk ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X^ und Y°t- gleich sind und Sauerstoff oder Schwefelatome darstellen und R⁰^ einen Alkylrest bedeutet, oder worin X und Y ^gleich oder verschieden sind und Sauerstoffatome und Schwefelatome darstellen und die Reste R miteinander einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, und R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

e) durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

5) 1,4-Dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-2-alkyi, 5,6-Dioxo-i,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl,

6) 1,3,4-Triazol-S-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl, oder 1-Alkyl-1,2,4-triazol-5-yl unsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch

A Iky Io xy c a r bony 1,

7) a) 1,3,4-Thiadiazol-5-yl unsubstituiert oder substituiert durch einen .Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-,Alkylthio-, Hydroxyalkylthiorest, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkyl· sulfonyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Carboxy, Carboxy alkyl, Amino, Al-

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kylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Acylamino oder Acylaminoalky1/

b) 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl- oder

AlkyIoxyrest,

8) a) 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminolalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl-aminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) 2-0xazolyl oder 4-Alky1-2-oxazolylrest,

9) 5-Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert in 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyloxy, Sulfo, Carboxy, Formyl oder Sulfamoyl,

b) einsn Alkyirest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, Sulfamoylamino, SuIfamino, Ureido, Alkylureido, oder Dialkylureido,

c) einen Alkyirest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,

d) einen Phenyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxy-2-propyl-

- 2-Formyl-2-hydroxyäthyl:- ; . 3-Fo:m^loxy-2-hydrcxypropyl-; 2,3-Bis- _oder -formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2-propyl-rest

e) einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) a),worin R ein Wasserstoff atom ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) b), wobei das Symbol R° einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, worin R₁- Wasserstoff .. _ Alkyl, Vinyl oder Cyanomethyl ist und R_fi ein Wasserstoffatom darstellt und das Symbol R°₂ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (V) darstellt, oder worin

ß?das Symbol R einen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, das Symbol R° wie R₁ vorstehend unter b) definiert ist oder ein Azidoacetyl-, Cyanoacetyl-rest oder einen Rest der allgemeinen Formel (VI) darstelllt, worin Ar Phenyl, substituiert /durch die Fluormethyl-, Cyano- oder Nitroreste , von denen mindestens einer in

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meta- oder para-Stellung substituiert ist7, oder ein Rest der allgemeinen Formel (VIII)./worin Ar wie vorstehend definiert ist und B Amino, Azido, Cyano oder Carbamoyl ist/ oder ein 2-(3-Sydnon)-alkanoylrest (dessen Alkanoylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder ein Rest der allgemeinen Formel (XXII)

N. ^

I JJ-(CH ) -CO-M W 2 m

worin η die Bedeutung von 0 oder 2 hat, ist und

das Symbol R°- wie Rp vorstehend unter b) definiert ist, oder

ein Wasserstoffatom darstellt.

Es versteht sich, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) der Substituent in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist und, falls R°₁ ein Rest der allgemeinen Formel (II) ist, dieser in den syn- oder anti-Formen vorliegen kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) liegen auch als Gemische dieser Isomeren vor.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) können erhalten v/erden aus Verbindungen der Formel (I) , wobei man wie folgt arbeitet:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁-NH- ¹ ' " (XXIII a)

^worin R₁ und R wie vorstehend definiert sind und die in der 3-(2-Oxoäthyl)-2-bicycloocten- oder 3-Oxoäthyliden-bicyclooctan-

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form vorliegen/ werden hergestellt durch Hydrolyse in saurem Milieu von einem Enamin der allgemeinen Formel (I) oder dem Gemisch seiner Isomeren.

Vorzugsweise hydrolysiert man ein Enamin der allgemeinen Formel (I); worin R₃ , R. einen Methylrest darstellen.

Man arbeitet im allgemeinen in einer organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure) oder anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure), in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in wäßrigem oder organischem Milieu/ bei einer Temperatur von -2O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, worauf man gegebenenfalls mit einer anorganischen Base (Alkalibicarbonat) oder organischen Base (tertiäres Amin oder Pyridin) behandelt.

Wenn man in organischem Milieu arbeitet, so führt man die Hydrolyse durch durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch.

Wenn man in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, ist es nicht notwendig, daß das Lösungsmittel mit der wäßrig-sauren Phase mischbar ist. Der Kontakt wird dann durch kräftiges Rühren erzielt.

Unter den verwendbaren Lösungsmitteln können chlorierte Lösungsmittel, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder die Alkohole genannt werden.

Es ist nicht absolut notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen:

Die Verbindungen der allgemeinert.Formel

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(XXIII b)

worin R₁ und R₀ wie vorstehend definiert sind und die in der 3-(2-Oxoäthyl)-2-bicyclooctenform oder 3-Oxoäthylidenbicyclooctanforra vorliegen, können erhalten werden durch Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIIl a) unter Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel

(XXIV)

CH ~ CH - R

COOR¹.

/worin R'.. wie vorstehend für R.. definiert ist und R' die R„ entsprechende Definition aufweist oder Wasserstoff darstellt oder worin R' _Λ ein Rest der allgemeine Formel (II) ist, worin R, Wasser-I b

stoff ist und R' v/ie R₂ unter a) definiert ist, oder Wasserstoff darstellt, wobei, falls η = 0 die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt und, falls η = 1 die Verbindung in der 2-Bicyclooctenform vorliegt, der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist und das Symbol R^₅ einen Rest der allgemeinen Formel

oder

^R'l5 " ^S02 ° R" - COO -

(XXV) (XXVI)

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worin R' einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-rest oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkyl- oder Nitrorest darstellt und R" ₅ wie für R₁₅ definiert ist, oder einen Acylmethyl-, 2-Acyläthyl-, 2-Acylpropyl-, Alkyloxycarbonylmethyl-, 2-Alkyloxycarbonyläthyl- oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest bedeutet/ können hergestellt werden durch ein Einwirken einer aktivierten Form einer Säure R' SO₃H oder R" COOH des Typs

(R	'i5	SO2	)2o	(XXVII)
R	I 15	S02	Hai	(XXVIII)
(R	Il 15	CO)	2°	(XXIX)
R	Il 15	CO	Hai	(XXX)

/wobei in diesen Formeln R' und R"-i₅ wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt7 auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIIl a) oder (XXIII b) oder auf ein Gemisch ihrer Isomeren, worauf gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen Sulfoxids folgt und gegebenenfalls Schutzgruppen von der Aminfunktion des Restes der allgemeinen Formel (II) und/oder gegebenenfalls von der sauren Funktion abgespalten werden, wenn man sine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) erhalten will, in der die Amin- und/oder Säurefunktionen frei sind.

Es versteht sich, daß, wenn R.. ein Rest der allgemeinen Formel (II) worin R₅ ein Wasserstoff atom darstellt ,ist,es notwendig ist_t daß das Oxim geschützt wird. Der Schutz und die Entfernung erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.

Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit einer tertiären Base des Typs

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worin X₁ , Y₁ und Z₁ AlKyl-oder Phenylreste darstellen und gegebenenfalls zwei davon einen Cyclus mit dem Stickstoffatom bilden/ an das sie gebunden sind (beispielsweise in Gegenwart von Triäthylamin oder von NN-Dimethylanilin), in einem organischen chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid)/in einem Ester (beispielsweise Äthylacetat)/ einem Äther (beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran) ,- in einem Amid (beispielsweise Dime thy lac et amid, Dimethylformamid) , in Acetonitril oder N-Methlypyrrolidon, oder direkt in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder arbeitet man in einem wäßrig-organischen Medium in Anwesenheit eines alkalischen Kondensütionsmittels (z.B. Akalibicarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur von -78⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktxonsgemisches.

Gegebenenfalls führt man die Reaktion unter Stickstoff durch.

Es ist nicht unbedingt notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXIII) a) und (XXIII) b) zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen.

Die Reduktion des S-Oxids kann unter den in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Gegebenenfalls können die Entfernung der Schutzgruppen der Aminfunktion des Restes der allgemeinen Formel (II) und der Säurefunktion gleichzeitig oder nacheinander durchgeführt werden.

Als Beispiele seien aufgeführt: 1 . Die Entfernung der Aminschutzgruppen erfolgt

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- wenn es sich um einen t-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formylrest handelt: Durch Behandeln in saurem Milieu. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei einer Temperatur von 0 bis 20⁰C arbeitet, oder verwendet man Wasser-freie und wäßrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in Aceton.oder Acetonitril bei*

des Reaktionsgemisches. Unter diesen Bedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form des Trifluoracetats, des Solvats mit Ameisensäure, des Dimethylsulfonats oder des p-Toluolsulfonats erhalten werden, aus der ρ>*»η dann die Aminfunktion

nach jeder an sich bekannten Methode zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze,ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, freisetzen kann. Man arbeitet insbesondere durch Kontakt mit einem Ionenaustauscherharz oder durch Einwirken einer organischen Base.

*einer Temperatur von 20⁰C bis zur Sückflußtemperatur

- wenn es sich um einen 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylrest handelt: Durch Reduktion (insbesondere Behandeln mit Zink in Essigsäure),

- wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Trichloracetylrest handelt: Durch Anwendung der in der FR-PS 2 243 199 beschriebenen Verfahrensweise ,

- wenn es sich um einen Benzyl-, Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest handelt: Durch katalytische Hydrierung,

- wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt: Durch Behandeln in basischem Milieu.

2. Die Entfernung der Schutzgruppen des Carboxyrestes erfolgt:

- wenn es sich um eine t-Butyl-, p-Methcxybenzyl- oder Benzhydrylgruppe handelt: Durch Behandeln in saurem Milieu unter den vorstehend zur Entfernung der Trity!schutzgruppe von der Aminogruppe

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beschriebenen Bedingungen. Im Falle des Benzhydrylrestes kann man in Anwesenheit von Anisol arbeiten.

- wenn es sich um eine Methoxymethylgruppe handelt: Durch Behandeln in verdünntem sauren Medium.

- wenn es sich um einep-Nitrobenzylgruppe handelt: Durch Reduktion (insbesondere mit Zink in Essigsäure oder Hydrogenolyse).

Es ist auch möglich/ die Verbindung der allgemeinen Formel

R", NH -

(XXXII) N $- CH = CH - R₁₅

C00R"₂

.herzustellen

ZZworin R₁,- und η wie vorstehend definiert sind,

wobei, falls η = 0 die Verbindung in der 2-oder 3-Bicycloocten-

form vorliegt und,

falls η = 1 die Verbindung in der 2-Bicyclooctenform vorliegt,

der Substituent an dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctans die E- oder Z-Stereoisomerie einnimmt, und R" darstellt:

aj einen Rest der allgemeinen Formel (II)/worin R, wie vorstehend unter a) definiert ist oder ein Wasserstoff atom darstellt), oder

b..) einen Azido acetyl-,· Cyanoacetylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel (VI), worin Ar Phenyl substituiert /durch Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitroreste, von denen mindestens einer sich in neta- oder para-Stellung befindet/ ist oder einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) /worin Ar wie vorstehend definiert ist und B Amino, Azido, Cyano oder Carbamoyl bedeutet? oder einen 2-(3-Sydnon)-alkanoylrest (dessen Alkanoylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder einen Rest der allgemeinen Formel

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darstellt

und R" die R„ oder R° entspredchenden Definitionen einnimmt,

wobei man in folgender Weise arbeitet:

Man stellt ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

(XXXIII)

her /worin R"?' ^R-i c ^unc^ ^{n w}i^e vorstehend definiert sind und die Stellung der Doppelbindung sowie die Konfiguration des Substituenten in 3-Stellung wie für die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) definiert sind/ durch Eliminieren des Restes R'..

oder gegebenenfalls gleichzeitiges Eliminieren der Reste R'.. und R' einer Verbindung der allgemeinen Forme! (xXIV) /worin R' wie R- vorstehend unter a) mit der Ausnahme eines Restes der allgemeinen Formel (II) definiert ist oder einen 5-Amino-adipoylrest bedeutet, dessen Amin- und Säurefunktionen geschützt sind, oder Reste der allgemeinen Formel (VI) oder (VII) wie für R₁ unter b) definiert und R'„ die entsprechendenDefinitionen aufweist/.

Die Eliminierung der Schutzgruppe R¹.. erfolgt nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Freisetzung einer Aminfunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.

Als Beispiele können folgende Methoden genannt werden:

- wenn R' Trityl, Benzhydryl, Trichloacetyl, Chloracetyl, t-Butoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-NitrobenzyIoxycarbonyl darstellt: Nach den vorstehend für die Freisetzung des Aminorestes aus der Verbindung der Formel (XXIVjbeschriebenen Methoden,

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- wenn R¹.. Formyl, 2-Chlor-1 ,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Cyano-1 , 1-dimethyläthoxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, o-Nitrophenylthio/ p~Nitrophenylthio darstellt und, wenn R¹ ..NH- ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino, 3,4-Dimethoxybenzylidenimino oder 4-Nitrobenzylidenimino: Durch Hydrolyse in saurem Milieu,

- wenn R¹.. 2,2,2-Trichloräthyl oder 2 ,2 ,2-Trichlor-1 ,1 -dimethyläthoxycarbonyl darstellt: Durch Behandeln mit Zink in Essigsäure,

- wenn R¹.. Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder geschütztes 5-Aminoadipoyl bedeutet: Nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode,

- wenn R¹.. Trimethylsilyläthoxycarbonyl darstellt: Nach der Methode beschrieben von H. Gerlach, HeIv. Chim.Acta £0, (8) , 3039 (1977),

- wenn R¹.. ρ-Nitrobenzyloxycarbonyl darstellt: Durch Hydrogenolyse in Anwesenheit von Palladium.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXII) werden schließlich hergestellt durch Einwirken einer Säure, dargestellt durch die allgemeine Formel

R¹^OH (XXXIV)

worin R" wie vorstehend definiert ist oder durch Einwirken eines reaktiven Derivats dieser Säure auf 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XXXIII) oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung, worauf gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen Oxids folgt und anschließend gegebenenfalls die Eliminierung von Schutzgruppen.

Man arbeitet in einer Analogie zur Methode,die vorstehend beschrieben wurde zur Erzielung, einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)

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und (XV)

oder nach den in der US-PS 4 065 620 beschriebenen Methoden.

Gegebenenfalls können die Reduktion des Oxids sowie die Eliminierung von Schutzgruppen von der Arainfunktion und der sauren Funktion unter den Bedingungen durchgeführt werden, die beschrieben wurden zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV).

I. Die 3-Thioviny!-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX)/ worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) enthält, können hergestellt werden durch Einwirken eines Thiols der allgemeinen Formel

R-SH

(XXXV)

(oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze), worin R, das wie vorstehend untere oder in ß mit der Ausnahme des Gehalts eines Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) definiert ist, gegebenenfalls geschützt ist, auf ein Cephalosporin-derivat (oder ein Gemisch der Isomeren) der allgemeinen Formel

R^f" -NH -

(XXXVI)

CH-R.

15

/worin η und R.- wie vorstehend definiert sind, R"'. wie R".. definiert ist oder die vorstehend wie für R₁ unter b) angegebenen Definitionen aufweist und R"' die Definition entsprechend R" oder R₂ hat/, worauf man das erhaltene Sulfoxid (wenn η = 1) reduziert und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet.

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WiIl man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) erhalten, worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, so setzt man ein Thiol der allgemeinen Formel (XXXV), worin R geschützt ist im Acetalzustand (wie für die allgemeine Formel XXI) a) und (XXI) b) definiert), ein.

Es versteht sich, daß,wenn der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXV) dazu geeignet ist, in die Reaktion einzugreifen, es bevorzugt ist, diese Gruppe zu schützen, nach jeder an sich bekannten bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert.

Wenn es sich um eine Amino- oder Alkylaminogruppe handelt, so erfolgt der Schutz mit einem Rest wie dem vorstehend definierten R_fi.

Wenn es sich um eine Carboxylgruppe handelt, so erfolgt der Schutz mit Methoxymethyl-, t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylrest.

Wenn es sich um Hydroxygruppen handelt, so erfolgt der Schutz mit Trityl-, Tetrahydropyranyl-, 2-Methoxy-2-propylresten oder, falls es sich um 2,3-Dihydroxypropyl- oder 1,3-Dihydroxy-2-propylreste handelt, im Zustand des cyclischen Acetals in der Form von 2,2-Dimethyl-4-dioxolanyl—methyl- oder 2,2-Dimethyl-5-dioxanvlresten.

Es versteht sich übrigens, daß, wenn der RestRder Verbindung der allgemeinen Formel (XXXV) einen Hydroxy-, SuIfο-, SuIfinyl- oder Sulfonylrest trägt, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVI) einzusetzen, worin η = O.

Es versteht sich auch, daß, wenn in der allgemeinen Formel (XXXVI) der Rest R"'.. einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, worin R- ein Wasserstoffatom ist, es bevorzugt ist, das Oxim unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zu schützen.

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Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXV) und (XXXVI) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base,wie eines Pyridins oder einer organischen tertiären Base der allgemeinen Formel (XXXI). Man verwendet beispielsweise Diisopropyläthylamin oder Diäthylphenylamin.

verwendet .-Wenn man ein Thiolsalz der allgemeinen Formel (XXXV) ¹^ so ist es nicht notwendig, in Anwesenheit einer organischen Base, wie vorstehend definiert, zu arbeiten.

Man arbeitet vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril oder einem Gemisch der vorstehenden Lösungsmittel.

Es ist auch möglich, in Anwesenheit von Alkalibicarbonaten in einem Lösungsmittel, wie vorstehend definiert, zu arbeiten, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser. Man arbeitet bei einer Temperatur von -20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches , wobei die gewählte Temperatur mit dem verwendeten Thiol variieren kann. In gleicher Weise kann, je nach dem verwendeten Thiol, die Reaktionszeit von 5 Minuten bis 48 Stunden variieren.

Gegebenenfalls arbeitet man ohne Stickstoff.

Vorzugsweise setzt man, wenn man ein 3-Bicycloocten der allgemeinen Formel (XXXVI), worin R"¹.. einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, ein derartiges Produkt ein, in dem R"'₂ ^von Wasserstoff unterschiedlich ist.

Die Reduktion des Oxids und die Eliminierung der Schutzgruppen des Amins, der Säure oder des Oxims erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.

Die Abspaltung der Schutzgruppen von den Hydroxygruppen erfolgt

~³⁸~

unter den vorstehend für die Schutzgruppen des Oxims beschriebenen Bedingungen, d.h.:

- durch Acidolyse,beispielsweise mit Trifluoressigsäure, wäßriger oder nicht-wäßriger Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, wenn es sich um den Trityl-, Tetrahydropyranyl-, 2,2-Dimethyl-4-dioxolanY J-"methyl- oder 2 ,2-Dimethyl·-5-dioxanylrest handelt. Wenn man wäßrige oder nicht-wäßrige Ameisensäure verwendet, so kann die Freisetzung der als cyclische? Acetal geschützten Hydroxylgruppen zumindest teilweise zu entsprechenden Ameisensäuremonooder -diestern führen,die gegebenenfalls chromabographisch getrennt werden.

-nach der in der BE-PS 875 37 9 beschriebenen Methode, wenn es sich

um den 2-Methoxy-2-propylrest handelt.

Die Entfernung dei Gruppen der·allgemeinen Formel (XXI) a) oder (XXI) b) (wenn man eine Verbindung dei allgemeinen Formel (XX) , worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest darstellt, erhalten will) erfolgt

- in Anwesenheit einer Sulfonsäure (beispielsweise Methansulfon— säure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril oder Aceton), gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie Aceton, Glyoxylsäure, Benzaldehydoder Brenztraubensäure bei einer Temperatur von 20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches,

oder, falls R ein 5,6-Dioxo-i,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylrest ist, durch Einwirken von wäßriger Ameisensäure (die vorzugsweise weniger als 10 %Wasser enthält) entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Siliciumdioxid oder durch ümacetalisierung in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie vorstehend definiert.

Die Thiole der allgemeinen Formel (XXXV), die in Form ihres Tautomeren eingesetzt werden, können hergestellt werden durch Anwendung einer der folgenden Methoden, je nach der Bedeutung des Restes R:

- wenn R ein 3-Pyridyl-rest ist: nach der Methode, beschrieben von H.M. Wuest und E.H. Sakal, J. Am. Chem.Soc. 7_3_, 1210 (1951)

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- wenn R ein 2-Oxid-3-pyridyl-rest ist: Nach der Methode, beschrieben von B. Blank et al., J. Me^.Chem. 1_7, 1065 (1974),

- wenn R ein 1-Oxid-4-pyridyl-rest ist: Nach der Methode, beschrieben von R.A.Y. Jones et al., J. Chem. Soc. 2937 (1960),

-wenn R ein3-Pyridaziiylrest ,substituiert durch Alkyl oder Methoxy und gegebenenfalls N-oxydiert ist: Nach der Methode,beschrieben in der BE-PS 787 635,

™*rest

-wenn R ein 3-Pyridazinyl, substituiert durch Amino und gegebenenfalls N-oxydiert: Nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 579 291,

-wenn R ein 3-Pyridazinyl-rest, substituiert durch Acylamino und gegebenenfalls N-oxydiert ist: Durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Kumagai und M. Bando, Nippon Kagaku, Zasshi, 84, 995 (1963) und von T. Horie und T. Ueda, Chem. Pharm. Bull. U_, 114 (1963)

- wenn R ein Tetrazolo/4 ,5-b_7pyridazin-6-yl-rest ist: Nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 804 251,

- wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, ist, substituiert in 4-Stellung oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-rsst, substituiert in 1-Stellung durch einen Rest

R' ausgewählt aus:

a) einem Allylrest, Alkylrest (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls selbst substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder«£Thiazolidinylrest) ,

b) einem 2,3-Dihydroxypropyl- oder 1,3-Dihydroxy-2-propyIrest (gegebenenfalls geschützt in Form des cyclischen Acetals)

c) einem Alkylrest ,/mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, selbst substi-

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tuiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Sulfamoylamino, Acylamino*, (gegebenenfalls substituiert), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alky lureido , Dialky iureido_71

d) einem Rest der allgemeinen Formel (XXI) a) oder (XXI) b)

e) einem Hydroxyiminoalkyl- oder AlkyloxyiminoalkyIrest:

wobei man ein Alkyloxalat auf ein Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel

R« NH CS NH-NH₂ (XXXV) a)

(worin R * wie vorstehend definiert ist) in Anwesenheit eines Alkalialkoholats beispielsweise Natriumäthylat oder -methylat,oder Kalium-t-butylat, durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.

Es nicht absolut notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen, (noch die geschützten Reste freizusetzen) um es für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) einzusetzen.

Das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel (XXXV) a) kann herge-

g stellt werden nach einer der Methoden, beschrieben von K.A. ~~ sen et al., Acta Chem. Scand. ^2_, 1 (1968) oder durch Anwendung der Methode, beschrieben von Y. Kazarov und J.Y. PotovskJi, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966) wobei sich es versteht, daß, wenn R* einen Aminorest enthält, letzterer geschützt ist.

Der Schutz des Aminorestes und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen. Man verwendet insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe, die durch saure Hydrolyse eliminiert wird.

- Wenn R ein 1,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Alkyl-, Allyl- oder AlkyloxyalkyIrest,

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durch einen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome), der selbst substituiert ist wie vorstehend unter a) definiert (mit Ausnahme

eines 2-Thiazolidinyl-rests), ist,

durch einen Rest, wie vorstehend unter c) definiert, oder durch einen Alkyloxyiminoalkylrest :

durch Anwendung einer der Methoden, beschrieben von M. Pesson

und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970):

- wenn R ein 1,3,4-Triazol-5-yl-rest substituiert in 1-Stellung durch 2-Thiazolidinyl-alkyl oder Hydroxyiminoalkylist:

durch Einwirken von Cysteamin oder Hydroxylamin auf ein 1-Dialkyloxyalkyl-5-mercapto-1,3,4-triazol, das erhalten werden kann nach der Methode, beschrieben von M: Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), ausgehend von einem 4-Dialkyloxyalkylthiosemicarbazid.

-wenn R ein 1,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch 2,3-Dihydroxypropyl oder 1,3-Dihydroxy-2-propyl (die gegebenenfalls in Form des cyclischen Acetals geschützt sind) ist oder einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) a) oder (XXI) b) darstellt:

durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Kanaoka.J.Pharm. Soc. Japan. 75_, 1149 (1955).

- wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-rest oder 1,3,4-Triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind, durch Acyloxyalkyl (gegebenenfalls substituiert): Durch Acylierung von 5,6-Dioxo-4-hydroxyalkyl-3-mercapto-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin, 2-Alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalky1-5-mercapto-1,3,4-triazol bzw. 1 -Hydroxy a Iky 1-5 -mercapto-1 ,3 ,4-triazol, von denen der Mercaptorest vorher geschützt wurde (beispielsweise gemäß CG. Kruse et al., Tet. Lett. 1725 (1976), nach jeglicher bekannten bzw. üblichenMethode zur Acylierung eines Alkohols, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen und anschließende Frei-

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setzung der Mercaptogruppe in saurem Milieu.

- wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1_/2,4-triazin3-yl-rest_/ substituiert in 4-Stellung oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder 1 ,3 ,4—Triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind, durch Aminoalkyl oder Alky!aminoalkyl ist: Durch Freisetzen der Aminfunktion der entsprechenden Verbindung, gegebenenfalls geschützt durch eine t.-ButoxycarbonyIgruppe.

-wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, ein 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder 1,3,4-Triazol-5-yl-rest, in der 1-Stellung durch SuIfaminoalkyl substituiert sind:

Ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert durch einent-Butoxycarbonylaminoalkylrest, in Analogie zu der Methode, beschrieben in der BE-PS 847 237.

-wenn R ein 1,4-Dialkyl-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl- oder ein Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylrest ist:
Nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode.

- wenn R ein 2-Alkyl-5,6-dioxo-i,2,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl- oder ein 1-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,4-triazol-5-yl-rest ist:

Nach der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, CR. Acad. Sei., Ser C, 267 25, ¹726 (1968).

- wenn R ein 1,2,3-Triazol-5-yl-rest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der FR-Patentanmeldung 2 215 942.

- wenn R ein 1,3,4-Triazol-5-yl-rest ist:

Nach der Methode, beschrieben von M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Jap. 75., 1149 (1955) .

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- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkyloxy,Alkylthio, Alky!sulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino ist:

Nach denMethoden, beschrieben, in der BE-PS 830 821.

- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-S-yl-rest, substituiert durch Hydroxy, Alkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyx: Nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 24 46 254.

- wenn R ein 1 ,3 ,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Carboxyalakylrest ist:

Durch Anwendung der Methode, beschrieben in der DE-OS 19 53 861.

- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-S-yl-rest, substituiert durch einen Trif luormethylrest:

Nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 21 62 575.

- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Carboxyrest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der JA-Patentanmeldung 77 48666.

- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Acylaniinoalkylrest ist:

Nach der Methode, beschrieben in JA-Patentanmeldung 76 80857.

- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Hydroxalkylthiorest ist:

Durch Anwendung der Methode, beschrieben von J. Nannini, Arz. Forsch. 22 (2), 343 (1977).

- wenn R ein 1,2,4-Thiadiazol-S-yl-rest, substituiert durch Alkyl oder Alkyloxy ist:

Nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 28 06 226 oder gemäß Chem. Ber. 90_, 184 (1957).

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- wenn R ein 1,3,4-oxadiazol-5-yl-rest ist, wie in der Definition der allgemeinen Formel (XX) unter 8 a) beschrieben: Durch Anwendung der Methode, beschrieben durch E. Hoggarth, J. Chem. Soc. 4811 (1952).

- wenn R ein 2-Oxazolyl- oder 4-Alkyl-2-oxazolyl-rest ist: Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode von C. Bradsher, J. Org. Chem. 32., 2079 (1967),

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest/ gegebenenfalls substituiert in 1-Stellung durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl ist:

Nach den Methoden, wie in der BE-PS 830 821 beschrieben.

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch Alkyloxyalkyl ist:

Durch Addition von Natriumazid an ein Isothiocyanatoalkyloxyalkyl, wobei man. in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, wie Äthanol, bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Das Isothiocyanatoalkyl-oxyalkyl kann erhalten werden durch Anwendung der Methode, beschrieben vonE. Schmidt et al., Chem. Ber. 73. 286 (1940) .

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylrest ist:

Nach der Methode der BE-PS 858 112.

-wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfoalkylrest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 856 498 oder von D.A. Berges et al., J. Het. Chem. 1_5, 981 (1978).

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminöalkylrest ist: Durch Anwendung der Methode beschrieben in der DE-OS 27 38 711.

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- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfamoylalkyl-_f Sulfamoylaminoalkyl- oder SuIfaminoalkylrest ist ζ

Nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 856 636.

Wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert durch einen Acylaminoalkyl-rest oder einen 1 ,3 ,4-Thiadia2;ol-5-yl-rei.--t, substituiert
durch Hydroxy ist:
Nach der Methode, beschrieben in der US-PS 4 117 123.

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Ureidoalkyl-, Alkylureidoalkyl- oder Dialkylureidoalkylrest ist:

Ausgehend von einer entsprechenden Verbindung,substituiert durch Aminoalkyl (deren Mercaptorest vorher geschützt wurde) durch
eine Behandlung mit einem Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem Dialkylcarbamoylchlorid und anschließender Freisetzung der Mercaptogruppe unter den Bedingungen der
BE-PS 847 237.

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest,substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylaminoalkylrest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 27 15 5 97.

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen 2,3-Dihydroxy-propyl-rest ist:

Nach der Methode, beschrieben in der US-PS 4 064 242.

- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen 1,3-Dihydroxy-2-propyl-rest ist:

Durch Addition von Natriumazid an ein 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-

5-yl-isothiocyanat (gefolgt gegebenenfalls von der Freisetzung der Hydroxygruppen.

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- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel (XXI) a) wie in der Definition ' der allgemeinen Formel (XX) unter 9 e beschrieben oder der allgemeinen Formel (XXI) b) oder ein Rest wie vorstehend unter 9 c für die allgemeine Formel (XX) beschrieben, ist, durch Einwirken von Natriumazid auf das entsprechende Isothiocyanat in Analogie zu der Methode, beschrieben von R.E. Orth, J. Phaiir.. Sei., 52^ (9), 909 (1963), wobei es sich versteht, daß, falls R einen Hydroxy- oder Hydroxyiminoalkylrest enthält, der Alkohol oder das Oxim gegebenenfalls geschützt wird, beispielsweise durch eine Tetrahydropyranylgruppe.
II.

Öie 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) snthält, können auch in folgender Weise hergestellt werden:

. Man läßt ein Thiol der allgemeinen Formel (XXXV) (oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze) auf eine Verbindung oder ein Gemisch aus Isomeren der Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) /wie für die Herstellung des 7-Amino-cephalosporins der /formel (ΧλΧΙΙΙ) beschrieben J. einwirken und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene Sulfoxid (wenn η = 1) und entfernt gegebenenfalls die Schutzgruppen von R zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXVII)

- CH = CH - SR

COORV

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worinn wie vorstehend definiert ist, R¹- tind R¹- wie vorstehend für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) beschrieben sind und R die entsprechenden Definitionen einnimmt.

Die Reaktion erfolgt unter den vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVI) und einem Thiol der allgemeinen Formel (XXXV) beschriebenen Bedingungen.

Es versteht sich/ daß der Rest R des Thiols gegebenenfalls, wie vorstehend beschrieben, geschützt ist und daß die Entfernung der Schutzgruppen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden kann. Vorzugsweise jedoch behält man die Schutzgruppen bis zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel (XX)

Man stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXVIII)

J-CH=CH-SR
COOR¹.

her, worin R, R'₂ und η wie vorstehend definiert sind, durch Entfernung des Restes R'^ von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVII) wie vorstehend definiert oder gegebenenfalls gleichzeitiges Entfernen der Schutzgruppen R¹- und R' von dieser Verbindung.

Man arbeitet vorteilhaft unter den vorstehend für die Herstellung dieser allgemeinen Formel (XXXIH) beschriebenen Bedingungen.

Man stellt dann das 3-Thiovinyl-cephalosporin der allgemeinen For-

030049/0828

mel (XX) her, worin R, R° und R° wie vorstehend definiert sind, durch Acylierung eines 7-Amino-cephalosporins der allgemeinen Formel (XXXVIII) mittels einer Säure, dargestellt durch die allgemeine Formel

R⁰.,-OH (XXXIX)

/worin R°₁ wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls geschützt ist, wenn es Reste trägt, die in die Reaktion eingreifen können/ oder eines reaktiven Derivats unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) beschriebenen Bedingungen und reduziert anschließend das erhaltene Oxid (wenn η = 1) und entfernt die Schutzgruppen.

Es versteht sich, daß

- die Amino- oder Alkylaminoreste, die in bestimmten Resten vorliegen, geschützt sein müssen und

- daß Carboxy hydroxy-, Formyl-oder Acylalkylreste' die-in den Resten R enthalten sind, geschützt sein können.

Der Schutz und die Entfernung der Schutz gruppen s_owie die Reduktion des Oxids erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen .

Es versteht sich auch, daß, wenn R einen Hydroxy-, Sulfo-, SuIfinyl- oder Sulfonylsubstituenten enthält, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) einzusetzen, worin n=0 ist.

III. Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) enthält, können auch erhalten werden durch Einwirken eines Thioesters

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3013462

der allgemeinen Formel

R" '-SR (XL)

worin R"¹.. wie vorstehend definiert ist und R wie vorstehend definiert ist ^wobei es sich versteht, daß, wenn R einen Amino- oder Alkylaminosubstituenten enthält, dieser geschützt ist; wenn er einen Hydroxy-oder Carboxylsubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist und,, wenn er einen Formyl - oder Acylalkylrest enthält, dieser geschützt ist im Zustand des Acetals der allgemeinen Formel (XXl) a) oder (XXI) b)2, auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XXXIII), gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen Sulfoxids ,wenn η = 1 und gegebenenfalls Eliminierung der Schutzgruppen.

Es versteht sich auch, daß die Reste R"'-, die eine Gruppe enthalten,die in dieReaktion eingreifen kann, vorher geschützt werden. Dies gilt auch für das Oxim, wenn R"' einen Rest der allgemeinen Formel (II) darstellt, worin R₅ ein Wasserstoffatom ist.

In gleicher Weise ist es für die vorstehend beschriebenen Verfahren bevorzugt, wenn R einen Hydroxy-, Sulfo-, Sulfinyl-oder SuI-fonylrest enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formol (XXXIII) einzusetzen, worin η = O.

Der Schutz und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend angegebenen Bedingungen.

Die Reaktion des Thiolesters mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XXXIII) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer Base,insbesondere in Anwesenheit eines Pyridins oder einer organischen tertiären Base der allgemeinen Formel (XXXI), insbesondere Triäthylamin, NN-Diisopropyl-N"äthylamin, Diäthylphenylamin oder N-Methylmorpholin.

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301946;

Vorteilhaft erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid) , einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan) ,_ einem chlorierten Losungsmittel (beispielsweise Chloroform, Hethylenchlorid),einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Es ist auch möglich, in Anwesenheit eines Alkalibicarbonate in einem der vorstehend beschriebenen Lösungsmittel, jedoch in Anwesenheit von Wasser zu arbeiten.

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls unter Stickstoff.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

Die Thio!ester der allgemeinen Formel (XL) können hergestellt werden durch Einwirken einer Säure oder eines reaktiven Derivats einer Säure der allgemeinen Formel

R"¹ -OH (XXXIX) a)

auf ein Thiol der allgemeinen Formel (XXXV) (oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz dieses Thiols) gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung von Schutzgruppen.

In der allgemeinen Formel (XXXIX) a) stellt R"' einen Rest der allgemeinen Formel (II) dar, worin R₅ sich von Wasserstoff unterscheidet oder ist auch wie R₁ unter b) definiert.

Es versteht sich, daß die Amino- oder Alkylaminosubstituenten von R"¹.. oder R geschützt sind, und daß die Hydroxy-oder Carboxylsubstituenten frei oder geschützt sind.

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ORIGINAL INSPECTED

Es versteht sich auch, daß der Rest R in der Form des Acetals geschützt ist, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstellen will,in der R einen Formylrest bedeutet.

Man arbeitet unter den vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) und einem reaktionsfähigen.Ester der allgemeinen Formel XVI beschriebenen Bedingungen. Will man eine Verbindung erhalten, in der R einen Carboxyl- oder Sulforest bedeutet, so ist es bevorzugt, ein reaktives Derivat der Säure R¹¹^OH auf das entsprechende Thiol einwirken zu lassen.

Will man einen Thiolester herstellen, in dem R"¹- ein Rest der allgemeinen Formel (II) wie vorstehend für R°₁ definiert ist, so kann man die t-Butoxycarbony!schutzgruppe des Aminothiazols entfernen durch Behandeln in saurem wasserfreien Milieu. In diesem Fall erhält man die Verbindung entweder im Zustand des Salzes oder im Zustand des Solvats mit der verwendeten Säure. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsaure und arbeitet bei 0 bis 20⁰C. Man kann die Trity!schutzgruppe des Oxims durch Acidolyse entfernen, beispielsweise mit wasserfreier Trifluoressigsäure.

Gegebenenfalls bewirkt man die Entfernung der Trity!schutzgruppe von einem Hydroxy- oder Thiolestersubstituenten unter den vorstehend für die Freisetzung des Oxims beschriebenen Bedingungen.

Es ist vorteilhaft, die Schutzgruppen nur nach der Reaktion des Thio!esters mit dem 7-Amino-cephalosporin zu entfernen.

IV. Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R° ein Rest der allgemeinen Formel (II) wie vorstehend definiert ist, ausgenommen, daß R₁- einen Vinylrest darstellt und R keinen Substituenten de" allgemeinen Formel (XXVII) c) enthält,

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können erhalten werden durch folgende Arbeitsweisen:

1.) a) Man läßt ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel

HaI-CH₂CO-C- COHaI' l

worin Hai und Hai¹ Chlor- oder Bromatome sind und R'₅ ein Alkyl- oder Cyanomethylrest ist, auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XXXVIII) einwirken und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene Sulfoxid (wenn η = 1) und entfernt die Schutzgruppen.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem wäßrig-organischen Lösungsmittelmilieu, beispielsweise Wasser-Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan),Wasser-Keton (Aceton) oder Wasser-chloriertes Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid) in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels , wie eines Alkalibicarbonats(beispielsweise Natriumbicarbonat) bei einer Temperatur von -40 bis +40⁰C.

Es ist auch möglich, in Analogie zu der in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode zu arbeiten.

Es versteht sich, daß, wenn der Rest R des 7-Amino-cephalosporins einen Amino- oder Alkylaminorest enthält, dieser geschützt ist und wenn der Rest R einen Hydroxy-, Carboxyl-, Formyl- oder Acylalkylrest enthält, letzterer frei oder geschützt ist.

Der Schutz und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

b) oder nitrosiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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HaI-CH, CO CH, CONH-, / \

N J

I iXLII)

O=J N J -CH=CH -SR

COOB'

worin R, R' , Hal und η wie vorstehend definiert sind, in Analogie zu der Methode, beschrieben in der FR-Patentanmeldung 2 399 418, worauf man gegebenenfalls das Sulfoxid reduziert und die Schutzgruppen entfernt.

Es versteht sich, daß, wenn der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel (XLII) einen Amino-, Alkylamino- oder Formylrest
enthält, dieser geschützt ist und der Rest R einen Hydroxy-,
Carboxyl- oder Acylalkylsubstituenten enthält, dieser frei oder
geschützt ist.

2.) Man läßt dann einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel

R'NH-CS-NH, (XLIII)
worin R¹, wie R_r definiert ist mit der Ausnahme von Chloracetyl

O O

oder Trichloracetyl oder ein Wasserstoffatom darstellt) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂CO C-CONH-..

N III (XLIV)

erhalten, wie vorstehend unter a) und b) beschrieben, worin Rr/

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unter IV R,R'₂ und η wie vorstehend definiert?,, öind und Hai ein Chlor- oder

Bromatom darstellt, einwirken, worauf gegebenenfalls die Reduktion des Sulfoxide und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt.

Man arbeitet im allgemeinen in einem wäßrigen, organischen, wäßrigorganischen Milieu, beispielsweise in Lösungsmitteln oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie Alkohole (Metnanol, Äthanol), Ketone (Aceton) , chlorierte Lösungsmittel (Chloroform, Äthylenchlorid), Nitrile (Acetonitril), Amide (Dimethylformamid, Dimetylacetamid), Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester (Äthylacetat) oder Säuren (Essigsäure, -Ameisensäure), in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Carbonate, saure Carbonate von Alkalimetallen, Salze von Carbonsäuren und Alkalimetallen (Natriumforiniat, Natriumacetat) oder tertiäre Amine (Triethylamin, Trimethylamin oder Pyridin), bei einer Temperatur von -30 bis 60⁰C.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) erhalten, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält, so kann dieser Rest im Acetalzustand,in Form eines Restes der allgemeinen Formel (XXI) a) oder (XXI) b) wie vorstehend definiert, geschützt sein.

Die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XLI) können erhalten werden durch Halogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CO-C-COHaI¹

3 ¥ (XLV)

worin R¹^ und Hal¹ wie vorstehend definiert sind, nach jeder an sich bekannten bzw. üblichen Methode zur Herstellung von Halogenderivaten, die den Rest des Moleküls nicht verändern.

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WiIl man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XLI) erhalten, worin Hai ein Bromatom darstellt, läßt man Brom in Anwesenheit eines Katalysators einwirken, entweder eines sauren Katalyators, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, die Sulfonsäuren, (Methansulfonsäure, wasserfreie p-Toluolsulfonsäure oder BenzolsulfonsSure oder in Anwesenheit von Ultraviolettlicht.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XLI) erhalten, worin Hai ein Chloratom ist, so läßt man Chlor in Anwesenheit eines Katalysators, wie vorstehend beschrieben, oder Sulfurylchlorid einwirken.

Die Halogenierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie den chlorierten Lösungsmitteln (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder Trichlorätban. oder den Äthern(beispielsweise Äthyläther oder Dioxan) oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von -40⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XLV) können hergestellt werden, ausgehend von entsprechenden Estern, analog der in der FR-Patentanmeldung 2 414 508 beschriebenen Methode.

Die Ester können selbst hergestellt werden durch Anwendung der von R. Bucourt et al., Tetrahedron ' ' J34, 2233 (1978) be

schriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XLII) können hergestellt

werden, ausgehend von einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen

Formel (XXXVIII) durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-COCH-CO Hal (XLVI)

worin Hai wie vorstehend definiert ist (die in situ gebildet wer-

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den kann), wobei man unter den vorstehend für die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (XLI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXVIII) beschriebenen Bedingungen oder in Analogie nach der in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode arbeitet.

V. Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R einen 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in 4-Stellung oder einen 1 ,3,4--Triazol-5~yl·- oder 2-Alkyloxycarbonyl-1 ,3 ,4-triazol-5-yl-rest .- die in 1 --Stellung_

. , durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine ^v Carbamovl- oder Acyloxygruppe (deren AcylteiJe gegeber nenfalls substituiert ist durch einen Amino # Alkylamino-/ oder Dialkylaminorest) substituiert sind, darstellt und R° und R% die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um funktionelle Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel (XX) handelt, worin R ein - (r)-alk'-OH-rest ist, ausgewählt aus 5,6-Dioxo-4-hydroxyalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-, 1-Hydroxyalkyl-1,3,4~triazol-5-yl-oder 2-Alkyloxycarbonyl-1 -hydroxyalkyl-1 _f3,4-triazol-5-yl 'und R° und R", wie vorstehend definiert

sind, können hergestellt werden,ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX)'

R,-NH S ⁶ \/\

Y Ii

K I -C-COiIH-.

Il

^0R5 T &lk '-0H

worin R_c, R,, R' , (Rj -alk'-OH und η wie vorstehend definiert sind, nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Herstellung

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BAD ORIGINAL

eines Esters oder Carbamats, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen, worauf gegebenenfalls die Reduktion eines erhaltenen Sulfoxids und die Entfernung von Schutzgruppen folgt.

Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur von -5 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere durch Kondensation des Säureanhydrids (oder eines anderen reaktiven Derivats, beispielsweise des Halogenids) in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran) , einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) , oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit einer stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin oder eines Trialkylamins (Triäthylamin) oder eines alkalischen Kondensationsmittels (beispielsweise Natriumcarbonat), worauf gegebenenfalls die Reduktion eines erhaltenen S-Oxids und die Entfernung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Methoden erfolgt.

Die Herstellung des Carbamats erfolgt nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man arbeitet insbesondere durch Einwirken von Chlorsulfonyl- oder Trichloracetylisocyanat in einem organischen inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von -80 bis 20⁰C und entfernt die Schutzgruppen.

VT . Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R einen 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in der 4-Stellung oder einen 1,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-rest, die in "l-Stellung substituiert sind, durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine SuIfamino-, Alkylsulfonylamino-,Sulfamoylamino-, Acylamino- (deren Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dial-

kylamino), AlkyIoxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe/ oder einen 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest,substituiert durch einen Acylamino- oder AcylaminoalkyIrest darstellt, oder einen 1_/3_/4-Oxadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest bedeutet, oder ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist durch eine Acjlamino-, Sulfamoylamino-, SuIfamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe, darstellt und R° und R° die entsprechenden Definitionen aufweisen ,bei denen es sich jeweils um funktionelle Derivate des ihnen entsprechenden Amins handelt,können erhalten werden,ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R,NH S

6 y

N Ij-C-CONH- -Υ

CONH- A ÖD"

» ο-

COOR¹.

worin R_n, R^, R'_o und η wie vorstehend definiert sind, und

Δ 5 6 2
: NH₂ einen 5,6-Dioxo-i,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl-

rest, substituiert in der 4-Stellung, einen 1 ,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-rest, die substituiert sind in der 1-Stellung, durch Aminoalkyl, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 1,3,4-Thiadiazol-5-ylrest, substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest, oder 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Aminoalkylrest, oder einen 5-Tetrazolylrest,substituiert in 1-Stellung durch einen Aminoalkylrest, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, nach jeder an sich bekannten Methode zur Bildung einer Amid-, SuIfamid-, Carbamat- oder Harnstoffunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, worauf man gegebenenfalls ein Sulfoxid reduziert und Schutzgruppen abspaltet.

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Es versteht sich/ daß die Verbindungen, die eine SuIfo-, SuIfonyl- oder Sulfamoylgruppe enthalten, vorzugsweise hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX)", worin η = O.

Darüberhinaus ist es, falls man eine Verbindung herstellen will, deren Rest R eine Auiino- oder Hydroxygruppe enthält, notwendig, diese Reste in dem verwendeten Reagens zu schützen. In gleicher Weise ist es notwendig, wenn R_ ein Wasserstoffatom darstellt, das Oxim zu schützen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) darstellen, worin der Rest R einen AlkyIsulfonylamino-, SuIfamoylamino-, Acylamino- (substituiert oder nicht), Alkyloxycarbonylamino- oder Dialkylureidorest darstellt, so erfolgt die Reaktion

vorteilhaft durch Einwirken des Chlorsulfonylderivats, des Säurechlorids, des Chlorformiats bzw. des entsprechenden Dialkylcarbamoylchlorids unter den vorstehend für die Reaktion des Säurechlorids der allgemeinen Formel (XV) mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel (XIV) beschriebenen Bedingungen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstellen, worin der Rest R einen SuIf amino-, Alky Is ulfony lamino- oder Acylamino- (substituiert oder nicht) substituenten enthält, so kann man die Reaktion mittels des entsprechenden Säureanhydrids bewirken, unter den vorstehend für die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in Form des Anhydris beschriebenen Bedingungen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstellen, worin R einen Acylamino (substituiert oder nicht)-rest enthält, so ist es auch möglich, die entsprechende Säure unter den vorstehend für die Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (XV) beschriebenen Arbeitsbedingungen zur Reaktion zu bringen.

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Wi11 man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) erhalten, worin R einen Ureido- oder Alkylureidorest darstellt, so läßt man ein Alkaliisocyanat bzw. ein Alkylisocyanat auf die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XX)" in wäßrig-organischem oder organischem Milieu (beispielsweise in Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -20 bis 6O⁰C einwirken.

Die Reduktion und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

VII. Die 3-Thiovinyl-cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (XX) worin R einen 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,Z,4-triazin-3-yl-rest/Substituiert in 4-Stellung, oder einen 1,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind, durch einen 2-Thiazolidinyl-alkylrest, durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) c) oder durch einen Hydroxyi .iiino alkyl- oder Alky Io xy imino alkyl- rest, dessen Ininoalkylteil 1 bis 5 Kohlen stoff atome enthält, oder einen 5-TetrazoIylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder AlkyIoxyiminoalkylrest, dessenIminoalkylteil" ΐ bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, und R°. und R°„ die entsprechendenDefinitionen aufweisen, wobei es sich um Additionsderivate der Verbindung der allgemeinen Formel (XX) handelt, worin R einer der vorstehend genannten Heterocyclen ist, substituiert durch einen Formylalkylrest (oder seine Hydratform), können hergestellt werden,ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R'₆-NH .S

(XX)"¹

-CH=CH-S-rRl-alk¹CHO

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worin R_c und R' wie vorstehend definiert sind und R' wie R,. definiert ist oder ein Wassers to ff atom darstellt und -Lju-alk ¹CHO
einen 5,6-Dioxo-4-formylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-/ 1-Formylalkyl-i₇3,4-triazol-5-yl-, 2-Alkyloxycarbony1-1-formyIaI-kyl-, 1,3,4-Triazol-5-yl- oder 1-Formylalkyl-5-tetrazolyl-5-yl-rest darstellt/ durch Addition von Cysteamin, einem Alkohol, Hydroxylamin bzw. einem Alkyloxyamin nach den bekannten bzw. üblichen Methoden zur Bildung von Additionsderivaten von carbonylierten Funktionen/ worauf man gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches.

Die organischen Lösungsmittel werden ausgewählt in Funktion der
Löslichkeit der Produkte. Wenn man eine Verbindung der allgemeinen

Formel (XX)"'einsetzt, worin R¹, und R'_ sich von Wasserstoff ϋΠ-Ο Δ

terscheiden, verwendet man vorzugsweise Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Alkohole/ Ketone. Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX)"' einsetzt, worin R'g und R¹, Wasserstoff atome" sind, so arbeitet man vorteilhaft in Lösungsmitteln/ wie Pyridin, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) herstellen
will, worin der Rest R einen Substituenten der allgemeinen Formel (XXI) c) darstellt, so arbeitet man mit saurem Milieu.

cnnfU9/0828

VIII.' Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel (XX), worin R°₂ einen Rest der allgemeinen Formel (V) darstellt, worin Rg und R₁₀ wie vorstehend definiert sind, können erhalten werden durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX), worin R°. ein Wasserstoffatom darstellt und dessen Aminfunktion vorher geschützt wurde, nach jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Resc des Moleküls anzugreifen.

Man arbeitet insbesondere unter den vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormel (XII) und (XIV), worin R₂ ein Rest der allgemeinen Formel (V) ist, beschriebenen Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVl), (XXXVII), (XXXVIII), (XLII) oder (XLIV), worin η = 1 können hergestellt werden durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen, worin η = O nach der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formeln(I), (XX),XXII (XXIII), (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XL), (XLI), (XLII), (XLIV) oder (XLV) können durch Chromatographie

oder Kristallisation getrennt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgeiaeinenFormel (XX) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XX), wie unter cO definiert, wie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften auf. Sie besitzen eine beträchtliche Wirksamkeit in vitro und in vivo gegenüber Gram-positiven and Gram-negativen Keimen.

In vitro erwiesen sie sich aktiv bei einer Konzentration von 0,5

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bis 1'5 μ9/οπι gegenüber Stämmen von Staphylokokken, die gegenüber Penicillin G empfindlich sind (Staphylococcusareus Smith) , bei einer Konzentration von 1 bis 30 \ig/cm gegenüber Stämmen von Staphylokokken/ die resistent gegenüber Penicillin G (Staphylococcus areus MB9) sind, bei einer Konzentration von 0,001 bis 1 Aig/cm gegenüber Escherichia coli, Stamm Monod und bei einer Konzentration von 0,06 bis 30 μg/cm gegenüber Klebsieila pneumoniae. Darüberhinaus haben sich bestimmte bei einer Konzentration von 0,01 bis 30 yug/cm als aktiv gegenüber Proteus morganii und bei

einer Konzentration von 0,1 bis 30 μg/cm gegenüber Enterobacter aerogenes erwiesen..

In vivo erwiesen sie sich als aktiv gegenüber experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus areus Smith (empfindlich gegenüber Penicillin G) bei einer Dosis von 0,2 bis bis 15 mg/kg pro Tag auf subcutanem Wege und gegenüber Escherichia coli (Stamm Monod) bei Dosierungen von 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag auf subcutanem Wege.

übrigens liagt die DL₁. ~ der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) bei 1,5 g/kg bis zu Dosierungen über 2,5 g/kg pro Tag auf subcutanem Wege bei der Maus.

Die Cephalosporin-derivate der allgemeinen Formel (XX), wie in ß) definiert, werden wegen ihrer antibakteriellen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotischen Verbindungen in der US-PS 4 065 620 beschrieben.

Besonders interessant sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₁ wie vorstehend unter a) definiert ist,oder einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) darstellt oder R..NH- ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäure, wie unter b) definiert und R~ die entsprechende Bedeutung hat und die Symbole R, und R. Alkylreste sind, oder zusammen mit dem S ticks to ff at Oiü

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30T9462

an das sie gebunden sind/ einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist', bilden.

Und unter diesen Verbindungen bevorzugt man insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin:

a) das Symbol R₁ ein Rest der allgemeinen Formel (II) ist (worin R_ ein Alkyl- oder Vinylrest ist und R_g ein Tritylrest ist), ein Tritylrest, ein Acylrest der allgemeinen Formel (III) /worin R_ ein Alkylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest) oder Phenylrest ist// ein Rest der allgemeinen Formel (IV) /worin R„ ein unsubstituierter verzweigter Alkylrest oder ein verzweigter oder gerader Alkylrest, der substituiert ist durch eine Phenylgruppe oder Nitrophenylgruppe ist7, wobei das Symbol R„ einen Pivaloyloxymethyl-, Benzhydryl- oder p-Nitrobenzylrest darstellt, oder

b) das Symbol R₁ einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) darstellt, worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Aminorest, geschützt durch eine Alkyloxycarbonylgruppe, oder R₁NH- bedeutet einen Phthalimidorest,und das Symbol R» einen Benzhydryl-oder Nitro-

benzylrest darstellt,

und die Symbole R und R₄ Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinorest bilden und insbesondere folgende Verbindungen:

2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylami-

novinyl)-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o/oct-2-en, E-Form

2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo—7-trityl-

amino-5-thia-1 -aza-bicyclo£4 .2 . 07oct-2-en, E-Form

2-Benzhydryloxycarbonyl-3- (2-dimethylaminovinyl) -δ-οχο-7-phenyl-

acetamido-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en, E-Form

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2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2-methoxyimino-2-(2'-txityLamino-4-thiazolyl)-acetamido/-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/oct-2-en, Form E, syn-Isomeres.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

In den Beispielen werden die Verbindungen nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts bezeichnet. Es versteht sich, daß sämtliche erfindungsgemäßen Produkte die durch dj e vorliegende allgemeine Teilformel angegebene Stereoch_emie aufweisen:

-ΗΝ* O=

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,45 g Kalium-t-butylat in 20 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff tropfenweise während 1 Minute 0,85 g Ν,Ν,Ν'-Tetrainethylformamidinium-methylsulfat. Das Reaktionsgemisch wird 35 Minuten bei 25⁰C gerührt und anschließend unter Rückfluß erwärmt. Man fügt während 2 Minuten eine Lösung von 0,96 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-T-t-butoxycarbonylamino-S-methyl-S-oxo-S-thia-iaza-bicyclo/_4.2 .Q/octen-2-en in 20 cm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid zu und hält anschließend während 5 Minuten unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird in 250 cm Äthylacetat gegossen. Die organische Lösung wird mit 2 χ 100 cm destilliertem Wasser und 2 χ 1OO cm einer wäßrigen halbgesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem

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Druck (26,6 mbar, bzw. 20 mm Hg) bei 30⁰C erhält man 1,05 g eine orangefarbene Meringe.

Rf = 0,29 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte, Eluiermittel Cyclohexan .:Äthylacetat (5 0-5 0 Vol.)_/₄

Uie Untersuchung des Infrarotspektrums und des ^NMR-Protonenspejctrums zeigt, daß es sich hauptsächlich um 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/,4 .2 . 0/oct-2-en (E-Förm) handelt.

Im Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600.

Sichtbares UV-Spektrum - Äthanol . Amax =390 nm £ = 29000 (C = 2♦ 10~⁵ m)

Massenspektrum: Molekularpeak 5 35; charakteristische Fragmente: m/e = 378 und 379 (Bruch des ß-Lactams)

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, (T in ppm, J in Hz) 1,48 (s, (CH₃) ₃C-O-CO-, 9H); 2,89 (s, (CH₃J₃N-, 6H); 3,17 (AB, J= 14, -S CH₂-Cephem, 2H); 5,C2 (d, J = 4Hin 6, 1H); 5,27 (dd, J = 4 und 9) H in 7, 1 H); 5,60 (d, J = 9, -OCONH, 1H); 6,71 (d, J =14,-CH=CH-N-, 1H)I 6,49 (d, J =14,-CH=CH-NiT , 1 H) ; 6,95 (s, -CH(CgH₅)₂, 1H); 7,2 bis 7,5 (Massiv, aromatisch, 10 H).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/3.2.o7oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 188,6 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-o_xo-3-thia-1-aza-bicyclo^4-2.o7oct-2-en in 21O0 cm³ Ace-

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tonitril tropft man während 45 Minuten bei einer Temperatur von 25 bis 30⁰C eine Lösung von 116,5 g Dipheny!diazomethan in 800 cm Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei einer Temperatur von 22⁰C gerührt und anschließend unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40°C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 2 1 Äthylacetat gelöst und die Lösung wird

zu 700 cm 2N-Chlorwass ers tof f säure und anschließend zu 700 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 700 cm" einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und schließlich unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 4O⁰C konzentriert.Der Rückstand wird in 600 cm siedendem Äthylacetat gelöst. Man fügt 1 1 Cyclohexan zu, erwärmt unter Rückfluß und läßt abkühlen. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 χ 25 0 ecm Diäthylather gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 191 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-σxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-2-en in der Form von weißen Kristallen (Fp= 179⁰C). Man konzentriert die Mutterlaugen zu 500 cm und erhält eine zweite Fraktion an Produkt (32,6 g, Fp = MS⁰C).

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-3•■carboxy-S-methyl-e-oxo-S-thia- 1-azabicyclo /4 . 2 . p_7oct-2-en- kann auf folgende Weise hergestellt werden:

371 g 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-a::a-bicycloZ4.2.Q7 oct-2-en werden in einer Lösung von 307 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 destilliertem Wasser und 2 1 Dioxan gelöst. Man fügt während 10 Minuten eine Lösung von 421 g Di-t-butylcarbonat in 2 1 Dioxan zu. Das Reaktions gemisch wird 48 Stunden bei 25⁰C gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 50⁰C bis auf ein Restvolumen von etwa 2 1 konzentriert, anschließend mit 1 1 Äthylacetat und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, mit 5 00 cm Äthylacetat gewaschen und mit öN-Chlorwasser-

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stoffsäure in Anwesenheit von 1500 cm Äthylacetat auf den pH-Wert von 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit 2x11 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 χ mit 250 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 50⁰C verdampft. Man erhält 486 g T-t-Butoxycarbonylamino^-carboxy-S-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£4.2.07oct-2-en in Form von gelben Kristallen (Fp = 190⁰C, Zersetzung).

Beispiel 2

Man löst 90,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/'4.2.07oct-2-en in 400 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird auf 80⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Man fügt dann rasch .eine Lösung von 36,1 g bis-Dim ebhylamino-t-butoxymethan in 60 cm wasserfreiem N,N-Dimethy!formamid, vorerwärmt auf 80⁰C, zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 80⁰C gehalten und anschliessend in 3 1 Äthylacetat gegossen. Nach dem Zusatz von 1 1 destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekaneiert, mit 4x11 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne und erhält 101 g eines Produkts identisch mit dem des Beispiels 1 in Form einer orangefarbenen Meringe.

RF = 0,29: Siliciumdioxidgelchromatographieplatte /Cyclohexan-Äthylacetat (50-5 0 VoL)J.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxy-carb-ⁱ· onylamino-3-methylen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£4.2.0/octan in

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25 cm. wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man 0,38 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan, wobei man das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck (400 mm Hg; 53 kPa) während 15 Minuten bei 25 °C hält. Man verdünnt mit 25 0 cm Äthylaceta-c und wäscht mit 3 χ 30Ό cm einer wäßrigen gesättigten NatriumchloridlSsung. Die organische Phase wird abdekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,41 g eines Produkts, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen identisch ist, in Form einer orangefarbenen Meringe.

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-but©xycarbonylamino-3-methylen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£4. 2 .O/octan kann auf folgende Weise hergestellt werden:

21,3 g 2-Carboxy-7-t-butoxycarbonylamino-3-methylen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/J.2.Q/octan werden mit 11,2 g Dipheny!diazomethan nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 verestert. Man erhält 18,35 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methylen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/octan in der Form von weißen Kristallen (Fp = 135-7°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat).

Das 7-t-Butoxycarbonyland.no-2-carboxy-3-methylen-8-oxo~5-thia-1-az a-bicyc Io/."4. 2 .O/octan kann hergestellt werden durch elektrochemische Reduktion von 10 g S-Acetoxymethyl^-t-butoxycarbonylamino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4. 2 ..o7oct-2-en nach der in der JA-Patentanmeldung 20 901/71 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält 6 g 7-t-Butoxycarbonylamir-o-2-carboxy-3-methylen-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycIo£4.2.O/octan in Form einer beigen Meringe vom Fp = 180⁰C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

Das S-Acetoxymethyl^-t-butoxycarbonylamino^-carboxy-S-oxo-S-thia-1-aza-bicycIo£4.2.O/oct-2-en kann hergestellt werden aus-

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3013Λ62

gehend von 13,1 g S-Acetoxymethyl^-amino^-carboxy-S-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo/]L2.Q7oct-2—en_f nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält 11,8 g S-Acetoxymethyl-V-t-butoxycarbonylamino-2-carboxy-8-oxo—5-thia-1-aza-bicyclo/^.2^0/oct-2-en in der Form einer cremefarbenen Heringe.

RF = 0,54 /SiliciumdioXidgelchromatograpLeplatten ; Eluiermitteli Gemisch von Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure (60-2Ό-2-2 VoL)J?

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,0g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/_4.2.Q/oct-3-en in 100 aa wasserfreiem N,N-Dimethy !formamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80⁰C -erwärmt. Man fügt anschließend rasch 0,86 cm bis-Dimethylamino-t-butoxymethan zu. Das Reaktiongsgemisch wird 5 Minuten bei 80⁰C gehalten und anschließend in 50 cm Äthylacetat gegossen. Nach dem Zusatz von 25 cm destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit 4 χ 25 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und filtriert. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C z'ur Trockne und erhält 1,10 g einer orangefarbenen Meringe, deren IR- und NMR-Protonenspektren zeigen, daß es sich hauptsächlich um das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£4.2.07oct-2-en (E Form)handelt.

Das 2-BenzhydryIoxycarbony1-7-t-butoxycarbonyl-amino-3-methy1-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/oct-3-en kann hergestellt werden durch Verestern von 3,2 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/^^.O/oct-S-en mit 2,1 g Diphenyldiazomethan nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Cyclohexan-Äthy1-acetat (90-10 Vol.) erhält man 2,3g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-

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butoxycarbonylamino-3-methy l-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/^. 2.O/oct-3-en in Form von weißen Kristallen (F = 161⁰C).

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/"4 .2 .Q7oct-3-en kann hergestellt werden durch umwandeln von 8,28 g ^-t-Butoxycarbonylamino^-methoxycarbonyl-S-methyl-S-oxo-5-thia-'l-aza-bicyclo/4.2.0/oct-2-en unter Verwendung der von R.B. Morin et al./ J. Amer. Chem. Soc. 91(6), 1401 (1969) beschriebenen Methode. Man erhält 5,4 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-3-en.

F = 200⁰C (Zers.) /nach Umkristallisieren aus Äthylacetat7.

RF = 0,59 /iBiliciumdioxidge !chromatography eplatte; Eluiermittel: Gemisch von Ä'thylacetat-Aceton-Wasser-Ameisensäure (60-20-1-1 Vol)_/,

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q7oct-2-en kann hergestellt werden durch Verestern von 16,7 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.07oct-2-en, beschrieben in Beispiel 1 , mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan gemäß R.B. Morin et al., C. Amer. Chem. Soc. 91 (6) , 1401 (1969). Man erhält 13, 6 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/"4· 2 .Q7oct-2-en in der Form von weißen Kristallen (F = 148°C).

Rf = 0,45 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 Vol.)/.

Beispiel 5

Eine Lösung von 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-S-methyl-S-oxo-S-thia-i-aza-bi.cyclo/l. 2 .07oct-2-en in einem Gemisch von 25 cm Tetrahydrofuran und 25 cm wasserfreiem N,N-Di-

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methylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80⁰C erwärmt. Man fügt dann rasch 3,1 cm bis-Dimethylamino-t-butoxymethan zu. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 80⁰C gehalten und anschließend in 400 cm Äthylacetat gegossen. Nach Zusatz von 100 cm destilliertem Wasser wird die organische Phase dekantiert, mit 3 χ 100 cm destilliertem Wasser und anschließend 100 cm einer gesättigten Natriumchlorid lös ur.g gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 k?a) bei 30⁰C verdampft.' Man erhält 5,35 g des Produkts identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen, in Form einer orangefarbenen Meringe,

Beispiel 6

Man löst 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/j.2.o7oct-2-en in 50 cm wasserfreiem N,N-Dimethy!formamid und erwärmt die lösung unter trockenem Stickstoff auf 8O⁰C. Man fügt eine Lösung von 2,92 g bis-Dimethylaminoäthoxymethan in 10 cm N,N-Dimethylformamid zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird erneut auf 8O⁰C gebracht und bei diesem Wert 40 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm Äthylacetat verdünnt und mit 3 χ 100 cm destilliertem Wasser und anschließend mit 100 cm gestättigter Natriuiuchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert, getrocknet, über Magnesiumsulfat, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne verdampft. Man erhält 5,15 g eines Produkts, das identisch ist mit dem des Beispiels 1, in Form einer orangefarbenen Meringe.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbo-

Z-en in

12 cm wasserfreiem N,N-DimethyIformamid fügt man unter einer Atmosphäre von trocknen* Stickstoff bei 25⁰C eine Lösung von Dimeth-

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-oxydimethylaininomethan in 12 cm wasserfreiem Ν,-N-Dlmethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden und 20 Minuten auf SO⁰C erwämt und anschließend in ein Gemisch von 15O cm Äthylacetat und 150 cm destilliertem Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird abdekantiert/ mit 100 cm Äthylacetat extrahiert. Die ver-

einten organischen lösungen werden 2 χ 10Ό cm destilliertem Wasser gewaschen und alischließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30^⁰C ergibt 2,7 -g einer kastanienfarbenen Merinqe. Die Dünnschichtchromatographie /"Silici^jumdioxidgel; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 Vol.)/ und das IR-Spektrum zeigen, daß es sich hauptsächlich um 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaniino-vinyl)-8-oxo-5-chia-i-aza-bicyclo/"4.2.07oct—— 2-en (E Form) handelt.

Beispiel 8

Man behandelt 1,7g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4. 2 .0_/oct-2-en (beschrieben in Beispiel 4) mit 1,74 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan in 15 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 und erhält 1,7 g einer orangefarbenen Meringe. Die IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um 7-t-Butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl) ^-raethoxycarbonyl-S-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo£4.20/oct-2-en (E Form) handelt.

Infrarotspektrum (CHCl₃), charakteristische Banden (cm" ) 2800, 1760, 1710, 1690, 1610

NMR-Spektrum der Protonen, charakteristische Signale des E Isomeren von 2-Bicycloocten (350 MHz, CDCl₃), /in ppm, J Hz) 1,49 (s, 9H, (CH₃J₃CO-); 2,96 (s, 6H₇(CH₃)Ji-CH=CH ); 3,76 (s, 3H,-CO₂CH₃); 6,57 (d, J = 14, 1H,-CH=CH-Nt ); 6,87 (d, J = 14, 1H,-CH=CH-NC ).

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Beispiel ^

Man arbeitet wie in Έβίspiel 2_f jedoch ausgehend von einer Lösung von 1 g J-t-Butoxycarbonylamino-S-methyl-S-oxo^-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5H:hia-1-aza-bicye2£)£4.2 .QTocten—2-en in 10 cm wasserfreiem R ,N-Dimethylformamid und 0,Sg bis-Dimethylamino-t—butoxymethan. Man erhalt -0,75 g Rohprodukt in Form einer braunen Heringe, dessen IH- und NMR-Spektren -anzeigen, <Laß -es sich vorwiegend um 7-t-Butoxycarbonylamino-3-t2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbony1-5-thia-1-az a-bicyclo/I.2.oJoct-2-en (Gemisch der Z und E Formen) handelt.

Rf = 0,36 /S i lic iumdioxMgelchromatographi ep latte; Eluiermitteli Cyclohexan-Äthylacetat {50-50 Vol.]_7·

Infrarotspektrum (CHCl-); charakteristische Banden (cm ) 2S10, 1770, 1760, 1720, 1705, 1615

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, ί in ppm, J in Hz) charakteristische Signale

3,0 (s, breit, (CH₃J₂N-CH=CH-), Z- und E-Isomere): 3,14 und 3,35 (AB, J = 14, -S-CH₃- Cephem, E-Isomeres); 5,06 (d, J = 4, H in 6, E-Isomeres); 5,13 (d, J = 4, B in 6, Z-Isomeres); 5,25 bis 5,4 (Massiv, H in 7 und -CONH-, Z- und E-Isomere), 5,7 bis 6,0 (2 AB₇-CO₂CH₂OCO-, Z- und E-Isomere); 6,52 (d, J = 14, -CH=CH-N^, E-Isomeres); 6,92 (d, J = 14,-CH =CH-N ^, E-Isomeres); 6,24 (d, J = 6,5, -CH=CH-N^, Z-Isomeres); 6,72 (d, J = 6,5 ,-CH=CH-N <, Z-Isomeres).

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbony 1-5-thia- 1-aza-bicyc Io /_4. 2 .0_/oct-2-en kann erhalten werden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1. Ausgehend von 6,9 g 7-Amino-3-methyl.-8-oxo-2-pivaloyloxvmethylcärbOB.Yl~5-thia"-1-aza~bicyclo /4.2 .0/oci—2-en-tosylat erhält man 4,6 g 7-t-Butoxycarbonylamino-

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3-methyl-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo JA .2.O/oct-2-en, in der Form eines Öls, das langsam kristallisiert (F = 97⁰C) .

Das 7-Amino-3-methyl-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxyc.arbonyl-5-thia■-1-aza-bicyclo/^. 2 .O/oct-2-en-tosylat kann hergestellt werden durch Anwendung der von M. Ogura et al.., Chem. Pharm. Bull. 26(6) , 1688 (1978) beschriebenen Methode.

Beispiel 10

1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-ρhthalimido-5-thia-1-aza-bicyclo/3.2.o7oct-2-en werden unter Stickstoff mit 0,71 g Dimethoxydimethylaminomethan in 13 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid nach der Verfahrensweise des Beispiels 7 behandelt. Man erhält 1,6g Rohprodukt, das hauptsächlich 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylamino-vinyl) -S-oxo^-phthalimido-S-thia-i-aza-bicyc-Io/J.2.o7oct—2-en (E Form) in Form einer orangefarbenen Meringe enthält.

-gel-RF = 0,42 (Aus gangs produkt RF = 0,70) /Siliciumdioxidlohromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.)_/.

_1 Infrarot-spektrum (CHCl.,) , charakteristische Banden (cm )

2820, 1785, 1775, 1730, 1615, 1390, 695, 620, 605

NMR-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl₃) S in ppm, J in Hz) 2,9 (s, 6H, (CH₃J₂N-); 3,52 (AB, J = 14, 2H,-S-CH₃- Cephem) ; 5,26 (d, J = 5, 1H, H in 6); 6,8 (d, J = 8, 1H,-CH=CH -N O ; 6,98 (s, 1H, (C₆H₅) ₂CH -O-) ; 7,2 bis 7,8 {Massiv, 11H, (C₆H₅J₂CH- + -CH=CH-N O ; 7,8 bis 8 (Massiv, 4H, aromatisch: Phthalimido) .

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-phthalimido-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en kann nach der in der JA-Patentanmeldung 72 2282 9 beschriebenen Methode hergestellt, werden.

030049/0 8 28

Beispiel 11

1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-phthalimido-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/oct-2-en werden mit 1,2 g bis-Dimethy!amino—tbutoxymethan in 13 cm*¹ wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid behandelt, wobei man wie in Beispiel 2 arbeitet. Man erhält 1,6 g Rohprodukt/ dessen Charakteristika idencisch mit denen des in Beispiel 10 erhaltenen Produkts sind, in Form einer orangen Meringe.

Beispiel 12

Eine Lösung von 6,14 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D-^-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-S-methyl-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo- £ζ.2 .o7oct-2-en in 90 cm wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 80⁰C unter Stickstoff mit 3,49 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan in 30 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamido behandelt. Man arbeitet wie in Beispiel 2 und erhält 6,27 g einer brauen Meringe, die im wesentlichen besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- (D-«<r-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en (E Form).

RF = 0,33 /siliciumdioxidgelchromatographieplatten; Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.)_7.

Inrarotspektrum (CHBr_); charakteristische Banden (cm ) 3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- (D-f^-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido) -S-methyl-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/jl^ .Q/oct-2-en kann hergestellt werden nach der in der DE-OS 23 33 256 beschriebenen Methode.

Beispiel 13

Eine Lösung von 6,13 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- (D-oC-t-butoxy-

0300A9/0 8 28

carbonylaminophenylacetamido)-S-methyl-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo /.4.2 .O/oct-2-en in 50 cm wasserfreiem N/N-Dimethylformamid wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf 80⁰C erwärmt. Man fügt rasch eine Lösung von 2/32 g bis-Dimethylaminoäthoxymethan in 5 cm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid zu.Das Reaktionsgemisch wird 38 Minuten bei 80⁰C gehalten und anschließend mit 200 cm Äthylacetat und 100 cm destillierten Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abdekantiert, 2 χ mit 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen und anschließend mit 150 cm gesättigter Natriumchloridlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Äthylacetat wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C verdampft. Man erhält 6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- (D-^z-t-butoxycarbonylaminophenylacetamidoJ-S-iZ-dimethylamino-vinylJ-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/J.2.O/oct-2-en (E Form), dessen Charakteristika identisch sind mit denen des in Beispiel 2 erhaltenen Produktes.

,Beispiel 14

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 3,ausgehend von 1,83 g 2-Benzhydry."LOxycarbonyl-7- (D-flC-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-S-methylen-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/l.2.Q/octan und erhält 1,84 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethyIaminovinyl) -7- (D-o^-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido) -S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£J.2.O/oct-2-en (E Form)in Form einer orangen Meringe, dessen Charakteristika identisch sind mit denen des in Beispiel erhaltenen Produktes.

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- (D-eC-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido) -S-methylen-e-rOxo-S-thia-i -aza-bicyclo/^. 2 .Q/-octan kann hergestellt werden nach der Methode, beschrieben von R. Scartazzini et al., HeIv. Chim. Acta, 5_7, 1919 (1974).

Beispiel 15

Eine Lösung von 17g 3-Methyl-2-(4-nitro-benzyloxycarbonyl)-8-oxo

030049/0828

30194B2

"7 ΟΥ O

wasserfreiem 7-phenoxyacetamido-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q7αct-2-en in 100 cm / Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter trocknem Stickstoff auf 80⁰C erwärmt und anschließend mit 10,8 cm bis-Dimethylamino-t-butoxymethan während 1 Minute bei -80⁰C behandelt. Das Reakt ions gemisch wird an-

schließend mit 400 cm St hy lac et at und 250 cm destilliertem Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 2 χ 25 0 cm" destilliertem Wasser und anschließend mit 250 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorxdlosung gewaschen, getrocknet und filtriert. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 3O⁰C erhaltene Rückstand wird erneut in 50 cm Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird tropfenweise in 1600 cm Isopropyläther gefügt. Die gebildete Ausfällung wird abgesaugt, mit 4 χ 100 cm Xsoprapyläther gewaschen und unter verringertem Druck (10 mm Hg? 1,3 kPa) l>ei 25⁰C getrocknet. Man erhält 8₇6 g eines ockerfarbenen Pulvers, dessen IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um 3-(2-Dimethylamino-vinyl)-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-e-oxo-T-phenoxyacetamido-S-thia-i-azabicyclo^ .2.Q7oct-2-en (E Form) handelt.

RF =0,3 /Siliciumdioxidgelchromatographie-platte; Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoL)J.

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz) 2,97 (s, 6H, -N (CH₃) ₂); 3,23 (AB, J = 15, 2H, -SCH₂-): 4,62 (s, 2H, C₆H₅OCH₂CO-); 5,15 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,31 (AB, J = 14, 2H, -CO₂CH₂C₆H₄NO₂); 5,46 (dd, J = 4,5 und 10,4H in 7); 6,55 und 6,9 (2d, J = 14, -CH=CH-N^); 6,97 (d, 2H ortho von CgH₅O-) ; 7.03 (t, 1H, para von C^H₁-O-); 7,3 (t, 2H meta von C_CH_CO-) ; 7,6 und 8,2

(2d, 2x2H, NO₂-C₆H₄-).

Das 3-Methyl-2- (4-nitro-benzyloxycarbonyl) -S-oxo^-phenoxyacetamido-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0jOct-2-en kann nach der von E.H. Flynn Cephalosporins and Penicillins, Academic Press New York und London (1972), Seite 670 beschriebenen Methode hergestellt werden.

030049-/0828

Beispiel 16

Eine Lösung von 5,8 g 3-Methyl-2-(4-nitro-benzyloxycarbonyl)-8-oxo^-phenoxyacetamido-S-thia-i-aza-bicyclo£3.2.Q7oct-2-en in 5 0 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird bei einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf 80⁰C erwärmt. Man fügt eine Lösung von 2,8 g Dimethoxydimethylaminomethan in 20 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid zu und hält die Temperatur 2 Stunden bei 80⁰C.Nach der Zugabe von 5 cm Triäthylamin rührt man weitere 30 Minuten bei 80⁰C und gießt dann das Reaktionsgemisch in 300 cm Äthylacetat. Die organische Lösung wird mit 4 χ 300 cm wäßriger halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat in Anwesenheit von Entfärbungskohle getrocknet und anschließend filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C erhält man 6,05 g gummiartiges Produkt.

Eine Lösung von 5 g des vorstehenden Produkts in 25 cm Methylenchlorid wird tropfenweise zu 800 cm Isopropylather gefügt. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit 2 χ 100 cm Isopropylather gewaschen und im Exr.ikkator unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,3 kPa) bei 25⁰C getrocknet. Man erhält 3,7 g des Produkt in der Form eines ockerfarbenen Pulvers:Die MNR- und IR—Spektien zeigen, daß es sich um ein isomeres Gemisch handelt. Das Produkt wird an 4 00 g Siliciumdioxidgel (Cranulometrie 0,04 bis 0,63 mm; Säulendurchmesser 6 cm und Höhe 30 cm, unter 40 kPa Stickstoffdruck) chromatographiert, derart, daß man eine gereinigte Probe von 3-(2-Dimethylamino-vinyl)-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5-thia-1-aza-bicyclo/l.2.07oct-2-en (E Form) erhält.

RF = 0,26 Zsiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.L?·

Infrarotsprektrum (CHBr-), charkteristische Banden (cm 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345, 1240

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NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃/ ο in ppm, J in Hz) 2,97 (s, -N (CH₃) ₂, 6H); 3,23 (AB, J = 15, -S-CH₂" Cephem, 2H); 4,62 (s, C₆H₅O-CH₂-CO-, 2H); 5,15 (d, J =4,5, H in 6, 1H); 5,31 (AB, J = 14, P-NO₂CgH₄CH OCO-, 2H); 5,46 (dd, J = 4,5 und 10, H in 7, 1H); 6,55 und 6,9 (2d, J = 14, 2H äthylenisch trans, 2H); £/]o,97 (d, ortho, 2H); 7,03 (t, para, 1 H) ; 7,30 (d, meta, 2HL77 CgH₅-O- ; 7,5 bis 7,7 (m, 3H, -CONH- und aromatisch in meta von NO₂); 8,2 (d, 2H, aromatisch in ortho von NO₃).

Massenspektrum, Hauptpeaks:

Molekularpeak M = 538 m/e = 348 und 347 (Fragmentation des ß-Lactams) m/e =■ 493 /Verlust von -N (CH₃J₂?

m/e = 403 (Verlust von 0,H₁-O-CH₀-CO-) -^*m/e=359 /Verlust von

-N (CH₃

Beispiel 17

Man arbeitet wie in Beispiel 15, jedoch ausgehend von 2,44 g 3-Methy 1-2- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -S-oxo^-phenoxyacetamido-S- thia-1-aza-bicyclo/4.2 .0_7oct-2-en und 2,31 g Dimethylcunino-dineopentyloxymethan und erhält 1,05 g ockerfarbenen Feststoff, dessen Charakteristika identisch mit denen des iBeispiel 15 erhaltenen Produktes sind.

Beispiel 18

Eine Lösung von 9,2 g S-Methyl-S-oxo^-phenoxyacetamido^-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo/5-2.Q7oct-2-en in 100 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 8O⁰C erwärmt. Man fügt rasch 6,2 cm bis-Dimethylamino-t-butoxymethan und hält das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei 8O⁰C,

3 3

worauf man es mit 400 cm Äthylacetat und 300 cm destilliertem Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abdekantiert und nach-

030049/0828

einander mit 3 χ TOO cm destilliertem Wasser und 150 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels -unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C. erhält man 5,5 g einer braunen Meringe. Dieses Produkt wird in 75 cm eines Gemisches von Cyclohexan-Äthylacetat (45-55 VoI) aufgenommen und mit 4 1 diesesEluiermittels ?n SiliciumäJ-Oxidgel {.,0,04 bis 0,63 nun, Siliciumdioxidhöhe 30 cm, Säulendurchmesser 5 cm) unter einem Stickstoffdruck von 40 kPa chromatography ert.

Man gewinnt Fraktionen von 125 cm . Die Fraktionen 15 bis 16 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,45 g 3-(2-Dimethylamino-vinyl)-e-oxo^-phenoxyacetamido^-pivaloyloxymethoxycarbonyl-S-thia-iaza-bicyclo£4.2.0/oct-2-en (E Form).

Rf = 0,23 /Siliciumdioxidgelchromatographieplattej Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (5 0-50)_7.

Infrarotspektrum (CHBr-,) ; charakteristische Banden (cm ) 2820, 1760, 1740, 1695, 1610

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, d/*in ppm, J in Hz) 1,21 (s, (CH₃J₃C-CO-, 9H); 3,00 (s, (CH₃) ₂N-,6H) ; 3,22 und 3,30 (AB, J = 14, -S-CHo-Cephem, 2H); 4,55 (AB, J = 14, CcH₁-O-CH₀-CO-, 2H); 5,09 (d, J = 4, H in 6, 1 H) ; 5,36 (dd, J = 9 und 4, H in 7,

1H); 5,71 und 6,00 (AB, J = 6, -COt-CH₀OC-, 2H); -.

2 2 ,,

6,92 (d, J = 9- aromatisch ortho, 2H); 7,01 (t, J = 9, aromatisch para, 1H); 7,29 (d_; J = 9, aromatisch meta, 2H); 7,77 (d, J = 9, -CONH-, 1H) .

Das 3-MethyI-8-0xo-7-phenoxyacetamido-2-pivaloyIoxymethoxycarbony1-5-thia-1-aza-bicyclo/l.2.Q/oct-2-en kann nach der in der DE-OS 19 51 012 beschriebenen Methode hergestellt werden.

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Beispiel 19

Man arbeitet wie in Beispiel 7, jedoch ausgehend von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-S-methyl-?- (4-jiitrobenzyloxycarbonylamino) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloZ3-2.07oct-2-en in 1'flO cm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid, behandelt mit 4,8 cm Dimethoxydimethylaminomethan, und erhält 10 g eines Rohproduktes, das im wesentlichen aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-dimethylamino-viny1)-7- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-8—oxo-5-thia-1-aza-bicyclOjG^.Qyoct^—en (E Form) besteht.

Rf = 0,27 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-5 OL/. . ·

Infrarotspektrum (CHCl-); charakteristische Banden (cm ) 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 1350.

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo^-2.o7^oct~2-en kann auf folgende Weise hergestellt, werden:

50 g 7-ADCA werden mit 50 g p-NitrobenzyIchlorameisensäureester acyliart in Analogie zu der Verfahrensweise, die von E.H. Flynn (Cephalosporins and Penicillins, Seite 664) beschrieben wird, unter Bildung von 62,2 g 2^3^0^-3-11^1^1-7- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/^^.O/oct^-en in roher Form (gelbe Kristalle).

38,5 g dieser Säure werden nach Beispiel 1 verestert unter Bildung von 36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino) -S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo^^ .O/oct-2-en.

Rf = 0,72 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-5 0 Vol.J_7.

0300A9/0828

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 24 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2 . 0/oct -2-en in 100 cm wasserfreiem N/N-Dimethy!.formamid fügt man unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff 10g bis-Dimethylamino-t-butoxymothan zu. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 3 Stunden bei 25⁰C gerührt/

3 3

in ein Gemisch von 300 cm Äthylacetat und 700 cm wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 25 0 cm Äthylacetat extrahiert. Die organi-

sehen Phasen werden vereinigt/ mit 25 0 cm 1n-wäßriger Chlorwasserstoffs äure, mit 500 cm destilliertem Wasser und 300 cm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet in Anwesenheit von Entfärbungskohle und filtriert.

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C verdampft. Der Rückstand wird in 200 cm Methylenchlorid gelöst und an 50 g Siliciumdioxid fixiert. Das erhaltene Pulver wird auf eine Säule (Höhe 60 cm. Durchmesser 5 cm) mit einem Gehalt von 415 g Siliciumdioxid in einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (95-5 Vol.) aufgebracht. Man eluiert mit 5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisches (95-5 Vol.) und anschließend mit 5 1 eines Gemisches von Cyclohexan-Äthylacetat (90-10 Vol.) , anschließend mit 5 1 eines Gemisches Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 Vol.)/ anschließend mit 7,5 1 eines Gemisches von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 Vol.) (um die Verunreinigungen zu eluieren), und anschließend mit 8 1 eines Gemisches Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 Vol.), die gewonnen und zur Trockne konzentriert werden. Man erhält 10,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.07 oct-2-en (E Form) in Form eines gelben Feststoffes.

Rf = 0/24 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoL)J.

030049/0828

Infrarotspektrum (CHCl₃); charakteristische Banden (cm" ) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605

NMR-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl-, S in ppm, J in Hz) wesentlichste Signale 2,85 (s, 6H, (CH₃J₂N-CH=CH-); 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H, H in 6) : 5,65 (dd, J = 9 und 4 Hz, 1H, H in 7); 6,8 (s, 1H, -CH(C₆H₅J₂); 7,05 bis P,2 (Massiv, aromatisch und -CONH-)

UV-Spektrum (C₃H₅OH, C = 1 ,9 *-10~⁵ M, 1 = 1 cm) /imax = 392 nm £ = 16000

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl^-benzoylamino-S-methyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/^r4.2 .0_7oct-2-en kann nach der in den polnischen Patentschriften 86 945 und 86 946 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Beispiel 21

Man arbeitet wie in Beispiel 1, aber unter Ersatz des Ν,Ν,Ν',Ν¹-Tetramethylformamidinium-methylsulfats durch 1 g des N,N-Dimethylmorpholinomethylenimmonium-methylsulfats und erhält, ausgehend von 0,96 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-S-oxo-S-thia-i-aza-bicycio/J^ .o7oct-2-en 1,1 g einer orangen Meringe. Dieses Produkt enthält hauptsächlich das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-morpholino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/j4.2 „O/oct-2-en (E Form).

Rf = 0,43 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; EluierTmittel Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.)7· "

Beispiel 22

Eine Lösung von 8,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z?-πιethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-methyl-S-oxo-S-thia-i- aza-bicyclo/3.2._07oct-2-en (syn-Isomeres) in 160 cm wasserfreiem

0300A9/0828

Ν,Ν-Dimethylformamid wird auf 80⁰C erwärmt. Man fügt 2,26 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan zu und hält 5 Minuten bei 80⁰C. Das Reaktionsgemisch wird mit 645 cm eisgekühltem Äthylacetat verdünnt und viermal mit 25 0 cm destilliertem Wasser und anschliessend mit 100 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird an Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen unter verringertem Druck
(20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, erhält man 8/1 g einer braunen Meringe, deren IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um das Ξ-Isomere, syn- von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-y2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiaiolyl)-acetamido7-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-0x0-5-thia-1-aza-bicylo/i.2.Q/oct-2-en handelt .

Rf =0,18 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol-L?·

Infrarotspektrum (Lösung in CHBr.,) ; charakteristische Banden

-1 -1

1765 cm Carbonyl des ß-Lactams, 1610 cm Doppelbindung des

Enamins NMR-Spektrum (350 MHz, CDCl₃, <P in ppm, J in Hz)

2,87 is, 6H, (CH₃J₂N-); 2,98 und 3,15 (AB, J = 14, 2H,-S-CH₂-Cephem) ; 4,08 (s, 311, =N0 CH₃); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,51 (dd, J = 4 und 8, 1H, H in 7)? 6,42 und 6,54 (AB, J = 14, 2H,
H Vinyl trans) ; 6,83 (s, 1H, H Thiazoicyclus) ; 6,94 (s, 1H,
-COOCH(C₅H₅) ₂) ; 7,01 (s breit, 1H, (C₅H₅) ₃CNH-) ; 7,10 bis 7,50

(15H aromtisch) ; 7,63 (d, J = 8, 1H, -CONH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-5-thia-1-aza-bicycloZ4.2.o7 oct-2-en, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden :

030049/0828

Zu einer Lösung von 3,15 g V-Amino^-benzhydryloxycarbonyl-S-methyl-8-oxo-5-thia-1-a^a-bicyclo/i^ .07oct-2-en in 31,5 cm Methylenchlorid, gibt man auf einmal eine Lösung von 7,2 g des 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-essigsäureanhydrids isyn-Form) in 22,5 cm Methylenehlerid. Die Temperatur steigt auf 8 bis 14⁰C an. Man rührt 1 Stunde 15 Minuten, "wobei die Temperatur auf 2O⁰C ansteigt und wäscht anschließend mit iO cm 0,5 «-Chlorwasserstoff-

3 3

säure, 10 cm destilliertem Wasser und schließlich mit 20 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Der gebildete unlösliche Anteil wird abfiltriert, die organische Pliase wird mit 2 χ 20 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck {20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule {Durchmesser: 3 cm, Höhe: 33 cm) chromatographiert, die 125 g Siliciumdioxidgel enthält, vrobei man mit Gemischen von Äthylacetat-Cyclohexan 20-80 Vol_f, anschließend 40-60 VoI;(1,2 bzw. 1 1) eluiert und Eluatfraktionen von 5 0 cm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 31 bis 44 und erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2"-methoxy-imino-2-(2T-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoy-S-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/j4.2.0/oct-2-en, syn-Isomeres, in Form eines blaßgelben Feststoffes.

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en kann nach der in der NL-Patentanmeldung 73 03263 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-3-oxo-7-£2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-acetamido_/-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/oct-2-en, syn-Isomeres, in 40 cm Dimethylformamid fügt man 8O⁰C unter Stickstoff 0,7 cm t-Butoxy-bis-dimethylaminomethan, rührt 10 Minuten bei 80⁰C und gießt das Gemisch

3 3

in 250 cm Äthylacetat und 250 cm Eiswasser ab. Man dekantiert,

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wäscht mit 3 χ 150 cm Wasser und 150 cm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Man gewinnt 2,5 g einer braunen Meringe, die im wesentlichen besteht aus 2-Benzhydryloxyccirbonyl-3- (2-dimethylamino-vinyl) -δ-οχο-7-fl-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido/-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/oct-2-en, syn-Isomeres, E Torrn.

Infrarotspektrum (KBr) ; charakteristische Banden (cm )

1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, (Tin ppm, J in Hz)

2,90 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 4,25 (dd, J = 2 und 6, 1H, )^-^^ >

4,73 (dd, J = 2 und 14,1H i*^J ~°

5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6) ;

5,6o (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,53 und 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCH-); 7,10 (dd, J = 6 und 14, 1H,

=NOCH=).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methy1-8-0x0-7-^2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-viryloxyimino-acetamido7-5-thici-1-aza-bicyclo /_4 .2 .O/oct-2-en , s/n-Isomeres, wird hergestellt durch Kondensation von 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure

syn Isomeres, (4,6 g) mit dem Benzhydrylester von 7-ADCA (3,8 g) in Anwesenheit von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,3 g) und 0,005 g 4-Dimethylamino-pyridin in 40 cm Methylenchlorid während 5 Stunden bei 5 bis 2 0⁰C. Nach der Chromatographie an 200 g Siliciumdioxidgel mit Methylenchlorid erhält man 5 g des erwarteten Produkts in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 1785, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755,

700 1725

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃,Jin ppm, J in Hz)

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2,12 (s, 3H, -CH-.) ; 3,22 und 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH₀-);

4,25 (dd, J = 2 und 6, 1H, ^C- ^_v

4,76 (dd, J = 2 und 14,1 H,"⁰ ' _₀^^c~^b

5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ;

6,93 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,0 (s, 1H,

Die 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-vinylccxyimino-essigsäure, syn-Form, wird nach der BE-PS 869 07 9 hergestellt.

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 21,8 g eines Gemisches von 2-Benzhydryloxycarbony 1-3-methy l-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-i -aza-bicyclo^ . 2 .O_7

3 oct-2-en (40 %) und seines Oct-3-en-isomeren (60 %) in 120 cm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid, erwärmt auf 80⁰C unter Stick-

stoff, gibt man 10,8 cm tert.-Butoxy-bis-dimethylaminomethan.

Nach 5 Minuten bei 80⁰C wird das Reaktionsgemisch in 5 00 cm

fithylacetat gegossen. Man fügt 250cm destilliertes Wasser zu, dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie 3 χ mit 250 cm' destilliertem Wasser, trocknet anschließend über Magnesiumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (40 mm Hg; 5,3 kPa) bei 40⁰C. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des Rückstands zeigt die Anwesenheit von unverändertem Ausgangsprodukt. Man löst erneut in 100 cm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid, bringt die Lösung unter Stickstoff auf 80⁰C, und behält diese Temperatur 5 Minuten nach der Zugabe von 6 cm tert.-Butoxy-bisdimethylamino-methan bei. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 500 cm Äthylacetat verdünnt und wie vorstehend beschrieben behandelt unter Bildung von 24 g einer orangen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbony1-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicyclo/1.2.07oct-2-en (E Form).

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Infrarotspektrum (CHBr₁.; charakteristische Banden cm ) 3320, 280O₇ 1760, 168O₇ 1610, 1445, 760, 705

NMR-Protonenspektrum (CDCl , 350 MHz, <T in ppm, J in Hz) 2,84 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 2,95 und 3,12 (2d₇ J = 16, 2H, -i 3,36 (d₇ J = 10, 1H, -NH-); 3₇98 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,41 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,4b und 6,72 (2d₇ J = 14, -CH=CH-); 6,82 (s, IH, CHiCgH^); 7,2 bis 7,6 (Massiv, 25H aromatisch)

Das -2-Ben zhyaryloxy carbonyl-3-met hy 1-8-oxo-7-tri ty lamino-5~thia-1-aza-bicyclo/_4.2.0/oct-2-en (40 %) und sein Oct-3-en-isomeres (60 %) kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 12,3 g Diphenylazo-

3
methan zu 20 0 cm Acetonitril zu einer Suspension von 2 8,8 g des vorstehenden Gemisches in 500 cm Acetonitril und rührt anschließend das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25⁰C. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (40 mm Hg; 5,3 kPa) bei 30⁰C verdampft und der ölige Rückstand wird erneut in 5 00 cm Äthylacetat gelöst. Die Lösang wird nacheinander mit n-Chlorwasserstoffsäure (bis zur Entfärbung) und anschließend mit 3 χ 100 cm

3 3

gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 cm Wasser und 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, schließlich getrocknet und zur Trockne konzentriert unter Bildung von 35,4 g eines Gemisches von 2-BenzhydryIoxycarbony1-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicyclo/J.2.Q7oct-2-en (40 %) und seines Oct-3-en-isomeren (60 %) in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum: (CHBr_); charakteristische Banden (cm ) 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700

NMR-Protonenspektrum (CDCl₃, 350 MHz, S in ppm, J in Hz) 1,73 (s, -CH₃Oct-3-en)j2,04 (s , -CH₃ , 0cfc~2-en); 3 ,05 und 3,30 (2d,

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AB, J = 18, - SCH₂-OCt-S-ST.); 4,20 (2d, J = 4, H in 6 Oct-2-en); Oct-3-en);4,6 0_ (2dd, J = 4 und 10, H in 7 Ocfc-2-en und Oct-3₇en)4,80 (s , H in \2 Oct'-2-an)5,75 (s breit; H in 4 Ctet-2-en)6,7S (s, -CO₂CH(C₆H₅) Qct~3«en 6,89 (s, -CO₀CH(C,-^) Oct-2-en); 72 bis 7,50 (aromatisch).

Das Gemisch von 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicyclo/3-²-Ö7°cten (40 %) und seines 0ct~3-^n~isoineren (60 %) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 42,8 g 7-ÄminG-2-carboxy-3-methyl-8-oxQ-5-thi.a-1-aza-bicyclo/^^2 .0_7oct-2-en in 25 0 -cm trockenem N,N-Di-

3
methylformamid fügt man 55,6 cm Triäthylamin und anschließend nach dem Abkühlen auf -20⁰C fügt man während "2 Stunden eine Lösung von 55,8 g Chlortriphenylmethan in 25 0 cm Chloroform zu. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 25 °C gerührt und anschliessend in 400 cm n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach dem Filtrieren trennt man die organische Phase ab, konzentriert sie unter verringertem Druck (40 mm Hg; 5,3 kPa) bei 40⁰C auf die Hälfte und nimmt erneut mit 400 cm Äthylacetat auf. Die wäßrige Phase wird mit 400 cm Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 χ 250 cm n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen und anschließend mit 4 χ 5 00 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Diese wäßrigen Phasen werden vereinigt,und mit 300 cm Äthylacetat gewaschen, anschließend mit 12n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und 2 χ mit 500 crn Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen

Lösungen werden nach der Wäsche mit 25 0 cm gesättigter Natriumchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (40 mm Hg; 5,3 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Der Rückstand wird mit 250 cm Isopropyläther verfestigt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 100 cm Isopropyläther gewaschen und getrocknet.Man erhält 22,2 g eines Gemisches von 2-Carboxy-3-methy1-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1 -aza-bicyclo/j4 . 2 .O/oct-2-en (40 %) und sein 3ct~3-en-isQTTieren (60 %) in Form eines cremefarbenen Feststoffes.

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Infrarotspektrum (CHBr_); charakteristische Banden in cm ) 3320 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710

NMR-Protonenspektrum (CDCl₃, 350 MHz, <Tin όόιπ, J in Hz) 1,84 (s, -CH₃ ,Oct-3-en) ; 2 ,1 6 (s -CH₃Oct-2-en> ? 3,10 und 3,40 (2d, J = 10, -SCH₉- Oct-2-en! ;4,2 (2d, J = 4 H in 6 Oct-2-en und Ocb=-3-en) ; 4,6 (2dd, J = 4 und 10, H in 7 Qcb-2-en un5 Oct-3-cn)⁴ /⁷³ (^s* H in Oct~3-en) ;5 ,7 7 (s breit, H in 4 0ct-3~en);~ , 2 bis 7,5 (aromatisch).

Beispiel 25

Man löst 4,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-phenylacetamido~5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.07oct-2-en (hergestellt nach

3 der NL-Patentanmeldung 7 30 3 26 3) in 44 cm Dimethylformamid bei 8O⁰C. Eine Lösung von 2,6 8 g Äthoxy-bis-(dimethylamine)-methan in 2,67 cm Dimethylformamid wird während 30 Minuten zugesetzt.

Anschließend wird die Lösung in ein Gemisch von 100 cm Wasser,

3 3

100 cm Eis und 300 cm Äthylacetat gegossen. Die organische Phase wird dekantiert, 2 χ mit 200 cm Wasser und anschließend mit 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (40⁰C - 20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man erhält so 5,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl' 2-(2-dimethyiamino-vinyl) -8-OXO-7-phenylacetamido-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0/-oct-2-en, E-Isomeres, In der Form eines braunen Öls.

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden in cm" ) 3320, 1680, 1755, 1o"20 und 1540

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, ζ in ppm, J in Hz) 2,72 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 2,30 und 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₃-); 3,65 (s, 2H, -CH₉-C-); 4,93 (d, J = 4, 1H, H₅); 5,34 (dd, J = und 8, 1H , H₇); O 6,01 (d, J = 12, IH, -CH=CH-N C ); 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N^); 6,66 (s, 1H, -CH^I (Benzhydryl) ; 7,2 bis

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7,5 (m, 15H, aromatisch); 7,56 (d, J =8, 1H Beispiel 26

Zu einer Lösung von 21 g 2-Benzhydryloxcarbonyl·-3-methyl-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5-thia-1-aza-bicycloZ4.2.0_7oct-2-en in 400 cm Dimethylformamid, die auf 80⁰C gebracht wurde , fügt man 7,8 g bis-Dimethylamxnobutoxymethan in 30 Sekunden. Die Lösung wird grünlich-braun. Nach 5 Minuten bei 80⁰C wird die Lösung in ein

3 3 3

Gemisch von 500 cm Wasser, 500 cm Eis und 15 00 cm Äthylacetat gogossen. Die organische Phase wird 2 χ 1000 cm Wasser und anschließend mit 5 00 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2, kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand

3 3

wird in 75 cm Äthylacetat gelöst, die Lösung wird auf 25 0cm Äthylather gegossen, filtriert, das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) konzentriert und der Rückstand wird

3 3

in 5 0 cm Äthylacetat gelöst und die Lösung wird auf 25 0 cm Isopropyläther gegossen. Die gebildete Ausfällung wird filtriert und anschließend getrocknet. Man erhält so 11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5-thia~1-aza-bicyclo£4.2.O/oct-2-en, E-Isomeres, in der Form eines gelben-Feststoffes.

Infrarotspektrum (KBr); charakLeristische Banden in cm :

3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, <Tin ppm, J in Hz) 2,90 (s, 6H^N-(CH₃)); 2,93 und 3,18 (2d, J = 14, 2H, -S-CH₂-); 4,62 (s breit, 2H, -OCH₂-CO-); 5,11 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,43 (dd, J = 4 und 8, 1H, H in 7); 6,42 (d, J =14, 1H, -CH=CH-NO; 6,57 (d, J = 14, IH, -CH=CH-N<) ; 6,85 (s, 1H, -COOCH C) ; 7,92 (d, J = 8, 1H, -CONH-) .

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II. Die nachstehenden Bezugsbeispiele zeigen, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel (XX) verwendet werden können.

Bezugsbeispiel 1

A) Zu einer Lösung von ?,5 g 2-Benzhydryloxy<-:arbonyl-7-Z_2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-3-methyΙ-δ-οχο-5-thia-1-aza-bicycloZ.4 . 2 .07oct-2-en , syn-Isomeres, in 50 cm Dimethylformamid von 80⁰C fügt man 0,91 g bis-(dimethylamino)-äthoxymethan. Die Lösung wird braun-grün. Man beläßt 20 Minuten bei 8ü°C und kühlt anschließend rasch ab und gießt diese Lösung in 200 cm

3

Äthylacetat und wäscht mit dreimal 80 cm Wasser und einmal 5 0 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatphase enthält in der Lösung das Zwischenprodukt 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dir.ethylamino-vinyl) -e-oxo^-Zj-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidq/-5-thia-1 -aza-bicyclo/Ίί. 2 .O/oct-2-en (beschrieben im Beispiel 22), das direkt für die folgende Stufe verwendbar ist. Diese Lösung wird bei 20⁰C eine Stunde in Anwesenheit von 37,5 cm^J In-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man entfernt die

wäßrige Phase, wäscht die organische Phase mit 20 cm einer gesättigten Natrxumbicarbonatlösung und anschließend mit 20 cm einer gesättigten Natriumchlorid lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und anschließend unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm" wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der auf 5⁰C mittels eines Eisbades gekühlten Lösung fügt man 0,87 g Tosylchlorid und läßt das Reaktionsgemisch auf 2 0⁰C zurückkehren. Nach 1 1/2 Stunden wird das Gemisch auf 200 cm Eiswasser gegossen.Die gebildete Ausfällung wird filtriert, mit 2 χ 20 cm Wasser gewaschen und anschließend in 50 cm Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit 20 cm einer gesättigten Natrxumbicarbonatlösung, 20 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-

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trocknet, in Anwesenheit von EntfMrbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 13 cm Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird auf -10⁰C in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt. Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 0,226 g

3
m-Chlorbenzoesäure von 85 % in 10 cm Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch beläßt man 20 Minuten bei -10 bis +5⁰C und wäscht anschließend mit 20 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert in Anwesenheit von Entfärbungskohle und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 4 0⁰C zur Trockne.

Der Rückstand wird an einer Säule (Durchmesser 1 ,7 cm, Höhe 21 cm), die 26 g Siliciumdioxidgel enthält, chromatographyert. Man eluiert mit Gemischen von Äthylacetat/Cyclohexan: 120; 240; 200; 120 cm /20-80; 30-70; 40-60 bzw. 60-40 (VoL)J, wobei man Fraktionen des Eluats von 20 cm sammelt. Man verdampft die Fraktionen 17 bis 34 und isoliert 0,88 g 2-£enzhydryloxycarbonyl-7-/j2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidq7~8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/l. 2 .07oct-2-en {.syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen).

B. Man erwärmt während 5 Stunden in einem Autoklaven ein Gemisch von 8.03 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-met-hoxyiiniiⁱio-3-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy- vinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2.0/oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen),80 cm Dimethylformamid, 1,59 g Methylmercaptan und 1,53 cm N-Äthyl-NiN-diisopropyla'nin, auf 40⁰C. Man verdünnt das Gemisch mit 5 00 cm Äthylacetat, wäscht mit 3 χ 250 cm Wasser, 100 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer 1 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 200 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, und konzentriert unter verringertem Druck (2 0 mm Hg-2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne.

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Man löst den Rückstand in 100 cm eines Gemische von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 cm,Höhe 36 cm). Man eluiert mit 8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 25 bis 5 7 werden gesammelt und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 3,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-3-(2-methylthiovinyl)-δ-οχο-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2.Q7oct-2-en (syn-Tsomeres , Gemisch der E- und Z--Formen) in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045,- 835, 750, 740

NMR-Protonsnspektrurn (350 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz) 2,17 (s, 3H, -CH₃, E-Form); 2,35 (s, 3H, -CH , Z-Form); 3,23 und 3,98 (AB, J = 18, 2H,-SCH₂-E-Form); 3,44 und 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂ Z-Form); 4,09 (s, 3H,-OCH₃); 4,58 (d, J = 9, 1H, H in 6); 6,12 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH₃, Z-Form); 6,65 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-CH₃, E-Form); 6,88 id, J = 10, 1H, ^=CH-S-CH₃, Z-Form); 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH₃, E-Form); 6,72 (s, Ul, H in 5 des Thiazcls) ; 6,98 (s, 1H, -COOCH-); 7,07 (s breit, 1H, (C₆H₅J

Man behandelt bei -10⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 2,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/"2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thia zoIyI) -acetamido_/-3- (2-methylthiovinyl) -8-cxo-5-oxid-5-thia-1 -aza bicyclo/^ . 2.0_/oct-2-en (syn-Isomeres , Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 cm Methylenchlorid und 1,04 cm Dimethylacetamid mit

3

0,46 cm Phosphortrτchlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 100 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatüösung und 2 χ 100 cm einer halbgesättigten Natriumchlorid-

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lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne.

Der Rückstand wird in 10 cm Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert tinit 2 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (50-40 Vol. ) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 4 bis 8 werden unter verringertem Druck (2 0 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C konzentriert und man gewinnt 1,32 g 2-BenzhydryΙο xycarbony 1-7 -£2-methoxyimino-2~ (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido7-3-(2-methylthiovinyl) -8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/^ . 2 .Oj⁷OCt-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-,) ;charaJ:teristische Banden (cm ) .3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz) 2,18 (s, 3H,-CH₃ E-Form) ; 2,31 (s, 311,-CH₃ Z-Form); 3,44 (AB, J = 18, 2H,-SCH₂-E-Form); 3,80 (AB, J = 18, 2H,-SCH₂-Z-Form); 4,08 (s, 3H₇-OCH₃); 5,06 (d, J = 4 , 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7 E-Form); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7 Z-Form); 6,14 (d, J = 11, 1H,-CH=CHS- Z—Form); 6,64 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-E-Form) ; 6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS- Z-Form); 6,79 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 6,93 (s, 1H,-COOCH-); 6,90 (d, J = 16, 1H =CHS-E-Form).

Man löst 1,26 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/~2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyi)-acetamido/-3-(2-methyl-thiovinyl)-8~oxo-5- thia-1-aza-bicyclo/^ . 2-0.7oct-2-en (syn-Form, Gemisch der E- und

3 3

Z-Isomeren) in 35 cm Ameisensäure, fügt 13 cm Wasser zu und erwärmt während 15 Minuten auf 5 0⁰C. Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei

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20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in 2 0 cm DiäthyläLher trituiert, man filtriert und wäscht mit 20 cm Äther und trocknet. Man erhält 0,63 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazoyl)-2-methoxyimino-acetamido_J7-2-carboxy-3-(2-methylthiovinyl) -8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo /"4.2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E-und Z-Formen) im Solvatzustand mit Ameisensäure in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

Rf = 0/34 und 0,48 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Ameisensäure-Wasser 60-20-1-1 (Vol.)./

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035

NMR-Protonenspektrum .(.15O MHz, DMSO dg, fin ppm, J in Hz) E-Form: 2,34 (s, 3H,-SCH_); 3,G1 und 3,77 (AB,J = 18, 2H,-SCH₂-); .3,86 (s, 3H₁-OCH₃); 5,14 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,62 (dd, J = una9, 1H, H in 7) ; 6,77 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-); 7,04 (d, J = 16, 1H,=CH-S-); 9,57 (d, J = 9, 1H,-CONH-).

Z-Form: Man beobachtet besonders die folgenden Signale: 2,25 (s, 3H,-SCH₃) , 6,74 (d, J = 13, 1H,-CH=CH-S-CH₃) und 6,89 (d, J = 13, 1H, =CHS-) .

Bezugsbeispiel· 2

Zu einer Lösung von 113,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminoviny1)-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo /4.2.0_/oct-2-en, Ε-Form (beschrieben insbesondere im Beispiel 2),

in 1 1 Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 5 0 cm Ameisensäure in 500 cm Wasser. Man rührt die homogene Lösung bei 2O⁰C während 20 Minuten und konzentriert sie anschließend unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C auf ein Viertel ihres Volumens. Man nimmt das Konzentrat in 2, 1 Äthylacetat auf, wäscht

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mit 2 χ 500 cm einer 5-%-igen Natriumbicarbonatlösung,

3 3

2 χ 5 00 cm Wasser und 2 χ 5 00 cm gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natrium-sulfat, filtriert und verdampft bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne.

Man gewinnt 112,4 g Rohprodukt, die gelöst in 250 cm wasserfreiem Pyradin bei 5⁰C mit 57,2 g Tosylchlorid behandelt werden. Nach 30 Minuten bei 5 ⁰C und nach 1 Stunde boi 20⁰C gießt man die Lösung in 1 1 eines Gemischs Wasser-gebrochenes Eis. Man trennt die wäßrige Phase ab und wäscht den unlöslichen Anteil mit 300 cm destilliertem Wasser. Das pastenförmige Produkt wird in 200 cm Äthylacetat gelöst, man wäscht mit 2 χ 750 cm In-Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 750 cm einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 4 χ 750 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man erhält 121 g eines Gemischs,das hauptsächlich besteht aus 2-BenzhydryIoxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo—3-(2-tosyloxyvinyl) -S-thia-i-aza-bicyclo/'i. 2 .O/oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer rohen braunen Meringe.

In eine auf -10⁰C abgekühlte Lösung von 180,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza-bicyclo/"4.2 .O/oct-2- (oder-3-en) (Gemisch der E- und Z-Formen) in 1,4 1 Methylenchiorid, fügt man tropfenweise während 2 Stunden eine Lösung von 55,22 g m-Chlorperbenzoesäure von

3
85 % in 600 cm Methylenchlorid. Das Gemisch wird mit 1,5 1 einer Lösung von 5 % Natriumbicarbonat und mit 2 χ 1,5 1 Wasser gewascheu, über Natriumsulfat getrocknet und bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 300 cm konzentriert. Diese Lösung wird an einer Säule von 3 kg Siliciumdioxidgel Merck, (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 9,2 cm, Höhe 145 cm) chromatographiert. Man euliert mit Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischen nacheinander: 15 1 /"80-20 (Vol.)_/und 32 1 /"70-30 (Vol. )jf, wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt. Die Fraktion 27 und 28 wird gewonnen und zur Trockne konzentriert,

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und man erhält 5,56 g der Z-Form von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-S-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinylJ-5-thia-1 -azabicyclo/^ . 2 .07oct-2-en.

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm )

3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730

NMR-Protonenspektruiu (35 0 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

1,49 (s, 911,-C(CH₃) ₃ ; 2,44 (s, 3H₇-CH₃); 3,36 und 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-) ; 5,81 (dd, J = 4,5 und 9, 1H, H in 7); 6,42 (d, J = 7, 1H,-CH=CH-OSO₂-) ; 6,46 (d, J = 7, 1 H,=CH-OSO₂-) ; 6,89 (s, 1H,-COOCIiO

7,77 (d, J = 9, 211, H in ortho des Tosyls) .

In den Fraktionen 2 9 bis 34 erhält man 26 g des Gemischs der Z- und E-Formen.

in den
Schließlich erhält man^Fraktionen 35 bis 58 43 g der Ε-Form des

Produkts:

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, <fin ppm, J in Hz)

1,48 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,46 (s, 3Hz-CH₃); 3,16 und 3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONII-); 5,8 (dd, J = 9 und 4,5, 1H, H in 7); 6,83 (d, J =13, 1H,-CH=CH-OSO₂-); 6,83 (s, 1H, -COOCHC ); 7,08 (d, J = 13, 1H,

»CH OSO₂-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho des Tosyls).

Man erwärmt auf 6O⁰C wobei unter Stickstoff während 1 Stunde ein Gemisch von 5,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-cosyIoxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/J. 2 .0/oct-2-en (Z-Form), 40 cm Dimethylformamid, 1,88 g 1-Methyl-2-mercapto-

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tetrersol und 2,8 cm N-Äthyl-N^-diisopropylamin. Man verdünnt anschließend das Gemisch mit 250 cm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 3 χ 100 cm Wasser, 100 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 2 χ 100 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung und

3
2 χ 100 cm einer haIbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel fixiert, auf eine Säule von 80 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) aufgebracht (Säulendurchme5jser 3 cm, Höhe 12 cm).-Man eluiert nacheinander mit 250 cm eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gomischs (90-10 Vol.), 500 cm eines 80-20-Gemisches (Vol.), 1000 cm eines 70-30 Gemischs (Vol.), 2000 cm eines 60-40 Gemischs ( Vol.) und 2000 cm eines 40-6(3 (Vol.) Gemischs ,wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Man gewinnt und konzentriert die Fraktionen 34 bis 45 zur Trockne und erhält 3,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyi-7-t-butoxycarbonylcUuino-3-/7 -|-methy 1-5-tetrazoIy 1) -2-thiovinyl7~8-oxo-5-oxid-S-thia-i-aza-bicyclO/QI-S .Q2oct-2-en (Z—Form) in der Form einer braunen klaren Heringe.

Infrarotspektrum (CHBr,,) ; charakteristische Banden (cm ) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, cT in ppm, J in Hz)

1,48 (s,9H, (CH₃J₃C-); 3,81 (s, 311,-NCH₃); 3,38 und 4,03 (2d,

J = 18, 2H, -3CH₁-); 4,58 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,75 (d, J = 9, 1H..-CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 und 9, 1H, H in 7); 6,7 0 (d, J = 9,5, 1H-CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CHS-) ; 6,98 (s, 1H,

-COOCH -ζ) .

Man rührt 16 Stunden bei 25⁰C ein Gemisch von 3,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylaraino-3-/_(1-methyl-5-tetrazolyl) 2-thioviny!/-8-0x0-5-oxid-5-thia-1 -aza--bicyclo/_4. 2 .o7oct-2~en (Z- Form), 50 cm Acetonitril und 1,9g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man konzentriert anschließend die Mischung unter verrin-

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gertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C und rührt den Rückstand

3 3

in Anwesenheit von 100 cm Äthylacetat und 100 cm einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung. Man dekantiert,wäscht mit 50 cm einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man erhält 1,55 g 7-Amine-2-benzhydryloxyearbonyl~3-/J1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-oxid-5 thia-1 -aza-bicyclo,/4 . 2 .07oct-2-en ( Z-Form) in der Form einer rohen braunen Meringe.

Rf = 0/21[Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel DichIoräthan-Methanol 85-15 (Vol.j^.

Zu einer auf +4⁰Cgekühlten Lösung von 2,89 g 2~syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-essigsäure in 10 cm Methylenchlorid fügt man 0,71 g Dicyciohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Minuten bei 4°C und anschließend 30 Minuten bei 20⁰C und filtriert die Lösung.

filtrierten,
Zu dieser/auf -30⁰C abgekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 1 ,55 g 7-Amino-2-benzhydryIoxycarbony 1-3-/1(1 -methyl-5-tetrazolyl) 2-thioviny l7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/_4. 2 .0/oct~2-en (Z-Form) in 13 cm Methylenchlorid, versetzt mit 0,46 cm Triäthylamin. Man entfernt das Kuhlbad und rührt 1 Stunde bei 20⁰C. Mar konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C and nimmt den Rückstand in 100 cm

3 Äthylacetat auf. Man wäscht diese organische Phase mit 3 χ 50 cm Wasser, 50 cm 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure, 50 cm einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck ( 20 mm Hg 2,7 kPa) bei 20⁰C. Man löst das Konzentrat in 25 cm eines Gemischs Cyclohexan-Äthylacetat 10-90 (Vol.) und chromatographiert die Lösung an einer

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Säule von 300 cm Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,6 mm) (Säulen durchmesser 5 cm, Höhe 33 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 Vol.) unter einem Stickstoffdruck

3 von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von 110 cm gewinnt. Nach dem

Konzentrieren der Fraktionen 9 bis 17 zur Trockne und dem

Trocknen erhält man 0,98 g 2-BenzhydrylGxycarbonyl-7-/2-methoxyiminoS-(2-tritylamino-4-thiazo IyI)-acetamido7-3-/T(1-niethy 1-5-tetrazolyl) ^-thiovinylZ-S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo^. 2 .Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in Form einer gelben Heringe.

-1 Infrarotspektrum (CHBr-) charakteristische Banden tem ) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl-, <f in ppm, J in Hz) 3,81 is, 3H,J>NCH₃); 3,89 und 4,01 (2 d, J = 19, 2H, -S-CH₂-) ; 4,10 (s, 3H,-OCH₃J ; 4,66 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,24 (dd, J = und 10,1H, H in 7); 6,72 und 6,76 (2 d, J = 10, 2H,-CH=CHS-); 6,98 (s, 1H,-COOCH^) ; 6,72 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 7 ,o7 (S, 1H, (C₆H₅J₃C

Zu einer ,auf -1O⁰C gekühlten Lösung \ von 0,93 g 2-Benz-

hydryloxycarbonyl^-Z^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl) acetamidoy~3-/7(1 -methyl-5-tetrazoIyI) ^-thiovinylZ-S-oxo-S-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/_4. 2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in ¹O cm^J Methylenchlorid und 0,39 cm Dimethylacetamid fügt man 0,17 cm Phosphortrichlorid und rührt 45 Minuten beider gleichen Temperatur. Man verdünnt das Gemisch mit 200 cm Äthylacetat, wäscht 2 χ 50 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne. Der Rückstand wird an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert und das Pulver wird auf eine Säule von 15 g oiliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Durchmesser2cm, Höhe 8 cm) auf gebracht .lan eluiert.

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nacheinander mit 100 cm eines Gemischs von CycIohexan-Äthylacetat (75-25 Vol.)/ 250 cm³ des Gemischs (50-50 Vol.) und 250 cm³ des Gemischs25-75 (Vol.), wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Man konzentriert unter vermindertem Druck ( 20 mm Hg-2,7 kPa) bei 25⁰C die Fraktionen 3 bis 7 zur Trockne und erhält 0,74 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -dCetamido/--3-/.( 1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres,Z-Form) in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr_); charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740

MNR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, «f in ppm, J in Hz)

3,56 und 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH₂-) ; 3,81 (s, 3H, ^NCH₃) ; 4,09 (s, 3H,-OCH₃) ; 5,13 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 5,99 (dd, J =

und 10, 1H, H in 7); 6,76 (AB, J = 11, 2H,-CH=CH-S-); 6,9 (d, J = 10, 1H-CONH-); 6,97 /s, 1H, -COOCHr); 7,01 (s, 1H, (O-Hc)-,CNH-)

Man löst 0,57 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido7-3-_</~(1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl^-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres , Z-Form) in 3,6 cm Trifluoressigsäure und 0,07 cm Anisol. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5⁰C und anschließend 30 Minuten bei 2 0⁰C gerührt und unter verringertem Druck (2 0 nun Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 2 cm Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wird unter Rühren in

3
10 cm Ä'thyläther gegossen. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,33 g 7—/2"- (2~"Amino-4--thiazolyi) -2-methoxyiminoJ~- acetamidg7-2-carboxy-3-in -methy1-5-thiazolyl)-2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.0/-oct-2-en (syn Isomeres, Z-Form) in Form des Trifluoracetats.

Rf = 0,50 /Siliciumdioxidgelchromatographdeplatte; Lösungsmittel Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 ( in Vol.J],

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3019482

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_g, cT in ppm, J in Hz) 3,8 und 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,-SCH₂-) ; 3,93 (s, 3H, ^NCH₃); 4,0 (s, 3H,-OCH₃); 5,26 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 10, H in 7); 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S -) ; 6,87 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-) ; 9,34 (d, J = 10, 1H, -CONH-).

Bezugsbeispiel· 3

Man rührt bei 20⁰C während 16 Stunden eine Lösung von 4,06 g 2-BenzhydryIoxycarbony1-7-t-butoxycarbonyiamino-8-0x0-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia~1-aza-bicyclo/3.2.07oct-2-en ( Gemisch der E- und Z—Formen) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 2 beschrieben) in 150 cm Acetonitril mit 2,28 g p-Toluolsulfonsäure-morohydrat. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C bis auf ein Volumen von 10 cm , verdünnt mit

3 3

150 cm Äthylacetat, wäscht mit 100 cm einer 2 %-igen ltfatriumbicarbonatlosung und anschließend mit 2 χ 150 cm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man gewinnt 3,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/j?. 2.0/oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form eines braunen Feststoffs.

Infrarotsprektrum (KBr) ; charakteristische Banüen ( cm ) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 745, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz) 2,43 (s, 3H,-CH₃) ; 3,12 und 3,75 (2 d, J = 18, 2H,-SCH₂-) ; 4,36 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,74 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,87 (d, J = 12, 1H-CH=CH-OSO„-); 6,90 (s, 1H, COOCHv ); 6,99 (d, J = 12, 1H, SCH-OSO₂-); 7,40 und 7,71 (2 d, J = 9,-CgH₄).

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Zu einer auf +4⁰C gekühlten Lösung von 7,97 g 2-syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsaure in 100 cm Methylenchlorid fügt man unter Rühren 1,85 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Minuten bei +4⁰C und anschließend 30 Minuten bei 2 0⁰C und filtriert die Lösung.

Zu der filtrierten, au! -30⁰C gekühlten Lösung, fügt man rasch eine Lösung von 3,47 g 7-.Amino-2-benzhydryloxycarbony 1-8-OXO-5-oxid-3-f2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1-aza-bicyclo.Z]i. 2.o7oct-2-en,in roher Form (Gemisch der E- und Z-Formen), in 30 cm Methylenchlo-

3
rid, versetzt mit 0,84 cm Triäthylamin.Man nimmt das Kühlbad gegen Ende der Zugabe weg und rührt 1 Stunde 50 Minuten bei 20^DC. Das Reaktionsgemisch wird bei 20⁰C unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert und in 250 cm Xthylacetat -aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit 3 χ 1CO cm

3 3

Wasser, 100 cm 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer 1 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 20 cm Äthylacetat aufgenommen, man fügt 20 cm Cyclohexan zu, filtriert und chromatrogrpahiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,6 mm) (Durchmesser der Säule 6 cm,· Höhe 30 cm). Man cluiert mit 4 1 eines Cyclohexan-Äthylacetats-Gemischs (40-60 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wjbei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 6 bis 25 werden unter verringertem Druck (20 nun Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C konzentriert und man gewinnt 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoy-S-oxo-S-oxid-S- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -azabicyclo/1". 2 .O/Oct-2-en (syn-Isomeres, Gemische der E-und Z-Formen) in Form einer cremefarbenen Meringe.

Man führt eine zweite Chromatographie durch gleich wie die erste und trennt in den Fraktionen 12 bis 16 1,21 g des Z-Isomeren und

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in den Fraktionen 22 bis 40 1,49 g des Ε-Isomeren ab; die Fraktionen 17 bis 21 enthalten 0,8 g des E- und Z-Gemischs.

Z-Isomeres:

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, -cP in ppm, J in Hz) 2,03 (s, 3H,-C₆H₄-CH₃); 3,36 und 4,07 (2 d, J = 19, 2Hr-SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,52 id, J = 4, 1H, H in 6) ; 6,16 (dd, J = 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H,-CH=CH-)7 6,36 (s, 1H,-CHOCOj₁) ; 6,71 (s, IH, H in 5 des Thiazols) ; 7,75 (d, J = S,

2H, H in ortho des Tosyls).

E-Isomeres:

Infrerotspektrum (CHBr_)? charakteristische Banden (cm~ ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180,1070, 1050, 755,

NMR-Protoncnspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H,-C₆H₄CH₃); 3,19 und 3,77 (2 d, J = 18, 2H₇-SCH₂-J; 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,6 (d, J = 4, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 und 9, H in 7); 6,72 (s, 1H, H In 5 des Thiazols); 6,93 (d, J = 12, 1H,-CH=CH-OSO₂-); 7,11 (d, J = 12, IH, -CH=CH-OSO₂-); G,90 (s, 1H,-COOCH-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho des Tosyls).

3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^Λ2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamiäo7-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/J .2.O/oct-2-en (syn-Isomeres,. Ε-Form) werden in 30 cm Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,2 g N,N-Dimethylacetamid zu. Die Lösung wird unter einer Atmosphäre von trocknem Stickstoff gehalten, auf -10⁰C gekühlt und mit 0,9 g Phosphortrichlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur von -10 bis -5 ⁰C gerührt und anschließend mit 25 0 cm"³ Äthyi-

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acetat verdünnt und mit 150 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ in 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 2 0 cm Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule (Höhe 25 cm, Durchmesser 5 cm)/ die 240 g Siliciumdioxid (,0,04 - 0,6 3 mm)enthält, chromatographiert. Man eluiext mit 2 1 eines Gemisches von Cyclohexan-A'thylacetat (60-40 Vol.) und gewinnt Fraktionen von 100 cm . Die Fraktionen 8 bis 13 werden unter verringertem Druck ( 20 mm Hg;2,7 kPa) bei 30⁰C konzentriert. Man erhält 1 ,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxy~ imino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) - acetamido/^- (2-tosyloxyvinyl) 8-oxo-5-thia-1-aza-bicylco/1.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres. E-Form).

Rf = 0,52 ^/Siliciumdioxidgel-chromatographieplatte; Lösungsmittel .Cyclohexan-Äthylacetat (5 0-5 0 Vol. )J.

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm )

3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075,1050, 755,

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHZ, CDCl₃, f in ppm, J in Hz) 2,42 (s, 3Hz-CH₃ Tosyl); 3,33 und 3,42 (AB, J = 19, 2H,-SCH₂~); 4,07 (c_f 3H,-OCH₃); 5,03 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,87 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 6,87 (s, 1H,-CO₀CH^); 6,87 (d, J = 10, 1H,-CH=CH-OSO₀-); 7,0 (s breit, 1H, NH-Thiazol) ; 7,78 (d, J = 9, 1H,-CONH-).

1 ,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2-niethoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo /J, .2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in einem Ge-

3 3

misch von 30 cm Ameisensäure und 10 cm destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird 30· Minuten auf 50⁰C erwärmt.Nach dem Abkühlen filtriert man die Ausfällung und konzentriert das Filtrat un-

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ter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in 50 cm Diäthyläther aufgenommen. Das Produkt wird fest und wird filtriert, 2 χ mit 25 cm Diäthyläther gewaschen und anschließend unter verringertem Druck ( 5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 25°C getrocknet. Man erhält 0, 75 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl) ^-methoxyimino-acetamidq/^-carboxy-S-oxo-S- (2-Losyloxyvinyl) -5-thia-1 - aza-bicyclo//!. 2 .07oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in der Form des Solvats mit Ameisensäure.

Rf = 0,57jfsiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Gemisch von Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure 50-20-10-10 (Vol.)!

_1 IR-Spüktrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_g, J in ppm, J in Hz) 2,42 (s, 3H-CH₃ Tosyl) ; 3,55 und 3,78 (AB, J = 19, 2H₇-SCH₂-); 3,83 (s, 3H, -OCH₃); 5,14 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,65 (d, J = 12, 1H,-CH=CH-OSO2-); 6,73 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 7,18 (s, breit,-NH₃ ⁺); 9,58 (d, J = 9, 1H_x-CONH-) .

Eine Lösung von 0,1 g des Ameisensäuresolvats von 7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido/-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl) -S-thia-i-aza-bicyclo^ .2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) und 0,02 g Thiophenol in 1 cm N,N-Dimethylformamid wird auf 0⁰C gekühlt. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 0,069 g Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin in 3 cm N,N-Dimethy!formamid zu. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß gehalten und 1 Stunde bei 25⁰C gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 30⁰C erhält man 0,19 g eines Rückstands, dessen chromatographische Untersuchung /Sili-

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ciumdioxidgelchromatographiep.latte; Eluiermittel: Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure-Gemisch (50-20-10-10 Vol.)_7/ zeigt die Bildung von 7-Γ2- £2-Amino-4-thiazoIyI) -2-methoxyimino-acetainidoJ-2-carboxy-8-oxo-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2 .0?oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) : Rf = 0,62

Man erwärmt auf 6 0⁰C unter Rühren und unter Stickstoff während 1 1/2 Stunden ein Gemisch von 4Ό,73 g 2-BeiiZhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-OxId-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1- aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en (Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbei-

3
spiel 2), 300 cm Dimethylformamid, 13,94 g 1-Methyl-5-mercaptotetrazol und 20,9<:m N,Äthyl-N .-N-diisopropylamin. Man verdünnt darauf das Gemisch mit 2 1 Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 3x11 Wasser und anschließend mit 1 1 0,1 η-Chlorwasserstoff säure, 1 1 einer 1 %-igen Natriumbics.rbonatlösung,und 2x11 einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über

Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kP^) zur Trockne. Man gewinnt 35,7 g 2-Ben3hydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-Z*(1-methyl-5-tetrazoIyI) ^-thioviny^V-S-oxo-S-oxid-S-thia-i -aza-bicyclo/j*!^ .0/ oct-2-en (Ε-Form) in Form einer braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr.,) charakteristische Banden (cm ) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370,1050, 945, 760, 745

NMR-Protonenspektru.il (350 MHz, CDCl₃, ,Tin ppm, J in Hz) 1,47 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 3,32 und 4,15 (2d, J = 17,5, 2H,-SCH₂-) ; 3,94 (s, 3H> NCH₃) ; 4,56 (d, J - 4, 1H,' H in 6) ; 5,72 (d, J = 10, 1H, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH- ); 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-) ; 7,58 (d, J = 16, 1H-, =CHS~) .

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Man cührt 16 Stunden bei 25⁰C ein Gemisch von 34,87 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-^i-methyl-S-tetrazoIyI)-2-thiovinyl7~8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4·2.Oj oct-2-en (E-Form), 560 cm Acetonitril und 21,31 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man konzentriert darauf das Gemisch bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) und nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf. Man neutralisiert unter Rühren mit 500 cm einer b %-igen Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit 3 χ 5 00 cm einer mit Natriumchlorid haIbgesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) .bei 20⁰C. Man erhält 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-01 -methyl-5-tetrazolyl) 2-thiovinyl7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/T.2.O/oct-2-en (Ε-Form) in Form einer braunen Meringe.

RF = 0,27 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: ■ Dichloräthan-Metl-.ano 1-85 -15 (Vo 1. )J.

Zu einer auf 4°C gekühlten Lösung von 36,59 g 2-syn-Methoxy"^!mino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 135 cm Methylenchlorid fügt man 8,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 40-minütigem Rühren bei 4°C und 30 Minuten bei 20⁰C wird die Lösung filtriert.

Zu dieser filtrierten auf -30⁰C gekühlten Lösung gibt man unter Rühren eineLösung von19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/7(1 -methy 1-5-tetrazoIyI) -2-thiovinyl7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -azabicyclo/4 .2 .O/oct-2-en (Ε-Form) in 165 cm Methylaichlorid ver-

3
setzt mit 5,8 cm Triäthylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 1/2 Stunden weiter. Man konzentriert anschließend das Gemisch bei 20⁰C unter verringertem Druck( 20 mm Hg, 2,7 kPa), nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf, wäscht nacheinander mit

3 3

500 cm , Wasser, 500 cm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 2 χ 250 cm

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einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend 2x 500 cm einer halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung/ trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 2 0⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 700 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) (Säulcndurchmesser 6 cm, Höhe 61 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 Vol.), 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 Vol.), 3 1 eines Gemischs von Cyolohexan-Äthylacetat (60-40 Vol.) , 3 1 eines Gemischs von CyclohexanÄthylacetat (50-50 Vol.), 6 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 Vol.), und

7.5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 Vol.), wo-

3
bei man Fraktionen von 6 00 cm gewinnt. Nach dem Verdampfen bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Kg, 2,7 kPa) der Fraktionen 27 bis 37 zur Trockne und dem Trocknen erhält man 15,52 g 2-Benz-■hydryloxycarbonyl^-Z^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-3-/"{1-methy 1-5-tetrazoIyI) ^-thiovinylZ-S-oxo-S-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form).

InfrarotSpektrum (CHBr-); charakteristische Banden (cm ) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl-, <T in ppm, J in Hz)

3,28 und 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH₂-) ; 3,91 (s, 3H, ^NCH₃) ;

4.06 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 6,14 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,94 (s, ΙΗ,-COOCHC); 6,99 (d, J = 16, 1 Hz-CH=CHS-) ; 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS.).

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 15,17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/_2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidg/-3-/JI -methy 1-5-tetrazoIyI) -2-thiovinyl7-8-oxo'-5-oxid-5-thia-1 -azabicyclo/4.2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres, E-ifcorm) in 160 cm Methylen-

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Chlorid und 6,4 cm Dimethylacptamid, fügt man 2,8 cm Phosphortrichlorid und rührt eine Stunde bei.der gleichen Temperatur. Man konzentriert das Gemisch (bei 20⁰C unter 25 mm Hg; 3,3 kPa) auf etwa 20 cm , verrührt auf 1 1 Äthylacetat und wäscht nacheinander mit 2 χ 500 cm einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 500 cm einer halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren konzentriert man bei 20⁰C unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) fixiert, das erhaltene Pulver wird an einer Säule von 250 g Siliciumdioxjdgel Merck (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 37 cm) fixiert. Man eluiert nacheinander mit 1 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75-25 Vol.), 2 1 des Gemisch 50-50 (Vol.) und 2 1 des Gemischs 25-75 (Vol.), ^T/obei man Fraktionen von 600 cm gewinnt. Nach dem Verdampfen bei 25⁰C unter verringertem Druck ( 20 ITuTi Hg, 2,7 kPa) der Fraktionen 4 bis 6, gewinnt man 9,8 g .2-Benzhydryloxycarbonyl■-7-Z2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido7-3-ZT(1 -methy1-5-tetrazoIyI) ^-thiovinylZ-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^J .2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr_); charakteristische Banden (cm ') 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735

NHR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, Γ in ppm, J in Hz) 3,60 und 3,70 (AB, J = 18, 2H,-SCH₂-) ; 3,95 (s, 3H^NCH₃); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-C ) 7,02 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-); 7,04 (d, J = 10, 1H₇-CONH-); 7,05 (s, 1H, >NH); 7,37 (d, J = 16, =CHS-) .

Man löst 9,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^2-'nethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidq7-3-£(1-methy1-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/_4.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres,

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Ε-Form) in 50 cm Trifluoressiasäure und 1 cm Anisol. Man rührt eine Stunde bei 4⁰C und 30 Minuten bei 20⁰C und konzentriert anschließend bei 20⁰C unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) Man nimmt das Konzentrat mit 2 χ 200 cm Äthylacetat auf, wobei man jedesmal bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) verdampft. Der Rückstand wird in 100 cm Diäthyläther trituiert. Nach dem Fi3trieren unä Trocknen erhält man 4,87 g eines cremefarbenen festen Stoffs, der 80 % des erwarteten Produkts und 20 % eines Ή-tritylierten Produkts (gemäß NMR) enthält.

Man löst

den vorstehenden Feststoff in 35 cm Trif luores^igsäure und gießt

3 die erhaltene Lösung unter Rühren in 175 cm Diäthyläther. Nach dem Filtrieren und.Trocknen erliält man 4,57 g 7-/2- (2-Amino-4-thiazoIyI) -2-methoxyimino-acetamido7-2-carboxy-3-/~(1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl) -S-oxo-5-thia-i-aza-bicycloAl. 2 .O/oct-2-en (syn-lsomeres, E—Form) in Form des Trifluoracetats.

Rf = 0,4 9 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-iiasser (50-20-1 0-1 0 , Vol. )J.

Infrarotspektrum (KBr) charakteristische Banden (cm ) 3320, 178O₇ 1675, 1200, 1140, 1040,950

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO ä , fin ppm, J in Hz) 3,66 und 3,86 (2 d, J = 17, 2H,-SCH₂-) ; 3,90 (s, 3H, ^NCH₃) ; 4,0 (s, 311,-OCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,89 (^, 1Ή, H in 5 des Thiazols) ; 7,0 (d, J = 16, 1Hf-CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS~) ; 9,7 (d, J = 9, 1H,-CONH-)

Bezugsbeispiel 5

Man hält auf 6O⁰C und unter Stickstoff ein Gemisch von 0,57 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido7*-8-oxo-3- (2-tosyloxyviny 1) -5-thia-1 -aza-bi-

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cyclo/T. 2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 15 cm Dimethylformamid und 0/17 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-mercaptotetrazol. Man fügt tropfenweise zu diesem Gemisch unter Rühren während 15 Minuten eine Lö-

3 3

sung von 0,1 cm N-Äthyl-N,N-diisopropylamin in 5 cm Dimethylformamid. Nach 3 1/2 Stunden bei 6 0⁰C verdünnt man die Mischung mit 100 cm Äthylacetat/ wäscht mit 5 χ 50 cm destilliertem Wasser, trocknet über .Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter ver ringer tem Druck (20 mm Bg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zAir Trockne. Man löst den Rückstand in 5 cm Methylenchlorid und chromatograp.hiert die Lösung an einer Säule von 80 g Siliciumdioxid gel Merck (0,04-0,06 mm) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 15 cm). Man eluiert

mit 300 cm eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (25-75 (Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 6 0 cm gewinnt.

Man gewinnt in der Fraktion 1, 0,06 g des Ausgangsprodukts. Die Fraktionen 2 bis 4 werden unter verringertem Druck (2Ό mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C konzentriert und man erhält 0,4 g 2-Benzhydryl- oxycarbonyl-3—faß - (2-hydroxyäthyl) -5-tetrazolyl7-2-thaovinylj-7-/^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 KEz₁ CDCl-, cP in ppm, J in Hz) 3,57 und 3,67 (AB, J = 18, 211,-SCH₂-); 4,07 (s, 3H,-OCH_) ; 4,1 und 4,35 (2 t, 4H,-CH₂CH₉O-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,94 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in" 7); 6,74 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,95 (s, 111,-COOCHv); 6,97 (s, 1H, (C^HjCNH-) ; 7,00 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-).

Man löst 0,39 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- fij- (2-hydroxyäthyl) -

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5-tetrazolyiy-2-thiovinylj ^-/'.-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoZ-S-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo/^. 2 .O/oct-2-en

3

(syn-Isomeres, Ε-Form) in 7 cm Ameisensäure, verdünnt mit 4 cm Wasser und erwärmt während 30 Minuten auf 5O⁰C. Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (0,05 mm Hg;

3 0,007 kPa) hei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 cm Diisopropyläther trituiart, und man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,2 g des Ameisensäuresolvats von 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido_7-2-carboxy-3-'^n- (2-hydroxyäthy 1) -5 -tetrazo Iy 17-2 -thiovinyljt,- 8-oxo-5-thia-1 - az a-bicycIo/4. 2 . Oj oct-2--en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines blaßgelben Feststoffs.

Man behandelt unter Rückfluß mit 5 0 cm Äthanol, o,9 g des Ausgangsprodukts (im Zustand des Solvats), entfernt einen geringen unlöslichen Anteil durch Filtrieren, läßt 2 Stunden auf 20⁰C abkühlen und 2 Stunden auf 4°C und filtriert. Man erhält 0,41 g des vorstehenden Produkts in der Form seines. internenSalzes'.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3350, 1770, 1720, 1(575, 1530, 1390, 104O₇ 940

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d,, S in ppm, J in Hz) 3,63 und 3,87 (AB, J = 19, 2H,-SCH₂-); 3,77 und 4,41 (2 t, 4H, -CH₂CH₂O-); 3,84 (s, 3H,-OCH₃) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,89 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,73 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 6,94 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, 1H,-CONH-).

Bezugsbeispiel 6

Man rührt bei 20⁰C unter Stickstoff während 17 Stunden ein Gemisch von 13,58 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-bosyloxyviny1)-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q/oct-2-en

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(Gemisc:h der E- und Z-Formen) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 2

3 <3

beschrieben), 40 cm Dimethylformamid, 0,13 cm Trimethylchlorsilan, 2,91 g 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 3,85 cm N-Äthyl-NiN-diisopropylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 5 00 cm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 4 χ 25 0 cm Wasser, 25 0 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 2 χ 25 0 cm einer 2 %-igen Natrium-

3 3

bicarbonatlösung, 5 00 cm Wasser und 2 χ 25 0 cm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringerten Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) fixiert und das Pulver wird an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 47 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Cyclohexan-Äthyl-

acetat-Gemischen: 500 cm³ 80-20 (Vol.), 2000 cm³ 40-60 (Vol.) und

3 3

8000 cm 40-60 (Vol.),wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 38 bis 80 werden gewonnen und bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 7,91 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/72-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) ^-thiovinyiy-e-oxo-S-oxid-S-thia-1-aza-'3icyclo^. 2.07oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) ir der Form einer klaren brauen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-); charakteristische Banden (cm ) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, 0^Λ in ppm, J in Hz)

E-Form: 1,5 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,75 (s, 3H,-CH₃) ; 3,30 und 4,15,

(2 d, J = 18, 2H,-SCH₂-) ; 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H in 6) ; 5,7 bis 5,9 (mt, 2 H,-CONH- und H in 7) ; 6,97 (s, 1H,-COOCH C); 7,15 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) ; 7,53 (d, J = 16, 1H, -CHS-). Z-Form: 1,5 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,74 (s, 3H,-CH₃); 3,45 und 4,11

(2 d, J = 18, 2H,-SCH₂-); 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,7 bis 5,9 (mt, 2H,-CONH- und H in 7); 6,78 (d, J = 10, 1H,-CH=CHS-); 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS-) ; 6,95 (s, 1K,-COOCHO.

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Man rührt während 16 Stunden bei 20⁰C ein Gemisch von 7,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarlxmylamino-3-£"(2-methyl-1,3/4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bip .2.0/oct-2-en (Gemisch der E- und Z-FormenJ, 120 cm Acetonitril und 4,57 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man verdünnt

3 3

das Gemisch mit 300 cm Äthylacetat, wäscht mit 200 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 3 χ 200 cm"³ einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mrn Hg; 2,7 kPa) bei 2O⁰C zur Trockne. Man erhält so 4,32 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbony 1-3-/7(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) ^-thiovinylZ-e-oxo-ooxid-5-thia-1-aza-bicyclo^l. 2 .0_7oct-2-en in der Form einer rotbraunen Meringe.

Rf = 0,17 /Jjiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Methylenchlorid-Methanol (85-15 VoL)J.

Zu einnr auf 5⁰C gekühlten Lösung von 7,81 g der 2-syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 30 cm Methylenchlorid fügt man 1,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Minuten bei 5⁰C und anschließend bei 2O⁰C während 30 Minuten und filtriert die Lösung.

Zu dieser auf -30⁰C gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 4,32 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/~(2-methyl-1 ,3 , 4-thiadiazol-5-yl) 2-thiovinyl7~8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/l.2.Q7oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 cm Methylenchlorid, versetzt mit 1 ,25 cm Triäthylamiii. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 Stunde 5 0 Minuten bei 20⁰C. Man konzentriert anschließend unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei 20⁰C, nimmt den Rückstand in 300 cm Äthylacetat auf, wäscht nacheinander mit 3 χ 100 cm Wasser,

3 3

100 cm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer 1 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm"³ Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei

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verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 30 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) fixiert und das Pulver wird auf eine Säule von 130 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm,Höhe 54 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 500 cm³ (80-20 Vol.), 1000 cm³ (60-40 Vol.), 2000 cm³ (40-60 Vol.) und 3000 cm³ (20-80 Vol.), wobei man iraktionen von 125 cm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 32 bis 49 unter verringertem Druck (20 mm Hg;2,7 kPa) bei 20⁰C erhält man 3,2 g z-Benzhydryloxycarbonyl-^-^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-3-f\2-methy1-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/jl.2 .o/-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer braunen klaren Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr_) ; charakteristische Banden (era ) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, (P in ppm, J in Hz)

Man beobachtet folgende wesentliche Signale:

2,74 und 2,75 (2 s, total 3H,—-CH₃) ; 4,09 (s, 3H, S=NOCH₃) ; 6,73

(s, 1H, H in 5 des Thiazols) .

Zu einer auf -1O⁰C gekühlten Lösung von 2,99 g 2-BenzhydryIoxycarbonyl-7-/?-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-3-<T(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/"?. 2.o7oct-2-en (syn-Isomeres, Ge-

"~ 3

misch der E- und Z—Formen) in 30 cm Methylenchlorid und 1 ,25 cm Dimethylacetamid, fügt man 0,54 cm Phosphortrichlorid und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man verdünnt mit 5 00 cm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 2 χ 100 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 200 cm einer halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa)b.20°C zur Trockne. Der Rückstand wird an 10 g Siliciumdioxidgel Merck

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(0,05-0,2 mm) fixiert und das Pulver wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) (Säulendurchiuesser 3 cm, Höhe 23 cm) fixiert. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von

Cyclohexan'-Äthylacetat: 500 cm³ (75-25 Vol.), 750 cm³ (50-50 Vol.),

3 3 3

1000 cm (25-75 Vol.), wobei man Fraktionen von 125 cm von 135 cm gewinnt. Die Fraktionen 9 bis 14 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert, man erhält 1 ,55 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/_2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-1,3,—thiazol-4-yl)-acetamidg7-3-Zl2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyi7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/J.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Gemische der E- und Z-Formen) in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr_); charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, <Pin ppm, J in Hz) Man beobachtet folgende wesentliche Signale: 2,77 (s, 3 Thiazols).

2,77 (s, 3H,-CH₃) ; 4,09 (s, 3H, C=NOCH₃) ; 6,77 (s, 1H, H in 5 des

Man löst 1,47 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/.2-metr.hoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_/-3-/.(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/_4.2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres , Gemisch der E- und Z-Formen) in 8 cm Triflucressigsäure und C,15 cm Anisol. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5⁰C und 30 Minuten bei 2O⁰C gerührt, und anschließend unter Rühren in 35 cm Diäthyläther gegossen. Man filtriert, trocknet und erhält 1 g 7-/2_(2™ Amino- 4-t hi azo IyI) -2-methoxyiminoacetam:.do^-2-carboxy-3-/J2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-S-yl) -2-thiovinyJ,/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bi- cycIo/_A .2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres , Gemisch der Formen E und Z) in Form des Trifluoracetats.

Rf = 0,50 /JJiliciumdioxidgelchromatographieplatte; Lösungsmittel: A'thylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 VoL)J.

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Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz) E-Form: 2,74 (s, 3H,-CH₃); 3,69 und 3,83 (2 d, J = 17, 2H,-SCH₃-); 3,91 (s, 3H,-OCH₃) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 5,82 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); f,85 (s, 1H, H in 5 des Thiazols) ; 7,16 und 7,32 (2 d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, 1H,-CONH-). Form.Z : 3,88 und 3,42 (2d, J = 17, 2H, -SCH₂); 6,91 (AB Grenze, Bezugsbeispiel 7 2H, -CH=CII-)

Zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/~U methy1-5-tetrazoIyI)-2-thiovinyl7~8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo /4, 2._0/oct-2-en, Ε-Form (beschrieben im Beispiel 4) in 100 cm Methylenchlorid, fügt man 6,2 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)·2-trityloxyimino-essigsäure, syn-Isomeres, man kühlt auf 4⁰C und unter Rühren fügt man nacheinander 0,1 g 4-Dimethylamino-pyridin und 1,89 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man entfernt das Kühlbad, rührt 1 1/2 Stunden bei 2 0⁰C. Man filtriert und konzentriert das Gemisch bei 2O⁰C unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa),

3

nimmt den Rückstand in 5 00 cm" Äthylacetat auf,wäscht mit 25 0 cm 1n-Chlorwasserstoffsäure,_mit 2 χ 100 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cm Wasser und 100 cm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 2 0⁰C unter verringertem Druck ( 2 0 mm Hg;2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) fixiert und das Pulver wird auf eine Säule von 70 g Siliciumdioxic'gel (Durchmesser der Säule 2,6 cm, Höhe

30 cm) aufgebracht, die präpariert wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 Vol.). Man eluiert nacheinander mit 500 cm eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisches (80-20 Vol.) , 1000 cm des Gemischs (70-30 Vol.) und 1200 cm des Gemische (60-40 Vol.), wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt.

Die Fraktionen 33 bis 42 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg;

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2,7 kPa) bei 2O⁰C verdampft. Man erhält 2 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-/11-methy1-5-thiazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-oxid-7-^2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamidq7-5-thia-1-azabicyclo/4 .2 .0_7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektrum (CHBr^); charakteristische Banden (cm ) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1-150, 750, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, J"in ppm, J in Hz) 3,72 und 3 (2d, J = 18, 211,-S-CH₂-); 3,96 (s, 3H, >NCH₃) ; 4,44 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,35 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7);6,40 (s, 1H, H in 5 des TM azo Is); 6,95 (d, J = 16, 1H,-CH^CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH -. ) ; 7,60 (d, J = 16, 1H,=CHS-).

Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-ZJM -methyl-5-tetrazolyl) -2-thioviny 17-8-oxo-5--oxid-7-£>- (2-tritylamj.no-4-thiazolyl) -2-trityloxyimino-acetamido_7-5-thia-1 -azabicyclo/4.2*07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 17 cm Methylenchlorid und 0,64 cm Dimethylacetamid fügt man unter Rühren 0,302 cm Phosphortrichlorid. Nach 10 Minuten bei der gleichen Tem-

3

peratur verdünnt man in 500 cm Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 100 cm einer 5 %-igen Natriumbicarbonntlösung und 2 χ 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulf at, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (2 0 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 cm Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,^4-0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm), die präpariert wurde mit einem Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisch (65-35 Vol.), chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 des gleichen Gemischs unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von

3
120 cm gewinnt.

Die Fraktionen 6 bis 21 werden tinter verringertem Druck (20 nun Hg: 6,7 kPa) bei 2O⁰C zur Trockne konzentriert und man erhält 0,85 g

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2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/.(1-^Ttiethyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl/-8-oxo-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamidg/-5-thia-1-aza-bicyclo/J.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

_1 Infrarotspektrum: (CHBr_1; charakteristische Banden (cm )

3400, 1790, 1715, 169C, 1510, 1490,'950, 750, 710

1450

NMR— Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, J"in ppm, J in H") 3,43 und 3,50 (2d, J = 18, 2H,-S-CH₂-) ; 3,P4 (s, 3H, >NCH₃) ; 5,09 (d, J = 4, TH, H in 6); 6,10 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7);6,41 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,71 (s, 1H, (C₆H₅J₃C-NH-); 6,95 (s, 1H,-COOCHC); 6,97 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) .

Man behandelt eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- £T1 -iPethyl-5-tetrazolyl) -2-thioviny 17-8-0X0-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-trityloxyimino-acetamido_7-5-thia-1 -aza-bicyclo ^3.2.p7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 cm Tetrahydrofuran,

3
in 10 cm wäßriger (50 % Vol. ) Ameisensäure, während 30 Minuten bei 50⁰C.Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne, nimmt den Rücks-tand in 20 cm Äthanol bei 6O⁰C auf, läßt abkühlen, isoliert die erhaltenen Kristalle auf dem Filter, wäscht mit 2 x10 cm Diäthyläther und trocknet. Man erhält 0,24 g 7-^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-acetamido/-2-carboxy-3-O''-^methyI"⁵-tetrazoIyI) -2-thiovinyl7 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/T.2.07-oct-2-en (syn-lsomeres, E-Fcrm) in d«r Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405

NMR-Protonenspektrum (360 MHz,DMSO d_g, fin ppm, J in Hz) 3,65 und 3,91 (2d, J = 18, 2H,-S-CH₂-) ; 4,97 (s, 3H,-^NCH₃),· 5,25 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,76 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 6,96 (d, J = 14, 1H,-CH=CHS-);

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7.07 (d, J = 14,1H-,=CHS-) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-). Bezugsbeispiel 8

Zu einer Lösung von 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbor)yl-7-_iA2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoZ-ß-oxo-S-(2-tosyl- oxyvinyl) -5-thia-i -aza-bicyclp/j? . 2 .Ö7octen-2-en (syn-Isomeres ,

3 Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) in 85 cm Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man 0,43g 2-Mercaptopyridin-N-oxid und 0,6 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und rührt 30 Minuten bei 25°C. Man fügt erneut 0,Ί3 g 2-Mercaptopyridin-N-oxid und 0,6 crn Ν,Ν-Diisopropyläthylamin zu und rührt weitere 10 Minuten bei 25⁰C und

3
verdünnt anschließend mit 250 cm Äthylacetat. Man wäscht 2 χ mit

3 3

200 cm Wasser und anschließend mit 200 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure und mit 200 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfar wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4, kPa) bei 40⁰C verdampft. Der Rückstand (3,5 g) wird zu 0,5 g des in gleicher Weise erhaltenen Produkts gefügt und an SO g Siliciumdioxidgal Merck (O_£04 0. öfi Tryn.) (säulendurchnesser 5 cm) chromatographiert, wobei man mit 10 1 eines Gemisches von Äthylacetat und Methanol (98-2 Vol.) unter einem Druck von 5 0 kPa eluiert und Fraktionen von 120 cm gewinnt. In den Fraktionen 2 bis 4 gewinnt man 1,1 g unverändertes Ausgangsprodukt. Die Fraktionen 45 bis 75 werden unter verringertem Druck ( 30 mm Hg; 4, kPa) bei 4O⁰C konzentriert und man erhält 1 ,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/^2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidq7-8-oxo-3-/j[2-oxid-pyrid-2-yl) -2-thiovinyl7~5-thia-1 -aza-bicyclo/^l. 2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form) in der Form einer grauen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₁.) ; charakteristische Banden (cm ) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420,1040, 945, 750

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz)

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3,60 und 3,69 (AB,J = 18 2H,-SCH₂-); 4,08 (s, 3H,=NOCH ); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6) ; 5,97 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,57 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) ; 6,76 (s, 1H, H des Thiazols); 7,0 (s, 2H,-CH(CgH₅J₂ und (CgH₅J₃CNH-); 7,1 bis 7,5 (Massiv, aromatisch);

8,25 (d, J = 9, 1H,-CONH-).

Man löst 2,2 g 2-Benzl·γdryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidq7-8-oxo-3-₍/n-oxid-2-pyridyl) -2-thiovinyl7-5-thia-1-aza-bicyclo/3·2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, E- Form) in 54 cm Ameisensäure. Die Lösung wird mit 21 cm destilliertem Wasser verdünnt und 20 Minuten bei 50⁰C gerührt.Nacli Filtrieren in der Wärme werden die Lösungsmittel unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 40⁰C verdampft. Der Rückstaria wird in 5 0 cm Äthanol trituriert. Man bringt unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne. Man wiederholt diesen Arbeitsgang einmal. Der Rückstand wird in 5 0 cm Äthanol aufgenommen; der Feststoff wird abgesaugt, mit 15 cm Äthanol und anschließend mit 2 χ 25 cm Äthyläther gewaschen, schließlich unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 25°C getrocknet. Man erhält 0.98 g 7-/7- (2-Amino-4-thiazolyl) -acetamidoZ-^arboxy-8-OXO-3-/I1-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl/-5-thia-1-aza-bicyclo /T. 2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres, E- Form) in Form eines grauen Pulvers .

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760

NMR-Protonenspektrufd (35 0 MHz, DMSO d , <Tin ppm, J in Hz) 3,75 und 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, =NOCH₃); 5,24 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,73 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H des Thiazols); 7,05 und 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3 Pyridin); 7,1 bis 7,5 (Massiv, 4H, H in 4 und 5 Pyridin +-NH₃); 7,63 (d, J = 7, 1ri, H in 3 Pyridin); 8,32 (d, J = 6, 1H, H in 6 Pyridin); 9,64 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

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Bezugsbeispiel 9

Zu einer Lösung von 4/9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoJ-e-oxo-S- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/4. 2 .07oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) in 40 cm Dimethylformamid fügt r?an nacheinander bei 22⁰C unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 0,738 g 3-Mercapto-6-methyl-1-oxidpyridazin und 0,89 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man rührt wäh-

3 rend 15 Minuten bei 25⁰C, verdünnt mit 600 cm Äthylacetat,

3 3

wäscht nacheinander mit 2 χ 120 cm Wasser. 120 cm 0,1 n-ChlOiwasserstoffsäure, 2 χ 120 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 120 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 cm Äthylacetat aufgenommen, und die Losung wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) (Säulendurchmesser 2,4 cm) filtriert. Man eluiert mit 500 cm Äthylacetat, wobei man nacheinander eine farblose Fraktion 1 von

3 3

100 crn uud eine blaßgelbe Fraktion 2 von 20 cm und eine Fraktion 3 von 36 0 cm gewinnt. Letztere wird bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido.7-3-/~(6-methyl-1 -oxid-3-pyridazinyl) 2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/T4 . 2 .o/oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in Form einer braun-orangen Meringe.

Infrarotspektrum (IxBr) ; charakteristische Banden (cm )

3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040,

1000, 945, 810, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 mHz, CDCl , cfin ppm, J in Hz) 2,45 (s, 3H, -CH ); 3,62 und 3,77 (2d, J = Ί8, 2H, -SCH--); 4,09 (s, 3H, -OCH₃) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6) ; 5,93 (dd, J =- 4 und 9, 1H, H in 7); 6,03 (s, 1H, C₆H₅J₃CNH-); 6,76 (s, 1H, H des

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Thiazols; 6,95 (s, 111,-COOCH-).

Man rührt bei 50⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2~^meth°^xyiⁿⁱi^no~2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidpy-S-zfie-methyl-i -oxid-3-pyridaziny 1) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/_4.2 .07oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form)

3 "" 3

in einem Geruisch von 6 ) cm Ameisensäure und 25 cm destilliertem Wasser. Man filtriert das auf etwa 20⁰G gekühlte Gemisch unJ konzentriert daß Filtrat bei 30⁰C unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm Äthanol auf, konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt dies zweimal. Der feste Rückstand wird in 40 cm Äthanol unter Rückfluß während 5 Minuten behandelt und die auf etwa 20⁰C gekühlte Suspension wird filtriert. Man gewinnt nach dem Trocknen 1,96 g l-Q— (2-Amino-4-thiazolylj -2-methovyimino-acetamidq7'-2-carboxy-3-/16-methy 1-1-oxid-3-pyridazinyl) ^-thiovinyiZ-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/^4.2 .07oct-2-en (s /n-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines- gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040,

1000, 810,

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO ä_c, Sin ppm, J in Hz)

2,33 (s, 3H, - CH ); 3,70 und 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH₃-); 3,86 (s, 3H, - OCH ); 5,23 (d, J = 4, 1H , h in 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,76 (s ,/fH^'des Thiazols) ; 7,18 bis 7,20 (Massiv, 5H, -CH=CH- und -NH₃ ⁺); 7,31 und 7,86 (2d, J = 7, H des Pyridazins); 9,62 (d, J = 9, 1H, - CONH-).

Bezugsbeispiel 10

Zu einer Lösung von 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^2-metho>yimino-2-(2-triylamino-4-thiazolyl) -acetamidc_7~8-oxo-5-oxid-3- (2-tosyl-

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oxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/_4 . 2 .O/oct-2-en (syn-Isom^res ,
Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben),in 40 cm
trockenem N ,N-Dimethylformamid fügt man 0,7 g 5 ,6-Dioxo-4-methyl-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 0,77 cm N,N-Diisopropyläthylamin. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 6 0⁰C erwärmt und

3 3

anschließend mit 200 cm Äthylacetat verdünnt und mit 4 χ 100 cm

destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen zur Trocke unter verringertem
Druck ( 30 mm Hg; 4 kP&) bei 40⁰C chromatographiert man den Rückstand an Siliciuradioxidgel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser
4 cm) und elui^rt unter 5 0 kPa mit 3 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 11 bis 29 werden unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/_(5,6-dioxo-4-methyl-1 ,4,5 ,C-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl) -2-thiovinyl7-7-,/.~ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^-e-oxo-S-thia-1 -aza-bicyclo/l.2.Ctfoct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) ·

Infrarotspektrum (CHBr-) ; charakteristische Banden (cm )

3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040,

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl , S in ppm, J in Hz)
3,30 (s, 3H,-CH₃ Triazin); 3,30 und 4,0 (AB, J = 18,-S(G)CH^); 3,88 (s, 3H, =NOCH₃) ; 4,65 (d, J= 4, 1H, H in 6) ; 6,02 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,32 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-); 6,68 (s, 1H, H
des Thiazols) ; 6,92 (s, 1H, - CH(C₆H₅)₂); 7,15 bis 7,55 (Massiv,
aromatisch + -CONH-+ (C₄-H₁-),CNH- + -CH=CHS-).

Zu einer auf -30⁰C gekühlten Lösung von 2,8j2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£j5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyI7-7-/T-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acet- amido7"-8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/T. 2 .0_7oct-2-en (syn-Iso-

3 3

meres, Ε-Form) in 30 cm Methylenchlorid und 1,1 cm Ν,Ν-Dimethyl-

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acetamid/ fügt man 0,53 cm Phosphortrichlorid und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -15 bis -10⁰C, worauf man es mit

3 3

250 cm Äthylacetat verdünnt. Man wäscht zweimal mit 100 cm ge-

sättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 25 0 cm gesättigter Natriumchlor;'dlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40⁰C. Der Rückstand wird an 120 g Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, wobei mein mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 Vol.) unter einem Druck von 50 kPa eluiert und Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 4 bis 16 werden unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,75 g 2-Benzhydryloxycarbony 1-3-/7(5 ,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl7-7-/2-methoxyiiiiino-2-(2--tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£3.2 .0_7oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr-); charakteristische Banden (cm ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl.,, /in ppm, J in Hz) 3,41 (s, 3H,-CH Triazin) ; 3,58 und 3,68 (AB, J = 18, 211, -SCH₂-); 4,04 (s, 3H,=NOCH₃) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole); 6,84 (d, J = 17, IH, - CH=CH-S); 6,96 (s, 1H, -CH(C,^)-); 7,03 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 7,15 bis 7,55 (Massiv, aromatisch + (C,H_C)_OCNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s, 1H, -NH- Triazin).

1 ,7 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-/_j(5 ,6-dioxo-4-methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2 , 4-triazin-3-yl-)~2-thiovinyl7-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-S-oxo-S-thia-i-aza-bicycIo £A.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in 24 cm Ameisen-

3 säure gelöst. Nach dem Zusatz von 16 cm destilliertem Wasser,

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wird das Reaktionsgemisch 25 Minuten auf 50⁰C erwärmt, anschliessend in der Wärme filtriert und unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Feststoff wird mit 40 cm Äthanol trituiert und man bringt unter verringertem Druck (30 mm Hg;4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne. Dieser Arbeitsgang wird einmal wiederholt und anschließend wird der erhal-

tene Rückstand in 30 cv? Äthanol aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 10 cm Äthanol und

3
zweimal mit 5 0 cm Äther gewaschen und unter verringertem Druck (10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 25°C getrocknet. Man erhält 0,85 g 7-/^-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-?.cetamido7-2-carboxy-3-/~(5,6-dioxo-4-methyl-1 ,4 ,5-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyJL/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/ji. 2 .o7oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

Rf = 0,37 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Äthylacetat-Wasser-Essigsäure (3-2-2 Vol.)/.

Infrarotsprektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040,

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_ß, <5~in ppm, J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH₃ Triazin); 3.65 und 3,88 (AB, J = 18, 2H,-SCH~); 3,87 (s, 3H, =NOCH ); 5,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1 H, ä in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S) ; 7,20 (s, breit, 3H,-NH₃ ⁺); Z₁ 58 (d, J = 9, IH,-CONH-).

Bezugsbeispiel 11

Man rührt bei 6O⁰C während 80 Minuten unter Stickstoff ein Gemisch von 5,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl— 7-^_2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetainidq7~8-oxo-5-oxid-3- (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/T. 2.OToct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)

Q30049/0828

(erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 5 8 cm Dimethylformamid/ 1/3 g 4-(2-Methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2 ,4-perhydrotriaz.in und 0,819 mg Diisopropyläthylamin. Das auf etwa 20⁰C gekühlte Gemisch wird mit 300 cm Äthylacetat verdünnt, die organische Phase wird viermal mit ingesamt 100 cm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur trockne konzentriert. Der Rückstand, gelöst in 25 0 cm Äthylacetat, wird an einer Säule von 32 g Siliciumdioxidgel filtriert und in 500 cm Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 2C°C zur Trockne verdampft. Man erhält so 5,4 g 2 -Benz hydry Io xy carbonyl- 3 —τ£5 ,6-dioxo-4- (2-methoxyäthyl) -1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl(-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-az abicyclo£1.2.07cx3t-2-en (syn-Iscmeres, Ε-Form) in der Form eines beigen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210,

1110, 1040, 945, 755_r 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl , «Tin ppm, J in Hz)

3,32 (s, 3H, - CH₂OCH₃); 3,60 (t, J = 5, 2H, - CH₂O-); 4,05 (t,

J = 5, 2H/ -CH₀NC); 3,34 und 4,1 (dd, J = 18, 2H,-S (O)CH₉-) ; 4,00 (s, 3H,=NOCH₃) ; 4,66 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,08 (dd , J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,85 (d,

J = 16, 1H, - CH=CHS-); 6,97 (ε;, 1H, -COOCH-).

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[/J-(2-methoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/_-2-thiovinyl?-7-_/£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo/ji. 2 .0/ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 53 cm Methylenchlorid, fügt

3 3

man 2,06 cm Dimcthylacetamid und anschließend 0,91 cm Phosphor-CD 3 0 OA 9 / 0 8 2 8

trichlorid. Man rührt 2 Stunden bei -10⁰C und verdünnt anschliessend die Lösung in 750 cm Äthylacetat, wäscht die Lösung zweimal mit 100 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter verringerten Druck (20 mm Hg;

2,7 kPa) bei 2O⁰C auf 5 0 cm³ und fügt 200 cm³ Isopropylather zu.

Der gebildete Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit 20 citT Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,2 g eines cremefarbenen Feststoffs. Dieser Feststoff, gelöst in einem Gemisch aus Äthylacetat-Cyclohexan (70-30 Vol.)wird an einer Säule von Siliciumdioxid Merck (0,04-0,06) (SMulendurchmesser 6 cm,

3 Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1500 cm eines Gemischs von Äthylacetat-Cyclohexan (70-30 Vol.) unter einem Druck

von 4 0 kPa, wobei man Fraktionen von 75 cm gewinnt. Die Fraktionen 9 bis 19 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 2 0⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-^Zß/6-dioxo-4-(2-methoxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2 ^-triazin-S-yl/^-thiovinyl^^-^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£4 .2.0_7 oct-2-en ( syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210,

1110, 1040, 945, 755, 705

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃/ <fin ppm, J in Hz) 3,34 (s, 3H, -CH₀OCH-); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH-O-); 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH₂N^); 3,60 und 3,68 (2d , J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, -NOCH₃); 5,11 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, 1H,H in 7); 6,76 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS.); 6,93 (d, J = 9, 1H₇ -CONH-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

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Man löst 2,8 g 2-Benzhydryloxyc:arbony 1-3-7^5,6-dioxo-4- (2-methoxyäthyl)-1,4,5 ,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl\-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylaraino-4-thiazolyl) - ac et amido/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in

3 3

50 cm Ameisensäure, fügt 25 cm Wasser hinzu, und erwärmt 15 Minuten auf 5 0⁰C unter Rühren. Das Gemisch wird mit 25 cm Wasser verdünnt, abgekühlt, filtriert und bei 40°C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPd) zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand dreimal mit 50 cm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,07 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 2 00 cm unter Rückfluß befindlichem Äthanol aufgenommen, in der Wärme über eine Glasfritte filtriert, der Rückstand wird erneut bei 100 cm Äthanol unter Rückfluß aufgenommen, in der Wärme filtriert und die beiden Filtrate werden vereinigt und auf 20 cm konzentriert, auf 0⁰C gekühlt, der Rückstand wird filtriert und getrocknet. Man erhält 1,45 g 7-/2-(2-Amino-4-tbiazolyl) ^-methoxyimino-acetamidoj^-carboxy^-/^" 5 ,6-dioxo-4- (2-methoxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinylA-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/J. 2 .CvOct^-en (syn-Isomeres, E-Form) in Form eines gelben Feststoffs.

Infrarotspektrum ( KBr); charakteristische Banden (cm )

3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040,

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_c , <Tin ppm, J in Hz)

3,36 (s, 3H, -CH„OCH_) ; 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH₀O ); 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH₂Ni ) ; 3,62 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₃-); 3,96 (s, 3H, =NOCH₃) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,87 (d, J = 15 , 1H, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S_); 6,70 (s, breit, 3H, -NH₃ ⁺ ); 9,55 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,64 (s , 1H, =N fWCO-- oder =N N =C-).

OH

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Das 4-(Methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann nach der BE-PS 830 455 hergestellt werden.

Bezugsbeispiel 12

Man rührt bei 6 0⁰C unter Stickstoff 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 1ü g 2-Benzbvdryloxycarbonyl-7-/2~^methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7-8-oxo-5oxiiI-3~ (2-tosyloxyvinyl) -

^ .ö7oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 50 cm Dimethylformamid, 2,56 g 4-(2 ,2-Dimethoxyäthyl)-5 ,6-dioxo-3-thioxo-1-2 , 4-perhydrotriazin und 1,9 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man ver-

3

dünnt das Gemisch mit 6 00 cm" Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 150 cn

3 3

Wasser, 150 cm 1 η-Chlorwasserstoffsäure, 2 χ 150 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung, und 2 χ 150 cm einer haibgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck ( 2 0 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der in 30 cm Methylenchlorid getrocknete Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,02-0,06) (Säulendurchmesser 7 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 7 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-6 0 Vol.) unter einem Druck von 4 0 kPa, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 27 bis 46 werden bei 2O⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- //.4- (2 ,2 -dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl_y-7-/]2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) acetamidoZ-e-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo/T. 2 .^7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer beigefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 7 00

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NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, <Γ in ppm, J in HzJ 3,34 und 4,12 (2d, J = 18, 2H,-SCH -) ; 3,40 (s, 6H, -CH(OCH-.) ); 3,94 bis 4,06 (m, 5H, -OCH₃ und ^ NCH₂-); 4,60 bis 4,68 (m, 2H, H in 6 und -CH (OCH₃ )₂); 6,07 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H des Thiazole); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS.); 6,96 (s, 1H, -COOCH-) .

unter Rühren
Man behandelt bei -10⁰C/eine Lösung von 8,5 g 2-Benzhydryloxy-

^- (2 , 2-diinethyloxyäthyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thioviny1^-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido^-8-0xo-5-oxid-5-thia-1--aza-bicyclo- £Ä.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, E-Porm) und 3 cm Dimethylacetamid in 100 cm Methylenchlorid mit 1,40 cm Phosphortrichlorid. Nach

1 Stunde 30 Minuten und anschließend 2 Stunden fügt man (jedes-

3
mal) 0,7 cm Phosphort.vichlorid zu. Man verdünnt das Gemisch mit 600 cm Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 150 cm einer 2 %-igen Natriumbicarbonatlösung, und 2 χ 150 cm einer halbgesättigten Natr.omchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter einem Druck von 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 5 0 cir Äthylacetat auf genommen und die Lösung wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 200 cm gewinnt. Die Fraktionen 3, 4 und 5 werden bei 20⁰C (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 7,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£/T-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-i ,2 ,4-triazin-3-yl7~-2-thiovinyl£ -7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoy-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo £Ά. 2 .(T/oct-2 -en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer orangen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr.,) ; charakteristische Banden (cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740

030049/0828

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl-, Γ in ppm, J in Hz) 3,40 (s, 6H, -CH(OCH₃)₂); 3,54 und 3,66 (2d, J = 18, 2H, 3,98 (d, J = 5, 2H, J> NCH₃-) ; 4,02 (s, 3H, =NOCH₃); 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH-)_o); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,7 3 (s, 1H, H des ThJ.azols); 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-).

1. a) Man behandelt bei 50°C während 30 Minuten eine Lösung von 1 ,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{/l-(2,2-dimethoxyäthyl)-5 ,6-dioxo—1 ,4,5 ,6-tetrahyiro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thioviny]J-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) - acetamidqj- 8-0xo-5-t Ma-1-aza-bicyclo£3.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 20 cm 98 %-iger Ameisensäure. Man konzentriert das Gemisch bei 50⁰C unter einem Druck von 0,05 mm Hg (0,07 kPa) , nimmt in 50 cm Aceton auf, konzentriert bei 3O⁰C unter verringertem Druck (2 0 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal.

Der erhaltene Feststoff wird bei 6O⁰C während 10 Minuten unter Rühren mit 50 cm Aceton behandelt, man filtriert die abgekühlte Suspension , trocknet den Rückstand und erhält 0,51 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido_7-2-carboxy-3-//5 ,6-dioxo-4-formyL-nethyl-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-i ,2 , 4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl{-8-0x0-5-thia-1 -aza-bicyclq/T. 2 ._Ö7"oct-2-en (syn-Isomeres, E—Form).

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CF₃COOD, J" in ppm, J in Hz) 3,87 (AB-Grenze, 2H, -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5,20 (s breit, 2H, > NCH₂-) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,03 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7,2?. (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H des Thiazols); 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,7 4 (s breit, 1H, -CHO).

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NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CF₃COOD + D₃O, ^"in ppm, J in Hz) 3,82 (AB-Grenze, 2H, -SCH-); 4,26 (s, 3H, - OCH ); 5,10 (s, breit 2H, > NCH₂-); 5,31 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 5,96 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,43 (s, 1H, H des Thiazols) ; 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s breit, 1H, -CHO).

Man kann auch aaf folgende Weise arbeiten:

Man erwärmt auf 5 0⁰C während 30 Minuten und unter Rühren ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j/3- (2 ,2-dimethoxyäthyl) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyjJ-7-/_2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoJ-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/J.2.^7oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form),40 cm reine Ameisensäure, 1,27 cm Wasser und 6 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,02). Man konzentriert bei 30⁰C unter 20 mm Hg {2,7 kPa) zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 20 g Siliciumdixodgel Merck (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 17 cm) auf. Man eluiert mit einem Gemisch von Äthylacetat - Ameisensäure-Wasser (3-1-1 VoI), wobei man Fraktionen von 10 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 3 bis 26 bei 27°C und bei 0,05 mm Hg (0,07 kPa) zur Trockne. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 60 cm Äther trituiert, man filtriert, trocknetden Rückstand und erhält 0,^g T-[I-(2-Amino-4-thiazoIyI) 2 -me t ho xy imino-ac et amido/ -2 -carboxy- 3-^5 ,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl) ^-thiovinyl^-S-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo/3'²'9_/^r°^ct~²~^en (syn-Isomeres, E-Form) , dessen NMR- und Infrarotcharakteristika identisch mit denen des unter a) beschriebenen Produkts sind.

2. Man rührt bis zur Auflösung und unter Stickstoff ein Gemisch von 0,297 g 7-/-2-/(2-Amino-4-thiazolyl) ^-methoxyiinino-acetamido/-2-carboxy-3-/.15 ,6-dioxo-4-formylmethyl-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl) ~2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1 -aza-bi cyclo^J · ² · 0_7oct-2 en (syn-Isomeres, E-Form), 10 cm Wasser und 0,042 g Natriumbi-

0300A9/0828

carbonatlösung, filtriert und lyophilisiert die Lösung.Man gewinnt 0,28 g des Natriumsalzes von 1-Q.- (2-Amino-4-thi azo IyI) -2-methoxyimino-acetamido7"-2-carboxy-3-/l5 ,6-dioxo-4-formylmethyl'1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl) -2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-'i -azabicyclo [A .2 . 0_7oct-2 -en (syn-Isomeres , E-Fo rm), als Aldehydhydrat.

Infrarotspektrum ( KBr); charakteristische Banaen (cm ) 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_g + D₃O,/ in ppm, J in Hz) 3,54-(AB-Grenze, 2H, -SCH₂-); 5,06 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,08 (s, 1H, - CH(OH)₂); 5,63 (d, J = 4 1H, H in 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6 ,7G (s, 1H, H des Thiazols); 7,24 (d, J. = 16, 1H, =CHS:); 9,6 0 (s, 0,05H, -CHO).

Das NMR-Spektrum dieses Natriumsalzes-Aldehydhydrats, aufgenommen in CF_COOD zeigt, daß in Lösung in diesem Lösungsmittel das Produkt in der Form des Aldehyds vorliegt /Spektrum identisch mit dem in 1 a) beschriebenen^

Das 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt eine Lösung von Natriummethylat her durch Auflösen von 4,15 g Natrium in 140 cm³ Methanol, fügt 32,3 g 4-(2,2-Methoxyäthyl)-thiosemicarbazid zu und fügt 26,3 g Äthyloxalat zu. Man hält unter Rühren während 4 Stunden unter Rückfluß und läßt abkühlen. Nach einer Nacht wird die erhaltene Suspension filtriert, und die Ausfällung wird mit 3 χ 25 cm Äther gewaschen. Der Feststoff wird in 40 cm Wasser gelöst, nach dem Abkühlen auf etwa 4⁰C wird die Lösung auf den pH-Wert 3 durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bei 4⁰C 30 Minuten belassen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 12 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl) -5 ,6 -dIoxo-3-thioxo-1 ,2 ,4-perhydrotriazin in Form eines

030049/0823

weißen Feststoffs. Pp-Inst (Kofier) = 172⁰C (Zers.)

Infrarot-Spektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, DMSO d_g, ίin ppm, J in Hz) 3,30 (s, 611, -CH(OCH₃I₂); 4,
(t, J = 5,5, 1H, -CH(o'JH₃) ₂)

3,30 (s, 611, -CH(OCH-J-J ; 4,38 (d, J = 5,5, 2H, ^NCH-); 4,94

Das 4- (2,2-Dimethoxyäthyl) -thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 cm Äthanol fügt man während 1 Stunde unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 9°C 37,7 g 2,2-Dimethoxyäthylisothiocyanat. Nach 12 Stunden bei 4°C wird das Gemisch bei 2O⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene gelbe Sirup kristallisiert nach dem Animpfen. Der Feststoff wird : \ der Wärme in 5 0 cm Methanol gelöst, man filtriert und verdünnt mit 250 cm Äthyläther. Man filtriert nach etwa 10 Stunden bei 4°C und gewinnt 32,3 «7 4-(2,2 -Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid in der Form eines weißen Feststoffs.
Fp Inst (Kofier) = 69°C.

Bezugsbeispiel 13

Man stellt das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f/4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5 ,6-dioxo-1 ,4,5 , 6-+-etrahydro-1 ,2 , 4-triazin-3-yl7-2~th.^ovinyl^- 7-Z2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-actemidoT-— 8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/l ·2.07oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form) (wie im Beispiel 12 beschrieben) her,ausgehend von 15,06 g Tosylat und 8 g 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in Anwesenheit von 2,85 cm"³ N,N-Diisopropyläthylarain in 75 cm Dimethylformamid. Man chromatographiert an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 (Säulendurchmesser

030049/0828

5 cm, Höhe 40 cm), wobei man mit 5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat eluiert. Man gewinnt 8,35 g des erwarteten Produkts in Form einer braun-roten Meringe.
* (30-70 Vol.)

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz) 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH₃); 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH*.); 3,50 und 3,72 (2 q AB, J = 9 und 7, 4H, -OCH₀- ; 3,90 bis 4,20 (Massiv, 6H, > NCH₃-, -OCH₃ und -SCH-); 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(O Et)₂); 6,04 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,7 0 (s, 1H, H des Thiazole); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, - COOCH-); 11,94 (s, breit, 1H, sNNHCO- oder =N N=C-).

Man behandelt bei -10⁰C während 2 Stunden eine Lösung von 8,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-fZT4-(2 ,2-diäthoxyäthyl)-^5 ,6-dioxo-1 ,4, 5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl_7~2-thiovinyl^-7-/_2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidgy-e-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza- bicyclo/_4.2.07Oct»i>-2-en· (syn-Isomeres, Ε-Form) in 100 cia Methylen-

3 3

chlorid und 2,88 cm Dimethylacetamid mit 1,33 cm Phosphortrichlorid.M^. behande.lt wie in Beaugsbsispiel 12 -1a beschrieben, wobei man an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 4 cm. Höhe 44 cm) chromatographiert und mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexart-Äthylacetat (30-70 Vol.) eluiert. Man gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3—//4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5 ,6-dioxo-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl| -7- ^2~-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoy-e-oxo-S-thia-1 -aza-bicyclo/jl. 2 .^/oct-2-en,(syn-Isomeres , Ε-Form) in der Form einer gelb-orangen Meringe. Das Produkt wird gereinigt durch Auflösen in 20 cm Äthylacetat, unter Zusatz von 100 cm Di-

isopropylather und man erhält so 4,5 g eines cremefarbenen Feststoffs .

Infrarotsprektrum (CIIBr-.) ; charakteristische Banden (cm ) 3390, .1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740.

030049/0828

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl , <5"in ppm, J in Hz)

1,18 (t, J = 7, 6H, -CH ); 3,52 und 3,75 (2 q AB, J = 7 und 10, 4H, -OCH₂-); 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=); 3,97 bis 4,06 (Massiv,

6H, -OCH₃, >NCH₂-, -SCH=); 4,76 (t, J = 5, 1H, -CH(O

5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,92 (s, 1H, -COOCH-); 11,30 (s breit,

1H, =NNHC0- oder =N N=C-).

OH

Man erwärmt während 30 Minuten .bei 5 0°C eine Lösung von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-)fA- (2,2-diäthoxyäthyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4,5-6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl/-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido^7-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclop. 2 .Ö7bct-2-en j(syn-Isomeres , Ε-Form) in 25 cm reiner Ameisensäure. Man konzentriert bei 40⁰C unter 2 0 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 20 cm Aceton auf, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Kg (2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal, trituriert den Rückstand in 40 cm Aceton, erwärmt 10 Minuten unter Rückfluß, wobei man rührt und filtriert die abgekühlte Suspension. Man erhält 0,6 g gelbes Pulver, das man in folgender Weise reinigt.

Man ]öst 50 mg des vorstehenden Produkts in 5 cm reiner Ameisensäure, fügt 2,5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) zu und konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) zur Trockne. Man bringt das Pulver auf eine Säule von 5 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 3 cm) und eluiert mit 100 cm eines Gemischs von Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (3-2-2- Vol.), wobei man Fraktionen von 10 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2 bis 7 (30°C unter 0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur Trockne und erhält 30 mg 7-/J2- (2-Amino-4-thiazolyI)—-2-methoxyimino-acetamidq/-2-carboxy-3-/j5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl) ^-thiovinylJ-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/jr. 2 . p_7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers,

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dessen Infrarot- und NMR-Charakteristika identisch mit denen der Verbindung des Bezugsbeispiels 12 sind.

Das 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,07 g Natrium in 70 cm trocknem Methanol fügt man nacheinander 18,6 g 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid und 13,15 g Diäthyloxalat und erwärmt unter Stickstoff während 4 Stunden zum Rückfluß. Das abgekühlte Gemisch wird mit 300 cm Wasser und 150 cm Äthylacetat verdünnt und anschließend unter Abkühlen auf 4⁰C mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert von 2 gesäuert. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit 3 χ 100 cm Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 3 χ 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknst über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg ( 2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 22,6 g eines dicken, gelben Öls, das im wesentlichen aus 4-(2 ,2-Diäthoxyäthyl)-5 ,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin besteht.

Das 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 94 g 2,2-D:. athoxyäthylisothiocyanat in 150 cm Äthanol fügt man während einer Stunde bei 4⁰C 27,3 cm Hydrazinhydrat. Man rührt noch weitere 20Minuten bei 4°C und filtriert das Gemisch und erhält 86 g des gewünschten Produkts, als weißen Feststoff, F = 96⁰C.

Bezugsbeispiel 14

Zu einer Lösung von 3,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7-8-oxo-3- (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)

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(erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) in 70 cm trockenem N,N~Dimethylformamid fügt man 1 ,5 g 4-Carbamoylmethyl-5,6-

3 dioxo~3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 0,65 cm N,N-Diisopropyläthylamin. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Stickstoff auf 6 0 bis 65 ⁰C erwärmt und anschließend mit 300 cm Äthylacetat verdünnt und mit 3 χ 100 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter verringertem Druck (35 mm Hg; 9,4 kPa) bei 40⁰C und erhält 3,1 g des erwarteten Produkts in Rohform. ' .

3,7 g des nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen Rohprodukts werden an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert und man eluiert unter einem Druck von 40 kPa mit Äthylacetat und erhält Fraktionen von 200 cm . Die Fraktionen 11 bis 32 werden .unter verringertem Druck (35 mm Hg; 9,4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne verdampft. Man erhält 2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/"(4-carb-

amoylmethyl-5,6-dioxo-1,4,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl7-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido^- e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/^. 2,0_/oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form) .

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm )

3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050,

945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl , ,fin ppm, J in Hz) 3,62 und 3,88 (AB, J = 16, 2H, - SCH₂~); 3,83 (s, 3H, =NOCH ) ; 4,41 (s breit, 2H, -CH₉ CONH₀); 5,22 (d, J = 5, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 5 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,85 und 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, 1H, -CH(C₆H₅J₂); 7,15 bis 7,50 (Mt, 25H, aromatisch) ; 7,71 und 8,80 (2s 2 χ 1H,-CONH₂) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇); 12,65 (s, 1H, sNN^C-OH oder =

=N-NK-C-) . u

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2 ,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-:>-/*(4-carbamoylmethy 1-5 ,6—dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2^-triazin-S-yl)-2-thioviny 17-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido_7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in 47 cm Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von 30 cm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 50⁰C erwärmt und anschließend mxt 17 cm destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 4 0⁰C konzentriert. Der Rückstand wird mit 5 0 cm wasserfreiem Äthanol trituriert, die man unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40⁰C verdampft. Die Arbeitsweise wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 5 0 cm wasserfreiem Äthanol aufge-

nommen. Der unlösliche Anteil wird abgesaugt und mit 25 cm wasserfreiem Äthanol und2x 50 cm Ä^her gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 20⁰C getrocknet Man erhält 1,3 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ7-3-/~(4-carbamoyläthyl-5 ,6-dioxo-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 , 4-triazin-3-yl) ^-thiovinylJ^-carboxy-e-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo/4 .2 .Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines beigen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380,

1040, 945

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO dg,fin ppm, J in Hz) 3,63 und 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,37 (s, 3H, =NOCH₃); 4,45 (s breit, 2H, - CH-CONH₂); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,75 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,90 und

7,08 (2d, J = 16, 2 χ 1H, -CH=CH-S-); 7,32 (s breit, 2H, Thiazol); 7,70 (s breit, 2H, -CONH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇);

=NN=C-Oh oder ^NNH-C-, ζ > 12 ppm,

Das 4-Carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:-

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8/33 g 4-Äthoxycarbonylmethy1-thiosemicarbazid (Gante und Lantsch, Chem. Ber., 97_, 989 (1964) werden in 25 0 cm einer gesättigten Ammoniaklösung in Äthanol suspendiert und das Reaktionsgemisch wird bei 25⁰C 22 Stunden gerührt. Das unlösliche Material wird abgesaugt, mit 2 χ 25 crrT Alkohol und 2 χ 50 cm Äther gewaschen, und man erhält nach dem Trocknen 6,2 g 4-Carbamoylmethy1-thiosemicarbazid vom Fp = 188⁰C.

Man erhält 3,8 g 4-Carbamoylmethy1-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin durch Kondensation von 6,8 g 4-Carbamoylmethy1-thiosemicarbazid ui.'d 6,7 g Äthyloxalat nach der Methode von M.Pesson und M. Antoine , Bull. Soc. Chim. France 15 90 (1970).

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200

Bezugsbeispiel 15

Eine Lösung von 4 g dec Natriumsalzes von N,N-Dimethylcarbamoyl-4-methyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in 240 cm N,N-Dimethylformamid wird mit 0,60 cm Ameisensäure behandelt, und anschließend auf 60⁰C unter Stickstoff erwärmt. Man fügt darauf 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylam\no-4-thiazolyl)-acetamidoy-e-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.oJoct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) zu und tropft während 10 Minuten eine Lösung von 2,8 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 20 cm Ν,Ν-Dimethylformamid zu. Man rührt 2 Stunden bei 20 bis 6O⁰C und verdünnt anschließend mit 600 cm dfistiliiertem Wasser und extrahiert mit 2 χ 25 0 cm Äthylacetat. Die organischen Extrak-

3
te werden nacheinander mit 25 0 cm einer 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 200 cm einer halbgesättigten Lösung von Natriumbicarbonat

3
und 200 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren zur Trockne unter verringertem Drück (30 mm Hg; 4 kPa)

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bei 30⁰C des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an einer Säule (Höhe 30 cm, Durchmesser 5 cm) von Siliciumdioxidgel (0,04-0,06) chromatographiert, wobei man unter 50 kPa mit 2,5 1 Äthylacetat und anschließend 1,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat-Methanol (95-5 Vol.) eluiert. Die Fraktionen 32 bis 37 (100 cm )werden vereint und zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-y/"4-(N ,N-dimethylcarbamoylmethyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyli -7-/2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyclo /4 .2 .oJ⁷'oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines lachsfarbenen Feststoffs.

Infrarot Spektrum (CHBr-.) ; charakteristische Banden (cm ) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.

Zu einer auf -10⁰C gekühlte Lösung von 2,4 g 2--Ben ζ hy dry Io xy car bony 1-3-//"4-N ,N-dimethy lcarbamoy lmethyl-5 ,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl(-7-/2-methoxy-imino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidqJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-i -aza-bicyclo-/4.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 48 cm Methylenchlorid wird in 1,47 cm N,N-DimethyIacetamido und anschließend mit 0,44 cm Phosphortrichlorid behandelt und schließlich 3 Stunden bei etwa -10⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm Methylenchlo-

3
ridund in 100 cm einer ha Ib gesättigt en N atriumbicarbonat lösung gegossen. Die organische Phase wird in 100 cm halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck ( 30 mm Hg; 4 kPa) zur Trockne bei 30⁰C konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel /(Säulendurchmesser 2,2 , Höhe 30 cm) chromatographiert,wobei man mit 600 cra^ Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 25 cm" gewinnt. Die Fraktionen 10 bis 21 werden vereingt und zur Trockne konzentriert.

* (0,04 bis 0,06 mm)

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Man erhält 1,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/^- (Ν,Ν-dimethylcarbamoylmethyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4 /5 ,6-ietrahydro-1 ,2 _/4-triazin-3-yl7~2-thiovinyl{-7-/2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidq7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form).

Infrarotspektrum (CHBr-.) ; charakteristische Banden (cm )

3400/ 1790, i730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050,.760,

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, /"in ppm, J in Hz) 2,97 und 3,40 (2s, 2 χ 3H, -CON (CH₃) ₂) ; 3,60 und 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃) ; 4,73 (s breit, 2H, -CH₉CONC); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6) ; 5,93 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,77 (s, 1H, H in 5 Thiazol) ; 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H, -CO₂CH(C₆H₅J₂); 7,0 bis 7,6 (Massiv, 27H, aromatisch, -CONH- und -CH=CHS-) ; 7,81 (s breit, 1H, Trityl -NH- ; 11,25 (s

.breit, 1H, -N=C-OH oder -N-C- Triazin) . ¹ I il

H 0

Man fügt 9 cm destilliertes Wasser zu einer Lösung von 1,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//"4~ (N,N-dimethylcarbamoy!methyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinylf-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7-8~oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^i .2 .0_/oct-2-en (syn-Isomeres, fi-Form) in 15 cm 98 %-iger Ameisensäure und erwärmt das Reaktionsgemisch 45 Minuten auf 50⁰C. Nach dem Filtrieren zur Entfernung des unlöslichen Materials konzentriert man unter verringertem Druck ( 10 mm Hg; 1,33 kPa) bei 40⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 cm Äthanol aufgenommen und trituriert und letzterer wird anschließend unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 30⁰C konzentriert. Der Feststoff wird in 25 cm Äthanol aufgenommen und abgesaugt und anschließend nacheinander mit 3 χ 5 cm Äthanol und schließlich mit 3x10 cm"³ Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,62 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido_/-2-carboxy-3-

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)/4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2 ,4,5-triazin-5-y3j-2-thioviny]/ -S-thia-i-aza-bicyclo/l .2 .07-oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form).

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945

NMR-Protonanspektrum (350 MHz, DMSO d_g , «Tin ppm, J in Hz) 2,88 und 3,08 (2s, 2 χ 3H, -CON(CH₃J₂); 3,61 und 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, SNOCH₃); 4,80 (s breit, 2H, -CH₂CONC); 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,79 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,75 (s, 1H, H Thiazol) ; 6,88 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breit, 2H, - NH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇); 12,73

(s, 1H, -N=C-OH oder -NH-C- Triazin). * Ii

Das Nc.triumsalz des 4- (N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-5 ,6-dioxo-4-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden nach der Methode von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590, durch Einwirken von Äthyloxalat auf 4-(Ν,Ν-DimethylcarbamoyI-methyl)-thicsemicarbazid in Methanol in Anwesenheit von Natriummethylat.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.

Bezuasbeispiel 16

Man erwärmt auf 8O⁰C während 1 Stunde 20 Minuten eine Lösung von 1 8,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7--8-oxo-5-oxid-3- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 aza-bicyclo/14 .2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) , 8,4 g 5,6-Dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1 ,2,4-perhydrotriazin und 3,11 cm

3
Diisopropyläthylamin in 182 cm Dimethylformamid. Das Gemisch wird

3 3

gekühlt, mit 2000 cm Äthylacetat verdünnt und mit 3 χ 100 cm

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einer gesättigten Natriumbicarcbonatlösung, 2 χ 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,filtriert und unter verringertem Druck ( 2 0 mm Hg, 2,7 kPa) zurTrockne konzentriertr Der Rückstand wird an einer Säule von 313 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 4,9 cm, Höhe 31 cm) chromatographiert und mit 2000cm eines Gemischs von Cyolohexan-Äthylacetat (20-80 Vol.) und anschließend 22 00 cm Äthylacetat eluiert, wobei man Fraktionen von

3
100 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 10 bis 40 unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 6,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-A(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylj 7-_/f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoZ-S-oxo--5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935,

750, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl-, «Tin ppm, J in Hz) 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH₂CH₃); 3,32 und 4,50 (2d, J = 18, 2H 4,02 (s, 3H, -OCH₀); 4,23 (q, J = 7, 2H,-0-CH₀CH.,) ; 4,60 (s , 2H,

3 —Z 3

^NCH₂COO-); 4,63 (d, J = 4, 1H, H in 6); £,05 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,76 (d _r J = 16, 1H, -^CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH O ; Ti ,54 (s, 1H, =N-NHCO- oder =N-N=C-) .
OH

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl 3-/(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethy1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thioviny17-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4- thiazolyl) -acetamidqy'-S-oxo-S-oxid-S-thia-i -aza-bicyclo/^ . 2 .Oj-

3 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form), und 2,27 cm Dimethylacetamid

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3 3

in 60 cm Methylenchlorid fügt man 1 cm Phosphortrichlorid und hält 1 Stunde 20 Minuten bei -1O⁰C. Das Gemisch wird anschliessend in 750 cm Äthylacetat verdünnt, mit 3 χ 100 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cm einer gesättigten Natr.iumchloridlösung gewaschen und unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 35 q Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 2,1 cm, Höhe 18 cm) chromatographiert und mit C,5 1 Äthylacetat eluiert, wobei man Fraktionen von 30 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2 bis 7 unter 20 mm Hg(2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 5,2 g 2-Benzhydri Ioxycarbonyl-3-^"(5 ,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-i,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thioviny 3^-7-/2-ine thoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thia¹2olyl) -acetamido/ -8-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo/^.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (KBr) charakteristische Banden (cm )

3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 75 0, 7 00

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz) 1,28 (c, J = 7, 3H, -CfI₂CH₃); 3,55 und 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 311,-OCH₃); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH₂CH₃); 4,63 (s, 2H, ^N-CH₂COO-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,94 (dd, J = 4 und 9, 1ri, Ii in 7); 6,72 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,75 (d, J = 16, 1H, - CH=CHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCHC ) ; 11,05 (s, 1H, =

=N-NHCO- oder =N-N=C-).

1
OH

Man erwärmt auf 50⁰C während 15 Minuten eine Lösung von 5 g 2-Benzhydrylcxycarbonyl-3">if (5 ,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-1 ,4 ,-5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thioviny17-7-/2 -methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazoly 1) -acetamido_7--3-oxo-5-thia-1 -aza-bi-

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-ISO-

.2.Ojoct-2-en (syn-Isom»res, Ε-Form) in 100 cm 98 %-iger Ameisensäure und 30 cm destilliertem Wasser. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 70 cm Wasser verdünnt,, filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck ( 20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 3 χ 50 cm Äthanol aufgenommen, und jedes Mal unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne Konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird an-

schließend in 5 0 cm Äthanol unter Rückfluß suspendiert, abgekühlt, filtriert, im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 1,9 g 7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl) ^-methoxyimino-acetamidq/^- carboxy-3-/(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2 ,4-triazin-3-yl) -2-thiovinyl7-8-oxo-5~thia-1 -aza-bicyclo/"4 .2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines gelben Feststoffs .

Infrar-Otspektrum (KBr) ; charakteristische Banden (cm ) .3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_ß, <Tin ppm, J in Hz) 1,22 (t, J - 7, 3H, -ΟΓί,-ΟΗ«-) ; 3,60 und 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH₂-CH₃); 4,66 (s, 2H, ^N-CH₂CO-); 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H des Thiazols); 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, 1H, -CH =CHS-) ; 7,15 (s breit, 2H, -NH₀); 9,58 (d, J = 9, TlI, -CONH-); 12,80 (s, 1H,

=NNHCO- oder =N-N=C-).

\
OH

Das 5,6-Dioxo-4~äthoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1 ,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise gewonnen werden:

Zu einer Suspension von 24,4 g Athylhydrazincoxalat in 185 cm wasserfreiem Äthanol fügt man während 5 Minuten bei 25⁰C eine Lö-

■5
sung von Äthylisothiocyanat in 185 cm wasserfreiem Äthanol. Das

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Gemisch geht in Lösung, worauf sich ein neuer weißer Niederschlag bildet. Man beläßt bei 20 Stunden unter Rühren unter Stickstoff und fügt anschließend während 15 Minuten eine Lösung zu, die hergestellt wurde aus 8,5 g Natrium in 185 cm Äthanol und bringt das Gemisch 4 Stunden zum Rückfluß. Die erhaltene braun-rote Suspension wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird durch Zusatz von 100 cm 4n-Chlorwasserstoffsäure und 2000 cm Äthylacetat gelöst. Das unlösliche Material wird vom Filter abgetrennt und die organische Phase wird mit 4 χ 25 0 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 43 g eines braun-roten gummiartigen Produkts, das man in 300 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung löst. Die erhaltene braune Lösung wird mit 3 χ 100 cm Isopropylather gewaschen und mit der notwendigen Menge an Tn-Chlorwasserstoff-

.säure auf den pH-Wert 1 gebracht und mit 5 00 cm Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 χ 50 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 9,5 g 5,6-Dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in der Form eines braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, DMSO d / in ppm, J in Hz)

1,38 (t, 3 = 1, 3H, -CH^CH-.) ; 4,30 (q, J - 7 , 2H, -CH₀CH₀); 5,

(s, 2H, ^ N-CH₂CO-) ; 12,50 (s, 1H, -NHCO-).

Das Äthylisothiocyanat kann hergestellt werden nach D. Hoppe und R. Follmann, Chem. Ber. 109, 3047 (1976).

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Bezugsbeispiel 17

Man rührt bei 6 0⁰C unter Stickstoff während 3 Stunden ein Gemisch von 10/04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxi⁷iraino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-8-oxo-5-oxid-3-(2-tQsyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-ticyclo/4.2.Q7oct-2-en (syn-Isoraeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispial 3 beschrieben}, 2C3 cm Dimethylformamid. 2,22 g 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,T

3

cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 6 00 cm

3 3

Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 200 cm Wasser und 2 χ 100 cm halbgesättigtem Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 5 0 cm Methylenchlorid auf, fügt 20 g Siliciumdioxidgel Merck (,0,05-0,2) zu und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne . Das Pulver wird auf eina Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 6,1 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 2 1 (20-80 Vol.), 1 1 (10-90 Vol.) und anschließend mit 2 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 120 cm gewinnt. Die Fraktionen 8 bis 28 werden bei 2O⁰C unter 20 mm Hg (2_f7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,7 g 3-/"(4-AlIyI-5 _f6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl) ^-thiovinyl/^- benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidq7~8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/4 . 2.ü_7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer orangen Meringe.

cne tsanaen icrr 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940

Infrarotspektrum (CHBr ) ; charakteristische Banden (cm )

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d , iin ppm, J in Hz) 3,60 und 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,45 (d, J = 5, 2H, >NCH₂-) ; 5,OS (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,17 bis 5,27 (Mt, 2H, =CH₂); 5,78 bis 5,92 (2 Mt, 2H, H in 7 und -CH=CH₂ ); 6,78 (s, 111, H des Thiazols); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-);

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6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,09 (d, J = 16, 1H₇ =CHS-) ; 8,78 (s, 1H, -NHC(C^H₁-) -.) ; 9,04 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,62 (s, 1H, =N-NH-CO-

oder =N-N=C-). ι OH

Zu einem auf -1O°C gekühlten Gemisch von 2,34 g 3-//4-(3-AlIyI)-5,6-dioxo-i ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ^-triazin-S-ylf-^-thiovinylf^- benzhydryIoxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazol-4-yl) -acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-i -aza-bicyclo/4 .2 .Ojoct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) und 0,85 cm Diinethylacetamid in

3 ^% 3

23 cm Methylenchlorid, fügt man 0,40 cm Phosphortrichlorid zu und rührt bei -10⁰C während 30 Minuten. Man gießt das Gemisch in 250 cm Äthylacetat, wäscht mit 50 cm Wasser, 50 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30⁰C unter 2 0 mm Hg( 2,7 kPa) zur Trockne. Der

3
Rückstand, gelöst in 10 cm Methylenchlorid, wird an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) fixiert und auf eine Säule von 30 g Siliciumdioxidgel Merck (Säulendurchmesser 1,4 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 5 00 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat

(20-80 Vol.), wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Die Fraktionen 2 bis 4 werden bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 1,34 g 3-//"4-(3-AlIyI)-5 ,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 , 4-triazin-3-yl-£2-thiovinylf-2-benzhydryIoxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino—-4-thiazolyl) -acetamidq7-8-oxo~5-thia-1 -aza-bicycloi~4. 2 .07oct-2-en ,

(syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) 3380, 1780, 1720, 1630., 1515, 1490, 1445,1040, 940, 750, 735

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl , J in ppm, J in Hz) 3,57 und 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂"); 4,03 (s, 3H, -OCH₃); 4,52

(d, J = 4, 2H, -NCH₂-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,26 bis

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5,38 (2d, 2H, ²CH₂) ; 5,78 bis 5,88 (mt, 1H, -CH=CH₂); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,7 4 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,86 (d, J = 16/ -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCH-); 7,05 (d, J = 9, 1H,

-CONH-); 11,68 (s, 1H, =NNHC0- oder =N-N=C-).

I OH

Man löst 1,34 g 3-ffA- (3-Allyl) -5 ,6-dioxo-i ,4,5 .6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl 5-2-benzhydryloxycarbonyl-7-/^-metho>cy-imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/.^ .2.q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 13 cm Ameisensäure, fügt 6,5 cm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50⁰C. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und die Lösung wird bei 30⁰C unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm Äthanol aufgenommen, m<?n vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C und wiederholt diesen Arbeitsgang dreimal. Der Rückstand wird unter Rückfluß mit 100 cm Äthanol behandelt und man entfernt eine geringe unlösliche Menge durch Filtrieren, konzentriert das Filtrat auf 50 cm bei 30⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) und kühlt während 1 Stunde auf +4⁰C. Nach dem Filtrieren und Trocknen der Ausfällung gewinnt man 0,37 g 3-J £4- (3-Ally 1) -5 ,6-dioxo-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyl (-7-/2- (2-amino-4-Uiiazolyl) 2-methnxyimino-acetamidq7-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo /~i .2 .Q/oct-2-en (syn-Isomores, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum: (KBr); charakteristische Binden (cm ) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_g, din ppm, J in Hz)

3,63 und 3,80 (2d, J ■-= 18, 2H, - SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃);

4,48 (d, J = 4, 2H, >NCH₂~) ; 5,19 bis 5,27 (mt, 3H, =CH₂ und H in 6); 5,74 (bis 5,92 {mt, 2H, -CH=CH₀ und H in 7); 6,74 (s, 1H, H des

Ct

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Thiazols); 6,91 (d, J = 16, 1H, - CH=CHS-); 7,09 (d, J - 16, 1H, =CHS-7,18 (s,-NH₃ ⁺); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH->; 12,61 (s, 1H, =N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Das 4-Allyl~5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Bezugsoeispiel 1 8

Man rührt bei 6 0⁰C unter Stickstoff während 3 Stunden ein Gemisch von 5,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/~2-methoxyimino-2~ (2-tritylamino~4-thiazolyl) -acetamido_7~8-oxo-5-oxid-3- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1-aza-bicyclo/^^ .O/oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form) , 93 cm Dimethylformamid, 1,5 c 4- (2 ,2-Dimethyl-4-dioxolanyi— methyl) -5 ,6-dioxo-3-thioxo-1 ,2 ,4-perhydroti'iazin und 1,05 cm Ν,Ν-Diisopropyl-.äthylarain. Man verdünnt das Gemisch mit 200 cm Äthylacetat, wäscht mit 4 χ 200 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 10 g

Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) und bringt das Pulver auf eine Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 40 cm)auf. Man eluiert mit 1,3 1 Äthylacetat, wobei raan Fraktionen von 6 0 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 6 bis 20 unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne und gewinnt 2,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl --methyl)-5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinylj ^-/^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoT'-S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo /4 .2 .Oj⁷OCt-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.

NMR-Protone.nspektrum (350 MHz, CDCl₃, _o ^r in ppm, J in Hz)

1,32 und 1,43 (2s, 6H₇-C(CH₃J₂); 3,34 und 4,05 (2d, J = 18, 2H,

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-SCH₂-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH₂O-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃) ;

3.95 (t, J = 6, 2H,^N-CH₂-); 4,38 (quint., J = 6, 1H, ^ CH-O_) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,06 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,71 (s, 1H, H des Thiazols); 6,84 (d, J = 16, IH, - CH=CHS-);

6.96 (s, 1H, -COOCHC); 11,60 (s, 1H, =N-NHC0-).

Man behandelt bei -10⁰C während 40 Minuten eine Lösung von 2,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-i/4-{2,2-dimethyl-4-dioxolanyl-methyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7~2-thiovinyl^-7-/S-methoxyimino^-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-8-oxo- 5-oxid—~5-thia-1 -aza-bicyclo/4 .2 .0_/oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form)

3 3

in 22,9 cm Methylenchlorid und 0,85 cm Dimethylacetamid, mit

-> ■ 3

0,4 cm" Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in 250 cm Äthyl-

3 acetat ein, wäscht nacheinander mit 200 cm einer gesättigten Na-

3 3

triumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cm Wasser und 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 20 cm Methylenchlorid auf, fügt 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-o,2) zu, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) auf,

3 (Säulendurchmesser 1,5 cm. Höhe 15 cm). Man eluiert mit 500 cm Methylenchlorid, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 2 bis 7, konzentriert bei 2O⁰C unter 20 mm Hg( 2,7 kpa) zur Trockne, und gewinnt 1 ,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-//4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl-methyl)-5,6-dioxo-1,4,5-6-tetrahydro-1 ,2 , 4-triazin-3-y]J'-2-thiovinyl£-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^-S-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo-/4.2.0_/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.

Man erwärmt bei 5 0⁰C während 30 Minuten ein Gemisch von 1,4g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//*4-^"2 ,2-dimethyl-4-dioxolanvl".methyl) -

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5,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2,4-1 ^-methoxyimino^-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-<

thia-1-aza-bicyclo/fi .2 .Q7oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form), 13 cm

3
Ameisensäure, und 6,5 cm Wasser. Man kühlt auf 20°C ab, filtriert und konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 100 cm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) u.icl wiederholt die-

3 sen Arbeitsgang zweimal. Man nimmt den gelben Feststoff in 100 cm siedendem Äthanol auf, filtriert,konzentriert das Filtrat bei 20⁰C (20 mm Hg; 2,7 kPa) auf 50 cm³, filtriert, wäscht den Feststoff mit 20 cm Diäthyläther und trocknet. Man gewinnt 0,49 g 7 ~[-2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido_/-2-carboxy-3-y/~4-(2 ,3-dihydroxypropyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl/-2-thiovinylf-δ-οχο-5-thia-i-aza-bicyclo/^.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt etwa 25 % des Ameisensäureesters einer oder der anderen Alkoholfunktionen enthält.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3650-2200,1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_ß + D„0, ζ in ppm, J in Hz)

3,87 (s, 3H, =NOCH₃) ; 5,2 0 (d, J = 4, 1H, H in 6); Qiol:

5,75 (d, J = 4, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);

säureester: 3,87 (s, 3H, -NOCH₃!; 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6) ;

5,75 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 6,93

und 7.08 (2d, J = 16, 2H, - CH=CHS-); 8,22 (s, 1H, HCOO-).

Das 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolapvl-methyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt eine Lösung von 1,12 g Natrium in 50 cm wasserfreiem

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Methanol her, fügt unter Stickstoff und unter Rühren bei 25⁰C 10 g 4- (2 ^-Dimethyl-^-dioxolanyl-methyl) -thiosemicarbazid und anschließend tropfenweise während 10 Minuten 6,6 cm Diäthyloxalat zu und erwärmt 2 Stunden zum Rückfluß. Man läßt auf 2 0⁰C abkühlen verdünnt mit 1 1 Diäthylather, filtriert und gewinnt nach dem Trocknen 3,7 g eines weißen Feststoffs. Das Produkt wird in 200 cm Metbylenchloriii aufgenommen und in Anwesenheit von 10 cm In-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man dekantiert, wäscht mir

2 χ 50 cm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa)

3 zur Trockne. Man nimmt das zurückbleibende öl in 5 0 cm Methylenchlorid auf, leitet die Kristallisation durch Kratzen ein und beläßt sie 3 Tage bei 4⁰C. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1 ,5 g 4-(2 ,2-Dimethyl-4-dioxolanyl^<~jr.ethyl)-5 ,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in der Form von weißen Kristallen.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, DMSO d , Jin ppm, J in Hz)

1,30 und 1,42 (2s, 6H,>C(CH₃)₂); 3,95 (m, 2H, -CH₂O-); 4,50 (m,

3H, -CHO- und -N-CH~).
ι « ^

Das 4-(2 ,2-Dimethyl-4-dioxolany!"."methyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt unter Rückfluß während 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 23,6 g Methyl-N- (2 ^-dimethyl^-dioxolanyl-^nethyl) -dithiocarbamat, hergestellt nach der US-PS 4 064 242, 500 cm³ absolutem Äthanol und 5,6 g Hydrazinhydrat. Man konzentriert bei 20⁰C unter

3 2 0 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt in 100 cm Diäthyläther auf. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 15,2 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanyl-tiethyl)-thiosemicarbazid in der Form eines cremefarbenen Feststoffs vom Fp = 145°C.

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Infrarotspektrum (KB>r) ; charakteristische Banden (cm ) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, CDCl-, <Γ in ppm, J in Hz)

1,38 und 1,48 (2s, 6Η,ς⁵1CH₃) ₂) ; 3,72 (dd, J = 5 und 6, 2H, 3,90 (s, 2H,-NH₉); 4,10 (dd, J = 6 und 7, 2H, -CH₉O-); 4,38 (m, 1H, >CHÖ); 7,78 (t, J = 5, 1H,-CH₀NH-) ; 7,98 {?, . 1H, -NH-N).

Bezugsbeispiel 19

Eine Lösung von 0,58 g 7-£~ 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetainido_/-2-carboxy-8--oxo-3-(2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) and 0,31 g des Natriumsalzes von 5,6-DXOXO-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in 10 cm N,N-Dimethylformamid wird 4 Stunden 30 Minuten auf 6O⁰C erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 150 cm Äthyläther verdünnt, die Ausfällung wird am Filter abgesaugt ,mit. 2x25 cm Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,6 g 7-/2-(2-Amino-4-thi'azolyl) -2-methoxyirnino-acetamido.7-2-carboxy-3~//5 ,6-dioxo-4-(2-hydroxymethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl7-2-thiovinyll-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4 .2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in roher Form in Form eines beigen amorphen Pulvers.

Rf = 0,42 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittelgemisch Äthylacetat- Essigsäure-Wasser (60-20-20 Vol.).

Das Produkt kann auf folgende Weise gereinigi. werden:

Man löst erneut in 5 0 cm einer verdünnten Natriumhydroxidlösung (pH = 8) und bringt anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 5. Nach dem Filtrieren einer geringen Menge unlöslichen Anteils wird die erhaltene Lösung an einer Säule von XAD-2-Harz (Durchmesser 2,4 cm) chromatographiert, wobei man nach-

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einander die Verunreinigungen mit einem l destilliertem Wasser und anschließend das reine Produkt mit 1 1 eines Gemischs von Was ser-Äthanol (95-5 Vol.) eluiert. Nach dem Konzentrieren unter ver ringertem Druck (5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 30⁰C ur.d dem Trocknen erhält man 0,2 g 7-/2- (2-Ämino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acet- amidq7~2-carboxy-Z-J{"5 ,6-dioxo-4- (2-hydroxyäthyl) -1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ^-triazin-S-yl/^-thiovinylj-S-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo /"4.2.OJ⁷Oc⁺:-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form von gelben klaren Kristallen.

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz,. DMSo d_g, ί in ppm, J in Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H, SN-CH₂-CgOH) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 3,92 (t, J = 5, 2H, > N-CH₂CH₂OH) ; 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,65 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,73 (s, 1H, H in 5 des Thiazols); 7,17 (s breit, 2H, -NH₃); 7,37 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 9,54 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇).

Man löst 0,13 g 7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamidq7-2-carboxy-3-//5 ,6-dioxo-4- (2-hydroxyäthyl) -1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyli-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo

3 /4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in 21 cm einer 1/100 η-Natriumbicarbonatlösung.Die Lösung wird bei -8O⁰C kongeliert und lyophilisiert. Man erhält 0,145 g des Natriumsalzes vor. Ί-['2-(2-Ämino-,4-thiazo-iyl) ^-methoxyimino-acetamidq/^-carboxy-3-J/5,6-dioxo-4-(hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl{-8-0x0-5-thia-1 -aza-bicyclo/"^ .2 .0_/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines weißen LyophilisatB.

Rf = 0,28 /Siliciumdioxidgelehromatographieplatte; Eluiermittelgemisch Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-2o Vol.)J7·

NMR~Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d , <5 inppm, J in Hz)

3,50 (AB nicht auf gelöst^. 2 H, -SCH₂"); 3,60 (t, J = 6, 2H, ^NCH₂CH₂ 3,91 (t, J = 6, 2H, > N-CH₂-CH₂OH) ; 3,87 (s , 3H,=NOCH ); 5,07 (d,

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J = 4, 1H, H in 6) ; 5,60 (dd, J = 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,31 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H in 5 des T hi azo Is ); 7,17 (s breit, 2H,-NH₂) ; 7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,54 (d, J = 9, 1H, -CONH-) .

Das 5,6-DXOXO-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden durch Anwendung der von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 15 90 (1S70) beschriebenen Methode, wobei man wie folgt arbeitet:

Zu einer Lösung von Natriummethylat (hergestellt aus 0,85 g Na-

3
trium) in 37 cm Methanol, fügt man 5 g 4-(Hydroxyäthyl)-thiosemicarbazid und 5.5 cm Äthyloxalat zu und erwärmt das Gemisch zum Rückfluß während 3 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Ausfällung

3 durch Filtrieren abgetrennt, und 2 χ mit 5 cm Methanol gewaschen. Man erhält das rohe Natriumsalz, das anschließend in 25 cm destilliertem Wasser aufgenommen wird; die filtrierte Lösung wird mit In-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die Ausfällung wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Mar. erhält 2,4 g 5,6-Dioxo-4- (2-hydroxyäthyl) -3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin (Fp = 230⁰C).

Das Natriumsalz kann hergestellt werden durch Behandeln von 4,73 g 5 ,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1 ,2,4· perhydrotriazin in v.'asserfreiem Methanol mit Natrium-2-äthylhexanoat. Man erhält so 4,7 g des Natriuiusalzes.

Infrarotspektrum (KLr); charakteristische Banden (cm )

3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835

Das A-(2-Hydroxyäthyl)-thiosemicarbazid kann hergestellt werden nach der von Y. Kazarov und I.Y. Potovskii, Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960) beschriebenen Methode.

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Das T-C 2- (2-Amino-4-thiazolyl) ^-methoxyimino-acetamidoy^-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl) -S-thia-i-aza-bicyclo^^.Q/oct^-en (syn-Isomeres, Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden;

Man erwärmt bei 5O⁰C während 30 Minuten eine Löoung von 5,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-,£ 2-met ho xy imino -2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-ß-oxo-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-oi- cyclo/4.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in einem Gemisch von

3 3

80 cm reiner Ameisensäure in 25 cm Wasser. Das auf 2 0⁰C abgekühlte Gemisch wird filtriert und bei 30⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man bringt den Rückstand mit 150 cm Aceton auf, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang noch zweimal, trituriert den Rückstand mit 75 cm Äther und filtriert. Man gewint 3,4 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidq/~2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl) -5-thi.a-1 -aza-. bicyclo/4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

Bezugbbeispiel 20

Man rührt bei 60⁰C während 3 Stunden unter Stickstoff ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidcJ-S-oxo-S-oxid-S-(?-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), 200 cm Dimethylformamid, 2,76 g 4-(2-Acetamidoäthy1)-5,6-dioxo-3-thio^o-1,2,4-perhydrotriazin und 2,1 cm Diisopropyläthylamin. Das gekühlte Gemisch wird anschließend mit 100 cm Äthylacetat verdünnt,die organische Phase wird mit 1,2 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand in 150 cm Äther, isoliert den unlöslichen Anteil am Filter und erhält nach dem Trocknen 3,5 g 3-T/4-(2-Ace.tamidoäthyl) -5 ,6-dioxo-

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1,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ^-triazin-S-yl/^-thio—— vinylt-2-benzhydryloxycarbonyl-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI) -acetamido_7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/4 . 2 .Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines klaren braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr.,); charakteristische Banden (cm ) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445,750, 7j5

NMR-Protonenspektrum (35o MHz, DMSO d_r, ά in ppm, J in Hz)

1,75 (s, 311, -COCH₃); 3,65 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂~) ; 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 3,88 (t, 2H, ^ NCH₃-) ; 5,26 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH₃); 8.81 (s, 1H, -NHC(C₆H₅J₃); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,60 (s, 1 H,

=N-NHCo~ oder =N-N=C-) .

(
OH

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 9,03 g 3-)C^~ (2-Acetamidomethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl> ^-benzhydryloxycarbonyl^-Z^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/4 .2 .Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 85 cm Methylenchlorid, fügt

3 3

man 3,4 cm Dimethylacetamid und anschließend 1,49 cm Phosphortrichlorid . Man rührt 2 Stunden bei -10⁰C,verdünnt mit 500 cm Methylenchlorid, wäscht mit 25 0 cm einer ha Ib gesättigt en Natriumbicarbonatlösung und 25 0 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck ( 20 mm Hg;2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man löst den erhaltenen kastanienfarbenen Feststoff in einem Gemisch von Äthylacetat-Methylenchlorid-Methanol (120-120-80 Vol.) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,₀4 -0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs von Xthylacetat-Methanol (95-5 Vol.) unter verringertem

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Druck (40 kPa) , wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 6 bis 10 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg, 4,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewint 3,33 g 3-/£Ά-(2-Acetamidomethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl7"-2-thiovinyl^-2-benzhydryloxyαarbonyl-7-Z2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoZ-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/^. 2 .Oj⁷OCt-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der F^rm eines beigen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr₃);charakteristische Banden (cm ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_g, <T in ppm, J in Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,32 (mt, 2H, -CH₂NHCO-); 3,62 und 4,30 (2d, J = 18, 2H, - SCH₂-); 3,86 (t, 2H, >NCH₂~); 3,86 (s, 3ΙΪ, -OCH₃); 5,05 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,98 (t, J = 6, 1H, -NH COCH₃); 8,75 (s, 1H, -NHC(C₆H₅J₃); 9,04 (d, J = 9, 1H, - CONH-); 12,60 (s, 1H, =N-NHCO- oder =N-N=C-) .

OH

Man löst 3,15 g 3-J/4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2 , 4-triazin-3-yl7-2-thiovinylj ^-benzhydryloxyccirbonyl-?- /2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acet amido./-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Oycct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 80 cm Ameisensäure, fügt 30 cm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 6O⁰C. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, und unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,C07 kPa) bei 5 0⁰C zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand in 25 0 cm Äthanol auf, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, wiederholt den Arbeitsgang und nimmt anschließend den Feststoff in 4 0 cm Äthanol -auf, wobei man bei 40⁰C rührt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Trocknen erhält man 1,-56 g 3-//"4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 . 4-tria-

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zin-3-yl/-2-thiovinyl?-7~/2- (2-aini:n.o-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0_7"oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3500, 2500. 1775, 1710, 1685, bis 1630, 1540, 1045, 950

NMR-Protonenspektrum (350MHz, DMSO d_g, /in ppm, J in Hz) 1,90 (s, 3H, -CH₃); 3,48 (m, 2H, -CH₂NH-); 3,62 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -QCH₃); 5,15 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 5 ,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16, 1H, -CHS-); 7,73 (s , 3H, -NH₃ ⁺); 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ;12,

(s, breit, 1H, -CONHN= oder -C=N-N=).

1
OH

Man lost 0,128 g des vorstehenden Produkts in 2 cm einer 0,1m-Lösung von Natriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,127 g des Natriumsalzes von 3-//'4- (2-Acetamidomethyl)-S,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl/-7-/f2-(2-amino-4-thiazolyl) ~2-methoxyimino-acetamido_7-2-carboxy--8--oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/*4 . 2 .o7oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form).

Man erhält 3,61 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1 ,2,4-perhydrotriazin (Fp Inst. /Kofier/ 26O⁰C.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350,133ο, 1200

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, DMSO d_ß , J" in ppm, J in Hz) 1,7 (s, 311, -CH₃); 3 bis 3,7 (mt, -CH₂NHCO - und H₃O); 4,3 (t, 2H,^>N CH₂-); 7,85 (t, 1H, -NHCO-);. 12,5 (m, 2H,-NHdes Cyclus , ausgehend von 4,41 g 4-(2-Acetamidqäthyl)-thiosemicarbazid und

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3,4 cn·. Äthyloxalat in Anwesenheit von Natriummethylat durch Anwendung der von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 15 90 (1970) beschriebenen Methode.

Das Ausgangsthiosemicarbazxd kann auf foigende Weise hergesteilt werden:

Man erwärmt während 2 Stunden eine Lösung von 57,7 g Methyi-N-(2-

3 acetamidoäthyl)-dithiocarbamat und 14,6 cm Hydrazinhydrat in 300 cm absoiutem Äthanol·. Man kühlt das Gemisch auf 4⁰C, filtriert und trocknet das unlösliche Material bei 30⁰C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa). Man erhäit 39,5 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-thiosemicarbazid in der Form von weißen Kristallen (Fp Inst /Kofier/ = 171⁰C) .

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3280, 3180, 1650,-4bis 1535, 1360, 1280

Bezugsbeispiel· 21

Man rührt bei 6 0⁰C unter Stickstoff während 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 6,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-t;rityl·amino-4-thiazol·yl·) -acetamidoJ^-S-oxo-S-oxid-S- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 ~aza-bicyclo/"4 .2 .07oct-2-en (syp-Isomeres , Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel· 3 beschrieben), 60 cm Dimethy .!formamid, 2,27 g 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol· und 1,15 cm Diisopropyiäthylamin.Man verdünnt das gekühlte Ge-

3 3 3

misch mit 250 cm Äthylacetat, wäscht in 150cm Wasser, 100 cm Ο,ΐη-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer gesättigten Natriumbicarbonat^sung und 2 χ 100 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand, fixiert an 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) wird auf eine Säule von 70g Siliciumdioxidgel (,0,05-0,2) (Säulendurchuiesser 2,5 cm) aufge-

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brach!.. Man eluiert mit 2 ,5 1 Äthylacetat und gewinnt Fraktionen von 100 cm . Man verdampft die Fraktionen 9 bis 23 bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 3 g 3-/"( 2-Acetamidomethyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl7-2-benzhydryloxycarbonyl-7-/~2-inethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidqZ-S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo/4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer braunen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr) ; charakteristische Banden (cm )

3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700

NMR-Protonenspektrum (35o MHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz) )7 (s, 3H, -COCH₃); 3,30 und 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SC (s, 3H_f -OCH₃); 4,64 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (AB, 2H, -CH₂NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 und Thiazols); 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

1,97 (s, 3H, -COCH₃); 3,30 und 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08

64 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (AB, 2H, -CH₂NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H des

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 3 g 3 -/"(2 -Ac et amido -met hy 1-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl7-2-benzhydryloxycarbony 1-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido?-8-oxo-5· oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in

3 3

29 cm Methylenchiorid gibt man 1,1 cm Dimethylacetamid und 0,519 cm Phosphortrichlorid und rührt anschließend 1 Stunde bei -10⁰C. Man gießt das Gemisch in 250 cm Äthylacetat, wäscht mit 250 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 cm"¹ Methylenchlorid und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemische von Äthylacetat-Cyclohexan (80-2 0 Vol.) unter einem Druck von 4 0 kPa, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Man verdampft bei 2O⁰C unter verringertem Druck (2 0 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne die Fraktionen 11 bis 21 und gewinnt 2,1 g 3-/"(2-Acetamido-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl)-2-thioviny17-2-benzhydryIoxycarbony1-7-/2-methoxy-

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imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoZ-S-oxo-S-thia-iaza-bicyclo/4.2.O_7oct-2~en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrvm (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945,

755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, Jin ppm, J in Hz)

2,0 (s, 3H, -COCH₃); 3,58 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH₂NHCO-); 5,10 (d,

J = 4, 1H, Ein 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHCO-); 6,76 (s, 1H, H des Thiazole) ; 7,0 (s, 1H, -COOCH-); 7,05 (s, 1H, -NH-C(C₀H₅J₃); 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),

Man löst 2,1 g 3-/*(2-Acetamidomethyl-~1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -2-t hi ovi nyl/-2-ben ζ hy dry Io xycar bony 1-7-/2 -methoxyiinino-2-(2-tri ty 1-amino-4-thiazolyl) -acetamidoJ^-S-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo/.4.2 .oj

3 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 21 cm Ameisensäure , fügt 12 cm Wasser und erwärmt 30 Minuten auf 50⁰C. Das auf etwa 20°C gekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und bei 5O⁰C unter verringertem Druck (0,05 mm Hg; 0,007 kPa) zur Trockne' konzentriert. Der Rückstand wird in 5 0 cm Äthanol aufgenommen und das Lösungsmittel wird bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) vsrjagt. Man wiederholt die Arbeitsfolge zweimal und nimmt anschließend den Rückstand in 5 0 cm Äthanol unter Rückfluß auf. Man filtriert in der Wärme, um eine geringe Menge an unlöslichem Material abzutrennen, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg,; 2,7 kPa) bei 2O⁰C zur Trockne auf 20 cm und filtriert. Nach dem Trocknen erhält man 0,75 g 3-/~(2-Acetamidomethyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyi7-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido/-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-az a-bicyc Io/!4.2. Q7oct-2-en ( syn-Isomers, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

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Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm"¹' 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d,, /in ppm, J in Hz) 1,90 (s_f 3H, -COCH₃) ; 3,68 und 3,92 (2d , J = 18, 2H, -S-₂ 3,87 (s, 3H, -OCH₃); 4,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,60 (ÄB-Grenze, 2H, -CH₁₂NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 und 9.1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, -OCH₃); 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H,-NH₃ ⁺); 7,25 (d, J = 16,1H, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Das 2-Acetamidoinethyl-5-mercapto-1 ,3,4-thiadiazol kann hergestellt werden unter Anwendung der in der JA-Patentanmeldung 76 8085 7 beschriebenen Methode.

Bezugsbeispiel 22

Man rührt bei 5 0⁰C unter Stickstoff während 2 4 Stunden ein Gemisch von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/~2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -ac et amido/-8-oxo-5-oxid--3- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1-aza-bicyclo/~4.2.0j⁷oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) , 200 cm Dimethylformamid und 5,75 g des Natriumsalzes von 1-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercapto-tetrazol. Man verdünnt mit 200 cm Äthylacetat und

3 3

200 cm Wasser, dekantiert, wäscht mit 3 χ 200 cm Wasser und

100 cm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne bei 2O⁰C. Man chromatograph-i ert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 3,8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.) und 4,6 1 eines Gemischs (25-75 Vol.), wobei man Fraktionen von 120 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 40 bis 69 unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne und gewinnt 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-'/Ί-(2,2-dimethoxyäthyl)-5~

ino-2-(2-tritylamino-4-

thiazolyl) -acetamido.7-8-oxo~5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo/^ . 2 .θ] oct-2-en (synlsomeres , Ε-Form) in der Form einer braunen Meringe

030049/0828

die als solche für die folgenden Arbeitsgänge verwendet wird.

Man behandelt bei -8⁰C während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 3,37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//i - (2 ,2-dimethoxyäthyl-5-tetrazolyl/-2-thiovinyl(-7-/2-methoxyiniino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoy-S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo CA.2.Q/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 25 cm Methylenchlorid

3 3

und 1,31 cm Dimethy!acetamid mit 0,58 cm Phosphortrichlorid.

3 3

Man verdünnt mit 75 cm Methylenchlorid, wäscht mit 2 χ 50 cm einer halbgesättiqten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 cm Wasser,trocknet über Natriumsulfat, filtriert und'konzentriert unter 20 mm Hg(2,7 kPa) zur Trockne bei 2O⁰C. Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 2o cm). Man eluiert mit 1,8 1 eines Gemischs Cyclohexan-.Mthylacetat (50-50 Vol.), wobei man Fraktionen von 6 0 cm gewinnt, unter einem Druck von 40 kPa. Man verdampft die Fraktionen 16 bis 24 zur Trockne und gewinnt 1,1g 2-Benz hyd aryloxy car bony 1-3-//'1- (2,2-dimer.hoxyäthyl) 5-tetrazolyl/-2-thiovinyl£-7-/f2-methoxyimino-2~(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidqy-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 1790, 1725, i690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945,

755,705

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, D.MSO dg, ,Tin ppm, J in Hz) 3,31 (s, GH, >C(OCH₃)₂); 3,65 und 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, SNOCH₃); 4,48 (d, J = 6, 2H, >NCH₂CH^) ; 4,70 (t, J = 6, >NCH₂CH-); 5,23 (d, J = 4, Hg); 5,78 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,74 (s, H des Thiazols) ; 6,96 (s, -COOCH-); 7.02 und 7,08 (2d, J = 16, 2 H, -CH=CH-S-); 8,79 (s,-NH~); 9,60 (d, J = 9, -NHCO -) .

030049/0828

Man erwärmt bei 5 0⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 1,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~//~1 - (2 ,2-dimethoxyäthyl) -5-tetrazolyl/-2-thiovinyl/-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- acetamido_/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/4 .2 .o7oct-2-en (syn-Isome-

3
res, Ε-Form) in 42 cm Ameisensäure. Man konzentriert unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, nimmt in 100 cm Aceton auf, konzentriert erneut unter 20 mm Hg {2,7 kPa) zur Trockne bei 20⁰C und wiederholt diese Arbeitsweise viermal. Der gelbe Feststoff wird unter Rückfluß in 30 cm Aceton behandelt. Man läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,43 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido_7~2-carboxy-

3-//"1-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl7-2-thiovinyl(-8-OXO-5- L _ O

thia-1 -aza-bicyclo/4.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CF₃CO₂D, ί inppm, J in Hz) 3,61 (s, 6K, ^ CH (OCH₃).,; 3,92 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4,31 (s, 3H, =NOCH₃) ; 4,73 (d, J = 6 , 2H, > NCH₂-); 5,0 (t, J = 6, 1H, -CHL-ClK); 5,38 (d, J = 4, Hj; 6,05 (dd, J = 4 und 9, H_) ; 7,16 und 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H des Thiazols) .

Das Natriumsalz von 1 -(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercapto-tetrazol kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt unter Rückfluß eine Lösung von 65 g Natriumazid in 16 80 cm" 95 %-igem Äthanol.Man fügt tropfenweise unter Rühren während 1 Stunde 30 Minuten eine Lösung von 147,2 g 2,2-Dimethoxyäthylisothiocyanat in 320 era' 95 %-igem Äthanol zu und erwärmt 12 Stunden unter Rückfluß. Man konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 600 cm Aceton·auf, filtriert und fügt 1 1 Diäthylather zu. Man leitet

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die Kristallisation ein und fügt erneut 2,5 1 Diäthylather zu. Man läßt bei 20⁰C während 24 Stunden stehen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 208,2 g Natriumsalz von 1-(2 ,2-Dimethoxyäthyl)-S-mercapto-tetrazol im Hydratzustand.

—1 Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3480, 3220, 2840, 1C60, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 Bezugsbeispiel 23

Man erwärmt während 4 Stunden auf 6 0⁰C ein Gemisch von 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbony 1-8-0X0-5-0X1^-3- (2-tosyloxyvinyl) -7-/2-(2-tritylaraino-4--thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido_/^r-5-thia-1 aza-bicyclo/~4 .2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form), 5 cm" Dimethylformamid, 0,1 g 5-Mercapto-2-methyl-tctrazol und 0,15 cm N,N-Diisopropylather. Man nimmt in 5 0 cm Äthylacetat auf und wäscht

3 3 3

mit 50 cm Wasser, 50 cm 0,1n-Chlorwasserstoffsäure, 50 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 5 0 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung , trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg(2,7 kPa) zur Trockne. bei 30⁰C. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g S.i licitomdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (90-10 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa,wobei man Fraktionen von 25 cm gewinnt. Die Fraktionen 18 bis 42 werden bei 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 0,15 g 2-BenzhydryIoxy-carbony1-3-f( 1-methy1-5-tetrazo IyI)-2-thiovinyl/-8-0X0-5-0x13-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-acetamido_7-5-thia-1 -aza-bicyclo-^ . 2 .q7 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form),dessen Charakteristika im folgenden angegeben sind.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3340,2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450,

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1215, 1045, 1005, 950, 765, 760

NMR-P ro ton en spektrum (35 0 MHz, CDCl.,, iin ppn , J in Hz)

3,31 und 4,05 (2d, J = 18, 2H, - £0^)^3,92 (s, 3H, -CH₃); 4,26

(dd, J = 2 und 6, IH, ^c^c'") ; 4,76 (dd, C) = 2 und 14, 1H,

_₀/--^CsQ ' ⁴'⁶⁷ <^d' ^J = ⁴' ^1H' ^{H in 6})? ⁶/¹⁸ <^dd' ^J = ⁴

9, 1H, H "in 7); 6,78 (s , 3H, H des Thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH C ); 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-); 7/05 (eld, J = 4 und 6, 1H, -OCH=); 7,10 (s , 1H, -CNH-); 7,58 (d,, J - 15, 1H, -CH=CHS-).

Man behandelt bei -10⁰C während 20 Minuten eine Lösung von 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/~(1 -methyl-5-tetrazoly 1) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-oxid-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino- acetamidq7-5-thia-1-aza-bicyclo/4..2.O/oct-2-en (syn-Isomeres,

3 3

Ε-Form) in 31,7 cm Methylenchlorid und 1,22 cm Dimethy!acetamid

3 3

mit 0,554 cm Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in 250 cm Äthylacetat, wäscht mit 25 0 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 250 cm Wasser und 250 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne bei 20⁰C. Man fixiert das Produkt an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) und chromatographiert an einer Säule von 30 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm). Man eluiert mit 250 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (80^20 Vol.), 250 cm eines Gemischs (70-30 Vol.) und 25 0 cm eines Gemischs (60-40 Vol.) wobei man Fraktionen von 6 0 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 5 bis 10 unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne und gewinnt 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/~(1~methyl-5-thiazo-IyI) -2-thiovinyl7-8-oxo-7-/"2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-acetamido_7-5-thia-1 -aza-bicyclo/4. 2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in der Form einer cremefarbenen Meringe.

Rf = 0,58 /Siliciumdj oxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat(5 0-5 0 VoI.)/.

0300A9/0828

Man rührt bei 5 0⁰C während 15 Minuten ein Gemisch von 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/"(1-methyl-5-tetrazolyl) -2-thioviny]J^?-8-oxo-7-/2-(.2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-acetamido_7-5-thia-1-aza-bicyclo/"4 . .2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form) ,

3 3

15 cm Ameisensäure unä 7 cm Wasser. Man filtriert und konzentriert unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa> bei 30⁰C zur Trockne. Man nimt das verbleibende Öl in 100 cm^J Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel unter 20 mm PIg (2,7 kPa) bei 2C°C zur Trockne und wiederholt diesen Arbeigsgang ein zweites Mal. Man nimmt in 100 cm Äthanol auf, erwärmt unter Rühren unter Rückfluß, läßt abkühlen und filtrieren. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,7 2 g 7-/2-(2-Amino-4~ ¹ thiazolyl) -2-vinyloxyimino-acetamido/-2-carboxy-3-./~(1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl7—?~o:iOi-5-thia-1-aza-bicyclo/4 .2 .O/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

—* 1 Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) .3340, 1770, 1680, 1620, 1530 und 1380

NMR-Protonenspektrum (35 0 HHz, DMSO dg, <5"in ppm, J in Hz)

3,64 und 3,89 (2d, J = 18 4//-SCH₂-); 1,0 (s, 3H, -CH₃); 4,22 (dd,

J = 2 und 6, 1H, >-<"~ ^}? ⁴'⁶⁵ (dd, J = 2 und 14, 1K

J_ol^c~~^\\ ) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H in 6) ; 5,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,95 (d, J = 16, 1H_; -CHi-CH.?-); 6,96 (dd, J = 6 und 14, 1H, -OCH=CH₂); 7,13 (d, J - 16, 1H, =CHS-); 9,83 (d, J=S, 1H, -CONH-).

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-/f2-{2~tritylami no-4-thiazolyl) ^-vinyloxyimino-acetamidqy-S-thia-.1"nsa--.bicvclo/4. 2 . O7oct~2-an^£5^n-lsoinerer5- E-FQr¹Ti)kann auf folgende »Veise hergestellt werden;

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-S--oxo-3-(2-tosyloxyvinyl) -7-/2- (2-tritylamino-4-t fiiazolyl) -2-vinyloxyimino-acfetamidq7-5-thia~1-aza-bicycio/4.2.O/oct-2-und-3-

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enen (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 5 cm Methylenchlorid, fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,33 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 7 cm Methylenchlorid. Man rührt eine Stunde bei -10⁰C, verdünnt mit 30 cm Methylenchlorid, mit 2 χ 50 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung,

3
und 5 0 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 20 g Siliciurndioxidgel Merck (,0,06-0,2) (Säulendurchmes-

3 ser 1 cm, Höhe 10 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 500 cm Methylenchlorid, 1 1 eines Gemisches von Methylchlorid-Äthylacetat (97-3- Vol.) und 1,5 1 eines Gemischs (95-5 Vol.), wobei man Frak-

3
tionen von 25 cm erhält. Die Fraktionen 14 bis 2 4 werden bei 20 mm Hg( 2,7 kPa) bei20° zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0 ,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3«-· (2-tosyloxyvinyl) -7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidq/-5-thia-1-aza-bicyclo^4 . .2.O/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Infrarotspektruia (KBr) ; charakteristische Banden (cm )

1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050,

1000, 945, 740, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, ζ in ppm, J in H") 2,45 (s, 3-H, -CIU); 3,19 und 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCh₀-); 4,27 (dd, J = 2 und 6, 1H, ^c-CC ) ', 4,62 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,76 (dd, J = 2 und 13, ^h-g *<:<,, ); 6,20 (dd, J = 4 und 9, 1 H, Hin 7); 6,80 (s, 1H, H des Thiazole); 0,90 (s, 1H, -COOCiI-); 6,92 und 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, J^ 6 und 13, 1H, =NOCH=);

7,73 (d, J= 8, 211, H in Ortho der Gruppe -OSO₂-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3- (2-tosyloxyvinyl) -7-/2- (2-trity lamino -A- thiazolyl) ~2-vinyloxyiiuino-acetamido_7-5~thia-1 -aza-bicyclo/4 · 2 .0_/oct-2- und 3-en , (Gemisch der E- und Z-Formen) kann wie folgt hergestellt werden:

030049/0828

Zu einer auf -15⁰C gekühlten Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryoxycarbonyl-3-(2-oxoäthyl)-8-oxo-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido_7-5—thia-1 -aza-bicyclo/^.2 .0_7oct-2-en (syn-Isomeres) in 30 cm Methyler.chlorid, fügt man 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid zu und anschließend tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,44 cm Triäthylamin in 5 cm Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei -15⁰C und läßt während einer Stunde auf +2O⁰C ansteigen, verdünnt das Gemisch mit 50 cm Methylenchlorid, wäscht mit 3 χ 50 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung 3 χ 50 cm Wasser,trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne.

Der Rückstand wird in 5 cm Äthylacetat aufgenommen, man fügt 50 cm Diisopropylather zu, rührt 10 Minuten, filtriert nach dem Trocknen, gewinnt 1,6 g beiges Pulver,- das hauptsächlich aus • 2-Benzhydryloxycarbony1-8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-acetamidq7-5■·thia-1 -aza-bicyclo /4.2.Q7oct-2- und 3-enen (Gemisch der E- und Z-Pormen) besteht.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 145O₇ 1195, 1180, 1075, 1005,

950, 755, 705 NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, «Tin ppm. J in Hz)

2,45 (s, 3H, -CH.J; 3,40 und 3,55 (2d, J = 18, 2H₁ -SCH,-); 4,27

(dd, J = 2 und 6, 1H, /-«Cs« ); 4,77 (dd, J = 2 und 16, 1H,

~°^vc=c'~ ); 5,09 (d, J = 4,1H, H in 6); 5,94 (dd, J = 4 und 9,

1H, H in 7) ; 6,81 (s, 1H, H des Thiazols) , C,91 fs, 1H, - COOCH-);

7,07 (dd, J = 6 und 16, 1H, -CH=CH₂); 7,74 (d, J = 8, 2H, H der Sulfonylgruppe).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoäthyl)-8-0x0-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyoxyimino-acetamidq7-5-thia-1 -aza-bicyclo-

030049/0828

3013462

/4.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 25⁰C während 1 Stunde eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl) -8-oxo -r-l-pl- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-vinyloxyiminoacetamido_7-5-thia-1-aza-bicyclo /"4.2-Oyoct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 70 cm Äthylacetat, in Anwesenheit von 50 cm In-Chlorwasserstoffsäure. Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit 2 χ 50 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg( 2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 2,4 g einer braunen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzbydryloxycarbonyl-3~ (2-oxoäthyl) -8-OXO-7-/2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) ^-vinyloxyimino-acetamidcj-s-thia-i -aza-bicyclo /4 .2.0/-oct-2-en (syn-Isomeres).

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl-, <5~in ppm, J in Hz)

3,26 und 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH«-); 3,53 und 3,69 (2d, J = 18,

² -0, , 2H, -CH₀-); 4,28 (dd, J = 2 und 6, 1H, ^-^n ); 4,78 (dd, J =2 und

17, 1H, C-C^' ) 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,0 (dd, J = 4

und 9, iH,Hin 7); 6,8 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,90 (s, 1H, -COOCH-); 7,08 (dd, J = 6 und 17, 1H, -CH=CH₂); 9,55 (s, 1H, -CHO).

Bezugsbeispiel 24

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl) 5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-2-en (Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 35⁰C während 2 Stunden eine Lösung von 54,3^2-BenzhydryIoxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamino-8-0X0-5-0X10-3-(2-tosyl-

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oxyviuyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2.07oct-2-en (Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 2 beschrieben) und 30,4 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 1,4 1 Acetonitril. Man konzentriert bei 30⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 1 1 Äthylacetat auf, wäscht mit 2 χ 500 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 500 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösiing, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20⁰C zur Trockne unter 20 mm H (2,7 xPa) . Der Rückstand wird trituiert in 2GO cm Äther. Man erhält 28,13 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2.0/oct-2-en (Ε-Form) in der Form eines braunen klaren Pulvers.

Rf = 0,32 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Methyienchlorid-Methanol (85-15 Vol.)/.

Man rührt eine Stunde bei 60⁰C unter Stickstoff ein Gemisch von .1,16 g 7-Aiⁿino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tO£ 1-oxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/*4.2 .Q/oct-2-en (E-Form) , 35 cm Dimethylformamid, 1,67 g 5-/2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthiq7-2-methyl-1,3,4-thiadiazol (syn-Isomeres) und 0,35 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 140 cm Äthylacetat, wäscht die Lösung mit 3 χ 70 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 25 cm Methylenchlorid auf, fügt 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) zu, konzentriert bei 2O⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das Pulver auf eine Säule von 35 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 2 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 Vol.), 250 cm³ eines Gemischs (60-40 Vol.), 500 cm eines Gemischs (40-60 Vol.), 500 cm eines Gemischs (20-80 Vol.) und 500 cm Äthylacetat in reiner Form, wobei man

3
Fraktionen von 60 cm gewinnt. Man konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) die Fraktionen 17 bis 26 zur Trockne und gewinnt

030049/0828

3013462

0 ,56 g Z-Benzhydryloxycarbonyl-T-^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thia::olyl) -acetam:ido.7-3-/2- (2-methyl-1 ,3 ^-Ehiadiazol-S-yl-thio) vinyl/-8-oxo-5 -oxid-5~thia-1 "aza-bicyclo/^. 2.O/bct-2-en fsvn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer rosefarbenen Meringe .

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, ö in ppm, J in Hz)

2,72 (s, 3H, -CH₃); 3,28 und 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,07

(s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, J = 4, 1 H, H in 6); 6,16 (dd, J = 4 und

9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,95 (s,iH, -COOCH-);

7,07 (s, 1H, -NH C(C₆H₅J₃) ; 7,2 3 und 7,33 (2d, J = 16, - CH=CH-).

Zu einer Lösuug von 5,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2--tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido_7-3-/'(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-2—thiovinyl/-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyulo /4.2-O/oct-2-en(syn-Isomeres, Ε-Form) und 2,1 cm Dimethylacetamid in 50 cm Methylenchlorid, fügtman bei -8⁰C und unter Rühren 0,93 cm Phosphortrichlorid. Man rührt eine Stunde bei -8⁰C und verdünnt das Gemisch mit 1 1 Äthylacetat,wäscht mit 2 χ 250 cm einer haIbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 250 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Produkt, gelöst in 50 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 Vol.) wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxid gel Merck (0,04-0,06) (Säulendurchmesser 5 cm) chromatographiert.Man eluiert mit 3 1 des vorstehenden Gemischs unter einem Druck von 4kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 10 bis 20 werden bei 20⁰C unter 20 mm Hg(2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 2,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiözolyl)-acetamido/-3-[(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-S-yl) ^-thiovinylZ-e-oxo-S-thia-i -azabicyclo /4 .2 .0_7oct-2 -en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.

030049/0828 "

Infrarotspektrum (CHBr ); charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 75^

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz)

2,75 (s, 3H, -CH,); 3,60 und 3,69 (2c, J = 18, 2H, -SCH--); 4,09 (s, 3H, -OCH₁); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und

9, 1H, H in 7); 6,75 (j , 1H, H des Thiazols) ; 6,98 (s, IH, -COOCH-); 7,0 (s, 1H, -NH-C (CgH₅) 3) ; 7,22 (d, J = 14, 1H,

-CH = CHS-) .

Man rührt bei 5O⁰C während 15 Minuten ein Gemisch von 2,37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-?-/^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidq/-3-/"(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl7 -i-aza-bicyclo/"4.2 0_/oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form)

in 30 cm Ameisensäure, versetzt mit 14 cm Wasser. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 16 cm Wasser und filtriert. Man konzentriert -das Filtrat bei 30⁰C unter 0,05 mm lig (0,007 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit 3 χ 50 cm Äthanol auf, wobei man jedes Mal zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird bei 50⁰C in 35 cm³ Äthanol während 25 Minuten gerührt, filtriert, man wäscht mit 2 χ 20 cm Äthyläther und trocknet. Man gewinnt 1,18 g 7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido_7-2-carboxy-3- ^l2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) ^-thiovinvlZ-e-oxo-S-thia-i-azabicyc.1o^4.2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

InfrarotSpektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_ß, ί in ppm, J in Hz) 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,67 und 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H- -OCH₃); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (2d, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazois); 7,12 und 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₃); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-

030049/0828

Das 5-jf2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthiq7-2- -methyl-1,3,4-thiadiazol (syn-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf 4⁰C gekühlten Lösung von 8/88 g [2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolylj-essigsäure (syn-Isomeres) und 2,64 g 5-Mercapto-P-methyl-i,j,4-thiadiazol in 200 cm Äthylacetat fügt man unter Rühren auf einmal 4,96 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man rührt während 4 Stunden bei 4°C,filtriert die Suspension, wäscht mit 2 χ 200 cm Wasser, 2 χ 100 cm einer halbgesättigten Natrxumbicarbonatlosung und 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert bei 20 g unter 20 mm Hg (2,7 kPa) und filtriert auf 20 cm Das Filtrat wird mit 200 cm Pttroläther verdünnt, man filtriert und gewinnt 6,2 g eines gelben Pulvers, das dem erwarteten Rohprodukt entspricht.

Die Reinigung kann auf folgende Weise erfolgen: Man behandelt das vorstehende Produkt mit 200 cm Cyclohexan unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, konzentriert das Filtrat auf 30 cm (bei 20°, unter 20 mm Hg; 2,7 kPa) , filtriert und gewinnt 4,5 g 5-^-Methoxyimino-2-{2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio_7-2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol (syn-Isomeres)

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, CDCl₃, J in ppm, J in Hz) 2,85 (s, 3! ThiazJls);

2,85 (s, 3H, -CH₃); 4,08 (s, 3H, = NOCH₃) ; 6,60 (s, 1H, H des

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.

Bezugsbeispiel· 25

Man fügt. 0,18 g Thioharnstoff zu einer Lösung von 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido)-3-

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/(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-i'l) -2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo /4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form), in 25 cm^J Äthanol,

3 3

25 cm Tetrahydrofuran und 5 cm Wasser und rührt während 4 Stunden bei 2O⁰C. Die Lösung wird unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2/7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand

mit 10 cm Passer, bringt mit einer Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7, filtriert die Ausfällung, wäscht sie mit 5 cm" Wasser und trocknet sie. Man erhält 1,3 g eines klaren beigon Feststoffs, der in 10 cm Chloroform gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird auf diese Weise zu 100 cm Isopropyläther tropfenweise unter Rühren gefügt. Das gebildete unlösliche Material wird fil-

3
triert, erneut in 25 cm Tetrahydrofuran gelöst, die gebildete Lösung wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 mm IIg;2,7 kPa) bis auf' ein Volumen

3 3

von 5 cm konzentriert. Man fügt zu dieser Lösung 25 cm Äthyl·· acetat. Die gebildete Ausfällung wird filtriert, mit 10 cm Äthyl-.acetat gewaschen und getrocknet. Man erhält so 0,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-T-Z^-hydroxyimino^- (2-amino-4-thiazolyl)-acetamidq/^r-3-[{.2-methy 1-1 ,3 ^-thiadiazol-S-yl^-thiovinylZ-e-oxo-S-thia-iaza-bicyclo/4 . 2 .O7oct-r'-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in der Form eines beigen Feststoff.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1686, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210,

950, 760, 745, 705

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_ß, <T in ppm, J in Hz) 2,71 (s, 3H, -CH₃ Het) ; 3,72 und 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SCH^); 5,28 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, H in 7) ; 6,80 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,98 (s, 1H,-COOCH"); 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 1'6, 1H, -CH=CHS-); 9,65 (d, J = 9, 1H, - CONH-); 11,85 (s breit, 1H, =NOH) .

Man löst 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/"2-hydroxyimino-2-(2-ami-

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no-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-^"(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl/"-8-oxo-5-thia-1 -a ζ a-bi eye Io/"4. 2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in 6 cm 98 %-iger Ameisensäure. Man fügt 6 cm destilliertes Wasser zu und erwärmt 15 Minuten bei 60⁰C. Die trübe Lösung wird abgekühlt, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und das Filtrat wir unter verringertem Druck (20 mm Hg;2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man fügt 10 cm Äthanol zum Rückstand, konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal und hält die Suspension des Rückstands in 10 cm Äthanol unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert und trocknet unter verringertem Druck (0,5 mm Hg; 0,007 kPa). Man erhält so 0,07 g 2-Carboxy-7-/*2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-thiazo-IyI) -acetamidq7-3-/"(2-methy 1-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines gelben Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm~ ) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d., Sin ppm, J in Hz) 2,74 (s, 3H,-CH₃ Het); 3,64 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,65 (s, 1H, H des Thiazols) ; 7,08 (s breit, 2H, -NH₃); 7,10 und 7,20 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 11,28 (s breit, 1H, =NOH) .

Das 2-BenzhydryIoxycarbony1-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido) -3-/~(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl)-2-thioviny 17-8-OXO-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2 .0_7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man suspendiert bei 10⁰C 1,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-3-oxo-butyramido)-3-<f(2-methyl-1 /3 ,4-thiadiazol- 5-yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres) in einem

3 3

Gemisch von 23 cm Tetrahydrofuran und 4,7 cm Wasser. Man fügt

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anschließend 7,8 cm Essigsäui.^ zu, kühlt auf 0⁰C mit Eis ab, fügt eine Lösung von 0,187 g Natriumnitrit in 2,3 cm Wasser zu und läßt das Reaktionsgemisch während 4 Stunden auf 20⁰C ansteigen. Die resultierende Lösung wird mit 150 cm Eiswasser verdünnt.

Die Ausfällung wird filtriert, in 100 cm Äthylacetat gelöst, die

3
organische Phase wird mit 2 χ 25 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 25 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido) -3-/*(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) ■ 2-thiovinyl7.-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm

1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl-, £in ppm, J in Hz) 2,76 (s, 3H, -CH₃ Het) ; 4,53 (s, 2H, -COCH₂Br); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, 1H, Hin 7); 7,01 (s, 1H, -COOCH); 9,43 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 16,5(D (s breit, 1H, -NOH).

Eine Lösung von 5,7 9 g Brom in 3,53 cm Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 3,04 g Dik^ten in 3,53 cm Methylenchlorid bei -30⁰C während 35 Minuten gefügt. Diese Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten geröhrt. Man entnimmt den 10.Teil dieser Lösung und fügt ihn tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1 ,38 g 7-Amino-2~benzhydryJk>xycarbonyl-3-/"(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo /4.2.O/oct-2-en (syn-Isomeres) und 1,11 cm Bis-trimethylsilylacetamid in 20 cm Äthylacetat bei -15⁰C während 10 Minuten und die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Man fügt anschließend 20 cm Wasser ζu,dekantiert, wäscht die organische Phase dreimal mit 10 cm einer gesättigten Natriumchlo-

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ridlöwung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und konzentriert sie unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man erhält so 1,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-3-oxo-butyramido) -3-/"(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-thiä"1-aza-bicyclo/f4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres) in der Form eines braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, Cin ppm, J in Hz) 2,75 (s, 3H_f-CH₃ Heterocyclus); 3,58 und 3,84 (2d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,75 (s, 2H, -COCH₂CO-); 4,03 (s, 2H, -CH₂Br); 5,04 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,98 (s, 1H, -COOCH C ) .

.Das 7-Aminc -2-benzhydryloxycarbonyl-3-/'(2-methyl-1 ,3 , 4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1~aza-bicyclo/f4.2.07"oct-2-en (Ε-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 9,2 g 2-Benzhydryloxycart>onyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/~(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl?- 8-0x0-5-thia-1-aza-bicyclo/^ .2.O/oct-2-en (Ε-Isomeres) in 138 cm Acetonitril bei 35⁰O fügt man während 3 Minuten eine Lösung von 8,43 g p-Toluclsulfonsäuremonohydrat in 46 cm Acetonitril. Das Gemisch wird homogen und man hält 40 Minuten bei 38°C und gibt anschließend dieses Gemisch in eine Lösung von 7,44 g Natriumbxcarbonat in 600 cm Wasser. Das Gemisch wird mit 300 cm Äthylacetat und anschließend mit 3 χ 100 cm Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, mit 100 cm gesättigter

Natriumbicarbonatlösung und anschließend 2 χ 100 cm einer gesättigten Hatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so C,8 g 7-Amino-2-benzhydryl-

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-methyl-1 ,3 ,4-t:hiadiazol-5-yl) ^- oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2 .O/oct-2-en (Ε-Isomeres) in der Form eines braunen gummiartigen Produkts. ·

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745,

NMR-Protonenspektrum (80 KHz, CDCl-,,fin ppm, J in Hz) 2,72 (s, 3H, -CH₃ Heterocyclus); 3,46 (s,breit, 2H, -SCH₂-); 4,77 (d, J = 4 , 1H, H in 6) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H in 7) ; 7,00 (s, 1H, -COOCH^); 7,18 (s breit, 2H, -CH=CH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-^(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-/4.2.0/oct-2-en (Ε-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

'Zu einer Lösung von 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/~(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -2-thioviny17-8-0x0-5-thia-1-aza--bicyclo/4.2.07oct-2-en (Ε-Isomeres) und 10,9 cm Dimethylacetamid in 170 cm Methylenchlorid gibt man bei -10⁰C während 5 Minuten 4,7 cm Phosophortrichlorid zu und hält bei -10⁰C während einer Stunde. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 000 cm Äthylacetat bei 0⁰C verdünnt, 3 χ mit 25 0 cm einer gesättigten Natriumbicarbcnatlösung und mit 25 0 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird auf einer Säule von 2 91 g Siliciumdioxidgel here k (0,063-0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 37 cm) chromatographiert und mit 3 1 eines Gemischs Methylenchlorid - Äthylacetat (92,5-7,5 Vol.) aufgenommen, wobei man Fraktionen von 100 cm erhält. Die Fraktionen 12 bis 29 werden unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man erhält so 9,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-: t-buüoxycarbonylamino-3-/"(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/"4. 2. Q7oct-2-en (E-Isomeres /

0300A9/0828

in der Form eines hellen gelben Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr) ; charakteristische Banden (cm" } 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, CDCl₃, / in ppm, J in Hz)

1,50 (s, 9Ή, (CH₃)₃C-), 2,75 (s, 3H, -CH₃, Keterocyclus); 3,68 (s breit, 2H, -SCH₂-); 5,03 (d, J - 4, 1H, H in 6); 5,28 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 7,00 (1H, s, -COOCHO .

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/"(2-methyl-1,3,4,-thiadiazol-5-yl)^-thiovinylZ-e-oxo-S-oxid-S-thia-i-azabicyclo/"4.2.0/oct-2-en (Ε-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

.Man erwärmt während 2 Stunden bei 6U⁰C eine Lösung von 20 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-2-en (E-Isomeres), 4,87 g 2-Methyl-1 ,3 ^-thiadiazolin-S-thion und 5,04 cm Diisopropyläthylamin in 2 00 cm Dimethylformamid. Das Gemisch wird auf

3 3

2000 cm Eiswasser gegossen, mit 2000 cm und anschließend 500 cm Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereint, mit 25 0 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit

3 3

4 χ 250 cm destilliertem Wasser und anschließend mit 250 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 3O⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/~(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -2-thiovinyl7~8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en (Ε-Isomeres) in der Form eines braun-grünen gummiartigen Produkts. Man löst erneut in 60 cm Äthylacetat, fällt mit 600 cm. Isopropylather aus, filtriert und trocknet. Man erhält so das erwartete Produkt in der Form eines

030049/0828

gelbeii Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, <Tin ppm, J in Hz) 1,50 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃ Het);3,30 und 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,7 bis 5,9 (m, 2H, -CONH- und H in 7); 6,97 (s, 1H, -COOCH^); 7,53 (d, J = 16, 1H, -CH=CHG-) .

Bezuqsbeispiel 26

Man löst 0,51 g 7-Amino-2-carboxy-3-zf(1-methyl-5-tetrazolyl) -2-· thiovinyl/~⁸~^oxo~⁵~^th^ia~1~^aza~Oi^cY^cl°/"4· 2.Q7oct-2-en (Ε-Form) in einem Gemisch von 10 cm Wasser, 0,63 g Natriumbicarbonat und 7,5 cm Aceton. Man kühlt auf -8⁰C ab und fügt tropfenweise während 5 Minuten eine Lösung von 0,363 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-

oxo-butyrylchlorid (syn-Form) in 5 cm Aceton zu. Man rührt während 50 Minuten, wobei man von -8⁰C auf 5 ⁰C ansteigen läßt. I-Ian filtriert, verdampft das Aceton bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPal, verdünnt mit 50 cm Wasser, mischt mit 50 cm Äthylacetat, verdünnt die wäßrige Phase mit 100cm Wasser, fügt 150 cm Äthylacetat zu und säuert mit einer 4n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf den pH-Wert von 2,3 an. Man wäscht die organische Schicht mit

3
100 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne.

Die Lösung des so erhaltenen Produkts in 5 cm Äthanol wird bei 20⁰C zu einer Lösung von 0,11 g Thioharnstoff in 5 cm Äthanol und 10 cm Wasser gefügt. Man rührt 35 Minuten bei 20⁰C, stellt anschließend den pH-Wert durch Zusatz von Natriurnbicarbonat auf 60 ein und säuert durch Zusatz von 1 cm Ameisensäure an, konzen-

030049/0828

triert das Gemisch bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit 3 χ 50 cm Äthanol auf, wobei man jedes Mal bei 2 0⁰C unter 2 0 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 25 0 cm Äthanol unter Rückfluß extrahiert, man konzentriert bei 2 0⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) auf 25 cm , beläßt 15 Minuten bei 5⁰C, filtriert erneut und wäscht den Fest-

3 3

stoff mit 5 cm Äthanol und 2 χ 10 cm Äther. Man gewinnt 0,23 g 7-/2- (2-Amino-4-thiazolyl) ^-methoxyimino-acetamidq/^-carboxy-S-/f(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclc-/*4.2 .oyoct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers, dessen Charakteristika identicch mit denen des vorstehend im Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Produkts sind.

Das 7-Araino-2~carboxy-3-/*(1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thioviny 17-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^4.2.07oct-2-en (Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man behandelt während 30 Minuten bei 5O⁰C ein Gemisch von 3 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-^"(1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/^ .2 .o7oct-2-en (E-Forir.) mit 105 cm Ameisensäure und 40 cm Wasser. Man konzentriert bei 2 0⁰C unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt mit 2 χ 100 cm" Äthanol auf, wobei man jedes Mal bei 20⁰C unter 2 0 mm Hg( 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, trituriert den erhaltenen Feststoff in 50 cm Äthanol, filtriert und wäscht mit 2 χ 25 cui Diäthylather.

Man gewinnt 1 ,5 g 7-Amino-2-carboxy-3-/~( 1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q7oct-2-en (£-Form) als Formi at.

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_g, <f in ppm, J in Hz) 3,64 und 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -CH₃); 5,15 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,97 und 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9,.1H, -CONH-).

030049/0828 ORIGINAL INSPECTED

Das 7-^ino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/"(1-methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl7^r-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo_i/~4.2.o7oct-2-en (E-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man behandelt unter den im vorstehenden Beispiel beschriebenen Bedingungen 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylam:>no-3-/"{ 1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1 -aza-bxcyclo/"4.2.q7oct-2-en (E-Form) , gelöst in 80 cm Acetonitril, in 4,9 g p-Toluolsulfonsäurehydrat. Nach dem Behandeln gewinnt man 5 ,7 g 7-Amino-2-benzhydryloxycärbonyl-3-./"(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q7oct-2-en (E-Form) in der Form eines hellen gelben Feststoffs.

Infrerotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.

Man behandelt bei -20⁰C während 10 Minuten eine Lösung von 13,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/*(1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl7-8-oxo-5~oxid—S-tMa-i-aza-bicycloZl·. 2. O/oct-2 en (Ε-Form) in 250 cm Methylenchlorid und 7,65 g Dimethylacetamid, mit 11,9 g . Phosphortribromid.Man gießt das Gemisch in 250 cm einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung, wobei man kräftig rührt, wäscht die organische Phase mit 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über -Natriumsulfat, filtriert und kenzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg( 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 260 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 32 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs Cyclo-

3 hexan-Äthylacetat (70-30 Vol.), wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 7 bis 14 bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/~(1 -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/'4.2.07oct-2-en (Ε-Form) in · der Form eines gelben Pulvers;

030049/0828

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm" ) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700

Das 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyrylchlorid (syn-Isomeres) kann auf folgende Weise hergestellt werden.

Zu einer Lösviig bei 20⁰C von 4,08 g 2-Methoxyimino-3-oxo-butter-

säure (syn-Isomeres) in 50 cm Diäthyläther fügt man 2 Tropfen Dimethylformamid und anschließend tropfenweise während 15 Mf.nuten

3 3

2 cm Oxalylchlorid, gelöst in 5 cm Diäthy]äther. Man rührt eine Stunde bei 2 0⁰C, fügt noch 1 Tropfen Dimethylformamid zu, und läßt die Reaktion 15 Minuten verlaufen. Man konzentriert bei 2O⁰C

3 unter 20 mm Hg(2,7 kPa) zur Trockne, nimmt mit 2 χ 30 cm Petroläther auf,wobei man jedes Mal das Lösungsmittel bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Das 2-Methoxyimino-3-oxobutanoylchlorid (syn-Isomeres), das so erhalten wird, wird in 5 0 cm Methylenchlorid gelöst, man fügt zu dieser Lösung bei 20⁰C

3 3

0,2 cm 5 ,4-n-Chlorwasserstoffsäure-Äther und 1,14 cm Brom. Man

rührt 2 0 Stunden bei 20⁰C, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mm Hg

(2,7 kPa) zur Trockne und erhält: 5,42 g eines braunen Öls, das hauptsächlich aus dem 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyrylchlorid (syn-Isomeres) besteht.

NMR-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz) 4..25 (s, 3H, -OCH₃); 4,34 (s,2H, -CH₃-) .

Die 2-Methoxyimino-3-oxo-buttersäure (syn-Isomeres) kann wie folgt hergestellt werden:

Äthyl Man erwärmt unter Rückfluß während 15 Stunden ein Gemisch von 52 gS 2-methoxyimino-3-oxo-butyrat (syn-Isomeres), 300 cm Äthanol und 330 cm 1 η-Natriumhydroxid. Man konzentriert das Äthanol bei 20⁰C unter einem Druck von 20 mm Hg (2,7 kPa) und extrahiert mit

3 .

150 cm Methylenchlorid· Die wäßrige Phase wird mit 1 g Tierkohle behandelt, filtriert, mit Natriumchlorid gesättigt, auf 4°C ge-

0300A9/0828

kühlt und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert '/. in Anwesenheit von 200 cm Methylenchlorid angesäuert. Man extrahiert die wäßrige Phase erneut mit 2 χ IOD cm des gleichen Lösungsmit-

3
tels und anschließend mit 6 χ 200 cm Äthylacetat. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und getrennt bei 20⁰C unter 20 mm Hg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die Rückstände werden vereint und unter sehr kräftigem Rühren ii^Ait 80 cm Diisopropyläther während 4 Stunden behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet und man erhält so 8,9 g 2-Methoxyimino-3-oxo-buttersäure (syn-Isomeres).

Infrarotspektrum (CHCl₃); charakteristische Banden (cm ) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035

NMR-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz)

2,48 (s, 3H, CH₃CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH₃); 11,2 (s, 1H, -COOH).

Das Äthyl-2-methoxyimino-3-oxo-butyrat (syn-Isomeres) wird hergestellt nach der von R. Bucourt et al., Tetrahedron 24, 2233 (1978) beschriebenen Methode.

Bezugsbeispiel 27

Zu einer Lösung von 5,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/~2-methoxyimi~ no-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoZ-e-oxo-S-(2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/^. 2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres , E-Form) (hergestellt wie im Bezugsbeispiel 3 beschrieben) und 2,8 g 5,6-

3 Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in 150 cm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man bei 6O⁰C während 15 Minuten eine Lösung von N ,N-Diisopropyläthylamin in 50 cm trockenem N,N-Dimethylformamid. DasReaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 6O⁰C gerührt und anschließend in 600 cm Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 150 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung und anschließend 3 χ 150 cm destilliertem Wasser gewaschen

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und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne/ wird der Rückstand an Siliciumdioxidgel Merck (0/04-0,06) (Säulendurchmesser 6 cm/ Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 7/5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (15-85 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa eluiert. Man gewinnt das Eluat in Fraktionen von etwa 150 cm . Die Fraktionen 24 bis 70 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mm Hg, 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. M?in erhält 3,31 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- J £s /6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1 /4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyli -7-/2-methoyi'-imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoJ'-S-oxo-S-thia-i -azabicyclo/^. 2.Q/oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines hellen gelben Feststoffs.

Rf = 0,33 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 Vol.)/.

Infrarotspektrum (CHBr_); charakteristische Banden (cm )

3380, 178S, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450/ 1050, 940,

755, 740

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, CDCl₃, <Tin ppm, J in Hz) 3,44 und 3,60 (AB,J = 18, 2H, -SCH«-) ; 3,81 (mf, 2H, -CH₂OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH₃) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H des Thiazols); 6,81 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 6,90 (s, 1H, -CH (CgH₅J₂); 5,72 bis 7,6 (mf, aromatisch, -CuNH-, -CH=CHS-, (C_CH_C)_O CNH-).

Eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//5 ,6-dioxo-4- (2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin~3-yl/-2-thiovinyli-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.Q/oct-2-en (oyn-Isomeres, Ε-Form) in 250 cm trocknem Tetrahydrofuran wird auf -5O⁰C gekühlt und mit

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ORIGINAL INSPECTED

11 cm Chlorsulfonylisocyanat behandelt. Man rührt 55 Minuten, wobei man die Temperatur langsam auf -5⁰C ansteigen läßt und fügt anschließend 150 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 250 cm Äthylacetat zu. Die wäßrige Phase wird mit 100 cm Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden vereint und mit 2 χ 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, fra-h dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (30 mm Hg, 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne erhält man 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//^- (2-carbamoyloxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl[-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- acetamido./-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/^. 2.O/oct-2-en (syn-Isomeres ,

c Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_g, ο Ln ppm, J in Hz)

3,30 und 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃) ; 4,03 und 4,11 (2t, J = 5, 2 χ 2H, > NCH₂CH₂OCO-) ;5,24 (d. J = 4,-7H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1fl, H des Thiazols) ; 6,94 (s, 1H, -CHtCgH^); 6,93 und 7,02 (AB, J = 16, 2H,-CH=CH-S-) ; 7,15 bis 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,25 bis 8,80 (2s, 2H, -OCONH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇); 12,60 (s, 1H, -N=C-OH oder =N-NHC- Triazin). .

I — — N

Eine Lösung von 2,6 g 2-Benzhyc:ryloxycarbonyl-3-i^>/"4-(2-carbamoyloxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7~²~^tnio" vinyl?-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidOj7-8-0x0-5-thia-1-aza-bicyclo/" A .2 .Ojoct-2-en. (syn-Isomeres, E-Form) in 47 cm Ameisensäure wird in 20 cm destilliertem Wasser verdünnt und 20 Minuten auf 5O⁰C erwärmt und anschließend erneut mit

27 cm destilliertem Wasser verdünnt. Nach dem Filtieren des unlöslichen Produkts wird das Filtrat unter verringertem Druck

030049/0828

OBIGlNAL INSPECTED

3Q19462

(5 mm Hg; 0,67 kPa) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rück-

3
stand wird mit 50 cm wasserfreiem Äthanol trituriert, das unter verringertem Druck (30 mm Hg, 4 kPa) bei 40⁰C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt und anschließend wird der Rückstand in 40 cm^J Äthanol aufgenommen, abgesaugt, mit 2 χ 50 cm Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,5 g 7-/2'/2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamid^-3-//4-/^2-c^;;rbamoyloxyäthyl)-5,6,-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyl^-2-carboxy-8-oxo-5-■thia-1-aza-bicyc].o/4. 2.07oct-2-en

(syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940.

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_ß, <fin ppm, J in Hz) 3,62 und 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s 3H, =NOCH ) ; 4,06 und 4,15 (2t, J = 5, 2 χ 2H, >NCH₂CH₂0-); 5,21 (d, J = 9, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4und 9, 1H,H in 7); 6,50 (s breit, -₂ 6,75 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,92 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CE-S-); 7 bis 7,50 (s breit, 2H, -NH₂ Thiazol) , 9,66 (d, J = 9,

1H, -CONH-C ); 12,62 (S,1H, -N=C-OH oder =NNH-C-V 7 « η '

Bezugsbeispiel 2 8

Zu einer Lösung von 18 g 2-Benzhydrylcxycarbonyl-7-/'2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_/-8~oxo-5-oxid-3- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-bicyclo/^. 2 .0.7oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) (erhalten wie vorstehend im Bezugsbeispiel 3 beschrieben), in 490 cm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man bei 65⁰C 7 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,2,4-perhydrotriazin und anschliessend tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 2,32 g N,N-Diisopropyläthylamin in 160 cm trocknem N,N-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 65⁰C gerührt und anschließend mit 2 1 Äthylacetat verdünnt und mit4 χ 5 00 cm destilliertem Was-

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ser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 4O⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an 200 g SiIiciumdioxidgel Merck (0,2-0,04) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert,wobei man mib einem Gemisch Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 Vol.) eluiert und Fraktionen von 250 cm³ erhält.Die Fraktionen 6 bis 41 werden unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 17,16 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-

1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyl(-7-/2-methoxyimino-2-(2-trity !amici

no-4--thiazolyl) -acetamido^-S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo-/4 .2 .Q7oct^-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in der Form eines klaren braunen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm~ ) 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450,1045, 945, 755, 7oo.

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d₆,<fin ppm, J in Hz) 3,60 und 4,28 (2d, J = 17,5, 2 χ 1H, -S(O)CH₂-); 3,57 und 3,88 (2 Mt, 2 χ 2H, ^NCH₉CH₉OH); 3,84 (s. 3H, =NOCH_); 5,04 (d, J = 4, 1H, H in 6) ; 5,84 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7) ; 6,77 (s, 1Η, H des Thiazols); 6,96 (s, 1H, -CH(C,H_C)_O); 6,96 und 7,09 (AB,

D D Δ

J = 16, 2 χ 1H, -CH=CH-S-); 7,15 bis 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,72 (s, 1H, =NN=C-OH oder =NNH-C-.

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3->/5,6-dioxo-' 4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4- criazin-3-yl7-2-thiovinyli -7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido./-8-oxo-5--oxid-5-thid-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in 100 cm trockenem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -10⁰C, fügt man 0,38 cm Triäthylamin und 0,05 g 4-N,N-Dimethylamino-pyridin und anschließend eine Lösung von Ameisensäureanhydrid (4,9 mMol) in 10 cm Methylenchlorid (hergestellt nach der von G.A. Olah et al., Angew. Chemie, 9λ_, 649 (1979) beschriebenen

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Methode) . Das Reaktionsgemisch vrird 3 Stunden bei etwa 20⁰C gerührt und anschließend nach dem Filtrieren mit 450 cm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 50 cm 0,2-n-Chlorwasserstoffsäure,

3 3

100 cm destilliertem Wasser, 100 cm einer gesättigten Natrium-

bicarbonatlösung und 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen.Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, fi2.triert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4,7 kPa) bei 4 0°C konzentriert. Man erhält 2,7 g 2-Ben^hydryloxycarbonyl-3-

//ß ,6-dioxo-4-/'2-formyloxyäthyl) -1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyl£ -7-/'2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) acetamido_7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/*4.2.Q/oct-2-en (syn Isomeres, Ε-Form) in der Form eines braunen Pulvers,in roher Form.

Rf = 0,68 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Äthylacetat-Methanol (80-20 Vol.)/.

Roh- '

3,35 g des vorstehend erhaltenen IProcT.ukts werden in 50 cm trockenem Mechylenchlorid gelöst. Man fügt 1,42 cm Ν,Ν-Dimethylacetamid zu und kühlt anschließend auf -10⁰C und fügt 0,67 cm Phosphortrichlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei -10⁰C gerührt und anschließend mit 0,2 cm Ν,Ν-Dimethylacetamid und 0,1 cm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 20 Minuten bei -10⁰C wird das

3 3

Reaktionsgemisch mit 500 cm Äthylacetat und 100 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt:.- Die organische Phase w: rd abde-

3 3

kontiert und mit 2 χ 50 cm destilliertem Wasser und 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40⁰C erhält man 3,6 g Rückstand, den man an einer Säule (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 30 cm) mit Siliciumdioxidgel Merck (0,063-0,04) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit 4 eines Gemisches von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 Vol.) eluiert und Fraktionen von etwa 50 cm gewinnt. Die Fraktionen 38 bis 76 werden unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40⁰C zur

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ORIGINAL INSPECTED

Trocknc. Man erhält 1,3 g 2-BenzhydryIoxycarbony1-3-//5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl) -1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 , 4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl( ^-/^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2 .0_7oct-2-en (syn-Isomeres ,Ε-Form) in der Form eines hellen gelben Pulvers.

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_ß , <Tin ppm, J in Hz) 3,65 und 3,88 (AB, 'i = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -NOCH₃); 4,10 und 4,32 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^NCH₂CH₂OCHO); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6) ; 5,75 (dd, J = 4 und' 9, 1H, H in 7) ; 6,72 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,95 (s, 1H, -CH(C₆H₅J₂); 6,93 und 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 bis 7,5 (Mt, 25H, aromatisch); 8,80 (s breit, 1H, (C₆H₅J₃CNH-); 9,60 (d, J = 9, 1H,--CONH-C₇) ; 12,60 (s breit,

1H, =NH--=C-OH oder =NNH-C- ) ι U

Zu einer Löcung von 1,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-y/5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyl( -7-/"2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido/-8-0x0-5 -thia-1-aza-bicyclo/"4.2 .0_/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form)

3 3

in 15 cm Ameisensäure wird mit 4 cm destilliertem Wasser verdünnt

und 25 Minuten auf 50⁰C erwärmt und anschließend mit 11 cm destilliertem Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen

Materials wird das Filtrat unten, verringertem Druck (5 min Kg;

0,67 kPa) bei 30⁰C konzentriert. Dar Rückstand wird in 50 cm Äthanol trituriert, das unter verringertem Druck (35 mm Hg; 4,7 kPa) bei 4O⁰C verdampft wird.Der letztere Arbeitsgang wird viermal wiederholt und anschließend wird der feste Rückstand in 20 cm Äthanol

3
aufgenommen, schließlich mit 2 χ 25 cm Diisopropylather gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 10 cm reiner Ameisensäure gelöst und die Lösung wird eine Stunde 30 Minuten auf 45⁰C erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 ma Hg; 0,67 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 30 cm wasserfreiem Äthanol trituert, das man unter verringertem Druck (30 mm Hg;

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4 kPa) bei 40⁰C verdampft. Diec3 Arbeitsweise wird noch zweimal wiederholt. Man erhält 0,54 g 7-/"2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido/-2-carboxy-3-//"5 ,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-y]_l7-2-thiovinyl{-8-oxo-5-thia-

_ 0

1-aza-bicyclo/4 .2.Q/ oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form

eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3400, 32O0, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_g , <f in ppm, J in Hz) 3,62 und 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 4,15 und 4,32 (2t, J = 5, 2 χ 2H, SNCH₀CH₀-OCHO) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, «7 = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,8 9 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, - CH=CH-S-); 7,16 (s breit, 2H,-NH₂); 8,18 (s, 1H, HCOO-); 9,59 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇)

12,60 (s breit, 1H, =NN=COH oder =NKH-C-J.

I — ~ 11

Bezugsbeispiel 29

Zu einer Lösung von2,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//4-(2-hydroxyäthyl) -5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thiovinylf -7-/^r2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido_7*-8-oyo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 27 beschrieben) in 25 cm trockenem Tetrahydrofuran fügt man bei 22⁰C 0,54 g Natriumbicarbonat und anschließend tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von 0,4 cm Essigsäureanhydrid in 5 cm trockenem Tetrahydrofuran. Man fügt schließlich 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin, gelöst in 1 cm trockenem Tetrahydrofuran zu, und rührt 10 Minuten bei 25⁰C. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 cm destilliertem Wasser und 120 cm Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abdekantiert und nacheinander mit 80 cm 0,5-n-Chlorwasserstcffsäure, 80 cm gesät-

0 3-0 049/0828

tigter Natriumbicarbonatlösung, und schließlich 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die Lösung unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 4 0⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,05 g Rohprodukt in der Form eines gelben Pulvers.

2,5 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts weräen an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06) chromatogrc'phiert und man eluiert mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 100 cm . Die Fraktionen 11 bis 26 werden unter verringertem Druck (30 mm Hg;4 kPa) bei 4O⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,84 g 3-//4-(2-Acetoxyäthyl) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyli-2-benzhydryloxyoarbonyl-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidq/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer hellen gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr _); charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 943, 760,

MNR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_, Sin ppm, J in Hz) 1,97 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₃-); 3,83 (s, 3H, =NOCH₃) ; 4,06 (t, J = 5, 2H, ^N-CH₂CH₂OCOCiI₃) ; 4,23 (t, J = 5, 2H, > NCH₂-CH₂OCOCH₃); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,76 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,93 (s, 1H, -CH (C₁-E₁.) _o ); 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,2 bis 7,5 (mt, ?5H, aromatisch); 9,60 (d, J = 9, 1H, - CONH-); 12,58 (s breit, 1H, =NN=C-OH oder

=NNH-C-J. « 0

1,8 g 3-J/4-(2-Acetoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyl'_{ ^-benzhydryloxycarbonyl^-ZS-methoxyimino-2-/"2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoy-S-oxo-S-thia-i-aza

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bicyclo/4.2 .0_7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in 40 cm

Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von 15 cm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf 6 0⁰C erwärmt und anschließend filtriert und unter verringertem Druck (5 mm Hg; 0/67 kPa) bei 4O⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm Äthanol trituriert, das man anschließend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C verdampft.Dieser Arbeitsgang wird zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 150 cm siedendem Äthanol gelöst; nach dem Filtrieren der Lösung in der Wärme läßt man abkühlen und hält 2 Tage bei 5⁰C. Der Feststoff wird abgesaugt und mit 20 cm Diäthyläther gewaschen. Man erhält 0,6s g 3-//4-(2-Acetoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-3-yl/~2-thiovinyl(-7-/2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-methoxyimino-acetamido_/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4 .2 .Q7oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in der Form eines blaßen gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535,

1375, 1210, 1040, 950.

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d,, f in ppm, J in Hz)

2,0 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 und 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 4,08 (t, J = 5, 2H, >NCH₂CH₂OCOCH₃); 4,25 (t, J = 5, 2 H, > NCH₂CH₂OCOCH₃) ; 5,20 (d, J ^ 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6.-90 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s breit, 2H, -NH₃); 9,60 (s, J = 9, 1H, -CONH-C₇); 12,6 (s breit,

1H, =NN=C-OH oder =ΝΙΊΗ-Ο-). I H

Bezugsbeispiel 30

Zu 1,12 g N-t-Butoxycarbonylglycin, gelöst in 30 cm trockenem Methylenchlorid fügt man bei 0⁰C während 5 Minuten eine Lösung von 0,72 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 cm Methylenchlorid.Das

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ORIGINAL INSPECTED

Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C gerührt und anschließend rasch filtriert. Das Filtrat wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-1 ,2 _/4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl(;-7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoZ-S-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo-/"4.2 .Q7oct-2-en ( syn-Isomeres, Ε-Form) (erhalten wie im Bezugsbeispiel 28 beschrieben) in 70 cm trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0⁰C,gefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 2 0⁰C gerührt und anschließend in 5 00 cm Äthylacetat verdünnt und

3 3

nacheinander mit 200 cm destilliertem Wasser, 100 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 cm destilliertem Wasser und 50 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck(30 mm Hg;4 kPa) bei 4O⁰C konzentriert. Man erhält 3,45 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-^/4-(2-N-t-butoxycarbonylglycyloxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/-2-thievinyK -7-/"2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido/-8-oxo-5-oxid—5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.0/oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in roher Form in Form eines braunen Pulvers. 3,3 g

dieses Rohprodukts werden in 45 cm trockenem Methylenchlorid gelöst. Die auf -1O⁰C gekühlte Lösung wird mit 1,24 cm N,N-Dimethylacetamid und anschließend mit 0,6 cm Phosphortrichlorid behandelt. Nach einer Stunde 30 Minuten bei -10⁰C wird das Reaktionsgemisch in 600 cm. Äthylacetat verdünnt: und nacheinander mit 150 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 cm destilliertem Wasser und 2 χ 2 00 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Phase unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,062) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa 1,5 1 eines r;₂mischs von Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 cm gewinnt. Die Fraktionen 7 bis 22

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3013462

werden vereint und unter verringertem Druck (30 nun Hg; 4 kPa) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//4-(2-N-t-butoxycarbonylglycyloxy-äthyl) -5,6-dioxo-1 ,4/5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4 ,triazin-3-yl7-2-thiovinyl£-7-/~'2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidqy-d-oxo-S-thia-i -azabicyclo /4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr) ; charakteristische Bande:?, (cm )

1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d,, /in ppm, J in Hz) 1,36 (s, 9H, (CH₃J₃CO-); 3,25 und 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCH₂-); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH₂NH-); 3,84 (s , 3H, =NOCH₃) ; 4,05 und 4,26 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^NCH₂CH₂OCO-); 5,23 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,50 (d, J = 9, 1H, -CH₂NHCO-); 5,76 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols) ; 6,91 fs, 1H, -CH(C₆H₅) ₂); '6,90 und 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 bis 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 8,78 (s breit, 1H, (CgH₅) ₃CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,60 (s, 1H, =NN=C-OH oder =NNH-C-).

Eine Lösung von 1 ,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//"4-(2-N-t-butoxycarbonylglycyloxy-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5 ,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-7-/5-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetami- do/-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4. 2 .0_7oct-2-en (syn-Isomeres ,

3 3

Ε-Form) in 15 cm Ameisensäure, wird mit 4 cm destilliertem Wasser verdünnt und während 30 Minuten auf 50⁰C erwärmt und schließlich mit 11 cm destilliertem Wasser verdünnt.Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials verdampft manunter verringertem Druck (5 mm Hg;0,67 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in

•3
6 0 cm trockenem Äthanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mm Hg; 4,7 kPa) bei 40⁰C verdampft. Letztere Arbeitsweise wird dreimal insgesamt wiederholt, worauf der feste Rückstand mit 50 cm Isopropyläther aufgenommen, abgesaugt und anschließend

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3079462

3
dreimal mit 20 cm fithylather rewaschen und getrocknet wird. Man erhält 0,8 g des Formiats von 7-/£(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamidq7-2-carboxy-3-//5 ,6-dioxo-4- (2-glycyloxy äthyl-Ί ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl -e-oxo-S-thia-i-azabicyclo/4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in der Form eines hellen gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_ß, ,Tin ppm, J in Hz) 3,51 und 3/62 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,72 (mt, 2H, 3,82 (s, 3H, =NOCH₃); 4,12 und 4,40 (2 Mt, 2 χ 2Η, > ₂₂ 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,67 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,44 (d, J = 16, 1H. , -CH=CH-S-); 6,72 (s, "IH, H des Thiazols); 7,18 (s, breit, 3H, -NH₃ ⁺ Thiazol) ; 8,12 (s, 1H, HCO₂-); 9,56 (d, .J= 9, 1H, -CONH-C₇).

Bezugsbeispiel 31

Zu einer auf +5°C gekühlten Lösung von 0,84 g N-t-Butoxycarbonylglycin in 20 cm Methylenchlorid fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,5 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 cm Methylenchlorid. Man rührt 30 Minten bei 5°C, filtriert und gießt das FiItrat tropfenweise während 20 Minuten in eine auf 5°C gekühlte Lösung von 2,04/3//"4- (2-Aminoäthyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl( -2-benzhydryloxycarbo-

ο nyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidq7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form), 0,34 cm Triäthylamin und 50 mg Dimethylaminopyridin in 100 cm Methylenchlorid. Man läßt die Temperatur auf 20⁰C unter Rühren während einer Stunde ansteigen, konzentriert das Gemisch unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C auf etwa 30 cm . Man verdünnt

3 3

in 70 cm Äthylacetat, wäscht mit 20 χ 50 cm einer gesättigten

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Natrivmbicarbonatlösung und mit 3 χ 50 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 10 cm Tetrahydrofuran auf und läßt 48 Stunden bei 4⁰C stehen. Man filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 2 0⁰C zur Trockne, trituriert den Rückstand in 5 0 cm DiäthyläLher, filtriert und trockr.et. Man gewinnt 1,72 g 2 -Ben ζ hy dry Io xyc arbony 1-3-//"4-(2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5 ,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ^-triazin-S-ylJ^-thiovinyl^^-Z^-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazoIyI) -acetamido_7~8-oxo-5-oxid-5-thia-1 -aza-bicyclo^l.2.07oct-2-en-(syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines braunen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1-195, 1450, 1210,1165, 1050,

1040, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_g, ζ in ppm, J in Hz)

1,35 (s, 9H, -CH(CH₃)₃),· 3,33 (m, 2H, ^N-CH₂CH₂NH-); 3,54 (t ,

J = 5, 2H, ^NCH₀CH₀NH-); 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH₀NH-); 3,6 und 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H₆); 5,86 (dd, J = 4 und 9, 1H, H₇); 6,78 (s, 1H, H des Thiazole); 6,85 und 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,97 (s, 1H, -COOCH O; 7,18 (s , 1H, NH-Thiazol) ; 8,0 (t, J = 5, 1H, -COCH₂NH-); 8,75 (s breit, 1H, ^NCH₂CH₉NH-) ; 9,03 (d, J = 9, 1H, -CONH-);

12,6 (s, 1H, )NH Triazin) . '

Man behandelt bei -10⁰C während einer Stunde 30 Minuten eine Lösung von 1,65 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J/"4- (2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5,6 -dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl7~2-thiovinylS—7-^f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -

/^.2.o7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 30 cm Methylenchlorid und 0,56 cm Dimethylacetamid mit 0,5 cm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch

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3 3

mit 15 0 cm Methylenchlorid, wäscht mit 2 χ 100 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 200 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung,trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne.

Man chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06-0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 34 cm). Man eluiert

3
mit 250 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol.), 500 cm eines Gemischs (25-75 Vol.) und 1,5 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Die Fraktionen 9 bis- 24 werden zur Trockne konzentriert und man gewinnt 0,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//4-(2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ^^-triazin-S-yl/^-thiovinyl/^-^-methoxyimiho^- (2-t ri ty lamino-4-thiazolyl) -acetamidqZ-S-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo /4.2.07oct-2-en ■ (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165,

1050, S50, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d_ß, C in ppm, J in Hz)

1,38 (b, 9H, -C(CH₃J₃); 3,30 (m, 2H, 5-NCH₂CH₂NH-); 3,45 (d, J = 5,

-COCH₂NH-); 3,65 und 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCH₂-); 3,85 (t, J = 6, 2H, ^NCH₂CH₂NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃) ; 5,24 (d, J = 4, H,-); 5,76 (dd, J = 4 und 9, H^); 6,92 und 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -COOChO; 7,79 (t, J = 5, 1H, -CH₃ NH CO-); 8,80 (s, >NH-Thiazol) ; 9,59 (d, J = 9, -CONH_) ; 12,53 (s, -NH-Triazin) .

Man behandelt bei 50⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 0,73 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-V/~4- (2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i ,2 ,4-triazin-3-yl7"-2-thiovinyli-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazclyl)-acetamidq7-8-oxo-5-

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thia-i-aza-bicyclo/4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in einem

3 3

Gemisch von 15 cm Ameisensäure und 15 cm Wasser. Man konzentriert unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) bei 50⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 3 χ 150 cm Äthanol auf, den man jedes Mal unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C verdampft. Man nimmt schließlich den Feststoff in 25 cm Äthanol bei 45⁰C auf, rührt 30 Minuten, läßt abkühlen, und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,39g 7-/2-^2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamidoJ^r-2-carboxy-3-J/5,6-dioxo-4-(2-glycylamino-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-i ,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl -8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/,4.2 . 0_/bct-2-eii (syn-Isomeres, Ε-Form) als Formiat, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm ) 3700 bis 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530,1035, 930.

NMR-Protor.snspektrum (35 0 MHz, DMSO d_g, /in ppm, J in Hz) 3,2 bis 3,6 (m, 8H, -SCH₂-); )NCH₂CH₂Ns und -COCH₂NC ); 3,85 (s, =NOCH₃) ; 5,12 (d, J = 4, H₅) ; 5,67 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,35 Id, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H des Thiazols) ; 7,15 (s breit, -NH₂); 8,2 (s H des Formiats); 8,6 (m, -CH₂NHCO-); 9,54

(d, J = 9, -NHCO-) .

Das 3-//~4-(2-Aminoäthyl)-5 ,6-dioxo-1 ,4 ,5 ,6-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-S-yl/^-thiovinylC^-benzhydryloxycarbonyl^-Z^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido/-8--OXO-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4 . 2 .OjOct-2-en- (syn-Isomeres, Ε-Form) kann auf folgende Weise erhalten werden:

Zu einer Lösung von 40⁰C von 3,36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J/4-(2-t-butoxycarbonylamino-äthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl^-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido^- 8-0 xo-5-oxid-5-t hi a-1 -aza-bicyclo-/"4.2 .o7oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 45 cm Acetonitril,

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3079462

fügt :<T>an tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 1,14 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 15 cm' Acetonitril. Man rührt zwei Stunden bei 50⁰C und läßt abkühlen. Man bringt 100 cm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung ein, rührt kräftig eine Stunde und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 2,73 g 3-//"4-(2-Aminöäthyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4,5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yJjJ - 2-thiovinylv-2-benzhyciryloxycarbony 1-7-/2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoZ-e-oxo-S-oxid-S-thia-i-aza-bicyclo Z4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres,Ε-Form) in der Form eines braunen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden (cm )

3250 bis 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215,

1180, 1040, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum (35 0 MHz, DMSO d,, ζ in ppm, J in Hz) • 3,08 (m, 211, J>N-CH₂CH₃NH₂);3,63 und 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂"); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃) ; 4,09 (t, J = 6, 2H, ^NCH₂CH₂NH₂); 5,07 (d, J = 4, H₆); 5,87 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,80 (s, H des TMazols) ; 6,95 (s, -COOCH^); 7,07 und 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-),; 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s breit, -NH-Triazin).

Bezugsbeispiel 32

Man erwärmt während 24 Stunden zum Rückfluß ein Gemisch aus 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-yZ"4- (2 ,2-dimethoxyäthyl) -5 ,6-dioxo-1 ,4, 5,6-tetrahydro-1,2 ,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl(-7-/^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoJ^e-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo- (\ .2.0_7oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) , 50 cm Tetrahydrofuran, und 0,49 g Methoxyamin-hydrochlorid. Man konzentriert bei 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 30°C zur Trockne, trituriert in 20 cm³ Wasser, filtriert, wäscht mit 2 χ 10 cm Äthanol und trocknet. Man gewinnt 0,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J/5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)~1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl7-7-(2-

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metho xyimino-.2-(2~tritylamino-4-thi azo IyI) -acetamido./- 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^l .2 .0_7oct-2-en (Gemisch der Isomeren syn/ E, syn und anti, E, syn).

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden in cm

3700 bis 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050,

95 0, 745, und 700,

MMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO d_g,<iin ppm, J in Hz)

3,35 (s, 3H, - CH=IT-O-CH₃; 3,70 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, =NOCH₃) ; 5,30 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,88 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,95 und 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-);

9,84 (d_f J = 9, 1H, -CONH-); 12,70 (s, 1H, =.N NH CO- odor

=N N=C-) .

I
OH

Man rührt bei 5O⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-y^5 ,6-dioxo-4- (2-methoxyiminoäthyl) -1,4, 5 ,6-tetrahydro-1 ,2 ,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyli -7-/"2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoJ'-S-oxo-S-thia-i -aza-bicyclo/4 .2 .0_/oct-2-en (Gemisch der Isomeren, syn, E,syn und anti, E, syn) in 20 cm Ameisensäure und 50 cm Wasser. Man konzentriert unter 0,05 mm Hg (0,007 kPa) bei 45⁰C zur Trockne, nimmt den Rück-

3
stand mit 4 0 cm Äthanol auf, und verdampft unter 20 mm Hg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man trituriert den erhaltenen gelben Feststoff in 20 cm Äthanol von 5 0⁰C, läßt abkühlen und filtriert. Man gewinnt 0,4< g 7-/2-(2-Amino-4-thia2olyl) -2-methoxyimino-acetamidq7-2-carboxy-3-//~5 ,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/^r-2-thiovinyl\-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo/4. 2 .Oj'oct-2-en (Gemisch der Isomeren syn, syn, E und syn, anti, E in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr); charakteristische Banden in cm

3700 bis 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945

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ORIGINAL INSPECTED

NMR-Protonenspektrum (3SO MHz, DMSO d,, «Tin ppm, J in Hz) 5,24 (d, J = 4, 1H, H in 6) ; 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J = 9, IH, -CONH-),

Bezugsbeispiele 33 bis 63

Man arbeitet in analoger Weise und verwendet die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

"»V

N I -C-CONH-

Il

K ο-

COO

-CH=CH-SR

030049/0828

Bsp

33

-CH₂-CH-COOH NH„

-CH,

Stereo-I chemie -1

1) IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden cm"

2) NMR-Pro to nen Spektrum 350 MHz, -DMSO dg. «Tin ppm, J in Hz

syn-

Isomc--

res

E-Porm Produkt erhalten als Formiab

1) 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940.

2) 3 bis 3,70 (Massiv,¹ 4H, -SCHp- Cephalosporin und Seitenkette

3,87 (s, 3H, -0 CH₃) ; 5,15 (d, J ■ 4, IH, Hin 6) ; 5,65 bis-5,72 ( Massiv2H, H <in7 et ^CH COOH) ; 6,7V (s, IH, H des Thiazols,) .' 6,92(AB, 2H,·-CH-CH-) ; 7,20 (ε, 3H₁-NH₃ ⁺) ; 9,58 (d, J - 9, IH, -CONH-).

34

00

OO

35

■η

N N

-ClL

N N

-CH,

syn-

Isowe-

res

E-Form

-CH,

syn-Isomeres
E-Form

1) '3500, 25Oßy 1775, 1660, 1540, 1040, 945

2) 1,90 (s, 311, -CH₃) ; 3,44 (t, 2H, )N CH₂-) ; 3,60 (q, 211, .-^, 3,64 und 3,76 ^(2d» ^J " ¹⁸» ²ⁿ> -S CH₂-) ; 4,0 (s, 311, -OCH )~ 5,1( (d, J - 4, ill, Hin. 6) ; 5,82 (dd, J « 4 et 9, 111, Hin 7) ; 6,60 (s, 311,-NH₃ ⁺) ; 6,78 (s, 111, II des Thiazols, 6,96 (d, J - 16, IH, -CH=CH S-) ; 7,37 (d, J « 16, IH, -CHS-) ; 7,86 (t, J - 5, 111, „ -NHCOCH₃) ; 9,50 (d, J - 9, 111, -CONH-).

2) 2,57 (a, 311,-CH₃) ; ^,65 «id 3,95 (2d, J - 18, 211',"-SCH₂-) ; 3, (3, 3H₁ -OCH₃) ; 5,23 (d, J - 4, IH, H ⁱⁿ 6) ; 5,82 (dd, J - 4

_.., - 6) ; 5,82 (dd, J IH, H4es Thiazols; 7_|O4 (d, J - 16, -CH-CHS-) i 7,36 (d, J - 16, IH, ^CHS-) ; 9,63 (d, J - 9, IH

4und $. IH,

O	ο
13	co
O	O
	O
	co
Γ"	*«>
INS	O
	OO
m	NJ
	OO
Γπ
O

BSD

36

R,

Stereo chemie

-CIL

syn-Isomeres
E-Forn

1) IR-Spektrum-(KBr); charakteristische Banden cm

2) NMR-Pro tonen spektrum 3S0 MKz, DMSO d_g, «f'in ppm, J in Hz

1)3500, 2820, 2600, JL775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380,

. 1040, 9ΛΟ., 765
2)3,72 und j,95 (2d, J - 18, 211, H in 4).; 3,85 (β, 311, -OCH₃) ; 5,20 (d, J - 4, IH. Hin 6) ; 5,77 (dd, J -4.und 9 IH, Hin 7) _; 6,76,(3, III, H des Thiazole. _7fl3 (_d, j . _{17> 1Η>} -cji-CHS-) ; 7,18 («,.211, Amino ; 7,44 (dj J - 16, 17, -CH-C]IS-) ; 7,75und8,2 (d, i, J - ΰ,· Ii in4 des Pyridins
9,50 (a_t J - 9 , IHi -CONH).

_; 8,50 (t, UI, J » 4, H <^s Pyr'idins;

-αι.

syn-Isome-

-NIlCOCH.

37

i),330O, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940

ί)·2,ΙΟ (a_t 3H, CH₃CONlH)T ; 3,72 und 3,98 (AD, J - 17, 2H,-SCH-) ; 3,86 (a₄ 3H;=NOCH₃) ; 5,2 (d, J - 4, IH₁ H^n 6).; 5,78 (dd,. J - 4 ui 9, IH, a _in7) ; 6,76 (s, IH₁. H des Thiazols;7;20' (a, 2H, -NH₂) ; 7,19 (d, j - IQ, IH, -C]I-CH₇S-) ; 7,33 (d* .J'-» 10',, IHf CH-CH-S* ■; 7,7& (dj J - 9, IH, H «n 5 ttiw Pyridazin _; 3,12 (», IH, CH₃CONH-) ; 9,<i5 (d» J - 9, IH, -CONH-) ; 8,27 Cd, J - 9, IH, H ⁱⁿ 4 4vw-Pyridaz^r 11,1 (a breit IH, -CO₂H). cc

■ ' W

	Bsp	R	;	"Vn / °	V	Stereo chemie	1) IR-Sp ektrum (KBr);	charakteristische Banden cm~^·	1770, 1700,	1680, 1530, 1040, 940	Ιο, /η, —SCH-—/ {
				CH(CIl-),	-C«	s γη-	2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg, <Pln ppm, J. in Hz			; 5,20 (d, J - 4,
		H--J		3 Z		Iso	1>350O, 2200,	- 7, 3H, -CH	3) ; 3,65und3,8O (2a, J «	6,75 (s, IH, H des
	nrt	NN /			meres, E-Form		- 7, 211, ^NC	H2-) ; 3,86 (s, 3H, -OC1I3)	(d, J - 16, IH, -CHS-^
O co	38	CH CH3				2)1,22 (t, J ■	; 5,78 (dd,	j s 4und 9, in, H in 7) ;
O						3,80 (q, J ·	6,95 (d, J	- 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,13
O					IH, H in 6)	,-NH3 +) ; 9,	63 (d, J » 9, IH, -CONH-).
(O					Thiazole j
O OO				7,18 (s, 3H	1775, 1705,	1680, 1530, 1050, 950	, J - 18, 2H, -SCH -)
OO		-CH,	syn-				5,22 (d, J - 4,
			Isome-	1) 3500,. 2200,	- ?, 6H, 7CH(CH3)2) ; 3,6-imd. f/V2 (2d	6,74 (s, IH, H des
			res, E-Porm		, -OCH3) ; 4	(d, J - 16, IH,
	39"			2).1,48 Cd, J	;'5,78 (dd,	-CONH-) ; 12,55
				3,85 (s, 3H	6,93 (d, J
				IH, H in 6)	L8 (s, 3H,-*
				Thiazols ;	(a ,1H; =NNHC0-oder .M-(l
				-CHS-) ; 7,	>,42 (mc, IH, -CH(CH^)2) ; J
			J = 4 und 9 :lH;Hin 7) .
	= 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,07
^3 +) ; 9,62 (d, J.« 9 , IH
-9-0H).

Bsp

Stereochemie -1

1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm

2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz. DMSO d_g,cPin ppm,. J in Hz

O	O
33	CO
O	O O
IAL	co
2	O
CO	OO
Q	ro
π4	OO
O

CO₂CH₃

■0

-CH_n

syn-

Iso-'meres, .E-Form

1) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1O4O./945

2) 3,66 und "3,9(X2d, j » 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,85 (a) 3H. -NOCH₃) ; 3,87' , U, 3^-CO₂CH₃) ι 3,90 (s, 3H, >CH₃ Triazol . _{5>2O (d>} j . _{9# 1H>}

Hin. 6) ; 5,79 (dd, j = 4 u. 9;m_f .h in 7) ; 6,74 (a, IH, H des lihiazols) 6,98 und 7,03 (ΛΒ, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,20 (s ,breit 2H, -NH₂) ; "

9,63 (d, J

9, IH, -CONU-C₇).

-CH,

41

syn-' Isomeres', E-Form 1)3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945

2)3,58 und 3,78 (2d, J - 18, 2H, -5CH₂") ; 3,88 (s, 3H, -OCH₃) ; ;5,10 (s, 2K, >NCH₂-) ; 5,18 (d, J - 4, IH, Hin" 6) ; 5,78 (dd, J «=■ 4\md 9. IH, Η^ώ 7) ; 6,75 (s, 111, H des Thiazols; 6,86 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-O ; 7,05 (d, J - 16, IH, »CHS-) ; 7,20 (s, 3H, "NH₃ ⁺), ; 9,60 (d, J - 9, IH, -CONH-) ; 12,69 (s, in, -NNKCO-).

4ϊ* CO

Bsp:	R	R5	Stereo chemie	1) IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm"*1 2) NMR-Protonenspektr'u'm-350 MHz, DMSO dg, </in ppm-, -J in Hz
42	Λ-i 1—4 (CHj)2SCHj	-CH3 i' ι I	syn- Isome- res Έ-Form	1)3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945 2) 2,12 (s, 3H, -SCH3) ; 2,73 (t, J - 7, 2H, -CH2S-CH3) ; 3,64und 3,82 (2dt J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 <s, 3H, -OCH3) ; 4,0 (c, J - 7. 2H, ) NCH2-) ; 5,20 (d, J - 4, IH, Hin- 6) ; 5)78 (dd, J -4 und-9, IH1 Ηώ 7) ; 6,73 (s, IH, H des Thiazols ; 6,92 (d, J - 16, IH, -C][-CHS-> 7,12 <>U J-- 16, IH, -CKS-) ; 7,15 (s, 3H, -NH3 +) ; 9,66 Cd1 J - 9, IH, -CONH-) ; 12,61 (s, IH, ^NNHCO-).
43	CH2CH (OCTl3 )2	-CH. j	syn— - Isome res, E-Form	1)3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950 2)3,62 et 3,81- (2d> j - 18, -SCH,,-: ; 3,84 (s, 3H, -OCIl3) ; 3,97 (d, J - 3, 2H, ^NCH2-) ; 4,58 (c, J - 3, IH, -CHCOCH^) ; 5,20 (d, J- 4, 1», H ^ 6) '; 5,77 (dd, J - 4 und % IH, H in 7). ; 6,74 (s, IH, H des Thiazolsr ; 6,91 (d, J - 16, IH, -CH-CHS-) ; 7,09 (d, J - 16, IH, -CIIS-) ; .7,17 (s, 311,-NH3 +) ; 9,60 (d, J - 9, IH, -CONH-.) ; 12,64 (ό, IH, -NMHCO-).

co O O

co

O OO ro co

Bsp	R	.R5	Stereo- ghemie	1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm 2) HMR-Protpnerispelctrum. 350 MHz, DMSO dg, c/1 in ppm, J in Hz
44 I		-CH3	r,yn- Isome- res, E-Form	1) 3320, 3200, 3100 ä 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040; 945, 770, 750 - . · . 2) 3,72 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCIi2-in 4); 3,86 (s, 311, "NOCH3); 5,20 (d, J = 4, IH, -H in 6); 5,77 (dd, J =4 und 9 m, -H in 7);. 6,74 (s, IH, -Hdss Thiazoirings)· ?7 r 12 u,7,46 (2d, J - 16, 211, trans-Vinylprotonen) ;; 7,14 (S) 211, -NH2 ax**, Thiazolring) ;- 7,27 (breit, m> _u. in 5 des pyrindtHixurlnas) /f 8,66 (d, J = 5, 211, -H en 4 et 6 des Pyrimiclinring,S'9,6O (d, J » 9, IH, -CONII-)
45	-o- I ° (CH2)2NH2	-CH3	syn-. Isome res, E-jOrm	Produkt erhalten als Formiat l; 35UO, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930 2) 3,12 (m, 211, -CH2-CH2-NH2); 3,51 und 3,60 (2d, J - 18, 211, -SCH2-) 3,05 (s, 311, CH3ON=O ; 4,12 (t, J » 6, 2H, NNCH2-CH2-NH2) ; 5,12 .(d, J - 4, IH, H6) ; 5,67 (dd, J= 4 und 9; 1H| H^) . 6>^ (dj J - 8, IH, -CH=CHS-) ; 6,73 (srlH,H des Thiazole·)' 7,2 (s breit 2H, -NH2 ) ; 8,18 (s,1H,H das Formiats; j 9,55 (d, J - 9, IH, -NHCO-)
46	N—Nil -<f Ζ'0 I ° (CH2^NIlSO2CH3	-CH3	syn- Iso- meres, E-Fornt	1) 3400,3300, 32ΟΓ, 1775, 1710, '.6^O, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 et 945 2) 2,90 (s, 3H, -SO2CH3 ) ; 3,20 (mt, 2H, -CH2NH-) ; 3,61 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,96 (s, 3H, SNOCU3 ) ; 3,96 (t, J - 5, 211, >N-CH2-) ; 5,17 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,73 (dd, J - 4und 9. IH, H in. 7) ; 6,74 (s, IH, H des Thiazols ; 6,79 (d, J « 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,17 (s, 2H, -NH2 ) ; 9,60 (d, J - 9, IH, -CONH-)

I-^ CD

■ο· co

Bsp	R	;R5	Stereo- chemjys	1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische'Banden cm~ 2) NMR-Protonenspektrutn 350 MHz, CF3COOD, cPin ppm, J in Hz
47	N-KH ■ S-^f CH2CHO	-CH3	.anti- Iso meres, E-Form	1) 3700, 2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030 et 940 2) 3,86 (s üreit, 211, -SCH?-) ; 4,43 (s, 311, =NOCH3~) ; 5,18 (s breit, 211, >N~CH2-) ; 5,35 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,88 (d, J - 4, IH, H 0x17) ; 7,24 et 7,74 (2d, J = 16, 211, -CH=CHS-) ; 8,14 (s, IH, H ües Thiazols ; 9,77 (8> m, -CIlO-)
48	N-NlL v< CH2CHO	-CH3	syn- .. Isome res, Z-Form	1) 3700, 2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045 2) 3,"/7 und 3,84 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 5 18 (β, 211, >N-CH2«) ; 5,38 (d, J = 4, IH, Hin 6) ; 6,02 (d, J - 4, IH, H in 7) ; 6,84 und 7,05 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-) ; 7,48 (s, IH, H des Thiazols); 9,72 (s, IH, -CHO )
49	N—N -![ ''-COOCH3 OH2CH(OCH3)?	-CH3	syn- Isome- res, E-Fcrm	1) 343O> 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945 2) 3,65 (s, 6H, -CH(OCH3)2) ; 4,21 (s, 3H, -COOCH3 ) ; 4,29 (β, 3Η, =NOCH3) ; 5,38 (d, J » 4, IH, Hk6) ; 6,08 (d, J - 4, IH, Hin 7) j 7,07 und 7,95 (zdj j = 16j 2H, -CH=CHS-) ; 7,48 (s, IH, H des Thiazols:

O O •Ρ-

Bsp i	R	R5	tereo- hemie	IR-Spektrum (KBr),- charakteristische Bänden cm" NMR;-Protonenspektrum 350 MHz- DMSC cU-· cnin ppm/ J in Hz
50	N N	-CH3	-syn- Isome- res , E--Form	1) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700 2)3,68 und 3,96 (2d, J - 18, 211, -SCH2-) ; 3,84 (s, 311, -NOCH3) ; 5,21 (d, J ■ 4, IH, H in 6) ; 5,80 (dd, J = 4 und 9: IH, H in 7) ; 6,73 (s, IH, 11 des Thiazols)?7,18 bis 7,22 (Massiv 4H, -Nl^-und--CH=CH-) ; 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-) ; 9,60 (s, IiI, H -.des Thiadiazols);
51	N N	"CH3	.syn- Isome- res, E-Form	1) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940 2) 3,83 (s, 311, ^NOCHj) ; 5,12 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,76 <dd, J » 4 und 9/1H> H in 7) . 6,74 (s, ir., H des Thiazpls) 6,95 (d, J - 16, IH, -CH=CH?-) ; 7,02 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; 7,18 (s brait 2». -.NH2 Tiiiazol) ;7,48 (sbreit,, 2H, -NH2 Thiadiazol) 5 9,60 (d, J - 9, IH, -CONH-)
52	~A~cH2N(ciV2 N N	rCH3	syn- Isome- res , E-Form	Produkt erhalten als Formiat 1) 3400., 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035, 960 2) 2,36 (s, 611, -N(CII3)2) ;3,67 und 3.92 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, SNOCH3) ; 5,28 (d,. J - 4", IH,(II in 6) ; 5,80 (dd, J - 4 et 9,; IH, H in 7) ; 6,76 (s, IH,■ 1; des Thiazole!) J 7,10 (d, J - 16, I IH, -CJi=CHS-) ; 7,20 (s, 211, -NH2) j 7,25 (d, J » 16, IH, «CHS-) ; 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-)

B S ρ

Stereocheraie

1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm

2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz, DHSO d_g,cPin ppm, J in Hz

ο co ο

-CH.

53

54

(CH₂)₂NHCOOCH₃

-CH.,

(CH^NHCONHCH,

syn-Isomeres , E-Form V 33Α0, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035,

2) 3,55 (s, 3K, -COGCH₃) ;3,52 und 3,79 (2d, J - 18, 211, -SCII₂-) ; 3,85 bis 3,93(mt, 511, '--NOClI₃ et ?NCH₂-) ; 5,19 (d, J - 4, IH, Il Jj_n-

6) ; 5,75 (dd, J =4 und 9, IH, H en 7) ; 6,74 (s, IH, U des thiazolsft 9/58 (d, J = 9, IH, -CONH-) ; 12,53 (sbreit IH₁=NNHOO-oder "4IN-C-)

OH

syn-

Isomeres ,

Ε-Form .1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945 2) 3,30 (m, 5H, -CX^NH- et >CH₃-) ; 3,60 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) ; 3,85 (streit, sh, =N0CH₃und >NCH₂-) ; 5,18 (d, J - 4, IH, H₆) ; 5,74 (dd,J = 4 und 9, m, H₇) ; 6,09 (t, J - 6, IH, -NH-CH₂-) ; 6,74 (s, IH, H ^des Thiazols) ; 6,82 und 7,12(2d, J - 16, 211, -CH=CH-) ; 9,58 (d, J ·= 9, ΙΗ,-CONH-) ; 12,52 (s, IH, -N-NHCO- oder

' =N-N=C-) ■ OH

	Bsp	R	R5	Stereo- chemie	1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm 2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz,"" DMSO dg, </* in ppm, J in Hz
030049/0828	55	ΐ»3 JN N ν*	CH3	syn- und an ti-Iso mere Gemisch 50/50 E-Form	1) 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940 2) syn-Isomeres, E-Form 3,35 pt 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH3VOn Triazin); 3>66 et 3>9O (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,87 (s, 3H, S=NOCH3 ) ; 5,18 (d, J = 4, IH, Il in 6) ; 5,82 (dd, vT = 4 und 9, m, η^. 7) . 6,74 (s, IH, H Thia- zo1): 6,95 bis 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,18 (s breit, 211, -NH2)' ; 9,64 (d, J - 9, IH, -CONH-). anti-Isomeres, E-Form 3,35 et 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2 CH3VOn? Triazin),; 3,66 und 3,90 (2d J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,98 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,19 (d, J = 4, IH, II in 6) ; 5,81 (dd, j = 4 und 9, IH, Hin 7) 3 6,95 et 7,15 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,09 (s breit, 2H, -NH2 ) ; 9,48 (d, J- = 9, IH, -CONH-)
56	N N (O	-CH3	syn- Isome res'/ E-Form	1) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945 > 2) 1,23 (Jfc, J - 7, 3H, -CH2CH3 ) ; 3,71 und 3,83 v.2d, J « 18, 2Π, -SCH·»-) ;3,'8O bis 3,90 (Massiv 5H, -CILCH0 und -OCH, ) ; 5,19 (d, J = 4, IH, H in6) ; 5,75 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7) ; 6,77 (s, IH, H des ,Ohiazols); 7,10 (8 breit, 2H, -CH=CH-) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 9,62 (d, J = 9, IH, -CONH-)

CD CJD CO

O co

OD

ro co

Bsp.

57

58

59

-Λ

ίί Ι!

N N

-CH.,

Stereocieuiie

syri-Isomeres,

E-Form

■syn- . Isomeres , E-Form

syn-Iso.
raeres, E-Form

— 1

1) IR-Spektrura (I¹CBr) ; chara^-ueristiscxie Binden cm JJ) IJMR-Protonenspektrura 35Ό MHz.- DIlSO d_ , J¹ in ppm, J in Hz

1) 3.400 his 20003330, 176O₁ 1630, 11/40, 1380, 1055, 750, 710, 695

2) 3_,68 und 3,34 (2d, J = 18, 211, -SCH₂-); 3,86 (s, 311, ^NOCH₃) ; 5,22

(d, Hl, Hin 6); 5,82 (dd, IH, Hin. 7) ; 6,74 (s, IH, H des Thiazol- ^! rings); 7,10 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,18 (s, 2H, NH₂), 7,26 (d, J = 16, IH, -3H=CHS-) ; 7,83 (mt, 3H, Protonen ρ und m von -C₆H₅), 8,0 (d, J « 7., 2H,Proton2ii O v. -C₆H₅) ; 9,61 (d, J » 9, Ul, -CONH-)

1) 1770; 16S0, 1620, 1530, 1380

2) 3,66 und 3,88f₂d, J = 18, 2IL -SCH₂-) ; 4,02 (s, 311, -CH₃) ; 5,0 (s, 2H, -OCH₂-) ; 5,22 (d, J = 4 m, H in e) ; 5,80 (dd, J - 4und 9, IH, H in 7) ; 6,39 (s, 1 H, H des Thiazole ; 6,99 (d, J -¹ 16, IH,

-CU=CHu-) ; 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; S,82 (d, J = 9, IH, -CONH-)

Produkt erhalten als Forwiat ^

il) 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035

2) 2,70 (s, 6H, -N(CH₃)₂) ; 2,75 (t, J » 7, 2H, -CH₂NC) 5 3,85 (s, 3H, -NOCU₃) ; 3,93 (t, J " 7, 2H, -CH₂CH₂N(CH₃>₂) ; 5,16 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,85 (dd,j = 4 und 9, IH, H ir. 7) ; 6,74 (s, IH, H _des Thiazols); 6,80 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 6,90 (d, J » 16, IH, =CHS-) ; 7,20 (s, 211, -NH₂ ) ; 9,63 (d, J

9. IH, -CCNH-)

60

R

R5

3

Stereo

D

•

2)

D

IR-Spektrum (KBr^:

charakteristische Banden cm"1

IH Z', CF „GOOD, £>'

'in ppm, J

in Hz

N-NIl

chemie

2)

2)

NMR-Protonenspsktrum 35-0 "

1710, 163C, 1610,

1380, 1035,

750,

" ~ Nn V =°

-CH3

syn-

1)

3400, 3280, 3200,

i \

Isome

,

685

, J = 4, IH, H in

C) ; 6,04 (d

, J - 4,

O co

\ /s—ι CH CIr

res, E-Form

4,32 (s, 311, ^NOCH3

= 16, 211, -CU=CH-)

; 7,50 (s,

IH, H

O ι—*

61

-CH

H in 7) ; 7,25 und

des Thiazols)

/ρ

1 -CH

1585, 1530, 1040,

940

S O

N —NU

Gemisch

3700 bis 3200177o>

, 311, =NOCH3) » 5,

39 (d, J = 4

, 1«.

CO to

der syn,

3,89 (β, 211, -SCH2

H in 7) ; 7.2^ und

7,77 (2d, J

- 16,

OO

I b

und sγη,

H in 6) ; 6,04 (d,

des Tliiazols)

62

anti, E-

2H, -CH=CIIS-) ; 7,

2

Isorne-

ren ,

1600, 1525, 1280,

1075, 1040,

930 .

syn-

I) 3600, 2300, 1765,"

-SCH,-) ; 4,0 (s,

311, -CH,).

; 4,30

rsomeres

2) 3,77 und 3,88<2d,

β 4, IH, H in 6) ;

6,0 (d, J =

4, IH,

3-Form .

Tliiazols).

, (a, 311, -NOCH3) J

H in 7) ; 7,50 (s

2000, 1775,

) ; 5,40 (d

7,78(2d. J

1710, 1680,

-) ; 4,30 (s

J « 4, IH,

50 (s, IH, H

1720, 1670,

J a 18, 211,

5,41 (d, J

, IH, H des

"O CjO Ό O

O OO NJ OO

Bsp	R	...	R5	Stereo chemie	D 2)	IR-Spektrum KBr),(charakteristische Banden NMR-Protonenspektrum 350-MHz, CDCl3, <P inppm,	cm" J in Hz	SH2-) ; 3,86 Hin. 7) ;
		N 1-V^			'l)	3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730	, 700	, -CH=CHS-) ;
63	-A		I ,"CH3	syn- Isome- res,	2d	2,10 (s, 3H, -CH3)^ ; 3,6β md 3/90 <2d, J = Ki, 2H (s, 3H, =«00^) ; 5,19 (d, IH, Hin 6) ; 5,78 (dd,	, -SI III,	7,94 (s, IH,
	B		Ξ-Form		6,74 (s, III, H öes Thiazolrings)! ; 7,0 (d, J = 16	, IH
				7,14 (d, J - 16, IH,' -CH=CHS-) ; /,20 (s, 211, -NH2	^ ·
				1\ά3ί, Oxalolrings); ·, 9,72 (d, J =■ 9, IH, -CONH-)

Claims (10)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigshe»ger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. K!:ngceise:-, - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 800O München 2 · BräuhausstraBe 4 · Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat ■ Telex 529979 SC 4675 3019462 12/10/We Patentansprüche

1. Neues 3-Vinyl-cephalosporin-derivat mit der allgemeinen Formel RNH /^S

. o -I :

I 4

COOR₂

in Form des 2- oder 3-Bicyclooctens und in dem der Substituent in der 3-Stellung des Bicyclooctens die Ξ- odei: Z-3tereoisomerie aufwest und worin

a) das Symbol R.. einen Rest der allgemeinen Formel

R--NH .S ο

N 1 -C-CO-

Ii

der syn- oder anti-Form /worin R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl,- Cyanomethylrest oder eine Schutzgruppe, ausgewählt unter Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-2-propyl darstellt und R, eine Schutzgruppe, ausgewählt unter t.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbony1, p-Nitrobenzy!carbonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbony1, Formyl oder Trifluoracetyl darstellt/ bedeutet, oder worin R.. ein Benzhydryl-, Tritylrest, ein Acylrest der allgemeinen Formel

R₇ -CO-

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/worin R_ ein Wasserstoffatom oder ein Alklyrest (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest) oder Phenyl ist7 ^ist oder R₁ ein Rest der allgemeinen Formel

R₈ O CO -

/2Γ worin ^rq ^eiⁿ verzveigter unsubstituierter Alkylrest oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit einem oder mehreren Substituenten /ausgewählt aus Halogenatomen, dem Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl-, Phenyl substituiert (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste)-resten// Vinyl , Allyl oder Chinolyl

ist JJ ist oder

einen Nitrophenylthiorest bedeutet oder worin

R₁NH ersetzt ist durch einen Methyleniminorest, in dem der Methylenrest substituiert ist durch eine Dialkylamino- oder Arylgruppe (die selbst gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Methoxy-oder Nitroreste),

das Symbol R₂ einen leicht auf enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel

- CH - OCO

/2worin R_g ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R_1n einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest darstellt// bedeutet, oder

R„ einen Methoxymethyl-, t.-Butyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- oder p.Methoxybenzylrest darstellt, oder

b) das Symbol R₁ einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert (durch Chlor- oder Bromatome,. einen Acylrest der allgemeinen Formel

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Ar - C - CQ I
Q

//worin jedes Q die Bedeutimg von H oder Methyl hat und Ar von einem 2-Thienyl·, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-/ 3-Pyrrolylrest oder Phenylrest /gegebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) oder Alkyloxy- (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)-resteJ von denen mindestens einer sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet//, einen Acylrest mit der allgemeinen Formel

Ar-X- CH₂ -CO-

//worin X Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Ar wie vorstehend definiert ist oder X Schwefel darstellt und Ar 4-Pyridyl bedeutet77 / einen Acylrest mit der allgemeinen Formel

Ar - CH - CO -

//worin Ar wie vorstehend definiert ist, B einen Aminorest, geschützt /durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2^-TrichloräthoxycarbonylgruppeJ. einen Sulforest, einen Hydroxyrest oder Carboxyrest /gegebenenfalls geschützt durch Verestern mit einer Alkansäure bzw. einem Alkohol (mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen)J7 / darstellt/71

oder einen 5-Amino-adipoylrest /worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest '(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom) und worin die Carboxylgruppe geschützt ist durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl (mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder Nitrobenzyl-

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-A-

gruppe/

oder worin R₁NH- ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäure und

das Symbol R₂ einen t-Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, t-Alkinylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-,Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, 2.,2 ,2 ,-Trichloräthyl-, Benzhydryl-, Succinimidomethyl- oder

Phthalimidomethylrestv darstellt und

die Symbole R₃ und R., die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alky loxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest) - 'oder Phenylrest bedeuten oder zuammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten.Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff/ Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden, wobei die vorstehend genannten Alkyl- oder Acyl·—teile oder -reste (falls nicht anders angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,
sowie die Gemische von deren Isomeren.

2. Neues 3-Vinyl-cephalosporin-derivat nach Anspruch 1, in dem R₁ wie in Anspruch 1 unter a) definiert ist oder einen Rest der allgemeinen Formel

Ar -CH -CO-B

darstellt, wie vorstehend in Anspruch 1 definiert oder worin R₁NH ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäure, wobei das Symbol R₂ wie in Anspruch 1 definiert ist, und die Symbole R, und R. Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom/ an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedri-

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gen Heterocycles, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden, sowie die Gemische .ihrer Isomeren.

3. Neues 3-Vinyl-cephalosporin-derivat nach Anspruch 1, worin a) der Rest R₁ ein Rest der allgemeinen Formel

(worin R₁- ein Alkyl- oder Vinylrest ist, und R_fi ein Tritylrest ist), ein Tritylrest, ein Acylrest der allgemeinen Formel

R₇-CO-

/worin R₇ ein Alkylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest) oder Phenyl ist?, ein Rest der allgemeinen Formel

R₈ OCO -

/worin R_ß ein unsubstituierter verzweigter Alkylrest oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest, substituiert durch einen Phenyl- oder Nitrophenylrest ist7 ist und

das Symbol R₂ einen Pivaloyloxymethyl-, Benzhydryl- oder p-Nitrobenzyirest darstellt oder worin
b) das Symbol R₁ einen Rest der allgemeinen Formel

Ar - CH - CO B

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darstellt, worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Aminorest, geschützt durch eine Alkyloxycarbonylgruppe ist oder worin R₁NH- einen Phthalimidorest darstellt, und worin das Symbol R₂ einen Benzhydryl- oder Mitrobenzylrest bedeutet und

die Symbole R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinorest bilden,
sowie die Gemische von deren Isomeren.

4. 2-Benzhydryioxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3- (2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.q7 oct-2-en, E-Form.

5. 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-V-tritylamino-S-thia-i-aza-bicyclo Z4.2 .0/ -oct-2-en, E-Form.

6. 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylamino-vinyl)-δ-οχο-7-phenylacetamido)-5-thia-1-aza-bicyclo £3.2.07 oct-2-en, E-Form.

7. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxy-imino-2-(-2-tritylamino-4-thiazolyl)-a.cet.am.i.acj -3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo /4.2.0/-oct-2-en, syn-Isomeres,E-Form.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, £±n der R₁ und R„ wie in Anspruch 1 definiert sind, und R_ und R., die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste. (gegebenenfalls substituiert durch einen Alkyloxy- oder Dialkylaminorest) oder Phenyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus,der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden,!

dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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CH -

/worin R₃ und R. wie vorstehend definiert sind und R₁₁ und S¹,., die gleich oder verschieden sein können, entweder Gruppen der allgemeinen Formel

^X2 ^R12

worin X„ Sauerstoff ist und R₁₀ ein Alkyl- oder Phenylrest ist, oder jeweils einen Aminorest der allgemeinen Formel

worin R₁₃ und R₁₄ wie R und R. definiert sind, bedeuten, oder

einer einen Rest -X-R₁₇, worin X„ Sauerstoff oder Schwefel darstellt und der andere einen Rest -N R₁-R₁₄, darstellt, bedeuten/ auf ein Cephalosporin-derivat der allgemeinen Formel

O ~

COOR

₃₁

einwirken läßt, das in der 2- oder 3-Bicyclooctenform oder der 3-Methylenbicyclooctanform vorliegt und worin R₁ und R„ wie im Anspruch 1 definiert sind, worauf man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine Isomeren trennt.

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9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin der Rest -NR₁-R₁J₄ der Rest eines flüchtigeren Amins als HNR₃R₄ ist, reagieren läßt.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 ^worin R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind und R_ und R., die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, bedeutenj, dadurch gekennzeichnet, daß man die Transenaminierung einer Verbindung nach Anspruch 1 /worin R.. und Rp wie in Anspruch 1 definiert sind und R₃ und R₄ Alkylreste darstellen/ durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel

worin R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino bedeuten, bewirkt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine Isomeren trennt.

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