PL91390B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL91390B1
PL91390B1 PL1974172932A PL17293274A PL91390B1 PL 91390 B1 PL91390 B1 PL 91390B1 PL 1974172932 A PL1974172932 A PL 1974172932A PL 17293274 A PL17293274 A PL 17293274A PL 91390 B1 PL91390 B1 PL 91390B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ester
cephem
formula
carboxylic acid
methoxy
Prior art date
Application number
PL1974172932A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of PL91390B1 publication Critical patent/PL91390B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/187-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/577-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów kwasu 7-j3-amino-7-a-metoksy-A3-cefemokarbo- ksylowego-4.Estry metoksyaminowej pochodnej pierscienia cefalosporyn sa zwiazkami posrednimi stosowanymi korzy¬ stnie w syntezie antybiotyków.Znane sa antybiotyki z grupy cefalosporyn posiadajace grupe metoksylowa przylaczona do pierscienia /Maktamowego w pozycji 7. Na przyklad, droga fermentacji Streptomyces lipmanii i Streptomyces clavuligerus otrzymano 7-metoksycefalosporyne C i kwas 775-amino-5-karboksywaleramido/-7-metoksy-3-karbamyloksym- etylo-A3-cefemokarboksylowy-4 jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 932308 (1971). Szereg 7-acyloamido/-7-me¬ toksycefalosporyn o dzialaniu antybiotycznym otrzymano droga bezposredniego metoksylowania sposobem opi¬ sanym w belgijskim opisie patentowym nr 794554.Zgodnie z ta ostatnia metoda, na 7-acyloamidocefalosporyne dziala sie w temperaturze okolo —80 C metanolanem litu w metanolu a nastepnie zwiazkiem chlorowca o wartosciowosci dodatniej, jak na przyklad podchlorynem lllrz-butylu, otrzymujac 7-acyloamido-7-metoksycefalosporyne.Kwas 7-amino-7-metoksycefalosporanowy otrzymuje sie w wyniku N-odacylowania 7-metoksycefalospo- ryny C znana metoda z zastosowaniem pieciotlenku fosforu, pirydyny i metanolu.Aczkolwiek przedstawione metody snytezy 7-metoksycefalosporyn sa metodami uzytecznymi, istnieje za¬ potrzebowanie na dodatkowe metody o szerszej mozliwosci stosowania.Na przyklad, w metodzie bezposredniego metoksylowania przy uzyciu metanolanu litu, reakcji poddaje, s\a 7-acyloamidocefalosporyne. Chociaz metoda ta metoksylowac mozna szereg róznych 7-acyloamidocefalo- sporyn, to jednak nie wszystkie pozadane 7-acyloamidocefalosporyny moga byc ta metoda metoksylowane ze wzgledu na zasadowe srodowisko reakcji.2 91 390 Celem wynalazku jest opracowanie nowego sposobu wytwarzania 7-amino-7-metoksycefalosporyn, a zwla¬ szcza estrów kwasu 7-amino-7-metoksycefalosporanowegor estrów kwasu 7-amino-7-metoksydezacetoksycefalo- sporanowego oraz zwiazków pokrewnych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ester kwasu 7-amino-A3-cefemokarboksylowego-4 (ester rdzenia cefalosporyny) na przyklad ester kwasu 7-aminocefalosporanowego lub 7-aminodezacetoksycefalospo- ranowego, acyluje sie estrem chlorowcomrówczanowym alkoholu p-nitrobenzylowego otrzymujac ester kwasu 7- j3/p-nitrobenzyloksykarbamido-A3 -cefemokarboksylowego - o wzorze 16. Ester ten poddaje sie nastepnie reakcji metokaylowania w pozycji 7 dzialajac na pochodna estru w nadmiarze metanolu i w temperaturze —120°C 25°C metanolanem litu, a nastepnie podchlorynem lllrz-butylu. Po zakwaszeniu mieszaniny otrzy¬ muje sie jako produkt posredni ester kwasu 7-j3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-A3-cefemokarboks- ylowego. Nastepnie metoksylowana pochodna estru kwasu karbamidocefemokarboksylowego, redukuje sie wo¬ dorem w obecnosci katalizatora palladowego lub dwutionianem na przyklad sodowym uzyskujac latwy do wyizolowaia, zasadowy produkt redukcji estru kwasu 7-karbamido-7-metoksy-A3-cefemokarboksylowego-4.Produkt ten wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej, miesza sie w obojetnym rozpuszczalniku i w temperaturze otoczenia z nadmiarem zelu krzemionkowego, na przyklad wytrzasajac roztwór produktu redukcji z zelem krzemionkowym i otrzymuje sie ester kwasu 7-amino-7-metoksy-A3-cefemokarboksylowy-4. Ester kwasu 7-ami- no-7-metoksy-A3-cefemokarboksylowego mozna równiez otrzymac dzialajac na produkt redukcji wodnym roz¬ tworem kwasu mineralnego o wartosci pH 4—6.Otrzymany ester pierscienia cefalosporyny metoksylowanego w pozycji 7 poddawac mozna reakcji acylo- wania przy uzyciu aktywnych pochodnych kwasów karboksylowych, otrzymujac estry kwasów 7-acyloamido- -7-metoksy-A3-cefemokarboksylowych. Usuniecie grupy estrowej znanymi metodami prowadzi do otrzymania kwasu 7-acyloamido-7-metoksy-A3-cefemokarboksylowego-4 wykazujacego dzialanie antybiotyczne.Estry kwasów 7-/3-amino-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowych otrzymywane sposobem weulug wynalaz¬ ku okresla wzór ogólny 1, w którym Z oznacza atom woaoru, grupe alkanoiloksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe a I koksyIowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1 —4 atomach wegla, grupe karbamyloksylowa o wzo¬ rze 2 w którym Ri i R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub Z oznacza grupe tioheterocykliczna o pieciu atomach w pierscieniu, taka jak grupa 5-tiotetrazolowa o wzorze 3, grupa 2-tio-1,3,4-tia lub oksadiazolowa o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, R oznacza grupe benzylowa, p-metoksybenzylowa, p-nitrobenzylowa, dwufenylometylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa.Okreslenie w opisie „grupa alkanoiloksylowa o 2-4 atomach wegla" oznacza grupy acetoksyIowa, propio- nyloksylowa, butyryloksylowa lub izobutyryloksy, „grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla" oznacza nizsze grupy al koksylowe, takie jak metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa lub ll-rzed.-butoksy- lowa. Okreslenie „grupa alkilotio o 1—4 atomach wegla" odnosi sie do nizszych grup tioalkilowych, takich jak metylotio, etylotio, n-propylotio lub izobutylotio, „grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla" oznacza grupe mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, llrz-butylowa, izobut/lowa.Przedstawicielami grupy karbamyloksy o wzorze 2 zgodnie z definicja Z sa grupy takie jak karbamylo¬ ksylowa, N,N:dwumetylokarbamyloksylowd, N-etylokarbamyloksylowa, N-etylo-N-metylokarbamyloksylowa, N-n-propylokarbamyloksylowa, N-n-butylokarbamyloksylowa lub N-n-propylo-N-metylokarbamyloksylowa.Przykladami grup tioheterocyklicznych o pieciu atomach w pierscieniu sa zgodnie z definicja podstawni- ka Z grupy: 1-metylo-5-tiotetrazolowa, 1-fenylo-5-tiotetrazolowa, 5-metylo-2-tio-1,3,4-tiadiazolowa, 5-etylo-2- -tio-1,2,4-tiadiazolowa, 5-fenylo-2-tio-1,3,4-tiadiazolowa, 5-metylo-2-tio-1,3,4-oksadiazolowa i 5-fenylo-2-tio- -1,3,4-oksadiazolowa.Przykladami estrów kwasów metoksycefemokarboksylowych o wzorze 1 sa: ester dwufenylometylowy kwasu 7-^-amono-7-a-metoksy-3-acetoksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-/3-amino-7-a-metoksy-3-metylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-^-amino-7-a-metoksy-3-metoksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-j3-amino-7-a-metoksy-3-metylotiometylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-j3-amino-7-a-metoksy-3-karbamyloksymetylo-A3Hcefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-j3-amino-7-a-metoksy-3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3-cefemokarboksy- lowego-4 o wzorze 5, ester dwufenylometylowy kwasu 7-^-amino-7-a-metoksy-3-/5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo/-A3 -cefemokar rboksylowego-4 o wzorze 6 i ester benzylowy kwasu 7-^-amino-7-a-metoksy-3-/5-fenylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilotiometylo/-A3-cefemokarboksy.- lowego-4.Estry te sa wartosciowymi zwiazkami, uzytecznymi w syntezie antybiotyków, pochodnych kwasu 7-acylamido - :7-metoksy-A3-oefemokarboksylowego-4.91 390 a Sposobom wedlug wynalazku estry kwasu 7-amino-A3-cefemokarboksylowego o wzorze 7, w którym Z i R maja to samo znaczenie jak we wzorze 1, acyluje sie stosujac ester chlorowcomrówczanowy alkoholu p-nitro- benzylowego, otrzymujac odpowiedni ester kwasu 7-j3-/p-nitrobenzylo-ksykarbamido/-A3-cefemokarboksylow- ego o wzorze 8. (16) Reakcje acylowania przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci zwiazków wiazacych kwas takich jak amiany trzeciorzedowe, na przyklad trójety Ioamina, dwuetyloanilina, pirydyna lub zasady nieorganiczne jak weglany lub dwuweglany sodu lub potasu. Jako obojetne rozpuszczalniki w reakcji acylowania stosuje sie na przyklad aceton, octan etylu, acetonitryl, dwumetyloformamid i inne odpowiednie rozpuszczal¬ niki. Jako estry chlorowco-mrówczanowe alkoholu p-nitrobenzylowego, stosuje sie estry bromo- i chloromró- wczanu, korzystnie ester chloromrówczanowy.W wyniku acylowania otrzymuje sie estry kwasu 7-j3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-A3-cefemokarboksy- lowego-4 z wysoka wydajnoscia rzedu 70 procent. 7-aminocefalosporyne mozna równiez acylowac w postaci wolnego kwasu, przy czym wyodrebniony kwas 7-/?-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-A3 -cefemokarboksylowy-4 poddaje sie nastepnie estryfikacji otrzymujac od¬ powiedni produkt o wzorze 8, który jest materialem wyjsciowym stosowanym w sposobie wynalazku. W tym sposobie acylowania cefalosporyne w postaci wolnego kwasu rozpuszcza sie przed acylowaniem w obojetnym rozpuszczalniku tworzac rozpuszczalna bis-trójmetylosilanowa pochodna tego zwiazku. Na przyklad, zawiesine cefalosporyny w postaci kwasu, poddaje sie dzialaniu nadmiaru dwu-trójmetylosilyloacetamidu w rozpuszczal¬ niku takim jak acetonitryl, otrzymujac rozpuszczalna sililowa pochodna tego kwasu. Pochodna trójmetylosililowa poddaje sie nastepnie acylowaniu z uzyciem chlorowcomrówczanli p-nitrobenzylu o+rzymujac po hydrolizie, kwas 7-]3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-A3-cefemókarboksylówy-4, który nastepnie poddaje sie estryfikacji.W celu utworzenia w mieszaninie reakcyjnej zwiazku wyjsciowego w postaci anionu o wzorze 9, ester kwasu 7-karbamidocefemokarboksylowego o wzorze 8 poddaje sie dzialaniu 2—6 równowazników molowych metano- lanu litu w obojetnym bezwodnym rozpuszczalniku, w temperaturze ponizej zera, a mianowicie od —120°Cdo —25°C, korzystnie od —100°C do —75°C i w obecnosci nadmiaru metanolu.Forma anionowa wyjsciowego estru kv/asu karbamidocefemokarboksylowego tworzy sie szybko i jest sta¬ bilna w temperaturze reakcji. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie wciagu okolo, pieciu minut aby zabezpieczyc calkowite utworzenie formy anionowej a nastepnie, do oziebionej mieszaniny, wytrzasajac, dodaje sie co naj¬ mniej jeden równowaznik molowy podchlorynu lll-rzed.-butylu. Mieszanine wytrzasa sie wciagu nastepnych 15 minut, a nastepnie zakwasza, korzystnie nizszym kwasem karboksylowym, takim jak kwas mrówkowy lub lodo¬ waty kwas octowy. W wyniku reakcji otrzymuje sie ester kwasu carbamidocefemokarboksylowego, metoksylowa- nego w pozycji 7, o wzorze 10.Ewentualny nadmiar podchlorynu lllrzed.-butylu w mieszaninie reakcyjnej rozklada sie, dodajac do schlo¬ dzonej i zakwaszonej mieszaniny, trój metylofosforyn w ilosci odpowiadajacej nadmiarowi uzytego podchlorynu lllrz-butylu.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetyIowy glikolu etylenowego, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid i polietery jak eter dwumetylowy glikolu dwu- etylenowego. Uzyty moze byc kazdy odpowiedni rozpuszczalnik obojetny zapewniajacy w warunkach stoso¬ wanej temperatury przebieg reakcji w srodowisku cieklym. Ponadto wymaga sie, aby rozpuszczalnik ten byl calkowicie bezwodny poniewaz woda moze przeszkadzac w tworzeniu sie formy anionowej i obnizac ilosc utwo¬ rzonego metoksylowanego produktu. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie czterowodorofuran.Metanolan litu przygotowuje sie przed dodaniem materialu wyjsciowego z metylolitu i metanolu w ochlo¬ dzonym i obojetnym rozpuszczalniku.Reakcje metoksylowania przeprowadza sie w nastepujacy sposób. Obojetny rozpuszczalnik, na przyklad czterowodorofuran, oziebia sie do temperatury okolo —5°C i dodaje suchy metanol. Nastepnie dodaje sie metylolit i temperature mieszaniny obniza ponizej —25°C, korzystnie od —100°C do — 5°C. Do tak oziebionej mieszaniny, wytrzasajac dodaje sie material wyjsciowy, to jest ester kwasu 7-j3-/p-nitrobenzyloksykarbamidqf- /-A3-cefemokarboksylowego o wzorze 8, w celu utworzenia w mieszaninie formy anionowej estru kwasu karba¬ midocefemokarboksylowego.Pozadane jest, aby synteze metanolanu litu i tworzenie formy anionowej zwiazku wyjsciowego przepro¬ wadzac w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, aczkolwiek stosowanie gazu obojetnego nie jest konieczne. Nastepnie do oziebionej mieszaniny dodaje sie szybko podchloryn lll-rzed.-butylu i mieszanine reakcyjna wytrzasa w tej temperaturze w ciagu okolo 20 minut. Reakcje zatrzymuje sie dodajac do oziebionej mieszaniny nadmiar lodowatego kwasu octowego lub kwasu mrówkowego. Mieszanine odparowuje sie do sucha i produkt reakcji ekstrahuje z suchej pozostalosci rozpuszczalnikiem organicznym takim jak chlorek metylenu lub octan etylu. Ekstrakt przemywa sie woda w celu usuniecia nadmiaru kwasu i chlorowca, osusza i odparowuje otrzymujac metoksylowany produkt o wzorze 10. Otrzymany produkt oczyszczac mozna przez krystalizacje lub korzytnie metoda chromatografii na krzemionce.4 91 390 Jak wspomniano, reakcje metoksyIowania przeprowadza sie w nadmiarze metanolu i nadmiar ten dodaje sie obojetnego rozpuszczalnika przed dodaniem metylolitu.Metoksylowanie estru kwasu karbamidocefemokarboksylowego w wzorze 8 przeprowadza sie sposobem metoksyIowania 7-acyloamidocefalosporyn opisanym w opisie patentowym belgijskim nr 794554. Ester kwasu p-nitrobenzyloksykarbamidocefemokarboksylowego stosowany w sposobie wedlug wynalazku rózni sie jednak strukturalnie od zwiazków acetamidowych wykorzystywanych uprzednio. Stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku zwiazki zawierajace ugrupowanie karbamidowe o wzorze 11, posiadaja grupe oksykarbonylowa. Struktura ta, która jest zasadowo-stabilna charakteryzuje sie niespodziewana stabilnoscia w warunkach metoksylowania przedstawiona metoda. Czasteczka stosowanego uprzednio zwiazku wyjsciowego posiadala strukture acetami- dowa o wzorze 12.Jezeli we wzorze 1 Z oznacza grupe tiotetrazolowa, tio 1,3,4 tiadiazolowa lub oksadiazolowa, reakcje metoksylowania korzystnie prowadzi sie w nizszej temperaturze —120°C 70°C.Po przeprowadzeniu metoksylowania grupe p-nitrobenzyloksykarbonylowa usuwa sie z estru kwasu 7-j3-/p-- nitrobrnzyloksykarbamtóo/-7-a-metoksy-A3-cefa mokarboksylowego droga lagodnej redukcji w warunkach hy¬ drolizy kwasnej, w których ester kwasu 7-amino-7-metoksy-A3-cefemokarboksylowego jest stabilny. Charaktery— styczne dla sposobu wedlug wynalazku jest to, ze grupe p-nitrobenzyloksykarbonylowa mozna usunac w pro¬ cesie dwustopniowym, polegajacym w pierwszym etapie na lagodnej redukcji grupy 7^3-/p-nitrobenzyloksykar- bamidowej/ estru kwasu metoksy-A3-cefemokarboksylowego z otrzymaniem posredniego produktu redukcji, który nastepnie poddaje sie lagodnej hydrolizie kwasnej prowadzacej do odszczepienia zredukowanego lancucha bocznego. W wyniku dwustopniowego procesu otrzymuje sie ester kwasu 7-aminocefemokarboksylowego meto- ksylowany w pozycji 7. Pierwszy etap dwustadiowego procesu odszczepienia lancucha bocznego 7-0-/p-nitroben- zyloksykarbonylowego/ przez redukcje w warunkach kwasnych polega na dzialaniu wodorem w obecnosci ka¬ talizatora palladowego lub dzialaniu soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych kwasu dwutionowego, w zbuforowanym roztworze.Produkt redukcji izoluje sie i poddaje lagodnej hydrolizie kwasnej co powoduje odszczepienie zreduko¬ wanego lancucha bocznego i powstanie estru kwasu 7-j3-amino-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowego-4. Hydro¬ lize kwasna przeprowadza sie w roztworze o wartosci pH od 4 do 6 lub miesza sie roztwór posredniego produktu redukcji z nierozpuszczalnym dokladnie rozdrobnionym cialem stalym o powierzchni wykazujacej slabo kwas¬ ne wlasciwosci korzystnie z zelem krzemionkowym.Jezeli pierwszy etap reakcji rozszczepiania przeprowadza sie droga uwodornienia, redukcje przeprowadza sie nastepujaco.Wydzielony ester kwasu 7-/J-/p-nitrobenzjloksykarbamido/-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowego o wzo¬ rze 10 rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku i przeprowadza uwodornienie w obecnosci katalizatora pal¬ ladowego az do zakonczenia absorbeji wodoru. Uwodornienie przeprowadza sie w temperaturze zblizonej do pokojowej, na przyklad w temperaturze 20—35°C i pod cisnieniem wodoru wynoszacym 1—5 at. Wystarczajace jest cisnienie wodoru wynoszace 1 at, a stosowanie wyzszych cisnien nie jest konieczne. Redukcja zachodzi powoli i pobieranie wodoru kontynuuje sie wciagu okolo 12 godzin. Szybkosc uwodorniania moze zwiekszyc przez dodanie malej ilosci pirydyny do mieszaniny poddawanej uwodornianiu. Redukcja zachodzi do momentu zaabsorbowania w przyblizeniu 3 moli wodoru na mol substratu. Redukowana mieszanine saczy sie nastepnie w celu usuniecia katalizatora i otrzymany przesacz odparowywuje do sucha otrzymujac jako pozostalosc pro¬ dukt zredukowany.Uwodornianie przeprowadzac nalezy w odpowiednim niereagujacym i nieredukujacym sie rozpuszczalniku jak czterowodorofuran, dioksan lub dwumetyloformamid. Uzyty moze byc rozpuszczalnik w którym zwiazek posredni o wzorze 10 jest co najmniej czesciowo rozpuszczalny. Najlepszym rozpuszczalnikiem jest czterowo¬ dorofuran gdyz material wyjsciowy rozpuszcza sie w nim calkowicie w temperaturze pokojowej.Jako katalizator palladowy uzyty moze byc pallad o wysokim stopniu rozdrobnienia lub pallad na oboje¬ tnym nosniku jak wegiel, aluminium, ziemia krzemionkowa, weglan baru, krzemionka lub inne obojetne nosniki.Odpowiednim katalizatorem jest 5% Pd na weglu lub 10% Pd na weglu.Dla uzyskania lepszych rezultatów katalizator poddaje sie wstepnej redukcji. Na gram substratu stosuje sie 0,5-1 gram katalizatora.Uwodornianie zwiazku o wzorze 10 przeprowadza sie w nastepujacy sposób. Z katalizatora wytwarza sie zawiesine w odpowiednim rozpuszczalniku i poddaje uwodornieniu w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut w obecnosci niewielkiej ilosci pirydyny. Nastepnie, do zawiesiny zredukowanego katalizatora dodaje sie roztwór metoksylowanego estru kwasu cefemokarboksylowego o wzorze 10 w odpowiednim rozpuszczalniku. Uwodornie¬ nie przeprowadza sie w temperaturze pokojowej przy cisnieniu wodoru wynoszacym okolo 2 at.Uwodornianie przeprowadza sie latwo w aparacie Parra do uwodornienia przy niskim cisnieniu, przy czym mozna je równiez prowadzic w naczyniu otwartym przepuszczajac wodór gazowy w postaci pecherz y ków przez roztwór substratu z zawieszonym katalizatorem. Po zakonczeniu absorbeji wodoru mieszanine odsacza sie w celu91390 5 usuniecia katalizatora, po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc stanowi zredukowany produkt posredni.Redukcje estru kwasu 7-j3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy*A3-cefemokarboksylowego, mozna przeprowadzic równiez latwo stosujac sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych kwasu dwutionowego w obojetnym, mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku zbuforowanym tak, aby wartosc pH mieszaniny wynosila okolo 7—8. Stosuje sie dwutioniany potasu, sodu, wapnia, korzystnie sodu. Redukcje przeprowadza sie w tem¬ peraturze (—5)°C — 25°C, a korzystnie w temperaturze od 0° do 10°C. Jako mieszajacy sie z woda rozpuszczal¬ nik stosuje sie metanol, etanol, izopropanol, acetonitryl i dwumetyloformamid. Mozna równiez stosowac mie- szaninyiwymienionych rozpuszczalników, zwlaszcza mieszanine metanolu i acetonitrylu.Mieszanine redukujaca buforuje sie w celu utrzymania wartosci pH w zakresie 7—8. Odpowiednim srod¬ kiem buforujacym jest fosforan dwupotasowy (K2HP04) utrzymujacy wartosc pH mieszaniny w zakresie 7,0—7,5. Sole dwutionianowe stosuje sie w nadmiarze, maksymalny nadmiar wynosi 10 moli soli dwutionianowej ha mol metoksylowanego estru.Redukcje przeprowadza sie dodajac zbuforowany roztwór soli dwutionianowej, najlepiej dwutionianu so¬ dowego, do oziebionego (0° — 15°C) roztworu metoksylowanego estru kwasu karbamidocefemokarboksylowego.W czasie dodawania mieszanine nalezy wytrzasac. Roztwór dwutionianu korzystnie dodaje sie porcjami lub kroplami, chociaz sposób dodawania nie ma wiekszego znaczenia. Calkowita redukcja zachodzi szybko w czasie dodawania porcjami i jest wlasciwie zakonczona po dodaniu calej ilosci dwutionianu.Po dodaniu zbuforowanego roztworu soli dwutionianowej, mieszanine reakcyjna wlewa sie do mieszaniny dwuzasadowego buforu fosforanowego z niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym. Jako od¬ powiednie rozpuszczalniki organiczne stosuje sie octan etylu, chlorek metylenu i chloroform. Zredukowany produkt posredni ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem organicznym, roztwór przemywa sie, osusza i odparowuje, otrzymujac zredukowany produktposredni. * Struktura zredukowanego produktu posredniego, otrzymanego przez redukcje wodorem w obecnosci ka¬ talizatora palladowego badz tez w wyniku redukcji za pomoca soli dwutionianowej, nie zostala dotychczas okreslona. Jednak, biorac pod uwage jego zasadowy charakter i strukture zwiazku wyjsciowego, zwiazek posredni wydaje sie byc pochodna p-aminobenzyloksykarbamidowa o wzorze 13, zredukowanym zwiazkiem posrednim zawierajacym grupe nitrowa lub zwiazkiem p-aminocninoidowym.Gdy we wzorze 1, Z oznacza grupe tioalkilowa o nizszym rodniku alkilowym, grupe tiotetrazolilowa, tiotiadiazolilowa lub tiooksazolilowa, to w procesie odszczepiania lancucha bocznego p-nitrobenzyloksykar- bonylowego, etap redukcji najlepiej przeprowadzic stosujac zbuforowany roztwór dwutionianu. Lancuch boczny mozna redukowac przez uwodornianie wodorem i katalizatorem palladowym, jednakze lepsze wydajnosci zre¬ dukowanego produktu i co za tym idzie metoksypochodnej otrzymuje sie stosujac dwutionian jako czynnik redukujacy.Zredukowany produkt posredni hydrolizuje sie nastepnie w warunkach slabo kwasnych co powoduje odszczepienie zredukowanego karbamidowego lancucha bocznego i powstanie estru kwasu 7-0-amino-7-a-me- toksy-A3 -cefemokarboksylowego.Rozszczepienie metoda lagodnej hydrolizy kwasnej przeprowadza sie w roztworze lub w obecnosci zelu krzemionkowego (kwas krzemowy w postaci zelu). Zredukowany produkt rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, acetonitryl lub chlorek metylenu i energicznie miesza lub wytrzasa z rozcien¬ czonym roztworem kwasu nieorganicznego takiego jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy utrzy¬ mujac wartosc pH w zakresie 4—6. Ester metoksypochodnej kwasu 7-aminocefemokarboksylowego odzyskuje sie z fazy organicznej ogólnie znanym sposobem.Rozszczepienie zredukowanego produktu posredniego slabym kwasem korzystnie przeprowadza sie za pomoca zelu krzemionkowego. Zgodnie z ta metoda zredukowany produkt posredni rozpuszcza sie w odpowie¬ dnim rozpuszczalniku, na przyklad w chlorowanym weglowodorze, takim jak chloroform lub chlorek metylenu, rozpuszczalniku typu estrowego jak octan etylu, ketonie jak aceton lub keton metylowoizobutylowy, eterze jak czterowodorofuran lub dioksan wzglednie innym odpowiednim rozpuszczalniku, a nastepnie do roztworu dodaje sie zel krzemionkowy. Roztwór wytrzasa sie wciagu okolo 2godzin, a nastepnie saczy. Zel krzemionkowy przemywa sie na saczku, oba przesacze laczy sie i odparowywuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac ester kwasu 7-/3-amino-7-ametoksy-A3 -cefemo karboksyIowy o wzorze 1.Stosowany zel krzemionkowy moze byc odczynnikiem o róznym stopniu czystosci, jednak najlepsze wy¬ niki otrzymywano stosujac zel do chromatografii cienkowarstwowej, o wysokim stopniu czystosci.Redukowany produkt posredni mozna tez przepuszczac przez kolumne wypelniona zelem krzemionko¬ wym z tak okreslona szybkoscia aby zredukowany podstawnik karbamidowy ulegal na zelu odszczepieniu z ut¬ worzeniem estru kwasu 7-amino-7-metoksy-A3-cefemokarboksylowego odzyskiwanego w eluacie z kolumny.Sposobem wedlug wynalazku podstawnik p-nitrobenzyloksykarbonylowego usuwa sie z estru kwasu 7-me- toksy-A3-cefemókarboksylowego w pcoccsie dwuetapowym; którv polega na tym, ze redukuje sie ester kwasu 7-^- /p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-A3-cefemoRarbóksylowegó otrzymujac odpowiedni produkt zredu-6 91 390 kowany, który nastepnie adsorbuje sie na zelu krzemionkowym uzyskujac w wyniku usuniecie zredukowanej grupy karbamidowej i otrzymanie estru kwasu 7-0-amino-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowego.W innym wariancie realizacji sposobu wedlug wynalazku, tworzy sie zawiesine kwasu 7-aminocefalospo- ranowego w suchym acetonitrylu i dodaje acetamid dwu-trójmetylosilanu powodujac rozpuszczenie 7-aminoce- femu w wyniku utworzenia pochodnej z trójmetylosi lanem. 7-aminocefem acyluje sie chloromrówczanem p-ni- trobenzylu otrzymujac kwas 7-0/p-nitrobenzyloksykarbamido/-3-acetoksymetylo-A3 -cefemokarboksylowy-4.Kwas karbamkJo-cefemowy estryfikuje sie dwufenylodwuazometanem tworzac ester dwufenylometylowy, ester ten metoksyluje sie w suchym czterowodorofuranie metanolanem litu, metanolem i podchlorynem lllrz-butylu w temperaturze —65°C otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7-/3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-meto- ksy-3-acetoksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego/-4. Metoksylowany ester poddaje sie uwodornieniu w cztero¬ wodorofuranie w temperaturze pokojowej i w obecnosci katalizatora palladowego az do zakonczenia pobierania wodoru, mieszanine redukujaca odsacza sie, przesacz odparowywuje i pozostalosc rozpuszcza w chlorku mety¬ lenu. Do roztworu dodaje sie zel krzemionkowy i mieszanine wytrzasa w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 2 godzin. Po odparowaniu mieszaniny otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7-/3-amino-7-a-metoksy-3 - acetoksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4.Sposobem wedlug wynalazku proces mozna tez prowadzic tak, ze ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino- -3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3 -cefemokarboksylowego-4 acyluje sie estrem chloromrówczanowym al¬ koholu p-nitrobenzylowego, otrzymany ester dwufenylometylowy kwasu 7-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-3-/1-me tylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3-cefemokarboksylowego-4 metoksyluje sie w suchym czterowodorofuranie w temperaturze okolo —100°C stosujac metanolan litu, metanol i podchloryn 11 Irz-butylowy, przy czym otrzym¬ uje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7-)3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-3-/1-metylo-tetrazol-5-ilo tiometyloAA3-cefemokarboksylowego-4. Na metoksylowany ester cefemowy dziala sie zbuforcwanym roztwo¬ rem dwutionianu sodowego zawierajacym nadmiar dwutionianu, w temperaturze lazni lodowej, w mieszaninie metanolu i acetonitrylu, posredni produkt zredukowany wydziela sie z mieszaniny redukujacej, rozpuszcza w chlorku metylenu i dodaje zel krzemionkowy. Zawiesine zelu krzemionkowego wytrzasa sie wciagu okolo dwóch godzin, saczy i z odparowanego przesaczu uzyskuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-amino-7-a-me- toksy-S-Zl-metylotetrazol-S-ilotiometyloZ-A^-cefemokarboksylowego^.Przykladami estrów kwasów 7-amino-A3-cefemokarboksylowych, stosowanych w syntezie zwiazków wyjsciowych sa nastepujace: ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-acetoksymetylo-A3-cefemokarboksy- lowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-anVno-3-metylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloro- etylowy kwasu 7-amino-3-metoksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino -3-/1-mezylotetrazolo-5-ilotiometylo/-A3 -cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-ami- no-3-acetoksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester benzylowy kwasu 7-amino-3-metylo-A3-cefemokarbok¬ sylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-/5-metylo-1,3,4-tiadiazolo-2-ilo-tiometylo/-A3-cefem¬ okarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-/5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilotiometylo/-A3- -cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-amino-3-metylotiometylo-A3-cefemokarboksy¬ lowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-karbomyloksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-amino-3-dwumetylokarbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4.Wymienione estry sa zwiazkami latwo dostepnymi, przygotowywanymi wedlug metod znanych w propara- tyce cefalosporyn.Dobrze znany, jako zasadnicze polaczenie dla cefalosporyn, kwas 7-aminocefalosporanowy (7—ACA) otrzymuje sie w wyniku N-odacylowania cefalosporyny C. Kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy (7 ADCA) otrzymuje sie w wyniku wodorolizy kwasu 7-aminocefalosporanowego. Estry kwasu 7-aminocefemokarboksy- lowego podstawione grupa tioheterocykliczna syntetyzuje sie przez dzialanie na ester kwasu 7-aminocefalospo¬ ranowego chroniony w pozycji 7, odpowiednim zwiazkiem tioloheterocyklicznym, na przyklad 1-metylotetra- zol-5-ilotiolem, w srodowisku alkalicznym, a nastepnie usuniecie grupy chroniacej.Estry kwasu 7-/J-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowego o wzorze 10 przygotowywane sposobem wedlug wynalazku sa nowymi zwiazkami posrednimi, uzytecznymi w przedstawio¬ nym procesie. Preferowana grupe tych zwiazków posrednich stanowia zwiazki okreslone wzorem 10, w którym Z oznacza atom wodoru, grupe acetoksylowa lub metoksylowa.Inna preferowana grupe tych zwiazków okresla wzór 10 w którym Z oznacza grupe o wzorze 14 lub 15 na przyklad, ester dwufenylometylowy kwasu 7-j3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-37l-metylotetrazol-5- ilotiometylo/-A3-cefemokarboksylowego-4 i ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-0-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7- a-metoksy-3-/5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-iolotiometylo/-A3 -cefemokarboksylowego-4.Odpowiednimi grupami estrowymi oznaczonymi we wzorze jako R sa grupy dwufenylometylowa, p-nitro- benzylowa i 2,2,2-trójchloroetylowa. Obecnosc tych grup jest pozadana, gdyz obnizaja one rozpuszczalnosc91 390 7 zwiazków posrednich i produktów i stad podwyzszaja ich wydajnosc i ulatwiaja krystalizacje.Estry kwasu 7-0-amino-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowego, o wzorze 1 sa wartosciowymi zwiazkami posrednimi stosowanymi do wytwarzania antybiotyków pochodnych kwasu 7-acyloamido-7-metoksy-A3-cefemo- karboksylowego-4. Na przyklad ester kwasu 7-/J-amino-7-a-metoksy-3-acetoksymetylo-A3-cefemokarboksylow- cgo-4 o wzorze 1 acyluje sie chlorkiem kwasu 2-tiofenowego w wodnym roztworze acetonu w obecnosci czyn¬ nika wiazacego kwas, na przyklad wodoroweglanu sodowego, otrzymujac ester kwasu 7-[2-/2-tionylo/-acetamido] -7-metoksy-3-acetoksymetylokarboksylo -4. Po usunieciu grupy estrowej znanym sposobem, otrzymuje sie 7-me- toksypochodna znanego antybiotyku cefalotyny. Ze zwiazków o wzorze 1 wytwarzac mozna szereg antybio¬ tyków z grupy 7-acyloamido-7-metoksycefa1osporyny, na przyklad antybiotyki opisane w Chem, Soc. 94 (4) 1410(1972).Przedstawione ponizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Skróty uzyte w przykladach oznaczaja: THF—czterowodorofuran NMR — widmo magnetycznego rezonansu jadrowego CDCl 3 — deuterowany chloroform s — singlet d- dublet m — multiplet Przyklad I. Ester dwufenylometylowy kwasu 7-/J-p-nitrobenzyloksykarbam'do-7-a-metoksycefalospo- ranowego.Do zawiesiny 64 g kwasu 7-aminocefalosporanowego w 500 ml suchego acetonitrylu dodaje sie, wytrzasajac w temperaturze pokojowej, 60 ml dwu/trójmetylosilylo/acetamidu. Calkowite rozpuszczenie nastepuje po 45 minutach wytrzasania. Po maksimum 90 minutach od dodania acetamidu dwu-trójmetylosilanu dodaje sie wytrzasajac 54,4 g chloromrówczanu p-nitrobenzylu. Po okolo godzinie mieszanine reagujaca przenosi sie, inten¬ sywnie wytrzasajac, do naczynia z dwoma litrami wody, ochlodzonej do temperatury okolo 0°C, produkt reakcji wytraca sie w postaci oleistej zywicy. W celu rozpuszczenia osadu do zimnej mieszaniny dodaje sie chlorek mety¬ lenu. Mieszanine dwufazowa saczy sie przez saczek w celu usuniecia czesci nierozpuszczalnych, a nastepnie z klarownego przesaczu oddziela sie faze organiczna. Faze organiczna plucze sie dwukrotnie woda a nastepnie ekstrahuje sie produkt reakcji wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego (52 g w 500 ml wody). Ekstrakt wodoroweglanowy plucze sie dwukrotnie chlorkiem metylenu a nastepnie rozciencza 250 ml acetonitrylu i je¬ dnym litrem wody schlodzonej do 0°C, intensywnie wytrzasajac, roztwór zakwasza sie dodajac kroplami 1 n kwas solny. Mieszanine, która staje sie lepka z powodu wytracenia zelatynowatego osadu rozciencza sie trzema litrami wody. Intensywnie wytrzasajac pH obniza sie do 1,7 przez dodanie 20% kwasu solnego. Zawiesine saczy sie i odsaczony produkt przemywa woda na saczku. Przemyty osad suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 66,7 g kwasu 7-0-p-nitrobenzyloksykarbamidocefalosporanowego w postaci proszku o kolorze zbli¬ zonym do bialego.Do roztworu 61,5 g wysuszonego produktu w 200 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie, wytrzasajac, 32 g dwufenylodwuazometanu. Po okolo jednej godzinie konczy sie wydzielanie azotu. Po dwóch godzinach mieszanine odparowywuje sie w wyparce obrotowej, a po usunieciu rozpuszczalnika oleista pozostalosc rozpusz¬ cza sie w malej objetosci chlorku metylenu. Z roztworu wytraca sie heksanem ester dwufenylometylowy w pos¬ taci gestego oleju. Chlorek metylenu usuwa sie z mieszaniny odparowywujac go pod zmniejszonym cisnieniem, a heksan zlewa z nad oleistej pozostalosci. Oleisty produkt oczyszcza sie przez dwukrotne wytracenie heksanem z chlorku metylenu. Otrzymany produkt o zabarwieniu jasno brazowym suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 85,3 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-p-nitrobenzyloksykarboksyamidocefalosporanowego w postaci porowatego ciala stalego. Dodatkowa ilosc produktu otrzymuje sie z polaczonych frakcji heksano- wych.Do 150 ml suchego czterowodorofuranu w temperaturze lazni lodowej, wytrzasajac, dodaje sie 22 ml roztworu metylolitu w eterze, a nastepnie 35 ml metanolu. Po 10 minutach mieszanine oziebia sie do —70 C mieszanina suchego lodu i acetonu i utrzymujac temperature ponizej —65°C dodaje sie szybko roztwór 5,18 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-p-nitrobenzyloksykarboksyamidocefalosporanowego w 50 ml suchego czterowodorofuranu. Po 5 minutach do mieszaniny reagujacej dodaje sie szybko 1,26 ml (10,6 mola) podchlo¬ rynu I llrz-but/lu. Po okolo 40 minutach reakcje zatrzymuje sie dodajac 28 ml lodowatego kwasu octowego, a nastepnie 0,5 g (0,47 ml) trój metylofosforynu w celu rozlozenia nadmiaru utleniacza. Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury 0°, a nastepnie odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zywi- cowata pozostalosc. Produkt ten rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór przemywa woda, wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda. Przemyty roztwór suszy sie i odparowywuje do sucha, otrzy¬ mujac 4,57 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-p-nitrobenzyloksykarboksyamido-7-a-metoksycefalospora- nowego w postaci stalej porowatej masy.8 91 390 Przyklad II. Zawiesine 1,5 g 5% palladu na weglu w 25 ml czterowodorofuranu zawierajacego 0,66 ml pirydyny wytrzasa sie wciagu 30 minut pod cisnieniem wodoru wynoszacym 2 at. Do zawiesiny katalizatora dodaje sie roztwór 4,32 g estru dwufenylornetylowego kwasu 7-j3-p-nitrobenzyloksykarboksyamido-7-a-metoksy- cftfalosporanowego w 50 ml czterowodorofuranu i mieszanine poddaje sie uwodornianiu w ciagu 6,5 godzin pod cisnieniem 2 atmosfer wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,10 g zredukowanego produktu. 1,5 g zredukowanego produktu rozpuszcza sie w 24 ml chlorku metylenu i dodaje 2,1 g zelu krzemion- kowego (Merck 7729). Zawiesine wytrzasa sie wciagu okolo 2godzin, a nastepnie saczy. Zel na saczku prze¬ mywa sie 36 ml chlorku metylenu. Z polaczonych przesaczów, po odparowaniu, otrzymuje sie 880 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-7-metoksycefalosporanowego w postaci oleistej cieczy o zabarwieniu bru¬ natnym.Przyklad III. Ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-j3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksydez- acetoksycefalosporanowego.Do roztworu 2,89 g (5 mmoli) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-aminodezacetoksycefalospora- nowego w postaci soli p-toluenosulfonowej w 25 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,51 g (0,7 ml) trójetyloaminy powodujac prawie calkowite rozpuszczenie. Do roztworu dodaje sie 0,8 g pirydyny a nastepnie 1,70 g (5,5 mmola) chloromrówczanu p-nitrobenzylu. Mieszanine wytrzasa sie w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 20 minut a nastepnie przemywa kolejno równymi objetosciami rozcienczonego kwasu solnego i wody. Po oddzie¬ leniu fazy organicznej, wysuszeniu jej i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 2,64 g stalego estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-j3-p-nitrobenzyloksykarboksyamidodezacetoksycefalosporanowego o za¬ barwieniu jasno zóltym.Do 250 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze 0°C 21 ml 1,69 n roztworu metylolitu w eterze dwuetylowym i 40 ml metanolu. Roztwór oziebia sie do temperatury —70°C i dodaje roztwór 5,38 g (10 mmoli) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-/3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-3-metylo-A3-cefemokarb- oksylowego-4 w 50 ml czterowodorofuranu. Nastepnie, szybko, dodaje sie 10 ml 1,2 n* roztworu podchlorynu lllrz-butylu w czterochlorku wegla i mieszanine wytrzasa sie wciagu 30 minut w temperaturze —70°C. Miesza¬ nine reagujaca traktuje sie 40 ml lodowatego k/vasu octowego, a nastepnie 0,3 ml trójmetylofosforynu. Miesza¬ nine odparowywuje sie do sucha, pozostalosc ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa woda, wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego i ponownie woda. Przemyty ekstrakt osusza sie i odparowywuje do sucha/otrzymujac 5,59g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-0-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy- dezacetoksycefalosporanowego.Przyklad IV. Roztwór 1,08 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-0-/p-nitrobenzyloksykarbamido/ -7-a-metoksy-3-metylo-A3 -cefemokarboksylowego-4 w 15 ml czterowodorofuranu dodaje sie do zawiesiny 750 mg 5% palladu na weglu w 10 ml czterowodorofuranu redukowanej wstepnie wodorem wciagu 45 minut.Mieszanine wytrzasa sie w ciagu okolo 20 godzin pod cisnieniem 1 atmosfery wodoru, a nastepnie odsacza katalizator. Po odparowaniu przesaczu do sucha otrzymuje sie 0,98 g produktu zredukowanego w postaci piany o zabarwieniu zóltym. Zólto zabarwiona pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i poddaje preparatywnemu rozdzialowi chro¬ matograficznemu na plytkach z zelem krzemionkowym. Chromatografie prowadzi sie w ukladzie benzen me¬ tanol (6:1, objetosciowo). Na rozwinietym chromatogramie widoczne jest szerokie pasmo poprzedzane przez dwa pasma waskie. Material z pasma szerokiego zeskrobuje sie z plyty i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt saczy sie i odparowywuje do sucha otrzymujac 327 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-j3-amino-7-a-me - toksy-3-metylo- A3 -cefemokarboksylowego-4 Przyklad V. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-|3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksydezaceto- ksycefa Iosporanowego.Do wytrzasanej zawiesiny 5,4 g (10 mmoli) soli p-toluenosulfonowej estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego w 100 ml suchego acetonitrylu dodaje sie 1,02 g (10 mmoli) trójetylo¬ aminy i gesta poczatkowo zawiesina staje sie bardziej przejrzysta. Nastepnie dodaje sie kolejno 1,6 g (20 mmoli) pirydyny i zawiesine 2,4 g (11 mmoli) chloromrówczanu p-nitrobenzylu w 5 ml acetonitrylu. Temperature mie¬ szaniny utrzymuje sie w granicach 20—25°C. Mieszanine wytrzasa sie w ciagu 15 minut, w tym czasie tworzy sie ciezki, krystaliczny osad o zabarwieniu bialym, estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-/p nitrobenzyloksykarbami- do/-dezacetoksycefalosporanowego. Mieszanine chlodzi sie lodem i wytracony osad odsacza. Biale krysztaly suszy sie na powietrzu otrzymujac 3,34 g produktu. Po zageszczeniu roztworu otrzymuje sie dodatkowo 0,88 g produktu.Do 20 ml suchego czterowodorofuranu chlodzonego do temperatury lazni lodowej i wytrzasanego w at¬ mosferze azotu, dodaje sie 1 ml 1,76 n roztworu metylolitu w eterze etylowym i 2 ml suchego metanolu. Roz-91 390 9 twór wytrzasa sie wciagu okolo 5 minut, a nastepnie oziebia do temperatury mieszaniny suchy lód — aceton. Do oziebionego roztworu dodaje sie roztwór 0,265 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-/p-nitrobenzyloksykarba- mido/-dezacetoksycefalospo"ranowego w 5 ml czterowodorofuranu. Po okolo 2 minutach dodaje sie 0,072 ml podchlorynu lllrz-butylu i mieszanine wytrzasa wciagu 15 minut. Reakcje zatrzymuje sie dodajac 2 ml kwasu octowego i mieszanine odparowywuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml chlorku metylenu, roztwór przemywa woda i rozcienczonym wodnym roztworem dwuwe¬ glanu sodowego. Przemyty roztwór osusza sie i odparowywuje, otrzymujac 267 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 7^-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksydezacetoksycefalosporanowego.Przyklad VI. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-/3-amino-7-a-metoksydezacetoksycefalosporanowego.Produkt otrzymany sposobem jak w; przykladzie V poddaje sie uwodornieniu w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 6,5 godzin w 25 ml czterowodorofuranu zawierajacego mala ilosc pirydyny i w obecnosci 5% palladu na weglu. Katalizator odsacza sie i przesacz odparowywuje do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i dodaje okolo 0,3 g zelu krzemionkowego o czystosci chromatograficznej. Mie¬ szanine wytrzasa sie w ciagu okolo 2 godzin, saczy i z odparowanego do sucha przesaczu uzyskuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-/?-amino-7-a-metoksydezacetoksycefalosporanowego.Przyklad VM. Ester dwufenylometylowy kwasu 7-/3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-3ls/1 - Hmetylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3-cefemokarboksylowego-4.Ester dwufenylometylowy kwasu 7-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3' -cefemokarboksylowego-4 otrzymuje sie dzialajac chloromrówczanem p-nitrobenzylu na ester dwufenylometylo¬ wy kwasu 7-amino-3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3 -cefemokarboksylowego-4 zgodnie ze sposobem acylo- wania opisanym w przykladzie I. Ester kwasu karbamidotetrazolilocefemokarboksylowego metoksyluje sie w sposób nastepujacy.Do 125 ml suchego czterowodorofuranu w atmosferze azotu w temperaturze 5°C dodaje sie 9,6 ml 1,83 n metylolitu w eterze dwuetylowym i 20 ml suchego metanolu. Roztwór oziebia sie do temperatury —34°C, w laz¬ ni metanolowo-izobutylowej na która dziala sie cieklym azotem i etanolem. Do oziebionego roztworu dodaje sie roztwór 3,37 g (5 mmoli) estru dwufenylometylowego kwasu 7-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-3-/1-metylotetrazol -5-ilotiometylo/-A3-cefemokarboksylowegc-4 w 30 ml czterowodorofuranu. Oziebiona mieszanine wytrzasa sie wciagu 2 minut i dodaje 0,3 ml podchlorynu Iklrz-butylu. Mieszanine reagujaca doprowadza sie w ciagu ponad minut, wytrzasajac do temperatury —70°C. Temperature mieszaniny utrzymuje sie w —70°C wciagu 10 minut, a nastepnie dodaje sie 20 ml kwasu octowego lodowatego i 1 ml trójmetylofosforynu.Dalsze postepowanie przeprowadza sie sposobem opisanym w przykladzie I. Otrzymuje sie 3,6 g surowego preparatu estru dwufenylometylowego kwasu 7-/3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-ametoksy-3-/1-metylotetrazol-5« -ilotiometylo/-A*-cefemokarboksylowego-4. Produkt oczyszcza sie metoda chromatografii ' cienkowarstwowej preparatywnej.W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w deuterowanym chloroformie wykryto sygnaly przy na¬ stepujacych wartosciach tau: 3,5/$' 1H, grupa amidowa w pozycji 7), 4,97 ($• 1H, C6 H), 5,63 (d' 2H, grupa metylenowa w pozycji 3), 6,19 (s' 3H, tetrazol-1-metyl) i 6,43 (s' 3H, grupa metoksy w pozycji 7).Przyklad VIII. Kwas 7-j3-amino-7-a-metoksy-3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3-cefemokarbo — ksylowy-4.Produkt otrzymany sposobem jak w przykladzie VII (1,05 g. 1,5 mmola) rozpuszcza sie w mieszaninie ml acetonitrylu i 60 ml metanolu. Roztwór oziebia sie do temperatury lazni lodowej i wytrzasajac dodaje sie w odstepie 10 minut dwie porcje po 4,5 ml roztworu 1,74 g dwutionianu sodowego (Na2S206) w 10 ml buforu fosforanu dwuzasadowego. Nastepnie mieszanine reagujaca przenosi sie do 200 ml mieszaniny octanu etylu i 150 ml rozcienczonego buforu fosforanu dwuzasadowego. Faze organiczna oddziela sie i suszy siarczanem magnezu. Osuszony ekstrakt odparowywuje sie do sucha otrzymujac jako pozostalosc produkt zredukowany.Pozostalosc te rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu i w roztworze zawiesza 2 g zelu krzemionkowego.Zawiesine wytrzasa sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin i saczy. Zel krzemionkowy przemywa sie na saczku chlorkiem metylenu. Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie 310 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-amino-7-a-metoksy-3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3-cefemokarboksylowego-4.W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w deuterowanym chloroformie wykryto sygnaly przy na¬ stepujacych wartosciach tau: 5,17 (s, 1H, atom wodoru w pozycji 6), 5,62 (d, 2H, grupa metylenowa w pozycji 3), 6,19 (s, 3H, grupa 1-metylo tetrazolowa) i 6,46 (s, 3H, grupa metoksy w pozycji 7).Przyklad IX. Ester dwufenylometylowy kwasu 7-^-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-3-kar- bamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4.Do 250 ml suchego czterowodorofuranu w atmosferze azotu, wytrzasajac, dodaje sie 19 ml 1,85 n metylo¬ litu w eterze dwuetylowym. Nastepnie po schlodzeniu roztworu w lazni z suchym lodem i acetonem, dodaje sie10 91 390 powoli, wytrzasajac, 40 ml suchego metanolu i roztwór wytrzasa wciagu 10 minut. Do oziebionej mieszaniny dodaje sie roztwór 6,18 g (10 mmóli) estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-3-kar barnyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4 w80 ml czterowodorofuranu i wytrzasa wciagu 2 minut, po czym dodaje 2 ml podchlorynu lll-rz-butylu. Oziebiona mieszanine reagujaca wytrzasa sie wciagu 20 minut, a nastepnie dodaje 40 ml kwasu octowego lodowatego zawierajacego 2 ml trójmetylofosforynu. Mieszanine po¬ zostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, odparowywuje i pozostalosc rozpuszcza w dwuchlorome- tanie. Roztwór przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, nasyconym roztworem dwuweglanu sodu i osusza. Osuszony roztwór odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6,6 g mieszaniny pro¬ duktów reakcji. Mieszanine te rozpuszcza sie w 100 ml benzenu zawierajacego 4% octanu etylu i roztwór poddaje rozdzialowi chromatograficznemu na kolumnie wypelnionej 300 g krzemionki (zawierajacej 15% wody i nakla¬ danej na kolumne z zawiesiny w benzenie).Elucje przeprowadza sie benzenem zawierajacym zwiekszajaca sie procentowo ilosc octanu etylu w sposób nastepujacy: Objetosc Procentowa plynu eluujacego zawartosc octanu etylu (litry) w benzenie (v:V) 1 4 1 8 2 12 2 16 1 20 Zbiera sie frakcje o objetosci 250 ml kazda, zawartosc frakcji odparowywuje sie i poddaje analizie metoda NMR. Z polaczonych i odparowanych do sucha frakcji 19—26 otrzymuje sie 2,1 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-j3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-7-a-metoksy-3-karbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4.W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w deuterowanym chloroformie wykryto sygnaly przy na¬ stepujacych wartosciach tau: 4,94 (s, 1H, atom wodoru w pozycji 6), 0,24 (s, 3H, grupa metoksy w pozycji 7), i 6,34 — 6,66 (m, 2H, atomy wodoru w pozycji 2).Przyklad X. Ester dwufenylometylowy kwasu 7-j3-amino-7-a-metoksy-3-karbamyloksymetylo-A3-ce- femokarboksylowego-4. 2,1 g produktu otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie IX rozpuszcza sie w 100 ml mieszaniny metanolu z czterowodorofuranu (1:1, objetosciowo) i dodaje 100 ml zawiesiny zawierajacej 2,1 g 5% palladu na weglu w mieszaninie metanol i czterowodorofuran (1:1), która poddano uprzednio wstepnej redukcji. Mieszanine wytrzasa sie wciagu 3,5 godziny pod cisnieniem jednej atmosfery wodoru. Gdy wodór przestaje byc pobierany, mieszanine saczy sie z odparowanego przesaczu otrzymuje sie 1,94 g zredukowanego produktu posredniego.Produkt posredni rozpuszcza sie w 60 ml dwuchlorometanu i dodaje 5g zelu krzemionkowego (Herck, czystosc chromatograficzna). Zawiesine wytrzasa sie wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, saczy i po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie 810 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-amino-7-a-metoksy-3-kar- bamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4.W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w deuterowanym chloroformie wykryto sygnaly przy na¬ stepujacych wartosciach tau: 4,13 (szeroki s, 2H, grupa karbamylo NH), 5,06 (s, 1H, atom wodoru w pozycji 6), 6,50 (s, 3H, grupa metoksy w pozycji 7), i 7,19 (szeroki s, 2H, grupa N2N-C-OCH3). PL

Claims (5)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estrów kwasu 7-j3-amino-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowego-4, o wzorze 1, w którym Z oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe karbamyloksylowa o wzorze 2, w którym Ri i R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, albo Z oznacza grupe tioheterocykliczna o pieciu atomach w pierscieniu, taka jak grupa 5-tiotetrazololilowa o wzorze 3, 2-tio-1,3,4-tia- diazolilowa o wzorze 18, 2-tio-1,3,4-oksadiazolilowa o wzorze 19, w których to wzorach R3 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, natomiast R oznacza grupe benzylowa, p-nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, dwufenylometylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, znamienny tym, ze roztwór estru kwasu 7-/J-/p-nitrobenzyloksykarbamido/-A3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 16, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym bezwodnym rozpuszczalniku zawierajacym nadmiar metanolu, w temperaturze od —120°C do —25°C, poddaje sie dzialaniu metylolitu w ilosci 2-6 moli na mol91390 11 estru kwasu cefemokarboksylowego z otrzymaniem mieszaniny reakcyjnej zawierajacej ester kwasu cefemokar- boksylowego w postaci anionu o wzorze 17, w którym Z i R maja wyzej podane znaczenie, do której dodaje sie 1—5 moli podchlorynu lllrzed.-butylu na mol estru kwasu cefemokarboksylowego, zakwasza sie i wydziela ester kwasu 7-(3-/p-nitrobenzyloksykarbamido/:7-a-metoksy-A?-cefemokarboksylowego o wzorze 10, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, który to ester rozpuszczony w obojetnym rozpuszczalniku poddaje sie dzialaniu srodka redukujacego, takiego jak wodór w obecnosci katalizatora palladowego, lub sól metalu alkalicznego, albo metalu zjem alkalicznych z kwasem dwutionowym, przy pH o wartosci 7—8 i wydziela sie z mieszaniny redu¬ kcyjnej produkt redukcji ester kwasu metoksy-A3-cefemokarboksylowego, który zakwasza sie w srodowisku wodnym o wartosci pH 4—6 lub w obojetnym srodowisku cieklym zawierajacym zawiesine zelu krzemionko¬ wego i wydziela z kwasnego srodowiska ester kwasu 7-/3-amino-7-a-metoksy-A3-cefemokarboksylowego4.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania estru dwufenylometylo- wego kwasu 7-/3-amino-7-a-metoksycefalosporanowego, ester dwufenylometylowy kwasu 7-/?-p-nitrobenzylokar- bamidocefalosporanowego poddaje sie reakcji z metanolanem litu i podchlorynem lllrzed.-butylu, a otrzymany ester kwasu metoksy-A3-cefemokarboksylowego redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora palladowego i produkt redukcji zakwasza zawiesina zelu krzemionkowego.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania estru 2,2,2-trójchloro- etylowego kwasu 7-^amino-7-a-metoksy-3-metylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-/^p-nitrobenzyloksykarbamido-3-metylo-A3-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z metanolanem litu i podchlorynem lll.rz.butylu, a otrzymany ester kwasu metoksy-A3-cefemokarboksylowego redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora palladowego i produkt redukcji zakwasza zawiesina zelu krzemionkowego.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania estru dwufenylornetylo- wego kwasu 7-0-amino-7-a-metoksy-3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3-cefemokarboksylowego-4, ester dwu¬ fenylometylowy kwasu 7-^-p-nitrobenzylok3ykarbamido-3-/1-metylotetrazol-5-ilotiometylo/-A3-cefemokarbok- sylowego-4 poddaje sie reakcji z metanolanem litu i podchlorynem lll-rzed.-butylu, a otrzymany ester kwasu me¬ toksy-A* -cefemokarboksylowego redukuje sie dwutionianem sodu i produkt redukcji zakwasza zawiesina zelu krzemionkowego.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania estru dwufenylometylo- wego kwasu 7-P-amino-7-a-metoksy-3-karbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylome¬ tylowy kwasu 7-^-p-nitrobenzyloksykarbamido-3-karbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z metanolanem litu i podchlorynem lllrzed.-butylu, a otrzymany ester kwasu metoksy-A3-cefemokar¬ boksylowego redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora palladowego i produkt redukcji : zakwasza za¬ wiesina zelu krzemionkowego.91390 DCH3c /lf' CH2Z COOR Wzór i O pi II /K -0-CN( Wzór 2 N—N N-N -S-l^ -SAyJ-R3 i ^3 Wzór A Wzór J och, ^N^-CHi-S-L-N C00CH(C5Hs\ J*. Wzór 5 Un3 OCH3S HiNf—r "1 N-N COOCH2(CGH5)2 Wzór S y s H2 N = ^ y-Ny J CH2 Z 0 COOR Wzór ? 02N^-CH20CN f ,S1 W N.,,^-CH2Z O 1 COOR Wzór 8 Oli HH c; CH20 C Nf¦=-, S J-N , ' CH2Z O i Wzór 991 390 02N \S i? ?0CH CHj 0 C NT—f COOR CH,Z lYzdr 10 O H CH2O C N H2N O I "I t~N WzoV y/ O H 11 1 CH, C N I 1 y—h o N Wzór 12 CH2 O C N 1 T S1 N.-' CH,Z O (Vi-Or a 1 COOR N - N CH3 . \Nz6r 14 N-N -S-U-CH, O [Mzór \5 0*Nf \ CH2 O CN ^11 x OH e u 1 S 1 Mzór '6 COOR WzoV /7 N^J-CH^Z COOR N N S U R3 s 3 (Vzdr /a • N...N O Wzór 19 PL
PL1974172932A 1973-07-23 1974-07-23 PL91390B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US381470A US3897424A (en) 1973-07-23 1973-07-23 Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL91390B1 true PL91390B1 (pl) 1977-02-28

Family

ID=23505160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974172932A PL91390B1 (pl) 1973-07-23 1974-07-23

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3897424A (pl)
JP (1) JPS6133833B2 (pl)
AR (1) AR204994A1 (pl)
AT (1) AT330352B (pl)
BE (1) BE817836A (pl)
BG (1) BG25800A3 (pl)
CA (1) CA1026323A (pl)
CH (1) CH611299A5 (pl)
CS (1) CS184767B2 (pl)
DD (1) DD113550A5 (pl)
DE (1) DE2431484C2 (pl)
DK (1) DK394074A (pl)
ES (1) ES428534A1 (pl)
FR (1) FR2238706B1 (pl)
GB (1) GB1478197A (pl)
HU (1) HU168764B (pl)
IE (1) IE39462B1 (pl)
IL (1) IL44989A (pl)
NL (1) NL180217C (pl)
PH (1) PH9811A (pl)
PL (1) PL91390B1 (pl)
RO (1) RO66060A (pl)
SE (1) SE413316B (pl)
SU (1) SU546282A3 (pl)
ZA (1) ZA743561B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4058661A (en) * 1973-05-03 1977-11-15 Merck & Co., Inc. 7-Diacyl cephalosporins
JPS554115B2 (pl) * 1973-09-07 1980-01-29
US4035359A (en) * 1974-08-05 1977-07-12 Merck & Co., Inc. 6α, β-Substituted penicillin derivatives
US4012380A (en) * 1974-12-10 1977-03-15 Eli Lilly And Company 7-Acylamino-3-acyl-2(or 3)cephems
US4048160A (en) * 1976-03-22 1977-09-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 7-alkoxy-3-bromomethylcephems
US4063019A (en) 1976-03-30 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives
JPS5811955B2 (ja) * 1977-08-08 1983-03-05 山之内製薬株式会社 7a−メトキシセフアロスポラン酸誘導体の新規合成法
US4242509A (en) * 1979-04-13 1980-12-30 Eli Lilly And Company Process for producing 7-amino-7-alkoxycephalosporins
JO1395B1 (en) * 1981-07-10 1986-11-30 بيتشام جروب بي ال سي Method for preparing active and antibacterial sleeper derivatives
AR035728A1 (es) * 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem

Also Published As

Publication number Publication date
CS184767B2 (en) 1978-09-15
HU168764B (pl) 1976-07-28
JPS5047991A (pl) 1975-04-28
PH9811A (en) 1976-03-26
IE39462L (en) 1975-01-23
RO66060A (ro) 1981-08-30
CA1026323A (en) 1978-02-14
IE39462B1 (en) 1978-10-11
DK394074A (pl) 1975-03-17
AR204994A1 (es) 1976-03-31
JPS6133833B2 (pl) 1986-08-04
US3897424A (en) 1975-07-29
AU6987674A (en) 1975-12-11
SE7409521L (pl) 1975-01-24
ATA600374A (de) 1975-09-15
BE817836A (fr) 1975-01-20
ZA743561B (en) 1976-01-28
DE2431484C2 (de) 1982-10-21
IL44989A0 (en) 1974-09-10
NL7409962A (nl) 1975-01-27
FR2238706B1 (pl) 1977-10-07
IL44989A (en) 1977-04-29
GB1478197A (en) 1977-06-29
ES428534A1 (es) 1976-08-16
AT330352B (de) 1976-06-25
CH611299A5 (pl) 1979-05-31
SE413316B (sv) 1980-05-19
DE2431484A1 (de) 1975-02-13
DD113550A5 (pl) 1975-06-12
NL180217C (nl) 1987-01-16
SU546282A3 (ru) 1977-02-05
NL180217B (nl) 1986-08-18
BG25800A3 (en) 1978-12-12
FR2238706A1 (pl) 1975-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005889B1 (en) Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them
US5401841A (en) Process for the production of cephalosporines
PL91390B1 (pl)
US4608373A (en) Cephem compounds
EP0043546B1 (en) 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation
US4501739A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
NO147916B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser.
US4577014A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4119778A (en) Thiooxime cephalosporin derivatives
US4245088A (en) Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
US5359058A (en) Cephem derivatives
US3962232A (en) 7-methoxycephalosporins
US4456755A (en) 7-Oxygen analogs of cephalosporins
US3905963A (en) Process for preparing primary 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
FI75165B (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar.
US4247461A (en) Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4118563A (en) Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4943631A (en) Process for cephem compounds
US4092476A (en) Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins
US4338437A (en) Cephalosporin antibiotics
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US4115646A (en) Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives
FI72521B (fi) Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat.