CH645379A5 - Derives de vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation. - Google Patents

Description

La présente invention, concerne de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporine de formule générale:

RjNH-0=

et leur préparation.

A

V1

-CH=CH-N

A

(I)

'R,

COOR„

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4

Le produit de formule générale (I) se présente sous forme bicy-clooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des «Chemical Abstracts»), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie eis ou trans, et a) le symbole Rt représente un radical de formule générale:

VNH

N.

-c-co-

II

Nrv-ORc

(II)

dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2 et R6 est un radical protecteur choisi parmi t.-butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.-nitrobenzyloxycarbonyle et p.-méthoxyben-zyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle, un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale:

R,—CO—

(III)

dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy ou phényle, un radical de formule générale:

r8oco-

(IV)

dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle ramifié ou droit portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle, vinyle, allyle ou quinolyle, ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien RjNH est remplacé par un radical méthyl-ène-imino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro, et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

—CH—OCOR10

R»

(V)

dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R10 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyl ou un radical méthoxyméthyle, t.-butyle, benzhydryle, p.-nitroben-zyle ou p.-méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R, représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale:

Q

I

Ar-C-CO-

dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyle-4 un radical acyle répondant à la formule générale:

Ar-CH-CO-

CVI)

dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 3 atomes de carbone dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle, un radical acyle de formule générale:

Ar—X—CH2—CO— (VII)

dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-

(VIII)

B

dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarb-io onyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle, un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy éventuellement protégé par estérification respectivement avec un acide alca-noïque ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un radical amino-5 adipoyle dans lequel le groupement amino est éven-15 tuellement protégé par un radical alcanoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou nitrobenzyle, ou bien RjNH— est remplacé par un 20 groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, R2 représente un radical t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.-alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.-alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, tri-chloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimido-25 méthyle et les symboles R3 et R4., qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éven-30 tuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont, sauf mention spéciale, droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 35 II est également entendu que les mélanges des isomères bicy-clooctène-2 et -3 et/ou eis et trans entrent dans le cadre de la présente invention.

Dans ce qui suit, la stéréo-isomérie trans sera désignée par E et la stéréo-isomérie eis sera désignée par Z.

40 Par ailleurs, il est entendu que le groupement — ORs du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

La forme syn peut être représentée par la formule:

R,

-NH S,

V>

N_

(Ha)

-C-CO-II

N-OR^

La forme anti peut être représentée par la formule:

r,n b

Vs

II

N.

(IIb)

-C-CO-

60

R50-N

Parmi les significations de Ri définies ci-dessus, peuvent être citées notamment:

méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, méthoxyimino-2 (t.-butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, tétrahydropyrannyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, trityle,

5

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formyle,

acétyle,

chloracétyle,

trichloracétyle,

phénylacétyle,

phénoxyacétyle,

benzoyle,

t.-butoxycarbonyle,

chloro-2 diméthyl-2,2 éthoxycarbonyle,

trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle,

trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle,

cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle,

triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle,

benzyloxycarbonyle,

p.-méthoxybenzyloxycarbonyle,

diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle,

p.-nitrobenzyloxycarbonyle,

diphénylméthoxycarbonyle,

(biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle,

vinyloxycarbonyle,

allyloxycarbonyle,

quinoyl-8 oxycarbonyle,

o.-nitrophénylthio,

p.-nitrophénylthio.

Comme exemples de radicaux méthylène-imino, on peut citer: diméthylaminométhylène-imino,diméthoxy-3,4 benzylidène-imino, nitro-4 benzylidène-imino.

1. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et R4 ont les définitions données précédemment, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit, éventuellement préparé in situ, de formule générale:

ri

Rs

)ch-n(

r ii r4

(IX)

dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment et Rt t et R'n, qui sont identiques ou différents, représentent soit des groupements de formule générale:

-X2RX

dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R12 représente un radical alcoyle ou phényle,

soit l'un un radical de formule générale (X) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre, et l'autre un radical amino de formule générale:

Ri

-N

/ \

r,

dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4 dans la formule générale (IX),

soit encore chacun un radical de formule générale (XI) sur un dérivé de cépholosporine de formule générale:

(XII)

C00R2

dans laquelle, Rt et R2 étant définis comme précédemment, le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.

On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, l'acétonitrile, le diméthylacétamide, ou dans un mélange de solvants (diméthyl-formamide/tétrahyrofuranne, diméthylformamide/diméthylacét-5 amide, diméthylformamide/éther ou diméthylformamide/dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (IX) dans laquelle le radical (XI) est différent de — NR3R4, il est préférable de 10 choisir un tel produit de manière que l'amine HNR13R14 soit plus volatile que HNR3R4.

2. Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R, et R2 sont définis comme précédemment et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle subs-15 titués par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (I), dans laquelle R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.

La réaction s'effectue par action d'une amine de formule géné-20 raie:

/*

NH

\

(XIII)

r4

dans laquelle R3 et R4 ont les définitions correspondantes sur le produit de formule générale (I), et l'on opère dans des conditions analogues à celles décrites pour l'action d'un produit de formule générale (IX) sur un dérivé de formule générale (XII). 30 Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. Bredereck et coll., «Chem. Ber.»,. 101, 41 (1968), «Chem. Ber.», 101, 3058 (1968) et «Chem. Ber.», 106, 3725 (1973).

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XII) dans 35 laquelle Rt représente un radical de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale:

(x)

(XIV)

45 dans laquelle, R2 étant défini comme précédemment, la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XII), par action d'un acide de formule générale:

r-nh o

(XI)

Y

\

-c-cooh

II

N^ORn

(XV)

dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment à l'exception pour R5 de représenter l'atome d'hydrogène, ou d'un dérivé réactif de cet acide, suivie, le cas échéant, de l'élimination du radical protecteur de l'oxime. Il est entendu que l'acide de formule géné-« raie (XV), sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XII) de forme syn, anti ou leurs mélanges.

Généralement, on effectue la condensation du produit de formule générale (XV), dont la fonction acide est libre, sur l'amino-7 65 céphalosporine de formule générale (XIV) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofu-ranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le di-

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6

cyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre —20 et +40° C.

Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XV), il est possible de mettre en œuvre l'anhydride, un anhy- s dride mixte ou un ester réactif de formule générale:

VN\

N.

\

-c-cooz II

N*vORr

(XVI) 10

dans laquelle, Rs et R6 étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, 15 dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, ou bien un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide.

Lorsque l'on met en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther 20 (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par 25 exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la dimêthylaminopyridine, la N-méthylmorpho-line ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une tempéra- 30 ture comprise entre —40 et +40° C.

Lorsque l'on met en œuvre un ester réactif de formule générale (XVI), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 40° C. 35

Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XII) et (XIV), dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. 40

Généralement, on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale:

(XVII)

COOH

dans laquelle R! est défini comme précédemment, ou:

(XVIII) 55

formules dans lesquelles la position de la double liaison est définie «o comme pour les produits de formules générales (XII) et (XIV) et, le cas échéant, la fonction amine du radical R! est protégée, sur un halogénure de formule générale:

X-CH-OCOR,

Ro

(XIX)

dans laquelle R9 et R10 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 30° C.

Les produits de formule générale (XIX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2350230.

L'introduction des groupements protecteurs Rt et/ou R2 des produits de formule générale (XII), pour lesquels R! et R2 sont définis comme précédemment en a, à l'exception pour R! de représenter un radical de formule générale (II) et pour R2 de représenter un radical de formule générale (V), et des produits de formule générale (XIV), pour lesquels R2 est défini comme précédemment en a, à l'exception de représenter un radical de formule générale (V), peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (XIV), (XVII) ou (XVIII) par application des méthodes décrites dans les références suivantes:

— Lorsque Rj est un radical trityle, par analogie avec la méthode décrite par J.C. Sheehan et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 84, 2983 (1962).

— Lorsque Rj est un radical formyle, selon J.C. Shehann et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 80,1156 (1958).

— Lorsque Rj est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phényl-acétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins», Academic Press (1972).

— Lorsque Rj est un radical t.-butoxycarbonyle, selon L. Moroder et coll., «Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem.», 357,1651 (1976).

— Lorsque Rx est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle,

selon J. Ugi et coll., «Angew. Chem. Int. Ed. Engl.», 17(5), 361 (1978).

— Lorsque Ri est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 dimé-thyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.-méthoxy-benzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.-nitro-benzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chlorofor-miate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet BE N° 788885.

— Lorsque Rj est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azi-doformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin.

— Lorsque Ri est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par «Helv. Chim. Acta», 51, 924 (1968).

— Lorsque Rj est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique.

— Lorsque Rj est o.-nitrophénylthio ou p.-nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas et coll., « J. Amer. Chem. Soc.», 85,3660 (1963).

— Lorsque RiNH est remplacé par diméthylaminométhylène-imino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. Fitt, « J. Org. Chem.», 42(15), 2639 (1977).

— Lorsque RjNH est remplacé par nitro-4 benzylidène-imino ou diméthoxy-3,4 benzylidène-imino, selon la méthode décrite par R.A. Sirestone, «Tetrahedron Letters», 375 (1972).

— Lorsque R2 est méthoxyméthyle, selon S. Seki et coll. «Tetrahe-dron Letters», 33,2915 (1977).

— Lorsque R2 est t.-butyle, selon R.J. Stedman, «J. Med. Chem.», 9,444 (1966).

— Lorsque R2 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais No 73-03263.

— Lorsque R2 est p.-nitrobenzyle ou p.-méthoxybenzyle, selon R.R. Chauvette et coll., «J. Org. Chem.», 38(17), 2994 (1973).

Les dérivés de céphalosporines de formule générale (XII) dans laquelle Rt et R2 sont définis comme précédemment en b peuvent être préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV) selon les méthodes décrites dans le brevet US N° 4065620.

Les acides de formule générale (XV) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BEN» 850662.

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Les produits de formule générale (XV) dans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE No 869079.

Les produits de formule générale (XV) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2812625.

Les acides de formule générale (XV) dans laquelle R5 est un radical protecteur peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle qui sont éliminables par acidolyse, par exemple par l'acide trifluor-acétique, l'acide formique (aqueux ou non) ou l'acide p.-toluènesul-fonique. La protection peut également s'effectuer par le groupement méthoxy-2 propyl-2 qui peut être éliminé par application de la méthode décrite dans le brevet BE N° 875379.

Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale:

S

\

0= n^j -ch=ch-sr (xx)

coor°2

dans laquelle:

a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:

1. alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;

2. pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés;

3. pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazoIo-[4,5-b]-pyridazinyl-6;

4. dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 :

a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,

b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2,

c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfìnyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamio, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonyl-amino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido,

d) par un radical répondant à l'une des formules générales:

-alk-C

XaRa

/

\

RP YaRa

(XXIa)

X°Ra ou

-CH2-CHOH-CH

/ \

Y«R«

OH

-alk-CH

/

\

dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et Ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien X« et Y" sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxy-5 gène ou de soufre, et les radicaux R° forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rß représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,

e) par un radical contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué io par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;

5. dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

6. triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 15 non subtitué ou sbstité en position -3 par alcoyloxycarbonyle;

7. a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino,

20 alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,

b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy;

8. a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical 25 alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,

b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2;

9. tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par:

a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non

30 substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sul-famoyle,

b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carb-oxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido

35 ou dialcoyluréido,

c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,

d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2

40 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2,

ou e) un radical de formule générale (XXIa) pour lequel Rß est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XXIb), le symbole R°t représente un radical de formule générale (II) dans la-

45 quelle R5 est hydrogène, alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R6 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R°2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien P) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R°! est défini comme Ri précédemment en b ou représente un 50 radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para, ou un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou 55 carbamoyle, ou un radical (syndnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale:

(XXIb)

(XXIc)

N-

N-(CH-) -CO-/ 2 m

(XXII)

OR°

dans laquelle m est 0 à 2, et le symbole R°2 est défini comme R2 précédemment en b ou repré-65 sente un atome d'hydrogène.

Il est entendu que, dans les produits de formule générale (XX), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie E ou Z, et lorsque R°, est un radical de formule générale (II),

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celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XX) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères.

Les produits de formule générale (XX) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit.

Les produits de formule générale:

s r, -nh-

u~£h-cho coor„

dans laquelle R, et R2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthyl-idène-3 bicyclooctane, sont préparés par hydrolyse en milieu acide de l'énamine de formule générale (I) ou du mélange de ses isomères.

De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (I) dans laquelle R3 et R4 représentent un radical méthyle.

On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlor-hydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).

Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel.

Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant sois miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.

Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools.

Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (I) pour mettre en œuvre cette réaction.

Les produits de formule générale:

0

t

S

r1nh-0=

\

_n a ch-cho

Y

C00R2

dans laquelle Rj et R2 sont définis comme précédemment et qui se présentent sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthyli-dène-3 bicyclooctane peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXIIIa) par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE N° 2637176.

Les produits de formule générale:

r'x -nh-0 =

0 f s

/s n

(XXIV)

ch = ch - r

15

c00r1.

dans laquelle R'j est défini comme Rj précédemment et R'2 a la définition correspondante de R2 ou représente l'hydrogène, ou bien R'j est un radical de formule générale (II) dans laquelle R6 est l'hydrogène et R'2 est défini comme R2 en a ou représente l'hydrogène, étant entendu que, lorsque n = 0, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et, lorsque n = 1, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isométrie E ou Z, et le symbole Rls représente un radical de formule générale:

ou

(XXIIIa)

R'15-S020-R"ls—COO—

(XXV) (XXVI)

io dans lesquelles R'ls représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"iS est défini comme R15 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxy->5 carbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R'15S03H ou R"15COOH, du type:

(R'i5S02)20 R'15S02Hal (R"15C0)20 R"15COHal

(XXVII) (XXVIII) (XXIX) (XXX)

formules dans lesquelles R'ls et R"ls sont définis comme précédem-25 ment et Hai représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (XXIIIa) ou (XXIIIb) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuelle-30 ment de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIV) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres.

Il est entendu que, lorsque Rx est un radical de formule générale (II) dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène, il est nécessaire que 35 l'oxime soit protégée. La protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.

On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type:

Xj—N

/ \

Yx

(XXXI)

(XXIIIb)

z,

où X1; Y, et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome 45 d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de NN-diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle par exemple), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, so diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou le N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple) à une température comprise entre —78° C et la température de reflux 55 du mélange réactionnel.

Eventuellement, la réaction est mise en œuvre sous azote.

Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formules générales (XXIIIa) et (XXIIIb) pour mettre en œuvre cette réaction.

m La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand N° 2637176.

Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonc-tiona mine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide peut être effectuée simultanément ou successivement.

65

A titre d'exemple:

1. L'élimination des groupements protecteurs d.'aminés s'effectue: — Lorsqu'il s'agit d'un radical t.-butoxycarbonyle, trityle, p.-

645 379

méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De préférence, on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20° C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfoni-que ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions, le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, diméthylsulfonate ou de paratoluénesulfo-nate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.

— Lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou •p.-nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique).

— Lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le N» 2243199.

— Lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxyca-bonyle: par hydrogénation catalytique.

— Lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle: par traitement en milieu basique.

2. L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue:

— Lorsqu'il s'agit d'un groupement t.-butyle, p.-méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole.

— Lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué.

— Lorsqu'il s'agit d'un groupement p.-nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogé-nolyse).

Il est également possible d'obtenir les produits de formule générale:

nh "

(ï)a r

\

(XXXII)

- ch = ch - r

15

coor"

dans laquelle, R15 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = 0, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et lorsque n = 1, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctane présente la stéréo-isométrie E ou Z, et R"! représente:

at) un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est défini comme précédemment en a ou représente un atome d'hydrogène, ou bj) un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para, ou un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle, ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale (XXII), et

R"2 prend les définitions correspondantes de R2 ou de R°2 en opérant de la manière suivante:

On prépare une amino-7 céphalosporine de formule générale: (?)"

h2N -

JE

(XXXIII)

Y

coor",

- ch = ch - r

15

50

dans laquelle R"2, RiS et n sont définis comme précédemment et la position de la double liaison ainsi que la configuration du substituant en -3 sont définies comme pour le produit de formule générale (XXIV), par élimination du radical R'x ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R\ et R'2 d'un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle R'j est défini comme R, précédemment en a à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées ou des radicaux de formule générale (VI) ou (VII) tels que définis pour Rj en b et R'2 a les définitions correspondantes.

L'élimination du radical protecteur R't s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.

A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes:

— Lorsque R'j représente trityle, benzhydryle, trichloroacétyle, chloracétyle, t.-butoxycarbonyle, trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.-méthoxybenzyloxycarbonyle et p.-nitrobenzyloxycarbonyle: selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (XXIV).

— Lorsque R'j représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, qui-nolyl-8 oxycarbonyle, o.-nitrophénylthio, p.-nitrophénylthio et, lorsque R'jNH— est remplacé par diméthylaminométhylène-imino, diméthoxy-3,4 benzylidène-imino ou nitro-4 benzylidène-imino: par hydrolyse en milieu acide.

— Lorsque R't représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle: par traitement par le zinc dans l'acide acétique.

— Lorsque R'! représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phén-oxyacétyle ou amino-5 adipoyle protégé: selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 758800.

— Lorsque R'x représente triméthylsilyléthoxycarbonyle: selon la méthode décrite par H. Gerlach, «Helv. Chim. Acta», 60 (8), 3039 (1977).

— Lorsque R\ représente p.-nitrobenzyloxycarbonyle: parhydro-génolyse en présence de palladium.

Les produits de formule générale (XXXII) sont alors préparés par action d'un acide représenté par la formule générale:

R"aOH

(XXXIV)

pour lequel R"j est défini comme ci-dessus, ou par action d'un dérivé réactif de cet acide sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères de ce produit, suivi éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu, puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.

On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XII) à partir de produits de formules générales (XIV) et (XV) ou selon les méthodes citées dans le brevet US N° 4065620.

Le cas échéant, la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (XXIV).

645 379

10

I. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIc) peuvent être préparées par action d'un thiol de formule générale:

r-sh

(XXXV)

(ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle R, qui est défini comme précédemment en a ou en ß à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXIc), est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale:

r r"'1~nh -

n ..

y

(XXXVI)

- ch « ch - r.

15

coor,m2

dans laquelle, n et R15 étant définis comme précédemment, R"^ est défini comme R"j ou prend les significations données précédemment pour R! en b et R'"2 a la définition correspondante de R"2 ou de R2, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, on met en œuvre un thiol de formule générale (XXXV) dans laquelle R est protégé à l'état d'acétate [tel que défini par les formules générales (XXIa) et (XXIb)].

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule.

S'il s'agit d'un groupement amino ou alcoylamino, la protection s'effectue par un radical tel que R6 défini précédemment.

S'il s'agit d'un groupement carboxy, la protection s'effectue par des radicaux méthoxyméthyle, t.-butyle, benzhydryle, p.-nitroben-zyle ou p.-méthoxybenzyle.

S'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par des radicaux trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyl-2, ou bien, lorsqu'il s'agit des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydr-oxy-1,3 propyl-2, à l'état d'acétal cyclique sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5.

Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) comporte un radical hydroxysulfosulfi-nyle ou -sulfonyle, il est préférable de mettre en œuvre un produit de formule générale (XXXVI) dans laquelle n = 0.

Il est également entendu que, lorsque dans la formule générale (XXXVI) le radical R"'i représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime dans les conditions décrites précédemment.

La réaction des produits de formules générales (XXXV) et (XXXVI) s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXXI). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.

Lorsque l'on utilise un sel du thiol de formule générale (XXXV), il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.

On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.

Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre —20° C et

35

55

60

la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 min à 48 h. Eventuellement on opère sous azote.

De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XXXVI) dans laquelle R'"! représente un radical de formule générale (II), on met en œuvre un tel produit pour lequel R'"2 est autre que l'hydrogène.

La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs d'amine, d'acide ou de l'oxime s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.

L'élimination des radicaux protecteurs de groupements hydroxy s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour les radicaux protecteurs de l'oxime, c'est-à-dire:

— par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique lorsqu'il s'agit du radical trityle, tétrahydropyrannyle, diméthyl-2,2 dioxol-annyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5; lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono- ou diesters formiques corrspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par Chromatographie;

— selon la méthode décrite dans le brever BE N° 875379 lorsqu'il s'agit du radical méthoxy-2 propyl-2.

L'élimination des groupements de formule générale (XXIa) ou (XXIb) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue:

— en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p.-toluènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou

— lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10% d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.

Les thiols de formule générale (XXXV), qui peuvent être mis en œuvre sous leur forme tautomère, peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R:

— Lorsque R est un radical pyridyl-3, selon la méthode décrite par

H.M. Wuest et E.H. Sakal, «J. Am. Chem. Soc.», 73,1210 (1951).

— Lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3, selon la méthode décrite par B. Blank et coll., «J. Med. Chem.», 17,1065 (1974).

— Lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-4, selon la méthode décrite par R.A.Y. Jones et coll., «J. Chem. Soc.», 2937 (1960).

— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé, selon la méthode décrite dans le brevet BENo 787635.

— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé, selon la méthode décrite dans le brevet BE No 579291.

— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé, par application des méthodes décrites par M. Kumagai et M. Bando, «Nippon Kagaku Zasshi», 84, 995 (1963) et par T. Horie et T. Ueda, «Chem. Pharm. Bull.», 11,114 (1963).

— Lorsque R est un radical tétrazolo-[4,5-b]-pyridazinyl-6, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 804251.

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-

I,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical Rï choisi parmi:

a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio,

11

645 379

phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2),

b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique),

c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, al-coylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido,

d) un radical de formule générale (XXIa) ou (XXIb),

e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, en faisant agir un Oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale:

RY NH CS NH-NH2 (XXX Va)

dans laquelle RY est défini comme ci-dessus, en présence d'un alco-olate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.-butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).

Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en œuvre pour la préparation des produits de formule générale (XX).

Le thiosemicarbazide de formule générale (XXIVa) peut être préparé selon l'une des méthodes décrites par K.A. Jensen et coll., «Acta Chem. Scand.», 22,1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. Kazarov et J.Y. Potovskii, «Doklady Acad. Nauk. SSSR», 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.

La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.-but-oxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.

— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxy alcoyle,

par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessus en a (à l'exception d'un radical thia-zoIidinyl-2),

par un radical tel que défini ci-dessus en c, ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle,

par application de l'une des méthodes décrites par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).

— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position-1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle, par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxy-alcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc.

Japan», 75, 1149 (1955), à partir d'un dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemicarbazide.

— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (XXIa) ou (XXIb), par application de la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc. Japan», 75,1149 (1955).

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol,l,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué), par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxylalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de I'hydroxyalcoyl-I mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé [par exemple selon C.G. Kruse et coll., «Tetrahedron Letters», 1725 (1976)], par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle, par libération de la fonction amine du . produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.-butoxycarbonyle.

— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoamino-alcoyle, à partir du produit correspondant substitué par un radical t.-butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet BE N° 847237.

— Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 830455.

— Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5, selon la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «C.R. Acad. Sci.», série C, 267, 25,1726 (1968).

— Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2215942.

— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5, selon la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc. Jap.», 75,1149 (1955).

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, aicoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino, selon les méthodes décrites dans le brevet BE N° 830821.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydr-oxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2446254.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 1953861.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2162575.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy, selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 77-48666.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 76-80857.

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio, par application de la méthode décrite par G. Nannini, «Arz. Forsch.», 27 (2), 343 (1977).

— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2806226 ou selon «Chem. Ber.», 90,184 (1957).

— Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de la formule générale (XX) en 8 a, par application de la méthode décrite par E. Hoggarth, «J. Chem. Soc.», 4811 (1952).

— Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2, par application de la méthode décrite précédemment par C. Bradsher, «J. Org. Chem.», 32,2079 (1967).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle, selon les méthodes décrites dans le brevet BE N° 830821.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle, par addition d'azoture de sodium sur un isothio-cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.

L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., «Chem. Ber.», 73, 286 (1940).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet BENo 858112.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet BE

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12

N° 856498 ou décrite par D.A. Berges et coll., «J. Het. Chem.», 15, 981 (1978).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N" 2738711.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoami-noalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 856636.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy, selon la méthode décrite dans le brevet US N° 4117123.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoylurêidoal-coyle, à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet BE

N» 847237.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2715597.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle, selon la méthode décrite dans le brevet US N° 4064242.

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2, par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).

— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XXIa) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XX) en 9 e ou de formule générale (XXIb) ou un radical défini précédemment en 9 c pour la formule générale (XX), par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. Orth, «J. Pharm. Sci.», 52 (9), 909 (1963), étant entendu que, dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.

II. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIc) peuvent également être obtenues de la manière suivante:

On fait agir un thiol de formule générale (XXXV) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXIV) tel que défini pour la préparation de l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII), puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale:

ch - sr

COOR'.

dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R't et R'2 sont définis comme précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXXIII) et R prend les définitions correspondantes.

La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XX) à partir d'un produit de formule générale (XXXVI) et d'un thiol de formule générale (XXXV).

Il est entendu que le radical R du thiol est, le cas échéant, protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment. Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XX).

On prépare un produit de formule générale:

h2n-

0=

(î)n

A

(xxxvni)

-CH=CH-SR

COOR'

20 *■

dans laquelle R, R'2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R'! d'un produit de formule générale (XXXVII) tel que défini précédemment ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R'j et R'2 de ce produit.

25 On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXXIII).

On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XX) dans laquelle R, R°! et R°2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule géné-

30 raie (XXXVIII) au moyen d'un acide représenté par la formule générale:

R°!-OH

(XXXIX)

(XXXVII)

dans laquelle R°! qui est défini comme précédemment est éventuelle-35 ment protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction, ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.

40 II est entendu que:

— les radicaux amino ou alcoylamino qui existent dans certains radicaux R, doivent être protégés, et

— les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou alcylalcoyle contenus dans les radicaux R peuvent être protégés.

45 La protection et l'élimination des radicaux protecteurs ainsi que la réduction de l'oxyde s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.

Il est également entendu que, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en œuvre un so produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle n = 0.

III. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R ne contient pas de subtituant de formule générale (XXIc) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale:

55 R'"i-SR (XL)

dans laquelle R'"! est défini comme précédemment et R est défini comme ci-dessus, étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient 60 un substituant hydroxy ou carboxy, celui-ci est libre ou protégé et, lorsqu'il contient un substituant formyle ou acyalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXIa) ou (XXIb), sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et, le cas échéant, 65 de l'élimination des radicaux protecteurs.

Il est également entendu que les radicaux R'"! qui contiennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R"7! re-

13

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présente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène.

De même aussi que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfo-nyle, on préfère mettre en œuvre un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle n = 0.

La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.

La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XXXI), notamment la triéthylamine, la NN-diiso-propyl N-éthylamine, la diéthylphênylamine ou la N-méthylmor-pholine.

La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacét-amide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétoni-trile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.

On opère à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.

La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Les thioloesters de formule générale (XL) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale:

R'"!—OH

que défini précédemment, à l'exception pour R5 de représenter un radical vinyle, et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIc), peuvent être obtenues en opérant de la manière suivante:

5 1. a) On fait agir un halogénure d'acide de formule générale : Hai - CH2CO - C - COHal'

(XXXIXa)

N

H

(XLI)

OR'«

dans laquelle Hai et Hai' sont des atomes de chlore ou de brome et R'5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXVIII), puis éventuellement 15 réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. '

La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique par exemple eau/éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau/cétone (acétone) ou eau/solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthy-20 lène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre —40 et +40° C.

Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2399418.

25 II est entendu que, lorsque le radical R de l'amino-7 céphalosporine contient un radical amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé et, lorsque le radical R contient un radical hydroxy, carboxy,

formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.

La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effec-30 tuent dans les conditions décrites précédemment.

b) Ou bien on nitrose un produit de formule générale:

sur un thiol de formule générale (XXXV) (ou sur un sel alcalin ou alcalino-terreux de ce thiol), suivie éventuellement de l'élimination 35 des radicaux protecteurs.

Dans la formule générale (XXXIXa), R'"! représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Rs est autre que l'hydrogène, ou bien est défini comme Ri en b.

Il est entendu que les substituants amino ou alcoylamino de R40 ou R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont libres ou protégés.

Il est également entendu que le radical R est protégé à l'état d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel R contient un radical formyle. 45

On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XII) à partir d'un produit de formule générale (XIV) et d'un ester réactif de formule générale (XVI).

Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un 50 radical carboxy ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R'^OH sur le thiol correspondant.

Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R'"! est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment pour RV on peut éliminer le radical t.-butoxycarbonyle protecteur de 55 l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas, on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvate avec l'acide employé. De préférence, on emploie l'acide trifiuoroacétique en opérant entre 0 et 20° C. On peut éliminer le groupement trityle protecteur de l'oxime par acidolyse, par exemple par l'acide trifluo- 60 roacétique anhydre.

Le cas échéant, l'élimination du groupement trityle protecteur d'un substituant hydroxy du thioloester s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de l'oxime.

Il est avantageux de n'éliminer les groupements protecteurs 65 qu'après la réaction du thioloester sur l'amino-7 céphalosporine.

IV. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX)

dans laquelle R°! représente un radical de formule générale (II) tel

(XLII)

CH=CH -SR

m.

Hal-CH2 CO CH2 CONH-.—\

0=1 N J -

Y

COOR'

2

dans laquelle R, R'2, Hai et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2399418, puis éventuellement réduit le sulfoxyde et élimine les radicaux protecteurs.

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XLII) contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, celui-ci est protégé et, lorsque le radical R contient un substituant hydroxy, carboxy ou acylalcoyle, celui-ci est libre ou protégé. 2. On fait alors agir une thio-urée de formule générale:

R'fiNH—CS—NH2

(XLIII)

dans laquelle R'e est défini comme R,;, à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle, ou représente un atome d'hydrogène, sur le produit de formule générale:

Hal-CI^CO C-CONH-

V °"

(XLIV)

-CH=CH-SR

obtenu précédemment comme décrit en a ou b, dans laquelle R5, R, R'2 et n sont définis comme précédemment en IV, et Hai représente

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14

un atome de chlore ou de brome, action suivie, s'il y a lieu, de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs.

On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique, par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les sol- 5 vants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acéto-nitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates io acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les aminés tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre —30 et +60°C.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) is dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous la forme d'un radical de formule générale (XXIa) ou (XXIb) tel que défini précédemment.

La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. 20

Les produits de formule générale (XLI) peuvent être obtenus par halogénation d'un produit de formule générale:

CH3CO—C—COHal'

N

h

(XLV)

OR'«

Hai—CH,—COCH,—CO Hai par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), et R°! et R°2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est un radical — ®—alk'—OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydr-oxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et R°! et R°2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenues à partir d'un produit de formule générale:

R,-NH S,

6 \/\

C|)n

•C-CONH- r

-/N

N

i v

COOR

(XX')

-CH=CH-S

-9

Î.1V >

dans laquelle R's et Hai' sont définis comme précédemment, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogé- 30 nés, qui n'altère pas le reste de la molécule.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XLI) dans laquelle Hai représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques 3s (acide méthanesulfonique, acide p.-toluènesulfonique anhydre ou l'acide benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultraviolette.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XLI) dans laquelle Hai est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sul- 40 furyle.

L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloréthane ou trichloréthane) ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un 45

mélange de ces solvants, à une température comprise entre —40° C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (XLV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2414508. 50

Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. Bucourt et coll., «Tetrahedron Letters», 34, 2233 (1978).

Les produits de formule générale (XLII) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale 55

(XXXVIII), par action d'un produit de formule générale:

(XLVI)

dans laquelle Hai est défini comme précédemment (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment 00 pour condenser un produit de formule générale (XLI) avec un produit de formule générale (XXXVIII), ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2399418.

V. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX)

dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 65 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué

àlk'-OH

dans laquelle Rs, R6, R'2, ®—alk'—OH et n sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule puis, s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.

L'estérification s'effectue à une température comprise entre —50° C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.

L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique, inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre —80 et +20° C, puis élimine les groupements protecteurs.

VI. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement subtituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl-oxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido et, R°x et R°2 ont les définitions correspondantes qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenues à partir d'un produit de formule générale:

(Formule en tête de la colonne suivante)

dans laquelle Rs, Rs, R'2 et n sont définis comme précédemment, et —®—NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un

15

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R NH S

6 v\

-C-CONH-

(XX)"

CH=CH-S-/R\-NH2

30

du produit de formule générale (XX) dans laquelle R est l'un des hé-térocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenues à-partir d'un produit de formule générale:

R' ,-NH

D

-C-CONH-

;□

A

(XX)"

radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes dé carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué 15 par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule puis, le cas échéant, réduction du suif- 20 oxyde et élimination des groupements protecteurs.

Il est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (XX)" dans laquelle n = 0.

Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical 25 R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R5 représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl-amino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxy-carbonylamino ou dialcoylurédio, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, de chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarba-moyle correspondant dans les conditions décrites précédemment 35 pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XV) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIV).

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, ^

alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant,

dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XV) sous forme d'anhydride.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) 45 pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire réagir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XV).

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XX) J0 dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyie sur le produit correspondant de formule générale (XX)" en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre —20 et +60° C. 55

La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.

VII. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou 60 alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 subtitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXIc) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1, 65 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et R", et R"2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition

A -CH=CH-S-[~R"l-alk ' CHO

COOR'2

dans laquelle R5 et R'2 sont définis comme précédemment, R'6 est défini comme Rfl ou représente un atome d'hydrogène et —11—alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions car-bonylées puis, s'il y a lieu, élimination des radicaux protecteurs.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en œuvre un produit de formule générale (XX)'" dans laquelle R'6 et R'2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en œuvre un produit de formule générale (XX)'" dans laquelle R'6 et R'2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XX) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (XXIc), on opère en milieu acide.

VIII. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XX)

dans laquelle R°2 représente un radical de formule générale (V),

dans laquelle R9 et R10 sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenues par estérification d'un produit de formule générale (XX) dans laquelle R°2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.

On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XII) ou (XIV), formules dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V).

Les produits de formule générale (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XLII) ou (XLIV), formules dans lesquelles n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE N° 2637176.

Les isomères des produits de formule générale (I), (XX), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XL), (XLI), (XLII), (XLIV) ou (XLV) peuvent être séparés par Chromatographie ou par cristallisation.

Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XX) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis en a et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram positifs et Gram négatifs:

In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 (ig/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration

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16

comprise entre 1 et 30 ng/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 ng/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 |ig/ cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 |xg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 (ig/ cm3 sur Enterobacter aerogenes.

In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg/d par voie sous-cutanée et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg/d par voie sous-cutanée.

Par ailleurs, la DLS0 des produits de formule générale (XX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XX) tels que définis en ß sont décrits, pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US N° 4065620.

Plus spécialement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Rx est défini comme précédemment en a ou représente un radical de formule générale (VIII) ou RiNH— est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique tel que défini en b et R2 a la définition correspondante, et les symboles R3 et R4 sont des radicaux alcoyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle. Et, parmi ces produits, on préfère notamment les produits de formule générale (I) pour lesquels:

a) le symbole Rt est un radical de formule générale (II) (dans laquelle Rs est un radical alcoyle ou vinyle, et R6 est un radical trityle), un radical trityle, un radical acyle de formule générale (III) dans laquelle R, est un radical alcoyle (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, un radical de formule générale (IV) dans laquelle Rs est un radical alcoyle ramifié non substitué, ou alcoyle ramifié ou droit substitué par un radical phényle ou nitrophényle, le symbole R2 représente un radical piva-loyloxyméthyle, benzhydryle ou p.-nitrobenzyle, ou bien b) le symbole Rt représente un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle, ou bien RjNH— représente un radical phtalimido, et le symbole R2 représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, et les symboles R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino, et, plus particulièrement, les produits suivants:

— le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,

forme E,

— le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E,

— le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E,

— le benzhydryloxycarbonyle-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 isomère syn, forme E.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des «Chemical Abstracts». Il est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle:

Exemple 1:

A une solution de 0,45 g de t.-butylate de potassium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute goutte à goutte en 1 min 0,85 g de méthylsulfate de N,N,N',N'-tétramèthylformamidinium. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 min à 25° C puis chauffé au reflux. On ajoute en 2 min une solution de 0,96 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-but-oxycarbonylamino-7 mêthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre, puis maintient pendant 5 min au reflux. Le mélange réactionnel est versé dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 100 cm3 de solution aqueuse demi-saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C, on obtient 1,05 g de meringue orangée.

Rf = 0,29 [chromatoplaque de Silicagel, éluant cyclohexane/acé-tate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

L'examen des spectres infrarouge et de RMN du proton indique qu'il s'agit principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3430, 3350,2820,1765,1715,1690,1615,1540,1505,1495,1465, 1370,1240, 940, 745, 600.

Spectre UV visible - Ethanol.

X max = 390 nm; e = 29000 (c = 2 - ~5M).

Spectre de masse: pic moléculaire 535; fragments caractéritiques: m/e = 378 et 379 (coupure du ß-lactame).

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, (CH3)3C-0-C0-, 9H]; 2,89 [s, (CH3)2N-, 6H]; 3,17 (AB, J = 14, -S CH2- céphème, 2H); 5,02 (d, J = 4, H en 6, 1H); 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7,1H); 5,60 (d, J = 9,

—OCONH—, 1H); 6,71 (d, J = 14, -CH=CH-N-, 1H); 6,49 (d, J = 14, —CH=CH—N< , 1H); 6,95 (s, -CH(CfiHs)2,1H); 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques, 10H).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution de 188,6 g de t.-butoxycarbonylamino-7 car-boxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0.]-octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte, en 45 min, à température comprise entre 25 et 30° C, une solution de 116,5 g de di-phényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h à 22° C, puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est redissous dans 21 d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 11 de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis séchés.

On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbon-ylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme de cristaux blancs (F = 179° C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178° C).

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Le t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:

371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 21 d'eau distillée et 21 de dioxanne. On ajoute en 10 min une solution de 421 g de carbonate de di-t.-butyle dans 21 de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 h à 25° C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50° C jusqu'à volume résiduel d'environ 21, puis diluée par 11 d'acétate d'éthyle et 21 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 11 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50° C. On obtient 486 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme de cristaux jaune (F = 190° C, décomposition).

Exemple 2:

On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbon-ylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 400 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80° C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bisdiméthylamino t.-butoxymé-thane dans 60 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre préchauffé à 80° C. Le mélange réactionnel est maintenu à 80° C pendant 5 min, puis versé dans 31 d'acétate d'éthyle. Après addition de 11 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 11 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C et obtient 101 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée.

Rf = 0,29; chromatoplaque de Silicagel [cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Exemple 3:

A une solution de 0,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octane dans 25 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre on ajoute 0,38 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane et maintient le mélange réactionnel à 25° C sous pression réduite (400 mm de mercure) pendant 15 min. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par 3 fois 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de manganèse, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 0,41 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octane peut être préparé de la manière suivante:

21,3 g de carboxy-2 t.-butoxycarbonylamino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octane sont estérifiés par 11,2 g de di-phényldiazométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient 18,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 bicyclo-[4.2.0]-octane sous forme de cristaux blancs (F = 135-7° C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

Le t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthylène-3 oxo-8.thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octane peut être préparé par réduction électrochimique de 10 g d'acétoxyméthyl-3 t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 selon le procédé décrit dans le brevet japonais N° 20901/71. On obtient 6 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1

bicyclo-[4.2.0-]-octane sous la forme d'une meringue beige, F = 180° C (décomposition) après recristallisation dans l'acétonitrile.

L'acétoxyméthyl-3 t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu à partir de 13,1 g d'acétoxyméthyl-3 amino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. On obtient 11,8 g d'acétoxyméthyl-3 t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Rf = 0,54 [chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange acétate d'éthyle/acétone/eau/acide acétique 60/20/2/2 (en volumes)].

Exemple 4:

Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycar-bonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C en atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement 0,86 cm3 de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80° C pendant 5 min, puis versé dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C et obtient 1,10 g d'une meringue orangée dont les spectres IR et de RMN du proton montrent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbon-ylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 peut être préparé par esté-rification de 3,2 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3, par 2,1 g de diphényldi-azométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes), on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 sous forme de cristaux blancs (F = 161° C).

Le t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 peut être préparé par conversion de 8,28 g de t.-butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 en utilisant la méthode de R.B. Morin et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 91(6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3.

F = 200° C (décomposition) (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

Rf = 0,59 [chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange acétate d'éthyle/acétone/eau/acide formique 60/20/1/1 (en volumes)].

Le t.-butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé en estérifiant 16,7 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (décrit à l'exemple 1) par une solution éthérée de diazométhane selon R.B. Morin et coll., « J. Amer. Chem. Soc.», 91 (6), 1401 (1969). On obtient 13,6 g de t.-butoxycarbonyl-amino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme de cristaux blancs (F = 148° C).

Rf = 0,45 [chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes)].

Exemple 5:

Une solution de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycar-bonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans un mélange de 25 cm3 de tétrahydofuranne et 25 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C en atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement 3,1 cm3 de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80° C pendant 10 min, puis versé à 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 100 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée,

lavée 3 fois par 100 cm3 d'eau distillée, puis par 100 cm3 de solution

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saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 5,35 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1, sous la forme d'une meringue orangée.

Exemple 6:

On dissout 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 î.-butoxycarbonyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 50 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre et chauffe la solution sous azote sec à 80° C. On ajoute une solution de 2,92 g de bisdi-méthylaminoéthoxyméthane dans 10 cm3 de N,N-diméthylform-amide anhydre. La température du mélange réactionnel est rétablie à 80° C et maintenue à cette valeur pendant 40 min. Le mélange réactionnel est dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée, puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 5,15 g de produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1 sous la forme d'une meringue orangée.

Exemple 7:

A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-oct-ène-2 dans 12 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute à 25° C une solution de diméthoxydi-méthylaminométhane dans 12 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 80° C pendant 3 h 20 min, puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée, puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C donne 2,7 g de meringue marron. La Chromatographie sur couche mince [gel de silice; éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes)] et le spectre IR indiquent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-

1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Exemple 8:

En traitant 1,7 g de t.-butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-

2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (décrit à l'exemple 4) par 1,74 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane dans 15 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient 1,7 g de meringue orangée. Les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement du t.-butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 méthoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm-1) 2800,1760,1710,1690,1610.

Spectre de RMN du proton, signaux caractéristiques de l'isomère E du bicyclooctène-2 (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,49 [s, 9H, (CH3)3CO—]; 2,96 [s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-]; 3,76 (s, 3H, — C02CH3); 6,57 (d, J = 14,1H, -CH=CH-N<); 6,87 (d, J = 14,1H, —CH = CH—N<).

Exemple 9:

On opère comme à l'exemple 2, mais à partir d'une solution de 1 g de t.-butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméth-oxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre et de 0,8 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane. On obtient 0,75 g de produit brut sous la forme d'une meringue brune dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement de t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes Z et E).

Rf = 0,36 [chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéritiques (cm-1) 2810,1770,1760,1720,1705,1615.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) signaux caractéristiques: 3,0 [s large, (CH3)2N—CH=CH—], isomères Z et E; 3,14 et 3,35 (AB, J = 14, —S—CH2— céphème, isomère E); 5,06 d, J = 4, H en 6, isomère E); 5,13 (d, J = 4, H en 6, isomère Z); 5,25 à 5,4 (massif, H en 7 et — CONH—, isomères Z et E); 5,7 à 6,0 (2 AB, — C02CH20C0—, isomères Z et E); 6,52 (d, J = 14, — CH=CH—N< , isomère E); 6,92 (d, J = 14, —CH=CH—N<, isomère E); 6,24 (d, J = 6,5,

—CH = CH—N <, isomère Z); 6,72 (d, J = 6,5, —CH=CH—N<, isomère Z).

Le t.-butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 1. A partir de 6,9 g de tosylate d'amino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, on obtient 4,6 g de t.-butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme d'une huile qui cristallise lentement (F = 97° C).

Le tosylate d'amino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycar-bonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé par application de la méthode décrite par M. Ogura et coll., «Chem. Pharm. Bull.», 26(6), 1688 (1978).

Exemple 10:

1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sont traités sous azote par 0,71 g de diméthoxydiméthylaminométhane dans 13 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre selon le mode opératoire de l'exemple 7. On obtient 1,6 g de produit brut contenant principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.

Rf = 0,42 (produit de départ Rf = 0,70) [chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm-1) 2820,1785,1775,1730,1615,1390, 695, 620, 605.

Spectre RMN du proton (60 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,9 (s, 6H, (CH3)2N—); 3,52 (AB, J = 14, 2H, -S-CH2-céphème); 5,26 (d, J = 5,1H, H en 6); 6,8 (d, J = 8,1H, —CH=CH—N<); 6,98 (s, 1H, (C6Hs)2CH-0-); 7,2 à 7,8 (massif, 11H, (C6HS)2CH- + -CH=CH-N< ); 7,8 à 8 (massif, 4H, aromatiques: phtalimido).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phthalimido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 72-22829.

Exemple 11:

1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phtalimido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sont traités par 1,2 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane dans 13 cm3 de N,N-diméthylform-amide anhydre, en opérant comme dans l'exemple 2. On obtient 1,6 g de produit brut dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 10, sous la forme d'une meringue orangée.

Exemple 12:

Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 90 cm3 de N,N-diméthylform-amide anhydre à 80° C est traitée sous azote par 3,49 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane dans 30 cm3 de N,N-diméthylacét-amide. En opérant comme dans l'exemple 2 on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2

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(D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E.

Rf = 0,33 [chromatoplaque de Silicagel, cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3310,2800,1760,1710,1690,1610.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylaminophén-ylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2333256.

Exemple 13:

Une solution de 6,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 50 cm3 de N,N-diméthylform-amide anhydre est chauffée à 80° C sous atmosphère d'azote sec. On ajoute rapidement une solution de 2,92 g de bisdiméthylamino-éthoxyméthane dans 5 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu à 80° C pendant 38 min puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, lavée 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée, puis par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'acétate d'éthyle est évaporé sous vide (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 12.

Exemple 14:

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir de 1,83 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-butoxycarbonylamino-phénylacêtamido)-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octane, on obtient 1,84 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une meringue orangée dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 12.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylamino-phénylacétamido)-7 méthylène-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octane peut être préparé selon la méthode décrite par R. Scartazzini et coll., «Helv. Chim. Acta», 57,1919 (1974).

Exemple 15:

Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phênoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C sous azote sec puis traitée par 10,8 cm3 de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane pendant 1 min à 80° C. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 250 cm3 d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et filtrée. Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C est redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée goutte à goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 4 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25° C. On obtient 8,6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement du (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyl-oxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Rf = 0,3 [chromatoplaque de Silicagel; cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes)].

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 2,97 [s, 6H, -N(CH3)2]; 3,23 (AB, J = 15, 2H, -SCH2-); 4,62 (s, 2H, C<jH5OCH2CO—); 5,15 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,31 (AB, J = 14, 2H, -C02CH2C6H4N02); 5,46 (dd, J = 4,5 et 10,

1H, H en 7); 6,55 et 6,9 (2d, J = 14, -CH=CH-N< ); 6,97 (d, 2H ortho de C6HsO-); 7,03 (t, 1H para de C6H50-); 7,3 (t, 2H méta de C6H50-); 7,6 et 8,2 (2d, 2 x 2H, N02-C6H4-).

Le méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacét-amido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite par E.H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins», Academic Press New York and London, (1972), p. 670.

Exemple 16:

Une solution de 5,8 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 50 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C sous atmosphère d'azote sec. On ajoute une solution de 2,8 g de di-méthoxydiméthylaminométhane dans 20 cm3 de N,N-diméthylform-amide anhydre et maintient la température à 80° C pendant 2 h; après addition de 5 cm3 de triéthylamine on agite encore pendant 30 min à 80° C puis verse le mélange réactionnel dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 4 fois 300 cm3 de solution aqueuse demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, puis filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C donne 6,05 g de produit gommeux.

Une solution de 5 g du produit précédent dans 25 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à 800 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le produit précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché en dessiccateur sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25° C. On obtient 3,7 g de produit sous la forme d'une poudre ocre: les spectres de RMN et IR indiquent qu'il s'agit d'un mélange d'isomères. Ce produit est chromatographiê sur 400 g de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm; colonne de diamètre 6 cm et de hauteur 30 cm, sous 40 kPa de pression d'azote) de façon à obtenir un échantillon purifié de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Rf = 0,26 [chromatoplaque sur gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 2820,1770,1690,1610,1520,1345,1240.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,97 [s, -N(CH3)2, 6H]; 3,23 (AB, J = 15, -S-CH2-céphème, 2H); 4,62 (s, C6HsO-CH2-CO-, 2H); 5,15 (d, J = 4,5, H en 6,1 H); 5,31 (AB, J = 14, p.-N02C6H4CH OCO-, 2H); 5,46 (dd, J = 4,5 et 10, H en 7,1H); 6,55 et 6,9 (2d, J = 14, 2H éthyléni-ques trans, 2H); [6,97 (d, ortho, 2H); 7,03 (t, para, 1H); 7,30 (d, méta, 2H)] C6H5—O— ; 7,5 à 7,7 (m, 3H, — CONH— et aromatiques en méta de N02); 8,2 (d, 2H, aromatiques en ortho de N02).

Spectre de masse (pics principaux):

pic moléculaire M = 538 m/e = 348 et 347 (fragmentation du ß lactame)

m/e = 493 [perte de -N(CH3)2]

m/e = 403 (perte de C6H50—CH2 —CO—) -* m/e = 359 [perte de —N(CH3)2],

Exemple 17:

En opérant comme à l'exemple 15, mais à partir de 2,44 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et de 2,31 g de diméthylamino dinéopenthyloxyméthane, on obtient 1,05 g de solide ocre dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 15.

Exemple 18:

Une solution de 9,2 g de méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 pi-valoyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est placée sous atmosphère d'azote et chauffée à 80° C. On ajoute rapidement 6,2 cm3 de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane et maintient le

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mélange réactionnel pendant 5 min à 80° C avant de le diluer par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée et lavée successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évapora-tion du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C donne 5,5 g d'une meringue brune. Ce produit est repris dans 75 cm3 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 45/55 (en volumes) et chro-matographié avec 41 de cet éluant sur gel de silice (0,04-0,63 mm, hauteur de silice 30 cm, diamètre de colonne 5 cm) sous pression d'azote de 40 kPa.

On recueille des fractions de 125 cm3. Les fractions 15 et 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 0,45 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Rf = 0,23 [chromatoplaque de Silicagel; éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 2820,1760,1740,1695,1610.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,21 [s, (CH3)3C-CO-, 9H]; 3,00 [s, (CH3)2N-, 6H]; 3,22 et 3,30 (AB, J = 14, -S-CH2- éphème, 2H); 4,55 (AB, J = 14, C6HjO—CHz—CO—, 2H); 5,09 (d, J = 4, H en 6, 1H); 5,36 (dd, J = 9 et 4, H en 7,1H); 5,71 et 6,00 (AB, J = 6,

—C02—CH2OC—, 2H); 6,92 (d, J = 9, aromatiques ortho, 2H);

II

O

7,01 (t, J = 9, aromatique para, 1H); 7,29 (d, J = 9, aromatiques méta, 2H); 7,77 (d, J = 9, -CONH-, 1H).

Le méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la demande de brevet allemand DE N° 1951012.

Exemple 19:

En opérant comme à l'exemple 7, mais à partir de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre, traités par 4,8 cm3 de diméthoxydi-méthylaminométhane, on obtient 10 g d'un produit brut constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Rf = 0,27 [Chromatographie de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm-1) 2800,1770,1730,1615,1525,1350.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbon-ylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé de la manière suivante:

50 g de 7-ADCA sont acylés par 50 g de chloroformiate de para-nitrobenzyle, par analogie avec le mode opératoire décrit par E.H. Flynn (Cephalosporins and Penicillins, p. 664), pour donner 62,2 g de carboxy-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonylamino)-7 oxo-8 thia-4 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 brut (cristaux jaunes).

38,5 g de cet acide sont estérifiés selon l'exemple 1 pour donner 36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycar-bonylamino)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2.

Rf = 0,72 [Chromatographie de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Exemple 20:

A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote sec, 10 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane. Le mélange réactionnel est agité à 25° C pendant 23 h puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN, par 500 cm3 d'eau distillée et 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et fixé sur 50 g de silice. La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur 60 cm, diamètre 5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 (en volumes). On élue par 51 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 (en volumes) puis 5 1 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes) puis 5 1 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), puis 7,51 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes) (de façon à éluer les impuretés), puis 81 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes) qui sont recueillis et concentrés à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune.

Rf = 0,24 [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm-1) 2800,1760,1740,1660,1605.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): principaux signaux 2,85 [s, 6H, (CH3)2N—CH=CH—); 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H, H en 6); 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, 1H, H en 7); 6,8 [s, 1H, — CH(C6H5)2]; 7,05 à 8,2 (massif, aromatiques et —CONH—).

Spectre UV (C2H5OH, C = 1,9-10 ~ 5 M, 1 = 1 cm).

X max = 392 nm, s = 16000.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans les brevets polonais Nos 86945 et 86946.

Exemple 21:

En opérant comme à l'exemple 1, mais en remplaçant le méthyl-sulfate de N,N,N',N'-tétraméthylformamidinium par 1 g de méthyl-sulfate de N,N-diméthylmorpholinométhylène-immonium on obtient, à partir de 0,96 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycar-bonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, 1,1 g de meringue orangée. Ce produit brut contient principalement le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (morpho-lino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Rf = 0,43 [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Exemple 22:

Une solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 mêthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C. On ajoute 2,26 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane et maintient 5 min à 80° C. Le mélange réactionnel est dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C donne 8,1 g de meringue brune dont les spectres IR et de RMN montrent qu'il s'agit principalement de l'isomère E, syn, du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2.

Rf = 0,18 [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

Spectre infrarouge (solution dans CHBr3): bandes caractéristiques 1765 cm-1 carbonyle du ß-lactame, 1610 cm-1 double liaison de l'énamine.

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Spectre de RMN (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,87 [s, 6H, (CH3)2N—]; 2,98 et 3,15 (AB, J = 14, 2H, -S-CH2-céphème); 4,08 (s, 3H, =NO CH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,51 (dd, J = 4 et 8, 1 H, H en 7); 6,42 et 6,54 (AB, J = 14, 2H, H vinyl trans); 6,83 (s, 1H, H cycle thiazole); 6,94 [s, 1H, s

—COOCH(C6H5)2]; 7,01 [s, large, 1H, (C6H5)3CNH-]; 7,10 à 7,50 (15H aromatiques); 7,63 (d, J = 8, IH, -CONH-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 isomère syn, peut être préparé de la façon suivante: io

A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthy- 15 lène. La température monte de 8 à 14° C. On laisse sous agitation pendant 1 h 15 min, la température remontant à 20° C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée 2 fois par 20 cm3 20 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane 20/80 puis 40/60 (en volumes; respectivement 25 1,2 et 11) en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3. On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamino]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 isomère syn, sous forme de solide jaune pâle. 30

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL N° 73-03263.

35

Exemple 23:

A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazo!yl-4)-2 vinyIoxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 80° C sous azote 0,7 cm3 de t.-butoxy bisdiméthylaminométhane, on agite pendant 10 min à 80° C 40 et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhy- 45 dryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1770, 1670, 1635, 1610,1530, 1495,1450, 1000, 945, 755, 700. so

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,90 [s, 6H, -N(CH3)J; 4,25 (dd, J = 2 et 6,1H,

X /

H

);

-o

4,73 (dd, J = 2 et 14,1H

/

-O

/

H

5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCH^); 7,10 (dd, J = 6 et 14,1H =NOCH=).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thia-zolyI-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-

octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 5 et 20° C pendant 4 h. Après Chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous forme de meringue jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640,1525, 1495, 1450,1040, 1000, 940, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,25 (dd, J = 2 et 6,1H

XC=C<

H

);

-o

4,76 (dd, J = 2 et 14,1H,

V c"" * / N.

-O

H

5,08 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,83 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH ^ ); 7,0 [s, 1H, -NH-C(C6H5)3],

L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet BE N° 869079.

Exemple 24:

A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) dans 120 cm3 de N,N-dimé-thylformamide sec chauffé à 80° C sous azote on ajoute 10,8 cm3 de tert.-butoxy bis diméthylaminométhane. Après 5 min à 80° C le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C. L'examen en Chromatographie sur couche mince du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, on le redissout dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, porte la solution à 80° C sous azote et maintient 5 min à cette température après addition de 6 cm3 de tert.-butoxy bis diméthylamino-2 méthane. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci-dessus pour donner 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 2800,1760,1680,1610,1445, 769, 705.

Spectre de RMN de proton (CDC13, 350 MHz, 8 en ppm, J en Hz): 2,84 [s, 6H, -N(CH3)2]; 2,95 et 3,12 (2d, J= 16,2H, —SCHj—); 3,36 (d, J= 10,1H, -NH-); 3,98 (d, J=4,1H, H en 6); 4,41 (dd, J=4 et 10,1H, H en 7); 6,46 et 6,72 (2d, J = 14, —CH = CH—); 6,82 [s, 1H, CH(QH5)2]; 7,2 à 7,6 (massif, 25H

60 aromatiques).

Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityl-amino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) peut être obtenu de la manière suivante: On ajoute en 15 min une solution de 12,3 g de diphényldiazo-65 méthane dans 200 cm3 d'acétonitrile à une suspension de 28,8 g du mélange précédent dans 500 cm3 d'acétonitrile puis agite le mélange réactionnel 2 h à 25° C. Le solvant est évaporé sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30° C et le résidu huileux redissous dans

645 379

22

500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique normal (jusqu'à décoloration) puis par 3 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium,

100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée et concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du s benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%)

sous la forme d'une meringue crème.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1765, 1730,1620, 1590, 1490,1445, 745, 700. io

Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, 5 en ppm, J en Hz): 1,73 (s, —CH3 octène-3); 2,04 (s, —CH3 octène-3); 3,05 et 3,30 (2d, AB, J = 18, —SCH2 — octène-2); 4,20 (2d, J=4, H en 6 octène-

2 et octène-3); 4,06 (2dd, J=4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3); 4,80 (s, H en 2 octène-3); 5,75 (s large; H en 4 octène-2); 6,78 [s, 15 -C02CH(6H5)2 octène-3]; 6,89 [s, -C02CH(C6H5)2 octène-2];

7,20 à 7,50 (aromatiques).

Le mélange carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène (40%) et de son isomère octène-3 (60%) peut être obtenu de la manière suivante: 20

A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 ' thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 250 cm3 de N,N-dimé-thylformamide sec on ajoute 55,6 cm3 de triéthylamine puis après refroidissement à — 20° C on ajoute en 2 h une solution de 55,8 g de chlorotriphénylméthane dans 250 cm3 de chloroforme. Le mélange 25 réactionnel est agité 24 h à 25° C puis versé dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Après filtration on sépare la phase organique que l'on concentre de moitié sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C et reprend par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases or- 30 ganiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal puis extraites par 4 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifées à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 12N et extraites 2 fois par 500 cm3 d'acétate 35 d'éthyle. Les solutions organiques jointes, après lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est concrété par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyde d'iso- 40 propyle et séché. On obtient 22,2 g de mélange de carboxy-2 méthyl-

3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) sous la forme d'un solide crème.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm- ') 3320, 3300,2400,1765,1730,1625,1595,1490,1450,750,710. 45

Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, 8 en ppm, J en Hz): 1,84 (s, —CH3 octène-3); 2,16 (s, —CH3 octène-2); 3,10 et 3,40 (2d, J = 10, — SCH2— octène-2); 4,2 (2d, J = 4, H en 5 octène-2 et octène-3); 4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3); 4,73 (s, H en 2 octène-3); 5,77 (s large, H en 4 octène-3); 7,2 et 7,5 (aro- so matiques).

Exemple 25:

On dissout 4,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 55 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4,2.0]-octène-2 (préparé selon la demande de brevet néerlandais N° 7303263) dans 44 cm3 de diméthylformamide à 80° C. Une solution de 2,68 g d'éthoxy bis (diméthylamino)méthane dans 2,67 cm3 de diméthylformamide est ajoutée en 30 min. Puis la solution est versée dans un mélange de 60 100 cm3 d'eau, 100 cm3 de glace et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée 2 fois avec 200 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (40° C - 20 mm de mercure - 2,7 kPa). On obtient ainsi 5,0 g de benz- 65 hydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacét-amido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E sous la forme d'une huile brune.

Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm x) 3320,1680, 1755,1620 et 1540.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 2,72 [s, 6H, -N(CH3)2]; 2,30 et 3,15 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,65 (s, 2H, -CH2-C-); 4,93 (d, J = 4,1H, H6);

li

O

5,34 (dd, J = 4 et 8,1H, H7); 6,01 (d, J = 12,1H, —CH=CH—N<); 6,11 (d, J = 12,1H, -CH=CH-N<); 6,66 [s, 1H, — CH (benzhydryle)]; 7,2 à 7,5 (m, 15H, aromatique); 7,56 (d, J = 8, IH, > NH).

Exemple 26:

A une solution de 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 400 cm3 de diméthylformamide portée à 80° C, on ajoute 7,8 g de bis-diméthylaminobutoxyméthane en 30 s. La solution devient brun-verdâtre. Au bout de 5 min à 80° C, la solution est versée dans un mélange de 500 cm3 d'eau, 500 g de glace et 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 2 fois par 1000 cm3 d'eau,

puis par 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure - 2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est versée sur 250 cm3 d'éther éthylique, filtrée; le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure - 2,7 kPa), le résidu dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution versée sur 250 cm3 d'éther isopropylique. Le précipité formé est filtré puis séché. On obtient ainsi 11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320,1765,1690,1615,1540,1500,1460,1240,760,705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,90 [s, 6H> -N(CH3)2]; 2,93 et 3,18 (2d, J = 14,2H, —S—CH2—); 4,62 (s large, 2H, -OCH2-CO-); 5,11 (d, J = 4,

IH, H en 6); 5,43 (dd, J = 4 et 8,1H, H en 7); 6,42 (d, J = 14,1H, —CH=ÇH—N<); 6,57 (d, J = 14,1H, -CH=CH-N< ); 6,85 (s, 1H, — COOCHc ); 7,92 (d, J = 8, IH, -CONH-).

II. Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de céphalosporines de formule générale (XX).

Exemple de référence l:

A. A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80° C, on ajoute 0,91 g de bis(di-méthyIamino)éthoxyméthane. La solution devient brun-vert. On laisse pendant 20 min à 80° C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par 3 fois 80 cm3 d'eau et 1 fois par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle contient en solution le produit intermédiaire benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (décrit à l'exemple 22) utilisable directement pour l'étape suivante. Cette solution est agitée à 20° C pendant 1 h en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5° C par un bain de glace, on ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle, et laisse le mélange réactionnel revenir à 20° C. Au bout d'I Zi h, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé 2 fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous

23

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dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à —10° C dans un bain de glace/méthanol. On y ajoute en 15 min une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 min entre —10 et +5° C, puis lavé 2 fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C.

Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre: 1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: 120; 240; 200; 120 cm3 [respectivement 20/80; 30/70; 40/60; 60/40 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).

B. On chauffe à 40° C pendant 5 h dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthyl-mercaptan et 1,53 cm3 de N-éthyl N,N,-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 100 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C.

On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 36 cm). On élue par 81 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) sous pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (2o mm de mercure) à 20° C. On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800,1720,1680,1515,1370,1205,1045, 835, 750,740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,17 (s, 3H, -CH3 forme E); 2,35 (s, 3H, -CH3 forme Z); 3,23 et 3,98 (AB, J = 18,2H, -SCH2- forme E); 3,44 et 4,3 (AB, J = 18,2H, -SCH2- forme Z); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,58 (d, J = 9,1H, H en 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,17 (d, J = 10,1H, -CH=CH-S-CH3 formeZ); 6,65 (d, J = 15,1H, -CH=CH-S-CH3 forme E); 6,88 (d, J = 10,1H, =CH-S-CH3 formeZ); 7,15 (d,J= 15,1H, =CH-S-CH3, forme E); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,98 (s, 1H, —COOCH—); 7,07 [s large, 1H, (C6H5)3CNH-).

On traite à —10° C pendant 30 min une solution de 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C.

Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 21 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on recueille 1,32 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1780,1715, 1680, 1515, 1370,1200,1050, 1035, 750, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,18 (s, 3H, -CH3 forme E); 2,31 (s, 3H, -CH3 forme Z); 3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- forme E); 3,80 (AB, J = 18,2H, -SCH2- forme Z); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7 forme E); 5,90 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7 forme Z); 6,14 (d, J = 11, 1H, -CH=CHS-forme Z); 6,64 (d, J = 16,1H, -CH=CHS- forme E); 6,70 (d, J = 11,1H, =CHS— formeZ); 6,79 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, 1H, —COOCH—); 6,98 (d, J = 16,1H, =CHS- forme E).

On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 min à 50° C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20° C). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0,63 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Rf = 0,34 et 0,48 [chromatoplaque de Silicagel, solvant/acétate d'éthyle/acétone/acide formique/eau 60/20/1/1 (en volumes)].

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm - :) 3320,1770,1675,1530,1035.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6) 8 en ppm, J en Hz): forme E: 2,34 (s, 3H, -SCH3); 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H, —SCHj—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,62 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,85 (d, J = 16,1H, — CH=CH—S—); 7,04 (d, J = 16,1H, =CH—S—); 9,57 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Forme Z: on observe en particulier des signaux suivants: 2,25 (s, 3H, — SCH3), 6,74 (d, J = 13,1H, — CH=CH—S—CH,) et 6,89 (d,J= 13,1H, =CHS—).

Exemple de référence 2:

A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, forme E (décrit notamment à l'exemple 2) dans 11 de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20° C pendant 20 min puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On reprend le concentrât dans 21 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5° C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 min à 5° C et 1 h à 20° C, on verse la solution dans 11 d'un mélange eau/glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3

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d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient 121 g de mélange constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycar-bonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute.

Dans une solution refroidie à —10° C de 180,56 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) dans 1,41 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 h une solution de 55,22 g d'acide m.-chloroperbenzoïque à 85% dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé par 1,51 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,51 d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur: 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle, successivement: 151 [80/20 (en volumes)] et 321 [70/30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2.

Spectre infrarouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800,1720, 1505,1380,1370,1195,1180, 1050,1010, 730.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 1,49 [s, 9H, -C(CH3)3]; 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2d, J = 19,2H, —SCH2—); 4,44 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,73 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9,1H, H en 7); 6,42 (d, J = 7,1H, —CH = CH—0S02—); 6,46 (d, J = 7,1H, =CH—0S02—); 6,89 (s, 1H, -COOCH < ); 7,77 (d, J = 9,2H, H en ortho du tosyle).

Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.

Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505,1380,1370,1195,1180,1075, 935, 745.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 4,46 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,73 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,8 (d, J = 9 et 4,5,1H, H en 7); 6,83 (d, J = 13,1H, — CH=CH—0S02—); 6,83 (s, 1H, -COOCH < ); 7,08 (d, J = 13,1H, =CH 0S02—); 7,73 (d, J = 9,2H, H en ortho du tosyle.

On chauffe à 60° C, en agitant sous azote pendant 1 h, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diiso-propylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20° C). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80/20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70/30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60/40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40/60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3. On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm J) 3410, 1800, 1720,1500, 1370,1230, 1045, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 3,81 (s, 3H, / NCH3); 3,38 et 4,03 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,58 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,75 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 et 9,1H, H en 7); 6,70 (d, J = 9,5,1H, —CH=CH—S—); 6,79 (d, J = 9,5,1H, =CHS—); 6,98 (s, 1H, -COOCH <).

On agite pendant 16 h à 25° C un mélange de 3,11 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétonitrile et 1,9 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20° C). On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z) sous la fórme d'une meringue brune brute.

Rf = 0,21, chromatoplaque de Silicagel, solvant: dichloroétha-ne/méthanol 85/15 (en volumes).

A une solution refroidie à +4° C de 2,89 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 min à 4° C, puis 30 min à 20° C et filtre la solution.

A cette solution filtrée refroidie à —30° C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 h 50 min à 20° C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure à 20° C) et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05N, 50 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturée de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On redissout le concentrât dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 10/90 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 33 cm). On élue par 3 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 10/90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 110 cm3. Après concentration à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm - x) 3380,1805,1725,1680,1515,1050, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,81 (s, 3H, >NCH3); 3,89 et 4,01 (2d, J = 19,2H, —S—CH2—); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,66 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,24 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,72 et 6,76 (2d, J = 10,2H —CH=CHS—);6,98(s, 1H, -COOCH <); 6,72 (s, lH,Hen5 du thiazole); 7,07 [s, 1H, (C6H5)3C-NH-].

A une solution refroidie à —10° C de 0,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 min à la même température. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de

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sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20° C). Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 2 cm, hauteur: 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50/50 (en volumes) et 250 cm3 de mélange 25/75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 25° C) les fractions 3 à 7 et obtient 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1725,1685,1515,1370,1050, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,56 et 3,69 (2d, J = 17,5,2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H,

> NCH3); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,99 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,76 (AB, J = 11,2H,

—CH=CH—S—); 6,9 (d, J = 10,1H, -CONH-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,01 [s, 1H, (C6H5)3CNH-].

I

On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifiuoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 h à 5° C puis 30 min à 20° C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20° C). Le résidu est redissous dans 2 cm3 d'acide trifiuoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'[(amino-2 thiazolyl-

4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-

5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.

Rf = 0,50 [chromatoplaque de Silicagel, solvant: acétate d'éthy-le/acétone/acide acétique/eau 50/20/10/10 (en volumes)].

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 1785,1675, 1180, 1140,1050.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,93 (s, 3H,

> NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,26 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11,1H, -CH=CH-S~); 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,91 (d, J = 11,1H, =CH-S-); 9,34 (d, J = 10,1H, -CONH-).

Exemple de référence 3:

On agite à 20° C pendant 16 h une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2)

dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycIo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3430, 3360,1780,1725, 1370, 1180, 1170,1070, 745, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,36 (d, J = 4, 1H, H en 6); 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7); 6,87 (d, J = 12,1H, — CH=CH—0S02—); 6,90 (s, 1H, COOCH < ); 6,99 (d, J = 12,1H, =CH—0S02—); 7,40 et 7,71 (2d, J = 9, -C6H4-).

A une solution refroidie à +4° C de 7,97 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite pendant 40 min à +4° C puis 30 min à 20° C et filtre la solution.

A la solution filtrée, refroidie à —30° C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 h 50 min à 20° C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, filtre et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 41 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

En opérant une seconde Chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16,1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40,1,49 g d'isomère E; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.

Isomère Z:

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800,1720,1680,1510,1375,1190,1175,1045,1000,735.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,03 (s, 3H, -C6H4-CHa); 3,36 et 4,07 (2d, J = 19, 2H, —SCH2—); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH = CH-); 6,86 (s, IH, > CHOCO—); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).

Isomère E:

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800,1725,1685, 1515,1380, 1190, 1180,1070, 1050, 755, 735.

Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J = 4, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,93 (d, J = 12, 1H, —CH=CH—0S02—); 7,11 (d, J = 12, 1H, —CH = CH—0S02—); 6,90 (s, 1H, -COOCHc ); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).

3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène; on ajoute 1,2 cm3 de N,N-diméthylacêtamide. La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à —10° C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 min à température comprise entre —10 et — 5° C, puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 mm). On élue avec 21 d'un mélange cyclohexane/acétate

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d'éthyle 60/40 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).

Rf = 0,52; chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes).

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790, 1725, 1685,1520,1375, 1190,1180,1075, 1050, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz); 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H, —SCH2—); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,87 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,87 (s, 1H, -C02CH< ); 6,87 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-0S02-); 7,0 (s large, 1H, NH-thiazole); 7,78 (d, J = 9,1H, -CONH-).

1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50° C pendant 30 min. Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit solidifié est filtré, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 25° C. On obtient 0,75 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé-thoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) à l'état de solvate avec l'acide formique.

Rf = 0,57; chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange d'acétate d'éthyle/acétone/eau/acide acétique 50/20/10/10 (en volumes).

Spectre IR (KBr): bandes caractéristiques (cm-1)

3400, 3340, 3000, 2820, 2200,1775, 1720,1670, 1630, 1370, 1190, 1165,1070.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3,78 (AB, J = 19, 2H, — SCH2—); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,65 (d, J = 12, 1H, —CH=CH—0S02—); 6,73 s, 1H, H en 5 thiazole); 7,18 (s large, —NH3+); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est refroidie à 0° C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de N,N-diisoproypl N-éthyl-amine dans 3 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 h à 25° C. L'évaporation du solvant sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30° C donne 0,19 g de résidu dont l'examen chromatographique [chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange acétate d'éthyle/acétone/eau/acide acétique 50/20/10/10 (en volumes)] montre la formation de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E): Rf = 0,62.

Exemple de référence 4:

On chauffe à 60° C, en agitant et sous azote, pendant l'A h un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de méthyl-1 mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 21 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 1 1 d'eau puis par 11 d'acide chlorhydrique 0,1N, 11 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 11 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm - J) 3410,1800,1715,1505,1370,1050,945,760,745.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz): 1,47 [s, 9H, (CH3)3C-]; 3,32 et 4,15 (2d, J = 17,5,2H, —SCH2—); 3,94 (s, 3H, > NCH3); 4,56 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,72 (d, J = 10, IH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,97 (s, 1H, -COOCH < ); 7,05 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,58 (d, J = 16,1H, =CHS-).

On agite pendant 16 h à 25° C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E), 560 cm3 d'acétonitrile et 21,31 g d'acide p.-toluènesulfo-nique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 11 d'acétate d'éthyle. On neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient 19,59 g d'amidon-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune brute.

Rf = 0,27 [chromatoplaque de Silicagel, solvant: dichloro-éthane/méthanol 85/15 (en volumes)].

A une solution refroidie à 4° C de 36,59 g d'acide syn-méthoxyi-mino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après 40 min d'agitation à 4° C et 30 min à 20° C, la solution est filtrée.

A cette solution filtrée, refroidie à —30° C, on ajoute sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agitation pendant l'A h. On concentre ensuite le mélange à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 11 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 61 cm). On élue successivement par 1,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 1,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes), 31 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes), 3 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes), 61 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) et 7,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 30/70 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520,1375, 1210,1050, 945, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 3,28 et 4,06 (2d, J = 17,5,2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, > NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,14 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,94

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(s, IH, -COOCH < ); 6,99 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 7,56 (d, J = 16,1H, =CHS—).

A une solution refroidie à —10° C de 15,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl»4)-2 acét-amido]-7 [(mêthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 h à la même température. On concentre le mélange à 20 cm3 environ (à 20° C, sous 25 mm de mercure), dilue par 11 d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est déposée sur une colonne de 250 g de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 6 cm, hauteur: 37 cm). On élue successivement par 11 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 (en volumes), 21 d'un mélange 50/50 (en volumes) et 21 d'un mélange 25/75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à 25° C, sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1785,1720,1680, 1515,1370,1205,1040,940, 760,735.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 3,60 et 3,70 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,95 (s, 3H,

> NCH3); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH < ); 7,02 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 7,04 (d, J = 10, IH, -CONH-); 7,05 (s, IH, > NH); 7,37 (d, J = 16, =CHS—).

On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifiuoroacétique et 1 cm3 d'ani-sole. On agite pendant 1 h à 4° C et 30 min à 20° C puis concentre à 20° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrât par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80% de produit attendu et 20% de produit N-tritylé (d'après la RMN).

On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoroacéti-que et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacé-tate.

Rf = 0,49 [chromatoplaque de Silicagel, solvant: acétate d'éthy-le/acétone/acide acétique/eau 50/20/10/10 (en volumes)].

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéritiques (cm-1) 3320,1780,1675,1200,1140,1040, 950.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,66 et 3,86 (2d, J = 17,2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H,

> NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,89 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 7,0 (d, J = 16,1H, — CH = CHS—); 7,1 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Exemple de référence 5:

On porte à 60 C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-

octène-2 (isomère syn, forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 min une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl 5 N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après

3 'A h à 60 C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20e C. On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et io Chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 25/75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.

îs On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ. Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyI}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-20 clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm"1) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, 25 — OCH3); 4,1 et 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH20-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH < ); 6,97 [s, 1H,

(C6H5)3CHH-]; 7,00 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-).

On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(hydroxy-2 30 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par

4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 min à 50 C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à

35 20e C. Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la 40 forme d'un solide jaune pâle.

On traite à reflux, par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent (à l'état de solvate), élimine par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 h à 20' C et 2 h à 4 C et filtre. On obtient 0,41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne. 45 Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm "1 ) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,77 et 4,41 (2 t, 4H, —CH2CH20—); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J = 4, 1H, H 50 en 6); 5,89 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,73 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16, 1H, — CH= CHS—); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS—);9,61 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Exemple de référence 6:

55 On agite à 20' C sous azote pendant 17 h un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) 40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthyl-60 chlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 65 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. Le résidu est fixé sur 50 g de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel se

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silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 47 cm). On élue par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle: 500 cm3 [80/20 (en volumes)], 2000 cm3 [60/40 ( en volumes)] et 8000 cm3 [40/60 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4lyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420,1805,1720,1505,1370,1050, 940, 760, 745.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz):

Forme E: 1,5 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,55 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, 1H, -COOCH c: ); 7,15 (d, J = 16,1H, —ÇH = CHS—); 7,53 (d, J = 16,1H, =CHS—).

Forme Z: 1,5 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45 et 4,11 (2 d, J = 18,2H, —SCH2—); 4,55 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J = 10, 1H, —CH=CHS—); 6,88 (d, J = 10,1H, =CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH <).

On agite pendant 16 h à 20° C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute.

Rf = 0,17 [chromatoplaque de Silicagel, éluant: chlorure de mé-thylène/méthanol 85/15 (en volumes)].

A une solution refroidie à 5° C de 7,81 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 min à 5° C puis 30 min à 20° C et filtre la solution.

A cette solution refroidie à — 30° C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 h 50 min à 20° C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 100 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 54 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle: 500 cm3 [80/20 (en volumes)], 1000 cm3 [60/40 (en volumes)], 2000 cm3 [40/60 (en volumes)] et 3000 cm3 [20/80 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Après évaporation des fractions 32 à 39 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm *) 3390,1805,1725,1685,1520,1375, 1050, 940, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz). On observe les principaux signaux suivants: 2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, NO—CH3); 4,09 (s, 3H, > NOCH3); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole).

A une solution refroidie à —10° C de 2,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 , de diméthylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 min à cette température. On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle: 500 cm3 [75/25 (en volumes)], 750 cm3 [50/50 (en volumes)], 1000 cm3 [25/75 (en volumes)], en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on obtient 1,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4,2,0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1720,1685,1515,1370,1045, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz). On observe les principaux signaux suivants: 2,77 (s, 3H, NO—CH3); 4,09 (s, 3H, > NOCH3); 6,77 (s, 1 H, H en 5 du thiazole).

On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifiuoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 h à 5° C et 30 min à 20° C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoro-acétate.

Rf = 0,50 [chromatoplaque de Silicagel, solvant: acétate d'éthy-le/acétone/acide acétique/eau 50/20/10/10 (en volumes)].

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3300,1780, 1675, 1200, 1140,1050, 945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz):

Forme E: 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17,2H, —SCH2—); 3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 10,1 H, H en 7); 6,85 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, —CH—CHS—); 9,75 (d, J = 10,1H, -CONH-).

Forme Z: 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 6,91 (AB limite, 2H, —CH=CH—).

Exemple de référence 7:

A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E (décrit à l'exemple de référence 4) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4° C et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide. On

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enlève le bain réfrigérant et agite pendant l'A h à 20° C. On filtre et concentre le mélange à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est placée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,6 cm, hauteur: 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes); on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 1000 cm3 du mélange 70/30 et 1200 cm3 du mélange 60/40, en recueillant des fractions de 60 cm3.

Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C; on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infrarouge (CHBr3 : bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1800,1720,1680,1655,1525,1490,1450, 750, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,96 (s, 3H,

> NCH3); 4,44 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,35 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,40 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H,

—CH = CHS—); 6,97 (s, 1H, -COOCH < ); 7,60 (d, J = 16, 1H, =CHS—).

A une solution refroidie à —10° C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 10 min à la même température, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 65/35 (en volumes). On élue par 21 du même mélange sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 cm3.

Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,94 (s, 3H,

> NCH3); 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,41 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,71 (s, 1H, (C6HS)3C—NH—); 6,95 (s, 1H, -COOCH< ); 6,97 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—).

On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazo-lyI-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50% ep volumes, pendant 30 min à 50" C. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 209 C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol à 60° C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On obtient 0,24 g d'[(amino-2

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thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 5 3440, 3360, 3200, 1785,1720, 1680,1610,1405.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 4,97 (s, 3H, > NCH3); 5,25 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,96 (d, J = 14, 1H,

io —CH = CHS—); 7,07 (d, J - 14, 1H, =CHS-); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Exemple de référence 8:

A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-15 imino-2 (tritylamino-2 thiazoIyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 85 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et on agite 20 pendant 30 min à 25° C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et agite encore pendant 10 min à 25° C puis on dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure 25 de sodium; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. Le résidu (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et chromatographié sur 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant par 101 d'un mélange d'acétate

30 d'éthyle et de méthanol 98/2 (en volumes) sous une pression de

50 kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 35 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1780,1720,1680,1585,1510,1465,1420,1040,945, 750. 40 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- ); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J=4,1H, H en 6); 5,97 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 6,57 (d, J= 16, 1H, -CH = CHS-); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,0 [s, 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-]; 7,1 à 7,5 45 (massif, aromatique); 8,25 (d, J=9, 1H, —CONH—).

On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoIyI-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec so 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 min à 50° C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol. On amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. L'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 55 d'éthanol; le solide est essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25° C. On obtient 0,98 g d'[(amino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E 60 sous la forme d'une poudre grise.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3330,1770,1670,1540,1470,1420,1040, 950, 760.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dfi, 8 en ppm, J en Hz): 3,75 et 4,16 (AB, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, 65 =NOCH3); 5,24 (d, J=4,1H, H en 6); 5,73 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,63 (d, J=7,1H, H en 3 pyridine); 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine -I— NH2) ; 7,63 (d, J=7,1H, H en

645 379

30

3 pyridine); 8,32 (d, J=6, IH, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J=9, IH, -CONH-).

Exemple de référence 9:

A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement à 22° C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl 6 oxyde-1 pyridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On agite pendant 15 min à 25° C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2,4 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune pâle et une fraction 3 de 360 cm3. Cette dernière est concentrée à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyri-dazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun orangé.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1780,1720,1680,1530,1495,1450,1330,1210,1050,1040, 1000,945, 810, 755,700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,62et 3,77 (2d, J= 18,2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, — OCH3); 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,03 [s, 1H, (C6H5)3CNH-]; 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H, —COOCH—).

On agite à 50° C pendant 30 min une solution de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20° C et concentre le filtrat à sec à 30° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 min et la suspension refroidie vers 20° C est filtrée. On recueille après séchage 1,96 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3420,3320, 3230,1765,1675,1655,1620,1535,1325,1210,1040, 1000, 810.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,33 (s, 3H, -CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J=18,2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J=4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 à 7,20 (massif, 5H, -CH=CH- et -NH3+); 7,31 et 7,86 (2d, J=7, H de la pyridazine); 9,62 (d, J=9, IH, -CONH-).

Exemple de référence 10:

A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 40 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diiso-

propyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 min à 60° C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C on Chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant sous 50 kPa par 31 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3 ; les fractions 11 à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. On obtient 2,8 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-? oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3360, 3200, 2820,1795,1710,1680,1590,1515, 1490,1450,1040,

760.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 et 4,0 [AB, J= 18, —S(0)CH2—]; 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, J=4,1H, H en 6); 6,02 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,32 (d, J= 16,1H, —CH=CH—S—); 6,68 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 [s, 1H, —CH(C6H5)2]; 7,15 à 7,55 [massif, aromatiques H—CONH—h (C6H5)3CNH- + —CH=CHS—].

A une solution refroidie à — 30° C de 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de N,N-diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 h entre —15 et —10° C, puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) en éluant par 21 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1785,1710,1680,1515,1490,1445, 1040,940,755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,58 et 3,68 (AB, J=18,2H, -SCH2 -); 4,04 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J=4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,84 (d, J=17,1H, —CH=CH—S—); 6,96 [s, 1H, -CH(C6HS)2]; 7,03 (d, J=9,1H, —CONH—); 7,15 à7,55 [massif, aromatiques + (C6H5)3CNH- + —CH=CHS—]; 10,8 (s, 1H, -NH- triazine).

1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 24 cm3 d'acide formique; après addition de 16 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 min à 50° C, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40° C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C; cette opération est répétée 1 fois puis le résidu obtenu est repris par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25° C. On obtient 0,85 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahy-

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dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Rf = 0,37 [chromatoplaque de gel de silice; éluant acétate d'éthyle/eau/acide acétique 3/2/2 (en volumes)].

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 3260, 2600, 1770,1705,1680,1630,1585, 1530,1375,1040, 950.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,88 (AB, J= 18,2H, —SCH2—); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d, J=4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,83 (d, J=16, —CH=CH—S—); 7,11 (d, J= 16,1H, -CH = CH-S-); 7,20 (s large, 3H, -NH3+); 9,58 (d, J=9, IH, -CONH-).

Exemple de référence 11:

On agite à 60° C pendant 80 min, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3), 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi vers 20° C est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,2830,1800,1720,1690,1590,1525,1495,1450,1370,1210, 1110,1040, 945,755,700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,32 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,60 (t, J=5,2H, -CH20-); 4,05 (t, J=5,2H, —CH2N<); 3,34 et 4,1 [dd, J= 18,2H, -S(0)CH2-]; 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (d, J=4,1H, H en 6); 6,08 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J= 16,1H, —CH=CHS—); 6,97 (s, 1H, -COOÇH-).

A une solution refroidie à —10° C de 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 h à —10° C puis dilue la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution 2 fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique. Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle/cyclo-hexane 70/30 (en volumes) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 20 cm). On élue avec 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2

vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 2820,1785,1720,1690, 1590,1525,1495,1450, 1370,1210, 1110,1040,945, 755,705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,65 (t, J=5, 2H, -CH20-); 4,11 (t, J=5, 2H, — CH2N<); 3,60 et 3,68 (2d, J= 18,2H, -SCH2-);

4.06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J=4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J= 16,1H,

—CH=CHS—); 6,93 (d, J=9, IH, -CONH-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

I

On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 min à 50° C sous agitation. Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40° C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu 3 fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0° C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 thiazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3480,2830,1775,1710,1680,1635,1590,1535,1380,1110,1040, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,56 (t, J=5,2H, -CH20-); 4,10 (t, J=5,2H, —CH2N<); 3,62 et 3,73 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J=4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J= 15, 1H, —CH = CH—S—); 7,29 (d, J=15,1H, —CH=CH—S—); 6,70 (s large, 3H, -NH3+); 9,55 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,64(s, 1H, =NNHCO- ou =NN =C~).

OH

La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon le brevet BE N° 830455.

Exemple de référence 12:

On agite à 60° C, sous azote, pendant 2Vi h un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3), 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-satu-rée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C ;

2.7 kPa. Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm). On élue par 7 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) sous pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de

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40

45

50

55

60

65

645 379

benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caratèristiques (cm-1) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445,1040, 940, 760, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,34 et 4,12 (2d, J = 18,2H, -SCH2~); 3,40 [s, 6H, —CH(OCH3)2]; 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et>NCH2-); 4,60 à 4,68 [m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2]; 6,07 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,82 (d, J=16,1H, —CH=CHS—); 6,96 (s, 1H, -COOÇH-).

On traite à —10° C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de l'A h, puis de 2 h, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 11 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20° C. On recueille

7.5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-

5.6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caratèristiques (cm-1) 3380, 1780,1720,1680,1515,1490,1445,755,740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,40 [s, 6H, -CH(OCH3)2]; 3,54 et 3,66 (2d, J=18,2H, —SCH2—); 3,98 (d, J=5, 2H, > NCH2-); 4,02 (s, 3H,

=NOCH3); 4,65 [t, J=5,1H, -CH(OCH3)2]; 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 5,92 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,83 (d, J=16,1H, —CH=CHS—); 6,95 (s, 1H, -COOÇH-).

1. a) On traite à 50° C pendant 30 min une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98%. On concentre le mélange à sec à 50° C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.

Le solide obtenu est traité à 60° C pendant 10 min sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm- ') 3500, 2300,1770,1715,1680,1540,1050, 950.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 8 en ppm, J en Hz): 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (s large, 2H,> NCH2-); 5,38 (d, J=4,1H, H en 6); 6,03 (d, J=4, 1H, H en 7); 7,22 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H du thiazole); 7,72 (d,J = 16, IH, =CHS~);9,74 (slarge, 1H, -CHO).

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD + D20, 8 en ppm, J en Hz): 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2— ); 4,26 (s, 3H, —OCH3); 5,10 (s large, 2H,>NCH2-); 5,31 (d, J=4,1H, H en 6); 5,96 (d, J=4,1H, H en 7); 7,06 (d, J= 16,1H, -CH=CHS-); 7,43 (s, 1H, H du thiazole); 7,56 (d, J= 16,1H, =CHS-); 9,67 (s large, 1H, -CHO).

b) On peut également opérer de la manière suivante:

On chauffe à 50° C pendant 30 min et sous agitation un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle/acide formique/eau 3/1/1 (en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et infrarouge sont identiques à celles du produit décrit en a.

2. On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3200,1760,1710,1670,1600,1530,1040,945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20,8 en ppm, J en Hz): 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2 -); 5,06 (d, J=4, 1H, H en 6); 5,08 [s, 1H, -CH(OH)2]; 5,63 (d, J=4,1H, H en 7); 6,44 (d, J= 16,1H, —CH=CHS—); 6,76 (s, 1H, H du thiazole): 7,24 (d, J= 16,1H, =CHS—); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).

Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde (spectre identique à celui décrit en la).

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 h et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4° C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4° C pendant 30 min. Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler) = 172° C (décomposition).

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3280, 3250, 1695, 1380,1130, 1050.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,30 [s, 6H, -CH(OCH3)2]; 4,38 (d, J = 5,5, 2H,> NCH2-); 4,94 [t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2].

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 h, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9° C, 37,7 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2

32

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

33

645 379

éthyle. Après 12 h à 4° C, le mélange est concentré à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4" C, on filtre et receuille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc. F. inst. (Kofler) = 69° C.

Exemple de référence 13:

On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exemple 12 à partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La Chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 40 cm) en éluant par 5 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 30/70 (en volumes). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J= 18,1H, -SCH-);3,50 et 3,72 (2q AB, J=9 et 7, 4H, -OCH2-); 3,90 à 4,20 (massif, 6H, >NCH2-, — OCH3 et —SCH—); 4,65 (d, J =4, 1H, H en 6); 4,72 [t, J=5, 1H, — CH(0 Et)J; 6,04 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-); 6,97 (s, 1H, — COOCH—); 11,94 (s large, 1H, =NNHCO- ou

=N N = C—).

I

OH

On traite à —10° C pendant 2 h une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple de référence 12-la en chromatographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 44 cm) et en éluant par 21 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 30/70 (en volumes). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1785,1720,1685,1585,1515,1495,1445,1050,940, 750, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,18 (t, J=7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2q AB, 3 = 1 et 10, 4H, —OCH2—); 3,60 (d, J= 18,1H, -SCH=); 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3,>NCH2-, —SCH=); 4,76 [t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2]; 5,09 (d, J=4,1H, H en 6); 5,92 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J= 16, 1H, -CH = CHS~); 6,92 (d, J=9, IH, -CONH-); 6,92 (s, 1H, -COOÇH-); 11,30 (s large,

1H, =NNHCO— ou =NN=C—).

I

OH

On chauffe à 50° C pendant 30 min une solution de 1 g de b.enz-hydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa),

reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 min en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante:

On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 30° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 3 cm) et élue par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/acide acétique/eau 3/2/2 (en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30° C sous 0,05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infrarouge et RMN sont idetiques à celles du produit de l'exemple de référence 12.

La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'Oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 h. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH = 2 en refroidissant à 4° C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 h à 4" C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 min à 4° C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc. F. = 96° C.

Exemple de référence 14:

Une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 70 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylmèthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 h à 50-65° C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 9,4 kPa) à 40 C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.

3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 9,4 kPa) à 40 C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoIyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm -1 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

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645 379

34

Hz): 3,62 et 3,88 (AB, J= 16, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,41 (s large, 2H, -CH2 CONH2); 5,22 (d, J=5, 1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 et 6,95 (Aß, J= 16, —CH=CH—S—); 6,94 [s, 1H, —CH(C6H5)2]; 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques); 7,71 et 8,80 (2s, 2 x 1H, — CONH2); 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,); 12,65 (s,

2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(carbamoylméthyI-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 min à 50° C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40° C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C; cette opération est répétée 2 fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 20° C. On obtient 1,3 g d'[(amino-2 thiazo-lyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques en (cm-1) 3410, 3320, 3200, 3100,1770,1710,1680,1630,1590,1380,1040, 945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,83 (AB, J= 18,2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 4,45 (s large, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 (d, J=4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J= 16,2 x 1H, —CH=CH—S—); 7,32 (s large, 2H, — NH2 thiazole); 7,70 (s large, 2H, -CONH2); 9,60 (d, J=9,1H, -CONH-C,); =NN=C-,-OHou =NNH-C,

I II

s io °

o>12ppm.

La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide Gante et Lantsch, «Chem. Ber.», 97, 989 (1964) sont mis en suspension dans 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25° C pendant 22 h. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide. F. = 188° C.

On obtient 3,8 g de carbamoyméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. Pesson et M. Antoine, « Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3550, 3480,3430,3270, 3100,2000,1710,1690,1670,1365,1200.

Exemple de référence 15:

Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N-diméthylcarba-moylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N-diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffé à 60° C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 min une solution de 2,8 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide. On agite pendant 2 h 20 min à 60° C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1N d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm, diamètre: 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,51 d'acétate d'éthyle, puis 1,51 de mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 95/5 (en volumes). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3200,1800,1725,1685,1670,1590,1520,1495,1450,1040, 945, 755, 740.

Une solution refroidie à —10° C de 2,4 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 {[N,N-diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 1,47 cm3 de N,N-diméthylacétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 h vers —10° C. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2,2 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790,1730,1690, 1670,1590,1520,1500, 1460,1050, 760, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MEfe, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,97 et 3,40 [2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2]; 3,60 et 3,75 (2d, J=18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (s large, 2H, -CH2CON < ); 5,08 (d, J=4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J=16,1H, —CH=CH—S—); 6,92 [s, 1H, -C02CH(C6H5)2]; 7,0 à7,6 (massif, 27H, aromatiques, —CONH— et —CH=CHS—); 7,81 (s large, 1H, trityl -NH-); 11,25 (s large, 1H, -N=Çf-OH ou

—N—C— triazine).

I II

H O

On ajoute 9 cm3 d'eau distillêl20e à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [mé-thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique à 98% et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 min à 50° C. Après filtration pour éliminer l'insoluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) à 40° C. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentre ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. Le solide est repris dans 25 cm3 d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,62 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 carboxy-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

35

645 379

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm *) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 2,88 et 3,08 [2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2]; 3,61 et 3,82 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s large, 2H, -CH2CON < ); 5,21 (d, J=4,1H, H en 6); 5,79 (dd, 3=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2d, J= 16,2H, -CH = CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (d, J=9, 1H, -CONH-C,); 12,73 (s, 1H, -N = C-OH ou -NH-C-

I II

triazine).

Le sel de sodium de la (N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M.Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970), par action d'oxalate d'éthyle sur la (N,N-diméthylcarba-moylméthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3200, 1696,1640,1580,1530.

Exemple de référence 16:

On porte à 80° C pendant 1 h 20 min une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,9 cm, hauteur: 31 cm) et élué par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) puis par 2200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-

1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1795,1720, 1685,1590,1515,1490,1445,1210,1040, 935, 750, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 1,28 (t, 3=1, 3H, -CH2CH3); 3,32 et 4,50 (2d, J=18, 2H,

O t

SCH2—); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, 3=1, 2H,

—O—CH2CH3); 4,60 (s, 2H,> NCH2COO-); 4,63 (d, J=4,1H, H en 6); 6,05 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,76 (d, J= 16,1H, —CH=CHS—); 6,95 (s, 1H,

—COOCH' =C); 11,54 (s, 1H, =N-NHCO- ou =N-N=C-).

OH

A une solution refroidie à —10° C de 6 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à —10° C pendant 1 h 20 min. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par

2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice

Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm, hauteur: 18 cm) et élué par 0,5 1 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1780,1720,1685,1590,1525,1490,1445,1210,1035,940,750, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 1,28 (t, 3—1, 3H, -CH2CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, 3=1, 2H,

—OCH2CH3); 4,63 (s, 2H,> N-CH2COO-); 5,09 (d, J=4,1H, H en 6); 5,94 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,75 (d, J= 16, 1H — CH=CHS—); 6,94 (s, 1H —COOCH<); 11,05 (s, 1H, =N-NHCO- ou =N-N=C~).

OH

On porte à 50° C pendant 15 min une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98% et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 3220, 3130,1780,1725,1690,1590,1530,1040,945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dfi, 6 en ppm, J en Hz): 1,22 (t, 3=1, 3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,15 (q, J=7,2H, —OCH2—CH3); 4,66 (s, 2H, >N-CH2CO-); 5,18 (d, J=4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J=16,1H, —CH=CHS—); 7,08 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,15 (s large, 2H, — NH2); 9,58 (d, J=9,1H, -CONH-); 12,80 (s, 1H, =NNHCO- ou =N-N=C-).

OH

La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante:

A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 min à 25° C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 h sous agitation sous azote puis ajoute en 15 min une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 h. La suspension brun-rouge obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun-rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et portée à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique IN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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60

65

645 379

36

50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide brun.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3500-2800,1740,1700,1645,1380,1235,1200.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,38 (t, J=7, 3H, -CH2CH3); 4,30 (q, J=7,2H, -CH2CH3); 5,03 (s, 2H, >N—CH2CO—); 12,50 (s, 1H, -NHCO-).

L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon D. Hoppe et R. Follmann, «Chem. Ber.», 109, 3047 (1976).

Exemple de référence 17:

On agite à 60° C sous azote pendant 3 h un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3), 200 cm3 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure. On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 6,1 cm). On élue par des mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 2120/80 (en volumes), 11 10/90 (en volumes) puis 21 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont concentrées à sec à 20° C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'[(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo*8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800,1720,1670,1515,1045, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dfi, 8 en ppm, J en Hz) : 3,60 et 4,29 (2d, J = 18,2H, - SCH2 - ) ; 3,85 (s, 3H, —OCH3); 4,45 (d, J=5, 2H,>NCH2-); 5,05 (d, 3=4, 1H, H en 6); 5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 à 5,92 (2Mt, 2H, H en 7 et CH=CH2); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J= 16,1H, —CH=CHS—); 6,97 (s, 1H, -COCH.c); 7,09 (d, J= 16,1H, =CHS—); 8,78 [s, 1H, -NHC(C6H5)3]; 9,04 (d, J=9,1H, -CONH-); 12,62 (s, 1H, =N-NH-CO- ou =N-N=C-).

OH

A un mélange refroidi à —10° C de 2,34 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydry-loxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 min à —10° C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure. Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8

thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,57 et 3,66 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 4,03 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J=4,2H,== NCH2—); 5,09 (d, J=4,1H, H en 6); 5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH2); 5,78 à 5,88 (mt, 1H, -CH=CH2); 5,92 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J= 16, —CH=CHS—); 6,96 (s, 1H, -COOCH<); 7,05 (d, 3=9, 1H, -CONH-); 11,68 (s, 1H, =NNHCO- ou =N-N=C-).

OH

On dissout 1,34 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm d'eau et chauffe sous agitation à 50° C pendant 30 min. Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traité au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, à 30° C sous une pression réduite (20 mm de mercure) et refroidit pendant 1 h à +4° C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazo-lyl—4)—2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3600, 2300,1775,1710,1680,1535,1040,945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO de, S en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,80 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, —OCH3); 4,48 (d, J=4,2H, >NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6); 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J=16,1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J=16,1H, =CHS—); 7,18 (s, -NH3+); 9,60 (d, J=9, 1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, =N-NHCO- ou =N-N=C-).

OH

L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 830455.

Exemple de préférence 18:

On agite à 60° C, sous azote, pendant 3 h un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 40 cm). On élue par 1,31 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre de RMN du proton (350 MKLz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,32 et 1,43 [2s, 6H, -C(CH3)2]; 3,34 et 4,05 (2d, J= 18,2H, -O t

SCH2—); 3,74 (t, 3=6,2H, -CH2-0-); 3,84 (s, 3H,

5

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20

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37

645 379

=NOCH3); 3,95 (t, J=6,2H, >N-CH2~); 4,38 (quint., J=6, 1H, CH—O—); 4,65 (d, J=4,1 H, H en 6); 6,06 (dd, J=4et9, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,84 (d, J= 16,1H, —CH=CHS—); 6,96 (s, 1H, -COOCHC); 11,60 (s, 1H, =N—NHCO—).

On traite à —10° C pendant 40 min une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacét-amide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3. On réunit les fractions 2 à 7, concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

On chauffe à 50° C pendant 30 min un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20° C, filtre et concentre à sec à 30° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20° C (20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

La RMN montre que ce produit contient environ 25% d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3650-2200,1770,1710,1680,1590,1530,1045, 945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20, S en ppm, J en Hz) diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J=4,1H, H en 6); 5,75 (d, J=4, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 et 7,10 (2d, J=16,2H, —CH=CH —S—);

ester formique: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J=4,1H, H en 6); 5,75 (d, J=4,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 et 7,08 (2d, J= 16, 2H, —CH = CHS—); 8,22 (s, IH, HCOO-).

La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:

On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25° C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 min, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 h. On laisse refroidir à 20° C, dilue par 11 d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3). On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4° C pendant 3 h. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (dimé-thyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 1,30 et 1,42 [2s, 6H, >C(CH3)2]; 3,95 (m, 2H, -CH20-); 4,50 (m, 3H, -CHO- et -NCH2-).

I I

Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:

On chauffe à reflux pendant 2 A h un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet US N° 4064242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145° C.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 3200,1630,1555,1510,1380,1370,1240,1210,1060.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 1,38 et 1,48 [2s, 6H,> C(CH3)2]; 3,72 (dd, J=5 et 6, 2H, —CH2N<); 3,90 (s, 2H, —NH2); 4,10 (dd, J=6 et 7, 2H, —CH20—); 4,38 (m, 1H,> CHO-); 7,78 (t, J=5,1H,

Exemple de référence 19:

Une solution de 0,58 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3) et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide est chauffée pendant 4 'A h à 60° C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.

Rf = 0,42 [chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange d'acétate d'éthyle/acide acétique/eau 60/20/20 (en volumes)].

Le produit peut être purifié de la façon suivante: on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromatographiée sur une colonne de résine XAD-2 (diamètre: 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 11 d'eau distillée puis le produit pur avec 11 de mélange eau/éthanol 95/5 (en volumes). Après concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30° C et séchage on obtient 0,2 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO ds, S en ppm, J en Hz): 3,60 (t, J=5, 2H,> N-CH2-CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,92 (t, J=5, 2H,> N-CH2CH2OH); 5,10 (d, J=4, 1 H, H en 6); 5,65 (dd, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,39 (d, J= 16, 1H, —CH = CH—S—); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H,~ NH2); 7,37 (d, J= 16,1H, -CH = CH-S~); 9,54 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,).

On dissout 0,13 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution

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38

N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à — 80° C' et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisât blanc.

Rf = 0,28 [chromatoplaque de gel de silice; éluant mélange d'acétate d'éthyle/acide acétique/eau 60/20/20 (en volumes)].

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,50 (AB non résolu, 2H, —SCH2—); 3,60 (t, J=6,2H, >NCH2CH2OH); 3,91 (t, J=6, 2H,> N-CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,07 (d, J=4,1H, H en 6); 5,60 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,31 (d, J=16,1H, -CH = CH-S-); 6,71 (s, lH,Hen5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, —NH2); 7,36 (d, J= 16, 1H, —CH = CHS—); 9,54 (d, J=9, IH, -CONH-).

La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par M. Besson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970) en opérant de la manière suivante:

A une solution de méthylate de sodium (préparé à partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hy-droxyêthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. Après refroidissement le précipité est séparé par filtration et lavé 2 fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F. = 230° C).

Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient ainsi 4,7 g de sel de sodium.

Spectre infrarouge (KBr): bandes principales (cm-1) 3420, 3200, 3070, 1655,1575,1560,1395,1205,1080,1045, 835.

L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. Kazakov et I.Y. Potovskii, «Doklady Acad. Nauk. SSSR», 134, 824 (1960).

L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:

On chauffe à 50° C pendant 30 min une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20° C est filtré et concentré à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Exemple de référence 20:

On agite à 60° C pendant 3 h, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 3), 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,21 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après séchage 9,5 g d'[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-l\4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3370,1795,1710,1680,1520,1495,1445,750, 735.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H, > NCH2-); 5,26 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,0 (d, J = 16,1H, =CHS-); 7,78 (t, J = 6,

i

—NHCOCH3); 8,81 [s, 1H, -NHC(C6H5)3]; 9,60 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,60 (s, 1H, =N-NHCO- ou =N-N=C-).

i

OH

A une solution refroidie à —10° C de 9,03 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6, triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 h à —10° C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'êthy-le/chlorure de méthylène/méthanol (120/120/80 cm3) et on Chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 1,51 d'un mélange acétate d'éthyle/méthanol 95/5 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 3,33 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1785,1710,1680, 1520,1495,1445, 755,740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO-); 3,62 et 4,30 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,86 (t, 2H, > NCH2-); 3,86 (s, 3H, — OCH3); 5,05 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, en 7); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,98 (t, J = 6, IH, — NH COCH3); 8,75 [s, 1H, —NHC(C6HS)3]; 9,04 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, 1H, =N—NHCO— ou =N—N=C—).

I

OH

On dissout 3,15 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe à 60° C sous agitation pendant 30 min. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50° C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C, répète l'opération puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40° C. Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{[(acéta-mido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7

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645 379

carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2500, 1775,1710,1685 à 1630,1540, 1045, 950.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO de, S en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,48 (m, 2H, —CH2NH—); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,73 (s, 3H, -NH3+); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,54(s large, 1H, -CONHN= ou -C=N-N=).

I

OH

On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de l'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyI}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 per-hydrotriazine-1,2,4 {F. inst. [Kofler] 260° C.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3365, 3050,2000,1710,1630,1600-1580,1545,1350,1330,1200.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,7 (s, 3H, -CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H20); 4,3 (t, 2H, > NCH2—); 7,85 (t, 1H, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, —NH— du cycle)}, à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyI)-4 thiosemicarbazide et de 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthyl-ate de sodium, par application de la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).

Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante:

On porte au reflux pendant 2 h une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4° C, filtre et sèche l'insoluble à 30° C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyle)-4 thiosemicarbazide sous forme de cristaux blancs (F. inst. [Kofler] = 171° C).

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3280, 3180, 1650,1560 à 1535, 1360, 1280.

Exemple de référence 21:

On agite à 60° C, sous azote, pendant 2 lA h un mélange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence 3), 60 cm3 de diméthylformamide, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 1,15 cm3 de diisopropyléthylamine. On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm). On élue par 2,51 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et recueille 3 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1795,1720,1670,1525,1495,1450,1370,1040,940, 750, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, 1H, H en 6); 4,72

(AB, 2H, — CH2NHCO—); 6,14 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,97 (s, IH, -COOCH-).

I

A une solution refroidie à —10° C de 3 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthylacétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phosphore puis agite pendant 1 h à —10° C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure -de méthylène et Chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 2,51 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 80/20 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d'[(acétamido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3280,1785, 1720,1670, 1530,1495, 1450,1370, 1040, 945, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13), 8 en ppm, J en Hz): 2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, —CH2NHCO—); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,55 (t, J = 5,1H, -NHCO-); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,0 (s, 1H, -COOCH < ); 7,05 [s, 1H, —NH—C(C6Hs)3]; 7,18 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-).

On dissout 2,1 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50° C pendant 30 min. Le mélange refroidi vers 20° C est ensuite filtré et concentré à sec à 50° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et le solvant est chassé à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure); on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -COCH3); 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 3,87 (s, 3H, -OCH3); 4,22 (d, J = 4, 1H, H en 6); 4,60 (AB limite, 2H, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, -OCH3); 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, —NH3+); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).

L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 76-80857.

Exemple de référence 22:

On agite à 50° C, sous azote, pendant 24 h, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de

5

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diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, sous 20 mm de mercure (2,8 kPa) à 20° C. On Chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 3,81 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) et 4,61 d'un mélange 25/75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 40 à 69 sous 20 mm der mercure (2,7 kPa) à 20° C et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.

On traite à — 8° C pendant 30 min, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l té-trazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On Chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 1,81 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3, sous une pression de 40 kPa. On évapore à sec les fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1725,1690,1520,1500,1450,1210,1050,1040, 945, 755, 705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, MDSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,31 [s, 6H, > C(OCH3)2]; 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,48 (d, J = 6, 2H, >NCH2CH <); 4,70 (t, J = 6, > NCH2CH< ); 5,23 (d, J = 4, Hfi); 5,78 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,74 (s, H du thiazole); 6,96 (s, -COOCH < ); 7,02et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S~); 8,79 (s, —NH—); 9,60 (d, J = 9, -NHCO-).

On chauffe à 50° C, pendant 30 min, une solution de 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30° C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé-thoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 té-trazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3350, 1780,1680,1655,1620,1530,1120,1040, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C02D, 8 en ppm, J en Hz): 3,61 [s, 6H, > C(OCH3)2]; 3,92 (s large, 2H, -SCH2-); 4,31 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (d, J = 6,2H, > NCH2-); 5,0 (t, J = 6, 1H, -CH2-CH < ); 5,38 (d, J = 4, He); 6,05 (dd, J = 4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH = CH-); 7,50 (s, H du thiazole).

Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante:

On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95%. On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 h, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à 95% et chauffe à reflux pendant 12 h. On concentre à sec à 40° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 11 d'éther diéthylique. On amorce la cristallisation et ajoute à nouveau 2,51 d'éther diéthylique. On abandonne à 20° C pendant 24 h et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l'état d'hydrate.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3480, 3220, 2840, 1660,1400,1290,1115, 1070,1025, 790.

Exemple de référence 23:

On chauffe à 60° C, pendant 4 h, un mélange de 0,4 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 2,51 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn,

forme E, dont les caractéristiques sont les suivantes:

Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730,1690,1640,1575,1525,1500,1450,1215, 1045,1005, 950, 765, 760.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H, -CH3);

H H

\ /

4,26 (dd, J = 2 et 6, 1H, C=C ); 4,76 (dd, J = 2 et 14,

IH, C=C );4,67 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,18 (dd, J = 4

-O ^H

et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 3H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H,

-COOCH < ); 7,0 (d, J = 15,1H, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 4 et 6,1H, —OCH=); 7,10 (s, 1H, >CNH-); 7,58 (d, J = 15,1H, —CH=CHS—).

On traite à —10° C, pendant 20 min, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et Chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 250 cm3 d'un mélange 70/30 (en volumes) et 250 cm3 d'un mélange 60/40 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

41

645 379

20° C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Rf = 0,58 [chromatoplaque de Silicagel, éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].

On agite à 50° C, pendant 15 min, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30° C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,8 kPa) à 20° C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,72 g d'[(amino-2 thia-zolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1770,1680,1620,1530,1380.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2 - ); 4,0 (s, 3H,

H H

—CH3); 4,22 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^0=0^ ); 4,65 (dd,

-O

H

J = 2et 14,1H, ^C=C^ );5,22 (d, J = 4,1H, H en 6);

-O H

5,82 (dd, H=4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 6,96 (dd, J = 6 et 14,1H, —OCH=CH2); 7,13 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,83 (d, J = 9,1H, -CONH-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à —10° C de 1,6 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 min, une solution de 0,33 g d'acide m.-chloroperbenzoïque à 85% dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 h à —10° C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1 cm, hauteur: 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 11 d'un mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle 97/3 (en volumes) et 1,51 d'un mélange 95/5 (en volumes) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acét-amido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1800, 1725,1690,1635,1520,1495,1450,1195,1180,1070,1050,1000, 945, 740, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);

H H

4,27 (dd, J = 2 et 6,1H, = ^ 4,62 (d'J = 4'1H'

-° H

H en 6); 4,76 (dd, J = 2 et 13,1H, ^0=^ ); 6,20 (dd, J = 4

-cf io et 9,1H, H en 7); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (s, 1H,

—COOCH< ); 6,92 et 7,10 (2d, J = 12,2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, J = 6 et 13,1H, =NOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H en ortho du groupe —0S02—).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(trityl-15 amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 et -3, mélange des formes E et Z, peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à —15° C de 2,4 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl-20 oxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.-toluènesulfonyl puis, goutte à goutte en 10 min, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 min à —15° C et laisse remonter à 25 +20° C en 1 h, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C.

Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 30 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 min, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et -3, mélange des formes E et Z.

35 Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1790, 1725,1690, 1640, 1525,1495, 1450, 1195,1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCHZ-);

-O

4,27 (dd, J = 2 et 6,1H,

^C=// );4,77(dd,J = 2et 16, H

1H,

-O H

^C=C^ ); 5,09 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,94 (dd,

J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,81 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (s, 1H, so -COOCH < ); 7,07 (dd, J = 6 et 16,1H, -CH = CH2); 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière 55 suivante:

On agite à 25° C, pendant 1 h, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate 60 d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On re-65 cueille 2,4 g de meringue brune constituée principalement de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn.

645 379

42

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm x) 1785, 1725,1685,1640,1530,1495,1450,1000,950,755,700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,53 et 3,69 (2d, J = 18,2H, -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 et 6,1H, -O -O H

^C=C^ );4,78(dd,J = 2et 17,1H, ^C=C^ );

H

5,12 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,0 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,8 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (s, 1H, -COOCH < ); 7,08 (dd, J = 6 et 17,1H, -CH = CH2); 9,55 (s, 1H, -CHO).

Exemple de référence 24:

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E peut être obtenu de la manière suivante:

On agite à 35° C pendant 2 h, une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) et de 30,4 g d'acide p.-toluènesulfonique hydraté dans 1,41 d'acétonitrile. On concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 11 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbo-nyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.

Rf = 0,32 [chromatoplaque de Silicagel ;chlorure de méthylène/ méthanol 85/15 (en volumes)].

On agite pendant 1 h à 60° C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acéthylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 250 cm3 d'un mélange 60/40 (en volumes), 500 cm3 d'un mélange 40/60 (en volumes), 500 cm3 d'un mélange 20/80 (en volumes) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800,1725,1680,1515, 1490,1445,1045, 935,750.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, — OCH3); 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7,07 [s, 1H, -NHC(C6HS)3]; 7,23 et 7,33 (2d,

I

J = 16, — CH = CH—).

A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-

[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à — 8° C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 h à —8° C et dilue le mélange par 11 d'acétate d'éthyle, s lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en io volumes) est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 31 du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de îs benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 20 3390,1785,1720,1685,1515,1495,1445,1045, 940, 755.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, — OCH3); 5,09 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,98 (s, 1H, 25 -COOCH-); 7,0 [s, 1H, -NH-C(C6H5)3]; 7,22 (d, J = 14,1H,

I

—CH=CHS—).

On agite à 50° C pendant 15 min un mélange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 30 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtrat. On concentre à sec le filtre à 30° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 35 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à 50° C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 min, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinvl]-3 oxo-8 thia-40 5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm - J) 3400, 3200, 3100, 2200,1775,1675,1530,1045, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J 45 en Hz): 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18,2H,

—SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (2d, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 2H, — NH2); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).

50

Le [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension refrodie à 4° C de 8,88 g d'acide [méthoxy-55 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2]-acétique, isomère syn et de 2,64 g de mercapto-5 mêthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 h à 4° C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solu-60 tion demi-saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut 65 attendu.

La purification s'effectue de la manière suivante: on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20° C sous 20 mm de mercure;

43

645 379

2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de [mêthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 6,60 (s, 1H, H du thiazole).

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm- ') 1695,1605, 1580,1530,1490,1450,1050,900.

Exemple de référence 25:

On ajoute 0,18 g de thio-urée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(mêthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofuranne et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 h à 20°C. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopro-pylique sous agitation. L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On ajoute à cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché. On obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caratèristiques (cm-1) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,71 (s, 3H, -CH3 Het); 3,72 et 3,98 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 5,28 (d, J =4,1H, H en 6); 5,90 (dd, J =4 et 9,1H, H en 7); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 6,98 (s, 1H, -COOCH < ); 7,05 (d, J =16, 1H, - CH = CHS-); 7,26 (d, J =16,1H, —CH = CHS—); 9,65 (d, J =9, IH, -CONH-); 11,85 (s large, 1H, =NOH).

On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 6 cm3 d'acide formique à 98%. On ajoute 6 cm3 d'eau distillée et porte pendant 15 min à 60° C. La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), recommence cette opération deux fois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3600, 2200,1770,1660, 1630,1530,1390, 950.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,74 (s, 3H, -CH3 Het); 3,64 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 5,20 (d, J =4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J =4 et 9,1H, H en 7); 6,65 (s, 1H, H du thiazole); 7,08 (s large, 2H, —NH2); 7,10 et 7,20 (2d, J =14, 2H, -CH = CH-S-); 9,46 (d, J =9,1H, -CONH-); 11,28 (s large, 1H, =NOH).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:

On met en suspension à 10° C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E,

dans un mélange de 23 cm3 de tétrahydrofuranne et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidit à 0° C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20° C pendant 4 h. La solution résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 2 fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadia-zol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide brun.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1785, 1715, 1685,1540, 1495, 1455,1205, 950, 760, 745, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,76 (s, 3H, -CH3 Het); 4,53 (s, 2H, -COCH2Br); 5,12 (d, J =4, 1H, H en 6); 5,85 (dd, J =4 et 9, 1H, H en 7); 7,01 (s, 1H, -COOCH); 9,43 (d, J =9, IH, -CONH-); 16,50 (s large, 1H, =NOH).

Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de di-cétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à —30° C en 35 min. Cette solution est agitée à la même température pendant 30 min. On prélève le dixième de cette solution et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilyl-acétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à —15° C en 10 min et la solution est agitée à la même température pendant 30 min. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique 3 fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'un solide brun.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1780, 1720,1680,1535,1490,1450,1250, 940, 760, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,58 et 3,84 (2d, J = 19, 2H, —SCH2—); 3,75 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,03 (s, 2H, — CH2Br); 5,04 (d, J =4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J =4 et 9,1H, H en 7); 6,98 (s, 1H, -COOCH < ).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-but-oxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35° C, on ajoute, en 3 min, une solution de 8,43 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile. Le mélange devient homogène et on maintient à 38° C pendant 40 min puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'une gomme brune.

5

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44

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 3340,1780,1720,1670,1560,1500,1455,950, 760, 745, 700.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,72 (s, 3H, —CH3 hétérocycle); 3,46 (s large, 2H, —SCH2—); 4,77 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,00 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,00 (s, 1H, -COOCH < ); 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante:

A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à —10° C on ajoute en 5 min 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à —10° C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle à 0° C, lavé 3 fois par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 37 cm) en éluant par 31 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 92,5/7,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'un solide jaune clair.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3370, 1790,1715,1700,1520,1160, 945, 740, 700.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,50 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,68 (s large, 2H, -SCH2-); 5,03 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,28 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 7,00 (1H, s, -COOCH <).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante:

On porte à 60° C pendant 2 h une solution de 20 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyléthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 4 fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, re-prêcipite par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre et sèche. On obtient ainsi le produit attendu sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 1795,1720,1500,1160,1050, 940,755,740,700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,50 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,75 (s, 3H, -CH3 Het); 3,30 et 4,15

0

1

(2d, J = 18,2H, —SCH2—); 4,55 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, 1H, -COOCH < ); 7,53 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—).

Exemple de référence 26:

On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d'eau, 0,63 g de bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d'acétone. On refroidit à — 8° C et ajoute goutte à goutte, en 5 min, une solution de 0,363 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 50 min en laissant réchauffer de — 8 à + 5° C. On filtre, évapore l'acétone à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH = 2,3 par une solution 4N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, est ajoutée à 20° C à une solution de 0,11 g de thio-urée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite penant 35 min à 20° C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20° C sous 20 mm de mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 min à 5° C, filtre à nouveau et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther. On recueille 0,28 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l'exemple de référence 4.

L'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

On traite à 50° C pendant 30 min un mélange de 3 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On concentre à sec à 20° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique.

On recueille 1,5 g d'[amino-7 carboxy-2 (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, à l'état de formiate.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, —CH3); 5,15 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,97 et 7,13 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9,1H, -CONH-).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

On traite dans les conditions décrites précédemment 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.-toluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'un solide brun clair.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1775, 1710,1495,1455,1210,755,705.

On traite à —20° C pendant 10 min une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tê-trazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g

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de diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 32 cm). On élue par 1,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1790,1705,1690,1510,1160, 940,730, 700.

Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:

A une solution à 20° C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 min, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique. On agite pendant 1 h à 20° C, ajoute encore 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15 min. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solvant à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solution à 20° C 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 h à 20° C, concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH2-).

L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:

On chauffe à reflux pendant 15 h un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude IN. On concentre l'éthanol à 20° C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4° C et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et traités sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 h. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide mé-thoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.

Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,48 (s, 3H, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH3); 11,2 (s, 1H, —COOH).

Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, est préparé selon R. Bucourt et coll., «Tetrahedron», 34,2233 (1978).

Exemple de référence 21:

A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenue comme décrit à l'exemple de référence 3) et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, ajoute à 60° C en 15 min une solution de N,N-diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N-diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à 60° C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C, le résidu est chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 7,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 15/85 (en volumes) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 3,31 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide jaune clair.

Rf = 0,33 [chromatoplaque de gel de silice éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 10/90 (en volumes)].

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1785, 1715, 1680,1585, 1520,1495, 1450,1050, 940, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,44 et 3,60 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,81 (mf, 2H, —CH2OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,81 (d, J = 15, 1H, —CH=CH—S—); 6,90 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 5,72 à 7,6 [mf, aromatiques, —CONH—, — CH = CHS—, (C6H5)3 CNH-^).

Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo*[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à —50° C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 min en laissant remonter lentement la température jusqu'à —5° C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évapo-ration du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,

isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3350, 2600,1785,1720,1685,1530,1490,1450, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2x2H, > NCH2CH2OCO-); 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,94 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,); 12,60 (s, 1H, -N=C-OHou =N-NHC-

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triazine).

Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 200 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50° C pendant 20 min, puis diluée encore par 27 cm3 d'eau distillée; après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30° C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore s

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sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. Cette opération est répétée 2 fois encore puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché. On obtient 1,5 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(car-bamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3550, 2200, 1770,1710,1680,1050, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (2d, J = 18,2H, -SCH2 -); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH20-); 5,21 (d, J = 9,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,50 (s large, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 7 à 7,50 (s large, 2H, — NH2 thiazole); 9,66 (d, J = 9,1H, -CONH-C7); 12,62(s, 1H, —N=C—OH ou =NNH—C—).

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Exemple de référence 28:

A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenue comme décrit précédemment à l'exemple de référence 3) dans 490 cm3 de N,N-diméthylformamide sec à 65° C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 min, une solution de 2,32 g de N,N-diisopropyléthylamine dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à 65° C puis dilué par 21 d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. le résidu est chromatographié sur 200 g de silice Mere (0,2-0,04) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1800, 1720,1685, 1525,1495,1450, 1045, 945, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz): 3,60 et 4,28 [2d, J = 17,5,2 x 1H, -S(0)CH2-]; 3,57 et 3,88 (2Mt, 2x 2H, >NCH2CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,04 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2x 1H, —CH=CH—S—); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,72 (s, 1H, =NN=C—OH ou =NNH-C-).

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A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à —10° C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N-diméthyl-amino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmol) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène [préparée selon G.A. Olah et Coll., «Angew. Chem.», 91, 649 (1979)]. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h vers 20° C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.

Rf = 0,68 [chromatoplaque de gel de silice; éluant acétate d'éthyle/méthanol 80/20 (en volumes)].

3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N-diméthylacétamide puis refroidit à —10° C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h vers —10° C puis traité par 0,2 cm3 de N,N-diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 min à —10° C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure: 4,7 kPa) à 40° C donne 3,6 g de résidu que l'on Chromatographie sur une colonne (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en éluant sous une pression de 40 kPa avec 41 d'un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dfi, 8 en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,88 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2OCHO); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16,2H, —CH=CH—S—); 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques); 8,80 [s large, 1H, (C6H5)3CNH-]; 9,60 (d, J = 9,1H, -CONH-C,); 12,60 (s large, 1H, =NN=C-OH ou =NNH—C—). . I

II

O

Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 min à 50° C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30° C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 V* h à 45° C, puis concentrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40° C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680,1530, 1040, 945.

5

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65

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645 379

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (AB, J = 18,2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,15 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2 -CH2-0-CHO); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d, J = 16,2H, —CH=CH—S—); 7,16 (s large, 2H, — NH2); 8,18 (s, 1H, HCOO-); 9,59 (d, J = 9,1H, -CONH-C,); 12,60 (s large, 1H, =NN=COH ou =NNH—C—).

I II

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Exemple de référence 29:

A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenue comme décrit à l'exemple de référence 27) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22° C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 min, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 min à 25° C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 2,05 g de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.

2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromatogra-phiés sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 1 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 1,84 g d'{[(acêtoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benz-hydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'une meringue jaune clair.

Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm"1) 3400, 2820,1790,1720,1685,1590,1495,1450,1050, 940, 760, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,97 (s, 3H, CH3C02-); 3,63 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, > N-CH2CH2OCOCH3); 4,23 (t, J = 5,2H, NCH2 -CH20-COCH3); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16,1H, -CH = CH—S—); 6,93 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH = CH—S—); 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,58 (s large, 1H,

=NN=C—OH ou =NNH—C—

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1,8 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60° C pendant 30 min puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40° C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 d à 5° C. Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 3220, 3150,2300,1780,1740,1820,1680, 1635,1590,1535, 1375,1210,1040,950.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,0 (s, 3H, CH3C02-); 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H,

— SCH2—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5, 2H,

> NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J = 5, 2H, > NCH2CH20-COCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16,1H, -CH=CH-S—); 7,12 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 7,18 (s large, 2H, —NH2); 9,60 (s, J = 9, 1H, -CONH-C,); 12,6 (s large,

IH, =NN = C—OH ou =NNH—C—

I II

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Exemple de référence 30:

A 1,12 g de N-t.-butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0° C, on ajoute en 5 min, une solution de 0,72 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à température comprise entre 0 et 5° C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté, goutte à goutte en 10 min, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (trityla-mino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 28) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0° C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 min à 20° C puis dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 {[(N-t.-butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-

1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans

45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroidie à —10° C est traitée par 1,24 cm3 de N,N-diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 1 Vi h à —10° C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium,

2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4'kPa) à 40° C. Le résidu est chromatographié sur ue colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 1 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 10/90 (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite

(30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. On obtient 1,44 g de benzhydry-loxycarbonyl-2 {[(N-t.-butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1785,1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO ds, 8 en ppm, J en Hz): 1,36 [s, 9H, (CH3)3CO-], 3,25 et 3,86 (2d, J = 18,1H,

— SCH2—); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH2NH-); 3,84 (s, 3H,

= NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2x2H, > NCH2CH2OCO-);

5

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5,23 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,50 (d, J = 9, 1H, -CH2NHCO-); 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 [s, 1H, — CH(C6Hs)2]; 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H,

—CH=CH—S—);

7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 8,78 [s large, 1H, (C6H5)3 CNH—]; 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =NN=C—OH ou =NNH—C—

I II

O

Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N-t.-butoxycarbonylglycyloxy-2 êthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50° C pendant 30 min puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30° C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de formiate d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580,1530, 1035.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,72 (mt, 2H, —COCH2NH2); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,40 (2mt, 2 x2H, > NCH2CH2OCO—); 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH = CH-S~); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 (s large, 3H, —NH3+ thiazole); 8,12 (s, 1H, HC02—); 9,56 (d, J = 9,1H, -CONH-C,).

Exemple de référence 31 :

A une solution refroidie à +5° C de 0,84 g de N-t.-butoxycarbo-nylglycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte en 10 min, une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 min à 5" C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 min, dans une solution refroidie à 5° C de 2,04 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydry-loxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,

isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 20° C en agitant et, après 1 h, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20; C. On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On reprend le résidu dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4" C pendant 48 h. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonyl-glycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,

isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre brune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800,1710,1690,1590,1515,1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 1,35 [s, 9H, -C(CH3)3]; 3,33 (m, 2H, >N-CH2

CH2NH—); 3,54 (t, J = 5, 2H, > NCH2CH2NH—) ; 3,63 (d, J = 5, 2H, — COCH2NH—); 3,6 et 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,06 (d, J = 4,1H, H6); 5,86 (dd, J = 4 et 9,1H, H,); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 6,97 (s, 1H, -COOCH< ); 7,18 (s, 1H, NH-thia-zole); 8,0 (t, J = 5, 1H, -COCH2NH-); 8,75 (s large, 1H, > NCH2CH2NH—); 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,6 (s, 1H,

NH triazine).

On traite à —10° C pendant 1 lA h une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylglycylamine-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [mé-thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C.

On Chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 34 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes), 500 cm3 d'un mélange 25/75 (en volumes) et 1,5 1 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3300,1785,1710, 1680, 1590, 1495,1450,1200,1165, 1050, 950, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 1,38 [s, 9H, -C(CH3)3]; 3,30 (m, 2H, >NCH,CH,NH~); 3,45 (d, J = 5, — COCH2NH—) ; 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, —SCH2—); 3,85 (t, J = 6, 2H, > NCH2CH2NH—); 3,85 (s, 3H, = NOCH3); 5,24 (d, J = 4, H6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, H,); 6,92 et 7,00 (2d, J = 16, —CH=CH—); 6,93 (s, -COOCH <); 7,79 (t, J = 5, 1H, — CH2NHCO—); 8,80 (s, > NH-thiazole); 9,59 (d, J = 9, -CONH-); 12,53 (s, -NH-triazine).

On traite à 50° C pendant 30 min, une solution de 0,73 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50° C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45° C, agite pendant 30 min, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,39 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm -1) 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530,1035, 930.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 3,2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, > NCH2CH2N < et -COCH2N < ); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, H6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, H,); 6,35 (d, J = 16, -CT = CHS~); 6,73 (s, H du thiazole); 7,15 (s large, —NH2); 8,2 (s, H du formiate); 8,6 (m, —CH2NHCO—); 9,54 (d,J = 9, -NHCO-).

L'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

49

645 379

bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:

A une solution à 40°C de 3,36 de benzhydryloxycarbonyl-2 {(t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia- s zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 45 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 min une solution de 1,14 g d'acide p.-toluène-sulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 2 h à 40° C et laisse refroidir. On introduit 100 cm3 d'une solution demi- io saturée de bicarbonate de sodium, agite vivement pendant 1 h et filtre. Après séchage on recueille 2,73 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, 15

isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3250, 2300, 1800,1715, 1685,1595,1520,1500, 1450, 1215,1180, 1040, 945,755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J 20 en Hz): 3,08 (m, 2H, > N—CH,CHNH,); 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,09 (t, J = 6, 2H, > NCH2CH2NH2); 5,07 (d, J = 4, H6); 5,87 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,80 (s, H du thiazole); 6,95 (s, -COOCH < ); 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, —CH=CH—); 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s large, 25 —NH—triazine).

Exemple de référence 32:

On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 2,9 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro- 30 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C, triture dans 20 cm3 d'eau, 35 filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn. 40

Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550,1495, 1450, 1050,950, 745, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dô, 8 en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH = N-0-CH3); 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, — SCH2—); 3,95 (s, 3H, =NOCH3); 5,30 (d, J = 4, 1H, H en

6); 5,88 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,95 et 7,05 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 9,84 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,70 (s, 1H, =NNHCO— ou =NN = C—)

I

OH

On agite à 50° C pendant 30 min, une solution de 0,85 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45° C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C et répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50° C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'[amino-2 (thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 h(méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques (cm -1) 3700 à 2000,1775,1710,1690,1630,1585,1550,1050, 945.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en

7); 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-); 9,77 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Exemples de référence 33 à 63:

En opérant de manière analogue on utilise les produits selon l'invention pour préparer les produits de formule générale:

N A-CH=CH-SR

Ex.

R

rs

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm-1

2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz

33

-ch2-ch-cooh 1

nh2

-ch3

Isomèriî syn, forme E

Produit obtenu à l'état de formiate

1) 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940.

2) 3 à 3,70 (massif, 4H, — SCH2— céphalosporine et chaîne latérale); 3,87 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d,

J = 4, 1H, H en 6); 5,65 à 5,72 (massif, 2H, H en 7 et > CHCOOH); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (AB, 2H, — CH=CH—); 7,20 (s, 3H, —NH3+); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).

34

(ch ) nhcoch

1 l l j / \

11

n n

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945.

2) l,90(s,3H, —CH3);3,44(t,2H, >NCH2-);3,60 (q, 2H, -CH2NHCO-) 3,64 et 3,76 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,16 (d,

J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,60 (s, 3H, -NH3+); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 7,37 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,86 (t, J = 5,1H, —NHCOCH3); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).

645 379

50

Ex.

R

rs

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm"1

2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz

35

f

/\ 1 1

i ;

-ch3

-ch3

Isomère syn, forme E

2) 2,57 (s, 3H, —CH3); 3,65 et 3,95 (2d, J = 18, 2H,

— SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,04 (d, J = 16, 1H,

— CH = CHS—); 7,36 (d, J = 16, 1H, = CHS-); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).

36

A

v

\ /

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2820, 2600,1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940, 765.

2) 3,72 et 3,95 (2d, J = 18,2H, H en 4); 3,85 (s, 3H, —OCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,15 (d, J = 17,1H, —CH = CHS—); 7,18 (s, 2H, amino); 7,44 (d, J = 16, 17,

— CH = CHS—); 7,75 et 8,2 (d, t, IH, J = 8, H en 4 de la pyridine); 8,50 (t, IH, J = 4, H2 de la pyridine) 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).

37

n n

^N~NHCOCH3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940.

2) 2,10 (s, 3H, CHjCONH—); 3,72 et 3,98 (AB,

J = 17, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,2 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,20 (s, 2H, — NH2); 7,19 (d, J = 10, 1H, —CH=CH—S—); 7,33 (d, J = 10, 1H, —CH=CH—S—); 7,78 (d, J = 9, 1H, H en 5 sur pyridazine); 8,12 (s, 1H, CH3CONH~); 9,65 (d, J = 9, IH, -CONH-); 8,27 (d, J = 9,1H, H en 4 sur pyridazine); 11,1 (s, large, 1H, —COzH).

38

n —p ^ >

ch2ch3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2200,1770,1700,1680,1530,1040,940.

2) 1,22 (t, J = 7,3H, -CH3); 3,65 et 3,80 (2d,J = 18, 2H, — SCH2—); 3,80 (q, J = 7, 2H, >NCH2-); 3,86 (s, 3H, — OCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1H,

—CH=CHS—); 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, —NH3+); 9,63 (d, J = 9,1H, -CONH-).

39

-/ >0

\N /

1 ^0 ci.(ch3)2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 2200, 1775,1705, 1680,-1530, 1050, 950.

2) 1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,82 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,42 (mt, 1H, — CH(CH3)2); 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (d, J = 16,1H,

-CH = CHS-); 7,07 (d, J = 16,1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, —NH3+); 9,62 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,55 (s, 1H, =NNHCO- ou =N—N=C—OH).

1

40

N

1

N

c

L

N"7 1

CU3

°2C,l3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3450, 3320, 2200,1770,1735, 1660,1630, 1535, 1385,1220,1040, 945.

2) 3,66et3,90(2d,J = 18,2H, — SCH2—);3,85(s,3H, =NOCH3); 3,87 (s, 3H, -C02CH3); 3,90 (s, 3H,

NCH3 triazole); 5,20 (d, J = 9, 1H, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H, —CH = CH—S—); 7,20 (s, large, 2H, — NH2); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,).

51

645 379

Ex.

R

rs

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm"1

2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz

41

h n n

< i"

1 0

c,12c6n5

X

u

1

Isomère syn, forme E

1) 3500,2300,1770, 1710, 1680,1585, 1530,1045,945.

2) 3,58et3,78(2d,J = 18,2H,-SCH2-);3,88(s,3H, —OCH3); 5,10 (s, 2H, NCH2-); 5,18 (d,

J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 7,05 (d, J = 16,1H, = CHS—); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,69 (s, 1H, =NNHCO-).

42

-C>°

(cii2)2sçi13

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3600,2200, 1770,1710,1680,1585,1535,1040, 945.

2) 2,12 (s, 3H, —SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H,

— CH2S—CH3); 3,64 et 3,82 (2d, J = 18, 2H,

— SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J = 7, 2H, > NCH2 —); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (d, J = 16, 1 H,

—CH = CHS—); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,15 (s, 3H, — NH3+); 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,61 (s, IH, > NNHCO—).

43

h n n

-/ >0

CH2CH(OCH3)2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3500, 3300,1780,1715,1680,1590,1535,1050,950.

2) 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, —OCH3); 3,97 (d, J = 3, 2H, > NCH2-); 4,58 (t, J = 3, 1H, — CH(OCH3)2); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16,1 H,

— CH = CHS—); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,17 (s, 3H, —NH3+); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,64 (s, 1H, = NNHCO-).

44

-o

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3320, 3200, 3100 à 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750.

2) 3,72 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1 H, -H en 7); 6,74 (s. 1H, —H du noyau thiazole); 7,12 et 7,46 (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques trans); 7,14 (s, 2H, — NH2 sur noyau thiazole); 7,27 (large, 1H, —H en 5 du noyau pyrimidine); 8,66 (d, J = 5, 2H, —H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

45

n—nh

-// >=o

\n_</

1 °

(CH2)2NH2

-ch3

Isomère syn, forme E

Produit obtenu à l'état de formiate

1) 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930.

2) 3,12 (m, 2H, - CH2 - CH2 - NH2) ; 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, CH3ON = ): 4,12 (t, J = 6, 2H, > NCH2 —CH2 —NH,); 5,12 (d, J = 4, 1H, H6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H,): 6,44 (d,J = 8, 1H, —CH = CHS —); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 7,2 (s, large, 2H, — NH2); 8,18 (s. 1H, H du formiate); 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHCO-).

46

n—nh < >"°

(ch2)2niiso2ch3

1

o X

Isomère syn, forme E

1) 3400, 3300, 3200,1775, 1710, 1680,1590, 1530, 1320, 1150, 1140 et 945.

2) 2,90 (s, 3H, —S02CH3); 3,20 (mt. 2H,

— CH2NH —); 3,61 et 3,78 (2d, J = 18. 2H.

— SCH2 —); 3,96 (s, 3H. =NOCH3); 3,96 (t,

J = 5, 2H, > N —CH2 —); 5,17 (d, J = 4. 1H,H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,74 (s. 1H, H du thiazole); 6,79 (d, J = 16, 1 H,

— CH = CHS—); 7,17 (s, 2H. —NH2); 9.60 (d. J = 9, IH, -CONH-).

645 379

52

Ex.

R

r5

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm"1

2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz

47

n—nh

-p;°

ch2cho

-ch3

Isomère anti, forme E

1) 3700, 2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590,1525, 1060,1030 et 940.

2) 3,86 (s, large, 2H, -SCH2~); 4,43 (s, 3H, =NOCH3-); 5,18 (s, large 2H, > N-CH2-); 5,35 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,88 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,24 et 7,74 (2d, J = 16, 2H,

—CH=CHS—); 8,14 (s, 1H, H du thiazole); 9,77 (s, 1H, —CHO—).

48

-Q"

Jh2cho

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3700, 2200,1770,1715, 1680,1590,1530, 1045.

2) 3,77et3,84(2d,J = 18,2H, —SCH2—);5,18(s,2H, > N—CH2—); 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,02 (d, J = 4,1H, H en 7); 6,84 et 7,05 (2d, J = 10, 2H, —CH=CHS—); 7,48 (s, 1H, H du thiazole); 9,72 (s, 1H, -CHO).

49

n n

-i j! -cooch-

xn/

ch2ch(och3)2

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3430,3200,1775,1735,1680,1620,1535,1385, 1050, 945.

2) 3,65 (s, 6H, — CH(OCH3)2); 4,21 (s, 3H,

—COOCH3); 4,29 (s, 3H, =NOCH3); 5,38 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,08 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,07 et 7,95 (zd, J = 16,2H, -CH = CHS-); 7,48 (s, 1H, H du thiazole).

50

9-

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 2820, 1775, 1675,1630, 1530,1490,1450, 1370, 1040,750,700.

2) 3,68et 3,96(2d,J = 18,2H, -SCH2-);3,84(s,3H, =NOCH3); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 à 7,22 (massif, 4H, — NH2— et

—CH=CH—); 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 9,60 (s, 1H, H du thiadiazole).

51

n n

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000,1770,1670, 1610, 1380,1040, 940.

2) 3,83 (s, 3H, — NOCH3); 5,12 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H,

—CH=CHS—); 7,02 (d, J = 16, IH, —CHS—); 7,18 (s, large, 2H, —NH2 thiazole); 7,48 (s, large, 2H, -NH2 thiadiazole); 9,60 (d, J = 9,1H, -CONH-).

52

'f Y^'2

n n

-ch3

Isomère syn, forme E

Produit obtenu à l'état de formiate

1) 3400, 3330, 3250, 2000,1765,1665, 1600,1530, 1035,960.

2) 2,36 (s, 6H, —N(CH3)2); 3,67 et 3,92 (2d, J - 18, 2H, — SCH2—); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 5,28 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,10 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 2H, — NH2); 7,25 (d, J = 16,1H, =CHS—); 9,60 (d, J = 9,1H, -CONH-).

53

./-'Vo )-<

(ch2)2nhcooch3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3340, 3210, 3100,2200,1770, 1710,1685,1625, 1590,1530,1035,945.

2) 3,55 (s, 3H, — COOCH3); 3,62 et 3,79 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 à 3,93 (mt, 5H, =NOCH3 et > NCH2—); 5,19 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,53 (s, large, 1H, =NNHCO- ou =NN=C-).

1

OH

53

645 379

Ex.

R

Rs

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm"1

2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz

54

N —Nil

(CH2)2NHCONHCH3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945.

2) 3,30 (m, 5H, — CH2NH— et > NCH3-); 3,60 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, large, 5H, =NOCH3 et > NCH2—); 5,18 (d, J = 4, 1H, H6); 5,74 (dd, J = 4 et 9, 1H, H,); 6,09 (t,

3 = 6,1H, — NH — CH2—); 6,74 (s, lH,Hdu thiazole); 6,82 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, — CH = CH—); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,52 (s, 1H, =N —NHCO— ou =N-N = C-).

1

OH

55

ïh3

■O:

ch3

-ch3

Isomères syn et anti (mélange 50/50) forme E

1) 3500,2300,1770,1710,1670,1575,1530,1030, 940.

2) Isomère syn, forme E

3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2—CH3 de triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,95 et 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-S-); 7,18 (s, large, 2H, — NH2); 9,64 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Isomère anti, forme E

3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (s, 3H, = NOCH3); 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,95 et 7,15 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH —S—); 7,09 (s, large, 2H, —NH2; 9,48 (d, J = 9, IH, -CONH-).

56

?2h5

N N

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3700,2200,1770,1720,1665,1630,1590,1040, 945.

2) 1,25 (t, J = 7, 3H, —CH2CH3); 3,71 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,80 à 3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et — OCH3); 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 7,10 (s, large, 2H, -CH = CH-); 7,20 (s, 2H, — NH2); 9,62 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

57

-A"'"'

N N

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3400 à 2000,3330,1760,1630,1540,1380,1055,750, 710, 695.

2) 3,68 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H,=NOCH3); 5,22 (d, 1H, H en 6); 5,82 (dd,

1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole); 7,10 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 7,18 (s, 2H, NH2), 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-); 7,83 (mt, 3H, protons p et m de —C6H5), 8,0 (d, J = 7, 2H, protons 0, de -C6H5); 9,61 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

58

f'3

/ î

N N

-ch2cn

Isomère syn, forme E

1) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380.

2) 3,66 et 3,88 (2d, J = 18,2H, - SCH2 - ) ; 4,02 (s, 3H, —CH3); 5,0 (s, 2H, -OCH2-); 5,22 (d, 1 = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,89 (s, 1H, H du thiazole); 6,99 (d, J = 16,1H,

— CH = CHS—); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,82 (d, J = 9, IH, -CONH-).

645 379

54

Ex.

R

r5

Stéréochimie

1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm"1

2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz

59

(ch2)2n(ch3)2

Ù

n -n

-ch3

Isomère syn, forme E

Produit obtenu à l'état de formiate

1) 3400, 3200, 2000,1770, 1670, 1615, 1530,1035.

2) 2,70 (s, 6H, —N(CH3)2); 2,75 (t, J = 7, 2H, —CH2N C); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 3,95 (t,

J = 7, 2H, — CH2CH2N(CH3)2) ; 5,16 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,80 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 6,90 (d, J = 16,1H, =CHS-); 7,20 (s, 2H, — NHZ); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

60

n—nh

-/y \=o x"—<

cilch/8-] L \NIU-I

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3400, 3280,3200,2000,1775,1710,1680,1610, 1380,1035, 750, 685.

2) 4,32 (s, 3H, =NOCH3); 5,40 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,04 (d, J = 4, H en 7); 7,25 et 7,78 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 7,50 (s, 1H, H du thiazole).

61

n—nh

■O"

1 0

CH2CH=NO^oh

-ch3

Mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E

1) 3700 à 3200,1770,1710,1680,1585,1530,1040,940.

2) 3,89 (s, 2H, —SCH2—); 4,30 (s, 3H, =NOCH3); 5,39 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,04 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,28 et 7,77 (2d, J = 16,2H,

—CH = CHS—); 7,50 (s, 1H, H du thiazole).

62

f3

n—nh

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3600, 2300, 1765,1720, 1670,1600,1525,1280, 1075,1040, 930.

2) 3,77 et 3,88 (2d,J= 18,2H,-SCH2-);4,0(s,3H, —CH3); 4,30 (s, 3H, =NOCH3); 5,41 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,0 (d, J = 4,1H, H en 7); (s, 1H, H du thiazole).

63

-A

n -ch3

-ch3

Isomère syn, forme E

1) 3300, 2940,1770,1675,1530,1380, 1040, 940, 730, 700.

2) 2,10 (s, 3H, — CH3); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, 1H, H en 6); 5,78 (dd, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole); 7,0 (d, J = 16,1H,

—CH=CHS—); 7,14 (d,J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 2H, —NH2); 7,94 (s, 1H, H du noyau oxazole); 9,72 (d, J = 9,1H, -CONH-).

Claims (10)

1. 645 379

   2

   REVENDICATIONS

   1. Dérivé de vinyl-3 Cephalosporine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:

   coor2

   qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dans laquelle le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomé-rie E ou Z, et a) le symbole représente un radical de formule générale:

   R.-nh s n i - c - co -

   II

   n-v_/^or_

   S)

   de forme syn ou anti, dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur choisi parmi trityle tétrahydropyrannyle, ou méthoxy-2 propyl-2 et R6 est un radical protecteur choisi parmi t.-butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloroacétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.-nitrobenzyloxy-carbonyle ou p.-méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluor-acétyle, ou bien Rj est un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale:

   r7 -co-

   dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou un radical alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy, ou bien R! est un radical de formule générale:

   rgoco-

   dans laquelle Ra est un radical alcoyle ramifié non substitué ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué par 1 ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle, vinyle, allyle ou quinolyle, ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien

   RiNH est remplacé par un radical méthylène-imino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro,

   le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

   —CH—OCOR10

   I

   R9

   dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R10 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, ou R2 représente un radical méthoxyméthyle, t.-butyle, benzhydryle, p.-nitrobenzyle ou p.-méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R! représente un radical alcanoyle contenant 1 à

   8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale: q

   I

   Ar-C-CO-I

   Q

   dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle, un radical acyle de formule générale:

   Ar—X—CH2—CO—

   dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale:

   Ar-CH-CO-

   I

   B

   dans laquelle Ar est défini comme précédemment, et B représente un radical amino protégé par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopenthyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarb-onyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, ou B représente un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy éventuellement protégé par estérification, respectivement avec un acide alcanoïque ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un radical amino-5 adipoyle dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore, et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou nitrobenzyle, ou bien R]NH— est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et le symbole R2 représente un radical t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.-alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, î.-alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidomêthyle, et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino ou des radicaux phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétéro-cycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, les portions ou radicaux al-coyles ou acyles cités ci-dessus étant, sauf mention spéciale, droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les isomères, et leurs mélanges.
2. 2. Dérivé de vinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R! est défini comme dans la revendication 1 en a ou représente un radical de formule générale:

   Ar-CH-CO-I

   B

   tel que défini précédemment dans la revendication 1, ou bien RjNH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, le symbole R2 est défini comme dans la revendication 1, et les symboles R3 et R4 sont des radicaux alcoyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical par un radical alcoyle, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
3. 3. Dérivé de vinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que:

   a) le symbole Rj est un radical de formule générale:

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   3

   645 379

   r-nh

   0

   - c - co -

   v/\

   orc dans laquelle Rs est un radical alcoyle ou vinyle, et R6 est un radical trityle, un radical trityle ou R représente un radical acyle de formule eénérale:

   R7-CO-

   R,

   R,

   ^CH-N.

   / \

   R'x j R4

   dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R! l et R'n,

   qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale: v _

   — X2K12

   dans laquelle X2 est l'oxygène et R12 est un radical alcoyle ou phényle,

   soit représentent chacun un radical amino de formule générale:

   Rl3

   -N

   / \

   R,

   dans laquelle r7 est un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy ou phényle, un radical de formule générale:

   r8oco-

   dans laquelle r8 est un radical alcoyle ramifié non substitué, ou alcoyle ramifié ou droit substitué par un radical phényle ou nitro-phényle, et le symbole r2 représente un radical pivaloyloxyméthyle, benzhydryle ou p.-nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R! représente un radical de formule générale:

   Ar-CH-CO-

   I

   B

   dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle, ou bien rjnh— représente un radical phtalimido, et le symbole r2 représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, et les symboles R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
4. 4. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (di-méthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0.]-octène-2, forme E, à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
5. 5. Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0.]-octène-2, forme E, à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
6. 6. Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0.]-octène-2, forme E, à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
7. 7. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0.]-octène-2, isomère syn, forme E, à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
8. 8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, pour lequel r! et r2 sont définis selon la revendication 1 et r3 et r4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino ou des radicaux phényle ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale:

   dans laquelle R13 et R14 sont définis comme R3 et R4, soit encore représentent l'un un radical — X2Ri2, dans lequel X2 est l'oxygène io ou le soufre, et l'autre un radical — NRx céphalosporine de formule générale:

   ^CH.

   30

   qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bi-cyclooctane et dans laquelle Rt et R2 sont définis selon la revendication 1, puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères.
9. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale:

   Rn R3

   >H-<

   N R4

   Ri 3

   R,

   40

   dans laquelle le radical —NR13R14 est le reste d'une amine plus volatile que HNR3R4.
10. 10. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel Ri et R2 sont définis selon la revendication 1 et R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, caractérisé en ce que l'on effectue la transénamination d'un produit selon la revendication 1, pour lequel, Ri et R2 étant définis selon la revendication 1, R3 et R4 représentent des radicaux alcoyle, par action d'une amine de formule générale: 45 /RS

    HN^

    R4

    50 dans laquelle R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères.

    55