CH645380A5 - Cephalosporines et leur preparation. - Google Patents

Cephalosporines et leur preparation. Download PDF

Info

Publication number
CH645380A5
CH645380A5 CH399180A CH399180A CH645380A5 CH 645380 A5 CH645380 A5 CH 645380A5 CH 399180 A CH399180 A CH 399180A CH 399180 A CH399180 A CH 399180A CH 645380 A5 CH645380 A5 CH 645380A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
general formula
oxo
octene
thia
Prior art date
Application number
CH399180A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Roy Pierre Le
Claude Moutonnier
Jean-Francois Peyronel
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of CH645380A5 publication Critical patent/CH645380A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines de formule générale:
r, - nh
0 =
(0)
!"
s
\
.n
(I)
=^=.ch - cho coor et leur préparation. ^
50 Le produit de formule générale (I), dans laquelle n égale 0 ou 1, se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthy-lidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), et 55 a) le symbole Rt représente un radical de formule générale:
s r, - nh
-/N
c - co -
N)rp
(ii)
dans laquelle R4 est un radical protecteur choisi, de préférence, parmi t.-butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chlor-acétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.-nitrobenzyloxycarbonyle, p.-méthoxybenzyloxycarbon-yle, formyle ou trifluoracétyle et Rs est un atome d'hydrogène, un
645 380
4
radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2 ou Rj représente un radical benzhydryle ou trityle ou un radical acyle de formule générale:
r6co-
(III)
dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy ou phényle,
un radical de formule générale:
r7oco-
(iv)
dans laquelle R, est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle, vinyle, allyle ou quinolyle ou bien un radical nitrophényl-thio, ou bien
RjNH— est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro, et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:
-ch—ocoro
RQ
dans laquelle Rs représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou R2 représente un radical protecteur choisi parmi méthoxymé-thyle, t.-butyle, benzhydryle, p.-nitrobenzyle ou p.-méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole Rt représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale:
q
Ar-C-CO-
dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représentent un radical thiényle-2 thiényle-3, furyle-2, furyle-3 pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle,
un radical acyle de formule générale:
Ar—X—CH2—CO —
(VII)
dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyle-4, un radical acyle répondant à la formule générale:
et éventuellement substitué par un atome de chlore et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou nitrobenzyle, ou bien s RiNH — est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et le symbole R2 représente un radical t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.-alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.-alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, io méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidomêthyle ou phtalimidométhyle.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus ou qui seront cités ci-après sont, sauf mention spéciale, droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ■s II est également entendu que les mélanges des isomères oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 et -3 et oxoêthylidène-3 bicyclooctane entrent dans le cadre de la présente invention.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement — ORs du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn 20 ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule:
S
(V)
(VI)
Ar-CH-CO-
(VIII)
dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxy-carbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, ou B représente un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy, éventuellement protégé par estérification respectivement avec un acide alcanoïque ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone,
ou un radical amino-5 adipoyle dans lequel le groupement amino est protégé par un radical alcanoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone
R4 - NH -
\
N_
- c - co -II
N - OR,.
(Ha)
30 La forme anti peut être représentée par la formule:
.« - - - A
r,
N.
c - co -
II
(IIb)
R50 - N
Parmi les significations de Rj citées ci-dessus, peuvent être citées notamment:
40 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle,
méthoxyimino-2 (t.-butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, tétrahydropyrannyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, trityle,
45 formyle,
acétyle,
chloracétyle,
trichloracétyle,
phénylacétyle,
50 phénoxyacétyle,
benzoyle,
t.-butoxycarbonyle,
chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle,
trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle,
55 trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle,
cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle,
triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle,
benzyloxycarbonyle,
p.-méthoxybenzyloxycarbonyle,
60 diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.-nitrobenzyloxycarbonyle,
diphénylméthoxycarbonyle,
(biphénylyl-4)-2isopropyloxycarbonyle,
vinyloxycarbonyle,
65 allyloxycarbonyle,
quinoyl-8 oxycarbonyle,
o.-nitrophénylthio,
p.-nitrophénylthio.
5
645 380
Comme exemples de radicaux méthylène-imino on peut citer: diméthylaminométhylène-imino,
diméthoxy-3,4 benzylidène-imino,
nitro-4 benzylidène-imino.
1. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour 5 lesquels n = 0 peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale:
RjNH -0 =
\
- ch = ch - n yRlo
(IX)
r
11
coor,
ou du mélange de ses isomères dans laquelle Rt et R2 sont définis comme précédemment et R10 et Ru, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle, éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que l'énamine de formule générale (IX) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et que le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la sté-réo-isomérie eis ou trans.
Dans ce qui suit la stéréo-isomérie trans sera désignée par E et la stéréo-isomérie eis sera désignée par Z.
De préférence, on hydrolyse une énamine de formule générale (IX) dans laquelle Ri0 et Ru représentent un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (par exemple . acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlor-hydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel; lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide: le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools.
L'hydrolyse en milieu acide conduit, le cas échéant, à des sels d'addition des produits de formule générale (I) avec les acides utilisés, et ces sels d'addition font également partie de l'invention.
2. Selon l'invention les produits de formule générale (I), pour lesquels n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (I) pour lesquels n = 0 par toute méthode connue, notamment par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE N° 2637176.
Les produits de formule générale (IX) pour lesquels R10 et Rn ont les définitions données précédemment, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit éventuellement préparé in situ de formule générale:
Ri
R,
R,
X
35
45
(x)'
R.i dans laquelle R10 et Rlt sont définis comme précédemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale:
-X2R14 (XI)
dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XI) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale:
Ri 5
/
-N
\
(XII)
Rie dans laquelle R! s et R16 sont définis comme R10 et R, t dans la formule générale (X), soit encore représentent chacun un radical de formule générale (XII) sur un dérivé de céphalosporine de formule générale: S
y\
rj nh -,
CH,
(XIII)
coor *■ L
dans laquelle, Rj et R2 étant définis comme précédemment pour le produit de formule générale (I), le dérivé se présente soiis forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, Phexaméthylphosphorotriamide, le diméthyl-acétamide ou l'acétonitrile ou dans un mélange de solvants, diméthylformamide/tétrahydrofuranne, diméthylform-amide/diméthylacétamide, diméthylformamide/éther ou diméthylformamide/dioxanne par exemple, à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (X) dans laquelle le radical (XII) est différent de — N Rio Ri i, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN RiSRi6 soit plus volatile que HI*J-R10Rn.
Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R10 et Rn, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (IX) dans laquelle R10 et Rn représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale: R
IMO
^ (XIV)
HN
\
R»
dans laquelle R10 et Rn ont les définitions correspondantes, sur le produit de formule générale (IX), et l'on opère dans des conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (X) sur un dérivé de formule générale (XIII).
Les produits de formule générale (X) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. Bredereck et coll., « Chem. Ber.», 101, 41 (1968), «Chem. Ber.», 101, 3058 (1968) et «Chem. Ber.», 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XIII) dans laquelle Rj représente un radical de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale:
s h2N -, / \
65
0 =
■ n
^-=-=CH,
(XV)
coor,
645 380
6
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XIII), par action d'un acide de formule générale:
S
R.NH -4
/\
- C
COOll
(XVI)
Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XIII) et (XV), dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formules générales :
\
or5
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment à l'exception pour R5 de représenter l'hydrogène, ou d'un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l'acide de formule générale (XVI) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XIII) de forme syn, anti ou leurs mélanges.
Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XVI) dont la fonction acide est libre sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, le N.N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxy-carbonyl-I dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre —20 et +40° C.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XVI), il est possible de mettre en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale:
R,
NH -
(XVII)
dans laquelle, R4 et R5 étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, ou bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester défini par la formule générale (XLII) ou un halogénure d'acide, par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XVI).
Lorsque l'on met en œuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide, qui peuvent être préparés in situ, on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne, un solvant chloré, par exemple chloroforme, ou chlorure de méthylène, un amide, par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide, ou une cétone, par exemple l'acétone, ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde, par exemple l'oxyde de propylène, ou tel qu'une base organique azotée comme la Pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine, ou ime trialcoylamine, par exemple triétylamine, ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre —40 et +40° C.
Il est également possible de mettre en œuvre une amino-7 céphalosporine de formule générale (XV) préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N« 2804040.
Lorsque l'on met en œuvre un ester réactif de formule générale (XVII) ou un thioloester, on opère généralement en présence d'une trialcoylamine, par exemple triétylamine, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et +40° C.
R1NH-0=
A
Vi
/
r^CH„
(XVIII)
C00H
dans laquelle R1 est défini comme précédemment, ou
S
H„N-, / \
^CH„
(XIX)
dans laquelle la position de la double liaison est définie comme pour 2J les produits de formules générales (XIII) et (XV), sur un halogénure de formule générale:
X-CH-OCOR8 (XX)
I
r9
30 dans laquelle Rs et R9 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et +30° C.
Les produits de formule générale (XX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N" 2350230.
L'introduction des groupements protecteurs Rt et/ou R2 des produits de formule générale (XIII) pour lesquels R! et R2 sont définis comme précédemment en a, à l'exception pour Rt de représenter un radical de formule générale (II) et pour R2 de représenter « un radical de formule générale (V) et des produits de formule générale (XV) pour lesquels R2 est défini comme précédemment en a, à l'exception de représenter un radical de formule générale (V), peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (XV), (XVIII) ou (XIX) selon l'une des méthodes décrite dans 45 les références suivantes:
— Lorsque Ri est un radical trityle, par analogie avec la méthode décrite par J.C. Sheehan et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 84, 2983 (1962).
— Lorsque Ri est un radical formyle, selon J.C. Sheehan et coll., so «J. Amer. Chem. Soc.», 80,1156 (1958).
— Lorsque R! est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phényl-acétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins», Academic Press (1972).
— Lorsque Ri est un radical t.-butoxycarbonyle, selon L. Moroder 55 et coll., «Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem.», 357,1652 (1976).
— Lorsque Rt est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon J. Ugi et coll., «Angew. Chem. Int. Ed. Engl.», 17(5), 361 (1978).
— Lorsque Rj est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diso méthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle,
triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.-méthoxy-benzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.-nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chlo-roformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate 65 alcalin, ou selon la demande de brevet BE N° 788885.
— Lorsque Ra est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azi-doformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin.
7
645 380
— Lorsque Ri est (biphényl-4)-2 isorpopyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par «Helv. Chim. Acta», 51, 924 (1968).
— Lorsque R, est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique.
— Lorsque Rj est o.-nitrophénylthio ou p.-nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas et coll., « J. Amer. Chem. Soc.», 85, 3660 (1963).
— Lorsque RjNH est remplacé par diméthylaminométhylène-imino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. Fitt, « J. Org. Chem.», 42(15), 2639 (1977).
— Lorsque RtNH est remplacé par nitro-4 benzylidène-imino ou diméthoxy-3,4 benzylidène-imino, selon la méthode décrite par R.A. Sirestone, «Tetrahedron Letters», 375 (1972).
— Lorsque R2 est méthoxyméthyle, selon S. Seki et coll., «Tetra-hedron Letters», 33, 2915 (1977).
— Lorsque R2 est t.-butyle, selon R.J. Stedman, «J. Med. Chem.», 9, 444 (1966).
— Lorsque R2 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais N° 73-03263.
— Lorsque R2 est p.-nitrobenzyle ou p.-méthoxybenzyle, selon R.R. Chauvette et coll., « J. Org. Chem.», 38(17), 2994 (1973).
Les dérivés de céphalosporine de formule générale (XIII) dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment en b, peuvent être préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XV) selon les méthodes décrites dans le brevet US N» 4065620.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle, ou trityle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 850662.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 869079.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2812625.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est un radical protecteur peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale: s r°1 nh - / \
0 =
y coor0
dans laquelle: www«. ^
a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1. alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle;
2. pyridyle-2, pyridyle-3 ou pyridyle-4 et leurs N-oxydes;
3. pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6, par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino, et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo-[4.5-b]-pyridazinyl-6;
4. dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyIoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 :
a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,
b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyl-2,
c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonyl-amino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido,
d) par un radical répondant à l'une des formules générales:
-alk-C
/ \
XaRa
(XXIIa)
Rß YaRa
OU
-CH2-CHOH-CH
/ \
XaRa
(XXIIb)
YaRa
-alk-CH
/ \
OH
(XXIIc)
ORa
- ch = ch - sr (XXI)
dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et YP sont identiques et représentent des atomes d'oxy-30 gène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien Xa et Ya sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux R° forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 3 atomes de carbone, et Rß représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de 35 carbone,
e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
5. dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2
40 dioxo-5,6 têtrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6. triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle;
7. a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio
45 dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,
b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyl-50 oxy;
8. a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,
b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2;
55 9. tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sul-famoyle,
b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué 60 par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino,
carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,
c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,
65 d) un radical phényle; dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2,
645 380
8
e) un radical de formule générale (XXIIa) pour lequel Rß est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XXIIb), le symbole R°t représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Rs est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R°2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien
ß) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole RJ! est défini comme Rj précédemment en b ou représente un radical azidoacétyle, cyanoacétyle ou un radical de formule générale (VI) dans laquelle Ar est phényle substitué par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para, ou un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B est amino, azido, cyano ou carbamoyle, ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale:
n
R",-COO-
(XXVIII)
ti-
/
-(ch.) -co 2 m
(XXIII)
dans laquelle m est 0 à 2, et le symbole R°2 est défini comme R2 précédemment en b ou représente un atome d'hydrogène.
Il est entendu que, dans les produits de formule générale (XXI), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie E ou Z, et que, lorsque R0j est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XXI) existent également à l'état de mélange de ces formes isomères.
I. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) peuvent être préparées de la manière suivante:
A) On fait agir une forme activée d'un acide R', S03 H ou R", COOH, du type
(R'3S02)20 (XXIVa)
R'3S02Hal (XXIVb)
(R"3C0)20 (XXVa)
R"3COHal (XX Vb)
dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro,
R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyl-oxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, et Hai représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (I), ou sur un mélange de ses isomères, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, élimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide pour obtenir un produit de formule générale:
(0)
/j\ n
R-jM
0 =
A
n })- ch = ch
R3 (XXVI)
coor2
dans laquelle n est défini comme précédemment, Rt est défini comme précédemment ou représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, R2 est défini comme précédemment ou représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical de formule générale:
dans lesquelles R'3 et R"3 sont définis comme ci-dessus, qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomérie E ou Z.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type:
X!-N
/ \
y:
(XXIX)
z,
R'3-so2o-
(XXVII)
où Xj, Y, et Zj représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou 15 éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthylaniline, dans un solvant organique chloré, par exemple chlorure de méthylène, dans un ester, par exemple acétate d'éthyle, dans un éther, par exemple dioxanne, 20 tétrahydrofuranne, dans un amide, par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide, dans l'acétonitrile ou la N-mêthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la Pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation, par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse, à 25 une température comprise entre —78° C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote.
Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié préalablement le produit de formule générale (I) (ou le mélange d'isomères) pour 30 le/les mettre en œuvre dans cette réaction.
Par ailleurs, il est entendu que, lorsque Rt est un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime par un groupement tel qu'indiqué précédemment et qui pourra par la suite être éliminé dans les condi-35 tions indiquées ci-après.
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand N° 2637176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide 40 s'effectue simultanément ou successivement.
A titre d'exemple:
1. L'élimination des groupements protecteurs d'aminés s'effectue:
— Lorsqu'il s'agit d'un radical t,-butoxycarbonyle, trityle, p.-
45 méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle, par traitement en milieu acide. De préférence, on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20° C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acie paratoluènesulfoni-que ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une 50 température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions, le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfo-nate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode 55 connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.
— Lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou 60 p.-nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique).
— Lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le N" 2243199.
65 — Lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique.
— Lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle: par traitement en milieu basique.
9
645 380
2. L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue:
— Lorsqu'il s'agit d'un groupement t.-butyle, p.-méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole.
— Lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué.
— Lorsqu'il s'agit d'un groupement p.-nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogé-nolyse).
3. L'élimination du groupement protecteur de l'oxime s'effectue:
— Lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique.
— Lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 875379.
B) Eventuellement, on élimine le radical protecteur Rj ou simultanément les radicaux R! et R2 d'un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle Rt est défini comme précédemment en a
à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule générale (VI) ou (VII) tel que défini pour Rt en b, et R2 a les définitions correspondantes, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle Ri représente l'hydrogène, et R2, R3 et n sont définis comme précédemment.
L'élimination du radical protecteur R! s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes:
— Lorsque R! représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.-butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.-méthoxybenzyloxycarbonyle et p.-nitrobenzyl-oxycarbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (XXVI). On opère avantageusement par utilisation de l'acide p.-toluènesulfonique dans l'acétonitrile à une température comprise entre 0 et 50° C.
— Lorsque R! représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthyloxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphényle-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, qui-nolyl-8 oxycarbonyle, o.-nitrophénylthio, p.-nitrophénylthio, et lorsque RjNH est remplacé par diméthylaminométhylène-imino, di-méthoxy-3,4 benzylidène-imino ou nitro-4 benzylidène-imino: par hydrolyse en milieu acide.
— Lorsque R, représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle: par traitement par le zinc dans l'acide acétique.
— Lorsque R! représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou amino-5 adipoyle protégé, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 758800.
— Lorsque Rj représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. Gerlach, «Helv. Chim. Acta», 60 (8), 3039 (1977).
— Lorsque R! représente p.-nitrobenzyloxycarbonyle: par hydrogé-nolyse en présence de palladium.
C) Eventuellement, on acyle, au moyen d'un acide représenté par la formule générale:
ri oh (xxx)
dans laquelle Rj représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment ou en défini comme précédemment en b ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle Ri est un atome d'hydrogène, ou le cas échéant un mélange des isomères de ce produit, puis on réduit éventuellement l'oxyde obtenu puis éventuellement on élimine les radicaux protecteurs, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n et R3 sont définis comme précédemment, Rj est défini comme ci-dessus et R2 a les définitions correspondantes.
On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment 5 pour l'obtention d'un produit de formule générale (XIII) à partir de produits de formules générales (XV) et (XVI) ou selon les méthodes citées dans le brevet US N° 4065620.
Le cas échéant, la réduction de l'oxyde, ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide, io peuvent être effectuées dans les conditions décrites précédemment.
D) Eventuellement, on oxyde un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 0 pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 1.
L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui 15 n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE N° 2637176.
E) Eventuellement on estérifie un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 est un radical de formule générale (V). On opère notamment par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule générale (XXVI) sur un halogénure de formule générale (XX), dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XIII) ou (XV) dans lesquels R2 est un radical de formule générale (V).
F) On fait agir une thio-urée de formule générale:
R4 NH-CSNH, (XXXI)
dans laquelle R4 est défini comme précédemment à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle ou représente un atome d'hydrogène sur un produit ou un mélange des isomères du produit
20
25
de formule générale:
Hai ch coc-conh -2 il
N
orr
0 =
(0) jvn
S
\
- ch = ch - r„
C00Rr
(XXXII)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment en a, R3 et n sont 45 définis comme précédemment, R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical vinyle et Hai représente un atome de chlore ou de brome, puis on réduit éventuellement le suif-oxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle 50 Ri est un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme ci-dessus.
On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les sol-55 vants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acéto-nitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) et les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates 60 acides des métaux alcalins, les sels d'acides caboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les aminés tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre —30 et +60° C.
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protec-65 teurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXII) dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale:
645 380
10
Hai—CH,CO—C—COHal'
(XXXIII)
N
H
or5
dans laquelle Hai et Hai' sont des atomes de chlore ou de brome et rs est un radical alcoyle ou cyanométhyle, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) dans laquelle r2 a la définition donnée précédemment en a, puis éventuellement réduit le suif-oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique, par exemple eau/éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau/cétone (acétone) ou eau/solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin, par exemple bicarbonate de sodium, à une température comprise entre —40 et +40° C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans le demande de brevet français N° 2399418.
Les produits de formule générale (XXXIII) peuvent être obtenus par halogénation d'un produit de formule générale:
CH,CO—C—COHal'
(XXXIV)
N
H.
ORs dans laquelle Rs et Hai' sont définis comme ci-dessus, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hai représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfo-niques (acide méthanesulfonique, acide p.-toluènesulfonique anhydre ou l'acide benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultraviolette.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hai est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle.
L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que les solvants chlorés, par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane, ou les éthers, par exemple éther éthylique ou dioxanne, ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre —40° C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2414508.
Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. Bucourt et coll., «Tetrahedron», 34,2233 (1978).
Les produits de formule générale (XXXII) dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de formule générale : ^ q ^
Hal-CH2 CO CH2 CONH -0 =
/jOl \
.N
CH = CH - R,
COOR,
(XXXV)
dans laquelle R2, R3, Hai et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2399418, puis éventuellement réduit le sulfoxyde et élimine les radicaux protecteurs.
Les produits de formule générale (XXXII) dans laquelle R5 est un radical protecteur peuvent être obtenus par protection de l'oxime 5 d'un produit de formule générale (XXXII) pour lequel Rs est un atome d'hydrogène.
Les produits de formule générale (XXXV) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 a la définition donnée précédemment en a, par io action d'un produit de formule générale:
Hai—CH2—COCH2—CO Hai (XXXVI)
dans laquelle Hai est défini comme précédemment, qui peut être formé in situ, en opérant dans les conditions décrites précédemment pour condenser un produit de formule générale (XXXIII) avec un produit de formule générale (XXVI) ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2399418.
G) Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R est défini comme précédemment en a ou ß à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXIIc), 20 peuvent être préparées par action d'un thiol, libre ou sous forme de sel alcalin ou alcalino-terreux de formule générale:
R-SH (xxxvn)
dans laquelle le radical R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé 25 à l'état d'acétal, tel que défini par les formules générales (XXIIa) et (XXIIb) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acyl-alcoyle, sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (XXVI), dans laquelle Ri est un radical de 30 formule générale (II) tel que défini précédemment et R2 a les définitions correspondantes, ou R! est défini comme précédemment en b et R2 a les définitions correspondantes, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs.
35 II est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXVII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy. io Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de l'oxime, « ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2, par exemple sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5.
Il est également entendu que, lorsque R5 représente un atome 50 d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime, dans les conditions décrites précédemment.
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXVII) comporte un radical hydroxy ou sulfo, il st préférable de mettre en œuvre un produit de formule générale 55 (XXVI) dans laquelle n = 0.
On opère généralement en présence d'une base telle qu'une Pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXIX), on utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphényl-amine.
60 La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule générale (XXXVII).
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acéto-65 nitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
11
645 380
On opère à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 min à 48 h.
Eventuellement on opère sous azote.
De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (I) dans laquelle Rj représente un radical de formule générale (II), on met en œuvre un tel produit pour lequel R2 est autre que l'hydrogène.
L'élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
Lorsque les radicaux dihydroxypropyle sont protégés à l'état d'acétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par acidolyse, acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide p.-toluènesulfonique. Lorsque l'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement au mono- ou diester formique correspondant, qui peut être séparé, le cas échéant, par Chromatographie.
L'élimination des groupements de formules générales (XXIIa) et (XXIIb), lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, s'effectue:
— en présence d'un acide sulfonique, acide méthanesulfonique ou acide p.-toluènesulfonique par exemple, dans un solvant organique, acétonitrile ou acétone par exemple, éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou bien
— lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: par action d'acide formique aqueux, contenant de préférence moins de 10% d'eau, soit en présence ou non de silice,
soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
Les thiols de formule générale (XXXVII), qui peuvent être mis en œuvre sous leur forme tautomère, peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R:
— Lorsque R est un radical pyridyl-3, selon la méthode décrite par
H.M. Wuest et E.H. Sakal, «J. Am. Chem. Soc.», 73,1210 (1951).
— Lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyle-3, selon la méthode décrite par B. Blank et coll., «J. Med. Chem.», 17,1065 (1974).
— Lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyle-4, selon la méthode décrite par R.A.Y. Jones et coll., «J. Chem. Soc.», 2937 (1960).
— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 787635.
— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 579291.
— Lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé, par application des méthodes décrites par M. Kumagai et M. Bando, «Nippon Kagaku Zasshi», 84, 995 (1963) et par T. Horie et T. Ueda, «Chem. Pharm. Bull.», 11, 114(1963).
— Lorsque R est un radical tétrazolo-[4,5-b]-pyridazinyl-6, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 804251.
— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
I,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarboyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par radical Rï choisi parmi:
a) un radical allyle, alcoyle, 1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2, éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique,
c) un radical alcoyle, 2 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, al-coylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamio, acylamino, éventuellement substitué, alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-uréido, dialcoyluréido,
d) un radical de formule générale (XXIIa) ou (XXIIb),
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, en faisant agir un Oxalate d'alcoyle sur un thiosemicarbazide de formule générale:
RY NH CS NH-NH2 (XXXVIII)
dans laquelle Rï est défini comme ci-dessus, en présence d'un alcoo-late alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t.-butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).
Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en œuvre pour la préparation des produits de formule générale (XXI).
Le thiosemicarbazide de formule générale (XXXVIII) peut être préparé selon l'une des méthodes décrites par K.A. Jensen et coll., «Acta Chim. Scand.», 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. Kazarov et J.Y. Potovskii, «Doklady Acad. Nauk. SSSR», 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque Rï contient un radical amino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.-butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1
par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
par un radical alcoyle, 1 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué comme défini ci-dessus en a, à l'exception d'un radical thiazolidinyl-2,
par un radical tel que défini ci-dessus en c, ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle:
par application de l'une des méthodes décrites par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. France», 1590 (1970).
— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle, par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc. Japan», 75,1149 (1955), à partir d'un dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemicarbazide.
— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2, éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique, ou représente un radical de formule générale (XXIIa) ou (XXIIb), par application de la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc. Japan», 75, 1149(1955).
— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 thiazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par acyloxyalcoyle, éventuellement substitué, par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé [par exemple selon C.G. Kruse et coll., «Tetrahedron Letters», 1725 (1976)], par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.
— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle, par libération de la fraction amine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
12
du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.-butoxycarbonyle.
— Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par sulfoaminoal-coyle, à partir du produit correspondant substitué par un radical t.-butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet BE N° 847237.
— Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 830455.
— Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5, selon la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «C.R. Acad. Sci.», série C, 267,25,1726 (1968).
— Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français N° 2215942.
— Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5, selon la méthode décrite par M. Kanaoka, «J. Pharm. Soc. Jap.», 75, 1149 (1955).
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino ou acylamino, selon les méthodes décrites dans le brevet BEN« 830821.
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2446254.
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 1953861.
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2162575.
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy, selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 77-48666.
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 76-80857.
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio, par application de la méthode décrite par G. Nannini, «Arz. Forsch.», 27 (2), 343 (1977).
— Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2806226 ou selon «Chem. Ber.», 90,184 (1957).
— Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXI) en 8 a, par application de la méthode décrite par E. Hoggarth, «J. Chem. Soc.», 4811 (1952).
— Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2, par application de la méthode décrite précédemment par C. Bradsher, «J. Org. Chem.», 32, 2079 (1967).
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle, selon les méthodes décrites dans le brevet BE N° 830821.
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle, par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., «Chem. Ber.», 73, 286(1940).
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet BENo 858112.
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position-1 par un radical sulfoalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet BE
N° 856498 ou décrite par D.A. Berges et coll., «J. Het. Chem.», 15, 981 (1978).
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle,
s par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand No 2738711.
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoamino-alcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 856636.
io — Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 saturé par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy, selon la méthode décrite dans le brevet US N° 4117123.
— Lorsque R est un radical têtrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréido-
>5 alcoyle, à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet BE 20 No 847237.
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand N° 2715597.
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par 25 un radical dihydroxy-2,3 propyle, selon la méthode décrite dans le brevet US No 4064242.
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2, par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie
30 éventuellement de la libération des groupements hydroxy).
— Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XXIIa) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXI) en 9 e ou de formule générale (XXIIb) ou un radical défini précédemment en 9 c pour la formule
35 générale (XXI), par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. Orth, «J. Pharm. Sci.», 52 (9), 909 (1963), étant entendu que, dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un 40 groupement tétrahydropyrannyle.
II. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent également être obtenues de la manière suivante: A) On fait agir un thiol de formule générale (XXXVII), ou un de 45 ses sels alcalins ou alcalino-terreux, sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXVI) soit tel que défini en B pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels Ri est un atome d'hydrogène, soit dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, puis on 50 réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale:
Co)
Tn s
r^ -nh -
60
.n
\
(XXXIX)
-ch=ch-sr coor2
65 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, Rj et R2 sont définis comme ci-dessus et R prend les définitions correspondantes.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XXI) à partir
13
645 380
d'un produit de formule générale (XXVI) et d'un thiol de formule générale (XXXVII).
Il est entendu que le radical R du thiol est, le cas échéant, protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment. Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XXI).
B) On prépare un produit de formule générale:
(0).
r s.
n
(XL)
-ch=ch-sr coor2
dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical Rj d'un produit de formule générale (XXXIX) dans lequel R! est autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R, et R2 de ce produit.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXVI), dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène.
C) On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XXI) dans laquelle R, R°j et R°2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XL) au moyen d'un acide représenté par la formule générale:
R°i-OH (XLI)
dans laquelle R°j, qui est défini comme précédemment, est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction, ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XIII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.
Il est entendu que:
— les radicaux amino ou alcoylamino qui existent dans certains radicaux R doivent être protégés, et
— les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle contenus dans les radicaux R peuvent être protégés.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des autres radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Il est également entendu que, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en œuvre un produit de formule générale (XL) dans laquelle n = 0.
III. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale:
R'!-SR
(XLII)
dans laquelle R'j soit représente un radical de formule générale (II), soit est défini comme Rj en b et R est défini comme ci-dessus, étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy, celui-ci est libre ou protégé et, lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXIIa) ou (XXIIb), sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) dans laquelle R, est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et, le cas échéant, de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est également entendu que les radicaux R'! qui contiennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalable-5 ment protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R'! représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène.
Il est aussi préférable de mettre en œuvre un produit dans lequel R'j ne contient pas de substituant halogéné.
io De même que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en œuvre un produit de formule générale (XXVI)
dans laquelle n = 0.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue •s dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de 20 formule générale (XXIX), notamment la triéthylamine, la N,N-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthyl-morpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide, par exemple diméthylformamide, diméthylacét-25 amide, un éther, par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, un solvant chloré, par exemple chloroforme, chlorure de méthylène, une cétone, par exemple acétone, ou un nitrile, par exemple acétonitrile, ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants 30 cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre —20° C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites 35 précédemment.
Les thioloesters de formule générale (XLII) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale:
R\ OH
(XLIa)
sur un thiol de formule générale (XXXVII), ou sur un sel alcalin ou alcalino-terreux de ce thiol, suivie éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
Dans la formule générale (XLIa), R'i représente un radical de 45 formule générale (II) dans laquelle R4 et R5 sont autres que l'hydrogène, ou bien R'! est défini comme Rj en b.
Il est entendu que les substituants amino ou alcoylamino de R't et R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont libres ou protégés.
50 II est également entendu que le radical R est protégé à l'état d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XIII) à partir d'un 55 produit de formule générale (XV).
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R'jOH sur le thiol correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R'j est un 60 radical de formule générale (II) tel que défini pour R°i, on peut éliminer le radical t.-butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. De préférence on emploie l'acide trifiuoracétique en opérant entre 0 et +20° C. On peut éliminer le radical trityle protecteur de l'oxime par acidolyse, par exemple 65 par l'acide trifiuoracétique anhydre.
Le cas échéant, l'élimination du groupement trityle protecteur d'un substituant hydroxy du thioloester s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de l'oxime.
645 380
14
n
Il est avantageux de n'éliminer les groupements protecteurs qu'après la réaction du thioloester sur le produit de formule générale (XXVI) dans laquelle Rj est l'atome d'hydrogène.
IV. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R°t représente un radical de formule générale (II), tel que défini précédemment, à l'exception pour R5 de représenter un radical vinyle, et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante:
On prépare un produit de formule générale:
(0)
î
s
CONH -1 ^ N
N 0=1 »N J-CH=CH-SR
V5 Y
C00R2
dans laquelle Rs et R sont définis comme ci-dessus et R2, Hai et n sont définis comme précédemment, à partir d'un produit de formule générale (XL) ou d'un produit de formule générale:
(0)
T
s
CONH-, / N
Hal-CH.COC-
2 I!
(XLIII)
n
Hal-CH2COCH2
-CH=CH-SR
V. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy, dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino, et R°j et R°2 ont les définitions correspondantes, qui sont les dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XXI) dans laquelle R est un radical —(5)— alk'—OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxy-alcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-I triazol-1,3,4 yl-5 et R0! et R°2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: S (0).
R.-NH-/ \
4
(XLIV)
COOR,
dans laquelle Hai, R2 et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus, par application des méthodes décrites précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXXII).
Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLIII) à partir d'un produit de formule générale (XL) le radical R est préalablement protégé lorsqu'il contient un radical amino ou alcoylamino, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle.
Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLIII) à partir d'un produit de formule générale (XLIV), le radical R est préalablement protégé lorsqu'il contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy ou acylalcoyle.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
On fait agir une thio-urée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule générale (XLIII) dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) à partir des produits de formule générale (XXXII), puis réduit, le cas échéant, le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous la forme d'un radical de formule générale (XXIIa) ou (XXIIb) tel que défini précédemment.
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La céphalosporine de formule générale (XLIV) peut être préparée à partir d'une céphalosporine de formule générale (XXXV) par action d'un thiol de formule générale (XXXVII), par application de la méthode décrite pour la préparation des produits de formule générale (XXI).
N.
20
(XXXI')
-CH=CH-S-0
i alk'
COOR,
40
dans laquelle R4, Rs, R2,(R)— alk'—OH et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un car-bamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule puis, s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.
L'estérification s'effectue à une température comprise entre —50° C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un èther (par exemple tétrahyrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
45 L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre —80 et +20° C, puis on 50 élimine les groupements protecteurs.
VI. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par 55 un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonyl-amino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un 60 radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, 65 sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, et R°! et R°2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond,
peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
15
645 380
dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène, et -M-nh2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant, réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.
Il est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés, de préférence, à partir d'un produit de formule générale (XXI") dans laquelle n = 0.
Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R5 représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl-amino, sulfamoylamino, acylamino, substitué ou non, alcoyloxy-carbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcar-bamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XVI) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV).
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino substitué ou non, on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XVI) sous forme d'anhydride.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXI) pour lequel R contient un radical acylamino substitué ou non, il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XVI).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXI") en milieu hydroorganique ou organique, par exemple dans le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre —20 et +60° C.
VII. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI)
dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXIIc) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et R°, et R°2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XXI) dans laquelle R est l'un des hêtérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formyl-
alcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
N_i-C-C0NH-rf\
\ 0=J N i-CH=CH-S-[ËJ - alk'CHO
5 Y
coor2
dans laquelle R2, R4 et R5 sont définis comme précédemment et —IH—alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions car-bonylées puis, s'il y a lieu, élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisi en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en œuvre un produit de formule générale (XXI'") dans laquelle R4 et R2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en œuvre un produit de formule générale (XXI'") dans laquelle R4 et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (XXIIc) on opère en milieu acide.
VIII. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R°2 représente un radical de formule générale (V),
dans laquelle R8 et R9 sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenues par estérification d'un produit de formule générale (XXI) dans laquelle R°2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XIII) ou (XV), formules dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V).
Les produits de formules générales (XXVI), (XXXII) et (XXXV), dans lesquelles n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE N° 2637176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (IX), (XXI), (XXVI), (XXXII), (XXXV), (XXXIX), (XL), (XLII), (XLIII) et (XLIV) peuvent être séparés par Chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XXI) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXI) tels que définis en a et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Us manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram positifs et Gram négatifs.
In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 ng/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 (ig/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 jig/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
16
30 ng/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 |ig/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 ng/cm3 sur Enterobacter aerogenes.
In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg/d par voie sous-cutanée et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg/d par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XXI) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.
Les dérivés de la Cephalosporine de formule générale (XXI) tels que définis en ß sont décrits pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques dans le brevet US N° 4065620.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle:
a) le symbole R, représente un radical de formule générale (II),
— un radical trityle,
— un radical de formule générale (III) dans laquelle Rö est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle,
— un radical de formule générale (IV) dans laquelle R, est un radical alcoyle ramifié non substitué, et le symbole R2 est un radical protecteur, ou bien b) le symbole R! est un radical acyle de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B un radical amino protégé et le symbole R2 a la définition correspondante, et n est égal à 0 ou 1, sous leurs formes bicyclooctène-2 ou bicyclooctène-3 lorsque n = 0 et bicyclooctène-2 lorsque n = 1.
Et, parmi ces produits, on préfère notamment les produits de formule générale (I) pour lesquels:
a) le symbole R! est un radical de formule générale (II) dans laquelle Rs est un radical alcoyle ou vinyle et R4 est trityle, un radical trityle, un radical de formule générale (III) tel que défini ci-dessus, un radical de formule générale (IV) dans laquelle R, est un radical alcoyle ramifié non substitué contenant 3 ou 4 atomes de carbone et le symbole R2 est un radical benzhydryle ou p.-nitrobenzyle, ou bien b) le symbole Rj est un radical acyle de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et le symbole R2 représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, et n est égal à 0 ou 1, sous leurs formes bicyclooctène-2 ou -3, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone, notamment les produits suivants:
— benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,
— benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,
— benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénylacét-amido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène 2,
— benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacét-amido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,
— benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans ces exemples, les produits sont désignés selon la nomenclature des «Chemical Abstracts». Il est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle:
- hn
Exemple 1:
2,7 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sont dissous dans 54 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute successivement 27 cm3 d'eau distillée et 2,7 cm3 d'acide formique pur et agite le mélange réactionnel pendant 40 min à 25° C. Après concentration partielle du mélange réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C et addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est séparée et lavée 2 fois par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, en présence de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 2,3 g de meringue orangée que l'on utilise sans purification supplémentaire.
Une solution de 1,02 g de la meringue obtenue précédemment dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à température comprise entre — 5 et —10° C. On ajoute, goutte à goutte en 20 min, une solution de 0,35 g d'acide métachloroperbenzoïque à 85% dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. Après addition, le mélange réactionnel est agité 10 min entre — 5 et 0° C puis lavé par 50 cm3 de solution aqueuse demi-saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois par 50 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est redissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 5 g de silice (0,56-0,2 mm). On concentre à sec sous 400 mm de mercure à 30° C et place la poudre obtenue sur une colonne de 25 g de silice (0,56-0,2 mm) préparée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes) (hauteur de la colonne: 21 cm, diamètre: 2 cm). On élue par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle dans les proportions successives (en volumes) de 80/20 (100 cm3), 70/30 (200 cm3), 60/40 (400 cm3), 50/50 (400 cm3) et 40/60 (300 cm3) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 0,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,32; chromatoplaque de gel de silice [éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 20/80 (en volumes)].
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 2720, 1800, 1720,1050.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm): 1,47 [S, 9H, (CH3)3CO—]; 3,37 et 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H, —CH2CHO); 3,60 et 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H, -SO-CH2); 4,56 (d, J = 4 Hz, 1H, H en 6); 5,24 (d, J = 10 Hz, 1H, - CONH-); 5,82 (dd, J = 19 et 4 Hz, 1H, H en 7); 6,87 [S, 1H, —CH(C6H5)2]; 7,2 à 7,5 (massif, 19H, aromatiques); 9,55 (d, J = 1 Hz, IH, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 12 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute à 25° C une solution de diméthoxydi-méthylaminométhane dans 12 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 80° C pendant 3 h 20 min puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 100 cm3 d'aéctate d'éthyle. Les solutions organiques rassemblées
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
645 380
sont lavées 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C donne 2,7 g de meringue marron. La Chromatographie sur couche mince [gel de silice; éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes)] et le spectre IR indiquent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-21.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-
1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).
Rf = 0,29; chromatoplaque de Silicagel [cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 188,6 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-
2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 min, à température comprise entre 25 et 30° C, une solution de 116,5 g de diphényldi-azométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h à 22° C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est redissous dans 21 d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydri-que 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est dissous dans
600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 11 de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-21.-butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme de cristaux blancs (F = 179° C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178° C).
Le t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sons dissous dans une solution de 307 g de bicarbo-nade de sodium dans un mélange de 21 d'eau distillée et 21 de dioxanne. On ajoute en 10 min une solution de 421 g de carbonate de di-t.-butyle dans 21 de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 h à 25° C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50° C jusqu'à volume résiduel d'environ 21, puis diluée par 11 d'acétate d'éthyle et 21 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 11 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50° C. On obtient 486 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme de cristaux jaunes (F = 190° C, décomposition).
Exemple 2:
A une solution de 9,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-
3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 brut dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute successivement à 25° C 50 cm3 d'eau distillée et 8 cm3 d'acide formique pur. Le mélange réactionnel est agité pendant 50 min à 25° C puis concentré partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C et dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation à sec du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C suivie du séchage du résidu sous pression réduite (5 mm de mercure) donne 9 g de meringue brune dont le spectre infrarouge indique s'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonyIaminophénylacétamido)-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2.
Rf = 0,55; chromatoplaque de gel de silice [éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)]. (Produit de départ Rf = 0,36.)
Spectre infrarouge (solution CHC13): bandes caractéristiques: 1780 cm-1 carbonyle du ß-lactame,
1715 cm-1 plusieurs bandes carbonyle ester conjugué, carbamate, aldéhyde,
1695 cm-1 carbonyle de l'amide.
La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarb-onylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être obtenue en opérant de la manière suivante:
Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 90 cm3 de N,N-diméthylform-amide anhydre à 80° C est traitée sous atmosphère d'azote sec par
3.49 g de bisdiméthylamino t.-butoxymêthane dans 30 cm3 de N,N-diméthylacétamide. En opérant comme dans l'exemple de référence 1, on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonyl-aminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques:
1769 cm-1 carbonyle du ß-lactame,
1710 cm-1 carbonyle d'ester conjugué,
1690 cm-1 carbonyle du carbamate,
1610 cm-1 doubles liaisons carbone/carbone de la diénamine.
Rf = 0,33; [chromatoplaque de Silicagel, cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonyl-aminophênylacétamido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE N° 2333256.
Exemple 3:
Une solution de 1,07 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 1 h à 25° C avec 5 cm3 de solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée 4 fois par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation à sec du solvant sous pression réduite donne 1 g d'un produit dont le spectre IR montre qu'il s'agit principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2.
Rf = 0,57; [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes)].
Spectre infrarouge (solution CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 2840,1785,1720.
Spectre de RMN (350 MHz, CHC13, S en ppm, J en Hz): 1,47 [s, 9H, (CH3)3C—O—]; 3,24 et 3,55 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-);
3.50 et 3,66 (AB, J = 16, 2H, -CH2CHO); 4,98 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,25 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4,5 et 9,1H, H en 7); 6,87 (S, 1H, -C02CH ); 7,2 à 7,5 (massif, 10H, aromatiques); 9,54 (S, IH, -CHO).
Une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et de 1,0 g de tritylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène est agitée pendant 20 min. Le mélange est alors lavé 2 fois par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, puis par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis par 50 cm3 de solu-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
18
tion aqueue de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,5 g du mélange du produit de départ et de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 qui peut être caractérisé dans le mélange par son spectre RMN 1H (360 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 4,96 (s, H2); 6,06 (s, H4); 6,78 (s, -COOCH-); 9,33 (s, CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C en atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement 0,86 cm3 de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80° C pendant 5 min puis versé dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C et obtient 1,10 g d'un produit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29; [chromatoplaque de Silicagel cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3430, 3350,2820,1765,1715,1690,1615,1540,1505,1495,1465, 1370,1240,940,745,600.
Spectre UV visible - Ethanol
Xmax = 390 nm, e = 29000 (c = 2 - IO"5 M)
Spectre de masse: pic moléculaire 535 fragments caractéristiques m/e = 378 et 379 (coupure du ß-lactame).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, (CH3)3C—OCO—, 9H]; 2,89 [s, (CH3)2N-, 6H]; 3,17 (AB, J = 14, -S-CH2- céphème, 2H); 5,02 (d, J = 4, H en 6, 1H); 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7,1H); 5,60 (d, J = 9,
—OCONH—, 1H); 6,71 (d, J = 14, -CH=CH-N , 1H); 6,49 (d, J = 14, —CH=CH-N < , 1H); 6,95 [s, -CH(C6HS)2,1H]; 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques, 19H).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4,2.0]-octène-3 peut être préparé par esté-rification de 3,2 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3, par 2,1 g de diphényldi-azométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes), on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 sous forme de cristaux blancs (F = 161° C).
Le t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 peut être préparé par conversion de 8,28 g du t.-butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 en utilisant la méthode de R.B. Morin et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 91 (6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3.
F = 200° C (décomposition) (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Rf = 0,59; [chromatoplaque de gel de silice: éluant mélange acétate d'éthyle/acétone/eau/acide formique 60/20/1/1 (en volumes)].
Le t.-butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé en estérifiant 16,7 g de t.-butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (décrit à l'exemple 1) par une solution éthérée de diazométhane selon R.B. Morin et coll., « J. Amer.
Chem. Soc.», 91 (6), 1401 (1969). On obtient 13,6 g de t.-butoxy-carbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme de cristaux blancs (F = 148° C).
Rf = 0,45; [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 60/40 (en volumes)].
Exemple 4:
Une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-c!o-[4.2.0]-octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple 1), dans 40 cm3 d'acide formique pur est maintenue pendant 3 min à 0° C puis diluée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et traitée par 100 cm3 d'eau distillée. Après décantation la phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 5,1 g de meringue brun orangé dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 3.
Exemple 5:
Une solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C; on ajoute 2,26 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane et maintient pendant 5 min à 80° C. Le mélange réactionnel est dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C donne 8,1 g de meringue brune, dont les spectres IR et de RMN montrent qu'il s'agit principalement de l'isomère E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2.
Rf = 0,18; [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Spectre infrarouge (solution dans CHBr3): bandes caractéristiques:
1765 cm-1 carbonyle du ß-lactame,
1610 cm -1, double liaison de l'énamine.
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13,8 en ppm): 2,87 [s, 6H, (CH3)2N—]; 2,98 et 3,15 (AB, J = 14 Hz, 2H, -SCH2- céphème); 4,08 (s, 3H =NOCH3); 5,12 (d, J = 4 Hz, 1H, H en 6); 5,51 (dd, J = 4 et 8 Hz, 1H, H en 7); 6,42 et 6,54 (AB, J = 14 Hz, 2H, H vinyle trans); 6,83 (s, 1H, H cycle thiazole); 6,94 [s, 1H, —COOCH(C6H5)2]; 7,01 [s large, 1H, (CfiH5)3CNH-]; 7,10 à 7,50 (15H aromatiques); 7,63 (d, J = 8 Hz, IH, -CONH-).
7,2 g de la meringue obtenue précédemment sont redissous dans 900 cm3 d'acétate d'éthyle et agités avec 120 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN pendant 1 h à 25° C. La solution organique est décantée, lavée par 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 6,3 g d'une meringue jaunâtre dont les spectres infrarouge et RMN montrent qu'il s'agit principalement de l'isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2.
Rf = 0,35; [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Spectre infrarouge (comprimé KBr): bandes caractéristiques: 1780 cm-1 carbonyle du ß-lactame,
1720 cm -1 carbonyle d'ester conjugué,
1680 cm"1 carbonyle d'amide.
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13,8 en ppm): 3,26 et 3,57 (AB, J = 19 Hz, 2H, -SCH2- céphème); 3,51 et 3,67 (AB, J = 14 Hz, 2H, -CH2CHO); 4,08 (S, 3H, =NOCH3); 5,08 (d, J = 4 Hz, 1H, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9 Hz, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H cycle thiazole); 6,83 (d, J = 9 Hz, -CONH-); 6,85 [s, 1H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
645 380
—COOCH(C6Hs)2]; 6,99 [s large, 1H, (C6H5)3CNH-]; 7,20 à 7,45 (15H aromatiques); 9,57 (s, IH, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octéne-2, isomère syn, peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La température monte de 8 à 14° C. On laisse sous agitation pendant 1 h 15 min, la température remontant à 20° C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée 2 fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduie (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: 1,2 et 11 [respectivement 20/80 et 40/60 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3. On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, sous forme de solide jaune pâle.
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL N° 73-03263.
Exemple 6:
A partir de 66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.-butoxy-carbonylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, et en procédant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, on obtient 57,9 g de meringue brune dont les caractéristiques sont identiques à celles du benzhydryloxy-carbonyl-2 (D-a-t.-butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 obtenu dans l'exemple 2.
Exemple 7:
A partir de 1 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxy-carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, (forme E) brut et en opérant conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient 0,74 g d'une meringue orange constituée principalement de (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques:
3400 cm"1 -NH- et -OH (forme énol); 2730 cm"1 =C—H de l'aldéhyde; 1780 cm-1 carbonyle du ß-lactame;
I
1720 cm 1 carbonyles d'ester conjugué et d'aldéhyde; 1690 cm 1 carbonyle de l'amide; 1650 cm-1 doubles liaisons carbone/carbone de la forme énol; 1520 et 1345 cm-1 —C6H4N02.
Le (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) brut peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80° C sous azote sec puis traitée par 10,8 cm3 de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane pendant 1 min à 80° C. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 250 cm3 d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et filtrée. Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C est redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée goutte à goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 4 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25° C. On obtient 8,6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN indiquent qu'il s'agit principalement du (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyl-oxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).
Rf = 0,3; [chromatoplaque de Silicagel; cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes)].
Le méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite par E.H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins, Academic Press New York and London», p. 670 (1972).
Exemple 8:
1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) est dissous à 25° C dans 10 cm3 d'acide formique pur. La solution obtenue est versée dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée et lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la solution est filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,9 g d'une meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2.
Rf = 0,37; [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Spectre infrarouge (comprimé KBr): bandes caractéristiques (cm-1)
2720 CH d'aldéhyde; 1770 carbonyle du ß-lactame.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote sec, 10 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane. Le mélange réactionnel est agité à 25° C pendant 23 h puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN, par 500 cm3 d'eau distillée et 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et fixé sur 50 g de silice. La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur: 60 cm, diamètre: 5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 (en volumes). On élue par 5 1 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 (en volumes) puis 5 1 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes) puis 5 1 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes) puis 7,51 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes) (de façon à éluer les impuretés), puis 8 1 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes) qui sont recueillis et concentrés à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune.
Rf = 0,24; [chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm-1) 2800,1760, 1740,1660,1605.
Spectre du RMN du proton (60 MHz, CDC13, 8 en ppm) principaux signaux: 2,85 [s, 6H, (CH3)2N-CH = CH-]; 5,1 (d,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
20
J = 4 Hz, IH, H en 6); 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, 1H, H en 7); 6,8 [s, 1H, —CH(C6HS)2]; 7,05 à 8,2 (massif, aromatiques et —CONH—). Spectre UV (C2H5OH, C = 1,9-10"5 M, 1 = 1 cm)
Xmax = 392 nm, e = 16000.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 mêthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans les brevets polonais Nos 86945 et 86946.
Exemple 9:
On agite à 25° C, pendant 1 h, une solution de 2,5 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution de-mi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,8 kPa) à 20° C. On recueille 2,4 g de meringue brune constituée principalement de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn. >
Spectre infrarouge KBr: bandes caractéristiques (cm -1) 1785,1725,1685, 1640,1530, 1495, 1450,1000, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,26 et 3,58 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, —CH2—); 4,28 (dd, J = 2 et 6, 1H,
-O -O H
\ / \ /
C=C ); 4,78 (dd, J = 2 et 17,1H, C=C ); / \ / \
H
5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,0 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,8 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (s, IH, -COOCH < ); 7,08 (dd, J = 6 et 17,1H, —CH=CH2); 9,55 (s, 1H, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 mêthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 80° C sous azote 0,7 cm3 de t.-butoxy bisdiméthylaminométhane, on agite pendant 10 min à 80° C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1770,1670,1635,1610,1530,1495,1450,1000, 945,755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 2,90 [s, 6H, -N(CH3)2]; 4,25 (dd, J = 2 et 6,1H,
H
\ / \ /
C=C ); 4,73 (dd, J = 2 et 14,1H, C=C ); / \ / \
-O -O H
5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,60 (d, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,53 et 6,75 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCH < ); 7,10 (dd, J = 6 et 14,1H, =NOCH=).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g)
sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 5 et 20° C pendant 4 h. Après Chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure 5 de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1785,1725,1690,1640,1525,1495,1450,1040,1000, 940,755, 700.
io Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2-);
H
\ /
4,25 (dd, J = 2 et 6,1H, C=C ); 4,76 (dd, J = 2 et 14, 15 / \
-O
1H, SS,C=C//' ); 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,92 (dd,
2o —O H
J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,83 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH < ); 7,0 [s, 1H, -NH-C(C6H5)3].
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet BE N° 869079.
25
Exemple 10:
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E), dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée 30 pendant 90 min à 25° C avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite 3s (40 mm de mercure) à 40° C. On obtient 21 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,99 (d, J = 9,1H, > NH); 3,07 et 3,33 (2d, J = 18, 2H, « —SCH2—); 3,50 (AB, J = 14,2H, -CH2CHO); 4,30 (d, J = 4, 1H, H en 6); 4,75 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,82 [s, 1H, —C02CH(C6H5)2]; 7,20 à 7,60 (massif, 25H, aromatiques); 9,46 (s, 1H, -CHO).
A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-45 2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec chauffé à 80° C sous azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.-butoxybisdiméthylaminométhane. Après 5 min à 80° C, le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'acétate 50 d'éthyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C. L'examen en Chromatographie sur couche mince du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, 5S on le redissout dans 100 cm3 de N,N-diméthyformamide sec, porte la solution à 80° C sous azote et maintient 5 min à cette température après addition de 6 cm3 de t-butoxybisdiméthylamino-2 méthane. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci-dessus. On obtient 24 g de meringue orangée 60 constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E).
Spectre infrarouge (CHBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320,2800,1760,1680,1610,1445, 760,705.
65 Spectre de RMN du proton (CDC13,350 MHz, 8 en ppm, J en Hz): 2,84 [s, 6H, -N(CH3)2]; 2,95 et 3,12 (2d, J = 16, 2H, —SCH2—); 3,36 (d, J = 10,1H, -NH-); 3,98 (d, J = 4, lH,Hen 6); 4,41 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,46 et 6,72 (2d, J = 14,
21
645 380
—CH=CH—); 6,82 [s, IH, -CH(CSH5)2]; 7,2 à 7,6 (massif, 25H, aromatiques).
Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) peut être obtenu de la manière suivante:
On ajoute en 15 min une solution de 12,3 g de diphényldiazomé-thane dans 200 cm3 d'acétonitrile à une suspension de 28,8 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) dans 500 cm3 d'acétonitrile puis agite le mélange réactionnel pendant 2 h à 25° C. Le solvant est évaporé sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30° C et le résidu huileux redissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique normal, jusqu'à décoloration, puis par 3 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée et concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) sous la forme d'une meringue crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3340,1765,1730,1620,1590,1490,1445, 745,700.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, 8 en ppm, J en Hz): 1,73 (s, —CH3 octène-3); 2,04 (s, —CH3 octène-2); 3,05 et 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2- octène-2); 4,20 (2d, J = 4, H en 6 octène-2 et octène-3); 4,60 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3); 4,80 (s, H en 2 octène-3); 5,75 (s large, H en 4 octène-2); 6,78 [s, -C02CH(C6Hs)2 octène-3]; 6,89 [s, -C02CH(C6H5)2 octène-2]; 7,2 à 7,5 (aromatiques).
Le carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et son isomère octène-3 (60%) peuvent être obtenus de la manière suivante:
A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 250 cm3 de N,N-diméthyl-formamide sec on ajoute 55,6 cm3 de triéthylamine puis après refroidissement à — 20° C on ajoute en 2 h une solution de 55,8 g de chlorotriphénylméthane dans 250 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité 24 h à 25° C puis versé dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Après filtration on sépare la phase organique que l'on concentre de moitié sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C et reprend par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal puis extraite par 4 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiées à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 12N est extraite 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques jointes, après lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est concrété par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché. On obtient 22,2 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) sous la forme d'un solide crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 3300,2400,1765,1730,1625,1595,1490,1450, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, 8 en ppm, J en Hz): 1,84 (s, —CH3, octène-3); 2,16 (s, —CH3 octène-2); 3,10 et 3,40 (2d, J = 10, -SCH2- octène-2); 4,2 (2d, J = 4, H en 6 octène-2 et octène-3); 4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3); 4,73 (s, H en 2 octène-3); 5,77 (s large, H en 4 octène-3); 7,2 à 7,5 (aromatiques).
Exemple 11:
A une solution de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, dans 130 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 90 cm3 d'acide chlorhydrique IN. Le mélange est agité pendant 1 h, puis la phase aqueuse est décantée. La phase organique est lavée par 2 fois 75 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 75 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 4,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 2740, 1780, 1720,1700, 1690,1600.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,13 et 3,43 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,37 et 3,62 (2d, J = 16, 2H, — CH2—CHO); 3,58 (s, large, 2H, CH2-C-N< );
II
O
4,90 (d, J = 4,1H, H6);5,81 (dd, J = 4 et 9,1H, H7); 6,12 (d, J = 9, > NH); 6,78 (s, 1H, -COOCH< ); 9,47 (s, 1H, -CHO).
Une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 formylmé-thyl-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et de 1,0 g de triéthylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène est agitée pendant 20 min. La phase organique est lavée 2 fois avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N puis avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, enfin avec 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,5 g de mélange du produit de départ et de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-3 qui peut être caractérisé dans le mélange par son spectre RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 4,95 (s, H2); 5,13 (d, J = 4, H6); 5,56 (dd, J = 4 et 9, H7); 4,98 (s, H4); 9,32 (s, CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E peut être obtenu de la manière suivante:
On dissout 4,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (préparé selon la demande de brevet néerlandais N° 73-03263) dans 44 cm3 de diméthylformamide à 80° C. Une solution de 2,68 g d'éthoxy bis-(diméthylamino)méthane dans 2,67 cm3 de diméthylformamide est ajoutée en 30 min. Puis la solution est versée dans un mélange de 100 cm3 d'eau, 100 cm3 de glace et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée 2 fois avec 200 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40° C. On obtient ainsi 5,0 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous forme d'une huile brune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm- *) 3320,1680,1755,1620,1540.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,72 [s, 6H, -N(CH3)2]; 2,30 et 3,15 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,65 s, 2H, -CH2-C-); 4,93 (d, J = 4, 1H, H6);
II
O
5,34 (dd, J = 4 et 8,1H, H7); 6,01 (d, J = 12,1H,
—CH=CH—N< ); 6,11 (d, J = 12,1H, -CH = CH-N < ); 6,66 [s, 1H, —CH < (benzhydryle)]; 7,2 à 7,5 (m, 15H, aromatique); 7,56 (d, J = 8, 1H, > NH).
Exemple 12:
A une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 28 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique IN et agite l'émulsion ainsi obtenue pendant 1 h. La phase aqueuse est décantée, la phase organique est lavée par 2 fois 25 cm3 d'une solution saturée de bicar5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
22
bonate de sodium, puis par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi
I,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3410,2740,1780,1720,1700,1690,1600,1590,1520,1475,1455, 1240, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz): 3,27 et 3,57 (2d, J = 18,2H, -S-CH2-); 3,50 et 3,72 (2d, J = 16,2H, — CH2CHO); 4,57 (s, 2H, -OCH2CO-); 5,04 (d, J = 5,1H, H en 6); 5,96 (dd, J = 5 et 9,1H, H en 7); 6,88 (s, 1H, -COOCH < ); 9,60 (s, 1H, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 400 cm3 de diméthylformamide portée à 80° C, on ajoute 7,8 g de bisdiméthylaminobutoxyméthane en 30 s. La solution devient brun verdâtre. Au bout de 5 min à 80° C, la solution est versée dans un mélange de 500 cm3 d'eau, 500 g de glace et 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 2 fois par 1000 cm3 d'eau,
puis par 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est dissout dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est versée sur 250 cm3 d'éther éthylique, filtrée; le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), le résidu dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution versée sur 250 cm3 d'éther isopropylique. Le précipité formé est filtré puis séché. On obtient ainsi 11 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E sous forme d'un solide jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320,1765,1690,1615,1540,1500,1460,1240, 760,705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,90 (s, 6H >N-CH3); 2,93 et 3,18 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 4,62(slarge, 2H, -OCH2-CO-); 5,11 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,43 (dd, J = 4 et 8,1H, H en 7); 6,42 (d, J = 14,1H, —CH=ÇH—N <); 6,57 (d, J = 14,1H,-CH=CH-N <); 6,85 (s, 1H, -COOCH < ); 7,92 (d, J = 8, IH, -CONH-).
II. Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l'invention peuvent servir d'intermédiaires pour la préparation de céphalosporines de formule générale (XXI).
Exemple de référence 1:
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-21.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) dans 11 de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20° C pendant 20 min puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On reprend le concentrât dans 21 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine^anhydre à 5° C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 min à 5° C et 1 h à 20° C, on verse la solution dans 11 d'un mélange eau/glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 20° C. On obtient 121 g de produit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Dans une solution refroidie à —10° C de 180,56 g de produit préparé dans les conditions décrites précédemment, dans 1,41 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 h, une solution de 55,22 g d'acide m.-chloroperbenzoïque à 85% dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé par 1,51 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,51 d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chroma-tographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 9,2 cm, hauteur: 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle, successivement: 151 80/20 (en volumes) et 32170/30 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbo-nyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-I4.2.0]-octène-2.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420,1800,1720,1505,1380,1370, 1195,1180,1050,1010,730.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 1,49 [s, 9H, -C(CH3)3]; 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2d, J = 19,2H, — SCH2—); 4,44 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,73 (d, J = 9,1H, — COjtvfH—); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9,1H, H en 7); 6,42 (d, J = 7,1H, —CH=CH0S02—); 6,46 (d, J = 7,1H, =CH0S02—); 6,89 (s, IH, -COOCH-); 7,77 (d, J = 9,2H, H en ortho du tosyle). I
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.
Enfin dans les frations 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit:
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1075, 935, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-J; 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,46 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,73 (d, J = 9,1H, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5,1H, H en 7); 6,83 (d, J = 13,1H, — CH=CH0S02—); 6,83 (s, IH, -COOCH-); 7,08
I
(d, J = 13,1H, =CH0S02—); 7,73 (d, J = 9,2H, H en ortho du tosyle).
a) On chauffe à 60° C, en agitant sous azote pendant I h, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diiso-propylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80/20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70/30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60/40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40/60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3. On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3410,1800,1720,1500,1370,1230,1045,755, 740.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
645 380
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 3,81 (s, 3H, > NCH3); 3,38 et 4,03 (2d, J = 18,2H, — SCH2—); 4,58 (d, J = 4,5,1 H, H en 6); 5,75 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 et 9,1H, H en 7); 6,70 (d, J = 9,5,1H, —CH=CH—S—); 6,79 (d, J = 9,5,1H, =CHS—); 6,98 (s, IH, -COOCH-).
I
On agite pendant 16 h à 25° C un mélange de 3,11 g de benzhydr-yloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétonitrile et 1,9 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazo-lyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,21 ; chromatoplaque de Silicagel, solvant [dichloroétha-ne/méthanol 85/15 (en volumes)].
A une solution refroidie à 4° C de 2,89 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 min à 4° C puis 30 min à 20° C et filtre la solution.
A cette solution filtrée refroidie à —30° C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 h 50 min à 20° C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05N, 50 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On redissout le concentrât dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 10/90 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 33 cm). On élue par 31 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 10/90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 110 cm3. Après concentration à sec des frations 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyi-mino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazo-lyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1805, 1725, 1680,1515, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,81 (s, 3H, > NCH3); 3,89 et 4,01 (2d, J = 19,2H, —S—CH2—); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,66 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,24 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,72 et 6,76 (2d, J = 19, 2H, —CH=CHS—); 6,98 (s, 1H, -COOCH-); 6,72 (s, 1H, H en 5
I
du thiazole); 7,07 [s, 1H, (C6H5)3C-NH-].
A une solution refroidie à —10° C de 0,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 min à la même température. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: s 2 cm, hauteur: 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50/50 (en volumes) et 250 cm3 du mélange 25/75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25° C les fractions 3 à 7 io et obtient 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 15 3400,1790,1725,1685,1515,1370,1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,56 et 3,69 (2d, J = 17,5,2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H, =* NCH3); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,99 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,76 (AB, J = 11, 2H, 20 —CH = CHS—); 6,9 (d, J = 10, 1H -CONH-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,01 [s, 1H, (C6H5)3CNH-].
I
On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) 25 thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 h à 5° C puis 30 min à 20° C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est redissous dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et 30 la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'[(amino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-
5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.
35 Rf = 0,50; [chromatoplaque de Silicagel; solvant acétate d'éth-yle/acétone/acide acétique/eau 50/20/10/10 (en volumes)].
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 1785, 1675,1180, 1140, 1050.
40 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,93 (s, 3H, > NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,26 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH = CH-S-); 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-); 45 9,34 (d, J = 10,1H, -CONH-).
b) On chauffe à 60° C, en agitant et sous azote, pendant 1 Zi h un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g 50 de méthyl-1 mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 21 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 11 d'eau puis par 11 d'acide chlorhydrique 0,1N, 11 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 11 d'une solution demi-saturée de chlorure de 55 sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 té-trazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune. 60 Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm- 0 3410,1800,1715,1505,1370,1050, 945, 760, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz): 1,47 [s, 9H, (CH3)3C-]; 3,32 et 4,15 (2d, J = 17,5, 2H, —SCH2—); 3,94 (s, 3H, > NCH3); 4,56 (d, J = 4,1H, H en 6); « 5,72 (d, J = 10, 1H, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 7,05 (d, J = 16, 1H,
I
—CH = CHS—); 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
645 380
24
On agite pendant 16 h à 25° C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E), 560 cm3 d'acétonitrile et 21,32 g d'acide p.-toluènesulfo-nique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 11 d'acétate d'éthyle. On neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhy-dryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,27; [chromatoplaque de Silicagel; solvant dichloro-éthane/méthanol 85/15 (en volumes)].
A une solution refroidie à 4e C de 36,59 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après 40 min d'agitation à 4° C et 30 min à 20° C, la solution est filtrée.
A cette solution filtrée, refroidie à —30° C, on ajoute sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agitation pendant l'A h. On concentre ensuite le mélange à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 11 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et charge la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne; 6 cm, hauteur: 61 cm). On élue successivement par 1,5 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 1,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes), 3 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes), 3 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes), 61 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 ( en volumes) et 7,5 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 30/70 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1805, 1725,1685,1520, 1375,1210,1050, 945, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 3,28 et 4,06 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, > NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,14 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 6,99 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-);
I
7,56 (d, J = 16,1H, =CHS—).
A une solution refroidie à — 10e C de 15,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 h à la même température. On concentre le mélange à 20 cm3 environ (à 20° C sous 25 mm de mercure), dilue par 11 d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 6 cm, hauteur: 37 cm). On élue successivement par 11 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 (en volumes), 21 d'un mélange 50/50 (en volumes) et 21 d'un mélange 25/75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à 25° C, sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1785,1720,1680, 1515,1370,1205,1040, 940, 760, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz): 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 (s, 3H,
> NCH3); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7,02 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS~); 7,04
I
(d, J = 10, 1H, -CONH-); 7,05 (s, 1H, -NH-); 7,37 (d, J = 16, = CHS—).
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1 cm3 d'ani-sole. On agite pendant 1 h à 4° C et 30 min à 20° C puis concentre à 20° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrât par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80% de produit attendu et 20% de produit N-tritylé (d'après la RMN).
On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoroacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacé-tate.
Rf = 0,49; [chromatoplaque de Silicagel, solvant: acétate d'éthyle/acétone/acide acétique/eau 50/20/10/10 (en volumes)].
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320,1780,1675,1200,1140,1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 3,66 et 3,86 (2d, J = 17,2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H,
> NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,83 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,0 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,1 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, IH, -CONH-).
ß) A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxy-imino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4° C et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 lA h à 20° C. On filtre et concentre le filtrat à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est placée sur une
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
645 380
colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,6 cm, hauteur: 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes); on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 1000 cm3 du mélange 70/30 et 1200 cm3 du mélange 60/40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20e C; on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1800,1720,1680,1655, 1525,1490,1450, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,72 et 3 (2d, J = 18,2H, -S-CH2-); 3,96 (s, 3H,
> NCH3); 4,44 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,35 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,40 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H,
—CH=CHS—); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,60(d, J = 16,1H,
I
=CHS—).
A une solution refroidie à —10° C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 10 min à la même température, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 65/35 (en volumes). On élue par 21 du même mélange sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 cm3.
Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,94 (s, 3H,
> NCH3); 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,41 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,71 [s, 1H, (C6H5)3 CNH—]; 6,95 (s, IH, -COOCH-); 6,97 (d, J = 16, 1H,
I
—CH=CHS—).
On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50% en volumes, pendant 30 min à 50° C. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol à 60° C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On obtient 0,24 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 4,97 (s, 3H, > NCH3); 5,25 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,96 (d, J = 14, 1H, —CH=CHS—); 7,07 (d, J = 14,1H, =CHS-); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).
c) On agite à 20° C pendant 16 h une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3430, 3360,1780,1725,1370,1180,1170,1070, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,36 (d, J = 4,1H, H en 6); 4,74 (d, J = 4,1H, H en 7); 6,87 (d, J = 12, 1H, CH=CH—0S02—); 6,90 (s, 1H, COOCH < ); 6,99 (d, J = 12,1H, =CH-0S02-); 7,40 et 7,71 (2d, J = 9,C6H4-).
A une solution refroidie à +4° C de 7,97 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyI-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 min à +4° C puis 30 min à 20° C et filtre la solution.
A la solution filtrée, refroidie à —30° C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 h 50 min à 20° C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05N, 100 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20" C. Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, filtre et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 41 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
En opérant une seconde Chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40 1,49 g d'isomère E; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.
Isomère Z:
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,03 (s, 3H, -C6H4-CH3); 3,36 et 4,07 (2d, J = 19, 2H, —SCH2—); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
26
6,86 (s, IH, > CHOCO—); 6,71 (s, IH, H eu 5 du thiazole); 7,75 (d, J = 9,2H, H en ortho du tosyle).
Isomère E;
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800,1725,1685,1515,1380,1190,1180,1070,1050, 755, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J = 4, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,93 (d, J = 12, 1H, — CH=CH—0S02—); 7,11 (d, J = 12,1H, —CH=CH—0S02); 6,90 (s, 1H, -COOCH < ); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène; on ajoute 1,2 cm3 de N,N-diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à —10° C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 min à température comprise entre —10 et —5° C puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C, le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 mm). On élue avec 21 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).
Rf = 0,52; [chromatoplaque de gel de silice: éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1725,1685,1520,1375,1190,1180,1075,1050,755,740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H, —SCH2—); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,71 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 6,87 (s, 1H, —C02CH < ); 6,87 (d, J = 10,1H, -CH = CH-0S02-); 7,0 (s large, 1H, NH-thiazole); 7,78 (d, J = 9, IH, — CONH—).
a) On porte à 60° C, sous azote, un mélange de 0,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) (obtenus comme à l'exemple de référence 3), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 min une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après 3 y2 h à 60° C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2. cm, hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 25/75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.
On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ. Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm ) 3400,1785,1720,1580,1525,1370,1210,1035, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, s — OCH3); 4,1 et 4,35 (2t, 4H, -CH2CH20-); 5,09 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH < ); 6,97 [s, 1H,
(C6H5)3CNH—); 7,00 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-).
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 io éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 min à 50° C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 15 20° C. Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la 20 forme d'un solide jaune pâle.
On traite à reflux, par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent, à l'état de solvate, élimine par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 h à 20° C et 2 h à 4° C et filtre. On obtient 0,41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne. 25 Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm ~1) 3350,1770,1720,1675,1530,1390,1040,940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,87 (AB, J = 19,2H, -SCH2-); 3,77 et 4,41 (2t, 4H, —CH2CH20—); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J = 4,1H, H 30 en 6); 5,89 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,25 (d, J = 16,1H, —CHS—); 9,61 (d, J = 9,1H, -CONH-).
P) 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 35 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50° C pendant 30 min. Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30e C. Le résidu est trituré avec 40 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 25° C. On obtient 0,75 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) 45 à l'état de solvate avec l'acide formique.
Rf = 0,57; [chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange d'acétate d'éthyle/acétone/eau/acide acétique 50/20/10/10 (en volumes)].
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) so 3400, 3340, 3000, 2820, 2200,1775,1720,1670, 1630, 1370, 1190, 1165,1070.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3,78 (AB, J = 19,2H, —SCH2—); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 ss (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,65 (d, J = 12,1H,
— CH=CH—0S02—); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,18 (s large, -NH3+); 9,58 (d, J = 9,1H, -CONH-).
Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 60 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est refroidie à 0° C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de N,N-diisopropyl N-éthyl-amine dans 3 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le mélange réaction-65 nel est réchauffé et agité pendant 1 h à 25° C. L'évaporation du solvant sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30° C donne 0,19 g de résidu dont l'examen chromatographique [chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange acétate d'éthyle/acétone/eau/acide
27
645 380
acétique 50/20/10/10 (en volumes)] montre la formation de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E): Rf = 0,62.
d) On agite à 20° C sous azote pendant 17 h un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z), 40 cm3 de diméthylformamide,
0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,005-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 47 cm). On élue par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle: 500 cm3 [80/20 (en volumes)], 2000 cm3 [60/40 (en volumes)] et 8000 cm3 [40/60 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz):
Forme E: 1,5 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,55 (d, J = 4,5,1 H, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, IH, -COOCH-);
I
7,15 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,53 (d, J = 16,1H, = CHS—).
Forme Z: 1,5 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45 et 4,11 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,55 (d, J = 4,5,1H, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J = 10, 1H, —CH=CHS—); 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-).
I
On agite pendant 16 h à 20° C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,17; [chromatoplaque de Silicagel; éluant: dichloroétha-ne/méthanol 85/15 (en volumes)].
A une solution refroidie à 5° C de 7,81 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 min à 5° C puis 30 min à 20° C et filtre la solution.
A cette solution refroidie à — 30° C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 h 50 min à 20° C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 100 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 54 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle: 500 cm3 [80/20 (en volumes)], 1000 cm3 [60/40 (en volumes)], 2000 cm3 [40/60 (en volumes)] et 3000 cm3 [20/80 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Après évaporation des fractions 32 à 49 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1805,1725, 1685, 1520, 1375,1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDC13, 8 en ppm, J en Hz). On observe les principaux signaux suivants: 2,74 et 2,75 (2s, total 3H, — CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole).
A une solution refroidie à —10° C de 2,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 min à cette tempérture. On dilue par 5 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle: 500 cm3 [75/25 (en volumes)], 750 cm3 [50/50 (en volumes)], 1000 cm3 [25/75 (en volumes)], en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on obtient 1,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm"1) 3400, 1790, 1720,1685, 1515,1370, 1045, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz). On observe les principaux signaux suivants: 2,77 (s, 3H, —CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole).
On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 h à +5° C et 30 min à +20° C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d'[(amino-2 thia-zolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de tri-fiuoroacétate.
Rf = 0,50; [chromatoplaque de Silicagel; solvant: acétate d'éthyle/acétone/acide acétique/eau 50/20/10/10 (en volumes)].
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3300,1780, 1675, 1200, 1140,1050, 945.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
28
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz).
Forme E: 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 et 3,83 (2d, J = 17, 2H, —SCH2—); 3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 10,1H, H en 7); 6,85 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10,1H, -CONH-).
Forme Z: 3,88 et 3,92 (2d, J = 17, 2H, — SCH2—); 6,91 (AB limite, 2H, —CH = CH—).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 dans 400 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80° C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bisdiméthylamino t.-butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre préchauffée à 80° C. Le mélange réactionnel est maintenu à 80° C pendant 5 min puis versé dans 3 1 d'acétate d'éthyle. Après addition de 11 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 11 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C et obtient 101 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29; [chromatoplaque de Silicagel: cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Exemple de référence 2:
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 isomère syn dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80° C, on ajoute 0,91 g de bis(diméthyl-amino)êthoxyméthane. La solution devient brun-vert. On laisse pendant 20 min à 80° C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par 3 fois 80 cm3 d'eau et 1 fois par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle contient en solution le produit intermédiaire benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (décrit à l'exemple 22) utilisable directement pour l'étape suivante. Cette solution est agitée à 20° C pendant 1 h en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5° C par un bain de glace, on ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle et laisse le mélange réactionnel revenir à 20° C. Au bout de 1 Vi h, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé 2 fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. Le résidu qui contient le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à —10° C dans un bain de glace/méthanol. On y ajoute en 15 min une solution de 0,226 g d'acide m.-chloroperbenzoïque à 85% dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 min entre —10 et + 5° C, puis lavé 2 fois par 20 cm3
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C.
Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne: 1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: 120; 240; 200; 120 cm3 [respectivement 20/80; 30/70; 40/60; 60/40 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).
a) On chauffe à 40° C pendant 5 h, dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthylmer-captan et 1,53 cm3 de N-êthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 100 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C.
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 36 cm). On élue par 8 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800,1720,1680, 1515,1370, 1205,1045, 835, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 2,17 (s, 3H, -CH3 forme E); 2,35 (s, 3H, -CH3 forme Z); 3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- forme E); 3,44 et 4,30 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- forme Z); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,58 (d, J = 9,1H, H en 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,17 (d, J = 10,1H, -CH=CH-S-CH3, formeZ); 6,65 (d,J = 15,1H, -CH=CH-S-CH3, forme E); 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH-S-CH3, formeZ); 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3, forme E); 6,72 (s, 1 H, H en 5 du thiazole); 6,98 (s, 1H,
-COOCH < ); 7,07 [s large, 1H, (C6H5)3CNH-].
On traite à —10° C pendant 30 min, une solution de 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacét-amide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C.
Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 21 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
29
645 380
[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1780,1715,1680, 1515,1370, 1200,1050, 1035, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,18 (s, 3H, -CH3, forme E); 2,31 (s, 3H, -CH3, forme Z); 3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-, forme E); 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-, forme Z); 4,08 (s, 3H, -OCH3-); 5,06 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7, forme E); 5,90 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7, forme Z); 6,14 (d, J = 11,1H, -CH=CHS-, forme Z); 6,64 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-, forme E); 6,70 (d, J = 11,1H, =CHS—, forme Z); 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH <);6,98(d,J = 16, 1H, =CHS-,
forme E).
On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 min à 50° C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0,63 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Rf = 0,34 et 0,48; [chromatoplaque de Silicagel: solvant acétate d'éthyle/acétone/acide formique/eau 60/20/1/1 (en volumes)].
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1770,1675,1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ô en ppm, J en Hz):
Forme E: 2,34 (s, 3H, -SCH3); 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H, — SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,62 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 6,85 (d, J = 16,1H, —CH=CH—S—); 7,04 (d, J = 16,1H, =CH—S—); 9,57 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Forme Z: on observe en particulier les signaux suivants: 2,25 (s, 3H, —SCH3); 6,74 (d,J = 13,1H, -CH = CH-S-CH3) et 6,89 (d, J = 13,1H, =CHS—).
A une solution dans 80 cm3 de diméthylformamide refroidie à 2° C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On agite pendant 2 h à 20° C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 150 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 41 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 55/45 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-, forme E); 4,32 et 5,00 (AB, J = 19, 2H -SCH2-, forme Z); 4,05 (s, 3H, -OCH3,
forme E); 4,07 (s, 3H, -OCH3, forme Z); 4,51 (d, IH, J = 4, H en
6, forme E); 4,56 (d, IH, J = 4, H en 6, forme Z); 6,10 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7, forme E); 6,14 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7, forme Z); 6,41 (d,J= 11,1H,-CH = CH-S-, formeZ); 6,6 (d,J = 16, 1H, —CH = CH —S—, forme E); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole, forme E); 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole, forme Z); 6,93 (s, -C02CH < ); 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à —10° C de 4,8 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 h à —10° C, reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 21 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 65/35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-, forme E); 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-, forme Z); 4,07 (s, 3H, -OCH3,
forme E); 4,09 (s, 3H, -OCH3, forme Z); 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6, forme E); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6, forme Z); 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7, forme E); 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7, forme Z); 6,41 (d, J = 11, 1H, —CH = CH —S—, forme Z); 6,70 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—S—, forme E); 6,76 (s, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, — C02CH• < ); 6,95 (d, J = 11, 1H, -CH = CH-S-,
forme Z); 7,22 (d, J = 16,1H, -CH = CH-S-, forme E); 7,01 (s large, — NH— thiazole).
On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à 50 C pendant 20 min. On refroidit, élimine l'insoluble par filtration et évapore à sec à 20° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On triture le résidu dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d'éther et sèche. On obtient 1,3 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (phénylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690.
Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, 8 en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-, forme E); 3,84 (s, 3H, — OCH3); 5,17 (d, J = 4, 1H, H en 6, forme E); 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6, forme Z); 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7, forme E); 6,61 (d,J= 11, 1H,-CH = CH-S-, formeZ); 6,80 (d,J = 11, 1H, -CH = CH-S-, formeZ); 6,98 (d, J = 15, 1H,
—CH = CH —S—, forme E); 7,06 (d, J = 15, 1H,
—CH = CH —S—, forme E); 6,74 (s, H en 5 du thiazole); 7,18 (signal large, -NH3+ et -C02H); 8,11 (s, HC02-); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Exemple de référence 3:
A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence le) dans 85 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyri-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645380
30
dine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et on agite pendant 30 min à 25° C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et agite encore pendant 10 min à 25° C puis on dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. Le résidu, 3,5 g, est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et chromatographié sur 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant par 101 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 98/2 (en volumes) sous une pression de 50 kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1780,1720, 1680, 1585, 1510, 1465,1420, 1040, 945, 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 3,60 et 3,69 (AB, J == 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,57 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,0 [s, 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-]; 7,1 à 7,5 (massif, aromatique); 8,25 (d, J = 9, 1H, —CONH—).
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 min à 50° C. Après filtration à chaud les solvans sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol. On amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. L'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol; le solide est essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25° C. On obtient 0,98 g d'[(amino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(oxyde-1 pyridyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3330, 1770, 1670,1540, 1470, 1420,1040, 950, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,75 et 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, —CH = CH —S—); 7,63 (d, J = 7,1H, H en 3 pyridine); 7,1 à 7,5
(massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine -i NH2); 7,63 (d, J = 7, 1H, H
en 3 pyridine); 8,32 (d, J = 6,1H, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Exemple de référence 4:
A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence le) dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement à 22° C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-1 pyridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On agite pendant 15 min à 25° C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2,4 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune pâle et une fraction 3 de 360 cm3. Cette dernière est concentrée à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun orangé.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1780,1720,1680,1530, 1495, 1450,1330, 1210,1050, 1040, 1000, 945, 810,755,700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,62 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, — OCH3); 5,08 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,03 [s, 1H, (C6HS)3CNH-]; 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, IH, -COOCH-).
I
On agite à 50° C pendant 30 min, une solution de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20° C et concentre le filtrat à sec à 30° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 min et la suspension refroidie vers 20° C est filtrée. On recueille après séchage 1,96 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3320, 3230, 1765,1675,1655,1620,1535,1325,1210,1040, 1000, 810.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,8 en ppm, J en Hz): 2,33 (s, 3H, -CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 à 7,20 (massif, 5H, -ÇH=ÇH- et -NH3+); 7,31 et 7,86 (2d, J = 7, H de la pyridazine); 9,62 (d, J = 9,1H, —CONH—).
Exemple de référence 5:
A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence le) dans 40 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 min à 60° C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C on Chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant sous 50 kPa par 31 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3 ; les fractions 11 à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C on Chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant sous 50 kPa par 3 1 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3; les fractions 11 à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
645 380
Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm ') 3360, 3200,2820,1795,1710,1680,1590,1515,1490,1450,1040, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 et 4,0 [AB, J = 18, —S(0)CH2—]; 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,02 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,32 (d, J = 16,1H, —CH=CH—S—); 6,68 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 [s, 1H,
—CH(C6H5)2]; 7,15 à 7,55 [massif, aromatiques H CONH 1-
(C6H5)3CNH- + —CH=CHS—).
A une solution refroidie à — 30° C de 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,
isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de N,N-diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlo-rure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 h entre —15 et —10° C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) en éluant par 21 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1785, 1710, 1680,1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3l 8 en ppm, J en Hz): 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,58 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,04 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,84 (d, J = 17,1H, —CH=CH—S—); 6,96 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 7,03 (d, J = 9,1H, —CONH—); 7,15 et 7,55 [massif, aromatiques + (C6H5)3CNH- + —CH = CHS—]; 10,8 (s, 1H, -NH- triazine).
1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 24 cm3 d'acide formique; après addition de 16 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 min à 50° C, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40° C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40° C; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25° C. On obtient 0,85 g d'[(amino-2 thia-zolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Rf = 0,37; [chromatoplaque de gel de silice; éluant: acétate d'éthyle/eau/acide acétique 3/2/2 (en volumes)].
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 3260, 2600,1770, 1705, 1680, 1630,1585,1530,1375, 1040,
950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,83 (d, J = 16, —CH = CH—S—); 7,11 (d, J = 16,1H,
—CH = CH—S—); 7,20 (s large, 3H, -NH3+); 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
Exemple de référence 6:
On agite à 60° C pendant 80 min, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence le) 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi vers 20° C est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 2830, 1800,1720, 1690, 1590, 1525,1495, 1450, 1370, 1210, 1110,1040,945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,32 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH20-);
4.05 (t, J = 5, 2H, -CH2N ); 3,34 et 4,1 [dd, J = 18, 2H,
— S(0)CH2—]; 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 6,97 (s, IH, -COOCH-).
I
A une solution refroidie à —10° C de 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahyro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 h à —10° C puis dilue la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution 2 fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique. Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle/cyclo-hexane 70/30 (en volumes) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 20 cm). On élue avec 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-
5.6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm - J) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590,1525, 1495, 1450,1370,1210, 1110, 1040, 945, 755,705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,34 (s, 3H -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH20-); 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N < ); 3,60 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 6,86
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
32
(d, J = 16, IH, —CH=CHS—); 6,93 (d, J = 9, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCH-).
I
On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 min à 50° C sous agitation. Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40° C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu 3 fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0° C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 {[(dioxo-5,6 méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3480, 2830,1775, 1710, 1680, 1635,1590,1535, 1380, 1110,1040,
940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH20-); 4,10 (t, J = 5,2H, -CH2N < ); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J = 15, 1H, — CH=CH—S—); 7,29 (d, J = 15, 1H, —CH=CH—S—); 6,70 (s large, 3H, -NH3+); 9,55 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,64 (s, 1H, =NNHCO- ou =NN=C-).
I
OH
La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon le brevet BE N° 830455.
Exemple de référence 7:
On agite à 60° C, sous azote, pendant 2Vï h un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence le) 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotri-azine-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20° C. Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm). On élue par 71 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3250, 1795, 1729,1685, 1520, 1490, 1445,1040, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,34 et 4,12 (2d,J = 18, 2H, -SCH2-); 3,40 [s, 6H, —CH(OCH3)2]; 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et > NCH2-); 4,60 à 4,68 [m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2]; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H
en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 6,96 (s, IH, -COOCH-).
I
On traite à —10° C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de 1/i h, puis de 2 h, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 11 d'acétate d'éthyle en recueillant des frations de 200 cm3. Les fractions 3,4 et 5 sont concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20° C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1780, 1720,1680, 1515,1490,1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,40{s, 6H, -CH(OCH3)2]; 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,98 (d, J = 5, 2H, >NCH2-); 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 [t, J = 5, 1H, -CH(OCH3)2]; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,83 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—);
6,95 (s, IH, -COOCH-).
I
1. a) Ón traite à 50° C pendant 30 min une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98%. On concentre le mélange à sec à 50° C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.
Le solide obtenu est traité à 60° C pendant 10 min sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 8 en ppm, J en Hz): 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (s large, 2H, >NCH2-); 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,03 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H du thiazole); 7,72 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,74 (s large, 1H, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD + D20, 8 en ppm, J en Hz): 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2 - ); 4,26 (s, 1H, —OCH3); 5,10 (s large 2H, > NCH2-); 5,31 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,96 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,06 (d, J = 16, 1H,
— CH=CHS—); 7,43 (s, 1H, H du thiazole); 7,56 (d, J = 16, 1H, = CHS-); 9,67 (s large, 1H, -CHO).
b) On peut également opérer de la manière suivante: on chauffe à 50° C pendant 30 min et sous agitation un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
33
645 380
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm). On concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle/acide formique/eau 3/1/1 (en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et infrarouge sont identiques à celles du produit décrit en a.
2. On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3200, 1760, 1710,1670,1600,1530,1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20, 5 en ppm, J en Hz): 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,08 [s, 1H, -CH(OH)2]; 5,63 (d, J = 4,1H, H en 7); 6,44 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,24 (d, J = 16,1H, =CHS—); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).
Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans cf3cood montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde (spectre identique à celui décrit en la).
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 h et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4° C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4° C pendant 30 min. Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc.
F. inst. (Kofler) = 172° C (déc.).
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm - ') 3280, 3250, 1695, 1380,1130,1050.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 3,30 [s, 6H, -CH(OCH3)2]; 4,38 (d, J = 5,5, 2H, > NCH2—); 4,94 [t, J = 5,5,1H, -CH(OCH3)2],
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante: à une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydra-zine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 h, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9° C, 37,7 g d'isothiocyanate de di-méthoxy-2,2 éthyle. Après 12 h à 4° C, le mélange est concentré à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4° C, on filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc.
F. inst. (Kofler) = 69° C.
Exemple de référence 8:
On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exemple de référence 7, à partir de 15,06 g de tosyl-ate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La Chromatographie est réalisée sur une coonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 40 cm) en éluant par 5 1 d'un mélange cyclohexane acétate d'éthyle 30/70 (en volumes). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz): 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-); 3,50 et 3,72 (2q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-); 3,90 à 4,20 (massif, 6H, > NCH2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d, J = 4,1H, H en
6); 4,72 [t, J = 5,1H, -CH(0 Et)J; 6,04 (dd, J = 4 et 9,1H, H en
7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, 1H,
—CH = CHS—); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 11,94 (s large, 1H, =NNHCO ou =NN=C—).
I
OH
On traite à —10° C pendant 2 h, une solution de 8,30 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple 4a en chro-matographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 44 cm) et en éluant par 21 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 30/70 (en volumes). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm" ') 3390,1785, 1720,1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2q, AB, J = 7 et 10, 4H, —OCH2—); 3,60 (d, J = 18,1H, -SCH=9; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3, > NCH2-, -SCH=); 4,76 [t, J = 5,1H, — CH(0 Et)2]; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 6,92 (d, J = 9, IH, -CONH-);
6,92 (s, 1H, -COOCH-); 11,30 I
(s large, 1H, =NNHCO- ou = NN = C-).
I
OH
On chauffe à 50° C pendant 30 min, une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20e C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 min en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
34
On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et concentre à sec à 30° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 3 cm) et élue par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/acide acétique/eau 3/2/2 (en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30° C sous 0,05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30mg d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infrarouge et RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple de référence 7.
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diêthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 h. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifie à pH = 2 en refroidissant à 4e C par de l'acide chlorhydriqe concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 êthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 h à 4e C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 min à 4° C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96: C.
Exemple de référence 9:
A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence le) dans 70 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 h à 60-65° C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 9,4 kPa) à 40° C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.
3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 9,4 kPa) à 40° C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685,1590, 1475, 1450,1050, 945, 755, 700. -
Spectre de RMN du proton (ÌS50 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,41 (s large, 2H, -CH2CONH2); 5,22 (d, J = 5, 1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 5 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, —CH = CH—S—); 6,94 [s, 1H, —CH(C6H5)2]; 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques); 7,71 et 8,80 (2s,
2 x 1H, — CONH2); 9,58 (d, J = 9,1H, -CONH-C7); 12,65 (s, IH, =NN = C—OH ou =N—NH—C—).
I II
O
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 min à 50° C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40° C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 20° C. On obtient 1,3 g d'[(amino-2 thia-zolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 [(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 3320,3200, 3100, 2000,1770, 1710,1680,1630,1590,1380, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H =NOCH3); 4,45 (s large, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-); 7,32 (s large, 2H, — NH2 thiazole); 7,70 (s large, 2H, -C0NH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7); =NN=C-OHou =NNH-C-,
I II
8 >12 ppm. O
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide, Gante et Lantsch, «Chem. Ber.», 97, 989 (1964), sont mis en suspension dans ■ 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25° C pendant 22 h. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide, F = 188° C.
On obtient 3,8 g; de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1979).
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000,1710,1690,1670, 1365,1200.
Exemple de référence 10:
Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N-diméthyl-carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N-diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffée à 60° C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 min une solution de 2,8 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide. On agite pendant 2 h 20 min à 60° C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1N d'acide chlorhydrique,
200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm, diamètre:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
35
645 380
5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,5 1 d'acétate d'éthyle, puis 1,5 1 de mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 95/5 (en volumes). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3200,1800,1725,1685,1670, 1590,1520,1495, 1450,1040, 945, 755, 740.
Une solution refroidie à —10° C de 2,4 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 {[N,N-diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 1,47 cm3 de N,N-diméthylacétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 h vers —10° C. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2,2 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1730,1690,1670,1590,1520,1500,1460,1050, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,97 et 3,40 [2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2]; 3,60 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (s large, 2H, ~CH2CON < ); 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J = 16,1H, —CH=CH —S—); 6,92 [s, 1H, -C02CH(C6H5)2]; 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH- et -CH = CHS-); 7,81 (s large, 1H, trityl — NH—); 11,25 (s large, 1H,
—N=C—OH ou —N—C— triazine).
I I II
H O
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine, 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique à 98% et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 min à 50° C. Après filtration pour éliminer l'insoluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) à 40° C. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentre ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. Le solide est repris dans 25 cm3 d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthy-lique et séché. On obtient 0,62 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 carboxy-2 {[(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720,1690,1660,1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,88 et 3,08 [2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2]; 3,61 et 3,82 (2d, J = 18,2H, —SCHj—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s large, 2H, -CH2CON < ); 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9,
1 H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7); 12,73 (s, 1H, -N=C-OH ou -NH-C- tri-
I II
azine). O
Le sel de sodium de la (N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970) 1590 par action d'oxalate d'éthyle sur la (N,N-diméthyl-carbamoylméthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3200,1696,1640,1580,1530.
Exemple de référence 11 :
On porte à 80° C pendant 1 h 20 min une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2,isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4,9 cm, hauteur: 31 cm) et élué par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) puis par 2200 cm3 d'acétate d'éthyle en receuillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490,1445, 1210, 1040, 935, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,32 et 4,50 (2d, J = 18, 2H,
O î
—SCH2—); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, J = 7, 2H, —O—CH2CH3); 4,60 (s, 2H, > NCH2COO-); 4,63 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,05 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,76 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH ); 11,54(s, 1H, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
I
OH
A une solution refroidie à —10° C de 6 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à —10° C pendant 1 h 20 min. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2,1 cm, hauteur: 18 cm) et élué par 0,5 1 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
36
yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1780, 1720, 1685,1590, 1525, 1490, 1445,1210, 1035, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,5 en ppm, J en Hz): 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, J = 7, 2H, —OCÏ^CH,); 4,63 (s, 2H, > N-CH2COO-); 5,09 (d, J = 4,
IH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en.7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,75 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCH < );
II,05 (s, IH, =N—NHCO— ou =N-N=C-).
I
OH
On porte à 50° C pendant 15 min une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98% et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 3220, 3130,1780,1725,1690,1590,1530,1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,15 (q, J = 7, 2H, —OCH2—CH3); 4,66 (s, 2H, >' N-CH2CO-); 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 7,08 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 7,15 (s large, 2H, — NH2); 9,58 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,80 (s, 1H, =NNHCO- ou =N-N=C-).
I
OH
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante:
A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 min à 25° C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 h sous agitation sous azote puis ajoute en 15 min une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 h. La suspension brun-rouge obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun-rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et portée à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique IN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide brun.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3500-2800,1740,1700,1645,1380,1235,1200.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,38 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 4,30 (q, J = 7, 2H, —CH2CH3); 5,03 (s, 2H, N-CH2CO-); 12,50 (s, 1H, —NHCO—).
L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon D. Hoppe et R. Follmann, «Chem. Ber.», 109, 3047 (1976).
Exemple de référence 12:
On agite à 60° C sous azote pendant 3 h un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence le), 200 cm3 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure. On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle 21 20/80 (en volumes), 11/10/90 (en volumes) puis 21 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3 . Les fractions 8 à 28 sont concentrées à sec à 20° C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'[(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800,1720,1670,1515,1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, —OCH3); 4,45 (d, J = 5, 2H, > NCH2-); 5,05 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 à 5,92 (2Mt, 2H, H en 7 et —CH=CH2); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 6,97 (s, 1H, -COOCH < ); 7,09 (d, J = 16,1H, = CHS—); 8,78 [s, 1H, -NHC(C6HS)3]; 9,04 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,62 (s, 1H, =N-NH-CO- ou =N-N=C-).
I
OH
A un mélange refroidi à —10° C de 2,34 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 min à —10° C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure. Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et déposé sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
37
645 380
thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445,1040, 940, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,03 (s, 3H, —OCH3); 4,52 (d, J = 4, 2H, > NCH2-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH2); 5,78 à 5,88 (mt, 1H, —CH = CH2); 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, -CH = CHS-); 6,96 (s, 1H,
-COOCH < ); 7,05 (d, J = 9, IH, -CONH-); 11,68 (s, 1H, =NNHCO— ou =N—N=C—).
I
OH
On dissout 1,34 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauffe sous agitation à 50° C pendant 30 min. Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traité au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, à 30° C sous une pression réduite (20 mm de mercure) et refroidit pendant 1 h à +4° C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'{[(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thia-zolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3600,2300,1775,1710,1680,1535,1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2 -); 3,88 (s, 3H, —OCH3); 4,48 (d, J = 4,2H, > NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6); 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH = CH2 et H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,18 (s, -NH3+); 9,60 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
I
OH
L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet BE N° 830455.
Exemple de référence 13:
On agite à 60° C, sous azote, pendant 3 h un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 40 cm). On élue par 1,3 1 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 1,32 et 1,43 [2s, 6H, -C(CH3)2]; 3,34 et 4,05 (2d, J = 18, 2H,
O
î
—SCH2—); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2-0-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,95 (t, J = 6, 2H, > N-CH2-); 4,38 (quint., J = 6, IH, > CH-O-); 4,65 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,84 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,96 (s, 1H, -COOCH <); 11,60 (s, 1H, =N—NHCO—).
On traite à —10° C pendant 40 min une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacét-amide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3. On réunit les fractions 2 à 7, concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-
2.2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50° C pendant 30 min un mélange de 1,4 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyi-mino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20° C, filtre et concentre à sec à 30° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20° C (20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-
2.3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25% d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3650-2200, 1770,1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20, 8 en ppm, J en Hz) diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (d, J = 4, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); ester formique: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (d, J = 4,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, — CH = CHS—); 8,22 (s, IH, HCOO-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25° C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 min, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 h. On laisse refroidir à 20° C, dilue par 11 d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3). On décante, lave par
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
38
2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4° C pendant 3 h. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme de cristaux blancs.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3600-3100,1680,1575, 1535, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 1,30 et 1,42 [2s, 6H, > C(CH3)2]; 3,95 (m, 2H, -CH20-); 4,50 (m, 3H, -CHO- et -N-CH2-).
I I
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 2 lA h un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet US N» 4064242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 mêthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145° C.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 3200, 1630,1555, 1510, 1380, 1370,1240,1210,1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 1,38 et 1,48 [2s, 6H, > C(CH3)2]; 3,72 (dd, J = 5 et 6, 2H, -CH2N < ); 3,90 (s, 2H, — NH2); 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, —CH20—); 4,38 (m, 1H, >CHO-); 7,78 (t, J = 5,1H,
I
—CH2NH—); 7,98 (s, IH, -NH-N).
Exemple de référence 14:
Une solution de 0,58 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acêtamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenue comme décrit à l'exemple de référence le) et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-2 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide est chauffée pendant 4 '/2 h à 60° C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.
Rf = 0,42; chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange d'acétate d'éthyle/acide acétique/eau 60/20/20 (en volumes).
Le produit peut être purifié de la façon suivante: on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromatographiée sur une colonne de résine XAD-2 (diamètre: 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 11 d'eau distillée puis le produit pur avec 11 de mélange eau/éthanol 95/5 (en volumes). Après concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30° C et séchage on obtient 0,2 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous forme de cristaux jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,60 (t, J = 5, 2H,> N-CH2-CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,92 (t, J = 5,2H, > N-CH2CH2OH); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,65 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,39 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—S—); 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, — NH2); 7,37 (d, J = 16, 1H, -CH = CH-S-); 9,54 (d, J = 9, IH, -CONH-G,).
On dissout 0,13 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/ 5 100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à —80° C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-
5.6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn,
io forme E sous la forme d'un lyophilisât blanc.
Rf = 0,28; chromatoplaque de gel de silice; éluant mélange d'acétate d'éthyle/acide acétique/eau 60/20/20 (en volumes).
Spectre du RMN du proton (350 MHz, DMSO dö, 8 en ppm, J en Hz): 3,50 (AB non résolu, 2H, -SCH2-); 3,60 (t, J = 6, 2H, 15 > NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, > N-CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,07 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,31 (d, J = 16,1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, — NH2); 7,36 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 9,54 (d, J = 9,1H, -CONH-). 20 La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1Ö70), en opérant de la manière suivante:
A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 25 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hy-droxyéthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. Après refroidissement le précipité est séparé par filtration et lavé 2 fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 30 d'eau distillée; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F = 230° C).
Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 35 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient ainsi
4.7 g de sel de sodium.
Spectre infrarouge (KBr): bandes principales caractéristiques (cm-1)
40 3420, 3200, 3070,1655,1575,1560,1395,1205,1080,1045, 835.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. Kazakov et I.Y. Potovskii, «Doklady Acad. Nauk. SSSR», 134, 824 (1960).
L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 45 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à 50° C pendant 30 min une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-50 4)-2 acétamido]-6 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20° C est filtré et concentré à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20° C 55 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
6°
Exemple de référence 15:
On agite à 60° C pendant 3 h, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 65 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence le), 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est
39
645 380
ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 1 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après séchage 9,5 g d'[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3370,1795,1710,1680,1520, 1495, 1445, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,90 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H, > NCH2-); 5,26 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, —COOCH—); 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,78 (t, J = 6,
— NHCOCHj); 8,81 [s, 1H, -NHC(C6H5)3]; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,60(s, 1H, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
I
OH
A une solution refroidie à —10° C de 9,03 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 h à —10° C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'éthy-le/chlorure de méthylène/méthanol (120/120/80 cm3) et on Chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 1,51 d'un mélange acétate d'éthyle/méthanol 95/5 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 3,33 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.
Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm -1) ■ 3380,1785,1710,1680,1520,1495,1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO-); 3,62 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (t, 2H, > NCH2-); 3,86 (s, 3H, — OCH3); 5,05 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,98 (t, J = 6,1H, -NHCOCH3); 8,75 [s, 1H, —NHC(C6H5)3]; 9,04 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, 1H, =N—NHCO— ou =N—N=C—).
I
OH
On dissout 3,15 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe à 60° C sous agitation pendant 30 min. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50° C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C, répète l'opération puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40° C. Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm"*) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630,1540, 1045, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,48 (m, 2H, — CH2NH—); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 7,31 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,73 (s, 3H, -NH3+); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,54 (s large, 1H, -CONHN= ou -C=N-N=).
I
OH
On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de l'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E.
On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 per-hydrotriazine-1,2,4, F. inst. (Kofler) >260°C.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,7 (s, 3H, -CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H20); 4,3 (t, 2H, > NCH2—); 7,85 (t, IH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, — NH— du cycle), à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par application de la méthode décrite par M. Pesson et M. Antoine, «Bull. Soc. Chim. France», 1590 (1970).
Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
On porte au reflux pendant 2 h une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4° C, filtre et sèche l'insoluble à 30° C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous forme de cristaux blancs, F. inst. (Kofler) = 171 C.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360, 1280.
Exemple de référence 16:
On agite à 60° C, sous azote, pendant 2 'A h, un mélange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple de référence le), 60 cm3 de diméthylformamide, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 1,15 cm3 de diisopropyléthylamine. On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2,5 cm). On élue par 2,5 1 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et recueille 3 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1795,1720, 1670,1525,1495,1450,1370,1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
40
Hz): 1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4,1H, H en 6); 4,72 (AB, 2H, —CH2NHCO—); 6,14 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 6,97 (s, 1H, —COOCH—).
A une solution refroidie à —10° C de 3 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [mé-thoxyimido-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthylacétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phosphore puis agite pendant 1 h à —10° C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et Chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 2,51 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 80/20 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d'[(acétamido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3280,1785,1720,1670,1530,1495,1450,1370,1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -—SCH2—); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, —CH2NHCO—); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,55 (t, J = 5, IH, -NHCO-); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,0 (s, 1H, -COOCH < ); 7,05 [s, 1H, -NH-(C«H5)3]; 7,18 (d, J = 16,1H, — CH=CHS—).
On dissout 2,1 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50° C pendant 30 min. Le mélange refroidi vers 20° C est ensuite filtré et concentré à sec à 50° C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et le solvant est chassé à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure); on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 g d'[(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320,1770,1660,1540,1380, 1040.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -COCH3); 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, — S—CH2—); 3,87 (s, 3H, -OCH3); 4,22 (d, J = 4, 1H, H en 6); 4,60 (AB limite, 2H, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, -OCH3); 7,15 (d, J = 16,1H, -CH = CHS-); 7,20 (s, 3H, —NH3+); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).
L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 76-80857.
Exemple de référence 17:
On agite à 50° C sous azote, pendant 24 h, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec,
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On Chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 3,8 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) et 4,61 d'un mélange 25/75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.
On traite à — 8° C pendant 30 min, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l té-trazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On Chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 1,8 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3, sous une pression de 40 kPa. On évapore à sec les fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1790,1725,1690, 1520,1500,1450,1210,1050,1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,31 [s, 6H, > C(OCH3)2]; 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,48 (d, J = 6, 2H, > NCH2CH <); 4,70 (t, J = 6, > NCH2CH < ); 5,23 (d, J = 4, H6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,74 (s, H du thiazole); 6,96 (s, -COOCH <); 7,02 et 7,08 (2d,J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, —NH—); 9,60 (d, J = 9, -NHCO-).
On chauffe à 50° C, pendant 30 min, une solution de 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30° C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé-thoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3350,1780,1680,1655,1620,1530,1120,1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C02D, 8 en ppm, J en Hz): 3,61 [s, 6H, > C(OCH3)2J; 3,92 (s large, 2H, -SCH2-); 4,31 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (d, J = 6, 2H, > NCH2-); 5,0 (t, J = 6,1H, -CH2-CH <); 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thiazole).
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
41
645 380
Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétra-zole peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95%. On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 lA h, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de dimé- s thoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à 95% et chauffe à reflux pendant 12 h. On concentre à sec à 40° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 11 d'éther diéthylique. On amorce la cristallisation et ajoute à nouveau 2,51 d'éther diéthylique. On abandonne à 20° C pendant io 24 h et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l'état d'hydrate.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3480, 3220, 2840,1660,1400, 1290,1115,1070,1025, 790.
Exemple de référence 18: 15
A une solution refroidie à —15° C de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl-oxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,
isomère syn (obtenue comme décrit précédemment) dans 30 cm3 de 2o chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.-toluènesul-fonyle puis, goutte à goutte en 10 min, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 min à —15° C et laisse remonter à +20° C en 1 h, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 25 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 min, filtre et après 30 séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z.
Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm ~ ') 35
1790,1725,1690, 1640, 1525,1495,1450,1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
— O 40
\ /
4,27 (dd, J = 2 et 6, 1H, C= ); 4,77 (dd, J = 2 et 16, / \
-OH ~
\ / 45
1H, ^C = C^ ); 5,09 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,94 (dd,
J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,81 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (s, 1H, -COOCH < ); 7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2); 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle). 50
A une solution refroidie à —10° C de 1,6 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 min, une solution de 55 0,33 g d'acide m.-chloroperbenzoïque à 85% dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 h à —10° C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à 60 sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 1 cm, hauteur: 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 11 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 97/3 (en volumes) et 1,5 1 d'un mélange 95/5 65 (en volumes) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn,
forme E.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1800,1725,1690,1635,1520,1495,1450,1195,1180,1070,1050, 1000, 945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
H H
4,27 (dd, J = 2 et 6, IH, 4'62 (d'J = 4'1H'
-O^
\ /
H en 6); 4,76 (dd, J = 2 et 13,1H, C= ); 6,20 (dd,
-O H
J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (s, 1H, -COOCC); 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH = CH-); 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =NOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H en ortho dugoupe —0S02—).
On chauffe à 60° C, pendant 4 h, un mélange de 0,4 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C. le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 2,5 1 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215,1045,1005,950, 765, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H, -CH3);
H H
4,26 (dd, J = 2 et 6, IH, ^C=C^ ); 4,76 (dd, J = 2 et 14,
V x
\ /
1H, C=C ); 4,67 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,18 (dd,
-O ^H
J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,78 (s, 3H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H, —COOCH< ); 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH = CHS-); 7,05 (dd, J = 4 et 6, 1H, —OCH = ); 7,10 (s, IH, CNH—); 7,58 (d, J = 15, 1H, —CH = CHS—).
On traite à —10° C, pendant 20 min, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de
645 380
42
sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 ' C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) et Chromatographie sur une colonne dé 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 250 cm3 d'un mélange 70/30 (en volumes) et 250 cm3 d'un mélange 60/40 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,58 [chromatoplaque de Silicagel: éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
On agite à 50e'C, pendant 15 min, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,07 kPa) à 30" C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,72 g d'[(amino-2 thia-zolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1770, 1680,1620, 1530, 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,64 et 3,89 (2d,J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H,
H H
\ /"
- CH3) ; 4,22 (dd, J = 2 et 6,1 H, C=) ; 4,65 (dd,
-O
\ /
J = 2 et 14,1H, C=C ); 5,22 (d, J = 4,1H, H en 6);
-çf H
5,82 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1H, = CH=CHS—); 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, —OCH = CH2); 7,13 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,83 (d, J = 9,1H, -CONH-).
Exemple de référence 19:
On agite à 35° C, pendant 2 h, une solution de 54,3 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) et de 30,4 g d'acide p.-toluènesulfonique hydraté dans 1,41 d'acétonitrile. On concentre à sec à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 11 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.
Rf = 0,32; chromatoplaque de Silicagel [chlorure de méthylène/-méthanol 85/15 (en volumes)].
On agite pendant 1 h à 60° C, sous azote, un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par
140 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-5 0,2 mm), concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes), 250 cm3 d'un mélange 60/40 (en volumes), 500 cm3 io d'un mélange 40/60 (en volumes), 500 cm3 d'un mélange 20/80 (en volumes) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-i5 amido]-7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue rosée.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1800,1725,1680,1515, 1490,1445,1045, 935, 750. 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, — OCH3); 4,60 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7,07 [s, 1H, -NHC(C6H5)3]; 7,23 et 7,33 (2d,
25 J = 16, —CH=CH—).
A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadi-azol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-30 [4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à — 8° C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 h à —8° Cet dilue le mélange par 11 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate 35 de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes), est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice 40 Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 31 du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3.Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-45 4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3390,1785,1720,1685, 1515, 1495,1445,1045, 940,755. so Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,8 en ppm, J en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, — OCH3); 5,09 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,98 (s, 1H, -COOCH-); 7,0 [s, 1H, -NH-C(C6H5)3]; 7,22 (d, J = 14,1H,
55 —CH=CHS—).
On agite à 50° C, pendant 15 min, un mélange de 2,37 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 60 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 30° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide 65 obtenu est agité à 50° C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 min, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acètamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-
43
645 380
5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm"1) 3400, 3200, 3100,2200,1775,1675,1530,1045,940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H,
— SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,80 (2d, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, —CH=CHS—); 7,20 (s, 2H, —NH2); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Le [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension refroidie à 4° C de 8,88 g d'acide [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2] acétique, isomère syn, et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 h à 4° C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
filtre, concentre à 20 cm3 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.
La purification s'elfectue de la manière suivante: on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20° C sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 6,60 (s, 1H, H du thiazole).
Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm- l) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.
Exemple de référence 20 :
On ajoute 0,18 g de thio-urée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofuranne et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 h à 20° C. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopro-pylique sous agitation. L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On ajoute à cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché. On obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxyimino-2 (ami:io-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3200, 3100, 1785,1720,1685,1630, 1535,1500,1445,1210, 950, 760, 745, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,71 (s, 3H, -CH3 Het); 3,72 et 3,98 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 5,28 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,80 (1,1H, H du thiazole); 6,98 (s, 1H, -COOCH < ); 7,05 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 7,26 (d, J = 16,1H,
— CH = CHS —); 9,65 (d, J = 9, IH, -CONH-); 11,85 (s large, 1H, =NOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 6 cm3 d'acide formique à 98%. On ajoute 6 cm3 d'eau distillée et porte pendant 15 min à 60° C. La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), recommence cette opération 2 fois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3600, 2200,1770,1660,1630,1530,1390,950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,74 (s, 3H, -CH3 Het); 3,64 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, — SCH2—); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,65 (s, 1H, H du thiazole); 7,08 (s large, 2H, — NH2); 7,10 et 7,20 (2d,J = 14,2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J = 9,1H, -CONH-); 11,28 (s large, 1H, =NOH).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante:
On met en suspension à 10° C 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E,
dans un mélange de 23 cm3 de tétrahydrofuranne et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidit à 0° C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20° C pendant 4 h. La solution résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 2 fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pressiçn réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadia-zol-l,3,4yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide brun.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm- L) 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,76 (s, 3H, -CH3 Het); 4,53 (s, 2H, -COCH2Br); 5,12 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 7,01 (s, 1H, -COOCH); 9,43 (d, J = 9, IH, -CONH-); 16,50 (s large, 1H, =NOH).
Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de di-cétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à —30° C en 35 min. Cette solution est agitée à la même température pendant 30 min. On prélève le dixième de cette solution et on l'ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilyl-acétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à — 15° C en 10 min et la solution est agitée à la même température pendant 30 min. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique 3 fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'un solide brun.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
44
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm x) 1780,1720,1680,1535,1490,1450,1250,940,760,700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,58 et 3,84 (2d, J = 19, 2H, —SCH2—); 3,75 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,03 (s, 2H, —CH2Br); 5,04 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,98 (s, 1H, -COOCH < ).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-21.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35° C, on ajoute, en 3 min, une solution de 8,43 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile. Le mélange devient homogène et on maintient à 38° C pendant 40 min puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'une gomme brune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3340,1780,1720,1670,1560,1500,1455, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,46 (s large, 2H, -SCH2-); 4,77 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,00 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,00 (s, 1H, - COOCH < ) ; 7,18 (s large, 2H, - CH=CH - ).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonyIamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyI]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à —10° C on ajoute en 5 min 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à —10° C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle à 0° C, lavé 3 fois par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 37 cm) en éluant par 3 1 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 92,5/7,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxy-carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'un solide jaune clair.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3370,1790, 1715,1700, 1520,1160, 945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 1,50 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,68 (s large, 2H, -SCH2-); 5,03 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,28 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 7,00 (1H, s, -COOCH <).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante:
On porte à 60° C pendant 2 h une solution de 20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de 5 diisopropyléthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est versé sur 2000 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 4 fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution io saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 15 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère E, sous la forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre et sèche. On obtient ainsi le produit attendu sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 20 3410,1795,1720,1500,1160,1050,940,755,740, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 1,50 [s, 9H (CH3)3C-]; 2,75 (s, 3H -CH3 Het); 3,30 et 4,15
0
1
(2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,55 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,7 à 5,9 25 (m, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, H -COOCH < ); 7,53 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—).
Exemple de référence 21:
30 On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d'eau, 0,63 g de bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d'acétone. On refroidit à — 8° C et ajoute goutte à goutte, en 5 min, une solution de 0,363 g de chlorure de bromo-4 méthoxy-35 imino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 30 min en laissant réchauffer de — 8 à +5°C. On filtre, évapore l'acétone à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et aci-40 difie à pH = 2,3 par une solution 4N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, est 45 ajoutée à 20° C à une solution de 0,11 g de thio-urée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite pendant 35 min à 20° C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), et reprend le 50 résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20° C sous 20 mm de mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 min à 5° C, filtre à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther. On re-55 cueille 0,28 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l'exemple de référence 4. 60 L'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:
On traite à 50° C, pendant 30 min, un mélange de 3 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 65 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On concentre à sec à 20° C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20° C sous 20 mm de
45
645 380
mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique.
On recueille 1,5 g d'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, à l'état de formiate.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, S en ppm, J en Hz): 3,64et 3,89 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, —CH3); 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9,1H, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:
On traite dans les conditions décrites précédemment 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazo-lyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.-toluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1775, 1710,1495,1455, 1210, 755, 705.
On traite à —20° C pendant 10 min une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 té-trazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 32 cm). On élue par 1,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydry-Ioxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1790, 1705,1690, 1510, 1160, 940, 730, 700.
Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution à 20° C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 min, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique. On agite pendant 1 h à 20° C, ajoute encore 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15 min. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solvant à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu, est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solution à 20° C 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 h à 20° C, concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 15 h un mélange de 52 g de mé-thoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude IN. On concentre l'éthanol à 20° C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4° C et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et traités sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 h. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide mé-thoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.
Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm - 4) 3400, 2830, 2300,1730,1695,1370,1035.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 2,48 (s, 3H, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH3); 11,2 (s, 1H, —COOH).
Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, est préparé selon R. Bucourt et coll., «Tetrahedron Letters», 34, 2233 (1978).
Exemple de référence 22:
A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute à 60° C en 15 min une solution de N,N-diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N-diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à 60° C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de* sodium puis 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C, le résidu est chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 7,51 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 15/85 (en volumes) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fraction de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 3,31 g de benzhydrylóxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune clair.
Rf = 0,33 [chromatoplaque de gel de silice éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 10/90 (en volumes)].
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1785, 1715,1680, 1585,1520,1495,1450,1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 3,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,81 (mf, 2H, —CH2OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,70 (s, 1H, H du thiazole); 6,81 (d, J = 15, 1H, — CH = CH—S—); 6,90 [s, 1H, -CH(C«H5)2]; 5,72 et 7,6 [mf, aromatiques, —CONH—, — CH = CHS —, (C6H5)3CNH—].
Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-5,6 èthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,3,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyI-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E' dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à — 50° C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 min en laissant remonter lentement la tempérautre jusqu'à — 5° C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
46
solvant sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(carbamoyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm~ l) 3350, 2600,1785,1720,1685,1530,1490,1450, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3);4,03 et4,11 (2t, J = 5,2x2H, > NCH2CH2OCO-); 5,24 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,94 [s, 1H, —CH(C6HS)2]; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16,2H, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2); 9,60 (d, J = 9,1H, —CONH—C7); 12,60 (s, 1H, -N=C-OHou =N-NHC-
triazine). ^
Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(carbamoyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50° C pendant 20 min puis diluée encore par 27 cm3 d'eau distillée; après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30° C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. Cette opération est répétée 2 fois encore puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché. On obtient 1,5 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(car-bamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3550, 2200, 1770,1710, 1680,1050, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 4,06et4,15 (2t, J = 5,2x2H, > NCH2CH20-); 5,21 (d, J = 9,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,50 (s large, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 et 7,08 (2d, J = 16,2H, —CH=CH—S—); 7 à 7,50 (s large, 2H, —NH2 thiazole); 9,66 (d, J = 9, IH, -CONH-C,); 12,62 (s, 1H, —N = C—OH ou =HNH—C—).
I II
O
Exemple de référence 23:
A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit précédemment à l'exemple de référence le) dans 490 cm3 de N,N-diméthylformamide sec à 65° C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 min, une solution de 2,32 g de N,N-diisopropyléthylamine dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à 65° C puis dilué par 21 d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. Le résidu est chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 20/80 (en volumes) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) s 1800,1720,1685,1525,1495,1450,1045,945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,60 et 4,28 [2d, J = 17,5,2 x 1H, -S(0)CH2 -]; 3,57 et 3,88 (2Mt, 2 x 2H, > NCH2CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,04 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,77 io (s, 1H, H du thiazole); 6,96 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 6,96 et 7,09 (AB, J = 16,2 x 1H, —CH=CH—S—); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,72 (s, IH, =NN=C—OH ou =NNH-C-).
O
15 A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à —10° C 20 on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N-diméthyl-amino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmol) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, préparée selon G.A. Olah et coll., «Angew. Chem.», 91, 649 (1979). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h vers 20° C puis, après filtration, 25 dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite 30 (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 2,7 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une 35 poudre brune.
Rf = 0,68 [chromatoplaque de gel de silice; éluant acétate d'éthyle/méthanol 80/20 (en volumes)].
3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N-diméthylacétamide puis refroidit à —10° C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h vers —10° C puis traité par 0,2 cm3 de N,N-diméthylacêtamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 min à — 10° C le 45 mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C donne 3,6 g de résidu que l'on Chromatographie sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec 41 d'un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2OCHO); es 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7); 6,72 (s, 1H du thiazole); 6,95 [s, 1H, -CH(C6HS)2]; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques); 8,80 [s large, 1H, (C6HS)3CNH-]; 9,60 (d, J = 9,1H,
50
60
47
645 380
-CONH-C,); 12,60 (s large, IH, =NN=C-OH ou
=NNH—C—). '
II
O
Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [mêthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 min à 50° C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30° C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40° C. Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant l'A h à 45° C puis concentrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40° C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710,1680,1530,1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,15 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2 -O-CHO); 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d, J = 16,2H, —CH=CH—S—); 7,16 (s large, 2H, —NH2); 8,18 (s, 1H, HCOO-); 9,59 (d, J = 9, IH, -CONH-C,); 12,60 (s large, 1H, =NN=COH ou =NNH—C—).
I ~ - Il O
Exemple de référence 24:
A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hy-droxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22° C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 min, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 min à 25° C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 2,05 g de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.
2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromatogra-phiés sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06 mm) en éluant par 3 1 d'un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 40/60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 1,84 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune clair.
Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm x) 3400, 2820,1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450,1050, 940, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,97 (s, 3H, CH3C02-); 3,63 et 3,88 (AB, J = 18,2H, — SCH2—); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5,2H,
> N—CH2CH2OCOCH3); 4,23 (t, J = 5, 2H, > NCH2-CH20-COCH3); 5,21 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16,1H,
—CH = CH—S—); 6,93 [s, 1H, -CH(C6H5)2]; 7,0 (d, J = 16,1H, —CH=CH—S—); 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,58 (s large, 1H, =NN=C-OHou
=NNH—C—).
Il
O
1,8 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyI}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60° C pendant 30 min puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40° C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 d à 5° C. Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g d'{[(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720,1680, 1635, 1590, 1535, 1375,1210,1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 2,0 (s, 3H, CH3C02- ); 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5, 2H,
> NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J = 5, 2H, > NCH2CH20-COCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16,1H,
—CH = CH —S—); 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS~); 7,18 (s large, 2H, —NH2); 9,60 (s, J = 9, 1H, -CONH-C,); 12,6 (s large, IH, =NN=C—OH ou =NNH —C—).
I II
O
Exemple de référence 25:
A 1,12 g de N-t.-butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0° C on ajoute en 5 min une solution de 0,72 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à température comprise entre 0 et 5° C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté, goutte à goutte en 10 min, à une solution de 3 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 23) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0° C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 min à 20° C puis dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N-t.-butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
48
1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans
45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroidie à —10° C est traitée par 1,24 cm3 de N,N-diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore. Après l'A h à —10° C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium,
2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 1 d'un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 10/90 (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N-t.-butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [mé-thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 1785,1715,1685, 1530, 1495, 1445, 1160,1030, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,36 [s, 9H, (CH3)3CO-]; 3,25 et 3,86 (2d, J = 18,1H, — SCH2—); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH2NH-); 3,84 (s, 3H, = NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH2OCO-); 5,23 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,50 (d, J = 9,1H, -CH2NHCO-); 5,76 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,71 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 [s, 1H, —CH(CeH5)2]; 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H,
—CH=CH—S—); 7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 8,78 [s large, 1H, (C6H5)3CNH—]; 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s,
1H,
=NN = C—OH ou =NNH—C—).
I II
O
Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N-t.-butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50° C pendant 30 min puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30° C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de formiate d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,72 (mt, 2H, —COCH2NH2); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,40 (2Mt, 2 x2H, > NCH2CH2OCO—); 5,10 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,67 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,44 (d, J = 16,1H, -CH = CH-S-); 6,72 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 (s large, 3H, —NH3+ thiazole); 8,12 (s, 1H, HC02—); 9,56 (d, J = 9,1H, -CONH-C7).
Exemple de référence 26:
A une solution refroidie à + 5° C de 0,84 g de N-t.-butoxycarb-onylglycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 10 min une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbo-
diimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 min à 5° C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 min dans une solution refroidie à 5° C de 2,04 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tiazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydry-5 loxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyI-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2,
isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de dimé-thylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 20° C en agitant et, après 1 h, concentre le io mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On reprend le résidu dans 15 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4° C pendant 48 h. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbon-ylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 20 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1800, 1710, 1690,1590,1515,1495,1450,1210,1165,1050, 25 1040,945,755,700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,35 [s, 9H, -C(CH3)3]; 3,33 (m, 2H, > N-CH2CH2NH-); 3,54 (t, J = 5,2H, > NCH2CH2NH—); 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH2NH-); 3,6 et 4,3 (2d, J = 18, 2H, 30 — SCH2—); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,06 (d, J = 4,1H, He); 5,86 (dd, J = 4 et 9,1H, H7); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 6,97 (s, 1H, -COOCH < ); 7,18 (s, 1H, NH- thiazole); 8,0 (t, J = 5,1H, -COCH2NH-); 8,75 (s large, 1H, > NCH2CH2NH—); 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 35 12,6 (s, 1H, >NH triazine).
On traite à —10° C pendant 1 Vi h une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo!yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 40 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 45 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C.
On Chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice so Merck (0,06-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 34 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes), 500 cm3 d'un mélange 25/75 (en volumes) et 1,51 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de 55 benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
6o Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm - ') 3400, 3300, 1785,1710,1680, 1590, 1530,1495, 1450, 1200,1165, 1050, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 1,38 [s, 9H, -C(CH3)3]; 3,30 (m, 2H,> NCH2CH2NH—); 65 3,45 (2d, J = 5, —COCH2NH—); 3,65 et 3,88 (2d, J = 16,2H, — SCH2—); 3,85 (t, J=6, 2H,> NCH2CH2NH—); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J=4, H«); 5,76 (dd, J=4 et 9, H,; 6,92 et 7,00 (2d,J = 16, —CH=CH—); 6,93 (s, - COOCH <); 7,79 (t, J = 5,1H,
49
645 380
—CH2NHCO—); 8,80 (s,>NH- thiazole); 9,59 (d, J = 9, -CONH-); 12,53 (s, -NH- triazine).
On traite à 50° C pendant 30 min une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6, tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50° C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45° C, agite pendant 30 min, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,39 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyI}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm - ') 3700 à 2200,1765, 1705,1675,1610,1585,1530,1035, 930.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): 3,2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-,>NCH2CH2N< et -COCH2N<); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J=4, H6); 5,67 (dd, J=4 et 9, H7); 6,35 (d, J= 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H du thiazole); 7,15 (s large, —NH2); 8,2 (s, H du formiate); 8,6 (m, —CH2NHCO—); 9,54 (d, J=9, -NHCO-).
L'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution à 40° C de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E (préparé comme décrit à l'exemple 28), dans 45 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 min une solution de 1,14 g d'acide p.-toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 2 h à 40° C et laisse refroidir. On introduit 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, agite vivement pendant 1 h et filtre. Après séchage on recueille 2,73 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre brune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) : 3,08 (m, 2H, > N - CH2CH2 - NH2) ; 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (S, 3H, = NOCH3); 4,09 (t, J=6, 2H, > NCH2CH2NH2) ; 5,07 (d, J=4, H6) ; 5,87 (dd, J=4 et 9, H7) ; 6,80 (s, H du thiazole); 6,95 (s, -COOCH); 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, —CH = CH—); 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s large, -NH-triazine).
On agite à 60° C pendant 3 lA h un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,46 g de (t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyIéthyI-amine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On Chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 m) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle
50/50 (en volumes), 500 cm3 du mélange 25/75 (en volumes) et 1,5 1 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20° C et recueille 7,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3380,1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,36 [s, 9H, -C(CH3)3]; 3,30 et 4,65 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-); 3,95 (m, 2H, — CH2 —CHjNH—); 4,0 (s, 3H, CH3ON = ); 5,20 (d, J = 4, H0); 6,03 (dd, J=4 et 9, H7); 6,70 (s, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, —CH = CHS—); 6,94 (s, -COOCH<); 11,7 (s large, -NH- triazine).
La (t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 20° C 9,37 g de (t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte en 10 min 5,4 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 h. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 h à 20° C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160° C de (t.-butoxy-carbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm~:) 3380, 3150,1685,1640,1545,1370.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, 8 en ppm, J en Hz): 1,45 [s, 9H, -C(CH3)3]; 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH2CH2NH-); 4,38 (t, J = 5, 2H, —CH2 —CH2—NH—); 6,72 (d, J = 5, 1H, CH2CH2NH—); 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine).
Le (t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 1 XA h un mélange de 22,53 g de N-(t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en 5 min. On laisse pendant 1 h à 20" C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85" C de (t.-butoxy-carbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm"1) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225, 1160.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, -C(CH3)3]; 3,45 et 3,80 (2t, J = 5, 4H,-CH2CH2-).
A une solution de 17,62 g de t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl-amine dans 110 cm3 d'éthanol à 95%, on ajoute 15,5 cm3 de triéthylamine et, en maintenant la température entre 20 et 25° C,
ajoute goutte à goutte en 10 min 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant l'A h à 22° C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de méthylène et agite pendant l'A h à 22° C. On concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20° C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.-butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,50 [s, 9H, -C(CH3)3]; 2,65 (s, 3H, -CH3); 3,50 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 380
La t.-butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydra-zinolyse de la N-t.-butoxycarbonylphtalimidoéthylamîne:
A une suspension de 53,7 g de N-t.-butoxycarbonylphtalimido-2 éthylamine dans 450 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 min. On refroidit à 0° C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.-butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infrarouge (CHC13): bandes caractéristiques (cm-1) 3460,3380, 3320, 1700,1585,1500,1390,1370,1160,490.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, -C(CH3)3]; 2,20 (s large, 2H, —NH2); 2,80 (t, J=5, 2H, H2N—CH2—CH2—); 3,18 (t, J=5, 2H, H2NCH2CH2—); 5,50 (s large, IH, -NHCO-).
Exemple de référence 27:
On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30° C, triture dans 20 cm3 d'eau,
filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 té-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicy-clo-[4.2.0]-octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450,1050, 950, 745,700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH=N-0-CH3); 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, — SCH2—); 3,95 (s, 3H, =NOCH3); 5,30 (dd, J=4,1H, H en 6); 5,88 (d, J=4 et 9, 1H, H en 7); 6,95 et 7,05 (2d, J= 16, 2H,
50
—CH=CH—); 9,84 (d, J=9, IH, -CONH-); 12,70 (s, 1H, = NNHCO— ou =N—N=C—).
I
OH
5 On agite à 50° C pendant 30 min une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn, io dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,008 kPa) à 45° C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C et répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50° C, laisse refroidir et filtre. On 15 recueille 0,44 g d'[amino-2 (thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acét-amido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E, sous la forme d'une poudre jaune.
20 Spectre infrarouge (KBr) : bandes caractéristiques (cm -1) 3700 à 2000,1775^ 1710,1690,1630, 1585,1550,1050,945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO ds, 8 en ppm, J en Hz): 5,24 (d, J=4,1H, H en 6); 5,80 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,95 et 7,10 (2d, J=16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J=9,1H, 25 -CONH-).
Exemples de référence 28 à 58 :
En opérant de manière analogue on utilise les produits selon l'invention pour préparer les produits de formule générale: 30 h,n s
2 \/ \
Ex.
R
rs
Stéréochimie
1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm-1
2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz
28
-ch2-ch-cooh 1
nh2
-ch3
Isomère syn, forme E
Produit obtenu à l'état de formiate
1) 3500,2000,1750,1660,1530,1035, 940.
2) 3 à 3,70 (massif, 4H, — SCH2 — céphalosporine et chaîne latérale); 3,87 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d,
J = 4,1H, H en 6); 5,65 à 5,72 (massif, 2H, H en 7 et > CHCOOH); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, —NH3+); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).
29
(ch ) nhcocil
1 / / j / \
1 (
n n
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3500,2500, 1775,1660,1540, 1040, 945.
2) 1,90(s, 3H, — CH3);3,44(t,2H, > NCH2-);3,60 (q, 2H, — CH2NHCO—) ; 3,64 et 3,76 (2d, J = 18, 2H, - SCH2 - ) ; 4,0 (s, 3H, - OCH3) ; 5,16 (d,
J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,60 (s, 3H, -NH3+); 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,37 (d, J = 16,1H, =CHS—); 7,86 (t, J = 5,1H, —NHCOCHj); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).
30
Tir n n
-ch3
Isomère syn, forme E
2) 2,57 (s, 3H, — CH3); 3,65 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, —SCH2); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 7,04 (d, J = 16, 1H, - CH = CHS-); 7,36 (d,J = 16, 1H, =CHS-); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).
51
645 380
Ex.
R
rs
Stéréochimie
1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm "1
2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 5 en ppm, J en Hz
31
-A
V
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3500, 2820,2600,1775,1670,1650,1630,1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940, 765.
2) 3,72 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, H en 4); 3,85 (s, 3H, —OCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,15 (d, J = 17, 1H, —CH = CHS—); 7,18 (s, 2H, amino); 7,44 (d, J = 16,17,
— CH = CHS—); 7,75 et 8,2 (d, t, IH, J = 8, H en 4 de la pyridine); 8,50 (t, IH, J = 4, H2 de la pyridine); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).
32
n n
-nhcoch3
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3300,1760,1660,1550,1510, 1035, 940.
2) 2,10 (s, 3H, CH3CONH—); 3,72 et 3,98 (AB,
J = 17, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,2 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7) ; 6,76 (s, 1 H, H du thiazole) ; 7,20 (s, 2H, —NH2); 7,19 (d, J = 10, 1H,
— CH = CH —S—); 7,33 (d, J = 10,1H,
— CH = ÇH —S —); 7,78 (d, J = 9, 1H, H en 5 sur pyridazine); 8,12 (s, 1H, CH3CONH-); 9,65 (d, j = 9, IH, -CONH-); 8,27 (d, J = 9, 1H, H en 4 sur pyridazine); 11,1 (s, large, 1H, — C02H).
33
o i
*
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940.
2) 1,22 (t, J = 7, 3H, — CH3); 3,65 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, —SCH2 —); 3,80 (q, J = 7, 2H, > NCH2-); 3,86 (s, 3H, — OCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en
6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7) ; 6,75 (s, 1 H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1H, — CH = CHS—); 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, —NH3+); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
34
-< y°
\n <
| ^0
ch(ch3)2
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950.
2) 1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,82 (2d, J = 18,2H, — SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,42 (mt, 1H, —CH(CH3)2); 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (d, J = 16, 1H,
—CH = CHS—); 7,07 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, —NH3+); 9,62 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,55 (s, 1H, =NNHCO- ou = N—N=C—OH).
1
35
co2ch3
J L
V
1
ch3
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040,945.
2) 3,66 et 3,90 (2d, J = 18,2H, - SCH2 - ) ; 3,85 (s, 3H, = NOCH3); 3,87 (s, 3H, -C02CH3); 3,90 (s, 3H, > NCH3 triazole); 5,20 (d, J = 9, 1 H, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H,
— CH = CH —S—); 7,20 (s, large, 2H, — NH2); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,).
36
h n n
< }-
1
c,12c6h5
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3500,2300,1770, 1710, 1680,1585, 1530,1045,945.
2) 3,58 et 3,78 (2d, J = 18,2H, - SCH2 - ) ; 3,88 (s, 3H, — OCH3); 5,10 (s, 2H, > NCH2-); 5,18 (d,
J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 7,05 (d, J = 16, 1H, = CHS—); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,69 (s, 1H, =NNHCO-).
645 380
52
Ex.
R
Rs
Stéréochimie
1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm-1
2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz
37
. H
-<pv
(ch2)2sch3
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3600,2200,1770,1710,1680,1585,1535,1040,945.
2) 2,12 (s, 3H, — SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H,
—CHjS—CH3); 3,64 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J = 7, 2H, > NCH2—); 5,20 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 6,92 (d, J = 16,1H,
—CH = CHS—); 7,12 (d, J = 16, 1H, = CHS-); 7,15 (s, 3H, —NH3+); 9,66 (d, J = 9,1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, >NNHCO-).
38
-/-Vo
Ni—/
I
CH2CH(OCH3)2
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3500,3300,1780,1715, 1680, 1590,1535,1050,950.
2) 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, —OCH3); 3,97 (d, J = 3, 2H, > NCH2-); 4,58 (t, J = 3,1H, — CH(OCH3)2); 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, 1H,
— CH = CHS—); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,17 (s, 3H, — NH3+); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,64 (s, 1H, =NNHCO-).
39
-o
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3320, 3200, 3100 à 2100,1770, 1665,1560, 1550, 1040, 945, 770, 750.
2) 3,72 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4,1H, -H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9,1H, -H en 7); 6,74 (s, 1H, —H du noyau thiazole); 7,12 et 7,46 (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques trans); 7,14 (s, 2H, —NH2 sur noyau thiazole); 7,27 (large, 1H, —H en 5 du noyau pyrimidine); 8,66 (d, J = 5, 2H, —H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
40
0
1 s
(CH2)2NH2
-ch3
Isomère syn, forme E
Produit obtenu à l'état de formiate
1) 3500, 2200, 1770,1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930.
2) 3,12(m,2H, — CH2—CH2—NH2);3,51 et3,60(2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, CH3ON=); 4,12 (t, J = 6, 2H, >-NCH2—CH2—NH2); 5,12 (d, J = 4, 1H, H6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,44 (d, J = 8,1H, —CH=CHS—); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 7,2 (s, large, 2H, — NH2); 8,18 (s, 1H, H du formiate); 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHCO-).
41
N—NH
-< Z'0 ï—<
1 No
(CH2^NHSO CH
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3400, 3300, 3200,1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 et 945.
2) 2,90 (s, 3H, — S02CH3); 3,20 (mt, 2H,
— CH2NH—); 3,61 et 3,78 (2d, J = 18, 2H,
— SCH2—); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 3,96 (t,
J = 5, 2H, > N —CH2—); 5,17 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,79 (d, J = 16,1H,
— CH = CHS—); 7,17 (s, 2H, — NH2); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-).
42
N—NH
■i r
1
CHjCHO
-ch3
Isomère anti, forme E
1) 3700, 2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030 et 940.
2) 3,86 (s, large, 2H, -SCH2-); 4,43 (s, 3H, =NOCH3—); 5,18 (s, large 2H, > N-CH2-); 5,35 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,88 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,24 et 7,74 (2d, J = 16, 2H,
- CH=CHS - ) ; 8,14 (s, 1 H, H du thiazole) ; 9,77 (s, 1H, —CHO—).
53
645 380
Ex.
R
r5
Stéréochimie
1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm-1
2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz
43
-Q-°
Ìh2cho
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3700, 2200,1770,1715, 1680,1590,1530, 1045.
2) 3,77et3,84(2d,J= 18,2H, —SCH2—);5,18(s,2H, > N—CH2—); 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,02 (d, J = 4, 1H, H en 7); 6,84 et 7,05 (2d, J = 10, 2H, —CH = CHS—); 7,48 (s, 1H, H du thiazole); 9,72 (s, 1H, -CHO).
44
n—n
-l jl-cooch-n/ 3
in ch(0c113)2
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3430, 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945.
2) 3,65 (s, 6H, — CH(OCH3)2); 4,21 (s, 3H,
— COOCH3); 4,29 (s, 3H, =NOCH3); 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,08 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,07 et 7,95 (zd, J = 16, 2H, -CH = CHS-); 7,48 (s, 1H, H du thiazole).
45
■û
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 2820, 1775, 1675, 1630,1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700.
2) 3,68et3,96(2d,J = 18,2H, —SCH2—);3,84(s,3H, = NOCH3); 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,73 (s, 1H, H du thiazole); 7,18 à 7,22 (massif, 4H, — NH2— et
— CH = CH—); 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 9,60 (s, 1H, H du thiadiazole).
46
fV""2
n n
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940.
2) 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 5,12(d,J = 4,1H, Hen6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16,1H,
— CH = CHS—); 7,02(d, J = 16,1H, =CHS-); 7,18 (s, large, 2H, — NH2 thiazole); 7,48 (s, large, 2H, -NH2 thiadiazole); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
47
-A-w,
n n
-ch3
Isomère syn, forme E
Produit obtenu à l'état de formiate
1) 3400, 3330, 3250,2000,1765,1665,1600, 1530, 1035, 960.
2) 2,36 (s, 6H, — N(CH3)2); 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 5,28 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,76 (s, 1H, H du thiazole); 7,10 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 7,20 (s, 2H, — NH2); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
48
\ 0
(ch2)2nhgooch3
X u 1
Isomère syn, forme E
1) 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945.
2) 3,55 (s, 3H, — COOCH3); 3,62 et 3,79 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 à 3,93 (mt, 5H, =NOCH3 et > NCH2—); 5,19 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,53 (s, large, 1H, =NNHCO- ou =NN = C-).
1
OH
645 380
54
Ex.
R
R5
Stéréochimie
1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm-1
2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz
49
(CH2)2NHCONHCH3
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3320, 3200,1775,1710,1680,1635,1585, 1535, 1040, 945.
2) 3,30 (m, 5H, —CH2NH— et >- NCH3-); 3,60 et 3,78 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,85 (s, large, 5H, =NOCH3 et > NCH2—); 5,18 (d, J = 4, 1H, H6); 5,74 (dd, J = 4 et 9,1H, H7); 6,09 (t,
J = 6,1H, —NH—CH2—); 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 et 7,12 (2d, J = 16,2H, —CH=CH—); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,52 (s, 1H, =N—NHCO— ou =N-N=C-).
OH
50
f3
-ç>"
ÌH3 0
-ch3
Isomères syn et anti (mélange 50/50) forme E
1) 3500,2300,1770,1710,1670,1575,1530,1030,940.
2) Isomère syn, forme E
3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2—CH3 de triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18,2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9,1 H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,95 et 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,18 (s, large, 2H, — NH2); 9,64 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
Isomère anti, forme E
3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2—CH3 de triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, J = 4,1H, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,95 et 7,15 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,09 (s, large, 2H, —NH2; 9,48 (d, J = 9, IH, -CONH-).
51
Ï2H5
-/-N>=o
NNH S
0
1
o x w
Isomère syn, forme E
1) 3700,2200,1770,1720,1665,1630,1590,1040,945.
2) 1,25 (t, J = 7, 3H, — CH2CH3); 3,71 et 3,88 (2d, J = 18,2H, —SCH2—); 3,80 à 3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et — OCH3); 5,19 (d, J = 4, 1H, H/en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,77 (s, 1H~, H du thiazole); 7,10 (s, large, 2H, —CH=CH—); 7,20 (s, 2H, —NH2); 9,62 (d, J = 9,1H, -CONH-).
52
-A"'"1
N N
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3400 à2000,3330,1760,1630,1540,1380,1055,750, 710,695.
2) 3,68 et 3,94(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H,=NOCH3); 5,22 (d, 1H, H en 6); 5,82 (dd, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole); 7,10 (d, J = 16,1H, —CH=CHS—); 7,18 (s, 2H, NH2), 7,26 (d, J = 16,1H, -CH=CHS-); 7,83 (mt, 3H, protons p et m de — C6HS), 8,0 (d, J = 7, 2H, protons O de —C6H5); 9,61 (d, J = 9,1H, -CONH-).
53
f3
A
N N
-ch2cn
Isomère syn, forme E
1) 1770,1680, 1620,1530,1380.
2) 3,66et3,88(2d,J = 18,2H, — SCH2—);4,02(s,3H, —CH3); 5,0 (s, 2H, -OCH2-); 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,89 (s, 1H, H du thiazole); 6,99 (d, J = 16,1H,
—CH=CHS—); 7,12 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,82 (d, J = 9, IH, -CONH-).
55
645 380
Ex.
R
Rs
Stéréochimie
1) Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques en cm-1
2) Spectre de RMN du proton 350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz
54
(çh2)2N(CH3)2
"À
N N
-ch3
Isomère syn, forme E
Produit obtenu à l'état de formiate
1) 3400, 3200, 2000, 1770,1670, 1615, 1530, 1035.
2) 2,70 (s, 6H, — N(CH3)2); 2,75 (t, J = 7, 2H, -CH2N < ); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 3,95 (t,
J = 7,2H, — CH2CH2N(CH3)2); 5,16 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9,1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H du thiazole); 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-); 6,90 (d, J = 16,1H, =CHS-); 7,20 (s, 2H, — NH2); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
55
-/-NV
Nfl—\
CUCH/8-]
1 \NI1 l
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3400, 3280, 3200, 2000,1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685.
2) 4,32 (s, 3H, =NOCH3); 5,40 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,04 (d, J = 4, H en 7); 7,25 et 7,78 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 7,50 (s, 1H, H du thiazole).
56
■p-
1 0
CH2 CH=Nri/v-OH
-ch3
Mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E
1) 3700 à 3200,1770,1710,1680,1585,1530,1040,940.
2) 3,89 (s, 2H, — SCH2—); 4,30 (s, 3H, =NOCH3); 5,39 (d, J = 4,1H, H en 6); 6,04 (d, J = 4,1H, H en 7); 7,28 et 7,77 (2d, J = 16,2H,
—CH=CHS—); 7,50 (s, 1H, H du thiazole).
57
yy n
o
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3600, 2300, 1765, 1720,1670, 1600, 1525, 1280, 1075,1040, 930.
2) 3,77 et 3,88 (2d, J = 18,2H, - SCH2 - ) ; 4,0 (s, 3H, —CH3); 4,30 (s, 3H, =NOCH3); 5,41 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,0 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,50 (s, 1H, H du thiazole).
58
-ô
n_J-ch3
-ch3
Isomère syn, forme E
1) 3300, 2940,1770,1675,1530,1380,1040, 940, 730, 700.
2) 2,10 (s, 3H, — CH3); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, 1H, H en 6); 5,78 (dd, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H,
H du noyau thiazole); 7,0 (d, J = 16, 1 H, —CH = CHS—); 7,14 (d, J = 16,1H, —CH = CHS—); 7,20 (s, 2H, —NH2); 7,94 (s, 1H, H du noyau oxazole); 9,72 (d, J = 9,1H, -CONH-).
Les produits selon l'invention mis en œuvre selon les méthodes décrites précédemment permettent de préparer les produits de formule générale (XXVI) qui peuvent être utilisés pour la préparation des produits de formule générale (XXI).
Exemple de référence 59:
52,4 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sont dissous dans 2 cm3 de pyridine. La solution est refroidie à —15° C puis on ajoute 21 mg de chlorure de p.-toluènesulfonyle. On agite pendant 5 min à —15° C puis 1 h entre —15 et 0° C. Le mélange réactionnel est versé dans 50 cm3 d'eau distillée. On extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et lave la phase organique 2 fois par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N puis 2 fois par 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 66 mg de mélange des formes Z et E du benzhydryloxycarbonyl-21-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 55 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 sous la forme d'une meringue orangée. Par Chromatographie préparatoire sur chromatoplaque de gel de silice [solvant: cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)], on sépare les deux formes:
60 Forme Z, 10 mg:
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800,1720,1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050,1010, 730.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,49 [s, 9H, -C(CH3)3]; 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2d, 65 J= 19, 2H, —SCH2—); 4,44 (d, J=4,5 1H, H en 6); 5,73 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, J=4,5 et 9, 1H, H en 7); 6,42 (d, J=7, 1H, —CH=CH—0S02—); 6,46 (d, J = 7,1H, =CH-0S02-); 6,89 (s, 1H, - COOCH <); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
645 380
56
Forme E, 40 mg:
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1075, 935, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 4,46 (d, J=4,5,1H, H en 6); 5,73 (d, J=9, IH, -CONH-); 5,8 (dd, J=9 et 4,5,1H, H en 7); 6,83 (d, J= 13, IH, —CH-CH—0S02—); 6,83 (s, 1H, -COOCH<); 7,08 (d, J=13,1H, = CH - 0S02 -) ; 7,73 (d, J=9, 2H, H en ortho du tosyle).
On agite à 20° C pendant 16 h une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des formes E et Z (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 2)
dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des formes E et Z, sous la forme d'un solide brun brut.
A une solution refroidie à —10° C de 1,56 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des formes E et Z, dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,272 g de triéthylamine puis 0,433 g de chlorure de thiényle-2 acétyle et enlève le bain réfrigérant. On agite encore pendant 2 h à 20° C, lave le mélange successivement par 40 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 40 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 30 cm3 du mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 28 cm). On élue par 3 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 9 à 15 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 0,60 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycIo-[4.2.0]-octène-2, forme Z.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400,1805,1725,1685,1510,1500,1450,1380,1195,1180,1060, 610.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,4 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,92 (2d, J=18, 2H, -S-CH2-); 3,83 et 3,92 (2d, J= 16,2H, -CH2CO-); 4,95 (d, J=4,1H, H en 6); 5,92 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,16 (d, J=7,1H, -CH= CH0S02—); 6,65 (d, J=7,1H, =CH0S02-); 6,86 (s, 1H, > CHOCO—); 6,96 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène); 7,83 (d, J=8, 2H, H en ortho du tosyle); 8,48 (d, J=9,1H, —CONH—).
Les fractions 16 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 0,8 g de la forme E du même produit.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3310,1795,1710, 1670,1540, 1500, 1450,1375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,54 et 4,36 (2d, J= 17,5, 2H, -SCH2-); 3,83 et 3,92 (2d, J= 14,2H, -CH2CO-); 4,96 (d, J=4,1H, H en 6); 5,93 (dd, J=4et 9, 1H, H en 7); 6,72 (d, J=13, 1H, -CH= CH0S02—); 6,91 (s, 1H, -COOCH <); 6,97 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène); 7,37 (d, 1H, H en 5 du thiophène); 7,48 (d, J = 8, 2H, H en méta du tosyle); 7,84 (d, J=8, 2H, H en ortho du tosyle); 8,53 (d, J=9, IH, -CONH-).
a) A une solution refroidie à —10° C de 0,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényle-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme Z, dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,328 cm3 de diméthylacétamide, on
5 ajoute 0,144 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 50 min à la même température. On reprend dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 80 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 80 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pres-io sion réduite (20 mm de mercure) à 20° C. Le résidu est mis en solution dans 3,5 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes) et Chromatographie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur 20 cm). On élue par 200 cm3 du mélange précédent; une première 15 fraction de 50 cm3 est éliminée; la fraction suivante de 150 cm3 est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 0,42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme Z, sous la forme d'une meringue de couleur crème. 20 Rf = 0,72: chromatoplaque de Silicagel [solvant: cylohexane/ acétate d'éthyle 1/4 (en volumes)].
On met en contact pendant 30 min à 4° C, 0,42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (formeZ) et 10 cm3 d'acide 25 trifluoroacétique. On évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On reprend le résidu dans 150 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et lave par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est mise en contact de 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée sous agitation par une solution d'acide chlorhy-30 drique IN, de manière à atteindre un pH voisin de 2. On décante,
lave la phase acétate d'éthyle par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On triture le résidu dans 20 cm3 d'éther diéthylique et obtient, après filtration et 35 séchage, 90 mg de carboxy-2 oxo-8 (thiényle-2 acétamido)-7 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme Z, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 2700, 2200,1775,1715,1670,1520,1375,1190,1180, 815, 760, 40 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, I en Hz): on observe en particulier les signaux suivants: 6,12 (d, J=7, -CH=CH0S02-) et 6,62 (d, J=7, =CH0S02-).
b) En procédant comme précédemment en a, mais à partir de 45 0,78 g de la forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5
(thiényle-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, on obtient, après filtration sur gel de silice, 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényle-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme so d'une poudre de couleur crème.
Rf = 0,70; chromatoplaque de Silicagel [solvant: cyclohexane/ acétate d'éthyle 1/4 (en volumes)].
En procédant comme précédemment en a, mais à partir de 600 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényle-2 acétamido)-7 55 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, on obtient 70 mg de carboxy-2 oxo-8 (thiényle-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E,
sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1)
60 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz): on observe les principaux signaux suivants: 2,43 (s, 3H, —CH3); 5,08 (d, J=4,1H, H en 6; 5,65 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,65 (d, J=9,1H, — CH = CH0S02—); 7,17 (d, J=9, =CH0S02-).
65
Exemple de référence 60:
Le produit de l'exemple 3 peut être mis en œuvre de la manière suivante:
57
645 380
10,15 g du produit de l'exemple 3 sont dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre. La solution est refroidie à —10° C. On ajoute goutte à goutte, 1,57 g de chlorure d'acétyle en 15 min en agitant à —10° C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température comprise entre 0 et 13° C puis concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cm3 d'eau distillée, deux fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN et par 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est redissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. A la solution obtenue on ajoute 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm) et évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. La poudre obtenue est déposée en tête d'une colonne (diamètre: 4,5 cm) de 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm). On élue par 500 cm3 de mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 90/10 (en volumes). On élue ensuite par 3 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 6 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 3,35 g de meringue orangée. On dissout cette meringue dans un mélange de 75 cm3 de cyclohexane et de 13 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution refroidie à 4° C laisse déposer des cristaux qui sont essorés et lavés par 10 cm3 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (en volumes) puis par 10 cm3 de cyclohexane et séchés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30° C. On obtient 2,3 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, isomères E, sous forme de cristaux jaune beige.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1780,1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,15 (s, 3H, -COCH3); 3,57 (AB, J = 17, 2H, — S —CH2—); 5,02 (d, J=4,1H, H en 5); 5,62 (dd, 3=4 et 10,1H, H en 7); 5,75 (d, J= 10,1H, -CONH-); 6,95 [s, 1H, (C6HS)2CH—]; 7,02 (d, J= 14,1H, -CH=CH-0-); 7,64 (d, J = 14,1H, =CH—O—).
Les liqueurs mères donnent 1,25 g de mélange du produit précédent et de son isomère Z sous forme de meringue jaune.
Par une nouvelle Chromatographie de ce produit on peut isoler l'isomère Z:
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,11 (s, 3H, -COCH3); 3,25 et 3,32 (AB, J = 17, 2H, —SCH2—); 5,02 (d, J=4,1H, H en 6); 5,25 (d, J= 10,1H, -CONH-); 5,62 (dd, 3=4 et 10,1H, H en 7); 6,01 (d, J=7,1H, — CH = CH—O—); 6,96 [s, 1H, (C6H5)2CH-]; 7,10 (d, J=7,1H, =CH—O—).
Les fractions 15 à 31 réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C donnent 3,68 g de meringue jaune constituée d'un mélange d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et -3, mélange des isomères Z et E.
On agite pendant 16 h à 20° C un mélange de 1,65 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E (obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 5), 1,14 g d'acide p.-toluènesulfonique monohydraté et 50 cm3 d'acétonitrile. On reprend le mélange dans 50 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sépare la phase organique et la lave par 2 fois 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On obtient 1,26 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une huile rouge brute.
Rf = 0,62; [chromatoplaque de Silicagel, solvant: acétate d'éthyle].
A une solution refroidie à —10° C de 2,3 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E brut, dans 40 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,71 cm3 de triéthylamine, on ajoute, en une seule fois, 0,63 g de chlorure de thiényle-2 acétyle. On agite 30 min à 0° C, dilue le mélange par 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 20 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C.
On dissout le produit dans 20 cm3 d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 50/50 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur : 43 cm). On élue par 700 cm3 du même mélange de solvants en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 6-7 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C et obtient 1,60 g de meringue de couleur crème.
On dissout ce produit à chaud dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle,
dilue par 2 cm3 de cyclohexane et laisse cristalliser. Après filtration et séchage on obtient 0,59 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thiényle-2 acétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, F. inst. (Kofler) = 180° C.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,15 (s, 3H, -OCOCH3); 3,45 (s, -H, -SCH2-); 3,85 (s, 2H, — CH2CO—); 5 (d, J=5, 1H, H en 6); 5,83 (dd, 3=9 et 5, 1H, H en 7); 6,43 (d, 3=9,1H, -CONH-); 6,92 [s, 1H, (C6H5)2 CH—]; 6,95 à 7,05 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène); 7 (d, J= 13, —CH=CH—O—); 7,59 (d, J= 13, =CH-0-).
On agite pendant 2 h à +4° C une solution de 0,78 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényle-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,8 cm3 d'anisole. On concentre à sec à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure), triture le résidu dans 20 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche. On obtient 0,48 g de solide marron brut.
La purification du produit est réalisée par dissolution dans 200 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium, lavage par 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique, acidification à pH = 2 par une solution d'acide chlorhydrique IN et extraction par 3 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 0,18 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 carboxy-2 oxo-8 (thiényle-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infrarouge (KBr): bandes caractéristiques (cm-1) 3320,1775,1760,1670,1640,153Q, 1370,1200, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,18 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,82 (2d, J= 18, 2H, — SCH2—); 5,12 (d, 3=4,1H, H en 6); 5,66 (dd, 3=4 et 9, 1H, H en 7); 6,33 (d, 3=4, H en 5 du thiophène); 6,81 (d, J = 13,1H, —CH = CH—O—); 6,94 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène); 7,68 (d, J=13, 1H, =CH—O—); 9,12 (d, J=9,1H, -CONH-).
Exemple de référence 61 :
En opérant comme dans l'exemple de référence 1, mais à partir de 63,8 g de meringue brune obtenue dans les conditions décrites précédemment à l'exemple 2 et de 20,5 g de chlorure de tosyle dans 180 cm3 de pyridine, on obtient 68 g de mélange constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (D,a-t.-butoxycarbonyl-aminophénylacétamido)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bi-cyclo-[4.2.0]-octène-2, formes Z et E.
A une solution refroidie à — 5° C de 14,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (t.-butoxycarbonyl D,a-phénylglycylamino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (ou -3), mélange des formes E et Z, dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645380
58
sous agitation, goutte à goutte, en 30 min, une solution de 3,66 g d'acide m.-chloroperbenzoïque dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant 30 min à 0e C puis lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C.
Le résidu, 15 g, est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes). On élue successivement par 11 du même mélange et 21 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40 (en volumes) en recueillant des fractions de 200 cm3.
Les fractions 8 à 12 sont concentrées à sec sous pression réduite. On recueille 8,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (t.-butoxycarbonyl D,a-phénylgylcylamino)-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des formes E et Z.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCI3, 5 en ppm, J en Hz):
Forme E: 1,48 [s, 9H, -C(CH3)3]; 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,49 et 4,34 (2d, J= 19,2H, —SCH2—); 4,93 (d, J=4,1H, H en 6); 5,37 (d, J=8,> CHC6HS); 5,97 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,72 (d, J= 12, 1H, —CH=CH0S02—); 6,91 (s, 1H, -COOCH <); 8,38 (d, J=8, IH, -CONH-); 7,83 (d, J=8, 2H, H en ortho du tosyle).
Forme Z: 2,40 (s, 3H, -CH3); 3,62 et 3,85 (2d, J= 19, 2H, —SCH2—); 4,98 (d, J=4, H en 6); 5,87 (dd, J=4 et 9, H en 7); 6,14 (d, J=6,1H, —CH=CHS02—); 6,64 (d, J=6,1H, =CHOSO-2-).
Exemple de référence 62:
On dissout 12,9 g du produit résultant de l'hydrolyse acide de l'énamine (dans les conditions décrites précédemment) dans 50 cm3 de pyridine. On refroidit à — 7° C et ajoute sous agitation 2,4 cm de méthane/sulfochlorure. On agite pendant 1 '/£ h à —10° C et 1 h à 20° C. On verse le mélange dans 500 cm3 d'eau glacée, filtre, lave le précipité par 50 cm3 d'eau puis on le dissout dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On reprend le résidu dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (en volumes) et Chromatographie la solution sur une colonne de 100 g de Silicagel Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 2,8 cm, hauteur: 42 cm). On élue par 31 du mélange précédent en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 21 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° C. On recueille 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (mésyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des formes E et Z, sous la forme d'une meringue jaune.
Par cristallisation dans 15 cm3 d'éther diéthylique on obtient 1,85 g d'un produit cristallisé jaune dont la structure correspond à celle de l'isomère E.
Spectre infrarouge (CHBr3) : bandes caractéristiques (cm- r) 3420,1790,1720,1510, 1380, 1370, 1185,1085,770.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 1,47 [s, 9H, (CH3)3C-]; 3,04 (s, 3H, CH3S02-); 3,48 et 3,57 (2d, J= 17,5,2H, —S—CH2—); 5,02 (d, J=5,1H, H en 6); 5,25 (d, J=9, -CONH-); 5,66 (dd, J= 5 et 9,1H, H en 7); 6,94 (s, 1H, -COOCH<); 6,96 et 7,04 (2d, J= 13,2H, -CH=CH-).
Exemple de référence 63:
42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (timéthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, obtenus comme décrit à l'exemple 1, sont hydrolysés dans un mélange de 770 cm3 de tétrahydrofuranne, 391 cm3 d'eau distillée et 39,1 cm3 d'acide formique pur selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient 39,1 g de meringue brun orangé que l'on redissout dans 385 cm3 de pyridine. A la solution, refroidie à
—10° C, on ajoute goutte à goutte en 15 min 6,04 cm3 de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à —10° C puis 2 'A h à une température comprise entre —10 et + 20° C, puis versé dans 31 de mélange glace/eau. Le précipité est essoré, lavé 2 fois par 11 d'eau distillée, puis redissous dans 1050 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée par 11 d'eau distillée et 2 fois par 200 cm3 d'acide chlorhydrique IN, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. La solution est concentrée partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C jusqu'à volume résiduel de 700 cm3. On refroidit à —10° C et ajoute goutte à goutte, en 20 min, une solution de 12,8 g d'acide m.-chloroperbenzoïque dans 380 cm3 de chlorure de méthylène sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 40 min à 0° C puis lavé 2 fois par 200 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 d'eau distillée. Après séchage de la solution sur sulfate de magnésium et filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. On obtient 41,3 g de meringue marron que l'on fixe sur 200 g de silice Merck (0,05-0,2 mm) et dépose sur une colonne (diamètre: 5 cm) garnie de 400 g de silice Merck (0,05-0,2 mm) dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes). On élue par 1,71 de cè mélange et recueille des fractions de 300 cm3. Les fractions 21 à 29 sont concentrées à sec, le résidu (13,2 g) est trituré avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le solide est essoré et recristallisé dans 50 cm3 de mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (en volumes). On obtient 7,8 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, sous forme de cristaux blancs. F = 210° C.
Rf = 0,38; chromatoplaque de gel de silice [éluant, cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50 (en volumes)].
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, S en ppm, J en Hz): 1,48 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,15 (s, 3H, CH3COO-); 3,24 et 3,96 [2d, J= 19, 2H, —S(0)CH2—); 4,53 (d, J=4,1H, H en 6); 5,72 (dd, J=4 et 9, IH, H en 7); 5,74 (d, J=9, 1H, > NH); 6,94 (s, 1H, -COOCH); 7,30 (d, J=13,1H, -CH=CH-OCO-); 7,60 (d, J=13, IH, — CH=CH—OCO—).
On élue ensuite dans les fractions 30 à 56 7,5 g de mélange des (acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 aza-1 bicyelo-[4.2.0]-octène-2, formes E et Z.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): pour l'isomère Z on observe entre autres signaux: 2,14 (s, 3H, ch3coo-); 3,41 et 4,30 [2d, J=21,2H, -S(0)CH2-]; 6,95 (d, J=10,1H, —CH=CHOCO—); 7,58 (d, J=10,1H, -CH= CHOCO—).
Exemple de référence 64:
Le produit de l'exemple 5 peut être mis en œuvre de la manière suivante:
Une solution de 0,833 g de l'isomère syn du benzhydryloxycar-bonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et de 0,228 g de chlorure de p.-toluènesulfonyle dans 16 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à 3° C dans un bain de glace. On y ajoute en 15 min une solution de 0,155 cm3 de triéthylamine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, laisse encore pendant 20 min à 3° C puis laisse remonter la température vers 20° C en 30 min. Le mélange réactionnel est alors lavé 2 fois avec 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 2 fois avec 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30° C. Le résidu est dissous dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle, filtré en présence de noir décolorant, dilué par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et filtré. Le précipité, 0,550 g, est principalement un mélange d'isomère syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 fonyl-2 vinyI)-3 thia-5 aza-1 bicycIo-[4.2.0]-octène-2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
59
645 380
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13, 5 en ppm): 3,37 et 3,49 (AB, J = 19Hz, 2H, -S-CH2- cephème); 5,07 (d, J=4Hz, H en 6); 5,92 (dd, J=4 et 9Hz, H en 7) et d'isomère syn, E du benzhydry-loxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét-amido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]- 5 octène-3.
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13, 6 en ppm): 5,07 (s, 1H, H en 2); 5,32 (d, J=4Hz, H en 6); 5,68 (dd, J=4 et 9Hz, H en 7); 6,19 (s, 1H, H en 4).
Exemple de référence 65:
Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 et 3,14 g de chlorure de p.-toluènesulfonyle dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie à —10° C puis traitée par 2,1 cm3 de triéthyl- 15 amine puis on agite le mélange réactionnel 2 % h à une température comprise entre 10 et 20° C avant de le diluer par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée successivement 2 fois par 150 cm3 d'eau distillée puis par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium décantée et séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu 2o obtenu après concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C est filtré sur une colonne de silice (0,067-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 40 cm) en éluant par un mélange 1/1) (en volumes) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 2 à 7 25 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30° C pour donner 9 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des formes E et Z, 2/1. Ce produit est dissous dans 60 cm3 de chlo- 30 rure de méthylène sec. Après refroidissement à —10° C, on ajoute en 5 min une solution de 2,25 g d'acide métachloroperbenzoïque à 85% dans 25 cm3 de chlorure de méthylène sec. Après 30 min à —10° C, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat lavé par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution 35 saturée de chlorure de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite (60 mm de mercure; 8 kPa) à 40° C et Chromatographie le résidu sur une colonne (diamètre: 6 cm, hauteur: 40 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant par 4,51 d'un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 25/75 (en volumes) sous une pression de 0,5 bar 40 et recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 21 à 34 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40° C pour donner 3,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, mélange des formes E et Z, 70/30, sous la forme 45 d'un solide crème.
Spectre infrarouge (CHBr3): bandes caractéristiques (cm-1) 3340,1790,1720,1375,1190,1175,1070,1050, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz):
Isomère E: 2,42 (s, 3H, CH3 -); 2,77 et 3,45 (2d, J= 18, 2H, —SOCH2—); 3,50 (d, J = 12, 1H, NH); 3,52 (d, J=4,1H, H en 6); 4,84 (dd, J=4 et 12, 1H, H en 7); 6,75 et 6,90 (2d, J=12, 2H, —CH = CH—O—); 6,88 (s, 1H, -C02CH); 7,2 à 7,60 (aromatiques).
Isomère Z: 2,42 (s, 3H, -CH3); 3,02 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, — SOCH2 — ); 3,49 (d, J=4,1H, H en 6); 3,50 (d, J=12,1H, >NH); 4,84 (dd, J=4 et 12, 1H, H en 7); 6,23 et 6,31 (2d, J=7, 2H, —CH = CH—O—); 6,85 (s, 1H, -C02CH <); 7,2 à 7,60 (aromatiques).
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E, dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 90 min à 25° C avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C. On obtient 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz): 2,99 (d, J=9, 1H, > NH); 3,07 et 3,33 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 3,50 (AB, J= 14, 2H, -CH2CHO); 4,30 (d, J=4,1H, H en 6); 4,75 (dd, J=4 et 9,1H, H en 7); 6,82 [s, 1H, —C02CHC6H5)2]; 7,20 à 7,60 (massif, 25H, aromatiques); 9,46 (s, 1H, -CHO).
A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 (40%) et de son isomère octène-3 (60%) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec chauffée à 80° C sous azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.-butoxybisdiméthylaminométhane. Après 5 min à 80° C, le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C. L'examen en Chromatographie sur couche mince du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, on le redissout dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, porte la solution à 80° C sous azote et maintient 5 min à cette température après addition de 6 cm3 de t.-butoxy-bis-diméthylamino-2 méthane. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci-dessus. On obtient 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2, forme E.
R

Claims (11)

645 380
1. Cêphalosporine, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale:
S
K„ -Nll-
0=
<
\ i
.CU-CHO
COOR2
dans laquelle n est égal à 0 ou 1,
a) le symbole Rt représente un radical de formule générale:
v:
m-f
\
-C.-CO-
\
ÜR _
j sous forme syn ou anti, et dans laquelle R4 est un radical protecteur et Rs est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyano-méthyle, ou un groupement protecteur, où Rj représente un radical benzhydryle ou trityle, ou un radical acyle de formule générale:
RfiCO-
dans laquelle R6 est atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy,
un radical de formule générale:
R7OCO-
dans laquelle R, est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle, vinyle, allyle ou quinolyle ou bien un radical nitro-phénylthio, ou bien RjNH — est remplacé par un radical méthylène-imino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro, et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:
-CH-OCOR8 I
R9
dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou R2 représente un radical protecteur choisi parmi méthoxymé-thyle, t.-butyle, benzhydryle, p.-nitrobenzyle ou p.-méthoxybenzyle, ou p.-méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R! représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome,
un radical acyle de formule générale:
q
I
Ar-C-CO-
dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényle-2, thiênyle-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle,
un radical acyle de formule générale:
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, n et 40 R2 étant définis comme dans la revendication 1, Rj représente un radical de formule générale:
r, -nh-
2
REVENDICATIONS
3
645 380
r6co-
dans laquelle Ra est un radical phényle ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy ou un radial de formule générale:
r7oco-
dans laquelle R, est un radical alcoyle ramifié non substitué, et le symbole R2 est un radical protecteur tel que défini dans la revendication 1, ou bien b) le symbole R! est un radical acyle de formule générale:
Ar-CH-CO-I
B
dans laquelle Ar représente un radical phényle et B représente un radical amino protégé et le symbole R2 a la définition correspondante définie précédemment dans la revendication a, le produit se présentant sous forme bicycIooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, n étant défini comme dans la revendication 1,
a) le symbole Rt est un radical de formule générale:
S
R, -Nii-/ \
n-
clo-[4.2.0]-octène-2 à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
4
45 N !i - ß - CO -
N
^0R5
sous forme syn ou anti dans laquelle R4 est un radical t.-butoxycar-50 bonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichlor-acétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.-nitrobenzyloxycarbonyle, p.-méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2. 55 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que, n étant défini comme dans la revendication 1,
a) le symbole R-! est un radical de formule générale:
\
R, -NH-
Y
N—
-c-co-
65
\
or,
tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2, un radical trityle, un radical de formule générale:
5. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
5 Ar—X—CH2—CO—
dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale:
6. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 trityl-amino-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
7. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phényl-acétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
8. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxy-acêtamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo-[4.2.0]-octène-2 à titre de dérivé de céphalosporine selon la revendication 1.
9. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicy-
30
-CH^CH-N
Ao
11
COO R2
ou le mélange de ses isomères, dans laquelle Rt et R2 sont définis selon l'une des revendications 1 ou 2 et R10 et Ru, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo-isomère E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.
10. Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel Ra et R2 sont définis selon l'une des revendications 1 ou 2 et n est égal à 0, caractérisé en ce que l'on hydrolyse une énamine de formule générale:
- g- co -
N
"^or5
dans laquelle Rs est un radical alcoyle ou vinyle, et R4 est trityle, un radical trityle, un radical de formule générale:
R6CO-
dans laquelle R6 est défini comme dans la revendication 3, un radical de formule générale:
R,OCO —
dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué contenant 3 ou 4 atomes de carbone et le symbole R2 est un radical benzhydryle ou p.-nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R! est un radical acyle de formule générale:
Ar-CH-CO-
I
B
dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radial amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et le symbole R2 est un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
10
Ar-CH-CO-I
B
dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un îs radical amino protégé par un groupement benzyloxycarbonyle, al-coyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycar-bonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle, ou B représente un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy éventuellement protégé par estérification respectivement 20 avec un acide alcanoïque ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical amino-5 adipoyle dans lequel le groupement amino est protégé par un radical alcanoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhy-25 dryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou nitrobenzyle ou bien R,NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et le symbole R2 représente un radical t.-alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.-alcényle contenant 6 ou 7 atomes de 30 carbone, t.-alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant, sauf mention spéciale, droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le composé se pré-35 sentant sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthyli-dène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
11. Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lequel Rt et R2 sont définis selon l'une des revendications 1 ou 2, et n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel n est égal à 0, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.
CH399180A 1979-05-23 1980-05-21 Cephalosporines et leur preparation. CH645380A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7913097A FR2457297A1 (fr) 1979-05-23 1979-05-23 Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH645380A5 true CH645380A5 (fr) 1984-09-28

Family

ID=9225763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH399180A CH645380A5 (fr) 1979-05-23 1980-05-21 Cephalosporines et leur preparation.
CH3990/80A CH650000A5 (fr) 1979-05-23 1980-05-21 Vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3990/80A CH650000A5 (fr) 1979-05-23 1980-05-21 Vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4307230A (fr)
JP (2) JPS55154979A (fr)
AT (2) AT368509B (fr)
AU (2) AU532884B2 (fr)
BE (2) BE883418A (fr)
CA (2) CA1149375A (fr)
CH (2) CH645380A5 (fr)
CS (1) CS235508B2 (fr)
DD (2) DD151169A5 (fr)
DE (2) DE3019430A1 (fr)
DK (2) DK223180A (fr)
ES (4) ES491689A0 (fr)
FI (2) FI801643A (fr)
FR (1) FR2457297A1 (fr)
GB (2) GB2051061B (fr)
GR (2) GR68428B (fr)
HU (2) HU183143B (fr)
IE (2) IE49812B1 (fr)
IL (2) IL60140A (fr)
IT (2) IT1140973B (fr)
LU (2) LU82476A1 (fr)
NL (2) NL8003010A (fr)
NO (2) NO801504L (fr)
NZ (2) NZ193800A (fr)
PH (2) PH15916A (fr)
PL (3) PL126671B1 (fr)
PT (2) PT71278A (fr)
SE (2) SE8003823L (fr)
SU (4) SU927118A3 (fr)
YU (3) YU136980A (fr)
ZA (2) ZA803035B (fr)
ZW (1) ZW12380A1 (fr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
FR2511372A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2511376A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration
FR2531712A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
ZA84584B (en) * 1983-01-28 1984-09-26 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
JPS604883U (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 松下冷機株式会社 冷蔵庫等の冷却装置
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
WO2003072582A1 (fr) * 2002-02-28 2003-09-04 Lg Life Sciences Ltd. Nouveaux composes a base de cephalosporine et procede de fabrication correspondant
US8883772B2 (en) 2007-10-09 2014-11-11 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
DK2968352T3 (da) 2013-03-12 2019-01-02 Gladius Pharmaceuticals Corp Derivatiserede 3-styryl-cephalosporiner

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3823139A (en) * 1970-03-26 1974-07-09 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3
US3674784A (en) * 1970-07-27 1972-07-04 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporin sulfoxides
US4065620A (en) * 1971-06-14 1977-12-27 Eli Lilly And Company 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
US4095021A (en) * 1973-12-21 1978-06-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
DE2637176A1 (de) * 1975-08-22 1977-03-03 Ciba Geigy Ag Carbonylmethylderivate
JPS5285185A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Teijin Ltd Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids
JPS5289694A (en) * 1976-01-23 1977-07-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel cephalosporins
US4094978A (en) * 1976-07-29 1978-06-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
EP0015240A1 (fr) * 1979-02-16 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Composés azacyclyl (thio) uréidoacétyle et procédé pour leur préparation

Also Published As

Publication number Publication date
CS235508B2 (en) 1985-05-15
SU927118A3 (ru) 1982-05-07
ZW12380A1 (en) 1980-11-26
PH15916A (en) 1983-04-22
IL60140A (en) 1984-04-30
NZ193800A (en) 1983-05-10
IL60141A0 (en) 1980-07-31
LU82478A1 (fr) 1980-12-16
AT370737B (de) 1983-04-25
IT1140972B (it) 1986-10-10
ES491688A0 (es) 1980-12-16
ES8102137A1 (es) 1980-12-16
GB2051061B (en) 1983-09-28
PL126491B1 (en) 1983-08-31
CA1148141A (fr) 1983-06-14
IE801060L (en) 1980-11-23
IE49813B1 (en) 1985-12-25
SU965358A3 (ru) 1982-10-07
AT368509B (de) 1982-10-25
IL60140A0 (en) 1980-07-31
BE883417A (fr) 1980-11-21
DK222280A (da) 1980-11-24
PL126671B1 (en) 1983-08-31
YU137080A (en) 1983-04-30
IE49812B1 (en) 1985-12-25
DE3019430A1 (de) 1980-12-04
ES495237A0 (es) 1981-09-01
US4365062A (en) 1982-12-21
NL8003024A (nl) 1980-11-25
GR68428B (fr) 1981-12-30
NO801504L (no) 1980-11-24
ZA803036B (en) 1981-05-27
NL8003010A (nl) 1980-11-25
JPS55154978A (en) 1980-12-02
YU56183A (en) 1984-02-29
LU82476A1 (fr) 1980-12-16
AU5859380A (en) 1980-11-27
FR2457297B1 (fr) 1982-10-22
ES8203906A1 (es) 1982-04-16
PL122638B1 (en) 1982-08-31
PL224392A1 (fr) 1981-02-13
DD151064A5 (de) 1981-09-30
BE883418A (fr) 1980-11-21
CH650000A5 (fr) 1985-06-28
PH17310A (en) 1984-07-18
HU184759B (en) 1984-10-29
GB2051061A (en) 1981-01-14
FR2457297A1 (fr) 1980-12-19
JPS55154979A (en) 1980-12-02
IL60141A (en) 1984-04-30
IE801059L (en) 1980-11-23
SE8003822L (sv) 1980-11-24
PL224390A1 (fr) 1981-02-13
PT71278A (fr) 1980-06-01
SU984411A3 (ru) 1982-12-23
ES8106734A1 (es) 1981-09-01
US4307230A (en) 1981-12-22
ES8106533A1 (es) 1981-08-16
AU5859480A (en) 1980-11-27
IT8022241A0 (it) 1980-05-21
DE3019445A1 (de) 1980-12-04
HU183143B (en) 1984-04-28
DK223180A (da) 1980-11-24
AU537785B2 (en) 1984-07-12
IT8022242A0 (it) 1980-05-21
ES495236A0 (es) 1981-08-16
DD151169A5 (de) 1981-10-08
GR68436B (fr) 1981-12-30
SU988193A3 (ru) 1983-01-07
FI801642A (fi) 1980-11-24
GB2052488B (en) 1983-09-21
ES491689A0 (es) 1982-04-16
SE8003823L (sv) 1980-11-24
IT1140973B (it) 1986-10-10
PT71277A (fr) 1980-06-01
YU136980A (en) 1983-10-31
CA1149375A (fr) 1983-07-05
ATA271080A (de) 1982-02-15
AU532884B2 (en) 1983-10-20
NZ193801A (en) 1983-03-15
GB2052488A (en) 1981-01-28
FI801643A (fi) 1980-11-24
NO801503L (no) 1980-11-24
ZA803035B (en) 1981-05-27
ATA271180A (de) 1982-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1145744A (fr) Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
CH645380A5 (fr) Cephalosporines et leur preparation.
CH645379A5 (fr) Derives de vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation.
FR2465737A1 (fr) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne
FR2494280A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
CA1187496A (fr) Thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
EP0053538B1 (fr) Nouvelles vinyl-3 céphalosporines et leur préparation
CA1148154A (fr) Thiols et leur preparation
EP0053961B1 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 céphalosporines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0053537B1 (fr) Nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines et leur préparation
FR2494279A1 (fr) Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2474504A1 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2475046A1 (fr) Nouveaux derives (2-imino-4-thiazolyl)-substitues d&#39;oximinocephalosporines, utiles notamment comme agents antibacteriens, et leur procede de preparation
FR2475554A1 (fr) 7-((2-amino-4-thiazolyl)(carboxy(alkylthio)alcoxyimino)-acetamido)cephalospori-nes a action anti-bacterienne
EP0053962B1 (fr) Nouvelles céphalosporines et leur préparation
FR2482598A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2482599A2 (fr) Nouvelles vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
FR2482601A2 (fr) Nouvelles cephalosporines et leur preparation
FR2482594A2 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
FR2469415A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2474035A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2482593A1 (fr) Nouveaux thiols et leur preparation
FR2507185A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2475545A1 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
FR2482597A2 (fr) Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased