SU1031409A3

SU1031409A3 - Способ получени производных 3-аминовинилцефалоспорина

Info

Publication number: SU1031409A3
Application number: SU802926697A
Authority: SU
Inventors: Фарж Даниель; Ле Руа Пьер; Мутоннье Клод; Пейронель Жан-Франсуа
Original assignee: Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date: 1979-05-23
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1983-07-23
Also published as: FR2457296B1; GR68426B; CS244405B2; CH645379A5; SE451072B; CS354380A2; AU534806B2; IT1140974B; IT8022243A0; DD150899A5; GB2051062A; ES491687A0; IL60139A0; LU82477A1; IE801062L; AT369375B; NZ193799A; HU185890B; PT71276A; GB2051062B

Abstract

.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АМИНОВИНИЛЦЕФАЛ ОСПОРИНА общей формулы Т . . RiRz S. .R3 cH-Cii-N: R4 &deg;COOUg где пунктирна лини - jciBoftHaH св зь в положении 2,3- и-Яи 3,4-цефалоспоринового дра} R., и йл вместе с атомом азота образЛ )Т фталимидный радикал или водород и Пп - чрк-гкл или радикал общей формулы R6-CO-,гдe Rg- трет-бутокси-у4-нитробензилоксигруппа или фенил, . -ллк В- радикал общей формулы R, - СН - СО - t .- Rg . . , . . где RT- фенил или феноксигруппа и R«- водород или трет-бутоксикарбониламиногруппа , или радикал общей формулы (Сб11)зС-НК ОЯэ в виде син-изомера. где Rg - метил или винил; R-и R &deg;ба метил или вместе с атомом азота образуют морг фолиновый или пиперидивовый радикал; Е, - метил, пивалоилоксиметил, 4-метоксибензил 4-нитробензил или бензгидрил, отлич ающи и с тем, что, соединение общей II или III по СНз COQRg СО II t Oil) COORs где пунктирна лини ми jR и R име ,ют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединеоо 4; ниём общей .формулыIV: R, R -cH-Nc: , О R.11 со де одна из групп диметил1 аминогруппа, а друга - этокси- или трет-бутоксигруппа или н каждый означает метокси- неопентилокг. СИ-, пиперидино- или морфопиногруппу % и В имеют указанные значени , В среде диметилформамида в интерва .|ле температур от до температуры ;Кипени реакционной смеси.

Description

j Изобретение относитс к способам получени новых соединений - производных 3-аминовинилцефалоспорина, которые вл ютс полупродукталда в синтезе производных 3-тиовинилцефалоспорина , обладающих биологически активными свойствами. Известен способ получени производных 3-тиометилцефалоспопира,обла дающих биологически активными свойствами , взаимодействием 3-ацетоксиметилцефалоспорина с соответствующи тиолом Cl . Целью изобретени вл етс получение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового р да содержащих в- положении 3 тиовинильный радикал. . Эта цель достигаетс npewiaraeмым способом получени производных З-аминоВинилЦефалоспорина общей формулы I: CODE, 5 где пунктирна лини означает,что двойна св зь может находитьс в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового дра; R, вместе с атомом азота образуют фталимидный радикал или R - в дород и Rj - тритил или радикал общей формулы . Rfe- СО - . где R - трет-бутокси-, 4-нитробензилоксигруппа или фенил, или Rj- р дикал общей формулы R-J СН - Сб где R - фенил или феноксигруппа и RU - водород или трет-бутоксйкар бониламиногруппа/ или R-, - радикал формулы 1Т -WM -к ХСбНз зС-имв виде син-изомера. где Rg - метил или вийил; R и Rji- оба метил или вместе с ат мом азота образуют морфол новый или пиперидиновый радикал; метил, пивалоилоксиметил, 4-метоксибенэил, 4 нитробензил или бензгидрил, . взаимодействием соединени общей формулы TI или III: K-iR-z -N V COORg где пунктирна лини R,Rj и Rg имеют указанные значени , с соединением общей формулы TV: Из RIO-CH-NC; I RI где одна из групп R, - диметиламиногруппа , а друга - этокси- или трет--бутоксигруппа, или R,,каждый означает метокси-, неопентилОКСИ- , пиперидино- или морфолиногруппу , R, и R имеют указанные значени , в среде диметилформамида в интервале температур от до температуры кипени реакционной смеси. Все предлагаемые соединени соот- . ветствуют стереохимии, представленной на фрагменте следующей формулы o3l3pl. ДГ , -HN-inПример . 1. к раствору 0,45 г трёт-бутилата к.али в 20 мл безводного тетрагидрофурана добавл ют по капл м в атмосфере сухого азота в течение 1 мин 0,85 т Ы,Н,н,Н тетраметилформамидметилсульфата . Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 35 мин, после чего нагревают до кипени с обратным холодильником. В течение 2 мин к ней добавл ют раствор 0,96 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1азабицикло (4,2,0)октена-2 в 20 МП безводного N,N-диметилформамида , после чего выдерживают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 5 мин. Реакционную смесь выливают в 250 мл этилацетата, промлвают органический слой двум порци ми по 100 мл дистиллированной воды и двум порци ми по 100 мл полунасыщенкого водного раствора хлористого натри , после чего сушат над сульфатом магни и фильтруют. После отгонки растворител при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С получают 1,05 г оран жевого вещества. Rf 0,29 (хроматографи на сили кагеле; элюент - смесь циклогексан:этилацетат 50:50 по объему). Изучение спекстров ЯМР и ИК позвол ет сделать вывод, что поЗтучен главным образом 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло ( 4,2,0) октен-2 (Е форма). Характеристический полосы поглощени в ИК-спектре ( СНВг), 3430, 3350, 2820, 17б5 1б9а, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600. УФ-видимый спектр (этанол): ;.g,.( 390 нм, е 29000 (с 2-10 М)..-. Спектр протонного магнитного резона са (350 МГц, СВСХз, «Г в п.п.м., I в Гц): 1,48 (синглет, /CH / C-O-CO9Н ); 2,89 (синглет, - 6Н); 3,17. (АВ, I 14, -SCHj- цефем, 2н) 5,02 (дублет, I 4, Н на 6, 1н); 5,27 (дв. дублет, и 9, Н на 7 1Н); 5,SO .(дублет,-I 9, -ОСОНН-, 1Н), 6,71 (дублет, I 14, -CH CH-N lH)j 6,49 (дублет,.I.. 14, -CH Cfl-N IH); 6,95 (синглет, -CH/C Hj/2 ,lH)j от 7,2 до 7,5 (многочисл,., ароматич Юн).: Масс-спектр: молекул рный пик 535 характернстические фрагменты: т/е 378 и 3.7.9 (осколки |Ь-лактаМа). 2-Бёнзгидрилоксикарбонил-7-трет-бу токсик арбонил амино З -метил- 8- оксо -5-тиа-1-азабйцикло( 4 ;2,0 )ок.тен-2 может быть получен согласно следующему способу. К раствору 188,6 г 7-трет-бутоксикарбрниламино-2-карбокси-3-метил-8-оксб-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт на-2 в 2100 мл ацетонитрила добав« л ют по капл м в течение 45 мин при 25-30. раствор 116,5 г дифенилдиазо метана в 800 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешив.ают в течение 16 ч при , после чего отгон ют растворитель досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) и 40°С. Оста ток снова раствор ют в 2 л этилацетата и промывают полученный раствор. 700 мд 2н.сол ной кислоты, 700 мл насыщенного водного раствора бикарбо ната натри и 700 мл насыщенного водного раствора хлористого натри . Раствор сушат над сульфатом натри , обрабатывают растительной сажай, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) досуха при . Остаток раствор ют в 600 мл этилацетата при кипении. К раствору добавл ют 1л циклогексана , нагревают до кипени с обратным холодильником и дают раствору охладитьс . Образующиес при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, триждал промывают 250 мл диэтилового эфира и сушат. Таким способом получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 в виде белых кристаллов (т.пл. 179с). В результате концентрировани маточных растворов до 500 мл получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. 178°С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октен-2 может быть получен согласно следующему способу. 371 г 7-амино-2-карбокси-.3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 раствор ют в растворе 307 г бикарбоната натри в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. К полученному раствору добавл ют в течение 10 -мин раствор 421 г ди(трет-бутил)карбоната в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 25С; полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении (20 мм .рт.ст.) и 50°С до остаточного объема, примерно равного 2л, после чего ее разбавл ют 1 л этилацетата и 2 л ди.стиллированной воды. Водную фазу декантируют , промывают 500 мл этилацетата и подкисл ют до рН 2 6н.сол ной кислотой в присутствии 1500 мл этилацетата . Водную фазу дважды экстра-, гируют 1 л этилацетата. ррганичес- ; ки.е фазы объедин ют и промывают двум порци ми по 250 мл насыщеннохчэ водного раствора хлористого натри и сэтиат над сульфатом натри . После фильтровани растворитель отгон ют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и . Таким способом получаиот 486 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2-в виде желтых кристаллов (т.пл. 190°С с разложением). . Пример 2. 90,5 г 2-бенздрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1аза5ицикло 4 ,2,0)октена-2 раствор т в 400 мл безводного N, В..-диметилормамИда .: Полученный раствор нагре- вают до в атмосфере азота, после нему быстро добавл ют раствс 36,1 г бис-диметиламино-трет-бутоксиетана в 60 мл безводного Н,Н-диметилормамида , предварительно подогретого о .Реакционную смесь выдерживают ри в течение 5 мин, после чего ыливают в 3 л этилацетата. обавлени 1л дистиллированной воды екантируют органическую фазу, пролыают ее четьфе раза 1 л дистиллироанной воды, сушат над сульфатом натй и фильтруют в присутствии растительной сажи. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении {20 мм рт.ст.) и 30°С. Получают 101 г продукта, идентичного полученному , согласно примеру 1, в виде оран жевого вещества. Ef 0,29, хроматографи на силикагеле (циклогексангэтилацетат 50:50 по объему). Пример 3. К раствору 0,48 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метилен -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октана в 25 мл безводного Н,Н-диметилформамида Д9бавл ют -0,38 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана ,выдержива реакционную смесь при 25С и пониженном давлении (400 мм рт.ст.) в течение 15 мин. Реакционную смесь ра бавл ют 200 мл этилацетата и трижды промывают 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натри . Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. С20 мм рт.ст.).и-30°С. ТаКИМ способом получают 0,41 г продукта , идентичногй полученному в примере 1, ввиде оранжевого вещества. 2-Бензгидрилоксикарбрнил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метилен-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октан может быть получен согласно следующему способу.. . 21,3 г 2-карбокси-7-Трет-бутилоксикарбониламино-3-метш1ен-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октана этери фйдируют 11,2 г дифенилдиазометана согласно способу, описанному, в приме ре 1. Получают 18j35 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метилен-8-оксо-5-тиа-1 .-азабицикло (4,2,0)октана в виде белых кристаллов (т.пл. 135-137 0 после перекристаллизации из этилацетата). 7-трет Бутоксикар6ониламино-2-кар окси-3-мeтилeн-8-oкco-5-тиa-l-aзaбициклo (.4 , 2 ,0 )октан может быть получен в результате электрохимического восстановлени 10 г 3-ацетоксиметил-7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикЛо (4,2,0 октена-2. Получают 6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метилен -8-оксо-5-тиа-1-аэабииикло (4,2,0)октана в виде светло-коричневого волок нистого вещества с т.пл. 180°С (с ра дЯэжением после перекристаллизации . из аЦётонитрила)., ( 3-Ацётоксиметил-7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбркси-8-оксо-5 -тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 может быть подручен исход из 13,1 г 3-ацетоксиметил-7-аМино-2-карбокси-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октека-2 согласно способу, описанному в 1. Таким способом получают 11,8 -г 3-ацетоксиметил-7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 в виде светло-коричневого волокнистого вещества. Rf 0,54 (хроматографи на силикагеле , элюент - смесь этилацетат: ацетон:вода:уксусна кислота 60 J 20: 2:2 по объему.). Пример- 4. Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-7-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-3 в 100 мл безводного N,N.-диметилформамида нагревают до 80 С в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси быстро добавл ют 0,86 мл бис-диметиламино-трет-бутоксиметана . Реакционную смесь выдерживают при 80°С втечение 5 мин, после чего выливают ее в 50 мл этилацетата. После добавлени к реакционной смеси. 25 мл дистиллированной воды декантируют органическую фазу, промывают 4 порци ми по 25 мл дистиллированной воды,, сушат над сульфатом магни и фильтруют. Растворитель отгон ют досуха при пот ниженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30;°С, получа при этом .1,1 .г волокнистого остатка оранжевого цвета, спектры ЯМР и ИК которого подтверждают , что это в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- ( 2-диметиламиновинил)-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена 2 ( Е форма). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октен-3 может быть получен в результате этерификации 3,2 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло ( 4,2,0 )-октена-3 и 2,1 г дифенилдиазометана согласно способу, описанному в примере 1. после перекристаллизации из .смеси циклогексана с этилацетатом 90:10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензгидрйЛоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2;0)октена-3 в виде белых кристаллов (т.пл. ).7 трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло ( 4,2,0 )октен-3 может быть Получен в результате превращени . 8,28 г 7-трет-бутокСикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-:риа- 1-азабицикло( 4,2,0 )октена-2. Таким способом получают 5,4 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-ТИа-1-азабицикло{4 ,2,0)октена-3 с т.пл. 200°С (с разложением после перекристаллийации из этилацетата). Rf 0,59 .(хроматографи на сили кагёлё, элюент - смесь этилацетата: ацетона:воды:муравьиной кислоты 60: :20:1:1 по объему). -- 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло{4 ,2,0)октен-2 может быть получен в результате этери фикации 16,7 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 эфирным раствором диазометана. Таки способом получают 13,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарб нил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицик ло( 4,.2,0 )ovTeHa-2 в виде белых крис таллов (т.. пл. 148°СК Rf 0,45 (хроматографи на сили кагеле, злюеНт - цийлогексан:этилацетат 60:40 по объему). Пример 5. Раствор 4,8 г 2-бензгидрилоксикар6онил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5 -тиа-1-азабииикло( 4,2,0 )-октена-2. в смеси 25 мл тетрагидрофурана и 25 мл.N,N-дйметилформамида (безводных ) нагревают до 80°С в атмосфере азота. К раствору быстро добавл ют . 3,1 МП бис-диметиламино-трёт-бутокс метана. Реакционную смесь выдерживагот в течение 10 мин при 80С, пос ле чего выливают в 400 мл этилацета После добавлени 100 мл дистиллированной воды декантируют органическую фазу, промывают ее трем порци ми 100 мл дистиллированной воды и 100 МП насыщенного раствора хлористого натри , после чего сушат над сульфатом магни . Этилацетат отгон ют при пониженном давлении.(20 мм рт.ст.) и 30°С, получа 5,35 г про дукта, идентичного полученному в примере 1, в виде оранжевого волокнистого вещества.. П р-и м е р б. 4,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азог бицикло{4,2,0)октена-2 раствор ют в 50 МП безёодного Н,Н-диметилформамида и нагревают полученный раствор в атмосфере сухого азота До 80°С. К раствору добавл ют 2,92 г бис-диметиламиноэтоксиметана в 10 мл безводного К,N-диметилформамида, поддержива температуру реакционной смеси на уровне 80°С в течение 40 мин, Реакционную смесь разбавл ют 200 мл этил ацетата и промывают трем порци ми 100 мл дистиллированной воды и 100 м насыщенного раствора хлористого натри . Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. Y к . Получают 5,15 г продукта, иден тичного полученному в примере 1, в виде оранжевого волокнистого вещаетва .Пример 7. К раствору 2,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 в 12 мл безводного N,N-диметилформ амида добавл ют в атмосфере сухого азота при 25°С раствор диметоксидиметиламинометана в 12 мл безводного Н,Н-диметилФормамида. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 3 ч 20 мин, после чего выливают в смесь 150 мл этилацетата и 150 мл дистиллированной воды. Органические фазы объедин ют и промывают двум порци ми, по 100 мл дистиллированной Воды, после чего сушат над сульфатом магни и фильтруют. После отгонки растворител при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и получают 2,7 г светло-коричневого остатка. Данные тонкослойной хроматографии (силинагель , элюент циклогексан:этилацетат 60:40 по объему) и ИК-спектроскопии указывают, что получен в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикар6ониламино-3- (2-дитметиламиновинил )-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 (Е-форма). Пример 8. 1,7г 7-трет-бутоксикарбо иламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикдо- (4,2,0)октена-2 (описанного в примере 4) обрабатывают 1,74 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 15 мл безводного Н,Н-димётилформамида согласно способу, описанному в примере 2, получа 1,7 г оранжевого волокнистого вещества. Спектры ЯМР и ИК подтверждают , что получен главным образом 7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2гдиметиламиновинил)-2-мeтoкcикapбoнил-8-oкco-5-тиa-l-aзaбициклo ( 4,2,0)октен-2 (Е-форма). ИК-спектр (CHCIg); характеристические полосы поглощени , 2800, 1760, 1710, 1690, 1610. Спектр протонного дерного резонанса: сигналы, характеристичные дл Е-изрмёра бициклооктена-2 . (350 МГц, CDCIj, сГ в п.п.м.,1 в Гц): 1,49 (синглет, 9Н, ): 1,96 Ссинглет,6Н, /СНэ/2Н-СН СН-) ; 3,76 (синглет, Зн, -СОзСНз); 6,57 (Яублет, I 14, 1н, -СН СН-нС); б,8б дублет, I 14, 1Н, -СН СН-НС). Пример 9. Следуют методике примера 2,но исход т из раствора 1 г 7-трет-бутоксикарбонила1 ино-3-метил-8-ОКСО-2-ПИ валоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октеНа-2 в 10 см безводного Н,Н-диметилформамида и О,8 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана . ПолучаютО,75 г сырого продукта в форме (меринги) безе коричневого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которого указывают, что этот продукт представл ет собой в ocHoBHoM 7-трет-бутоксйкарбониламино-3- (2-диметиламиновинил)-8-оксЬ-2-пивалоилоксиметрксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло ( 4,2,0 )-октен-2 (смесЬ| форм Z и Е). Rf 0,36 (хроматографическа т пластина из силикагел ; элюирующее средство циклогексан :этилс1цетат 50:5 по объему). ИК-спектр (CHCIg); характеристикческие полосы., см-: 2810, 1770, 176 1720, 1705, 1615. ЯМР-спектр: (350 МГц,СВС1з, сГ в м.д., f 5 в Гц);/характеристические сигналы: 3,0 (синглет, широка , /СН,/ , /N-CH CH-/, изомеры Z и .3,14 и 3,35 /AB,j 14, -З-СНа-цефем, изомер Е/; 5,06/дуб/лет , J 4, Н в б, изомер Е/; 5,13 /дублет, J 4, Н в 6, изомер Z/; 5,25-5,4 массив, Н в 7 и -СОЙН-, изомеры Z и Е/, 5,7-6,0 /2 АВ , -СОзСНзОСО-, изомеры Z и Е/; 6,52 /дублет, J 14, -CH , изомер Е/; 6,92/дублет, , ,изо мер Е/; 6 ,24/дублет ,5, , изомер Z/; 6,72 /дублет, J 6/5, , изомер., Z/. 7-трет-Бутоксикарбониламино-З-ме . тил-8-ОКСО-2-ПИ валоилоксиметоксикар 1бонил-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)ок1тен-2 может быть получен согласно .способу примера 1. Из 6,9 г тозилдт :7-амино-3-метил-8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-азабицик1ло ( 4,2,0 )-октена-2 получают 4,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло- (4,2,0)-окте на-2 в виде масла,которое медленно кристаллизуетс (т.пл. 97°С).. Пример 10. 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7 .-фталимидо-5-тиа-1-аза-бици.кло{. 4,2,0 -октена-2-обрабатывают в токе азота О , 71 г ди-метоксидиметиламинометана . в 13 см безводного И,Н-диметилформамида согласно примеру 7. Получают 1,6 г сырого продукта, содержащего в основном 2-бензгидрилоксикарбонил- 3-(2-диметила дановинил)-8-oкco-7 фтaлимидo-5-тиa-l-aзa-бицйклo ( 4,2,0 октен-2 (форма Е) в виде оранжевого Цвета безе (меринги), Rf 0,42. Исходный продукт имеет Rf О,70. Хрематографическай пластина из силикагел ;.элюирующее средство циклогексангэтилацетат 50:5 ( по объему).. ИК-спектр (CHCIз)t характеристические , полосы, смМ: 2820, 1785, 1775 1730, 1615, 1390, 695, 620, 605. V ПМР-спектр (60 МГц, СВС1з, 5 .в М.Д., J в Гц): 2,9 (синглет, 6Н, /СНз/2-И-)Зг52, (АВ, J 14, 2Н, -З-СН -цефем); 5,26 (дублет,J 5, 1Н, Н в 6); 6,8 (дублет, J 8, IH, -CH CH-NC); б;98 (синглет, 1Н, /С Н5 2СН-д-); 7,2-7,8 (массив, 11Н СИ- + -CH CH-NC); 7,8-8 массив,4Н,ароматические:фталимидо . П .р и м е р 11. 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-фталимидо-5-тиа-1-аза- .бицикло (4,2,0)-октена-2 обрабатывают1,2 г бис-диметиламино -трет-бутоксиметана в 13 см безводного N,N-димeтилфopмамида , поступа как в примере 2. Получают 1,6 г сырогопродукта, характеристики которого идентичны продукту , полученному в примере 10, в виде безе оранжевого цвета. Пример 12. Раствор 6,14 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-( D-oi-трет бутоксикарбониламинофенилацетамидо )-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4,2,0)-октена-2 в 90 см безводного М,М-димётилформамида при 80°С обрабатывают в атмосфере азота 3,49 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 30 см N ,И-диметила,цетамида. Поступа как в примере 2, получают 6,27 г безе коричневого цвета, предствл ющего собой главным образом 2-бензгидрилоксикарбонил-7- ( D-ci-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо )-3-(2-диметиламиновинил)-8-oкco-5-тиa-l-aзa-бициклo ( 4,2,0 )-октен-2 (форма Е). Rf 0,33(хроматографическа пластина из силикагел , элюент циклогексан :этилацетат 50: 50 по объему ). . ИК-спектр (CHBrj), характеристические полосы, см-: 3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610. Пример 13. Раствор 6,13 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-( D-oC-трет-бутоксикарбониламинофвнилацетами-j до)-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бициклЪ- (4,2,0}-октена-2 в 50 см безводного N,И-диметилформамида нагревают при в атмосфере сухого азота. Быстро добавл ют раствор 2,92 г бис-диметиламиноэтоксиметана в 5 см без1водного Н,И-диметилформа 1«ида . Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 38 мин, разбавл ют 200 см этилацетата.И 100 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют,промывают два раза по 100 см дистилированной воды, затем 150 см/ насыщенного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом .магни и фильтруют. Этилацетат выпаривают подвакуумом (20 мм рт.ст.) при 30°С. Получают б г 2-бензгидрилокси-карбонил-7- (D-ct-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо )г-3-( 2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е) характеристики : которого Идентичны продукту, полученному в примере 12. П р и м е.р 14. Следу методике примера 3, из 1,83 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 7-( D-otтpeт-бyтoкcикapбoнилaминbфeнилaцeтaмидo )-3-мeтилeн-8-oкco-5-тиa-l-aзa-бициклo ( 4,2,0) ,-октана получают 1,84 г 2-бензгидрилок икарбонил-3- (2-диметиламиновинил (- 7- ( П-сЬ-трет-бутоксикарбониламинофенйлацетамидо )-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде оранжевого цвета безе, характеристики которого иде тичны продукту, полученному в приме ре 12. . Пример 15. Раствор 17 г 3-мётил-2- (4-нитробензилоксикарбонил -8-oкco-7-фeнoкcиaцeтaмидo-5-тиa-l-aзa-бш иклo 4,2,0 )-октена-2 в100 см безводного N,N-диметилформамида нагревают при в атмосфер сухого азота, затем обрабатывают 10,8 см бис-диметиламино-трет-буто симетана в течение 1 мин при 80°С. Реакционную смесь затем..разбавл ют 400 см этилацетата и 250 см дисти лированной воды. Органическую фазу декантируют, про ывают два раза 250 см дистиллированной воды,;зате 250 .см водного наоыщенногб раствор хлористого натри , сушат- и фильтрую Полученный после выпаривани раство рител при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С остаток сно ва .раствор ют в 50 см. хлористого метилена и раствор :выливают по капл в 1600 см диизопропилового эфира. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают 4 раза 100 см диизопропи лового эфира и сушат при пониженном давлении .(10 мм рт.ст.) при 25 С. Получают ,6 г порошка цвета охры, ИК- и ЯМР-спектры которого указывают , что он Представл ет собой по существу 3-(2-диметИламиновинил)-2- (4-нитробензилоксикарбонил)-8-ок -7-фенЬксиацетамидо-5-тиа-1-аза-биийкло (4,2,0).-октен-2 (форма Е). Rf 0,3 (хроматографическа пластина из силикагел : элюент ииклогексан:этилацетат 40:60 по объему ПМР-спектр (350 МГц, ..CDCIv, Г М.Д., J в Гц): 2,97 (синглет, бН, -н/снз/г); з,23 (АВ, j. is, 2Н, ) ; 4,62 (синглет, 2Н, C6HJOCH2CO-);.5,15 (дублет, J 4,5 1Н, Н в 6); 5,31 (АВ, J 14, 2Н, -COjCHACgH NOj); 5,46 (двойной дублет , J 4,5 и 10, 1Н, Н в 7); 6,55 и 6,9 (2 дублета, J 14, -CH CH-NC 6,97 (дублет, 2Н, орто-С(,Н50-): 7,0 ( триплет, 1Й, napa-CgHjO-); .7,3 (триллет, 2Н, мета-С-НдО-); 7,6 и 8,2 (2 дублета, 2х2Н, .-); Пример 16. Раствор 5,8 г 3---метил-2- (4-нитробензилоксикарбонйл )-8-оксо-7-фекоксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 в 50 см безводного К,N-диметилформамида нагревают при 80°С в атмосфере сухого азота. Добавл ют раствор 2,8 диметоксидиметиламинометана в 20 см безводного N,и-диметилформамида и поддерживают температуру в течение 2ч; после добавлени 5 см триэтиламина перемешивают еще в те .чение 30 NWH при , затем реакционную смесь выливают в 300 см этилацетата . Органический раствор промывают 4 раза 300 см водного полунасыщенного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом магни в присутствии растительной сажи, затем фильтруют. Выпаривание растворител при пониженном давлении (20 ммрт.стЛ при дает 6,05 г смолистого продукта . Раствсф 5 г предыдущего продукта в 25 см хлористого метилена по капл м добавл ют к 800 см диизопропилового эфира. Осадившийс продукт отсасывают, промывают 2 раза 100 см диизопропилового эфира и сушат в эксикаторе при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 25°С. Получают 3,7 г продукта в виде порошка цвета охры; ИК- и ЯМР-спектры его показывают , что это смесь изомеров. Этот продукт хроматографируют на.400 г силикагел (гранулометри 0,040 ,063 мм; колонка диаметром 6 см и высотой 30 см, под давлением азота 40 кПа), чтобы получить очищенный образец 3-(2-диметиламиновиНил)-2- (4-нит.робензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиадетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло ( 4,2,0 )-октена-2 (.форма Е)„ Rf 0,26 (хроматографи на пластине из силикагел ; элюирующее средство циклогексангэтилацетат 50:50 по объему.). ИК-спектр (СНВгд), характеристические полосы, 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345, 1240.. ПМР-спектр (350 МГц, CDCIj/cT в м.д., J в Гц): 2,96 (синглет; -N/GH- /2 , 6Н); 3,23 (АВ, J 15, -3-СН2-цефем, 2Н); 4,62 (синглет, С Н50-СН2-СО-, 2Н); 5,15 (дублет, J 4, 5Н в 6, 1Н); 5,31 (АВ, J 14, n-NOjC H -CH-OCO-., 2Н); 5,46 (двойной дублет, J 4,5 и 10, Н в 7, 1Н); 6,55 и 6,9 (2 дублета, J 14, 2Н транс-этиленовые, 2Н); С6,97 /дублет, орто, 2Н/; 7,03 /триплет , пара, 1Н/; 7,30 /дзблет, мета, 2Н/ 7,5-7,7 мультиплет, ЗН, -CONH- и ароматические в метаположении N0); 8,2 (дублет, 2Н, ароматиче.ские в орто N02). Мсюс-спектр (основные пики): молекул рный пик М 538;т/е 348 и 347 (фрагментаци /5-лактама); т/е 493 (потери -Н/СНз/2Ъ т/е 403 (потери C(,HsO-CH2-CO-) - т/.е 359 (потери -N/CH,/2l. Прим е.-р vl7. Следу методике примера 15, но из 2,44 г 3-метил-2- (4-нитробензилоксикарбонил)-8-oкco-7-фeнoкcиaцeтaмидo-5 тиa-l-aэa-бициклo- (4,2,p)-oктeнa-2 и 2,31 г диметилами но ди неопе.нти ло ксимет а н а получают 1,05 г твердого вещества,

цвета охры, характеристики которого идентичны продукту, полученному в примере 15.

Пример 18, Раствор 9,2 г 3-метил-8-оксо-7-феноксиацетамидо-2-пивалоилоксимётоксикарбонил-5- , -тиа-1-аза-бИцикло(4,2,0)-октена-2 в 100 см сухого N,Н-диметилформамида помещают в атмосферу азота и нагревают при . Быстро добавл ют 6,2 см бис-диметиламино-трет-бутоксиметана и выдерживают реакционную смесь в течение 5 мин при 80°С перед разбавлениемее 400 см этилацетата и 100 см дистиллированной воды. Органическую фазу ,декан тируют и промывают последовательно3 раза 100 см- дистиллированной воды и 150 см водного насыщенного раствора хлористого натри , затем сушат над сульфатом магни и фильтруют. Выпаривание растворител при пониженном Давлении (20 мм рт.ст.) при дает 5,5 г безе коричневого .цвета. Этот продукт раствор ют в 75д см смеси цйклогексана. с этилацетатом 45:55 (по объему) и хроматографируют 4 л этого элюирующего средства на силикагеле (0,04-0,63 мм, высота сло силикагел 30 см, диамет колонки 5 см) под давлением азота 40 кПа.

Собирают фракции по 125 см . Фракции 15 и 16 концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Получают 0,45 г 3-(2-димётиламинови .нил) -8-оксо-7-феноксиацетамидо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бИцикло (4,2,0)-октена-2 , (форма Е ).

Rf О ,23Чхроматографическа лпластина из силикагел j элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:5 по объему).

ИК-спектр (CHBrg),характеристические полосы, см: 2820, 1760, 1740, 1696, 1610.

ПМР-спектр (350 МГц, CDCI, «f в М.Д., J в Гц): 1,21 (синглет, /СНз/зС-СО-, 9Н); 3,00 (синглет, /CHgAN-, 6Н); 3,22 И 3,30 (АВ, ; J. а4, -3-СН2-цефем, 2Н.); 4,55 (АВ, J 14, CgHs-O -CHo-CO-, 2Н); ;5,09 дублет, J 4, Н в 6, 1Н); 5,36 (двойной дублет, J 9, и 4, .Н в 7, 1Н); 5,71 и 6,00 (АВ, J 6, -COi -CHgOCO-, 2Н); 6,92(дублет, J 9, ароматические.орто,2Н); . 7,01.(триплет, J 9, ароматические пара, 1И); 7,29 (дубелт, J 9, ароматические мета, °2Н); 7,77 (дублет, У 9,СОНН-, 1Н);. И р И м е р. 19. Следу методике примера 7, но из 10 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-7- ( 4-нитробен« эилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-ааа-бицикло (4,2,0)октена-2 в 100 смо безводного к,Н-диметилформамида , обработанных 4,8 см- диметоксидиметиламинометана , получают 10 г сырого продукта, образованного в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-З- (2-диметиламиновинил) - 7-( 4-нитробензилрксикарбониламино )-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октеном-2 (форма Е).

Rf 0,27 (хроматографическа пластинка из- силикагел ; элюирующее средство циклогексан:этилацетата 50:50 по объему).

ИК-спектр (СНС1з), характеристические полосы, см-: 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 1850.

2-Бензгидрилоксикарбонил-З-метил-7- (4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октен-2- может быть получен следующим образом,

50 Т 7-ADCA ацилируют 50 г пара-нитробензилхлорамиата дл получени 62,2 г сырого 2-карбокси-3-метил-7- (4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 (кристаллы желтого цвета). 38,5 г этой кислоты этерифицируют согласно примеру 1. дл получени 36 2-бензгидролоксикарбонил-3-метил-7- (4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 .

Rf 0,72 (хроматографическа пластинка из силикагел , элюирующее средство циклогексан : этилацетат 50 :50 по объему).

Пример 20.К раствору 24 г 2-беНзигидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена в 100 сМ безводного N,М-диметилформамида добав л ют в атмосфере сухого азота.Юг бис-диметиламино-трет-бутоксиметана. Реакционную смесь перемешивают при в течение 23 Ч; затем выпивают в смесь 300 см этилацетата с 700 см водного насыщенного раствора хлористого натри . Водную фазу декандируют и экстрагируют 250 см- этилацетата, Органические фазы объедин ют, промывают 250 см 1н.водного раствора солной кислоты, 500 см дистиллированной воды и 300 см водного насыщенного раствора хлористого натри , затем высушивают над сульфатом магни в присутствии растительной сажи и фильруйт .

Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 -мм рт.ст.) при . Остаток раствор ют в 200 см хлористого метилена и фиксируют на 50 г двуокиси кремни . Полученный порошок внос т в колонну высотой 60 см, диаметром 5 см, содержащую 415 г силикагел в смеси циклорексана с этилацетатом (по объем). Элюируют 5 л смеси цйклогексана с этилацетатом 95:5 (по объему)J затем 5 л ймеси циклогексана с этилацетд;том 90:10 (по объему), затем 5 л смеси циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему), после этого 7,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), чтобы элюи ровать примеси, затем 8 л смеси цик логексана с этилацетатом 60:40 (по (Объему), которые объедин ют и конце трируют досуха. Получают 10,4 г 2.-бензгндрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3- ( 2-диметиламиновинил )-8-окс -5-тиа-1-аза-бицикло-( 4,2,0 )-октена -2 (форма Е) в виде, твердого вещест ва желтого цвети. Rf 0,24 (хроматографическа пластинка из силикагел элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50: по объему). ИК-спектр (CHCIj), характеристические полосы, 2800,-1760, 1740, 1660, 1605. ПМР-спектр (60 МГц, CDCl.cTB м. J в Гц), основные сигналы: 2,85 (синглет, 6H,/CHi/Jr-CH CH-) ; 5,1 (дублет,J 4 Гц;Т.Н, Н в б); 5,65 (двойной дублет, J 9, и 4 Гц, 1Н Н в 7); 6,8 (синглет, 1Н, -CH/CgH / 7,05-8,2 (массив, ароматический и -CONH-). V УФ-спектр (С2Н50Н, с 1,9 Ю 1 1 см) :Л д ;:392 нм, 16000. Пример 21. Следу методике примера 1, но замен метилсульфат №,И,л ,Ы -тетраметилформамидини на 1 г метилсульфата N,К-диметилморфолинометилениммог1и , получают из 0,96 г 2-бензгидрйл6ксикарбонил-7- трет -бу ток сикЗар бонил амиио- 3-мети л-8-оксо-5-тиа-1-аз -бицикло (4,2,0)октена-2 1,1 г безе оранжевого цвета. Этот сирой продукт содержит в основном 2-бензгидрилоксикар6онил -7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-морфолиновинил -8-оксо-5-тиа-1-аза -бицикло(4,2,0)-октен-2 .(форма Е). Rf 0,43 (хроматографическа пластинка из силикагел элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:50 по объему). Пример 22. Раствор 8,06 Г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2 )2-трифенилмётил-амино-4-тиазолил- (ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиат1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер) в 160 см безводг ноггр К, N-диметилформамида нагревают до .Добавл ют 2,26 г бис-диметил аг но- рет-бутоксйметана и выдерживают 5 мин при . Реакционную смесь разбавл ют 645 см о}шажденного этилацетата и промывают 4 раза 250 см- дистиллированной воды,затем 100 см водного насыщенного раствора хлористого натри . Органический раствор сушат над сульфатом магни и фильтруют. Выпаривание досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при дает 8,1 г безе коричне вого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которого показывают, что он состоит в-основном из изомера Е, син, 2-бенз- гидрил,оксикарбонил-7-( 2-метоксиими- но-2)2-тритиламино-4-тиазолил-(ацетамидо )-3- (2-диметиламинобинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 . Rf 0,18 (хроматографическа пластинка из силикагел ; элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50: :50 по объему). , ИК-спектр (раствор в CHBrg), характеристические полосы: 1765 см карбонил jb-лактама; 1610 двойна св зь енамина. ЯМР-спектр (350 МГц,- CDCIj, /- В м.д., J в Гц): 2,87 (синглет, 6Н, /CHjVfj-N-); 2,98 И 3,15.(АВ, J 14, 2Н, -8-СН2-цефем); 4,08 (синглет, ЗН, NO-CH ); 5,12 (дублет, J 4, 1Н, Нвб); 5,51 (двойной дублет, J 4 и 8, 1Н, Н в 7); 6.,42 и (АВ, J 14, 2Н, -Н транс-винильный ); 6,38 (синглет, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,94 (синглет, 1Н, -COOCH/CiHj/ah 7,01 (синглет, широкий, 1Н, CNH-);7,107 ,50 (15Н, ароматические)5 7,63 (дублет, J 8, 1Н, -CONH-). 2-Бензгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7- ( 2-метоксиимино-2 )2-тритиламино-4-тиазолил- (аце амидо)-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,О)-октен-2, изомер, син, может быть получен следующим образом. К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бициклр (4,2,0)-октена-2, в 31,5 см хлористого метилена добавл ют сразу раствор 7,2 г ангидрида 2-(2-тритилимино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (форма син) в 22,5 см- хлористого метилена. Тем,пература повышаетс с 8 до 14°G. Перемешивают в течение часа 15 мин, температура повышаетс до 20°С, затем промывают 10 см2 0,5 н, сол ной кислоты, 10 см дистиллированной воды, затем 20 см насыщенного растворабикарбоната натри . Образовавшийс нерастворимый осадок отфильтровывают, органическую фазу еще раз промывают дважды 20 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40С. Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 33 см), содержащей 125 г силикагел , элюиру смес ми этилацетата с циклогексаном 20:80, затем 40:60 (по объему), соответственно 1, 2 и 1 л, собира фракции элюата по 50 см-. Фракции ;31-44 выпаривают и получают 2,8 г 12-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-мeтoк

иймино-2-)2-тритидамино-4-тиазолил ацетамидо )-3-метил-8-оксо-5-тиа-1аза-бицикло (4,2,0)-октена-2(изомера син ) в виде твердого в.ещества. бледно-желтого цвета.

Прим е р 2 3. К раствору 2,5 г 2-бензги,ррилоксйкарбонил-3-метил-8-оксо-7- 2- (2-тритиламино-4-тиазолил )-2-винилoкcиминoaцeтaмидo}-5-тиa-l-aзa-бициклoC4 ,2,0 )- октена-2 син-изомера, в 40 см диметилформамида при 80°С в атмосфере азота добавл ют 0,7 см трет-бутокси-бис-димётиламинометана , перемешивают в течение 10 мин при 80°С и смесь вьшивают в 250 см этилацетата и 15 250 СМ лед ной водда. Декантируют, промывают 3 раза 150 и , 150 , насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют досуха 20 Под давлением 20 мм рт.ст. ( кПа1; при 30°С. Получают 2,5 г безе коричневого цвета, состо щего главыым образом из 2-бёнзгидрилоксика;рбо 1ил-3- ( 2-диметиламиновинил)-8-оксо-,25 ( 2-тритиламино-4-тиазолил )-2 -винилоксиминоацет.амидо -Б-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2, (син-изомер , форма Е),

ИК-спектры (КВг), характеристи- -.„ ческие полосы, CM-I: 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700.

ПМР-спектр (350 МГц, CDCLj, сГв м.д., J в Гц): 2,90 (синглет, бН, -N/CH /.jJ; 4/25 (двойной дублет,

J 2 и б, 1Н, -х );J4,73 (двои . fг,.

ной дублет, и 14, 1Н, ); 140

5,18 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,бО (двойной дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,53 и 6,75 (2 дублета, J 16, 2Н, ); 6,88 (синглет, 1Н, -сосен-);,7,10 (двойной дублет, J 45 6 и 14, 1Н, ИОСН).

2-Бензгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7-С2- (2-тритиламинр-4-тиазолил )-2-винилоксимино-ацетамидо.1- , -Q -5-а2иа-1-аза-бицикло( 4,2,0 )-октен-2, син-изомер, получают конденсацией 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винйЛоксиминоуксусной кислоты, син-изомера , (4,6 г) с бенэгидрильным сложным эфиром 7-ADCA (3,8г) в присутствии Н,1}-дициклогексилкарбодиимида (2,3 г) и 0,05 г 4-лиметиламинопиридина в 40 СМ хлористого метилена при 520°С в течение 4 ч. После хроматографировани на силикагеле (200 г) с 60 помощью хлористого метилена получают 5 г целевого продукта в виде безе желтого цвета,

ИК-спектр (КВг), характеристичес- кие псьпосы, см-: 3400, 1785, 1725,. 65

1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.

ПМР-спектр (350 МГц, .tf в м.д., J в Гц): 2,12 (синглет, ЗН, -CHj); 3,22 и 3,49 (2 дублета, J 18, 2Н, -СН2-); 4,25 (двойной дуб--Н . лет, J. 2 и 6, 1Н, J;. ,

4,76 (двойной дублет, J 2 и 14, 1 )i5,08 (дублет, J 4/ 1Н,

Н в б); 5,92 (двойной дублет, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (сиНглет, 1Н, Н тиазола).; 6,93 (синглет, 1Н, -СООСН); 7,0 (синглет, 1Н,

-WH-C/Cj Hj/s)Пример 24. К раствору 21,8 г смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5 , -тиа-1-аза-бицикло( 4,2,0 )октена-2 (40%) с его изомером - октеном-3 (60%) в 120 см безводного м ,Ы-диметилф .ормамйда, нагретой до , в атмосфере азота добавл ют 10,8 см трет-бутокси-бис-диметиламинометана После выдерживани в течение 5 мин при реакционную смесь выливают в 500 см этилацетата. Добавл ют 250 СМ дистиллированной воды, перемешивают , ;декантируют органическую фазу, которую промывают 3 раза 250 см дистиллированной воды,затем высущивак1Т над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) при . Исследование с помощью тонкослойной ХРОматографии остатка показывает наличие исходного неизмененного продукт Его снова раствор ют в 100 см безводного и,к-диметилформамида, дово .д т до 80°С в атмосфере азота и выдерживают 5 мин при этой температуре после добавлени 6 см трет-.бутокси-бис-3-диметиламинометана .. Реакционную смесь затем разбавл ют 500 см этилацетата и обрабатывают описанным образом с получением 24 г безе оранжевого цвета, образованного в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-диметиламиновинил)-8-о .ксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октеноном-2 (форма Е).

ИК-спектр .(СНВг-э) характеристические полосы, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.

ПМР-спектр (CDCI-j, 350 МГц, d в М.Д., J в Гц ): 2,84 (синглет, 6Н, -N/CH /a); 2,95 и 3,12Т2 дублета, j - 16V 2Н, -зСНэ-); 3,36 (дублет, J 10, 1Н, -NH-T; 3,98 (дубЛет, J .4,-1Н, Н в 6); 4,41 (двойной .дублет, J 4 и 10,1Н, Н в 7); 6,4 и 6,72 (2 дублета, j 14, ) 6,82 (синглет, 1Н, сн )г 7,2-7,6 (массив, 25Н, ароматические

Смесь 2-бензгидрилоксикарбОнил-3 ,-мётил-8-оксо-7-тритиламино-5-ти а-1-аза-бицикло{4 ,2,0 -октена-2(10%; и ого изомера - октена-3 |60%) може быть получена следующим образом. В течение 15 мин раствор 12,3 г дифёнилдиазометана в 200 см ацетонитрила добавл ют к суспензии 28,8 предыдущей смеси в 500 см ацетонит рила, затем реакционную смесь перем шивают 2 ч при . Растворитель к паривают при пониженном давлении (40 мм-рт. ст,) при 30°С и масп нистый остаток снова раствор ют в 500 см зтилацетата. Раствор промывают последовательно 1 и,сол ной кислотой (вплоть до обесцвечивани ) затем 3 раза 100 см насьпценного ра створа бикарбоната натри , 100 см воды и 100 см насыщенного раствора хлористого натри , затем высушивают и концентрируют досуха с получением 35,4 г смеси 2-бензгидрилоксикарбЬнил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло ( 4,2,0)-октена-2 (40%) и его изомера - октена- 3 (60% в виде кремового цвета безе. ИК-спектр (CHBr), характеристические полосы, 3340, 1765,173 k 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700. ПМР-спектр (CDCIji 350 МГц, dTT в м.д.., J в Гц): 1,73 (синглет, октен-3); 2,0.4 (синглет, -СН окте- на-2); 3,05 и 3,30 (2 дублета АВ, J 18,-SCH27. октена-2); 4,20 (2 дублета , J 4, Н в 6 октена-2 и октена-3 ); 4,60 (2 двойных дублета, J 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); 4,80 (синглет, .Н в 2 октена-3); 5,75 (синглет, уширенный, Н в 4 октена-2 ); 6,78 (синглет, сктена-3);6,89 (синглет,-CO CH/CgHe :октена-2);- 7,2-7,50 (ароматические) Смесь 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 (4Q%) и его изомера - октена-3 (60%)может быть получена следующим образом. К суспензии 42,8 г 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза .-бицикло(4,2,0)-октена-2 в 250 см безводного N.N отметилформамида до .бавл ют 55,6 см триэтиламина, затем после охлаждени до -20°С добавл ют в течение 2 ч раствор 55,8 г хлортри фенилметана в 250 см хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при , затем выливают в 400 см 1 и. сол ной кислоты.После фильтрации отдел ют органическую фазу, которую концентрируют,наполовину под уменьшенным давлением (40 мм рт.ст. при и обрабатывают 400 см этил ацетата. Водную фазу экстрагируют 400 см этилацетата и объединениае органические фазы промывают два раза 250 см 1 и. сол ной кислоты, затем экстрагируют 4 раза 500 см полуна .сыщенного раствор а бикарбоната нат|ри . Эти объединенные.водные фазы промывают 300 .тилацетата,затем подкисл ют до рН 3 12 и. сол ной КИС- лотой и экстрагируют 2 раза 500 см этилацетата. Объединенные органические растворы после промывки 250 см насыщенного раствора хлористого натри сушат над сульфатом натри и концентрируют досуха при пониженном давлении (40 NM рт.ст.) при . Остаток обрабатывают (делают густым ) с помощью 250 см диизопропилового эфира. вещества отсасывают, промывают 100 см Гдиизойропилрвого фира и высушивают. Получают 22,2 г смеси 2-карбокси-З-метил-8-окср-7-тритиламино-5-тиа-1-аэа-бицикло (4,2,0)гОКтена-2 (40%) с его изомером - октеном-3 (60%) .в виде твердого вещества кремового цвета. ИК-спектр (СНВгз) характерисггические полосы, 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710. ПМК-спектр (CDCIj, 350 МГц fi в м.д,, J в Гц): синглет, -СН ,октен-3 1,2,16 (синглет, -CHj, октен-2); 3,10 3,40 (2 дублета, J 10, -SCH -октен-2 ); 4,2 (2 дублета,J .4,Н в 6 ОКтена-2 и октена-3); 4,6 (2 двойных ду.блета, J 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); 4,73 (синглет, Н в 2 октена-3); 5,77 (синглет уширенный , Н в 4 октена-3 j 7,2-7,5 ароматические ) , Пример 25. 4,6 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-фенш1ацетамидо- .5-тйа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 раствор ют в 44 см диметилформамида при . Раствор 2,68 г этокси-бис-(димeтилaминo)-мeтaнa в.2,67 см диметилформа|мида добавл ют в течение 30 мин. Затбм аствор выливают в смесь 100 см во№tr 100 см льда и 300 см этилаце тата . Органическую фазу декантируют, промлвают два раза 200 см , 100 см насьиценного раствора хлористого натри , внсушивают над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении (40°С, 20 мм рт.ст. ,.2,7 кПа) Таким образом получают 5,0 г 2-б ензгидрилоксикарбонил-3- (2-диметилаю1новинш1 )-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бйцикл6 (4,2,0)-октена-2 (изомер Е) в виде масла коричневого цвета. ИК-спектр (снвг), характеристические Полосы, см1: 3320, 1680, 1755, 1620 и 1540. ПМР-спектр (350 МГц, CDCIj, «Г в М.Д., J в Гц): 2,72 (синглет, 6Н, N/CHa/j); 2,30 и 3,15 (2 дублета, J 18, 2Н, -SCH2-); 3,65 (синглет, 2Н, -CH;i-CO-): 4,93 (дублет, J 4, 1Н, Hj ); 5,34 (двойной дублет, J 4,1 8, 1Н, Н,); 6,01 (дублет, J 12, j IH, -CH CH-N ::; ) ; 6,11 (дублет, J 12, IH, С h 6,66 (синглет, IH, -CH С/бензгидрил/) ; 7,2-7,5 (мультиплет, 15H, ароматические) 7,56 (дублет, J 8, IH, NH). П p и ,M e p 26-. К раствору 21 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена-2 в 400 см диметилформамида, доведенному до 80 С, добавл ют 7,8 г бис-диметиламинобутоксиметана в течение 30 с. Раствор становитс зеленоватокоричневым . По истечении 5 мин при 80°С раствор выливают в смесь 500 см воды, 500 г льда и 1500 см этилацетата , Органическую фазу промывают два раза 1000 см BOfsja, затем 500 см насыщенного раствора хло ристого натри , сушат над/сульфатом магни и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. . кПа). Остаток раствор ют в 75, см- зТилацетата , раствор выпивают в 250 см ди , этилового эфира, фильтруют; фильтрат кднцентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2, 7 кПа), остаток раствор ют в 50 см этиладетата и раствор выпивают в 250 изопропилового эфира. Образовавшийс осадок отфильтровывают, затем высушивают. Таким образом, получают 11 г 2-бензгйдрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил )-8-оксо-7-фенокси ацетамидо-5-тиаг1-аза-бицикло(4,2,0 -октена-2 (изомер Е) в виде твердого вещества желтого цвета. ИК-спектр (КВг), харэ ктеристйческйе полосы,CMV3320, 1765 , 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760,; 705, ПМР-спектр (350 МГц, CDCIg, f в м,д., J в Гц): 2,90 (синглет,Нб., N-(CH3)2; 2,93 и 3,18(2 дублета, J 14, 2Н, -S-CH2-); 4,62. (синглет уширенный, 2Н, -ОСН -С-О-)) 5,11 (дуб лет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,43 . (двойно дублет, J 4, и 8, 1Н,н); 6,42 (дублет, J 14, 1H.,-CH CH--NC ); 6,5 ( дублет, J 14, IH, -CH CH-NC); 6,85 (синглет, IH, -СООСН С); 7,92 (дублет,J 8, IH, -СОИЦ-). Пример 27. Добавл ют О,88 см бис-диметиламино-трет-буток симетана в раствор при 80 С из 2,34 З-метил-2-(4-нитробензилоксикарбонил )-7-фенилацетамидо-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло(4,2,0)-2-октеНа в 20 см N,к-диметилформамида и перемешивают реакционную смесь в течение.1 мин при 80 С, затем разбавл ют ее 100 см этилацетата и 100 см дистиллированной воды. Органическа фаза промываетс 100 см дистиллированной воды. Соединенные водные фазы раз-/. бавл ют равным объемом насыщенного , раствора хлористого натри и экстрагируюа при помощи 50 см- этилацетата Органические фазы соедин ют и промывают 2 раза при помощи 100 см полунаскиденного раствора хлористого натри -и 100 см дистиллированной воды, затем сушат на сульфате магни . После концентрации досуха при пониженном давлении (30 мtл рт.ст.) при 30°С полученный остаток очищаетс хроматографией на колонне (высота 28 см, диаметр 2,2 см) с силикагелем (0,040 ,06 мм) путем элюировани при давлении 0,5 бар смесью цйклогексана . и этилацетата (45-55 объемов) и путем отбора фракций 25 см . Фракции 15-28 соедин ют и концентрируют при пони генном давлений (30 мм рт.ст) при . Получают О,,21 г оранжевого твердого вещества, образованного в оЬновном 3-(2-диметиламиновинил)-2- (4-нитробензилоксикарбонил)-7-фfiнилaцeтaмидo-8-oкco-5-тиa-l-aзa-бициклo (4, 2,0 )-2-октеном Тизомер Ё). ИК-cijeKTp ( СНВг j), характеристические полосы, см-ч: 3400, 3320, 2800, 1760., 1680, 1610, 1495, 1450, 1345, 1230, 855, 7.30. . Спектр дерного магнитного резонанса протона ( МГц, CDCIj, d в П.П.М., I в Гц.): 2,97 (S, 6Н,. -Н(СНз)2) ЗгО И 3,23 (2d- I 15,Г: 2н, -SCHо-); 3,70: (S, 2н, ; 5,08 d-, I 3,5, 1Н, Н в 6); 57l5 И а,42 (2d, I - 14, 2Н, .-СОоСН -); 5,45 (dd, 1 3,5-и 8,5, 1Н, Н .7) ; 6,40 (d, I 8,5, 1Н, -CONH-); 6,50 : и 6,84 (2d, I 14,-CH CH-NC ); .7,287 ,40 (mt, 5Н, C HfCO-); 7,56 (d,,I 8, 2Н, ароматические в мета NOj); 8,20 (d, I 8, 2Н ароматические в орто NOj). Пример 28. В раствор из9 ,78 г 2-бензгиДрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-2-октена , содержащего 17% изомера 3-октена, в 85 см сухого N,N-диметилфорамида при80°С добавл ют капл ми в течение 30 мин раствор из 6,42 г трипиперидинметана в 50 см сухого N,N-диметилформамида, затем перемешивают peaкциoнgyю смесь в течение 45 мин при 80 С и разбавл ют ее 300 см этилацетата. Органический раствор промывают 6 раз 100 см дистиллированной воды и 6 раз 100 см полунасыщенного раствора хлористого натри . Соединенные водные фазы экстрагируют 2 раза 200 см этилацетата, затем промывают дистиллированной водой до Нейтральности. Органические фазы соедин ют, промывают 100 дистиллированной воды и сушат на сульфате натри . Получают 450 г раствора 2-бензгидрилоксикарбонил-7-Трет-бутоксикарбониламино-8-оксо- j -3-(2-пиперидиновинил)-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-2-октена (изомер Б); Выпаривание досуха 10 г этого раствора поэвол ет получить 0,27 г оранже вого вещества, хроматографический анализ которого показывает,что это в основном 2-бензгидрил6ксикарбонил-7-трет 6утоксикарвониламино-8-оксо-3-{2-пиперидинвийил )-5-тиа-1-аза-Оицикло (4,2,0)2-октена (изомер Б) со сле укхоими характеристиками. , Hk-cneKTp (квг), характеристические полосы, cuf: 1770, 1720, 1690 1600, 1530. Спектр дерного Магиитного резо . нанса протона (350 НГи, CDCI, rf в in.n.M. I в ГЦ):1,42 (,(СН.)-С-) 1,,50 fmt, 6Н, СНд в 3 И 4 йИпёрйдиновом цикле); 3,1з (mt, 4Н, -GHjj-S-CHч пиперидин); 3,06 и 3,25 (2d, I 18, 2Н, -ЗСНд-); 5,01 (d, I 9, 1Н, Н в 6); 5,23 (ad, I 4 и 9, 1Н, Н в 7); 5,44 (d, I 9, «, -NH--); 6,62 и 6,68 (2d,I 14, ан, О ; 6,79 (S ДН,-С02СН ) ; 7,2-7; 5 (mt, Юн ароматические). ; -,. - При м е р 29, Работа по принципу , описйнному в примерз 28, но , замен трипиперидинметан 4,5 г три .Морфолинметана, получают, исход из 5;33 г 2-бензгидрилОксикарбонил-7 Трет-бутоксикарбот1иламино-3-метил -8-оксо-5-Тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октвиа , 6,2 г коричневого вещестГэа хроматоп афически 4 анализ которого показыва;ет присутствие 2-бензгидрилоксикарбЬнил-7-трех-ау оксикарбониламино-3- (2-мор4 олинвинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло 4,2,0-2-октена ( изомер В). Rf 0,2 (хрс уитографическа плас тина с силикагелем; элюеит - циклогексан:этилацетаТ 70:30 по объему)т П р и м е р 30. Добавл ют 0,55 см бис-диметиламино-трех,-буток симетана в раствор из 1г 7-трех-бутоксикарбониламино-2- (4-метоксибензил оксик арбонил) - 3-метил-З-окс)-51-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-2-октена в 12 см сухого N,N-диметилформамида , предварительно нагретого до и поддерживают при этой тёмперату ре в течение 8 мин, затем разбавл ют реакционную смесь 100 см этилацетата . Промывают 2 раза 100 см Дистиллированной воды и 100 см полунаолг ценного раствора хлористого натри и сушат на сульфате магни . Остаток, полученный после выпаривани растворител при ;1ониженном давлении (30 мм рт.ст.) при , подвергаетс хроматографии на колонне (высота 30 см, диаметр 1.4 см) с силикагелем (0,04-0,06JMM) путем элюировани при давлении 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (65-35 объемов ) и отбором-фракций 25 см . Фракции 16-20 соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3t) мм рт.ст.) при , Получают 0,12 г 7-трет.-бутбксикарбониламинО-: -3-(2-диметиламиновинил)-2-(4-меток- сибензилоксикарбонил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-2-октеНа (изомер Е) в виде оранжевого, твердого вещества. , Спектр дерного магнитного резонанса протона I (350 МГц, CD6I ,, f в П.П.М., I в Гц): 1,47 (S, 9Й, :(СНз)зС-); 2,91 (&, 6Н, -N(CH,i)); 3,14 и 3,33 (2d, 1 15, 2Н, 3,81 (S, ЗН, ); 5,05 (а, I 4, 1Н, Нь); 5,15 (АВ, I 12, 2Н, , -СОлСНА-) 5,27 (dd, I 4 и 9, 1Н, Hjj); 5,44 (d, I . 9, IH, -COIfH-); 6,48 и 6,80 (2d, I - 14, 2H, -CH-CH-HC);6,87 и 7,32 (2a, I 7, 2 X 2H, ароматические). 7-трет.-Бутоксикарбониламино-2- 4-метоксибензилоксикарбонил -е-Зг-метил-Я-окса- 5-тиа- 1-аз а- бицикло (4,2,0)-2-октен можно получить этерификацией 7-трех-бутоксикарбониламино-2-карбоксй-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бициклоГ ,2,0)-2-октена бромистым пара-метоксибензилом.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
3-АМИНОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы I ·

R1K_?N · S где пунктирная линия - двойная связь в положении 2,3- или 3,4-цефалоспори— нового ядра;

. r. и Ro вместе с атомом азота*образуют фталимидный радикал или R^- водород и r₂ - тритил или радикал общей формулы R₆-C0-,rfle Rg- трёт-бутокси-y
4-нитробензилоксигруппа или фенил, . или Rj- радикал общей формулы

R_ - СИ - СО - ' ⁷ I .·· ^R8 где R-.- фенил или фенокси группа и

Rg— водород или трет-бутоксикарбониламиногруппа, или R₂- радикал общей формулы (с₆и₅)₃с-нк 'в виде син-изомера,.

' к * где R_g - метил или винил;

r^h R^ - оба метил или вместе с атомом азота образуют морфолиновый или пиперидиновый радикал;

R-. - метил, пивалоилоксиметил,

4-метоксибензил_< 4-нитробензил или бензгидрил, от лич а ю щ и й с я тем, что, соединение общей формулы ц или щ (И)

Он) где пунктирная линияй .R. и R име,ют указанные значения, ^{2 5} .

!подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV:

R_w- CH-N< .

V ^R<

< де одна из групп R^h R^^- диметил·.!аминогруппа, а другая - этокси- или трет-бутоксигруппа или R_1oh R^Kax. Дый означает метокси-, неопентилокг. си-, пиперидино- или морфолиногруппу ; ' Bj и R^ имеют указанные значения, в среде диметилформамида в интерва,|ле температур от 20°С до температуры кипения реакционной смеси.