PL127207B1 - Method of obtaining new 3-thiovinylcephalosporin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalosporyny o .wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, grupe L-2- -amino-2-karboksyetylowa, grupe fenylowa, grupe pirydylowa, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupe pirydazynylowa-3, ewentualnie podstawiona w po¬ zycji 6 rodnikiem alkilowym lub acyloaminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupe pirylidyny- lowa-2, grupe l,3,4-tiadiazolilowa-5, ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, dwualkiloamino- alkilowym, aminowym lub acyloaminoalkilowym, grupe l,2,4-tiadiazolilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilowym, grupe tetrazolilowa-5, ewentualnie pod¬ stawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym, hydro- ksyalkilowym, który w czesci alkilowej zawiera 2—4 atomów wegla, dwualkiloaminóalkilowym, acy¬ loaminoalkilowym, formyloalkilowym lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza grupe alkilenowa o 1—4 atomach wegla o Ra oznacza alkil, grupe l,3,4-oksadiazolilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilowym, fenylowym lub 4-alkilooksa- zolilowa-2, grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2, 4-triazynylowa-3 podstawiona ewentualnie w pozy¬ cji 4 rodnikiem pierwszej grupy, która obejmuje rodnik alkilowy,alkoksyalkilowy, alkilotioalkilowy, fenyloalkilowy, allilowy, formyloalkilowy lub kar- bamyloalkilowy, rodnik drugiej grupy, która obej¬ muje rodnik hydroksyalkilowy, acyloaminoalkilo- wy, karbamyloksyalkilowy lub acyloksyalkilowy, którego czesci acylowe moga byc ewentualnie pod- 15 20 25 30 stawione grupa aminowa, przy czym czesci alkilo¬ we rodników drugiej grupy zwiazane z triazyna zawieraja 2—4 atomów wegla lub rodnikiem o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym alka i R« maja wyzej po¬ dane znaczenie, grupe l-alkilo-3-alkoksykarbony- lo-l,2,4-triazolilowa-5, grupe 5,6-dwuketo-l,4,6-tetra- hydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 lub 2-alkoksykarbonylo-l,3,4-triazolilowa-5 podsta¬ wiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla podstawionym grupa dwualkilokarba- mylowa, acylowa, alkoksykarbonylowa lub tiazoli- dynylowa-2, rodnikiem 2,3-dwuhydroksypropylo- wym, 2-formylo-2 hydroksyetylowym, rodnikiem al¬ kilowym zawierajacym 2—4 atomów wegla podstawionym grupa aminowa, alkilosulfonyloami- nowa, acyloaminowa (podstawiona grupa aminowa), alkoksykarbonyloaminowa, lub alkiloureidowa, rod¬ nikiem alkilowym zawierajacym do 5 atomów we¬ gla podstawionym rodnikiem alkoksyiminowym lub hydroksyiminowym, grupe 2-alkoksykarbonylo-l,3, 4-triozolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk i R« maja zna¬ czenie podane powyzej, grupe l,4-dwualkilo-5,6- -dWuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4 triazynylowa-3, gru pe l-alkilo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- zynylowa-3, grupe 2-alkilo-5,6-dwuketo-l,2,5,6-tetra- hydro-l,2,4-triazynylowa-3, R° oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa, grupe winylowa lub grupe cy- janometylowa zas R' oznacza atom wodoru, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, soli me- 127207127207 3 4 talicznej lub soli addycyjnej z zasada azotowa.Wymieniane czesci lub cale rodniki alkilowe lub acylowe sa, o ile nie zaznaczono inaczej, proste lub rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów wegla.Podstawnik w pozycji 3 — zwiazków o wzorze ogólnym 1 moze wystepowac w konfiguracji cis lub trans lub w postaci mieszaniny form cis i trans.W dalszym ciagu stereoizomeria trans bedzie ozna¬ czona przez E a stereoizomeria cis przez Z.Z drugiej strony, jest zrozumiale, ze ugrupowanie OR° moze znajdowac sie w pozycji syn lub anti i ze te izomery oraz ich mieszaniny równiez wchodza w zakres wynalazku.Forma syn moze byc przedstawiona wzorem la, a forma anti wzorem Ib.Podobnie, gdy grupa R zawiera podstawnik hy- droksyminoalkilowy lub alkoksyiminoalkilowy, ugrupowanie to moze wystepowac w postaci izome¬ rów syn i anti, i te izomery oraz ich mieszaniny równiez wchodza w zakres wynalazku.Gdy grupa R oznacza rodnik 5,6-dwuketo-l,4,5, 6-tetrahydrotriazynylowy podstawiony w pozycji 1- lub 4- lub rodnik 1,2,5,6-tetrahydrotriazynylowy pod¬ stawiony w pozycji 2-, to moze on byc przedsta¬ wiony w postaci form tautomerycznych opisanych wzorami 3a, 3b lub 3c. Gdy grupa R zawiera pod¬ stawnik formyloalkilowy, moze on wystapic w po¬ staci wolnego aldehydu lub wodzianu aldehydu.Formy te wystepuja zwlaszcza w warunkach opi¬ sanych ponizej.Badania magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ kazaly w szczególnosci, ze gdy R oznacza rodnik 5-6-dwuketo-4-formylometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazynyl-3-owy, to: — w rozpuszczalniku kwasnym, takim jak kwas mrówkowy lub trójfluorooctowy (deuterowane), w obecnosci lub pod nieobecnosc wody (ciez¬ kiej), produkt wystapowal glównie w postaci wolnego aldehydu; - w rozpuszczalniku zasadowym takim jak woda (ciezka) dodana do kwasnego weglanu sodu, pro¬ dukt wystepowal w postaci wodzianu aldehydu; — w rozpuszczalniku obojetnym takim jak dwume- tylosulfotlenek (d«) wystepowaly formy wolnego aldehydu i wodzianu aldehydu, a dodatek wody powodowal stopniowe przeksztalcenie formy wol¬ nego aldehydu w forme wodzianu aldehydu.Ogólnie, korzystniejsze sa produkty o wzorze ogól¬ nym la.Sposobem wedlug wynalazku 3-triowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R, R° i R' maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez poddanie reakcji tiolu o wzorze ogólnym R-SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentual¬ nie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi z pochod¬ na cefalosporyny, ewentualnie w postaci mieszaniny jej izomerów, o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej odane znaczenie, lub oznacza rodnik zabez¬ pieczajacy, Rx oznacza atom wodoru lub rodnik za¬ bezpieczajacy, n oznacza 0 luz 1, przy czym gdy n = 0 pochodna wystepuje w postaci bicyklookte- nu-2 lub -3 zas gdy n = 1 w postaci bicy- klooktenu-2, podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3 bi :yklooktenu ma postac stereoizo- meru E lub Z, R, oznacza atom wodoru lub rodnik zabezpieczajacy grupe aminowa zas R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym —O—SO2R3 lub —O—COR3 . w którym R^ oznacza rodnik alkilo¬ wy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla, trójfluorometylowy, trój- chlorometylowy lub fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, grupa alkilowa lub ni¬ trowa, w rozpuszczalniku organicznym w tempera¬ turze miedzy —20°C a temperatura wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, po czym gdy n=l redukuje sie otrzymany tlenek, usuwa sie ewentualnie grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa.Tiol o wzorze ogólnym R-SH stosuje sie ewen¬ tualnie w postaci jednej z jego soli alkalicznych lub ziem alkalicznych.Jako pochodna cefalosporyny stosuje sie na ogól pochodna o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wy¬ zej podane znaczenie lub oznacza rodnik oslania¬ jacy oksym taki jak tritylowy tetrahydropiranylo- wy lub 2-metoksypropylowy-2, RA ma znaczenie ta¬ kie jak podano dla R/ lub oznacza rodnik oslania- 25 jacy grupe karboksylowa taki jak metoksymetyIo¬ wy, t-butylowy, benzhydrylowy, p-nitrobenzylowy lub p-metoksybenzylowy, R2 oznacza atom wodoru lub dajacy sie latwo usuwac znany rodnik bloku¬ jacy funkcje aminowa bez naruszania reszty cza- 30 steczki taki jak t-butoksykarbonylowy, 2,2,2-trój- chloroetoksykarbonylowy, chloroacetylowy, trój- chloroacetylowy, tritylowy, benzylowy, dwuben- zylowy, benzyloksykarbonylowy p-nitrobenzyloksy karbonylowy, p-metoksybenzylokarbonylowy, for- 35 mylowy lub trójfluoroacetylowy, zas R3 oznacza rod¬ nik o wzorze ogólnym —S—S02—R*3 lub —O—CO— —R3' badz —O—CO—R3 w którym R£ oznacza rodnik alkilowy, trójfluorometylowy, trójchlorome- 40 tylowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca lub grupa alkilowa lub nitrowa, a R3 ma oznaczenie podane dla R3 ^u" oznacza rodnik acylometylowy, 2-acyloetylowy, 2- -acylopropylowy, alkoksykarbonylometylowy, 2-al- 45 koksykarbonyloetylowy lub 2-alkoksykarbonylopro- pylowy.Jest oczywiscie zrozumiale, ze gdy rodnik R pro¬ duktu o wzorze ogólnym R—SH jest zdolny do za¬ klócenia reakcji, bedzie korzystniej zabezpieczyc to 50 ugrupowanie funkcyjne grupami zabezpieczajacy¬ mi stosowanymi zazwyczaj do zabezpieczania amin, kwasów karboksylowych lub alkoholi i których uzy¬ cie nie powoduje naruszenia reszty czasteczki Na przyklad, grupy aminowe i alkiloaminowe sa 55 zabezpieczone takimi rodnikami, jak: t-butoksykar- bonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, trójcl^oroace- tyl, trityl, benzyl, dwubenzyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksy- karbonyl, chloroacetyl, formyl lub trójfluoroacetyl; 60 grupy karboksylowe moga byc zabezpieczone takimi rodnikami, jak: met.oksymetyl, t-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl lub p-metoksybenzyl, grupy hydro¬ ksylowe moga byc zabezpieczone takimi rodnikami jak: trityl, tetrahydropiranyl lub 2-metoksypppyl-2, 65 lub jesli chodzi o zabezpieczenie grupy 2^-dwuhy-5 127207 6 droksypropylowej badz 1,3-dwuhydroksypropylo- wej-2 rodnikiem 2,2-dwumetylodioksalanylo-4-me- tylowym albo 2,2-dwumetylodioksanyl-5-owym.Gdy R° oznacza atom wodoru zabezpieczenie ok¬ symu mozna przeprowadzic dowolnym znanym spo¬ sobem, nie powodujacym naruszenia reszty czastecz¬ ki. Stosuje sie tu zwlaszcza grupe tritylowa, tetra- hydropiranylowa lub 2-metoksypropylowa-2.Rozumie sie takze, ze gdy istnieje ryzyko, ze rod¬ nik R bedzie zaklócal reakcje redukcji, bedzie ko¬ rzystniejsze zastosowanie produktu o wzorze ogól¬ nym 4, w którym n = 0 zwlaszcza gdy R obejmuje grupe hydroksylowa lub sulfonyIowa.Reakcje prowadzi sie równiez w obecnosci zasa¬ dy prganicznej takie jak pirydyna lub zasada or¬ ganiczna trzeciorzedowa o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym ;Xi, X4 i Zj oznaczaja rodniki aikilowe lub fe¬ nylowi lub ewentualnie dwa z nich tworza pier¬ scien z: atomem azotu, do którego sa przylaczone.Na przyklad, stosuje sie dwuizopropyloetyloamine lub dwuetylofenyloamine.Jesli do reakcS uzywa sie sól alkaliczna lub ziem alkalicznych tiolu o wzorze ogólnym R-SH nie za¬ chodzi potrzeba stosowania zasady organicznej ta¬ kiej jak zdefiniowana powyzej. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym korzystnie takim jak dwumetyloformamid, tetrahydrofuran lub ace- tonitryl lub w mieszaninie tych rozpuszczalników.Reakcje mozna równiez prowadzic w obecnosci kwasnego weglanu alkalicznego w rozpuszczalniku takim jak przytoczony powyzej, ewentualnie w obec¬ nosci wody.Temperatura reakcji miesci sie w zakresie pomie¬ dzy temperatura — 20°C a temperatura wrzenia rnie- szaniny reakcyjnej i jest dobierana w zaleznosci od rodzaju uzytego tiolu. Czas reakcji moze wynosic od 5 minut do 48 godzin, równiez w zaleznosci od rodzaju uzytego tiolu.Reakcje mozna prowadzic ewentualnie w atmos¬ ferze azotu. Usuniecie rodników zabezpieczajacych grupe R prowadzi sie po redukcji tlenku, przed, równoczesnie lub po usunieciu innych rodników za¬ bezpieczajacych.Redukcje S-tlenku prowadzi sie na przyklad w warunkach opisanych w niemieckim opisie paten¬ towym £637176. Usuwanie róznych rodników zabez¬ pieczajacych mozna prowadzic równoczesnie lub ko¬ lejno..Na przyklad, 1) Usuwanie grup zabezpieczajacych aminy pro¬ wadzi sie: — w przypadku rodnika t-butoksykarbonylowego, tritylowego, p-metoksybenzyloksykarbonylowego lub formylowego przez reakcje w srodowisku kwasnym, korzystnie w srodowisku kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0 — 20°C, lub. w srodowisku kwasu mrówkowego bezwodnego lub uwodnionego albo kwasu p-toluenosulfonowego badz metanosulfonowe go w acetonie lub acetonitrylu w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej. W tych warunkach produkt o wzorze ogólnym 1 moze byc otrzymany w postaci trójfluorooctanu, solwatu z kwasem mrówkowym, metanosulfonianu lub p-toluenosulfonianu, z których funkcje aminowa mozna uwolnic dowolnym znanym sposobem stoso¬ wanym do uzyskiwania amin z ich soli- bez naru¬ szenia reszty czasteczki. Stosuje sie tu zwlaszcza kontaktowanie z zywica jonowymienna lub dziala¬ nie zasada organiczna: 5 — w przypadku rodnika 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonylowego lub p-nitrobenzyloksykarbonylowego: przez redukcje glównie przez dzialanie cynkiem w kwasie octowym; — w przypadku rodnika chloroacetylowego lub io trójchloroacetylowego: przez zastosowanie metody opisanej we francuskim opisie patentowym nr 2243199; — w przypadku rodnika benzylowego, dwubenzylo- wego lub benzyloksykarbonylowego: przez uwodor- 15 nienie katalityczne; — w przypadku rodnika trójfluoroacetylowego przez reakcje w srodowisku zasadowym. 2) Usuwanie grup zabezpieczajacych rodnik kar- boksylowy prowadzi sie: 20 — w przypadku grupy t-butylowej, p-metoksyben- zylowej lub benzhydrylowej; przez reakcje w sro¬ dowisku kwasnym, w warunkach opisanych powy¬ zej do usuwania rodnika tritylowego oslaniajacego grupe aminowa. W przypadku rodnika benzhydry- 25 lowego reakcje mozna prowadzic w obecnosci ani- zolu; — w przypadku grupy metoksymetylowej: przez • reakcje w rozcienczonym srodowisku kwasnym; — w przypadku grupy p-nitrobenzylowej; przez re- 30 dukcje, glównie przez dzialanie cynkiem w kwasie octowym lub hydrogenolize. 3) Usuwanie grup zabezpieczajacych oksym i/lub rodniki hydroksylowe prowadzi sie: — w przypadku grupy tritylowej lub tetrahydropi- 35 ranylowej lub rodników 2,2-dwumetylodioksolany- lo-4-metylowego badz 2,2-dwumetylodioksanyl-5- -owego przez acydolize, na przyklad kwasem trój- fluorooctowym, kwasem mrówkowym uwodnionym lub bezwodnym, lub kwasem p-toluenosulfonowym. 40 Gdy stosuje sie kwas mrówkowy ewentualnie w roztworze wodnym uwalnianie chronionych rodni¬ ków hydroksylowych mozna przeprowadzic co naj¬ mniej czesciowo do odpowiadajacych mono lub dwu- estrów, które mozna wydzielic, w tym przypadku 45 przez chromatografie; — w przypadku grupy 2-metoksypropylowej-2; me¬ toda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 875379. 4) Usuwanie grup ochronnych w rodnikach o wzo- 50 rze ogólnym 2 gdy zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 1, w którym R zawiera rodnik formyloalkilowy lub acyloalkilowy prowadzi sie: — w obecnosci kwasu sulfonowego, na przyklad kwasu metanosulfonowego lub kwasu p-toluneosul- 55 fonowego lub kwasu p-toluenosulfonowego, w roz¬ puszczalniku organicznym, na przyklad acetonitry¬ lu lub acetonie, ewentualnie w obecnosci wody i ewentualnie w obecnosci czynnika acetonizujace- go takiego jak aceton, kwas glioksylowy, benzalde- 60 hyd lub kwas pirogronowy, w temperaturze zawar¬ tej pomiedzy temperatura 20°C a temperatura wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej, lub tez, gdy rodnik R jest rodnikiem 5,6-dwuketo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynyl-3-owym przez 65 dzialanie uwodnionym kwasem mrówkowym (za-127207 wierajacym korzystnie ponizej 10% wody), badz w obecnosci krzemionki lub bez krzemionki, badz przez transacetalizacje w obecnosci czynnika acetalizuja- cego, takiego jak okreslony powyzej, Tiole o wzorze R-SH, które moga byc stosowane w formie tautomerycznej, moga byc otrzymane przez zastosowanie jednej z nastepujacych metod w zaleznosci od znaczenia rodnika R: — gdy R oznacza pirydyl-3: metoda opisana przez H.M. Wuest i E.H. Sakal, J. Am. Chem. Soc. 73, 1210(1951); — gdy R oznacza 1-tlenek pirydylu-4; metoda opi¬ sana przez B. Blank i wspólpracowników, J. Med.Chem. 17, 1065 (1974); — gdy R oznacza ltlenek pirydylu-4; metoda opi¬ sana przez R.A.Y. Jones i wspólpracowników, J.Chem. Soc. 2937 (1960); — gdy R oznacza pirydazynyl-3 podstawiony grupa alkilowa, ewentualnie w postaci N-tlenku: metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 7876635; — gdy R oznacza pirydazynyl-3 podstawiony grupa acyloaminowa, ewentualnie w postaci N-tlenku; przy uzyciu metod opisanych przez M. Kumagi i M. Ban¬ do, Nippon Kegaku Zaushi 84, 995 (1963) i przez T. Horie i T. Ueda, Chem. Pharm. Buli. 11, 114 (1953); — gdy R oznacza 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- -1,2,4-triazyny 1-3 podstawiony w pozycji 4- lub 2- -alkoksykarbonylo-l,3,4-triazolil-5 podstawiony w' pozycji 1 rodnikiem Ry wybranym sposród: a) allilu, alkilu o 1—4 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawionego grupa alkoksylowa, alkilotio, fe- nylowa, karbamylowa, dwualkilokarbamylowa, acy- lowa, alkoksykarbonylowa lub tiazolidynylowa-2; b) 2,3-dwuhydroksypropylu lub 2,3-dwuhydroksy- propylu-2 ewentualnie zabezpieczonego w postaci cyklicznego acetalu; c) alkilu o 2—4 atomach wegla, podstawionego grupa hydroksylowa, karbamyloksylowa, alkilosul- fonyloaminowa, ewentualnie podstawiona acyloami¬ nowa, alkoksykarbonyloaminowa alkiluoureidowa. d) rodnika o wzorze ogólnym 2 e) hydroksyiminoalkilu lub alkoksyiminoalkilu; przez reakcje szczawianu alkilu z tiosemikarbazy- dem o wzorze Ry NHCSNH-NH2, w którym Ry ma znaczenie podane powyzej, w obecnosci alkoholanu alkalicznego, na przyklad etylanu lub metylanu so¬ du lub t-butylanu potasu, przy zastosowaniu meto¬ dy opisanej przez M. Pesson i M. Antoine, Buli, Soc.Chim. France (1970) 1590.Oczyszczanie otrzymanego produktu ani uwalnia¬ nie grup zabezpieczajacych nie jest absolutnie nie¬ zbedne przy zastosowaniu go do wytwarzania pro¬ duktów o wzorze ogólnym 1.Tiosemikarbazyd o wzorze R* NHCSNH-NH2 mo¬ ze byc sporzadzony jedna z metod opisanych przez K.A. Jensen i wspólpracowników, Acta Chim. Scand, 22, 1 (1968) lub metoda opisana przez Y. Kazarov i J.Y.Potovskii, Doklady Acad. Nauk SSSR 134, 824 (1966), biorac pod uwage, ze gdy Kly zawiera grupe amiowa, jest ona zabezpieczona.Zabezpieczenie grupy aminowej i usuwanie rodni¬ ka zabezpieczajacego prowadzi sie typowymi meto¬ dami nie powodujacymi naruszenia reszty czastecz¬ ki. Zwlaszcza stosuje sie rodnik t-butoksykarbony- lowy, który moze byc usuniety przez hydrolize kwasna: — gdy R oznacza l,3,4-triazolil-5 podstawiony w po- 5 zycji 1-grupa alkilowa, allilowa lub alkoksyalkilo- wa: grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla podsta¬ wiona jak podano w a) z wyjatkiem rodnika tiazo- lidynylowego-2; grupa taka jak okreslona w c); lub grupa alkoksyiminoalkilowa: przez zastosowanie 10 jednej z metod opisanych przez M. Pesson i M. An¬ toine, Sull, Soc. Chim. France 1590 (1970); — gdy R oznacza l,3,4-triazolil-5 podstawiony w pozycji 1 l-tiazolidynylo-2-alkilem lub hydroksyl imoalkien: przez reakcje cystaminy lub hydróksy- 15 loaminy z l-dwualkoksyalkilo-5-merkapto-l,3,4-tria- zolem, który moze byc otrzymany przez zastoso¬ wanie metody opisanej przez M. Kanaoka, J. Pharm.Soc. Japan 75, 1140 (1955), przy uzyciu jako sub- stratu 4-dwualkoksyalkilo-tiosemikarbazydu; 20 — gdy R oznacza l,3,4-triazolili-5 podstawiony w po¬ zycji 1 2,3-dwuhydroksypropylem lub 1,3-dwuhydri^ ksypropylem-2 (ewentualnie zabezpieczonymi w po¬ staci cyklicznego acetalu), lub oznacza rodnik o wzo¬ rze ogólnym 2 metoda opisana przez M. Kanaoka, 25 J. Pharm. Soc. Japan, 75 1140 (1955); — gdy R oznacza 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazynyl-3 podstawiony w pozycji 4- lub 2-al- ' koksykarbonylo-l,3,4-triazolil-5 podstawione w po¬ zycji 1- ewentualnie podstawionym acyloksyalkilem: 30 przez acylowanie odpowiednio 5,6-dwuketo-4-hy- droksyalkilo-3-merkapto-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- triazyny, 2-alkoksykarbonylo-l-hydroksyalkilo-5- merkapto-l,3,4-triazolu lub l-hydroksyalkilo-5-mar- kapto-l,3,4-triazolu, który rodnik merkapto zostal' uprzednio zabezpieczony (na przyklad wedlug CG.Kruse i wspólpracowników, Tet. Lett. 1725 (1976), dowolnym znanym sposobem acylowania alkoholu bez naruszania reszty czasteczki, a nastepnie przez uwolnienie grupy merkapto w srodowisku kwas- 40 nym; — gdy R oznacza 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazynyl-3 podstawiony w pozycji 4- lub 2-al- koksykarbonylo-l,2,4-triazolil-5 podstawiony w po- 45 zycji 1- grupa aminoalkilowa przez uwolnienie fun¬ kcji aminowej odpowiedniego produktu, zabezpie¬ czonego na przyklad grupa t-butokrykarbonylowa, — gdy R oznacza l,4-dwualkilo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynyl-3 lub l-alkilo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-te- 50 tranydro-l,2,4-triazynyl-3; metoda opisana w belgij¬ skim opisie patentowym nr 830455; — gdy R oznacza 2-alkilo-5,6-dwuketo-l,2,5,i6-tetra- hydro-l,2,4-triazynyl-3 lub l-alkilo-3-alkoksykarbo- nylo-l,2,4-triazolil-5; metoda opisana przez M. Pes- 55 son i M. Antoine, CR. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968); — gdy R oznacza l,3,4-tiadiazolil-5 ewentualnie podstawiony grupa alkilowa, aminowa, lub acyloa¬ minowa: metodami opisanymi w belgijskim opisie 60 patentowym nr83082; ^ — gdy R oznacza l,3,4-tiadazolil-5 podstawiony grupa dwualkiloaminoalkilowa: metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2446254; — gdy R oznacza l,2,4-tiadiazolil-5 podstawiony 65 grupa alkilowa metoda opisana w opisie paterito-127207 » 10 wym FRN nr 2806226 lub w Chem. Ber. 90, 184 (1957); — gdy R oznacza l,3,4-oksadiazolil-5, ewetualnie podstawiony rodnikiem alkilowym lub fenylowym: metoda opisana przez E. Hozgarth, J. Chem. Soc. 4811 (1952); — gdy R oznacza oksazolil-2 lub 4-alkilooksazolil-2: metoda opisana poprzednio przez C. Bradsher, J. org. Chem. 32, 2079 (1967); — gdy R oznacza tetrazolil-5 ewentualnie podsta¬ wiony w pozycji 1^ grupa alkilowa lub hydroksy- alkilowa: metodami opisanymi w belgijskim opisie patentowym nr 830821; — gdy R oznacza tetrazólil-5 podstawiony w pozy¬ cji 1- grupa dwualkiloaminoalkilowa: metoda opi¬ sana w opisie patentowym RFN nr 2738711; — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony grupa acyloaminoalkilowa lub l,3,4-tiadiazolil-5 podstawio¬ ny grupa hydroksylowa: metoda opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4117123; — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w po¬ zycji 1-rodnikiem o wzorze ogólnym 2, zdefiniowa¬ nym powyzej, dzialaniem azydku sodu na odpowied¬ ni izotiocyjanian, przez analogie z metoda opisana przez R.E. Orth. J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963).Produkty o wzorach ogólnych 4 i 12, sposobem omówionym ponizej, moga byc otrzymane dziala¬ niem reaktywnej pochodnej kwasów R 3 SO,H i R COCH, o wzorach (R3—SO^O, RgS02Hal, (RgCO)fO lub Rg COHal, w których R3 i Rg maja znaczenie podane poprzednio a Hal oznacza atom chlorowca, na produkt lub mieszanine izomerów o wzorze ogólnym 6 (w którym n ma znaczenie podane po¬ przednio a R,1 ma znaczenie takie jak Rx z tym, ze nie oznacza atomu wodoru i gdy n = 0 produkt wy¬ stepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub -3 lub oksoe- tylideno-3-bicyklooktanu a gdy n = 1 produkt wy¬ stepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub oksoetylide- no-3-bicyklooktanu, zas R,4 oznacza grupe o wzorze ogólnym 7, w którym R° ma znaczenie podane po¬ nizej a Rg ma znaczenie podane dla R2 z tym, ze nie oznacza atomu wodoru, a nastepnie, ewentual¬ nie, prowadzi sie redukcje otrzymanego sulfotlenku i ewentualnie usuwanie rodników zabezpieczajacych funkcje aminowa i funkcje kwasowa, jesli zamie¬ rza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 7, w którym B,± i/lub R, oznaczaja atom wodoru.Oczywiscie, jesli R4' oznacza rodnik i wzorze ogól¬ nym 7 gdzie R° oznacza atom wodoru, nalezy za¬ bezpieczyc oksym. Zabezpieczenie i uwalnianie pro¬ wadzi sie metodami opisanymi poprzednio.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci za¬ sady trzeciorzedowej takiej jak okreslona wzorem ogólnym 5, na przyklad trójetyloaminy lub N,N- -dwumetyloaniliny w rozpuszczalniku organicznym chlorowanym na przyklad w chlorku metylenu, w estrze np. octanie tylu, w eterze np. dioksanie, tetra- hydrofuranie, w amidzie np. dwumetyloacetamidzie, dwumetyloformamidzie, w acetonitrylu lub w N- -metylopirolidonie, lub bezposrednio w rozpuszczal¬ niku zasodowym jak pirydyna, lub tez w srodowis¬ ku wodnoorganicznym w obecnosci alkalicznego czynnika kondensujacego na przyklad kwasnego weglanu alkalicznego, wodorotlenku sodu lub pota¬ su, w temperaturze zawartej pomiedzy temperatura — 78°C o temperatura wrzenia pod chlodnica zwrot- 5 na mieszaniny reakcyjnej.Reakcje mozna ewentualnie prowadzic w atmos¬ ferze azotu.Oczyszczanie pólproduktu o wzorze ogólnym 6 przed uzyciem go do reakcji nie jest absolutnie nie¬ zbedne.W razie potrzeby, usuwanie rodników zabezpie¬ czajacych funkcje aminowa i funkcje kwasowa prowadzi sie metodami opisanymi poprzednia dla otrzymywania produktu o wzorze ogólnym 1..Produkty o wzorze ogólnym 4 moga byc równiez otrzymane przez dzialanie kwasu o wzorze ogólnym 8, w którym R* ma wyzej podane znaczenie i któ¬ rego funkcja aminowa zostala uprzednio zabezpie¬ czona (równiez oksym gdy R° oznacza atom wodo¬ ru) lub przez dzialanie jednej z jego reaktywnych pochodnych, na produkt o wzorze ogólnym 9, w któ¬ rym ^ R, i n maja znaczenie podane poprzednio i gdy n = 0 produkt wystepuje w postaci bicyklook¬ tenu-2 lub -3, zas gdy n = l produkt wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 a podstawnik przy ato¬ mie wegla w -pozycji 3-bicyklooktenu wykazuje ste- roeizomerie E lub Z, lub ewentualnie, na miesza¬ nine izomerów tego produktu, po czym ewentualnie prowadzi sie redukcje otrzymanego tlenku, a na¬ stepnie ewentualnie usuwanie rodników zabezpie¬ czajacych. a) Kondensacje produktu o wzorze ogólnym 8, którego funkcja kwasowa jest wolna a grupa ami¬ nowa zostala uprzednio zabezpieczona, z 7-aminoce- falosporyna o wzorze ogólnym 9, w którym Rt i n maja znaczenie podane poprzednio, R4 oznacza rod¬ nik zabezpieczajacy latwy do usuniecia taki jak me- toksymetyl, t-butyl, benzydryl, p-nitrobenzyl lub p-metoksybenzyl prowadzi sie zazwyczaj w rozpusz¬ czalniku organicznym takim jak dwumetyloforma- mid, acetonitryl, tetranydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w obecnosci czynnika kondensuja¬ cego takiego jak karbodwuimid (na przyklad dwu- cykloheksylokarbodwuimid), N,N"-karbonylodwu- imidazol lub 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dwuhy- drochinolina, w temperaturze —20 —40°G, po czym redukuje sie tlenek otrzymany gdy uzyto 7-amino- cefalosporyne o wzorze ogólnym 9, w którym n = 1 i usuwa grupy zabezpieczajace funkcje aminowa, a w razie potrzeby funkcje kwasowa i oksym. b) Jesli stosuje sie reaktywna pochodna kwasu o wzorze ogólnym 8, mozna stosowac bezwodnik, bezwodnik mieszaniny lub reaktywny ester o wzo¬ rze ogólnym 10, w którym R° ma znaczenie podane powyzej a Z oznacza rodnik sukcynimidobenzotria- zolilo-1, 4-nitrofenylo-, 2,4-dwunitrofenylo-, piecio- chlorofenylo- lub ftalimido, przy czym funkcja ami¬ nowa takich pochodnych zostala uprzednio zabez¬ pieczona.Mozna równiez stosowac reaktywne pochodne ta- kie jak halogenek kwasowy. W tym ostatnim przy¬ padku mozna, na przyklad, prowadzic reakcje chlo¬ rowodorku chlorku kwasowego z 7-arnonocefalo- sporyna o wzorze ogólnym 11.Jesli stosuje sie bezwodnik, bezwodnik mieszany 15 10 25 30 35 40 45 50 55 60 2 — Patent 127207127207 11 12 lub halogenek kwasowy, które moga byc wytwarza¬ ne in situ, kondensacje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym obojetnym takim jak eter, na przyklad w tetrahydrofuranie lub dioksanie, roz¬ puszczalniku chlorowanym, na przyklad w chloro¬ formie lub w chlorku metylenu, amidzie, na przy¬ klad w dwumetyloformamidzie lub dwumetyloace- tamidzie lub w ketonie, na przyklad w acetonie, oraz w mieszaninach tych rozpuszczalników w obecnosci srodka wiazacego kwasu takiego jak epoksyd, na przyklad tlenek propylenu lub takiego jak zasada organiczna azotowa jak pirydyna dwumetyloamino- pirydyna, N-metylomorfolina lub trójalkiloamina na przyklad trójetyloamina, lub w srodowisku wodno- organicznym w obecnosci alkalicznego czynnika kondensujacego takiego jak kwasny weglan sodowy, a reakcje prowadzi sie w temperaturze —40 — -h40°C, po i czym redukuje sie w razie potrzeby, otrzymany S-tlenek i ewentualnie zastepuje grupy zabezpieczajace atomami wodoru.Jesli stosuje sie ester reaktywny o wzorze ogól¬ nym IG, reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnos¬ ci trójalkiloaminy na przyklad trójetyloaminy w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumety- loformamid, w temperaturze 0—40°C, po czym re¬ dukuje sie, w razie potrzeby, otrzymany S-tlenek i zastepuje grupy zabezpieczajace atomami wodoru.Produkt o wzorze ogólnym 9 mozna otrzymac z produktu lub ewentualnie mieszaniny izomerów produktu o wzorze ogólnym 12, w którym R8 i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie, R^ ma znaczenie takie jak Rx z tym, ze nie oznacza atomu wodoru a R4 oznacza rodnik latwy do usuniecia przez usuniecie grupy ochronnej R4 lub ewentualnie usuwanie stop¬ niowe lub jednoczesne rodników R4 i BJ gdy za¬ mierza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 9, w którym RA oznacza atom wodoru.Przez rodnik R4 latwy do usuniecia nalezy rozu¬ miec rodnik benzhydrylowy lub tritylowy, rodnik 2,2,2-trójchloroetyIowy, rodnik acylowy o wzorze ogólnym Rg -CO-, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy (ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rod¬ nikiem fenylowym lub fenoksylowym) lub fenylo- wy, lub tez rodnik o wzorze ogólnym R8CCO, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy rozgaleziony nie podstawiony, rodnik alkilowy prosty lub rozgale¬ ziony [zawierajacy jeden lub kilka podstawników takich jak atomy chlororwca, grupa cyjano-trójalki- losililowa, fenylowa, fenylowa podstawiona (jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi, nitrowymi lub fenyIowymi)], rodnik winylowy, allilowy lub chino- linowy badz rodnik nitrofenylotio-. Ponadto, rod¬ nik R4 NH-moze byc zastapiony grupa metylenoi- minowa, w której rodnik metylenowy jest podsta¬ wiony grupa dwualkiloaminowa lub arylowa (ta ostatnia moze byc ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma grupami metoksylowymi lub nitrowy¬ mi).Jako przyklady rodników R4 nadajacych sie do zastosowania mozna przytoczyc nastepujace rodni¬ ki: formy1, acetyl, chloroacetyl, trójchloroacetyl, fe- nyloacetyl, fenoksyacetyl, benzoil, t-butoksykarbo- nyl, 2-chloro-l, 1-dwumetyloetoksykarbonyl 2,2,2- -trójchloroeloksykarbonyl 2,2,2-trójchloro-l, 1-dwu¬ metyloetoksykarbonyl, 2-cyjano-l, 1-dwumetylo-eto- ksykarbonyl, 2-trójmetyloalilo-etoksykarbonyl, ben- zyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,5- 5 -dwumetoksybenzoloksykarbonyl, p-nitrobenzylo- ksykarbonyl, dwufenylometoksykarbonyl, 2-(bifeny- lilo-4)-izopropyloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, allioksykarbonyl, 8-chinolilooksykarbonyl, o-nitro- fenylotio, p-nitrofenylotio.Jako przyklad rodników metylonoiminowyeh mo¬ zna przytoczyc dwumetyloaminornetyloenoimido, 3,4-dwumetoksybenzylidenoimino, 4-nitrobenzylide- noimino.Usuwanie rodnika zabezpieczajacego R4 prowadzi sie dowolna znana metoda stosowana do uwalniania funkcji aminowej bez naruszania reszty czasteczki.Jako przyklad, mozna przytoczyc nastepujace me¬ tody: — R4 oznacza trityl, benzhydryl, trój¬ chloroacetyl, chloroacetyl, t-butoksykarbonyl, trój- chloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-meto¬ ksybenzyloksykarbonyl i p-nitrobenzyloksykarbo- nyl, mozna stosowac metody wymienione powyzej dla uwalniania grupy aminowej z produktu o wzo¬ rze ogólnym 1; korzystnie jest stosowac kwas -p-to- luenosulfonowy w acetonitrylu, w temperaturze 0—50°C — gdy R4 oznacza formyl, 2-chloro-l,1-dwumetylo¬ etoksykarbonyl, 2-cyjano-l,1-dwumetyloetoksykar¬ bonyl, 3,5-dwumetoksybenzyloksykarbonyl, dwufe¬ nylometoksykarbonyl, 2-/bifenylilo-4/-izopropylo- ksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, 8-chinolilooksykarbonyl o-nitrofenylotio-, p-nitrofe¬ nylotio, i gdy R4NH — jest zastapiony grupa dwu- metyloaminometyloenoiminowa, 3,4-dwumetyloksy- benzylidenoiminowa lub 4-nitrobenzylidenoiminowa, prowadzi sie hydrolize w srodowisku kwasnym.Produkty o wzorze ogólnym 6, w którym n jest równe 0, moga byc otrzymane przez hydrolize ena- miny lub mieszaniny izomerów enamin o wzorze ogólnym 13, w którym, przy R^ i R'4 majacych znaczenie podane poprzednio, produkt wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub -3, a podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3-bicyklooktenu wykazuje stereoizomerie E lub Z, R7 i R8, jednakowe lub róz¬ ne, oznaczaja rodniki alkilowe ewentualnie podsta¬ wione grupa hydroksylowa, alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa lub rodniki fe nylowe, lub tworza razem z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone nasycony heterocykl o 5 lub 6 czlonach, zawierajacy ewentualnie inny heteroatom, taki jak azot tlen lub siarke i ewentualnie podsta¬ wiony rodnikiem alkilowym.Korzystnie jest poddawac hydrolizie enamine o wzorze ogólnym 13, w którym R7 i R8 oznaczaja rodniki metylowe.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w kwasie orga¬ nicznym na przyklad kwasie mrówkowym, octowym lub mineralnym na przyklad kwasie solnym lub siarkowym w obecnosci lub bez rozpuszczalnika, w srodowisku wodnym lub organicznym, w tempera¬ turze * zawartej pomiedzy temperatura — 20°C a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna mie¬ szaniny reakcyjnej. Gdy reakcje prowadzi sie w srodowisku organicznym, hydroliza zachodzi w wy¬ niku dodania wody do mieszaniny reakcyjnej, na- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60127207 13 14 stepnie dziala sie ewentualnie zasada mineralna, na przyklad kwasnym weglanem alkalicznym lub or¬ ganiczna na przyklad amina trzeciorzedowa lub pi¬ rydyna.Jesli reakcja zachodzi w obecnosci rozpuszczal¬ nika, nie ma potrzeby, by rozpuszczalnik mieszal sie z faza wodna kwasna. Kontakt odbywa sie przez energiczne mieszanie.Sposród rozpuszczalników nadajacych sie do sto¬ sowania mozna przytoczyc rozpuszczalniki chloro¬ wane, octan etylu, tetrahydrofuran, acetonitryl, dwumetyloformamid, alkohole. Absolutnie nie ma potrzeby oczyszczania pólproduktu o wzorze ogól¬ nym 13 przed uzyciem go do reakcji.Produkty o wzorze ogólnym 6, w którym n = 1 moga byc otrzymane przez utlenianie produktów o wzorze ogólnym 6, w których n = 0 przez zasto¬ sowanie metody opisanej w opisie patentowym RFN nr 2637176.Podobnie, produkty o wzorach ogólnych 4, 9 lub 12, w których n = 1 moga byc otrzymane przez utlenianie, odpowiednio, produktów o wzorach ogólnych 4, 9 lub 12, w których n = 0 metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2637176.Produkty o wzorze ogólnym 13, w którym R7 i Rs maja znaczenie podane poprzednio, z wyjatkiem rodnika alkilowego podstawionego grupa hydroksy¬ lowa, aminowa lub alkiloaminowa, moga byc otrzy¬ mane dzialaniem produktu o wzorze ogólnym 14, [w którym R7 i R8 maja znaczenia podane poprzed¬ nio a R9 ii R10, jednakowe lub rózne, badz oznacza¬ ja grupy o wzorze ogólnym -X2Rn, w którym R2 oznacza atom tlenu a Ru oznacza grupe alkilowa lub fenylowa, badz jeden oznacza rodnik o wzorze ogólnym X2Rn, (w którym X2 oznacza atom tlenu lub siarki a Rn oznacza grupe alkilowa lub fenylo¬ wa), a drugi — rodnik aminowy o wzorze -NR12R1S, w którym R12 i R18 maja znaczenie podane dla R7 i R8, badz tez R9 i R10 oznaczaja, kazdy, rodnik o wzorze -NR12R13_7, ewentualnie sporzadzonego in situ, na pochodna cefolosporyny o wzorze ogólnym 15, w którym przy R[ i R^ majacych znaczenie po¬ dane poprzednio, produkt wystepuje w postaci 3- metylobicyklooktenu-2 lub -3 badz 3-metylenobicy- klooktanu.Jesli uzyje sie produkt o wzorze ogólnym 14, w którym rodnik -NR12R18 jest inny niz -NR7R8, ko¬ rzystniej bedzie tak dobrac produkt, by amina HNRj2RM byla lotniejsza od aminy HNR7Rs.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalni¬ ku organicznym takim jak dwumetyloformamid lub metylofosforotrójamid, lub w mieszaninie roz¬ puszczalników takiej jak na przyklad dwumetylo- formamid-teterahydrofuran, dwumetyloformamid dumetyloacetamid, dwumelyloformamid-eter lub dwumetyloformamid-dioksan w temperaturze za¬ wartej pomiedzy temperatura 20°C a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyj¬ nej.Oczywiscie, gdy R^ oznacza rodnik o wzorze ogólnym 7, w którym R° oznacza atom wodoru, jest korzystniej, by oksym byl zabezpieczony w warun¬ kach opisanych poprzednio.Produkty o wzorze ogólnym 13, w którym R: i R4 sa okreslone powyzej a R7 i R8 oznaczaja rod¬ niki alkilowe podstawione grupa hydroksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, moga byc otrzymane przez transenaminowanie produktu o wzorze ogól- 5 nym 13, w którym R7 i R8 oznaczaja rodniki alkilo¬ we, korzystnie metylowe.Reakcja polega na dzialaniu aminy o wzorze HNR' r,8 w którym R7 i R8' jednakowe lub rózne, oznaczaja rodniki alkilowe podstawione grupa hy¬ droksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, na pro¬ dukt o wzorze ogólnym 13, prowadzi sie ja w wa¬ runkach opisanych poprzednio dla dzialania pro¬ duktu o wzorze ogólnym 14 na pochodna o wzorze ogólnym 15.Produkty o wzorze 14 moga byc otrzymane meto¬ dami opisanymi przez H. Brederecka i wspólpra¬ cowników, Chem. Ber. 101, 41, (1968); Chem. Ber. 101, 3058 (1968) i Chem. Ber. 106, 3725 (1973).Pochodne cefalosporyny o wzorze ogólnym 15, w którym R / oznacza rodnik o wzorze ogólnym 7, moga byc otrzymane z produktów o wzorze ogól¬ nym 15, w którym Rxma znaczenie podane poprzed¬ nio a R4 oznacza atom wodoru, dzialaniem kwasu o wzorze ogólnym 8 lub jednej z jego soli, w warun¬ kach opisanych poprzednio dla otrzymywania pro¬ duktów o wzorze ogólnym 4.Produkty o wzorze ogólnym 8 moga byc otrzyma¬ ne metoda opisana w belgijskich opisach patento¬ wych nr 850Ó62 lub 877884.Produkty o wzorze ogólnym 8, w którym R° ozna¬ cza rodnik winylowy moga byc otrzymane metoda podana w belgijskim opisie patentowym nr 869079.Produkty o wzorze ogólnym 8, w którym R° oz¬ nacza rodnik cyjanometalowy moga byc otrzymane metoda w opisie patentowym RFN nr 2812625.Izomery produktów o wzorach ogólnych 1, 4, 6, 9, 11, 12 lub 15 moga byc rozdzielone przez chromato¬ grafie lub krystalizacje.Nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami. Wedlug wynalazku, produkty moga miec postac trójfluorooctanu, solwatu z kwasem mrówkowym lub woda p-toluenosulfonianu. Pro¬ dukty o wzorze ogólnym 1, w którym R ma podane znaczenie otrzymane w postaci tych soli, moga byc uwolnione i przeksztalcone znanymi metodami w so¬ le innych kwasów.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc takze przeksztalcone znanymi meto¬ dami w sole metali lub sole addycyjne z zasadami azotowymi. Sole te moga byc otrzymane dzialaniem zasady metalicznej na przyklad metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, amoniaku lub aminy na pro¬ dukt otrzymany sposobem wedlug wynalazku w od¬ powiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, eter lub woda na drodze reakcji wymiany z sola kwasu organicznego. Utworzona sól wytraca sie po ewen¬ tualnym zatezeniu jej roztworu i oddziela sie ja przez filtracje lub, dekantacje. Moga one byc wy¬ dzielone równiez przez liofilizacje z zawierajace¬ go je roztworu.Jako przyklady soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych mozna wymienic sole addycyjne z kwasami mineralnymi np. chlorowodorki, bromowodorki, 15 20 25 10 35 40 45 50 55 60127207 15 16 siarczany, azotany, fosforany lub organicznymi np. bursztyniany, fumarany, maleniany, p-toluenosulfo- niany, sole z metalami alkalicznymi np. sodem, po¬ tasem, litem lub metalami ziem alkalicznych rtp. magnezem, wapniem, sól amonowa, sole zasad azo¬ towych takich jak np. etanoloamina, dwuetanoloa- mina, trójmetyloamina, trój etyloemina, metyloami¬ na, propyloarndha, dwuizopropyloamina, N,N-dwu- metyloetanoioamina, benzyloamina, dwucykloheksy- loamina, N-benzylo -|3rfenetyloamina, N.N-dwuben- zyloetylenodwuamina, dwufenylenodwuamina, ben- zhydryloamina, chinina ,cholina, argihina, lizyna, leucyna, dwubenzyloamina.Nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc ewentualnie oczyszczone meto¬ dami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chro¬ matografia.Nowe pochodne cefalosporyny i ich sole farma¬ ceutycznie dopuszczalne posiadaja szczególnie in¬ teresujace wlasnosci przeciwbakteryjne. Wykazuja one znaczna aktywnosc in witro i in vivo w sto¬ sunku do bakterii Gram-dodatni i Gram ujemnych.In vitro, produkty o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktywnosc przy stezeniu 0,5—15 [Ag/cm3 w stosunku do szczepów gronkowców wrazliwych na penicyline G (Staphylococcus aureus Smith-, przy stezeniu 1— 30 ^g/crn3 dla szczepów gronkowców odpornych na penicyline G (Staphylocoocus aureus MB 9), przy stezeniu 0,001—1 [ig/g3 dla Escherichia soli szczep Monod i przy stezeniu 0,06—30 ^ig/cm3 dla Klebsiel- la pneumoniae. Ponadto, niektóre produkty okazaly sie aktywne przy stezeniu 0,01—30 [Ag/cm3 dla Pro- teus morganii i przy stezeniu 0,1—30 fig/cm3 dla Enterobacter aerogenea.In vivo produkty o wzorze ogólnym 1 okazaly sie aktywne w stosunku do eksperymentalnych infek¬ cji Staphylococcus aureus Smith (wrazliwy no pe¬ nicyline G) u myszy, w dawce 0,2—15 mg/kg na dobe droga podskórna i Escherichia coli (szczep Monod) w dawce 0,001—10 mg/kg na dobe droga podskórna.LD50 dla myszy produktów o wzorze ogólnym 1 miesci sie pomiedzy 1,5 g/kg i dawkami wyzszymi od 2,5 g/kg droga podskórna.Szczególnie aktywne sa produkty o wzorze ogól¬ nym la, dla których: R° oznacza grupe metylowa, winylowa lub cyjanometylowa, R' oznacza atom wodoru a R oznacza grupe pirydylowa -2, ewentu¬ alnie w postaci N-tlenku, N-tlenek 6-metylopiryda- zynylu-3, grupe 5,6-dwuketo-l,4j5-tetrahydro-l,2,4- -triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4-rodnikiem alkilowym zawierajacym 1 lub 2 atomy wegla pod¬ stawionym grupa alkoksylowa, alkilotio, fenylowa lub formylowa rodnikiem, allilowym lub 2,3-dwuhy- droksypropylowym, rodnikiem alkilowym zawiera¬ jacym 2 lub 3 atomy wegla podstawionym grupa hydroksylowa, karbamyloksylowa, acyloksylowa (nie podstawiona lub podstawiona grupa aminowa), alfcilosulfonyloaminowa, acyloaminowa (nie podsta¬ wiona lub podstawiona grupa aminowa), alkoksy- karbonyloaminowa lub alkiloureidowa rodnikiem al¬ kilowym zawierajacym 1 do 3 atomów wegla pod¬ stawionym grupa alkoksyiminowa lub hydroksyimi- nowa, grupe 2-alkoksykarbonylo-l,3,4-triazolilowa-5 podstawiona w pozycji i- rodnikim dwumetoksyal- kilowym, grupe l,4-dwualkilo-5,6-dwuketol,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynylowa-3, l-alkilo-3-alkoksy- karbonylo-l,2,4-triazolilowa-5, 1,3,4-tiadiazolilowa- -5 podstawiona rodnikiem alkilowym, dwualkilo- 5 aminoalkilowym lub acyloaminoalkilowym, lub 1,2, 4-tiadiazolilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilo¬ wym, grupe fenylo-l,3,4-oksadiazolilowa-5, 4-alki- looksazolilowa-2, tetrazolilowa-5 podstawiona w po¬ zycji 1-rodnikiem alkilowym, rodnikiem alkilowym io zawierajacym 2 lub 3 atomy wegla podstawionym grupa hydroksylowa, dwualkiloaminowa lub acylo¬ aminowa, rodnikiem dwumetoksyalkilowym, przy czym rodniki i czesci alkilowe lub acylowe przyto^ czone wyzej zawieraja (o ile nie zaznaczono inaczej W 1 lub 2 atomy wegla.Natomiast sposród wymienionych wyzej produk¬ tów najbardziej korzystne sa produkty o wzorze ogólnym la, dla których: R° oznacza grupe metylo¬ wa, R' oznacza atom wodoru, a R oznacza N-tlenek 20 pirydylu-2, 1-tlenek 6-metylopirydazynylu-3, grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4-rodnikiem- alkilowym za¬ wierajacym 1 lub 2 atomy wegla podstawionym grupa acyloksylowa, alkilotio, formylowa, rodnikiem 25 allilowym lub 2,3-dwuhydroksypropylowym, rodni¬ kiem alkilowym zawierajacym 2 lub 3 atomy wegla podstawionym grupa hydroksylowa, karbamyloksy¬ lowa, acyloksylowa lub acyloaminowa (której czesci acylowe sa ewentualnie podstawione grupa amino- 30 wa) alkilosulfonyloaminowa lub alkiloureidowa, grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l,2,4-triazolilo- wa-5, 1,3,4-tiadiazolilowa -5 podstawiona grupa dwu alkiloaminoalkilowa lub acyloaminoalkilowa lub grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1-dod- 3» nikiem alkilowym, rodnikiem alkilowym zawieraja¬ cym 2 lub 3 atomy wegla podstawionym grupa hy¬ droksylowa lub acyloaminowa, przy czym rodniki i czesci alkilowe lub acylowe przytoczone powyzej zawieraja (o ile nie zaznaczono inaczej) 1 lub 2 ato- 40 my wegla.Szczególnie korzystne sa nastepujace produkty: 7-[2-/2-aminotiazolilo-4-/-2-metoksyimino-acetami- do]-2-karboksy-3- {[4-/2,3-dwuhydroksypropylo/-5,6^ -dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tio- 45 winylo} -8-keto-5- tia-1-aza-bicyklo [4,2,0]okten-2, izomer syn, forma E. 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-metoksyiminoacetamido]- -2-karboksy-3- {[5,6-dwuketo-4-/2-formyloksyetylo/- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-31-2-tiowinylo} -8 50 -keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4,2,0] okten-2, izomer syn, forma E.(IR [kBr] 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040 945) 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-metoksyimirióacetamidol- 55 -2-karboksy-3- {[5,6-dwuketo-4-/formylometylo/-l,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo{ -8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4,2,0] okten-2, izomer syn, forma E. 3- {[4-/2-acetamidoetylo/-5,6-dwuketo-l,4,5, 6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo} -7- [2- eo -/2-aminotiazolilo-4/-2-metoksyiminoacetamido] -2- -korboksy-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4,2,0] okten-2, izomer syn, formaE. .:^n: ( 7H;2V2-aminotiazolilo-4/-2metoksyimino-ac€taniii^}- -2-karboksy-3- {[4-/2-metoksyetylo/-5,6^wufcet«M, w 4,56-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo - «*&-17 127207 18 -keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4,2,0] okten-2, izomer syn, forma E.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku. W przykladach tych produkty nazwano wedlug nomenklatury Chemical Abstracts. Wszyst¬ kie wymienione pochodne cefalosporny wykazuja stereochemie przedstawiona czastkowym wzorem ogólnym 16.Przyklad I. W autoklawie ogrzewano w cia¬ gu 5 godzin w temperaturze 40°C mieszanine 8,03 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyi- mino-2/2-trityloaminotiazolilo-4/-aeetamido] -8-ke- to-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-azabicyklo [4,2,0]ok- tenu-2 (izomer syn, mieszanina farm E i Z), 80 ml dwumetyloformamidu, 1,59 g merkaptanu metylu i 1,53 ml N-etylo-N,N-dwuizopropyloaminy. Mie¬ szanine rozcienczono 500 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie 250 ml wody, 100 ml 0,1 n kwasu solne¬ go, 10O ml 1 kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 200 ml roztworu chlorku sodu nasyconego w polo¬ wie, wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C.Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml mieszaniny cy¬ kloheksan — octan etylu 50:50 (objetosciowo) a roztwór chromatografowano na kolumnie wypel¬ nionej 30 g silikazelu Merck (0,04—0,06 mm) (sred¬ nica kolumny 6 cm, wysokosc 36 cm). Eluowano 8 litrami mieszaniny cykloheksan — oetan etylu 50 : : 50 (objetosc) pod cisnieniem 40 kPa, zbierajac frak¬ cje po 125 ml. Frakcje 25—57 polaczono i odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C. Otrzymano 3,7 g 5-tlen¬ ku 2-benzyhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino- -2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotriazolilo-4/-ace- tamido]-3-/2-metylotiowinylo/-8-keto-5-tia-l-aza- bi- cyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w postaci pianki barwy kremowej.Charakterystyczne pasma w wTidmie IR (CHBr,), w crn-i; 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, COCl* 8 w ppm, J w Hz): 2,17 (s. 3H, —CH* forma E); 2,35 (a, 3H —CH„ forma 2); 3,23 i 3,98 (AB, J = 18, 2H, —SCH2, forma E); 3,44 i 4,3 (AB, J = 18, 2H, —SCH*, forma Z); 4,09 (a, 3H —OCH3) 4,58 (d, d = 9, 1H, H w 6); 6,12 (dd, J = 4 i 9, 1T, H w 7); 6,17 (d, J = 10, 1H, —CH »CH—S—CH, forma Z); 6,65 (d, J —15, 1H, —CH =*CH—S—CH,, forma E); 6,88 (d, J^O, 1H, = CH—S--CH,, forma Z); 7,15 (d, J -15, 1H, - CH—S—CH* forma E); 6,72 (s. 1H, H w 5 tiazo¬ lu); 0,93 (s. 1H, —COOCH =); 7,07 (s. szerokie, 1H, (C*H5),CNH-).Na roztwór 2,30 g 5-tlenku 2-benzhydryloksy- -karbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-tiityloamino-tia- zolilo-4/-acetamidoJ-3-/2-metylotiowinylo/-8-keto-l- -aza-bicyklo- [4.2.0] oktenu-2 izomer syn, mieszani¬ na form E i Z/w 25 ml chlorku metylenu i 1,04 ml dwumetyloacetamidu dzialano w temperatrzue —10° w ciagu 30 minut 0,46 ml trójchlorku fosforu. Mie¬ szanine rozcienczono 500 ml octanu etylu, przemy¬ to dwukrotnie 100 ml 2% roztworu kwasnego weg¬ lanu sodu i dwukrotnie 100 ml roztworu chlorfiu sody nasyconego w polowie, wysuszono nad siar¬ czanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C.Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml chlorku mety¬ lenu i roztwór chromatografowano na kolumnie 5 zawierajacej 15 g silikazelu Merck (0,04—0,06) (sred¬ nica kolumny 4 cm, wysokosc 20 cm). Eluowano 2 litrami mieszaniny cykloheksan — octan, etylu 60 :40 (objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa, zbie¬ rajac frakcje po 125 ml. Frakcje 4—8 polaczono 10 i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C, otrzymujac 1,32 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-metoksyimi- no-2-/2-trityloamino-tiazoliIo-4/-acetamido] -3-/2- -metylotiowinylo/-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] 15 oktenu-2 (izomer syn, mieszanina formy E i 2) w postaci pianki barwy kremowej.Charakterystyka pasma w widmie IR (CHBr,), w cm-1; 3380, 1790, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740. 20 Widmo iH NMR (350 MHz, CDC1« 8 w ppm, J w Hz); 2,18 (s, 3H, —CH3, forma E); 2,31 (s. 3H, —CH„ forma Z); 3,44 (AB, J = 18, 2H, —SCH2, forma E); 3,80 (AH, J = 18, 2H, —SCH2, forma Z), 4,08 (s. 3H— OCH3); 5,06 (d, J = 4, IH, H w 6);5,80 (dd. J = 4 25 i 9, IH, H, w 7, forma E); 5,90 (dd, J = 4 i 9, IH, H w 7 forma Z); 6,14 (d, J = 11, IH, —CH=CHS, for¬ ma Z), 6,64 (d, J = 16, IH, —CH=CHS, forma E); 6,70 (d, J = 11, IH, =CHS, foTma Z); 6,79 (s, IH, H w 5 tiazolu); 6,93 (s, IH, —COOCH=); 6,98 (d, J * M — 16, IH, =CHS, forma E). 1,26 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [-2-metoksy- imino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/acetamidol -3-/2- -metylotliowinylo/-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.O.] oktenu-2 (forma syn, mieszanina form E i Z) roz¬ puszczono 35 ml kwasu mrówkowego, dodano 13 ml wody i ogrzewano w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze 50 °C. Pozostawiono do oziebienia, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C. Pozostalosc roztarto z 20 ml eteru dwuetylowego, przesaczono, przemy¬ to 20 ml eteru i wysuszono. Otrzymano 0,63 g 7-[2- -/2-aminotiazolilo- 4/-2-metoksyimino-acetamido] -2- -karboksy-3-/2-metylotiowinylo/-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] -oktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w postaci solwatu z kwasem mrówko¬ wym, o wygladzie proszku barwy kremowej.Rf = 0,34 i 0,48 (TLC na silikazelu, rozpuszczal¬ nik: octan etylu — aceton — kwas mrówkowy — 50 woda 60 : 20 :1 :1 (objetosciowo).Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr), w cm-1; 3320, 1770, 1675, 1530, 1035.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d«, 8 w ppm, J w Hz), forma E: 2,34 (s. 3H, —SCH,); 3,61 i &,77 55 (AB, J = 18, 2H, -^SCH^—); 3,86 (s, 3H, —OCH,); 5,14 (d. J = 4, IH, H w ft); 5,62 (dd, J =4 i 9, IH, H, w 7); 6,77 (s, IH, H w 5 tiazolu); 6,85 (d, J = 16, IH, —CH=CH—S—); 7,04 (d, J = 16, IH, =CH—S); 9,57 (d, J = 9, IH, —CONH—). Dla formy Z zaobserwo- ^ wano zwlaszcza nastepujace sygnaly: 2,25 (s, 3H, —SCHa); 6,74 (d, J = 13, IH, —CH = CH—S—CH8 i 6,83 (d, J = 13, IH, =CHS—). 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2/2-trLtyloaminotiazolilo-4/ocetamidoJ-8- «5 keto-3-/2-tQsyloksywyinylo/5-tia-l-aza-bicyklo[4.2l0] 3 — Patent 12720719 127207 20 oktanu-2/izomer syn, mieszanina form E i Z/otrzy¬ mano w sposób nastepujacy.Do roztworu 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- . [2-metoksyimino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4-/aceta- mido]-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] ok- tenu-2 (izomer syn) w 50 ml dwumetyloformamidu, ogrzanego do temperatury 80°C, dodano 0,91 g bis/ /dwumetyloamino/etoksymetanu. Roztwór stal sie brazowozielony. Pozostawiono go w temperaturze 80°C na 20 minut, po czym gwaltownie oziebiono i wylano do 200 ml octanu etylu, przemyto trzykrot¬ nie 80 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodu. Warstwe octanu etylu mieszano nastep¬ nie w temperaturze 20°C w ciagu 1 godziny w obec¬ nosci 37,5 ml In HC1. Usunieto warstwe wodna, warstwe organiczna przemyto 20 ml nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu, a nastepnie 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Warstwe orga¬ niczna osuszono nad siarczanem magnezu, przesa¬ czono wobec wegla aktywnego, a nastepnie zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml bezwodnej piry¬ dyny. Do otrzymanego roztworu, oziebionego, w laz¬ ni lodowej do temperatury 5°C, dodano 0,87 g chlor¬ ku tosylu i pozostawiono mieszanine reakcyjna do uzyskania temperatury 20°C. Po uplywie pól godzi¬ ny, mieszanine wylano do 200 ml wody z lodem. Ut¬ worzony osad odsaczono i przemyto dwukrotnie 20 ml wody a nastepnie rozpuszczono w 5 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto 20 ml nasycone¬ go roztworu kwasnego weglanu sodowego, 20 ml na¬ syconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siar¬ czanem magnezu, przesaczono w obecnosci wegla aktywnego i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 40°C. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 13 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór oziebiono w lazni metanol — lód do temperatury —10°C. Dodano do niego w cia- gu 15 minut roztwór 0,226 g kwasu m-chloronadben- zoesowego o stezeniu 85% w 10 ml chlorku metyle¬ nu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w ciagli 20 minut w temperaturze —10 — + 5°C, po czym przemyto dwukrotnie 20 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono w obecnosci wegla aktywnego i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,0 kPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc chromatografowano na kolumnie (srednica 1,7 cm, wysokosc 21 cm) zawierajacej 26 g silikazelu. Eluowano mieszaninami rozpuszczalników octan etylu-cykloheksan: 120; 240; 200; 120 ml (od¬ powiednio 20:80, 30:70, 40:60, 60:40 objetosciowo), zbierajac frakcje eluatu po 20 ml. Frakcje 17—34 polaczono i odparowano, otrzymujac 0,88 g 5-tlen- ku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2 -2/2-trityloaminotiazolilo-4/acetamido]-8-keto-3-/2- losyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo-[4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z). 2-Benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7- [2-metoksyimino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/aceta- mido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, izomer syn, otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloksykar- bonylo-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] ok¬ tenu-2 w 31,5 ml chlorku metylenu dodano jedno¬ razowo roztwór 7,2 g bezwodnika kwasu 2-/2-tri- tyloaminotiazolilo-4/-2-metoksyimino-octowego (for¬ ma syn) w 22,5 ml chlorku metylenu. 5 Temperatura wzrosla od 8 do 14°C. Calosc mie¬ szano w ciagu 15 minut, w czasie których tempe¬ ratura wzrosla do 20°C, po czym przemyto 10 ml 0,5 n kwasu solnego, 10 ml wody destylowanej, a nastepnie 20 ml nasyconego roztworu kwasnego we- io glanu sodu. Odsaczono staly osad, warstwa orga¬ niczna przemyto jeszcze dwukrotnie 20 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 40°C. Ptfzo- 15 stalosc chromatografowano na kolumnie 3 cm, wysokosc 33 cm) zawierajacej 125 g silika¬ zelu. Eluowano mieszaninami octan etylu — cy¬ kloheksan 1,2 i 1 litr (odpowiednio 20:80 i 48:60 ob¬ jetosciowo) zbierajac frakcje eluatu po 50 ml. Fra- 20 keje 31—34 odparowano i uzyskano 2,8 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7[2-metoksyimi- no-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/acetomido]-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktanu-2, izomer syn, w postaci ciala stalego barwy jasnozóltej. 25 7-Amino-2-benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8- keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okten-2 sporzadzono metoda opisana w holenderskim opisie patento¬ wym nr 7303263.Przyklad II. Do roztworu 8,03 g 5-tlenku 2- 80 -benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2- -trityloamino-tiazolilo-4/-acetamido]-8-keto-3-/2-to- syloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktanu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w 80 ml dwu¬ metyloformamidu, oziebionego do temperatury 2°C 35 dodano w atmosferze azotu 0,90 ml tiofenolu, a na¬ stepnie 1,53 ml N-etylo-N.N-dwuizopropyloaminy.Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 209C rozpuszczono w 300 ml octanu etylu, przemyto dwu¬ krotnie 200 ml wody, 100 ml 0,1 n kwasu solnego, 40 150 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwu¬ krotnie 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w tem¬ peraturze 20°C. Produkt rozpuszczono w 35 ml chlor- 45 ku metylenu i chromatografowano na kolumnie (srednica 6 cm, wysokosc 30 cm), zawierajacej 250 g silikazelu Merck (0,04 — 0,06 mm)i Eluowano 4 li¬ trami mieszaniny cykloheksan — octan etylu 55:45 (objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frak- 50 cje po 100 ml. Frakcje 12—32 odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C, otrzymujac 4,8 g 5-tlenku 2-benzhydryloksy- karbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotia- zolilo-4/-acetamido]-8-keto-3-/2-fenylotiowinylo/-5- 55 -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0.] oktenu-2 (izomer syn, mie¬ szanina forntE i Z) w postaci pianki barwy zóL- tej. t Pasma charakterystyczne w widmie IB (CHBifc); w cm-i: 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1446, 60 1440.Widmo iH NMR (350 MHz, CDC1,, 8 w ppnv J w Hz); 3,93 i 3,13 (AB, J=19, 2H, —SCHjr^-, forma E)#; 4,32 i 5,0 (AB, J=19, 2H SCH*—, tónnarZfc 4,05 (s, 3H, — OCH* forma E); 4,07 65 forma Z); 4,51 (d, 1H, J=4, Hw 6, forma E), 4£G127207 21 22 (d, 1H, J=4, H w 6, forma Z); 6,10 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7, forma E); 6,14 dd, J=4 i 9, 1H, H w 7, forma Z); 6,41 (d, J=ll, 1H, — CH=CH—S, for¬ ma Z); 6,6 (d, J=16, 1H, CH=CH—S, forma E), 6,71 (s. 1H, w 5 tiazolu, forma E); 6,72 (s. 1H, w 5 tiazo- lu, forma Z); 6,93 (s, COaCH=); 7,09 (s, —NH-tiazolu) Do oziebionego do temperatury — 10°C roztworu 4,8 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-me- toksyimino-2-2/2-trityloaminotiazolilo-4/-acetamido] -8-keto-3-/2-fenylotiowinylo/-5-tio-l-aza-bicyklo/4. 2.0] oktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w 52 ml chlorku metylenu i 2,02 ml dwumetylo- acetamidu dodano 0,98 ml trójchlorku fosforu. Mie¬ szano w ciagu 1 godziny w temperaturze —10°C, rozpuszczono w 300 ml octan etylu, przemyto dwu¬ krotnie 150 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wy¬ suszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w tempe¬ raturze 20°C. Produkt rozpuszczono* w 30 ml chlor¬ ku metylenu i roztwór chromatografowano na ko¬ lumnie (srednica 5 cm, wysokosc 30 cm) zawiera¬ jacej 25 g silikazelu Merck (©,02 — 0,06 mm). Elu- owano 2 litrami mieszaniny cykloheksan;— octan etylu 63:35 (objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje po 100 ml. Frakcje 1^ —16 odpa¬ rowano, otrzymujac 2,6 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksyimino-2-/trityloaminotiazolilo-4/ /acetamido]-8-keto-3-/2-fenylotiowinylo/-5-tia-l-aza -bicyklo[4.2.0.]oktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w postaci pianki barwy kremowej.Widmo *H NMR (350}iMHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz); 3,42 i 3,52 (AB, J=19, 2H, —SCHjj—, for¬ ma E); 350 i 3,88 (ADA J=19, 2H, —SCH2, forma Z); 4,07 (s. 3H,—OCH8, forma E); 4,09 (s, 3H, ttOCH8, forma Z); 5,07 (d, J = 4, 1H, H w 6, forma e); 5,10 (d, J=4, 1H, H w 6 forma Z); 5,87 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7, forma E); 5,93 (dd, J=4 i 9, 1H H w 7, for¬ ma Z); 6,41 (d, J=ll, 1H, —cn=CH—3—, forma Z); 6,70 (d, J=16, 1H—, —CH=SH—S—, forma E); 6,76 (s, H w 5 tiazolu); 6,95 (s, —COsCH=); 6,95 (d, J=ll, 1H, —CH=CH—S, forma Z); 7,22 (d, J= = 16, 1H, —CH=CH—S, forma E); 7,01 (s, szero¬ kie, —NH— tiazolu). 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimi^ no-2-/trityloamino-tiazolilo-4/acetamido]-8-keto- -3-/2-fenylotiowinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okte¬ nu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) rozpusz¬ czono w 40 ml kwasu mrówkowego, rozcienczono 12,5 ml wody i ogrzewano roztwór w temperatu¬ rze 50°C w ciagu 20 minut. Oziebiono, odsaczono osad i odparowano do sucha w temperaturze, 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (6,6 Pa). Pozostalosc roztarto z 50 ml eteru etylowego, odsaczono, prze¬ myto 50 ml etern i wysuszono. Otrzymano 1,3 g 7-/2-/2-aminotiazolilo-4/-2-metoksyimino-acetami- do]-2-karboksy-3-/2-fenylotiowinylo/-8-kato-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w postaci solwatu z kwasem mrówko¬ wym w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr), w cm-1, 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690.Widmo iH NMR (DMSO dfl, 350 MHz, 8 w ppm, J w Hz); 3,65 i 3,94 (AB, J = 18, 2H, —SCH3— for¬ ma E); 3,84 (s, 3 H, —OCH*); 5,17 (d, J=4, IH, H w 6, forma E); 5,22 (d, J=4, IH, H w 6 forma Z); 5,73 (dd, J=*4 i 9, IH, H w 7, forma E); 6,61 (d, J- = 11, IH—, —CH=CH-^S—, forma Z); 6,80 (d, J= =11, IH, —CH=CH—S, forma E); 6,98 (d, J=15, 5 IH, —CH=CH—S, forma E); 7,06 (d, J = 15, IH —CH=CH—S—, forma E); 6,74 (s, H w 5 tiazolu); 7,18 (szeroki sygnal, —NH«+ i —COaH); 8,11 (s, HC02-); 9,58 (d<, J=9, IH, —CONH—).Przyklad III. Roztwór 0,1 g solwatu z kwa- 10 sem mrówkowym 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2^metOT- ksyimino-ocetamido]-2-karboksy-8-keto-3-/2-tosylo- ksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2 (izo¬ mer syn, forma E) i 0,02 g tiofenolu w 1 ml bez¬ wodnego N,N-dwumetyloformamid oziebiono do 15 temperatury 0°C. Wkroplono roztwór 0,089 g N,N- -dwuizopropylo-N-etyloaminy w 3 ml N,N-dwuety- loformamidu. Mieszanine reakcyjna ogrzano i mie¬ szano w ciagu 1 godziny w temperaturze 25r-C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis- 20 nieniem (1,3 kPa) w temperaturze 30°C otrzyma¬ no 0,19 g pozostalosci Analiza chromatograficzna (TIC) na silikazelu (eluent: octan etylu — aceton — — wodo — kwas octowy 50:29:10:10 objetosciowo) wykazala, ze pozostalosc ta stanowila 7-[2-/2-amino- 25 tiazolilo-4/-2-metoksyimino^acetamido]-2-karboksy- -8-keto-3-/2-fenylotiowinylo/5-tia-l-aza-bicyklo[4.2. 0]okten-2 (izomer syn, forma E) o Rf=0,6& Solwat z kwasem mrówkowym 7-[2-72-aminotiazo- lilo-4/-2-metoksyimino-acetamido]-2-karboksy-8-ke- 30 to-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma E) otrzymano w spo¬ sób nastepujacy. 1,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksy- imino-2-/-trityloaminotiazolilo-4/acetamido]-8-keto 35 3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-azo-bicyklo[4.2.0] okte¬ nu-2 (izomer syn, forma E) rozpuszczono w miesza¬ ninie 30 ml kwasu mrówkowego i 10 ml wody des¬ tylowanej. Roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut. Po oziebieniu odsaczono 40 osad a przesacz zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (1,3 JcPa) w temperaturze 30°C. Po¬ zostalosc roztarto z 50 ml eteru etylowego. Zestalo¬ ny produkt odsaczono, przemyto dwukrotnie 25 ml eteru etylowego a nastepnie wysuszono pod zmniej- 45 szonym cisnieniem (0,6 kPa) w temperaturze 25°C.Otrzymano 0,75 g 7-[2-/2-aminotiazolilo-4]-2-meto- ksyiminoacetamido]-2-karboksy-8-keto-3-/2-tosy- loksywinylo/5-tia-l-aza-bicykio [4.2i0]oktenu-2 (izo¬ mer syn, forma E) w postaci solwatu z kwasem 50 mrówkowym.Rf=0,57 w chromatografii TLC na silikazelu; elu¬ ent: octan etylu — aceton woda — kwas octowy 50:20:10:10 (objetosciowo).Charakterystyczne pasma w widmie IH (KBr) w 55 cm-1; 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070.Widmo W NMR protonu (350 MHz, DMSO d6, S w ppm, J w Hz); 2,42 (s, 3H, —CH« tosyl); 3,55 i 3,78 (AB, J=19, 2H, —SCH2); 3,83 (s, 3H,^OCH*); 5,14 60 (d, J=4, IH, H w 6); 5,75 (dd, J=4 i 9, IH, H w 7); 6,65 (d, J=12, IH, —CH=CH—CSO*—) 6,73 (s, 1H; H w 5 tiazolu); 7,18 (s szerokie, ^-NH«+); 9,58 (d, J=9, IH, —CONH—). 2-Benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino- 65 -2T/trityloaminotiazolilo-4/acetamido]-3-/2-tosyloksy127207 23 24 -winylo/-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okten-2 (izomer syn, forma E) otrzymano w sposób naste¬ pujacy. 3 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2- -metoksyimino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/aceta- mido]3-/2-tosyloksywinylo/-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.G]oktenu-2 (izomer syn, forma E) rozpusz¬ czono w 30 ml chlorku metylenu i dodano 1,2 ml N.N-dwumetyloacetamidu. Roztwór utrzymywany w atmosferze suchego azotu oziebiono do temperatury — 10°C i potraktowano 0,9 g trójchlorku fosforu.Mieszanine redakcyjna mieszano w ciagu 90 minut w temperaturze — 10 — —5°C, po czym rozcien¬ czono 250 ml octanu etylu i przemyto 150 ml wod¬ nego nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu a nastepnie dwukrotnie 100 ml nasyconego roztwo¬ ru chlorku sodu. Roztwór organiczny po wysusze¬ niu nad siarczanem magnezu i odsaczeniu, zatezo- no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu a otrzymany roztwór chro- matografowano na kolumnie (wysokosc 25 cm, sred¬ nica 5 cm) zawierajacej 240 g krzemionki (0,04— 0,063 mm). Eluowano 2 litrami mieszaniny cyklo¬ heksan — octan etylu 60:40 (objetosciowo), zbiera¬ jac frakcje po 100 ml. Frakcje 8—13 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 30°C. Otrzymano 1,7 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloamino- -tiazolilo-4/acetamido]-3-/2-tosyloksywinylo/-8-ke- to-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktanu-2 (izomer syn, forma E). Rf w chromatografii TLC na silikazelu: 0,52; eluent cykloheksan — octan etylu 50:50 (ob¬ jetosciowo).Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr8) w cm-i: 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz); 2,42 (s, 3H, —CH8 tozyl); 3,33 i 3,42 (AB, J= =19, 2H, —SCH^; 4,07 J=4, 1H, H w 6); 5,87 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7); 6,71 (s, 1H, H w 5 tiazolu); 6,87 (s, 1H, —C02CH=); 6,87 (d, J=10, 1H, —CH=CH—OS(V-); 7,0 (s szero¬ kie 1H, —NH-tiazolu); 7,78 (d, J=9, 1H, —CONH—). 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2/2-trityloamino-tiazolilo-4/acetamido]-8- -keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2 0]-óktenu-2 (izomer syn, forma E i forma Z) otrzy¬ mano w sposób nastepujacy.Do oziebionego do temperatury 4°C roztworu 7,97g kwasu syn-2-metoksyimino-2/2-trityloamino-tiazolilo 4/octowego w 100 ml chlorku metylenu dodano przy mieszaniu 1,85 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Calosc mieszano w ciagu 40 minut w temperaturze 4°C, nastepnie w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C, po czym przesaczono roztwór. Do przesaczu oziebionego do temperatury —30°C dodano szybko roztwór 3,47 g surowego 5-tlenku 7-amino-2-benzhy- dryloksykarbonylo-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5- tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu -2 (mieszanina forma E 1 Z) w 30 ml chlorku metylenu z dodatkiem 0,84 ml trójetyloaminy. Po zakonczeniu dodawania zdje¬ to laznie chlodzaca i mieszano w ciagu 1 godziny 50 minut w temperaturze 20°C. Mieszanine reak¬ cyjna zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) i rozpuszczono w 250 ml octanu etylu. Warstwe organiczna prze¬ myto trzykrotnie 100 ml wody. 100 ml 0,05 n kwa¬ su solnego, 100 ml 1% roztworu kwasnego wegla- 5 nu sodu i dwukrotnie 100 ml wody nasyconej w polowie chlorkiem sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejsznym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C. Pozostalosc rozpszczono w 20 ml octanu ety- io lu, dodano 20 ml cykloheksanu i przesaczono. Roz¬ twór chromatografowano na kolumnie (srednica 6 cm, wysokosc 30 cm) zawierajacej 300 g silikazelu Merck (0,04 — 0,06 mm). Eluowano 4 litrami mie¬ szaniny cykloheksan — octan etylu 40:60 (objetos- 15 ciowo )pod cisnieniem 40 kPa, zbierajac frakcje po 125 ml. Frakcje 6—25 zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C.Otrzymano 4,8 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksymino-2-/2-trityloaminotiazolilo- 20 -4/acetamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5- -tia-l-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, mieszani¬ na form E i Z) w postaci pianki barwy kremowej.Po wykonaniu drugiej chromatografii, takiej sa¬ mej jak poprzednia, wydzielono we frakcjach 12— 25 —16 1,21 g izomeru Z i we frakcjach 22 — 40, 1,49 izomeru E, frakcje 17 — 21 zawieraly 0,8 g miesza¬ niny E i Z.Izomer Z: Charakterystyczne pasma w widmie IR (CHBr8) w cm-i, 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735.Widmo !H NMR (350 MHz, CDC1*, w ppm, J w Hz); 2,03 (s, 3H, —C,H4—CH,); 3,36 i 4,07 (2d, J= 30 =19, 2H, —SCHjj—); 4,09 (s, 3H, —OCH*); 4,52 (d, J=4, 1H, H w 6); 6,16 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7); 6,43 (AB, J=8, 2H, —CH=SH—); 6,86 (s, 1H, =CH— —CCO—); 6,71 (s, 1H, H w 5 tiazolu); 7,75 (d, J=9, 2H H w orto tosylu). 40 Izomer E: Charakterystyczne pasma w widmie IR (CHBr,) w cm-i 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 45 1070, 1050, 755, 735.Widmo W NMR protonu (350 MHz, CDCl* 5 w ppm, w Hz): 2,45 (s, 3H, —C„H4CHa3; 3,19 i 3,77 (2d, J=18, 2H, —SCHjj—); 4,08 (s, 3H, —OCH,); 4,6 (d, J = 4, H w 6); 6,18 (dd, J = 4 i 9, H w 7); 6,72 (s, 1H, 50 H w 5 tiazolu); 6,93 (D, J=12, 1H, —CH=CH— —OS02—); 7,11 (d, J=12, 1H, —CH=CHOS02—); 6,90 (s, 1H, —COOCH=); 7,73 (d, J=9, 2H, H w or¬ to tosylu). 5-Tlenek- 7 amino-2-benzhydryloksykarbonylo-8- 55 -keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2. 0] oktenu-2 (mieszanina form E i Z) otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 4,06 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-/2-tosylo- 60 ksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2 (mie¬ szanina forma^E i Z) w 150 ml acetonitrylu miesza¬ no w ciagu 16 godzin w temperaturze 20°C z 2,28 g kwasu p-toluenosulfonowego jednowodnego. Miesza¬ nine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem {tfi ItPa ra w temperaturze 20QC do objetosci 10 ml; TOfcriend&H-25 no 150 ml octanu etylu, przemyto 100 ml 2% roz¬ tworu kwasnego weglanu potasu, a nastepnie dwu¬ krotnie 150 ml wody nasyconej chlorkiem sodu.Roztwór wysuszono siarczanem sodu i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w tern peraturze 20°C. Otrzymano 3,5 g 5-tlenku 7-amino-2- -benzhydiyloksykarbonylo-8-keto-3-/2-tosyloksywi- nylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]-oktenu-2 (mieszanina form E i Z) w postaci surowego ciala stalego barwy brazowej.Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr), w cm-i, 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 Widmo *H NMR (350 350 MHz. CDC1* 6 w ppm, J w Hz); 2,43 (s, 3H, —CH«); 3,12 i 3,75 (2d, J- 18, 2H, -^SCH*—); 4,36 (d, J=4, 1H, H w 6); 4,74 (d, J=4, 1H, H w 7); 6,87 (d, J=12, 1H, —CH= =CHOC01—); 6,90 (s, 1H, —COOCH=); 6,90 (d, J= =12, 1H, =CHOS02—); 7,40 i 7,71 (2d, J=9, -"-C0H4—). 5-Tlenek 2-Benzyhydryloksykarbonylo-7-t-buto- ksykarbonylo-8-keto-3-,/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l- -azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 (mieszanina form £ i Z otrzymano jak opisano ponizej. 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-buto- karbonyloamino-8-keto-3-/-2-tosyloksywinylo/-5- -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (otrzymano naste¬ pujaco: Do schlodzonego do temperatury —10°C roztworu 180,56 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksy- karbonyloamino-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5- -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (lub-3), mieszanina form E i Z) w 1,4 litrach chlorku metylenu doda¬ no po kropli w ciagu 2 godzin roztwór 55,22 g 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 600 ml chlorku metylenu. Mieszanin eprzemytp 1,5 litrem 5% roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 1,5 li¬ trem wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zate¬ zono w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) do objetosci 300 ml. Roztwór ten rozdzielono chromatograficznie na kolumnie z 3 kg silikazelu Merck (0,05 — 0,2 mm, srednica kolum¬ ny: 9,2 cm, wysokosc: 145 cm). Eluowano mieszani¬ nami cykloheksan — octan etylu, kolejno: 15 litrami 80:20 (obietosciowo) i 32 litrami 70:30 (objetoscio¬ wo) odbierajac frakcje po 600 ml.Frakcje 27 i 28 zebrano i zatezono do sucha otrzy¬ mujac 5,56 g formy Z 5-tlenku 2-benzhydryloksy- karbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-/2- -tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie JR (CHBrj) w cm-1: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.Widmo W NMR (350 MHz, CDC1«, 5 w ppm, J w Hz): 1,49 (s, 9H, —C(CH,),); 2,44 (s, 3H, —CH); 3,36 i 4,04 (2d, J=19, 2H, -^SCH*—); 4,44 (d, J=4,5, 1H, R w 6); 5,73 (d, J=9, 1H, —CONH—); 5,81 (dd, J=4,5 i 9, 1H, H w 7); 6,42 (d, J=7, 1H, —CH=CH OSC*—); 6,46 (d, J = 7, 1H, -CH OSO,); 6,89 (s. 1H, —COOCH—); 7,77 (d, J=9, 2H, w orto wzgle¬ dem tosylu).We frakcjach 29—34 otrzymano 26 g mieszaniny postaci Z i E.Wreszcie we frakcjach 25—58 otrzymano 43 g po¬ staci E produktu: 26 Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrj w cm-1: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1S, w ppm, J w 5 Hz): 1,48 (s, 9H, (CH6),C—); 2,46 (s, 3H, —CH8); 3,16, 3,81 (2d, J = 18, 2H, —SCH^—); 4,46 (d. J= 4,5, 1H, H w 6); 5,73 (d, J=9, 1H, —CONH—); 5,8 (dd, J=9 i 4,5, 1H, H w 7); 6,83 (d, J=13, 1H, —CH=CH OSOs); 6,83 (s, 1H, —COOCH—); 7,08 d, J —613, 1H, =CH io OSO,); 7,73 (d, J = 9, 2H, H w orto wzgledem to¬ sylu). 2-Benzyhyrdyloksykarbonylo-7-t-butoksykarbo- nylo-amino-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]okten-2 (mieszanina form E i Z) 15 otrzymano nastepujaco: Do roztworu 113,7 g 2-benzhydryloksykarbonylo- -7-t-butoksykarbonyloamino-3-/-2-dwumetyloami- no-winylo/-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktanu-2 (forma E) w 1 litrze czterwodorofuranu dodano roz- 20 twór 50 ml kwasu mrówkowego w 500 ml wody.Homogenniczny roztwór mieszano w temperaturze 20°C w ciagu 20 minut, potem zatezono ^o do 1/4 objetosci pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Koncentrat zadano 2 litrami oc- 25 tanu etylu, przemyto dwukrotnie 500 ml 5% roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodu, dwukrotnie 500 ml na¬ syconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i odparowano do su¬ cha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cis- 30 nieniem (2,7 kPa). Odebrano 112,4 g surowego pro¬ duktu, który po rozpuszczeniu w 250 ml bezwodnej pirydyny zadano w temperaturze 5°C 57,2 g chlor¬ ku tosylu. Po 30 minutach w temperaturze 5°C i 1 godzinie w temperaturze 20°C roztwór wlano do 1 35 litra mieszaniny wody i tluczonego lodu. Oddzielo¬ no faze wodna a nierozpuszczony produkt przemyto 300 ml wody destylowanej. Ciastowaty produkt roz¬ puszczono w 200 ml etylu, przemyto dwukrotnie 750 ml IN kwasu solnego, dwukrotnie 750 ml 5% 40 roztworu kwasnego weglanu sodu i czterokrotnie 750 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 ' kPa) w temperaturze 20°C. Otrzymano 121 g pro¬ duktu, który stanowil zasadniczo 2-benzhydryloksy- 45 karbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-/2- -tosyloksywinylo -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okten-2 (mieszanina form E i Z) w postaci nieoczyszczonego brazowego spienionego osadu. 2-Benhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbony- 50 loamino-3-/2-dwumetyloaminowinylo/-8-keto-5- tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]okten-2 (forma E) otrzymano na¬ stepujaco: Rozpuszczono 90,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo- -7-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia- 55 -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 400 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu. Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 80°C w atmosferze azotu.Wówczas szybko dodano uprzednio ogrzany do tem¬ peratury 80°C roztwór 36,1 g bis-dwumetyloamino- 60 -t-butoksymetanu w 60 ml bezwodnego N,N-dwu- metyloformamidu. Mieszanine reakcyjna utrzymy¬ wano w temperaturze 80°C w ciagu 5 minut, potem wlano ja do 3 litrów octanu etylu. Po dodaniu 1 li¬ tra wody destylowanej zdekantowano faze organicz- w na, przemyto ja czterokrotnie 1 litrem wody des- 4 — Patent 127207 •z7 127207 28 tylowanej, wysuszono nad siarczanem sodu, i prze- filtrowano w obecnosci wegla odbierajacego. Zate- zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30°C i otrzymano 101 g benz- hydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino- -3-/2-dwumetyloaminowinylo/-8-keto-5-tia-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 (forma E) w postaci pomaran¬ czowego spienionego osadu.Rf=0,29 z chromatogrofii TLC na silikazelu (cy¬ kloheksan — octan etylu 50:50 (objetosciowo)). 2-Benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbony- lo-amino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4^2.0] oktenu-2 otrzymano nastepujaco: Do roztworu 188,6 g 7-t-butoksykarbonyloamino-2- -karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2 w 210 ml acetonitrylu w temperaturze 25 — 30°C, w ciagu 45 minut, dodano po kropli roztwór 116,5 g dwufenylodwuazometanu w 800 ml acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna mieszano w cia¬ gu 16 godzin w temperaturze 22°C, potem zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Pozostalosc powtórnie rozpu¬ szczono w 2 litrach octanu etylu i roztwór przemy¬ to 700 ml 2 N kwasu solnego, potem 700 ml nasy¬ conego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i 700 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku so¬ du. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, po¬ traktowano weglem odbarwiajacym i odfiltrowano, potem zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Pozosta¬ losc rozpuszczono w 600 ml wrzacego octanu etylu.Dodano 1 litr cykloheksanu, ogrzewano do wrzenia, potem pozostawiono do ostygniecia. Pwstale krysz¬ taly oddzielono przez filtracje, przemyto trzykrotnie 250 ml eteru dwuetylowego potem wysuszono.Otrzymano 191 g 2-benhydryloksykarbonylo-7-t-bu- toksykartonyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia-1-aza- biCyklo[4.2.Q]oktenu-2 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 179°C. Zatezajac lugi ma¬ cierzyste do 500 ml otrzymano druga frakcje pro¬ duktu 32,6 g temperatura topnienia-178°C. 7-t-butoksykarbonyloamino-2-karboksy-3-metylo- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okten-2 otrzymano nastepujaco: 371 g 7-amino-2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono w roz¬ tworze 307g kwasnego weglanu sodu w mieszaninie 2 litrów wody destylowanej i 2 litrów dioksanu.W ciagu 10 minut dodano roztwór 421 g weglanu dwu-t-butylu w 2 litrach dioksanu. Mieszanine re¬ akcyjna mieszano w ciagu 48 godzin w tempera¬ turze 25°C. Otrzymana zawiesine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C do objetosci koncowej okolo 2 litrów, potem rozcienczono 1 litrem octanu etylu i 2 litrami wody destylowanej. Faze wodna zdekantowano, przemy¬ to 500 ml octanu etylu i zakwaszono do pH=2 do¬ dajac kwas solny w obecnosci 1500 ml octanu ety¬ lu. Faze wodna ekstrahowano dwukrotnie 1 litrem octanu etylu. Polaczone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 230 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odfil¬ trowaniu, odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C.Otrzymano 486 g 7-t-butoksykorbonyloamino-2-kar- boksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]ok- tenu-2 w postaci zóltych krysztalów, temperatura topnienia 190°C z rozkladem).Przyklad IV. W ciagu 2 godzin 30 minut w 5 temperaturze 60°C mieszano w atmosferze azotu mieszanine 5,02 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/ /acetamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E), io 75 ml dwumetyloformamidu, 2,21 g N-t-butoksykar- bonylo-L-cysteiny i 2,61 N,N-dwuizopropyloetyloa- miny. Po oziebieniu, mieszanine rozcienczono 400 ml octanu etylu i przemyto warstwa organiczna dwu¬ krotnie 400 ml wody, 250 ml 0,1 n kwasu solnego 15 i 230 ml wody nasyconej w polowie chlorkiem so¬ du, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 209C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa).Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml acetonitrylu.Ba- 20 dano w temperaturze 20 °C przy mieszaniu roztwór 0,97 g dwufenylodwuazometanu w 25 ml acetonitry¬ lu, mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°C i rozcienczono 500 ml octanu etylu. Przemyto 100 ml 0,05 n HC1, 100 ml 1% roztworu kwasnego weglanu 25 sodu i dwukrotnie 100 ml nasyconego w polowie roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano do sucha w tem¬ peraturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa). so Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml mieszaniny cy- kloheksanoctan etylu 60:40 (objetosciowo) i chroma- tografowano roztwór na kolumnie (srednica 6 cm, wysokosc 30 cm) zawierajacej 300 g silikazelu Merck (0,04—0,06) Eluowano 4 litrami mieszaniny poprzed- 35 niej pod cisnieniem 40 kPa, zbierajac frakcje po 115 ml. Frakcje 11—23 polaczono i zatezono do su¬ cha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,6 kPa), otrzymujac 3,57 g 5-tlenku 2-benz- hydryksykarbonylo-3-[2-/L-2-benzhydryloksykar- 40 bonylo-2-t-butyloksykarbonyloamino-etylo/tiowiny^ lo]-7-[metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/ /acetamido]-8-keto-5-tia-l-azo-bicyklo[4.2.0]oktenu -2 (izomer syn, forma E).Charakterystyka pasma w widmie IR (CHBrf) 45 w cm-i, 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495, 1145, 1365, 1045, 940, 750, 740.Widmo !H NMR protonu (350 MHz, CDCI* 5 w ppm, J w Hz); 1,48 (s, 9H, —G(CH8)8); 2,95 i 3,75 (2d, J=18, 2H,•—SCH2—); 3,20 (d J=7, 2H, —SCH*—); 50 4,08 (s, 3H,—SCH3); 4,48 (d, J=4,1H, H w 6); 4,67 (mt, 1H, =CH—COO); 6,10 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7); 6,39 (d, J=7, 1H, —NHCOO—); 6,41 (d, J~16, 1H, =CHS); 6,71 (s, 1H, H tiazolu); $85 (s, 1H, —GOOC= ); 6,93/s, 1H, —COOCH 7,46(S, 1H, —NH— 55 C(C6H5)3).Do oziebionego do temperatury — 10°C roztworu 4,14 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[2-/2-L- -berizydryloksykarbonyló-2-t-butoksykarbonyloami no-etylo/-tiowinylo]-7-[metoksyi!mino-2-/2-trityloa- 60 mino-tiazolilo-4/acetamido]-8-keto-5-tio-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E) w 45 ml chlorku metylenu dodano kolejno 1,35 mldwumety- loacetamidu 1, przy mieszaniu 0,59 ml trójchlorku fosforu. Mieszano w ciagu 1 godziny w ternT^eFskmTze «5 —io°C, rozcienczono 600 ml octanu e%ylxt, ~piz&tofr-127207 29 30 to dwukrotnie 2% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 100 ml nasyconego w polowie roz¬ tworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem so¬ du, przesaczono i zatezono do sucho w temperatu¬ rze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa).Pozostalosc rozpuszczono w 60 ml mieszaniny cyklo¬ heksan- octan etylu 65:35 (objetosciowo) i chroma¬ tografowano roztwór w kolumnie o srednicy 5 cm wypelnionej 250 g silikazelu Merck (0,04—0,06).Eluowano 2 litrami mieszaniny cykloheksan — oc¬ tan etylu 65:35 (objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje po 130 ml. Frakcje 5—8 polaczo¬ no i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa), otrzymujac 2,78 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[2-/2-L-benzhy- dyloksykarbonylo-2-t-butoksy-karbonyloamino-ety- lo/tio-winylo]-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloamino- -tiazolilo-4/acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4. 2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma E) w postaci zóltej pianki.Charakterystyczne pasma w widmie IR (CHBra) w cm-1, 3400, 1780, 1710, 1690, 1515, 1495, 1450, 1390, 1370, 1050, 945, 755,745. : Widmo iH NMR (350 MHz, CDC1,, w 6 ppm, J W Hz); 1,43 (s, 9H, (CH8/SC—); 3,22 (2AB, ogran., 4H, —SCH2—);¦ 4,10 (s, 3H, —OCH,); 4,70 (m, IH, CHNH—); 5,36 (s, szerokie, 1H, —NHCOO—); 5,04 (d, J = 4, IH, H w C); 5,85 (dd, J = 4 i 9, IH, H w 7); 6,41 (d, J = 16, IH, = CHS—); 6,8 (s, IH, H tiazolu); 6,88 (s, IH, = CH—COO—CH=); 6,93 (s, IH, —COOCH—); 7,03 (s, IH —,NHC/C8Ity8); 7,08 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS). 2,71 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[2-/2-L-ben- zhydryloksykarbpnylo-2-t-butoksykarbonyloamino- etylo/tiorwinylo]-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloa- mino-l,3-tiazolilo-4/acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza bi- cyklo-[4.2,0]oktenu-2 (izomer syn,.forma E) rozpuszczono w 40 ml kwasu mrówkowego, rozcien¬ czono 40 ml wody i mieszano w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut. Mieszanine oziebiono do. tempe¬ ratury 20°C, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem (6,6 Pa). Pozostalosc traktowano kolejno trzykrotnie 75 ml etanolu odparowuje kazdorazowo do sucha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 KPa). Stala pozostalosc potraktowano 200 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oziebiono, zawiesine przesaczono.Po trzykrotnym przemyciu 25 ml eteru etylowego i wyduszeniu otrzymano 1,34 g mrówczanu 3-[2-/2- -L-amino-2-karboksyetylo/t}owinylo]-7-[2-/2-ami-. no-l,3-tiazolilo-4/-2-metoksyimino-acetamido]-2- -karboksy-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklp[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E).Charakterystyczne pasma widma IR (ICBr), w cm-1: 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 94Q.Wimdo *H NMR protonu (350 MHz, DMSO d„, 6 w ppm, J w Hz): 3—3,70 (masyw. 4H, —SCHa-cefa- losporyna i lancuch boczny); 3,87 (s. 3H, —OCH,); 5,15 (d, J = 4, IH, H w 6); 5,65—5,72 (masyw. 2H, H w 7 i CHCOOH); 6,77 (s, IH, H tiazolu;) 6,92 (AB, 2H, —CH = CH—); 7,20 (s. 3H, —NH+U 9,58 (d, J = 9, IH, —COOH—).Przyklad V. Mieszano w temperaturze 20°C w ciagu 2 godzjn w atmosferze azotu roztwór 6,0 g 5^ -tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksy- imino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/-acetamido]-8- -keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4. 2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E) i 1,33 g 2-mer- 5 kaptopirydyny w 60 ml dwumetyloformamidu oraz 2,1 N,N-dwuizopropyloetyloaminy. Mieszanine roz- , cienczono 400 ml octanu etylu i przemyto warstwa organiczna dwukrotnie 500 ml wody destylowanej a nastepnie 300 ml nasyconego w polowie roztworu io kwasnego weglanu sodu i wreszcie 300 ml nasyco¬ nego w polowie roztworu chlorku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w 25 ml chlorku metylenu chromatografowano na 15 kolumnie o srednicy 5 cm zawierajacej 300 g sili¬ kazelu Merck (0,04—0,06), eluuje 4 litrami miesza¬ niny chlorek metylenu — ocetan etylu 80 : 20 (obje¬ tosciowo), zbierajac frakcje po 100 ml. Frakcje 17— —34 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo- 20 nym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 35°C.Pozostalosc suszono w ciagu 15 godzin pod zmniej¬ szonym cisnieniem (26,6 Pa) w temperaturze 20°C.Otrzymano 3,9 g 5-tlenku 2-benzyhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksyimino-2-/-2-trityloaminotiazolilo 25 -4/-acetamido]-8-keto-3-[2-/pirydylo-2/tiowinylo]-5- -tia-l-aza^bicyklo-[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E) w postaci zóltej pianki.Mieszano w temperaturze —15°C w ciagu 1 go¬ dziny mieszanine 3,9 g 5-tlenku 2-benzhydryloksy- W karbonylo-7-[2-metoksyimino-2/-2-trityloamino-tia- zolilo-4/acetamido]-8-keto-3-[2-/prydylo-2/tiowinylo] -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0.]oktenu-2 (izomer syn, for¬ ma E), 1,6 ml dwumetyloformamidu, 40 ml chlorku metylenu i 0,7 g trójchlorku fosforu. Otrzymany 35 roztwór wylano do 600 ml octanu etylu i przemyto warstwe organiczna dwukrotnie 200 ml nasyconego w polowie roztworu kwasnego weglanu sodu, a na¬ stepnie dwuktrotnie 200 ml nasyconego w polowie roztworu chlorku sodu. Roztwór wysuszono nad 40 siarczanem sodu, przesaczono, placek filtracyjny przemyto 100 ml octanu etylu, zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 35°C.Pozostalosc rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu i chromatografowano na kolumnie o srednicy 4 cm 45 zawierajacej 150 g krzemionki Merck (0,04—0,06), eluujac 4,5 litrami mieszaniny chlorek metylenu ~- octan etylu 95 :5 (objetosciowo) zabierajac frakcje po 10 ml. Frakcje 10—40 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w 50. temperaturze 35°C. Pozostalosc suszono w ciagu 15 godzin pod zmniejszonym cisnieniem (26,6 Pa) w temperaturze 20 °C. Otrzymano 2,4 g 2-benzyhydry- loksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloami- no-tiazolilo-4/-acetamido]-8-keto-3-[2-/pirydylo-2-/ 55 /tiowinylo]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E).Roztwór 2,40 g 2-benzyhydryloksykarbonylo-7- -[2-metoksyimino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/-ace- tamido]-8-keto-3-[2-/pirydylo-2/-tiowinylo]-5-tia-l- 6P -aza-bicyklo[4.2.0]oktenur2 (izomer syn, forma E) w 21 ml kwasu mrówkowego i 13 ml wody desty¬ lowanej mieszano w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu przesaczono zawiesine i prze¬ myto placek filtracyjny 20 ml wody destylowej. Za- 6& tezono pod zmniejszonym cisnieniem (26,6 Pa) w127207 31 32 temperaturze 35°C. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml etanolu i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,6 kPa). Otrzymany osad rozprowadzono 20 ml wody destylowanej o temperaturze 20°C, po czym przesaczono i przemyto placek filtracyjny ko¬ lejno 15 ml wody destylowanej, 12 ml etanolu i 20 ml eteru. Wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (26,6 Pa) w temperaturze 20°C w ciagu 15 godzin.Otrzymano 1,05 g 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-meto- ksyimino-acetamido]-2-karboksy-8-keto-3-[2-/piry- dylo -2/tiowinylo]-5-tio-l-aza-bicyklo[4.2.0.]-oktenu- -2 (izomer syn, forma E).Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr), w cm-1: 3500, 2810, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940 765.Widmo *H NMR protonu (350 MHz, DMSO, 5 w ppm, J w Hz): 3,72 o 3,95 (2d, J = 18, 2H, H w 4); 3,85 (s, 3H, —OCH8); 5,20 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,77 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,76 (s, 1H, H tiazo- lu); 7,15 (d, J = 17, 1H —CH=CHS^-); 7,18 (s, 2H, amino); 7,44 (d, J-16, 17, —CH=CHS—); 7,75 i 8,2 (d, t, 1H, J=8, H w 4 pirydyny), 8,50 (t, 1H, J-4, A pirydyny); 9,50 (d, J-9, 1H, —CONH—).Przyklad VI. Do roztworu 3,4 g 2-benzyhy- dryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloa- mino-tiazolilo-4-/-acetamido]-8-keto-3-/2-tosyloksy- winy 10-5-tio-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 izomer syn, forma E) w 85 ml suchego N,N-dwumetylofor- mamidu dodano 0,43 g N-tlenku 2-merkapto-pirydy- ny i 0,6 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy. Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 25°C, dodano ponownie 0,43 g N-tlenku 2-merkaptopiry- dyny i 0,6 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy i zno¬ wu mieszano w ciagu 10 minut w temperaturze 25°C. Nastepnie rozcienczono 250 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 200 ml wody, 200 ml 0,1 n HC1 o 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu.Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu odparowa¬ no rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (4,0 kPa) w temperaturze 40°C. Pozostalosc (3,5 g) po¬ laczono z 0,5 g produktu otrzymanego tym samym sposobem i chromatografowano w kolumnie o sred¬ nicy 5 cm, wypelnionej silikazelem Merck (0,04— —0,06), eluujac 10 litrami mieszaniny octanu etylu- -metanolu 98 :2 (objetosciowo) pod cisnieniem 50 kPa i zbierajac frakcje po 12 ml. We frakcjach 2— —4 odzyskano 1,1 g produktu wyjsciowego. Frakcje 45—75 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (4,0 Kpa) w temperaturze 40°C, otrzymujac 1,6 g 2-benzyhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino- -1-/2-trityloamino-tiazolilo-4/-ocetamido] -8-keto-3- [2-/l-tlenek pirydylo-2/tiowinylo]-5-tia-l-aza-bicyk- lo[4.2.0.]-oktenu-2 (izomer syn, forma E) w postaci szarej pianki.Charakterystyczne pasma w widmie w podczer¬ wieni (CHORg) w cm-1: 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945 i 750.Widmo W NMR protonu (350 MHz, CDC1, 8 w ppm, J w Hz): 3,60 i 3,69 (AB, J = 18, 2H, —SCH*—); 4,08 (S, 3H, =HCCHS); 5,12 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,97 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7); 6,57 (d, J-16, 1H, —CH^CHS); 6,76 (s, 1H, H tiazolu); 7,0 (s, 2H, —CH(C6HS)2 i (CeH^CNH—), 7,1—7,5 masyw, aro¬ matyczny; 8,25 (d, J=9, 1H—CONH—). 2,3 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksy- -imino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4-/-acetamido]-3- -[2-/l-tlenek pirydylo-2/tiowinyl]-5-tia-l-aza-bicy- klo-[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E) rozpusz¬ czono w 54 ml kwasu mrówkowego. Roztwór roz- 5 cienczono 21 ml wody destylowej i mieszano w cia¬ gu 20 minut w temperaturze 50°C. Po przesaczeniu na goraco odparowano rozpuszczalniki pod zmniej¬ szonym cisnieniem (1,3 kPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc roztarto z 50 ml etanolu. Wysuszono io pod zmniejszonym cisnieniem (4,0 kPa) w tempera¬ turze 40°C. Operacje te powtórzono. Pozostalosc po¬ traktowano 50 ml etanolu, odwirowano osad, prze¬ myto go 15 ml etanolu a nastepnie dwukrotnie 25 ml eteru etylowego, poczym wysuszono pod zmniej- 15 szonym cisnieniem (1,3 kPa) w temperaturze 25°C, Otrzymano 0,98 g 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/acetami- do]-2-karboksy-8-keto-3-[2-/l-tlenek pirydylo-2/tio- winylo]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E) w postaci szarego proszku. 20 Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr), w cm-*, 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.Widmo *H NMR (350 MHz, DNSO d„ 6 w ppm, J w Mz); 3,75 i 4,16 (AB, J=18, 2H, —SCH2—); 3,88 25 (s, 3H =NOCH,); 5,24 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,73 (dd, J=4 i 9 1H, H w 7); 6,78 (s, 1H, H tiazolu); 7,05 i 7,32 AB J=16, 2H, —CH=CH—S); 7,63 d, J=7, 1H H w 3 pirydyny); 7,1—7,5 (masyw. 4H, H w 4 i 5 pirydyny + —NH^); 7,63 (d, J=7, 1H, H 30 w 3 piyrydyny); 8,32 (d, J=6, 1H, H w 6 pirydyny); 9,64 (d, J=9, 1H, —CHNH—).Przyklad VII. Do roztworu 5,0 g 2-benzhydry. loksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloami- no-tiazolilo-4/acetamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywiny- 35 lo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktan-2 izomer syn, for¬ ma E) w 50 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu. dodano 1,12 g 2-merkaptopirymidyny i 1,75 ml N,N- -dwuizopropyloetyloaminy. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze 20°C 40 w atmosferze azotu, po czym rozcienczono 250 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto kolejno 250 ml wody destylowanej, 250 ml nasyconego w polowie roztworu kwasnego weglanu sodu i wresz¬ cie 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Po 45 wysuszeniu nad siarczanem magnezu 1 przesacze¬ niu odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (3,3 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzy¬ mano 5 g surowego produktu, który chromatografo¬ wano w kolumnie (srednica 4 cm, wysokosc 30 cm) 50 wypelnionej silikazelem Merck (0,05—0,06 mm), eluujac pod cisnieniem 60,3 kPa 2,5 litrami miesza¬ niny chlorek metylenu—octan etylu 95:5 objetoscio¬ wo zbierajac frakcje po 100 ml. Frakcje 15—24 po¬ laczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis- 55 nientem (3,3 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 3,0 g 2-benzhydryloksykarbónylo-7-[2-metoksyimini- -2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/-acetamido]-8-keto-3 [2-/pirymidynyIo-2/tiowiriylo]-5-tia-i-azo-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E). 60 Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr), w cm-1, 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1,, o '* w ppm. J w Hz 3,63 i 3,77 (2d, J = 18, 2H —SCH,— «5 w 4;) 4,05 (s. 3H -iNOCH,); 5, w 6); 5,90 (d, J=4, 1H, H w 7); 6,75 (s, 1H, H pierscienia tiazolu); 6,94 (s, 1H, —CH= benzhydry- lu); 6,98 i 7,63 (2d, J=16, 2H protony winylowe trans); 7,0 (t, J=5, 1H, H w 5 pierscienia pirymidy¬ ny); 7,0—7,4 (mt, 25H, aromatyczne); 8,52 (d, J-^5, 2H, H w 4 i 6 pierscienia pirymidyny); 9,0 (d, J=9, 1H, —CONH—). 2,9 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksy- imino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/-acetamido]-8-ke- to-3-[2-/pirymidynylo-2/tiowinylo]-5-tria-l-aza-bi- cyklo-[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E) rozpusz¬ czono w 30 ml kwasu mrówkowego. Dodano 13 ml wody destylowanej i ogrzewano w ciag 30 minut w temperaturze 50°C. Po oziebieniu, roztwór prze¬ saczono i przemyto filtr 5 ml wody destylowanej.Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (0,12 kPa) w temperaturze 30°C. Pozostalosc po¬ traktowano kolejno czterokrotnie 30 ml absolutnego etanolu i zawiesine odparowano kazdorazowo, jak poprzednio. Sucha pozostalosc potraktowano 30 ml wody destylowanej, przesaczono i placek filtracyj¬ ny przemyto kolejno 15 ml wody, 30 ml etanolu i wreszcie 30 ml eteru. Produkt wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (0,027 kPa) w tempera¬ turze 20°C, otrzymujac 1,4 g 7-[2-/2-aminotiazolilo- t^-/2-metoksywinylo-acetamido]-2-karboksy-8-ke- to-3-{2-/pirymidynylo -2/tiowinylo]-5-tia-l-aza bicy klo[4.2.0]-oktenu-2 (izomer syn, forma E) w postaci proszku barwy bezowej.Charakterystyka pasma widma IR (KBR), w cm-1, 3320, 3200, 3100—2100, 1770, 1665, 1560, 1550, . 1040, 945, 770, 750.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d6 8 w ppm, J w Hz); 3,72 i 3,90 (2d, J=18, 2H, —SCHa— w 4); 3,86 (a, 3H —NOCH,); 5,20 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,77 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7); 6,74 (s, 1H, H piers¬ cienia tiazolu) 7,12 i 7,46 (2d, J=16, 2H, protony winylowe trans); 7,14 (s, 2H, —NHj pierscienia tia¬ zolu); 7,27 (szerokie, 1H, H w pozycji 5 pierscienia pirymidyny); 8,66 (d, J=5, 2H, H w 4 i 6 pierscie¬ nia pirymidyny); 9,60 (d, J=9, 1H, —CONH).Przyklad VIII. Do roztworu 4,9 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-tritylo- amino-tiazolilo-4-/acetamido]-8-keto-3-/2-tosylo ..ksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (izo¬ mer syn, forma E) w 40 ml dwumetyloformamidu dodano stopniowo w temperaturze 22^, w atmos¬ ferze azotu i przy mieszaniu, 0,738 g 1-tlenku 3- -merkapto-6-metylopirydazyny oraz 0,89 ml N,N- dwuizopropyloetyloaminy. Mieszano w ciagu 15 mi¬ nut w temperaturze 25°C, rozcienczono 600 ml oc¬ tanu etylu, przemyto kolejno dwukrotnie 120 ml wody, 120 ml 0,1 n HC1, dwukrotnie 120 ml 2% roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 120 ml nasyconego w polowie roztworu chlorku socfu, ! wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i za¬ tezono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,6 kPa). Pozostalosc potrakto¬ wano 10 ml octanu etylu i roztwór chromatografo- wano na kolumnie o srednicy 2,4 cm zawierajacej 50 g silikazelu Merck (0,05—0,2). Eluowano 500 ml octanu etylu, zbierajac kolejno: 100 ml frakcji 1 bezbarwnej, 20 ml frakcji 2 barwy jasnozóltej i 360 ml frakcji 3. Te ostatnia zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem 34 (2,6 kPa) otrzymujac 4 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloamino-tiazolilo- -4/-acetamido]-3-[2-/6-metylo-l-tlenek pirydazynylo- -3/tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- 5 nu-2 (izomer syn, forma E), w postaci pianki barwy pomaranczowo-brazowej.Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr), w cm-*, 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700. 0 Widmo *H NMR (350 MHz, CDCl* fi w ppm, J w Hz); 2,45 (s, 3H —CH,); 3,62 i 3,77 (2d; J-18, 2H, —SCH*—); 4,09 (s, 3H, —OCH,); 5,08 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,93 (dd, J=4 i 9, 1H, H w 7); 6,03 (s, 1H, (C^^CNH); 6,76 (s, 1H, H tiazolu); 6,95 (s, 1H, 15 —COOCH=).Mieszano w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut roztwór 3,9 g 2-benhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/-acetamido]- -3-[/6-metylo-l-tlenek pirydazynylo-3/-2-tiowinylo]- 20 -8-keto-5-tio-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 (izomer syn, forma E) w mieszaninie 60 ml kwasu mrówko¬ wego i 25 ml wody destylowanej. Mieszanine ozie¬ biona do temperatury 20°C przesaczono, a przesacz odparowano do sucha w temperaturze 30°C pod 25 zmniejszonym cisnieniem (6,6 Pa). Pozostalosc po¬ traktowano 50 ml etanolu, zatezono do sucha w tem¬ peraturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) i operacje ta powtórzono dwukrotnie. Pozo¬ stala substancje stala potraktowano 40 ml etanolu 30 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut, po czym zawiesine oziebiono, do temperatury 20°C i przesaczono. Po wysuszeniu uzyskano 1,96 g 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-metoksy- iminiacetamido]-2-karboksy-3-[6-metylo-l-tlenku 35 pirydazynylo-3/-2-tiowiriylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo{4.2.0]-oktenu-z (izomer syn, forma E) w pos¬ taci proszku barwy zóltej.Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr), w cm-i, 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535,1325, 40 1210, 1040, 1000, 810.Widmo iH NMR (350 MHz, DMSO df fi w ppm, J w Hz); 2,33 (s, 3h, —CH,); 3,70 i 3,97 (2d, J=18, 2H, —SCHa—); 3,86 (s, 3H, —OCH,); 5,23 (d, J-*4, IH, H w 6); 5,81 (dd, J = 4 i 9, IH, H w 7); 6,76 (s, 45 IH, H tiazolu 7,18—7,20 (masyw, 5H, —CH-CH— i NH^ ); 7,31 i 7,86 (2d, J=7, H pirydazyny); 9,62 (d, J=9, IH —CONH). 1-Tlenek 3-merkapto-6-metylopirydazyny otrzy- l0 mano wedlug opisu patentowego belgijskiego nr 787635.Przyklad IX. Do roztworu 5 g izomeru syn 5- tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimi- no-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-acetamido]-8-keto- 5 -3-/2tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 w formie E i 1,05 g 6-acetamido-3-merkapto- pirydazyny w 50 ml suchego N,N-dwumetyloforma- midu dodano 1,1 ml N,N-dwuizopropyloaminy i roz¬ twór ogrzewano w ciagu 1,40 godzpy w temperatu- 0 rze 60°C. Mieszanine reakcyjna rozcienczono w 300 ml octanu etylu i przemyto 3 porcjami po 200 nil wody destylowanej i po 250 ml nasyconego roztwo¬ ru chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu warstwa organiczna zatezono do suclja 5 pod zmniejszonym cisnieniem (4,0 kPa) w tempera-* 5 — Patent 127207127207 35 36 turze 40°C I pozostalosc oczyszczono chromatogra¬ ficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem (0,06— 0,04) o srednicy 5 cm, eluujac pod cisnieniem 50 kPa za pomoca mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 25:75. Zbierane frakcje o objetosci okolo 100 ml. Frakcje 10—200 zawiera¬ jace czysty produkt zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (4,0 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzy¬ mano 2,2 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 3-[/6- -acetamido-pixydazynylo-3/-2-tiowinylo]-2-benzhy- droksykarbonylo-7^[2-metoksyimino-2V2-tritylo- amino-tiazolilo-4-/-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bi cyklo[4.2.0] oktenu-2 w postaci brazowej pianki Wartosc Rf na plytkach silikozelu wynosila 0,48, eluent: cykloheksan i octan etylu w stosunku obje¬ tosciowym 20:80.Charakterystyczne pasma w widmie IR (CHBr,) w cm-1: 3380, 3220, 1785, 1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040, 935, 750.Widmo W NHR (350 MHz, CDC1« 8 w ppm, J, w Hz): 2,05 (s, 3H, CH|COSN—); 3,26 i 4,8 (2d, J=18, 2H, —S(0)GHrf—); 4,08 (s, 3H, =NOCH,); 4,62 (d, J-4, 1H, H, przy 6); 6,12 (dd, J=4 przy 9, 1H, H przy 7); 6,75 (a; 1H, tiazolu); 7,0 (s, 1H, —CH(C^lMt 7,09 (s, 1H, (CH^tCNH—); 7,18 (d, J=4, 1H, H przy 5 pirydazyny); 7,12 (d, J=16, 1H, +CH=CH—S^-); 7,25 i 7,5 (multiplet, protony aromatyczne + + CH=CHS— + H przy 4 pirydazyny); 8,30 (d, J-9, 1H, —CONH—); 9,50 (s, 1H, CHaCONH—).Roztwór 2,2 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 5*-[/6-acetamido-pirydazynylo/-3/-2-tiowinylo]-2- -benzhydroksykarbonylo-[2-metoksyimino-/2-trity- loamino-tiazolilo-4/-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0] oktenu-2 w 12 ml chlorku metylenu zawierajacego 0,37 ml N,N-dwumetyloacetamido oziebiono do temperatury — 10°C i poddano dziala¬ niu 0,23 ml trójchlorku fosforu. Na mieszanine re¬ akcyjna dzialano w ciagu 2 godzin w temperaturze —10°C. Dodano jeszcze 0,47 ml N,N-dwumetyloace- tamidu i 0,23 ml trójchlorku fosforu oraz mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze —10°C, a na¬ stepnie rozcienczono 150 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 150 ml octanu etylu.Kwasny osad ekstrahowano 100 ml octanu etylu.Ekstrakty organiczne zebrano i przemyto dwukrot¬ nie 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego oraz wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpusz¬ czalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. (4,0 kPa) w temperaturze 40 °C, i pozo¬ stalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej silikozelem (0,04 — 0,06, o srednicy 4 cm), eluujac 1,5 litra mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 40:60 pod cisnieniem 40 kPa. Zbierano frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 3—10 zawierajace czysty produkt zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4,0 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 1 g izome¬ ru syn w formie E 3-[/6-acetamidopirydazynylo-3/ /-2-tiowinylo]-2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-me- toksyimino-2-/2-trityloamino-tiazolilo-4/acetamido] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklot4.2.0] oktenu-2 w postaci zóltej pianki.Wartosc Rf na plytkach silikazelu wynosila 0,58 eluent: cykloheksan i octan etylu w stosunku ob¬ jetosciowym 30:70.Charakterystyczne pasma w widmie IR (CHRr,), w cm-1, 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1630, 1580, 1510, 1490, 1445, 1400, 1040, 940, 840, 755. 1 g izomeru syn 3-[/6-acetamido-piradyzynylo-3/ 5 /-2-tiowinylo]-2-benzhydroksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-/-trityloamino-l,3-tiazililo-4/-acetamido] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 rozpusz¬ czono w 23,5 ml kwasu mrówkowego, dodano 9 ml wody destylowanej oraz ogrzewano w ciagu 25 mi- io nut w temperaturze 50°C. Osad odsaczono i prze¬ sacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (1,3 kPa) w temperaturze 40°C. Pozostalosc roztarto w 50 ml etanolu odparowujac jednoczesnie pod zmniejszonym cisnieniem (4,0 kPa) w temperaturze 15 40°C. Operacje te powtórzono i pozostalosc rozpu¬ szczono w 50 ml etanolu i czesci nierozpuszczalne odsaczono oraz przemyto 30 ml eteru. Otrzymono 0,51 g izomeru syn w formie E 3[/6-acetamido-pi- rydazynylo-3/-2-tiowinylo]-7-[2-/2-aminotiazolilo-4/ 20 /-2-metoksyimino-acetamido]-2-karboksy-8-keto-5- -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci osadu o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940. 25 Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d6 8 w ppm, J, w Hz); 2,10 (s, 3H, CHjCONH—); 3,72 i 3,98 (AB, J=17, 2H, —CSH*—); 3,86 (s, 3H, =NOCH,);5,2 (d, J=1H, H przy 6); 5,78 (dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7); 6,76 (s, 1H, H tiazolu); 7,20 (s, 2H, —NHJ; 7,19 (d, 30 J=10, 1H, —CH=CH—S—); 7,39 (d, J=10, 1H, —CH=CH-^S—); 7,78 (d, J=9, 1H, przy 5 dla pi¬ rydazyny); 8,12 (s, 1H, CH3CONH—); 9,65 (d, J«9, 1H, —CONH—); 8,27 (d, J=9, 1H, przy 4 dla piry¬ dazyny); 11,1 (szeroki s, 1H, —COjH). 35 3-Acetamido-6-merkaptopirydauyne mozna rów¬ niez otrzymywac sposobem opisanym przez M. Ku- magai i M. Bande Nippon Kagaku Zosshi 84, 995 (1963).^ Przyklad X. Do roztworu 4 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-aceta_ mido]-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0] oktenu-2 w 4 ml suchego N,N-dwumety- loformamidu dodano 0,7 g 5,6 dwuketo-5-metylo-3- -tioketo-l,2,4-hydrotriazyny i 0,77 ml N,N-dwuizo- propyloetyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 90 minut w temperaturze 60°C, a nastep¬ nie rozcienczono 200 ml octanu etylu i przemyto 4 razy porcjami po 100 ml wody destylowanej. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, odsaczeniu i odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 40°C pozostalosc oczyszczo¬ no chromatograficznie na silikazelu Merck (0,04— --0,06), (srednica kolumny 4 cm), eluujac pod cis¬ nieniem 30 kPa za pomoca 3 litrów octanu etylu.Zbierano frakcje o objetosci 100 ml i frakcje 11— —29 zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 2,8 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3- 80 [/3,6-dwuketo-4-metylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- tynylo-3/-2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-/2-trity- loaminotiazolilo-4/-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]oktenu-2.« Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrg)127207 37 38 w cm-*: 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1* 8 w ppm, J w Hz): 3,30 (s, 3H, —CHS triazyny); 3,30 i 4,0 (AB, J=8, —S(OJCH^-); 3,80 (s, 3H, =NOCH«); 4,65 (d, J-4, 1H, H, przy 6); 6,02 (dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7); 6,32 (d, J=16, 1H, _CH=CH-^S—); 6,68 (s, 1H, w tiazolu); 6,92 (s, 1H, —CH(C6H5)2); 7,15 do 7,55 (pelny, protony aromatyczne + —CONH— + + (C6H5)2CNH — + —CH=CHS).Do roztworu 2,8 g izomeru syn w formie E 5-tlen- ku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[/5,6-dwuketo-4- -metylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tio- winylo]-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazoli- lo-4]acetamido/-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]ok- tenu-2 w 30 ml chlorku metylenu i 1,1 ml N,N-dwu- metyloacetamidu, oziebionego do temperatury —30°C, dodano 0,53 ml trójchlorku fosforu i mie¬ szono w ciagu 2 godzin w temperaturze — 15 do —10°C, a nastepnie rozcienczono 250 ml octanu ety¬ lu. Przemyto dwoma porcjami po 100 ml nasycone¬ go roztworu kwasnego weglanu sodowego, potenT250 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysu¬ szono nad siarczanem magnezu, przesaczono i roz¬ puszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem (4 kPa) w temperaturze 40°C. Pozostalosc oczy¬ szczono chromatograficznie na 120 g silikazelu (0,04—0,06) (w kolumnie o srednicy 4 cm i wysokos¬ ci 20 cm). Eluowano 2 litrami mieszaniny cyklohek¬ sanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 20:80 pod cisnieniem 50 kPa. Zbierano frakcje o objetos¬ ci 100 ml. Frakcje 1—16 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 1,75 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[/3,6-dwuketo-4-me- tylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowiny- lo]-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/ /-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okte- nu-2 w postaci osadu o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-^3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.Widmo iH NMR (350 MHz, CDC18, 5 w ppm, J. w Hz): 3,41 (s, 3H — CH8 triazyny); 3,58 i 3,63 (AB, J = 18, 2H, —SCHg—); 4,04 (s, 3H = NOCH*); 5,10 (d, J«=4, 1H, H przy 6); 5,95 (dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7); 8,74 (s, 1H, H w tiazolu); 6,84 (J, J=17, 1H —CH=CH—S—); 6,96 (s, 1H —CH^H,)^; 7,03 (d, J«9, 1H, —CONH—); 7,15 do 7,55 (pelny, protony aromatyczne + (C«H5), CNH— + —CH=CHS—); 10,8 (s, 1H, —NH— triazyny). 1,7 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-[/5,6-dwuketo-4-metylo-l,4,5,6-tetrahy- dro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowinylo]-7-[2-metoksy- imino-Ztritylo-aminotiazolilo^-acetamidol-S-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono 24 ml kwasu mrówkowego. Dodano 16 ml wody des¬ tylowanej, mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 25 minut w temperaturze 50°C, przesaczono na gora¬ co i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (1,3 kPa) w temperaturze 40°C. Osad roztar¬ to z 40 ml etanolu i suszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (4 kPa) w temperaturze 40°C. Operacje te powtórzono i uzyskana pozostalosc rozpuszczono w 30 ml etanolu. Czesci nierozpuszczalne odsaczo¬ no, przemyto 10 ml etanolu 2 porcjami po 50 ml ete¬ ru oraz wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (1,3 kPa) w temperaturze 25°C. Otrzymano 0,85 g izomeru syn w formie E 7-[2-/2-aminotiazolilo-4i/ 5 /-2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[/5,6- -dwuketo-4-metylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lo-3-/2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] ektenu-2 w postaci osadu o zabarwieniu kremowym.Wartosc Rf na plytkach silikazelu wynosila 0,37 W eluentu: octan etylu — woda —kwaso octowy w stosunku objetosciowym 3:2:2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950. 15 Widmo W NMR (350 MHz, DMSOmde 6 w ppm, J w Hz): 3,35 (c, 3H, —CH, triazyny), 3,65 i 3,88 (AB, J=18, 2H, —SCHj^-); 3,87 (s, 3H, =NOCH<); 5,22 (d, J=4 1H, H przy 6); 5,80 (dd, J=4 i 9, 1H, przy 7); 6,75 (s, 1H H w tiazolu); 6,83 (d, J=16, » —CH=CH—S—); 7,11 (d, J=16, 1H, —CH^=CH—S—; 7,20 szeroki s, 3H —NH,+); 9,58 (d, J=9, 1H, —CONH—). 5,6-Dwuketo-4-metylo-3-tio-keto-l,2,4-hydro- triazyny mozna równiez otrzymac wedlug M. Pes- i* sona i M. Antotne'a, Buli, Soc. Chin. Fr., 1590 (1970).Przyklad XL Mieszanine 7,02 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-metoksyimino-2-/-trityloamino-tiazolilo-4)-ace- tamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza- *• -bicyklo[4.2.0]-oktenu-2, 50 ml dwumetyloformami- du, 1,34 ml dwuizopropyloetyloaminy i 1,33 g 5,6- -dwuketo-l-etylo-3-tio-keto-l,2,4-hydrotriazyny mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Mieszanine oziebiono i rozcien- *• czono 600 ml octanu etylu i warstwe organiczna przemyto 2 porcjami po 125 ml wody, 150 ml 0,5 n kwasu solnego, dwukrotnie 125 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrot¬ nie 125 ml wody nasyconej chlorkiem sodowym. 40 Mieszanine wysuszono nad siarczanem magnezu za¬ tezono do sucha w temperaturze 30°C pod zmniej¬ szonym cisnienie (2,6 kPa). Pozostalosc rozpuszczo¬ no w 150 ml octanu etylu i oczyszczono chromato¬ graficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem « Merek (0,04 — 0,06) (srednica kolumny wynosila 7 cm). Eluowano 3 litrami octanu etylu pod cis¬ nieniem 40 kPa i zbierano frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 10 — 23 zatezono do sucha w tempera¬ turze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) bo w ten sposób otrzymano 5,3 g izomeru syn w for¬ mie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3^-[/5,6- -dwuketo-4-etylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lo-3/-2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-/2-tritylo- aminotiazolilo-4/-acetamido]-8-keto-tia-l-aza-bicy- 55 klo[4.2.0]oktenu-2 w postaci jasnobrazowego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700.Widmo *H NMR (350 MHz, CDClg, w ppm, J w Hz): 60 1,27 (t, J=7, 3H, —CH,); 3,40 i 4,12 (2d, J=18, 2H -^SCH*—); 3,86 (q, J=7, 2H, NCH*—); 4,0 (s, 3H, —OCH,); 4,68 (d, J=4, 1H, H przy 6); 6,04 (dd, J=4 i 9, 1H H przy 7); 6,70 (s, 1H, H w tiazolu); 6,85 (d, J=16, —CH=CHS^-); 6,97 (s, 1H—, COOCH-4 63 Do roztworu 5,2 g izomeru syn w formie E 5-tlen-127207 39 40 ku 2-benzhydryloksykarbonylo-3[/5,6-dwuketo-4- -etylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowi- nylo]-7-[2-metoksyimino-2-/trityloaminotiazolilo- _4/-acetemido]-8-keto-5-tia-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 w 100 ml chlorku metylenu oziebionego do temperatury —14°C dodano kolejno 1,95 ml dwu- metyloaoetamidu i 1 ml chlorku fosforu. Miesza¬ no w ciagu 1 godziny i 20 minut w temperaturze okolo —12°C, po czym dodano ponownie 0,5 ml trój¬ chlorku fosforu i mieszano jeszcze w ciagu 15 mi¬ nut w temperaturze —15°C. Mieszanine rozcienczo¬ no 600 ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie 250 ml 2% roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwu¬ krotnie 250 ml pólnasyconego chlorku sodowego.Warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem so¬ dowym, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C. Pozostajacy olej oczyszczono chromatogra¬ ficznie w kolumnie wypelnionej 100 g silikazelu Merck (0,05—0,2) o srednicy 4,5 cm. Produkt umie¬ szczono uprzednio na 25 g silikazelu. Eluowano 500 ml octanu etylu zbierajac frakcje o objetosci 50 ml.Frakcje 5 — 9 zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C i otrzymano 5,3 g izomeru syn w formie E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-[/5,6-dwuketo-4-etylo-l,4,5,6- tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowinyloJ-7-[2-me- toksyimino-2-/2-trityloaminotiozolilo-4/-acetamido] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktanu-2 w postaci pomaranczowej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-*: 3385, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940,755,740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1„ w ppm, J w Hz(; 1,34 (t, J=7, 3H, —CH«); 3,60 i 3,70 (2d, J=18, 2H, —SCH*—); 3,95 (s, J=7, 2H, NCH*—); 4,05 (s, 3H, —OCH,); 5,12 (d, J=4, 1H, H przy 6); 5,94 (dd, J=4 i 9, 1H, przy 7); 6,77 (s, 1H, H w tiazolu); 6,87 (d, J=16, 1H, —CH=CHS); 6,97 (d, J=9, 1H, —CONH—); 6,96 (s, 1H, —COOCH—); 8,20 (s, 1H, =NNHCO — albo =NN=C—).OH 3 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykar- bonylo-S-l/S.e-dwuketo^-etylo-lASje-tetrahydro- -l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowinylo]-7-t2-metoksyimino- (-2/2-trityloaminótiazolilo-4/-acetamido]-8-keto5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono w 30 ml kwasu mrówkowego. Rozcienczono 14 ml wody i ogrzano do temperatury 50°C mieszajac w ciagu 30 minut. Mieszanine oziebiono do temperatury 20°C i przesaczono, a przesacz zatezono do sucha w tem¬ peraturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem (6,6 Pa). Osad rozpuszczono w 100 ml etanolu i zate¬ zono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,6 kPa). Operacje te powtórzo¬ no trzykrotnie i osad poddano dzialaniu 500 ml eta¬ nolu w temperaturze 60°C. Po usunieciu lzejszych czesci nierozpuszczalnych roztwór zatezono do obje¬ tosci 40 ml (w temperaturze 30°C pod cisnieniem 2,6 kPa) i oziebiono do temperatury +4°C. Po od¬ saczeniu i wysuszeniu czesci nierozpuszczalnych otrzymano 1,49 g izomeru syn w formie E 7-[2-/2- -aminotiazolilo-4/-2-metoksyimino-acetamido]-2- -korboksy-3-[/5,6-dwuketo-4-etylo-l,4,5,6-tetrahy dro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowinylo]-8-keto~5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530,, 1040, 940. 5 Widmo iH NMR (350 MHz, DMSO d„ w ppm, J w Hz); 1,22 (t, J=7, 3H, —CH); 3,65 i 3,80 (2d, J=18, 2H, -SCH2; 3,60 (q, J=7, 2H, NCH*-); 3,86 (s, 3H —OCH,); 5,20 (d, J = 4, IH, H przy 6); 5,78 (dd, J=4 i 9, IH, H przy 7); 6,75 (s, IH, H w tiazolu); 6,95 10* (d, J6 16, IH, —CH=CHS—); 7,13 (d, J=16, IH, =CHS—); 7,18 (s, 3H—, —NH,+); 9,63 (d, J=9, IH, —CONH—). 5,6-dwuketo-4-etylo-S-tioketo-l^-hydrotriazyny mozna otrzymac sposobem opisanym w belgijskim 15 opisie patentowym nr 830455.Przyklad XII. Mieszanine 9,79 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-metoksyamino-2-/2-trityIoaminotiazolilo-4/-ace- tamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza- * bicyklo[4.2.0]-oktenu-2, 50 ml dwumetyloformamidu, 2,22 g 5,6-dwuketo-4-izopropylo-3-tioketo-l,2,4-hy- drotriazyny i 2,12 ml N,N-dwuizopropyloetyloami- ny mieszano w ciagu 1 godziny 40 minut w tempe¬ raturze 60°C w atmosferze azotu. Mieszanine roz- ** cienczono 600 ml octanu etylu, przemyto dwoma porcjami po 100 ml wody, 100 ml In kwasu solne¬ go, dwoma porcjami po 150 ml 2% roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego i dwoma porcjami po 150 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodowego. Mie- *0 szanine wysuszono nad siarczanem sodowym, prze- saczno i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,6 kPa iw temperaturze +20°C. Produkt oczyszczono chro¬ matograficznie w kolumnie wypelnionej 500 g sili- kozelu Merck (0,05—0,2) o srednicy 5 cm. Eluowano 35 15 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 40:50 zbierajac frakcje o objetosci 1 litra. Frakcje 9 — 14 zatezono do su¬ cha pod cisnieniem 2,6 kPa w temperaturze 20°C.Otrzymano 7,4 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 4Q 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[/5,6-dwuketo-4-izo- propylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tio- winylo]-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazoli- lo-4/-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2 w postaci zóltopomaranczowej pianki. 45. Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d«, 8 w ppm, J w Hz): 1,45 (d, J=7, 6H, —CH(CH,),); 3,68 i 4,29 (2d, J=19, 2H, —SCH2—); 3,84 (s, 3H,<—OCH,); 4,35 (multiplet, IH, —CH(CH,)2); 5,05 (d, J=4, IH, H przy 6); 5,86 (dd, J=4 i 9, IH, H przy 7); 6,78 (s, IH, 50 w tiazolu); 6,97 (s, IH, —COOCH—); 6,96 (d, J=16, IH, —CH=CHS—); 7,11 (d, J=16, 1H, =CHS—); 8,74 (s, IH, —NH—C(CeHs),); 9,05 (d, J=9, IH, —CONH—); 12,53 (s. IH, =NNH—CO— albo =N—N=C—). 55 Na roztwór 7,3 g izomeru syn w formie E 5-tlen¬ ku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-I/5,6-dwuketo-l- izopropylo-l,4,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2 tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-/trityloaminotiazoli- lo-4/acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]ók- M tenur2 i 2,73 ml dwumetyloacetamidu w 100 ml chlorku metylenu dzialano 1,25 ml trójchlorku fos¬ foru mieszajac w ciagu 1 godziny 30 minut w tem¬ peraturze — 10°C. Mieszanine rozcienczono 600 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 150 ml 2% roz- W tworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 150-127207 41 42 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodowego, wy¬ suszono nad siarczanem magnezu i zatezono do su¬ cha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,6 kPa). Pozostalosc osadzono na 50 g sili¬ kazelu Merck (0,05—0,2) i proszek osadzono w ko¬ lumnie wypelniinej 200 g silikazelu o srednicy 4 cm.Eluowano mieszanine ocetanu etylu cykloheksanu w stosunku objetosciowym 80:20, zbierajac frakcje o objetosci 200 ml. Frakcje 3—4 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa i otrzy¬ mano 5,3 g izomeru syn w formie E 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-3-[/5,6-dwuketo-4-izopropylo-l,4,5,6- -tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowinylo]-7-]2- -metoksyimmo-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/acetami- do]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w po¬ staci zóltopomaranczowej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr8) w cm-1: 3400, 1790, 1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1045, 945, 760, 740.Widmo m NMR (350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz): 1,46 (d, J=7, 6H, —GH(CH)J;'3,64 i 3,84 (2d, J=18, 2H, —SCH*-^); 3,82 (s. 3H, =OCH8); 4,36 (multiplet, 1H, —CH(CH,),); 5,24 (d, J=4, 1H, przy 6); 5,76 (dd, J=4 i 9, 1H przy 7); 6,72 (s, 1H, H w tiazolu;/6,94 (d, J = 16, 1H, ^CH=CHS—); 6,94 (s, 1H, —COOCH<); 7,0 (d, J=16, 1H, =CHS—); 8,78. (s, 1H, —NHC(CaH5)8); 9,58 (d, J=9, 1H, ^CONH—); 12,53 (s, 1H, =NNHCO— albo =N—N=C—).OH 5,25 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-[/5,6-dwuketo-4-izopropylo-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowinylo]-7-[2-meto- ksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/acetamido]-8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczo¬ no w 50 ml kwasu mrówkowego i rozcienczono 20 ml wody oraz ogrzewano mieszajac w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 50°C. Po oziebieniu do tempe¬ ratury 20°C mieszanine, przesaczono i roztwór zate¬ zono do sucha w temperaturze 30°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (6,6 kPa). Pozostalosc rozpuszczono w 25 ml etanolu, rozpuszczalnik odpedzono w tem¬ peraturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa i operacje te powtórzono trzykrotnie. Do osadu dodano 600 ml wrzacego etanolu, przesaczono i zatezono do obje¬ tosci 50 ml w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa. Po odsaczeniu i wysuszeniu czesci nierozpusz¬ czalnych otrzymano 2 g izomeru syn w formie E 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-metoksyiminoacetamido]j -2-karboksy-3-3[/5,6-dwuketo-4-izopropylo-l,4,5,6- -tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3/-2-tiowinylo]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d„, 8 w ppm, J w Hz): 1,48 (d, J=7, 6H, —CH(CH3)2); 3,64 i 3,82 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, —OCH8); 4,42 (multiplet, 1H, —CH(CH8)2); 5,22 (d, J=4, 1H,*H przy 6); 5,78 (dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H w tiazolu); 6,93 (d, J=16, 1H, —CH=CHS—); 7,07 (d, J^16, 1H, =CHS^); 7,18 (s; 3H, —NHS+); 9,62 (d, J=9, 1H, —CONH—); 12,55 (s, =NNHCO— albo -N—N=C—OH). 5,6-Dwuketo-4-izoprópylo-3-tioketo-i,2,4-hydro- .10 20 25 30 .35 40 45 50 55 60 triazyny otrzymano sposobem opisanym w belgij¬ skim opisie patentowym nr 830455.¦''• Przyklad XIII. Mieszanine 5,8 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo -7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/- -acetamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo-/5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 58 ml dwumetyloforma- midu, 1,3 g 4-/2-metóksyetylo/-5,6-dwuketo-3-tioke- to-l,2,4--hydroksytriazyny i 0,819 mg dwuizopropylo- etyloaminy mieszano w ciagu 80 minut w tempe¬ raturze 80°C w atmosferze azotu. Mieszanine ozie¬ biono do temperatury 20°C i rozcienczono 300 ml octanu etylu.' Warstwe organiczna przemyto 4 por¬ cjami o sumarycznej objetosci 100 ml wody, wysu¬ szono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zate¬ zono dd sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa), w temperaturze 20°C. Pozostalosc rozpuszczo¬ no w 250 ml octanu etylu i przesaczono przez ko¬ lumne wypelniona 32 g silikazelu eluujac 500 ml octanu etylu. Eluat odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C. W ten sposób otrzymano 5,4 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3- {[5,6-dwuketó-4-/2-metoksyetylo/-l,4,5,6-tetrahydro- l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino- -2/2"-trityloamino-tiazolilo-4/-acetamido]-8-keto-5- -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]-oktenu-2 w postaci osadu o zabarwieniu bezowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm^1: 3100, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700.Widmo W NMR (350 MHz, CDCla, 8 w ppm, J w Hz): 3,32 (s, 3H, —CH2OCH3); 3,60 (t, J=5, 2H, ^CH20—); 4,05 (t, J=5, 2H, —CHjNO; 3,34 i 4,1 (dd, J= 18, 2H, ^S(0)CH2—); 4,00 (s, 3H, =NOCH,); 4,66 (d, J«=4, 1H, H przy 6); 6,08 (dd, J=4 i 9, 1H, H przy 7): 6, 71 (s, 1H, H w tiazolu); 6,85 (d, J = 16, 1H,¦¦—GHS—); 6,97 (s, 1H, —COOCH).Do roztworu 5,3 g izomeru syn w formie E 5-tlen¬ ku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-/2-metoksyety- lo/-5,5-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3] -2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloamino- -tiazolilo-4/acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]iktenu-2 w 53 ml Chlorku metylenu oziebione¬ go do temperatury —10°C dodano 2,06 ml dwumety- loacetamidu, a nastepnie 0,91 ml trójchlorku fosfo¬ ru* Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze — 10°C, po czym roztwór rozpuszczono w 750 ml octanu etylu, roztwór ten przemyto dwukrotnie por¬ cjami po 100 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, 2 porcjami po 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu, zatezono do objetosci 50 ml pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C i dodano 200 ml eteru izopropylowego. Wy¬ dzielony osad odsaczono, przemyto 20 ml eteru izo¬ propylowego i wysuszono. Otrzymano 4,2 g osadu i zabarwieniu kremowym. Osad ten rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i cykloheksanu w stosun¬ ku objetosciowym 70:30 oraz oczyszczono chromato¬ graficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem Merck (0,04—0,06) o srednicy 6 cm i wysokosci 20 cm. Eluowano za pomoca 1500 ml mieszaniny octa¬ nu etyltr i cykloheksanu w stosunku objetosciowym 70:30 pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje o ob- 6 — Patent 127207127*07 43 44 jetosci 73 ml. Frakcje 9—19 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 20°C. Otrzymano 2,9 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[5,6-dwuketo-4-/2- metoksyetylo/-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]- 2-tiowmylo}-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloamino- tiazolilo-4/acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]-oktenu-2 w postaci osadu o zabarwieniu kre¬ mowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i; 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 605.Widmo iH NMR (350 MHz, CDClj, 6 w ppm, J w Hz): 3,34 (s, 3H, —CH&CHJ; 3,65 (t, J=5, 2H, —CHfO); 4,11 (t, J=5, 2H, —CHaN<); 3,60 i 3,68 (2d, J=18, 2H, —SCH*—); 4,06 (s, 3H, =NOCRi); 5,11 (d, J=4, IH, H przy 6); 5,95 (dd, J-4 i 9, IH, H przy 7); 6,67 (s. IH, H w tiazolu); 6,86 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—); 6,93 (d, J=9, IH, ^-CONH—); 6,97 (s, IH,—COOCH). v 2,8 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksy- korbonylo-3-{[5,6-dwiiketo-4-/2-metoksyetylo/-l,4,5J 6-tetrahydro-l,2,4-triazynyli-3]-2-tiowinylo)-7-[2- -metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/acetami- do}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0]oktemi-2 rozpusz¬ czono w 50 ml kwasu mrówkowego, dodano 25 ml wody i mieszajac ogrzewano w ciagu 15 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine rozcienczono 25 ml wody, oziebiono, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod cisnieniem 6,6 Pa. Pozosta¬ losc rozpuszczono trzykrotnie w 50 ml etanolu od¬ parowujac za kazdym razem do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (6,6 Pa). Pozostalosc rozpuszczo¬ no w 20 ml etanolu w temperaturze wrzenia, prze¬ saczono na goraco przez spiekane szklo, pozostalosc ponownie rozpuszczono w 100 ml wrzacego etanolu, przesaczono na goraco, dwa przesacze polaczono i zatezono do objetosci .20 ml, oziebino do tempera¬ tury 0°C i uzyskany osad odsaczono i wysuszono.W ten sposób otrzymano 1,4$ g izomeru syn w for¬ mie E 7-[2-/2-aminotiazoUlo-4/-2-metoksyimino- -acetamido]-2-karboksy-3-{£5,6-dwuketo-4»t2-meto- ksyctyloZ-l^Ae-tetraiiydro-lA^triazynylo-ai-a-tio- winylo}-8-keto-5-tia-l-aza~bicyklo[42.9]oktenru-2 w postaci zóltego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i: 3480, 2830, 1775, 1710, 1635, 1590, 1535^ 1380, 1110, 1040, 940.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d* & w ppm, J w Hz): 3,36 (s, 3H, —CHjOGH.); 3,5* (t, J=5, 2H, —CHfO—; 4,10 ft, J=5, 2H, —CH,J*<); 3,62 i 3,73 (2d, J=18, 2H, -rSCH*-); 3,90 (s, 3H, =NQCHt); 5,18 (d, J= 4, IH, parzy 6); 5,81 (dd, J=4 i% 1H, Hprzy 7); 6,78 (s, IH, H w tiazolu); 6,87 (d, J=15, IH, —CH=CH—S); 7,29 (d, J=15, IH, —CH=CHr-S—); 0,70 (duze s, 3H, —NH.+); 9,55 (d, J=9, IH, —CONH—); 12,64(s, IH, =N—NHCA— albo -N-N =C—).OH 4-/2-metoksyetylo/-5,6-dwuiieto-3-tioketo-lA4- -hydrotriazyne mozna otrzymac wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 830455, Przyklad XIV. Mieszanine 8,03 g izomeru syn w formie £ 5-tlenku 2-benzhydrylokaykarbonylo -7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/a<:e- tamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]-oktenu-2, 150 ml dwumetyloformamidu, 2,19 g 5,6-dwuketo-4-/2-metylotioetylo/-3-tioketo-l, 2, 4-hydrotriazyny i 1,7 ml dwuizopropyloetyloami- 5 ny mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°C.Mieszanine wylano do 300 ml octanu etylu, prze¬ myto 3 porcjami po 200 ml wody i 200 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do su- 10 cha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa.Produkt osadzony uprzednio na 20 g silikazelu Mercie (0,05—0,2) oczyszczono chromatograficznie na 200 g silikazelu w kolumnie o srednicy 3,4 cm i wy¬ sokosci 40 cm. Eluowano kolejno mieszaninami cy- 15 kloheksanu i octanu etylu o nastepujacym skla¬ dzie: 500 ml w stosunku objetosciowym 40:60 500 ml w stosunku objetosciowym 30:70, 500 ml w stosun¬ ku'objetosciowym 20:80, 500 ml w stosunku obje¬ tosciowym 10:90, a na zakonczenie 2 litrami czyste- 20 go octanu etylu. Zbierano frakcje po 120 ml. Frak¬ cje 22—32 zatezono do sucha i otrzymano 5,66 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-{[5,6-dwuketo-4-/2-metylotioetylo/-l,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7- 25 [2-metoksyimino-2-/2-trityloaminotiazolilo-4/aceta- mido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo/44.2.0]oktenu-2 w postaci pianki o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 39 755, 700.Na mieszanine 5,6 g izomeru syn w formie E 5- -tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[5,6-dwuke- to-4-/2-metylotioetylo)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria zynylo-3]-2-tiowinylo)-7-[2-metoksyimino 2-/2-trity 35 loamino-tiazolilo-4/acetamidoJ-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo-[4.2.0] oktenu-2 w 53,8 ml chlorku metylenu i 1,99 ml dwumetyloacetamidu w temperaturze — °C dzialano w ciagu 30 minut przy uzyciu 0,941 ml trójchlorku fosforu. iMeszanine rozcienczono 200 ml 40 octanu etylu, przemyto kolejno 100 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, dwukrotnie 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem tsodowym, przesaczona i zatezono do sucha w temperaturze 45 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa.Produkt osadzono na 15 g silikazelu Merck (0,05— 0,2) i proszek osadzono w kolumnie wypelnionej si- likazelem o srednicy 3 cm i wysokosci 30 cm. Elu¬ owano 1,5 litra mieszaniny cykloheksanu i octanu go etylu w stosunku objetosciowym 20:80 zbierajac frakcje o objetosci 60 ml. Frakscje 3 — 18 zatezo¬ no do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 4,16 g izomeru syn w formie E 2-benzfaydryloksykarbonylo-3-{[5r6-dwuketo-4-/2- 55 -metylotioetyloy-l^je-tetrahydro-l^^-triazyny- lo^3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-/2-tritylo- aminotiazolilo-4/-2-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0]oktenu-2 w postoci zóltej pianki.Pasmo charakterystyczne w widmie IR (KBr) w eo cm-1: 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700.Widmo XH NMR (350, TMHz, CDC1* 5 w ppm, J W Hz: 2^8 (s, 3H, —SCHJ; 2,78 (t, J=6, 2H, —CH1S—); 3,58 i 3,67 (d, J=18, 2H, —SCH^-); 3,95 « i 4,05 (m, 5H, —OCHg i NCH,—); 5,08 (£ J=4,127297 45 46 1H, H przy 6); 5,93 (dd, J=-4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H w tiazolu); 6,82 (d, J=16, 1H, —CH=CHS—); 6,95 (s, 1H, —COOCH—); 11,55 (du¬ zy s, 1£, =NNHCOa albo =N—N=C—).OH Roztwór 4,16 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksyfcarbonylo-3{[5,6-dwuketo-4-/-metylotio- etylo/-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowl-. nylo}-7-[2-metoksyimino-2-/2-trityloamino-tiazoli- lo-4/acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicykl([4.2.0}ok- tenu-2 w 40 ml kwasu mrówkowego i 20 ml wody mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C.Mieszanine oziebiono, a nastepne przesaczono i za- tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C (2,6 kPa). Pozostalosc rozpusz¬ czono w 100 ml etanolu i zatezono do sucha w tem¬ peraturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa. Operacje te powtórzono dwukrotnie po czym osad rozpuszczo¬ no w 250 ml wrzacego etanolu, przesaczono na go¬ raco i zatezono do objetosci 20 ml w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa. Wydzielony na sacz¬ ku osad wysuszono i otrzymono 1;95 g izomeru syn w formie E 7-[2-/amino-tiozolilo-4/-2-metoksyimi- no-acetamidoh2-karboksy-3-{[5l6-dwuketOT4-/2-me- tylotiietylo/-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2- tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo-I4.2.0]okte- nu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO dt, o w ppm, J w Hz): 242 (s, 3H, —SCH,); 2,73 (t, J=7, 2H, -^CHsS—CHty, 3,64 i 3,82 (2d, J=18, 2H, —SCH,—); 3,85 (s, 3H, —OCH,); 4,0 (t, J= 7, 2H, NCHr—); 5,20 (d, J=4, 1H, H przy 6); 5,78 (dd, J=4 i 9, 1H, Hprzy 7); 6,73 (s, 1H, H w tiazolu); 6,92 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,12 (d, J=16, 1H, =CHS—); 7,15 (s, 3H, —NH*+); 9,66 (d, J-9, 1H, —CONH—); 12,61 (s, 1H, =NNHCO— albo =N—N=C—).OH 5,6-Dwuketo-4-/2-metylotioetylo/-3-tioketo-l,2,4- -hydrotriazyne otrzymano nastepujacym sposobem: Do roztworu 1,83 g sodu w 80 ml metanolu do¬ dano 13,6 g 4-/2-metylotioetylo/-tiosemikarbazydu, a nastepnie w ciagu 15 minut wkroplono 10,8 ml szczawianu dwuetylu. Ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia, mieszanine pozostawiono do oziebienia i mieszajac dodano 1 litr eteru. Osad odsaczono i uzyskany zólty .osad rozpuszczono w 100 ml wody oraz oziebiajac w lazni lodowej doda¬ wano In kwasu solnego az do pH 2.Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 3 g biale¬ go osadu, który oczyszczono przez dwukrotna kry¬ stalizacje z 50 ml wrzacej wody. Otrzymano 2,4 g 5,6- -dwuketo-4-(?-metylotioetylo)-3-iioketo-lA4,-by- drotriazyny.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3550, 3490, 3280, 3220, 1690. 4-(2-metylotioetylo)-tiosemikarbazyd otrzymano przez dodanie 6,8 ml wódziami hydrazyny do roz¬ tworu 26 g N-(2-metylotioetylo)-dwutiokarbaminia- nu metylu w 500 ml etanolu i ogrzewanie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po zatezeniu do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa uzyskany olej roztarto w 100 ml eteru. Uzyskane krysztaly odsaczono i wysuszono. Otrzymano 18,6 g tiosemikarbazydu o temperaturze topnienia 70°C.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i: 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260. 5 Przyklad XV. Mieszanine 10,04g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- -[2-metoksyimino-2(2-trityloamino-tiazolilo-4) aceta- mido]-8-keto-3(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]-oktenu-2, 200 ml dwumetyloformamidu, 1° 2,82 g 4-benzylo-5,6-dwuketo-3-tioketo-l,2,4-hydro- triazyny i 2,1 ml dwuizopropyloetyloaminy miesza¬ no w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C .Miesza¬ nine wylano do 500 ml octanu etylu, przemyto dwu¬ krotnie 250 ml wody i dwukrotnie 200 ml nasycone- !5 go roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siar¬ czanem sodowym, przesaczono i zatezono do suche, w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 30 ml mieszaniny cyklohek¬ sanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 20: 20 :80, po czym roztwór ten oczyszczono chromatogra¬ ficznie w kolumnie wypelnionej 200 g silikazelu Merck (0,04—0,06) o srednicy 8 cm i wysokosci 30 cm. Eluowano 2 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 20:80, 25 2 litrami mieszaniny w stosunku 10:90 i 2 litrami octanu etylu pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frak¬ cje o objetosci 100 ml. Frakcje 45—60 odparowano do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 2,68 g izomeru syn w -formie E 5- ** -tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(4-benzylo- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)- -2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimmo-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]oktenu-2 w postaci pianki zabarwionej kre¬ sl mowo.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr8) w cm-1: 3380, 1800, 1720, 1670,1520, 1495, 1450, 1045, 940,755.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1„ b w ppm, J w * Hz): 3,32 i 4 (2d, J = 18, 2H, —SCHz—); 3,97 (s, 3H, —OCH,); 4,60 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,0 (s, 2H, NCH*—); 6,02 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6 70 (s, 1H, H w tiazolu); 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH = =CHS—); 6,94 (s, 1H, —COOCH—); 11,87 (szeroki * s, 1H, =N—NHCO— lub =N—N=C—).OH Roztwór 2,88 g izomeru syn w formie E 5-tlen¬ ku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(4-benzylo-5,6- dwuketo-L,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tio- •• winyloV7-{2-metoksyimino-(2-tritylammo-tiazolilo- -4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 w mieszaninie z 25 ml chlorku metylenu i 0,95 ml dwumetyloacetamidu w temperaturze — 10°C mieszano w ciagu 30 minut z 0,44 ml trójchlorku 55 fosforu. Mieszanine rozcienczono 200 ml octanu ety¬ lu, przemyto 50 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego, dwukrotnie 50 ml wody i 50 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do su- w cha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa.Produkt osadzony uprzednio na 20 g silikazelu Merck (0,05—0,2) wprowadzono do kolumny wypel¬ nionej 30 g silikazelu o srednicy 1,4 cm i wysokosci 15 cm. Eluowano 1 litrem mieszaniny cykloheksanu •* i octanu etylu w stosunku objetosciowym 20:8047 127207 48 i zbierano frakcje o objetosci 60 ml. Frakcje 2—13 odparowano do sucha w temperaturze 20PC pod cis¬ nieniem 2,7 kPa. Otrzymano 1,78 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(4-benzylo- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4,-triazynylo-3)- -2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)-2-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-biey- klo-[4.2.0]oktenu-2 w postaci pianki zabarwionej na kolor kremowy.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr8) w cm-1: 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940.Widmo JH NMR (350 MHz, CDCla, 6 w ppm, J w Hz): 3,54 i 3,64 (2d, J = 18, 2H, —SCHj-^; 4,02 (s, 3H, —OCH*); 5,06 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,10 (s, 2H, NCH2—); 5,92 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H w tiazolu); 6,82 (d, J = 16, 1H, ^CH=CHS—); 6,95 (s, 1H, —COOCH—); 7,03 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 11,60 (s, 1H, = NNH—CO- albo =N—N=C—).I OH ¦¦¦.:¦.-:.Roztwór izomeru syn w formie E 2-benzhydrylo- -ksykarbonylo-3-[(benzylo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-7-[2-me- toksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 16 ml kwasu mrówkowego i 8 ml wody mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Oziebiony roztwór przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 50°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 50 ml etanolu, odparowano do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i opera¬ cje te powtórzono dwukrotnie. Zólty osad poddano dzialaniu 100 ml wrzacego etanolu, lekkie czesci nie¬ rozpuszczalne odsaczono i roztwór zatezono do ob¬ jetosci 50 ml pod cisnieniem 2,6 kPa. Roztwór chlo¬ dzono \w ciagu 3 godzin w temperaturze 4°C, prze¬ saczono, osad wysuszono i otrzymano 0,69 g izome¬ ru syn w formie E 7-[2-<2-amino-tiazolilo-4)-2-mei- toksyimino-acetamida]-3-[(4-benzylq-5,6-dwuketo- -1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo}- -2-karboksy-8-keto-5-tia-l-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3300, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d*, 5 w ppm, J w Hz): 3,58 i 3,78 (2d, J =* 18, 2H, --SCH*); 3,88 (s, 3H, —OCH8); 5,10 (s, 2H, NCH2); 5,1« (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,75 (s, 1H, H w tiazolu); 6,86 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS—¦; 7,20 (s, 3H, —NH3+); 9,60 (d, J = 9, 1H; —CONH—); 12,69 (s, 1H, =NNHCO—albo =N—N=C—).I " OH Wyjsciowa triazyne otrzymano nastepujacym spo¬ sobem: Do roztworu 1,15 g sodu w 50 ml metanolu w temperaturze 20°C dodano 9,06 g 4-benzylotiosemi- karbazydu przygotowanego wedlug W. Baird'a i in.J. Chem. Soc. 2527 (1927), a nastepnie 6,76 ml szcza¬ wianu dwuetylu. Mieszanine ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia, po czym chlodzono w ciagu 3 godzin w temperaturze 4°C i wytracony; osad odsaczono. Uzyskana w? ten sposób sól sodowa rozpuszczono w 50 ml wody i roztwór zakwaszono 1 n kwasem solnym do pH 2 chlodzac do tempera¬ tury 4°C. Po uplywie 1 godziny osad odsaczono, wy- 5 suszono i otrzymano 9,2 g 4-benzylo-5,6-dwuketo- -3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695. 10 Przyklad XVI. Mieszanine 10 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- -[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)ace- tamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5*tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]-oktenu-2, 50 ml dwumetyloformami- 15 du/ 2,56 g 4-2,2-dwumetoksyetylo-5,6-dwuketo-3- -tioketo-l,2,4-hydrotriazyny i 1,9 ml N, N-dwuizo- propyloaminy mieszano w ciagu 2 godzin 30 minut w temperaturze 60°C. Mieszanine odsaczono 600 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 125 ml wody, 150 20 ml In kwasu solnego, dwukrotnie 150ml pólnasy- conego roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 150ml pólnasyconego roztworu chlor¬ ku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym 25 cisnieniem (2,7 kPa) \y temperaturze 20°C. Pozosta¬ losc rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu i oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wy¬ pelnionej silikazelem Merck (0,02—0,06) o srednicy 7 cm i wysokosci 35 cm. Eluowano 7 litrami mie¬ so szaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 40:60 pod cisnieniem 40 kPa zbie¬ rajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 27—46 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem riieru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksy- 35 karbonylo-3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwu- keto-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowi- nylo}-7^[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-triazoli- lo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicykIo[4.2.0]ok- tenu-2 w postaci bezowego osadu. 40 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.Widmo W NMR (350 MHz, CDC13, ft w ppm, J w Hz): 3,34 i 4,12 (2d, J = 18, 2H, —SCH^—); 3,40 (s, 45 6H, —CH(OCH«)2); 3,94 i 4,06 (m, 5H, —OCH, i NCH2—); 4,60 i 4,68 (m, 2H, H przy 6 i —CH/ /OCHa/j);" 6,07 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,70 (s, IH/H w tiazolu); 6,82 (d, J- 16, 1H, —CH-CHS—); 6,96 (s, 1H, —COOCH-r). 50 Roztwór 8,5 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbohyló-3-{[4-(2,2-dwumeto- ksyetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- zynylo-3]-2-tiowinylo}-7-i[2-metoksyimino-2-(2-tri- tyloaminotiazolilo-4acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- 55* -bicyklo-[4.2;0]oktenu-2 i 3 ml dwumetyloacetamidu w 100 ml chlorku metylenu mieszajac w temperatu¬ rze —10°G poddano dzialaniu 1,40 ml trójchlorku fosforu. Po uplywie 1,5 godziny, a nastepnie 2 go¬ dzin, dodano kazdorazowo 0,7 ml trójchlorku fosfo- 6& ru. Mieszanine rozcienczono 600 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 150 ml 2% roztworu kwasne¬ go weglanu sodowego i dwukrotnie 150 ml pólna¬ syconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono 65 do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,749 kPa. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu ety¬ lu i roztwór oczyszczono chromatograficznie w ko¬ lumnie wypelnionej 100 g silikazelu Merck (0,05^ 0,02) o srednicy 3 cm i wysokosci 25 cm. Eluowano 1 litrem octanu etylu zbierajac frakcje po 200 ml. 5 Frakcje 3, 4 i 5 zatezono do sucha pod cisnieniem 2.7 kPa, w temperaturze 20°C. Otrzymano 7,5 g izo¬ meru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo- -3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triozynylo-3]-2-tiowinylo}-7^[2-meto- 10 ksyimino-2-(2-trityloaminotiazolilo-4)acetamido]-8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci pomaranczowej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) W cm-1: 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 15 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1«, 5 w ppm, J w Hz): 3,40 (s, 6H, —CH/OCH^); 3,54 i 3,66 (2d, J = 18, 2H): —SCH2—); 3,98 (d, J = 5, 2H, NCHt—); 4,02 (s, 3H, -NOGH^; 4,65 (t, J = 5, 1H, —CH/OCH^; 20 5.08 (d, J- 4, 1H, H przy 6); 5,92 (dd, J- 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,73 (s, 1H* H w tiazolu); 6,83 (d, J - 16, 1H, —CH—CHC—); 6,95 (s, 1H, —COOCH—). l(a) Roztwór 1,05 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2-dwumetoksy- 25 etylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazy- nylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trity- loaminotiazolilo-4)acetamido]-8-ketb-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 20 ml 58% kwasu mrów¬ kowego ogrzewano w ciagu 30 minut w temperatu- 30 rze 50°C. Mieszanine zatezono do sucha w tempera¬ turze 50°C pod cisnieniem 6,6 Pa, rozpuszczono w 50 ml acetonu, zatezono do sucha w temperaturze 30ÓC pod cisnieniem 2,7 kPa i operacje te powtórzo¬ no. 35 Uzyskany osad mieszano w ciagu 10 minut w temperaturze 60°G z dodatkiem 50 ml acetonu, ozie¬ biona zawiesine odsaczono, pozostalosc wysuszono i otrzymano 0,51 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2- -amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2- 40 -karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4-formylometylo-l,4,5,6- -tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo-[4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR(KBr) w cm-1: 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950. « Widmo *H NMR<350 MHz, CF,COOD, 5 w ppm, J w Hz): 3,87 (AB graniczne, 2H, —SCH2—); 4,30 (s, 3H, —OCH8); 5,20 (duze s, 2H, NCHs—); 5,38 (d, J =» 4, 1H, H przy 6); 6,03 (d, J = 4, 1H, przy 7); 7,22 (d, J *= 16, 1H, —CH-CHS—); 7,50 (s, 1H, H w tia- w zolu); 7,72 (d, J = 16, 1H, =*CHS—); 9,74 (szeroki, 1H, —CHO).Widmo iHNMR (350 MHz, CFtCOOD + DfO, & w ppm, J w Hz): 3,82 (AB graniczne, 2H, —SCH*); 4,*6 (s, 1H, -OCH8); 5,10 duze s, 2H, NCH*—); 5,(31*1, 55 J - 4, 1H, H przy 6); 5,96 (d, J - 4, 1H, H przy 7); 7,06 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,43 (s, 1H, H w tiazolu); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,67 (szeroki s,—CHO). b) Mozna równiez postepowac nastepujaco: 60 Mieszanine 1 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]- -2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo w 50 [4.2.0]oktenu-2, 40 ml czystego kwasu mrówkowego, 1,27 ml wody i 6 g silikazelu (0,05—0,2), mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 30°C. Mieszanine za¬ tezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa i uzyskany osad wprowadzono do ko¬ lumny wypelnionej 20 g silikazelu Merck (0,05—0,2) o srednicy 2 cm i wysokosci 17 cm. Eluowano mie¬ szanina octanu etylu, kwasu mrówkowego i wody w stosunku objetosciowym 3:1:1 zbierajac frakcje o objetosci 10 ml. Frakcje 3—26 zatezono do sucha w temperaturze 27°C pod cisnieniem 6,6 Pa. Zólty osad roztarto w 60 ml eteru, odsaczono, pozostalosc wysuszono i otrzymano 0,4 g izomeru syn w formie E 7H[2-(-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetami- do]-2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4-formylometylo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, dla które¬ go charakterystyczne NMR i w podczerwieni jest takie samo jak dla produktu opisanego w punk¬ cie a). 2). Mieszanine 0,297 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetami- do]-2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4-formylometylo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 10 ml wo¬ dy i 0,042 g kwasnego weglanu sodowego mieszano w atmosferze azotu az do rozpuszczenia, po czym roztwór liofilizowano. Otrzymano 0,28 g soli sodo¬ wej izomeru syn w formie E wódziami aldehydu 7i[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetami- do]-2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4-formylometylo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i: 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d6 + D20, & w ppm, J w Hz): 3,54 (AB graniczne, 2H, —SCH^—); 5,06 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,08 (s, 1H, —CH/OHg); 5,63 (d, J = 4, 1H, H przy 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, —CH-CHS—); 6,76 (s, 1H, H w tiazolu); 7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,60 (s, 0,05 H, —CHO).Widmo NMR tej soli sodowej wodzianu aldehydu w CFjCOOD wykazalo, ze w roztworze tego roz¬ puszczalnika produkt wystepowal w formie aldehy¬ du (widmo identyczne do opisanego w punkcie l(a)). 3). Roztwór 0,233 g L-lizyny w 2,8 ml wody des¬ tylowanej nasycono barbotujac dwutlenek wegla.Uzyskany roztwór dodano do zawiesiny 1 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-ammo-4-tiazolilo)-2-meto- ksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo- -4-formylometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lo-3)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] oktenu-2 w 2,8 ml wody destylowanej. Mieszano w ciagu 25 minut w temperaturze 20°C, po czym roz¬ twór przesaczono i przesacz liofilizowano. Otrzyma¬ no w ten sposób 1,23 g .soli lizyny izomeru syn 7- -[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]- -2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4-formylometylo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 jako wo¬ dzianu aldehydu w postaci produktu liofilizacji o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 7 — Patent 127207127207 51 52 (szeroki s, 1H, =NNHCO— lub =N—N=C—).OH Na roztwór 8,30 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykar- bonylo-3-{[4-(2,2-dwuetoksyetylo)-5,6-dwuketo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}- -7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo- -4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2, izomer syn w formie E, w 100 ml chlorku me¬ tylenu i 2,86 ml dwumetyloacetamidu dzialano w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia oraz pozo¬ stawiono do oziebienia. Po nocy uzyskana zawiesi¬ ne odsaczono i osad przemyto trzykrotnie 25 ml ete¬ ru. Osad rozpuszczono w 40 ml wody i po oziebie¬ niu do temperatury 4°C zakwaszono go 4n kwasem solnym do pH 3 oraz pozostawiono na okres 30 mi¬ nut w temperaturze 4°C. Po odsaczeniu i wysusze¬ niu uzyskano 12 g 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwu- keto-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia. (Kofler) 172°C (roz¬ klad).Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.Widmo *H NMR (80 MHz, DMSO 4 5 w ppm, J w Hz): 3,30 (s, 6H, —CH/OCH^J; 4,38 (d, J- 5,5, ^2H, NCH2—); 4,94 (t, J = 5,5, 1H, —CH/OCH^. 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-tiosemikarbazyd otrzy¬ mano nastepujacym sposobem: Do roztworu 14,35 g wodzianu hydrazyny w 40 ml etanolu dodano mieszajac w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 5—9°C 37,7 g izotipcyjanianu 2,2-dwume- toksyetylu. Po uplywie 12 godzin w temperaturze 4°C mieszanine zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Uzy¬ skany zólty syrop krystalizowal po zapoczatkowaniu krystalizacji. Osad rozpuszczono na goraco w 50 ml metanolu, przesaczono i rozcienczono 200 ml eteru.Pozostawiono go na okres 12 godzin w temperaturze 4°C, przesaczono i otrzymano 32,3 g 4-(2,2-dwumeto- ksyetylo)-tiosemikarbazydu w postaci bialego Osadu o temperaturze topnienia (Kofler) 69°C.Przyklad XVII. Postepujac wedlug przykladu XVI przygotowano izomer syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonyló-3-{[4-(2,2-dwuetoksy- etylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(trityloami- no-tiazolilo-4)-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 wychodzac z 15,06 g tosylanu i 8g 4-(2,2-dwuetoksyetylo)-5,6-dwuketo-3-tioketo-l,2,4- -hydrotriazyny w obecnosci 2,85 ml N, N-dwuizo- propyloetyloaminy w 75 ml dwumetyloformamidu.Oczyszczanie chromatograficzne przeprowadzono w kolumnie wypelnionej 250 g silikazelu Merck (0,05—0,2) o srednicy kolumny 5 cm i wysokosci 40 cm, eluujac 5 litrami mieszaniny cykloheksanu i Oc¬ tanu etylu w stosunku objetosciowym 30:70. Otrzy¬ mano 8,35 g produktu w postaci brazowo-pomaran- czowego osadu.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1*, 8 w ppm, J w Hz): 1,15 (t, J = 7, 6H, —CH,); 3,38 (di J = 18, 1H, —SCH—); 3,50 i 3,72 (2q, AB, J = 9 i 7, 4H, —OCH2—); 3,90—4,20 (solidny, 6H, NCH,—, —OCH, i SCH—); 4,65 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 4,72 (t, J = 5, 1H, —CH(OEt)2); 6,04 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,70 (s, 1H, H w tiazolu); 6,85 (d, J- 16, 1H, —CH=CHS—); 6,97 (s, 1H, —COOCH—); 11,94 cm-1: 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945. . ^j 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwuketo-3-tioketo- -l,2,4^hydrotriazyne otrzymano nastepujacym spo- 5 sobem: Przez rozpuszczenie 4,15 g sodu w 140 ml meta¬ nolu przygotowano roztwór metylanu sodowego i dodano don 32,3 g 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-tiose- mikarbazydu i 26,3 g szczawianu etylu. Mieszano w 10 ciagu 2 godzin w temperaturze — 10°C dodajac 1,33 ml trójchlorku fosforu. Dalsza obróbke prowadzono wedlug przykladu . XVI, a oczyszczanie chromato¬ graficzne przeprowadzono w kolumnie wypelnionej 200 g silikazelu Merck (0,05—0,2) o srednicy 4 cm 15 i wysokosci 44 cm eluujac 2 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 30:70. Otrzymano 5,3 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2 -dwuetoksy- etylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- 20 lo-3]-2-tiowinylo}r7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloa- mino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zólto-pomaranczowej pianki. Produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w 20 ml octanu etylu i dodano 100 ml tlenku dwuizo- 23 propylu. Otrzymano 4,5 g osadu o zabarwieniu kre¬ mowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr$) w cm-1: 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1M5, 1050, 940, 750,740. .;¦.-- 3o Widmo m NMR (350 MHz, CDC1* 5 w ppm, J w Hz): 1,18 (t, J- 7, 6H, —CHg); 3,52 i 3,75 (2q„ A©, J- 7 i.. 10, 4H, —OCH*—); 3,60 (d, J = 18, 1H, —SCH=); 3,97—4,06 (solidny, 6H, —OCH,, NCHa—,—SCH=); 4,76 (t, J=5, 1H, —CE/O Et/tj).; 35 5,09 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,92 (dd, J- 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,75 (s, 1H, H w tiazolu); 6,85 (d, J = 16, 1H, -^CH=CHS^); 6,92 (d, J - 9, 1H, —CONH—); 6,92 (s, 1H, —COOCH—); 11,30 (szeroki s, =NNHCO— lub =N—N=C—). 40 OH Roztwór 1 g izomeru syn w formie E 2-benzhydry- loksykarbonylo-3-(I4-(2,2-dwuetoksyetylo)-5,6-dwu- keto-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowi- ; nylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolir *5 lo-4)-acetamido]-8-keto-5^tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]ok- tenu-2 w 25 ml czystego kwasu mrówkowego .ogrze¬ wano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C, Roz.- twór zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod cisnieniem 2,7 kPa, pozostalosc rozpuszczono w 20 50 ml acetonu, zatezono do sucha^ w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa, operacje te powtórzono dwukrotnie, pozostalosc roztarto w 40 ml acetonu, ogrzewano w ciagu 10 minut w temperaturze wrze¬ nia, wlano z jednoczesnym mieszaniem i odsaczono 55 ^wiesine, oziebiono. Otrzymano 0,6 g zóltego prosz¬ ku, który oczyszczono nastepujacym sposobem: < 50 mg tego produktu rozpuszczono w 5 ml czyste¬ go kwasu mrówkowego, dodanp 3,5 g silikazelu Merck (0,05—0,2) i zatezono do sucha w temperatu¬ ro rze 50°C pod cisnieniem 6,6 Pa. Proszek ten osadzo¬ no w kolumnie zawierajacej 5 g silikazelu o sredni¬ cy 2,5 i wysokosci 5 cm i eluuowano 100 ml miesza¬ niny octanu etylu kwasu octowego i wody w stosunku objetosciowym 3:2:2f Zbierano frakeie 85 o objetosci 10 ml,, frakcje 2—7. zatezono do sucha w127207 53 54 temperaturze 30° pod cisnieniem 6,6 Pa* i otrzymano 30 mg izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-triazo- lilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3- -[(5,6-dwuketo-4-formylometylo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-8-keto-tia-l-aza- -bicyklo[4;2.0]oktenu-2 w formie proszku o zabar¬ wieniu kremowym.Widmo w podczerwieni i NMR dla tego produktu bylo identyczne jak dla produktu otrzymanego we¬ dlug przykladu XVI wariant la. 4-(2,2-dwuetoksyetylo)-5,6-dwuketo-3-tioketo- -1,2,4-hydrotriazyne otrzymano nastepujacym sposo¬ bem: ¦:-;• ". •.,...••:¦ •Do roztworu 2,07 g sodu w 70 ml suchego metano¬ lu dodano kolejno 18,6 g 4-(2,2-dwuetoksyetylo)tio- semikarbazydu i 13,15 g szczawianu dwuetylu oraz ogrzewano w tiiagu 4 godzin w temperaturze wrze¬ nia w- atmosferze azotu. Oziebiona mieszanine roz¬ cienczono 300 ml wody i 150 ml octanu etylu, a na¬ stepnie dodajac stezonego kwasu solnego zakwaszo¬ no do pH 2 chlodzac do temperatury 4°C. Mieszani¬ ne zdekantowano, warstwe wodna ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylu, war¬ stwe organiczna przemyto trzykrotnie porcjami po 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wy¬ suszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i za- tezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa. Otrzymano 22,6 g gestego, zóltego ole¬ ju, który stanowila glównie 4-(2,2-dwuetoksyetylóK ^e-dwuketo-S-tioketo-l^-hydrotriazyna. 4-(2,2-dwuetoksyetylo)-tiosemikarbazyd otrzyma¬ no nastepujacym sposobem: . Do roztworu 94 g izotiocyjanianu 2,2-dwuetoksy- etylu w 150 ml etanolu dodano w ciagu 1 godziny w temperaturze 4°C 27,3 ml wodzianu hydrazyny; Mieszano jeszcze w ciagu 20 minut w temperaturze 49G i mieszanine odsaczono uzyskujac 86 g pozada¬ nego produktu w postaci bialego osadu o tempera¬ turze topnienia 96°C..P-rzyklad XVIII. Mieszanine 7,33 g izomeru anty w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7^2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo- -4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]-oktenu-2, 37 ml dwumetylpforma - midu, 2,04 g 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwuketo- ^3-tiaketo-l,2,4-hydrotriazyny i- 1,39 ml N, N-dwu- izopropyloetyloammy mieszano w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 50°C w atmosferze azotu. Mieszani¬ ne-wylano do 250 ml wody, ekstrahowano 250 ml octanu etylu, przemyto dwoma porcjami po 200 ml wody, 100 ml 0,1 n kwasu solnego, 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku $odowego, wysu¬ szono nad siarczanem sodowym, przesaczono i za- tezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 100 ml eteru i czesci nierozpuszczalne odsaczono.Po - wysuszeniu otrzymano 6,7 g izomeru anty w for¬ mie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4- -(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahy- dro-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-tritylo- amino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci proszku o zabarwie¬ niu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-^3400. — 3250, 1800, 1725, 1695, 1590, 1555, 1520, 1495, 1450; 1210, 1080, 1060, 1035, 1025, 940, 755, 745, 700.Widmo m NMR (350 MHz, DMSO d6, & w ppm, J w Hz): 3,35 (s, 6H, —OCH,); 3,98 (szeroki, 5H, 5 =NOCH3 i —NCHz—); 3,76 i 4,23 (2d, J = 18, 2H, —OCHa—); 4,53 (J = 6, 1H, —CHCHa—); 5,14 (d, S J = 4, 1H, H przy 6); 6,08 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 10 7); 6,98 (s, 1H, —COzCH/CHj/z); 7,03 i 7,17 (2d, J--16, 2H, —CH = CH—); 8,62 (s, 1H, —NH— tia- zol); 9,57 (d, J = 9, 1H,'—CONH— przy 7); 12,72 (s, 1H, —N=C—OH lub —NH-<:—).Na roztwór 6,7 g izomeru anty w formie E 5-tlen¬ ku 2-benzyhydryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2-dwume- toksyetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- -triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2- 20 -(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5- -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]-oktenu-2 w 70 ml chlorku metylenu i 2,3 ml dwumetyloacetamidu w tempera¬ turze —8°C dzialano w ciagu 35 minut 1,1 ml trój¬ chlorku fosforu. Mieszanine rozcienczono 200 ml 25 octanu etylu, przemyto 200 ml nasyconego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego i dwoma porcjami po 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym, przesaczono i zatezono do sucha w tempera¬ turze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc osa- 30 dzono na 20 g silikazelu Merck (0,06—0,2) i oczysz¬ czano chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 140 g silikazelu Merck (0,06—0,2) o srednicy 3,5 cm i wysokosci 60 cm. Eluowano 1 litrem mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wa wym 20:80, a nastepnie 1 litrem octanu etylu.Frakcje 5—12 zatezonb do sucha (objetosc frakcji 120 ml) w temperaturze 30°C pod cisnieniem 2,7 kPa.Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i mieszajac dodano 200 ml tlenku dwuizopropylu. 40 Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymano 3,8 g izo¬ merii anty w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo- -3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6- -tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2- - -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)aceta- 45 mido]-8-keto-5-tia-l-iaza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci bialego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i: 3400, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1490, 1445, 1205, 1075, 940, 750/700. " 80 Widmo W NMR (350 MHz, CDC18, 5 w ppm, J w Hz): 3,41 (s, 6H, —OCH8); 3,50 i 3,57 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,00 (d, —J=6, 2H, NCHa—); 4,16 (s, 3H, ^ NOCH,); 4,66 t, J = 6, 1H, CH—CHg); 5,08 (d, J - 4, 1H, H przy 6); 6,02 (dd, J = 4, i 9, 1H, H przy 55 7); 6,77 (d, J « 16, 1H, —CH=CH—S); 6,96 (s, 1H, —COOCH^); 9,55 (d, J = 9, 1H, ^CONH—); 10,90 s, 1H, —N-C—OH lub —NH—C—).II O w Roztwór 3,5 g izomeru anty w formie E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6- -dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tio- winylo}-7-|[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tia- zolilo-4)-acetamido]-8-ketQ-5-tia-l-aza-bicyklo *5 [4.2.0]oktenu-2 w 300 ml kwasu mrówkowego mie-127207 55 56 szano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Roz¬ twór zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 6,6 Pa, rozpuszczono w 250 ml acetonu, zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa i operacje te powtórzono jeszcze raz. * Uzyskany osad ogrzewano w temperaturze wrzenia w 100 ml acetonu, pozostawiono do oziebienia, od¬ saczono i przemyto 50 ml eteru. Otrzymano 2,1 g pozadanego produktu, który oczyszczono nastepuja¬ cym sposobem. 2 g tego produktu rozprowadzono ja- io ko zawiesine w 62 ml wody, energicznie mieszajac w atmosferze azotu dodano 0,3 g roztworu kwasne¬ go weglanu sodowego w 16,5 ml wody, ogrzewano do temperatury 30°C, dodano wegla kostnego i prze¬ saczono. Przesacz o pH 5,4 zakwaszono kwasem 15 octowym do pH 3,2, ogrzano do temperatury 80°C, dodano wegla drzewnego, przesaczono i pozostawio¬ no do oziebienia do 4°C na okres 1 godziny. Po od¬ saczeniu i wysuszeniu otrzymano 1,2 g izomeru anty w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyimi- 20 noacetamido]-2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4-formy- lometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tio- winylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w formie proszku o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 25 cm-1: 3700—2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030, 940.Widmo *H NMR (350 MHz, CF8COOD, 6 w ppm, J w Hz): 3,86 (duze s, 2H, —SCHt—); 4,43 (s, 3H, =NOCH,); 5,18 (duze s, 2H, =N—CH*—); 5,35 (d, 30 J = 4, 1H, H przy 6); 5,88 (d, J = 4, 1H, H przy 7); 7,24 i 7,74 (2d, J = 16, 2H, —CH=CHS—); 8,14 (s, 1H, H w tiazolu); 9,77 (s, 1H, —CHO).Izomer anty w formie E 5-tlenku 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-[2-acetoksyimino-2-(2-trityloami- 35 no-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywiny- lo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 otrzymano na¬ stepujacym sposobem: 8,5 g tlenku 7-amino-2-benzhydryloksykarbony- lo-3-(2-tosyloksywinylo)-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- 40 -[4.2.0]oktenu-2, izomer E, rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu, dodano 7,1 g kwasu 2-metoksyi- mino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)octowego, izomer anty, otrzymano wedlug R. Bucourt, Tetrahedron 34, 2233—2243 (1978) oraz 0,1 g 4-dwumetyloaminopiry- « dyny, oziebiono do temperatury 5°C i w ciagu 25 minut wkroplono roztwór N,N-dwucykloheksylokar- boclwuimidu w 50 ml chlorku metylenu. Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°C, zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C, m pozostalosc rozpuszczono w 300 ml octanu etylu, przesaczono, przemyto 100 ml wody i 100 ml nasy¬ conego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do su¬ cha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. 55 Produkt osadzono na 50 g silikazelu Merck (0,006— —0,2) i oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 200 g silikazelu Merck (0,006—0,2) o srednicy 4 cm i wysokosci 60 cm. Eluowano ko¬ lejno mieszaninami 0,5 litra cykloheksanu i octanu «o etylu w stosunku objetosciowym 70:30, 0,5 litra w stosunku objetosciowym 60:40 i 4 litry w stosunku 50:50 zbierajac frakcje o objetosci 120 ml. Frakcje 17—32 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kpa i otrzymano 7,33 g izomeru syn & w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- -|2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)ace- tamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]-oktenu-2.Charakterystyczne pasma w widmie IR (CHBrt) w cm-i: 3400, 3280, 1805, 1730, 1680, 1555, 1520, 1495, 1450, 1375, 1190, 1180, 1070, 1035, 1025, 935.Widmo W NMR (350 MHz, CDC1*, b w ppm, J w Hz): 2,44 (s, 3H, —C^CH,); 3,16 i 3,48 (2d, J = 18, 2H, —SCH*—); 4,14 (s, 3H, -NOCH,); 4,59 (d, J- 4, I O 1H, H przy 6); 6,34 (dd, J - 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,90 (s, 1H, —COOCH*=); 6,92 i 7,15 (2d, J = 12, 2H, —CH=CH—); 7,47 (s, 1H, H w tiazolu przy 5); 7,43 i 7,77 (2d, J = 8, 4H, —OSC^H^CH,).Przyklad XIX. Mieszanine 22,59 g izomeru syn w formie Z 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2- -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)aceta- mido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bi- cyklo{4.2.0]-oktenu-2, w 112 ml dwumetyloformami- du, 6,29 g 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6-dwuketo-3-tio- keto-l,2,4-hydrotriazyny i 4,27 ml N,N-dwuizopropy- loetyloaminy mieszano w ciagu 5 godzin w tempera¬ turze 50°C w atmosferze azotu. Mieszanine wylano nastepnie do 500 ml wody w obecnosci 500 ml octa¬ nu etylu, zdekantowano, przemyto dwoma porcja¬ mi po 250 ml wody, 100 ml 0,1 n kwasu solnego i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Nastep¬ nie wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczo¬ no i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Produkt osadzono na 75 g sili¬ kazelu Merck (0,06—0,2) i oczyszczono chromato¬ graficznie w kolumnie wypelnionej 500 g silikazelu Merck (0,06—0,2) o srednicy 4 cm i wysokosci 80 cm.Eluowano 4 litrami octanu etylu zbierajac frakcje o objetosci 300 m. Frakcje 5—12 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 4 kPa i otrzy¬ mano 18,5 g izomeru syn w formie Z 5-tlenku 2- -benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-(2-dwumetoksyety- lo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo- -3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloami- no-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]oktenu-2 w postaci proszku o zabarwieniu kre¬ mowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 108Ó, 1040, 750, 740.Roztwór 8,5 g izomeru syn w formie Z 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2-dwumetoksy- etylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydró-l,2,4-triazyny- lo-3]-2-tiowinylo}-7-i[2-metoksyimino-2-(2-tritylo- aminotiazólilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo{4.2.0]oktenu-2 w 137 ml chlorku metylenu i 6,43 ml dwumetyloacetamidu zadawano przez 45 minut w temperaturze —8°C przy uzyciu 3,03 ml trójchlorku fosforu. Mieszanine wylano do 400 ml octanu etylu, przemyto 150 ml nasyconego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego i dwoma porcja¬ mi po 100 ml wodyi osuszono nad siarczanem sodo^ wym, przesaczono i zatezono do sucha w tempera¬ turze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Produkt umiesz¬ czono na 40 g silikazelu Merck (0,06—0,2) i oczysz¬ czano chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 40 g silikazelu Merck (0,06—0,2) o srednicy 4,5 cm127207 57 58 i wysokosci 80 cm. Eluowano 2 litrami octanu ety¬ lu zbierajac frakcje o objetosci 360 ml. Frakcje 2—5 odparowano do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i mieszajac dodano 1 litr tlen¬ ku dwuizopropylu. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 6,8 g izomeru syn w formie Z 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]- -2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]oktenu-2 w postaci proszku o zabarwieniu kre¬ mowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrg) w cm-1: 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750, 740.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d«, 6 w ppm, J w Hz): 2,30 (s, 6H, =C/OClV2); 3,22 i 3,78 (2d, J - 18, 2H, —SCH,,—); 3,85 (s, 3H, =NOCH,); 3,88 (d, -J'^5, 2H, =NCH2]); 4,50 (t, J = 5, 1H, —CH/ /OCHj/,); 5,23 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,78 (dd, J «-4 i 9, 1H, H przy 7); 6,58 i 6,70 (2d, J = 10, 2H, —CH= CHS—); 6,72 (d, 1H, H w tiazolu); 6,88 (s, 1H, -COOCH=); 8,75 (duze s, 1H, —NHC/CflHj/,); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,63 (szeroki s, 1H, = N—NHCO—).Roztwór 5 g izomeru syn w formie Z 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6- -dwuketo-l,4,5,S-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2- -tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4()-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]oktenu-2 w 200. ml kwasu mrówkowego ogrze¬ wano w ciagu 30 minut w temperaturze 50aC. Roz¬ twór zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 6,6 Pa, pozostalosc rozpuszczono w 200 ml acetonu, zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i operacje te powtó¬ rzono jeszcze raz. Pozostaly osad ogrzewano w 200 ml acetonu w temperaturze wrzenia, pozostawiono do oziebienia, przesaczono i przemyto 4 ml eteru Otrzymano 2,8 g pozadanego produktu. Oczyszczanie produktu koncowego prowadzono nastepujacym spo¬ sobem. 1 g produktu przeprowadzono w zawiesine w 31 ml wody, ogrzewajac w temperaturze 30°C i silnie mieszajac dodano 0,15 g roztworu kwasnego weglanu sodowego w 9 ml wody. Dodajac kwasnego weglanu sodowego ustalono pH 6,2. Calosc podda¬ no dzialaniu wegla odbarwiajacego, przesaczono i zakwaszono kwasem octowym do pH 3,2. Uzyska¬ na zawiesine ogrzano do temperatury 80°C, potrak¬ towano weglem drzewnym, przesaczono i pozosta¬ wiono na okres 4 godzin w temperaturze 4°C. Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymano 0,4 g izomeru syn w formie Z 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-meto- ksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4- -formylometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo- -?)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0]- oktenu-2 w postaci bialego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3700—2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045.Widmo *H NMR (350 MHz, CF,COOD, 5 w ppm, J w Hz): 3,77 i 3,84 (2d, J = 18, 2H, —SCHj—); 5,18 (s, 2H, =N—CH^—); 5,38 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,02 (d, J = 4, 1H, H przy 7); 6,84 i 7,05 (2d, J = 10, 2H, —CH= CHS—); 7,48 (s, 1H, H w tiazolu); 9,72 (s, 1H, —CHO).Przyklad XX. Mieszanine 1 g izomeru syn w formie E 7^[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyimino- 5 acetamido]-2-karboksy-8-keto-3-(-2-tosyloksywiny- lo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 20 ml dwume- tyloformamidu i 0,34 g soli sodowej 5,6-dwuketo-4- -(2,2-dwumetoksyetylo)-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazy- ny mieszano w ciagu 5 godzin w temperaturze 60°C. io Mieszanine zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 0,6 kPa i pozostalosc rozpuszczono w 80 ml wody, przesaczono i wysuszono. Otrzymano 0,9 g surowego produktu.Oczyszczanie przeprowadzono nastepujacym spo- 15 sobem: 0,5 g surowego produktu poddano dzialaniu 2 porcji po 10 ml wrzacego izopropynolu, przesa¬ czono i pozostawiono do ochlodzenia. Po przesacze¬ niu i wysuszeniu otrzymano 0,215 g izomeru syn w formie E 7-i[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyimino- 20 acetamido]-2-karboksy-3-{[4-(2,2-dwumetoksyetylo)- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]- -2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 25 cm-1: 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d«, 5 w ppm, J w Hz): 3,62 i 3,81 (2d, J - 18, —SCH*—); 3,84 (s, 3H, —SCH,); 3,97 (d, J - 3, 2H, =NCHf—); 4,58 (t, 30 J - 3, 1H, —CH/OCH^); 5,20 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,77 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H w tiazolu); 6,91 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,17 (s, 3H, —NH,+); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,64 (s, 1H, =NNHCO^ 35 lub =N—N = C—).II OH Izomer syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)- -2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-8-keto-3-(2- 4° -tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu- -2 otrzymano nastepujacym sposobem: Mieszanine 0,35 g izomeru syn w formie E 7-[2- -(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2- -benzhydryloksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosyloksywi- « nylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, w 10 ml kwasu mrówkowego i 3 ml wody mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Nastepnie dodano 8 ml wody, mieszanine przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 6,6 Pa. 50 Nastepnie rozpuszczono ja dwukrotnie w porcjach po 20 ml etanolu zatezajac za kazdym razem do su¬ cha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa.Uzyskany osad roztarto w 20 ml eteru. Po odsacze¬ niu i wysuszeniu otrzymano 0,12 g izomeru syn w 55 formie E 7-[(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimino- acetamido]-2-karboksy-8-keto-3-(2-tosyloksywiny- lo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zól¬ tego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w W cm-i; 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925, 810.Widmo !H NMR (350 MHz, DMSO d«, a w ppm, J w Hz): 2,45 (s, 3H, —CHS; 3,58 i 3,80 (2d, J = 18, 2H, —SCHa—); 3,88 (s, 3H, —OCH,); 5,18 (d, J- 4, •5 1H, H przy 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7): 8 — Patent 127207i2720t 59 60 6,80 i 7,20 (2d, J = 12, 2H, —CH=CH—); 6,74 (s, 1H, H w tiazolu); 7,20 (s, 2H, —NH2); 7,51 i 7,88 (2d, J = 8, 4H, grupa tosylowa); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—).Izomer syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)- -2-metoksyiminoacetamido]-2-benzhydryloksykar- bonylo-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu otrzymano nastepujacym sposo¬ bem: Do roztworu 4,7 g formy E 7-amino-2-benzhydry- loksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia- -l-aza-bicyklo{4.2.0]oktenu-2 w 50 ml acetonu, 5 ml wody i 2,8 g kwasnego weglanu sodowego, oziebio¬ nego do temperatury —10°C dodano w ciagu 7 mi¬ nut roztwór 2 g chlorku 4-bromo-2-metoksyimino-3- -ketobutyrylu w formie izomeru syn w 10 ml ace¬ tonu. Mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze — 10°C i zatezono do sucha w temperaturze 20^ pod cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 11 g kasztano¬ watego osadu A. 6 g tego osadu A oczyszczono chro¬ matograficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem Merck (0,04—0,06) o srednicy 5 cm i wysokosci 25 cm. Eluowano 2,5 litra mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 65:35 pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje o objetosci 125 ml. Frakcje 10—14 zatezono do sucha w temperatu¬ rze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 1 g izomeru syn w formie 2-benzhydryloksykarbonylo- -7-(4-bromo-2-metoksyimino-3-ketobutyryloamino)- -8-ketó-3^(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr) w cra-i; 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1455, 1375, 1190, 1180, 1075, 1045, 950, 810, 760, 740.Widmo *H NMR (CDCl* 350 MHz, 5 w ppm, J w Hz): 2,43 (s, 3H, —C^CHs); 3,35 (AB, J = 17, 2H, —SCHg—); 4,14 (s, 3H, =NOCH8); 4,35 (s, 2H, BrCH2CO—); 5,02 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,34 (dd, J=t4i 9, 1H, H przy 6); 6,89 (s, 1H, —CH(C8H5)2); 6,86 i 6,92 (2d, J = 12, 2H, —CH=CH—); 7,17 (d, J = 9, 1H, CONH—); 7,2—7,4 (szeroki, 12H, —CH(C«H5)a i 2H meta grupy tosylowej); 7,74 (d, J = 8, 2H, 2H orto grupy tosylowej).Roztwór 5g surowego produktu A w 25 ml tetra- hydrofuranu wylano w ciagu 5 minut do roztworu 0,5 g tiomocznika, 50 ml wody i 25 ml etanolu o temperaturze 20°C. Mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C i zatezono do sucha w tempera¬ turze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc roz¬ puszczono w 150 ml octanu etylu i 50 ml nasycone¬ go roztworu chlorku sodowego, mieszanine zdekan- towano, warstwe organiczna przemyto dwukrotnie 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymany produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypel¬ nionej 120 g silikazelu (0,04—0,06) o srednicy 4 cm i wysokosci 20 cm. Eluowano 2 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 30:70 pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje o objetosci 50 nil: Frakcje 16—38 wysuszono w tem¬ peraturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 0,75 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazo-' lilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2-benzhydrylo- ksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci osadu o zabar¬ wieniu kremowym. 7-Amino-2-benzhydryloksykarbonylo-8-keto-3-(2- 5 -tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2,0]okten-2 w formie E otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 6,1 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- -t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-(2-tosyloksywi- nylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w formie E *i5 w 75 ml acetonitrylu w temperaturze 35°C wkroplo- no w ciagu 25 minut roztwór 3,49 g wodzianu kwa¬ su p-toluenosulfonowego w 25 ml acetonitrylu. Mie¬ szano w ciagu 45 minut w temperaturze 35°G i mieszanine wylano do 500 ml nasyconego roztwo- 15 ru kwasnego weglanu sodowego. Po uplywie 30 mi¬ nut mieszania roztwór ekstrahowano 500,ml octa¬ nu etylu, warstwe organiczna przemyto 100 ml wo¬ dy,, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczo¬ no i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod 20 cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 4,7 g 7-amino-2- -benzhydryloksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosyloHsywi- nylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w formie E w postaci brazowej pianki.Wartosc Rf wynosi 0,18 (plytki silikazelu, cyklo- £5 heksan i octan winylu w stosunku objetosciowym 50:50). 2-Benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbony- loamino-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]okten-2 w formie E otrzymano na- 30 stepujacym sposobem: 7,1 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-bu- toksykarbonyloamino-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w formie E w roztworze 75 ml chlorku metylenu i 4,62 ml dwu- 35 metyloacetamidu poddano redukcji przy uzyciu 2,03 ml trójchlorku fosforu tak jak to opisano w przy¬ kladzie XIX. Po chromatograficznym oczyszczaniu na silikazelu (eluent: cykloheksan i octan etylu w stosunku objetosciowym 50:50) , otrzymano 6,1 g 40 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo- amino-8-keto-3-(tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 w formie E.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr|) w cm-1': 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 45 760.Widmo *H NMR(350 MHz, CDCl*, 5 w ppm, J w Hz): 1,50 (s, 9H, —C/CH^); 2,42 (s, 3H, —CHa); 3,35 i 3,42 (2d, J = 18, 2H, —SCH^); 4,92 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,59 (dd, J = 5 i 9, 1H, H przy 7); 6,84 50 (d, J = 12, 1H, —CH=CHS—); 6,88 (s, 1H, —COOCH=); 6,90 (d, J = 12, 1H, =CHS—).Chlorek 4-bromo-2-metoksyimino-3-ketobutyrylu, izomer syn, otrzymano nastepujacym sposobem: Do roztworu 4,08 g kwasu 2-metoksyimino-3-k«- 55 tomaslowego, izomer syn, w 50 ml eteru w tempera¬ turze 20°C dodano 2 krople dwumetyloformamidu, a nastepnie w ciagu 15 minut wkroplono 2 ml chlor¬ ku oksalilu w roztworze 5 ml eteru. Mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C, dodano jesz- *o cze jedna krople dwumetyloformamidu i reakcje prowadzono jeszcze w ciagu 15 minut. Mieszanine zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa, rozpuszczono ja dwukrotnie w 30 ml eteru naftowego odparowujac rozpuszczalnik za kaz- C5 dym razem w temperaturze 20°C pod cisnieniem127207 61 62 2,7 kPa. Otrzymany w ten sposób chlorek 2-meto- ksyimino-3-keto-butanoilu, izomer syn, rozpuszczo¬ no w 50 ml chlorku metylenu i w temperaturze 20°C dodano do tego roztworu 0,2 ml chlorku etylu i 1,14 ml bromu. Mieszano w ciagu 20 godzin w temperaturze 20°C, zatezono do sucha w tempera¬ turze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 5,42 g brazowego oleju skladajacego sie glównie z izome¬ ru syn chlorku 4-bromo-2-metoksyimino-3-ketobu- tyrylu.Widmo *H NMR (60 MHz, CDC18, 5 w ppm, J w Hz): 4,25 (s, 3H, —OCH3); 4,34 (s, 2H, —CH2—).Izomer syn kwasu 2-metoksyimino-3-ketomaslo- wegó otrzymano nastepujacym sposobem: Mieszanine 52 g izomeru syn estru etylowego kwasu 2-metoksyimino-3-ketomaslowego, 300 ml etanolu i 300 ml In wodorotlenku sodowego ogrze¬ wano w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia.Etanol odpedzono w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa i pozostalosc ekstrahowano 150 ml chlorku metylenu. Warstwe wodna potraktowano 1 g wegla kostnego, przesaczono, dodano nasycone¬ go roztworu chlorku sodowego, oziebiono do tempe¬ ratury 4°C zakwaszono 2n kwasem solnym w obec¬ nosci 200 ml chlorku metylenu do pH 2. Warstwe wodna ekstrahowano dwukrotnie 100 ml tego sa¬ mego rozpuszczalnika, a nastepnie szesciokrotnie 200 ml octanu etylu. Warstwy organiczne wysuszo¬ no nad siarczanem sodowym i zatezono oddzielnie do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosci polaczono i w ciagu 4 godzin mie¬ szano energicznie z dodatkiem 80 ml tlenku dwuizo- propylu. Uzyskane krysztaly odwodniono i wysuszo¬ no uzyskujac 8,9 g izomeru syn kwasu 2-meto- ksyimino-3-ketomaslowego.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHC13) w cm-i: 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.Widmo !H NMR (60 MHz, CDC13, 6 w ppm, J w Hz): 2,48 (s, 3H, CHsCO—); 4,18 (s, 3H, —OCH3); 11,2 (s, 1H, —COOH).Izomer syn estru etylowego kwasu 2-metoksyimi- rio-3-ketomaslowego otrzymano wedlug N. Bucourt i in. Tetrahedron 34, 2233 (1978).Przyklad XXI. Roztwór 0,1 g izomeru syn w formie -E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyimino- acetamido]-2-karboksy-3-{[4-(2,2-dwumetoksyety- lo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo- -3]-2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]ok- tenu-2 w 10 ml czystego kwasu mrówkowego mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mie¬ szanine zatezono do sucha w temperaturze 50°C pod cisnieniem 4 kPa, pozostalosc rozpuszczono w 10 ml acetonUj zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa, pozostalosc poddano we wrzeniu dzialaniu 20 ml acetonu, pozostawiono do ochlodzenia i odsaczono. Otrzymano 0,088 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-meto- -formylometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo- -3)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]ok- tenu-2 w postaci zóltego proszku, którego charakte¬ rystyka byla identyczna z wlasciwosciami produktu otrzymanego wedlug przykladu XV (1-a).Przyklad XXII. Do roztworu 3,7 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2- -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)aceta- midoJ-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 w 70 ml N,N-dwumetyloforma- midu (suchego) dodano 1,5 g 4-karbamylometylo-5,6- -dwuketo-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny i 0,65 ml 5 N,N-dwuizopropyloetyloaminy. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 60— —65°C w atmosferze azotu, po czym rozcienczono ja 300 ml octanu etylu i przemyto trzykrotnie 100 ml wody destylowanej. Po wysuszeniu nad siarcza- !0 nem magnezu i przesaczeniu rozpuszczalnik odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem (4,6 kPa) w temperaturze 40°C i otrzymano 3,1 g pozadanego surowego produktu. 3,7 g tego surowego produktu oczyszczono chroma- !5 tograficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem Merck (0,04—0,06) o srednicy 4 cm i wysokosci 30 cm, eluujac pod cisnieniem 40 kPa octanem etylu i zbierajac frakcje 200 ml. Frakcje 11—32 odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem (4,6 kPa) w 20 temperaturze 40°C. Otrzymano 2,7 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(4-karba- mylometylo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- -triazynylo-3)-2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2- -trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l- 25 -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) w cm-1: 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 16ft5, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700.Widmo !H NMR (350 MHz, CDC18, S w ppm, J w 30 Hz): 3,62 i 3,88 (AB, J =* 16, 2H, —SCH2—); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,41 (duze s, 2H, —CH* CONH*); 5,22 (d, J = 5, 1H, H przy 6); 5,75 (dd, J = 5 i 9, 1H H przy 7); 6,71 (s, 1H, H w tiazolu); 6,85 i 6,95 (AB; J = 16, —CH=CH—S—); 6,94 (s, 1H, —CH/CWj); 35 7,15—7,50 (Mt, 25H, protony aromatyczne); 7,71 i 880 (2s, 2X1H, —CONH2); 9,58 (d, J = 9, 1H.—CONH—C7); 12,65 (s, 1H, =NH=C—CH lut =N^NH—C—).II 40 O 2,7 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-[(4-karbamylometylo-5,6-dwuketó- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]- -7-«[2Tmetoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo- 45 -4)acetamido]~8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 rozpuszczono w 47 ml kwasu mrówkowego. Po dodaniu 30 ml wody destylowanej mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano przez 30 minut w temperaturze 50°C, po czym rozcienczono 17 ml wody destylowa- 50 nej i odsaczono. Przesacz zatezono pod obnizonym cisnieniem (0,6 kPa) w temperaturze 40^C. Pozosta¬ losc Toztarto z 50 ml bezwodnego alkoholu, który odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (0,4 kPa) w temperaturze 40°C. Czynnosc te powtórzono jesz- 55 cze dwukrotnie. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml bezwodnego alkoholu. Substancje nierozpuszczalna oddzielono i przemyto 25 ml bezwodnego alkoholu i dwukrotnie 50 ml eteru po czym osuszono pod zmniejszonym cisnieniem (0,6 kPa) w temperaturze w 20°C. Otrzymano 1,3 g 7-[2-(2-aminotiazolilo^4)-2- metoksyiminoacetamido]-3-[(4-karbomylometylo- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)- -2-tiowinylo]-2-karboksy-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- " klo[4.2.0]okten-2, izomer syn? forma E w postaci be^ 65 zowego proszku.127207 63 64 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3410, 3320, 3200, 3100, 2000,1770, 1710, 1680,1630, 1590, 1380, 1040, 945.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d«, 5 w ppm, J w Hz): 3,63 i 3,83 (AB, J = 18, 2H, —SCHj—); 3,87 (s, 3H, =NOCH«); 4,45 (szerokie s, 2H, —CH,—CONH*); 5,20 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,78 (dd, J - 4 i 9, 1H, H w 7); 6,75 (s, 1H, H w tiazolu); 6,90 i 7,08 (2d, J - 16, 2X1H, —CH=CH—S—); 7,32 (szerokie s, 2H, —NHt tiazolu); 7,70 (szerokie s, 2H, —CONH,); 9,60 (d, J - 9, 1H, —CONH—C7); -NN-C—OH lub =NNH—C—, ft12ppm.I O 4-Karbamylometylo-5,6-dwuketo-3-tioketo-l,2,4- -hydrotriazyne sporzadzono w sposób nastepujacy.Sporzadzono zawiesine z 8,33 g 4-etoksykarbony- lometylotiosemikarbazydu wedlug Gante i Dantach, Chem. Ber., 97, 989 (1964) w 250 ml nasyconego roz¬ tworu amoniaku w etanolu i mieszano mieszanine reakcyjna w temperaturze 25°C przez 22 godziny.Substancje nierozpuszczalne oddzielono, przemyto dwukrotnie porcjami po 25 ml alkoholu i dwukrot¬ nie po 50 ml eteru, nastepnie osuszono i otrzymano 6,2 g 4-karbamylometylotiosemikarbazydu o tempe¬ raturze topnienia 188°C.Sposobem podanym przez N. Pesson i N. Antoine, Buli., Soc. Chim. France 1590 (1970) otrzymano 3,8 g 4-karbamylometylo-5,6-dwuketo-tioketo-l,2,4-hy- drotriazyny z 6,8 g 4-karbamylometylotiosemikarba- zydu i 6,7 g szczawianu etylu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w car-1: 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.Przyklad XXIII. Roztwór 4g soli sodowej, N,N-4-dwumetylokarbamylo-5;6-dwuketo-3-tioketo- -1,2,4-hydrotriazyny w 240 ml N,N-dwumetyloforma- midu poddano dzialaniu 0,60 ml kwasu mrówkowe¬ go, po czym ogrzewano w temperaturze 60°C w at¬ mosferze azotu. Nastepnie dodano 8 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- ^[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo)-4ace- tamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 i w ciagu 10 minut wkroplono roztwór 2,8 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu. Mieszano w ciagu 2 godziny w temperaturze ^0—60°C, a nastepnie roz¬ cienczono w 600 ml wody destylowanej i ekstraho¬ wano 2 porcjami po 250 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemyto kolejno 200 ml 0,In roztworu kwasu solnego, 200 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 200 ml pólnasycone¬ go roztworu chlorku sodowego, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu.Pozostalosc uzyskana po zatezeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem <4 kPa) w temperaturze 30°C oczyszczono chromatograficznie na silikazelu (0,G4— —6,06) w kolumnie o wysokosci 30 cm i srednicy 5 cni eluujac pod cisnieniem 50 kPa przy uzyciu 2,5 litra octanu etylu, a nastepnie 1,5 litra mie¬ szaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objeto¬ sciowym 95:5. Frakcje 32—37 o objetosci 100 ml po¬ laczono i zatezono do sucha. Otrzymano 2,5 g izo¬ meru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-{[4-(N,N-dwumetylokarbamylometylo)- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]- -2-tiowinylo}-7-i[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w postaci osadu o zabarwieniu lo- 5 sosiowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) w cm-i: 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.Do roztworu 2,4 g izomeru syn w formie E 5-tlen- io ku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(4-N,N-dwumety- lokarbamylometylo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- -1,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino- -2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5- -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 48 ml chlorku 15 metylenu oziebionego do temperatury —10°C do¬ dano 1,47 ml N,N-dwumetyloacetamidu, a nastepnie 0,44 ml trójchlorku fosforu oraz mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze —10°C. Mieszanine reak¬ cyjna rozcienczono w 100 ml chlorku metylenu i wy- 20 lano do 100 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Warstwe organiczna przemyto 100 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w tem- 25 peraturze 30°C. Pozostalosc oczyszczono chromato¬ graficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem (0,04—0,06 mm) o srednicy 2,2 cm i wysokosci 30 cm, eluujac za pomoca 600 ml octanu etylu i zbierajac frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 10—21 polaczono 30 i zatezono do sucha. Otrzymano 1,3 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-(N,N- -dwumetylokarbamylometylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6- -tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-{2- -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)aceta- 33 mido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrj) w cm-1: 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1056, 760, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDCI,, & w ppm, J w 40 Hz): 2,97 i 3,40 (2s, 2X3H, —CON(CH,)J; 3,60 i 3,75 (2d, J=-18, 2H, -^SCH*—); 4,08 (s, 3H, =NOCH,); 4,73 (duze s, 2H, —CH,CON»; 5,08 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,93 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,77 (s, 1H, H przy 5 tiazol); 6,88 (d, J - 16, 1H, 45 —CH=CH—S—); 6,92 (s, 1H, —COtCH(CtH5)J; 7,0— —7,6 (szeroki, 27H, protony aromatyczne, —CONH— i —CH=CHS—); 7,81 (duze s, 1H, trityl —NH—); 11,25 k(duze s, —N—.C—OH lub —N—C— triazyna).' *¦¦ III 50 H O Do roztworu 1,3 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-{[4-(N,N-dwumetylokarba- mylometylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- -triazynylo-3-]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2- 55 -trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 15 ml kwasu mrówko¬ wego (98%) dodano 9 ml wody destylowanej i mie¬ szanine ogrzewano w ciagu 45 minut w temperatu¬ rze 50°C. Czesci nierozpuszczalne odsaczono i prze- oo sacz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (1,3 kPa) w. temperaturze 40°C. Pozostalosc rozpuszczono i roztarto w 20 ml etanolu, który od¬ parowano nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 30°C. Osad rozpuszczono w 05 25 ml etanolu i osuszono, po czym przemyto kolejno65 127207 66 3 porcjami po 5 ml etanolu, 3 porcjami po 10 ml eteru oraz wysuszono. Otrzymano 0,62 g izomeru syn w formie E 7^[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimi- noacetamido]-2-karboksy-3-{[4-(N,N-dwumetylo- karbamylometylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynylo-5]-2-tiowinylo}-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945.Widmo m NMR (350 MHz, DMSO d„ o w ppm, J w Hz): 2,88 i 3,08 (2s, 2X3H, —CON(CH,)f); 3,61 i 3,82 (2d, J-18, 2H, —SCH*—); 3,85 (s, 3H, =NOCH,); 4,80 duze s, 2H, —CH.CON <); 5,21 (d.J-4, 1H, H przy 6); 5,79 (dd, J- 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,75 (s, 1H, H tiazol); 6,88 i 7,10 (2d, J- 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,19 (duze s, 2H, —NH,); 9,60 (d, J- 9, 1H, —CONH—C7); 12,73 (s, 1H, —N-C— —CH lub —NH—C— triazyna).O Sól sodowa 4-(N,N-dwumetylokarbamylometylo)- -5,6-dwuketo-4-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny otrzyma¬ no sposobem opisanym przez M. Pesson'a i M. An- toine'a, Buli. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590, to znaczy dzialajac szczawianem etylu na 4-(N,N-dwumetylo- karbamylometylo)-tiosemikarbazyd w metanolu w obecnosci metylanu sodowego* Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i: 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.Przy k Jad XXIV. Roztwór 18,2 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- -p-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)ace- tamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bi- cyklo[42.0]oktenu-2, 8,4 g 5,6-dwuketo-4-etoksykar- bonylometylo-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny i 3,11 ml dwuizopropyloetyloaminy w 182 ml dwumetylofor- mamidu ogrzewano w ciagu 1 godziny i 20 minut w temperaturze S0°C. Mieszanine oziebiono, rozcien¬ czono w 2000 ml octanu etylu i przemyto 3 porcja¬ mi po 100 ml nasyconego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodowego, 2 porcjami po 100 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypel¬ nionej 313 g silikazelu Merck (0,06—0,2) o srednicy 4,9 cm i wysokosci 31 cm. Eluowano 2000 ml mie¬ szaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 20:80, a nastepnie 2200 ml octanu etylu zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 10—40 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) i otrzymano 6,15 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3- -[(5,6-Swuketo-4-etoksykarbonylometylo-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-7-[meto- ksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamidoi- -8-keto-5-tia-l-aza-bickylo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 935, 750, 700.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1* 6 w ppm, J w Hz): 1,2$ (t, J- 7, 3H, -^CHjCUg); 3,32 i 4,50 (2d, J - 18, 2H, —OCH,—); 4,02 (s, 3H, —OCH,); 4,23 II S (q, J-7, 2H, —O—CHtCH,); 4,60 (s, 2H, 5 NCHaCOO—); 4,63 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,05 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,70 (s, 1H, H w tiazolu); 6,76 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,95 (s, 1H, COOCH<); 11,54 (s, 1H, =N—NHCO— lub «N—N«C—). 10 II OH Do roztworu 6g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-[(5,6-dwuketo-4-etoksykar- bonylometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3(- 15 -2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 i 2,27 ml dwumetyloacetamidu w 60 ml chlorku metylenu oziebionego do temperatu¬ ry "— 10°C dodano 1 ml trójchlorku fosforu i mie- w szanine utrzymywano w temperaturze —10°C w ciagu 1 godziny i 20 minut. Mieszanine rozcienczo¬ no nastepnie 750 ml octanu etylu, przemyto trzy¬ krotnie 100 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, dwukrotnie 100 ml nasyconego 25 roztworu chlorku sodowego \ odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wy¬ pelnionej 35 g silikazelu Merck (0,06—0,2) o sredni¬ cy 2,1 cm i wysokosci 18 cm, eluujac 0,5 litra octa- *• nu etylu i zbierajac frakcje o objetosci 30 ml. Frak¬ cje 2—7 zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 5,2 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3HX5,6-dwuketo-4-etoksykar- bonylometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo- 35 -3)-2-tiowinylo]-7^[2-metoksyimino-2-(2-tritylo- amino-tiazolilo-4)-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, M 1210, 1035, 940, 750, 700.Widmo !H NMR (350 MHz, CDC1* 5 w ppm, J w Hz): 1,28 (t, J * 7, 3H, —CH,CH«); 3,55 i 3,64 (2d, J *= 18, 2H, —SCH*—); 4,06 (s, 3H, —OCHa); 4,26 (q, J-7, 2H, —OCH2CH,); 4,63 (s, 2H, « N—CHfCOO—); 5,09 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,94 (dd, J - 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,72 (s, 1H, H w tiazolu); 6,75 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,94 (s, 1H, —COOCHO; 11,05 (s, 1H, =N—NHCO— lub -N—N-C—).* II OH Roztwór 5 g izomeru syn w formie E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3^[(5,6-dwuketo-4-etoksykarbo- nylóetylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2- 55 -tiowinylo]-7-{2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w 100 ml kwasu mrówkowego (98%) i 50 ml wody destylowanej utrzymano w ciagu 15 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine oziebiono, w rozcienczono 70 ml wody, przesaczono i przesacz za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Pozostalosc rozpuszczono w 3 porcjach po 50 ml etanolu zatezajac za kazdym razem do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Uzyskany ** Osad przeprowadzono w zawiesine w 50 ml etano-67 127207 68 lu o temperaturze wrzenia, oziebiono, przesaczono, wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa).Otrzymano 1,9 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2- -amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2- -karboksy-3-[(5,6-dwuketo-4-etoksykarbonylome- tylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowi-. nylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w po¬ staci zóltego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945.Widmo iH NMR (350 MHz, DMSO d„, 5 w ppm, J w Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, CHS—CH2—); 3,60 i 3,85 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, —OCHs); 4,15 (q, J = 7, 2H, —OCH2—CH3); 4,66 (s, 2H, N—CH^CH); 5,18 (d, J = 4, IH, H przy 6); 5,77 (dd, J = 4 i 9, IH, H przy 7); 6,72 (s, IH, H w tiazo- lu); 6,87 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—); 7,08 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—); 7,15 (duze s, 2H, —NH2); 9,58 (d, J = 9, IH, —CONH—); 12,80 (s, IH, =NNHCO— lub =N—N=C—).OH 5,6-Dwuketo-4-etoksykarbonylametylo-3-tioketo- 1,2,4-hydrotriazyne otrzymano nastepujacym sposo¬ bem: Do zawiesiny 24,4 g hydrazynoszczawianu etylu w 185 ml bezwodnego etanolu dodano w ciagu 5 mi¬ nut w temperaturze 25°C roztwór izotiocyjanoocta- nu etylu w 185 ml bezwodnego etanolu: Mieszanina ta przeszla w roztwór, po czym ponownie utworzyl sie bialy osad. Pozostawiono go na okres 20 godzin mieszajac w atmosferze azotu, a nastepnie dodano w ciagu 15 minut roztworu przygotowanego z 8,5 g sodu w 185 ml etanolu i mieszanine ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Uzyskana, brazowo-czerwona zawiesine zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) i pozosta¬ losc rozpuszczono dodajac 100 ml 4n kwasu solne¬ go i 2000 ml octanu etylu. Czesci nierozpuszczalne odsaczono i warstwe organiczna przemyto cztero¬ krotnie 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego, wysuszono nad siarczanem magnezu, prze¬ saczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 43 g brazowo-czer- wonej zywicy, która rozpuszczono w 300 ml nasy¬ conego roztworu kwasnego weglanu sodowego.Uzyskany brunatny roztwór przemyto trzykrotnie 100 ml eteru izopropylowego i dodajac niezbedna ilosc In kwasu solnego ustalono pH 1, po czym ekstrahowano 500 ml octanu etylu. Warstwe orga¬ niczna przemyto dwukrotnie 50 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu, przesaczono z weglem odbarwiaja¬ cym i zatezono do sucha pod,zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa). Otrzymano 9,5 g 5,6-dwuketo-4-eto- ksykarbonylometylo-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazy- ny w postaci brazowego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3500—2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200.Widmo lH NMR (80 MHz, DMSO d«, 6 w ppm, J w Hz): 1,38 (t, J = 7, 3H, —CH2CHa); 4,30 fa, J = 7, 2H, —CH2CH3); 5,03 (s, 2H, N—CH2CO—); 12,50 (s, IH, —NHCO—).Izotiocyjanooctan etylu mozna otrzymac wedlug D. Hoppe'a i R. Follmann'a, Chem. Ber. 100, 3047 (1976).Przyklad XXV. Mieszanine 10,04 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- 5 nylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazoli- lo-4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 200 ml dwumetylofor- mamidu, 20,22'g 4-allilo-5,6-dwuketo-3-tioketo-l,2,4- -hydrotriazyny i 2,1 ml N,N-dwuizopropyloetylo- io aminy mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Mieszanine rozcienczono 600 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 200 ml wody i dwukrotnie 100 ml pólnasyconego roztwo¬ ru chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem !5 sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w tem¬ peraturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu, dodano 20 g silikazelu Merck (0,05—0,2) i zatezono do su¬ cha w temperaturze 20°C.pod cisnieniem 2,7 kPa. 20 Proszek osadzono w kolumnie wypelnionej 200 g silikazelu Merck (0,05—0,2) o srednicy 6,1 cm. Eluo- wano .mieszaninami cykloheksanu i.octanu etylu w nastepujacych ilosciach* 2 litry w stosunku obje¬ tosciowym 20:80, 1 litr w stosunku objetosciowym 25 10:90, oraz 2 litry octanu etylu. Zbierano frakcje po 120 ml i frakcje 8—28 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Otrzymano 3,7 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 3-[(4-allilo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- 30 -l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-2-benzhydryloksy- karbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 w postaci pomaranczowej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) 35 w cm-1: 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d«, & w ppm, J w Hz): 3,60 i 4,29 (2d, J = 18, 2H, —SCH^—); 3,85 (s, 3H, —OCH3); 4,45 (d, J = 5, 2H, NCH*-); 5,05 (d, J = 4, IH, H przy 6); 5,17—5,27 (Mt, 2H, = CH2); 40 5,78—5,92 (2 Mt, 2H, H przy 7); i —CH=CH2); 6,78 (s, IH, H w tiazolu); 6,95 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—;) 6,97 (s," IH, —COOCH<); 7,09 (d, J = 16, IH, =CHS—); 8,78 (s, IH, —NHC(C8H5)8); 9,04 (d, J = 9, IH, —CONH—); 12,62 (s, IH, 43 =N—NH—CO— lub =N—N=C—).II. " ." OH Do mieszaniny 2,34 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 3-{[4-(3-allilo-)5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahy- 50 dro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-2-benzhydryló- ksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -i,3-tiazoIilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 i 0,85 ml dwumetyloacetamidu w 23 ml chlorku metylenu oziebionej do temperatury 55 —10°C dodano 0,40 ml trójchlorku fosforu i mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze — 10°C.Mieszanine wylano do 250 ml octanu etylu, prze¬ myto 50 ml wody, 50 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 50 ml 60 nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w' temperaturze 30°C pod cisnieniem 2;7 kPa. Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu., i osadzono ha' 10 g siliKaielu Merck 65 (0,05—02): oraz wprowadzono do kolumny wypel-127207 71 72 tylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-tritylo- amino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltej pianki.Mieszanine 1,4 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-.{[4-(2,2-dwumetylo-4-dio- ksolanylometylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimi- no-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0]oktenu-2, 13 ml kwasu mrówkowego i 6,5 ml wody ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszanina oziebiono do temperatury 20^C, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 6,6 Pa.Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml etanolu, roz¬ puszczalnik odpedzono w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i operacje te powtórzono dwu¬ krotnie. Zólty osad rozpuszczono w 100 ml wrzace¬ go etanolu, przesaczono, przesacz zatezono do obje¬ tosci 50 ml w temperaturze 20QC (2,7 kPa), prze¬ saczono, osad przemyto 20 ml eteru i wysuszono.Otrzymano 0,49 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2- -amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2- -karboksy-3-{[4-(2,3-dwuhydroksypropylo)-5,6-dwu- keta-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowi- nylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bieyklo[4.2»0]oktenu-2.Widmo 1H NMR tego produktu wskazuje, ze za¬ wieral on 25% eteru kwasu mrówkowego z jed¬ nym lub z drugim z alkoholi.Pasma charakterystyczne w widmie IR(KBr) w cm-1: 3650—2200, 1770, 1720, 1680, 1590, 1530,1045, 945.Widmo !H NMR (350 MHz, DMSO d« + DtO, 5 w ppm, J w Hz): diol: 3,87 J = 4, 1H, H przy 6); 5,75 (d, J = 4, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H w tiazolu); 6,95 i 7,10 (2d, J- 16, 2H, —CH=CH—S—); ester kwasu mrówkowego: 3,87 (s, 3H, =NOCH,); 5,18 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,75 (d, J = 4, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H w tiazolu); 6,93 i 7,08 (2d, J =* 16, 2H, —CH=CHS—); 8,22 (s, lH,-HCCO—). 4-(2,2-dwumetylo-4-dioksolanylometylo)-5,6-dwu- keto-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyne otrzymano na¬ stepujacym sposobem: Przygotowany roztwór 1,12 g sodu w 50 ml bez¬ wodnego metanolu, mieszajac w atmosferze azotu w temperaturze 25°C dodano 10 g 4-(2,2-dwumety- lo-4-dioksolanylometylo)tiosemikarbazydu, który wkraplano w ciagu 10 minut, 6,6 ml szczawianu dwuetylu i mieszanine ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie zostawiono ja do oziebienia do temperatury 20°C, przemyto 1 li¬ trem eteru, przesaczono i po wysuszeniu otrzymano 3,7 g bialego osadu. Produkt ten rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i mieszano w obecnosci 10 ml In kwasu solnego. Po zdekantowaniu przemyto 2 porcjami po 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostajacy olej rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu, zainicjowano krystali¬ zacje przez zadrapanie i mieszanine pozostawiono na okres 3 godzin w temperaturze 4°C. Po odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymano 1,5 g 4-(2,2-dwume- tylo-4-dioksolanylornetylo)-5,6-dwuketo-3-tioketo- -1,2,4-hydrotriazyny w postaci bialych krysztalków.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3600—3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.Widmo *H NMR (80 MHz, DMSO d,, fi w ppm, 5 J w Hz): 1,30 i 1,42 (2s, 6H, C(CHf)i); 3,95 (m, 2H, —CHjO—); 4,50 (m, 3H, —CHO— i N—CH,—). 4-(2,2-dwumetylo-4-dioksolanylometylo)tiosemi- karbazyd otrzymano nastepujacym sposobem: Mieszanine 23,6 g N-(2,2-dwumetylo-4-dioksola- 10 nylometylo)--dwutiokarbaminianu metylu otrzyma¬ nego wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczo¬ nych nr 4064242, 500 ml absolutnego etanolu i 5,6 g wodzianu hydrazyny ogrzewano w ciagu 2 godzin 30 minut w temperaturze wrzenia. Nastepnie zate- 15 zono ja do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa i rozpuszczono w 100 ml eteru. Po od¬ saczeniu i wysuszeniu otrzymano 15,2 g 4-(2,2-dwu- m,etylo-4-cUoksolanylometylo)tiosemikarbazydu w postaci osadu o zabarwieniu kremowym i tempera¬ mi turze topnienia 145°C.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240t 1210, 1060.Widmo m NMR (80 MHz, CDClg, fi w ppm, J w » Hz): 1,38 i 1,48 (2s, 6H, C(CHt1); 3,72 (dd, J « 5 i 6, 2H, —CHaN—); 3,90 (s, 2H, —NHJ; 4,10 (dd, J = 6 i 7, 2H, —CHjO—); 4,83 m, 1H, CHO—); 7,78 (t, J - 5, 1H, —CH*NH—); 7,98 (s, 1H, —NH—N).'Przyklad XXVII. Roztwór 0,58 g izomeru syn 3° w formie E 7^[2-(2-amino-tiazoUlo-4)-2-metoksyimi- noacetamido]-2-karboksy-8-keto-3-(2-tosyloksywi- nylo)-8-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 i 0,31 g soli sodowej 5,6-dwuketo-4-(2-hydroksyetylo)-3-tioketo- -1,2,4-hydrotriazyny w 10 ml N,N-dwumetylofor- 55 mamidu ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze 30—60°C. Mieszanine reakcyjna oziebiono i roz¬ cienczono w 150 ml eteru, osad odsaczono, przemy¬ to dwukrotnie 25 ml eteru i wysuszono. Otrzyma¬ no 0,6 g izomeru syn w formie E 7^2-amino-tia- *o zolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3- {[5,6-dwuketo-4-(2-hydroksyetylo)-l,4,5,6-tetrahy- dro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w formie bezpostaciowe¬ go osadu. *5 Wartosc Rf równa 0,42, plytki z silikazelu, eluo- wano mieszanina octanu etylu, kwasu octowego i wody w stosunku objetosciowym 60:20:20.Produkt oczyszczono nastepujacym sposobem: Rozpuszczono go w 50 ml rozcienczonego roztwo- 5° ru wodorotlenku sodowego o pH 8, a nastepnie do¬ dajac rozcienczonego kwasu solnego ustalono pH 5.Lzejsze czesci nierozpuszczalne odsaczono, uzyska¬ ny roztwór oczyszczono chromatograficznie w ko¬ lumnie wypelnionej zywica XAD-2 (srednica 2,4 cm) 55 eluujac kolejno zanieczyszczenia 1 litrem wody destylowanej, a nastepnie czysty produkt 1 litrem mieszaniny wody i etanolu w stosunku objetoscio¬ wym 95:5, Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0,6 kPa) w temperaturze 30°C i wysuszeniu 40 otrzymano 0,2 g izomeru syn w formei E 7-[2-(ami- no-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2-karbo- ksy-3-{[5,6-dwuketo-4-(2-hydroksyetylo)-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-8-keto-5- -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci jasno *5 zóltych krysztalów.127207 73 74 Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO 4 8 w ppm, J w Hz): 3,60 (t, J = 5, 2H, N—CH2—CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH8); 3,92 (t, J = 5, 2H, N— —CH^CHgOH); 5,10 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,65 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,39 (d, J - 16, 1H, —CH—CH—S—); 6,73 (s, 1H, H przy 5 w tiazolu); 7,17 (duze s, 2H, —NH*); 7,37 (d, J- 16, 1H —CH= =CH—S—); 9,54 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7). 0,13 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tia- zolilo-4)-2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3- -{[5,6-dwuketo-4-(2-hydroksyetylo)-l,4,5,6-tetrahy- dro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]okten-2 rozpuszczono w 0,01n roz¬ tworze kwasnego weglanu sodowego. Roztwór pod¬ dano zelowaniu w temperaturze —80°C i liofilizo¬ wano. Otrzymano 0,145 g soli sodowej izomeru syn w formie E 7^[2-(2-amino-l,3-tiazolylo-4)-2-meto- ksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-{[5,6-dwuketo-4- -(2-hydroksyetylo)l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lo-3]-2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-1-aza-bicyklo[4.2.0]- oktenu-2 w postaci bialego produktu liofilizacji.Wartosc Rf = 0,28, plytki z silikazelu, eluowano mieszanina octanu etylu, kwasu octowego i wody w stosunku objetosciowym 60:20:20.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO dV & w ppm, J w Hz): 3,50 (AB nie rozdzielone, 2H, —SCH^—); 3,60 (t. J = 6, 2H, NCH2CH2OH); 3,91 (t, J =6, 2H. N—CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH8); 5,07 (d, J - 4, 1H, H przy 6); 5,60 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,31 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—S—); 6,71 (s, 1H, H przy 5 w tiazolu); 7,17 (duze s, 2H, —NH2); 7,36 (d, J=16, 1H, —CH=CHS—); 9,54 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 5,6-Dwuketo-4-(2-hydroksyetylo)-3-tioketo-l,2,4- -hydrotriazyne mozna otrzymywac sposobem opi¬ sanym przez M. Pesson'a i M. Antoine^, Buli. Soc.Chim. France 1590 (1970), postepujac nastepujaco: Do roztworu metylanu sodowego (przygotowane¬ go z 0,85 g sodu) w 37 ml metanolu dodano 5 g 4-(hydroksyetylo)-tiosemikarbazydu i 5,5 ml szcza¬ wianu etylu oraz mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po oziebieniu osad odsaczono i przemyto dwukrotnie 5 ml. meta¬ nolu. Otrzymano surowa sól sodowa, która roz¬ puszczono w 25 ml wody destylowanej, roztwór przesaczono i zakwaszono In kwasem solnym pH 2.Osad odsaczono, przemyto woda i suszono na po¬ wietrzu. Otrzymano 2,4 g 5,6-dwuketo-4-(2-hydro- ksyetylo)-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyne (temperatu¬ ra topnienia 230°C).Sól sodowa mozna otrzymac dzialajac sola sodo¬ wa kwasu 2-etylopentanokarboksylowego na 4,73 g 5,6-dwuketo-4-(2-hydroksyetylo)-3-tioketo-l,2,4- -liydrotirazyny w bezwodnym metanolu. Otrzyma¬ no 4,7 g s$li sodowej.Pasma- Charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 342Ó, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835. 4-(2-hydroksyetylo)tiosemikarbazyd otrzymano sposobem opisanym przez Y. Kazakov*a i I. Y. Po- tovski'ego Doklady Acad. Nauk. SSR, 134, 824 (1960).Izomer syn w formie E 7-[2-amino-tiazolilo-4(-2- -metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-8-keto-3-(2- -tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 otrzymano nastepujacym sposobem: Roztwór 5,93 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydrylóksy-7n[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywiny- lo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w mieszaninie ' 80 ml czystego kwasu mrówkowego i 25 ml wody ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C.Mieszanine oziebiono do temperatury 20°C, prze¬ saczono i zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc roztarto ze 150 io ml acetonu, zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc rozpuszczono w 150 ml acetonu, zatezono do sucha w temperaturze 20°C, pod cisnieniem 2,7 kPa i operacje te pow¬ tórzono dwukrotnie. Pozostalosc roztarto w 75 ml w eteru i przesaczono. Otrzymano 3,4 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksimi- noacetamido]-2-karboksy-8-keto-3-(2-tosyloksywi- nylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego proszku. 20 Przyklad XXVIII. Mieszanine 10,04 g izome¬ ru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykar- bonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazoli- lo-4)acetamido]8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 200 ml dwumetylofor- 25 mamidu, 3,46 g 4-(2-t-butoksykarbonyloaminoetylo)- -^-dwuketo-S-tioketo-l^-hydrotriazyny i 2,1 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy mieszano w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 60°C. Mieszanine rozcien¬ czono w 800 ml octanu etylu, przemyto 400 ml pól- 30 nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszo¬ no nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezo¬ no do sucha w temperaturze 30°C (2,7 kPa). Pro¬ dukt oczyszczono chromatograficznie w 50 ml chlor¬ ku metylenu w kolumnie o srednicy 3 cm i wy- 85 sokosci 30 cm, wypelnionej 100 g silikazelu Merck (0,06—0,2). Eluowanp 500 ml mieszaniny cykloheksa¬ nu, octanu. tetylu w stosunku objetosciowym 50:50, 500 ml tej mieszaniny w stosunku objetosciowym 25:75 i 1,5 litra octanu etylu, zbierajac frakcje o ob- 40 jetosci 125 ml. Frakcje 921 zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Otrzyma¬ no 7,69 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-{[4-(2-t-butoksykarbony- loaminoetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- ^5 -triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-)- -trityloamino-tiazolilo-4)]-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 w postaci brazowego spienione¬ go osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 50 cm-1: 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 70a; Widmo *H NMR (350 MHz, CDCl* & w ppm, J w Hz): 1,36 (s, 9H, —C(CHs)8); 3,30 i 4,65 (2d, J = 18, 2H, —SCHg—); 3,38 (m, 2H, —CHgNHCO—); 3,95 55 (m, 2H, —CHs—CH2NH—); 4,0 (s, 3H, CH,ON=); 5,20 (d, J = 4, H,); 6,03 (dd, J-4 i 9, H7); 6,70 (s, H w tiazolu); 6,86 (d, J = 16, —CH=CHS—); 6,94 (S) —COOCH<); 11,7 (szeroki s, —NH— triazyna).Roztwór 3,36 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 00 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-(2-t-butoksykar- bonyloaminoetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimi- no.-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 50 ml chlorku «5 metylenu i 1,2 ml dwumetyloacetamidu poddano75 127207 76 dzialaniu 1,04 ml trójchlorku fosforu w temperatu¬ rze —10°C w ciagu 1,5 godziny. Rozcienczono na¬ stepnie 250 ml octanu etylu, przemyto 150 ml roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 100 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C (2,7 kPa).Produkt osadzono na 3 g silikazelu Merck (0,06—0,2) i umieszczono w kolumnie o srednicy 3 cm i wy¬ sokosci 15 cm wypelnionej 50 g silikazelu Merck (0,06—0,2). Eluowano 6 litrami octanu etylu zbiera¬ jac frakcje o objetosci 600 ml. Frakcje 2-7 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem, 2,7 kPa i otrzymano 1,97 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[4-(2-t-butoksykar- bonyloaminoetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimi- no-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4Dacetamido]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zólte¬ go spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i: 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 735, 700.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d«, 5 w ppm, J w Hz): 1,33 (s, 9H, —C(CHa)«); 3,20 (m, 2H, — CHjCHjJ^K); 3,61 i 3,86 (2d, J = 18, 2H, —SCH,—); 3,83 (t, J = 6, 2H, —CH^—CANO; 3,84 (s, 3H, =NOCHa); 5,25 (d, J = 4, 1H, He); 5,77 (dd, J = 4 i 9, 1H, H7); 6,72 (s, 1H, H w tiazolu); 6,92 (s, 1H, —COOCHO; 9,93 i 7,02 (2d, J = 12, 2H, —CH= = CH—S—); 8,82 (s, 1H, —NH—); 9,58 (d, J - 9, 1H, —NHCO—); 12,53 (s, 1H, —NH— triazyna).Mieszanine 1,88 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-{[4-(2-t-butoksykarbonylo- aminoetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- -triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2- -trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 35 ml kwasu mrówko¬ wego, 15 ml wody ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Nastepnie dodano 20 ml wody, pozostawiono do oziebienia do temperatury 20°C, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 50°C pod cisnieniem 6,6 Pa. Pozostalosc rozpuszczo¬ no dwukrotnie w 100 ml etanolu zatezajac za kaz¬ dym razem do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Na pozostalosc, dzialano w ciagu 15 minut przy uzyciu 50 ml etanolu w temperatu¬ rze 45°C. Mieszanine przesaczono, osad przemyto dwukrotnie 20 ml eteru i wysuszono. Otrzymano 1,08 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-4-tia- zolilo)-2-metoksyiminoacetamidpJ-3-{[4-(2-amino- etyio)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lo-3]-2-tiowinylo}-2-karboksy-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0Joktenu-2 w formie mrówczanu i w po¬ staci zóltego proszku.; Pasma charakterystyczne w, widmie IR (KBr) w cm-i; 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040,930.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO, 5 w ppm, J w Hz): 3,12 (m, 2H, [CH2—CH*—NH2); 3,51 i 3,60 (2d} J-18.-2H, —SCHj—); 3,85 (s, 3H, CH8ON=); 4,12 (t, J = 6, 2H, NCHa—GH,—NHj); 5,12 d, J = 4, 1H, H,); 5,67 (dd, J = 4 i 9, 1H, H7); 6,44 (d, J - 8, XH, —CH-CHS—); 6,73 (s, 1H, H w tiazolu); 7,2 (duze s, 2H, —NH2); 8,18 (s, 1H, H w mrówczanie); 9,55 (d, J = 9, 1H, —NHCO—). 4-(2-t-butoksykarbonyloaminoetylo)-5,6-dwuke- to-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyne otrzymano nastepu- 5 jacym sposobem: Do roztworu 0,92 g sodu w 40 ml metanolu w temperaturze 20°C dodano 9,37 g 4-(2-t-butoksykar- bonyloaminoetylo)-tiosemikarbazydu, który wkra- plano w ciagu 10 minut, 5,4 g szczawianu dwuetylu. i® Mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze wrzenia. Pozostawiono ja do oziebienia, do¬ dano 100 ml wody, wkropiono 3 ml stezonego kwa¬ su solnego, ekstrahowano dwukrotnie 100 ml octa¬ nu etylu, przemyto dwukrotnie 50 ml nasyconego 15 roztworu chlorku sodowego, osuszono nad siarcza¬ nem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 65 ml chlorku metylenu, zainicjowano krystalizacje i mieszanine pozostawio- 20 no na okres 2 godzin w temperaturze 20°C. Po od¬ saczeniu otrzymano 4,59 g bialych krysztalów 4-(2-t- -butoksykarbonyloaminoetylo)-5,6-dwuketo-3-tio- keto-l,2,4-hydrotriazyny o temperaturze topnienia 160°C. 25 Pasma charakterystyczne W widmie IR (KBr) w cm-1: 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370.Widmo *H NMR (80 MHz, DMSO. & w ppm, J w Hz): 1,45 (s, 9H, —C(CH*)j); 3,32 (q, J- 5, 2H, —CH2CH2NH—); 4,38 (t, J = 5, 2H, —CH*—CH*— 30 —NH—); 6,72.(d, J = 5, 1H, CHjCHjNH—); 12,3 (du¬ ze s, 1H, —NH— triazyna). 4-(2-t-butoksykarbonyloaminoetylo)-tiosemikar- bazyd otrzymano nastepujacym sposobem: Mieszanine 22,53 g N-(2-t-butoksykarbonyloami- noetylo)-dwutiokarbaminianu metylu, 90 ml etano¬ lu i 4,4 ml wodzianu hydrazyny ogrzewano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia. Roztwór za¬ tezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnie- 40 niem 2,7 kPa i pozostalosc roztarto ze 1ÓG ml eteru.Krystalizacje wywolano po uplywie 5 minut. Mie¬ szanine pozostawiono na okres 1 godziny w tempe¬ raturze 20°C, przesaczono i wysuszono. Otrzymano 1,3 g rózowo-bialych krysztalów 4-(2-t-butoksykar- bonyloaminoetylo)-tiosemikarbazydu o temperatu¬ rze topnienia 85°C.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) w cm-*: 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 i 1160. 50 Widmo W NMR (80 MHz, CDC18, b w ppm, J w Hz); 1,48 (s, 9H, -C(CH,),); 3,45 i 3,80 (2t, J-. 5, 4H, ^-CftCHa—).Do roztworu 17,62 g 2-t-butoksykarbonyloamino^ etyloaminy w 110 ml 95% metanolu dodano 15*5 ml 55 trójetyloaminy i utrzymujac temperature 20—259C wkroplono w ciagu 10-minut 6,65 ml siarczku wegla.Mieszano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 22°C.Nastepnie dodano 6,85 g jodku metylu i mieszano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 22°C. Miesza- 60 nine zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa, pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie 4 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cis- ^ nieniem 2,7 kPa. Otrzymano 23,2 g N-(2-t-butoksy-77 127207 78 karbonyloaminoetylo)-dwutiokarbaminianu mety¬ lu w postaci zóltego oleju.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrt) w cm-1: 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945.Widmo i.H NMR (60 MHz, CDC1,, 6 w ppm, J w Hz): 1,50 (s, 9H, —C(CH,)S); 2,65 (s, 3H, —CH,); 3,50 i 3,80 (2t, J = 5, 4H, —CH2—CH*—). 2-t-butoksykarbonyloaminoetyloamine otrzymano na drodze dzialania hydrazyna na N-t-butoksykar- bonyloftalimidoetyloamine: Do zawiesiny 53,7 g N-t-butoksykarbonylo-2-fta- limidoetyloaminy w 540 ml etanolu dodano 10,8 ml wodzianu hydrazyny i mieszanine ogrzewano w cia¬ gu 25 minut w temperaturze wrzenia. Oziebiono ja do temperatury 0°C i przesaczono. Przesacz zatezo¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem 2,7 kPa.Otrzymano 19,6 g N-2-t-butoksykarbonyloetyloami- ny w postaci zóltego oleju.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) w cm-1: 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490.Widmo m NMR (60 MHz, CDC1* 6 w ppm, J w Hz): 1,48 (s, 9H, —C(CH,),); 2,20 (duze s, 2H, —NHa); 2,80 (t, J = 5, 2H, H2N—CHa—CA—); 3,18 (t, J = 5, 2H, HsNCHsCHjj—); 5,50 (duze s, 1H, —NHCO—).Przyklad XXIX. Mieszanine 10,04 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazoli- lQ-4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 200 ml dwumetylofor- mamidu, 2,76 g 4-(2-acetamidoetylo)-5,6-dwuketo-3- -tioketo-l,2,4-hydrotriazyny i 2,1 ml dwuizopropy- loetyloaminy mieszano w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze 60°C. Mieszanine oziebiono i rozcienczono 800 ml octanu etylu, warstwe organiczna przemyto X,2 litra wody, wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym, przesaczono i zatezono do sucha pod cisnie¬ niem 2,6 kPa w temperaturze 20°C, Pozostalosc roz¬ tarto w 150 ml eteru, czesci nierozpuszczalne od¬ saczono i po wysuszeniu uzyskano 9,5 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 3-{[4-(2-acetamidoetylo)-5,6- rdwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2- -tiowinylo}-2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4) acetamido]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2,Q]oktenu-2 w postaci jasnobrazowego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrs) w cm-*: 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735.: Widmo m NMR (350 MHz, DMSO d* 6 w Djpm, J w Hz): 1,75 (s, 3H, —COCH,); 3,65 i 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, —OCH,); 3,88 (t, 2H, NCH*—); 5,26 (d, J = 4, 1H, H przy 6);5 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,73 (s, 1H, H w tiazo- lu); 6,92 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,95 (s, 1H, ^-COOCH—); 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,78 (t, J = 6, —NHCOCH,); 8,81 (s, 1H, —NHC(C6HB),); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,60 (s, 1H, =N—NHCO— lub =N—N=C—).OH Do oziebionego do temperatury —10°C roztworu 9,03 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 3-{[4-(2-ace- tamidoetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4,- -triazynylo-3]-2-tiowinylo}-2-benzhydryloksykar- bonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-4-tia- zolilo)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0]- oktenu-2 w*85 ml chlorku metylenu dodano 3,4 ml dwumetyloacetamidu, a nastepnie 1,49 ml trójchlor- ¦* ku fosforu. Mieszano w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze —10°C, rozcienczono 500 ml chlorku metyle¬ nu, przemyto 250 ml pólnasyconego roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego i 250 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarcza- io nem sodowym i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C.Uzyskany osad rozpuszczono w mieszaninie octanu : etylu i chlorku metylenu z metanolem w stosunku 120:120:80 ml i roztwór oczyszczono chromatogra- is ficznie w kolumnie o srednicy 4 cm wypelnionej si- likazelem Merck (0,04^0,06). Eluowano 1,5 litrami mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku ob¬ jetosciowym 95:5 pod cisnieniem 40 kPa, zbierajac frakcje o objetosci 125 ml. Frakcje 6—10 zatezono 20 do sucha.pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Otrzymano 3,33 g izomeru syn w formie E 3-{{4-(2-acetamidoetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetra- hydro-1,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-2-benzhydry- loksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloami- 25 no-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- kloI4.2.0]oktenu-2 w postaci bezowego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrt) w cm-i; 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740. 30 Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d*, 5 w ppm, J w Hz): 1,75 (s, 3H, —COCHJ; 3,32 (mt, 2H, —CH2NHCO—); 3,62 L 4,30 (2d, J = 18, 2H, —SCHs—); 3,86 (t, 2H, NCH£—); 3,86 (s, 3H, 35 —OCH,); 5,05 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,83 (dd, a = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,80 (s, 1H, H w tiazolu); 6,96 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,97 (s, 1H, —COOCH—); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHC—); 7,98 (t, J = 6, 1H, —NHCOCH,); 8,75 (s, 1H, 40 —NHC(C6H5),); 9,04 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,60 (s, 1H, =N—NHCO— lub =N—N=C—).I OH Rozpuszczono 3,15 g izomeru syn w formie E 45 3{[4-(2-acetamidoetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahy- dro-1,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}-2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-: -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w 80 ml kwasu mrówkowego, po 50 czym dodano 30 ml wody ogrzanej do temperatury 60°C i mieszano w ciagu 30 minut. Mieszanine oziebiono i przesaczono oraz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (6,6 Pa) w temperaturze 50°C. Pozostalosc rozpuszczono w 250 ml etanolu, 55 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa) w temperaturze 30°C, operacje te powtó¬ rzono i osad rozpuszczono w 40 ml etanolu miesza¬ jac w temperaturze 40°C. Po oziebieniu, odsacze¬ niu i wysuszeniu otrzymano 1,56 g izomeru syn w 60 formie E 3-{[4-(2-acetamidoetylo)-5,6-dwuketo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3]-2-tiowinylo}- -7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetami- do]-2-karboksy-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]- oktenu-2 w postaci zóltego proszku. 65 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w127207 79 80 cm-1: 3500, 2500, 1775, 1710, 1685, do 1630, 1540, 1045, 950.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO 45w ppm, J w Hz): 1,90 (s, 3H, —CH,); 3,48 (m, 2H, —CHJSH); 3,62 i 3,73 (2d, J = 18, 2H, —SCA—); 4,0 (s, 3H, 5 —OCH!); 5,15 (d, J- 4, 1H, H przy 6); 5,82 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,78 (s, 1H, H tiazolu); 6,86 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS); 7,31 (d, J = 16, 1H, -CHS—); 7,73 (s, 3H, —NH,+); 9,50 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,54 (szeroki s, 1H, —CONHN+ io lub —C=N—N=*).I OH 0,128 g tego produktu rozpuszczono w 2 ml 0,1 n roztworu kwasnego weglanu sodowego, przesaczo- 15 no i roztwór liofilizowano. Otrzymano 0,127 g soli sodowej izomeru syn w formie E 3-{[4-(2-acetami- doetylo)-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- -zynylo-3]-2-tiowinylo}-7-[2-amino-tiazolilo-4(2-me- toksyiminoacetamido)]-2-karboksy-8-keto-5-tia-l- 20 -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Otrzymano 3,61 g 4-(2-acetamidoetylo)-5,6-dwuke- to-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny o temperaturze top¬ nienia (Kofler) powyzej 260°C.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 25 cm-1: 3365, 3050, 2000, 1710, 1600—1580, 1545, 1350, 1330, 1200.Widmo W NMR (80 MHz, DMSO d«, 6 w ppm, J w Hz): 1,7 (s, 3H, —CH,); 3—3,7 (mt, —CHaNHCO— i H^O); 4,3 (t, 2H, =NCH*—); 7,85 (t, 30 1H, —NHCO—); 12,5 (m, 2H, —NH— w cyklu).Zwiazek otrzymano wychodzac z 4,41 g 4-(2-ace- tamidoetylo)-tiosemikarbazydu i 3,4 ml szczawianu etylu w obecnosci metalami sodowego, metoda opi¬ sana przez M. Pesson'a i M. Antoine'a, Buli. Soc. 35 Chim. France 1590 (1970).Wyjsciowy tiosemikarbazyd otrzymano nastepu¬ jacym sposobem: Roztwór 57,7 g N-(2-acetamidoetylo)-dwutiokar- baminianu metylu i 14,6 ml wodzianu hydrazyny w *° 300 ml absolutnego etanolu ogrzewano w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine oziebiono do temperatury 4°C, przesaczono i osad wysuszono w temperaturze 30°C pod cisnieniem 6,6 Pa. Otrzy¬ mano 39,5 g 4-(2-acetamidoetylo)-tiosemikarbazydu 45 w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia (Kofler) 171°C.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3280, 3180, 1650, 1560 do 1535, 1360, 1280.Pr z y k l a d XXX. Mieszanine 10,04 g izomeru w syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-(2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazoli- lo-4)acetamidoJ-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 50 ml dwumetylofor- mamidu, 3,95 g l-(2-,2-dwumetoksyetylo)-5-merka- 55 pto-2-metoksykarbonyló-1,3,4-triazolu i 1 ,91 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy mieszano w ciagu 6 godzin w temperaturze 60°C i 8 godzin w tem¬ peraturze 20°C. Mieszanine wylano do 700 ml octa¬ nu etylu, przemyto dwukrotnie 125 ml wody, 150 ml 60 0,ln kwasu solnego, dwukrotnie 150 ml pólnasyco- nego roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwu¬ krotnie 150 ml pólnasyconego roztworu chlorku so¬ dowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, prze¬ saczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C 85 pod cisnieniem 2,7 kPa. Produkt osadzono na 50 g silikazelu Merck (0,06—0,2) i oczyszczono chroma¬ tograficznie w kolumnie wypelnionej 200 g silikaze¬ lu Merck (0,06—0,2) o srednicy 4 cm i wysokosci 46 cm. Eluowano 3,5 litrami octanu etylu zbierajac frakcje o objetosci 250 ml. Frakcje 5—13 odparo¬ wano do sucha w temperaturze 30°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa i otrzymano 4,35 g izomeru syn w for¬ mie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[l- -(2,2-dwumetoksyetylo)-2-metoksykarbonylo-l,3,4- -triazolilo-5]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2- -trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci pomaranczo¬ wego osadu.Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 945, 755, 700.Widmo m NMR (350 MHz, DMSO d«, b w ppm, J w Hz): 3,30 (s, 6H, ^(OCH*)*); 3,86 (s, 3H, —CH,ON=); 3,94 (s, 3H, CH,OCO—); 3,64 i 4,35 (2d, J = 18, 2H, —SCH*—); 4,35 (d, J = 6, 2H, =CH—CHsN=); 4,58 (t, J = 6, 1H, =CH—CH*—N=); 505 (d, J - 4, 1H, H przy 6); 5,86 (dd, J = 4 19, H7); 6,80 (s, 1H, H tiazolu); 6,98 (s, 1H, —COOCH^); 7,06 (d, J = 16, —CH=CH—S—); 17,7 (d, J = 16, 1H, —CH=CH-^S—); 8,72 (s, 1H, —NH— tiazolu); 9,0 (d, J - 9, 1H, —CONH—).Na roztwór 4,15 g izomeru syn w formie E 5-tlen¬ ku 3-{[l-(2,2-dwumetoksyetylo)-2-metoksykarbony- lo-l,3,4-triazolilo-5]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimi- no-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 60 ml chlorku metylenu i 1,46 ml dwumetyloacetamidu dzialano w ciagu 1 godziny 20 minut w temperaturze —6°C za pomoca 0,67 ml trójchlorku fosforu. Rozcienczo¬ no 700 ml octanu etylu, przemyto 150 ml wody, 150 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodo¬ wego i 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego, osuszono nad siarczanem sodowym, przesa¬ czono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 150 g silikazelu Merck (0,06—0,2) o srednicy 2,5 cm i wy¬ sokosci 28 cm. Eluowano 1,7 litra octanu etylu zbie¬ rajac frakcje o objetosci 250 ml. Frakcje 2—6 od¬ parowano do sucha w temperaturze 20°C pod cis¬ nieniem 2,7 kPa. Otrzymano 4g pomaranczowego osadu. Produkt rozpuszczono w 70 ml octanu etylu, mieszajac dodano 450 ml tlenku dwuizopropylu, od¬ saczono i wysuszono. Otrzymano 3,4 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[l-(2,2- dwumetoksyetylo)-2-metoksykarbonylo-l,3,4-tria- zolilo-5]-2-tiowinylo}-7-[2-trityloamino-tiazolilo- -4/acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 w postaci biezowego osadu.Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, 1090, 1050, 945, 755 i 705.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO de, 5 w ppm, J w Hz); 3,29 (s, 6H, =C(OCH,)2); 3,65 i 3,87 (2d, J = 18, 2H, —SCHa—); 3,86 (s, 3H, =N—OCH,); 3,94 (s, 3H, CHaCOC—); 4,35 (d, J = 6, 2H, =NCHtCH=); 4,57 (t, J = 6, 1H, -NCHjCH—); 5,23 (d, J = 4, 1H, H„); 5,77 (dd, J = 4 i 9, 1H, H7); 6,73 (s, 1H, H tia¬ zolu); 6,94 (s, 1H, —COOCH=); 7,0 (d, J - 12, 1H,127207 81 82 —CH=CH—S—); 7,10 (d, J = 12, IH, —CH= /=CH—S—); 8,77 (s, 1H, =NH); 9,57 (d, J = 9, 1H, —CONH—).Roztwór 3,3 g izomeru syn w formie E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-{[l-(2,2-dwumetoksyetylo)-2- -metoksykarbonylo-l,3,4-triazolilo-5]-2-tiowinylo}- -7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 100 ml kwasu mrówkowego mieszano w ciagu 40 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine zatezono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 6,6 kPa, rozpuszczono w 60 ml acetonu, zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i operacje te powtórzono dwukrotnie. Na pozosta¬ jacy osad zadzialano 15 ml acetonu w temperaturze 40°C, po czym osad pozostawiono i odsaczono. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 0,65 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-meto- ksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-{[l-(2,2-dwume- toksyetylo)-2-metoksykarbonylo-l,3,4-triazolilo-5]- -2-tiowinylo}-8-keto-5-tia^l-aza-bicyklo[4.2.0]ókte- nu-2 w postaci osadu o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945.Widmo m NMR (350 MHz, CFsCOOD, 5 w ppm, J w Hz): 3,65 (s, 6H, ^HtOCH,)^; 4,21 (s, 3H, —COOCIJs); 4,29 (s, 3H, =NOCHa); 5,38 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,08 (d, J = 4, 1H, H przy 7); 7,07 i 7,95 (2d, J = 16, 2H, —C=CHS—); 7,48 (s, IH, H tiazolu). l-(2,2-dwumetoksyetylo)-5-merkapto-2-metoksy- karbonylo-l,3,4-triazol otrzymano jako produkt wtórny przy wytwarzaniu 4-(2,2-dwumetoksyetylo)- -5,6-dwuketo-3*tioketo-l,2,4-hydrotriazyny, co opi¬ sano uprzednio w przykladzie XVI. W tym celu przeprowadzono kondensacje 81,6 g szczawianu ety¬ lu i lOOg 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-tiosemikarbazydu w obecnosci 44 g metylanu sodowego w 440 ml me¬ tanolu. Po zakonczeniu reakcji mieszanine odsaczo¬ no, otrzymano 46,8 g soli sodowej triazyny. Prze¬ sacz zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa, rozpuszczono w 300 ml octanu etylu i zakwaszono mieszajac z 200 ml In kwasu solnego. Mieszanine zdekantowano, przemyto trzy¬ krotnie 100 ml nasyconym roztworem chlorku so¬ dowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, prze¬ saczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na 200 g silikazelu Merck (0,06— —0,2) w kolumnie o srednicy 4,5 cm i wysokosci 5 cm. Eluowano 1 litrem mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 30:70 zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 2—9 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa i otrzymano 14,3 g bialego krystalicz¬ nego osadu o temperaturze topnienia 123°C.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 1065, 980.Przyklad XXXI. Do roztworu 2,37 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2- -metoksy-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]- -8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w 75 ml suchego N,N-dwumetylofor- mamidu ogrzanego do temperatury 60°C dodano 0,75 g l,4-dwumetylo-5,6-dwuketo-3-tioketo-l,2,4-hy- drotriazyny, a nastepnie w ciagu 15 minut wkroplo- no roztwór 0,42 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy 5 w 25 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu. Mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu 25 minut w temperaturze 60°C, po czym rozcienczono 400 ml octanu etylu i przemyto 3 porcjami po 200 ml wo¬ dy destylowanej, 100 ml nasyconego roztworu kwa- io snego weglanu sodowego i 200 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem magnezu warstwe organiczna zatezono do sucha pod cisnieniem 4 kPa w temperaturze 40°C.Otrzymano 2 g pomaranczowego spienionego osadu, 15 który oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem Merck (0,04—0,06) o sred¬ nicy 4'cmi wysokosci 30 cm, eluujac 2 litrami mie¬ szaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 30:70 i zbierajac frakcje o objetosci 20 50 ml. Frakcje 15—40 polaczono i zatezono pod cisnieniem 4 kPa w temperaturze 40°C. Otrzymano 0,85 g izomerów syn i anty w formie E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-[(l,4-dwumetylo-5,6-dwuketo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]- 25 -7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- -acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 (mieszanina izomerów w stosunku 50:50).Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1790, 1720, 1680, 1585, 1506, 1450, 1035, 30 1025, 945, 760.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC18 & w ppm, J w Hz): izomer syn: 3,43 i 3,58 (2s, X 3H, 2CH3 triazy¬ ny); 3,61 i 3,70 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, =NOCHd); 5,12 (d, J = 4, 1H H przy 6); 5,95 35 (dd, J = 4 i 9, IH, H przy 7fc 6,77 (s, 1H, H tiazolu); 6,81 (d, J = 16, IH, —CH^CH—S—); 6,98 (s, IH, —C02CH(C6H5)2); 7,0 (duzy s, IH, =NH tritylu); 7,2—7,50 (pelny, 27H, aromatyczny, —CONH—C7, —CH=CH—S—). 40 Izomer anty: 3,43 i 3,50 (2s, 2X3H, 2CH3 triazyny); 3,50 i 3,58 (2d, J = 18, 2H, —SCH*—); 4,12 (s, 3H, =NOCH,); 5,13 (d, J = 4, IH H przy 6); 6,08 (dd, J = 4 i 9, IH, H przy 7); 6,75 (d, J = 16, IH, —CH=CH—S—); 6,98 (s, IH, —d^CH(CeH6)2); 7,18 4* (duzy s, IH, —NH— tritylu); 7,22—7,50 (pelny 26H, aromatyczny, —CH=CH—S^J; 7,42 (s, IH, H tia¬ zolu); 9,60 (d, J = 9, ^CONH—C7).Do roztworu 0,8 g mieszaniny izomerów syn i anty w formie E (mieszanina 50:50) 2-benzhydryloksy- 50 karbonylo-3^[(l,4-dwumetylo-5,6-dwuketo-l,4,5,6- -tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-7-[2- -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)aceta- midoJ-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2:Ó]oktenu-2 w 20 ml 98% kwasu mrówkowego dodano 10 ml wody 55 \ mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 25 mi¬ nut w temperaturze 60°C. Po zatezeniu pod cisnie¬ niem 1,3 kPa w temperaturze 40°C pozostalosc roz¬ tarto z 25 ml absolutnego alkoholu i zatezono do sucha pod cisnieniem 4 kPa w temperaturze 40°C. 60 Operacje1 te powtórzono jeszcze dwukrotnie, roz¬ puszczajac pozostalosc w 20 ml wrzacego etanolu.Osad osuszono i wygrzano do sucha pod cisnieniem 1,3 kPa w temperaturze 25°C. Otrzymano 3,45 g mieszaniny izomerów syn i anty w formie E (w 65 stosunku 50:50) 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-meto-127207 83 84 ksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[(l,4-dwumetylo- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)- -2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0]okte- nu-2.Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr) w cm-1: 3500, 2500, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d«, 6 w ppm, J w Hz): izomer syn: 3,35 i 3,48 (2d, 2X2H, 2—CH, triazyny); 3,66 i 3,50 (2d, J = 18, 2H, —SCKg—); 3,87 (s, 3H, =NOCH«); 5,16 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,82 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,95 i 7,14 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,18 (szeroki s, 2H, —NH2); 9,64 (d, J = 9, 1H, —CONH—).Izomer anty: 3,35 i 3,48 (2s, 2X3H, 2—CH, triazyny); 3,66 i 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,98 (s, 3H, -NOCHt); 5,19 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,81 (dd, 3 *= 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,95 i 7,15 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,09 (szeroki s, 2H, —NHJ; 9,48 (d, J = 9, 1H, -<:ONH—). l,4-dwumetylo-5,6-dwuketo-l,2,4-hydrotriazyna otrzymano sposobem opisanym w belgijskim opisie patentowym nr 830455.Przyklad XXXII. Mieszanine 1 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]- -8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2, 10 ml dwumetyloformamidu, 0,345 g 5,6-dwuketo-l-etylo-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny i 0,35 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy mieszano w ciagu 1 godziny i 20 minut w temperaturze 23°C w atmosferze azotu. Mieszanine wylano nastepnie do 100 ml 2% roztworu kwasnego weglanu sodowe¬ go, ekstrahowano dwukrotnie 30 ml octanu etylu, warstwe organiczna przemyto 50 ml, 0,05n kwasu solnego i 50 ml pólnasyconego roztworu chlorku so¬ dowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, prze¬ saczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc chromatogra¬ ficznie oczyszczono w kolumnie wypelnionej sili- kazelem Merck (0,04—0,06) o srednicy 1,5 cm i wy¬ sokosci 30 cm. Eluowano 0,5 litrem octanu etylu pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje o objejtosci 25 ml. Frakcje 4—15 odparowano do sucha w tem¬ peraturze 20QC pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 0,75 g izomeru syn w formie E2-benzhydryloksy- karbonylo-3-[(5,6-dwuketo-l-etylo-l,4,5,6-tetrahy- dro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-7-[2-metoksy- imino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]^8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr$) w cm-1: 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245, 1205, 1045, 940, 760, 745.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d,, 8 w ppm, J w Hz): 1,25 (t, J = 7, —CH^CH,); 3,68 i 3,88 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,80—3,90 (pelny, 5H, —CH^CH* i —OCIW; 5,22 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,74 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,75 (s, 1H, H tia¬ zolu); 6,94 (s, 1H, —COOCH); 6,95 (d, J = 16, 1H, --CH=CHS—); 8,80 (s, 1H, —NHC(C,H5)i); 9,60 (d, J.-9, 1H, —CONH—).Mieszanine 0,72 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-{{5,6-dwuketo-l-etylo- 10 15 20 25 50 l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]- -7-[2-metoksyimmo-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2, 12 ml kwasu mrówkowego i 6 ml wody ogrze¬ wano w temperaturze 50°C w ciagu 45 minut. Mie¬ szanine oziebiono i przesaczono, zatezono do sucha w temperaturze 35°C pod cisnieniem 6,6 Pa i roz¬ puszczono dwukrotnie w 20 ml etanolu odparowujac za kazdym razem do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Stala pozostalosc roztarto z 10 ml etanolu w temperaturze 60°C w ciagu 10 mi¬ nut, po czym oziebiona zawiesine przesaczono, przemyto dwukrotnie 5 ml eteru i wysuszono.Otrzymano 0,39 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2- -amino-tiazolilo-4)-2-metoksyimino-acetamido]-2- -karboksy-3-[(5,6-dwuketo-l-etylo-l,4,5,6-tetrahy- dro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego prosz¬ ku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d6, 6 w ppm, J w Hz): 1,25 (t, J = 7, 3H, —CH2CH,); 3,71 i 3,88 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,80—3,90 (solidny, 5H, —CH2CHa i —OCH,); 5,19 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,75 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,77 (s, 1H, H tiazolu); 7,10 (duzy s, 2H, --CH=CH—); 7,20 (s, 2H, —NHJ; 9,62 (d, J = 9, 1H, —CONH—). l-Etylo-5,6-dwuketo-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazy- ne otrzymano nastepujacym sposobem: Przygotowano roztwór 1,15 g sodu w 25 ml meta¬ nolu oraz dodano lig 1-etylo-l-etoksalilo-tiosemi- karbazydu i ogrzewano w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa, roztarto w 50 ml eteru i przesaczono. Zólty osad rozpuszczono w 15 ml wody, zakwaszono 2n kwa¬ sem solnym do pH 2, krystalizacje wywolano przez zadrapanie- Mieszanine zostawiono na okres 1 go¬ dziny w temperaturze 4°C i odsaczono. Otrzymano 5 g l-etylb-5,6-dwuketo-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazy- ny w postaci jasnozóltego osadu o temperaturze to¬ pnienia 214^-216°C. 1-EtyIo-l-etoksalilo-tiosemikarbazyd otrzymano nastepujacym sposobem: Do roztworu 11,9 g 1-etylotiosemikarbazydu w 200 ml acetonu o temperaturze 20°C wkroplono w ciagu 10 minut 10,6 ml chlorku etoksalilu. W ciagu 1 go¬ dziny temperatura mieszaniny wzrosla do 43°C bez mieszania, po czym mieszanine zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa, roz¬ puszczono w 30 ml metanolu i zapoczatkowano krystalizacje. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzyma¬ no 13,2 g 1-etylo-1-etoksalilotiosemikarbazydu w po¬ staci bialego osadu o temperaturze topnienia 170°C. 1-Etylo-tiosemikarbazyd otrzymano a drodze re¬ dukcji 52 g tiosemikarbazydu aldehydu octowego w 2 litrach etanolu z zastosowaniem 26 g borowodorku sodowego. Temperatura topnienia produktu wynosi¬ la 145°C. 52,2 g tiosemikarbazydu aldehydu octowego otrzy¬ mano przez kondensacje 45,5 g tiosemikarbazydu i 42,4 ml aldehydu octowego w 1 litrze etanolu. Pro¬ dukt krystalizowal po czesciowym zatezeniu miesza-127207 85 86 niny reakcyjnej, a jego temperatura topnienia wy¬ nosila153°C. * Przyklad XXXIII. Mieszanina 7,03g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo- -4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5tia-l- -aza-bicyklo[4.2.Q]oktenu-2, 70 ml dwumetylpfor- mamicu, 1,23 g 5,6-dwuketo-2-metylo-3-tioketo-1,2,4- -hydrotriazyny i 1,34 ml N,N-dwuizopropyloetylo- aminy mieszano w ciagu 20 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Mieszanine wylano na¬ stepnie do 300 ml octanu etylu, przemyto 4 porcja¬ mi po 150 ml wody, wysuszono nad siarczanem so¬ dowym, przesaczono i zatezono do sucha w tempe¬ raturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypel¬ nionej 200g silikazelu Merck (0,04—0,06) o sred- ; nicy 6 cm i wysokosci 30 cm. Eluowano 3,5 litra¬ mi mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w sto¬ sunku objetosciowym 20:80 pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcie o objatosci 125 ml. Frakcje 17—25 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa. Otrzymano 0^50 g izomeru syn w foc- mie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3^[(5,6- -dwuketo-2-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-lA4-triazy- nylo-3)-2-tiowmylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2-trity- loamino-tiazolilo-4)acetamidoJ-8-keto-5-tia-l-aza- bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci osadu o zabarwie¬ niu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) w cm-*; 1300, 1725, 1685, 1595, 15*5, 1495, 1450, 1040, 750, 700.Widmo m NMR (350 MHz, CDC1„ 8 w ppm, J w Hz): 3,24 i 3,88 (2d, J = 18, 2H, —SCHjj—); 3,80 (s, 3H, —CH,); 4,09 (s, 3H, —OCI^; 4,60 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,15 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 1)\ 6,74 fs, 1H, H tiazolu); 6,95 (s, 1H, —COOCH=); 7,73 (d, J = 9, 1H, —CONH—).Roztwór 0,5 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonyIo-3-[(5,6-dwuketo-2-me- tylo-l,2,5,6-tetrahydro-lA4-triazynylo-3)-2-tiowiny- lo]-7-[2-metoksyimino-2-(trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4,2.0]oktenu-2 w 30 ml chlorku metylenu i 0,192 ml dwumetylo- acetamidu w temperaturze —9°C poddano dziala¬ niu 0,176 ml trójchlorku fosforu w ciagu 1 godziny i 40 minut. Mieszanine rozcienczono 250 ml octanu etylu, przemyto 2 porcjami po 100 ml wody, 100 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 100 ml wody. Wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym, przesaczono i zatezono do sucha w tempera¬ turze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Produkt oczysz¬ czono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 50 g silikazelu Merck (0,06—0,2) o srednicy 2,5 cm i wysokosci 15 cm. Eluowano 500 ml octanu etylu zbierajac frakcje o objetosci 30 ml. Frakcje 6—10 z -.tazono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie¬ niem 2,7 kPa i otrzymano 04 g izomeru syn w for¬ mie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(5,6-dwuketo- -2-metylo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-)-2-tio- winyIo]-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazo- lilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]- oktenu-2 w postaci jasnopomaranczowej pianki.Charakterystyczne pasma w widmie IR (CHBr,) w cm-i; 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040, 755.Widmo W NMR (350 MHz, CDC1», 8 w ppm, J w Hz): 3,52 i 3,61 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,84 (s, 5 3H, —CH«); 4,08 (s, 3H, —OCH3); 5,12 (d, J - 4, 1H, H przy 6); 5,84 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,78 (s, 1H, H tiazolu); 6,81 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 6,98 (s, 1H, —COOCH=); 7,18 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 1H, —NHC(C«H5)a). io Mieszanine 0,18 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryIoksykarbonylo-3-[(5,6-dwuketo-2-metylo- -l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylo-3)-2-tiowinylo]- -7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- 15 nu-2, 15 ml kwasu mrówkowego i 15 ml wody mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mie¬ szanine przesaczono i zatezono do sucha w tempe¬ raturze7 30°C pod cisnieniem 6,6 kPa, dodano cztero¬ krotnie 25 ml etanolu odparowujac za kazdym ra- M zem do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc roztarto z 10 ml etanolu w tem¬ peraturze 60°C, pozostawiono do oziebienia i odsa¬ czono. Po wysuszeniu otrzymano 6,062 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksy- 25 iminoacetamido]-2-karboksy-3-[(5,6-dwuketo-2-me- tylo-lA5,6-tetrahydro-l,2,4-trLazynylo-3)-2-tiowiny- lo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0Joktenu-z w po¬ staci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 30 cm-1: 360O, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040, 930.Widmo W NMR (350 MHz, CF»COOD, & w ppm, J w Hz): 3,77 i 3,88 (2d, J = 18, 2H, —SCH^—); 4,0 (s, 3H„ —CH«); 4,30 (s, 3H, —OCH,); 7,41 (d, J = 4, 35 1H, H przy &); 6,0 (d, J - 4, 1H, H przy 7); 7,50 (s, 1H, H tiazolu). 5,6-Bwuketo-2-metylo-3-tioketo-l,2,4-hydrotria- zyne otrzymano nastepujacym sposobem: W atmosferze azotu przygotowano roztwór 1,6 g 40 sodu w 200 ml metanolu i roztwór ten o tempera¬ turze 40°C dodano do 21,03 g 2-metylotiosemikar- bazydu, po czym wyciagu 10 minut wkropiono 27,1 ml szczawianu dwumetylu. Mieszanine ogrzewano nastepnie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrze- 45 nia i oziebiono do temperatury 5°C w ciagu 1 go¬ dziny. Odsaczono ja, biale krysztaly przemyto 25 ml metanolu i trzykrotnie 25 ml eteru. Uzyskana w ten sposób sól sodowa mieszano w obecnosci 50 ml 2n kwasu solnego w ciagu 15 minut w temperaturze 50 20°C, a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 5°C. Mieszanine odsaczono i otrzymano 10,7 g bialego osadu zawierajacego pozadany produkt, wyjsciowy tiosemikarbazyd i 5-merkapto-3-raeto- ksykarbonylo-l-metylo-l,2,4-triazpL Po rozpuszcze- 55 niu w 200 ml chlorku metylenu, oziebieniu i odsa¬ czeniu otrzymano 9,63 g mieszaniny pozadanego produktu i 2-metylotiosemikarbazydu. W celu kon¬ cowego oczyszczania produktu przeprowadzono go w sól sodowa w 200 ml metanolu, dodanie 10 ml «o 4n roztworu soli sodowej kwasu 2-etylopentanokar- boksylowego i odsaczenie, a nastepnie zakwaszenie w 10 ml wody przy uzyciu 20 ml 2n kwasu solne¬ go. Otrzymano 5,5 g 5,6-dwuketo-2-metylo-3-tioketo- -1,2,4-hydrotriazyny w postaci bialego proszku «5 o temperaturze topnienia 185°C.127207 Sf 88 2-Metylotiosemikarbazyd otrzymano wedlug K. A.Jensen'a Acta Chem. Scand. 22, 1—50 (1968).Przyklad XXXIV. Do roztworu 6,92 g izome¬ ru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykar- bonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazoli- 5 lo-4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 35 ml suchego N,N- -dwumetyloformamidu w temperaturze 65°C iw atmosferze azotu, wkroplono w ciagu 40 minut roz¬ twór 1,21 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy i 2,2 g i° równomolowej mieszaniny 3-metoksykarbonylo-l- -metylo-5-tioketo-l,2,4-triazoliny i 5,6-dwuketo-2- -metylo-3-tioketo-l,2,4-hydrotriazyny otrzymanej wedlug Ml Pesson'a i M. Antoine'a C. R. Acad. Sci., Ser. C, 267, 25, 1726, (1968), w 35 ml suchego N,N- 15 -dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 5 godzin i 30 minut w temperatu¬ rze 65°C po czym rozcienczono 200 ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie 100 ml wody destylowanej.Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesa- 20 czeniu warstwe organiczna zatezono do sucha pod cisnieniem 4 kPa w temperaturze 40°C. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie o- wy¬ sokosci 35 cm i srednicy 4 cm wypelnionej silika- zelem (0,02—0,04) eluowano pod cisnieniem 40 kPa 25 4,5 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 30:70 zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 2, 3 i 4 polaczono i zatezono pod cisnie¬ niem 4 kPa w temperaturze 40°C. Otrzymano 2,1 g wyjsciowego, niezmienionego tosylanu. Frakcje s° 17—42 polaczono i zatezono do sucha pod cisnieniem 4 kPa w temperaturze 40°C. Otrzymano 3g izome¬ ru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydrylóksykar- bonylo-3-[(3-metoksykarbonylo-l-metylo-l,2,4-tria- zolilo-5)-2-tiowinylo]-7^[2-metoksyimino-2-(2-trity- 35 loamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego spienione¬ go osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr8) w car-*: 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 40 1040, 950, 755, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 3,50 i 4 (2d, J= 18, 2H, —S(0)CH2—); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,63 (d, J = 9, 1H, H przy 6); 6,13 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,72 (s, 1H, 45 —CH(C«H5)2); 7,0 i 7,50 (2d, J = 16, 2H, _CH^CH—S—); 7,09 (s, 1H, (C6H5)8CNH—); 7,15 i 7,45 (Mt, 26H aromatyczny i —CONH—C7).Roztwór 3 g izomeru syn w fromie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(3-metoksykarbony- 5° lo-l-metylo-l,2,4-triazolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2-me- toksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w miesza¬ ninie z 30 ml suchego chlorku metylenu i 1,2 ml N,N-dwumetyloacetamidu oziebiono do temperatu- 55 ry — 25°C i poddano dzialaniu 0,57 ml trójchlorku fosforu. Mieszano, w ciagu 30 minut w temperaturze —25 do ¦—10°C, mieszanine reakcyjna rozcienczo¬ no 150,ml octanu etylu i przemyto 100 ml nasycone¬ go roztworu kwasnego weglanu sodowego, a na- 60 stepnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego. Warstwe organiczna wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha pod cisnieniem 4 kPa w temperaturze 40°C. Pozosta¬ losc przesaczono przez kolumne o wysokosci 25 cm 65 i srednicy 4 cm, wypelniona silikazelem (0,02—0,04 mm) eluujac pod cisnieniem 40 kPa przy uzyciu 2,5 litra mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w sto¬ sunku objetosciowym 50:50 i zbierajac frakcje o ob¬ jetosci 100 ml. Frakcje 9—24 polaczono i zatezono do sucha pod cisnieniem 4 kPa w temperaturze 40°C. Otrzymano 2,35 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3{(3-metoksykarbony- lo-l-metylo-l,2,4-triazolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2-me- toksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrj) w cm-1: 3450, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 1040, 755, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1«, 8 w ppm, J w Hz): 3,62 i 3,72 (2d, J = 18, 2H, —SCH*—); 3,87 (s, 3H, —COOCHa); 4,0 (s, 3H, =NCH, triazolu); 4,08 (s, 3H, -NOCH«); 5,12 (d, J = 9, 1H, H przy 6); 5,98 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,78 (s, 1H, H tiazolu); 6,96 (s, 1H, —CH(C«H5)2); 6,94 i 7,03 (2d, J = 14, 2H, —CH=CH—S); 7,15 do 7,50 (Mt, 27H, aromatycz¬ ny + —CONH—C7 + (CeH6)3CNH—).Roztwór 2,3 g izomeru syn w formie E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-[(3-metoksykarbonylo-l-me- tylo-l,2,4-triazolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2-metoksy- imino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 40 ml kwasu mrówkowego rozcienczono 25 ml wody destylowanej i ogrzewano w ciagu 20 minut w tem¬ peraturze 50°C, pp czym rozcienczono 15 ml wody destylowanej. Po odsaczeniu czesci nierozpuszczal¬ nych mieszanine zatezono pod cisnieniem 0,6 kPa w temperaturze 40°C. Pozostalosc roztarto z 50 ml etanolu, który odparowano nastepnie pod cisnie¬ niem 4 kPa w temperaturze 40°C. Operacje te powtórzono dwukrotnie rozpuszczajac pozostalosc w 50 ml etanolu. Osad osuszono, przemyto 10 ml etanolu i dwukrotnie 25 ml eteru izopropylowego.Po wysuszeniu otrzymano 1,1 g izomeru syn w for¬ mie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyimino- acetamido]-2-karboksy-3-[(3-metoksykarbonylo-l- -metylo-l,2,4-triazolilo-5)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci proszku o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3450, 3320, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d* 8 w ppm, J w Hz): 3,66 i 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—) 3,85 (s, 3H, =NOCHs); 3,87 (s, 3H, —C02CHa); 3,90 (s, 3H, =NCH3 triazolu); 5,20 (d, J = 9, 1H, H przy 6); 5,79 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,98 i 7,03 (AB, J = 15, 2H, —CH = =CH—S—); 7,20 (szeroki s, 2H, —NH2); 9,63 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7).Przyklad XXXV. Mieszanine 6,02 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbony- lo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 60 ml dwumetyloforma¬ midu, 2,27 g 2-acetamidometylo-5-merkapto-l,3,4- -tiadiazolu i 1,15 ml dwuizopropyloetyloaminy mie¬ szano w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Mieszanine oziebiono i rozcien-127207 89 90 czono 250 ml octanu etylu, przemyto 150 ml wody, 100 ml 0,ln kwasu solnego, 100 ml nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 100 ml wody. Wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i iatezono do sucha w temperaturze 5 20°G pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc osadzono na 20 g silikazelu Merck (0,05—0,2) i umieszczono w kolumnie o srednicy 2,5 cm wypelnionej 70 g si¬ likazelu (0,05—0,2). Eluowano 2,5 litrami octanu ety¬ lu zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje io 9—23 odparowano do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 3 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 3-[(2-acetamidometylo-l,3,4- -tiadiazolilo-3)-2-tiowinylo]-2-benzhydryloksykar- bonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazo- 15 lilo-4)-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]- oktenu-2 w postaci brazowego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750,700. 26 Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1*, 6 w ppm, J w Hz): 1,97 (s, 3H, —COCH,); 3,30 i 4,15 (2d, J - 18, 2H, -^SCHt—); 4,08 (s, 3H, —OCH,); 4,64 (d, J - 4, 1H, H przy 6); 4,72 (AB, 2H, —CH*MHCO—); 6,14 (dd, J-- 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,72 (s, 1H, H tiazolu); ™ 6,97 (s, 1H, —COOCH—).Do oziebionego do temperatury —10°C roztworu 3 g izomeru syn w formie E 3-[(2-acetamidomety- lo-l,3,4-tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]-2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- 3° -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w 29 ml chlorku metylenu dodano 1,1' ml dwumetyloacetamidu i 0,519 ml trójchlorku fosforu, po czym mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze — 10°C. Mieszanine wylano do 250 ml *$ octanu etylu przemyto 250 ml nasyconego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 100 ml wody. Wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc rozpusz- *° czono w 10 ml chlorku metylenu i roztwór oczysz¬ czono chromatograficznie w kolumnie o srednicy 4 cm wypelnionej silikazelem Merck (0,04r-0,06).Eluowano 2,5 litrami mieszaniny octanu etylu i cy¬ kloheksanu w stosunku objetosciowym 80:20 pod 45 cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 11—21 odparowano do sucha w tempe¬ raturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 2,1 g izomeru syn w formie E 3-[(2-acetamido-l,3,4- -tiadiozolilo-5)-2-tiowinylo}-2^benzhydryloksykar- M bonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazo- lilo-4)-acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]- oktenu-2 w postaci spienionego zóltego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 3280, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, w 1040, 945, 755, 700.Widmo « NMR (350 MHz, CDC1*, b w ppm, J w Hz): 2,0 (s, 3H, —COCH,); 3,58 i 3,68 (2d, J- 18, 2H, —SCH«—); 4,08 (s, 3H, —OCH*); 4,75 (d, J = 5, 2H, —CI^NHCO—); 5,10 (d, J = 4, 1H, H przy 6); » 5,97 (dd, J- 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,55 (t, J - 5, 1H, —NHCO—); 6,76 (s, 1H, H tiazolu); 7,0 (s, 1H, —COOCH-); 7,05 (s, 1H, —NH—C(CeH8),); 7,18, (d, J - 16, 1H, —GH-CHS—). 2,1 g izomeru syn w formie E 3-[(2^acetamidome- w tylo-l,3,4-tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]-2-benzhydry- loksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloami- no-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono w 21 ml kwasu mrówkowego, dodano 12 ml wody i ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine oziebiono do temperatury 20°C, po czym przesaczo¬ no i zatezono do sucha w temperaturze 50°C pod cisnieniem 6,6 Pa. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml etanolu i rozpuszczalnik odpedzono w tempera¬ turze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Operacje te po¬ wtórzono dwukrotnie, po czym pozostalosc rozpusz¬ czono w 50 ml etanolu w temperaturze wrzenia.Mieszanine przesaczono na goraco w celu usunie¬ cia czesci stalych, zatezono do objetosci 20 ml pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C i odsaczo¬ no. Po wysuszeniu otrzymano 0,75 g izomeru syn w formie E 3-[(2-acetamidometylo-l,3,4-tiadiazolilo- -5)-2-tiowinylo]-7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-meto- ksyiminoacetamido]-2-karboksy-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci proszku o zabar-= wieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d«, 5 w ppm, J w Hz); 1,90 (s, 3H, —COCH*); 3,68 i 3,92 (2d, tf = 18, 2H, —S—CH*—); 3,&7 (s, 3H, —OCH*); 4,22 (d, J = 4, 1H, H przy 8); 4,60 (AB, 2H, —CH*NHCO—); 5,82 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,75 (s, 1H, —OCA); 7,15 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 3H, —NH,+); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,63 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 2-Acetamidometylo-5-merkapto-l,3,4^tiadiazol otrzymano sposobem opisanym w japonskim opisie patentowym nr 5180857 (Derwent 65961 X).Przyklad XXXVI. Sposobem podanym w przykladzie XXXV 4g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido}- -8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 poddano dzialaniu 1,86 g 2-t-buto- ksykarbonylóamino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolu w 50 ml dwumetyloformamidu w obecnosci 0,83 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy. Pa chromatograficz¬ nym oczyszczeniu na silikazelu (eluent: cyklohek¬ san-— octan etylu w stosunku objetosciowym 40:60) otrzymano 2,6 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(2-t-butoksykarbo- nyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5-)2-tiowinylo]-7T[2- -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-ace- tamidoJ-8-keto-5-tia*l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci spienionego osadu • o zabarwieniu kremo¬ wym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) w cm-1: 3380, 2820, 1800, 1720, 1530, 1490, 1445, 1390, 1370, 1050, 940, 760, 605.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1,, 8 w ppm, J w Hz): 1,43 (s, 9H, —C(CH,),); 3,24 i 4,46 (2d, J *- 19, 2H, —CHS*—); 4,04 (s, 3H, —OCHj); 4,64 (d, J- 4, 1H, H przy 6); 6,14 (dd, J - 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,70 (s, 1H, H tiazolu); 6,94 (s, 1H, —COOCH—); 7,11 (d, J^16, 1H, —CH=CHS—); 7,34 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 7,37 (d, J - 16, 1H, =CHS—).W warunkach opisanych w przykladzie XXXV 2,55 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhy-127207 91 92 dryloksykarbonylo-3-[(2-t-butoksykarbonyloamino- -l,2,4-tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimi- no-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 poddano dziala¬ niu 0,46 ml trójchlorku fosforu w obecnosci 0,95 ml 5 dwumetyloacetamidu w 50 ml chlorku metylenu. Po chromatograficznym oczyszczeniu na silikazelu cy¬ kloheksan do octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 30:70 otrzymano 2,1 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(2-t-butoksykar- i& bonyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2- -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-aceta- mido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci pianki o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) 15 w cm-1: 3400, 1785, 1725, 1685, 1530, 1495, 1250, 1210, 1050, 940, 755, 740.Widmo W NMR (350 MHz, CDC1S, 5 w ppm, J w Hz): 1,53 (s, 9H, —C(CH5)8); 3,52 i 3,62 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,06 (s, 3H, —OCH3); 5,06 (d, J = 4, 20 1H, H przy 6); 5,92 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,72 (s, 1H, H tiazolu); 7,03 (d, J = 16, 1H, ^CH=CHS—); 7,07 (d, J = 9, 1H, —CONH^).W warunkach opisanych w przykladzie XXXV 2 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykar- 25 bonylo-3-[(2-t-butoksykarbonyloamino-l,3,4-tiadia- zolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2-trity- loamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]oktenu-2 poddano dzialaniu mieszani¬ ny 40 ml kwasu mrówkowego i 15 ml wody. Otrzy- 30 mano 0,74 g izomeru syn w formie E 3-[(2-amino- -l,3,4-tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2-(2-amino-tia- zolilo-4) -2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltegoproszku. 35 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-i: 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d6, o w ppm, J w Hz): 3,83 (s, 3H, —OCH,); 5,12 (d, J = 4, 1H, «° H przy 6); 5,76 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,95 (d, J = 16, 1H, —CH= =CHS—); 7,02 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,18 (duze s, 2H, —NHj tiazolu); 7,48 (duze s, 2H, —NI^ tia diazolu); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 2-t-butoksykarbonyloamino-5-merkapto-l,3,4-tia- diazol otrzymano na drodze kondensacji dwuwegla¬ nu t-butylu z 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazo- lem otrzymanym wedlug V. Petrowa J. Chem. Soc. 1508 (1958) w obecnosci weglanu sodowego w mie- 5° szaninie wody i dioksanu (reakcja prowadzona w ciagu 24 godzin w temperaturze 25°C). Produkt krystalizowano z acetonitrylu. Temperatura topnie¬ nia (Kofler) 200°C.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 55 cm-1: 1725, 1390, 1370, 1240, 1170, 1070.Widmo *H NMR (60 MHz, DMSO d«, 5 w ppm, J w Hz): 1,53 (s, 9H, —C(CHa)3).Przyklad XXXVII. W warunkach opisanych w przykladzie XXXV przeprowadzono reakcje 1,3 g 6Q 2-dwumetyloaminometylo-5-merkapto-l,3,4-tiadia- zolu z 6,02 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2- -benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2- -trityloamino-tiazolilo-4)-acetamido]-8-keto-3-(2- -tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 65 45 w 60 ml dwumetyloformamidu w obecnosci 1,15 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy. Po chromatograficz¬ nym oczyszczeniu na silikazelu (eluent: cyklohek¬ san — octan etylu w stosunku objetosciowym 20:80) otrzymano 2,7 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(2-dwume- tyloaminometylo-l,3,4-tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]- -7-[2-metoksyimino-2-)2-trityloamino-tiazolilo-4)r- acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci pomaranczowego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr,) w cm-1: 3380, 2820, 2780, 1790, 1665, 1515, 1445, 1200, 1040, 940, 750, 735.Widmo W NMR (350 MHz, CDClg, 8 w ppm, J w Hz): 2,34 (s, 6H, —N(CH,)2); 3,28 i 3,98 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 2H, =NCH2—); 4,07 (s, 3H, —OCH3); 4,62 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,15 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,71 (s, 1H, H tiazolu); 6,90 (s, 1H, —COOCH=).Przeprowadzono redukcje 2,7 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(2- -dwumetyloaminometylo-l,3,4-tiadiazolilo-5)-2-tio-: winylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazo- lilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicykló[4.2.0]- oktenu-2 w warunkach opisanych w przykladzie XXXV przy uzyciu 0,468 ml trójchlorku fosforu w 27 ml chlorku metylenu w obecnosci 0,995 ml dwu¬ metyloacetamidu. Po chromatograficznym oczysz¬ czeniu na silikazelu (eluent: cykloheksan — octan etylu w stosunku objetosciowym 30:70) otrzymano 1,6 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksy- karbonyló-3-[(2-dwumetyloaminometylo-l,3,4-tia- diazolilo-5)-2-tiowinylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2- trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci rózowego spie¬ nionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBrj) w cirr^: 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205, 1040, 755, 740.Widmo iH NMR (350 MHz, CDC1*, o w ppm, J w Hz): 2,35 (s, 6H, —N(CH3)t); 3,62 i 3,72 (2d, J =* 18, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 2H, =NCH2—); 4,09 (s, 3H, ^-OCH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, H przy 6)', 5,95 (dd, J^4 i 9; 1H, H przy 7); 6,76 (s, 1H, H tiazolu); 6,88 (s, 1H, —COOCH=); 6,88 (d, J¦* 9, 1H, —CONH—); 7,22 (d, J- 16, 1H, —CH^CHS—); 742 (d, J = 16, 1H, =CHS—).W warunkach opisanych w przykladzie XXXV 1,6 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksy- karbon^lo-3-[(2-dwumetyl6aminometylo-l,3,4-tia- diazolilo-5)-2-tiowihylo]-7-[2-metoksyimino-2-(2- trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 poddano dzialaniu mie¬ szaniny 16 ml kwasu mrówkowego i 8 ml wody.Otrzymano 0,92 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2- -amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoaeetamido]-2- -karboksy-3-[(2-dwumetyloaminometylo-l,3,4-tia- diazolilo-5)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w formie mrówczanu i w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035, 960.Widmo W NMR (350'MHz, CDC1,,6 w ppm, J w Hz).:: 2,36 (s, 6H, —N(CHj)2); 3,67 i 3,92 (2d, J"- 18,127207 93 94 2H, r-SCHs—; 3,88 (s, 3H, —OCH,); 5,28 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,80 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,76 (s, 1H, H .tiazolu); 7,10 (d, J = 16, 1H, —CH=CfIS—); 7,20 (s, 2H, —mij;;l,25 (d, J = 16, 1H, -CHS—); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH^). 5 Przyklad XXXVIII. Mieszanine 4 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazoli- lo-4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 1,05 g 5-merkapto-3- io -metyjo-l,3,4-tiadiazolu, 0,83 ml N,N-dwuizopropy- loetyloaminy i 5Q ml dwumetyloformamidu miesza¬ no w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C w atmo¬ sferze azotu. Mieszanina oziebiono do temperatu¬ ry 20°C, rozcienczono 600 ml octanu etylu i warstwe 15 organiczna przemyto 100 ml wody destylowanej, 150 ml 0,ln kwasu solnego, dwukrotnie 150 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego.Mieszanine wysuszono nad siarczanem sodowym, 20 przesaczono i zatezono dc sucha w temperaturze 20°C .pod cisnieniem 2,6 kPa. Brazowa pozostalosc rozpuszczono w 10 ml mieszaniny cykloheksanu i octanie etylu w stosunku objetosciowym 40:60 i roztwór ten oczyszczono chromatograficznie w & kolumnie o srednicy 4 cm wypelnionej 150 g sili- kazelu Merck (0,04—0,06). Eluowano 3 litrami mie¬ szaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 40:60 pod cisnieniem 40 kPa, zbie¬ rajac frakcje o objetosci 50 ml. Frakcje 24—60 od- .30 parowano do sucha w temperaturze 20°C pod cis¬ nieniem 2,6 kPa i otrzymano 1,8 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydrylok'sykarbonylo-7-[2- -metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)aceta- mido]-3-[(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5)-2-tiowiny- » lo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1,, 6 w ppm, J w Hz): 2,63 (s, 3H, —CH8); 3,29 i 4,07 (2d, 3 = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, —OCH*); 4,61 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,18 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,71 «0 (s, 1H, H tiazolu); 6,89 (s, 1H, —COOCH=); 7,05 (d, J - 14, 1H, —CH=CHS—); 7,48 (d, J = 9, 1H, ^-CONH—); 7,58 (d, J = 14, =CHS—). . Do oziebionego do temperatury — 10°C roztworu 1,75 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhy- 45 dryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-tritylo- amino-tiazolilo-4)acetamido]-3-[(3-metylo-l,2,4-tia- diazolilo-5)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2,0]oktenu-2 i 0,72 ml dwumetyloacetamidu w 40 ml chlorku metylenu dodano jednorazowo 0,35 ml 60 trójchlorku fosforu. Mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze — 10°C, dodano jeszcze 0,17 ml trój¬ chlorku fosforu i mieszano w ciagu 10 minut. Dal¬ sza obróbke przeprowadzono nastepujacym sposo¬ bem: 65 Mieszanine rozcienczono 500 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 150 ml 2% roztworu kwasne¬ go weglanu sodowego i dwukrotnie. 150 ml pólna- syconego roztworu chlorku sodowego wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono .w do.sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa. Pozostalosc rozpuszczono w 15 ml mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 30:70 i roztwór oczyszczono chromatograficz¬ nie w kolumnie o srednicy 4 cm i wypelnionej 60 g €5 silikazelu Merck (0,05—0,2). Eluowano 300 ml wy¬ mienionej mieszaniny zbierajac frakcje o objetosci 20 ml. Frakcje 6—13 polaczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,6 kPa. Otrzy¬ mano 1,18 g izomeru syn w formie E 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-[2-metoksyimmo-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-3-[(3-metylo-l,2,4-tiadiazo- lilo-5)-2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 6 w ppm, J w Hz): 2,62 (s, 3H, —CH,); 3,60 i 3,68 (2d, J = 18, 2H, —SCHa); 4,07 (s, 3H, —OCH*); 5,11 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,95 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,67 (s, 1H, H tiazolu); 6,88 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 6,98 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,99 (s, 1H, —COOCH=); 7,0 (s, 1H, —NH—). 1,1 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksy- karbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tia- zolilo-4)acetamido]-3-[(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5)- -2-tiowinylo)-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- nu-2 rozpuszczono w 30 ml kwasu mrówkowego, dodano 13 ml wody destylowanej i ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Zawiesine oziebiono do temperatury 20°C i przesaczono, a przesacz zatezono w temperaturze 20°C pod cis¬ nieniem 6,6 Pa. Pozostalosc rozpuszczono w 30 ml etanolu, zatezono w temperaturze 20°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem i operacje te powtórzono trzy¬ krotnie. Pozostajacy osad poddano dzialaniu wrza¬ cego etanolu, czesci nierozpuszczalne odsaczono, przesacz zatezono do objetosci 5 ml, rozcienczono 20 ml eteru i oziebiono do temperatury +4°C. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 0,44 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-meto- ksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[(3-metylo-l,2,4- -tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego proszku.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d*, 5 w ppm, J w Hz): 2,57 (s, 3H, —CH,); 3,65 i 3,95 (2d, J = 18, 2H, ^SCHa—); 3,86 (s, 3H, —OCH,); 5,23 (d, J = 4, 1H,. H przy 6); 5,82 (dd, J = 4 i 9, 1H H przy 7); 6,75 (s, 1H, H tiazolu); 7,04 (J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,36 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,63 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 5-Merkapto-3-metylo-l,2,4-tiadiazol otrzymano sposobem wedlug Chem. Ber. 90, 184 (1957).... Przyklad XXXIX. Do roztworu 4,0 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbony- lo-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 i 1,4 g 2-merkapto-5-fe- nylo-1,3,4-oksadiazolu w 40 ml suchego dwumetylo- formamidu dodano 1,4 ml N-etylo-N,N-dwuizopro- pyloaminy. Uzyskany roztwór ogrzewano w ciagu 6 godzin w temperaturze 60°C. Po oziebieniu roz¬ cienczono go 500 ml octanu etylu, przemyto kolej¬ no 150 ml 0,ln kwasu solnego, 150 ml wody desty¬ lowanej, 150 ml 3% roztworu kwasnego weglanu sodowego i w koncu 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Organiczny ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono pod cisnieniem 3,3 kPa w temperaturze 30°C.Uzyskany produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem Merck (0,020— —0,063 mm) o srednicy 45 mm i wysokosci 300 mm127207 95 96 pod cisnieniem 50 kPa. Eluowano 3 litrami miesza¬ niny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku obje¬ tosciowym 50:50 i zbierano frakcje o objetosci 50 ml. Frakcje 43—59 polaczono i zatezono pod cisnie¬ niem 3,3 kPa. Otrzymano 1,0 g izomeru syn w for¬ mie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-me- toksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]- -8-keto-3-[(5-fenylo-l,3,4-oksadiazolilo-2)-2-tiowiny- lo]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Do roztworu 2,1 g izomeru syn w formie E 5-tlen- kii 2-benzhydryloksykarbonylo-7H[2-metoksyimino- -2(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-3- -[(5-fenylo-l,3,4-oksadiazolilo-2)-2-tiowinylo]-5-tia- *l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w 20 ml suchego chlor¬ ku metylenu i 0,76 ml N,N-dwumetyloacetamidu oziebionego do temperatury —15°C dodano 0,36 ml trójchlorku fosforu. Roztwór mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze —10 do —15°C, po czym rozcienczono go 500' ml octanu etylu. Przemyto ko¬ lejno 2 porcjami po 200 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 200 ml nasycone¬ go roztworu chlorku sodowego. Organiczny eks- trat wysuszono nad siarczanem magnezu, przesa¬ czono i zatezono pod cisnieniem 3,3 kPa. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypel¬ nionej silikazelem Merck (0,020^0,063) o srednicy 15 mm i wysokosci 200 mm pod cisnieniem 50 kPa.Eluowano 1 litrem mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 95:5 zbie¬ rajac frakcje o objetosci 50 mh Frakcje 5—16 po¬ laczono i zatezono pod cisnieniem 3,3 kPa. Otrzy¬ mano 1,2 g izomeru syn w formie E 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-742-nietoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)-acetamido]-8-keto-3-[(5-fenylo-l,3,4- -oksadiazolilo-2)-2-tiowinylo]-5-tia-l-aza-bicyk!ó- [4.2.0]oktenu-2.Roztwór 1,2 g izomeru syn w formie E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-7^[2-metoksyimino-2-(2-trityló- amino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-3-[{5-fenylo- -l,3,4-oksadiazolito-2)-2-tiowinylo]-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 w 10 ml kwasu mrówkowego i 3 ml wody destylowanej ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine oziebiono, zawiesine odsaczono, przemyto dwukrotnie 3 ml wo¬ dy destylowanej i przesacz zatezono pod cisnieniem 0,07 kPa w temperaturze 30°G. Uzyskany osad roz¬ puszczono w 40 ml etanolu i zawiesine zatezono pod cisnieniem 0,07 kPa w temperaturze 30°C. Ope¬ racje te powtórzono dwukrotnie. Otrzymany osad roztarto z mieszanina 10 ml acetonitrylu i 5 ml eta¬ nolu. Przesaczono, przemyto dwukrotnie 5 ml ace*- tonitrylu i wysuszono pod cisnieniem 0,03 kPa w temperaturze • 20°C. Otrzymano 0,25 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyimi- noacetamido]-2-karboksy-8-keto-3-i[(5-fenylo-l,3,4- -oksadiazolilo-2)-2-tiowinylo]-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2. ' Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400^2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710 i 695.Widmo !H NMR (350 MHz, DMSO de, 8 w ppm, J w Hz): 3,68 i 3,94 (2d, J = 18, 2H, —SCH*-^-); 3,86 (s, 3H, -NOCH,; 5,22 (d, 1H, H przy 6); 5,82 (dd, 1H, H przy 7); 6,74 (s, lH, H pierscienia tiazolu); 7,10 (d, J-16, 1H, CH-CHS—); 7,18 (s, 2H, —NH*); 7,26 (d, J - 16, 1H, —CH-CHS—); 7,83 (mt, 3H, protony p i m —CfHa); 8,0 (d, J — 7, 2H, pro¬ tony o C6H5); 9,61 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 2-Merkapto-5-fenylo-l,3,4-oksadiazol otrzymano 5 sposobem wedlug E. Hoggartha, J. Chem. Soc. 4811 (1952), Przyklad XL. Do roztworu 4,0g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- ^[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)ace- 10 tamido}-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza- -bicyklo(4.2.0]oktenu-2 i 0,92 g 2-merkapto-4-metylo- -oksazolu w 40 ml dwumetyloformamidu dodano 1,4 ml N,N-dwuizopropyloaminy. Roztwór ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze 55°C. Po oziebie- u niu rozcienczano go 500 ml octanu etylu, przemyto kolejno 150 ml 0,1n kwasu solnego, dwukrotnie 150 ml Z% roztworu kwasnego weglanu sodowego iw koncu 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego. Organiczny ekstrakt wysuszono nad siarcza- 20 nem sodowym, przesaczono i zatezono pod cisnie¬ niem 3,3 kPa w temperaturze 20/25°C. Otrzymany produkt oczyszczono chromatograficznie w kolum¬ nie wypelnionej 150 g silikazelu Merck (0,02—0,063) o srednicy 3 cm pod cisnieniem 50 kPa. Eluowano as i}5 litrem mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 40:60 zbierajac frakcje o objetosci 50 ml. Frakcje 14—23 polaczono, zatezo¬ no pod cisnieniem 3,3 kPa w temperaturze 40°C.Produkt wysuszono pod cisnieniem 0,03 kPa w tem- 30 peraturze 20°C. Otrzymano 1,15 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- n[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)ace- tamido]-3-[(4-metylo-aksazolilo-2)-2-tiowinylo]-8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0Joktenu-2 w postaci *5 zóltego osadu.Do roztworu 1,1 g izomeru syn w formie E 5-tlen¬ ku 2-benzhydryloksykarbonylo-7H[2-metoksyimino- -2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-3-{(4-mety- looksazolilo-2)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bi- * cyklo(4.2.0]oktenu-2 w 10 ml chlorku metylenu (su¬ chego) i 0,43 ml N,N-dwumetyloacetamidu w tem¬ peraturze —12°C dodano 0,202 ml trójchlorku fos¬ foru. Uzyskany roztwór mieszano w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 30—45°C, rozcienczono 250' ml 45 octanu etylu i przemyto kolejno 250 ml 3% roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego oraz 250 ml nasy¬ conego roztworu chlorku sodowego. Organiczny eks¬ trakt wysuszono nad siarczanem sodowym, przesa¬ czono i zatezono pod cisnieniem 3,3 kPa w tempe¬ ro raturze 30°C. Otrzymano 1,8 g izomeru syn w for¬ mie E 2-benzhy no-2-(2-tritylo-tiazolilo-4)acetamido]-3-[(4-metylo- -oksazólilo-2)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicy^ klo(4.2.0]oktenu-2. 95 Roztwór 1,08 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimino-2-(2-tAy- loamino-tiazolilo-4)acetamido]-3-[(4-metylo-oksazo- lilo-2)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo{4.2.0]- oktenu-2 w 10 ml kwasu mrówkowego i 6 ml wody w destylowanej ogrzewano w ciagu 45 minut w tem¬ peraturze 50pC. Po oziebieniu zawiesine odsaczono i osad przemyto 3 ml wody destylowanej. Przesacz wysuszono pod cisnieniem 0,07 kPa w temperatu¬ rze 30°C. Uzyskany osad rozpuszczono w 75 ml i za- «s wiesine zatezono pod cisnieniem 0,074 kPa w tem-127207 97 98 peraturze 30°C. Operacje te powtórzono dwukrot¬ nie. Uzyskany osad roztarto w 50 ml acetonitrylu, przesaczono, przemyto i wysuszono pod cisnieniem 0,03 kPa w temperaturze 20°C. Otrzymano 0,41 g izomeru syn w formie E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)- -2-metoksyimino-acetamido]-2-karboksy-3-[(4-me- tylo-oksazolilo-2)-2-tiowinylo]-8-keto-5-tia-l-aza- bicyklo[4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-*: 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730 i 700.Widmo *H NMR (350 MHz, CDCl*,, 8 w ppm, J w Hz): ^,10 (s, 3H, —CH,); 3,66 i 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH*—); 3,86 (s, 3H, =NOCHa); 5,19 (d, 1H, H przy 6); 5,78 (dd, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H pierscienia tiazolu); 7,0 (d, J = 16, 1H, —CH«= =CHS—); 7,14 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 2H, —NH,); 7,94 (s, 1H, H pierscienia oksazolu); 9,72 W, J = 9, —CONH). 2-Merkapto-4-metylooksazol otrzymano sposobem opisanym przez G. Bradshera, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).Przyklad XLI. Mieszanine 0,57 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]- -8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2, 15 ml dwumetyloformamidu i 0,17 g l-(2-hydroksyetylo)-5-merkaptotetrazolu ogrzano do temperatury 60°C w atmosferze azotu. Do tej mieszaniny, mieszajac, wkroplono w ciagu 15 mi¬ nut roztwór 0,1 ml N-etylo-N^N-dwuizopropyloami- ny w 5 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine utrzy¬ mywano w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 60°C, po czym rozcienczono ja 100 ml octanu etylu, prze¬ myto trzykrotnie 50 ml wody destylowanej, wysu¬ szono nad siarczanem sodowym, przesaczono i za- tezono do sucha pod cisnieniem 2,6 kPa w tempe¬ raturze 20°C. Pozostalosc rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu i roztwór ten oczyszczono chro¬ matograficznie w kolumnie wypelnionej 80 g silika- zelu Merck (0,04—0,06 mm) o srednicy 2 cm i wy¬ sokosci 15 cm. Eluowano 300 ml mieszaniny cyklo¬ heksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 25:75 pod cisnieniem 40 kPa i zbierajac frakcje o objetosci 60 ml. Z frakcji 1 otrzymano 0,06 g wyjsciowego zwiazku. Frakcje 2—4 zatezono do su¬ cha pod cisnieniem 2,6 kPa w temperaturze 20°C.Otrzymano 0,4 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydryloksykarbonylo-3-{[l-(2-hydroksyetylo)-tetra- zolilo-5]-2-tiowinylo}-7^[2-metoksyimino-2-(2-tri- tyIoamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo{4.2.0]oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755 i 700.Widmo m NMR (35fr MHz, CDCI„ o w ppm, J w Hz): 3,57 i 3,67 (AB, J = 18, 2H, —SCH^); 4,07 (s, 3H, —OCHs); 4,1 i 4,35 (2t, 4H, —GHgCHgO); 5,09 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,94 (dd, J- 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H przy 5 dla tiazolu); 6,95 (s, 1H, —COOCH—); 6,97 (s, 1H, (C6H5)8CNH—); 7,00 (d, J «¦ 16, 1H, —CH=CHS—). 0,39 g izomeru syn w formie E 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-3-{l^[(2-hydroksyetylo)-tetrazolilo-5]- 2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.0.2]oktenu-2 rozpuszczono w 7 ml kwasu mrówko¬ wego, rozcienczono 4 ml wody i ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine pozosta- 5 wiono do oziebienia, przesaczono i zatezono do su¬ cha pod cisnieniem 6,6 Pa w temperaturze 20°C.Pozostalosc roztarto w 10 ml tlenku izopropylu i po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 0,2 g izomeru syn w formie E 7^[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-meto- io ksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-{[l-(2-hydróksy- etylo)-tetrazoluo-5]-2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo[4.2.0]oktenu-2 solwatowanego kwasem mrówkowym w postaci blado zóltego osadu.Na 0,9 g tego produktu w stanie solwatowanym 15 dzialano 50 ml wrzaceg© etanolu, czesci nierozpusz¬ czalne odsaczono, pozostawiono na okres 2 godzin w temperaturze 20QC i 2 godzin w temperaturze 4°C i odsaczono. Otrzymano 0,41 g poprzedniego produktu w postaci jego soli wewnetrznej. 20 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040 i 940.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d«, 6 w ppm, J w Hz): 3,63 i 3,87 (AB, J = 19, 2H, —SCHJ; 3,77 i 4,41 (2t, 4H, —CHaCHsjO—); 3,84 (s, 3H, —OCH,); 2* 5,19 (d, J - 4, 1H, H przy 6); 5,89 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7fc 6,73 (s, 1H, H przy 5 dla tiazolu); 6,94 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,25, (d, J =- 16, 1H, —CHSD; 9,61 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 0,27 g tej soli wewnetrznej przeprowadzono w 30 zawiesine w 2 ml wody destylowanej, dodano 0,042 g kwasnego weglanu sodowego i mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze 20°C. Po liofilizacji otrzy¬ mano 0,27 g soli sodowej produktu.Izomer syn w formie E 2-benzhydryloksykarbo- 35 nylo-7-[2-metoksyimmo-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido]-8-keto-3-(2-tosyloksywinyIo)-5-tia*l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 otrzymano sposobem opi¬ sanym w przykladzie III.Przyklad XLII. Mieszanine 10,04g izomeru 40 syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7^2-metoksyimino-(2-trityloamino-tiazolilo- -4)acetamido]-8-keto-3-(2-tosyIoksywinylo)-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, 200 ml dwumetylofor¬ mamidu, 3,74 g l-(acetamido)-5-merkaptotetrazolu 48 i 3,5 ml dwuizopropyloetyloaminy mieszano w cia¬ gu 6 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azo¬ tu, Mieszanine rozcienczono 800 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie 400 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do su- 50 cha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa.Produkt umieszczono na 50 g silikazelu Merck —0,2) i wprowadzono do kolumny wypelnionej 100 g tego samego silikazelu (kolumna o srednicy 3 cm).Eluowano kolejno mieszaninami cykloheksanu i oc- 55 tanu etylu w nastepujacych ilosciach i stosunkach objetosciowych: 500 ml w stosunku 50:50, 1 litr w stosunku 25:75 i 3 litry octanu etylu, zbierajac frak¬ cje o objetosci 125 ml. Frakcje 19—30 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. 00 Otrzymano 5,05 g izomeru syn w formie E 5-tlen¬ ku 3-{[ 1-(2-acetamidoetylo)-tetrazolilo-5]-2-tiowi- nylo}-2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksyimi- no-2-(2-trityIoamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci brazo- os wego spienionego osadu.127207 99 100 Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr8) w cm-1: 3440, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 1495, 1370, 1045, 940, 750 i 735.Widmo 1H NMR (350 MHz, CDCI3, 8 w ppm, J w Hz): 1,84 (s, 3H, —COCUs); 3,27 i 4 (2d, J = 18, 2H, —SCHg—); 3,62 (mt, 2H, —CH^HCO—); 4,05 (s, 3H, —OCH,); 4,55 (t, 2H, NCHa—); 4,62 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,07 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,50 (t, J = 7, 1H, —NHCO—); 6,69 (s, 1H, H tiazo- lu); 6,93 (s, 1H, —COOCH^-); 6,96 (d, J - 16, 1H, —CH=CHS—); 7,10 (s, 1H, —NHC(C6H5)S).Do roztworu 4,99 g izomeru syn w formie E 5- -tlenku 3-{[l-(2-acetamido-etylo)tetrazolilo-5]-2-tio- winylo}-2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-metoksy- imino-2-(2-trityloamino-tiazoUlo-4)acetamido]-8- rketo-5-tia-l^aza-bicykio[4.2.0]oktenu-2 w 49 ml chlorku metylenu, oziebionego do temperatury —10°C, dodano 1,95 ml dwumetyloacetamidu i 0,86 ml trójchlorku fosforu. Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze — 10°C, rozcienczono 300 ml octanu etylu, przemyto 200 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarcza¬ nem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypel¬ nionej silikazelem Merck (0,04—0,06) o srednicy 6 cm.Eluowano 5 litrami mieszaniny cykloheksanu i oc¬ tanu etylu w stosunku objetosciowym 20:80 pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje o objetosci 125 ml. Frakcje 19—32 odparowano do sucha w tempe¬ raturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 2,36 g izomeru syn w formie E 3-{[l-(2-acetamido- etylo)-tetrazolilO'5]^2-tiowinylo}-2-benzhydryloksy- karborjylo-7^{2-metoksyiinino-2^(2-trityloamino- -tiazolilo14)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3440, 3400, 1785, 1720, 1680, 1515, 1405, 1450, 1370, 1040,945,755 i 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDCl*. 5 w ppm, J w Hz); 1,93 (s, 3H, —CHa); 3,54 i 3,60 (2d, J - 18, 2H, —SCH«—); 3,70 (m, 2H, —CHaNHCO—); 4,04 (s, 3H, —OCA); 435 t, J = 5, 2H, NCH2); 5,10 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,94 (dd, J - 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,40 (t, J -= 5, 1H, —NHCOCH,); 6,73 (s, 1H, H tia- zolu); 6,93 (s, 1H, —COOCH—); 7,00 (s, l.H, ^CoHa^C—NH—). 2,32 g izomeru syn w formie E:3-{[l-(2-acetamido- etylo)-tetrazolil(r5]-2-tiQwinylo}-2-benzhydryloksy- 4Larbpnylo-7^[2^nietoksyimino-2-(2-trityloamino- -tiazoBkH4)acetami4o]-8^keto«5-tia-l-aza-bicyklo- [4,2.0]óktenu-2 rozpuszczono, w 60 ml kwasu mrów¬ kowego, dodano 60 ml wody i mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze 5Q°C. Mieszanine oziebio¬ no do temperatury 20°C i przesaczono, zatezono do sucha w temperaturze 50°C pod cisnieniem 6,6 Pa i pozostalosc rozpuszczono w trzech porcjach po 150 ml etanolu odpedzajac za kazdym razem rozpusz¬ czalnik pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20C?G. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml etanolu, za¬ wiesine mieszano w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 40°C, pozostawiono do oziebienia do temperatu¬ ry 20°C i odsaczono. Otrzymano 0,86 g izomeru syn w formie E 3-{[l-(2-acetamidoetylo)-tetrazolilo-5J- -2-tiowinylo}-7-[2-(2-amino-tiazoliro-4)-2-metoksy- iminoacetamido]-2-karboksy-8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 5 cm-1: 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040 i 945.Widmo W NMR (350 MHz, DMSO d«, 8 w ppm, J w Hz): 1,90 (s 3H, —CH,): 3,44 (t, 2H, NCH2—); 3,60 q, 2H —CHaNHCO—); 3,64 i 3,76 (2d, J * 18, 2H, —SCHg); 4,0 (s, 3H), —OCH«); 5,16 (d. J =4, 1 H, 10 H przy 6); 5,82 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,60 (s, 3H, —NHa+); 6,78 (s, 1H, H tiazolu); 6,96 (d, J = 16, 1H, —GH,=CHS); 7,37 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,86 (t, J = 5, 1H, —NHCOCH,); 9,50 (d, J-.9, 1H, —CONH—). 15 l-(2-acetamidoetylo)-5-merkaptotetrazol otrzy¬ mano sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4117123.Przyklad XLIII. Roztwór 1,04 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- 20 ksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido}- -8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2 i 0,35 g l-(2-dwumetyloaminoetylo)- -5-merkaptotetrazolu, otrzymanego wedlug opisu patentowego RFN nr 2738711 w 15 ml dwumetylo* 25 formamidu mieszano w ciagu 5 godzin w tempera¬ turze 60°C w atmosferze azotu. Po ekstrakcji octa¬ nem etylu (wedlug przykladu XLII) i oczyszcze¬ niu chromatograficznym na silikazelu (eluent: mie¬ szanina cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 30 objetosciowym 20:80) otrzymano 0,3 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[l-(2^ -dwumetyloaminoetylo)tetrazolilo-5]-2-tiowiny- lo}-7-[2-metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo- -4)acetamido]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okte- 35 nu-2 w postaci jasno-brazowego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHEr8) w cm-1: 3390, 2820, 2780, 1780, 1715, 1680, 1510, 1445, 1205, 1045, 940, 750 i 735 Widmo W NM R(350 MHz, CDC1„ d«, 6 w ppm, 40 J w Hz): 2,25 (s, 6H, —N(CH8)j,); 2,73 (t, J = 7, 2H, —CHiN(CHj)2); 3,61 i 3,68 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, =NOCH,); 4,3 (t, J = 7, 2H, =CH2CH2H(CH3W; 5,11 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,95 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,76 (s, 1H, H tia- 45 zolu); a84 (d, J = 9, 1H, —OCNH—); 6,95 (s, 1H, —COOCH-); 6,99 (s, 1H, —NHC(G6H!r),); 7,07 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,42 (d, J = 16, 1H, = CHS—).Sposobem opisanym w przykladzie XLII miesza- 50 nina 30 ml kwasu mrówkowego i 30 ml wody dzia¬ lano na 0,59 g izomeru syn w formie E 2-benzhydry- loksykarbonylo-3-{[l-(2-dwumetyloaminoetylo)-te- trazolilo-5]-2-UQwinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2- -trityloamino^tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia- 55 -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2. Otrzymano 0,38 g izo¬ meru syn w formie E 7-[2-<2-amino-tiazolilo-4)-2- -metoksyimL.oacetamido]-2-karboksy-3-{[l-(2-dwu- metyloaminoetylo)-tetrazolilo-5] -2-tiowinylo}-8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklQ[4.2.0]oktenu-2 w stanie 60 mrówczanu, w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035.Widmo ^H NMR (350 MHc, DMSO d«,8w ppm, J w Hz): 2,70 (s, —N(CHs)*); 2,75 (t, J = 7, 2H, 65 —CHtN<); 3,85 (s. 3H, —OSH*); 3,95 (t, J = 7, 2H127207 101 102 —CH^CH^NCCH^g); 5,16 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,85 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,74 (s, 1H, H tia- zolu); 6,80 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 6,9(T (d, J = 16, 1H, =CHS—); 7,20 (s, 2H, —NH*); 9,63 (d, J = 9, 1H,—CONH—). 5 Przyklad XLIV. Mieszanine 10g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo- -7-[2^metoksyimino-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- acetamido}-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l- -aza-bicyklQ[4.2.0]oktenu-2, 200 ml dwumetylofor- 10 mamidu i 5,75 g soli sodowej l-(2,2-dwumetoksy- etylo)-5-merkapto-tetrazolu mieszano w temperatu¬ rze 50°C w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin. Na¬ stepnie rozcienczono 200 ml octanu etylu i 200 ml wódy, zdekantowano, przemyto trzykrotnie 200 ml 15 wody i 100 ml wodnego nasyconego roztworu chlor- kursodu, przesaczono^i zatezono do sucha pod cisnie¬ niem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Rozdzial chro- . m^ft&graficzny pozostalosci wykonano na kolumnie z siiikazelem Merck (0,04—0,06, srednica kolumny: 20 6 cm, szaniny cykloheksan — octan etylu 50:50 (objeto¬ sciowo) i 4,6 litrami mieszaniny 25:75 odbierajac frakcje po 120 ml. Frakcje 40—69 zatezono do su¬ cha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20PC & i otrzymano 3,4 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[l-(2,2-dwumetoksy- •etylo)-tetrazolilo-5]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimi- nó-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-acetamido]-8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, w postaci 3° brazowego spienionego osadu i taki uzyto do dal¬ szych operacji.Roztwór 3,37 g izomeru syn, forma E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[l-(2,2-dwumetoksy- etylo)-tetrazolilo-5]-2-tiowinylo}-7^[2-metoksyimi- ^ no-2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, w 25 ml chlor¬ ku metylenu i 1,31 ml dwumetyloacetamidu miesza¬ jac zadano w tempeaturrze —8°C w ciagu 30 minut 0*58 ml trójchlorku fosforu. Nastepnie rozcienczo- 4^ no 75 ml chlorku metylenu, przemyto dwukrotnie 56 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 50 ml wody, wysuszono nad siar¬ czanem sodu, odsaczono i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Rozdzial 45 chromatograficzny pozostalosci wykonano na ko¬ lumnie z silikazelu Merck ^0,04—0,06, srednica ko¬ lumny: 4 cm, wysokosc: 20 cm). Eluowano 1,8 li¬ trami mieszaniny cykloheksan — octan etylu 50:50 (objetosciowo) odbierajac frakcje po 60 ml, pod 50 cisnieniem 40 kPa. Frakcje 16—24 odparowano do sucha i otrzymano 1,1 g izomeru syn, forma E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{[l-(2,2-dwumetoksy- etylo)-tetrazolilo-5]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimi- no-2-(2-trityloaminotiazolilo-4)acetamido]-8-keto- 55 -5-tia-l-aza-bicyklo£4.2.0]oktenu-2, w postaci kremo¬ wego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1Ó50, 1040, 945, 755,705. 60 Widmo JH NMR (3*50 MHz, DMSO de, 5 w ppm, J w Hz): 3,31 s, 6H, C(OCHa)2); 3,65 i 3,91 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,83 (s, 3H, =NOCH8); 4,48 (d, J = 6, 2H, NCHaCH<); 4,70 (t, J = 6, = NCH2CH<); 5,23 (d, J = 4, H«); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 65 H7); 6,74 (s, ii z tiazolu); 6,96 (s, —COOCHK); 7,02 i 7,08 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—H—); 8,79 (s, —NH—); 9,60 (d, J = 9, —NHCO—).Roztwór 1,06 g izomeru syn, forma E 2-benzhy- dryloksykarbonylo-3-{[l-(2,2-dwumetoksyetylo)-te- trazolilo-5]-2-tiowinylo}-7-[2-metoksyimino-2-(2- -trityloamino-tiazolilo-4)acetamido]-8-keto-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, w 42 ml kwasu mrów¬ kowego ogrzewano w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut. Nastepnie zatezono do sucha pod cisnie¬ niem 6,6 Pa w temperaturze 30°C, zadano 100 ml acetonu, ponownie zatezono do sucha pod cisnie¬ niem 2,7 kPa w * temperaturze 20°C i operacje te powtórzono czterokrotnie. Zólta stala pozostalosc ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w 30 ml acetonu. Po ostygnieciu, odfiltrowaniu i wysuszeniu otrzymano 0,43 g izomeru syn, forma E 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoaceta- midp]-2-karboksy-3-{[l-(2,2-dwumetoksyetylo)-te- trazolilo-5]-2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2, w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940.Widmo W NMR (350 MHz, CF3C02D, 8 w ppm, J w Hz): 3,61 (s, 6H, C(OGHJ)2); 3,92 (s, szerokie, 2H, —SCH2—); 4,31 (s, 3H -NOCH,); 4,73 (d; J = 6, 2H, NCH2—); 5,0 (t, J = 6, 1H, —CHg—GH=); 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, J = 419, H7); 7,16 i 7,88 (2d, J = 16, —CH=CH—); 7,50 (s, H z tiazolu).Sól sodowa l-(2,2-dwumetoksyetylo)-5-merkapto- -tetrazolu otrzymano nastepujacym sposobem: Roztwór 65 g azydku sodowego w 1680 ml 95% etanolu ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac wkroplono w ciagu 1 godziny i 30 mi¬ nut, roztwór 147,2 g izotiocyJaniami 2,2-dwtlmeto- ksyetylu w 320 ml 95% etanolu i ogrzewano w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 go¬ dzin. Zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod cisnieniem 2,7 kPa, pozostalosc zadano 600 ml ace¬ tonu, przefiltrowano i dodano 1 litr eteru-dwuetylo- wego. Zarodkowano krystalizacje i ponownie doda¬ no 2,5 litra eteru dwuetylowego. Pozostawiono na 24 godziny w temperaturze 20°C po czym odfiltro¬ wano. Po wysuszeniu otrzymano 208,2 g soli sodo¬ wej l-(2,2-dwumetoksyetylb)-5-merkapto-tetrazolu w postaci hydratu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3480, S220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.Pr z y k l a d XLV. Mieszanine 0,4 g izomeru syn, forma E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbónylo-8-ke- to-3-(2-tosyloksywinylo)-7-[2-(2-trityloamino-tiazo- lilo-4)-2-winyloksyiminoacetamido]-5-tia-I-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2, 5 ml dwumetyloformamidu, 0,1 g 5-merkapto-l-metylo-tetrazolu i 0,15 ml N,N- -dwuizopropyloetyloaminy ogrzewano w tempera¬ turze 60°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie rozpuszczo¬ no w 50 ml octanu etylu, przemyta 50 ml wody, 50 ml 0,ln kwasu solnego, 50 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i 50 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siar¬ czanem sodu, odsaczono i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 30°C. Pozosta¬ losc rozdzielono na kolumnie chromatograficznej127207 103 104 z 50 g silikazelu Merck ,0,06—0,2) (srednica kolum¬ ny: 1,5 cm, wysokosc: 15 cm). Eluowano 2,5 litra¬ mi mieszaniny chlorek metylenu — octan etylu 90:10 (objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa odbie¬ rajac frakcje po 25 ml. Frakcje 18—42 zatezono do 5 sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C.Otrzymano w ten sposób 0,15 g izomeru syn, forma E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(l-mety- lo-tetrazoltto-5)-2-tiowinylo]-8-keto-7-[2-(2-tritylo- amino-tiazolilo-4)-2-winyloksyiminoacetamido]-5- *o -tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, o nastepujacych danych: Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3340, 2940, 1860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760. 15 Widmo W NMR (350 MHz, CDC1«, 5 w ppm, J w Hz): 3,31 i 4,05 (2d, J = 18, 2H, ^SCH*—); 3,92 (s, H\ /H 3H, —CE,); 4,26 dd J=2 i 6, 1H C=0 H\ "0/ X » 4,76 dd, J*2, i 14, 1H, C^C ; 4,67 (d, -C/ . \ J = 4, 1H, H w 6), 6,18 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,78 (s, 3H, H z tiazolu); 6,95 (s, -H, —COOCH<); 7,0 (d, J = 15, 1H, —CH=CHS—); 7,05 (dd, J = 4 ^ i 6, 1H, —OCH=); 7,10 (s, 1H, ^CNH—); 7,58 (d, J = 15, 1H, —CH=CHS—).Roztwór 3 g izomeru syn, forma E 5-tlenku 2^ -benzhydryloksykarbonylo-3-[(l-metylo-tetrazolilo- -5)-2-tiowinylo]-8-ke?to-7-[2-(2-trityloamino-tiazolir 30 lo-4)-2Twinylaksyiminoacetamido]-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2, w 31,7 ml chlorku metylenu i 1,22 ml dwumetyloacetamidu zadano w tempera¬ turze —10°C, w ciagu 20 minut, 0,554 ml trójchlor- ku fosforu. Nastepnie mieszanine wlano do 250 ml 35 octanu etylu, przemyto 250 ml nasyconego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodu, wysuszono nad siar¬ czanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Produkt umieszczono na 10 g silikazelu Merck (0,06—0,2) 40 i rozdzielono chromatograficznie na kolumnie z 30 g silikazelu Merck (0,06—0,2, srednica kolumny: 1,5 cm). Eluowano 250 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu 80:20 (objetosciowo), 250 ml mieszaniny 70:30 (objetosciowo) i 250 ml mieszaniny 60:40 (ob- jetosciowo) odbierajac frakcje po 60 ml. Frakcje 5—10 zatezono pod cisnieniem 2,7 kPa w temperatu¬ rze 20°C i otrzymano 1,92 g izomeru syn, forma E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[(lTmetylotetrazoli- lo-5)-2-tiowinylo]-8-keto-7-[2-(2-trityloamino-tiazo lUo-4)-2-winyloksyiminoacetamido]-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]oktenu-2, w postaci spienionego osadu koloru kremowego.Rf — 0,58 w chromatografii TLC na silikazelu, eluent: cykloheksan — octan etylu 50:50 (objeto¬ sciowo).Mieszanine 1,92 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3- [(l-metylo-tetrazolilo-5)-2-tiowinylo]-8-keto-7-[2- <2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksyiminoaceta- mido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, izomeru syn, forma E, 15 ml kwasu mrówkowego i 7 ml 60 wody mieszano w temperaturze 50°C w ciagu 15 minut. Nastepnie odfiltrowano i zatezono do sucha pod cisnieniem 6,6 Pa w temperaturze 30°C. Oleista pozostalosc zadano 100 ml etanolu, odpedzono roz¬ puszczalnik pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 65 50 20°C i operacje te powtórzono. Po rozpuszczeniu w 100 ml etanolu i ogrzaniu mieszajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna pozostawiono do ostygnie¬ cia i odsaczono. Po wysuszeniu otrzymano 0,72 g 7-[2-(2-amino-tiazolilo-4)-2-winyloksyiminoaceta- mido]-2-karboksy-3-[(l-metylotetrazolilo-5)-2-tiowi- nylo]-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, izo¬ meru syn, forma E, w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 i 1380.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO 4 5 w ppm, J w Hz): 3,64 i 3,89 (2d, J = 18, 2H, —SCH*—); 4,0 (s, 3H, —CH,); 4,22 (dd, J = 2 i 6, 1H, H\ /H C=C ; 4,65 dd, J = 2 i 14 1H, -O/ \ H\ /H C=C ¦¦; 5,22 (d, J-.4, 1H, H w 6); 5,82 O/ \ (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,75 (s, 1H, H z tiazolu); 6,95 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,96 (dd, J- 6 i 14, 1H, —OCH=CH2); 7,15 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,83 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-8-keto-3- -(2-tosyloksywinylo)-7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo- -4)-2-winyloksyiminoacetamido]-5-tia-l-aza-bicy- klo[4.2.0]oktenu-2, izomer syn, forma E otrzymano nastepujaco: Do schlodzonego do — 10°C roztworu 1,6 g 2-benz- hydryloksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)- -7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksyimino- acetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 i —3, izomeru syn, mieszanina form E i Z, w 5 ml chlor¬ ku metylenu dodano po kropli, w ciagu 10 minut, roztwór 0,33 g kwasu m-chloronadbenzoesowego 85% w 7 ml chlorku metylenu. W ciagu 1 godziny mieszano w temperaturze — 10°C, nastepnie roz¬ cienczono 30 ml chlorku metylenu, przemyto dwu¬ krotnie 50 ml nasyconego roztworu kwasnego weg¬ lanu sodu i 50 ml pólnasyconego roztworu chlor¬ ku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfil¬ trowano i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozdzielono na kolumnie z 20 g silikazelu Merck (0,06—0,2), sred¬ nica kolumny: 1 cm, wysokosc: 10 cm. Eluowano 500 ml chlorku metylenu 1 litrem mieszaniny chlor¬ ku metylenu z octanem etylu 97:3 (objetosciowo) i 1,5 litrem mieszaniny 95:5 (objetosciowo) odbie¬ rajac frakcje po 25 ml. Frakcje 14—24 odparowa¬ no do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperatu¬ rze 20°C. Otrzymano 0,45 g 5-tlenku 2-benzhydry- loksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosyloksywinylo)-7-[2- -(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksyiminoace- tamido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, izomeru syn, forma E.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700.Widmo W NMR (350 MHz, CDC18, 8 w ppm, J w Hz): 2,45 (s, 3H, —CH8); 3,19 i 3,77 (2d, J =* 18, 2H, —SCHa—); 4,27 (dd, J = 2 i 6, 1H, H\ /H C=C ; 4,62 (d, J = 4, 1H, H w 6); 4,76 -O/ \ H\ / dd, J = 2 i 13, 1H, C=C ; 6,20 (dd, J = 4 O/ \H127267 105 106 i 9, 1H, H w 7); 6,80 (s, 1H, H z tiazolu); 6,90 (s, 1H, —COOCH<); 6,92 i 7,10 (2d, J = 12, 2H, —CH=CH—);. 7,05 (dd, J = 6 i 13, 1H, =NOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H w pozycji orto wzgledem gru¬ py—OS02—). 5 2-Benzhydryloksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosylo- ksywinylo)-7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winy- loksyiminoacetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]ok- ten-2 i —3, mieszanine form E i Z otrzymano na¬ stepujaco: 10 Do schlodzonego do temperatury ~15°C roztworu 2,4 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-(2-oksoetylo)-8- -keto~7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksy- iminoacetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, izomeru syn, w 30 ml chlorku metylenu dodano 15 0,65 g chlorku p-toluenosulfonylu, potem wkroplo- no, w ciagu 10 minut, roztwór 0,44 ml trójetylo- aminy w 5 ml chlorku metylenu. Eluowano w ciagu 30 minut w temperaturze —15°C a nastepnie po¬ zwolono zeby temperatura wzrosla do +20°C w 20 ciagu 1 godziny. Mieszanine rozcienczono 50 ml chlorku metylenu, przemyto trzykrotnie 50 ml na¬ syconego roztworu kwasnego weglanu sodu, trzy¬ krotnie 50 ml wody i wysuszono nad siarczanem sodu po czym odfiltrowano i zatezono do sucha 25 pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 30°C.Pozostalosc zadano 5 ml octanu etylu, dodano 50 ml tlenku dwuizopropylu, mieszano w ciagu 10 mi¬ nut, odfiltrowano i po wysuszeniu otfzymano 1,6 g bezowego proszku, który stanowi mieszanina form 30 E i Z zasadniczo 2-benzhydryloksykarbonylo-8- -keto-3-(2-tosyloksywinylo)-7-[2-(2-trityloamino- -tiazolilo-4)-2-winyloksyimino-acetamido]-5-tia-l- -aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 i —3.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 35 cm-i; 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC18, Ó w ppm, J w Hz): 2,45 (s, 3H, —CHa); 3,40 i 3,55 (2d, J = 18: 2H, —SCH2—); 4,27 (dd, J = 2 1 \ / —O C= C / \H -0\ /H C =C ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,94 « / \H (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,81 (s, 1H, H z tiazolu); 6,91 (s, 1H, —COOCH<); 7,07 (dd, J = 6 i 16, 1H, —CH=CH2); 7,74 (d, J = 8, 2H, H z grupy sulfony- lowej). 50 2-Benzhydryloksykarbonylo-3-(2-oksoetylo)-8- -keto-7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksy- iminoacetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okten-2, izomer syn, otrzymano nastepujaco: Roztwór 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-(2- 55 -dwumetyloaminowinylo)-8-keto-7-[2-(2-trityloami- no-tiazoliló-4)-2-winyloksyiminqacetamido]-5-tia- -l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2, izomeru syn, forma E, w 70 ml octanu etylu mieszano w ciagu 1 godziny, w temperaturze 25°C, w obecnosci 5Ó ml In kwasu 60 chlorowodorowego. Nastepnie zdekantowano i prze¬ myto faze organiczna dwukrotnie 50 ml pólnasyco- nego roztworu kwasnego weglanu sodu i 50 ml pól- nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha 65 4,77 (dd, J«2 6, 1H, i 16, 1H, 40 pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C.Otrzymano 2,4 g brazowego spienionego osadu, któ¬ ry stanowil zasadniczo 2-benzhydryloksykarbony- lo-3-(2-oksoetylo)-8-keto-7-[2-(2-trityloamino-tiazo- lilo-4)-2-winyloksyiminoacetamido]-5-tia-l-aza-bi- cyklo[4.2.0]okten-2, izomer syn.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 6 w ppm. J w Hz): 3,26 i 3,58 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,53 i 3,69 (2d, J = 18, 2H, —CHg—); 4,28 (dd, J = 2 i 6, -0\ /H 1H, C=C ; 4,78 (dd, J = 2 i 17, 1H, -0\ /H c=c 5,12 (d, J = 4, 1H, H w 6); 6,0 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,8 (s, 1H, H z tiazolu); 6,90 s, 1H, —COOCH<); 7,08 (dd, J = 6 i 17, 1H, —CH=CH2); 9,55 (s, 1H, —CHO). 2-Benzhydryloksykarbonylo-3-(2-dwumetyloami- nowinylo)-8-keto-7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)- -2-winyloksyiminoacetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]-okten-2, izomer syn, forma E otrzymano na¬ stepujaco: Do roztworu 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3- -metylo-8-keto-7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2- -winyloksyiminoacetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0]oktenu-2, izomeru syn, w 40 ml dwumetylo- formamidu dodano w temperaturze 80°C, pod azo¬ tem, 0,7 ml butoksybis-dwumetyloaminometanu.W ciagu 10 minut mieszano w temperaturze 80°C a nastepnie mieszanine wlano do 250 ml octanu etylu i 250 ml wody z lodem. Zdekantowano, prze¬ myto trzykrotnie 150 ml wody i 150 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu odfiltrowano i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 30°C. Otrzy¬ mano 2,5 g izomeru syn, forma E 2-benzhydryloksy- karbonylo-3-(2-dwumetyloamino-winylo)-8-keto- -7-[2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksyimino- acetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oktenu-2 w po¬ staci brazowej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700.Widmo *H NMR (350 MHz, CDClj, o w ppm, J w Hz): 2,90, (s, 6H, —N(CHS)2); 4,25 (dd, J = 2 i 6, 1H, H C= C 4,73 (dd, J = 2 i 14, 1H, O \ /H C=C ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,60 H/ \0 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,53 i 6,75 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 6,88 (s, 1H, —COOCH<); 7,10 (dd, J = 6 i 14, 1H, =NOCH=). 2-Benzhydryloksykarbonylo-3-metylo-8-keto-7- [2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksyimino- acetamido]-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okten-2, izomer syn otrzymano przez kondensacje w temperaturze 5°C—20°C w ciagu 4 godzin 4,6 g kwasu 2-(2-trity- loamino-tiazolilo-4)-2-winyloksyimino-octowego, izomer syn z 3,8 g estru benzhydrylowego 7-ADCA w obecnosci 2,3 gN,N'—dwucykloheksylokarbodwu- imidu i 0,05 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 40 ml127207 107 chlorku metylenu. Po rozdziale chromatograficznym na silikazelu (200 g) z chlorkiem metylenu otrzyma¬ no 5 g produktu, w postaci zóltego spienionego osa¬ du.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w 108 cm-1: 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 5 w ppm, J w Hz): 2,12 (s, 3H, —CH3); 3,22 i 3,49 (2d, J = 18, 2H, -—CH2—); 4,25 (dd, J = 2 i 6, 1H, Tablica Przyklad 1 XLVI XLVII XLVIII IL R 2 | Wzór 17 Wzór 18 Wzór 19 1 Wzór 20 R° 3 -CHa -CH3 -CH3 -CH3 Stereo- izomer 4 syn E syn E syn E syn E 1 widmo w podczerwieni (KBr) 2—3 widmo RMN, 350 MHz, b w ppm, J w Hz 2 DMSOd6 3 CF3COOD 5 | 1) 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940 2) 3,62 i 3,82 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, = NOCH8); 4,06 i 4,15 (2t, J = 5, 2X2H, NCH«CH20—); 5,21 (d, J = 9, 1H, H w 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,50 (s szero¬ ki, 2H, —OCONH2); 6,75 (s, 1H H tiazolu); 6,92 'i 7,08 (2d, J = 16, 2H, —NH2 tiazolu); 9,66 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7); 12,62 (s, 1H, —N=C—OH lub =NNH—C— 1 II O 1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945 2) 3,62 i 3,82 (AB, J = 18, 2H, —SCH*—); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,15 i 4,32 (2t, J = 5, 2X2H, NCH2CH2—OCHO); 5,21 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,73 (s, 1H, H tiazolu); 6,89 i 7,10 (2d, J = 16, 2H, —CH= CH—S—); 7,16 (szeroki s, 2H, —NH2); 8,18 (s, 1H, HCOO—); 9,59 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7); 12,60 (szeroki s, 1H, =NN= COH lub =NNH—C— II O 1)3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950 2) 2,0 (s, 3H, CHgCOjs—); 3,63 i 3,82 (AB, J = 18, 2H, —SCHg—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5, 2H, NCH2CH2OCOCH3); 4,25 t, J = 5, 2H, NCH2CH2OCOCHa); 5,20 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,73 (s, 1H, H tiazolu); 6,90 (d, J:16, 1H, —CH=CH—S—); 7,12 (d, J = 16, 1H, —CH= CHS—); 7,18 (szero¬ ki s, 2H, —NHj); 9,60 (s, J = 9, 1H, —CONH—C7); 12,6 (szeroki s, 1H, =NH=C—OH lub =NNH—C— O 1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035 2) 3,51 i 3,62 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,72 (mt, 2H, —COCHgNHg); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 i 4,40 (2 Mt, 2X2H, NCH2CH2OCO—); 5,10 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,67 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—S—); 6,72 (s, 1H, H tiazolu); 7,18 (szeroki s, 3H, —NHa+ tiazolu); 8,12 (s, 1H, HC02—); 9,56 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7).127207 109 110 cd. tablicy 1 | 2 | - 3 L ¦LI LII LIII LIV LV LVI Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23 Wzór 24 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 —CH, —CH8 —CH* —CH8 —CH3 -CH8 —CH, 4 | syn E syn E syn E syn E syn E syn syn/ anti syn/ syn/ syn syn 5 1) 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140, 945 2) 2,90 (s, 3H, —S02CH3); 3,20 (mt, 2H, —CH2NH—); 3,61 i 3,78 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,96 (s, 3H, = NOCH3); 3,96 (t, J = 5, 2H, N—CH2—); 5,17 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,73 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,79 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,17 (s, 2H, —NH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 1) 3700 do 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930 2) 3,2 do 3,6 (m, 8H, —SCH2—, NCH2CH2N< i —CCCH2N<); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, | J = 4, H6); 5,67 (dd, J = 4 i 9, H7); 6,35 (d, J = 16, —CH =CHS—); 6,73 (s, H tiazolu); 7,15 (szeroki s, —NH2); 8,2 (s, H mrówczanu); 8,6 (m, —CH2NHCO—); 9,54 (d, J = 9, —NHCO—). 1) 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945 2) 3,55 (s, 3H, —COOCH8); 3,62 i 3,79 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 do 3,93 (mt, 5H, =NOCH3 i N CH2—); 5,19 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,75 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); .6,74 (s, 1H, H tiazolu); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,53 (szeroki s, 1H, =N NHCO— lub =N N =C—).\ OH 1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 9^5 2) 3,30 (m,_5H, —CHgNH— i NCHS); 3,60 i 3,78 (2d, J = 18,. 2H, —SCH2—); 3,85 (szeroki s, 5H, =NOCH3 i NCH2—); 5,18 (d, J = 4, 1H, H6); 5,74 (dd, J = 4 i 9, 1H, H7); 6,09 (t, J = 6, 1H, —NI^-CH2—); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,82 i 7,12 (2d, J = 16, 2H, —CH =CH—); 9,68 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,52 (s, 1H, —NH— triazyny). 1) 3400, 3230, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750,-685 3) 4,32 (s, 3H, —OCH3); 5,40 (d, J = 4, 1H, H w 6); 6,04 (d, J = 4, H w 7); 7,25 i 7,78 (2d, J = 16, —CH= CH—); 7,50 (s, 1H, H tiazolu). 1) 3700 do 3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940 3) 3,89 (s, 2H, —SCH2—); 4,30 (s, 3H, —OCH3); 5,39 (d, J = 4, 1H, H w 6); 6,04 (d, J = 4, 1H, H w 7); 7,28 i 7,77 (2d, J = 16, 2H, —CH = CHS—); 7,50 (s, 1H, H tiazolu). 1) 3700 do 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945 2) 5,24 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,80 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,95 i 7,10 (2d, J = 16, 2H, —CH= =CH—); 9,77 (d, J = 9, 1H, —CONH—).127207 lll 112 cd. tablicy Przyklad 1 LVII LVIII R 2 Wzór 28 Wzór 29 R° 3 —CH, —CHa Stereo- izomer 4 Syn, E Syn, E 1) widmo I .R. (KBr) pasma charakterystyczne cm—1 7) widmo RMN protony 250 MHz, CFaCOOD, 8 w ppm, J w Hz 5 7) (trójfluoroctan) 2,55 (s, 3H, CH3CO—); 3,90 (s, 2H, ^-SCH2—); 4,31 (s, 3H, =NOCH3); 5,17 (s, 2H, NCH2CO—); 5,39 (d, J = 4, 1H, H w 6); 6,06 (d, J = 4, 1H, H w 7); 7,28 (d, J = 16, 1H, —CH= trans); 7,51 (s, 1H, H tiazolu); 7,78 (d, J = 16, 1H, =CH— trans). 1) 3700, 1760, 1665, 1605, 1540, 1395, 1040, 950 7) (sól sodowa) 3,93 (szeroki s, 2H, —S—CH2—); 4,32 (s, 3H, =*N—OCH*); 5,38 (d, J = 5, 1H, H w 7); 5,63 (sze¬ roki s, 2H, N—CHg—); 6,07 (d, J = 5, 1H, H w 6); 7,13 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—); 7,50 (s, 1H, H tiazolu); 7,88 (d, J = 16, 1H, —CH=CH); 9,82 (s, 1H, —CHO).H c=c 4,76 (dd, J = 2 i 14, 1H, C=C ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,92 -O/ \H (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 1); 6,83 (s, 1H, H z tiazolu); 6,93 (s, 1H, —COOCH<); 7,0 (s, 1H, -NH—C(CftH5),).Kwas 2-(2-trityloamino-tiazolilo-4)-2-winyloksy- imino-octowy, postac syn, otrzymano sposobem wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 869079.Przyklady XLVI—LVIII. Postepujac tak jak podano powyzej mozna otrzymac zwiazki podane ponizej (wzór 1 dla R* = H). - Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, fenylowa, l,3,4-tiadiazolilowa-5 ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, dwualkiloaminoalkilowym lub aminowym, badz oznacza grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w po¬ zycji 1 rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym, zawierajacym w czesci alkilowej 2^4 atomów we¬ gla lub dwualkiloaminoalkilowym, R° oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa a R' oznacza atom wo¬ doru przy czym wymienione powyzej grupy lub czesci grup alkilowych moga miec lancuchy proste lub rozgalezione i moga zawierac 1—4 atomów we¬ gla, w postaci izomer6w syn lub anti oraz R lub Z i ich mieszanin, jak równiez w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyj¬ nych z azotowymi zasadami organicznymi znamien¬ ny tym, ze tiol o ogólnym wzorze R—SH, w któ¬ rym R ma znaczenie podane powyzej z ewentual¬ nie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku organicznym, w tem¬ peraturze miedzy —20°C, a temperatura wrzenia, z pochodna cefalosporyny, ewentualnie w postaci mieszaniny jej izomerów, o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma znaczenie podane powyzej, lub ozna¬ cza rodnik zabezpieczajacy Rt oznacza atom wodo- 35 ru lub rodnik zabezpieczajacy, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n = 0 pochodna wystepuje w posta¬ ci bicyklooktenu-2 lub —3 zas gdy n = 1 w posta¬ ci bicyklooktenu-2, podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3 bicyklooktenu ma postac stereoizomera 40 E lub Z, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik za¬ bezpieczajacy grupe aminowa, zas R3 oznacza rod^ nik o wzorze ogólnym —O—S02R'S, lub —O—COR',, w którym R'3 oznacza rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony zawierajacy 1—4 atomów wegla, trój- 45 fluorometylowy, trójchlorometyIowy lub fenylowy podstawiony atomem chlorowca lub grupe alkilowa lub nitro, po czym gdy n = 1 redukuje sie otrzyma¬ ny tlenek, usuwa sie ewentualnie grupy zabezpiecza¬ jace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany pro¬ so dukt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa. 2. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe L-2-amino-2-karboksyetyIowa lub hetero- 55 cyklilowa taka jak grupa tetrazolilowa-5 podsta¬ wiona w pozycji 1 — rodnikiem acyloaminoalkilo- wym, grupa l,3,4-tiadiazololowa-5 podstawiona rod¬ nikiem acyloaminoalkilowym, grupa 1,2,4-tiadiazo- lilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilowym, grupa 60 pirydylowa ewentualnie w postaci N-tlenku, grupa pirydazynylowa-3 podstawiona w pozycji 6 rodni¬ kiem alkilowym, lub acyloaminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupa 5,6-dwuketo-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozy- 65 cji 4 rodnikiem alkilowym, allilowym, hydroksyal¬ kilowym, alkoksyalkilowym lub acyloaminoalkilo¬ wym, R° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy a R' oznacza atom wodoru, przy czym wymie¬ nione powyzej grupy lub czesci alkilowe lub acylo-127207 113 114 we, o ile nie zaznaczono inaczej, sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych i zaiweraja 1—4 ao- mów wegla, w postaci izomerów syn lub anti oraz E"lub Z i ich mieszanin, jak równiez w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i so¬ li addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze tiol o- wzorze ogólnym R—SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentualnie za¬ bezpieczonymi grupami funkcyjnymi poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze miedzy —20°C a temperatura wrzenia, z po- en&dxi$ cfcfalosporyny, ewentualnie w postaci mie¬ szaniny jej izomerów, o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R° ma wyzej podane znaczenie lub oznacza rodnik zabezpieczajacy, R± oznacza atom wodoru liifr rodnik zabezpieczajacy, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n = 0 pochodna ma postac bicyklookte- nu-2 lub -3 zas gdy n = l pochodna ta ma postac bicykloóktenu-2, a podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3 bicyklooktenu ma postac stereoizome- ru E lub Z, R2 oznacza atom wodoru lub grupe za¬ bezpieczajaca grupe aminowa a R3 oznacza rodnik o wzoracH' ogólnych —O—S02R'3 lub —O—COR'3, W których R'8 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym "o 1—4 atomach wegla, trójfluorometyIowy, trójchlorometylowy lub feny- lowy podstawiony atomem chlorowca lub grupa al¬ kilowa' lub nitrowa, po czym gdy n == 1 redukuje sie otrzymany tlenek, ewentualnie usuwa sie gru¬ py zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa. 3. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l,2,4-triazolilo- wa-5 lub grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrohydro-l,2,4- -triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 rodni¬ kiem z pierwsza grupa obejmujaca fenyloalkil, al- kilotioalkil, formyloalkil, karbamyloalkil lub druga grupe obejmujaca karbamyloksyalkil lub acyloksy- alkil, przy czym czesci alkilowe zwiazane z triazy- na w rodnikach drugiej grupy zawieraja 2—4 ato¬ mów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza grupe alkilenowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R oznacza grupe alkilowa, R° ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa a R' oznacza atom wodoru, przy czym wymienione powyzej rod¬ niki lub czesci alkilowe lub acylowe, o ile nie za¬ znaczono inaczej, sa o lancuchach prostych lub roz¬ galezionych i zawieraja 1—4 atomów wegla, w po¬ staci izomerów syn lub anti oraz E lub Z i ich mieszanin, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze tiol o wzorze ogólnym R—SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a do sporzadzenia produktu, w którego wzorze R oznacza grupe 5,6-dwuketo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawio¬ na w pozycji 4 rodnikiem formyloalkilowym stosu¬ je sie tiol, w którym podstawnik ten jest zabezpie¬ czony w postaci acetolu o wzorze 2, zdefiniowanym powyzej^oddaje sie reakcji w rozpuszczalniku or¬ ganicznym w temperaturze miedzy —20°C a tem¬ peratura wrzenia, z pochodna cefalosporyny lub mieszanina jej izomerów o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podane znaczenie lub oznacza rodnik zabezpieczajacy, Rx oznacza atom wodoru, rodnik zabezpieczajacy, n oznacza liczbe 0 lub 1 5 i gdy n = 0 pochodna ta wystepuje w postaci bi- cyklooktenu-2 lub -3 zas gdy n = 1 pochodna ta wystepuje w postaci biocyklooktenu-2, podstawnik przy atomie wegla w postaci 3 bicyklooktenu wy¬ stepuje w postaci stereoizomeru E lub Z, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik zabezpieczajacy grupe aminowa a K3 oznacza rodnik o wzorach ogólnych —O—S02—R'8, lub —O—COR'8, w których R's ozna¬ cza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym zawierajacy 1—4 atomów wegla, trój- fluorometylowy, trójchlorometylowy lub fenylowy podstawiony atomem chlorowca, grupa alkilowa lub nitrowa, po czym gdy n = 1 redukuje sie otrzy¬ many tlenek, usuwa ewentualnie grtipy zabezpie¬ czajace i ewentualnie przeksztalca otrzymany pro¬ dukt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa. 4. Sposób wytwarzania nowej 3-tlowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa, L-2-amino-2-karboksyetylowa lub fenyIowa, grupe pirydylowa ewentualnie w po¬ staci N-tlenku, grupe pirydazynylowa-3 podstawio¬ na w pozycji -6 rodnikiem alkilowym lub acylo- aminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku lub grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lowa-3 podstawiona w pozycji -4 rodnikiem z pierw¬ sza grupa, która obejmuje rodnik alkilowy, alkoksy- alkilowy, alkilotioalkilowy, fenyloalkilowy, allilo- wy, formyloalkilowy lub karbamyloalkilowy lub rodnikiem z druga grupa, która obejmuje rodnik hydroksyalkilowy, acyloaminoalkilowy, karbamylo- ksyalkilowy lub acyloksyalkilowy, który w czesci acylowej jest ewentualnie podstawiony grupa ami¬ nowa, czesci alkilowe zwiazane z triazyna rodni¬ ków drugiej grupy zawieraja 2—4 atomów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza rodnik alkilenowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, a R« oznacza grupe alkilowa, grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l,2,4-triazolilowa-5, grupe l,3,4-tiadiazolilowa-5 ewentualnie podstawio¬ na rodnikiem alkilowym, aminowym, dwualkiloami- noalkilowym, acyloaminoalkilowym lub 1,2,4-tia- diazolilowym-5 podstawionym rodnikiem alkilo¬ wym, grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w pozycji i rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym, które¬ go czesc alkilowa zawiera 2—4 atomów wegla, dwu- alkiloaminoalkilowym lub acyloaminoalkilowym a R° oznacza grupe winylowa lub cyjanometylowa lub tez R oznacza grupe pirymidynylowa-2, grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 lub grupe 2-alkoksykarbo- nylo-l,3,4-triazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla podstawionym grupa dwualkilokarbamylowa, acylowa, alkoksykarbonylowa lub tiazolidynylo- wa-2, rodnikiem 2,3-dwuhydroksypropylowym, 2- -formylo-2-hydroksyetylowym, rodnikiem alkilo¬ wym zawierajacym 2—4 atomów wegla podstawio¬ nym grupa aminowa alkilosulfonyloaminowa, acy- loaminowa podstawiona grupa aminowa, alkoksy- karbonyloaminowa lub alkiloureidowa, grupa alki- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60127207 115 116 Iowa zawierajaca 2—5 atomów wegla podstawiona rodnikiem alkoksyiminowym lub hydroksyimino- wym, grupe 2-alkoksykarbonylo-l,3,4-triazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem o wzorze ogól¬ nym 2 okreslonym powyzej, grupe 1,4-dwualkilo- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa- -3, l-alkilo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- zynylowa-3, 2-alkilo-5,6-dwuketo-l,2,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynylowa-3, grupe l,3,4-oksadiazolilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilowym lub fenylowym, rodnikiem 4-alkilooksazolilowym-2, grupe tetrazoli- lowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem formy- loalkilowym, badz rodnikiem o wzorze ogólnym 2 okreslonym powyzej, R° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, winylowy lub cyjanometylowy, R' oznacza atom wodoru przy czym rodniki i czesci alkilowe lub acylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawieraja 1—4 atomów wegla, w postaci ich izo¬ merów syn lub anti, E lub Z lub ich mieszanin a takze soli addycyjnych z kwasami,, soli metalicz¬ nych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze tiol w stanie wolnym lub soli z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicz¬ nych, o wzorze ogólnym R—SH, w którym podstaw¬ nik R o znaczeniu podanym powyzej z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi z tym, ze zabezpieczony jest w postaci acetalu w wzorze ogólnym 2 okreslonym powyzej, o ile produkt o wzorze ogólnym 1, zawiera w podstawniku R rod¬ nik formylowy, poddaje sie reakcji w rozpuszczal¬ niku organicznym, w temperaturze —20°C a tem¬ peratura wrzenia, z cefalosporyna, lub mieszanina 5 izomerów, o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podane znaczenie lub oznacza rodnik zabez¬ pieczajacy Rj oznacza atom wodoru lub rodnik osla¬ niajacy a n oznacza 0 lub 1 przy czym gdy n — 0 pochodna ta wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub -3, gdy n = 1 pochodna ta wystepuje w postaci bicyklooktenu-2, podstawnik przy atomie wegla w pozycji -3 bicyklooktenu przedstawia stereoizomerie E lub Z, R, oznacza atom wodoru lub grupe zabez¬ pieczajaca grupe aminowa a Rj oznacza rodnik o wzorze ogólnym —O—SO^Ry lub —O—COR"t, w którym R't oznacza grupe alkilowa prosta lub roz¬ galeziona zawierajaca 1—4 atomów wegla, trój- fluorometylowa, trójchlorometylowa lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca lub grupe alkilowa lub nitrowa a R"j ma znaczenie ta¬ kie jak R', lub oznacza rodnik acylometylowy, 2- -acyloetylowy, 2-acylopropylowy, alkoksyfcarbonylo- metylowy, 2-alkoksykarbonyloetylowy lub 2-alko- ksykarbonylopropylowy, po czym gdy n — 1 redu¬ kuje sie otrzymany tlenek, usuwa sie ewentualnie grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt a sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa. 15 20127207 Ms_s Tl,- '* 'ft-J-C-CONH-T—O A,... 0J-NyJ-ch-ch-sr w COOR' Wrór ^ N^C-C0NHn Tl R°0-N o^-N^CH-CH-SR COOR' H.N. s.Tle- CONH-T TSvl fj_0R° rj*1 N-^y^CH-CH SR wzorlb COOR1127207 0R ci -alk Wzór 2 subst N-N "< _ - CH' ^ subst N-N NH0 H N-N subst subst H N-N 'Off W2ór3a Wzór 3b W2Ór3c subst N-N N=< OH N-N subst OH subst N-N "i V0H N-/0 R2-NH S. {, 0J-H^-CH=CH-Ra / X.—N Wzór 5 RjNH^s Yt Wzór 4 Rl-NH OOOR, (0)n S N *CH-CHO N—^C-CO- COOR^ Wzór 6 Wzór? "/k.S H,N- (0)n lc-( N—^-L-COOH %R° ( NY^CH=CH-R3 wzór? OOOR,, Wzór 9127207 H2NYS N—LC"C00Z ii N (0)n Wzór 10 0R° 2 I^Jj-CH=CH-SR R-NH (°)n S C00R< Wzór 11 — ^^- CH =-CH - R3 coor; Wzór 12 r;-nh o N CH=CH-N: M COORJ Wzor 13 Wzor 14 O Wzor 15 CH2 coor; Wzór 16 N-NH -< o (ch^ocho Wzór 18 N-NH (CH2)2OCOCH2NH2 Wzór 20 N-NH N- (CH^NHCOCara Wzór 22127207 N-NH -< yo i ° (CH2)2XONH2 Wzór 17 N-NH -< o po (CH2)2OCOCH3 Wzór 19 N-NH -i U po (CH2)2NHS02CH3 Wzór 21 N-NH (CH2)2NHCOOCH3 Wzór 23 N-NH -< ho p0 (CH2)2-NHCONHCH3 Wzór 2U N-NH CH2 CH N^OH Wzór 26 N-NH | ^0 CH2COCH3 Wzór 28 N-NH -( o 1 --S—i Wzór 25 N-NH -< yo po CH2-CH = N^CH3 Wzór 27 CH2CH0 i ii N —N Wzór 29 PL PL PL

Claims (4)

1.Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, fenylowa, l,3,4-tiadiazolilowa-5 ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, dwualkiloaminoalkilowym lub aminowym, badz oznacza grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w po¬ zycji 1 rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym, zawierajacym w czesci alkilowej 2^4 atomów we¬ gla lub dwualkiloaminoalkilowym, R° oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa a R' oznacza atom wo¬ doru przy czym wymienione powyzej grupy lub czesci grup alkilowych moga miec lancuchy proste lub rozgalezione i moga zawierac 1—4 atomów we¬ gla, w postaci izomer6w syn lub anti oraz R lub Z i ich mieszanin, jak równiez w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyj¬ nych z azotowymi zasadami organicznymi znamien¬ ny tym, ze tiol o ogólnym wzorze R—SH, w któ¬ rym R ma znaczenie podane powyzej z ewentual¬ nie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku organicznym, w tem¬ peraturze miedzy —20°C, a temperatura wrzenia, z pochodna cefalosporyny, ewentualnie w postaci mieszaniny jej izomerów, o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma znaczenie podane powyzej, lub ozna¬ cza rodnik zabezpieczajacy Rt oznacza atom wodo- 35 ru lub rodnik zabezpieczajacy, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n = 0 pochodna wystepuje w posta¬ ci bicyklooktenu-2 lub —3 zas gdy n = 1 w posta¬ ci bicyklooktenu-2, podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3 bicyklooktenu ma postac stereoizomera 40 E lub Z, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik za¬ bezpieczajacy grupe aminowa, zas R3 oznacza rod^ nik o wzorze ogólnym —O—S02R'S, lub —O—COR',, w którym R'3 oznacza rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony zawierajacy 1—4 atomów wegla, trój- 45 fluorometylowy, trójchlorometyIowy lub fenylowy podstawiony atomem chlorowca lub grupe alkilowa lub nitro, po czym gdy n = 1 redukuje sie otrzyma¬ ny tlenek, usuwa sie ewentualnie grupy zabezpiecza¬ jace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany pro¬ so dukt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa.

2. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe L-2-amino-2-karboksyetyIowa lub hetero- 55 cyklilowa taka jak grupa tetrazolilowa-5 podsta¬ wiona w pozycji 1 — rodnikiem acyloaminoalkilo- wym, grupa l,3,4-tiadiazololowa-5 podstawiona rod¬ nikiem acyloaminoalkilowym, grupa 1,2,4-tiadiazo- lilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilowym, grupa 60 pirydylowa ewentualnie w postaci N-tlenku, grupa pirydazynylowa-3 podstawiona w pozycji 6 rodni¬ kiem alkilowym, lub acyloaminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupa 5,6-dwuketo-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozy- 65 cji 4 rodnikiem alkilowym, allilowym, hydroksyal¬ kilowym, alkoksyalkilowym lub acyloaminoalkilo¬ wym, R° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy a R' oznacza atom wodoru, przy czym wymie¬ nione powyzej grupy lub czesci alkilowe lub acylo-127207 113 114 we, o ile nie zaznaczono inaczej, sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych i zaiweraja 1—4 ao- mów wegla, w postaci izomerów syn lub anti oraz E"lub Z i ich mieszanin, jak równiez w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i so¬ li addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze tiol o- wzorze ogólnym R—SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentualnie za¬ bezpieczonymi grupami funkcyjnymi poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze miedzy —20°C a temperatura wrzenia, z po- en&dxi$ cfcfalosporyny, ewentualnie w postaci mie¬ szaniny jej izomerów, o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R° ma wyzej podane znaczenie lub oznacza rodnik zabezpieczajacy, R± oznacza atom wodoru liifr rodnik zabezpieczajacy, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n = 0 pochodna ma postac bicyklookte- nu-2 lub -3 zas gdy n = l pochodna ta ma postac bicykloóktenu-2, a podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3 bicyklooktenu ma postac stereoizome- ru E lub Z, R2 oznacza atom wodoru lub grupe za¬ bezpieczajaca grupe aminowa a R3 oznacza rodnik o wzoracH' ogólnych —O—S02R'3 lub —O—COR'3, W których R'8 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym "o 1—4 atomach wegla, trójfluorometyIowy, trójchlorometylowy lub feny- lowy podstawiony atomem chlorowca lub grupa al¬ kilowa' lub nitrowa, po czym gdy n == 1 redukuje sie otrzymany tlenek, ewentualnie usuwa sie gru¬ py zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa.

3. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l,2,4-triazolilo- wa-5 lub grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrohydro-l,2,4- -triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 rodni¬ kiem z pierwsza grupa obejmujaca fenyloalkil, al- kilotioalkil, formyloalkil, karbamyloalkil lub druga grupe obejmujaca karbamyloksyalkil lub acyloksy- alkil, przy czym czesci alkilowe zwiazane z triazy- na w rodnikach drugiej grupy zawieraja 2—4 ato¬ mów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza grupe alkilenowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R oznacza grupe alkilowa, R° ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa a R' oznacza atom wodoru, przy czym wymienione powyzej rod¬ niki lub czesci alkilowe lub acylowe, o ile nie za¬ znaczono inaczej, sa o lancuchach prostych lub roz¬ galezionych i zawieraja 1—4 atomów wegla, w po¬ staci izomerów syn lub anti oraz E lub Z i ich mieszanin, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze tiol o wzorze ogólnym R—SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a do sporzadzenia produktu, w którego wzorze R oznacza grupe 5,6-dwuketo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawio¬ na w pozycji 4 rodnikiem formyloalkilowym stosu¬ je sie tiol, w którym podstawnik ten jest zabezpie¬ czony w postaci acetolu o wzorze 2, zdefiniowanym powyzej^oddaje sie reakcji w rozpuszczalniku or¬ ganicznym w temperaturze miedzy —20°C a tem¬ peratura wrzenia, z pochodna cefalosporyny lub mieszanina jej izomerów o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podane znaczenie lub oznacza rodnik zabezpieczajacy, Rx oznacza atom wodoru, rodnik zabezpieczajacy, n oznacza liczbe 0 lub 1 5 i gdy n = 0 pochodna ta wystepuje w postaci bi- cyklooktenu-2 lub -3 zas gdy n = 1 pochodna ta wystepuje w postaci biocyklooktenu-2, podstawnik przy atomie wegla w postaci 3 bicyklooktenu wy¬ stepuje w postaci stereoizomeru E lub Z, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik zabezpieczajacy grupe aminowa a K3 oznacza rodnik o wzorach ogólnych —O—S02—R'8, lub —O—COR'8, w których R's ozna¬ cza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym zawierajacy 1—4 atomów wegla, trój- fluorometylowy, trójchlorometylowy lub fenylowy podstawiony atomem chlorowca, grupa alkilowa lub nitrowa, po czym gdy n = 1 redukuje sie otrzy¬ many tlenek, usuwa ewentualnie grtipy zabezpie¬ czajace i ewentualnie przeksztalca otrzymany pro¬ dukt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa.

4. Sposób wytwarzania nowej 3-tlowinylocefalo- sporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa, L-2-amino-2-karboksyetylowa lub fenyIowa, grupe pirydylowa ewentualnie w po¬ staci N-tlenku, grupe pirydazynylowa-3 podstawio¬ na w pozycji -6 rodnikiem alkilowym lub acylo- aminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku lub grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyny- lowa-3 podstawiona w pozycji -4 rodnikiem z pierw¬ sza grupa, która obejmuje rodnik alkilowy, alkoksy- alkilowy, alkilotioalkilowy, fenyloalkilowy, allilo- wy, formyloalkilowy lub karbamyloalkilowy lub rodnikiem z druga grupa, która obejmuje rodnik hydroksyalkilowy, acyloaminoalkilowy, karbamylo- ksyalkilowy lub acyloksyalkilowy, który w czesci acylowej jest ewentualnie podstawiony grupa ami¬ nowa, czesci alkilowe zwiazane z triazyna rodni¬ ków drugiej grupy zawieraja 2—4 atomów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza rodnik alkilenowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, a R« oznacza grupe alkilowa, grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l,2,4-triazolilowa-5, grupe l,3,4-tiadiazolilowa-5 ewentualnie podstawio¬ na rodnikiem alkilowym, aminowym, dwualkiloami- noalkilowym, acyloaminoalkilowym lub 1,2,4-tia- diazolilowym-5 podstawionym rodnikiem alkilo¬ wym, grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w pozycji i rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym, które¬ go czesc alkilowa zawiera 2—4 atomów wegla, dwu- alkiloaminoalkilowym lub acyloaminoalkilowym a R° oznacza grupe winylowa lub cyjanometylowa lub tez R oznacza grupe pirymidynylowa-2, grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 lub grupe 2-alkoksykarbo- nylo-l,3,4-triazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla podstawionym grupa dwualkilokarbamylowa, acylowa, alkoksykarbonylowa lub tiazolidynylo- wa-2, rodnikiem 2,3-dwuhydroksypropylowym, 2- -formylo-2-hydroksyetylowym, rodnikiem alkilo¬ wym zawierajacym 2—4 atomów wegla podstawio¬ nym grupa aminowa alkilosulfonyloaminowa, acy- loaminowa podstawiona grupa aminowa, alkoksy- karbonyloaminowa lub alkiloureidowa, grupa alki- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60127207 115 116 Iowa zawierajaca 2—5 atomów wegla podstawiona rodnikiem alkoksyiminowym lub hydroksyimino- wym, grupe 2-alkoksykarbonylo-l,3,4-triazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem o wzorze ogól¬ nym 2 okreslonym powyzej, grupe 1,4-dwualkilo- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa- -3, l-alkilo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- zynylowa-3, 2-alkilo-5,6-dwuketo-l,2,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynylowa-3, grupe l,3,4-oksadiazolilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilowym lub fenylowym, rodnikiem 4-alkilooksazolilowym-2, grupe tetrazoli- lowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem formy- loalkilowym, badz rodnikiem o wzorze ogólnym 2 okreslonym powyzej, R° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, winylowy lub cyjanometylowy, R' oznacza atom wodoru przy czym rodniki i czesci alkilowe lub acylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawieraja 1—4 atomów wegla, w postaci ich izo¬ merów syn lub anti, E lub Z lub ich mieszanin a takze soli addycyjnych z kwasami,, soli metalicz¬ nych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze tiol w stanie wolnym lub soli z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicz¬ nych, o wzorze ogólnym R—SH, w którym podstaw¬ nik R o znaczeniu podanym powyzej z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi z tym, ze zabezpieczony jest w postaci acetalu w wzorze ogólnym 2 okreslonym powyzej, o ile produkt o wzorze ogólnym 1, zawiera w podstawniku R rod¬ nik formylowy, poddaje sie reakcji w rozpuszczal¬ niku organicznym, w temperaturze —20°C a tem¬ peratura wrzenia, z cefalosporyna, lub mieszanina 5 izomerów, o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podane znaczenie lub oznacza rodnik zabez¬ pieczajacy Rj oznacza atom wodoru lub rodnik osla¬ niajacy a n oznacza 0 lub 1 przy czym gdy n — 0 pochodna ta wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub -3, gdy n = 1 pochodna ta wystepuje w postaci bicyklooktenu-2, podstawnik przy atomie wegla w pozycji -3 bicyklooktenu przedstawia stereoizomerie E lub Z, R, oznacza atom wodoru lub grupe zabez¬ pieczajaca grupe aminowa a Rj oznacza rodnik o wzorze ogólnym —O—SO^Ry lub —O—COR"t, w którym R't oznacza grupe alkilowa prosta lub roz¬ galeziona zawierajaca 1—4 atomów wegla, trój- fluorometylowa, trójchlorometylowa lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca lub grupe alkilowa lub nitrowa a R"j ma znaczenie ta¬ kie jak R', lub oznacza rodnik acylometylowy, 2- -acyloetylowy, 2-acylopropylowy, alkoksyfcarbonylo- metylowy, 2-alkoksykarbonyloetylowy lub 2-alko- ksykarbonylopropylowy, po czym gdy n — 1 redu¬ kuje sie otrzymany tlenek, usuwa sie ewentualnie grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt a sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa. 15 20127207 Ms_s Tl,- '* 'ft-J-C-CONH-T—O A,... 0J-NyJ-ch-ch-sr w COOR' Wrór ^ N^C-C0NHn Tl R°0-N o^-N^CH-CH-SR COOR' H.N. s. Tle- CONH-T TSvl fj_0R° rj*1 N-^y^CH-CH SR wzorlb COOR1127207 0R ci -alk Wzór 2 subst N-N "< _ - CH' ^ subst N-N NH0 H N-N subst subst H N-N 'Off W2ór3a Wzór 3b W2Ór3c subst N-N N=< OH N-N subst OH subst N-N "i V0H N-/0 R2-NH S. {, 0J-H^-CH=CH-Ra / X.—N Wzór 5 RjNH^s Yt Wzór 4 Rl-NH OOOR, (0)n S N *CH-CHO N—^C-CO- COOR^ Wzór 6 Wzór? "/k.S H,N- (0)n lc-( N—^-L-COOH %R° ( NY^CH=CH-R3 wzór? OOOR,, Wzór 9127207 H2NYS N—LC"C00Z ii N (0)n Wzór 10 0R° 2 I^Jj-CH=CH-SR R-NH (°)n S C00R< Wzór 11 — ^^- CH =-CH - R3 coor; Wzór 12 r;-nh o N CH=CH-N: M COORJ Wzor 13 Wzor 14 O Wzor 15 CH2 coor; Wzór 16 N-NH -< o (ch^ocho Wzór 18 N-NH (CH2)2OCOCH2NH2 Wzór 20 N-NH N- (CH^NHCOCara Wzór 22127207 N-NH -< yo i ° (CH2)2XONH2 Wzór 17 N-NH -< o po (CH2)2OCOCH3 Wzór 19 N-NH -i U po (CH2)2NHS02CH3 Wzór 21 N-NH (CH2)2NHCOOCH3 Wzór 23 N-NH -< ho p0 (CH2)2-NHCONHCH3 Wzór 2U N-NH CH2 CH N^OH Wzór 26 N-NH | ^0 CH2COCH3 Wzór 28 N-NH -( o 1 --S—i Wzór 25 N-NH -< yo po CH2-CH = N^CH3 Wzór 27 CH2CH0 i ii N —N Wzór 29 PL PL PL