SU1130167A3 - Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основани ми - Google Patents

Abstract

Способ палучетм 3-тиовинилцефалоспоринов общей фсфнулы Н,Я $ .6, СОЯИт-f 1 . 4 « ЩоД-НуД- 5 - « dOOR , 0R, в виде син-изомеров, где RJ- 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, дианетиламинометилом или ацетипаьшноТ етнлом ,, 1-метил-З-карбометоксн-1 ,2,4-триазолш1-5, тетразолил-5 , замещенный.в положении , 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид 6-метил-З-пиридазинш1-|-оксидили 5,6- -диoкco-1,4,5,6-тeтpaгидpo-t ,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом , тиазолидин-2-нлметилом , группой общей формулы -СИ, - СН, - R, где Ri - ОКСИ-, формилокси-, метоксиметилтио-р ацетилаМино-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацеТИЛ-ОКСИ- , метансульфонамидоамнноцетамидо- или метилуреидо-радикал , группой общей формулы -CHj - СИ - Ry где .R окси- и R -формил- или оксиметил-радикал , или группой формулы В - CHj - СИ RTJ где R - оксиимино- или метоксиимкнорадикал в виде смеси . и анти-изомеров; Rj - атом водорода, метил, винил или цианометил; Rj - атом водорода или сложнозфир на  зан тна  группа, така  как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержа1ф{ми органическими основани ми отличающийс  тем, что соединение общей формулы Д (у)п H«H-T-rS ( VтI . (lOORV

Description

|где Rf имеет указанные значени ; Rj - сложноэфирна  защитна  груп па, така  как бензгидрил, и п О или 1, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы JJ. ReHN . Jr-Jl-cj-cjooH HI N-ОКг в виде син-изомера, где RJ - метил, винил, даанометил или з.ащитна  группа, така  как тритил; Rrt - защитна  группа, така  как тритил, или с ее реакционноспособным производным в среде инертного органиче.с кого растворител  в присутствии орга нического основани  при температуре от -55 С до комнатной и полученный продукт, когда , перевод т в продукт , где , восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удал ют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимости удал ют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу, и вьщел ют целевой продукт в виде свободной кис лоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием. Приоритет по признакам 23.05.79 при ,3,4-тиадиазолил -2, свободный или замещенный в положении 5 метилом или ацетиламинометилом , тетразолил-5, замещенный в поло жении 1 метилом или оксиэтилом. 67 09.11.79при R4-1,3,4-тиaдиaзoлил-2 , замещенный в положении 5 диметиламиноэтиломi тетразолил-5,замезенный в положении 1 ацетиламиноэтилом , 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1 ,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил , замещенньй в положении 4 2-оксиэтилом , 2-метоксиэтилом, 2-ацетиламиноэтилом или аллилом. 17.01.80при R.-1-метил-2-карбметокси-1 ,2,4-триазолш1-5 или 5,6-диоксо-1 ,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил замещенный в положении 4 2оформилоксиэтилом, 2-ацетилоксиэтилсад , формилметилом, 2-метилтиоэтилом , 2-карбамоилоксиэтилом или 2-аминоацетилоксиэтилом . 21.05.80 при ,6-диоксо-1,4,5,6-. -тетрагидро-,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 тиазолидин-2-илметилом группой общей формулы -СН, - СН, -R, где R. - карбметоксиамино-, метансульфонамнцо- , аминоацетамидо-, или метилуреидо-радикал, группой общей формулы -СНг - СН - Ry R6 где R -окси- и Rg-формил или оксиметил-радикал , или группой общей формулы -CHj - СН R, где R -оксиимино- или метоксииминорадикал в виде смеси син- и анти-изомеров .

Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивньк солей с азотсодержащими органическими основани ми, которые могут найти применение в качестве противобактериальных веществ в медицине.

Известен способ получени  биологически активных 3-тиометилцефалоспоринов формулы

N.CH2-6-R СООА в виде син-иэомеров, где R - Cj-C ацил, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил или 1-метилтетразолил; А - атом водорода или щелочного металла.или эквивалент органического амина, ацилированием 7-амино-З-тиометштцефалоспорина 2-(2-аминогиазолил-4) З-С -С алкоксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производньм в среде растворител  в присутствии основани  при температуре от до комнатной с вьщеле кием целевого продукта в виде свобо ной кислоты или соответствующей соли l . Цель изобретени  - получение новых соединений, распмр юв х арсенал антибиотиков цефалоспоринового р да Цель достигаетс  основанным на известной реакции N-ацилировани  7-аминоцефалоспоринов способом полу чени  3-тиовинилцефалоспоринов формулы 1 У- - «1Х Хен-сн-ё-к, dOOR, в виде син-изомеров, где R,-1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, диметиламинометилом или ацетиламинометилом, 1-метил-З-карбо метокси-1,2,4-триазолил-5, тетразол -5, замещенный в положении 1 метило оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом , 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4 -триазин-3-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолида1Н-2-илметилом , группой общей формулы -СН, - СН, - R4, где Е-л-окси-, формилокси-, метоксиметилтио- , ацетиламино-, ацетилокси карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетилокси-, метансульфонамиДО- , аминоацетамидо- или метилуреидо-радикал , группой общей формулы cHj - CH - R где Rg-окси- и R -формил- или оксиметил-радикал , или группой формулы -СН, - СН R:, 674 где оксиимино- или метоксиимино-радикал в виде смеси сии- и анти-изомеров; R,, атом водорода, метил, винил или цианометил; атом водорода или сложно- эфирна  защитна  группа, така  как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основани ми, согласно которому соединение общей формулы Я HzN -r-fS 0 -NyJ- H KJH-$-Ri, сЮОКз где R( имеет указанные значени ; RJ - сложноэфирна  защитна  группа, така  как бензгидрил, и или 1, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Ж SeHN. TJL,dooH N-OR. в виде син-изомера, где RJ - метил, винил, цианометил, или защитна  группа, така  как триRg - защитна  группа, така  кик тритил, или с ее реакционноспособным производным, в среде инертного органического растворител  в присутствии органического основа1ш  при температуре от до комнатной и полученный продукт, когда п 1, перевод т в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удал ют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимости удал ют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу и вьщел ют це левой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием. Когда кислоту 2 используют в свободном виде, -гроцесс .провод т в среде такого органического растворител , как диметилформамвд, ацетонитрил , тетрагидрофуран, метиленхлорид , или хлороформ, в присутствии агента конденсации, такого как карбо диимид (например, дициклогексилкарбо диимид), К,Н-карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидРОХИНОЛИН . Удаление аминозащитных групп, например, тритильной, осуществл ют путем обработки в кислотной среде. Желательно использовать трифторуксус ную кислоту, провод  процесс в: в температурном интервале 0-20 С, или использовать безводную либо водаую муравьиную кислоту, а также п-толуол сульфокислоту либо метансульфркислот в ацетоне или в ацетонитриле при тем пературе кипени  с обратным холодиль ником реакционной смеси. В этих усло ви х соединение общей формулы I может быть получено в форме трифтораце тата, сольвата с муравьиной кислотой м-сульфоната, или п-толуолсульфоната из которых аминна  группа может быть высвобождена, например, нутем контак тировани  с,ионообменной смолой или под действием органического основани . Удаление групп, защищающих карбок сильную группу, например, бензгидрил ной, .осуществл ют путем обработки в кислотнойСреде в указанных уелоВИЯХ дл  удалени  тритила, защищающего аминогруппу, причем в случае бензгидрипьной группы процесс можно осуществл ть в.присутствии анизола. Удаление групп, защищающих оксим и/или гидроксил, например, тритильной , осуществл ют путем гидролиза в кислой среде (ацидолиза), например , трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, воднбй или неводной, или п-толуолсульфокислотой В случае использовани  реакодонно способного производного кислоты общей формулы JE может быть применен ее ангцдрид, смещанный ангидрид или реактивный сложный эфир.Можно также использовать тиоловьш сложньй эф№р кислоты общей формулы Ш или галоидангидрид. I В случае использовани  ангид- рида, смешанного ангидрида или галоидангидрида , который может быть получен in situ, осуществл ют конденсацию в среде инертного органического растворител , такого как простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированный растворитель, например хлороформ или метиленхлорид, амид, например диметилформамид или диметилацетамид, или кетон, например ацетон, или в смеси указанной растворителей, в присутствий акцептора кислоты, такого как эпоксисоединение, например окись пропилена, или такого как азотсодержащее органическое основание , например пиридин, диметиламинопиридин , N-метилфорфолин или триалкиламин (в частности триэтиламин), или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации , такого как бикарбонат натри , и этот процесс осуществл ют при температуре в интервале от -40 С до комнатной , после чего при желании осуществл ют восстановление S-окиси и при необходимости замену защитных групп атомами водорода. В случае использовани  в качестве реактивного сложного эфира кислоты общей формулы Ш ИЛИ ее сложного тиолового эфира ироцесс обычно осуществл ют в присутствии триалкиламина (например, тризтилаш1на) в органическом растворителе, таком как диметил-: формамид,при темпеоатуре в интервале 6т до комнатной, после чего осуществл ют восстановление, если это необходимо, образовавшейс  S-окиси и затем замещение защитных групп атомами водорода. Данные соединени  могут быть также превращены в соли щелочных металлов или в аддитивные соли, образуемые с азотистыми основани ми. Эти соли могут быть получены путем химического взаимодействи  металлического основани  щелочного металла, а№4ониевого основани  ,или амина, с предложенными соединением, в соответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующа  соль осаждаетс  в некоторых случа х после выпаривани  ее раствора и затем ее отдел ют путем фильтрации, декантации или лиофилизаЦии. Новые соединени  при желании могут быть подвергнуты очистке физическими способами, такими как кристаллизаци  или хромато/рафи . Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами . Они обладают значительным действием как в услови х in vivo, так и in vitro на грам-положительные и на грам-отрицательные бактерии. В услови х in vitro продукты общей формулы (t) про вл ют активно действие при концентрации 0,5 15 мкг/см на штаммы стафилококков чувствительных к пенициллину (St. Aureus Smith), при концентрации в пределах 1-30 мкг/см на штаммы стафилококков, стойких к пенициллин ну.С (St. Aureus MBg), при концентрации 0,001-1 мкг/см на кишечную палочку (Escherichia coli, Souche Monod, штамм Monod) и при концентрации 0,06-30 мкг/см на возбудител пневмонии (Klebsieffa peumoniae). Кроме того, некоторые соединени  про вл ют активное действие при кон центрации 0,01-30 мкг/ см на Proteus morganii и при концентрации 0,1-30 мкг/см на Enterobacter acrogenes. В услови х in vivo продукты . общей формулы (Г) оказывают активно действие (как вы влено при испь1тани х на мышах) на стафилококки Aureus Smith (чувствительные к aetm циллин G) при дозе 0,2-15 мг/кг в день путем подкожной инъекции и на кишечную палочку (Эшерих  , шта Monod) при дозе 0,001-10 мг/кг в день путем подкожной инъекции. Кроме того, доза LD.j продуктов общей формулы (J) находитс  в преде лах от 1,5 г/кг до значени , превьшающего 2,5 г/кг, при введении ышам подкожно. Доза LDygизвестного антиб отика цефалоспоринового р да - цефа лексина 1,6-4,5 г/кг. В примерах 1-7 представлены продукты в соответствии с нoмeнк.aтypo в журнале Chemical Abstracts. Все указанные цефалоспориновые производные имеют стереохимическую конфигурацию, представл емую следую щей частичной конфигурацией: HN Пример 1. К охлажденному д 5 С раствору 7,81 г 2-син-метоксиим но-2-(2-тритиламкнотиазолил-4)-уксусной кислоты в 30 см метилеихлорида добавл ют 1,90 г дициклогексип карбодиимида. Смесь перемешивают в течение 40 мин при , затем в течение 30 мин при 20°С и раствор фильтруют. К этому раствору, охлажденному до , добавл ют раствор 4,32 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3 2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5 )rтиoвинилJ-8-oкco-5-oкcид-5 иo-1-азабицикло- (4,2,0)-октена-2 (смесь конформацией Е и Z) в 25 см метиленхлорида с добавкой 1,25 см тризтиламина. Охлаждающую баню удал ют и смесь перемешивают в течение 1 ч 50 мин при . Затем этот раствор выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, остаток раствор ют в 300 см этилацетата, последовательно промывают трехкратно 100 см воды, 100 см 0,1 н.сол ной кислоты, 100 см 1%-ного раствора бикарбоната натри  и двухкратно 100 см полунасыщенного водного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри  и вьтаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20с. Остаток осаждают на 30 г силикагел  Merck (0,05-2 мм) и этот порошкообразный продукт загружают в колонку, наполненную 130 г силикагел  Merck (0,050 ,2 мм) (диаметр колонки 3 см, высота . 54 см). Элкирование осуществл ют последовательно смес ми циклоексан - этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см), в объемном отношении 60-40 (1000 см), в объемном отношении 40-60 (2000 см) и в объемном отношении 20-30 (3000 см), собира  фракции объемом 125 см. После выпаривани  фракций 32-49 в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20®С получают 3,2 г 2-бензгидрилоксикарбоНШ1-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4 ) -ацетамидоТ (2-метил-1 ,3 ,4-тиадиазолил-5; -тиовинил -8-окс6-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2, син-изомер (смесь конфигураций Е и Z) в виде пены светло-коричневого цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (СН Вг,), 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740. - Спектр протонного ЯМР (350 Мгц, CDClj) 8 , ч/мли, (I, Гц), обнаруены следующие основные сигналы; 2,74 и 2,75 (2 сннглета, 3H-CH,)j ,09 (синглет, ЗИ, -NOCH,); 6,73

(синглет, 1Н, Н в положении 5 тиазопа ).

К охлажденному до -10 С раствору 2,99 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4 )-ацетамидо -3- 2-(2-метил-1 3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил }-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2(син-изомер, смесь форм Е и Z) в 30 см метиленхлорида и 1,25 см диметилацетамида добавл ют 0,54 см трихлорида фосфора и смесь перемешивают в течение 30 ми при этой температуре. Затем ее разбавл ют 500 см этилацетата, прош.1вают последовательно двукратно 100см 2%-ного раствора бикарбоната натри  и двукратно 200 см полунасыщенного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и . вьшаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20с. Остаток осаждают .на 10 г силикагел  Merck (0,05-0,2 мм) и этот порошок загружают в хроматографическую .колонку,, наполненную 50 г силикагел  Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 3 cttf высота 23 см). Элюиррвание осуществл ют последовательно смес ми циклогексан - этилацетат: 500 см (в объемном отношении 75-25), 750 см (в объемном отношеНИИ 50-50), 1000 см, (в объемном отношении 25-75), собира  фракции объемом 125 см. Фракции 9-14 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рТ,ст при 20°С, в результате получают 1.55 г 2-бензгидрш1оксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритипаминотиазолил-4 )-ацетамидо -3- 2-(2-метил-1 ,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тйа-1- азабиЦикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, смеси форм Е и Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), 3400, 1790, 1720, .1685, 1515, .1370, 1045, 755 . 740.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВС1з 8 , ч/мпн, I, Гц) наблюдаютс  1слеДующие основные сигналы: 2,77 (синглет, 3H-CHj)j 4,09 (синглет, ЗН, НОСНз), 6,77 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиазола).

1,47 г 2-бензгидрщ1оксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4 )-ацетамидо } (2-мегил-1 ,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабициКло (4,2,0)-октена-2 , (син-изомер,смесь конфигураций Е и Z) раствор ют в 8 см трифторуксусной кислоты и 0,15 см анизола. Смесь пере ; ешивают в течение 1 ч при и в течение 30 мин при , а затем при перемешивании вливают в 35 см диэтилового эфира. Фильтруют, высушивают, в результате получают 1 г (2-аминотиазолил -4-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3- 2- (2-метил-1,3,4-тиадиаз 1пил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в виде трифторацетата . Rf 0,50 (хроматографи  на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат - ацетон - уксусна  кислота - вода в объемном отношении 50-20-10-10).

Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945.

Спектр-протонного ЯМР (350 МГц, СБС|з,5 .в ч/млн, I, Гц).

Форма Е: 2,74 (синглет, ЗН, -CHj); 3,69 и 3,83 (2 дублеI 17, 2Н, -SCHj-);

та,

3,81 (синглет, ЗН, -ОСН.,); 5,23 (дублет, 4, 1Н, Н в 6); 5,82 (дублет, дублет, , и 10, 1Н, Н в 7); 6,85 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола ); 7,16 и 7,32 (2 дублета, I г16 , 2Н, -CH-CHS-); 9,75 (дублет, I 10, 1Н, -CONH-).

Форма Z: 3,88 и 3,92 (2 дублета, I 17, 2Н, -SCHj-); 6,91 (АВ предел , 2Н, ).

7-Амино-2-бензгидрШ1оксикарбонил-3 2- (2-метил -1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азаби1Щкло (4,2,0)-октен-2 (смесь Форм Е и Z) м.ожет быть получен следующим образом.

Смесь 7,67 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2- (2-метш1-1,3 ,4-тиадиазолил-5)-тиовинил |-8-оксо- 5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (смесь форм Е и Z), 120 см ацетонитрила и 4,57 г п-толуолсульфокислоты (моногидрата ) перемешивают в течение 16 ч при 20 Смесь разбавл ют 300 см этилацетата, промывают 200 см расыщенного раствора бикарбоната натри  и трехкратно 200 см полунасыщенного

.раствора хлорида натри , высушиваютнад сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.с 11 при 20°С. В результате получаетс  4,32 г сырого 7-амино-2-бензгидрило сикарбонил-3- 2-(2-метил-1,3,4 тиадиазолил-5 )-тиовинил -8-оксо-5-окис -5-тиа-1 -азабицикло(4,2,0) -октена-2 в виде Пены коричневого цвета, Rf 0,17 (хроматографи  на силикагеле, элюент: смесь дихлорэтан - метанол в объёмном отношении 85-25). 2-Бeнзгидpилoкcикapбoнил-7-тpet-бутоксикарбониламино-3- 2- (2-метил -1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октен-2 (смесь форм Е и Z) может быть получен следукицим образо Смесь 13,58 г 2-бензгидрилоксикарб .онил-7-трет-бутоксика.рбониламин -8-оксо-5-окись-3-(2-тозш1оксквинил -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октеНа-2 (смесь форм Е и Z), 40 см диметилформамида , 0,13 см триметилхлорсилана , 2,91 г 2-метил-5-меркапто-1 ,3,4-тиадиазала и 3,85 см N-этил -N,N-диизoпpoпилaминa перемешивают при 20 С в атмосфере азота в течение 17 ч. Смесь разбавл ют 500 см этилацетата, промывают последовател но четырехкратно 250 см воды, 250 см О,1 н.сол ной кислоты, двукратно 250 см 2%-ного раствора бикарбоната натри , 500 см воды и двукратно 250 см насьщенного водно го раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток оса щают на 50 г силикагел  Merck (0,05-0,2 мм) и зтот порошок ввод т в хроматографическую колонку, наполненную 200 г силикагел  Merck (0,050 ,2 мм)(диаметр колонки 4 см, высота 47 см). Элюиро,вание осуществл от смес ми циклогексан-этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см), в объемном отношении 60-40 (2000см и в объемном отношении 40-60 (8000 см), собира  фракции объемом 125 см. Фракции 38-80 объедин ют и выпаривают досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.:). В результате полу чают 7,91 г 2-бензгидрилоксикарбонил -7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2- (2-метшт-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1 -азабицикло- (4, 2,0) -октена-2 (смесь форм Е и Z) в виде пены светло-коричневого цвета. 67 Характеристические полосы ИК-спек-рра (СНВГз), 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, CDCjj, S , ч/млн, I, Гц). Форма Е: 1,5 (синглет, 9Н, (СНз)5-С-); 2,75 (синглет, ЗН, -СЧ,)j 3,30 и 4,15 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCHj-); 4,55 (дублет, I 4,5, 1Н, Н в 6); 5,7-5,9 (мультиплет, 2Н, -CONH- и Н в 7); 6,97 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,15 (дублет, I 16, 1Н, ); 7,53 (дублет, 1 16, 1Н, CHS-). Форма Z: 1,5 (синглет, 9Н, (СНз)зС-); 2,74 (синглет, ЗН, -CHj); 3,45 и 4,11 (2 дублета, 1 18, 2Н, -SCHj-); 4,55 (дублет, 1 4,5, Щ, Н в 6); 5,7-6,9 (мультиплет, 2Н, -qONH- и Н в 7); 6,78 (дублет, 1 10, 1Н, ); 6,83 (дублет, I 10, Ш, CHS-); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСН-). 2-Бензгщрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонипамино-8-оксо-5-окись-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) -октен-2 как смесь форм Е и Z может быть получен согласно примеру 2.. Пример 2.К охлажденному до раствору 2,89 г син-2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолшт-4) .-уксусной кислоты в 10 см метиленхлорида добавл ют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида .Смесь перемешивают в течение 40 мин при 4с, а затем в течение 30 мин при .20°С, раствор фильтруют. К орфильтрованному раствору , охлажденному до , добавл ют раствор 1,55 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонип- 3- (1-метилтетразолил-5 )тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Z) в 13 см метиленхлорида с добавкой 0,46 см триэтиламина. Охлаждающую баню удал ют и смесь перемешивают в течение 1 ч 50 мин при 20 С. Затем смесь выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 2(fc и остаток раствор ют в 100 см этилацетата . Органическую Аазу промывают трехкратно 50 см воды. 50 см 0,05 н.сол ной кислоты, 50 см 1%-ного раствора бикарбоната натри  и двукратно 50 см полунасьш1енного водного аствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм

рт.ст.) при 20с. Концентрат снова раствор ют в 25 см смеси циклогексан-этилацетат в объемном отношении 10-90, этот раствор пропускают чере хроматографическую колонку, наполненную 300 г силикагел  Merck, частицы размером 0,04-0,06 мм (диаметр колонки 5 см, высота 33 см). Элюирование осуществл ют 3 л смеси циклгексан - этилацетат в объемном отно шении 10-90 в атмосфере азота под давлением 0,4 бар, собира  фракции объемом 110 см. После выпаривани  досуха и сушки фракций 9-17 получают 0,98 г 2-бензгидрилоксикарбоНШ1-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4 )-ацетамидо -3- 2- (1-метилтетразолил-5)-тиoвинJШ -8-oкco-5-oкиcь-5-тиa-1-aзaбициклo (4,2,0)-oктeнa-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы GK-спера (CHBrj), 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.

Спектр протонного ЯМР (350 Мгц, ., . i/MJiH., I, Гц); 3,81 (синглет, ЗН, - NCH,); з,89 и 4,01 (2 дублета, I 19, 2Н, ); 4,10 (синглет, ЗН, -OCH,); 4,66 (дублет, I «4, 1Н, Н в 6); 6,24 (дублет, дублет, 10, 1Н, Н в 7); 6,72 и 6,76 (2 дублета, 1, 10, 2Н,, ); 6,98 (синглет , 1Н, -СООСН-):, 6,72 (синглеГ, 1Н, Н в 5 тиазола)I 7,07 (синглет, 1Н, (С(Н5)зС-Ш).

К охлажденному до гЮ С раствору 0,93 г 2-бензгидрилоксйкарбонил-7-- 2-метоксии шно-2-(2-тритиламинотизолш1-4 )-ацетамидо -3- 2-(1-метилтетразолил-5 )-тиовиншЛ-8-ОКСО-5-окись-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-октена (син-изомер формы Z) Ю с ыетиленхлорида и 0,39 см диметилацетамида добавл ют 0,17 см трихлорида фосфора и осуществл ют перемешивание в течение 45 мин при той же температуре. Смесь разбавл ют 200 см этилацетата, промывают двукратно 30 см 2%-ного раствора бикарбоната натри  и двукратно 50 см насьпденного раствора хлорида натри  высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.)при 20 С.

Остаточный продукт вьшаривани  осаждают на 5 г силикагел  Merck (размер частиц 0,05-0,02 мм), этот

порошок загружают в хроматографическую колонку, наполненную силикагелем Merck (в количестве 15 г, размер частиц 0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 2 см, высота 8 см). Элюирование осуществл ют последовательно 100 см смеси циклогексан - этилацетат в объемном соотношении 75-25, 250 см этой смеси в объемном соотношении 50-50 и 250 см этой смеси в объемном отношении 25-75, собира  фракции объемом 60 см. Фракции 3-7 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 25 С и в результате получают 0,74 г 2-бензгидрш1оксикарбонш1-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидоТ-З- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВГз), см1: 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.

Спектр протонного ЯМР (350 мГц, CDCI-jjS , млн.д., I, Гц); 3,56 и 3,69 (2 дублета, I 17,5, 2Н, -SCHj-); 3,81 (синглет,ЗН, ::;NCHj) 4,0 (синглет, ЗН, -ОСН); 5,13 (дублет , , 1Н, Н в 6); 5,99 (дублет , дублет, I 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,76 (АВ, I 11, 2Н, ); 6,9 (дублет, I 10, 1Н, -CONH-); 6,97 (синглет, 1Н, -СООрН-); 7,01 (синглет , 1Н, ()зСШ-).

0,67 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- Г2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4 )-ацетамидо -3- 2-(1-мeтшlтeтpaзoлил-5 )-тиoвинилJ-8-oкco-5-тиa- - 1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер форма Z) раствор ют в 3,6см трифторуксусной кислоты и 0,07 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 С, затем в течение 30 мин при и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток раствор ют в 2 см трифторуксусной кислоты и раствор вливают в 10 см этилового эфира при перемешивании . После фильтрации и сушки получают 0,33 г (2-аминотиазолш1-4 )-2-метоксииминоацетамидо1 -2карбокси-3- 2- ( 1-метш1тетразолш1-5)тиовинилЛ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) is виде трифторацетата.

,50 (хроматографи  на силикагеле , растворитель: смесь этилацетатацетон-уксусна  кислота - вода в объемном отношении 50-20-10-10). Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050. Спектр протонного ЯМР (350МГц, DMSO d,,S , ч/млн, I, Гц): 3,8 и 3,85 (Ав, I 17,5, 2Н, ); 3 ( синглет, ЗН, NCHj); 4,0 (синглет ЗН, -OCHj); 5,26 Сдублет, , 1Н, Н в 6); 5,85 (дублет, дублет, I 4 и 10, И в 7); 6,75 (дублет, I 11, 1Н, -GH CH-S-); 6,87 (синглет , 1Н, Н в 5 тиазола); 6,91 (дуб лет, 1 11, Ш, CH-S-); 9,34 (дуб лет, I 10, 1Н, -CONH-). 7-Амино-2-бензгидрш1оксикарбонил (1-метилтетразолил-5)-тиовинилП-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октен-2 (форма Z) може быть получен следуклцим образом. Смесь 3,11 г 2-бензгидрилоксикар нил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2- (1-метш1тетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Z), 50 см ацетонитрила и 1,9 г моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25°С. Затем смес выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, остаток перемешивают в присутствии 100 см этилацетата и 100 см 5%-ного раствора бикарбонат натри . Раствор декантируют,.промывают 50 см 5%-пого,раствора бикарбоната натри  и двукратно 50 см полунасыщенного раствора хлорида натри , высупшвают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досу в вакууме (20 мм рт.ст. при 20 С). В результате получают 1,55 г 7-амин -2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-(1-метш1тетразолил-5 )-тиовинил -в-окс -5-окись-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0)-октена-2 (форма Z) в виде пены коричневого цвета. Rf 0,21 (хроматографи  на сили кагепе, растворитель: смесь дихлорэтан - метанол в объемном отношении 85-15. о 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонш1амино-3- 2- (1-метш тетразолил-5)-тиовинш -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октен-2 (форма Z) может быть получен следующим образом. Смесь 5,44 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Z), 40 см диметилформамида , 1,88 г 1-метил-2-меркаптотетразола и 2,8 см N-зтил-N,N-диизопропиламина нагревают при 60 С в атмосфере азота с перемешиванием в течение 1 ч. Смесь разбавл ют 250 см этилацетата, промывают последовательно трехкратно 100 см воды, 100 см 0,1 Н. сол ной кислоты, двукратно 100 см 2%-ного раствора бикарбоната натри  и двукратно 100 см полунасьпденного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20®С. Остаток осаждают на 20 г силикагел  и загружают в хроматографическую колонку с 80 г силикагел  Merck (0,05-0,2 мм), диаметрколонки 3 см, высота 12 см. Элюирование осуществл ют последовательно 250 см смеси циклогексан - зтилацетат (в объемном отношении 90-10), 500 см этой смеси (в объемном отношении 80-20),. 1000 см этой смеси в объемном отношении 70-30, 2000 см этой смеси в объемном отношении 60-40 и 2000 см этой смеси в объемном отношении 40-60, собира  фракции объемом 125 см. Фракции 34-45 объедин ют и выпаривают досуха, в результате получают 3,44 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2- (1-метилтетразолил-5)-тиовинилТ-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Z) в виде пены светло-коричневого цвета. Характеристические полосы ИК-спекта (СНВг,), , 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 740. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DCfj.S ч/млн, I , Гц): 1,48 (синглет, 9Н, (CHj),€-); 3,81 (синглет, ЗН, :;ЫСНз); 3,38 и 4,05 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCHj.-); 4,58 (дублет, I 4,5, 1Н, Н в 6); 5,75 (дублет, 1 9, 1Н, -СОШ-); 5,85 (дублет, дублет, I 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,70 (дублет, I 9,5, 1Н, -CH CH-S-); 6,79 (дублет, I ,5, 1Н, -CHS-); 6,98 (синглет, 1Н, СООСН-). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-третбутоксикарбонш1амино-8-оксо-5-окись3- (2-тозилоксивинш1)-5-тиа-1-азабицикло (А,2,0)-октен-2 может быть полу чен следующим образом. В охлажденный до -10°С раствор 180, 56 г 2 бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонш1амино-8-оксо-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабищ1кло (А,2,0)-октена-2 (или -3) (смесь форм Е и Z) в 1,4 л метиленхлорида добавл ют по капл м в течение 2 ч раствор 55,22 г м-хлорнадбензойной кислоты концентрацией 85% в 600 см метиленхлорида. Смесь промывают 1,5 л 5%-ного раствора бикарбоната натри  и двукратно 1,5 л воды высушивают над сульфатом .натри  и выпаривают при 20С в вакууме (20 мм рт.ст.) до получени  остаточного объема 300 см. Этот раствор v хроматографируют на колонке, заполненной 3 кг силикагел  , размер частиц 0,05-0,2 мм (диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см). Элюирование осуществл ют смес ми циклогёксан - этилацетат последовательно: 15 л в объемном отношении 80-20, и 32 л в объемном отноп1е1ши 70-30, со|3ира  фракции объемом 600 см .Фрак1|ии 27 и 28объедин ют и выпаривают досуха, в результате получают 5,56 г 2-бензгидрилоксик&рбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись -3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2. Характеристические полосы ИК-спектра (CRBr), см 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СССБз. ч/млн, I, Гц): 1,49 (синглет 9Н,.-С(СНз)э); 2,44 (синглет, ЗН, -СНз); 3,36 и 4,04 (2 дублета, I 9, 2Н, -SCHj-); 4,44 (дублет, I :4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (дублет, 1 9 1Н, -CONH); 5,81 (дублет, дублет, I 4,5 и 9, 1Н,,Н в 7); 6,42 (дублет , 1 7, 1Н, -CH OHOSO,j-); 6,46 (дублет, 1 7, 1Н, CHOSO,,-); 6,89 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,77 (дублет 1 9, ,2Н, Н в о-положении тозила). Из фракций 29-34 получают 26 г смеси продукта форм Z и Е. Из фракций 35-5 получают 43 г продукта формы Е.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВГз), см : 3420, 1800, 1720, 1505, 1.380, 1370, 1195, 1180, 1075, 55 935, 74-5.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, , S , в ч./млн, I, Гц): 1,48

над сульфатом натри  и выпаривают

в вакууме (20 мм рт.ст,) при

досуха . В

результате получают 121 г продукта, состо щего главным образом из сырого 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбокиламино-8-оксо (синглет,9Н,(СНз)зС-); 2,46 (синглет , ЗН, -СНз); 3,16 и 3,81 (2 дублета , I 18, 2Н, ); 4,46 (дублет , I 4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 ( дублет, 1 9, Ш, CONH-); 5,8 (дублет, дублет и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,83 (дублет, I 13, 1Н, OSO,-); 6,83 (синглет, 1Н, -СООСН-); /,08 (дублет, I 13, 1Н, СН OSOj-); 7,73 (дублет, , 2Н, Н в о-положении тозила). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октен-2 (смесь форм Е и Z) может быть получен следующим образом. К раствору 113,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-диметш1аминовинш1) -8-оксо-5- тиа-1 -азабицнкло(4,2,0) октена-2 (форма Е) в 1 л тетрагидрофурана добавл ют раствор 50 см муравьирой кислоты в 500 см воды. Этот гомогенный раствор перемешивают при 20°С в течение 20 мин, а затем его вьшарйвают до получени  четвертой части его объема в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20°С, Концентрат pacTBOpHfdT в 2 л зтилацетата, промывают двукратно 50 см 5%-ного раствора бикарбоната натри , двукратно 500 см воды и двукратно 500 см насыщенного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). В результате получают 1.12,4 г сырого продукта, который подвергают обработке в растворе 250 см безводного пиридина при 5 С хлористым тозилом (57,2 г). После обработки в течение 30 при 5 С и в течение 1 Ч при раствор вливают в 1 л смеси вода колотый лед. Водную фазу отдел ют и промывают нерастворимые вещества 300 см дистиллированной воды. Получаемый пастообразный продукт раствор ют в 200 см этилацетата, промывают двукратно 750 см 1 н. сол ной ктслоты, двукратно 750 см 5%-ного раствора бикарбоната натри  и четырехкратно 670 см воды, высушивают -3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азаб цикло(4,2,0)-октена-2 (смеси форм Е и Z) в виде пены коричневого цвета. 2-Бензгйдрилоксикарбонил-7-трет -бутоксикарбониламино-3-(2-диметил аминовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабици ло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом. 90,5 г 2-бензгидрилоксик рбонил -7-тpeт-бyтoкcикapбoнилaминo-3-мeти -8-oкco-5-тиa-1-aзaбициклo(4 ,2,0)-октена-2 раствор ют в 400 см без ного N,N-димeтилфopмaмидa. Получен Мьй раствор нагревают при 80 С в атмосфере азота. Быстро добавл ют раствор 36,1 г бис-диметиламино-тр -бутоксиметана в 60 см безводного Ы,Н-диметилформамида, предварительно нагретого до . Реакционную смесь вьщерживают при 80 С в течение 5 мин, а затем вливают в 3 л этилацетата. После добавлени  1 л дистиллированной воды органическую фазу, декантируют, промывают четырех кратно 1 л дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натри  и фильтруют в присутствии активированного угл . Раствор выпаривают до суха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 30 С, в результате получают 101 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2гдиметиламин винил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены оранжевого цвета. Rf 0,29 (хроматографи  на силикагеле, элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 50-50). . 2-Бензгидрилоксикарбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метШ1-8 окс -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следующим обраК раствору 188,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метилоксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-окте на-2 в 2100 см ацетонитрила добавл по капл м в течение 45 мин при «2530°С раствор 116,5 г дифенйлдиазометана в 800 см ацетонитрила. Реак ционную смесь перемешивают в течени 16 ч при , затем вьшаривают дос ха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40°С. Остаток снова раствор ют в 2л этилацетата, раствор промывают 700 см 2 н. сол ной кислоты, затем 700 см насьпценного раствора бикарбоната натри  и 700 см водного раствора хлорида натри . Данный раствор высушивают над сульфатом натри , подвергают обработке активированньш углем и фильтруют, а затем вьшаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток раствор ют в 600 см этилацетата при температуре кипени . Образующиес  кристаллы .отдел ют путем фильтрации, промывают трехкратно 250 см диэтилового эфира и высушивают . В результате получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 в виде белых кристаллов (т.пл. 179 С). Вьтарива  маточные растворы до остаточного объема 500 см, получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. 178°С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа--1-азабицикло (4,2,0)-октен-2 может быть получен следуюпщм образом. 371 г 7-амино 2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 раствор ют в растворе 307 г бикарбоната натри  в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавл ют в течение 10 мин раствор 421 л трет-бутилкарбоната в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при -25 С. Полученную суспензию выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при до остаточного объема примерно 2л, затем разбавл ют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см зтилацетата и подкисл ют до рН 2 путем добавлени  6 н. сол ной кислоты в присутствии 1500 см этилацетата. Водную фазу экстрагируют двукратно 1 л этилацетата. Соединенные органические фазы промывают двукратно 250 см насьш1енного раствора хлорида натри  и высушивают над сульфатом натри . После фильтрации растворитель вьшаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 50 С. Получают 486 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 в виде желтых кристаллов ( т.пл. , плавление с разложением ) . ПримерЗ. К охлажденному до раствору 36,59 г син-2-меток21 сиимино-2-(2-тритиламинотиазблил-4)-уксусиой кислоты в 135 см метиленхлорида добавл ют 8,90 г дициклогексилкарбодиимида . После перемешивани  в течение 40 мин при 4 С и в течение 30 мин при 20 С раствор фильтруют . К отфильтрованному раствору охлажденному до , добавл ют при перемепшвании раствор 19,59 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонш1-3- 2- (1-метш1тетразолил-5 ) -тиовинш1 -8-оксо -5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-ок1ена-2 (форма Е) в 165 см метиле хлорида с добавкой 5,8 см триэтиламина . Охлаждающую баню удал ют и перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь выпаривают при 20 мм рт.ст. при 20°С, остаток раствор ют в 1 л этилацетата, промывают последовательно двукратно 500 см воды, 500 см сол ной кислоты (OjlH двукратно 250 см 2%-ного раствора бикарбоната натри , затем двукратно 500 см полунасыщенного раствора хло рида натри , высушивают над сульфатом натри  и вьшаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при . Остаток осаждают на 100. силикагел  Merck, размер частиц 0,05-0,2 мм, этот порошок загружают в хроматографическую колонку, заполненную 700 г силикагел  Merck, размер частиц 0,05-0,2 мм,(диаметр колонки 6 см, высота 61 см). Элюирование осуществл ют последовательно 1,5 л смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 80-20, 1,5 л этой смеси в объемном отношении 70-30, 3л этой смеси в объемном отношении 60-40, 3 л этой смеси в объемном отношении 50-50, 6 л этой смеси в объемном отношении 40-60 и 7,5 л этой смеси в объемном отношении 3070 , собира  фракции объемом 600 см После вьшаривани  досуха при в вакууме (20 мм рт.ст.) фракций 27-37 и их сушки Получают 15,52 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо -3- (1 -метилтетразолил-5 ) тиовинил -:8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер , форма Е). Характеристические полосы ИК-спек-,, . (СНВг,), 3390, 1805, Г/25, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740. 67 Спектр протонного ЯМР (3.50 Мгц, 8, ч./млн.. 1, Гц): 3,28 и 4,06 (2 дублета, J 17,5j 2Н, ); 3,91 (синглет, ЗН, INCHj); 4,06 (синглет , ЗН, -ОСНз); 4,60 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 6,14 (дублет, дублет, J 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,71 (синглет , 1Н, Н в 5 тиазола); 6,94 (синглет, 1Н, -СООСН-); 6,99 (дублет , J 16, 1Н, ); 7,56 (дублет, J 16, 1Н, CHS-). К охлажденному до раствору 15,17 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 .,(метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4 )-aцeтaмидoJ-3- 2-(1-метилтeтpaзoлил-5 )-тиoвинилJ-8-oкco-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомерд форма Е) в 160 см метиленхлорида и 6,4 см диметилацетамида добавл ют 2,8 см трихлорида фосфора и перемешивают в течение 1 ч при той же температуре . Смесь выпаривают до остаточного объема примерно 20 см (при 20 С и 25 мм рт.ст.), разбавл ют 1 л этилацетата и последовательно промывают двукратно 500 см- 5%-ного раствора бикарбоната натри  и двукратно 500 смполунасьщенного раствора хлорида натри . После сушки над сульфатом натри  и фильтрации выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток осаждают на 50 г силикагел  Merck, размер частиц 0,05-0,2 мм, полученный порошок ввод т в хроматографическую колонку, заполненную 250 г силикагел  Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 37 см). Элюирование осуществл ют последовательно 1 л смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 75-25, 2 л этой смеси в объемном отношении 50-50 и 2 л этой смеси в объемном отношении 27-75, собира  фракции объемом 600 см . После выпаривани  фракций 4-6 при 25 С в вакууме (20 мм рт.ст.) получают 9,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидоД (1-метилтетразолил-5 )-тиовинил -8-оксо-5-тиа-I-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) 3 виде пены желтого цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (СНЕг), см 3390, 1785, -- -- 1370, 1720, 1680, 1515, 1040, 940, 760, 735.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, jCDCI jS, ч/млн,.I в Гц: 3,60 и 3,70 (Ав, , 2Н, -SCHj-); 3,95 (синглет, ЗН, NCHj); 4, 10 (сингдет , ЗН, -OCHj); 5,10 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,95 (дублет, дублет, J 4 и 10, 1Н, Н в 7);. 6,72 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); .6,95 (синглет, 1Н, -СООСИ-); 7,02 (дублет, J 16, ); 7,04 (дублет, J 10, 1Н, -CONH-); 7,05 (синглет, 1Н, -NH-); 7,37 (, J 16, CHS-).

9,32 г 2-бензгидрш1оксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолш1-4 ) -ацетамидо} -3- i2-( 1 -метилтетразолил-5 ) -тирвинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4.2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) раствор ют в 50 см фторуксусной кислотй и 1 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 4 С и в течение.30 мин при , затем выпаривают при 20 С в вакууме (0,05 мм рт.ст.). Концентрат раствор ют двукратно в 200 см- этилацетата, выпарива  растворитель после каждого растворени при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.). Остаток растирают, смешива  с 100 см диэтнлового эфира. После фильтрации и сушки получают 4,87 г твердого вещества кремового цвета, содержащего 80% необходимого продукта и 20% продукта в виде N-тритилового производного (согласно спектру ЯМР). Этот твердый продукт раствор ют в 35 см фторуксусной кислоты, образующийс  раствор вливают в 175 см диэтилового эфира. После фильтрации и сушки получают 4,57 г (2-аминотиазолш1-4 )-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3- 2- (1-метш1Т тразолш1-5 )-тиовинил -8-оксо-5-тиа 1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер , форма Е) в форме трифторацетата

Rf 0,49 (хроматографи  на силикагеле , растворитель: этилацетат-ацетон-укс .усна  кислота - вода в объемном отношении 50-20-10-10).

Характеристические полосы И1{,-спек ра (КВг), см: 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO dg, S, ч/мпн. J,Гц): 3,66 и 3,86 (2 дублета, J 17, 2Н, -SCH.j-) 3,90 (синглет, ЗН, ЫСНэ); 4,0 (синглет, ЗН, -OCHj); 5,20 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,80 (дублет.

дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,0 (дублет,;J 16, 1Н, -CHECKS-); 7,1 (дублет, j 16, 1Н, CHS-); 9,7 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-).

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2- (1-метилтетразолил-5)-тиовйнил -3-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следук цим образом.

Смесь 34,87 г 2-бензгидрилоксикзрбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2-( 1 -медилтетразолил-5) -тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицнкло (4,2,0)-октена-2 (форма Е), 560 см ацетонитрила и 21,31 г моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25 С. Затем смесь выпаривают при 20с в вакууме (20 мм рт.ст.), остаток раствор ют в 1 л этилацетата. Раствор нейтрализуют путем добавлени  500 см 5%-ного раствора бикарбоната натри , декантируют, промывайт трехкратно 500 см полунасьш(енного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст. при 20 С. В результате получают 19,59 г сьфого 7-амино-2-бензгидрШ1оксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5 )-тиовинилТ-8-оксо-5-окись-5 -тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены коричневого цвета.

R 0,27 (хроматографи  на силикагеле , растворитель: смесь дихлорэтан-метанол в объемном отношении 8.5-15).

2-Бензгидрилоксикарбоннл-7-трет-бутоксикарбониламино-3- 2-(1-метилтетразолил-5 )тиовинил -8-оксо-5-окис-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октен-2 (форма.Е) может быть получен следующим образом.

Смесь 40,73 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3- (2-тозш1оксивинип )-5-тиа-1-азаби1Д1кло(4,2,0)-октена-2 (форма Е), 200 см диметнлформамвда , 13,94 см 1-метш1-5-меркаптотетразола и 20,9 см Н-этил-К,Ы-диизопропиламина нагрдвают при 60с при одновременном перемешивании в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавл ют 2 л этнлацетата , промывают последовательно трехкратно 1 л воды, затем 1 л 0,1 н.

Сол ной кислоты, 1 л 1%-ного раствора бикарбоната натри  и двукратно 1 л полунасьпденного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при 30°С в вакууме (20 мм рт.ст.).. В результате получают 35,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2-( 1-метилметразолил-5 ) -тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (А,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде пены коричневого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (CHBrj), см 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВСБз,8 , в ч/мпн. J, Гц): 1,47 (синглет, 9Н, (СН),€-); 3,32 и 4,15 (2 дублета, J 17,5, 2Н, -SCHj-); 3,94 (синглет, ЗН, НСНз); 4,56 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,72 (дублет, J 10, 1Н, -CONH-); 5,83 (дублет, дублет,, 1Н, Н в 7); 6,97 (синглет, 1Н,. -С009Н-); 7,05 (дублет, J 16, 1Н, ); 7,58 (дублет, J 16, 1Н, CHS-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабиЬйкло (4,2,0)-октен-2 (форма Е) может рыть получен по примеру 2.

Пример 4. Осуществл ют конденсацию 8 г 2-метоксиимино-2-(2-три

тиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты (син-изомера) с 9,43 г 7-амино-2-бензгйдрилоксикарбонил-8-оксо-5-окись-3- 2-(1,3,4-тиадиазолил-2-тио-винил 5-тиа-5-аза-1-бицикло(4,2,0)-октена 2 (форма Е) в присутствии 4,12 г Н,Ы-дициклогексилкарбодиимида в 150 см метиленхлорида. После хро . матографического разделени  образующегос  продукта конденсации по силикагеле (элюент; смесь циклогексен-этилацетат в объемном отношении 30-70) получают 6,7 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2- (мeтoкcииминo-2-(2-тpитилaминoтиaзoлил-4 )-aцeтaмидoJ-8-оксо-5-окись-3- 2- (1,3,4-тиадиазоЛШ1-2 )-тиовинил --5-тиа-1-aзaбициклo (4,2,0)-oктeнa-2, (син-изомер, форма Е) в виде твердого вещества- оранжевого цвета.

Характеристические полосы ИК-спекра (СНВг,), см 3380, 1800, 1725.

1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750.

Спектр-протонного ЯМР (350 МГр, CDClj,8 , ч/млн., J, Гц): 3,31 и 4,09 (2 дублета, J 18, 2Н, -ЗСНг-) 4,08 (синглет, ЗН, -ОСН,); 4,63 (дублет, J 4, Ш, Н в 6); 6,18 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,72 (синглет, 1Н, Н тиазола)| 6,97 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7.10 (синглет, 1H,.-NHC(CgH)j); 7,57 (дублет, J 14, 1Н, CHS-); 9,05 (синглет, 1Н,Н тиадиазола).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4 )-ацетамидо -8-оксо-5-окись-3- 2- (1,3,4-тиадиазолил-2-тио)-виншт -5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октен-2 (син-изомер, форма Е) в количестве 6,7 г восстанавливают 1,21 см трихлорида фосфора в 100 см метиленхлорида в присутствии 2,78 см диметилацетамида в услови х примера 3. После хроматографического разделени  .продукта восстановлени  на силикагеле (элюент: смесь циклогексан-этилацетат в объемном отношении 30-70) получают 5,05 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиймино-2- (2-тритш1а1чинотиазолил-4 )-ацетамидо} -8-оксо-3- 2-(1,3,4-тиадиазолил-2-тио)-виншу -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Характеристические полосы ИК-спекра (СНСГз)-, 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, ,8 , ч/млн. J, Гц): 3,59 и 3,70 (2 дублета, J 18, 2Н, S - СН,-); 4,07 (синглет, ЗН, -ОСИ,); 5,11 (дублет , J 4, 1Н, Н в 6); 5,96 (дублет , дублет, , 1Н, Нв7); 6,74 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,98 (синглет, 1Н, -СОО СНс ); 7,04 (синглет , 1Н, -NHC (); 9.0 (синглет , 1Н, Г тиадиазола).

В услови х примера 5 осуществл ют обработку 4,9 г 2-бензгидрилокскарбонил-7- 2 метоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолил-4 )-ацетамидо -8-оксо-3- (1,3,4-тиaдиaзoJlил-2-Tиo)-винилj-5-тиa-1-aзaби )ликлo(4, 2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) .смесью 70 см муравьиной кислоты и 13 см воды. После этой обработки получают 1,5 г (2-аминотиазол11л-4 )-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-8-оксо-З- 2-(1,3,4-тиадиа золил-2-тио)-винил -5-тиа-1-азабици ло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, фор ма Е) в виде желтого порошкообразно го продукта. Характеристические полосы ИК-спек ра (КВг), 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700. . Спектр протонного ЯМР (350 МГц, .DMSOdg,§, ч/млн., J, Гц): 3,68 и 3,96 (2 дублета, J 18, 2Н, -SCHj3 ,84 (синглет, ЗН, .-QCHj); 5,21 (ду лет, J 4, 1Н, Е в 6); 5,80 (дубле дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,73 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,18-7,22 (сплошной, 4Н, -NHj и ); ,0 ( дублет, J 9, 1Н, -CON Н-); 9,60 (синглет, 1Н, Н тиадиазола). 7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил -8-оксо-5-окись-3- 2-(1,3,4-тиадиаэолил-2-тио )-винил -5-тиа-1-азабици ло(4,2,0)-октен-2 (форма Е) получа ю путем обработки гидратированной п-толуолсульфокислотой в ацетонитри ле при 35 С 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонш1амино-8-оксо-5-окись-З- 2-(1,3,4-тиадиазоли -2-тио)-винил }-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е). Полученный таким образом сырой продукт дале используют без очистки, Rf 0,32 (хроматографи  на силикагеле , элюент: 1,2-дихлорэтан-метанол в объемном отношении 85-15) В услови х примера 1 осуществл ют обработку 15,3 г 2-бензгидрилоксикарбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3- (тозилоксивинил )-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) 2,66 г 2-меркапто-1,3,4-тиад1:азола в 100 см диметилформамида в присутствии 3,93 см N,N-диизoпpoпилэтиламина . После такой обработки и последующего хроматографического разделени  на силикагеле (элюент: смесь циклоге санэтилацетат в объемном отношении 20-80) получают 7,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониллмино-8-оксо-5-окись-3- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Rf 0,43 (хроматографи  на силикагеле, элюент: циклЬгексанэтидацетат в объемном отношении 2080 ). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-0утоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-З- (тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) может быть получен по примеру 2. Пример 5.К раствору 4,4 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2-( 1 -метилтетразолил-5) -ТИОВИНШ1 -8-окео-5-окись-5-тиа-1-азабицикло- (4,2,0)-октена (форма Е) в 100 см метиленхлорида добавл ют 6,2 г 2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (син-изомера ), охлаждают смесь до 4 С и ввод т при ддновременном перемешивании последовательно 0,1 г 4-д иметиламиНопиридина и 1,89 г дициклогексилкарродиимида . Охлаждающую баню удал ют , смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 20 С. Фильтруют и выпаривают фильтрат при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.), раствор ют остаток в 500 см этилацетата, промывают 250 см- 1 Н. сол ной кислоты, двукратно 100 см 2%-ного раствора бикарбоната натри , двукратно 100 см воды и 100 см насъщ1енного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри  и выпаривают досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.). Остаток осаждают на 20 г силикагел  Merck (размер частиц 0,05-0,2 мм), этот порошок загружают в хроматографическую колонку, заполненную 70 г силикагел  (диаметр колонки 2,6 см, высота 30 см), элюирование осуществл ют последовательно смесью циклогексан-этилацстат в объемном отношении 80-20 (500 см), в объемном отношении 70-30 (1000 см) и объемном отношении 60-40 (1200 см); собирают , фракции объемом 60 см . Фракции 33-42 вьшаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20°С, в результате получают 2 г 2-бензгидрилоксикарбоннл-З- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинилД-5-оксо-5-окись-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4 )-2-тритилоксииминоацетамидо -5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продукта кремового цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (СНВГэ), смЧ- 3390, 1800, 1720, 680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, .S , ч./млн. J, Гц): 3,72 и 3 (2 дублета, J 18, 2Н, -S-CH); 3,96(синглет, ЗН, i NCHj); 4,44 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6)j 5,35 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,40 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола )} 6,95 (дублгт, J 16, 1Н, -CH-CHS-); 6,97 (синглет, 1Н,-СООСН7 ,60 (дублет, J 16, 1Н, CHS-). К охлажденному до -10°С раствору 2 г 2-бензгидрилоксикарбонш1-3- 2- (1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-7- 2- (2-трити аминотиазолил-4 )-2-тритилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 17 см метиленхлорида и 0,64 см диметилацетамида добавл ют при одновременном перемешивании 0,302 см трихлорида фосфора. Спуст  10 мин раствор разбавл ют, при той же температуре 500 см этилацетата, промывают двукратно 100 см 5%-ного раствора бикарбоната- натри  и двукрат .но 100 см (Насыщенного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при 20°С в вакууме (20 ммрт.ст Остаток раствор ют в 10 см метиленхлор1ада и раствор подвергают хромато графическому разделению на колонке, заполненной 150 г силикагел  (размер частиц 0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 4 см, высота 20 см). Элюирование осуществл ют 2 л смеси циклогексанэтилацетат в объемом отношении 65-35 при давлении 40 кПа. Собирают фракции объемом 120 см. Фракции 6-21 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20°С, в результате получают 0,85 г 2-бензгид рилоксикарбонил-3- 2-(1-метилтетраэолил-5 )тиовинил -8-ОКСО-7- 2-(2-три тиламинотиазапил-4)-2-тритш1оксииминоадетамидоТ -5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продук та кремового цвета. Характеристические полосы ИК-спек тра (CHBtj), см: 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 950, 750; 710. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, CDCjj, , ч/мпн., 1,,Гц): 3,43 и 3,50 (2 дублета, J 18, 2Н, -S-CH2 3,94 (синглет, ЗН, NCHj); 5,09 ( дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 6,10 ( дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н 67301 в 7); 6,41 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазопа ); 6,71 (синглет, 1Н, ()зСШ-); 6,95 (синглет, 10, -COO(j:H-); 6,97 (дублет, J 16, Ш, ). Раствор 0,85 г 2-бензгидрШ1оксикарбонил-3- 2-(1-метил-тетразолил-5 )-тиовинил -8-оксо-7- 2-(2-тритиламинотиазолил-4 )-2-тритилоксиминоацетамидо -5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 10 см тетрагидрофурана обрабатывают 10 см водного раствора муравьиной кислоты концентрацией 50 об.% в течение 30, мин при . Раствор выпариваетс  досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, остаток раствор ют в 20 см этанола при 60 С, охлаждают, образующиес  кристаллы отдел ют путем фильтрации , промывают двукратно 10 см дизтилового эфира и высушивают. В результате получают 0,24 г (2-аминотиазолил-4 )-2-оксииминоацетамидoJ -2-карбокси-З- 2-( 1 -метилтетразолил-5 ) -тиовинил -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, . форма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета. I Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405. Спектр проточного ЯМР (350 МГц, DMSO ч./млн., J, Гц): 3,65 и 3,91 (2 дублета, J 18, 2H-S-CH2-); 4,97 (синглет, ЗН, NCH); 5,25 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,90 (дублет, дублет, , 1Н, Н в 7); .6,76 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола )J 6,96 (дублет, J 14, 1Н, ); 7,07 (дублет, J 14, 1Н, CHS-); 9,50 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-). 7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2- (1-метилметразолил-5)-тиовинилJ -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азаби- . циклр(4,2,0)-октен-2-(форма Е) может быть получен из 2-бензгидрилоксикарбонил-7-третбутоксикарбониламино-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил )-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е) по примеру 3. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2- ( 1-метилтетразолил-5 )-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом.

.31

Смесь 0,8 г 2-бензгидрилоксикар ..бонил-7-трет-бутоксикарбо1й1ламино-3- (2-этоксималонилоксивинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е), 8 см днметил формамида ,0,3 г 5-меркапто-1-метилтетразола и 0,45 см Н,Ы-диизопропилэтиламина перемешивают при 25°С в течение 3ч. Эту смесь разбавл ют 200 см этилацетата, промьюают двукратно 100 см воды, .100 см 0,1 н. сол ной кислоты, 100 см 2%-ного раствора бикарбоната натри  и 100 см насьпценного раствора хлор да натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при 20 мм рт.ст., 2,7 кПа и при 20 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле Merck (размер частиц 0,060 ,04 мм) (диаметр хроматографической колонки 1,5 см, высота 15 см); элюирование осуществл ют 0,5 л смеси циклогексан-этилацетат в объе .ном отношении 50-50 под давлением 40 кПа и собирают фракции объемом 25 см. Фракции 10-21 вьшаривают досуха при и при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). В результате получают О,-15 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З- 2- (1 -метилтётразолил-5 )-тиовинил1 -8 оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма. Е) в виде порошкообразного продукта кремового цвета.

2-Бензгидрилоксикарбонш1-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-этоксима;Лонилоксивинил )-8-оксо-5-окись-5:-тиа-1-азабициклс (4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом.

К охлажденному до -10°С раствору 1,65 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет .бутоксикарбонш1амино-3-(2-этоксималонилоксивинил )-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е) в 8 см метиленхлорида добавл ют по капл м при одновременном , перемешивании в течение 10 мин раствор 0,63 г м-хлорнадбензойной кислоты концентрацией 85% в 8 см метиленхлорида. Раствор перемешивают в течение 1 ч в интервале температур от -10 до -15°С, смесь раствор ют в 50 см метиленхлорида, промывают двукратно 50 см насыщенного раствора бикарбоната натри  и 50 см

30167. 32

насьпценного раствора хлорида натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при 20°С и при 20 мм рт.ст. Остаток 5 подвергают хроматографическому

разделению на колонке, заполненной силикагелем Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 1,5 см, высота 15 см). Элюирование осуществл ют 10 0,5 л смеси метиленхлорид-этилацетат в объемном отношении 95-5 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 20 см. Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20Рс и при 20 мм рт. ст., 15 в результате получают 0,8 г 2-бензгидрШ1оксикарбонил-7-трет-бутоксикаобониламино-3- (2-этоксималонилоксивинил )-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло )4,2,0)-октена-2 (форма Е) 20 в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), CMS 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370; 1160, 25 1050, 940, 760, 750, 700. .

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВСГз,S ч./млн. J, Гц): 1,29 (триплет J 7; ЗН, ); 1,48 (синглет , 9Н, -С(СНз)з); 3,24 и 3,95 (230 дублета, J 18, 2Н, ); 3,45 (синглет, 2Н, -ОСОСНг-); 4,23 (квартет , J 7, 2Н, -OCHj-); 4,55 (дублет , J 4, 1Н, Н в 6); 5,76 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-); 5,83 (дублет, дуб5 лет, J 4и9, 1Н., Н в 7); 6,98 (синглет ,- 1Н, -СООСН-); 7,61 (дублет, J 11, 1Н, ).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбон1шамино-3- (2-этокси0 малокилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октен-2 (форма Е) может быть получен следующим образом. К охлажденному до -30 С раствору . 5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет5 -бутоксикарбониламино-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 в 50 см метиленхлорида добавл ют в атмосфере азота 1,4 см .триэтиламина и по капл м в течение 0 10 мин раствор 1,5 г этоксималонилх-порида в 10 см метиленхлорида. Раствор перемешивают в течение 1 ч при -30 С, разбаап ют 50 см метиленхлорида , промывают трехкратно 5 50 см насыщенного раствора бикарбоната натри  и трехкратно 50 см воды, высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при. 33 ZOC при давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа). Остаток раствор ют в 5 см этилацетата, ввод т этот раст вор в 50 см диизопропилового эфира поверхностный слей декантируют. Полу ценный смолистый продукт раствор ют в 5 см метиленхлорида и растворитель отгон ют при 20 С при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), В результате получают 2,4 г продукта в виде пены бледно-желтого цвета, состо щего главным образом из 2-бензгидрилокси карбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-этоксималонш1оксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло- (4,2,0)-октена-2 (форма Е). Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), с.м 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700. ..Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СВСГз,8 ,ч/млн,: J, Гц): 1,29 (триплет, J 7, ЗН, -OCHjCHj); 1,4 ( синглет, 9Н, -С(еНз)з); 3,46 (синглет , 2Н, -COCHj-CO-); 4,23 (кварте J 7, 2Н, -OCHj-); 5,02 (дублет, J - 4, 1Н, Ив 6); 5,22 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-); 5,64 (дублет, дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСНх); 7,05 и 7,60 (2 дублета, J 12, 2Н, Приме р6. К охлажденному до 5С раствору4,37 г 7-амино-2-беизгидрилоксикарбонш1-3- 2- (1-метил тетразолш1-5) -тиoвинилJ-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (форма Е) в 100 см метиленхлорида добавл ют 2,8 г 2-(2-тритиламино-тиазолил-4 )-2-винилокс иминоуксусной кислоты (син-изомера) 0,10 г 4-диметиламинопиридина и 2,06 г Н,Н-дициклогексилкарбодиимид Перемешивание осуществл ют в течени 2 ч при 20 С, раствор разбавл ют 500 см этилацетата, промывают . 200 см- 2 н.сол ной кислоты, двукра но 200 см 5%-ного раствора бикарбо ната натри  и 200 см воды, высушивают над сульфатом натри , фильтрую и выпаривают досуха при 20с и при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной сили кагелем Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 35 см). Элюирование осуществл ют 4 л смеси циклогексан-этилацетат в объемном отношении 50-50 и 2 л этой смеси в 6734 объемном отношении 30-70 под давлением 40 кПа, собирают фракции объемом 120 см. Фракции 32-39 вьшаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7кПа) в результате получают 3. г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2- (2-метш1тетразолил-5 )-тиовинил -8-oкco-5-oкиcь-7- 2- (2-тpитилaминoтиaзoлшI-4)-2-вишlпoкcииминoaцeтaмидo -5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер , форма Е) в виде пены оранжевого цвета. Раствор 3 г 2-бензгипоилоксикарбонил-3- -2- (1-метилтетразолил-5)- тиовинил -8-оксо-5-окись-7- 2- (2-тритиламинотиазолил-4 )-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1-азаби .1Щкл о (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 31,7 см метиленхлорида и 1,22 см диметилацетамида подвергают обработке при -10 С в течение 20 мин 0,554 см трихлорида фосфора. Эту смесь в-ливают в 250 см этилацетата, промывают 250 см насыщенного раствора бикарбоната натри , 250 см воды и 250 см насыщенного раствора бикарбоната натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и вьшаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и при 20 С. Продукт выпаривани  осаждают на 10 г силикагел  Merck (0,06-0,2 мм) и подвергают хроматографическому разделению в колонке, заполненной 30 г силикагел  Merck (0,06-0,2 мм) (диаметр колонки 1,5 см). Элюирование осуществл етс  250 см смеси циклогексан - этилацетат в объемном отношении 80-20, 250 см этой смеси в объемном отношении 70-30 и 250 см этой смеси в объемном отношении 60-40 и собирают фракции объёмом 60 см. Фракции 5-10 выпаривают досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и при , в результате получают 1,92 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- 2- (1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-ОКСО-7- 2-(2-тритиламинотиазолил-4 )-2-винилоксииминоацетамидо -5-тиа-1 -азабицикло (4,2,0) -октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены кремового цвета. Rf 0,58 (хроматографи  на силикагеле , элюент; смесь циклогексанэтилацетат в объемном отношении 5050 ). Смесь 1,92 г 2-бенз1Идрилоксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5)-тиоBHratnJ -8-OKCO-7- ;2-(2-тритиламиноти золил-4)-2-винилоксииминоацетамидоЗ .-5-тиа-1-азабицикло(А,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) 15 см муравьи ной кислоты и см воды перемеши- .0, вают при в течение 15 мин. Смесь фильтруют и вьтаривают досуха при 0,05 мм рт.ст, (0,007 кПа) при 30 С. Остаток, представл к ций собой жидкое масло, раствор ют в 100 см этанола, отгон ют растворитель при 20 мм рт,ст, (2,7 кПа) и , эту операцию повтор ют второй раз. Остаток раствор ют в 100 см эта нола, кип т т с обратным холодильни ком при одновременном перемешивании и затем охлаждают и фильтруют. Посл сушки получают 0,72 г (2-амино тиазолил-4)-2-вин11локсииминоацетами дOJ -2-карбокси-З- 2- (1 -метилтетразолил-5 )-тиовинил -8-оксот5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-из мер, форма Е) в виде порошка желтог цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), сьГ: ЗЗАО, 1770, 1680, 1620, 1530 и 1380. Спектр протонного, ЯМР (350 МГц, DMSO d, , ч./млн. I, Гц): 3,64 и 3,89 (2 дублета, J 18, 2Н, -SCHj-); 4,0 (синглет, ЗН, -CHj); 4,22 (дублет, дублет, I 2 и 6, I j Н V и 1Н, 65 (дублет, дублет. ,0 2 и 14, 5,22 (дубН в 6); 5,82 (дублет , J 4, 1Н, 4 и 9, 1Н, Н в 7); лет, дублет, J 6,75 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,95 (дублет, J 16, 1Н, ); 6,96 (дублет, дублет, 14, 1Н -OOH-CHj); 7,13 (дублет, J 16, , 1H,); 9,83 (дублет, I У, 1Н, -CONH-). Пример 7. Осуществл ют кон- денсацию 3,45 г 7-амино-2-бензгидрш оксикарбонил-3- 2-(1-метилтетразолил-5 )-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 ( форма Е) с 3,1 г 2-цианометоксиими но-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксус ной кислоты (син-изомер) в 200 см метиленхлорида в присутствии 100 мг, 4-диметиламинопиридина и 1,48 г N,N-дициклогексилкарбодиимида по примеру 1. Продукт конденсации очищают . таким же образом и получают 2,01 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-цианометоксиимино-2- (2-тритиламинотиазолнл-4 )-ацетам1-щоЗ-3- 2-( 1-метнлтетразолил-5 )-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тйа-1-азабицикло (4,2.0)-октена-2 (син-изомер,форма Е) в виде пены оранжевого цвета. Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, ,8 , ч./мпн. I, Гц): 3,27 и 4,10 (2 дублета, I 18, 2Н, -SOHj-); 3,90 (синглет, ЗН, -СН.); 4,62 (дублет, , 1Н, Н в 6); 4,86 (синглет, 2Н, -OCHj); 6,08 (дублет, дублет, , 1Н, Н в 7); 6,76 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,92 (синглет, 1Н, -СООСН-); 6,99 (дублет, I 16, 1Н, ); 7,50 (дублет, I 16, Ш, CHS-); 7,58 (дублет, , 1Н, -CONH-). 2,01 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-цианометоксиимино-2-(2-тритш1аминотиазолил-4 )-ацетамидо1 ( 1- -метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тйа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в 21 см метиленхлррида. и 0,78 см диметилацетамида подвергают обработке 0,365 см трихлорида фосфора по примеру 1. Продукт очищают в хроматографической колонке аналогично, в результате получают 1,14 г .2-бeнзгидpилoкcикapбoнил-7- 2-циaнoмeтoкcииминo-2- (2-тpитилaминoтиaзoлил-4)-ацетакшдо -3- 2-(1-метилтетразолил-5 ) -тиовинил |-8-оксо-5-тиа-1-азабицикл о (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде пены кремового цвета. Rf 0,32 (хроматографи  на силикагеле: элюент: смесь цикло-гексанэтилацетат в объемном отношении 50-50). Осуществл   процесс по примеру 45, использу  в качестве исходного продукта 1,13 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-цианометоксии -ино-2- (2-тритипаминотиазолил-4 )-ацетамидо -3- 2- (1-метилтетразолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е), поучают 0,53 г (2-амннотиазолил-4 )-2-цианометоксииминоацетамидо}-2-карбокси-3- 2- (1-метилтетразолил-5)тиовинил -8-оксо-5-тиа-1 -аэабицико (4f2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (КВг), 1770, 1680, 1620, 1530,- 1380.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO,d,8 , Ч./МПН.1, Гц): 3,66 и 3,88 (2 дублета, I 18, 2Н, ) 4,02 (синглет, ЗН, -CHj); 5,0 (синглет , 2Н, -OOHj-)j 5,22 (дублет, J :4, 1Н, Н в 6); 5,80 (дублет, дублет. J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,89 (дублет, 1Н, Н тиазола); 6,99 (дублет, J 16, Ш, -СН CHS-); 7,12 (дублет, J 16, 1Н, CHS-); 9,82 (дублет,J 9, 1Н, -CONH-).

Таким же образом, но исход  из соответствующих исходных, можно получить соединени  8-34 общей формулы 1 представленные в таблице.

П р и м е р 35. Смесь 0,297 г (2-амиНотиазодил-4)-2-мет6ксниминоацетамидо -2-карбокси-З- 2- (5,6-ДИОКСО-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидротриазйн-1 ,2,4-ил-3)тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер конфигурации Е),10 мл воды и 0,042 г бикарбоната натри  перемешивают до получени  раствора в атмосфере азота , фильтруют и раствор подвергают лиофилизации. Получают 0,28 г натриевой соли (2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо 1-2-карбо1 си-3- 2- (5,6-диоксо-4-формилметш1-1 ,4,3,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-Ш1тио )винш1 -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)октена-2 (син-изомер, конфигурации Е) в виде гидрата.

ИК спекфр (КВг), 3420, 3200 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.

Спектр ПНР (350 МГц, DMSO - + DjO,8 , ч./мпн, I, Гц): 3,54.(АВ предел, 2Н, -S-CH.J-); 5,06 (дублет, , 1Н, Н в 6); 5,08 (синглет, 1Н, .-CH(OH)j)j 5,63 (дублет, 1 4, 1Н, Н в 7); 6,44 (дублет, I 16, 1Н, -CH CH-S-); 6,76 (синглет, 1Н, ,Н тиазола); 7,24 (дублет, I 16, 1Н, CH-S-); 9,60 (синглет, Н группы -СНО).

Пример 36. Раствор 0,233 г flt-лизина в 2,8 МП дистиллированной воды насыщают углекислым газом путем его барботировани . Полученный раствор добавл ют к суспензии 1 г 7-С2-(2-аминотиазолил-4)-2-метосииминоацетамидо -2-карбокси-3- 2- (5,6-ДИОКСО-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1 ,2,4-триазин-3-ш1тио)ЕИнилЗ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,О)октена-2 (син-изомер конфигурации Е) в 2,8 МП дистиллированной воды. После 25 мин перемешивани  при 20 С раствор фильтруют и фильтрат подвергают лиофилизаири. Получают 1,23 г лизиновой соли (2-аминотиазолил-4 )-2-метоксииминоацетамидоЗ -2-карб окси-3-1 2-( 5,6-диоксо-4-формилметил-1 ,4,55б-тетрагидро-1 ,2,4-триазин-З-илтио)винилТ-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 (син-изомер конфигураций Е) в форме альдегида, в форме гидрата, в виде лиофилизата кремового цвета.

ИК-спектр (КВг), 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945.

Лекарственные средства, получаемые на -основе новых соединений общей формулы I, в качестве активного компонента содержат по меньшей мере один продукт формулы I в чистом виде (в свободном состо нии или в состо нии соли) или в виде композиции в смеси с р дом фармацевтически пригодньк вспомогательных средств. Эти лекарства могут вводитьс  в организм орально, парзнтерально или ректально

Твердые композиции, предназначенные дл  орального введени  в организм , могут использоватьс  в виде таблеток, пилюпь, порошков или гранул . В этих композици х активный продукт смешивают с одним или несколкими инертными разбавител ми или присадками , такими как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции могут включать также другие вещества, отлиные от разбавителей, например смазочное вещество, такое как стеарат магни .

В качестве жидких композиций, предназначенных дл  орального введени  в организм, могут использоватьс  фармацевтические пригодные эмульсии, растворы, суспензии, сипоры и элексиры , содержа11р1е инертные разбавители , такие как вода или парафиновое масло. Эти композиции также могут включать вещества, иные чем разбавители , например смачивающие средства , подсла11р1вающие агенты или аро-г матизирующие вещества. 39 Композиции, предназначенные дл  парэнтерального введени  в организм могут представл ть собой водные или неводные стерильные растворы, суспе -зии или эмульсии..В качестве раство рител  или носител  можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль , растительные масла, в част ности оливковое масло, и органические сложные эфиры, вводимые путем инъекции, например зтнЬолеат. Эти композиции могут содержать также вспомогательные средства, в частнос ти смачивающие агенты, эмульгирующие или диспергирующие средства, Ст рилизаци  может осуществл тьс  различными способами, например, с помощью бактериологического фильтра, путем ввода в композицию стерилизующих средств, путем облучени  или нагревани . Одни. :могу т также приготавливатьс  в форме твердых стерипьных композиций, которые раствор ют в момент использовани  в стерильной воде или другой пригодной дл  цнъекции стерильной среде. 6740 Композиции, Предназначенные дл  ректального введени , представл ют собой свечи, которые кроме активного продукта содержат эксципиенты, такие как масло, какао или растительный воск. Лекарственные средства предназначены дл  лечени  людей, особенно дл  лечени  инфекционных заболеваний бактериального происхождени . Как правило , дозы препарата наход тс  в пределах от 1 до нескольких граммов активного продукта в день при оральном или парентеральном введении. Приготавливают пригодный дл  инъекции раствор, имеющий следук ций соетан: натриева  соль (2-амино-2-тиазолил-43-2-метоксииминоацетамидoJ-2-кapбoкcи-3 -2- (5,6-диоксо-4-формш1метил-1 ,4,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазинил-З)-тиовинил -8-ок о-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-октена-2 267 г; хлорид натри  1,5 г; пригодный дл  инъекции раствор 2 см. Этот раствор содержит 250 мг активного продукта в расчете на свободный альдегид кислоты.

оо- -

н U

-)

-о .«

ТЗ

evj 00 00 1/

fO

S /-Ч

о с vO Я

«и

СП В5 ./ч

«ts

и

о «

5Э {С

si

1

м

 з .

о « I S

м

  а

л S

а

6

о оо

со 1Л

«оf, « Х

fo mшче CN

ю еч

з: s

U

as

U

У z

V

о со

45

05 ,-4

I

n n

  СП

00

ffS

vO к

S.V

,

о -

lOly-V

i- rt

eg. .

« о

II   in n m e

N

v s

о T3 S

,- v H

s

«s

о

рг Cf)

ё s л хз - 35 о - О О

I М s ex - и

00 - ел vo ва

С ОЧ

. « H

n -)

93чО

м «

о

Г 13

о o «

Ik И 2 о N

vT) n

- о

Й

г «

Яг

3S Ю

«SB

о у1-

.

го о

о «г- «S

in Iг со X

v. «

«J to

чО

- s

s

г « .

и

ш го оо

CT «C

о о оо ем

i - л

in

«««k г 35 - и г

vO S СЧ -) U

.«CM

00

U-I ТЭ оо го г

K- X-4 г -  

(CvC I

чО г м

- -   -ч

.л - о з- «

.«  5

о о о

« «чО

V

о ю -I еч

.§ г « л

-   «- s о н

о л

2

at sa

оЕes ,-v «-}

. СЯ

s   о I vt  

-

г о о тз W o

Г - н «м м

-   

« H

ем -) « (О ..

о

Я 00

Q . «ч

ем. от тэ to о гп f

со

fO ч V-- «г 13 ce TJ

о Оч -3- о го О) lO 00 о «П

s

« «« «ч

«ь

о «м 1П

ео го чО г о ео М г « ео - г

- JO

ем

ы

- 43

SX

ем

s и

н

к

s s о

з: к   s . s ими

№

  о

о

а

ж

j:

о

I о|

ж

о -Sо

о

logМао

ж

АС

|«

г 3

Т-УI

I I 32

г хй--у

ем

го

го

Claims (2)

1. Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I _a._Ri ©R_t COORj в виде син-изомеров, где R|- 1,3,4-тиадиазОлил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, диаметиламинометилом или ацетиланшиометилом,/ 1 -ме тил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный.в положении . 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом,
2. 2-пиридил-1-оксид^6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6--диоксо-1,4,5,6—тетрагидро- —1,2,4-триаэин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолидин-2-илметилом, группой общей формулы

   - СН₂ - СН₂ - r₄, где R| ~ окси-, формилокси-, метоксиметилтио-, ацетиламино-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетил-окси-, метансульфонамидоаминоцетамидо- или метилуреидо-радикал, группой общей формулы

   - СН₂ - СН - R_{y ;} ' ^R6 где Rj. - окси- и R_fe-формил- или оксиметил-радикал, или группой формулы

   - СН₂ - CH = R_T? где R_T - оксиимино- или метоксииминорадикал в виде смеси сини анти-изомеров;

   R₂ - атом водорода, метил, винил или цианометил;

   R₃ - атом водорода или сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями, . отличающийся тем, что соединение общей формулы Ц 'где R_f имеет указанные значения;

   R* - сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрид, и η = 0 или 1, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Jj.

   d-dooH И I N-OR г син-изомера,

   - метил, винил, цианометил или защитная группа, такая как тритил;

   - защитная группа, такая как тритил, в виде где R' ^R8 или с ее реакционноспособным производным в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуре от -55°С до комнатной и полученный продукт, когда п=1, переводят в продукт, где п=0, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимости удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием.

   Приоритет по признакам 23.05.79 при R<~1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом или ацетиламинометилом, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом или оксиэтилом.

   09.11.79 при R₄-1,3,4-тиадиазолил-2, замещенный в положении 5 диметиламиноэтилом; тетразолил-5,замезениый в положении 1 ацетиламиноэтилом, 2-пир ид ил-1-оксид, 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 2-оксиэтилом, 2-метоксиэтилом, 2-ацетиламиноэтилом или аллилом.

   17.01.80 при R₄. -1-метил-2-карбметокси-1,2,4-триазолил-5 или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил замещенный в положении 4 2-оформилоксиэтилом, 2-ацетилоксиэтилом, формилметилом, 2-метилтиоэтилом, 2-карбамоилоксиэтилом или 2-аминоацетилоксиэтилом.

   21.05.80 при Е₄-5,6-диоксо-1,4,5,6·. -Тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 тиазолидин-2-илметилом, группой общей формулы

   -сн₂ - сн₂ -r₄, где R^ - карбметоксиамино-, метансульфонамццо-, аминоацетамидо-, или метилуреидо-радикал, группой общей формулы

   -сн₂ - СП - R_r

   I *6 где Rg-окси- и Rg-формил или оксиметил-радикал, или группой общей формулы

   -CH, - CH = R, где R.J -оксиимино- или метоксииминорадикал в виде смеси син- и анти-изомеров.