SU1114339A3 - Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  З-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I lXК И П CONHCHCR-S-Ri , OR 2 COOR3 в виде син-изомеров, где R - низший алкил, фенил, L-2-амино-2-карбоксиэтил , 1,3,4-тиадиазолил5 , свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет -бутоксикарбониламино- или аминогруппой, 1-метил-3-карбометокси-1 ,2,4-триазолил-5, 1 - (-2,2-диметоксиэтил) - 2-карбметокси-: 1,3,4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2, 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5 , замещенный в положении 1 метилом , оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридш1, 2-пи- ; РИДШ1-1-оксид, 2-пиримидинил, 6-метил-, З-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-Зпиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6тетрагидро-1 ,2,4-триазин-З-ил, монозамещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положени х 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3-диоксипропилом , 2-ФОРМИЛ-2-ОКСИЭТИЛОМ, 3,3диэтокси-2-оксипропилом , диметокси- . этилом или диэтоксиэтилом, или груп-. пой общей формулы R, где R - Ъкси-, метокси-, метилтир-, ацетамидо-, карбамоилокси-, амино-, трет-бутоксикарбониламино-, глициламино- , трет -бутоксикарбонилглициламино- , метилсульфониламино-, метилО ) уреидо-, карбметоксиамино-, формилОКСИ- , ацетилокси- или аминоацетилокси-радикал , или группой общей формулы -СН 2. 5 где Ry- ацетил, карбамоил, N,N -диметилкарбамоил , карбэтоксиради4 кал, .2,2-диметилдиоксоланил-Д„ 2-тиазолидинил, формиЛ, окси- оэ со иминометил или метоксииминрметил; СО Rj водород, метил, винил или цианометил; водород или сложноэфирна  группа, така  как бензгидрил, . или их солей, отличающийс  тем, что соединение формулы II i «-и t I %Rо --Г - зс cooRi

Description

виде син-изомера,

де метансульфонилокси-, трифторметапсульфонилокси- , толилсульфонилокси- или ацетоксирадикал;

R - метил, винил, цианометил или защитна  группа, така  как, тритил; R - сложноэфирна  группа, така 

2

как беизгидрил;

защитна  группа, така  как тритил; п О или 1,

одвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R,- SH

где R имеет указанные значени , или с его солью с щелочным или елочноземельным металлом при уеловии что в случае наличи  аминогрупп они наход тс  в защищенном виде, при нагревании в среде инертного органического ., растворител  при необходимости в присутствии основани , полученный продукт в случае, если п г:. 1, перевод т в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном,продукте удал ют группу, защищающую аминогруппу,и при необходимости удал ют группу, защищающую окси- и/или карбоксигруппу, и выдел ют целевой продукт в виде свобод-, ной кислоты или соли.

2, Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве основани  используют пиридин или третичный амин,

Приоритетпр признакам .

23.05.79 при R - низший алкил, фенил, 153,4-тиадиазолил 5, свободный или замещенный в положении 2 метилом , диметиламинометилом или аминогруппой , тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом или диметиламиноэтилом.

09.11.79 при R; - oi -2-амино-2карбоксиэтил , 1,3,А-тиадиазолил-5,

замещенный ацетиламинометилом, тетразолил-5 , замещенный в положении 1 адетиламиноэтилом, 2-пиридил, 2-пиридил-1-оксид , б-метил-З-пиридазинил-1-оксид , 6-ацетамидо-З-пиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1 ,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 низшим алкилом, аллилом , 2-оксиэтилом, 2-метоксизтш1ом или 2-ацетамидЬэтилом.

17.01.80 при Р.(,-1-гметил-3-карбметокси-1 ,2,4-триазолил-5- или 5,6диоксо-1 ,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил , замещенный в положении 4 бензилом, 2-метилтиоэтилом, формилметилом , карбамоилметилом, карбамоилоксиэтилом , формилоксиэтилом, ацетилоксизтилом , аминоацетилоксиэтилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом.

21.05.80 при R - -бутоксикарбониламино-1 ,3,4-тиадиазолил-5, 1-(2,2-диметоксизтил)-2-карбметокси1 ,3,4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетраЗОЛШ1-5 , замещенный в положении 1 формилом или диметоксиэтилом, 2-пиримидинил , 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1 ,2,4-триазин-З-ил, монозамещенный в положении 1 или 2 или дизамещенный в положени х 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 2,3-диоксипропилом , 2-формил-2-оксиэтилом, 3,3-диэтокси-2-оксипропилом или группой общей формулы

- СН,- R,

где глициламино-, rpet- -бутоксикарбонилглициламино- , метилсульфониламинс1метилуреидо- , амино-, -бутоксикарбониламино- , трег. -бутоксикарбонилглициламино- или карбметоксиамино-радикал , или группой общей формулы

- R,

где Rg- ацетил, N, ,N -диметиЛкарбамоил , карбэтокси-радикал, 2-2-диметилдиоксоланил-4 , 2-тиазолидинил, оксиаминометил или метоксииминометил.

Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотоков цефалоспоринового р да, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей, которые могут найти применение в качестве

С-С-13Н

II

У 0 О-С С алкил СООН

где R - 2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5 или 1-метилтетразолил-5, или их щелочных солей взаимодействием соответст- 5 вующего 3-ацетоксиметилцефалоспорина с гетероциклическим тиолом lj. и- С-СОЪ1Н 11 0 OR2 в виде син-изомеров, где R - низший алкил, фенил, L-2-ами но-2-карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил5 , свободньй или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет.-бутоксикарбониламино- или аминогруппой, -Т-метил-З-карбметокси-1 ,2,4-триазолил-5, 1-(2,2-диметоксиэтил)-2-карбометокси1 ,3,4-триазолил-5, 4-метил-оксазолил5-фенил-1 ,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5 , замещенный в положении 1 метилом , оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридш1, 2-ПИРИДИЛ-1-оксид, 2-пиримидинил, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-3-пиридазинил или 5,6-диоксо1 ,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-Зил , монозвмещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положени х .1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3ДИОКСИПРОПИЛОМ , 2-ФОРМИЛ-2-ОКСИЭТИлом , 3,3-диэтокси-2-оксипропилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом, или группой общей формулы ПсRg-NH

противобактериальных ncqiecTB в медицине .

Известен способ получени  биологически активных 3-тиометилцефалоспоринов формулы

,CH2-$-R,.

Цель изобретени  - получение новых соединений, расшир ющих арсенал антибиотиков цефалоспоринового р да.

Цель достигаетс  способом получени  3-тиовинилцефалоспоринов формулы I с X CH CH-S-RI ООКз -СН -СН,, -К, Ri - ОКСИ-, метокси-, метилтио-, амидо-, карбамоилокси-, амино-, бутоксикарбониламино-,глицило- , ,т-рет -бутоксикарбонилглицило- , метилсульфониламино-, метилдо- , карбметоксиамипо-, формил- , ацетилокси- или аминоацетилрадикал , группой общей формулы -СН2 RC . ацетил, карбамоил, N,, N -диметилкарбамоил , карбэтоксирадикал , 2,2-диметилдиоксоланил4 , 2-тиазолидинил, фopмиJ, оксийминометил или метоксииминометил; водород, метил, винил или цианометил; J- водород или сложноэфирна  группа, така  как бензгидрил , или их солей, который что соедизаключаетс .в том, нение формулы II 1Т.СН СН-Взс, СООВз в виде син-изомсра, где метансулБфонилокси-, трифтор метансульфонилокси-, толилсульфонилокси- или ацетоксирадикал; . метил, винил, циаиометил или защитна  группа, така  как тритил; R,. сложноэфирна  группа, така  . как бензгидрил; R защитна  группа, така  как третил: р О или 1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III R SH где R, имеет указанные значени , или с его солью с щелочным или щелоч ноземельным металлом при условии, что в случае наличи  аминогрупр они наход тс  в защищенном виде, при нагревании в среде инертного органичес кого растворител  при необходимости в присутствии основани , полученный, продукт в случае, если п 1, перевод т в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удал ют грЙ1пу защищающую аминогруппу, и при необхо димости удал ют группу, защищающую окси- и/или карбоксигруппу, и выдел  ют целевой продукт в виде свободной кислоты или соли. В качестве основани  обычно испол зуют пиридин или третичный ,амин, I Удаление защитных групп, блокирующих амин, в случае, когда этими защитными группами  вл ютс  трет -буто ксикарбонил, тритил, п-метоксибензил оксикарбонил или формил, осуществл ют путем обработки в кислотной среде Желательно использовать трифторуксус ную кислоту при протекании процесса в интервале 0-20С или безводную либ водную муравьиную кислоту, а также п-толуолсульфокислоту или метансульфокислоту , в ацетоне или адетонитриле при температуре от 20 С до температуры кипени  с обратным холодильником реакционной смеси. В этих услови х соединение общей формулы I может быть получено в форме трифторацетата , сольвата с муравьиной кисло той, метансульфоната, или п-толуолсульфоната , аминова  функциональна  труппа которых может быть высвобожде на из солей, не вли   на остальную часть молекулы. Данный процесс осуществл ют главным образом путем контактировани  с ионообменной смолой или путем химического воздействи  органического основани . Другие группы могут быть удалены следующим образом: в случае 2,2,2трихлорэтоксикарбонила или п-нитробензилоксикарбонила путем восстановлени  главным образом посредством обработки цинком в уксусной кислоте; в случае бензила, дибензила или бензилоксикарбонила посредством каталитической гидрогениза ции; в случае трифторацетила путем обработки в щелочной среде. Удаление защитных групп, блокирующих карбоксильную группу осуществл ют д. случае трет ,-бутила, п-метоксибенэила или бензгидрила путем обработки в кислотной среде в указанных услови х дл  удалени  тритила, блокирующего аминогруппу, в случае бензгидрильной группы процесс можно осуществл ть в присутствии анизола; в случае группы метоксиметила путем обработки в разбавленной кислотной среде; в случае группы п-нитробензила путем восстановлени  главным образом посредством обработки цинком в уксусной кислоте или гидрогенолиза. Удаление защитных групп, блокирующих оксигруппу, осуществл ют в случае тритила или тетрагидропиранила, 2,2-диметил-4-диоксиланилметила или 2,2-диметил-5-диоксанила путем гидролиза в кислой среде (ацидолиза), например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, водной или неводной ,- или п-толуолсульфокислотой. Когда используют муравьиную кислоту , водную или безводную, освоботкдение оксигрупп, защищенных в форме циклического ацетал , может привести, по крайней мере частично, к соответствующим моно- или диэфирам, которые при желании выдел ют хроматографичесКИМ путем. Новые соединени , соответствующие изобретению, могут быть превращены в а дцитивные соли,  вл ющиес  пЕюдуктами присоединени  кислот. Эти соединени  могут быть получены в форме трифторацетата, сольвата с муравиьной кислотой или водой либо п-толуолсульфоната . Соединени  могут быть также превращены в соли металлов или в аддитивные соли, образуемые с азотистыми основа-, ни ми. Эти соли могут быть получены путем химического взаимодействи  металлического оср{овани , например осн вани  щелочного или щелочноземельног металла, аммониевого основани  или а на, с .предложенным соединением, в со ответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующа с  соль осаждаетс  после выпаривани  ее раствора, затем ее отдел ют путем фильтрации, декантации или лиофилизации . В качестве примеров фармацевтичес ки пригодных солей можно назвать соли ,  вл ющиес  продуктами присоедине ни  минеральных кислот - гидрохлориды , гидробромиды, сульфаты, нитраты или фосфаты; или органических кислот - сукцинаты, фумараты, малеаты или паратолуолсульфонаты; соли щелоч ных металлов - натри , кали  или лити , или соли щелочноземельных металлов - магни  или кальци , соль аммони , соли азотистых оснований этаноламина , диэтаноламина, триметиламина , триэтиламина, метиламина, пропиламина, диизопропиламина,N Nдиметилэтаноламина , бензиламина, дициклогексиламина, N -бензил- / -фенетиламина , . N , N-дибензилэтилендиамина , дифенилендиамина., бензгидриламина , хинина, холина, аргинина, лизина , лейцина или дибензиламина. Новые соединени  могут быть очищены физическими способами, такими как кристаллизаци  или хроматографи  Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойства ми как в услови х in vivo, так и в услови х in vitro на грамм-положительные и на грам-отрицательные бактерии . В услови х in vitro продукты обще формулы(I про вл ют активное действи при концентрации 0,5-15 мкг/см на штаммы стафилококков, чувствительных к пенициллину (Стафилококк aureus Smith); при концентрации в пределах 1-30 мкг/см на штаммы стафилококков стойких к пенициллину (Стафилококк aureus МВ9); при концентрации в пределах 0,001-1 мкг/см на кишечную палочку Escherichia coli Souche Mohod (штамм Monod) и при концентрации 0,06-30 мкг/см на возбудитель пневмонии (Klebsiella pneumoniae). Кроме того, некоторые соединени  про вл ют активное действие при концентрации 0,01-30 мкг/см на Proteus morganii и при концентрации 0,130 мкг/см на Enterobacter aerogenes. В услови х in vivo продукты общей формулы 1 оказывают активное действие, как вы влено при испытани х на мышах, на Стафилококк aureus Smith, чувствительный к пеницилину а, при дозе 0,2-15 мг/кг в день путем подкожной инъекции и на кишечную палочку Эшерхи  (штамм Monbd) при дозе 0,00110 мг/кг в день путем подкожной инъекции . Кроме того, доза LD продуктов общей формулы I находитс  в пределах от 1,5 г/кг до значени , превьппающего 2,5 г/кг при подкожной инъекции мьш1ам. Доза bDg известного антибиотика цефалоспоринового р да - цефалексина - 1600-4500 мг/кг. Указанные цефалоспориновые,производные имеют стереохимическую конфигурацию , представленную частичной общей формулой Пример 1. Смесь, состо щую из 7,03 г 2-бензигидрилоксикарбонил7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4 )-aцeтaмидoJ-8-oкco-5oкcид-3- (2-тoзилoкcивинил)-5-тиa- 1- азабицикло{4,2,0 -октена-2(син-изомер , смесь соединений конфигурации Е и Z), 80 см диметштформамида, 1,59 г метилмеркаптана и 1,53 см N -этил-N , N-диизопропиламина, нагревают при 40°С в течение 5 ч в автоклаве . Смесь разбавл ют этилацетатом (объемом 500 см-), промывают 3 250 см воды, 100 см 0,1 н, сол ной кислоты, 100 см 1%-ного раствора бикарбоната натри  и два раза 200 см полунасьш5енного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри  и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 20 С. Остаток раствор ют в 100 см смеси циклогексан - этилацетат (в объемном отношении 50-50), и раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной 300 г силикагел  Merck (0,04-0,06 нм) (диаметр хроматографической колонки 6 см, высота 36 см), Элюированне осуществл ют 8 л смеси циклотексан этилацетат (в объемном отношении 50-50) под давлением 40 кПа;, собира  фракции объемом 125 см. Фракции 2557 соедин ют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при 20 С. Получают 3,7 г 2-бенэгидрилоксикарбонш1-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4 )-ацетамидо -3-(2-метилтиовинил )-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1азабицикло 4 ,2,0 октена-2 (син-изомер , смесь конфигураций Е и Z) в виде вещества кремового цвета. Инфракрасный спектр (СИВг..). хара- -1 ктеристические полосы спектра, см : 3380, 1000, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740. ЯМР-спектр (350 МГц, CDClj , ч/млн J, Гц; сдвиг центра сигнала ЯМР измер етс  в дол х или ч/млн): 2,17 (синглет, ЗН, , форма Е); 2,36 (синглет, ЗН, -СНзформа Z); 3,23 и 3,98 (АВ, J 18, 2Н, - S - CHj- форма Е); 3,44 и 4,3 (АВ, J |8,2Н, форма Z); 4,09 (синглет ЗН, -ОСН); 4,58 (дублет, J 9, 1Н, Н в 6); 6,12 (дублет, дублет, J 4 и 1Н, Н в 7); 6,17 (дублет, J 10, IH -СН GH- S - С Н.,-форма Z) 6,65 (дублет , J 15, 1Н, S -CH, конфигураци  Е); 6,88 (дублет,.. J 10, 1Н, СН- S -CHj конфигураци  Z); 7,15 (дублет, J 15, 1Н,СН- S -CHj форма Е); 6,72 (синглет, 1Н, Н в 5 т азола); 0,98 (синглет, 1Н, 2СООСН С) 7,07 (синглет, широкий, 1Н, (€(,115)3 СШ-). . . Раствор 2,30 г 2-бензгидроксикарбонил-У- 2-метоксиимино-2- (2-тритилaминoтиaзoJJИл-4 )-aцeтaмидo -3-(2-мeтилтиовинил )-8- оксо-5-оксид-5-тиа1-азабицикло 4 ,2,0 октена-2 (син-изо мер, смесь конфигураций Е и. Z) в 25 см метиленхлорида и 1,04 см диметилацетамида подвергают обработке при минус .10°С в теч-ение 30 мин 0,46 см трихлорида фосфора. Смесь разбавл ют 500 см этилацетата, промывают Двукратно 100 см 2% раствора бикарбоната натри  и двукратно 100см полунасыщенного раствора хлорида нат ри , высушивают над сульфатом натри  . фильтруют и выпаривают досуха в ваку уме (20 мм рт.ст.) при . Остаток раствор ют в 10 см хлористого метил н.а. и раствор подвергают хроматографы ческому разделению в колонке, злполненной 150 г силикагел  Merck (размером частиц О,04-0,06.мм) (диаметр хроматографической колонки 4 см, высота 20 см). Элюирование осуществл ют 2 л смеси циклогексаи - этилацетат (в объемном отношении 60-40). под давлением 40 кПа, собира  фракции объемом 123 см. Фракции 4-8 выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) Р , получают 1,32 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-С2-метоксиимино-2 (2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо 3- (2-метилтиовинил)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло 4 ,2,0 октена-2 (син-изомер, i смесь конфигурацией Е и Z) в виде вещества кремового цвета. Характеристические полосы ИК спектра (СНВгз), ): 3390, 1780, 1780, 1715, 1680, 1516, 1370, 1200, 1050, , 750, 740. ЯМР-спектр (350 МГц, CDCl, ч/млн, J, Гц) 2,18 (синглет, ЗН, CHj конфигурации Е); .2,31 .(синглет ЗН-СНj форма Z) 3,44 (АВ, J 18,2Н, . , форма Е); 3,80 (АВ, J 18, .2Н, - S - , форма Z); 4,08 (синглет ЗН, -ОСН); 5,06 (дублет, J 4, Н, Н в 6);-5,80 (дублет, дублет. J 4 и 9, 1Н, Н в 7 форма Е); 5,90 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7 форма Z) 6,14 (дублет, J 11, 1Н, S -, форма Z); 6,64 дублет , J 16, 1Н, S -, форма Е); 6,70 (дублет, J 11, 1Н, S -, форма Z); 6,79 (синглет, 1Н, Н в 5 . . , , триазола); 6,93 (синглет, 1Н, -СООСН-); (дублет, J 16, 1Н, СН- S -, форма Е). Раствор ют 1,26 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4- )-ацетамидоЗ-3-(2-метилтиовинил ) -8- оксо-5-тиа-1 -азабицикло 4,2,ОЗоктена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z )в 35 см муравьиной кислоты, добавл ют 13 см воды, смесь нагревают в течение 15 мин при 50°С. Далее смесь охлаждают, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст. при 20 С). Остаток растирают в 20 см диэтшювого эфира, фильтруют, промывают 20 см простого эфира и высушивают. Получают 0,63 г (2--аминотиазолил-4) -2-метоксииминоацетамидо2-2-карбокси-3- (2-метилтиовинил )-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в состо нии сольвата , образуемого с мыравьиной кислотон , в виде порошкообразного продукт кремового цвета, Rf 0,34 н 0,48 (хроматографичес кое разделение с использованием сили кагел  и с элюированием смесью этилацетат - ацетон - муравьина  кислота вода в объемном отношении 60-20-1-1) Характеристические полосы ИК-спек ра (КВг), 3320, 1770, 1675, 153 1035. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO, dj, ч/млн., J, Гц). Форма Е: 2,34 (синглет, ЗН, -S СН); 3,61 и 3,77 (АВ, J 18, 2Н, -S СНг); 3,86 (синглет, ЗН, -OCH); 5,14 (дублет , J 4, 18, Н в 6); 5,62 (дубле дублетов, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,77 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,85 (дублет, J 16, 1Н, S7 ,04 (дублет, J 16, 1Н, СН- S -); 9,57 (дублет, J 9, ТН, -CONH-) . Форма Z: наблюдаютс  особенно следующие сигналы: 2,25 (синглет, ЗН, -SCH), 6,74 (дублет, J 13, 1Н, -СН СН- S - СНз) и 6,83 (дублет, J 13, 1Н, CHS -). . 2-Бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксимино-2- (2-тритиламинотиазолил4 )-ацетамидо1-8-оксо-5-оксид-3-(2тозилоксивинил ) 5-тиа-1-азабицикло 4,2,OjoKTeH-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) может быть получен следующим образом. В patTBop 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- ( тиламинотиазолил-4)-ацетамидоЗ-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4 ,2,ОJ октена-2 (син-изомер) в 50 см диметилформамида , нагретый до 80 С, ввод т 0,91 г бис-(диметиламино) зтоксиметана. Растзор приобретает темно-зеленый цвет. Его нагревают в течение 20 мин при 80°С, затем быстро охлаждают и ввод т его в 200 см этилацетата, трехкратно промьгоают 80 см воды и 50 см насыщенного раствора хлорида натри . Затем фазу этилацетата перемешивают при в течение 1 ч в присутствии 37,5 см 1н. сол ной кислоты. Водную фазу удал ют, органическую фазу промывают 20 см насьщенного раствора бикарбоната натри , затем 20 см насьпценного раствора хлорида натри  Органическую фазу высушивают над сульфатом магни , фильтруют в присут ствии активированного угл , затем выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при 40°С. Остаток раствор ют р 10 см безводнЬго пиридина . К раствору, охлажденному до в лед ной бане, добавл ют 0,87 г хлористоготозила, реакционную смесь довод т до 20с. Через получаса смесь вливают в 200 см лед ной воды . Образующийс  осадок фильтруют, двукратно промывают водой объемом 20 см, затем раствор ют в 50 см этилацетата. Этот раствор промывают 20 см насыщенного раствора бикарбоната натри , 20 см насыщенного раствора хлористого натри , высущивают над сульфатом магни , фильтруют в присутствии активированного угл  и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт. ст.) при . Остаток раствор ют в 13 см хлористого метилена и полученный раствор охлаждают при 10 С в бане со смесью лед - мв танол. К этому раствору в течение 15 мин добавл ют раствор 0,226 г метахлорнадбензойной кислоты концентрацией 85% в 10 см метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 20 мин при температуре от -ICfc до +5 С, затем двукратно промывают 20 см насыщенного раствора бикарбоната натри , высушивают над сульфатом магни , фильтруют в присутствии активированного угл  и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке (диаметром 1,7 см, высотой 21 см), заполненной 26 г силикагел . Элюирование осуществл ют смес ми этилацетат циклогексан; 120j 240; 200; 120 см (соответственно 20-80; 30-70; 40-60; 60-40 в объемном отношении) собира  фракции злюата объемом 20 см. Фрак- ции 17-34 выпаривают, получают 0,88 г 2-бензигидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4)ацетамидоЗ-8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 J октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z). 2-БензгидрШ1оксикарбонил-3-метил8-оксо-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритш1аминотиазолил-4 )-ацетамидоJ-5-тиа-1азабицикло 4 ,2,0 октен-2, син-изомер, может быть получен следующим образом. К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрш1оксикарбонил-3-метил-8-оксо-5тиа-1-азабицикло 4 ,2,О октена-2 в 31,5 см метиленхлорида добавл ют однократно раствор 7,2 г ангидрида 2-(2-тритиламинотиаз олил-4)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) в 22,5 см метиленхлорида. Температура повьппаетс  с 8 до 14°С. Смесь пере мешивают в течение 15 мин, при этом температура повышаетс  до 20°С, затем ее промывают 10 см 0,5 н. сол ной кислоты, 10 см дистиллированной воды, затем 20 см насьщенного раство ра бикарбоната натри . Образующиес  нерастворимые вещества отфильтровывают , органическую фазу еще раз двукрат но промьшают 20 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магни  фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при . Остаток подвергают хроматографйческому разделению в колонке (.диаметр 3 см, высота 33 см), заполненной 125 г силикагел , осуществл   элюирование смес ми этилацетат - циклогексан 1,2 и 1 л (соответственно в объемном отношении 20-80 и 40-60), собира  фракции элюата объемом 50 см. Фракции 31-44 выпаривают и получают 2,8 г 2-бенз ,гидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазот лил-4)-ацетамидо -5-тиа-1-аз абицикло 14,2,0 октена-2, син-изомер, в виде твердого б41едно-желтого вещества. Аналогично получают продукты примеров 2-7, приведенные в табл.Т - 3.

I

00 «o

I «-33 «аз

u-i U И cvl

II О I

. soTeS

о «

- TJ n Sо

о CN 33p. CTi

«- v CJ

Si II

«00 XI II

t о 00 о с  -) . o I п v

ui ro«

. o тз

sж тз - «in -о

о - csi vO

го r

O « PQ 1Л

«I «4 «- CO S r

/ C

iо

о и 1Л

in се

о --.,

CO r vO S

n vD Kl- -v

u-i - и vO t- I

«o

.Щ 0 S

.r О и

CM I m св

C4J 1

- «i J

ac

tc «

CO о

M

о 00

f СЯ

A «ъ

r r го r

- о CM

r,

n n r

о I -j

о tx vO «

N «K

I x

csl JJ о O

-4 ж I

s СЯ vr

r о ГС II Z

о in y о t4 m a: о

I-. «fC

и о

  I I CO «- CM in

ir

« M

--f

fzi xfzj-K

t - I

CJ I I

сч чО fC t ЕС Л и ж   - ч. о см ж . . «-ОО I о , -v t - - f со - VO о r Си . г- со го II   «а к I-J г-ч Д РсС Оч -5 и Г .-- чО «о о II ТЗ д и to т- -nj -, см «ч «Рч t) /-V п | Q fn 4f W « ТЗ СУ1 со ю v r Itffi о го Ж -} Г. /- I vO in « I «   л чО O т) ел IE Г- X-N тчО - « PC Cvl /- и -CM r II ce го и c - WS c; о Ю о S о I   in т M CO a: о rt A«« Q, 2ч /- 33 a ( паз - H CJ от PC «- со 0л o - ё и - 10 t-I S II «- W tu CO ) 5 r CM vO го о ъ II «I ««ч «V СЛTJ /-Ч « СЛ /-N in --- 1-3 - I Э I чо ж CO in СЛ о го о vO CO T3 СУ ГВ ft T3 о S ч СЛ CO - vo II a см I и

in

- щ

Ы

Ы

«

X

S u

  о

ж и

еч|

«

-SiJ

CM

S

-f

-f

м,

va

--t

CO CO

rn ж cj 00 СЛ /--. 1 in ce «Ч « о ЕЕ . to CM 4D nJ « m 00 - PC тз -о- со см II ш in -1 г- C3N . ж 1,0 го тЗ S-S го гю см чО Ю « щ го СП «ч , -s (ОрЗ ЮД г- и о I т «у. m п } ч - ч- ч-X 1-3 о ш Г чО cd PC о Ш 00 ТЗ   g CJ « .тэ Е- I I см го -

td

Ы

ж о

S

u

ж о I

ж и I

g

Vi

«n

vO CO

ГО

Claims (2)

1. Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I пиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6тетрагидро-Ί,2,4-триазин-З-ил, монозамещенный в положении 1,2 или 4 или дизамещенный в положениях 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 бензилом, аллилом, 2,3-диоксипропилом, 2-формил-2-оксиэтилом, 3,3диэтокси-2-оксипропилом, диметокси- . этилом или диэтоксиэтилом, или труппой общей формулы где

-СН₂- CH_k- R₊, где R4 ^_ Окси-, метокси-, метилтио-, ацетамидо-, карбамоилокси-, амино-, трет - бутоксикарбониламино-, глициламино-, трет -бутоксикарбонилглициламино-, метилсульфониламино-, метилуреидо-, карбметоксиамино-, формилокси-, ацетилокси- или аминоацетилокси-радикал, или группой общей формулы ^К5^_ в виде син-изомеров, где - низший алкил, фенил, L-2-амино-2-карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил5, свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом, ацетиламинометилом, трет -бутоксикарбониламино- или аминогруппой, 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, 1-(-2,2-диметоксиэтил) - 2-карбметокси-? 1,3,4-триазолил-5, 4-метилокс.азолил-2, 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом, ацетиламиноэтилом, диметиламиноэтилом или диметоксиэтилом, 2-пиридил, 2-пи- ; ридил-1-оксид, 2-пиримидинил, 6-метил-. 3-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-З^R2~ ^R3-СН ₂ - R_f, ацетил, карбамоил, N_n,N -диметилкарбамоил, карбэтоксирадикал, 2,2-диметилдиоксоланил-4„ 2-тиазолидинил, формил, оксиимйнометил или метоксииминрметил;

водород, метил, винил или цианометил;

водород или сложноэфирная группа, такая или их солей, ч а ю щ и й с ₈,SU ,„ 1114339 т

л и

C-CONH

О соединение формулы II тем. что как бензгидрип, / >

в виде син-изомера, где’ К·*- метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, толилсульфонилокси- или ацетоксирадикал;

R¹- метил, винил, цианометил или ² защитная группа, такая как. тритил;

R*- сложноэфирная группа, такая ³ как бензгидрил;

R_fe- защитная группа, такая как тритил; π= 0 или 1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R,- SH, где R₁ имеет указанные значения, или с его солью с щелочным или щелочноземельным металлом при условии, что в случае наличия аминогрупп они находятся в защищенном Биде, при нагревании в среде инертного органического, растворителя при необходимости в присутствии основания, полученный продукт в случае, если η =. 1, переводят в продукт, где п= 0, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном,продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу,· и при необходимости удаляют группу, защищающую окси- и/или карбоксигруппу, и выделяют целевой продукт в виде свобод-, ной кислоты или соли.

2« Способ поп. ^отличающийся тем, что в качестве основания используют пиридин или третичный амин.

Приоритет но признакам.

23.05.79 при R₁ - низший алкил, фенил, 1,3,4-тиадиазолил~5, свободный или замещенный в положении 2 метилом, диметиламинометилом или аминогруппой, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом или диметиламиноэтилом.

09. 11.79 при R^ - ot -2-амино-2карбоксиэтил, 1,3,4-тиадиазолил-5, замещенный ацетиламинометилом, тетразолил-5, замещенный в положении 1 ацетиламиноэтилом, 2-пиридил, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид, 6-ацетамидо-З-пиридазинил или 5,6-диоксо-1,4,5,6-Тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 низшим алкилом, аллилом, 2-оксиэтилом, 2-метоксиэтилом или 2-ацетамидоэтилом.

17.01.80 при R^-1-7MeTnn-3-Kap6метокси-1,2,4-триазолил-5- или 5,6диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 бензилом, 2-метилтиоэтилом, формилметилом, карбамоилметилом, карбамоилоксиэтилом, формилоксиэтилом, ацетилоксиэтилом, аминоацетилоксиэтилом, диметоксиэтилом или диэтоксиэтилом.

21.05.80 при R₁ - 2-трет -бутоксикарбониламино-1,3,4-тиадиазолил-5, 1-(2,2-диметоксиэтил)-2-карбметокси1,3,4-триазолил-5, 4-метилоксазолил-2, 5-фенил-1,3,4-оксадиазолил-2, тетразолил-5, замещенный в положении 1 формилом или диметоксиэтилом, 2-пиримидинил, 5,б-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, монозамещенный в положении 1 или 2 или дизамещенный в положениях 1 и 4 низшим алкилом или замещенный в положении 4 2,3-диоксипропилом, 2-формил-2-оксиэтилсм, 3,3-диэтокси-2-оксипропилом или группой общей формулы

- СН₂- сн₂- R₄, где R₄~ глициламино-, трет· -бутоксик арбо пил глициламино-, метилсульфониламинометилуреидо-, амино-, трет -бутоксикарбониламино-, трет, -бутоксикарбонилглициламино- или карбметоксиамино-радикал, или группой общей формулы

- СИ,- R_s, где Rg~ ацетил, Ν, , N -диметиЛкарбамоил, карбэтокси-радикал, 2-2-диметилдиоксоланил-4, 2-тиазолйдинил, оксиаминометил или метоксииминометил.