Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-winylocefalosporyn o ogól¬ nym wzorze 1. Zwiazki te moga miec postac bicyklo- oktenu-2 lub bicykldoktenu-3 (wedlug nazewnictwa Chemical Abstracts). Podstawnik na atomie wegla w polozeniu 3 bicyklooktenu ma stereoizomerie cis lub trans. We wzorze 1 Rx oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy, lub winy¬ lowy, a R| oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, korzystnie grupe tritylowa lub tez Rt oz¬ nacza rodnik, tritylowy, fenyloacetylowy, bemzoilo- wy, t-butoksykarbonyloamino/fenylo/acetylowy lub rodnik acylowy o wzorze R8OCO-, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony, grupe fenylowa lub grupe nitrofenyloalkilowa lub RiNH jest zastapione rodnikiem ftalicmidowym, a R2 oznacza rodnik piwaloiloksylowy, benzhydrylowy, p- -nitrobenzylowy lub p-metoksybenzylowy, a R, i R4 oznaczaja takie same lub rózne rodniki alkilowe lub lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza heterocykliczny 5- lub 6-czlonowy rodnik, zawierajacy ewentualnie atom tlenu. Wymienione fragmenty lub rodniki alkilowe lub acylowe sa (o ile nie zaznaczono inaczej) prosto lancuchowe lub rozgalezione i zawieraja 1 — 4 atomów wegla.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wy¬ twarzania mieszanin izomerów bicyklooktenu-2 i -3 i/lub izomerów cis i trans. W dalszym ciagu opisu stereoizomeria trans bedzie oznaczana symbolem E, a stereoizomeria cis symbolem Z. 10 15 20 25 Grupa -OR5 rodnika o wzorze 2 moze byc w polo¬ zeniu syn lub anti, co przedstawiaja odpowiednio wzory 2a i 2b. W zakres wynalazku wchodzi wy¬ twarzanie, zwiazków z obiema postaciami tych rod¬ ników.Sposród szczególowych znaczen Rj mozna wymie¬ nic zwlaszcza takie, jak rodnik 2-metoksyimino-2- -/2-tritylo^aminotiazol-4-ilo|acetylowy, 2-metoksy- imino-2-/2-t-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo/ace- tylowy, tritylowy, acetylowy, fenyloacetylowy, feno- ksyacetylowy, benzoilowy lub t-butoksykarbonyIo¬ wy.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ru R^ R, i R4 maja podane znaczenie, wytwa¬ rza sie dzialajac zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rz i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Rn i Ru 0- znaczaja takie same lub rózne grupy o wzorze -X! R12 w którym X2 oznacza atom tlenku, a RX2 ozna¬ cza rodnik alkolowy badz kazdy oznacza rodnik aminowy o wzorze NR18R14 lub jeden z symboli Rn i r' oznacza rodnik o wzorze -X8R12 w którym X2 oznacza atom tlenu a drugi oznacza grupe ami¬ nowa o wzorze -NRMR14, w którym R^ i R14 maja znaczenie takie, jak Rs i R4 we wzorze 3, na pochod¬ na cefalospornyn o wzorze 4, w którym Rj i Rj maja wyzej podane znaczenie; zwiazek o wzorze 4 moze miec postac 3-metylobicyklooktenu-2 lub -3 lub 3-metylenobicyklooktanu.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku oorganicz- 126 481126481 3 nym, jak dwumetylofornamid, szesciometylofosforo- trójamid, acetonitryl, dwumetylcacetamid lub w mie¬ szaninie rozpuszczalników, np. dwumetylofornamid — czterowodorofuran, dwumetylofornamid — eter lub dwumetylofornamid — dioksan, w temperatu- 5 rze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.W przypadku wyboru zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym grupa -NR18R14 nie jest grupa -NR8R4, korzy¬ stnie doboru dokonuje sie w taki sposób, by amina 10 HNR18R14 byla bardziej lotna niz amina HNR8R4.Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymywac sposobami opisanymi przez H. Brederecka i innych, Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 i Chem. Ber. 106, 3725(1973). ™ Pochodne cefalosporyny o wzorze 4, w którym Ri oznacza rodnik o wzorze 2 mozna otrzymywac ze zwiazków o wzorze 5, w którym _Rt ma wyzej poda¬ ne znaczenie, a polozenie podwójnego wiazania jest okreslone jak dla zwiazku o wzorze 4, dzialajac na 2° nie kwasem o wzorze 6, w którym R5 i R6 maja wy¬ zej podane znaczenie, lub tez reaktywna pochodna tego kwasu, a nastepnie usuwajac grupe ochronna oksymu. Jest oczywiste, ze uzycie kwasu o wzorze 6 w postaci syn, anty lub ich mieszanin, prowadzi od- 25 powiednio do zwiazku o wzorze 4 w postaci syn, anti lub ich mieszaniny.Na ogól kondensacje zwiazku o wzorze 6 z wolna funkcja kwasowa z 7-aminocefalosporyna o wzorze 5 przeprowadza sie w organicznym rozpuszczalniku, 30 jak dwumetyloformamid, acetonitryl, czterowodoro¬ furan, chlorek metylenu lub chloroform, w obecnosci czynnika kondensujacego, jak karbodwuimid (np. dwucykloheksylokarbodwuimid), N,N'-karbonylo- dwuimidazol lub 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2- 35 -dwuwodorochinolina, w zakresie temperatury od -20 do 40°C.Jezeli stosuje sie reaktywna pochodna kwasu o wzorze 6, to moze to byc bezwodnik, bezwodnik mieszany lub reaktywny ester o wzorze 7, w którym 40 R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza rodnik sukcynimidowy, 1-benzotriazolilowy, 4-nitro- fenylowy, 2,4-dwunitrofenylowy, pieciochlorofenylo- w lub ftalimidowy; lub halogenek kwasowy, nip. chlorekkwasowy. 45 W przypadku stosowania bezwodnika, bezwodnika mieszanego lub halogenku kwasowego (które mozna sporzadzic w mieszaninie reakcyjnej), kondensacji dokonuje sie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, jak eter, np.. czterowodorofuran lub dioksan, 50 w rozpuszczalniku chlorowanym, np. chloroformie lub chlorku metylenu, amidzie, np. dwumetylofor- mamidzie lub dwiumetyloacetamidzie, ketonie, np. acetonie lub w mieszaninach powyzszych rozpusz¬ czalników, w obecnosci czynnika wiazacego kwas, 55 jak epoksyd, np. tlenek propylenu lub organiczna zasada azotowa, jak pirydyna, dwumetyloaminopiry- dyna, N-metylomorfolina lub trójalkiloamina, np. trójetyloamina lub w srodowisku wodno-organicz- nym, w obecnosci zasadowego czynnika kondensacji, 60 jak wodoroweglan sodu, w zakresie temperatury od -40 do +40°C.W przypadku stosowania reaktywnego estru o wzorze 7, reakcje prowadzi sie zwykle w obecnosci trójalkiloaminy, np. trójetyloaminy, w organicznym 65 rozpuszczalniku, jak dwumetyloformamid, w zakre¬ sie temperatury 0 — —40°C.Wprowadzenia grup ochronnych RA i/lub R2 do produktów o wzorze 4, dla których Rt i R2 sa okres¬ lone powyzej, z wyjatkiem przypadku, gdy Rx oz¬ nacza rodnik o wzorze 2 oraz produktów o wzorze 5, dla których Rg jest okreslone jak wyzej, mozna dokonac na cefalosporynie odpowiednio o wzorze 5,8 lub 9, sposobami opisanymi na przyklad w nastepu¬ jacych odnosnikach literaturowych: — gdy Rj oznacza rodnik tritylowy: analogicznie do sposobu wedlug J. C. Sheehan i inni, J. Amer.Chem. Soc, 84, 2983 (1964), — gdy Rj oznacza rodnik formyIowy: wedlug Sheehan i inni, J. Amer. Chem. Soc, 80, 1156 (1958), — gdy Rt oznacza rodnik acetylowy, fenyloacety- lowy, fenoksyacetylowy, lub benzoilowy; wedlug E.H. Flynn, Caphalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), — gdy Rt oznacza rodnik t-butoksykarbonylowy: wedlug L. Moroder i inni, Hoppe Seyler's Z. Physiol.Chem. 357, 1651 (1976), — gdy Rt oznacza rodnik benzyloksykarbonylowy, p-nitrobenzyloksykarbonylowy, przez dzialanie chlo- romrówczanem w srodowisku wodnó-organicznym, w obecnosci wodoroweglanu metalu alkalicznego lub wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 788 885, — gdy Rj oznacza rodnik 2-/4-bifenylo/izopropo- ksykarbonylowy: przez analogie ze sposobem opisa¬ nym w Helv. Chim. Acta 51, 924 (1968), —-gdy R2 oznacza rodnik benzhydrylowy: sposo¬ bem wedlug opisu, holenderskiego zgloszenia paten¬ towego nr 73 03263, — gdy R2 oznacza rodnik p-nitrobenzylowy lub p-metoksybenzylowy: sposobem wedlug R. R. Chau- vette i inni, J. Org. Chem., 38/17, 2994 (1973)* Pochodne cefalosporyn o wzorze 4, w którym Rt i R2 maja znaczenia podane powyzej mozna otrzy¬ mywac przez acylowanie 7-aminocefalosporyny o wzorze 5 sposobami podanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 065 620.Kwasy o wzorze 6, w którym R6 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy mozna otrzymywac spo¬ sobem wedlug belgijskiego opisu nr 850662.Zwiazki o wzorze 6, w którym R5 oznacza rodnik winylowy, mozna otrzymywac sposobem wedlug bel¬ gijskiego opisu patentowego nr 869 079.Kwasy o wzorze 6, w którym R5 oznacza grupe ochronna, mozna otrzymywac przez ochronienie oksymu kwasem, w którym R5 oznacza atom wodo¬ ru, znanym sposobem nie zmieniajacym reszty cza¬ steczki. Ochrony dokonuje sie przede wszystkim za pomoca grupy tritylowej lub czterowodoropiranylo- wej, które to grupy mozna usunac acydolitycznie, x^p. za pomoca kwasu trójfluorooctowego, kwasu mrów¬ kowego (wodnego lub niewodnego) lub kwasu p-to- luenosulfonowego. Ochrony mozna równiez dokony¬ wac za pomoca grupy 2-/2-metoksypanopylenowej/, która mozna odszczepic sposobem wedlug belgij¬ skiego opisu patentowego nr 875 379.Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako produk¬ ty przejsciowe w syntezie cefalosporyn czynnych farmaceutycznie.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi .przykla¬ dami.5 126481 6 W przykladach zwiazki sa nazwane wedlug no¬ menklatury Chemical Abstracts.Przyklad I. Do roztworu 0,45 g t-butylanu po¬ tasu w 20 ml bezwodnego czterowodorofuranu w cia¬ gu minuty wkroplono 0,85 g metylosiarczanu N,N,N', N'-czterometyloformamidyniowego. Calosc mieszano w ciagu 35 minut w temperaturze 25°C, a nastepnie doprowadzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna.W ciagu 2 minut dodano roztwór 0,96 g 2-benzhydry- loksykarbonylo -7-butoksykarbanyloamino-3-mety- lo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 20 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu i utrzymy¬ wano mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5 minut.Mieszanina reakcyjna wylano do 250 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto dwiema por¬ cjami po 100 ml wjody destylowanej i dwiema por¬ cjami po 100 ml w polowie nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem (27hPa) w temperaturze 30°C otrzymano l»05g pienistej pozostalosci pomaranczowej barwy.Rf=0,29 /chromatografia na zelu krzemionkowym, ukladu rozwijajacy cykloheksanKctan etylu 50:50 /objetosciowo/A Spektroskopia w podczerwieni i spektroskopia pro¬ tonowego rezonansu magnetycznego wykazuja, ze produkt stanowi zasadniczo 2-benzhydryloksykarbo- nyld-7-t-butoksykarbonyiloamino-3-/2-dwumetylo- aminowinylo/-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okten- -2 (forma E).Widmo w podczerwieni (CHBrs) wykazalo pasma charakterystyczne przy 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745 i 600cm-1.Widmo w nadfiolecie i swietle widzialnym — eta- lon Xmax=390nm, e=29 000/c=2* lO^MA Widmo masowe: jon macierzysty 535, charakte¬ rystyczne jony fragmentacyjne m/e 378 i 379 (roz¬ szczepienie (3-laktamu).Widmo NMR/350 MHz, CDC1, 6 ppm, J Hz/l,48/s, /CH^j-C-O-CO-, 9H/, 2,89/syCH^jN-, 6H/, 3,17/AB, J=14, -SCH2-cefem, 2H/, 5,02/d, J=4, H w 6, 1H/, 5,27/dd, J=4 i 9, H w 7, 1H/, 5,60|d, J=9, -OCONH-, 1H/, 6,71/d, J=14, -CH=CH-N-, 1H/, 6,49/d, J = 14, CH=CH-N=, 1H/, 6,95/s, -CH/CflHs/2, 1H/, 7,2 do 7,5 /aromatyczne, lOH/. 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbony- loamino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabickylo [4.2.0] okten-2 otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 188,6 g 7-t-butoksykarbonyloamino- -2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4. 2.0]oktenu-2 w 2100 ml acetonitrylu wkorplono w ciagu 45 minut, w temperaturze 25 — 30°C, roztwór 116,5 g dwuffcnylodwuazometanu w 800 ml acetoni¬ trylu. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w tempe¬ raturze 22°C, a nastepnie odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem (27hPa) w 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 2 litrach octanu etylu, a roztwór przemyto kolejno 700 ml 2N kwasu solnego, 700 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu i 700 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu.Roztwór osuszono nad siarczanem sodu, zadano weg¬ lem odbarwiajacym, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (27hPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc 'rozpuszczono w 600 ml wrzacego oc¬ tanu etylu. Dodano 1 litr cykloheksanu, ogrzewano 5 we wrzeniu pod chlodnica zwrotna i pozostawiono do oziebnienia. Wytracone krysztaly odsaczono, trzykrotnie przemyto 250 ml esteru dwuetylowego i osuszono. Otrzymano 191 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-8-keto- 10 -5-tia-l-azabicyklo [4.24)] oktenu-2 w postaci krysz¬ talów bialej barwy o temperaturze topnienia 179°C.Po zatezeniu lugów macierzystych do objetosci 500 ml otrzymano druga frakcje produktu (32,6 g, tempe¬ ratura topnienia 178°C). 15 7-t-butoksykarbonyloami!no-2-kairboksy-3-mety- lo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okten-2 otrzyma¬ no w nastepujacy sposób: 371 g 7-amino-2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l- -azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 rozpuszczono w roztwo- 20 rze 307 g wodoroweglanu sodu w 2 litrach destylo¬ wanej wody i w 2 litrach dioksanu.'W ciagu 10 mi¬ nut dodano roztwór 421 g weglanu dwu-t-butylu w 2 litrach dioksanu. Calosc mieszano w ciagu 48 godziny w temperaturze 25°C. Otrzymana zawiesine 25 odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (27hPa) w temperaturze 50°C do objetosci Okolo 2 litrów i rozcienczono 1 litrem octanu retylu i 2 litrami destylowanej wody. Faze wodna zdekantowano, przemyto 500 ml octanu etylu i zakwaszono do pH= 30 =2, za pomoca 6N kwasu solnego, w obecnosci 1500 ml octanu etylu. Faze wodna dwukrotnie wyeks¬ trahowano 1 litrem'octanu etylu.Polaczone fazy organiczne dwukrotnie przemyto 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszo- 35 no nad siarczanem sodu. Po przesaczeniu, pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w temperaturze 50°C odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 486 g 7-t-butoksykarbonyloamino-2-ikairbokJsy-3-metylo- -8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w po- 40 staci zóltej barwy krysztalów o temperaturze top¬ nienia 190°C, z rozkladem.Przyklad II. 90,5 g 2-benzhydryloksykarbonyK)- -7-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia- -l-azabicyklo-[4.2.0}oktenu-2 rozpuszczono w 400 45 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu. Otrzy¬ many roztwór ogrzewano w 80°C, w atmosferze azo¬ tu. Nastepnie szybko dodano roztwór 36,1 gbisdwu- metyloamino-t-butoksymetanu w 60 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu ogrzany do temperatury 50 80°C. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w tempe¬ raturze 80°C w ciagu 5 minut, a nastepnie wylano do 3 litrów octanu etylu. Po dodaniu 1 litra desty¬ lowanej wody zdekantowano faze organiczna, prze¬ myto czterokrotnie 1 litrem destylowanej wody, osu- 55 szono nad siarczanem sodu i przesaczono w obec¬ nosci wegla odbarwiajacego. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w temperaturze 30°C otrzymano 101 g produktu identycznego z otrzy¬ manym w przykladzie I, w postaci piany barwy po- w maranczowej.Rf=0,29, chromatografia na zelu krzemionkowym /cykloheksan-octan etylu 50:50/objetosciowo//.Przyklad III. Do roztworu 0,48 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-metyle- 65 no-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu w 25 ml7 1Z6481 s bezwodnego N,N-dwumetylo£ormamidu dodano 0,38 g bis-dwaimetyloamino-t-butoksymetanu i utrzymy¬ wano mieszanine reakcyjna w temperaturze 25°C pod zmniejszonym cisnieniem (526 hPa), w ciagu 15 minut. 'Mieszanine rozcienczono 200ml octanu etylu i trzykrotnie przemyto 300 ml nasyconego roz¬ tworu wodnego chlorku sodu. Faze organiczna zde- kantowano, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (27hPa), w temperaturze 30°C.Otrzymano 0,41 g produktu indentycznego z otrzyma¬ nym w przykladzie I, w postaci pomaranczowej bar¬ wy piany. 2-bezhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo^ amino-a-metyleno-S-k-eto-S-tia-l^azabicyklo [4.2.0] oktan otrzymano w nastepujacy sposób: 21,3 g 2-karbaksy-7-t-butoksykarbonyloamino-3- -metyleno-8-keto-5~tia-l-azabicykltf [4.2.0] oktanu zestryfikowano 11,2 g dwufenyloazometanu, jak opisano w przykladzie I. Otrzymano 18,35 g 2-benz- hydrylpl^ykarbonylo-T-t-butoksyktobioaiylóamino^ -3-metyleno-8-keto-5-tia-l-azabicylo [4.2.0] oktanu w postaci bialej barwy krysztalów (temperatura top¬ nienia 135^137°C, po rekrystalizacji z octanu ety¬ lu); 7-t-butoksykarbonyloamino-2-karboksy-3-metyle- no-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktan otrzymano przez elektrochemiczna redukcje 10 g 3-acetoksyme- tylc^7-t-butoksykarbonyloamino-2-ka!rboksy-8-ke(to- -5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2, sposobem wedlug japonskiego opisu patentowego nr 20 901/71. Otrzyj mano 6 g 7-t-butoksykarbonylo-2-karboksy-3-mety- leno-8-keto-5-tia-l-a!zabicyklo [4.2.0]oktainu, w po¬ staci bezowej barwy piany. Po krystalizacji z ace- tonitrylu temperatura topnienia 180°C (z rozkla¬ dem). ; 3-acetoksymetylo7-t-butoksykarbonyloamino-2- -karbaksy*8-keto-5-tia-l-azabicyklo- [4.2.0]oktenu-2 otrzymano z 13,1 g 3^acetoksymetylo-7-amino-2-kar- boksy-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2, spo¬ sobem opisanym w przykladzie I. Otrzymano 11,8 g 3-acetoksymetylo-7-t-butoksykarbonyloamino-2- ^arboksy-8^toeto-5-tia-l-azabiicyklo (4.2.0]okten-2 w postaci kremowej barwy piany.Rf=±0,54/chromatogralia na zelu krzemionkowym, uklad mieszanina octan etylu-aceton-woda-kwas oc¬ towy 6O:20:2:2/objetosciowo/A Przyklad TV. Roztwór 1,0 g 2^benzhydrylo karbonylo-7-t-biitc4csykaribonyloamiino-3^metylo-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo {4.2-0)dktenu-3 w 100 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 80°C, w atmosferze azotu. Szybko dodano 0#6 ml bisdwumetyloamino-t-butoksyineta- nu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w tempe¬ raturze 80°C w ciagu 5 minut i wylano do 50 ml octanu etylu. Po dodaniu 25 ml destylowanej wody zdekantowano faze organiczna, czterokrotnie prze¬ myto 25 ml destylowanej wody, osuszono nad siar¬ czanem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem (27hPa) w temperaturze 30°C otrzymano 1,10 g pomaranczowej barwy pia¬ ny. Spektrometria IR i NMR wykazaly, ze jej glów¬ nym skladnikiem byl 2^benzhydryloksykarbonylo-7- -t-butoksykarbonyloamino~3-/2-dwumetyloaminowi- nylo/-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-okten-2 (forma E). 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butokBykarbony- loainino-3^metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo ¦ X4.&0] okten-3 otrzymano przez estryfikacje 3,2 g 7-t-buto- 5 ksykarbonyloamino-2^karboksy-3-metylo-8-keto^5- -tia-l-azabickylooktenu-3 za pomoca 2,1 g dwufehy- lodwuazometanu, sposobem wedlug przykladu I. Po rekrystalizacji z mieszaniny cykloneksanoctan etylu 90:10/objetosciowo/otrzymano 2,3 g z-benzhydrylo- 10 ksykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-metylp- -8nketo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]olktenu-3 w postaci bialej barwy krysztalów (temperatura topnienia 161°C). 7-t-butoksykarbonyloainino-2^karboksy-3-nietylo- 15 -8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okten-3 otoymaiio przez konwersje 8,28 g 7-t-ibiit(0ksykarbonyloamMio-2- Hmetoksykarbonylo-3^metylo-8-keto-5-tia-l-azabi- cyklo [4.2.0]oktenu-2, sposobem wedlug R. Bi Marin i inni, J; Am, Chem; Soc. 91/6/, 1401 (1969). Otrzy- 10 mano 3,4 g 7-t-buto1ksykarbonyloamino-2-!karboksy-3- ^metylo-8-ketó-5-tia^l-a^bicyklo [4.2.Ó] oktenu-3.Temperatura topnienia 200qC (z rozkladem), po krystalizacji z octanu etylu. • * Ri=0,59/chrojtnatografia na zelu krzemionkowym, 25 uklad: mieszanina octan etylu-aceton^woda^kwas mrówkowy 60:20:1:l/objetosciowo//* 7-t^butoiksykarbpnyloammo-2-metoksykarbonylo- -3-metylo-8-keto-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]okten-2 otrzymano estryfikujac 16,7 g 7-t-butoksykarbonylo^ 10 aminon2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabi- cyklo [4.2.0]oktenu-2 (opisanego w przykladzie I) za pomoca esterowego roztworu dwuazometanu, wedlug R. Bf Morin i inni, J. Am. Chem, Soc-, 91/6/, 1401 (1969). Otrzymano 13,6 g 7-t-butoksykarbonylo- 35 amino^2-metoksykarbonylo-3-metylo-8-keto-5-tia-l- -azabicyklo [4.2.0]oktenii-2 w postaci bialej barwy krysztalów (temperatura topnienia 148°C).Rf=0,45/chromatografia na zelu krzemionkowym, uklad: cykloiheksan-octan etylu 60:40Abjetosciowo//. 40 Przyklad V. Roztwór 4,8 g 2-benzhydryloksy- karbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-metylp-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oittenu-Z w miesza¬ ninie 25 ml czterowodorofuranu i 25 ml bezwodnego N,N-dwumetylóformamidu ogrzewano w tempera- 45 turze 80°C w atmosferze azotu. Szybko dodano 3,1 ml bisdwumetyloamino-t-butoksymetanu. Mieszanine reakcyjna utrzymano w ciagu 10 minut w tempe¬ raturze 80°C i wylano do 400 ml octanu etylu. Po dodaniu 100 ml destylowanej wody zdekantowano 50 faze organiczna, przemyto trzykrotnie 100 ml desty¬ lowanej wody i 100 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w temperaturze 30°C odparowano octan etylu. Otrzymano 5,35 g w produktu identycznego z otrzymanym w przykla¬ dzie I, w postaci rózowej barwy piany.Przyklad VI. 4,8g 2-benzhydryloksykarbonylo- 7-t-butoksykarbonyloammoH3Hmetylo-8Hketo-5-tia- -1-azabieyklo [4.2.0]oktenu-2 rozpuszazono w 50 ml w bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu i podgrze¬ wano roztwór do temperatury 80°C. Dodano roztwór 2,92 g bisdwumetyloaminoetoksymetanu w 10 ml bez¬ wodnego N,N-dwumetykformamidu. Mieszanine reakcyjna ponownie doprowadzono do temperatury 65 80°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu126481 9 10 40 minut. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 200 ml octanu etylu i trzykrotnie przemyto 100 ml destylo¬ wanej wody, a nastepnie 100 ml nasyconego roztwo¬ ru chlorku sodu. Faze organiczna zdekantowano, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i od- 5 parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 5,15 g produktu identycznego z otrzymanym w przykla¬ dzie I, w postaci pomaranczowej barwy piany.Przyklad VII. Do roztworu 2,4g 2-benzhydry- ia loksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo-3-metylo-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 w 12 ml bez¬ wodnego N,N-dwiLmetyloformamidu, w atmosferze suchego azotu, dodano roztwór dwumetoksydwume- tyloaminometanu w* 12 ml bezwodnego N,N-dwume- 15 tyloforrnamidu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 3 godzin 20 minut w temperaturze 80°C i wy¬ lano do mieszaniny-150 ml octanu etylu i 150 ml destylowanej wody. Faze wodna zdekantowano i wyekstrahowano 100 ml octanu etyiiii Polaczone * roztwory organiczne dwukrotnie przemyto 100 ml destylowanej wody, osuszono^ nad siarczanem mag¬ nezu i przesaczono. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w temperaturze 30°C i otrzymano 2,7 g brazowej barwy piany. Ghro- 25 mitografia cienkowarstwowa (zel krzemionkowy, uklad: cykloheksan-octan etylu 60:40, objetosciowo) i widmo w podczerwieni zidentyfikowaly produkt jako 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbo- nyloamino-3-/2-dwumetyloaminowinylo/8-keto-5- *° -tia-1-azabicyklo [4.2.0] okten-2 (forma E).Przyklad VIII. Dzialajac na 1,7g 7-t-butoksy- karbonyloamino-2-metoksykarbonylo^3-metylo-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2-0]oktenu-2 (opisanego w przykladzie IV) 1,74 g bisdwumetyloamino-t-bu- toksymetanu w 15 ml bezwodnego N,N-dwumetyló- formamidu, sposobem wedlug przykladu II, otrzy¬ mano 1,7 g pomaranczowej barwy piany. Widma IR i NMR wykazaly, ze produkt byl 7-t-butoksykarbo- nyioamino-3-/2-dwumetyloaminowinylo/-2-metoksy- karbonylo-8-keto-5-tia-l-azabieyfclo [4.2.0]oktenem- -2 (forma E).Widmo w podczerwieni (CHC18), pasma charakte¬ rystyczne przy 2800, 1760, 1710, 1690, 1610 cm-1.Widmo protonowego rezonansu magnetycznego, *5 sygnaly charakterystyczne izomeru E bicyklookte- nu-2 /350 MHz, CDC18 8 ppm, J Hz/, 1,49/s, 9H, /CHj/tCO-/, 2,96/s, 6H, /CH8/2N-CH=CH-/, 3,76/s, 3H, -COtCH,/, 6,57/d, J=14, 1H, -CH=CH-N=/, 6,S7/J=14, 1H, -CH=CH-N=/.Przyklad IX. Poistepowano jak w przykladzie II, lecz wychodzac z roztworu 1 g 7-t-butoksykarbo- nyloamino-3-metylo-8Hketo-2^piwaloiloksykarbony- lo-5-tia-l-azabieyklo [4.2.0)olktenu-2 w 10 ml bez¬ wodnego N,N-dwumetyIoformamidu i 0,8 g bisdwu- metylbaminó-t-butoksymetanu. Otrzymano 0,75 g su¬ rowego produktu w postaci brunatnej barwy piany.Widma IR i NMR wykazaly, ze jej glównym sklad¬ nikiem byl 7-t-butoksykarbonyloamino-3-/2-dwume- tyloaminowinyIo/-8-keto^2-piwaloiloksymetoksykar- 60 bonylo-5-tia-l^a(Zabicyklo [4.2.0]okten-2 (mieszanina postaci ZiE).R*=0,36 (chromatografia na zelu krzemionkowym, u^lad: cykloheksan-octan etylu 50:50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni (CHCla), pasma charakte- 65 35 40 50 55 rystyczne przy 2810, 1770, 1760, 1720, 1705, 1615 cm-1.Widmo NMR (350 MHz, CDC1S, 8 ppm, J Hz) syg¬ naly charakterystyczne przy 3,0/s, szeroki, /CHj/2N— -CH=CH-/, izomery Z i E/, 3,14 i 3,35/AB, J=14, ^S—CH2-cefem, izomer E/, 5,06/d, J=4, H przy 6, izomer E/< 5,13/d, J=4, H przy 6, izomer Z/, 5,25 do 5,4/szeroki, H przy 7 i —CONH—, izomery ZiE/, 5,7 do 6,0/2 AB, -COgCHaOCO-, izomery Z i E/, 6,52/d, J=14, -CH=CH-N=, izomer E/, 6,92/d, J=14, -CH=CH-N=, izomer E/, 6,24/d, J=6,5 -CH=CH-N=, izomer Z/. 7-t-lbutoksykarbónyloamino-3-metylo^8-keto-2-pi- waloiloksykarbonylo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okten- -2 otrzymano sposobem wedlug przykladu I. Z 6,9 g tosylanu 7-amino-3-metylo-8nketo-2-piwalodloksy- metoksykarbonylo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu- -2 otrzymano 4,6 g 7-t-butoksykarbonyloamino-3-nie- tylo^8-keto-2-piwaloiloksymetoksykarbonylo-5-tia- -1-azabicyklo [4.2.0)oktenu-2 w postaci oleju, który powoli krystalizowal (temperatura topnienia 97°C).Tosy lan 7-amino-3^metylo-8-keto-2-piwalodloksy- ka!rbonylO'-5-tia-l^azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 otrzy¬ mano1 przez zastosowanie sposobu wedlug M. Ogura i inni, Chem. Pharm. Buli., 26 (6), 1688 (1978).Przyklad X 1,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3 -metylo-8-keto-7-ftalimido-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 zadano, pod azotem, 0,71 g dwumetoksy- -dwumetyloaminowinylo/-8-keto-7-ftallimido-5-tia- -dwumetyloformamidu, sposobem wedlug przykladu VII. Otrzymano 1,6 g surowego produktu, zawiera¬ jacego glównie 2-benzhydryloksykarbonylo-3-/2- -dwumetyloaminowinylo/-8-keto-7-ftalimido-5-tia- -1-azabicyklo [4.2.0Jokten-2 (forma E)s. w postaci po¬ maranczowej barwy piany.Rf=0,42 (produkt wyjsciowy Rf=0,70), (chroma¬ tografia na zelu krzemionkowym, uklad: cyklohek¬ san-octan, etylu 50:50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni (CHC18), pasma charakte¬ rystyczne przy 2820, 1785, 1730, 1615, 1390, 695, 620, 065 cm-1.Widmo NMR/60MHz, CDC1,, d ppm, J Hz/2,9/s, 6H, /CH^N-/, 3,52/AB, J=14, 2H, -S-CHa-ce- fem/, 5,26/d, J=5, 1H, H przy 6/, 3,52/AB, J=14, 2H, -S-CHa-cefem/, 5,26/d, J=5, 1H, H przy 6/, 6,8/d, J=8, 1H, -CH=CH-N=/, 6,98/s, 1H, /CbH^CH-O -/, 7,2 do 7,8 szeroki, UH /CeH^H- + -CH= =CH=N=/, 7,8 do 8 /szeroki, 4H, aromatyka: rod¬ nik ftalimidowy/. 2-benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7- -ftalimido-5-tia-l-azabicylklo [4.2.0]okten-2 otrzy¬ mano sposobem wedlug japonskiego opisu patento¬ wego nr 72 22829.Przyklad XI. 1,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo- -3^metylo-8-keto-7-ftalimido-5-tia-l-azabicyklo [4-2.0]oktenu-2 zadano 1,2 g bisdwumetyloamino-t- -butoksymetanu w 13 ml bezwodnego N,N-dwume- tyloformamidu, jak w przykladzie II. Otrzymano 1,6 g surowego produktu, o charakterystyce iden¬ tycznej jak w przypadku produktu otrzymanego w przykladzie X, w postaci pomaranczowej barwy pia¬ ny. . Przyklad XII. Roztwór 6,14 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-/D-a-t-baitoksykarbonyloaminofe- nyloacetamidoZ-S-metylo-S-keto-S-tia-l^azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 w 90 ml bezwodnego N,N^dwumety-126481 11 12 loformamidu zadano w temperaturze 80°C 3,49 g bis- metyloamino-t-butoksymetanu w 30 ml N,N-dwu- metyloacetamidu. Postepujac jak w przykladzie II otrzymano 6,27 g brazowej barwy piany, zlozonej zasadniczo z 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-a-t- • Jbutoksykarbonyloaminofenyloacetamido/-3-/2- -dwumetyloammowinylo/-8-keto-5-tia-l-azabicy- klo [4.2.0]oktenu-2 forma E.Rf=0,33 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, cykloheksan-octan etylu 50:50, 1° objetosciowo).Widmo w podczerwieni (CHBrs), pasma charakte¬ rystyczne przy 3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610 cm-1. 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-a-t-butoksykar- » bonyloaminofenyloacetaimido/-3-metylo-8-keto-5- -tia-1-azabicyklo [4.2.0]okten-2 otrzymano sposobem wedlug opisu patentowego RFN nr 2333256.Przyklad XIII. Roztwór 6,13g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7VD^-t-butok|sykarbonyloami!nofeny- * loacetamido/-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 w 50 ml bezwodnego N,N-dwumety- lofoirmamidu ogrzewano w temperaturze 80°C w at¬ mosferze suchego azotu. Szybko dodano roztwór 2,92 g bisdwumetyloaminoetoksymetanu w 5 ml bezwod- 2S nego N,N-dwumetyloformamidu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymywano w ciagu 38 minut w temperatu¬ rze 80°C po czym rozcienczono 200 ml octanu etylu i 100 ml destylowanej wody. Zdekantowano faze or¬ ganiczna, przemyto dwukrotnie 100 ml destylowanej *° wody i 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono.Pod zmniejszonymi cisnieniem (27 hPa), w tempera¬ turze 30°C odparowano octan etylu, otrzymujac 6g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-a-t-butoksykarbo- M nyloaminofenyloacetarnio^/-3-/2-dwumetyloamLno^ winylo/-8Jketo-5-tia-l^azabicyklo [4.2.0]oktenu-2, forma E, o charakterze identycznej z charakterysty¬ ka produktu otrzymywanego w przykladzie XII.Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie *° III, z 1,83 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-a-t-bu- toksykarbonyloarninofenyloacetam1ido/-3-metyleno- -8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktanu otrzymano 1,84 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-/2-dwumetylo- aiminowinylo/-7-/D-a^biUtoksykarbonyiloaminofeny- 45 loacetamido-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu- -2, forma E, w postaci pomaranczowej barwy piany, o charakterystyce identycznej z charakterystyka produktu otrzymanego w przykladzie XII. 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-a-t-butoksykar- 50 bonyloaminofenyloacetamido/-3-metylo-8-ketOH5- -tia-1-azabicyklo [4.2.0]oktan otrzymano sposobem wedlug R. Scartazzini i inni, Helv, Chim. Acta, 57, 1919 (1974).Przyklad XV. Roztwór 17g 3-metylo^2-/4Hni- trobenzoksykarbonylo/-8-keito-7-fenoksyacetamidOH -5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 w 100 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetyloformamidu podgrzewano do temperatury 80°C, pod azotem i w ciagu minuty, w temperaturze 80°C, zadano 10,8 ml bisdwumetylo- w amino-t-butoksymetanu. Mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono 400 ml octanu etylu i 250 ml destylowa¬ nej wody. Faze organiczna zdekantowano, przemy¬ to dwukrotnie 250 ml destylowanej wody i 250 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, osuszo- 65 55 no i przesaczono. Pozostalosc po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem (27hPa), w temperaturze 30°C, rozpuszczalnika rozpuszczono w 50 ml chlor¬ ku metylenu, a roztwór wkroplono do 1600 ml tlen¬ ku izopropylu. Wytracony produkt odsaczono, prze¬ myto czterokrotnie 100 ml tlenku izopropylu i osu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem (13,5 hPa), w temperaturze 25°C. Otrzymano 8,6 g proszku bar¬ wy zóltej. Widmo IR NMR wykazalo, ze byl to glów¬ nie 3-/2-dwumetyloaminowinylo/-2-/4-nitrobenzoksy- karbonylo/-8-keto-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-aza- bicyklo [4.2.0]okten-2 (forma E).Rf=0,3, (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, cykloiheksan-etylu 40:60, objetos¬ ciowo).Widmo NMR/350 MHz, CDC1«, 8 ppm, J Hz/, 2,97/s, 6H, -N/CIW, 3,23/AB, J=15, 2H, -SCH*-/, 4,62fc, 2H, CeHeOCHaCO-/, 5,15/d, J=4,5, 1H, H przy 6/, 5, 31/AB, J=14, 2H, -COaCHsA^NCy, 5,46/dd, J= =4,5 i 10, 1H, H przy 7/, 6,55 i 6,9/2d, J=14, -CH= =CH-N=], 6,97/d, 2H orto CflH60-/, 7,03/t, 1H para C6H60-/, 7,3/t, 2H meta C6H*0-/, 7,6 i 8,2/2d, 2,X X2H, NOa-C6H4-/. 3-metylo-2-/4-nitrobenzoksykarbonylo/-8-keto-7- -feno;ksyacetamido-5-tia-l-azabicyklO' [4.2.0] okten-2 otrzymano sposobem wedlug F,JL Flynn, CephsUo- sporins and Penicillins, Academic Press New York and London (1972) strona 670.Przyklad XVI. Roztwór 5,8g 3nmetylo-2-/4-ni- trobenzoksykarbonylo/-8-keto-7-fenoksyacetamido- -5-tia-l-azabicyklo [4-2.0}okteinu-2 w 50 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetyloformamidu podgrzewanego do temperatury 80°C, pod suchym azotem. Podano roz¬ twór 2,8 g dwumetoksydwumetyloamiinometanu w 20 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu i w ciagu 2 godzin utrzymywano mieszanine w temperaturze 80°C. Po dodaniu 5 ml trójetyloaminy mieszano jesz¬ cze w ciagu 30 minut w temperaturze 80°C i wyla¬ no mieszanine reakcyjna do 300 ml octanu etylu.Roztwór organiczny czterokrotnie przemyto 300 ml w polowie nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu w obecnos¬ ci odbarwiajacego wegla i przesaczono. Odparowa¬ nie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze 30°C, daje 6,05 g produktu o konsystencji gumy.Roztwór 5 g powyzszego produktu w 25 ml chlor¬ ku metylenu wkroplono do 800 ml tlenku izopropy¬ lu. Wytracony produkt odsaczono, dwukrotnie prze¬ myto 100 ml tlenku izopropylu i osuszono w eksyka- torze, pod zmniejszonym cisnieniem (13,5 hPa), w temperaturze 25°C. Otrzymano 3,7 g produktu w po¬ staci zóltej barwy proszku, widma NMR i IR wy¬ kazaly, ze byla to mieszanina izomerów. Produkt poddano chromatografii na 400 g zelu krzemionko¬ wego (granulometria 0,04 — 0,063 mm, kolumna srednicy 6 cm i wysokosci 30 cm, cisnienie azotu 40 kPa), otrzymujac oczyszczona próbke 3-/2-dwumety- loaniinjOwinylo/-2/4-nitrobenzoksykarbonylo/-8-keto- -7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okte- nu-2 (forma E).Ri=0,26 (chromatografia na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan etylu 50:50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni (CHBrt), pasma charakte¬ rystyczne przy 2820, 1770, 1690, 1619, 1520, 1345, 1240126481 13 14 cm-1.Widmo NMR /350 MHz, CDC18, 5 ppm, J Hz/: 2,97/s, -N/CH,/2, 6H, 3,23/AB, J=15, -S-CH2-ce- fem, 2H/, 4,62/s, CflHgO-CHg-CO-, 2H/, 5,15/d, J= =4,5, H przy 6, 1H/, 5,31/AB, J=14, pN02C6H4CHOCO-, 2H/, 5,46/dd, J=4,5 i 10 H przy 7, 1H/, 6,55 i 6,9/2d, J=14, 2H etylenowe trans, 2H/, 6,97/d, orto, 2H/, 7,03/t, para, 1H/, 7,30/d, meta, 2H, C6H5-0-/, 7,5 do 7,7/m, 3H, -CONH- i aroma¬ tyczne meta w stosunku do N02/, /d, 2H, aromatycz¬ ne orto w stosunku do NO*/.Widmo masowe (pasma glówne): jon masowy M= =53ft, m/e 348 i 347 (fragmentacja (3-laktamu), 493 /utrata -N/CHs/^/, 403/utrata C6HsO-CH2-CO-/, 359/utrata -N/CHg/j/.Przyklad XVII. Postepujac jak w przykladzie XV, z 2,44 g 3-metylo-2-/4-nitrobenzoksykarbonylo/- -8-keto-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 i 2,31 g dwumetyloaminodwuneopentyk- ksymetanu otrzymano 1,05 g stalego produktu bar¬ wy ochry, którego charakterystyka byla identyczna z charakterystyka produktu otrzymywanego w przy¬ kladzie XV.Przyklad XVIII. Roztwór 9,2 g 3-metylo-84ceto- -7-fenoksyacetamido-2-piwaloiloksymetoksykarbo- nylo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 100 ml bez¬ wodnego N,N-dwumetyloformamidu umieszczano w atmosferze azotu i podgrzewano do temperatury 80°C. Szybko dodano 6,2 g bisdwumetyloamino-t-bu- toksymetanu i w ciagu 5 minut utrzymywano mie¬ szanine reakcyjna w temperaturze 80°C, po czym rozcienczono 400 ml octanu etylu i 100 ml destylo¬ wanej wody. Faze organiczna zdekantowano i prze¬ myto kolejno trzykrotnie 100 ml destylowanej wody i 150 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono.Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze 30°C, dalo 5,5 g piany barwy brazowej. Produkt rozpuszczono w 75 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu 45:55 (obje¬ tosciowo) i poddano chromatografii za pomoca 4 litrów tej mieszaniny na zelu krzemionkowym (0,04 —0j63 mm, wysokosc warstwy zelu 30 cm, srednica kolumny 5 cm/, pod cisnieniem azotu 40 kPa.Zbierano frakcje o objetosci 125 ml. Frakcje 15 i 16 odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (15,2 hPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 0,45 g 3-/2- -dwumetyloaminowinylo/-8^keto-7-fenoksyaceta- mido-2Hpiwaloiloksymeix)ksykarbo,nylo-5-tia-l-aza- bicyklo [4.2.0]oktenu-2 (forma E).Rf=0,23 (chromatografia na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan etylu50:50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni (CHBrs), pasma charakte¬ rystyczne przy 2820, 1760, 1740, 1695, 1610 cm-1.Widmo NMR/350 MHz, CDCla, 6 ppm, J Hz/: 1,21/s, /CHj/jC-CÓ-, 9H/3,00/s/CH3/8N-, 6H/, 3,22 i 3,20 /AB, J=14, -S-CH2-cefem, 2H/, 4,55/AB, J=14, CaHsO-CHs-CO-, 2H/, 5,09/d, J=4, przy 6, 1H/, 5,36/dd, J=9 i 4, H przy 7, 1H/, 5,71 i 6,00/AB, J=6, -C02-CH2OCO-, 2H/, 6,92/d, J=9, aromatyczne orto, 2H7, 7,01/t, J=9, aromatyczne para, 1H/, 7,29/d, J=9, aromatyczne meta, 2H/, 7,77/d, J=9, -CONH-, 1H/. 3-metylo-8-keto-7-fenoksyacetamido-2-piwaloilo- ksymetoksykarbonylo-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] ok- ten-2 otrzymano sposobem wedlug opisu patentowe¬ go RFN nr 1951012.Przyklad XIX Postepujac jak w przykladzie VII, z 10 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-7- 5 -/4-nitrobenzoksykarbonyloamino/-8-keto-5-tia-l- -azabieyklo [4.2.0]oktemu-2 w 100 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu i 4,8 ml dwumetoksydwu- metyloaminometanu otrzymano 10 g surowego pro¬ duktu, którego glównym skladnikiem byl 2-benzhy- 10 dryloksykarboinylo-3-/2-dwumetyloaminowinylo/-7- -/4-nitrobenzoksykarbonyloamino/-8-keto-5-tia-l- -azabicykld [4.2.0] okten-2 (forma E).Rf=0,27 (chromatografia na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan etylu 50:50, objetosciowo). 15 Widmo w podczerwieni (CHCI3), pasma charakte¬ rystyczne przy 2800, 1770, 1530, 1615, 1525, 1350 cm-1. 2-benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-7-/4-nitro- benzoksykar6onyloamino/-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okten-2 otrzymano nastepujacym sposobem: 20 50 g 7-ADCA acylowano za pomoca 50 g chlorom- rówczanu p-nitrobenzylu, sposobem wedlug E. H.Flynn, Cephalosporins and Penicillins, strona 664, otrzymujac 62,2 g surowego 2-karboksy-3-metylo-7- -/4-nitrobenzoksykarbonyloamino/-8-keto-5-tia-l- 38 -azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltej barwy krysztalów. 38,5 g powyzszego kwasu zestryfikowano jak w przykladzie I, otrzymujac 36 g 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-metylo-7-/4-nitrobenzoksykarbonylo- z0 amino-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2.Rf=0,72 (chromatografia na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan etylu 50:50, objetosciowo).Przyklad XX. Do roztworu 24g 2-benzhydry- loksykarbonylo-7-benzoiloamino-3-imetylo-8-keto-5- 35 -tia-1-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 100 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetyloformamidu dodano-, w atmosfe¬ rze suchego azotu, 10 g bisdwumetyloamino-t-buto- ksymetanu. Calosc mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 23 godzin i wylano do mieszaniny 300 ml 40 octanu etylu i 700 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Faze wodna zdekantowano i wyekstrahowano 250 ml octanu etylu. Fazy organiczne polaczono, przemyto 250 ml IN kwasu solnego, 500 ml destylo¬ wanej wody i 300 ml nasyconego wodnego roztworu 45 chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, w obecnosci odbarwiajacego wegla i przesaczono. Pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze 30°Q odparowano rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml chlorku mety- 50 lenu i naniesiono na 50 g zelu krzemionkowego.Otrzymany proszek wprowadzono na kolumne (wy¬ sokosc 60 cm, srednica 5 cm) zawierajaca 415 g zelu krzemionkowego, w mieszaninie cykloheksan-octan etylu 95:5 (objetosciowo). Elucje prowadzono kolej- 55 no 5 litrami takiej samej mieszaniny, 5 litrami mie¬ szaniny cykloheksan-octan etylu 80:20 (objetoscio¬ wo) i 7,5 litrami mieszaniny cykloheksan-octan ety¬ lu 70:30 (objetosciowo), wyplukujac zanieczyszcze¬ nia, a nastepnie 8 litrami mieszaniny cykloheksan- 60 -octan etylu 60:40 (objetosciowo), która zebrano i od¬ parowano do sucha. Otrzymano 10,4 g 2-benzhydry- loksy-7-benzoiloamino-3-/2-dwumetyloaminowiny- lo/-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 (forma E) w postaci zóltej barwy ciala stalego^ «s Rf=0,24 (chromatografia cienkowarstwowa na126481 15 16 zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan ety¬ lu 50:50 (objetosciowo).Widmo w podczerwieni (CHC13), pasma charakte¬ rystyczne przy 2800, 1760, 1740, 1660, 1605 cm-1.Widmo NMR/60 MHz, CDC18, <5 ppm, J Hz/, za¬ sadnicze sygnaly przy 2,85/s, 6H/CH3/3N—CH=CH—/, 5,1/d, J=4, 1H, H przy 6/, 5,65/dd, J=9 i 4, 1H, H przy 7/, 6,8/s, 1H, —CHCeH^/, 7,05 do 8,2 aromatycz¬ ne i -CONH-/.Widmo UV/C2H5OH, c=l,9-10^ M, l=lcm/:Xraax =392 nm, £=16 000. 2-benzhydryloksykarbonylo-7-benzyloamino-3- -metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okten-2 otrzymano sposobem wedlug polskich opisów paten¬ towych nr 86946.Przyklad XXI. Postepujac jak w przykladzie I, lecz zastepujac metylosiarczain N,N,N,'N"-czte- rometyloformamidyniowy Ig metylosiarczanu N,N- -dwumetylomorfolinometylenoimioniowego, z 0,96 g 2-benzhydryloksykarbonylo»-7-t-butpksykarbonylo- amino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] ok- tenu-2 otrzymano 1,1 g pomaranczowej barwy piany.Ten surowy produkt zawieral glównie 2-benzhydry- loksykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-/2- -morfolinowinylo/-8-keto-5-tia-1-azabicy klio- [4.2.0] okten-2 (forma E).Rf=0,43 (chromatografia na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan etylu 50:50 (objetosciowo).Przyklad XXIfc Roztwór 8,06g 2-benzhydry- loksykarbonylo-7-[2^metoksyimino-2-/2-tyityloami- notiazolil-4-ylo/acetamido]-3-metylo-8-keto-5-tia-l- -azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn) w 160 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu podgrzewa¬ no do temperatury 80°C. Dodano 2,26 g bisdwumety- loamino-t-butoksymetanu i utrzymywano w ciagu. 5 minut w temperaturze 80°C. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 645 ml oziebionego octanu etylu i czte¬ rokrotnie przemyto 250 ml destylowanej wody, a na¬ stepnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu.Organiczny roztwór osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Odparowanie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze 30°C, dalo 8,1 g brazowej barwy piany. Widma IR i NMR wykazaly, ze jej glównym skladnikiem byl izomer E, syn, 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-me- toksyimino2-/trityloaminotiazolil-4-ylo/acetamido] -3-/2-dwumetyloaminowinylo/-8-keto-5-tia-1-azabi- cyklo [4.2.0] oktenu-2.Rf=0,18 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan etylu 50:50 (objetosciowo).Widmo w podczerwieni (roztwór w CHDr,), pasma charakterystyczne przy 1765 cm—1 (karbony1 p-lak- tamowy), 1610 cm—1 (podwójne wiazanie enaminy).Widmo NMR/350 MHz, CDC13, 5 pm, J Hz/: 2,87/s, 6H,/CHa/2N-/, 2,98 i 3,15/AB, J=14, 2H, ~S-CH2- eefem/, 4,08/s, 3H, =NOCH3/, 5,12/d, J=4, 1H, H przy 6/, 5,51/dd, J=4 i 8, 1H, H przy 7/, 6,42 i 6,54/ AB, J=14, 2H, H winylowe trans/, 6,83/s, 1H, H pierscienia tiazolowego/, 6,94/s, 1H, — COOCH/CeH^/g/, 7,01/szerokie s, 1H, /C6H5/8CNH-/,7,10 do 7,50/15H aromatycznych/, 7,63/d, J=8, 1H, -CONH-/. 2-benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7-[2- ^metoksyimino-2-/2-trityloaiminotiazom-4-ylo/aceta- mido]-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okten-2, izomer syn otrzymano* w nastepujacy sposób: Do roztworu 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloksykar- bonylo-3-metyloi-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2*0] ok- 5 tenu-2 w 31,5 ml chlorku metylenu dodano, w jed¬ nej porcji, roztwór 7,2 g bezwodnika kwasu 2-/2-tri- tyloaminotiazolil-4-ylo/-2-metoksyiminooctowego (forma syn) w 22,5 ml chlorku metylenu. Tempera¬ tura wzrosla z 8 do 14PC. Calosc mieszano w ciagu M godziny 15 minut, doprowadzajac do 20°C, a nastep¬ nie przemyto 10 ml 0,5N kwasu solnego, 10 ml de¬ stylowanej wody i 20 ml nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodu. Skladniki nierozpuszczalne odsa¬ czono, a faze organiczna ponownie dwukrotnie prze- i* myto 20 ml destylowanej wody, osuszono nad siar¬ czanem magnezu, przesaczono i pdparowano do su¬ cha, pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w tem¬ peraturze 40PC.Pozostalosc poddano chromatografii na kolumnie 20 (srednica 3 cm, wysokosc 33cm) zawierajacej 125 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina octan ety- lu-cykloheksan 20:80, a nastepnie 40:60 (objetoscio¬ wo, odpowiednio 1,2 i 1 litr), zbierajac frakcja po 50 mL Frakcje 31 do 44 odparowano, otrzymujac 2,8 g 25 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/2-metoksyiminOT2-/2- -trityloaminotiazolil-4-ylo/acetamido/-3-metylo-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, w postaci jasnozóltej barwy ciala' stalego. 7-amino-2-benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8- 80 -keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okten-2 otrzymano sposobem wedlug holenderskiego opisu patentowego nr 73 03263, P r-,z y k l a d XXIII. Do roztworu 2,5 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7-[2-/2-tritylo- 35 aminotiazolil-4-ylo/-2-winyloksyiminoacetamido]-5- -tia-1-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, w 40 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze 80°C, pod azotem, 0,7 ml t-butoksybis-dwumetylo¬ aminometanu, mieszano w ciagu 10 minut w tempe- 40 raturze 80°C i wylano mieszanine do 250 ml octa¬ nu etylu i 250 ml oziebionej wody. Faze organiczna zdekantowano, trzykrotnie przemyto 150 ml wody i 150 ml wody nasyconej chlorkiem sodu, przesaczo¬ no i odparowano do sucha pod cisnieniem, 2,7 kPa, • w temperaturze 30°C. Otrzymano 2,5 g brunatnej barwy piany, zlozonej glównie z 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-/2-dwumetyloaminowinylo/-8-keto-7- -[2-/2-trityloaminotiazolil-4-ylo/2-winyloksyimino- acetamido]-5-tia-l-aizabicyklo [4.2.0]okterau-2, izp- W. mer syn, forma E.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charaktery¬ styczne przy 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700 cm-1.Widmo, NMR/350 MHz, CDC1,, <5 ppm, J Hz/: 290/s, 55 6H, -4V, 4,25/dd, J=2 i 6, 1H H winyloksyIowy, trans/, 4,73/dd, J=2 i 14, 1H, H winyloksylowy cis/, 5;i8/d, J=4, 1H, H przy 6/, 5,60/dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7/, 6,53 i 6,75/2d, J=16, 2H, -CH=CH-/, 6,88/s, 1H, -COOCH=/, 7,10/dd, J=6 i 14, 1H, «0 =NOCH/. T 2-benzhydryloksykarbonylp-3-metylo-8-keto-7-[2- -/trityloaminotiazOilil-4-ylo/-2-wmylOksyiminoaceta- mido]-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okten-2, izomer syn, otrzymano przez kondensacje kwasu 2-/2-trityloaini- «5 notiazQUl-4-ylo/-2-winyloksyiminooctowego, izomer126481 1T 18 syn (4,6 g) z estrem benzhydirylowym~7-ADCA (3,8 g), w pbecnosci N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu (2,3 g) i 0,05 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 40 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzono w tempera¬ turze 5 — 20°C w ciagu 4 godzin. Po chromatografii * na zelu krzemionkowym (200 g) za pomoca chlorku metylenu, otrzymano 5 g produktu w postaci piany barwy zóltej.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterys¬ tyczne przy 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, li; 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700 cm-*.Widmo NMR/350 MHz, CDC1,, Ó ppm J Hz/: 2,12/s, 3H, -CHt/, 3,22 i 3,49/2d, J=18, 2H, -CH«-/, 4,25/ dd, J=2 i 6, 1H, H winyloksylowy trans/, 4,76/dd, J=2 i 14, 1H H winyloksylowy cis/, 5,08/d, J=4, 1H li H przy 6/, 5,92/dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7/, 6,83/s, 1H, H tiazolowy/, 6,93/s, 1H -COOCH-/, 7,0/s, 1H, -NH-C/CeH,/,/.Kwas 2-/2-trityloaminotiazolil-4-ylo/-2-winyloksy- iminooctowy, forma syn, otrzymano sposobem we- * dlug belgijskiego opisu patentowego nr 869079.Przyklad XXIV. Do roztworu 21,3 g mieszani¬ ny 2-benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7- -trityloamino-5-tia^l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (40%) i jego izomeru-oktenu-2 (60%) w 120 ml N,N- 25 -dwumetyloformamidu, ogrzanego do temperatury 80fC, dodano pod azotem 10,8'ml t-butoksybis-dwu- metyloaminometanu. Po $ minutach w temperaturze 80°C mieszanine reakcyjna wylano do 500 ml octa¬ nu etylu. Dodano 250 ml destylowanej wody, mie- M szano i zdekantowano faze organiczna, która prze¬ myto trzykrotnie 250 ml destylowanej wody, osuszo¬ no nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (52 hPa), w temperaturze 40°C. Analiza chromatografia cienkowarstwowa wy^ » kazala obecnosc produktu wyjsciowego.Po ponownym rozpuszczeniu w 100 ml suchego NtN-dwumetyloformamidu, pod azotem doprowadzo¬ no roztwór do temperatury 80°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 5 minut, po dodaniu 6 ml 4° t-butoksy-bis-dwumetyloaminometanu. Mieszanine reakcyjna rozcienczono, 500 ml octanu etylu i trak¬ towano:jak powyzej, otrzymujac 24 g pomaranczo¬ wej barwy piany, zlozonej glównie z 2-benzhydry- loksykarboinylON.3-/2-dwumetyloaminowinylo/-8- « -keto-7-trityloamino-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okte- nu-2 (forma E).,W#lmo w podczerwieni (CHBrj), pasma charak¬ terystyczne przy 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705cm-1. 50 Widmo NMR/CDC1|, 350 MHz, 6 ppm, J Hz/: 2,84/s, 6H, -N/CH^, 2,95 i 3,12/2d, J-16, 2H, -SCH*-/, 3,36/d, J-10, 1H, -NH-/, 3,98/d, J=4, 1H, H przy 6/, 4,41/dd, J=4 i 10, 1H, H przy 7/, 6,46 i 6,72/J=14, -CH-CH-A 6,82/s, 1H, -CH/C«H5/2/, 7,2 do 7,8 ™ (25H{aromatyczne).Mieszanine, 2-benzhydryloksy-3-metylo-8-keto-7- -trityloamino-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (40%) i jego izomeru-oktenu-3 (60%) otrzymano w, na¬ stepujacysposób: 60 W ciagu 15 minut dodano roztwór 12,3 g dwufeny- lodwuazometanu w 200 ml acetonitrylu do zawiesi¬ ny 28,8 g poprzedniej mieszaniny w 500 ml acetoni¬ trylu i mieszano calosc w ciagqj 2 godzin w tempe¬ raturze 25°C. Pod zmniejszonym cisnieniem (52 hPa), ** w temperaturze 30°C, odparowano rozpuszczalnik, a oleista pozostalosc rozpuszczono w 500 ml octanu etylu* Roztwór przemyto kolejno IN kwasem sol¬ nym (do odbarwienia), trzykrotnie 100 ml nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodu, 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszo¬ no i odparowano, otrzymujac 35,4 g mieszaniny 2- -benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7-trity- loamino-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (40%) i jego izomer-oktenu-3 (60%) w postaci kremowej bar¬ wy piany.Widmo w podczerwieni (CHBr*), pasma charakte¬ rystyczne przy 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700 cm-1.Widmo NMR/CDC1,, 350 MHz, d ppm, J Hz/: 1,73/s, -CH, okten-3/, 2,04/s, -CH, okten-2/, 3,05 i 3,30/2d, AB, J=18, -SCHj-okten-2/, 4,20/2d, J=4, H przy 6 okten-2/, 4,80/s, H przy 2, okten-3/, 5,75/szeroki s, H przy 4 okten-2/, 6,78/s, -CO^CH/C^/j okten-2/, 7,2 do 7*50 (aromatyka).Mieszanine 2-karboksy-3-metylo-8-keto-7-tritylo- amino-S-toa-l^azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (40%) i jego izomer-oktenu-3 (80%) mozna otrzymac w nastepuja¬ cy sposób: Do zawiesiny 42,8 g 7-amino-2-karboksy-3-metylo- -8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 250 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu dodano 55,6 ml trójetyloaminy, a po oziebieniu do —20°C w ciagu 2 godzin dodano roztwór 55,8 g chlorotrójfenylome- tanu w 250 ml chloroformu. Calosc mieszano w? cia¬ gu 24 godzin w temperaturze 25°C i wylano do 400 ml IN kwasu, solnego. Po przesaczeniu oddzielono faze organiczna, zatezono ja do polowy objetosci, pod zmniejszonym cisnieniem (52 hPa), w tempera¬ turze 40°C i dodano 400 ml octanu etylu. Faze wod¬ na wyekstrahowano 400 ml ocetanu etylu. Polaczo¬ no fazy organiczne przemyto dwukrotnie 250 ml IN kwasu solnego i wyekstrahowano 4 porcjami po 500 ml w polowie nasyconego roztworu, wodoroweglanu sodu.Polaczone fazy wodne przemyto 300 ml octanu etylu, zakwaszono da pH 3 za pomoca 12N kwasu solnego i wyekstrahowano dwiema porcjami po 500 ml octanu etylu. Polaczono roztwory organiczne przemyto 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (52 hPa), w temperaturze 40°C. Pozostalosc zadano 250 ml tlenku izopropylu.Staly produkt odsaczono, przemyto 100 ml tlenku izopropylu i osuszono. Otrzymano 22,2 g mieszaniny 2-karboksy-3^metylo-8-keto-7-trityloamino-5-tia-l- -azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (40%) i jego izomer-ok¬ tenu-3 (60%) w postaci ciala stalego barwy kremo¬ wej.Widmo w podczerwieni (CHBrj), pasma charakte¬ rystyczne: 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, J595, 1490, 1450, 750, 710 cm-1.Widmo NMR/CDC1*, 350 MHz, 6 ppm, J Hz/: 1,84/s, -CH„ okten-3/, 2,16/s, -CH3, okten-2/, 3,10 i 3,40/2d, J=10, -SCH2-, okten-2/, 4,2/2d, J=4, H przy 6, okten-2 i okten-3/, 4,73/s, H przy 2, okten-3/, 5,77/sze- rofci s, H przy 4, okten-3/, 7,2 do 7,5 (H aromatycz¬ ne).Przyklad XXV. 4,6 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-3-metylo-8-keto-7-fenyloacetamido-5-tia-l-126481 19 20 -azabicyklo [4.2-0] oktenu-2 sporzadzonego wedlug holenderskiego opisu patentowego nr 7303263 roz¬ puszczono w 44 ml dwumetyloformamidiu, w tempe¬ raturze 80°C. W ciagu 30 minut dodano roztwór 2,68 g etoksy-bis/dwumetyloamino/metanu w 2,67 ml dwu- metyloformamidu. Nastepnie roztwór wylano do mieszaniny 100 ml wody. 100 ml lodu i 300 ml octa¬ nu etylu. Faze organiczna zdekantowano, przemyto dwukrotnie 200 ml wody i 100 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu, przesaczano i odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem (40°C, 27 hPa). Otrzymano 5,0 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-/2-dwumetyloaminowinylo/-8- -keto-7-fenyloacetamido-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer E w postaci brazowej barwy ole¬ ju.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charakte¬ rystyczne przy 3320, 1680, 1755, 1620 i 1540 cm-1.Widmo NMR/350 MHz, CDC13, 8 ppm, J Hz/: 2,72/s, 6H, -N/CHs/2/, 2,30 i 3,15/2d, J = 18, 2H, -SCH2-/, 3,65/s, 2H, -CH2-CO-/, 4,93/d, J=4, 1H, H«/, 5,34/ dd, J=4 i 8, 1H, H7/, 6,01/d, J=12, -CH=CH-N=/, 6,11/d, J=12, 1H, -CH=CH-N=/, 6,66/s, 1H, —CH=/benzhydryl//, 7,2 do 7,5/m, 15H, aromatycz¬ ne/, 7,56/d, J=8, 1H, =NH/.Przyklad XXVI. Do roztworu 21 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-,metylo-8-keto-7-fenoksyace- tamido-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 400 ml dwumetyloformamidu, doprowadzonego do tempe¬ ratury 80°C, dodano 7,8 g bisdwumetyloaminobuto- ksymetanu, w ciagu 30 sekund. Roztwór przyjal bar¬ we brazowo-zielonkawa. Po uplywie 5 minut w tem¬ peraturze 80°C roztwór wylano do mieszaniny 500 ml wody, 500 g lodu i 1500 ml octanu etylu. Faze organiczna przemyto dwukrotnie 1000 ml wody i 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) odparowano do sucha.Pozostalosc rozpuszczono w 75 ml octanu etylu, roztwór wylano do 250 ml eteru etylenowego i prze¬ saczono. Przesacz odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (27 hPa), pozostalosc rozpuszczo¬ no w 250 ml octanu etylu, a roztwór wylano do 250 ml eteru izopropylowego. Wytracony produkt odsaczono i osuszono* Otrzymano 11 g 2-benzhydry- loksykarbonylo-3-/2-dwumetyloaminowinylo/-8- -keto-7-fenoksyacetaimido-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okten-2, izomer E, w postaci stalego produktu bar¬ wy zóltej.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterys¬ tyczne przy 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705 cm-1.Widmo NMR/350 MHz, CDC1*, 8 ppm, J Hz/: 2,90/s, 6H, =N-CH3/, 2,93 i 3,18/2d, J=14, 2H, -S-CH2-/, 4,62/szeroki s, 2H, -OCHj-CO-/, 5,11/d, J=4, 1H, H przy 6/, 5,43/dd, J=4 i 8, 1H, H przy 7/, 6,42/d, J= 14, 1H, -CH=CH-N=/, 6,57/d, J=14, 1H, -CH=CH-N=/, 6,85/s, 1H -COOCH=Y, 7,92/d, J = = 8, 1H, -CONH-/.Przyklad XXVII. 0,88 ml bis-dwumetyloamino- t-butoksymetanu dodano w temperaturze 80°C do roztworu 2,34 g 3-metylo-2-/4-nitrobenzhydryloksy- karbonylo/-7-fenyloacetamido-8-keto-5-tia-l-azabi¬ cyklo [4.2.0] oktenu-2 w 20 ml N,N-dwumetylofor- mamidu i mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 minuty w temperaturze 80°C a nastepnie rozcien¬ czono ja za pomoca 100 ml octanu etylu i 100 ml wody destylowanej. Faze organiczna przemyto za pomoca 100 ml wody destylowanej. Polaczone fazy 5 wodne rozcienczono taka sama objetoscia roztwo¬ ru chlorku sodu i ekstrahowano za pomoca 50 ml octanu etylu.Fazy organiczne zebrano i przemyto 2-krotnie por¬ cjami po 100 ml pólnasyconego roztworu chlorku 10 sodu, i za pomoca 100 ml wody destylowanej a na¬ stepnie suszono nad siarczanem magnezu. Po zate- zeniu do sucha, pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 30°C uzyskana pozostalosc oczyszczono za pomoca chromatografii kolumnowej 15 /wysokosc 28 cm, srednica 2,2 cm/ na zelu krzemion¬ kowym (0,04 — 0,06 mm) eluujac pod cisnieniem 50 kPa mieszanina cykloheksanu i octanu etylu obje¬ tosciowo 45:50/ oraz zbierajac frakcje po 25 ml.Frakcje 15 — 28 polaczono i zatezono do sucha 20 pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w tempera¬ turze 30°C. Otrzymano 0,21 g, ciala stalego o barwie pomaranczowej utworzonego glównie z 3-/dwumety- loaminowinylo/-2-/4-nitrobenzylokarbonylo/-7-fe- nylóacetamidb-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] ok- 25 tenu-2 (izomer E).Widmo w podczerwieni (CHBr,): pasma charakte¬ rystyczne (cm-1): 3400, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1520, 1495, 1450, 1345, 1230, 855, 730.Widmo NMR protonu/350 MHz, CDC1,, 8 w ppm, 30 w Hz/: 2,97/s, 6H, -N/CH,/2/; 3,0 i 3,23 92d, J=15, 2H, -SCH*/, 3,70/s, 2H, -CH2CO-/, 5,08/d, J=3,5, 1H, w 6/, 5,15 i 5,42/2d, J= 14, 2H, -CO*CHf=/, 5,45 5,45/dd, J= 3,5 i 8,5, 1H, H, w 7/, 6,40/d, J=8,5, 1H, -CONH-/, 6,50 i 6,84/2d, J=14, -CHt=C- 35 -N 2H, aromatyczne w meta do MV, 8,20/d, J=8, 2H, aromatyczne w orto do N02/.Przyklad XXVIII. Do roztworu 9,78g 2-benz- hydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamiino-3- 40 -metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (zawierajacego 17% izomeru oktenu-3) w 85 ml su¬ chego N,N-dwumetyloformamidu wkroplono w tem¬ peraturze 80°C w ciagu 30 minut roztwór 6,42 g trój- piperydynometanu w 50 ml suchego N,N-dwumety- 45 loformamidu a nastepnie mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 45 minut w temperaturze 80°C i roz¬ cienczono za pomoca 300 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto 6-krotnie porcjami po 100 ml wody destylowanej i 6 krotnie porcjami po' 100 ml 50 pólnasyconego roztworu chlorku sodu.Polaczone fazy wodne ekstrahowano 2-krotnie porcjami po 200 ml octanu etylu a nastepnie prze¬ myto woda destylowana az do odczynu obojetnego.Fazy organiczne zebrano, przemyto 100 ml wody de- 55 stylowanej i osuszono nad siarczanem sodu. Otrzy¬ mano 450 g roztworu 2-benzhydry^oksykarbonylo-7- -t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-/2-piperydyno- winylo/-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer E). Po odparowaniu do sucha 10 g tego roztworu 60 otrzymano 0,27 g pomaranczowej pianki. Analiza chromatograficzna tejze pianki wykazala ze stano¬ wi ona glówne 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t--bu- toksyikarbonyloamino-8Hketo-3-/2-pirydynowinyió/- -5-tia-l-aizabicyklo [4.2.0] okten-2 (izomer E) o naste- w pujacyeh cechach charakterystycznych:21 1214*1 22 .... Widmo w.podczerwieni (KBr); pasma charakterys¬ tyczne w, .cm-1: 1770, 1720, 1690, 1600/l53Q< Widmo NMR protonu /350 MHz, CDC1,, 8 w ppm, J w Hz/: 1,42/s, 9H, CH,/,C-/, 1,40 do 1,50/mt, 6H, CHf w 3 i 4 pierscienia piperydyny/, 3,13/mt, 4H, -CHj-N-CHj piperydyny/, 3,06 i 3,25/2d, J=18, 2H, -SCH2/, 5,01/d, J=9, 1H, H w 6/, 5,23/dd, J=4 i 9, 1H, H w 7/, 5,44/d, J=9, -H, -NH-/, 6,62 i 6,68/2d, J=14, 2H, -CH=CH-N -COfCH Przyklad XXIX. Postepowano wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXVIII zastepujac trójpi- perydynometan 4,5 g trójmorfolinometanu, wycho¬ dzac z 5,33 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-buto- ksykarbonyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabi- cyklo [4.2.0] oktenu-2 otrzymano 6,2 g brazowej pianki, z której po analizie chromatograficznej stwierdzono, ze stanowi ona izomer E 2-benzhydry- lokisykarbonylo-7-t-butoksykarJ^pnyloamino-3-/2- -morfolmowinylo/-8-keto-5-tij-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2. ¦-¦ .'."¦ [A--f Q*H'^ Rf=0,2 (plytka chromatograficzna z zelem krze¬ mionkowym, Eluent: cykloheksari-bctan etylu,c.£}@C tosciowo 70:30).Przyklad XXX. 0,55ml bis-dwumetyloaminor -t-butoksymetanu dodano do roztworu 1 g 7-t-bu- toksykarbonyloamino-2-/4-metoksybenzyloksykar- bonylo/-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 12 ml suchego N,N-dw*imetyloformami- du podgrzanego uprzednio do temperatura 80^C "jj utrzymywano w tej temperaturze w~ela£u; 8 mi5* nut a nastepnie rozcienczono mieszanine reakcyjna za pomoca 100 ml octanu etylu. Przemyto* i-krotnie porcjami po 100 ml wody destylowanej i za pomoca 100 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodu oraz osuszono nad siarczanem magnezu. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem 4 kaP (w temperaturze 30°C chromatografowano na kolumnie) w^so^cjtó 30 cm, srednica 1,4cm (z zelem krzemdonjcoiw^aii) 0,4—» —0,06 mm (eluujac pod cisnieni^n ,50 !kPa;: miesza¬ nina cykloheksanu i octanu et^lWbfijetosciowó 60:35) i zbierajac frakcje po1 25ml. ^ ..., Frakcje 16 — 20 polaczono i zatezon pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperatu¬ rze 30°C. Otrzymano 0,12 g 7-t-butoksykarbonylo- amino-3-/2-dwumetyloaminowinylo/-Sr/4^ntótoksy- benzyloksykarbonyloZ-S-keto-S-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 (izomer E) w postaci ciala stalego o barwie pomaranczowej.Widmo NMR protonu /350 MHz, CDC1,, 6 w ppm, J w Hz/: 1,47/s, 9H,/CH£/,C-/, 2,91/s, 6H, -N/CIW, 3,14 i 3,33/2d, J=15, 2H, -SCHj-/, 3,81/s, 3H, CE,0-/, 5,05/d, J=4, 1H, H»A 5,15/AB, J=12, -COtCH,-/, 5,27/dd, J=4 i 9, 1H, H7/, 5,44/d, J=9, 1H, -CONH-/, 6,48 i 6,80/2d, J=14, 2H -CH = =CH-N<7, i 7,32/2d, J=7,2X2H, aromatyczne/. 7-t-butoksykarbonyloamino-2-/4-metoksybenzylo- ksykarbonylo/-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0)okten-2 mozna wytworzyc przez estryfikacje 7-t-butoksykarbonyloaimdno-24carboksy-3-metylo^ -8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2 bromkiem parametoksybenzylu metoda opisana przez R. Cha- uvett'a i P. A. Penningtona J. Org. Chem., 38, 2994 (1973). 10 15 -W Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 3-wtnyló- cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, majacej postac bicyklo-oktenu-2 lub -3, w której .podstawnik w po¬ zycji 3 bicyklo-oktenu wykazuje sterodzomerie E lub Z a symbol Rt oznacza rodnik o wzorze ogól¬ nym 2 w formie syn lub anti, w którym R6 ozna¬ cza grupe alkilowa a Rc oznacza grupe zabezpiecza¬ jaca grupe aminowa korzystnie grupe tritylowa, lub tez Rj oznacza rodnik tritylowy, fenyloacetylowy, benzoilowy t-butoksykarbonyloamino/fenylo/acety¬ lowy albo rodnik acylowy o wzorze ogólnym RgO CO—, w którym R8 oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona, grupe fenylowa lub grupe nitrofe- nylo alkilowa, R^ oznacza rodnik piwaloiloksymety- lowy, benzhydrylowy, p-nitrobenzylowy lub pnmeto- ksybenzylowy, a Rj i R4 jednakowe lub rózne ozna- -;; czaja grupy alkilowe lub razem z atomem azotu do "* ' któT^gó -sa przelaczone tworza nasycony pierscien he4eJrpcy^liczny o 5 lub 6 czlonach zawierajacych ewentualnie atom tlenu, przy czym wymienione po¬ wyzej czesci lub grupy alkilowe sa proste lub roz¬ galezione i zawieraja 1—4 atomów wegla, jak rów- ^f^niez mieszanin jej izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R* i R4 maja wyzej podane znaczenie a Rn i R'u jednakowe, jednakowe lub rózne oznaczaja ugrupowanie o wzo- J2rzenirfe$nym -^R,,, w którym Xj oznacza atom tlenu a Ru oznacza grupe alkilowa, badz kazdy oz¬ nacza rodnik aminowy o wzorze ogólnym -NR^R^, w którym Ru i R14 maja takie znaczenie jak Rg i R4 badz tez jeden oznacza rodnik -KjR^, a drugi ozna¬ cza rodnik -NRuRu, poddaje sie reakcji z cefalos- poryna o wzorze ogólnym 4, wi postaci bicyklookte- nu-2 lub -3 lub 3-metyloenobicykloaktenu, w któ¬ rym Ri i Ra maja znaczenie podane powyzej, po czym rozdziela sie ewentualnie otrzymany produkt na jego izpmer^j;_.-]«-,Q 2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 3-winylo- r\cefakxsporytfy o wzorze ogólnym 1, w postaci bicyk- '" lóoktenu-2 lub -3 i w którym podstawnik w pozycji -3 bicyklooktenu wykazuje stereocizomerie E lub Z, Rj oznacza rodnik o wzorze ogólnym 2, w formie syn lub anti, w którym R5 oznacza grupe winylowa, a Re oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, korzystnie gfupe tritylowa, lub Rt NH zastapione jest rodnikiem ftalimidowym, Rg oznacza rodnik pi- waloiloksymetylowy, benzhydrylowy, p-nitrobenzy¬ lowy lub p-metoksybenzylowy a Rf i R4 jednakowe lub rózne oznaczaja grupy alkilowe lub razem z ato¬ mem azotu do którego sa przylaczone tworza nasy¬ cona grupe heterocykliczna o 5 lub 6 czlonach za¬ wierajacych ewentualnie atom tlenu, przy czym wy¬ mienione powyzej czesci lub rodniki alkilowe, sa proste i rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów, weg¬ la, jak równiez mieszanin jej izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rg i R4 maja wyzej podane znaczenie a Rlt i R'u jed¬ nakowe lub rózne oznaczaja grupe o wzorze ogólnym -X^Ri2, w którym Xj oznacza atom tlenu a Ru ozna¬ cza rodnik alkilowy badz kazdy oznacza grupe ami¬ nowa o wzorze ogólnym -NHuR14, w którym Ru i Ri4 maja znaczenie podane dla R* i R4 badz tez jeden oznacza rodnik o wzorze -^R^ a drugi oznacza rod- 35 ^ 45 50 55126481 23 24 nik -NR1SR14 poddaje sie reakcji z pochodna cefalos- Rx i R2 maja znaczenie podane powyzej, po czym poryny o wzorze ogólnym 4 w postaci bicyklooktenu rozdziela sie ewentualnie otrzymany produkt na jego -2 lub -3 lub 3-metyleno-bicyklooktenu i w którym izomery.R1NHn fy Rs 0^y-CH-CH- COOR* A wór i RTNHvSs, M-c-co- II N~0R5 Hzor 2 rMc-co- n^-c-co- ii ii N-0R5 Rs0-N uzor 2a wór 26126481 R« A R,NH R« R4 J-Nsjl-CH, W207' 3 COOR; H*N uzor 4 RjtNHn^ KUKM.' X^C-C00H COOR uzór 5 RrNH^s N-OR5 *w/ £ w-^C-COOZ II N-OR5 i»/2or 7 R,NH- rnnu u J COOH UZOY 8 COOH Mzor 3 PL PL PL