NL8003010A - Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003010A NL8003010A NL8003010A NL8003010A NL8003010A NL 8003010 A NL8003010 A NL 8003010A NL 8003010 A NL8003010 A NL 8003010A NL 8003010 A NL8003010 A NL 8003010A NL 8003010 A NL8003010 A NL 8003010A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- general formula
- octene
- oxo
- thia
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Beh. "bij O.A. Hr. 8003010 Ned..·, VO 01+97
If
Cefalosporinen en de bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cefalosporinen met de algemene formule 1 van het formuleblad en de bereiding daarvan. Het produkt met de algemene formule 1, waarin n gelijk is aan 0 of 1 heeft de vorm van oxoethyl-3-bicycloocteen-2 of 3- of oxoethyiideen- 5 3-bicycloÖctaan wanneer n = 0 en in de vorm van oxoethyl-3-bicycloöcteen- 2 of oxoethylideen-3-bicyclooctaan wanneer n = 1 (volgens de nomenclatuur van Chemical Abstracts) waarbij a) het symbool R^ een groep met de algemene formule 2 van het formuleblad voorstelt [waarin R^ een beschermende groep is (ge-10 kozen uit t.butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, chlooraee-tyl, trichlooracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, formyl of trifluor-acetyl) en R^ een waterstofatoom, een alkyl-, vinyl- of cyanomethylgroep of een beschermende groep is zoals trityl, tetrahydropyranyl of 2-me-15 thoxy-2-propyl], een benzhydryl of tritylgroep, een acylgroep met de algemene formule RgCO- (formule 3 van het formuleblad), waarin Rg een waterstofatoom of een alkyl (eventueel gesubstitueerd door een of meerdere halogeenatomen of door een fenyl- of fenoxygroep) of fenylgroep is, een groep met de algemene formule R^O CO- (formule U van het formule-20 blad) [waarin R^ een niet-gesubstitueerde vertakte alkylgroep of een rechte of vertakte alkylgroep is die een of meer substituenten draagt (gekozen uit halogeenatomen en trialkylsilyl-, fenyl- of gesubstitueerde fenylgroepen met een of meer alkyloxy-, nitro- of fenylgroepen) vinyl, allyl of chinolyl voorstelt] of wel een nitrofenylthiogroep, of 25 wel R^NH- is vervangen door een methyleeniminogroep waarin de methyleen-groep is gesubstitueerd door een dialkylamino- of arylgroep (eventueel zelf gesubstitueerd met een of meerdere methoxy- of nitrogroepen) en het symbool R2 een gemakkelijk via enzymatische weg afsplitsbare groep met de algemene formule 5 wan het formuleblad [waarin Rg een alkyl of 30 cyclohexylgroep en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt] of een beschermende groep gekozen uit methoxymethyl, t-butyl, benzhydryl·, p.nitrobenzyl of p.methoxybenzyl is, of wel b] het symbool R^ stelt een alkanoylgroep voor met 1 -8 koolstofatomen, gesubstitueerd alkanoyl met 2 - S koolstofatomen (met 8003010 V- - + ' ·* 2 chloorbroomatomen), een acylgroep met de algemene formule 6 van het formuleblad, waarin Q H of methyl is en Ar een 2-thiënyl, 3-thiënyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl of fenylgroep voorstelt (eventueel gesubstitueerd met halogeenatomen of hydroxygroepen, alkyl (met 5 1-3 koolstofatomen), alhyloxy (met 1 - 3 koolstof at omen), waarvan ten minste een groep op de meta- of paraplaats van het fenyl aanwezig is], een acylgroep met de algemene formule 7 wan het formuleblad, waarin X zuurstof of zwavel is en Ar de voornoemde betekenissen heeft of X zwavel voorstelt en Ar h-pyridyl, een acylgroep die beantwoordt aan de 10 algemene formule 8 van het formuleblad, waarin Ar de voornoemde betekenissen heeft en B een beschermde aminogroep voorstelt (door een benzyl-oxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxy-carbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityl of 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-groep) een sulfo, hydroxy of carboxygroep (eventueel beschermd door 1-5 resp. verestering met een alkaanzuur of een alcohol met 1 - 6 koolstofatomen), of een 5-aminoadipoylgroep [waarin de aminogroep is beschermd door een alkanoylgroep (die 1 - 3 koolstofatomen bevat en eventueel is gesubstitueerd met een.chlooratoom) en waarin de carboxygroep is beschermd door een benzhydryl, 2,2,2-trichloorethyl, t.alkyl (met k - 6 20 koolstofatomen) of nitrobenzylgroep] of wel R^UH- is vervangen door een cyclische amidogroep van een dicarbonzuur waarbij het symbool Rg een t-alkylgroep met k - 6 koolstofatomen, een t.alkenylgroep met 6 of 7 koolstofatomen, een t.alkynylgroep met 6 of 7 koolstofatomen, een benzyl-, methoxybenzyl-, nitrobenzyl, 2,2,2-trichloorethyl-, benzhydryl-, 25 succinimidomethyl- of ftaalimidomethylgroep voorstelt.
Het is duidelijk dat de alkyl- of acyldelen of groepen als bovengenoemd (en die hierna worden genoemd] (tenzij speciaal aangeduid) recht of vertakt zijn en 1 - U koolstofatomen bevatten.
Het is tevens duidelijk dat de mengsels van isomeren 30 oxoëthyl-3-bicycloocteen-2 of -3 een oxyethylideen-3-bicyclo-octaan binnen het kader van de uitvinding vallen. Het is verder duidelijk dat de -OR,, groep van de groep met de algemene formule 2 zich op de syn- of anti-plaats kan bevinden en dat deze isomeren en mengsels daarvan tevens binnen het kader van de uitvinding vallen.
35 De syn-vorm kan worden voorgesteld door formule 2a en de anti-vorm door formule 2b van het formuleblad.
8003010 f *- *ήϊ 3
Onder de betekenis van als bovengenoemd kunnen de volgende in het bijzonder worden vermeldt - 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetyl - 2-methoxyimino-2-(2-t.butoxyc arbonylamino-4-thiazolyl)-acetyl 5 . - 2-trityloxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-acetyl - 2-t etrahydropyranyloxyimino-2- (2-trityla.mirio-U-thiazolyl) -acetyl - trityl - formyl - acetyl 10 - chlooracetyl - trichlooracetyl - fenylacetyl - fenoxyacetyl - benzoyl 15 - t-butoxycarbonyl - 2-chloor-1,1-dimethylethoxycarbonyl - 2,2,2-trichloor-ethoxycarbonyl - 2,2,2-trichloor-1,1-dimethylethoxycarbonyl - 2-cyano-1,1-dimethylethoxycarbonyl 20 - 2-trimethylsilyl-ethoxycarhonyl - benzyloxycarbonyl - p.methoxybenzyloxycarhonyl - 3,5-dimeth.oxybenzyloxycarbonyl - p.nitrobenzyloxycarbonyl 25 - difenylmethoxycarbonyl - 2-(U-bifenyl)-isopropyloxycarbonyl - vinyloxycarbonyl - allyloxycarbonyl - 8-chinoyloxycarbonyl 30 - o.nitrofenylthio - p.nitrofenylthio
Als voorbeelden van methyleeniminogroepen worden genoemd: - dimethylaminomethyleenimino 35 - 3j^-dimethoxybenzylideenimino - U-nit ro-benzylide enimino.
i- Λ u 1° Yolgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1 waarin n = 0 worden verkregen door hydrolyse van een enamine met de algemene formule 9 van het formuleblad (of mengsels van de isomeren daarvan), waarin en de voornoemde betekenissen hebben 5 en R 0 en R^, die al of niet gelijk zijn, alkylgroepen (eventueel gesubstitueerd met een hydroxy, alkyloxy, amino, alkylamino of dialkylamino-groep) of de fenylgroep voorstellen, of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring vormen die eventueel een ander hetero-atoom bevat gekozen uit stikstof, 10 zuurstof of zwavel, en eventueel gesubstitueerd met een alkylgroep, met dien verstande dat het enamine met de algemene formule 9 de vorm heeft van bicycloocteen-2 of -3 en dat de substituent aan het koolstofatoom op de 3-plaats van het bicycloöcteen de cis- of trans-stereo-isomerie vertoont.
15 In het nu volgende zal de trans-stereoisomerie wor den aangeduid door E en de cis-stereoisomerie door Z.
Bij voorkeur hydrolyseert men een enamine met de algemene formule 9 waarin R.^ en R^ methylgrcepen voorstellen.
Men werkt in het algemeen in een organisch zuur (b.v.
20 mierezuur,azijnzuur) of een anorganisch zuur, b.v. chloorwaterstofzuur of zwavelzuur) al of niet in aanwezigheid van een oplosmiddel, in een waterig of organisch milieu bij een temperatuur tussen -20 en de terugloopt emperatuur van het reactiemengsel, waarna men eventueel met een minerale base (alkalicarbonaat) of organische base (tertiair amine of 25 pyridine) behandelt.
Wanneer men in een organisch milieu werkt wordt de hydrolyse uitgevoerd door aan het reactiemengsel water toe te voegen; wanneer men in aanwezigheid van een oplosmiddel werkt is het niet noodzakelijk dat het oplosmiddel met de zure waterfase mengbaar is; het 30 contact wordt door krachtige roering gerealiseerd.
Bruikbare oplosmiddelen zijn de gechloreerde oplosmiddelen, ethylacetaat, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide, de alcoholen. Hydrolyse in zuur milieu leidt eventueel tot additiezouten van produkten met de algemene formule 1 met de gebruikte zuren, welke 35 zouten eveneens deel uitmaken van de uitvinding.
2° Volgens de uitvinding kunnen produkten met de 8003010 5
JE
-ï algemene formule 1, waarvoor n = 1, door oxydatie van produkten van de algemene formule 1, waarin n = 0 volgens elke bekende methode worden verkregen, in het bijzonder door toepassing van de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2 637 176.
5 Produkten met de algemene formule 9, waarin R^q en R^ de voornoemde betekenissen hebben (met uitzondering dat zij alkyl, gesubstitueerd door hydroxy, amino of alkylamino, voorstellen), kunnen worden verkregen door reactie van een produkt met de algemene formule 10 van het formuleblad, dat eventueel in situ kan worden bereid [waarin 10 E q en R^ de voomoemde betekenissen hebben en R^ en R^j clie identiek of verschillend zijn, hetzij groepen met de algemene formule 11 voorstellen (waarin Xg een zuurstofatoom en R^ een alkyl of fenyl-groep voorstelt), hetzij de een een groep met de algemene formule 11 van het formuleblad, waarin Xp zuurstof of zwavel is en de andere een 15 aminogroep met de algemene formule 13 van het formuleblad voorstellen (waarin R^ en R^g de betekenissen van R^Q en R^ in formule 10 hebben), hetzij elk een groep met de algemene formule 12 voorstellen] met een cefalospcrine-derivaat met de algemene formule 13, waarin en R^ de betekenissen van formule 1 hebben en het derivaat de vorm heeft van me-* 20 thyl-3-bicycloocteen-2 of -3 of methyleen-3-bicyclooctaan.
Men werkt in het algemeen in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide, dimethylaceetamide of acetonitril of in een mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld dime- thylformamide-tetrahydrofuran, dimethylformamide-dimethylaceetanh.de, 25 dimethylformamide-ether of dimethylformamide-dioxan) bij een temperatuur o tussen 20 C en de teruglooptemperatuur van het reactïemengsel.
Wanneer men een produkt met de algemene formule 10 kiest, waarin de groep 12 verschilt van -N R^qR^, heeft het de voorkeur een dergelijk produkt zodanig te kiezen dat het amine BER^R^g vluch-30 tiger is dan HE R ^R^.
De produkten met de algemene formule 95 waarin R10 en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, met hydroxy, imino, of alkylamino gesubstitueerde alkylgroepen voorstellen, kunnen worden verkregen door transenaminering uitgaande van een produkt met de algemene 35 formule 9, waarin R,Q en R 1 alkylgroepen, bij voorkeur methyl, voorstellen.
o η η τ η 1 η i 6
De reactie wordt uitgevoerd door de inwerking van een amine met de algemene formule 14 (waarin R^q en R^ de voomoemde betekenissen hebben] op het produkt met de algemene formule 9» waarbij men onder analoge omstandigheden als die eerder beschreven voor de reactie 5 van een produkt. met de algemene formule 10 met een derivaat met de algemene formule 13 werkt. De produkten met de algemene formule 10 kunnen worden bereid volgens de methode beschreven door H. Bredereck et coll., Chem. Ber. 101 M (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) en Chem. Ber.
106. 3725 (1973).
10 De cefalosporinederivaten met de algemene formule 13s waarin R^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt, kunnen worden bereid uitgaande van produkten met de algemene formule 15 (waarin R^ de voomoemde betekenissen heeft en de plaats van de dubbele band is gedefinieerd als voor het produkt met de algemene formule 13) door de 15 inwerking van een zuur met de algemene formule 16 (waarin R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben met uitzondering dat R^ geen waterstof voorstelt), of een reactief derivaat van dit zuur. Het is duidelijk dat het zuur met de algemene formule l6 in de sya- of antivorm of mengsels daarvan respectievelijk leidt tot produkten met de algemene formu-20 le 12 in de syn- of anti-vorm of mengsels daarvan.
In het algemeen brengt men de condensatie van het produkt met de algemene formule 16, waarvan de zuurfunctie vrij is, met het 7-aminocefaiosporine met de algemene formule 15 tot stand in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, acetonitril, 25 tetrahydrofuran, methyleenchloride of chloroform in aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals carbodiimide (b.v. dicyclohexylcarbodi-imide), Ι,Ν-carbonyldiïmidazool of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroxychinoleine, bij een temperatuur tussen -20 en +U0°C.
Wanneer men gebruik maakt van een reactief derivaat 30 van het zuur met de algemene formule 16 is het mogelijk het anhydride, een gemengd anhydride of een reactieve ester met de algemene formule 17 van het formuleblad toe te passen [waarin, met R^ en R^ in de boven genoemde betekenissen, Z een succinimido, 1-benzotriazolyl, U-ni-trofenyl, 2 ,J+-dinitrofenyl, pentachloorfenyl of ftaalimidogroep voor-35 stelt] of wel reactieve derivaten, zoals een thioester hierna gedefinieerd door de algemene formule b2 van het formuleblad, of een zuur- 8003010 Γ 7 -¾ halogenide, b.v. een zuurhalogenide met de algemene formule 16.
Wanneer men het anhydride, een gemengd anhydride of een zuurhalogenide (die in situ kunnen worden bereid) toepast voert men de condensatie uit in een organisch inert oplosmiddel, zoals een 5 ether (b.v. tetrahydrofuran, of dioxan), een gechloreerd oplosmiddel (b.v. chloroform of methyleenchloride), een amide (h.v. dimethylform-arnide of dimethylaceetamide) of een keton (h.v. aceton), evenals mengsels van de voornoemde oplosmiddelen, in aanwezigheid van een zuur-acceptor, zoals een epoxyde (h.v. propyleenoxyde) ofwel een organi-10 sche stikstofbase, zoals pyridine, dimethylaminopyridine, W-methyl-morfoline, of een trialkylamine (h.v. triëthylamine), of in een waterig organisch milieu in aanwezigheid van een alkalisch condensatie-middel, zoals natriumbicarbonaat, waarbij men werkt bij een temperatuur tussen —ho en +^0OC.
15 Het is tevens mogelijk een cefaiosporine met de algemene formule 15 die van te voren is gesilyleerd door toepassing van de methode beschreven in het Duitse octrooischrift 2.80H.0U0 toe te passen.
. Wanneer men een reactieve ester met de algemene for-20 mule 17 of een thiolester toepast werkt men in het algemeen in aanwezigheid van een trialkylamine (b.v. triëthylamine) in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, bij een temperatuur tussen 0 en ^0°C.
, De derivaten van de cefalosporine met de algemene 25 formules 13 en 15 van het formuleblad, waarin Hg een groep met de algemene formule 5 voorstelt, kunnen worden verkregen door verestering van het overeenkomstige zuur volgens elke op zich zelf bekende methode ter bereiding van een ester uitgaande van een zuur zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden.
30 In het algemeen laat men een alkalizout of een ter tiair aminezout van een produkt met de algemene formule 18 van het formuleblad, waarin de voomoemde betekenissen heeft of een produkt volgens formule 19 van het formuleblad [waarin de plaats van de dubbele band wordt gedefinieerd als voor de produkten met de algemene 35 formules 13 en 15]» reageren met een halogenide met de algemene formule 20 van het formuleblad, waarin Rg en de voomoemde betekenis- * i 8 sen hebben en X een halogeenatoom voorstelt, in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide, bij een temperatuur tussen 0 en 30°C.
De produkten met de algemene formule 20 kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 5 2.350.230.
De invoering van de beschermende groepen R^ en/of Rg van de produkten met de algemene formule 13, waarvoor R^ en R^ als eerder zijn gedefinieerd onder a) [met uitzondering dat R^ geen groep met de algemene formule 2 voorstelt en dat Rg geen groep met de alge-10 mene formule 5 voor stelt] en van de produkten met de algemene formule 15, waarvoor Rg de betekenissen als eerder gegeven onder a) heeft [met uitzondering dat geen groep met de algemene formule 5 wordt voorgesteld] kan voor een cefalosporine met resp. de algemene formules 15, 18 of 19 volgens een van de in de nu volgende referenties beschreven methoden 15 worden uitgevoerd: - wanneer R^ een tritylgroep is: analoog aan de methode beschreven door J.C. Sheehan et coll., J. Amer. Chem. Soc., 8^., 2983 (1962), - wanneer R^ een formylgroep is: volgens J.C. Sheehan 20 et colli., J. Amer. Chem., Soc. 80, 1156 (1958), - wanneer R^ acetyl, chlooracetyl, trichlooracetyl, fenylacetyl, fenoxyacetyl, of benzoyl is: volgens E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), - wanneer R1 een t.butoxycarbonylgroep is: volgens 25 L. Moroder et coll., Hoppe Seyler’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976), - wanneer R^ 2,2,2-trichloor-1,1-dimethylethoxycarbonyl is: volgens J. Ugi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978), - wanneer R^ 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2-chloor- 30 1,1-dimethylethoxycarbonyl, 2-cyano-1,1-dimethylethoxycarbonyl, 2-tri- methylsilylethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p.methoxybenzyloxycar-bonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, p.nitrobenzyloxycarbonyl, vinyl-oxycarbonyl: door de inwerking van een chloorformiaat in een waterig organisch milieu in aanwezigheid van een alkalibicarbonaat of volgens 35 het Belgisch octrooischrift 788 885, - wanneer R1 difenylmethoxycarbonyl is: door de in- « 8003010 9 t werking van het overeenkomstige azidoformiaat in een waterig organisch, milieu in aanwezigheid van een alkalihicarbonaat, - wanneer R^ 2-(^-bifenylyl}isopropyloxycarbonyl is: analoog aan de methode beschreven in Helv. Chim. Acta, 51_, 92b· (1968], 5 - wanneer R^ d-chinolyloxycarbonyl of allyloxycarbo- nyl is:, door inwerking van het overeenkomstige carhonaat in een basisch waterig organisch milieu., - wanneer R^ o.- of p.nitrofenylthio is: analoog aan de methode beschreven door L. Zervas et coll., J. Amer. Chem. Soc. 85, 10 3660 (1963), - wanneer R^UH is vervangen door dimethylaminomethy-leenimino: analoog aan de methode beschreven door J.F. Fitt, J. Org. Chem. U2(15), 2639 (1977), - wanneer R^ÏÏE is vervangen door U-nitrobenzylideen-15 imino of 3,4-dimethoxybenzilideenimino: volgens de methode beschreven door: R.A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 375 (1972), - wanneer R^ methoxymethyl is: volgens S. Seki et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - wanneer R^ t.butyl is: volgens R.J. Stedman, J.
20 Med. Chem., 9, W (1966), - wanneer Rg benzhydryl is: volgens de Nederlandse octrooiaanvrage 7303263, - wanneer R^ p.nitrobenzyl of p.methoxybenzyl is: volgens R.R. Chauvette et coll., J. Org. Chem., 38(17), 299^ (19731· 25 De cefalosporinederivaten met de algemene formule 13, waarin R^ en E^ de eerder genoemde betekenissen onder b) hebben, kunnen worden bereid door acylering van een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 15 volgens de methoden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift ^065620.
30 De zuren met de algemene formule 16, waarin R^ wa terstof, alkyl of trityl is kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 850 662.
De zuren met de algemene formule 16, waarin R^ een vinylgroep is kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in 35 het Belgisch octrooischrift 869 079·
De zuren met de algemene formule 16, waarin R^ een * η Λ T Λ 4 Λ 10 i cyanomethyigroep is kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2812625-
De zuren met de algemene formule ló, waarin R^ een beschermende groep is, kunnen worden bereid door bescherming van het 5 oxime van een dergelijk zuur, waarin R^ waterstof is, volgens elke op zich zelf bekende methode die de rest van het molecuul niet verandert.
De bescherming wordt in hoofdzaak uitgevoerd door trityl-, tetrahydropyranyl- of 2-methoxy-2-propylgroepen.
10 De nieuwe produkten met de algemene formule 1 worden als tussenprodukt gebruikt voor de bereiding van 3-thiovinylcefalospo-rinen met de algemene formule 21 van het formuleblad, waarin: - a) het symbool R wordt gekozen uit de volgende betekenissen: ' 15 1) alkyl, 2-L-amino-2-carboxyethyl, fenyl, 2) 2-pyridyl, 3-pyridyl of U-pyridyl en de N-oxyden daarvan, 3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl gesubstitueerd op de 6-plaats (met een alkyl, methoxy, amino of acylaminogroep) en eventueel N-geoxydeerd, of tetrazolo [U.5-b]6-pyridazin-ó-yl 20 k) 5,6-dioxo-1 ,^-,5,6-tetrahydro-l ,2,U-triazin-3-yl op de U-plaats gesubstitueerd, 1,3,^--triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,^-triazol-5-yl op de 1-plaats gesubstitueerd a) door een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen al of niet - gesubstitueerd door een alkyloxy, alkylthio, fenyl, formyl, car-25 bamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, acyl, alkyloxycarbonyl of thiazolidinyl-2-groep, b) door een allyl, 2,3-dihydroxypropyl; 1,3-dihy-droxy-2-propyl; 2-formyl-2-hydroxyethyl, 3-formyloxy-2-hydroxypropyl; 2,3-bis-formyloxypropyl of 1,3-bis-formyloxy-2-propyl, 30 c) door een allylgroep met 2 - k koolstofatomen, gesubstitueerd met hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (waarvan het acyldeel eventueel gesubstitueerd is met een amino-, alkylamino- of dialkyl-aminogroep), alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, sulfoamino, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, aeylamino (waar-35 van het acyldeel eventueel gesubstitueerd is met hydroxy, amino, alkylamino of di alkylamino), alkyloxycarbonyland.no, ureido, alkylurë'Ido, 8003010 τ, 11 dialkylureïdo, d) door een groep die beantwoordt aan een van de algemene formules 22a, 22b of 22c van het formuleblad, waarin Alk een alkyleengroep met 1 — U- koolstof atomen is, Xa en Ya identiek zijn en 5 zuurstof of zwavelatomen voorstellen en Ra een alkylgroep voorstelt ofwel X° en Ya identiek of verschillend zijn en zuurstof- of zwavelatomen voorstellen, waarbij de groepen Ra tezamen een alkyleengroep g met 2 of 3 koolstofatomen vormen, en Rp een waterstofatoom, en een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstelt, 10 e) een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen gesub stitueerd met een alkyloxyimino- of hydroxyiminogroep.
5) 1dialkyl-5,6-dioxo-1,b,5,β-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl, 1-al-kyl-5,6-dioxo-5,6-dioxo-1,h,5,6-tetrahydro-1,2,h-triazin-3-yl, 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-t etrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 15 6) 1,3triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl of 1-alkyl-1,2,U-triazol-5- yl al of niet gesubstitueerd op de 3-plaats door alkyloxycarbonyl T) a) 1 *3,Wthiadiazol-5-yl al of niet gesubstitueerd door een alkyl, trifluormethyl, alkyloxy, alkylthio, hydroxyalkylthio waarvan het alkyldeel 2 - k koolstofatomen bevat, alkylsulfonyl, hydroxy, hy-20 droxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylamino, alkyl, acylamino of acyl-aminoalkyl, b) 1,2,U-thiadiazol-5-yl gesubstitueerd met een alkyl of alkyloxy-groep, 25 8) a) 1,3,^-oxadiazol-5-yl, al of niet gesubstitueerd door een alkyl, trifluormethyl, fenyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylamino-alkyl of acylaminoalkylgroep, b) 2-oxazolyl of k-alkyl-2-oxazolyl, 9) 5-tetrazolyl al of niet gesubstitueerd op de 1-plaats door 30 a) een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen die al of niet ge
substitueerd is door alkyloxy, sulfo, carboxy, formyl of sulfamoylT
b) een alkylgroep met 2 - h koolstofatomen, gesubstitueerd door hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxyalkyl-amino, sulfamoylamino, sulfoamino, ureido, alkylureido, of dialkyl- 35 ureido, c) een alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen gesubstitueerd met hydro-xyimino of alkyloxyimino, i ΐ 12 d) een fenylgroep; 2,3-dihydroxypropyl; 1,3-dihydroxy-2-propyl; 2-formyl-2-hydroxyethyl; 3-formyloxy-2-hydroxy; 2,3-bis-formyloxypro-pyl of 1,3-bis-formyloxy-2-propyl, of e) een groep met de algemene formule 22a, waarvoor R een water- 5 stof at oom of een groep met de algemene formule (22 b) is, liet symbool R°^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt, waarin R- waterstof of alkyl, vinyl of cyanomethyl is en Rj, een water- ' 0 4 stofatoom voorstelt, en het symbool R ^ een waterstofatoom of een groep met de algemene formule 5 voorstelt, of wel 10 @) het symbool R stelt een alkyl of fenylgroep voor, het symbool R wordt gedefinieerd als R1 hiervoor onder b) of stelt een azidoacetyl- of cyanoacetylgroep of een groep met de algemene formule 6 voor, waarin Ar een gesubstitueerde fenyl (met trifluormethyl, cyano of nitrogroepen waarvan er ten minste een op de meta- of para-15 plaats aanwezig is] of een groep met de algemene formule 8 (waarin Ar de voornoemde betekenissen heeft en B amino, azido, cyano of carbamoyl i is) of een groep 2-(3-sydnon)alkanoyl (waarvan het alkanoyldeel 1 - 3 koolstofatomen hevat) of een groep met de algemene formule 23 van het formuleblad, waarin m 0 - 2 is en het symbool R0^ de betekenissen van 20 R^ als gedefinieerd in b) heeft of een waterstofatoom voorstelt.
Het is duidelijk dat in de produkten met de algemene formule 21 de substituent op de 3-plaats van het bicycloöcteen de stereoisomerie Ξ of Z voorstelt en dat wanneer R0^ een groep met de algemene formule 2 is deze aanwezig kan zijn in de syn- of anti-vorm.
25 Produkten met de algemene formule 21 bestaan eveneens in de toestand van mengsels van deze isomeervormen.
1/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule 21 kunnen op de volgende wijze worden bereid: A/ Men laat een geactiveerde vorm van een R'^ S0^ H 30 of R''^ C00H zuur, van het type volgens formules 2Ua, b en 25a, b van het formuleblad, (waarin R’^ een alkyl-, trifluormethyl- of trichloor-methylgroep of een fenylgroep eventueel gesubstitueerd met een waterstofatoom of met een alkyl- of nitrogroep voorstelt, R"^ wordt gedefinieerd als R^ of een acylmethyl, 2-acylethyl, 2-acylpropyl, alkyloxy-35 carbonylmethyl, 2-alkyloxycarbonylethyl of 2-alkyloxycarbonylpropyl voorstelt, en Hal een waterstofatoom voorstelt) reageren met een pro- 8003010 13 dukt met de algemene formule 1, of een mengsel van de isomeren daarvan, waarna men eventueel het verkregen sulfoxyde reduceert en zo nodig de beschermende groepen van de aminofunctie van de groep met de algemene formule 2 en/of eventueel de zuurfunctie verwijdert waarbij 5 een produkt met de algemene formule 26 van het formuleblad wordt verkregen [waarin n de eerder genoemde betekenissen heeft, de eerder genoemde betekenissen heeft of een groep met de algemene formule 2 voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom is, Rg de eerder genoemde betekenis heeft of een waterstofatoom voorstelt, R^ een groep met de algemene 10 formule 2J of 28 van het formuleblad voorstelt, waarin R'^ en R"^ de hierboven genoemde betekenissen hebben], die de vorm heeft van bicyclo-octeen-2 of -3 wanneer n = 0 of van bicycloöcteen-2 wanneer n = 1 en waarvan de substituent aan het koolstofatoom op de 3-plaats van het bi-cycloöcteen de E- of Z-stereoisomerie vertoont.
15 Men werkt in het algemeen in aanwezigheid van een tertiaire base van het type volgens formule 29 van het formuleblad, waarin , I1 en alkylgroepen of de fenylgroep voorstellen, of eventueel twee van hen een ring vormen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden (b.v. in aanwezigheid van triëthylamine of dimethyl-20 aniline), in een organisch gechloreerd oplosmiddel (b.v. methyleenchlo-ride), in een ester (b.v. ethylacetaat), in een ether (b.v. dioxan, tetrahydrofuran), in een amide (b.v. dimethylac eet amide, dimethylform-amide), in acetonitril of N-methylpyrrolidon, of rechtstreeks in een basisch oplosmiddel, zoals pyridine, of wel men werkt in een waterig 25 organisch milieu in aanwezigheid van een alkalisch condensatiemiddel (b.v. alkalicarbonaat, natron of kaliloog), bij een temperatuur tussen -T8°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. Eventueel werkt men onder stikstof.
Het is niet absoluut noodzakelijk van te voren het 30 produkt met de algemene formule 1 (of mengsel van isomeren) te zuiveren, alvorens het (of hen) in deze reactie toe te passen.
Het is verder duidelijk dat wanneer R^ een groep met de algemene formule 2 is, waarin een waterstofatoom is, het noodzakelijk is het oxime te beschermen door een groep, zoals eerder 35 aangegeven, die onder de later aangegeven omstandigheden kan worden verwijderd. De reductie van het S-oxyde kan worden uitgevoerd onder de o η n 7 n in * *
1U
omstandigheden beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2 637 176.
Zo nodig wordt de verwijdering van de beschermende groepen van de aminofunctie van de groep met de algemene formule 2 en van de zuurfunctie gelijktijdig of achtereenvolgens uitgevoerd.
5 Bij wijze van voorbeeld: 1/ De verwijdering van de beschermende aminogroepen vindt als volgt plaats: - wanneer het een t.butoxycarbonyl, trityl, p.methoxy-benzyloxycarbonyl- of formylgroep betreft: door behandeling in zuur 10 milieu. Bij voorkeur gebruikt men trichloorazijnzuur en werkt men bij een temperatuur tussen 0 en 20°C, of wel maakt men gebruik van anhy-drisch of waterig mierezuur, of wel paratolueensulfonzuur of methaan-sulfonzuur in aceton of acetonitril bij een temperatuur tussen 20° en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. In deze omstandigheden 15 kan het produkt met de algemene formule 1 worden verkregen in de vorm van het trifluoracetaat, het solvaat. met mierezuur, het methylsulfo-naat of het paratolueensulfonaatwaarvan men de aminofunctie volgens elke op zich zelf bekende methode kan vrij maken, om een amine te verkrijgen, uitgaande van een van de zouten daarvan, zonder de rest van 20 het molecuu- te beïnvloeden. Men werkt in hoofdzaak door contact met een ionenuitwisselaarhars of door de inwerking van een organische base, - wanneer het een 2,2,2-trichlooreth.oxycarbonyl of p.nitrobenzyloxycarbonylgroep betreft: door reductie (in het bijzonder door behandeling met zink in azijnzuur), 25 - wanneer het een chlooracetyl- of trichlooracetyl- groep betreft: door toepassing van de methode beschreven in het Franse octrooischrift 2 2^3 199» - wanneer het een benzyl-, dibenzyl- of benzyloxycar-bonylgroep betreft: door katalytische hydrogenering, 30 - wanneer het een trifluoracetylgroep betreft door behandeling in basisch milieu.
2/ De verwijdering van de beschermende groepen van de carboxygroep vindt plaats: - wanneer het een t.butyl, p-methoxybenzyl- of benz-35 hydrylgroep betreft: door behandeling in zuur milieu, onder de boven beschreven omstandigheden voor het verwijderen van de amino-beschennen- 8003010 i 15 de tritylgroep.
In het geval van de benzhydrylgroep ban men in aanwezigheid van anisool werken.
- wanneer bet een methodemethylgroep betreft: door 5 behandeling in verdund zuur milieu, - wanneer bet een p-nitrobenzylgroep betreft: door reductie (in het bijzonder behandeling met zink in azijnzuur of hydro-genolyse).
3/ De verwijdering van de oxime-beschermende groep 1 o vindt plaats: - wanneer bet een trityl- of tetrahydropyranylgroep betreft: door acid91yse, b.v. door trifluorazijnzuur, al of niet waterig mierezuur of peratolueensulfonzuur., - wanneer bet een 2-methoxy-2-propylgroep betreft: 15 volgens de methode beschreven in bet Belgisch octrooischrift 875-379- B/ Eventueel verwijdert men de beschermende groep of gelijktijdig de groepen en R^ van een produkt met de algemene formule 26 [waarin R^ de eerder genoemde betekenissen onder a) heeft, met uitzondering dat geen groep met de algemene formule 2 wordt voor— 20 gesteld, of stelt een 5-aminoadipoylgroep voor, waarvan de amino- en zuurfuncties zijn beschermd of een groep met de algemene formule 6 of 7 zoals gedefinieerd voor R^ onder b), waarbij R^ de overeenkomstige betekenissen heeft] ter verkrijging van een produkt met de algemene formule 26, waarin R, waterstof voorstelt, en RoJ R, en n de voomoem-25 de betekenissen hebben.
De verwijdering van de beschermende groep R^ wordt volgens elke bekende methode voor het vrij maken van een aminefunctie zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden uit gevoerd.
Bij wijze van voorbeeld kan men de volgende methoden 30 noemen: - wanneer R1 trityl, benzhydryl, trichlooracetyl, chlooracetyl, t.butoxycarbonyl, trichloorethoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl, p.methoxybenzyloxycarbonyl en p.nitrobenzyloxycarbonyl voorstelt: volgens de boven beschreven methode voor het vrij maken van de 35 aminogroep van het produkt met de algemene formule 26. Men werkt met voordeel onder toepassing van p-tolueensulfonzuur in acetonitril bij » * 16 een temperatuur tussen O en 50°C; -wanneer R^ formyl, 2-chloor-1,1 -dimethylethoxy-carbonyl, 2-cyano-1,1-dimethylethoxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxy-carbonyl, difenylmethoxycarbonyl, 2-(U-bifenylyl)-isopropyloxycarbonyl, 5 vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl, o.nitro-fenyltbio, p.nitrofenyltbio voorstelt, en wanneer R^NH is vervangen door dimethylaminomethyleen-imino, 3,U-dimethoxy-benzylideen-imino of h-nitro-benzylideeniminor door bydrolyse in zuur milieu, - wanneer R 2,2,2-trichloor-ethyl of 2,2,2-trichloor- 10 1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl voorstelt: door behandeling met zink in azijnzuur, - wanneer R1 acetyl, benzoyl, fenylacetyl, peroxyace-tyl of beschermd 5-aminoadipoyl voorstelt: volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 758.800, 15 - wanneer R1 trimethylsilylethoxycarbonyl voorstelt: volgens de methode beschreven door H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 6θ_ (8), 3039 (1977), - wanneer R p.nitro’cenzyloxycar’oonyl voorstelt: door hydrogenolyse in aanwezigheid van palladium.
• 20 0/ Eventueel acyleert men door middel van een zuur voorgesteld door de algemene formule R^H (formule 30 van het formuleblad) [waarin R^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt, zoals hierboven gedefinieerd of als eerder gedefinieerd onder b)] of een reactief derivaat van dit zuur, een produkt met de algemene formule 26, 25 waarin R^ een waterstofatoom is, of zo nodig een mengsel van isomeren van dit produkt, waarna men het verkregen oxyde eventueel reduceert en daarna zo nodig de beschermende groepen verwijdert, ten einde een produkt te verkrijgen met de algemene formule 26, waarin n en R^ de eerder genoemde betekenissen hebben, R1 de boven genoemde betekenissen 30 heeft en Rg de overeenkomstige betekenissen heeft.
Men werkt analoog aan de methode als eerder beschreven voor het verkrijgen van een produkt met de algemene formule 13, uitgaande van een produkt met de algemene formule 15 of 16, of volgens de methoden beschreven in het Amerikaans octrooischrift b.06^.620.
35 Zo nodig kan de reductie van het oxyde evenals de ver wijdering van de beschermende groepen van de amino- en de zuurfunctie 8003010 * * 17 worden uit gevoerd onder de eerder "beschreven omstandigheden.
D/ Eventueel wordt een produkt met de algemene formule 26, waarin n = 0, geoxydeerd, teneinde een produkt met de algemene formule 26 te verkrijgen, waarin n = 1. v.
5 De oxydatie kan worden uit gevoerd volgens elke op zich zelf bekende methode die de rest van het molecuul niet verandert, in het bijzonder door toepassing van de methode beschreven in het Duitse octrooischrift 2 637 176.
E/ Eventueel verestert men een produkt met de al-'10 gemene formule 26, waarin R^ een waterstofatoom is, volgens elke op zich bekende methode ter bereiding van een ester uitgaande van een zuur, zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, teneinde een produkt . met de algemene formule 26 te verkrijgen, waarin een groep met de algemene formule 5 is.
15 Men werkt in het bijzonder door een alkalizout of een tertiair aminezout van het produkt met de algemene formule 26 te laten reageren met een halogenide met de algemene formule 20, onder de eerder beschreven omstandigheden ter bereiding van produkten met de algemene formule 13 of 15? waarin Rg een groep met de algemene formule 20 5 is· F/ Men laat een thioureum met de algemene formule R^RH-CS HHg (formule 31 van het formuleblad) (waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft behalve acetyl of trifluoracetyl en tevens een waterstofatoom voorstelt) reageren met een produkt of een mengsel van iso-25 meren van het produkt met de algemene formule 32 van het formuleblad [waarin Rg de eerder genoemde betekenissen onder a) heeft, R^ en n de eerder genoemde betekenissen hebben, R^ de eerder genoemde betekenissen heeft met uitzondering dat geen vinylgroep wordt voorgesteld en Hal een chloor- of broomatoom voorstelt], waarna men eventueel het verkre-30 gen sulfoxyde reduceert en zo nodig de beschermende groepen verwijdert ter verkrijging van een produkt met de algemene formule 26, waarin R^ een groep met de algemene formule 2 is (waarin R^ en R^ de voomoemde betekenissen hebben).
Men werkt in het algemeen in een zuur, organisch of 35 waterig organisch milieu, b.v. in oplosmiddelen of mengsels van oplosmiddelen, zoals alcoholen (methanol, ethanol),ketonen (aceton), ge- *' 18 chloreerde oplosmiddelen (chloroform, ethyleenchloride), nitrilen (ace-tonitril), amiden (dimethylformamide, dimethylaceetamide), ethers (te-trahydrofuran, dioxan), esters _(_ethylacetaat) en zuren (azijnzuur, mierezuur) al of niet in aanwezigheid van een base zoals natronloog, 5 kaliloog, carbonaten, zuurcarbonaten van alkalimetalen, de zouten van carbonzuren en alkalimetalen (natriumformiaat, natriumacetaat) of de tertiaire aminen (triëthylamine, trimethylamine of pyridine), bij een temperatuur tussen -30 en 60°C.
De reductie van het sulfoxyde en de verwijdering van 10 de beschermende groepen wordt onder de eerder beschreven omstandigheden uit gevoerd.
De produkten met de algemene formule 32, waarin R^ een alkyl- of cyaaomethylgroep is kunnen worden verkregen door de reactie van een zuurhalogenide met de algemene formule 33 (waarin Hal en Hal' 15 chloor- of broomatomen zijn en R^ een alkyl- of cyanomethylgroep is) met een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 26, waarin Rg de eerder onder a) gegeven betekenissen heeft, waarna eventueel het verkregen sulfoxyde wordt gereduceerd (wanneer n = 1) en zo nodig de beschermende. groepen worden verwijderd..
20 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een waterig organisch milieu, b.v. water-ether (tetrahydrofuran, dioxan), water-keton (aceton) of water-gechloreerd oplosmiddel (chloroform, methyleenchloride); in aanwezigheid van een alkalisch condensatiemid-del zoals een alkalibicarbonaat (b.v. natriumbicarbonaat) bij een tem-25 peratuur tussen -^0 en +i+0°C.
Het is tevens mogelijk te werken analoog aan de methode beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2 399 ^18.
De produkten met de algemene formule 33 kunnen worden verkregen door halogenering van een produkt met de algemene formule 3^, 30 waarin R^ en Hal' de voornoemde betekenissen hebben, volgens elke op zich zelf bekende methode ter bereiding van gehalogeneerde derivaten, die de rest van het molecuul niet wijzigt.
Wanneer men een produkt met de algemene formule 33 wenst te bereiden, waarin Hal een broomatoom voorstelt, laat men 35 broom in aanwezigheid van een katalysator, hetzij een zure katalysator zoals broomwaterstofzuur, chloorwaterstofzuur, sulfonzuren (methaan- 8003010 * <* 19 sulfonzuur, droog p-tolueensulfonzuur of benzeensulfonzuur) hetzij in aanwezigheid van ultraviolet licht reageren. Wanneer men een produkt met de algemene formule 33 wenst te "bereiden, waarin Hal een chloor-atoom is laat men het chloor in aanwezigheid van een katalysator als 5 "boven "beschreven óf sulfonylchloride reageren.
De halogenering wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals de gechloreerde oplosmiddelen, b.v. methyleenchlo-ride, chloroform, koolstoftetrachloride, dichloorethaan of trichloor-ethaan) of ethers, (b.v. ethylether of dioxan) of in een mengsel van 10 deze oplosmiddelen, bij een temperatuur tussen -U0°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel.
De produkten met de algemene formules 3^ kunnen worden bereid uitgaande van de overeenkomstige esters volgens de methode beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2U1U508.
15 De esters kunnen zelf worden bereid door toepassing van de methode beschreven door R. Bucourt et coll., Tetrahedron, 3^, '2233 (1978).'
De produkten met de algemene formule 32, waarin R^ een waterstofatoom is, kunnen worden verkregen door nitrosering van 20 een produkt met de algemene formule 35, waarin R^, R^, Hal en n de voomoemde betekenissen hebben, analoog aan de methode beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2.399-^18, eventueel gevolgd door reductie van het sulfoxyde en verwijdering van de beschermende groepen.
De produkten met de algemene formule 32, waarin R,.
25 een beschermende groep is, kunnen worden verkregen door bescherming van het oxime van een produkt met de algemene formule 32, waarin R,- een waterstofatoom is.
De produkten met de algemene formule 35 kunnen worden verkregen uitgaande van een 7-aminocefalosporine met de algemene for-30 mule 36, waarin de eerder genoemde betekenissen onder a) heeft, door de inwerking van een produkt met de algemene formule 38, waarin Hal de eerder genoemde betekenissen heeft (dat in situ kan worden gevormd) , door te werk te gaan onder de omstandigheden als eerder beschreven voor het condenseren van een produkt met de algemene formule 35 33, met een produkt met de algemene formule 26, of analoog aan de metho de beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2 399 Ul8.
G/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene for- * 20 mule 21, waarin R de eerder genoemde betekenissen onder a] of 0] heeft, met uitzondering dat deze geen substituent met de algemene formule 22 c) bevat, kunnen worden bereid door de inwerking van een thiol (vrij of in de vorm van een alkali- of aardalkalizout) met de algemene 5 formule R-SH (zie formule 37 van het formuleblad) [waarin de R-groep' die de boven genoemde betekenissen heeft, in de toestand van het ace-taal is beschermd (zoals gedefinieerd in de algemene formules 22a en 22b) wanneer men een cefalosporine met de algemene formule 21 wenst te verkrijgen, waarin R een formyl- of acylalkylgroep bevat], op een 10 cefalosporinederivaat of een mengsel van isomeren met de algemene formule 26 [waarin R^ een groep met de algemene formule 2 is, zoals eerder gedefinieerd en R^ de overeenkomstige betekenissen heeft, of R1 wordt gedefinieerd als aangegeven onder b) terwijl R2 de overeenkomstige betekenis heeft], eventueel gevolgd door reductie van het verkregen oxy-15 de en verwijdering van de beschermende groepen.
Wanneer de groep R van het produkt met de algemene formule 37 de reactie kan storen, heeft het uiteraard de voorkeur deze groep te beschermen volgens elke op zich zelf bekende methode die de rest van het molecuul niet wijzigt (in het bijzonder wanneer R een 20 amino-, alkylamine-, hydroxy- of carboxygroep bevat).
Wanneer het amino-, alkylamino- of carboxygroepen betreft wordt de bescherming onder de eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd. Wanneer het hydroxygroepen betreft wordt de bescherming uitgevoerd door de eerder beschreven groepen voor het beschermen van 25 het oxime, of in de vorm van het cyclische acetaal voor de bescherming van de 2,3-dihydroxypropyl- of 1,3-dihydroxy-2-propylgroepen (b.v. in de vorm van 2,2-dimethyl-U-dioxolanylmethyl, of 2,2-dimethyl-5-dioxanyl).
Het is tevens duidelijk dat wanneer R^ een waterstofatoom voorstelt, het de voorkeur heeft het oxime te beschermen (onder 30 de eerder beschreven omstandigheden).
Het is trouwens duidelijk dat wanneer de R-groep van het produkt met de algemene formule 37 een hydroxy- of sulfogroep omvat het de voorkeur heeft een produkt met de algemene formule 26 toe te passen waarin n = 0. Men werkt in het algemeen in aanwezigheid van 35 een base, zoals pyridine of een tertiaire organische base met de algemene formule 29'· Men gebruikt b.v. diisopropylethylamine of diëthyl- 8003010 21 r t fenyla-mine.
De aanwezigheid van een dergelijke "base is niet noodzakelijk wanneer men een alkali- of aardalkalizout van het thiol met de algemene formule 37 laat reageren. De reactie wordt met voordeel uitge— 5 voerd in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, tetra-hydrofuran of acetonitril of in een mengsel van de voornoemde oplosmiddelen. Het is tevens mogelijk bij aanwezigheid van alkalibicarbo-naat in een oplosmiddel als eerder beschreven te werken, eventueel in aanwezigheid van water.
10 Men werkt bij een temperatuur tussen -20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel, waarbij de gekozen temperatuur afhangt van het toegepaste thiol. De reactietijd kan eveneens afhankelijk van het toegepaste thiol variëren van 5 min tot U8 uur. Eventueel werkt men onder stikstof.
15 Wanneer men een bicycloöcteen-3 met de algemene for mule 1 wenst toe te passen, waarin R^ een groep met de algemene formule .2 voor stelt, gaat men bij voorkeur te werk met een produkt waarvoor R^ anders is dan waterstof.
De verwijdering van de beschermende groep van R kan 20 zowel voor als na de reductie van het oxyde, voor, gelijktijdig of ' na de verwijdering van de andere beschermende groepen worden uitgevoerd.
De reductie van het oxyde en de verwijdering van de beschermende groepen worden volgens de eerder beschreven methoden uitgevoerd. Wanneer de dihydroxypropylgroepen zijn beschermd in de toestand van cyclische 25 acetalen wordt de verwijdering van de beschermende groepen uitgevoerd door acidolyse (trifluorazijnzuur, al of niet waterig mierezuur, p-to-lueensulfonzuur). Wanneer men al of niet waterig mierezuur gebruikt kan de vrijmaking van de hydroxygroepen, die in de toestand van een cyclisch acetaal zijn beschermd, ten minste gedeeltelijk leiden tot de vorming 30 van de overeenkomstige mono- of diësters van mierezuur, die zo nodig door chromatografie kunnen worden gescheiden.
De verwijdering van de beschermende groepen met de algemene formules 22a en 22b (wanneer men een produkt met de algemene formule 21 wenst te verkrijgen waarin R een formyl- of acylalkylgroep 35 bevat) vindt plaats: in aanwezigheid van een sulfonzuur (b.v. methaan- Q Λ 0 3 Ω 1 fl ί 'i 22 sulfonzuur of p-tolueensulfonzuur in een organiscii oplosmiddel (b.v. acetonitril of aceton), eventueel in aanwezigheid van water en eventueel in aanwezigheid van een acetaliseerbare reactant, zoals aceton, glyoxylzuur, benzaldehyde of pyro-druivezuur, bij een temperatuur tus-5 sen 20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel - of wel wanneer de R-groep een 5,6-dioxo-1,U,5,6-te-trahydro-1,2,^-triazin-3-yl-groep is: door de inwerking van waterig mierezuur (dat bij voorkeur minder dan 10# water bevat), hetzij al of niet in aanwezigheid van silica, hetzij door transacetalisering 10 in aanwezigheid van een acetaliseerbare reactant zoals boven gedefinieerd.
De thiolen met de algemene formule 37, die in hun tautomere vorm kunnen worden toegepast, kunnen worden hereid door toepassing van een van de volgende methoden afhankelijk van de betekenis 15 van de groep R: - wanneer R een 3-pyridylgroep is: volgens de metho de beschreven door: H.M. Wuest en E.H. Sakai, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951)5 - wanneer R een 1-oxyde-3-pyridylgroep is: volgens 20 de methode beschreven door: B. Blank et coll., J. Med. Chem. J7,, 1065 (197*0, - wanneer R een 1-oxyde-4-pyridylgroep is: volgens de methode beschreven door R.A.I. Jones et coll., J. Chem. Soc. 2937 (I960), 25 - wanneer R een 3-pyridazinylgroep is gesubstitueerd door alkyl of methoxy en eventueel N-geoxydeerd : volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 787 635, - wanneer R een 3-pyridazinylgroep is gesubstitueerd door amino en eventueel N-geoxydeerd: volgens de methode beschreven in 30 het Belgisch octrooischrift 579.291, - wanneer R een 3-pyridazinylgroep is gesubstitueerd door acylamino en eventueel N-geoxydeerd: door toepassing van de methoden beschreven door: M. Kumagai en M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi,
Qb 995 (1963) en door T. Horie en T. Ueda, Chem. Pharm. Buil., JM_, 1lU
35 (1963), - wanneer R een tetrazolo-[^.5-b]-pyridazin-ó-yl- 800 3 0 1 0 23 ï groep is: volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 804.251, - vaaneer R een 5,6-dioxo-1,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgroep is gesubstitueerd op de 4-plaats of een 2-alkyloxy-5 carbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats door een groep R gekozen uit: a) een allyl, alkyl (1-4 koolstof at omen, eventueel zelf gesubstitueerd met alkyloxy, alkylthio, fenyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, acyl, alkyloxycarbonyl of 2-thiazoli- 10 dinylgroep), b) een 2,3-dihydroxypropyl- of 1,3-dihydroxy-2-propylgroep (eventueel beschermd in de vorm van een cyclisch acetaal), c) een alkylgroep (met 2-4 koolstofatomen, zelf gesubstitueerd met hydroxy, carbamoyloxy, dialkylamino, alkylsulfinyl, 15 alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (even tueel gesubstitueerd), alkyloxycarbonylamino, ureïdo, alkylureido, dialkylureïdo], d) een groep met de algemene formule 22a of 22b, e) een hydroxyiminoalkyl of alkyloxyiminoalkyl- 20 groep: door een alkyloxalaat te laten reageren met een thiosemicarba- zide met de algemene formule 38 (vaarin R ^ de voomoemde betekenissen heeft), in aanwezigheid van een alkalisch aleoholaat, b.v. natrium-ethylaay pf -methylaat, of kalium-t.butylaat, onder toepassing van de methode beschreven door: M. Pesson en M. Antoine, Vuil. Soc. Chim.
25 France (1970) 1590.
Het is niet absoluut noodzakelijk het verkregen pro-dukt te zuiveren (noch de beschermende groepen vrij te maken) om dit toe te passen ter bereiding van produkten met de algemene formule 21.
Het thiosemicarbazide met de algemene formule 38 30 kan worden bereid volgens een van de methoden beschreven door: K.A.
Jenssen et coll., Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968), of door toepassing van een methode beschreven door: Y. Kazarov en J.Y. Potovskii, Doklady Acad. Hauk. SSSR 134, 824 (1966), met dien verstande dat wanneer R een aminogroep bevat deze laatste wordt beschermd.
35 Re bescherming van de aminogroep en de verwijdering van de beschermende groep worden volgens gebruikelijke methoden die * \ 2b de rest van het molecuul niet wijzigen uitgeroerd. Men gebruikt in hoofdzaak de t .butoxycarbonylgroep die door zure hydrolyse kan worden verwijderd.
- wanneer R een 1,3,^-triazol-5-yl-groep is op de 5 1-plaats gesubstitueerd door een alkyl-, allyl- of alkyloxyalkylgroep, door een alkylgroep (1 — U- koolstof atomen) die zelf is gesubstitueerd als hierboven gedefinieerd onder a) (met uitzondering van thiazolidi-nyl-2-groep), door een groep zoals hierboven gedefinieerd onder c) of door een alkyloxyiminoalkylgroep: door toepassing van een van de me-10 thoden beschreven door: M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chim.
France (1590 (1970); -wanneer R een 1,3,^-triazol-5-ylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door 2-thiazolidinylalkyl of hydroxyiminoalkyl: door resp. de inwerking van cysteamine of hydroxylamine op een 1-di-15 alkyloxyalkyl-5-mercapto-1.,3 ,^-triazol dat kan worden verkregen door toepassing van de methode beschreven door: M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 71, 11^9 (1955), uitgaande van een U-dialkyloxyalkylthiosemi-carbazide.
- Wanneer R een 1,3,^-triazol-5-ylgroep is op de 1-20 plaats gesubstitueerd door 2,3-dihydroxypropyl of 1,3-dihydroxy-2-pro-pyl (eventueel beschermd in de vorm van een cyclisch acetaat), of een groep met de algemene formule 22a of 22b voorstelt: door toepassing van de methode beschreven door: M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 11^9 (1955).
25 - Wanneer R een 5,6-dioxo-1,U,5,6€etrahydro-1,2,U- triazin-3-ylgroep is op de h-plaats gesubstitueerd of een 2-alkyloxy-carbonyl-1,3,^-triazol-5-yl of 1,3,U-triazol-5-yl groep op de 1-plaats gesubstitueerd door acyloxyalkyl (eventueel gesubstitueerd): door acylering resp. van het 5,6-dioxo-U-hydroxyalkyl-3-mercapto-1,U,5, 30 6-tetrahydro-1,2,U-triazin, het 2-alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-5- mercapto-1,3,triazool of het 1-hydroxyalkyl-5-mercapto-1,3,U-triazool waarvan de mercaptogroep van te voren is beschermd (b.v. volgens C.G. Kruse et coll., Tet. Lett. 1725 (1976) volgens elke op zich zelf bekende methode voor het acyleren van een alcohol zonder de rest van het 35 molecuul te beïnvloeden, gevolgd door verwijdering van de mercaptogroep in zuur milieu.
8003010 7 i 25 - Wanneer H een 5,6-dioxo-1 ,^,5,6-tetrahydro-1 ,2,^-triazin-3-yl gesubstitueerd op de ^-plaats of 2-alkyloxycarbonyl-1,3 Λ-triazol-5-yl of 1,3,^-triazol-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats door amino-alkyl of alkylaminoalkyl is: door vrijmaking van de aminofunctie 5 van het overeenkomstige produkt, beschermd door b.v. een t.butoxycar-bonylgroep.
- Wanneer R een 5,6-dioxo-1,i|-,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgroep gesubstitueerd op de 4-plaats, een 2-alkyloxycarbo-nyl-1,3,4-triazol-5-yl- of 1,3,4-triazol-5-ylgroep gesubstitueerd 10 op de 1-plaats door sulfoaminoalkyl is: uitgaande van het overeenkomstige produkt gesubstitueerd met een t-butoxycarbonylaminoalkylgroep analoog aan de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 84-7 237· - Wanneer R een 1,4-dialkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl of 1-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- 15 ylgroep is: volgens de methode"beschreven in het Belgisch oetrooi- schrift 830.455· - Wanneer R een 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl- of 1-alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,4-triazol-5-yl-groep is: volgens de methode beschreven door M. Pesson en M, Antoine, 20 C.R. Acad. Sci., ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- Wanneer R een 1,2,3-triazol-5-yl-groep is: volgens de methode beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2 215 942.
- Wanneer R een 1,3,4-triazol-5-yl groep is: volgens de methode beschreven door M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Jap. 75, 1149 25 (1955).
- Wanneer R een 1,3,4-thiadiazol-5-yl eventueel gesubstitueerd met alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, amino, al-kylamino, dialkylamino of acylamino is: volgens de methoden beschreven in het Belgisch octrooischrift 830 821, 30 - Wanneer R een 1,3,4-thiadiazol-5-ylgroep gesub stitueerd door hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, of dialkylamino alkyl is: volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2 446 23b, - wanneer R een 1,3,4-thiadiazol-5-ylgroep is ge- 35 substitueerd door een carboxyalkylgroep: door toepassing van de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 1 953 861,
Ann x n 1 n >
A
26 - wanneer R een 1,3, ^-thiadiazol-5-ylgroep is gesubstitueerd door een trifluormethylgroep: volgens de methode beschreven in de Duitse aanvrage 2.162.575, - wanneer R een 1,3,^-thiadiazol-5-ylgroep gesub- 5 stitueerd door een carboxygroep is: volgens de methode beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 77^8666, - wanneer R een 1,3, Wfchiadiazol-5-ylgroep gesubstitueerd door een acylaminoalkylgroep is: volgens de methode beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 768.0857, 10 - wanneer R een 1,3,U-thiadiazol-5-ylgroep gesubsti tueerd door een hydroxyalkylthiogroep is: door toepassing van de methode beschreven door G. Hannini, Arz. Forsch. 27 (2), 3^3 (1977), - wanneer R een 1,2,U-thiadiazol-5-ylgroep gesubstitueerd door alkyl of alkyloxy is: volgens de methode beschreven in 15 de Duitse octrooiaanvrage 2 806 226 of volgens Chem. Ber. 90, 18U (1957), - wanneer R een 1,3,^-oxadiazol-5-ylgroep is zoals beschreven in de definitie van de algemene formule ': Ê1) onder 8a) -door toepassing van de werkwijze beschreven door E. Hoggarth, J. Chem. Soc. i+811 (1952), 20 - wanneer R een 2-oxazolyl of U-alkyl-2-oxazolyl- groep is: door toepassing van de werkwijze beschreven door C. Bradsher, J. Org. Chem. 32, 2079 0967), - wanneer R 5-tetrazolylgroep is eventueel gesubstitueerd op de 1-plaats door alkyl, hydroxyalkyl of fenyl: volgens de 25 methoden beschreven in het Belgisch octrooischrift 830.821, - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door alkyloxyalkyl: door additie van natriumazide aan een isothiocyanaatalkyloxyalkylgroep, waarbij gebruik wordt gemaakt van een organisch oplosmiddel, zoals ethanol, bij de terugloopternpe- 30 ratuur van het reactiemengsel.
Het isothiocyanaatalkyloxyalkyl kan worden verkregen door toepassing van de methode beschreven door E. Schmidt et coll.,
Chem. Ber. 73 286 (19U0), - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is, op de 1-plaats 35 gesubstitueerd met een carboxyalkylgroep: volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 858.112, - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats 8003010 4 2Τ
T
gesubstitueerd door een sulfoalkylgroep: volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 856.498 of beschreven door D.A. Berges et coll., J. Het. Chem. .15, 981 (1978), - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats 5 gesubstitueerd door een aminoalkyl-, alkyl aminoalkyl-, dialkylamino- alkylgroep: door toepassing van de -werkwijze beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.738.711, - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is, op de 1-plaats gesubstitueerd met een sulfamoylalkyl-, sulfamoylaminoalkyl- of sulfo- 10 'aminoalkylgroep: volgens de werkwijze beschreven in het Belgisch oc- · trooischrift 836.636,· ~ wanneer R een 5-tetrazolylgroep is, gesubstitueerd met een acylaminoalkyl- of 1,3,4-thiadiazol-5-ylgroep gesubstitueerd door hydroxy: volgens de werkwijze beschreven in het Amerikaans oc-15 trooischrift 4.117.123, - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een ureïdoalkyl-, alkylureidoalkyl- of dialkyl-ureidoalkylgroep: uitgaande van het overeenkomstig met-aminoalkyl gesubstitueerde produkt (waarvan de mere apt ogroep vooraf is beschermd) 20 door behandeling met een alkalisch isothiocyanaat, een alkylisocyanaat of een dialkylcarbamoylhalogenide, waarna de mercaptogroep onder de omstandigheden beschreven in het Belgisch octrooischrift 847.237 wordt vrijgemaakt, - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats 25 gesubstitueerd met een carboxyalkylaminoalkylgroep: volgens de werkwijze beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.715.597, - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een 2,3-dihydroxypropylgroep: volgens de werkwijze beschreven in het Amerikaans octrooischrift 4.064.242, 30 - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een 1,3-hydroxy-2-propylgroep: door additie van natriumazide aan een 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-5-yl-isothiocyanaat (eventueel gevolgd door vrijmaking van de hydroxygroepen), - wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats 35 gesubstitueerd door een groep volgens de algemene formule (22a), zoals aangegeven in de definitie van de algemene formule (21) onder 9e/- of λ η Λ 7 Λ Ί Λ 28 >
V
de algemene formule (22 b) of een groep zoals eerder gedefinieerd onder 9c/- voor de algemene formule (21): door inwerking van natriumazide op het overeenkomstige isothiocyanaat, analoog aan de werkwijze beschreven door R.T. Orth, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909» (1963)» met dien ver-5 stande dat in het geval dat R een hydroxy- of hydroxyiminoalkylsub-stituent bevat, de alcohol of het oxime eventueel worden beschermd door b.v. een tetrahydropyranylgroep· II/ De 3-thiovinylcefalosporinen met de algemene formule (21), waarin R geen substituent bevat volgens de algemene for-10 mule (22c) kunnen eveneens op de volgende wijze worden verkregen: A/ - Men laat een thiol volgens de algemene foraule (37) (of een alkali- of aardalkalizout daarvan) reageren met een pro-dukt of een mengsel van isomer en van het produkt met de algemene formule (26) (hetzij zoals gedefinieerd onder B/ ter bereiding van produk-15 ten met de algemene formule (26), waarin R^ een waterstofatoom is, of waarin R een waterstofatoom is en Rg de overeenkomstige betekenis heeft), waarna het verkregen sulfoxyde (wanneer n = 1) eventueel wordt gereduceerd, en de R-beschermende groepen R zo nodig worden verwijderd, ter bereiding van een produkt met de algemene formule (39) van het for-20 muleblad, waarin met n in de voomoemde betekenissen, R^ en Rg de bovengenoemde betekenissen hebben en R de overeenkomstige betekenissen aanneemt .
De reactie wordt uitgevoerd onder de omstandigheden als eerder beschreven ter verkrijging van een produkt met de algemene 25 formule (21) uitgaande van een produkt met de algemene formule (26) en en thiol met de algemene formule (37).
Het is duidelijk dat de R-groep van het thiol (zo nodig) wordt beschermd zoals eerder beschreven en dat de verwijdering van de beschermende groepen kan worden uitgevoerd onder de eerder 30 beschreven omstandigheden. Het heeft echter de voorkeur de beschermende groepen te handhaven tot het produkt met de algemene formule (21) is. verkregen.
3/ - Men bereidt een produkt met de algemene formule (Uo) van het formuleblad, waarin R, R^ en n de voomoemde betekenissen 35 hebben, door verwijdering van de R^-groep van een produkt met de algemene formule (39)» waarin R^ anders is dan een waterstofatoom, of door 8003010 4 29 f eventuele gelijktijdige verwijdering van de beschermende groepen R^ en Rg van het produkt.
Men gaat te werk onder de omstandigheden eerder beschreven ter bereiding van een produkt volgens de algemene formule 5 (26), waarin R^ een waterstofatoom is.
C/ - Men bereidt dan het 3-thiovinyleefalosporine met de algemene formule (21), waarin R, R°^.en R0^ de voomoemde betekenissen hebben, door acylering van een 7-aminocefalosporine volgens de algemene formule (Uo) door middel van een zuur voorgesteld door de al-10 gemene formule (M) [waarin R°^, met de voomoemde betekenissen, eventueel is beschermd indien het groepen betreft die de reactie kunnen belemmeren], of een reactief derivaat van genoemd zuur, onder de omstandigheden eerder beschreven ter bereiding van produkten met de algemene formule (13), waarna het verkregen oxyde (wanneer n = 1) wordt geredu-15 ceerd en de beschermende groepen worden verwijderd.
Het is duidelijk dat - de amino- of alkylaminogroepen die in sommige R-groepen voorkomen beschermd moeten zijn, en dat - de carboxy-, hydroxy-, formyl- of acylalkylgroepen 20 die in de R-groepen voorkomen beschermd kunnen zijn.
De bescherming en het verwijderen van de beschermende groepen worden onder de eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd.
De reductie van het oxyde en de verwijdering van de andere beschermende groepen worden uitgevoerd onder de eerder be-25 schreven omstandigheden.
Het is tevens duidelijk dat wanneer R een hydroxy-, sulfo-, sulfinyl- of sulfonylsubstituent bevat, de voorkeur wordt gegeven aan de toepassing van een produkt met de algemene formule (ho), waarin n = 0.
30 III/ - De 3-thiovinylcefalosporinen volgens de alge mene formule (21), waarin R geen substituent met de algemene formule (22c) bevat, kunnen eveneens worden verkregen door de inwerking van een thiolester R’^ - SR (formule (h2) van het formuleblad) waarin R'^ hetzij een groep voorstelt met de algemene formule (2), hetzij de be-35 ' tekenissen heeft van R^ onder b/- en R de voornoemde betekenissen heeft [met dien verstande dat wanneer R een animo— of alkylammosubstituent bevat, deze beschermd wordt: wanneer R een hydroxy- of carboxy-substi-
X
* 30 tuent bevat, deze vrij is of beschermd wordt en wanneer R een formyl-of acylalkylsubstituent bevat, die beschermd wordt in de toestand van het acetaal met de algemene formule (22a) of 22b)], op een 7-amino-cefalosporine met de algemene formule (26), waarin een waterstof-5 atoom is en R^ de overeenkomende betekenissen heeft, gevolgd door reductie van het verkregen sulfoxyde wanneer n = 1 en zo nodig verwijdering van de beschermende groepen.
Het is eveneens duidelijk dat de R’^ groepen die een groep bevatten welke de neiging heeft de reactie te storen, vooraf 10 worden beschermd* Dit is tevens het geval voor het oxime wanneer R' ^ een groep volgens de algemene formule (2) voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom is.
Het heeft eveneens de voorkeur een produkt toe te passen, waarin R'^ geen halogeensubstituent bevat.
15 Evenals voor de eerder beschreven werkwijzen heeft het wanneer R een hydroxy-, sulfo-, sulfinyl- of sulfonylsubstituent bevat, de voorkeur een produkt met de algemene formule (26) toe te passen, waarin n - 0.
De bescherming en verwijdering van de beschermende 20 groepen wordt uitgevoerd onder de eerder beschreven omstandigheden.
De reactie van de thiolester met het 7-aminocefalospo-rine volgens de algemene formule (26) wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals een organische base, in het bijzonder in aanwezigheid van een pyridine of een organische tertiaire 25 base met de algemene formule (29), bij voorkeur triëthylamine, ϊί,ίΓ-diïs opr opyl-ÏI-ethyl amine, diëthylfenylamine of H-methylmorfoline.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals een amide (h.v. dimethylformamide, dimethyl-aceetamide], een ether (b.v. tetrahydrofuran, dioxan), een gechloreerd 30 oplosmiddel (b.v. chloroform, methyleenchloride), een keton (b.v. aceton) of een nitril (b.v. acetonitril], of een mengsel van deze oplosmiddelen.
Het is eveneens mogelijk de werkwijze uit te voeren in aanwezigheid van een alkalibicarbonaat in een van de voornoemde oplosmiddelen, eventueel in aanwezigheid van water.
35 De werkwijze wordt uitgevoerd, bij een temperatuur tussen -20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. De reac- 8003010 l « 31 tie wordt eventueel onder stikstof uitgevoerd.
De reductie van het S-oxyde wordt uitgevoerd onder de eerder beschreven omstandigheden.
De thiolesters volgens de algemene formule (,b2) kun-5 nen worden bereid door de inwerking van een zuur of een reactief derivaat van een zuur met de algemene formule R’^OH (formule Ula van het formuleblad) op een thiol met de algemene formule (37) (of op een alkali-zout of een aardalkalizout van dit thiol) eventueel gevolgd door verwijdering van de beschermende groepen.
10 Ia cLe algemene formule (Ula) stelt R' ^ een groep voor volgens de algemene formule (2), waarin R^ en R^ anders zijn dan waterstof, of wel heeft R’ ^ de betekenissen van R1 onder b/ .
Het is duidelijk dat de amino- of alkylaminosubstitu-enten van R' ^ en R beschermd zijn en dat de hydroxy- of carboxysubsti-15 tuenten vrij of beschermd zijn.
Het is eveneens duidelijk dat de R-groep beschermd wordt in de toestand van het acetaal wanneer men een produkt wenst te bereiden volgens de algemene formule (21), waarin R een formyl- of acylalkyl-groep bevat.
20 Men gaat te werk bij de eerder beschreven omstandig heden voor de bereiding van een produkt met de algemene formule- (13) uitgaande van een produkt met de algemene formule (15) ·
Wanneer men een produkt wenst te bereiden waarin R een carboxy- of sulfogroep bevat, heeft het de voorkeur een reactief deri-25 vaat van het R'^OH zuur op het overeenkomstige thiol te laten werken.
Wanneer men een thiolester wil bereiden, waarin R'^ een groep volgens de algemene formule (2) is, zoals gedefinieerd voor R°, kan de aminothiazool-beschermende t.butoxycarbonylgroep verwijderd worden door behandeling in een droog zuur milieu. Bij voorkeur wordt trifluor-30 azijnzuur toegepast bij een temperatuur tussen 0 en 20°C. De oxime-beschermende tritylgroep kan worden verwijderd door acidolyse, b.v. door droog trifluorazijnzuur.
Zo nodig kan de verwijdering van de beschermende tritylgroep van een hydroxysubstituent van de thiolester worden uitgevoerd 35 onder de eerder besxhreven omstandigheden voor het vrijmaken van het oxime.
4
V
32
Het is voordelig de beschermende groepen eerst te verwijderen na de reactie van de thiolester met het produkt met de algemene formule (26), waarin een waterstofatoom is.
IV/ - De 3-thiovinylcefaiosporinen volgens de alge-5 mene formule (21), waarin R0^ een groep met de algemene formule (2) voorstelt (zoals eerder gedefinieerd, met uitzondering van R,. geen vinylgroep voorstelt), en waarin R geen substituent volgens de algemene formule (22c) bevat, kunnen worden verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan: Men bereidt een produkt met de algemene formule (b3) 10 van het formuleblad, waarin R,- en R de boven genoemde betekenissen hebben en Rg, Hal en n de eerder genoemde betekenissen hebben, uitgaande van een produkt met de algemene formule {bo) of een produkt met de algemene formule (H) van het formuleblad [waarin Hal, Rg en n de eerder genoemde betekenissen hebben en R boven genoemde betekenissen heeft], 15 door toepassing van de eerder beschreven werkwijzen voor de bereiding van het produkt met de algemene formule (32).
Waaneer men het produkt volgens de algemene formule (l+3) wil bereiden uitgaande van een produkt met de algemene formule (b), wordt de R-groep van te voren beschermd wanneer deze een amino- of alkyl -20 aminogroep bevat, en is deze vrij of beschermd bij aanwezigheid van een hydroxy-, carboxy-, formyl- of acylalkylgroep.
Wanneer men het produkt met de algemene formule (^3) uitgaande van een produkt met de algemene formule {bh) bereidt, wordt de R-groep van te voren beschermd wanneer deze een amino-, alkylamino-25 of formylgroep bevat, en is deze vrij of beschermd wanneer deze een hydroxy-, carboxy- of acylalkylgroep bevat.
De bescherming en verwijdering van de beschermende groepen worden uitgevoerd volgens de vooraf beschreven omstandigheden.
Een thioureum met de algemene formule (31) wordt in 30 reactie gebracht met het produkt met de algemene formule (h-3), onder de vooraf beschreven omstandigheden ter .bereiding van produkten met de algemene formule (26) uitgaande van produkten met de algemene formule (32), waarna het verkregen sulfoxyde zo nodig wordt gereduceerd en de beschermende groepen eventueel worden verwijderd.
35 Wanneer men een produkt met de algemene formule (21) wil verkrij gen, waarin R een f ormylalkyl- of acylalkylgroep bevat, kan 8003010 * 33 f deze groep worden beschermd in de toestand van het acetaal, in de vorm van een groep met de algemene formule (22a), (22b), zoals eerder gedefinieerd.
De reductie van het sulfoxyde en de verwijdering van 5 de beschermende groepen worden uitgevoerd volgens de eerder beschreven omstandigheden.
Het eefalosporine volgens de algemene formule (MO kan worden bereid uitgaande van een eefalosporine volgens de algemene formule (35) door reactie met een thiol met de algemene formule (37), 10 onder toepassing van de werkwijze beschreven voor de bereiding van pro-dukten met de algemene formule (21).
V/ - De'3-thiovinylcefalosporinen volgens de algemene formule (21), waarin R een 5,6-dioxo-l,k,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-ylgroep voorstelt, gesubstitueerd op de M-plaats, of wel een 1,3Λ-tria-15 zol-5-yl- of 2-alkyloxycarbonyl-1,3 triazol-5-yl-groep gesubstitueerd op'de 1-plaats, met een alkylgroep die 2 - h koolstofatomen bevat, gesubstitueerd met een carbamoyloxy- of acyloxygroep (waarvan het acyl-deel eventueel gesubstitueerd is met een ami.no-, alkylamino- of dialkyl-. - aminogroep) en R°^ en R0^ de overeenkomstige betekenissen hebben, welke 20 functionele derivaten zijn van het produkt met de algemene formule (21), waarin R een -(^)- alk*-OH groep is gekozen uit 5,6-dioxo-^-hydroxyalkyl- 1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl, 1-hydroxyalkyl-1,3,M-thiazol-5-yl . o o of 2-alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-1,3,4-tnazol-5-yl en R ^ en R ^ de boven genoemde betekenissen hebben, kunnen worden verkregen uitgaande 25 van een produkt met de algemene formule (31*) van het formuleblad, waarin R^m R,., R2, “(r)- alk*-OH en n de voornoemde betekenissen hebben, met uitzondering dat R^ geen waterstofatoom voorstelt, volgens elke bekende werkwijze ter verkrijging van een ester of een carbamaat uitgaande van een alcohol zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, even-30 tueel gevolgd door reductie van het verkregen sulfoxyde en verwijdering van de beschermende groepen.
De verestering wordt bij een temperatuur tussen -50°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel uitgevoerd, in het bijzonder door condensatie van het zuuranhydride (of een ander reactief 35 derivaat, h.v. het halogenide) in een inert organisch oplosmiddel, zoals een ether (b.v. tetrahydrofuran), een gechloreerd oplosmiddel (b.v.
öfifl T/l 1 Π t 3¾ * methyleenchloride) of een mengsel van deze oplosmiddelen, in aanwezigheid van een stikstofbase, zoals pyridine, U-dimethylaminopyridine of een trialkylamine (triëthylamine) of een alkalisch condensatiemiddel (b.v. natriumbicarbonaat), waarna zo nodig, het verkregen S-oxyde wordt 5 gereduceerd en de beschermende groepen volgens de eerder beschreven werkwijze worden verwijderd.
Het carbamaat kan volgens elke methode worden verkregen die de rest van het molecuul niet beïnvloedt. In het bijzonder wordt het chloorsulfonylisocyanaat of trichlooracetylisocyanaat in 10 een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of acetonitril, bij een temperatuur tussen -80 en +20°C in reactie gebracht, waarna de beschermende groepen worden verwijderd.
VI/ - De 3-thiovinylcefalosporinen volgens de algemene formule (2.1), waarin R een 5,6-dioxo-1 ,k,5-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl-15 groep voorstelt, gesubstitueerd op de U-plaats, of wel een 1,3,^-tria-.zol-5-yl- of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,M-thiazol-5-ylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats, met een alkylgroep die 2 - b koolstofatomen bevat, gesubstitueerd met een sulfoamino, alkylsulfonyla.mi.no, sulfamoylamino, acylamino (waarvan het acyldeel eventueel is gesubstitueerd met hydroxy, . 20 amino, alkylamino of dialkylamino), alkyloxycarbonylamino, ureïdo, alkyl - ureïdo of dialkylureïdo, of een 1,3,^-thiadiazol-5-ylgroep voorstelt, gesubstitueerd met een acylamino- of acylaminoalkyl-groep of een 1,3,^-oxadiazol-5-ylgroep, gesubstitueerd met een acylaminoalkylgroep, of een 5-tetrazolylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats met een alkyl met 2 - k 25 koolstofatomen, gesubstitueerd met een acylamino-, sulf amoylamino-, sulfoamino-, ureïdo-, alkylureïdo-, of dialkylureïdogroep voorstelt en R°.j en R0^ de overeenkomstige betekenissen hebben, welke allen functionele derivaten zijn van het overeenkomstige amine, kunnen worden verkregen uitgaande van een produkt met de algemene formule (31,T) van 30 het formuleblad, waarin R^, R^, en n de voornoemde betekenissen hebben, met uitzondering dat R^ geen waterstofatoom voorstelt, en een 5,6-di.oxo-1 ,^,5,6-tetrahydro-1,2,1|—triazin-3-ylgroep, op de ^-plaats gesubstitueerd, een 1,3,^-triazol-5-yl- of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,^-thiazol-5-ylgroep voorstelt, gesubstitueerd op de 1-plaats met een amino-35 alkylgroep waarvan het alkyldeel 2 - h koolstofatomen bevat, of een 1,3,^-thiadiazol-5-ylgroep gesubstitueerd met een amino- of aminoalkyl- 800 30 1 0 ♦ 35 / groep, of een 1,3Λ-oxadiazol-5-ylgroep gesubstitueerd met een amino-alky Igroep, of een 5-tetrazolylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats met een aminoalkylgroep, waarvan bet alkyldeel 2 - h koolstofatomen bevat, volgens elke bekende werkwijze ter vorming van een amide-, sulfamide-, 5 carbamaat- of ureumfunctie zonder de rest van bet molecuul te beïnvloeden, waarna zo nodig het sulfoxyde wordt gereduceerd en de beschermende groepen worden verwijderd.
Het is duidelijk dat de produkten die een sulfo-, sulfonyl- of sulfamoylgroep bevatten, bij voorkeur worden bereid uit-10 gaande van een produkt met de algemene formule (21''}, waarin n = 0.
Bovendien is bet wanneer men een produkt wenst te bereiden waarvan de R-groep een amino- of hydroxygroep bevat, noodzakelijk deze groepen in de toegepaste reactiecomponent te beschermen. Wanneer R^ een waterstofatoom voorstelt is het eveneens noodzakelijk het 15 oxime te beschermen.
Wanneer men een produkt volgens de algemene formule (21) wenst te bereiden, waarin de R-groep een alkylsulfonylamino-, sul-famoylamino-, acylamino- (al dan niet gesubstitueerd) alkyloxycarbonyl-amino- of dialkylureïdosubstituent bevat, wordt de reactie met voordeel 20 uitgevoerd door resp. het chloorsulfonyl-deri^aat, zuurchloride, chloor- formiaat of dialkylcarbamoylchloride onder de eerder beschreven omstandigheden voor de reactie van het zuurchloride met de algemene formule (1-6) te laten reageren met het 7-aminocefalosporine volgens de algemene formule (15).
'25 Wanneer men een produkt met de algemene formule (21) wenst te bereiden, waarin de R-groep een sulfoamino-, alkylsulfonyl-amino- of acylaminogroep (al dan niet gesubstitueerd) bevat, kan de reactie worden uitgevoerd door middel van het overeenkomstige zuuranhydride, onder de eerder beschreven omstandigheden voor het laten reageren van 330 het produkt met de algemene formule (16J in de vorm van het anhydride.
Wanneer men een produkt wil verkrijgen volgens de algemene formule (21), waarin R een acylaminogroep (al dan niet gesubstitueerd) bevat, is het tevens mogelijk het overeenkomstige zuur onder de eerder beschreven werkomstandigheden bij toepassing van het zuur met 35 ie algemene formule (16) te laten reageren.
Wanneer men een produkt wil verkrijgen met de algemene a λ λ τ η λ η * 3β t formule (21), waarin R een ureldo- of alkylureïdogroep bevat, wordt resp. een alkaliscd isocyanaat of een alkylisocyanaat in reactie gebracht met het overeenkomstige produkt met de algemene formule (21") in een waterig organisch of organisch milieu (b.v. in tetrahydrofuran) 5 bij een temperatuur tussen -20 en 60°C.
VII/ De 3-thiovinyl-cefalosporinen met de algemene formule (21), waarin R een 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-ylgroep gesubstitueerd op de ^-plaats of wel een 1,3,k-triazol-5-yl-of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,^-triazol-5-ylgroep gesubstitueerd op de 1-10 plaats, met een 2-thiazolidinylalkylgroep, met een groep volgens de algemene formule (22c) of met een hydroxyiminoalkyl- of alkyloxyiminoal-kylgroep, waarvan het iminoalkyldeel 1 - 5 koolstofatomen bevat, voorstelt, of wel een 5-tetrazolylgroep voorstelt gesubstitueerd op de 1-plaats met een hydroxyiminoalkyl- of alkyloxyiminoalkylgroep, waarvan 15' het iminoalkyldeel 1 - 5 koolstofatomen bevat en R0^ en R°2 de overeenkomende betekenissen hebben, welke additiederivaten zijn van het produkt met de algemene formule (21), waarin R een van de boven aangegeven heterocyclische groepen is gesubstitueerd met een formylalkylgroep (of de hydraatvorm daarvan), kunnen worden verkregen uitgaande van een 20 produkt met de algemene formule (21"’) van het formuleblad, waarin R2, R^ en R,. de voornoemde betekenissen hebben en - [r[ - alk’CHO een 5,6-dioxo-^-formylalkyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl, 1-formyl-alkyl-1,3,^-thiazol-5-yl, 2-alkyloxycarbonyl-1-formylalkyl-1,3,^-tria-zol-5-yl of 1-formylalkyl-5-tetrazolylgroep voorstelt, door additie van 25 resp. cysteamine, een alcohol, hydroxylamine of een alkyloxyamine volgens op zich zelf bekende werkwijzen ter vorming van additiederivaten van carbonylfuncties., zo nodig gevolgd door verwijdering van de beschermende groepen.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een 30 organisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen 20°C en de terugloop-temperatuur van het reactiemengsel.
De organische oplosmiddelen worden gekozen al naar gelang van de oplosbaarheid van de produkten. Wanneer men een produkt toepast met de algemene formule (21"’), waarin R^ en R2 anders zijn dan 35 waterstof, worden bij voorkeur oplosmiddelen toegepast zoals tetrahydrofuran, acetonitril, alcoholen en ketonen. Wanneer men een produkt toe- 8003010 * 37 Λ' past volgens- de algemene formule (21"1), waarin R^ en Rg waterstofatomen zijn, werkt men gewoonlijk in oplosmiddelen, zoals pyridine, dimethyl sulfoxy de of dimethylformamide.
Wanneer men een produkt wenst te bereiden met de al-5 gemene formule (21), waarin de R-groep een substituent met de algemene formule (22c) bevat wordt in een zuur milieu gewerkt.
VIII/ - De 3-thiovinyl-cefalosporinen volgens de algemene formule (21), waarin R°g een groep met de algemene formule (5) voorstelt, waarin Rg en R^ de eerder genoemde betekenissen hebben, kun-10 nen tevens worden verkregen door verestering van een produkt met de algemene formule (21), waarin R°g een waterstofatoom voorstelt, en waarvan de aminofunctie vooraf is beschermd volgens elke op zich zelf bekende methode ter bereiding van een ester uitgaande van een zuur zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden.
15 Ih het bijzonder wordt te werk gegaan bij de eerder beschreven omstandigheden ter bereiding van produkten met de algemene formule (13) of (15), waarin Rg een groep met de algemene formule (5) is.
De produkten met de algemene formules (26), (32) en (35), 20 waarin n = 1, kunnen worden verkregen door oxydatie van de overeenkomstige produkten waarin n = 0, volgens de methode beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2637176.
De isomeren van de produkten met de algemene formules (1), (9), (21), (26), (32), (35), (39), (W>), (1*2), (U3), (WO kunnen 25 worden gescheiden door chromatografie of door kristallisatie.
De nieuwe produkten volgens de uitvinding en de produkten met de algemene formule (21) kunnen eventueel worden gezuiverd door fysische methoden zoals kristallisatie of chromatografie.
De cefalosporinederivaten met de algemene formule (21) 30 zoals gedefinieerd onder (a) en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan vertonen bijzonder interessante anti-bacteriële eigenschappen.
Zij manifesteren een opvallende in vitro en in vivo activiteit ten opzichte van gram-positieve en gram-negatieve bacteriën. In vitro blij- 3 ken zij actief te zijn in een concentratie van 0,5 - 15 ^ug/cm ten 35 opzichte van stammen van staphyloco.ccen die gevoelig zijn voor het penicilline G (Staphylococcus aureus Smith), in een concentratie van 1 - 30 3 ^,ug/cm ten opzichte van stammen van staphylococcen resistent tegen peni- > t 38 cilline G (Staphylococcus aureus MB 9)» in een concentratie van 0,001 - 3 1 /ug/cm ten opzichte van Escherichia coli Monod stam en in een con- 3 centratie van 0,06 - 30 ^ug/cm ten opzichte van Klebsiella pneumoniae.
Sommigen zijn in het bijzonder actief in een concentratie van 0,01 -3 5 30 ,ug/cm ten opzichte van Proteus morganii en in een concentratie van 3 0,1 - 30 yUg/cm ten opzichte van Enterobacter aerogenes.
In vivo blijken zij bijzonder actief te zijn ten opzichte van experimentele infecties bij muizen van Staphylococcus aureus Smith (gevoelig voor penicilline G) in een dosis van 0,2 - 15 mg/kg 10 per dag, subcutaan toegediend, en ten opzichte van Escherichia coli (Monod stam) in doses van 0,001 - 10 mg/kg per dag, eveneens subcutaan toegediend.
Bovendien is de LD^q van produkten met de algemene formule (21) gelegen tussen 1,5 g/kg en doses groter dan 2,5 g/kg 15 via de subcutane weg bij muizen.
De derivaten van het cefalosporine met de algemene formule (21) zoals gedefinieerd in 6) worden beschreven wat hun antibacterials eigenschappen betreft of als tussenprodukten voor de bereiding van antibiotische stoffen in het Amerikaanse octrooischrift 20 ^.065.620.
Van bijzonder belang zijn de produkten met de algemene formule 1, waarin a) het symbool een groep met de algemene formule 2, een tritylgroep, een groep met de algemene formule 3, waarin Rg een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen (eventueel gesubstitueerd met 25 een fenyl- of fenoxygroep) of een fenylgroep, een groep met de algemene formule 4, waarin R^ een vertakte niet-gesubstitueerde alkylgroep is en het symbool R^ een beschermende groep voorstelt, of ook b) het symbool R^ een acylgroep voorstelt met de algemene formules 8, waarin Ar een fenylgroep en B een beschermde amino-30 groep is en het symbool R^ een overeenkomstige betekenis heeft en n = 0 of 1, in de vorm van bicycloocteen-2 of -3, wanneer n * 0 en bicyclo-octeen-2, wanneer n = 1.
Van deze produkten hebben in het bijzonder produkten de voorkeur met de algemene formule 1, waarin: 35 a) het symbool R^ een groep is met de algemene formule (2) (waarin R,_ een alkyl- of vinylgroep is en R^ trityl is), een trityl- 8003010 39 * Λ groep, een groep met de algemene formule 3 zoals hierboven gedefinieerd, een groep met de algemene formule 4 (waarin B^ een vertakte niet-gesub-stitueerde alkylgroep met 3 of 4 koolstofatomen is) en het symbool een benzhydryl- of p-nitrobenzylgroep is of wel 5 b) het symbool een acylgroep is met de algemene for mule 8, waarin Ar een fenylgroep is en B een door een alkyloxyearbonyl-groep waarvan het alkyldeel 1-4 koolstofatomen bevat beschermde amino-groep is en het symbool R^ een benzhydryl- of nitrobenzylgroep voorstelt en n gelijk is 0 of 1, in de vorm van bicycloocteen-2 of -3 daar-10 van met dien verstande dat de alkyldelen of groepen (tenzij speciaal vermeld] 1 of 2 koolstofatomen bevatten, in het bijzonder de volgende produkten: 2-henzhydryloxycarbonyl-7-t. hut oxyearbonylamino-8-oxo-3- (2-oxoethyl) - 5-thia- 1 -az a-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, 15 2-benzhydryloxycarhonyl-8-oxo-3-(2-oxoethyl]-7-t r itylamino-5-thi a-1- aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, 2-benzhydryloxycarhonyl-8-oxo-3-(2-oxoethyl}-7-fenylaceetamido-5-thia- 1- az a-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, 2- benzhydryloxyearbonyl-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-7-feuoxyaceetamido-5-thia— 20 1-aza—[4.2.0]bicyclo-2-octeen, 2- benzhydryloxyc arbonyl-2-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl]-aceetamido]-8-oxo-3-(2-oxoethyl]-5-thia-1-az a-[4.2.0]bicyclo-2-octeen,
De nu volgende voorbeelden die niet beperkend zijn bedoeld geven aan hoe de uitvinding in de praktijk kan worden toegepast.
25 In deze voorbeelden worden de produkten aangeduid door de nomenclatuur van Chemical Abstracts. Het is duidelijk dat alle produkten van de uitvinding de stereochemie vertonen als gegeven door de algemene deel-formule 45 van het formuleblad.
Voorbeeld I
30 2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t.,butoxycarbonylamino- 3- (2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (E- vorm] worden opgelost in 54 cm tetrahydrofuran. Men voegt achtereen-3 3 volgens 27 cm gedestilleerd water en 2,7 cm zuiver mierezuur toe en roert het reactiemengsel gedurende 40 min in 25°C. Ha gedeeltelijke 35 concentratie van het reactiemengsel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C en toevoeging van 200 cm^ ethylacetaat wordt de organische fase 3 afgescheiden en gewassen met tweemaal 100 cm van een verzadigde wate-
Jt
Uo rige natriumchlorideoplossing. De organische fase wordt gedroogd met magnesiumsulfaat in aanwezigheid van ontkleurende kool, gefiltreerd en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 30°C.
Men verkrijgt 2,3 g van een oranje-kleurig schuim dat men zonder verdere 5 zuivering toepast.
Een oplossing van 1,02 g van het schuim als eerder . 3 verkregen m 100 cm methyleenchloride wordt af gekoeld tot een temperatuur tussen -5 en -10°C. Men voegt druppelsgewijze in 20 minuten een
O
oplossing van 0,35 g 85%'s methachloorperhenzoëzuur in ^0 cm methyleen-10 chloride toe. Ha toevoeging wordt het reactiemengsel gedurende 10 minuten tussen -5 en 0°C geroerd, daarna gewassen met 50 cm^ van een half- verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en daarna driemaal met 3 ...
50 cm gedestilleerd water. Na drogen met natnumsulfaat en filtratie wordt het oplosmiddel drooggedampt onder verlaagde druk (20 mm kwik) 15 hij 30°C. Het residu wordt weer opgelost in 25 cm0 methyleenchloride.
Men voegt 5 g silica toe (0,56 - 0,2 mm). Men concentreert droog onder bOQ mm kwik hij 30°C en hrengt het verkregen poeder in een kolom van 25 g silica (0,56 - 0,2 mm) geprepareerd met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol.) (hoogte kolom = 21 cm, diameter » 2 cm).
20 Men elueert met cyclohexaan-ethylacetaatmengsels in de volgende verhoudingen (volume) 80 - 20 (100 cm^), 70 - 30 (200 cm^),60 - ^0 (^00 cm^),
O *3 O
50 - 50 (U00 cm0) en kO - 60 (1+00 car), waarbij fracties van 60 car worden verzameld. Fracties 10-21 worden droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 30°C. Men verkrijgt 0,2 g 2-henzhydryloxy-25 carbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxoëthyl)-5-oxyde-5-thia-1-aza-[i*.2.0]bicyclo-2-octeen in de vorm van een oranjekleurig schuim.
Rf = 0,32; chromatopiaat van silicagel; eluent cyclohexaan-ethylacetaat 20 - 80 (volume).
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm-1) 30 2720, 1800, 1720, 1050.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ^ in dpm) 1,U7 (s, 9H, (CH3)3CO-); 3,37 en 3,57 (2d, AB, J - 19 Hz, 2ïï : -CH2CÏÏ0); 3,60 en k,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H : -SO-CH^; ^,56 (d, J = kHz, 1H : H in 6); 5s2l (d, J = 10Hz, 1H : -C0NH-); 5,82 (d d, J = 10 en kBz, 1H : 35 H in 7); 6,87 (S, 1H : -CH (C^H5)2; 7,2 - 7,5 (dicht, 10 H : aromatisch); 9,55 (d, J = 1Hz, 1H : -CHO).
8003010 Λ in
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van 2,k g 2-benzhydryloxycarbonyl-T-5 t.but oxyc arbonylaoino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-oc- 3 teen m 12 cm droog Η,Η-dimethylformamide, voegt men onder een droge stikstof atmosfeer bij 25°C een oplossing van dimethoxydiunethylaminome-3 thaan in 12 cm droog H,JT-dimethylformamide toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur en 20 minuten op 80°C verhit en daarna geschonken 3 3 10 m een mengsel van 150 cm ethylacetaat en 150 cm gedestilleerd water.
3
De waterfase wordt af geschonken en geëxtraheerd met 100 cm ethylacetaat. De gecombineerde organische oplossingen worden tweemaal gewassen 3 met 100 cm gedestilleerd water en daarna gedroogd met magnesiumsul-faat en gefiltreerd. De verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde 15 druk (20 mm kwik) bij 30°C levert 2,7 g van een kastanjekleurig schuim. Dunnelaagchromatografie [(silicagel; eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 60 — U0 (vol.]] en het IR-spectrum tonen aan, dat het in hoofdzaak het 2- benzhydryloxycarbonyl-7-t ..butoxycarhonylamino-3-(2-vinyldimethylamino)- 8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen (S-vorm) betreft.
20 Rf - 0,291 chromatoplaat van silicagel [cyclohexaan- ethylacetaat 50 - 50 (vol.]].
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino- 3- methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen kan op de volgende wijze worden verkregen: 25 Aan een oplossing van 188,6 g 7-t.butoxycarhonylamino-
O
2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen in 2100 cmi acetonitril voegt men druppelsgewijze in \5 minuten bij een temperatuur tussen 25 en 30°C een oplossing van 136,5 g difenyldiaz ome thaan in 800
cm^ acetonitril toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 16 uur bij 22°C
30 geroerd, daarna droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij b-0°C. Het residu wordt opnieuw opgelost in 2 1 ethylacetaat en de 3 v oplossing gewassen met J00 cm chloorwaterstof zuur 2N, daarna met 700 3 ...
cm van een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en met 700 3 . ....
cm van een verzadigde waterige natriumchlorideoplossmg. De oplossing 35 wordt gedroogd met natriumsulfaat, behandeld met ontkleurende kool en gefiltreerd en vervolgens droog geconcentreerd onder verlaagde druk i- \ k2 (20 mm kwik) bij ^0°C. Het residu wordt opgelost in 600 cm^ kokende ethylacetaat. Men voegt 1 1 cyclohexaan toe, verhit tot terugloop en laat daarna afkoelen. De verschenen kristallen worden door filtratie afge- 3 scheiden, gewassen met driemaal 250 cm diëthylether en daarna gedroogd.
5 Men verkrijgt 191 g 2-benzhydryloxy carbonyl-7-t.but oxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen in de vorm van witte kristallen (F = 1T9°C). Bij concentratie van de moederlogen tot 500 cnr verkrijgt men een tweede fractie van het produkt (32,6 g, F = 17Ö°C).
Het 7-t.but oxyc arbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-10 5-thia-1-aza-[ 1+.2.0]bicyclo-2-octeen kan op de volgende wijze worden verkregen: 371 g 7 Amino-2-earboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen wordt opgelost in een oplossing van 307 g natriumbicarbonaat in een mengsel van 2 1 gedestilleerd water en 2 1 dio-15 xan. Men voegt in 10 minuten een oplossing van ^21 g di-t.butylcarbo-naat in 2 1 dioxan toe. Het reactiemengsel wordt gedurende U8 uur bij 25°C geroerd. De verkregen suspensie wordt onder verlaagde druk geconcentreerd (20 mm kwik) bij 50°C tot een rest-volume van ongeveer 2 1, daarna verdund met 1 1 ethylacetaat en 2 1 gedestilleerd water. De 3 20 waterfase wordt afgeschohken, gewassen met 500 cm ethylacetaat en aangezuurd tot pH 2 door chloorwaterstofzuur 6lT in aanwezigheid van 1500 3 cm ethylacetaat. De waterfase wordt tweemaal geëxtraheerd met 1 1 ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen worden tweemaal gewassen met 3 ....
25Q cm van een met natnumchloride verzadigde oplossing en met natrium- 25 sulfaat gedroogd. Ha filtratie wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 50°C verdampt. Men verkrijgt i+86 g 7-t.butoxycarbo-nylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyelo-2-octeen in de vorm van gele kristallen (F = 190°C (ontleding)).
Yoorbeeld II
30 Aan een oplossing van 9,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- (D a-t.butoxycarbonylaminofenylaceetamido)-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-
O
oxo-5-thia-1-aza-[^.2.Q]bicyclo-2-octeen in 100 cnr tetrahydrofuran (in o 3 ruwe toestand) voegt men achtereenvolgens bij 25 C 50 cnr gedestilleerd 3 water en 8 cm zuiver mierezuur toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 35 50 minuten bij 25°C geroerd, daarna gedeeltelijk onder verlaagde druk o 3 geconcentreerd (20 mm kwik) bij 30 C en verdund met 200 cm ethylace- 8003010 Λ t k3 taat. De organische fase wordt afgeschonken, achtereenvolgens gewassen 3 3 met 100 cm gedestilleerd water, 100 cm van een verzadigde waterige 3 natriumbicarbonaatoplossmg en 100 cm van een verzadigde waterige na-triumchloride-oplossing, daarna gedroogd met magnesiumsulfaat en gefil-5 treerd» De verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 30°C, gevolgd door droging van het residu onder verlaagde druk (5 mm kwik) geeft 9 g van een bruin schuim, waarvan het infrarood speet run aanduidt, dat het in hoofdzaak 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[Da-t.hutoxy-carbonylaminof enylaceet amido)-8-oxo-3-(2-oxoëthyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]-10 bicyclo-2-octeen betreft.
Rf = 0,55; chromatoplaat van silicagel; eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol.), uitgangsprodukt R^ = 0,36).
Ihfraroodspectrum (oplossing CHC1-), karakteristieke banden: 1J80 cm carbonyl van 2-lactam 15 1715 cm verschillende carbonylbanden van geconjugeerde ester, carbamaat, aldehyde, 1695 cm ' carbonyl van amide.
De E-vorm van het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[Da-t..butoxycarbonylaaino-fenylaceet amido ] -3- (2-dimethylaminofenyl)-8-oxo-5-thia-1 -aza- [ k. 2.0 ]bi-20 cyclo-2-oeteen kan op de volgende wijze worden verkregen:
Een oplossing van 6,1k g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[Da-t.butoxycarbonylaminofenylaceetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]-bicyclo-2-octeen in 90 car droog II ,ΙΙ-dimethylf ormamide bij 80°C wordt onder een droge stikstofatmosfeer behandeld met 3,^9 g bisdimethylami-25 no-t.butoxymethaan in 30 cm IT,ΙΓ-dimethylaceetamide. Men gaat te werk als in referentievoorbeeld 1 en verkrijgt daarbij 6,27 g van een bruin schuim, dat in hoofdzaak is samengesteld uit 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[Da-t-butoxycarbonylaminofenylaceetamido]-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-οχο-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm.
30 Infraroodspectrum (CHBr_), karakteristieke banden: — 1 ^ 1760 cm carbonyl van β-lactam 1710 cm 1 carbonyl van geconjugeerde ester — 1 1630 cm carbonyl van carbamaat 1610 cm ^ dubbele koolstof-koolstofhindingen van het dieenamine.
35 R^. = 0,33 (chromatoplaat van silicagel, cyclohexaan- ethylacetaat: 50 - 50 (vol.).
O ft Λ τ Λ 1 ft *
IA
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[Da-t.butoxycarbonylami-nof enylaceet amido ] -3-methyl-8-oxo-5-thi a-1 -aza- [4.2.0] bicyclo-2-oct een kan worden bereid volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.333.256.
5 Voorbeeld III
Een oplossing van 1,07 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. but oxyc arb onylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]-
O
bicyclo-2-octeen (E-vorm) in 10 cm ethylacetaat wordt gedurende 1 uur bij 25°C geroerd met 5 cm^ van een waterig UT-chloorwat er stof zuur— 10 oplossing. De organische fase wordt afgeschonken, gewassen met viermaal 3 .....
50 cm van een verzadigde waterige natriumchlorideoplossmg, daarna gedroogd met magnesiumsulf aat en gefiltreerd. Verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk geeft 1 g van het produkt, waarvan het inspect rum aantoont, dat het in hoofdzaak het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.
15 butoxycarhonylamino-8-oxo-(2-oxoëthyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2- octeen betreft.
Rj = 0,57; [chr omat opiaat van silicagel; eluent: cyelohexaan-ethylacetaat 60 - 40 (vol.)].
Infraroodspectrum (oplossing CHBr3), karakteristieke 20 banden (cm "*) 2840, 1785, 1720.
UMR-spectrum (350 MHz, CHCl^ i in dpm, J in Hz): 1,47 (s, 9H: (CH^C-O); 3,24 en 3,55 (AB, J = 18, 2H: -SCH^-)j 3,50 en 3,66 (AB, J = 16, 2H: -CHgCHO); 4,98 (d, J = 4,5, 1H: H in 6); 5,25 (d, J =9, 1H: -C0HH-); 5,65 (dd, J = 4,5 en 9, 1H : H in 7); 6,87 (S, 25 1H : -C02CH < ); 7,2 - 7,5 (dicht, 10H : aromatisch); 9,54 (S, 1H : -CH0).
Een oplossing van 0,5 g 2-benzhydryloxy-7-t.butoxycar- bonylamino-3-(2-oxoëthyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen en 3 1,0 g triëthylamine in 50 cm methyleenchlonde wordt gedurende 20 minu- 3 30 ten geroerd. Het mengsel wordt vervolgens tweemaal gewassen met 100 cm 3 chloorwaterstofzuur Q,1IT, daarna met 50 cm van een verzadigde waterige 3 oplossing van natriumbicarbonaat, daarna met 50 cm van een waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa).
35 Men verkrijgt aldus 0,5 g van het mengsel van het uitgangsprodukt en van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-oxoëthyl)-8-oxo- 8003010 ^5 i
A
5-thia-1-aza-[ k. 2.0]bicyclo-3-octeen, dat in het mengsel kan -worden gekarakteriseerd door zijn HMR-spectrum 1H (360 MHz, COCl^j è in dpm, J in Hz): U,96 (s, ^); 6,06 (s, H^); 6,78 (s, -C00CH-); 9,33 (s, CHO).
Het 2-benzhydryloxyc arbonyl-7-t.butoxyc arbonylamino-5 3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[i:.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) kan worden verkregen door als volgt te werk te gaan:
Een oplossing van 1,0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.
butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-3-octeen 3 . ...
m 100 cm droog K ,H-dimethylformami de wordt m een stikstof atmosfeer 10 op 80°C verhit. Men voegt vervolgens snel 0,86 cm^ bis-dimethylamino-t.butoxymethaan toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 5 minuten op λ 80°C gehouden en daarna geschonken in 50 car ethylacetaat. Ha toevoeging 3 van 25 cm gedestilleerd water wordt de organische fase afgeschonken, 3 gewassen met viermaal 25 cm gedestilleerd water, gedroogd met magne-15 siumsulfaat en gefiltreerd. Men concentreert droog onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C en verkrijgt 1,10 g van het produkt, dat in hoofdzaak is samengesteld uit 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5~thi a-1-aza-[ k. 2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, als een oranjekleurig schuim.
20 = 0,29; chromatoplaat van silicagel [cyclohexaan- ethylacetaat 50 - 50 (in volume)].
Ihfraroodspectnum (CHBr 3), karakteristieke banden (cm-1) 3^30, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 15^0, 1505, 1U95, 1^65, 1370, 12U0, 9^0, 7^5, 600.
25 Zichtbare UV-spectrum-ethanol: \max = 390 nm, £ = 2900Q (c = 2.10 ^ M)
Massaspectrum: moleculaire piek 535, karakteristieke fragmenten m/e = 378 en 379 (brokstuk van β-lactam).
MMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in 30 Hz) 1,U8 (s, (CH3)3 C-0C0- , 9H); 2,89 (s, (CH3)2H-, 6h); 3,17 (AS, J = 1H, -S-CHg- cefem, 2H); 5,02 (d, J = U, e in 6, 1H); 5,27 (dd, J = U en 9, H in 7, 1H); 5,60 (d, J = 9, -OCOïïE-, 1H); 6,71 (d, J = 1U, -CH=CE-N< 1H); 6,k9 (d, J = 1U, -CH=CH-rN< 1H); 6,95 (s, -CgCgH^g, 1H); 7,2 - 7,5 (dicht, aromatisch, 10 H).
35 Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7“t.butoxycarbonylamino-3- methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-3-octeen kan worden bereid door verestering van 3,2 g 7-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo- \ * 46 5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-3-octeen met 2,1 g difenyldiazomethaan volgens de uitvoeringsvorm van voorbeeld I. Ha rekristallisatie in een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 90 - 10 (vol.) verkrijgt men 2,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-5 1-aza-[4.2.0]bicyclo-3-octeen in de vorm van witte kristallen (F - 161°C).
Het 7-t.butoxycarbonylamino-2-c arboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-3-octeen kan worden bereid door omzetting van 8,28 g van bet 7-t.butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-me-thyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen onder toepassing van de TO methode van R.B. Morin e.a. J. Amer. Chem. Soc. £1_ (6), 1U01 (1969)·
Men verkrijgt 5S4 g 7-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo- 5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-3-octeen.
F = 200°C (ontleding) (na rekristallisatie in ethyl- acetaat).
15 = 0,59 (chromatopiaat van silicagel; eluent: meng sel van ethylacetaat-aceton-water-mierezuur 60 - 20 - 1 - 1, vol.).
Het 7-t.butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl- 8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen kan worden bereid door ver-estering van 18,7 £ 7-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-20 5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (beschreven in voorbeeld I) met een etheroplossing'van diazomethaan volgens R.B. Morin et Call. J. Amer. Chem. Soc. 9±, (6), 1401 (19^9)-
Men verkrijgt 13,6 g 7-t.butoxycarbonylamino-2-me-thoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen in 25 de vorm van witte kristallen (F = 148°C).
R^ = 0,45 (chromatopiaat van silicagel; eluent: cyclo-hexaan-ethylacetaat βθ - 40 (vol.).
Voorbeeld IV
Een oplossing van 5,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.bu-30 toxycarbonylamino-3-( 2-dimethylaminovinyl )-8-oxo-5-thia-1 -aza- [4.2.0]- bicyclo-2-octeen (E-vorm) (verkregen als beschreven in voorbeeld I) in 40 cm^ zuiver mierezuur wordt gedurende 3 minuten op 0°C gehouden, 3 3 daarna verdund met 300 cm ethylacetaat en behandeld met 100 cm gedestilleerd water. Ia afschenking wordt de organische fase achtereenvol- 3 3 35 gens gewassen met 100 cm gedestilleerd water, 100 cm van een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en 100 ern^ van een waterige ver- 800 30 1 0 i' ί 17 zadigde natriumchlorideoplossing, daarna gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk levert 5,1 g van een bruin-oranje schuim, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt, verkregen in voorbeeld III.
5 Voorbeeld V
Een oplossing van 8,06 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aeeetamido]-3-methyl-8-oxo- 5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer) in 160 cm droog H,E-dimethylformamide wordt op 80°C verhit; men voegt 2,26 g bis-dimethyl-10 amino-t. but oxymet haan toe en houdt het mengsel gedurende 5 minuten op
O
80°C. Het reactiemengsel wordt verdund met 615 cm" ijsgekoeld ethylace- . 3 taat.en gewassen met viermaal 250 cm gedestilleerd water en daarna met 3 100 cm van een verzadigde waterige natrinmchloride-oplossing. De organische oplossing wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd.
15 · Het droogdampen onder verlaagde druk. (20 mm kwik) bij 30°C levert 8,1 g van een bruin schuim, waarvan de IR- en HMR-spectra aantonen, dat het in hoofdzaak het E-isomeer (syn) van het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-3-(2-dimethyl-aminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza[l.2.Q]bicyclo-2-octeen betreft.
20 Rj, = 0,18 (chromatopiaat van silicagel, eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol.).
Infraroodspectrum (oplossing in CHBr_), karakteristie- — 1 ^ ke banden: 1765 cm carbonyl van S-lactam; 1610 cm”^ dubbele band van het enamine.
25 HMR-spectrum (350 MHz, CDCl^, $ ia dpm): 2,87 (s, ÖH:
(CH3)2H-); 2,98 en 3,15 (AB, J = llHz, 2H, -SCïï2- cefem); 1,08 (s, 3H
=H0CH3); 5,12 (d, J = iHz, 1H, H in 6); 5,51 (dd, J = 1 en 8 Hz, 1H, H in 7); 6,12 en 6,5l (AB, J = 11 Hz, 2Ξ, H vinyl trans); 6,83 (s, 1H, H thiazoolring); 6,91 (s, 1H, -C00CH(C^H^)2); 7*01 (s breed, 1H, (CgH^)3~ 30 CÏÏH-); 7,10 - 7,50 (15 H aromatisch); 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H-C0M-).
7,2 g Van het schuim als eerder verkregen wordt op- 3 3 nieuw opgelost m 900 cm ethylacetaat en geroerd met 120 cm van een waterige 1H-oplossing van chloorvaterstofzuur gedurende 1 uur bij 25 C.
o
De organische oplossing wordt afgeschonken, gewassen met 60 cm van een 35 verzadigde natriumchlorideoplossing en daarna gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk ver- onnum Λ U8 * .
dampt (20 mm kwik.) bij 30°C. Men verkrijgt 6,3 g van een geelachtig schuim, waarvan de infrarood- en MR-speet ra aantonen, dat bet in hoodszaak handelt om het syn-isomeer van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-^-thiazolyl) -aceet amido ] -8-oxo-3'-( 2-5 oxo-ethyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen.
Rf = 0,35 [chromatopiaat van silicagel, eluent: cyclo-hexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol.).
Infraroodspectrum (tablet KBr), karakteristieke banden: 1780 cm ^ carbonyl van £5-lactam; 10 1720 cm carbonyl van geconjugeerde ester; 1680 cm carbonyl van amide.
HMR-spectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm): 3,26 en 3,57 (A B, J * 19 Hz, 2H : -SCHg- cefem); 3,51 en 3,67 (AB, J = 1¼ Hz, 2H : -CHgCHO); U,08 (S, 3H : =1100^); 5,08 (d, J = b Hz, 1H : H in 6); 15 5,97 (dd, J =i en 9 Hz, 1H : H in 7)ï 6,73 (s, 1H, H thiazoolring); 6,83 (d, J * 9 Hz, -C0ÏÏH-); 6,85 (s, 1H : -COOCHtCgH^g); 6,99 (s breed, 1H, (CgH^CM-); 7,20 - 7,^5 (15 H aromatisch); 9,57 (s, 1H -CH0).
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-h-thiazolyl)-aceetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza[b.2.0]-20 bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloxy-
O
carbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen en 31,5 cm methyleenchloride voegt men in een keer een oplossing van 7,2 g van het 2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-2-methoxyiminoazijnzuuranhydride 25 (syn-vorm) in 22,5 cm methyleenchloride toe. De temperatuur stijgt van 8 tot 1U°C. Men laat onder roeren gedurende 1 uur en 15 minuten de tem- peratuur stijgen tot 20 C, waarna men wast met 10 cmJ chloorwaterstof- 3 . 3 zuur 0,5H, 10 cm gedestilleerd water en daarna met 20 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. Het onoplosbare materiaal wordt af- 3 30 gefiltreerd, de organische fase nog tweemaal gewassen met 30 cm gedestilleerd water, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij h0°C. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom (diameter: 3 cm, hoogte: 33 cm) die 125 g silicagel bevat onder elutie met mengsels van ethylacetaat- 35 cyclohexaan: 1,2 en 1 1 (resp. 20 - 80 en 1+0 - 60, vol.), waarbij eluaat- 3 fracties van 50 cm worden verzameld. Men dampt de fracties 31 - bh in 8003010 Λ -. * b9 en verkrijgt 2,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-^-thiazolyl )-aceetamido] -3-methyl-8-oxo-5-thi a-1 -aza- [^.2.0]-bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, in de vorm van een lichtgele vaste stof.
Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-5 thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen kan worden bereid volgens de methode, beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 73*03263.
Voorbeeld VI
Uitgaande van 66 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[D-a-t.butoxycarbonylaminofenylaceetamido)-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-10 5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, en te werk gaande vol gens de uitvoeringsvorm van voorbeeld IV, verkrijgt men 57 s 9 g van een bruin schuim waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het 2-benzhydryloxycarbonyl-7- (D-a-t. but oxycarbonylaminofenyl-aceet amido )-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-5-thia-1 -aza-[^.2.0]bieyclo-2-octeen, verkregen in 15 voorbeeld II.
Voorbeeld VII
Uitgaande van 1 g 3-(2-dimethylaminovinyl)-2-(^-ni-tro-benzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza[U. 2.0 ] bi-cyclo-2-octeen (E-vorm) in ruwe vorm en te werk gaande volgens de uit-20 voeringsvorm van voorbeeld I, verkrijgt men 0,7^ g van een oranjekleurig schuim, dat in hoofdzaak is samengesteld uit 2-(k-nitrobenzyloxyearbo-nyl )-8-oxo-3-(2-oxoëthyl)-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza-[U.2.0jbicyclo- 2-octeen*
Infraroodspectrum (CHBr-J, karakteristieke banden: 1 —1 25 3^00 cm” -NK- en -OH (enol-vorm); 2730 cm =C-H van het aldehyde; -1 -1 * 1780 cm carbonyl van S-lactam; 1720 cm carbonylen van geconjugeer- — 1 de ester en aldehyde; 169Ο cm carbonyl van amide; 1650 cm dubbele koolstof-koolstof-banden van de enolvorm; 1520 en 13^5 cm -CgH^NOg.
Het 3-(2-dimethylaminovinyl)-2-(U-nitrobenzyloxycarbo-30 nyl)-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E- vorm) in ruwe vorm kan worden verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan:
Een oplossing van 17 g 3-methyl-2-(nitrobenzyloxy- carbonyl)-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza-[^.2.0]hieyclo-2-octeen 35 in 100 cm^ droog Ν,ΓΓ-dimethylformamide wordt op 80°C verhit onder droge 3 stikstof en daarna behandeld met 10,8 cm his-dimethylanrfno-t.butoxyme- 8003010 * 50 * thaan gedurende 1 minuut bij 80°C. Het react iemengsel wordt vervolgens 3 3 verdund met 400 cm ethylacetaat en 250 cm gedestilleerd water. De 3 organische fase wordt afgeschonken, gewassen met tweemaal 250 cm gedes- 3 tilleerd water en daarna met 250 cm van een verzadigde waterige na-5 triumchlorideoplossingm gedroogd en gefiltreerd. Het verkregen residu wordt na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C opnieuw opgelost in 50 cm"3 methyleenchloride en de op- 3 lossing druppelsgewijze geschonken in 1600 cm isopropyloxyde. Het ge- 3 vormde neerslag wordt uitgeperst, gewassen met viermaal 100 cm ïsopro-10 pyloxyde en onder verlaagde druk gedroogd (10 mm kwik) bij 25°C. Men verkrijgt 8,6 g van een okerkleurig poeder waarvan de IR- en IIMR-spec-tra aanduiden dat het in hoofdzaak handelt om 3-(2-dimethylaminovinyl)- 2- ( 4-nitro-benzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza-(4.2.0jbicyclo-2-octeen (E-vorm).
15 Rf = 0,3 [chromatopiaat van silicagel; cyclohexaan- ethylacetaat 40 - βθ, (vol.)].
Het 3-methyl-2-(U-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen kan worden bereid volgens de methode beschreven door E.H. Flynn, Cephalosporins and Peni-20 cillins, Academie Press, Hew fork en Londen (1972 blz. 670).
Voorbeeld VIII
1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimethylaminovinyl )-8-oxo-5-thia- 1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen (E-vorm) o 3 wordt bij 25 C opgelost in 10 cm zuiver mierezuur. De verkregen op- 3 25 lossing wordt geschonken m een mengsel van 100 cm ethylacetaat en 100 3 cm gedestilleerd water. De organische fase wordt afgeschonken en ach- 3 . 3 tereenvolgens gewassen met 100 cm gedestilleerd water, 100 cm van een 3 verzadigde waterige natriumchlorideoplossing, tweemaal 50 cm van een ver- 3 zadigde waterige natnumbicarbonaatoplossing en 100 cm van een verza-30 digde waterige natriumchloride-oplossing. Ha drogen met magnesiumsul- faat wordt de oplossing gefiltreerd en onder verlaagde druk droog geconcentreerd. Men verkrijgt 0,9 g van een oranjekleurig schuim, dat in hoofdzaak is samengesteld uit 2-benzhydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-8-oxo- 3- (2-oxoëthyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen.
35 R|. = 0,37 (chr omat opiaat van silicagel; eluent: cyclo- hexaan - ethylacetaat 50 - 50, vol.).
800 3 0 1 0 ♦ 51
Infraroodspectrum (tablet KBr), karakteristieke banden (cm-1) 272Ο Cïï van aldehyde; 1770 carbonyl van 0-lactam.
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-benz oylamino-3-(2-di-methylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[ k. 2.0 ]bicyclo-2-octeen (E-vorm) 5 kan worden verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan:
Aan een oplossing van 2k g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- benzoylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen in 100 3 cm droog H,H-dimethylformamide wordt druppelsgewijze onder een droge stikstofatmosfeer 10 g bis-dimethylamine-t.butoxymethaan toegevoegd.
10 Het reactiemengsel wordt bij 25°C gedurende 23 uur geroerd, daarna ge- 3 3 schonken in een mengsel van 300 cm ethylacetaat en 700 cm van een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride. De waterfase wordt afge- 3 schonken en geëxtraheerd met 250 cm ethylacetaat. De organische fasen 3 worden gecombineerd, gewassen met 250 cm waterig chloorwaterstofzuur 3 3 15 1F, met 500 cm gedestilleerd water en 300 cm van een waterige ver zadigde natriumchlorideoplossing, daarna gedroogd met magnesiumsulfaat in aanwezigheid van ontkleuringskool en gefiltreerd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt (20 mm kwik) bij 30°C. Het residu 3 .
wordt opgelost m 200 cm methyleenchloride en gefixeerd op 50 g silica. 20 Het verkregen poeder wordt in een kolom gebracht (hoogte 60 cm, diameter 5 cm) die kl5 g silicagel in een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 95-5 (vol.) bevat. Men elueert met 5 1 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 95-5 (vol.), daarna met 5 1 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 90-10 (vol.), dan met 5 1 van een cyclohexaan-25 ethylacetaatmengsel van 80 - 20 (vol.) en vervolgens met 795 1 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 70 - 30 (vol.) (teneinde de onzuiverheden te elueren) en ten slotte met 8 1 van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 60 - Uo (vol.), die worden gecombineerd en droog geconcentreerd. Men verkrijgt 10,g 2-benzhydryloxy-7-benzoylamino-3-(2-30 dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (3-vorm) als een gele vaste stof.
E^ = 0,2k (chromatopiaat van silicagel; eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol.).
_Ί üifraroodspectrum. (CHCl^), karakteristieke banden cm : 35 2800, 1760, 17^0, 1660, 1605.
ÏIMR-protonenspectrum (oO MHz, CDCl^, $ in dpm) hoofd- on/iTflin * 52 * signalen 2,85 (s, βΗ, (CH3)2N-CH=CH-); 5,1 (d, J = k Hz, 1H, H in 6); 5,65 (dd, J = 9 en k Hz, 1H, H in 7); 6,8 (s, 1H, -CgC^H^); 7,05 - 8,2 (dicht, aromatisch en -COM-).
ÜV spectrum (C^OH, C = 1,9 10”5 Μ, 1 + 1 cm).
5 \ max = 392 nm £ = 16ΟΟΟ
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-benz oylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[ k. 2.0]bicyclo-2-octeen kan worden hereid volgens de methode, "beschreven in de Poolse octrooischriften 86.9k5 en 86.9k6. Voorbeeld IX
10 Men roert bij 25°C gedurende 1 uur een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-[2-(2-tri- tylamino-k-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-aceet amido ] -5-thia-1 -aza- [ k. 2.0] - 3 bicyclo-2-octeen, syn-xsomeer, E-vorm, xn 70 cm ethylacetaat m aanwe-3 zxghexd van 50 cm chloorwaterstofzuur 1H. Men schenkt af, wast de or— . 3 .
15 ganische fase met tweemaal 50 cm van een halfverzadxgde natrxumbxcar- bonaatoplossing en 50 cm van een halfverzadigde waterige natrxumchlo-rideoplossing, droogt met magnesiumsulfaat, filtreert en concentreert droog bij 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C. Men verzamelt 2,k g van een bruin schuim, dat in hoofdzaak. is samengesteld uit 2-benzhydryloxycarbo-20 nyl-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-2-vinyloxyimi- no-aceetamido]-5-thia-1-aza-[ k. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 1785, 1725, 1685, l6k0, 1530, lk95, 1k50, 1Q00, 950, 755, 700.
IMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, <$" in dpm, J in 25 Hz) 3,26 en 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH^h 3,53 en 3,69 (2d, J = 18, 2Ξ, -SCHg-); k,28 (dd, J = 2 en 6, 1H, ”°}C=C<H); k,78 (dd, J = 2 en 17, 1H, "°>C=C<-); 5,12 (d, J = k, 1H, H in 6); 67θ (dd, J= k en 9, 1H, H in 7); 6,8 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,90 (s, 1ÏÏ, -C00CH ^ )j 7,08 (dd, J * 6 en 17, 1H, -CE-CHg); 9,55 (s, 1H, -CHO).
30 Het 2.benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)- 8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm kan worden bereid op de volgende wijze:
Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- 35 methyl-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceet- 2 amido]-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, in kO cm
O
dimethylformamide voegt men bij 80°C onder stikstof 0,7 cur t.butoxy-bis- enn ^ o 1 n 4· 53
dimethylaminomethaan toe, men roert gedurende 10 minuten tij 80°C
3 3 . .
en schenkt het mengsel in 250 cm ethylacetaat en 250 cm ijswater. Men • 3 3 schenkt af, wast met driemaal 150 cm water en 150 cm van met natnum-chloride verzadigd water, droogt met natriumsulfaat, filtreert en con-5 centreert droog onder 120 mm kwik (.2,1 kPa) hij 30°C. Men verzamelt 2,5 g van een bruin schuim, dat in hoofdzaak is samengesteld uit 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylamino-vinyl}-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino- 4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.
10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450,' 1450, 1000, 945, 755, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J
i-n Hz) 2,90 (s, 6e, -NiCH^g); 4,25 (dd, J = 2 en 6, 1H, _Q>OC<H); 4,73 (dd, J = 2en 14, 1H, ^>0=0^); 5,18 (d, J * 4, 1H, H in 6); 15 5,60 (dd, J * 4 en 9, 1H, H in 7); 6,53 en 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1E, -C00CH<. ); 7,10 (dd, J = 6 en 14, 1H, =ÏT0CH=).
Het 2-henzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2- (2-tritylamino-4-thi az olyl)-2-vinyloxyimino-aceet amido]-5-thi a-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer wordt bereid door condensatie van 20 het 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoazijnzuur, syn-isomeer (4,6 g) met de benzhydrylester van 7-ADCZ (3,8 g) in aanwezigheid van ίΤ,Ιί1 -dicyclohexylcarbodiïmide (2,3 g) en 0,05 g 4-dimethylaminopyridine 3 o in 4q cet methyleenchloride tussen 5 en 20°C gedurende 4 uur. Ha chroma-tografie over silicagel (200 g) met methyleenchloride verkrijgt men 5 g 25 van het verwachte produkt in de vorm van een geel schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 30 Hz) 2,12 (s, 3H, -Cïï^]; 3,22 en 3,49 (2d, J == 18, 2H, -Cï^-); 4,25 (dd, J = 2 en 6, 1H, ^/CC^); 4,76 (dd, J = 2 en 14, 1H, _0>C=C^); 5,08 Cd, J = 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J * 4 en 9, 1H-, H in 7); 6,83 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,93 (s, 1H, -C00CH< )j 7,0 (s, 1H, -HH.-C-(C6H5)3).
35 Het 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyIoxyimino- azijnzuur, syn-vorm, wordt bereid volgens het Belgische octrooischrift 869.079.
-9
L
5b
Voorbeeld X
Een oplossing van 23,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2- dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza- [ U .2.0 ]bicyclo-2- 3 octeen (E-vorm) in 500 cm ethylacetaat wordt gedurende 90 minuten bij o 3 5 25 C met 250 cm0 chloorwaterstof zuur 111 geroerd. De organische fase 3 wordt af geschonken, gewassen met driemaal 250 cm gedestilleerd water, 3 met 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en met 250 3 cm van een halfverzadigde natriumchlorideoplossmg, daarna gedroogd met natriumsulfaat en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (40 mm 10 kwik) bij ^0°C. Men verkrijgt 21 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo- 3- (2-oxoëthyl)-7-tritylamino-5-thia-1 -aza- [ b.2.0]bicyclo-2-octeen in de vorm van een oranje schuim.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in Hz) 2,99 (d, J = 9, 1H, >HHh 3,07 en 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 15 3,50 (AB, J = ïk, 2Ξ, -CHgCHO); MO (d, J * k, 1H, ïï in 6); b,J5 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,82 (s, 1H, -COgCH (0^)2);. T,20 - 7,60 (dicht, 25 H, aromatisch); 9,bS (s, 1ÏÏ, -CH0).
Aan een oplossing van 21,8 g van een mengsel van 2-benzhydryloxycarhonyl-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza- [U.2.0]-
O
20 bicyclo-2-octeen (^0$) en het octeen-3-isomeer daarvan (60%) in 120 cm . droog II,H-dimethylformamide verhit tot 80°C onder stikstof, voegt men 10,8 cm^ t.butoxybis-dimethylaminemethaan toe. Ha 5 minuten bij 80°C wordt 3 3 het reactiemengsel geschonken in 500 cm ethylacetaat. Men voegt 250 cm gedestilleerd water toe, roert, schenkt de irganische fase af, die wordt 3 25 gewassen met driemaal 250 cm gedestilleerd water, daarna gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk (Uo mm kwik) bij 1*0°C droog geconcentreerd. Onderzoek met dunnelaagchromatografie van het residu toont de aanwezigheid van een onveranderd uitgangsprodukt aan, dat men 3 opnieuw oplost m 100 cm droog N, H-dimet hyl f ormami de, waarna de oplos- 30 sing onder stikstof op 80°C wordt gebracht en 5 minuten op deze tempe- 3 ratuur wordt gehandhaafd na toevoeging van 6 cm t.butoxy-bis-dimethyl' amino-2-methaan. Het reactiemengsel wordt vervolgens verdund met 500
O
cm ethylacetaat en als boven behandeld. Men verkrijgt 2k g van een oranje schuim, dat in hoofdzaak is samengesteld uit 2-benzhydrylcxy-35 carbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm).
8003010 * 55
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.
HME-protonenspectrum. (CDCl^, 350 MHz, $ in dpm, J in Hz) 2,8¾ (s, 6H, -IT(CH3)2; 2,95 en 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCHg-); 3,36 5 (d, J = 10, 1H, -HÏÏ-); 3,98 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,41 (dd, J = 4 en 10, 1H, H in 7); 6,46 en 6,72 (2d, J = 14, -CH=CH-); 6,82 (s, 1H, -CH(Cg%.)2); 7,2 - 7,6 (dicht, 25 H, aromatisch).
Het mengsel van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (40$) en het 10 octeen-3-isomeer daarvan (60$) kunnen op de volgende wijze worden verkregen:
Men voegt in 15 minuten een oplossing van 12,3 g di-3 fenyldiazomethaan in 200 cm acetonitril toe aan een suspensie van 28,8 g van een mengsel van 2-carboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-15 thia-1-aza-[4.2.0]hieyclo-2-octeen (40$) en het octeen-3-isomeer daar-van (60$) in 500 cm acetonitril, waarna men het reactiemengsel gedurende 2 uur bij 25°C roert. Het- oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt (40 mm kwik) bij 30°C en het olieachtige residu opgelost in 500 3 cm ethylacetaat. De oplossing wordt achtereenvolgens gewassen met 20 m-chloorwaterstofzuur (tot. aan ontkleuring), daarna met driemaal 100 3 . 3 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 100 cm water en 3 . .
100 cm van een verzadigde natriumchlondeoplossing en dan gedroogd en tot een droog produkt geconcentreerd, waarbij 35,4 g van het mengsel van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-25 [4.2.0]bicyclo-2-octeen (40$) en het octeen-3-isomeer daarvan (60$) in de vorm van crèmekleurig schuim wordt verkregen.
Infraroodspectrum (CEBr^), karakteristieke banden (cnT^) 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
HMR-protonenspectrum (CDCl^, 350 MHz, & in dpm, J in 30 Hz) 1,73 (s, -CHg octeen-3); 2,04 (s, -CH^ octeen-2); 3,05 en 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCHg- octeen-2); 4,20 (2d, «Γ = 4, H in 6 octeen 2 en octeen- 3); 4,60 (2dd, J = 4 en 10, H in 7 octeen-2 en octeen-3); 4,80 (s, ïï in 2 octeen-3); 5,75 (s breed, H in 4 octeen-2); 6,78 (s, -C02CH(CgH^)2 octeen-3); 6,89 (s, -C02CH(CgH^)2 octeen-2); 7,2 - 7,50 (aromatisch).
35 Het 2-carboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1- aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (40$) en het octeen-3-isomeer daarvan (60$) * 56 kunnen op de volgende wijze worden verkregen:
Aan een suspensie van 1*2,8 g 7-amino-2-carboxy-3- 3 methyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-[ 1*. 2.0 ]bicyclo-2-octeen in 250 cm droog H,N-
O
dimethylformamide voegt men 55,6 cnr triëthylamine toe, waarna onder 5 koeling tot -20°C in 2 uur een oplossing van 55,8 g chloortrifenylmethaan 3 in 250 cm chloroform wordt toegevoegd. Het reactxemengsel wordt gedurende 2k uur bij 25°C geroerd, daarna geschonken in 1*00 cm^ W-chloorwa-terstofzuur. Ha filtratie isoleert men de organische fase, die men tot de helft concentreert onder verlaagde druk (1*0 mm kwik) bij Uo°C 10 en opneemt in 1*00 cm ethylaeetaat. De waterfase wordt geëxtraheerd
O
met 1*00 cm ethylaeetaat en de gecombineerde organische fasen worden 3 tweemaal gewassen met 250 cm 1H-chloorvaterstofzuur en daarna geëx- 3 ...
traheerd met vxermaal 500 cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaat- 3 oplossxng. Deze gecombxneerde waterfasen worden gewassen met 300 cm
15 ethylaeetaat, daarna aangezuurd tot pH 3 met chloorwaterstofzuur 12H
„ .3 en tweemaal geextraheerd met 500 cm ethylaeetaat. De samengevoegde 3
Organische oplossingen worden na wassen met 250 cm van een verzadxgde natriumchlorideoplossing gedroogd met natriumsulfaat en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (1*0 mm kwik) bij 1*0°C. Het residu wordt met 3 .
20 250 cm xsopropyloxyde behandeld. De vaste stof wordt uitgeperst, ge- 3 wassen met 100 cm xsopropyloxyde en gedroogd. Men verkrijgt 22,2 g van een mengsel van 2-carboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen (1*0%) en het octeen-3-isomeer daarvan (60%) in de vorm van een crèmekleurige vaste stof.
25 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden in cm"1: 3320, 3300, 2l*00, 1765, 1730, 1625, 1595, 11*90, 1^50, 750, 710.
HMR-protonenspectrum (CDCl^, 350 MHz, S in dmp, J in Hz) 1,81* (s, -CH^, octeen-3); 2,16 (s, -CH^ octeen-2); 3,10 en 3,1+0 (2d, J * 10, -SCHg- octeen-2); 1*,2 (2d, J = 1*, H in 6 octeen-2 en octeen-3); 30 1*,6 (2dd, J = 1* en 10, H in 7 octeen-2 en octeen-3); 1*,73 (s, H in 2 oc
teen-3); 5,77 (s breed, H in 1* octeen-3); 7,2 - 7,5 (aromatisch). Voorbeeld XI
Aan een oplossing van 5,0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- (2-dimethylaminevinyl)-8-oxo-7~fenylaceetamino-5-thia-1-aza-[ 1+.2.0]- 3 3 35 bicyclo-2-octeen, E-isomeer, in 130 cm ethylaeetaat voegt man 90 cm chloorwaterstofzuur 1H toe. Het mengsel wordt gedurende een uur geroerd, 8003010 4 4 57 waarna de waterfase wordt af ge schonken. De organische fase wordt gewas- 3 ...
sen met tweemaal 75 cm van een verzadigde natrrumbicarbonaatoplossing 3 ....
en daarna met 75 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg, gedroogd met natriumsulfaat en drooggedampt onder verlaagde druk (20 mm 5 kwik, 2,7 kPa). Men verkrijgt aldus k,l g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoëthyl) -8-oxo-7-f enylaceetamido-5-thi a-1 -az a- [ 4.2.0 ]bicyclo-2-octeen in de vorm van een crèmekleurig schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3^10, 27I+O, I78O, 1720, 1700, T89O, 1600.
10 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^» <5 ia dpm, J in
Hz) 3,13 en 3,1+3 (2d, J - 18* 2H, -SCHg-); 3,37 en 3,82 (2d, J = 16, 2H, -CH2-CH0); 3,58 (s, breed, 2H, ]; k,90 (d, J = k, 1H, 0
Hg); 5,81 (dd, J = b en 9, 1H, H^); 6,12 (d, J = 9, >HH); 6,78 (s, 15 1H, -COOCH < ); 9,1+7 (s, 1Ξ, -CH0).
Een oplossing van 0,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-for- mylme t hyl-8-oxo-7-fenylace et ami do-5 -thi a- 1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen 3 en 1,0 g trièthylamine m 50 cm methyleenchlonde wordt gedurende 20 3 mm geroerd. De organische fase wordt gewassen met tweemaal 100 cm 3 20 chloorwaterstofzuur 0,1 N en daarna met 50 cm van een verzadigde na- . . 3 tnumbicarbonaatoplossing en tenslotte met 50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing. De organische fase wordt met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa). Men verkrijgt aldus 0,5 g van een mengsel van het 25 uitgangsprodukt en van 2-henzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoëthyl)-8-oxo-7-fenylaceetamido-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-3-octeen dat in het mengsel kan worden gekenmerkt door zijn HMR-protonenspeetrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz}: 1+,95 (s, Hg); 5,13 (d, J = k, Hg); 5,56 (dd, J = k en 9, H^); U,98 (s, 30 9,32 (s, CHO).
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)- 8-oxo-7-fenylaceetamido-5-thia-1-aza-[k,2.0]bicyclo-2-octeen, E-iso- meer kan op de volgende wijze worden verkregen:
Men lost b,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8- 35 oxo-7-fenylaceetamido-5-thia-1-aza—]h.2.0]bicyclo-2-octeen (bereid vol- 3 gens de Nederlandse octrooiaanvrage 7303263) op in bh cm dimethylform- o η n 7 η i n
A
ft 58 amide bij 80°C. Een oplossing van 2,68 g ethoxy-bis-(dimethylamino)- 3 methaan in 2,67 cm dimethylformamtde wordt toegevoegd in 30 minuten.
3
Daarna wordt de oplossing geschonken in een mengsel van 100 cm water, 3 3 100 cm ijs en 300 cm ethylacetaat. De organische fase wordt afgeschon- 3 3 5 ken, tweemaal gewassen met 200 cm water en daarna met 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt onder verlaagde druk (40°C, 20 mm kwik - 2,7 kPa). Men verkrijgt aldus 5,0 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-di-methylamino-vinyl)-8-oxo-fenylaceetamido-5-thia-1-az a-[4.2.0]bicyclo-2-10 octeen, E-isomeer, in de vorm van een bruine olie.
Ihfraroodspectrum. (CEBr^), karakteristieke banden (cm ) 3320, 1680, 1755, 1Ö20 en 1540.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in Hz) 2,72 (s,. 6H, -H(CH3)2); 2,30 en 3,15 (2d, J = 18, 2Ξ, -SCB^-); 3,65 15 (s, 2H, -CHg-C-); 4,93 (d, J = 4, 1H, Hg); 5,34 (dd, <T = 4 en 8, 1Ξ, 0' HT); 6,01 (d, J = 12, 1H, -CE=CÏÏ-IT< ); 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N ζ \ 6,66 (s, 1H, -Cïï£ (benzhydryl)); 7,2 - 7,5 (m, 15H, aromatisch); 7,56 (d, J 1 8, 1H, >NH).
20 Voorbeeld XH
Aan een oplossing van 1,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 3-(2rdimethylaminovinyl)-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza- [4,2.0]- 3 3 bicyclo-2-octeen, E-isomeer, in 40 cm ethylacetaat voegt men 28 cm van een 1H chloorwaterstofoplossing toe en roert de aldus verkregen emulsie 25 gedurende een uur. De waterfase wordt afgeschonken, de organische fase 3 gewassen met tweemaal 25 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplos- 8003010 3 smg, daarna met 25 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met magnesiumsulfaat en droog gedampt onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa). Men verkrijgt aldus 1,3 g 2-benzhydryloxycarbo-30 nyl-8-oxo-3-(2-oxoëthyl)-7-fenoxyaceetamido-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo- 2-octeen in de vorm van een crèmekleurig schuim.
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, 1475, 1455, 1240, 755, 700.
35 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz) 3,27 en 3,57 (2d, J = 18, 2H, -S-CHg-); 3,50 en 3,72 (2d, J = 16, 2H, φ 59 Ά -C^CHO); U,57 (s, 2H, -OCHgCO-); 5,0k (d, J = 5, 1E, H in 6); 5,96 (dd, J = 5 en 9, 1H, H in 7h 6,88 (s, 1H, -COOCH < ); 9,60 (s, 1H, -CHO).
Set 2-benzhydryloxyc arhonyl-3- (2-dimethylaminovinyl) -8- 5 oxo-7-fenoxyaceet amido-5-thia-1-aza-[ U. 2.Q]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, kan op de volgende wijze worden verkregen:
Aan een oplossing van 21 g van 2-benzhydryloxycarbo- nyl-3-methyl-8-oxo-7-fenoxyaceetami do-5-thia-1 -aza- [U.2.0] bicyclo-2- octeen in ^00 chl dimetbylformamlde gebracht op 80°C voegt men in 10 30 seconden 7»8 g bis-dimethylaminebutoxymethaan toe. De oplossing wordt bruin-groen. Ha 5 minuten bij 80°C wordt de oplossing geschonken in 3 3 een mengsel van 500 cm water, 500 g ijs en 500 cm ethylacetaat. De 3 organische fase wordt tweemaal gewassen met 1000 cm water, daarna met 3 500 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met mag- 15 nesiumsulfaat en onder verlaagde druk droog geconcentreerd (20 mm kwik, 3 2,7 kPa). Het residu wordt opgelost in 75 cm ethylacetaat, de oplos- 3 sing wordt geschonken op 250 cm ethylether en.gefiltreerd; het filtraat wordt droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa), 3 het residu opgelost m 50 cm ethylacetaat en de oplossing geschonken 3 20 op 250 cm isopropylether. Het gevormde neerslag wordt gefiltreerd en daarna gedroogd. Men verkrijgt aldus 11 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2- . dimethylaminovinyl )-8-oxo-7-fenoxyaceetamido-5 -thia-1 -aza- [k.2.0] bicyclo- 2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een gele vaste stof.
' Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 25 3320, 1765, 1690, 1615, 15^0, 1500, 1160, 12U0, 760, 705.
Heferectievoorbeeld 1
Aan een oplossing van 113,7 g 2-henzhydryloxycarbo- nyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza- [U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in 1 liter tetrahydrofuran wordt een 3 3 30 oplossing van 50 cm mierezuur in 500 cm water toegevoegd. De oplossing wordt gedurende 20 min bij 20°C homogeen geroerd en vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C tot een kwart van zijn volume geconcentreerd. Het concentraat wordt opgenomen in 2 liter ethylacetaat,
O
met tweemaal 500 cm van een oplossing van 5%'s natriumbicarbonaat, 3 3 35 tweemaal 500 cm water en tweemaal 500 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, bij 20°C onder * βο verlaagde druk (20 mm kwik) droog gedampt. Men verzamelt 112,1+ g ruw produkt dat in oplossing in U50 cm^ anhydrisch pyridine "bij 5°C wordt behandeld met hj,2 g tosylchloride. Ha 30 minuten bij 5°C en 1 uur bij 20°C wordt de oplossing in 1 liter van een mengsel van water en fijnge- 5 stampt ijs geschonken. De waterfase wordt afgescheiden en onoplosbare 3 materiaal gewassen met 300 cm gedestilleerd water. Het deegachtige pro- 2 dukt wordt opgelost in U00 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal 750 3 3 cm 1H chloorwaterstofzuur, met tweemaal 750 cm van een 5%'s natriumbi- 3 carbonaat-oplossing en viermaal met 750 cm water, met natnumsulfaat 10 gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 121 g produkt dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)- 5-thia-1-aza-[i+.2.0]bicyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een ruw bruin schuim.
15 In een op -10°C gekoelde oplossing van 180,56 g van het produkt bereid onder de eerder beschreven omstandigheden in 1,U liter methyleenchloride, wordt druppelsgewijze gedurende 2 uur een op- 3 lossing van b5,22. g 85$’s m.chloor-perbenzoêzuur in 600 cm methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gewassen met 1,5 liter van een 20 oplossing van 5%1 s natriumbicarbonaat en tweemaal 1,5 liter water, met natriumsulfaat gedroogd en bij 2°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) 3 geconcentreerd tot een volume van 300 cm . Deze oplossing wordt gechro-matografeerd over een kolom van 3 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameterkolom: 9,2 cm; hoogte: 1^5 cm). Men elueert met mengsels van 25 cyclohexaan-ethylacetaat, achtereenvolgens; 15 liter [80 - 20 (in vol.)] en 32 liter [70-30 (in vol.)] en verzamelt fracties van 600 cm . Fracties 27 en 28 worden verzameld en droog geconcentreerd en men verkrijgt 5,56 g in de Z-vorm van het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.bu-toxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]— 30 bicyclo-2-octeen.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-"!) 3^20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in Hz) 1,U9 (s, 9H, -C(CH3)3); 29kk (s, 3H, -CE^)5 3,36 en h,0k (2 d, J = 35 19, 2H, -SCEg-); U.U; (d, J « U,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J * 9, 1Ξ, -C0HH-); 5,81 (dd, J = k,5 en 9, 1H, H in 7); 6,U2 (d, J = 7, 1H, 8003010 * 'k β 1 -CH=CH 0S02-h 6,k6 (d, J = 7, 1H, =CH OSO^); 6,89 (s, 1H, -C00CH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, H ortho v.h. tosyl).
Uit de fracties 29 - 3¾ verkrijgt men 26 g van een mengsel van de Z- en E-vormen.
5 Tenslotte verkrijgt men uit fracties 35 - 38, k3 g van de E-vorm van het produkt: -•1
Infraroodspectrum (CHBr^)» karakteristieke handen (cm ) 3k20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 7^5.
MR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in 10 Hz), 1,U8 (s, 9H, (CH3)3C-(; 2,h6 (s, 3H, -0¾); 3,16 en 3,81 (2 d, J
18, 2Ξ, -SCHg-); M6 (d, J = k,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 5,8 (dd, «Γ * 9 en U,5, 1H, H in 7); 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH 0S0p-); 6,83 (s, 1H, -C00CH-); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH 0S0„-h d. j d 7,73 (d, «I » 9, 2H, H ortho v.h. tosyl).
15 Een mengsel van 5,^h g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.
hutoxycarhonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-1-aza-
O
[^.2.Q]hicyclo-2-octeen (Z-vorm), kO cm dimethylformamide, 1,88 g 1- 3 methyl-2-mercapto-tetrazool en 2,8 cm N-ethyl-HjiT-dilsopropylamine wordt onder roeren onder stikstof gedurende een uur tot. 60°C verhit.
3 20 Vervolgens verdunt men het mengsel met 250 cm ethylacetaat, waarna het 3 3 driemaal, met 10Q cm water, 100 cm 0,1 H chloorwaterstofzuur, tweemaal λ * 62 HMR-protonenspectrum. (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz), 1,½ (s, 9H, (CH^C-h 3,81 (s, 3H, >10^); 3,38 en 1,03 (2 d, J = 18, 21, -SCHg-); U,58 (d, J = 1,5, 1H, H in 6); 5,75 (d, J = 9, 1H, -COHH-); 5,85 (dd, J = 1,5 en 9, II, H in 7h 6,70 (d, J = 9,5, 1H, 5 -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, 1H, -CHS-); 6,98 (s, 1H, -C00CH-).
Een mengsel van 3,11 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.bu-toxycarbonylamino-3- [2- (1 -methyl-5 -tetrazolyl) -thiovinyl] -8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen (Z-vorm), 50 cm acetonitril en 1,9 g p-tolueensulfonzuurmonohydraat wordt gedurende 16 uur bij 25°C 10 geroerd. Vervolgens wordt bet mengsel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en bet residu in aanwezigheid van 100 cm^ ethyl-
O
acetaat en 100 cm van een 5%'s natriumbicarbonaatoplossing geroerd.
O
Het mengsel wordt afgeschonken, met 50 cm van een 5%'s natrium- 3 bxcarbonaat-oplossmg en tweemaal 50 cm van een halfverzadigde na-15 triumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik bij 20°C) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,55 g 7-amino-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1,2.0]-bicyclo-2-octeen (Z-vorm), in de vorm van een ruw bruin schuim.
20 Rf = 0,21 chromatopiaat van silicagel, oplosmiddel: dichloorethaan-methanol 85 - 15 (in vol.).
Aan een op 1°C gekoelde oplossing van 2,89 g syn-2- 3 methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazool)-azijnzuur in 10 cm methyleen-chloride wordt 0,71 g dieyclohexylcarbodiïmide toegevoegd. Het mengsel 25 wordt gedurende lO min bij 1°C en vervolgens gedurende 30 min bij 20°C geroerd en de oplossing gefiltreerd.
Aan deze gefiltreerde oplossing, gekoeld tot -30°C, wordt een oplossing van 1,55 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1 -methyl-5-tetrazolyl) -thiovinyl] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza-[ 1. 2. 0 ] -
O O
30 bicyclo-2-octeen (Z-vorm) in 13 cnr methyleenchloride waaraan 0,16 cnr triethylamine is toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel gedurende 1 uur en 50 min bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en 3 het residu opgenomen m 100 cm ethylacetaat. Deze organische fase wordt 3 3 35 gewassen met driemaal 50 cm water, 50 cm chloor, 0,05 N chloorwater-
O
stofzuur, 50 cm van een 1%'s oplossing van natriumbicarbonaat en twee- 8003010 63 w Λ 3 ....
maal met 50 cm ran een halfverzadigde natriumchloride-oplossmg, met natriums ulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 20°C droog geconcentreerd. Eet concentraat wordt opnieuw opgelost in 25 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat, 10 - 90 (in vol.) mengsel 5 en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 300 g silicagel Merck (0,04 - 0,6 mm) (diameter van de kolom: 5 cm, hoogte: 33 cm). Men elueert met 3 liter van een mengsel van cyclohexaanethylacetaat (10 - 90 vol.) onder een stikstofdruk van 0th atmosfeer en verzamelt fracties 3 van 110 cm . Ha concentratie tot een droog produkt van. de fracties 10 9-17 en verdere droging verkrijgt men 0,98 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl}-aceetamido]-3-[2-(1- methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0 ] bi- cyclo-2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) in de vorm van een geel schuim.
Ihfraroodspectrum (CHBr^)» karakteristieke handen (cm ^) 15 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 7^0.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in
Hz) 3,81 (s, 3E, >H0H3); 3,89 en U,01 (2d, J= 19, 2H, -S-CHg-); 14-,10 (s, 3H, -0CH3); h,66 (d, J * U, 1H, H in 6); 6,2k (dd, J = b en 10, 1Ξ, H 'in 7); 6,72 en 6,76 (2 d, J * 10, 2Ξ, -CÏÏ=CHS-); 6,98 (s, 1H,
20 -COOCH-h 6,72 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,07 (s, 1H, (θ^Ης) C-ISHj. t . o D -5 J
Aan een oplossing gekoeld tot -10 C van 0,93 g 2-benz- hydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2.- (2-tritylamino-^—thiazolyl)-aceet- amido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1- aza-[U.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) in 10 cm methyleen- 3 . . 3 25 chloride en 0,39 cm dime thylac eet amide, wordt 0,17 cm fosfortnchlo- ride toegevoegd en het mengsel gedurende H5 min hij dezelfde tempera- 3 tuur geroerd. Men verdunt het mengsel met 300 cm ethylacetaat, waarna het wordt gewassen met tweemaal 50 cm van een 2%'s oplossing van na- 3 triumbicarbonaat en tweemaal 50 cm van een verzadigde natriumchlonde-30 oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 5 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder geladen in een kolom van 15 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter: 2 cm, hoogte: 8 cm).
3 35 Men elueert achtereenvolgens met 100 cm van een 3 cyclohexaan - ethylacetaat 75 - 25 (in vol.) mengsel, 250 cm van een 8003010 * 6k *
O
50 - 50 (in vol.) en 250 cm van een 25 - 75 (in vol.) mengsel en versa- 3 melt fracties van 60 cm . Fracties 3—7 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 25°C geconcentreerd en men verkrijgt 0,7^ g 2-benz-hydryloxyc arb ony 1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet-5 amido ]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza- [k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) in de vorm van geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 3^00, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 7^0.
UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 10 Hz) 3,56 en 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H, -SC^-); 3,81 (s, 3H, >UCH3); M9 (s, 3H, -0CH3); 5,13 (d, J = h, 1H, H in 6); 5,99 (ad, J = ^ en 10, 1H, H in 7); 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CB=CH-S-); 6,9 (d, J = 10, 1H, -C0NH-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,01 (s, 1H, (CgHj)3CHH-).
0,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-15 (2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)- thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, 3 3 Z-vorm) wordt opgelost in 3,6 cm trifluorazijnzuur en 0,07 cm anisool.
Het mengsel wordt gedurende een uur bij 5°C en vervolgens gedurende 30 min bij 20°C geroerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog 3 20 geconcentreerd. Het residu wordt opnieuw opgelost* in 2 cm trifluor- .3 azijnzuur en de oplossing onder roeren in 10 cm ethylether geschonken.
Ha filtreren en drogen verkrijgt men 0,33 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) 25 in de vorm van trifluoracetaat.
Rf = 0,50 [chromatopiaat van silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water 50-20-10-10 (in vol.)].
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3300, 1785, 1675, 1180, 11U0, 1050.
30 UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, o in dpm, J
in Hz) 3,8 en 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCHg-); 3,93 (s, 3H, >NCH3); M (s, 3H, -0CH3)j 5,26 (d, J = kt 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = k en 10, H in 7h 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-); 6,87 (s, 1H, H in 5 v.h. thia-zool); 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-); 9,3^ (d, J = 10, 1H, -C0UH-).
35 Een mengsel van 1+0,73 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.- but oxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[iu2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm), 300 cm^ dimethylformamide, 13,9^· g 8003010 3 f 65 * 1 -methyl-5-mercapto-tetrazool en 20,9 cm H-ethyl-H,N-isopropylamine wordt onder roeren onder stikstof gedurende 1 1/2 uur bij 60°C verwarmd.
Het mengsel wordt vervolgens verdund met 2 liter ethylacetaat, met driemaal 1 liter water en vervolgens 0,1 N chloorwaterstofzuur, 1 liter van 5 een 1$'s natriumbicarbonaat-oplossing en tweemaal met 1 liter van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 35,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxy-carbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-10 thia—1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm), in de vorm van een bruin schuim.
Infraroodspectrum (GHBr^), karakteristieke banden (cm1) 3U10, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 9^5, 760, 7^5.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J
-15 in Hz) 1Λ7 (s, 9E, (CH^C-); 3,32 en U,15 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCHg-); 3,9^ (s, 3H, > ITCH3); k,56 (d, J = ky 1ÏÏ, H in 6); 5,72 (d, J = 10, 1H, -COM-); 5,83 (dd, «Γ 1 k en 10, 1H, H in 7); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7.05 (d, J 1 16, 1ÏÏ, -Cïï=CHS-); 7,58 (d, J = 16, 1H, -CHS-).
Men roert gedurende 16 uur bij 25°C een mengsel van 20 3^,37 g 2-benzhydryloxycarhonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2-(1-methyl- 5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2- octeen (E-vorm), 560 cm acetonitril en 21,31 g p-tolueensulf onzuur mo- nohydraat. Het mengsel wordt vervolgens bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) geconcentreerd en het residu opgenomen in 1 liter ethyl- 3 25 acetaat. Het mengsel wordt geneutraliseerd door roeren met 500 cm van een oplossing van 5$'s natriumbicarbonaat, afgeschonken, met driemaal 3 500 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd bij 20°0. Men verkrijgt 19,59 g 7-amino-2-30 benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl ]-8-oxo- 5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in de vorm van een bruin schuim.
Rf = 0,27; [chromatoplaat van silicagel, oplosmiddel: dichloorethaan-methanol, 85-15 (vol.)].
35 o) Aan een tot h°C gekoelde oplossing van 36,59 g syn- 3 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyll-azijnzuur in 135 cm me- A Λ Ύ Λ Α ή
X
* 66 thyleenchloride wordt 8,90 g dicyclohexylcarbodilmide toegevoegd. Ha J+0 min roeren bij U°C en 30 min bij 20°G wordt de oplossing gefiltreerd.
Aan deze gefiltreerde oplossing, die tot -30°C is gekoeld, wordt onder roeren een oplossing toegevoegd van 19»59 g 7-5 amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in 165 cm metbyleenchloridewaaraan 5 »8 cnr triëthylamine is toegevoegd.
Het koelbad wordt verwijderd en het roeren gedurende 1 1/2 uur voortgezet. Het mengsel wordt vervolgens bij 20°C onder verlaagde druk (20 10 mm kwik) geconcentreerd, waarna het residu,wordt opgenomen in 1 liter 3 3 ethylacetaat, het mengsel achtereenvolgens met 500 cm water, 500 cm 0,.1 H chloorwaterstofzuur, tweemaal 250 cm van een 2%'s natriumbicarbo- 3 naatoplossmg en vervolgens tweemaal met 500 cm van een half-verzadigde natriumchloride-oploss ing gewassen, over natriumsulfaat gedroogd en 15 onder verlaagde druk (20 mm kwik] bij 20°G droog geconcentreerd. Men fixeert het residu op 100 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het verkregen produkt wordt geladen in een kolom van 700 g silicagel Merck (0,05 tot 0,2 mm) (diameter van de kolom: 6 cm, hoogte: 61 cm). Men elueert achtereenvolgens met 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethyl-20 acetaat 80 - 2Q (in vol.), 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan- acetaat ethylacetaat 70 - 30 (in vol.], 3 liter van een mengsel van cyclo-hexaan-ethylacetaat 60 - kO (vol.), 3 liter van een mengsel van cyclo-hexaan-ethylacetaat 50 - 50 (in vol. ), 6 liter van een mengsel van cyclo-hexaan-ethylacetaat U0 - 60 (in vol.) en 7»5 liter van een mengsel van 25 cyclohexaan-ethylacetaat 30 - 70 (in vol.) en verzamelt fracties van 600 cm. Ha droogdamping bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) van de fracties 27 - 37 en droging verkrijgt men 15»52 g 2-benzhydryloxycarbo-nyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-ΟΧΟ-5-oxyde-5-thia-1-az a-[k.2.0]bi-30 cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).
Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm*i) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 9^5, 755» 7^0.
HMR-prot onen speet rum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in Hz) 3,28 en h,o6 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCHg-)' 3,91 (s, 3H, ^UCH^); 35 1,06 (s., 3H, -OCHjï; k,60 (d, J = U, 1H, H in 6); 6,1 h (dd, J = b en 10, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,9^ (s, 1H, -C00CH-); t 8003010 Μ 67 « 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-h 7,56 (d, J = 16, 1H, =CES-).
Aan een tot -10°C gekoelde oplossing van 15,17 g 2-henzhydryloxycarhonyl-7- [ 2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl) -aceetamido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-
O
5 thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 160 cmJ methyleenchloride en 6,4 cm dimethylaceetamide, wordt 2,8 cm fosfor-trichloride toegevoegd en het mengsel gedurende een uur hij dezelfde temperatuur geroerd. Het mengsel wordt hij 20°C onder 25 mm kwikdruk 3 tot ongeveer 20 cm geconcentreerd, verdund met 1 liter ethylacetaat en 3 10 achtereenvolgens gewassen met tweemaal 500 cm van een oplossing van 3 5%' s natriumbicarbonaat en tweemaal 500 cm van een halfverzadigde na-triumchloride-oplossing. Ha droging over natriumsulfaat en filtratie wordt het produkt hij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 500 g silicagel Merck (0,05 -15 0,2 mm), en het verkregen poeder geladen in een kolom van 250 g sili cagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter: 6 cm, hoogte: 37 cm). Men elu-eert achtereenvolgens met 1 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethyl-acetaat 75 - 25 (in vol.}, 2 liter van een mengsel van 50 - 50 (in vol.) en 2 liter van een mengsel 25 - 75 (in vol.) en verzamelt fracties van 20 600 cm^. Ha verdamping hij 25°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) van de fracties 4-6 verzamelt men 9,8 g 2-henzhydryloxycarhonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(1-methyl- 5-tetrazolyl)-thiovinyl]-δ-οχο-5-thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een geel schuim.
25 Infraroodspe-ctrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm ) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 3,60 en 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH^-); 3,95 (s, 3H, ^HCH3)j 4,10 (s, 3H, -OCH^; 5,10 (d, J = 4, IE, H in 6); 5,95 (dd, J = k en 10, 30 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C0QCH-); 7,02 (d, J = 16,- 1H, -CE-CHS-); 7,04 (d, J = 10, 1H, -CGÏÏE-); 7,05 (s, 1H, -ÏÏH-)i 7,37 (d, J = 16, =CHS-).
9,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl]-aceetamido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thio-35 vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E- vorm) wordt opgelost in 50 cm trifluorazijnzuur en 1 cm anisool. Men b η n 3 fl 10 68 ft ft roert gedurende een uur bij 4°C en gedurende 30 min bij 20°C, waarna bet mengsel onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 20°C wordt gecon- 3 centreerd. Het concentraat wordt opgenomen m tweemaal, 200 cm ethyl- acetaat en beide kernen bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) 3 5 verdampt. Het residu wordt aangewreven in 100 cm diëthylether. Ha filtreren en drogen verkrijgt men 4,87 g van een crèmekleurige vaste stof die volgens HMR 80# van het verwachte produkt en 20# van het H-ge-trityleerde produkt bevat.
3
De voornoemde vaste stof wordt xn 35 cm trifluor- 3 10 azijnzuur opgelost en de verkregen oplossing onder roeren m 125 cm - diëthylether geschonken. Ha filtreren en drogen verkrijgt men 4,57 δ 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van trifluoracetaat.
15 Rf * 0,49; [chromatopiaat van silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water, 50 - 20 - 10 - 10 (in vol.)].
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1θ4θ, 950.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, if in dpm, J 20 in Hz) 3,66 en 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCHg-); 3,90 (s, 3H, >HCH3); 4,0 (s, 3H, -0CH3); 5,20 (d, J = 4, 1Ξ, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,83 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).
0) Aan een oplossing van 4,4 g 7-amino-2-benzhydryloxy-25 carbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia- 1-aza-[4.2.Q]bicyclo-2-octeen, E-vorm, wordt 6,2 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-azijnzuur, syn-isomeer, toegevoegd, waarna het mengsel onder roeren tot 4°C wordt afgekoeld, waarna achtereenvolgens 0,1 g 4-dimethylamino-pyridine en 1,89 g dicyclohexylcarbodi-30 imide wordt toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel vervolgens gedurende 1 1/2 uur bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) ge- •3 concentreerd, het residu opgenomen in 500 cm3 ethylacetaat, met 250 cnr 3 1H chloorwaterstofzuur, tweemaal 100 cm 2#’s natriumbicarbonaat-oplos- 3 3 35 smg, tweemaal 10Q cm water en 100 cm van een waterige verzadigde na-triumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu 8003010 * Ê 69 wordt gefixeerd op 20 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder in een kolom van TO g silica (diameter van de kolom: 2,6 cm, hoogte: 30 cm) geplaatst, geprepareerd met een mengsel van cyclohexaam-ethyl-
O
acetaat 80 - 20 (in vol.)· Men elueert achtereenvolgens met 500 cm van 5 een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol.), 1000 cm van
O
een 70 - 30 en 1200 cm van een 6θ - 40 mengsel, waarna fracties van
O
60 cnr worden verzameld.
Fracties 33 - 42 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°0 droog gedampt; men verkrijgt 2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-10 3- [ 2- (1 -methyl-5-t et r azolyl) -thiovinyl ] -8-oxo-5-oxyde-7 - [ 2- (2-t ritylami- no-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[U»2.0]bicyc-lo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm), in de vorm van een crèmekleurig poeder.
infraroodspectrum (CHBr^),. karakteristieke banden (cm ^) 15 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1^90, 1450, 750, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in Hz) 3,72 en 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CHg-); 3,96 (s, 3H, >HCH3k 4,44 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,35 (dd, J = 4 en 9, 1E, H in 7); 6,4o (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-); 6,97 (s, 1H, 20 -COOdH-}; 7,60 (d, J = 16, 1E, =CHS-).
Aan een tot -10°C gekoelde oplossing van 2 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl )-thiovinyl]-8-oxo-5-oxy-de—7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-aceet ami do]-5-thia- 3 1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 17 cnr methyleen- 3 3
25 chloride en 0,64 cm dimethylaceetamide, wordt onder roeren 0,302 cmJ
fosfortrichloride toegevoegd. Ha 10 min bij dezelfde temperatuur wordt 3 het mengsel verdund met 500 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal
O O
100 cm van een 5$'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 100 cnr van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat ge- 30 droogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog „ . 3 geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen m 10 cm methyleenchlonde en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel (0,04 - 0,06 mm) (diameter van de kolom: 4 cm, hoogte: 20 cm) geprepareerd met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 65 - 35 (in vol.). Men 35 elueert met 2 liter van hetzelfde mengsel onder een druk van 4o k?a
O
en verzamelt fracties van 120 cm .
R 0 0 3 0 1 0 * ί· 70
Fracties 6-21 -worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,85 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-(2-(1-metbyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-2-trityloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-5 [l+.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een crèmekleurig poeder.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm”1) 1 ^5»;-95Q»c:75a^iQi7·:* .·νά-.<;>·/ v··· .
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, i in dpm, J in 10 Hz) 3,^3 en 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-C^-); 3,9*+ (s, 3H, >*0^); 5,09 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 6,10 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,1+1 (s, 1H, Ξ in 5 v,h. thiazool); 6,71 (s, 1H, (CgH^ CM-j; 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 6,97 (d, J = 16,. 1H* -CH = CHS-).
Men behandelt een oplossing van 0,85 g 2-henzhydryl-15 oxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-trityl- amino-l+-thiazolyl )-2-trityloxyimino-aceetamido] -5-thia-1 -aza-[ 1+. 2.0]bi-
O
cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 10 cm tetrahydrofuran met 10 3 o cnT 50 vole's waterig mierezuur gedurende 30 min bij 50°C. Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd,
A
20 het residu opgenomen in 20 cur ethanol bij 60°C, waarna he-fr mengsel wordt gekoeld, de op het filter verkregen kristallen worden geïsoleerd, gewassen met tweemaal 10 cm diëthylether en gedroogd. Men verkrijgt 0,2l+ g 2- [ 2-( 2-amino-lj—t hi azolyl )-2-hydroxyimino-aceetamido ] -2-carboxy- 3-(2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-( 1+ .2.0]bi-25 cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 31+1+0, 3360, 3200, 1785, 1720, 168Ο, 1610, 11+05.
NME-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz); 3,65 en 3,91'(2d, J = 18, 2H, -S-CH^-); 1+,97 (s, 3H, >HCH3); 30 5,25 (d, J = 1+, 1H, E in 6); 5,90 (dd, J = 1+ en 9, 1E, H in 7); 6,76 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,96 (d, J = 1U, 1H, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 11+, 1H, -CHS-); 9,50 (d, J = 9, 1E, -C0M-).
Een oplossing van 1+,06 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. but oxyc arbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-to syloxyvinyl}-5-thia-1-az a-[ 1+.2.0] . 35 bicyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm] verkregen volgens Referentie-voorbeeld 2) in 150 cm^ acetonitril wordt bij 20°C geroerd met 2,28 g p- 8003010
Jr η
A
tolueensulfonzuur monohydraat.
Het mengsel -wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) ^ 3 3 bij 20 C geconcentreerd tot een volume van 10 cm , verdund met 150 cnr
O
ethylacetaat, gewassen met 100 cm van een 2$’s natriumbicarbonaatoplos- 3 5 smg en vervolgens met tweemaal 150 cm van een verzadigde bicarbonaat- , 3 .
oplossing en vervolgens met tweemaal 150 cm van een verzadigde natrium- ' chloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk 20®C*'''drób^‘^ècokc^ti^ébdj--'l^:'^w&tóIÉ::i,'5'φT^öntiiÉ^· *·-*:*·*·'*>· '· 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3- (2-t o syloxyvinyl) -5-t hi a-1 -aza-10 [4.2.Q]hicyclo-2-octeen (mengsel van de E— en Z-vorm) in de vorm van een gele bruine vaste stof»
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, jk5, 700.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, <J in 15 Hz) 2,1*3 (s, 3H, -CH3); 3,12 en 3,75 (2 d, J=18, 2H„ -SCHg-); 4,36 (d, «Γ = 4, 1H, H in S)i 4,74 (d, J * 1*, 1H, H in 7)i 6,87 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,90 (s, 1H, C00CH < h 6,99 (d, J= 12, 1H, =CH-0S02-); 7,1*0 en 7,71 (2 d, J = 9, -Cgfy-).
Aan een op +4°C gekoelde oplossing van 7,97 g syn-2- 3 20 methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-azijnzuur in 100 cm me- / thyleenchloride, wordt onder roeren 1,85 g dicyclohexylcarbodiïmide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 40 min bij 4°C en gedurende 30 min bij 20°C geroerd en de oplossing gefiltreerd.
Aan de tot -30°C gefiltreerde oplossing wordt snel 25 een oplossing toegevoegd van 3,1*7 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ 1*.2»0]bicyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm) in 30 cm methyleenchloride, waaraan 0,84 cm triëthylamine is toegevoegd. Men verwijdert bet koelbad aan het eind van de toevoeging en het mengsel wordt gedurende 1 uur en 50 min bij 20°C 30 geroerd. Het reactiemengsel wordt bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm
O
kwik) droog geconcentreerd en opgenomen in 250 cm ethylacetaat. De 3 3 organische fase wordt met 3 maal 10 cm water, 100 cm 0,05 H chloor-
O
waterstof zuur, 100 cnr van een 1/o's natriumbicarbonaatoplossing en 3 ....
2 maal 100 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing ge- 35 wassen, met natriumsulfaat gedroogd,, gefiltreerd en onder verlaagde druk (2Q mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opge- 8003010 ( κ 72 3 3 nomen in 20 cm ethylacetaat, waarna 20 cm cyclohexaan wordt toegevoegd, de oplossing gefiltreerd en gechromatografeerd over een kolom van 300 g silicagel Merck (0,04 - 0,06 mm) (diameter-kolom: 6 cm, hoogte: 30 cm). Mén elueert met 4 liter van een mengsel van cyclohexaan-5 ethylacetaat (40 - 60 vol.) onder een druk van 40 kPa en verzamelt frac-ties van 125 cm' . Fracties 6-25 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C geconcentreerd en men verzamelt 4,8 g 2-benzhydryloxycar- oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-[ 4.2.0 ]hicyclo-2-oct een 10 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een crèmekleurig schuim.
Wanneer men een tweede chromatografie uitvoert, identiek aan de voorafgaande wordt uit de fracties 12 - 16, 1,21 g Z-iso-meer en uit de fracties 22 - 40 1,49 g E-isomeer afgescheiden; frac- 15 ties 7-21 bevatten 0,8 g van het E- en Z-mengsel.
Z-isomeer:
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in 20 Hz) 2,03 (s, 3H, -CgH^-CH^}; 3,36 en 4,07 (2 d, J = 19, 2H, -SC^-); 4,09 (s, 3H, -OCHj); 4,52 (d, J * 14, 1H,. H in 6); 6,16 (dd, J = 4 en 9, 1K, H in 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-); 6,86 (s, 1H, -CH0C0-); 6.71 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,75 (d, J = 9, 2Ξ, H in ortho v.h. tosyl).
25 E-isomeer:
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm-1) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^in dpm, J in Hz) 2,45 (s, 3H, -CgH^CI^); 3,19 en 3,77 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-); 4,08 30 (s, 3H, -OCHgl; 4,6 (d, J = 4, 11 en 6); 6,18 (dd, J = 4 en 9, H in 7); 6.72 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,93 (d, J * 12, 1H, -CH=CH-0S02~); 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-), 6,90 (s, 1H, -C00CH-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho v.h. tosyl).
3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-35 tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) wordt opge- 8003010 k i 73 3 · 3 lost in 30 cm methyleenchloride, waarna 1,2 cm H,Ν-dimethylaceetamide wordt toegevoegd, De oplossing wordt onder een droge stikstofatmos-feer geplaatst, gekoeld tot -10°C en "behandeld met 0,9 g fosfortri-chloride. Het reactiemengsel wordt gedurende 90 min geroerd bij een tem- 5 peratuur tussen -10 en -5°C, verdund met 250 cm^ ethylacetaat, vervol- 3 gens gewassen met 150 cm van een waterige en verzadigde natriumbicarbo-• 3 naat oplossing en tweemaal met. 100 cm van een verzadigde natriumchlonde- Hö-’drögiri^Vierb' m^eêitansuifiaiafe.· ëa/Yiltr&reh'. wordt 'öet orgaüf-Sf:'· ·' rl<*v; sehe oplossing onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog gecon- . . 3 10 centreerd. Het residu wordt opgenomen m 20 cm methyleenchloride en de oplossing over een kolom (hoogte: 25 cm, diameter: 5 cm) die 2U-0 g silica (0,Oh - 0,003 mm) bevat gechromatografeerd. Men elueert met 2 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 60 - hO (vol.) en verza- 3 melt fracties van 100 cm - Fracties 8-13 worden onder verlaagde druk 15 (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,7 g 2- benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-h-thiazolyl)- aceetamido] -3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2- octeen (syn-isomeer, E-vorm).
Rf = 0,52; chromatopiaat van silicagel; eluent: 20 cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol.).
Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm*) 3hQ0, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 7h0.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz) 2,h2 (s, 3H, -C^ tosyl); 3,33 en 3,h2 (AB, J = 19, 2H, -SCHg-); 25 h,07 (s, 3H, -0CH3); 5,03 (d, J - h, 1H, H in 6); 5,87 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,87 (s, 1H, -C02CH-); 6,87 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-0S02-); 7,0 (s, breed, 1H, HH-thia- zool); 7,78 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).
a) Een mengsel van 0,57 g 2-benzhydryloxycarbonyl~7-[2- 30 methoxyimino-2-(2-tritylamino-h-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-(2- tosyloxy-vinyl)-5-thia-l-aza-[h.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E- vorm) (verkregen volgens referentievoorbeeld 3), 15 cm dimethylform- amide en 0,17 g 1-(2-hydroxyethyl)-5-mercapto-tetrazool wordt onder stikstof op 60°C gebracht. Vervolgens wordt aan dit mengsel onder roe- 3 35 ren druppelsgewijze gedurende 15 min een oplossing van 0,1 cm N- 3 ethyl-H,H-diïsopropylamine in 5 cm dimethylformamide toegevoegd. Ha 8003010 * *
Til· 3 1/2 uur "bij 60°C wordt het mengsel verdund met 100 cm^ ethylacetaat, . . 3 gewassen met vijfmaal 50 cm gedestilleerd water, met natriumsulfaat
gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C
3 droog geconcentreerd. Het residu wordt m 5 cm methyleenchloride ge-5 schonken en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 80 g silicagel Merck (0,0¼ - 0,6 mm) (diameter kolom: 2 cm, hoogte: 15 cm).
3 Mén elueert met 300 cm van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat !»& -k?8g;^ir*TOrzai^it‘r:fracti^^ 3 cm .
10 In fractie 1 verzamelt men 0,6 g van het uitgangspro- dukt. Fracties 2 - ll· worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,¼ g 2-benzhydryloxycarbonyl-•3-[2-[1-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino- 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[i+.2. 0]bi-15 cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 3^00, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 9^0, 755, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, § in dpm, J in Hz) 3,57 en 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); ^,07 (s, 3H, -0CH3); U,1 20 en ^,35 (2 t, UH, -CHgCHgO-); 5,09 (d, J = ll·, 1H, H in 6); 5,9¼ (dd, J = ^en 9, 1H, H in 7)» 6,7¼ (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH< ); 6,97 (s, 1H, (CgH^33CHÏÏ-); 7,00 (d, J - 16, 1H, -CK=CHS-).
°,39 g 2-Benzïiydryloxycarbonyl-3-[2-[ 1 -(2-hydroxy-25 ethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^- thiazolyl}-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-(¼.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) wordt opgelost in 7 cm mierezuur, verdund met ¼ cmJ water en gedurende 30 min op 50°C verwarmd. Men laat het mengsel afkoelen, waarna het wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk (0,05 mm 30 kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 3 ...
10 cm dilsopropyloxyde, en na filtratie en droging verzamelt men 0,2 g mierezuur solvaat van 7-[2-(2-amino^-thiazolyl-2-methoxyiminoaceet-amido]-2-carboxy-3-[2-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl ]-8-oxo- 5-thia-1-aza-[^2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm 35 van een lichtgele vaste stof.
0,9 g Van het voorafgaande produkt (als solvaat) 8003010 3 4Γ 75
Jt wordt onder tenigloop behandeld met 50 cm ethanol, waarna enig onoplosbaar materiaal door filtratie wordt verwijderd, het mengsel gedurende 2 uur tot 20°C en gedurende 2 uur tot 4°C wordt gekoeld en gefiltreerd. Men verkrijgt 0,41 g van het voorafgaande produkt in de 5 vorm van het inwendige zout daarvan.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3350, 1770, 172Q, 1^75, 1530, 1390, 1040, 9.1+0. .. .
llEzy -i)MSQv J:^;irf'dpiir^;'«r &*. 4-S& i?-
Hz) 3,63 en 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCHg-); 3,77 en 4,41 (2 t, 4h, 10 -CHgC^O-b 3,84 (s, 3H, -OC^Jj 5,19 (d, J = 4, 1Ξ, H in 6); 5,89 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7), 6,73 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,94 (d, J = 16, 1E, -CH=CHS-); 7,25 (d, <T = 16, 1H, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, 1H, -com-).
f g) 1,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-methozyimino-2- 15 (2-tritylamino-4-thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl) -5- thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) wordt opgelost 3 . 3 m een mengsel van 30 cm mierezuur en 10 em gedestilleerd water. De oplossing wordt verhit op 50°C gedurende 30 min. Ha afkoeling filtreert men het neerslag en concentreert het filtraat droog onder een verlaagde 20 druk. (10 mm kwik) bij 30°C. Het residu wordt aangewreven met 50 cm^ diëthyl ether. Het vast geworden produkt wordt gefiltreerd, met tweemaal 3 25 cm diëthylether gewassen en daarna gedroogd onder verlaagde druk (5 mm kwik] bij 25°C. Men verkrijgt 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-25 aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de toestand van het solvaat met mierezuur.
Ef = 0,57; chromatopiaat van silicagel; eluent: mengsel van ethylacetaat-aceton-water-azijnzuur 50 - 20 - 10 - 10 (vol.).
IE-spectrum (KBr) karakteristieke banden (cm "*) 30 3^00, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz] 2,42 (s, 3ïï, -CH3 tosyl); 3,55 en 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCHg-); 3,83 (s, 3H, -OCK^]; 5,14 (d, J = 4, 1K, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 en 9, 35 1H, E in Th 6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,73 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool)j 7,18 (s breed, -ÏÏH^); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0M-).
enn t, n 1 n 4.
76 *
Een oplossing van 0,1 g van het solvaat met mierezuur van het 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-car-hoxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[.2.0]bicyclo-2-octeen 3 (syn-isomeer, E-vorm) en 0,02 g thiofenol in 1 cm droog Ν,ΙΓ-dimethyl-5 formamide wordt afgekoeld tot 0°C. Men voegt druppelsgewijze een oplos-
O
sing van 0,069 g N,ïï-diïsopropyl-IT-ethylamine in 3 cm fl,ίΓ-dimethylform-amide toe. Het reactiemengsel wordt weer verhit en gedurende 1 uur hij mm kwik) hij 30°C geeft 0,19 g residu, waarvan het chromat o grafisch on-. 10 derzoek [chromatopiaat van silicagel; eluent: mengsel van ethylacetaat-aceton-water-azijnzuur 50 - 20 - 10 - 10 (vol.) de vorming aantoont van het 7-[2-(2-amino-Wbhiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carhoxy- 8-OXO-3-(2-fenylthiovinyl)-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) : Rf = 0,62.
15 Men roert hij 20°C onder stikstof gedurende 17 uur een mengsel van 13,58 g benzhydryloxycarhonyl-7-t.butoxycarbonylamino- 8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl]-5-thia-1-aza-[1.2.0]hicyclo-2-octeen 3 3 (mengsel van de E- en Z-vormen], 10 cm dimethylformamide, 0,13 cm tri-methylchloorsilaan, 2,91 g 2-methyl-5-mercapto-1,3,1-thiadiazool en 20 3,85 cm^-ethyl-H,H-dixsopropylamine. Men verdunt het mengsel met 500 3 · 3 cm ethylacetaat, waarna het achtereenvolgens met viermaal 250 cm wa- 3 3 ter, 250 cm 0,1 H chloorwaterstofzuur, tweemaal 250 cm van een 2%'s 3 3 natriumbicarbonaatoplossmg, 500 cm water en tweemaal 250 cm van een waterige verzadigde natriumchloride-oplossing wordt gewassen, met na-25 triumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik-druk) hij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm), het poeder geladen in een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter van de kolom: 1 cm, hoogte: l7 cm). Men elueert met mengsels van cyclohexaan-ethylacetaat: 500 30 cm^ [80 - 20 (in vol.)], 200 cm^ [60 - 10 (in vol.)] en 8000 cm^ [lO - 3 60 (in vol.)]. Men verzamelt fracties van 125 cm . Fracties 38 - 80 worden verzameld en hij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) droog geconcentreerd. Men verzamelt 7,91 g 2-henzhydryloxycarhonyl-7-t.hu-toxycarhonylamino-3-[2-(2-methyl-1,3,Wthiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-35 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]hicyclo-2-octeen (mengsel van Ξ- en Z- vormen) in de vorm van een helder hruin schuim.
8003010
It 77 J»
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke tanden (cm 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, § in dpm, J in Hz); E-vorm: 1,5 (s, 9H, (CH^C-); 2,75 (s, 3E, -CE^); 3,30 en 4,15 5 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -COKE- en E in 7); 6,97 (s, 1Ξ, -C00CH-); 7,15 (d, J = 16, 1Ξ, -CH=CHS-); 7,53 (d, J = 16, 1H, =CES-).. . .
J ^ 18, 2H, -SCHg-J; 4,55 (d, J = 4,5, 1Ξ, H in 6); 5,7 - 5,9 (mb, 2H, 10 -COM- en E in 7); 6,78 (d, J = 10, 1H, -CH=CHS-); 6,88 (d, J * 10, 1H, *CHB-);. 6,95 (s, 1H, -C00CE-).
Men roert gedurende 16 uur "bij 20°0 een mengsel van 7,67 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-.t.butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxy de-5-tHia-1-aza-[4.2.0]bi-15 cyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vormen), 120 cm acetonitril en 4,57 g p-tolueensulfonzuurmonohydraat, Men verdunt het mengsel met 300 3 3 cm ethylacetaat, waarna het met 200 cm van een verzadigde natnumbi- 3 eartonaatoplossmg, driemaal met 20Q cm \ran een halfverzadigde natnum-chloride-oplossing wordt gewassen,, met natriums ulfaat gedroogd, gefil-20 treerd en onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk] hij 20°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 4,32 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl}-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia- 1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen in de vorm van een bruin schuim.
Rf = 0,17; [chromatopiaat van silieagel, eluent: di-25 chloorethaan-methanol 85 - 15 (in vol.)].
Aan een tot 5°C gekoelde oplossing van 7,81 g syn- 3 methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-azijnzuur in 30 cm methyleen-chloride wordt 1,90 g dicyclohexylcarbodiïmide toegevoegd. Men roert het mengsel gedurende 40 min bij 7°C en vervolgens gedurende 30 min 30 bij 20°C, waarna de oplossing wordt gefiltreerd.
Aan deze oplossing gekoeld tot op -30°C wordt een oplossing van 4,32 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,4- thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-[4.2.0]bicyclo-2- .3 octeen (mengsel van E- en Z-vormen) in 25 cm methyleenchloride en ver-3 35 volgens 1,25 cm triëthylamine toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel gedurende 1 uur en 50 min bij 2°C geroerd. Het mengsel 8003010
A
A
T8 wordt vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) bij 20°C gecon- 3 centreerd, het residu opgenomen m 300 cm ethylacetaat, achtereenvol- 3 3 gens gewassen met driemaal 100 cm water, 100 cm 0,1 N chloorvaterstof- 3 zuur, 100 cm van een \%'a natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal met 3 ...
5 100 cm van een waterige halfverzadigde natriumchloride-oplossmg gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu..wordt gefixeerd op / van 130 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter van de kolom: 10 3 cm, hoogte: 5¼ cm). Men elueert achtereenvolgens met een mengsel 3 o van cyclohexaan-ethylacetaat: 500 cm [80 - 20 (in vol.)], 100 car [60 - ItO (in vol.)], 2000 cm^ [^0 - 60 (in vol.)] en 3000 cm^ [20 - 80
O
(in vol.)] en verzamelt fracties van 125 cm . Ha indamping van fracties 32 - 1+9 onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk bij 20°C) verkrijgt men 15 3,2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-ethoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thia- zolyl)-aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (sya-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen) in de vorm van een helder bruin schuim.
Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ‘) 20 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 9b0, 755, 7^0.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz).
Men verkrijgt de volgende hoofdsignalen:
12,7¼ en 2,75 (2s, totaal 3H, -CH^j M9 (s, 3H, «HOCHg); 6,73 (s, 1H, H
25 in 5 v. h. thiazool),
Aan een op -10°C gekoelde oplossing van 2,99 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceet-amido]-2-[2-(2-methyl-1,3 ,Wthiadiazool-5-yl )-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza-[^2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-30 vormen), in 30 cm^ methyleenchloride en 1,25 cm^ dimethylaceetamide,
O
wordt 0,5¼ cm fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende 30 min bij deze temperatuur geroerd. Men verdunt met 500 cm^ ethylacetaat, wast het mengsel achtereenvolgens met tweemaal 100 cm^ van een oplossing van 2%'s natriumbicarbonaat en tweemaal met 200 cm^ van een 35 halfverzadigde natriumchloride-oplossing, waarna het mengsel met natriumsulfaat wordt gedroogd, en onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) bij 8003010 *
•A
79 20° C wordt geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 10 g silicagel Merck. (0,05 - 0,2 mm] en h.et poeder geladen in een kolom van 5 g silicagel Merck (0,05.- 0,2 mm), (diameter van-de kolom: 3 cm; hoogte: 23 cm). Men elueert achtereenvolgens met een mengsel van cyclohexaan-ethyl-5 acetaat: 500 cm^ [75 - 25 (in vol.)], 750 cm^ [50 - 50] (in vol)], 1000
O O
cur [25 - 75 (in vol)], en verzamelt fracties van 125 cm . Fracties 9-14 worden onder verlaagde druk (2Ó mm kwikdruk) hij 20°C droog gecon- 2- (2-t ritylamino-4-thiazolyl} -aceet amido ] -3-[ 2-( 2-methyl-1,3, U-thia-1o diazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- [4.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) verkrijgt, in de vorm van een geel schuim.
Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm*^) 3400» 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 7^0.
15 HMR-protonenspectrum (350 MHz., CDCl^, S in dpm, J in
Hz).2,77 (s, 3H,. -CH3); U,09 (s. 3H, ’IOCKj}; 6,77 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool).
Men lost 1,47 g 2-benzhydryloxycarhonyl-7-[2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,^--20 thiadiazool-5-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.Q]hicyclo-2-octeen
O
(syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen] op in 8 cm trifluor-azijn-zuur en 0,15 cm"3 anisool. Het mengsel wordt gedurende 1 uur hij 5°C gedurende 3Q min hij 20°C geroerd, vervolgens onder roeren in 35 cur diëthylether geschonken. Het mengsel wordt gefiltreerd, gedroogd en 25 men verkrijgt 1 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-methoxyimino-aceetamido]-
2-carhoxy-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-^thia-1-aza-[i+.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen) in de vorm van trifluoracetaat. I
Rf = 0,50; [chromatopiaat van silicagel, oplosmiddel: I
30 ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water 50 - 20 - 10 - 10 (in vol.)]. I
Infraroodspeetrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) I
3380, 3300., 1780, 1675, 1200, 111*0, 1050, 9^5. I
HMR-protonenspeetrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in I
Hz) E-vorm: 2,7^ (s, 3H, -CHgh 3,69 en 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCHg-); I
35 3,91 (s, 3H, -OCH^); 5,23 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 en I
10, IR, ïï in 7l; 6,85 (s, 1E, E in 5 v.h. thiazool); 7,16 en 7,32 (2 d, I
8003010 I
é.
* 80 J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, 1H, -C0NH-).
Z-vorm: 3,88 en 3,92 (2 d, J = 1T, 2H, -SCïïg-). 6,91 (AB grens, 2Ξ, -CH=CH-).
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. "butoxycarbonylamino-5 3-(2-dimethylaminovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bieyclo-2-octeen (E- vorm) wordt verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan: .... 90,5 g 2-Benzhydryloxyearbonyl-7-t.butoxycarbonyl-' V ^.r’aMfef-^rfëÏhyï^8^öXÓ^5'^ ^i^Jèiöyclo-ë^'eÏëén · itóêdt dpg#·^* ·' =· Vr.··
O
lost in ^00 cm anhydrisch Η,Η-dimethylformamide. De verkregen oplossing 10 wordt onder stikstof tot 80°C verhit. Vervolgens wordt snel een oplossing
O
van 36,1 g bis-dimethylamine-t.butoxymethaan in 60 cm anhydrisch H,H-dimethylformamide, dat tevoren op 80°C verhit, is toegevoegd. Het reac-tiemengsel wordt gedurende 5 min op 80°C gehouden en vervolgens in 3 liter ethylacetaat geschonken. Ha toevoeging van 1 liter gedestilleerd 15 water wordt de organische fase afgeschonken, gewassen met viermaal 1 liter gedestilleerd water, met natriumsulfaat gedroogd en in aanwezigheid van een ontkleuringskool gefiltreerd. Ha concentratie onder verlaagde druk (20 mm kwik) tot een droog produkt bij 30°C verkrijgt men 101 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.hutoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-20 8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in de vorm van een oranje schuim.
Rf = 0,29; chromatoplaat silicagel [cyclohexaan-ethyl-acetaat 50 - 50 (vol.)].
25 30 35 8003010 * * 81
Referentievoorbeeld 2
Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-T-[2-methcxy-imino-2- (2-tritylamino-k-t hi azolyi)-aceetamido] -3-methyl-8-oxo-5-thia- 1-azo-bicyclo[1.2.0] -octeen-2 syn-isoneer in 50 cm dimethylformanide gebracht op 8o°C, wordt 0,91 bis(dinethylard.no)ethoxymethaan toegevoegd.
5 De oplossing wordt .bruin-groen. De. oplossing wordt gedurende 20 min op ^rf:"üi-"'260:: ·βπ« ‘et^ieöètsat rg*£\^ e 3 3 ^ in schonken en vervolgens nog 3 maal met 80 cm water en 1 maal met 50 ca van een verzadigde natriuachloride-oplossing gewassen. De ethylacetaat- fase bevat het tussenprodukt 2-benzhydryIoxycarbonyi-3- (2-dimethylaTd.no- _ 10 vinyl) -8-oxo-T- [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-k-thiazolyl) aceetamido]- 5-thia-1 -aza-bicyclo[1.2.0]-octeen-2 (beschreven in voorbeeld XXII) in oplossing en kan rechtstreeks voor de volgende trap worden toegepast.
Deze oplossing wordt bij 20°C gedurende e.en uur in aanwezigheid van ’ 3 37,5 cm fllf chloorwaterstofzuur geroerd. De waterfase wordt afgescheiden, 3 15 de organische fase gewassen met 20 cm van een verzadigde natriumbicarbo- 3 naat oplossing, en 20 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing.
De organische fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd, in aanwezigheid van ontkleuringskool gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij Uo°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in 10 cm^ 20 droog pyridine. Aan de door middel van een ijsbad op 5°G gekoelde oplossing wordt 0,87 g tosylchloride toegevoegd, waarna men het reactie- mengsel wederom on 20°C laat komen. Ha 1/2 uur wordt het mengsel op 3 “ " ' “ · -......
200 cm ijswater geschonken. Het gevormde neerslag wordt gefiltreerd, 3 3 2 maal gewassen met 20 cm water en vervolgens opgelost m 50 cm 3 25 ethylacetaat. Deze oplossing wordt gewassen net 20 cm van een verza- 3 digde natriumbicarbonaatoplossing, 20 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, in aanwezigheid van ontkleuringskool gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij k°C droog geconcentreerd. Het residu dat 2-benzhydryioxycarbonyl-7-[2-30 methoxyimino-2-(2-tritylanino-l-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo-3-(2-tosyI-oxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [1.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel
O
van E- en Z-vcrm) bevat, wordt opgelost in 13 cm methyleenchloride en de verkregen oplossing in een bad van ijs en methanol op -10°C gekoeld. Na 15 min wordt een oplossing van 0,226 g 85^'s m.chloorperben- 8003010 3 4.
82 i zoezuur in 10 cm methyieenchlcride toegevoegd, Het rwactiemengsel wordt gedurende 30 τη?n op een temperatuur tussen -10 en +5°C gehouden, waarna 3 ...
het 2 maal wordt gewassen met 20 cm van een verzadigde natriumhicarho-naatoplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, in aanwezigheid van ont-5 kleuringskool gefiltreerd en onder verlaagde druk (23 na kwik) hij 4o°C droog geconcentreerd.
Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom (diameter 1,7 cm, ·ν-^··ϊν .-'-t?· >r-hpögt^v2;1-?cm^drer^2^-^-si^êagëi';hèvM.^ Mefr7e£U®èrfei'jnèt·· ·· 3 * 3 : ethylacetaat/-cvclohexaan: 120 : 240 : 200 : 120 cm (resp. 20-80; 30-70; 3 10 l+o—o0; 6θ-4θ (vol)] en verzamelt eluaatfracties van 20 cm' . Fracties 17—3h worden inged2mpt en men isoleert 0,88 g 2-benzhydryloxycarhonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl) aceetanido] -8-oxo- 5-oxyde- 3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-hicyclo [2+.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm).
15 Ben mengsel van 8,03 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy- imino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)aceetanido] -8-oxo-5-oxvde-3-(2-tosyl- oxyvinyl)-5-thia—1-aza-bicyclo[4,2,0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel 3 van E- en Z-vorm), 80 -cm .dimethylformsaide, 159 g methylmercaptaan 3 o
en 1,53 cm H-ethyl-Ii ,ΐϊ-dilsopropyiamine wordt gedurende 5 uur hij 40 C
3 • 20 in een autoclaaf verwarmd. Het mengsel wordt verdund met 500 cm ethyl- 3 3 acetaat, gewassen met 3 maal 250 cm water, 100 cm 0,1 Η" chloorwater- 3 . 3 stofzuur, 100 cm iVs natriumbicarbonaatoplossing en 2 maal 200 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C droog geconcentreerd.
O
25 Het residu wordt opgelost in 100 cm van een mengsel van cycio- hexaan-ethylacetaat 50-50 (vol) en gechromatografeerd ever een kolom van 300 g silicagel Merck (0,0l-0,06 mm) (diameter kolom 6 cm, hoogte 36 cm).
Men elueert in 8 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat, 50-50 (vol) onder een druk van 40 kPa en verzamelt fracties van 125 cm .
30- Fracties 25-57 worden verzameld en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C droog gedampt. Men verkrijgt 3,7 g 2-benzhydrylcxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-i—thiazolyl) aceetanido] -3-(2-methyithio-vinyl)-8-oxo-5-oxyde-5-thia-l-aza-hicy.clo[4.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vorm) in de vorm van een crèmekleurig schuim.
35 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm”1)
3380, 1800, 1720, 16SC, 1515, 137C, 1205, 1045, 835, 750, JhG
HMR-protcnenspectrum (350 MEz, CDCl^, & in dpn. J in Hz): 8003010 9 % 83 2,17 (s, 3H, -CH3 E-vorm); 2,35 (s, 3Ξ, -CH^ S-vora); 3,23 en 3,98 (A3, J = IS, 2Ξ, -SCHS- E-vorm); 3,¾¾ ea U,3 (A3, J = 18, 2H, -SCH^ Z-vorm); M9 (s, 3H, -OCH3); ii,5S (d, J = 9, 1H, E in 6); 6,12 (dd, J = U sn 9, IE, H in 7); 6,16 (d, J = 10, IE, -CH=CH-S-CE3, Z-vom); 6,65 (d, 5 J = 15, 1E, -CE=CH-S-CE3, E-vorm); 6,88 (d, J = 10, IE, =CE-S-CE3, Z-verm): 7,15 (d, J « 15, 1H, =CH-S-CH3, E-vorm); 6,72 (s, 1H, E in 5 van het thiazool); 6,98 (s, 1Ξ, -CQ0CE\)> 7,07 (s breed, IE, (CgE^^CEE-).
'' Tflafe'2}30· imino-2- (2-tritylaaino-^thiazolyl) aceetamido] -3- (2-methvlthiovinyl) -8- 10 oxc-5-oxyde-5-thia-1-aza-bicyclo[t.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van Ξ en Z-vorm) in 25 cm"' methyleenchloride en 1,0¾ cm^ dimethylaceet- amide, wordt gedurende 30 min bij -10°C behandeld met 0,46 cm-3 fosfor- 3 trichloride. Het mengsel wordt verdund met 500 cm ethylacetaat, gewas- 3 * sen met 2 maal. 100 cm 2%'s natriumbicarbonaatoplcssing en 2 maal 3
15 100 cm halfverz adigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C
3 droog geconcentreerd. Eet residu wordt opgelost in 10 cm methyleen-chloride en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel Merck (0,0^-0,06 mm) (diameter kolom ^ cm, hoogte 20 cm).
20 Men eiueert met 2 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 60-l0 (vol) onder een druk van Uo kPa en verzamelt fracties van 125 cm. Fracties k-8 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en men verzamelt 1,32 g 2-benzhydryioxycarbonyl-7-[2-methcxy-imino-2-(2-uritylamino-b-thiasoiyl)aceet amide] -3-(2-methyIthiovinyl)-8-25 oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[^.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een crèmekleurig schuim.
Infraroodspectrum (CE3r3), karakteristieke banden (cm”*) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, Jho EMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC1,, S in dpm, J in Hz):2,18 (s, 30 3E, -CE3 E-vcrm); 2,31 (s, 3Ξ, -CE Z-vorm); 3,¾¾ (A3, J = 18, 2Ξ, -SCE2- E-vorm); 3,80 (A3, J = 18, !ï, -SCEg- Z-vorm); ^08 (s, 3E, -0Cn3); 5,06 (d, J = U, 1E, Ξ in 6); 5,80 (dd, J = en 9, IE, E in 7 E-vorm); 5,90 (dd, J = h en 9, 1E, E in 7 Z-vorm); 6,1¾ (d, J = 11, 1Ξ, -CH=CES- Z-vorm); 6,6¾ (d, J = 16, 1E, -CH=CES- E-vorm); 6,70 (d, J * 11S 35 1H, =CHS- Z-vorm); 6,79 (s, IE, E in 5 van het thiazool); 6,93 (s, 1H, -C00CEX); 6,98 (d, J = 16, 1E, =CES- E-vorm).
8003010 i * 84 1,2o g 2-benzhydryloxycsrhonyl-7-[2-methozyimino-2-(2-trityl-aaino-4-thiazolyl)aceetaaido] -3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-tkia-1-aza-hicyclo [4.2.0]-octeen-2 (syn-vora, mengsel van E- en Z-vorm) wordt -p *3 opgelost in 35 car mierezuur, in 13 cm water toegevoegd, en het mengsel 5 gedurende 15 min "bij 50°C verwarmd. Het mengsel laat men afkoelen, vaar-
na het wordt gefiltreerd, en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C
3 .
droog geconcentreerd. Eet residu wordt aangewreven in 20 cm diethyl- '-·.** · 5 3 ’ .......
etb??· · 0,63 g 7-[2-(2-8mino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-' 10 3-(2-methylthiovinyi) -8-oxo-5-thia-1 -aza-hicyclo [4.2.0] -octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) als solvaat met mi er e zuur, in de vorm van een crèmekleurig poeder.
Bf = 0,34; chromatoplaat van silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat-aceton-mierezuur-water 60-20-1-1 (vol)].
15 Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke handen (cm-1) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035 · ÏÏMR-protonenspectrum (350 MEz, DMS0 dg, 0 in dpm, J in Hz): E-vorm: 2,34 (s, 3H, -SCE3); 3,61 en 3,77 (Α5, «7 - 18,. 2E, -SCE2-); 3,56 (s, 3H, -0CH3); 5,14 (d, J = 4, is, E in 6); 5,62 (dd, J * 4 en 9, IE, 20 H in 7); 6,77 (s, 1E, E in 5 van het thiazool); 6,85 (d, J * 16, 1H, -CE^CS-S-); 7,04 (d, J = 1.6, 1H, -CH-S-); 9,57 (4, J = 9, 1H, -CQHH-).
Z-vorm: men neemt in.het bijzonder de volgende signalen waar: • 2,25 (s, 3ÏÏ, -SCE3); 6,74 (d, J = 13, 1Ξ, -CE=CE-S-CE3) en 5,89 (d, J = 13, 1Ξ, =CES-). ................ ....
25 Aan een oplossing in 80 cm dimethylformamide gekoeld op 2 C wordt onder stikstof 8,03 g 2-henzhydryloxycarhonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- tritylamino-4-thiazolyl) aceetamido] -8-oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl) -5- thia-1-aza-hicyclo[4.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z- vorm), 0,90 cm thiofenol en vervolgens 1,53 cm If-ethyl-N,Κ-diïsopropyl- 30 amine toegevoegd. Vervolgens wordt gedurende 2 uur hij 20°C het mengsel 3 met 320 cm ethylacetaat verdund, waarna het vordt gewassen met 3 maal 3 3 3 200 cm water, 100_cm 0,1^ N chloorwaterstofzuur, 150 cm 5%'s natrium- hicarhonaatoplossing en 2 maal 150 cm"5 verzadigde natriumchloride- oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde cruk (20 mm 35 kwik) hij 20°C droog geconcentreerd. Set orodukt wordt oogelost in 3 35 cm mezhyleenchloride en gechromatografeerd over een kolom van 250 g silicagel Merck (0,04-C,6 mm) (diameter: 6 cm, hoogte 30 cm). Men 8003010 * Λ 85 elueert net ^ liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 55-^5 -¾ (vol) onder een druk van 0,U atmosfeer en verzamelt fracties van 100 cm-'. Fracties 12-32 vorden onder verlaagde druk (20 mn kwik) bij 20°C inge-dsspt en men verzamelt ii,8 g 2-benzhycryloxycarbonyl-7-[2-?methoxyimino-2-5 (2-tritylsmino-k-tbiazolyl)aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-fenylthio- vinyl)-5-thia-1 -aza-bicy clo[^.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E— en Z-vorm) in de vorm van een geel schuim.
3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1VT5, 1¥»5, 1*Ao 10 MR-protonenspectrum (350 MHz, CBCl^, i in dpm, J in Hz): 3,93 en 3,13 (A3, J * 19, 2H, -SCH2- E-vcrm); U,32 en 5,0 (.A3, J = 19, 2H, -SCH2- Z-vorm); U,05 (s, 3H, -0CH3 E-vorm); U,07 (s, 3Ξ, -0CH3 Z-vorm); U,51 (d, 1H, J = !*, H in 6 E-vorm); kt5ó (d, 1H, J » U, 3 in 6 Z-vorm); 6,10 (dd, J = h en 9, 1H, E in 7 E-vcrm); 6,14 (dd, J » k en 9, 15 IS, H in 7 Z-vorm); 6,kl (d, J = 11, 1H, -CH=CE-S- Z-vorm); 6,6 (d, J - 16, 1E, -CE=CE-S- E-vorm); 6,71 (s, 1H, H in 5 van het thiazool E-vorm); 6,72 (s, IE, Ξ in 5 van het thiazool Z-vorm); 6,93 (s, -COgCEC); 7,09 is, -HE- xliiazool).
Aan een op -10°C gekoelde oplossing van 8 g 2-benzhydryloxy- 20 carbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-it—thiazolyl) aceetamido] -8- oxo-5-oxyde-3-(2-fenylthiovinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [U.2.0] -octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) in 51 cm^ methyleenchloride en 3 3 2,02 cm diaethylaceetamido, wordt 0,98 cm fosfortrichloride toegevoegd.
Eet mengsel wordt gedurende een uur bij -10°C geroerd, opgencmen in O λ 25 300 cm’3 ethylacetaat, gewassen met 2 maal 150 cm-3 5%1 s natriumbicarbonaat- 3 . .
oplossing en 150 cm verzadigde natnumchloride-oplossing, met natrium- sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog . 3 geconcentreerd. Het produkt wordt opgelost m 30 cm methyleenchloride en de oplossing gechromatografeerd over een kolom die 250 g silicagel 30 Merck bevat (0,02-0,06 mm) (diameter kolom 5 cm, hoogte 30 cm). Men elueert met 2 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 65-35 (vol) onder een druk van 0 Λ atmosfeer en verzamelt fracties van 3 100 cm . Fracties 10-16 worden ingedampt, en men verzamelt 2,6 g 2-benzfcydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2- (E-tritylaminc—^-thiazolyl) -35 aceetamido]-8-cxo-3-(2-fenylthiovir.yl)-5-thia-1-ass-bicyclo[i*.2.0]-octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een crèmekleurig schuim.
8003010 * 86 ► NMR-protonenspectrun (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in Hz): 3,it2 en 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- E-vorm); 3,50 en 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- Z-vorm); if,07 (s, 3H, -0CE3 E-voim); It, 09 (s, 3H, -0CH3 Z- vorm); 5,07 (d, J = If, IE, H in 6 E-vora); 5,10 (d, J = 1H, H in 6 5 Z-vorm); 5,87 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7 E-vora); 5,93 (dd, J * it en 9, . · 1H*,E in .7 Z-vormh .6,M (d,.J * .11, 1H, -CE*CE-S- Z-vorm); 6-,70 (d,' (&&r! ·>ν·-κ^ν-ίν· 'J = 16, 1Ξ, -CE=CH-S- E-vdraJ; 6,76 (s, E’ in’ 5 van het thiazool) ;s 6,95 (s, -COgCEO; 6,95 (d, J = 11, 1E, -CE=CE-S- Z-vora); 7,22 (d, J = 16, 1Ξ, -CH=CH—3- E-vorm); 7,01 (s breed, -HE- thiazool).
10 2,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- it-thiazolyl) ac set ami do] -8-oxo-3-(2-fenylthiovinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo- [it. 2.0] -octeen-2 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vora) wordt opgelost 3 3 in UO cm mierezuur, verdund met 12,5 cm water en de oplossing gedurende 20 min op 50°C verwarmd. Het mengsel wordt gekoeld, onoplosbaar mate-15 riaai door filtratie verwijderd en bij 20°C onder verlaagde druk 3 (0,05 mm kwik) droog gedampt. Eet · residu-wordt. aangewreven ia 50 cm 3 - ' etkylether, gefiltreerd, gewassen met 50 cm ether en gedroogd. Men verkrijgt 1,3 g 7-[2-(2-amino-lt-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carbcxy-3- (2-f enylthiovinyl) -S-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo [U. 2.0] -octeen-2 20 (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm) als sol vaat met mierezuur in de vorm van een geel poeder.
Infrarooöspectrum (EBr), karakteristieke banden (cm ) 3320, 1775, l63o, 1530, 1380, 10U5, 9^5, 7U5, 690 HMR-protonenspectrum (DMSO dg, 350 MEz., ^ in dpm, J in Hz): 25 3,65 en 3,9¾ (A3, J = 18, 2Ξ, -SCEg- E-vorm); 3,8¾ (s, 3E, -OCE^; 5,17 (d, J = it, 1E, E in 6 E-vorm); 5,22 (d, J * it, 1E, E in 6 Z-vorm); 5,73 (dd, J = it en 9, 1E, E in 7 E-vorm); 6,61 (d, J - 11, 1Ξ, -CE=CE-S- Z-vorm); 6,80 (d, J = 11, 1H, -CH=CE-S- Z-vorm); 6,98 (d, J = 15, 1E, -CE=CE-S- E-vorm); 7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CE-S- E-vorm); 30 6,7¾ (s, E in 5 van het thiazool); 7,lS (signaal breed, -HE^ en -CQ^E); 6,11 (s, ECO”); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0HE-).
8003010 * 87
Referentievoorbëeld 3
Aan een oplossing van 3,4 g 2-benzhydryloxyearbonyl-7-[methozyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-aceetamido ] -8-oxo-3_[2-to syloxyvinyl)-5-thi a-1-aza-[4.2.0] hi cyclo-2-oct een, syn-isomeer, 3 5 E-vorm (verkregen zoals beschreven in referentievoorbeeld 1c] in 85 cm droog Η,Ιί-dimethylformamide wordt Q ,.U3 g 2-mercaptopyridine ïï-oxyde en 0,6 cm Η,Η-diisopropylethylamine toegevoegd en het mengsel gedurende 30. _ V- ö]to£e^.‘Q^4^g· •2^éic'aptop3^dinè“'^'>‘t:i::i‘''.^/-1"· *3 oxyde en 0,8 cm° Ε,Ν-diisopropylethylamine toegevoegd en het mengsel o 3 10 wederom gedurende 10 min hij 25 C geroerd, vervolgens met 250 cm 3 ethylacetaat verdund. Ket wordt gewassen met tweemaal 200 cm water, ver- 3 3 volgens met 200 cm 0,1 I chloorwaterstofzuur en 2Q0 cm verzadigde na-triumchloride-oplossing; na droging met magnesiumsulfaat wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk. (3Q mm kwik] hij 4o°C verdampt. Het residu 15 (3,5 gl wordt samengevoegd met 0,5 g van het verkregen produkt en ge- chromatografeerd over 80 g silicagel Merck: (0,Q4 - 0,06] (diameter kolom: 5 cm] en geëlueerd met 10 liter van een mengsel van ethylacetaat en methanol 98 - 2 (vol.] onder een druk van 50 kPa, waarbij fracties
O
worden verzameld van 120 cm . In fracties 2-4 verzamelt men 1,1 g 20 van het onveranderde uitgangsprodukt. Fracties 45 - 75 worden onder verlaagde druk (30 mm kwik] hij k0°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 1,6 g 2-henzhydryloxycarhonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolylI-aceetamido]-8-oxo-I2-(1-oxyde-pyridyl1-thiovinyl]-5-thia-l-aza-[4.2.Q]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een grijs schuim.
25 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-1) 3390, 17ÖQ, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1θ4θ, 945, 750.
MR-protonenspectrum (350 MHz, QDCl^, è in dpm, <7 in Hzl 3,6a en 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH^-); 4,08 (s, 3H, =H0CH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 81; 5,97 (dd, J = 4 en 9, 1H, E in 7); 6,57 (d, J = 30 16, IEL, -CÏÏ=CHS-]; 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool).; 7,0 (s, 2H, -CK(C^)2 en (Cg-H^l^CHH-I; 7,1 - 7,5 (dicht, aromatisch); 8,25 (d, J = 9, 1Ξ, -C0HE-I.
2,3 g 2-Eenzhydryloxycarbonyl-7-[2-met hoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet amido]-8-oxo-3-[2-(1-oxyde-2-pyridyl)- 35 thiovinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.Q]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 2 ^ 3 wordt opgelost in 54 cm mierezuur. De oplossing wordt verdund met 21 car 8003010 * 88 gedestilleerd water en gedurende 20 min bij 50°C geroerd. Ha hete filtratie worden de oplosmiddelen onder verlaagde druk (10 mm kwik) hij Uo°C_ 3 verdampt. Het residu wordt aangewreven met 50 cm ethanol. Dit wordt onder verlaagde druk (30 mm kwik) hij U0°C droog geconcentreerd. De 5 behandeling wordt eenmaal herhaald. Het residu wordt opgenomen in 50 3 . 3 cm ethanol, de vaste stof uit geperst, gewassen met 15 cm ethanol, ver-
O
volgens.met tweemaal 25 car ethylether, onder verlaagde druk (10 mm kwik) ac eet ami do]-2-c arboxy-8-oxo-3-[2-(1-oxyde-pyridyl)-thiovinyl]-5-thia-1-10 aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ετ-vorm als een grijs poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3330, 1770, 1670, 15U0, 1U70, 1^20, 10U0, 950, 760.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO, $ in dpm, J in Hz) 3,75 en U,16 (AB, J = 18, 2Ξ, -SCHg-); 3,88 (s, 3H, =1100¾); 5,2U 15 (d„ J = U, 1H, H in 6); 5,73 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, E v.h. thiazool); 7,05 en 7,32 (AB, J * 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3 pyridine]; 7,1 - 7,5 (dicht, It-H, H in U en 5 pyridine +1¾); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3 pyridine); 8,32 (d, J = 6, 1H, H in 6 pyridine); 9,6H (d, J =9, 1H, -C0HH-).
20 Heferentievoorbeeld h -Aan een oplossing van kt9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl}-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer,
O
E-vorm (verkregen volgens referentievoorheeld 3) in k0 cnr dimethyl-25 formamide wordt achtereenvolgens hij 22°C onder stikstof en onder roeren
O
0,738 g 3-mercapto-6-methyl-l-oxydepyridazin en 0,89 cm Η,Η-diïso-
propylethylamine toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 15 min hij 25°C
geroerd, verdund met 600 cm ethylacetaat, achtereenvolgens gewassen met 3 3 tweemaal 120 cm water, 120 cm 0,1H chloorwaterstofzuur, tweemaal 120 3 2 30 cm 2%'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 120 cm half verzadigde natriumchlorideoplossing met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C droog geconcentreerd. Het 3 residu wordt opgenomen m 10 cm ethylacetaat en de oplosmg gefiltreerd over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter kolok:
O
35 2,k cm). Men elueert met 500 cirr ethylacetaat en verzamelt achtereenvol- 3 gens een fractie van 1 van 100 cm ongekleurd materiaal, en fractie 2 3 3 van 20 cm lichtgeel materiaal en een fractie 3 van 360 cm . Deze laatste 8003010 * 89 « fractie wordt bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm Jcwik) droog geconcentreerd. Men verkrijgt 4 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxymino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[3-(6-methyl-1-oxyde-3-pyri da-zinyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 5 E-vorm, als een bruin-oranje schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in 10 Hz) 2,45 (s, 3H, -CH^); 3,62 en 3,77 (2d, J - 18, 2H, -SCHg-); 4,09 (s, 3H, -OCH^); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,03 (s, 1H, (CgH^CHH-); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH-J.
i r
Een oplossing van 3,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-L2-15 methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(6-methyl-1-oxyde-3-pyridazinyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende 30 min bij 50°C in een
O O
mengsel van 60 cmJ mierezuur en 25 cm gedestilleerd water geroerd. Het tot 20°C gekoelde mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat onder ver-20 laagde druk (0,05 mm kwik.) bij 30°C droog gefiltreerd. Het. residu wordt opgenomen in 50 cm^ ethanol, bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd en deze handeling tweemaal herhaald. Het vaste resi-
O
du wordt behandeld met 40 cm ethanol onder terugloop gedurende 5 min en de tot -20°C gekoelde suspensie gefiltreerd. Men verzamelt na droging 25 1,96 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy- 3-[2-(6-methyl-1-oxyde-3-pyridazinyl)-thiovinyl]-δ-οχο-5-thia-1-aza- [4.2.0]bicycio-2-octeen, syn-isomeer, S-vorm als een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 30 810.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO, <P in dpm, J in Hz) 2,33 (s, 3H, -CH^); 3,70 en 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3E, -OCHg); 5,23 (d, J = 4, 1Ξ, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,18 - 7,20 (dicht, 5H, 35 -CH=CH en 7,31 en 7,86 (2d, J = 7, H v.h. pyridazine); 9,62 (d, J = 9, 1H, -COHH-Ï.
800 3 0 10 t 90 ft
Referentievoorheeld 5
Aan een oplossing van 1+ g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-J4—thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5- oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza- [1+.2.0 ]t>icyclo-2-octeen, syn-iso- 5 meer, E-vorm (verkregen volgens referentievoorheeld 1c) in ko cm N,H- dimethylformamide wordt 0,7 g 5,6-dioxo-1i-methyl-3-thioxo-1,2,i;-perhy- 3 drotriazine en 0,77 cm N,H-diisopropylethylamine toegevoegd.
{w« * ’i'· '*-> -4ip W-?He1r- «eaGtiémengse^·^wordt.gedurehde^90'-mim ·;σρ ’ .60?G.i. * ··£> ......
verwarmd, vervolgens verdund met 200 cm ethylacetaat en gewassen met 3 10 viermaal 100 cm gedestilleerd water. Na droging met magnesiumsulfaat, filtratie en verdamping onder verlaagde druk. (30 mm kwik) bij U0°C wordt bet residu, gecbromatografeerd over silicagel Merck (0,0¼ - 0,06 (diameterkolom: b cm) en onder 50 kPa geëlueerd met 3 liter ethylace- . . 3 taat, waarbij fracties van 100 cm worden verzameld; fracties 11-29 15 worden bij verlaagde druk (30 mm kwik) bij k0°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2,8 g 2-benzhydryloxyearbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-k-methyl-1,k,5,6-tetrabydro-1,2,k-triazin-3-yl}-thiovinyl]-7-[2-metboxyimino-2-(2-tri-tylamino-^-thiazolyl]-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]-bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.
—1 20 Infraroodspectrum (CHBTg), karakteristieke banden (cm ) 3360, 3200, 1795, 1710, 1680, 1590,.1515, 1^90, 1^50, iobo, 760.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz) 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 en U,0 (AB, J = 18, -S(0)CH^-)5 3,88 (s, 3H, -NOCHj)5 k,65 (d, J = k, 1H, H in 6); 6,02 (dd, J = k en 25 9, 1E, H in 7); 6,32 (d, J = 16, 1H, -CH=CE-S); 6,68 (s, 1H, H v.h.
thiazool); 6,92 (s, 1H, -CE(CgH^)g; 7,15 - 7,55 (dicbt, aromatisch + -COM + (C6H5)3CM- + -CH=CHS-).
Aan een oplossing gekoeld op -30°C van 2,8 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-U-methyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-30 triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 . 3 isomeer, E-vorm, m 30 cm methyleenchlonde en 1,1 cm ΙΓ,ΙΓ-dimethyl- 3 aceetamide, wordt 0,53 cm fosfortrichlonde toegevoegd en het reactie- mengsel gedurende 2 uur bij -15 tot -10°C geroerd, vervolgens met 250 3 3 35 cm ethylacetaat verdund. Het wordt tweemaal gewassen met 100 cm ver- . 3 zadigde natriumbicarbonaatoplossing, vervolgens met 250 cm verzadigde 8003010
Jh * 91 natriumchloride-oplossing met magne siumsulfaat gedroogd, gefiltreerd . en het oplosmiddel onder verlaagde druk (30 mm kwik) hij 40°C verdampt.
Het residu wordt gechromatografeerd over 120 g silicagel (0,04 - 0,06) (diameterkolom: 4 cm, hoogte: 20 cm) en geëlueerd met 2 liter van een 5 . mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 20 - 80 (vol.) hij een druk van 50 kPa, waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. Fracties 4-16 worden onder verlaagde druk (30 mm kwik) hij 40°C droog geconcentreerd.
thyl-1 ,.4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl )-thiovinyl ] -7-[2-methoxy-10 imino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl) -aceet amide ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [4.2.
0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een Crèmekleurige vaste stof.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm"*) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.
15 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in
Hz) 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,58 en 3,68 (AB; J = 18, 2H, -SCHg-); 4,04 (s, 3H, sJSTOCHg); 5,10 (d, J * 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,84 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-S); 6,96 (s, 1H, -CHiCgH^); 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0ÏÏH-); 20 7,15 - 7,55 (dicht, aromatisch + (CgH^J^CNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s, 1H, -ÏIH- triazine).
1,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-4-me-thyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza- 3 25 [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, wordt opgelost in 24 cm 3 mierezuur; na toevoeging van 16 cm gedestilleerd water wordt het reac-tiemengsel gedurende 25 min hij 50°C verwarmd, vervolgens heet gefiltreerd en onder verlaagde druk (10 mm kwik) hij 40°C droog gedampt. Deze behandeling wordt eenmaal herhaald, waarna het residu wordt opgenomen 3 ...
30 m 30 cm ethanol. Het onoplosbare materiaal wordt door filtratie afge- 3 3 scheiden, gewassen met 10 cm ethanol, tweemaal 50 cm ether, en onder verlaagde druk (10 mm kwik) hij 25°C gedroogd. Men verkrijgt 0,85 g 7-[2-(4-amino-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-35 oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, in de vorm van een crèmekleurige vaste stof.
Rf = 0,37; chromatopiaat van silicagel, eluent: 80030 1 0 ff 92 « ethylacetaat-water-azijnzuur 3-2-2 (vol.).
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke tanden, (cm ) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950.
UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in 5 Hz.) 3,35 (s, 3H, -CH^ triazine); 3,65 en 3,88 (AB, J * 18, 2H, -SCHg-b 3,87 (s, 3H, -HOCHj); 5,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 ,. - ; en 9,. 1H, .H.in .7.); 6,75 .(s„ . 1H, .H v.h... tkiazool) y.S,8¾. (4» -J = .. 16,, · ....
. ··-CH^JE-S~) - j· 7-γΗ :('dV - 16, . ίΗ; ^H=CH-Si·) * 7,2-a· ('s 'toeed,*"3H;- 9,58 (d, <1 = 9, 1H, -C0M-).
10 Referentievoorbeeld 6
Een mengsel van 5,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 1c), 58 cm dimethylform-15 amide, 1,3 g 4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotria-zine en 0,819 mg diïsopropylethylamine wordt onder stikstof gedurende 80 min bij 60°C geroerd. Het mengsel gekoeld op ongeveer 20°C, wordt 3 verdund met 300 cm ethylacetaat, de organische fase viermaal gewassen 3 met m totaal 100 cm water, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd 20 en bij 2Q°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd.
• * 3
Het residu, opgelost in 250 cm ethylacetaat, wordt gefiltreerd over 3 een kolom van 32 g silicagel en geëlueerd met 500 cm ethylacetaat.
Het eluaat wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droogge-dampt. Men verkrijgt aldus 5,4 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[5.6-dio-25 xo-4-(2-methoxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl)- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-0X0-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een beige-kleurige vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”'*) 30 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CHgO-); 4,05 (t, J = 5, 2H, -CHgH < ]; 3,34 en 4,1 (dd, J = 18, 2Ξ, -S(0)CE2-); 4,00 (s, 3H, 35 «HOCEjh 4,66 (d, J = 4, 1H, E in 6); 6,08 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, R v.h. thiazool); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 800 3 0 10 Λ 93 (s, 1Η, -C00CH-).
Aan een oplossing gekoeld tot -10 C van 5,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-2-[l+-(2-methoxyëthyl-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetra-hydro-1,2, l+-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- 5 l+-thiazolyl )-aceetami do ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ] bicyclo-2- 3 3 octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 53 cm methyleenchloride wordt 2,06 cm 3 dimethylaceetamide en vervolgens 0,91 cm f osf ortrlchioride toegevoegd. · . - .
-*.>ί.vv.·* ’ ‘-'Eêis-merigstëi-'wordt·gedurende- 2 *rinr·Μ;ιι,<*10^0·‘gërderd. ën de 'Oplossing ver—'· 3 3 dund met 750 cm ethylacetaat, tweemaal gewassen met 100 cm verzadig- 10 de natriumbicarbonaatoplossing, en tweemaal met verzadigde natriumchlo- rideoplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C tot 50 cm^ geconcentreerd, waarna 200 cm^ isopropyl- etber werd toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt door filtratie ge-. 3 .
isoleerd, gewassen met 20 cm isopropylether en gedroogd en men verkrijgt 15 aldus 1+,2 g van een crèmekleurige vaste stof.
Deze vaste stof, opgelost in een mengsel van ethylacetaat en cyclohexaan 70 - 30 (vol.) wordt gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,Ql+ - 0,6] (diameterkolom: 6 cm, hoog-
O
te: 20 cm). Men elueert met 1500 cm van een mengsel van ethylacetaat 20 en cyclohexaan. 70 - 30 (vol.), onder een druk van 1+0 kPa, men verzamelt
O
fracties van 75 cm . Fracties 9-19 worden, onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 2,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-l+-2-methoxyethyl )-1,1+,5,6-te-trahydro-1,2,l+-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylami-25 no—l+-thiazolyl )-aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ]bicyclo^2 -octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurige vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 31+00, 2820, 1785, 1720, 1690, 159Ο, 1525, 11+95, 11+50, 1370, 1210, 1110, 101+0, 9U5, 755, 705.
30 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz] 3,31+ (s, 3H, -C^OCHg); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH^Oj; 1+,11 (t, J = 5, 2H, -CHgSTi^ ]; 3,60 en 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH^-h 1+,06 (s, 3ïï, -HOCHg); 5,11 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,86 (d, J = 16, 1H, -CÏÏ=CHS-); 6,93 (d, 35 J = 9, 1H, -C0HH-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-].
2,8 g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-(5,6-dioxo-(2-methoxyethyl ]-1,1+ ,5,6-tetrahydro-1,2 ,l+-triazin-3-yl] -thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia- 8003010 9b 1 -az a- [ 1+. 2.0 ] b i cyclo-2-o ct e en, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 3 3 50 cm mierezuur, waaraan 25 cm water is toegevoegd en het mengsel gedurende 15 min onder roeren op 50°C verwarmd. Het mengsel wordt verdund
met 25 cm"3 water, af gekoeld, gefiltreerd en onder 0,05 mm kwik tij b0 C
3 5 droog geconcentreerd. Het residu wordt driemaal opgenomen m 50 cm ethanol en elke keer onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) verdampt. Het 3 „ residu wordt, onder, behandeling onder terugloop opgenomen m 200 cm i'>·-^filtieekd.'óvwVgfefÊirt' gglasiy.waaTtfid.-het.reSidu':-tphièuW~ K. S!;*/ .;·» • 3 m 100 cm ethanol onder terugloop wordt opgenomen, heet gefiltreerd, 10 waarna de heide gecombineerde filtraten tot 20 cm3 worden geconcentreerd,, op 0°C gekoeld en de verkregen vaste stof wordt gefiltreerd en gedroogd.
Men verkrijgt aldus 1,1)-5 g 7-[2-( 2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyimino)-aceetamido]-2-[carboxy-3-[2-(5,6-di oxo -2 -met hoxyet hyl) -1,1).,5,6-tetra-hydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0 Jbicyclo-15 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een gele vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 31+80, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 101+0, 9^0.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO, $ in dpm, J in Hz) 3,36 (s, 3H, -CHgQCHg); 3,56 (t, J = 5, 2E, -C^0-); 1+,10 (t, J = 5, 20 2H, -CHgH < }; 3,62 en 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,96 (s, 3H, ^OCI^); 5,18 (d, J = 1+, 1Ξ, H in 6); 5,81 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S); 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CR-S-1; 6,70 (s, breed, 3K, -NR^*); 9,55 (d, J = 9, 1H, -C0UH-); 12,6¾ (s, 1H, =1 HHC0- of =1 Έ =G-)
OH
25
Het l+-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2 ,l+-per-hydro-triazine kan worden bereid volgens het Belgische octrooischrift 830.1)55.
Referentievoorbeeld 7
Een mengsel van 10 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7“[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer,
O
E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 1c), 50 cm dimethylform- amide, 2,56 g 1+-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,1)-perhydro-3 triazine en 1,9 cm Ν,ΐΓ-diïsopropylethylamine wordt gedurende 2 uur en 30 min onder stikstof bij oO°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 8003010 i' 95 3 3 3
600 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal 125 cm water, 150 cm UT
3 . .
chloorwaterstofzuur, tweemaal 150 cm halfverzadigde natriumbicarbonaat- 3 ....
oplossing en tweemaal 150 cm halfverzadigde natriumchlonde-oplossmg, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20°C, 5 20 mm kwik; 2,7 kPa} droog geconcentreerd. Het residu, in oplossing ge- 3 bracht in 30 cm methyleenchlonde, wordt gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,02 - 0,6) (diameterkolom: 7 cm, hoogte: .v. ·. cmU;Men elueert. met „J .liter van een. mengsel.van.. cyclphexaan-ethylr.......
acetaat U0 - 60 (vol.) onder een druk van 1*0 kPa en verzamelt fracties 10 van 100 cm^. Fracties 27 - ^6 worden hij 20°C onder verlaagde druk- (20 mm kwik; 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 8,5 g 2-benzhy-dryloxycarbonyl-3-[2-[ U- (2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,^,5,6-tetra-hydro-1,2,Wtriazin-3-yl]-thiovinyl]-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- 4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-l-aza-[ 1.2.0 jhicyclo-2-15 octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een heigekleurig schuim.
—1
Infraroodspectrum (EBr), karakteristieke handen (cm ) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1190, 1115, 1010, 9l0, 760, 700.
ÏTMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz) 3,31 en 1,12 (2d, J = 18,2H, -SCH^-}; 3,10 (s, βΗ, -CHtOCH^; 20 3,91 - 1,06 (m, 5H, -0CH3 en 1,60 - 1,68 (m, 2H, H in 6; en -CH(0CH3)2; 6,07 (dd, J = 1 en 9, 1H, E in 7); 6,70 (s, 1Ξ, H v.h. thiazool); 6,82 (d, J= 16, 1H, -CÏÏ=CH5-); 6,96 (s, 1H, -C00CH-).
t
Een oplossing van 8,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2- [1-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3- 25 yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetami- do]-8-OXO-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1.2,0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-3 3 vorm en 3 cm dimethylaceetanude m 100 cm methyleenchloride wordt hij —10°C onder roeren behandeld met 1,l0 cm^ fosfortrichloride; na 1 1/2 3 uur en vervolgens na 2 uur wordt steeds 0,7 cm fosfortrichloride toe-30 gevoegd. Het mengsel wordt verdund met 600 cm ethylacetaat, gewassen
O
met tweemaal 150 cut van een 2#fs natriumbicarbonaat oplossing en twee- 3 ....
maal 150 cm halfverzadigde natnumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en hij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) 3 droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 50 cm ethylacetaat 35 en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter kolom: 3 cm, hoogte: 25 cm). Men elueert 8003010 m m 96 . . 3 met 1 liter ethylacetaat en verzamelt fracties van 200 cm . Fracties 3, 1* en 5 worden droog geconcentreerd (20 mm kwik; 2,7 kPa bij 20°C.
Men verzamelt 7,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[U-(2,2-dimethoxyethyl)- 5,6- dioxo-1 ,5,6-tetrahydro-1,2, l*-t ri azin-3-yl ] -thiovinyl ] -7- [2-me-5 thoxyimino-2- (2-tritylamno-Wfchiazolyl} -aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 - aza-[l|·.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een oranjekleurig schuim.
·4ί·•v·-' ·.·.;.·,%·· -jitffcarTOdspectranr (-CHÊr^) 'karakteristieke·;/banden .£ cm"?) -v-·.. - ' 3380, 1780, 1720,”l680, 1515, 1^90, 1W*5, 755, 7**0.
10 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in
Hz) 3,b0 (s, 6h, -CH(0CH3)2; 3,5b en 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCB^-); 3,98 (d, «7=5, 2H, >HCH2-); b,02 (s, 3H, ^OCKj); b,65 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2); 5,08 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, Hv.h. thiazool); 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 15 (-s, 1Ξ, -C00CH-).
1/ a) Een oplossing van 1,05 g 2-benzhydryloxycarbo-nyl-3-[2-[l*-(2,2-dimethoxy-ethyl}-5,6-dioco-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^—thiazolyl)-aceetamido]-δ-οχο-5-thia-1-aza-(k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Λ 20 E-vorm wordt gedurende 30 min bij 50°C behandeld in 20 cm-3 98#’ s mie— rezuur. Het mengsel wordt onder een druk van 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 50°C droog geconcentreerd, opgenomen in 50 crn^ aceton, bij 30°C onder verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa) en droog geconcentreerd en deze handeling een tweede maal herhaald.
25 De verkregen vaste stof wordt gedurende 10 min onder roeren bij 60°C behandeld met 50 en/ aceton, de afgekoelde suspensie gefiltreerd, het residu gedroogd, waarna men 0,51 g 7—[2—(2-amino-^—thia-zolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-h-formylme-thyl-1 ,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl ] -thiovinyl ] -8-oxo-5-thia-1 -30 aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, verkrijgt.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 151*0, 1050, 950.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CF3C00D, è in dpm, J in Hz 1 3,87 (AB grens, 2H, -SCHg-);. U,30 (s, 3K, -OCHg); 5,20 (s, breed, 35 2H, )HCH2-); 5,38 (d, J = 1*, 1H, H in 6); 6,03 (d, J = fc, 1H, H in 7); 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CÏÏS-); 7,50 (s, 1H, Hv.h. thiazool); 7,72 (d, 8003010 ér 97 'm J « 16, 1H, «CHS-}; 9,74 (s breed, 1H, -CHO).
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD + DgO, C$ in dpm, J in Hz) 3,82 (AB grens, 2H, -SCE,-); 4,26 (s, 3H, -OCH^); 5»10 (s, breed, 2H, >HCH2-); 5,31 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,96 (d, J * 4, 1H, 5 H in 7); 7,06 (d, J = 16, 1H, -Cïï=CHS-); 7,43 (s, 1E, Hv.h. thiazool); 7,56 (d, J = 16, 1H, «CBS-); 9,67 (s breed, 1H, -CH0-).
b) Men kan tevens, op de volgende "wijze te werk gaan: (2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dIoxo-1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl]-1 o thiovinyl] -7- [ 2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-tbiazolyl) -aceet amido ] - 8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 40
O O
cm° mierezuur, 1,27 cnr water en 6 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) wordt gedurende 30 min onder roeren bij 50°C verwarmd. Het mengsel wordt bij 30°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa] droog geconcentreerd en aangebracht op 15 een kolom van 20 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter kolom: 2 cm, hoogte: 17 cm). Men elueert met een mengsel van ethylacetaat-mierezuur- water 3-1-1 (vol.) en verzamelt fracties van 10 cm"3. Fracties 3 - 26 worden bij 27°C onder 0,05 mm kwik. (0,007 kPa) droog geconcentreerd.
3
De verkregen gele vaste stof wordt aangewreven met 60 cm ether, gefil-20 treerd, het residu gedroogd en men verkrijgt 0,4 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo- 5-thia-l-aza-[4.2.Q]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, waarvan de HMR en infrarood-eigenschappen identiek zijn aan die van het onder a) 25 beschreven produkt.
2) Een mengsel van 0,297 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl}- 2-methoxyiminoaceetamido]-2-carhoxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- [4.2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 10 cm water en 0,042 g 30 natriumbicarbonaat wordt onder stikstof geroerd tot het is opgelost, gefiltreerd en gevriesdroogd. Men verzamelt 0,28 g natriumzout van 7-[2-(2-ramino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aeeetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, aldehyde-35 hydraat.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm” ) 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1θ4θ, 945.
8003010 » 98 ÏÏMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO, dg + DgO, è in dpm, J in Hz) 3,5^· (AB grens, 2H, -SCH^-); 5,θβ (d, J - U, 1H, H in 6); 5,08 (s, 1H, -CH(0H)2); 5,63 (d, J = k, 1H, H in 7); 6,1+h (d, J = 1 β, 1H, -CE=CES-); 6,76 (s, 1Ξ, It.1i, tiiiazool); 7,2^ (d, J = 16, 1H, *CHS-)j 5 9,60 (s, 0,05 H; -CHO).
Het HMR-spectrum van het natriumzout, aldehydehydraat, _ opgenomen in CF-COOD toont aan.dat hij oplossing in dit oplosmiddel het 1/ a).
10 Het U-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,i|— perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden hereid. Men bereidt een oplossing van natriummethylaat door U,15 g natrium op te lossen q in 1U0 cm methanol, en voegt 32,3 g W(2,2-dimethoxy-ethyl)-thiosemi- carbazide en vervolgens 26,3 g ethyloxalaat toe. Het mengsel wordt gedu- 15 rende Ij- uur onder roeren onder terugloop behandeld, waarna men het laat afkoelen. Ha een nacht wordt de verkregen suspensie gefiltreerd en het 3 neerslag gewassen met driemaal 25 cm ether. De vaste stof wordt m op—
A
lossing gebracht in ^0 cuT water en na afkoeling tot U°C de oplossing met l^ïï chloorwaterstofzuur tot pH 3 aangezuurd, waarna het mengsel ge-20 durende 30 min bij ^°C wordt bewaard. Ha filtratie en droging verzamelt men 12 g h-—(2,2-dimethoxy-ethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2perhydrotria-zine in de vorm van een witte vaste stof.
F. inst. (Kbfler] = 172°C (ontleding).
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 25 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.
HMR-protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,30 (s, 6η, -CH(0CH3)2; k,3& (d, J = 5,5, 2H, >H^-); U,9fc (t, J = 5,5, 1H, -CH(0CH3)2).
Het U-(2,2-dimethoxy-ethyl)-thiosemicarbazide kan op 30 de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van 1^,35 g hydrazinehydraat in UO 3 cm ethanol wordt gedurende een uur onder roeren bij een temperatuur tussen 5 en 9°C 37,7 g 2,2-dimethoxyethylisothiocyanaat toegevoegd.
Ha 12 uur bij U°C wordt het mengsel onder verlaagde druk (20 mm kwik), 35 2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. De verkregen gele siroop kristal- 3 liseert na aankrassen. De vaste stof wordt warm opgelost m 50 cm me- 8003010 3 t 99 r thanol, gefiltreerd en verdund met 200 cm diêthylether. Ha 12 uur bij U°C wordt het mengsel gefiltreerd en verzamelt men 32,3 g U-(2,2-dime-thoxyethyl)-thiosemicarbazide als een witte vaste stof.
F. inst. (Kofler) = 69°C.
5 Referentievoorbeeld 8
Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[U-(2,2-diëthoxy-, ethyl·)—5,6-dioxo-1 ,U,5,6-te.trahydro-1 ,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7- fê*-t£rtyïam^ 'f ·; oxyde-5-thia-1-aza-[U .2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt 10 bereid als beschreven in referentievoorbeeld J uitgaande van 150,6 g tosylaat en 8 g U-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydro-
O
triazine in aanwezigheid van 2,85 cm N,ïï-diIsopropylethylamine in 75 3 .
cm dimethylformamide. Iet mengsel wordt gechromatografeerd over een kolom van 250 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameterkolom: 5 cm, hoog- 15 te: kO cm) en geëlueerd met 5 liter van een 30 - JQ (vol.) mengsel van cyclohexaan-ethylaeetaat. Men verzamelt 8,35 g van het verwachte pro- dukt in de vorm van een bruinrood schuim.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^> & in dpm, J in
Hz) 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH^; 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-); 3,50 en 3,72 20 (2 q AB, J = 9 en 7, UH, -OCHg-); 3,90 - U,20 (dicht, βΗ, >EfCH2-), -OCH^ en -SCH-); U,65 (d, J = U, 1Ξ, H in 6); U,72 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Efc)2); 6,0*l· (dd, J=U en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. thia- zool); 6,85 (d, «Γ = 16, 1H, -CH=CHS-h 6,97 (s, 1H, -C0OCH-); 11,9¾ (s breed, 1H, =MHC0- of =H H=C-).
OH
25 Een oplossing van 8,30 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-2- [U-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-l,U,5,6-tetranydro-1,2, U-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido] - 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]bieyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 100 cm methyleenchloride en 2,88 cm dimethylaceetamide wordt 30 bij —1—°C gedurende 2 uur behandeld met 1,33 cm^ fosfortrichloride.
Het mengsel wordt behandeld zoals beschreven in referentievoorbeeld 12 -1(a) en gechromatografeerd over een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05-0,2) (diameterkolom: U cm, hoogte: UI cm) en geëlueerd met 2 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylaeetaat 30 - 70 (vol.). Men verzamelt 35 5,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-[2-[U-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6- 800 30 1 0
V
100 tetrahydro-1,2, 1-triazin-3-yl ] -thiovinyl ] -7-[2-methoxyimino-2-(2-tri- tylamino-^-thiazolyl) -aceet amido ] -8-oxo-5 -thia-1 -aza- [ k. 2.0 ]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geeloranje schuim. Het 3 produkt wordt gezuiverd door oplossing m 20 em ethylacetaat en toevoe-
O
5 ging van 100 cm diï sopropyloxyde en men verkrijgt k,5 g crèmekleurige vaste stof.
... ..Infrar.oodspectrum (CEBr^), karakteristieke "banden (cm-^) ·.·· ^3390^17855---^^ 1^55- 1?85-i.'i515> ’Ï&95V ·ΐ4&5γ ·tÖ50,·>Τ50,'·7^:' v ·.·*·-··. ·*—'* HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 10 Hz) 1,18 (t, 7, 6H, -CH^-}; 3,52 en 3,75 (2 q. AB, J = 7 en 10, l+H, -OCHg-); 3,60 (d„ J = 18, 1H, -SCH=); 3,97 - M6 (dicht, 6h, -0CH3, >HCH2-, -SCH=); U,76 (t, J » 5, 1H, -CH(0 Et)2; 5,09 (d, J = h, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = ^ en 9, 1E, H.in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool)j 6,85 (d, J = 16, 1H, -CE=CHS-); 6,92 (d, J = 9, 1E, -C0HH-); 6,92 (s, 15 1H, -C00CH-); 11,30 (s breed 1H, «ΗΗΗΟΟ- of =E I=C-).
OH
Een oplossing van 1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[U-(2,2-diëthoxyethyl)—5,6-dioxo-1 tk ,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl] -7- [2-methoxyimino-2-^ 2-tritylamino-l-thiazolyl) -aceetamido ] - 8-oxo-5-thia-1 -aza-[h-.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 25 cm"3 mierezuur wordt gedurende 30 min hij 50 C verwarmd. Het mengsel wordt hij U0°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, het re-
O
sidu opgenomen in 20 car aceton, onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, de behandeling tweemaal herhaald, het residu aangewreven in
O
2^ UO cmr aceton, gedurende 10 min onder roeren onder terugloop behandeld en de afgekoelde suspensie gefiltreerd. Men verkrijgt 0,6 g geel poeder dat op de volgende wijze wordt gezuiverd; 50 mg van het voorafgaande 3 produkt wordt opgelost m 5 cm zuiver mierezuur, waaraan-2,5 g silica-gel Merck (0,05 - 0,2] wordt toegevoegd en de oplossing bij 30°C on-der 0,05 mm kwik (0,007 kPa) droog geconcentreerd. Het poeder wordt aangebracht op een kolom van 5 g silicagel (diameter kolom 2,5 cm, hoogte: 3 3 cm) en geëlueerd met 100 cm van een mengsel van ethylacetaat-azijn-zuur-water 3-2-2 (vol.), waarna fracties van 10 cm^ worden verzameld. Fracties 2-7 worden droog geconcentreerd (30°C onder 0,05 mm kwik, 0,007 kPa) en men verkrijgt 30 mg 7-[2-(2-amino-i;-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-^-formylthio-1,h,5,6- 8003010 i 101 tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl) -thiovinyl ] -8-oxo-5-thi a-1 -aza- [4.2.0] bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig poeder, waarvan de infrarood- en HMR-eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt van referentievoorbeeld 7· 5 Het 4-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4- perhydrotriazine kan op.de volgende wijze worden bereid: 3 . Aan een oplossing van 2,07 -g.natrium m 70 cm droge ' "'afetïianói wordt a'cirfcereenvoiigens ^f&j’i ’g^'-óèj'^-diêÏiioxjrèMylJ-tliids^d-^‘r “ earbazide en 13,15 g diëthyloxalaat toegevoegd en het mengsel gedurende 10 4 uur onder stikstof onder terugloop behandeld. Het gekoelde mengsel 3 3 wordt verdund met 300 cm water en 150 cm ethylacetaat en vervolgens onder koeling bij 4°C met geconcentreerd chloorwaterstofzuur tot pH 2 aangezuurd. Het mengsel wordt afgeschonken, de waterfase geëxtraheerd 3 met driemaal 100 cm ethylacetaat, de organische fase gewassen met drxe-3 15 maal 100 cm verzadigde natrxumchloride-oplossing, met natnumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 22,6 g van een dikke gele olie die in hoofdzaak uit 4-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazine bestaat.
20 Het 4-(2,2-diëthoxyethyl)-thiosemiearbazide kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van 94 g 2,2-diëthoxyethylisothio- 3 o 3 cyanaat in 150 cnr ethanol wordt gedurende een uur bij 4 G 27,3 cnr hydrazinehydraat toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 20 min bij 25 4°C geroerd en gefiltreerd en men verkrijgt: 86 g van het verwachte pro dukt in de vorm van een witte vaste stof, F = 96°C.
Referentievoorbeeld 9
Aan een oplossing van 3,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl]-aceetamido]-8-oxo-3-(2-30 tosyloxyvinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-
O
vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 1c), in J0 cm droog N,H-dimethylformamide wordt 1,5 g 4-carhamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-
O
1,2,4-perhydrotriazine en 0,65 cnr il,H-dilsopropylethylamine toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij 60 - 65°C onder stikstof 3 . 3 35 verhit, verdund met 300 cm ethylacetaat en gewassen met driemaal 100 cm gedestilleerd water, Ha droging met magnesiumsulfaat en filtratie wordt 8003010 * 102 het oplosmiddel onder verlaagde druk (35 mm kwik, 9Λ kPa) bij U0°C verdampt en men verkrijgt 3,1 g van het verwachte ruwe produkt.
3,7 g Van het ruwe produkt verkregen volgens de bovenbeschreven werkwijze wordt gechromatografeerd over een kolom van sili-5 cagel Merck (0,0k - 0,06) (diameterkolom: b cm, hoogte: 30 cm) en .onder een druk van bO kPa met ethylacetaat geëlueerd, waarna de fracties 3 • . 'van 200· cm - worden verzameld.·Fracties 11·- 32 worden onder verlaagde · “ V* *· 'CS?·· nnf"kwik t * &0®Cf i&oog'gëdan^^Mëh yerkrijgt: '2',T:g ^ Ν benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[Warbamoylmethyl-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetra-10 hydro-1,2,b-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3^50, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 11*75, 1^50, 1050, 9^5, 15 755, 700.
IJMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, <T in Hz) 3,62 en 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH^-); 3,83 (s, 3H, -HOCHg); b,bl (s breed, 2H, -0¾ COHHg); 5,22 (d, J = 5, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 5 en 9,. 1H, H in 7), 6,71 (s, 1E, H v.h. thiazool); 6,85 en 6,95 (AB, J = 20 16, -CH=CH-S-); 6.,9¼ (s, 1Ξ, -CHiC^H^); 7,15 - 7,50 (Mt, 25H, aroma tisch); 7,71 en 8,80 (2s, 2 x 1H, -0011¾); 9,5.8 (d, J = 9, 1H, -C0M-CT); 12,65 (s, 1H, =M=C=0H of =ÏT-NH-C-).
tt 0 2 ,7 g 2-Benzhydryloxycarhonyl-3-[2-(k-carbamoylmethyl-25 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2- methoxyimino-2-( 2-tritylamino-li—thiazolyl} -aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1-aza-[i+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt opgelost in 1*7 cnr mierezuur. Ha toevoeging van 30 cm gedestilleerd water wordt het reactiemengsel gedurende 30 min bij 50°C verwarmd en verdund met 3 30 17 cm gedestilleerd water en gefiltreerd. Het filtraat wordt onder ver laagde druk (5 mm kwik, 0 ,67 kPa) bij !*0°C geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 50 cnr droge ethanol die onder verlaagde druk (30 mm kwik, 1* kPa] bij 1*0°C wordt verdampt; deze handeling wordt nog twee- 3 maal herhaald. Het residu wordt opgenomen m 50 cm droge ethanol.
35 Het onoplosbare materiaal wordt uitgeperst en gewas- 3 3 sen met 25 cm droge ethanol en tweemaal 50 cm ether, vervolgens onder 8003010 Λ 103 j verlaagde druk (5 mm kwik, 0,67 kPa) "bij 20°C gedroogd, Men verkrijgt 1,3 g 7-[2- (2-amino-iwthiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-[2-( J+-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-1, U,5,β-t etrahydro-1,2, ^-triazin-3-yl) -thiovinyl]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[U. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-5 isomeer, E-vorm, als een "beige poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”^) 3M0, 3320, 3200, 3100, 2000, 17T0;, 1710, 1680, -1630, 1£90, 1380, 10^0, " :;W. **« ·/ i;. ::»*·: '''-’·*·& ψτΆτ-ύ ;’· ··-" !.v« * *4* HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J in 10 Hz) 3,83 en 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SC^-); 3,87 (s, 3H, =H0CH3); U,U5 (s breed, 2H, -CHg-COHEg); 5,20 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J * k en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. tbiazool); 6,90 en 7,08 (2d, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-); 7,32 (s breed, 2H, -IIHg tbiazool); 7,70 (s breed, 2H, -CONHj; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NB-C7); =M=C-0H of =NHH-C-, > f ff 0 15 § > 12 dpm.
Het 4-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,lt-per-hydro-triazine kan op de volgende wijze worden bereid: 8,33 g U-ethoxy-carbonylmethyltbiosemicarbazide (Gante en Lantscb, Chem. Ber., 97 989 3 (196U) wordt in 250 cm van een verzadigde ammoniak-oplossing in ethanol 20 in suspensie gebracht en het reactiemengsel gedurende 22 uur bij 25°C ge- . 3 roerd. Het onoplosbare materiaal wordt uitgeperst met tweemaal 25 cm 3 alcohol en tweemaal 50 cm ether gewassen; na droging verkrijgt men 6,2 g il·-carbamoylmethyl-thiosemicarbazide, F = 188°C,
Men verkrijgt 3,8 g ^-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-25 thioxo-1,2,^-perhydrotriazine door condensatie van 6,8 g U-carbamoylme-thyl-thiosemicarbazide en 6,7 g ethyloxalaat volgens de werkwijze van M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chem. France (1970).
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ”*) 3550, 3U80, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.
30 Referentievoorbeeld 10
Een oplossing van U g van het natriumzout van h-me- thyl-II ,H-dimethyl-carbamoyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2 perhydrotriazine 3 . 3 in 2bo cmJ II,H-dimethylformamide wordt behandeld met 0,60 cm mierezuur en onder stikstof bij 6o°C verwarmd. Vervolgens wordt 8 g 2-benzhydryl- 35 oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]- 8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[!+.2.0]bicyclo-2-octeen onn τ n 1 n 4- 10¼ » (syn-isomeer, E-vorm) en vervolgens druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 2,8 cm N,H-diïsopropylethylamine in 20 cm Η,ΪΓ- dimethylformamide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uur 20 min bij 60°C geroerd en verdund met 600 cm^ gedestilleerd water en met 3 5 tweemaal 250 cm ethylaeetaat geëxtraheerd. De organische extracten 3 worden gewassen met achtereenvolgens 200 cm 0,1 H chloorwaterstofzuur, 3 .3 200 cm halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 200 cm. halfver-·· V/·??;- '•f#v.;^^-Azaiiigde--tóÏ^Tmkïhioriae;^lossing,vöet.;méfcgnesiumétQ^aafc:-.gèdroög,ii· Het- .»'« residu verkregen door verdamping onder verlaagde druk (30 mm kwik, U kPa) 10 bij 3°C van het oplosmiddel wordt gechromatografeerd over een kolom (hoogte 30 cm, diameter 5 cm) van silicagel (0,0¼ - 0,06 mm) en geëlu-eerd onder 50 kPa met 2,5 1 ethylaeetaat, vervolgens 1,5 liter van een mengsel van ethylaeetaat en methanol (95 - 5 (vol.). Fracties 32 - 37 3 (van 100 cm ) worden verzameld en droog geconcentreerd. Men verkrijgt 15 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[^(U,ΙΓ-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6- dioxo-1,¼,5,6-tetrahydro-1,2,^triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimi-no-2-(2-tritylamino^-thiazolyl )-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-^.2,0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een zalmkleurige vaste stof.
20 Ihfraroodspectrum (CïïBr^), karakteristieke banden (cm ^ 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520·, ^95, ^50, 10to, 9¼5, 755. 7^.
Een oplossing gekoeld tot -10°C van 2,¼ g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-3-[2-^-N,lT-dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-1 ,¼ ,5,6-te-25 trahydro-1,2^-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylami-no-^thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-^.2.Q]bicyclo-2-
O
octeen (syn-isomeer, E-vorm) in ¼8 cm methyleenchloride wordt behandeld 3 3 met 1^7 cm Η,Η-dimethylaceet amide en vervolgens met 0,¼¼ cm fosfor- trichloride, vervolgens gedurende 3 uur bij -10°C geroerd. Het reactie- 3 3 30 mengsel wordt verdund met 100 cm methyleenchloride en in 100 cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing geschonken. De organische 3 fase wordt gewassen met 100 cm halfverzadigde natnumchlonde-oplos- sing, met magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verlaagde druk (30 mm kwik; ¼ kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt ge- 35 chromatografeerd over een kolom van silicagel (0,0¼ - 0,06 mm) (diame- 3 terkolom 2,2 cm, hoogte: 30 cm) en geëlueerd met 600 cm ethylaeetaat, 8003010 * 105 ... 3 •waarbij fracties van 25 cm worden verzameld. De fracties 10-21 worden verzameld en droog geconcentreerd. Mén verkrijgt 1,3 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-[4-(ff ,H-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -2-thio vinyl- [ 3- [ 2- [ 7-2- [methoxyimino-(2-5 tritylamino-4-thiazolyl) ] aceet amido ] -8-oxo-5-thia—1 -aza- [U.2.0] bicyclo- 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.
**1
Ihfraroodspectrum (CEBr^),. karakteristieke banden (cm ) . . NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 10 Hz) 2,97 en 3,^0 (2s, 2 x 3ïï, -CQïKCH^g); 3,60 en 3,75 (2d, S = 18, 2ïï, -SCHg-); 4,08 (s, 3H, =H0CH3), 4,73 (s breed, 2H, -CHgCOH < h 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = 4.en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H in 5 thiazool); 6,88 (d, J = 16, 1H, -CK=CE-S~), 6,92 (s, 1H, ~C02CE(C^)2); 7,0 - 7,6 (dicht, 27H, aromatisch, -COÏÏH- en -CH=CHS-); 15 7,81 (s, breed, 1H, trityl -HH-); 11,25 (s breed, 1H, -H=C-0H of -Ïï-C- H Ó triazine).
Aan een oplossing van 1,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[4-(ïï,H-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,b-2q triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-tritylamino-4-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bieyelo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) wordt toegevoegd aan 15 cm 98%'s mierezuur en het react iemeng-sel gedurende b5 min op 50°C verwarmd. Ha filtratie ter verwijdering van onoplosbaar materiaal wordt het mengsel onder verlaagde druk (10 mm kwik, 1,33 kPa) bij 1;0°C droog geconcentreerd. Het residu opgenomen en cO - aangewreven in 20 cm ethanol wordt vervolgens onder verlaagde druk (30 mm kwik, k kPa) bij 30°C geconcentreerd. De vaste stof wordt opgenomen • 3 m 25 cm ethanol, uitgeperst en gewassen met achtereenvolgens driemaal 3 . 3 5 cm ethanol, driemaal 10 cm ethylether en gedroogd. Men verkrijgt 0,62 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-aceetamido]-2.-carboxy-[3-[4-(ïï,H-30 dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-5-yl]-2-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm- ) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945.
MR-prot onen speet rum (350 MHz, DMSO dg, è in dpm, J 35 in Hz) 2,88 en 3,08 (2s, 2 x 3H, -COHfCH^g); 3,61 en 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,85 (s, 3H, =H0CÏÏ3); 4,80 (s breed, 2E, -C^CON ζ ); 5,21 8003010
Ir 106 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J = k en 9, 1H, iï in 7); 6,75 (s, 1H, H in thiazool); 6,88 en 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CHsCH-S-); 7,19 (s treed, 2H, -HH^); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CQHH-C^); 12,73 (s, 1H, -N=C-0H of -NH-C triazine).
t 5 0
Het natriumzout van l+-(H,H-dimethylcarbamoylmethyl)- 5,6-dioxo-l+-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine kan worden verkregen vol-.i -Péssep...en, U;~:JBp^r>.Sóicr Ch^v'-;Fiaica„ ·,^.
(1970) 1590, door inwerking van ethyloxalaat op 1)— (H,H-dimethylcarba-10 moylmethyl)-thiosemicarbazide in methanol in aanwezigheid van natrium- methylaat.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ”*) 3200, 1696, 16I+O, 1580, 1530.
Referentievoorheeld 11 15 Sen oplossing van 18,2 g 2-benZhydrylaxycarbonyl- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-· oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bieyclo-2-octeen, syn-iso- meer, E-vorm, 8,U g 5,6-dioxo-l+-ethoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,1+- •3 3 perhydrotriazine en 3,11 cm" dilsopropylamine in 182 cm dimethylform- 20 amide, wordt gedurende een uur en 20 min op 80°C' gebracht. Het mengsel 3 wordt gekoeld, verdund met 2000 cm ethylacetaat en gewassen met 3 maal 3 3 100 cm verzadigde natrxumbicarhonaatoplossing, tweemaal 100 cm verzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcen-25 treerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 313 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom l+,9 cm, hoogte 31 cm) en 3 geelueerd met 2000 cm van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 20 - 2 80 (vol.), vervolgens 2200 cm ethylacetaat, en men verzamelt fracties 3 van 100 cm . Fracties 10 — ho worden onder verlaagde druk (20 mm kwik, 30 2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verkrijgt aldus 6,15 g 2-benzhydryl- oxycarhonyl-3-[2-(5,6-dioxo-l+-ethoxycarbonylmethyl-1 ,1+ ,5,6-te'trahydro- 1,2 ,h—triazin-3-yl )-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2)-2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-oc-teen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel schuim.
35 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 3I+OO, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 11+90, 11+1+5, 1210, 101+0, 935, 750, 700.
8003010 -* 107 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J. in Hz), 1,28 (t, J = 7, 3H, -C^CH3); 3,32 en 1*,50 (2d, J = 18, 2H, -SCE^-); ^ HCHgCOO-); U,63 (d, «I = U, 1H, H in 6); 6,05 (dd, J = ¾ en 9, 1H, H in 7); ^,70 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,76 (d, J = 16, 1H, -CH*CHS-); 5 6,95 (s, 1H, -C00CH/ ); 11,5¾ (s, 1H, =iT-MC0- of =M=C-);
OH
,: . ...- . Aan eentot.-10 C gekoelde oplossing van 6 g 2-benz- ’ .. , **<*&** ’ bydrylóxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxb-^êthoxycarhonylmethyi-1 ,^5,6-tetra-hydro-1,2, ^triazin-3-yl) -thiovinyl ] -7- [ 2-met hoxy-imino-(2-tritylamino- U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]hicyclo-2- 3 3 10 octeen, syn-isomeer, E-vorm en 2,27 cm dimethylaceetamide in 60 cm-3 3 methyleenchlonde wordt 1 cm fosfortnchloride toegevoegd en het mengsel gedurende een uur 20 min op -10°C gehouden* Het mengsel wordt ver- 3 . 3 volgens verdund m 750 cm ethylacetaat, gewassen met driemaal 100 cm 3 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, tweemaal 100 cm verzadigde 15 -natriumchlorideoplossing en onder· verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) drooggedampt. Het residu wordt geehromatografeerd over een kolom van 35 g silicagel Merck (0,06 - 0,2] (diameter kolom: 2,1 cm, hoogte: 18 cm) en geelueerd met 0,5 liter ethylacetaat waarbij fracties van 30 3 cm worden verzameld. Fracties 2-7 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) 20 droog geconcentreerd en men verkrijgt aldus 5,2 g 2-benzhydryloxycarbo-nyl-3-[2-(5»6-dioxo-U-ethoxycarbonylmethyl-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,1|-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[i(·.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel schuim.
25 Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 31+QO, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1^90, Ikk5, 1210, 1035, 9^0, 750, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz), 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH^CHg).; 3,55 en 3,6¾ (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 30 h,06 (s, 3E, -0CH3); ¾,26 (q., J = 7, 2H, -OCH^); ¾,63 (s, 2H, ïï-CH2C00-h 5,09 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,9¾ (dd, J = ^ en 9, 1H, H in 7]; 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool]; 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-h 6,9¾ (s, 1H, -C00CH<; ); 11,05 (s, 1H, =N-HHC0- of =M=C-);
OH
8 0 0 3 0 1 0 Een °Pi°ssing van 5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-
V
108 dioxo-4-ethoxycarbonylmethyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl)-t hi o vinyl ] -7- [ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) aceetamido ] - 8-oxo-5-thia-1 -aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 100 cm 9&%fs mierezuur en 3Q cm gedestilleerd water wordt gedurende.15 min Λ 5 op 50°C- gebracht. Het mengsel wordt gekoeld, verdund met 70 cur water, gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) 3 droog geconcentreerd.. Het. residu wordt opgenomen m,3 maal 50 cm etha- keér ^rder-lrerlaa^lte··· I*·; v· centreerd, de verkregen vaste stof' vervolgens onder behandeling onder 3 10 terugloop m 50 cm ethanol m suspensie gebracht, gekoeld, gefiltreerd en in vacuum gedroogd (20 mm kwik,. 2,7 kPa};. men verkrijgt aldus 1,9 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-ethoxyc arbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yll-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bieyclo-2-octeen, syn-iso-15 meer, E-vorm als een gele vaste stof.
Ihfraroodspectrum (KBr).,. karakteristieke banden (cm "*) 3340,- 3220, 3130, 1780, 1725, I69O,. 1590, 1530,. 1θ4θ, 945.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, in dpm, J in Hz) 1,22 (t, J = 7, 3H, C^-C^-);. 3,60 en 3,85 (2d, J = 18, 2H, 20 -SCHg); 3,85 (s, 3H, -00¾}-; 4,15 ia, J = 7, 2H, -00¾ CE,); 11,66 (s, 2Ξ, -H-CHgCO-J; 5,18 (d, J = 4, 1H, E in 6); 5,77 (dd, J = 4 en 9, 1H, E in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,87 (d, J = 16, 1Ξ, -CHWJHS-h 7,08 (d, J = 16, 1H, -CH =CHS-); 7,15 (s breed, 2H, -3¾); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0ÏÏH-); 12,80 (s, 1Ξ, =NMC0- of =M=C-) 0Ξ 25 Het 5,6-dioxo-4-ethoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,4- perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden verkregen:
Aan een suspensie van 24,4 g ethylhydrazine-oxalaat in 185 cm^.droge ethanol wordt gedurende 5 min bij 25°C een oplossing 3 van ethylisothiocyaanacetaat in 185 cm droge ethanol toegevoegd. Het 30 mengsel wordt in oplossing gebracht waarbij opnieuw een wit neerslag wordt gevormd. Dit wordt gedurende 2Q uur onder stikstof geroerd, waarna gedurende 15 min een oplossing wordt bereid uitgaande van 8,5 g natrium in 3 185 cm ethanol en het mengsel gedurende 4 uur onder terugloop behandeld. De bruinrode suspensie wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 35 kPa) droog geconcentreerd en het residu opgelost door toevoeging van 100 8003010 -f 109 3 3 cm kE chloorwaterstofzuur en 2000 cm ethylacetaat. Eet onoplosbare materiaal wordt op het filter afgescheiden en de organische fase gewas- sen met ^ maal 250 cm verzadigde natriumchloride-oplossing, met magne- siumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 5 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt *43 g bruinrood gom dat 3 ...
wordt opgelost m 300 cm van een verzadigde natrxumbicarbonaatoplos- 3 • . sing, De verkregen bruine oplossing wordt gewassen met 3· maal 100 cm t en'më&'de benodigde fibeveeiheid’* 11?'c^oörwaêisf'*'*“ Φ''' 3 op pH'1 gebracht, geëxtraheerd met 500 cm ethylacetaat. De organische 3 .
10 fase wordt gewassen met tweemaal 50 cm verzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd in aanwezigheid van ontkleuringskool en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 9,5 g 5,6-dioxo-*4-ethoxycarbo-nylmethyl-3-thioxo-1,2,*4-perhydrotriazine in. de vorm van een bruine 15 vaste stof.
Infraroodspeetrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^} 3500 - 2800, 17*10, 1700, 16*45, 1380, 1235, 1200.
IMR-protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,38 (t, 1 = 7, 3H, -CHgCH^; *4,3° (q., J - 7, 2H, -(¾^)¾ 5,03 20 (s, 2H, > IT-C^CO-J; 12,50 (s, 1H, -NHC0-).
Het ethylisothiocyanaatacetaat kan worden bereid volgens D. Hoppe en R. Pollmaan, Chem. Ber. 109 30*4-7 (1976).
Referentievoorbeeld 12
Een mengsel van 10,*4- g 2-henzhydryloxycarbonyl-7-[2- 25 methoxyimino-2-(2-tr itylamino-*4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-asa-[*4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 1c), 20Q cm^ dimethyl- formamide, 2,22 g *4-allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,*4—perhydrotriazine en 2,1 cm ΪΓ,ΙΤ-diÏsopropylaraine wordt gedurende 3 uur onder stikstof bij 30 60°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 600 cm^ ethylacetaat, gewas- 3 3 sen met 2 maal 200 cm water en 2 maal 100 cm halfverzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en onder 20 mm kwik bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in
O
50 cm methyleenchloride, waarna 20 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) 35 wordt toegevoegd, en droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwik. Het poeder wordt aangebracht in een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05 - 8003010 *- 110 0,2) (diameterkolom 6,1 cm) en elueert met mengsels van cyclohexaan-ethylacetaat 2 liter 20 - 80 (vol.), 1 liter 10-90 (vol.), vervolgens 3 2 liter ethylacetaat en verzamelt fracties van 120 cm . Fracties 8-28 worden bij 20°C onder 20 mm kwik droog geconcentreerd. Men verzamelt 5 3,7 g 3—[2—(li—allyl-5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)- thiovinyl] -2-benzhydryloxy c arb onyl—7 - [ 2 -met hoxyimino - (2 -t r itylamino-4-thiazolyl)aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -raza-[4.2.0]bicyclo-2-oc--^tlgenr^-Sya-^Gatöé-i^ ^vobav' a&s^eïifOiraïrjeklèitó^sèhÏ^i;*'^
Infraroodspectrum (CÏÏBr^), karakteristieke banden (cm "!> 10 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940.
NME-pr ot on en spe ct rum (350 MHz, DMS0 dg, (5 ia dpm, «Γ in Hz) 3,60 en 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCE?-); 3,85 (s, 3H, -OCEj); 4,45 (d, J = 5, 2H, >HCHg-); 5,05 (d, J 4, 1H, H in 6); 5,17 - 5,27 (Mb, 2H, =0¾); 5,78 - 5,92 (2 Mfc, 2H, H in 7 en CH^CHg); 6,78 (s, 15 1Ξ, H v.h. thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,09 (d, J= 16, Injuns-); 8,78 (s, 1H, -NHCtCgH^); 9,04 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 12,62 (s, 1H, =ME-C0 of =H-N=C-).
OH
Aan een tot -10°C gekoeld mengsel van 2,34 g 3-[2-[4- (3-allyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl]-2- 20 ben zhydryloxyc arb onyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazol-4- yl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 3 isomeer, E-vorm, en 0,85 cm dimethylaceetamide in 23 cm methyleenchlo-3 ride wordt 0,40 cm fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel bij -10°C gedurende 30 min geroerd. Het mengsel wordt in 250 cnr ethylace- 3 3 25 taat geschonken, gewassen met 50 cm water, 50 cm verzadigde natrium- 3 .
bicarbonaatoplossmg en 2 maal 50 cm verzadigde natnumchloride-oplos- sing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 30°C onder 20 mm 3 kwik droog geconcentreerd. Het residu opgelost m 10 cm methyleenchlo-ride wordt gefixeerd op 10 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) en aangebracht 30 in een kolom van 30 g silicagel (diameter kolom 1,4 cm). Men elueert
O
met 500 cei van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 20 - 80 (vol.)
O
en verzamelt fracties van 60 cm . Fracties 2-4 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik], bij 20°C droog gedampt. Men verzamelt 1,34 g 3-[2-[4—(3-allyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl]-35 2-benzhydryloxycarhonyl-7 - [ 2-methoxyimino-2- (2-t ritylamino-4-thiazolyl) - 8003010 11.1 aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+.2.0]oicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1h90, Mf, Who, 9ho, 750 , 735.
5 MMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz) 3,57 en 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,03 (s, 3H, -0CH3); U,52 . .(d, J = k, 2H, ->NCHg-); 5,09 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,26 - 5,38 (2d, in 7); 6,7¾ (s, 1Ξ, H v.h, thiazool); 6,86 (d, J = 1.6, -CH=CHS-)_; 6,96 10 (s, 1H, -C00CH< ); 7,05 (d, J = 9, 1H, -COM-); 11,68 (s, 1H, =MHC0- of =M=C-).
OH
1,3¾ S' 3-[2-[l-(3-Allyl)-5,6-dioxo-1 ,k-tetrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl]-thioYinyl] -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- 15 ritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo- , 3 2-octeen,. syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 13 cm mierezuur,
O
waaraan 6,5 cm water wordt toegevoegd en het' mengsel onder roeren gedurende 30 min bij 50°C verwarmd. Ha koeling wordt het mengsel gefiltreerd en de oplossing onder verlaagde druk. (0,05 mm kwik) bij 30°C
3 20 droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen m 50 cm ethanol, het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C verdreven, en deze handeling wordt nog 3 maal herhaald. Het residu wordt onder te- 3 rugloop behandeld met 100 cm ethanol, enig onoplosbaar materiaal door filtratie verwijderd, het filtraat onder verlaagde druk (20 mm kwik) 25 bij 30°C tot 50 cm^ geconcentreerd en gedurende een uur tot 4°C gekoeld.
Ha filtratie en droging van het neerslag verzamelt men 0,37 g 3-[2-[U-(3-allyl)-5,6-dioxo-1 ,i+,5,6-tetrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl] -thiovinyl] - 7-(2-(2-amino-l-thiazolylJ-2-methoxyimino}-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[!+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een 30 geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”"') 3600, 2300,. 1775, 1710, 1680, 1535, 10^0, 9^5.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, i in dpm, J in Hz) 3,63 en 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH^-); 3,88 (s, 3H, -OCÏ^); ¾,¾8 35 (d, J = b, 2H, >ITCH^-b 5,19 - 5,27 (mt, 3H, *CB^ en H in 6); 5,7¾ - 5,92 (mt, 2H, -CÏÏ=CH2 en H in 7)» 6,7¾ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,91 8003010
V
* 112 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 1,09 (d, <J = 16, 1H, =CHS-); T,18 (s, 9.60 (d, J = 9, 1H, -C0ÏÏÏÏ-); 12,61 (s, 1H, =H-NHD0- of =Ii-N=C-).
t
OH
Het l+-allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotria-zine kan worden "bereid volgens de werkwijze beschreven in het Belgische 5 octrooischrift 830.1+55.
,· ’ Refèrentievoorheeld' 13 ' ‘ ' ..... ‘‘Een mengsel van 5,02 g 2-benzhydrylo'xycarbönyl-7-l2- ' r met hoxyimino-2- (2 -t ritylamino-l+-t hiazolyl) -aeeetamido] -8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer,
O
10 E-vorm, 93 cm dimethylformamide, 1,5 g l+-(2,2-dimethyl-l+-sioxolanyl- 3
methyl )-5»6-dioxo-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine en 1,05 cm N,H-di-. isopropylethylamine wordt gedurende 3 uur onder stikstof bij 50°C
3 geroerd. Het mengsel wordt verdund met 2QQ cm ethylacetaat, gewassen
O
met b maal 200 cm water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 15 onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 10 g silicagel Merck (0,O6 - 0,2) en het poeder aan-gebracht in een kolom van. 10Q g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter-kolom: 2,5 cm, hoogte: 1+0 cm). Men elueert met 1,3 liter ethylacetaat q en verzamelt fracties van 60 cm . Fracties 6-20 worden onder 20 mm 20 kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd en men verzamelt 2,1+8 g 21benzhydryloxycarbonyl-3-[2—[U—(2,2-dimethyl-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl] -thiovinyl] -7-( 2-methoxyimi-no-2-(2-tritylamino-^—thiazolyll-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza- [ 1+. 2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een geel schuim.
25 UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in
Hz) 1,32 en 1,1+3 (2s, 6H, -CfCH^; 3,3l+ en 1+,05 (2d, J = 18, 2H, -SC^); 3,71+ (t, J = 6, 2H, -CILj-O-); 3,81+ (Sj 3H, =1100^); 3,95 (t, J = 6, 2H, ^-CI^-); 1+,38 (quint. J=6, 1H, >CH-0); 1+,65 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 6,θ6 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7) S 6,71 (s, 1H, H v.h.
30 thiazool); 6,81+ (a, J = 16, 1H, -CE=CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CH< ); 11.60 (s, 1H, -NÏÏC0-}.
Een oplossing van 2,1+8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[l+-(2,2-dimethyl-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)- 8003010 * 113 > aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-iso-meer, E-vorm in 22,9 cm methyleenchloride, en 0,85 cm dimethylaceet-amide wordt bij -10°C gedurende 1+0 min behandeld met 0,1+ cm^ fosfortri- 3 chloride. Het mengsel wordt in 250 cm ethylacstaat geschonken, achter- 3 5· eenvolgens gewassen met 200 cm verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 3 3 . . * .
, 2 maal 100 cm water en 100 cm verzadigde natriumchlondeoplossmg, • met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij.20°C onde-r 20 mm kwik ψ '-geèöndèüéröpgênömén' 'in methyleenchloride, waaraan 10 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) wordt toe-10 gevoegd. Het mengsel bij 20°C onder 20 mm kwik droog geconcentreerd en het poeder aangebracht in een kolom van 1+0 g silicagel Merck (0,06 - 3 0,2), (diameter kolom: 1,5 cm, hoogte: 15 cm). Men elueert met 500 cm 3 methyleenchloride en verzamelt fracties van 60 cm . Fracties 2- 7 worden verzameld, bij 20°C onder 20 mm kwik droog geconcentreerd en men ver-15 krijgt 1,1+ g 2-henzhydryloxycarbonyl-3-[2-[1+-(2,2-dimethyl-l+-dioxolanyl-methyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-t et rahydr o-1,2, l+-t riazin-3-yl ] -t hiovinyl] -7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl )-aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een geel schuim.
Een mengsel van 1,1+ g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- [ 2-20 [ 1+-(2,2-dimethyl-l+-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+- triazin-3-yl ] -thiovinyl] -7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-l+-thiazolyl )- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ 1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 3 E-vorm, 13 cm mierezuur en 6,5 cm water wordt gedurende 30 min bij 50°C verwarmd. Vervolgens wordt het tot 20°C afgekoeld, gefiltreerd en 25 bij 30°C onder 0,05 mm kwik (0,007 k?a) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 100 cin ethanol, het oplosmiddel bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kFa) verdreven en de handeling nog 2 maal herhaald. De 3 gele vaste stof wordt opgenomen m 100 cm kokende ethanol, gefiltreerd, het filtraat bij 20°C (20 mm kwik, 2,7 kPa) tot 50 cm^ geconcentreerd, „ 3 30 gefiltreerd, de vaste stof gewassen met 20 cm diëthylether en gedroogd.
Men verzamelt 0,1+9 g 7-(2-(2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetami-do ] -2-c arboxy-3- [2—[1+-(2,3-dihydroxypr opyl) -5,6-dioxo-1,1+, 5,6-t et rahydr οι ,2 ,l+-triazin-3-yl]-thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+ ,2.0 Jbicyclo-2-oc-teen, syn-isomeer, E-vorm.
35 Het IMR-protonenspectrum toont aan dat het produkt on geveer 25$ mierezuurester van een van beide alcoholfuncties bevat.
8003010 ψ 111; %
Infraroodspectrijm (KBr), karakteristieke banden (cm 3650 - 2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 10U5, 9^5.
MR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg + D20, è in dpm, J in Hz) aioi:
5 3,87 (s, 3H, =H0CH3); 5,20 (d, J * U, 1H, H in 6); 5,75 (d, J - U, H
in 7); 6,7U (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 en 7,10 (2d, J * 16, 2H, • -CH=CH-S—); ':E 'in $}i*&' (d, J - k, 1H, H in 7); 6,7^ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,93 en 7»08 10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (s, 1H, HC00-).
b-(2,2-Dimethyl-i-dioxolanyl-methyl)-5,6-dioxo-3- thixo-1,2,l;-perhydrotriazine, kan op de volgende wijze worden bereid;
Men bereidt een oplossing van i,12 g natrium in 50 cm droge methanol, waaraan onder stikstof onder roeren bij 25°C 10 g 15 k-(2,2-dimethyl-l;-dioxolanylmethyl]-thiosemicarbazide en vervolgens drup- pelsgewijze gedurende 10 min 6,6- cm diëthyloxalaat wordt toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uur onder terugloop verhit. Men laat het mengsel o afkoelen tot 20 C waarna het wordt verdund met 1 liter diëthylether, gefiltreerd en na droging wordt 3,7 g verzameld van een witte vaste 3 20 stof. Het produkt wordt opgenomen in 200 cm methyleenchloride en ge- 3 roerd in aanwezigheid van N-chloorwaterstofzuur (10 cm ). Het mengsel 3 wordt af geschonken, tweemaal met 50 cm verzadigde natriumchlonde-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa] droog geconcentreerd. De residu-olie wordt opgenomen in 25 50 cm methyleenchloride, de kristallisatie ingeleid door aankrassen en het produkt gedurende 3 uur bij 1;°C bewaard. Ha filtratie en droging verzamelt men 1,5 g l;-(2,2-dimethyl-l;-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,l;-perhydrotriazine in de vorm van witte kristallen.
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm"* ) 30 3600 - 3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.
HMR-protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,30 en 1 ,U2 (2s, 6ïï, >C(CH3J2); 3,95 (m, 2H, -CHgO-); U,50 (m, 3E, -CÏÏ0- en -H-CHp-).
t t U-(2,2-Dimethyl-l;-dioxolanyl-methyl )-thiosemicarba-35 zide kan op de volgende wijze worden bereid:
Een mengsel van 23,6 g N-(dimethyl-2,2-dioxolanyl-U-methyl1-dithiocarbamaat bereid volgens het Amerikaanse octrooischrift 8003010 •9 115 Λ 3 1* Ο6k 2k2, 500 cm absolute ethanol en 5,6 g hydrazinehydraat wordt gedurende 2 uur 30 min onder terugloop behandeld. Het wordt bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en opgenomen in 100 3 cm diêthylether. ïïa filtratie en droging verzamelt men 15,2 g U-(2,2-5 dimethyl- l)—di o xolanylme t hy 1) -t hi o semic arbazi de in de vorm van een crème kleurige vaste stof, die bij 1^-5°C smelt.
• ; . . infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”"*) HME-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 10 Hz) 1,38 en 1,W (2s, 6h, >C(CH3)2); 3,72 (dd, KJ» 5 en 6, 2H, -CH^c); 3,90 (s, 2H, -HHg); U,10 (dd, J = 6 en 7, 2H, -CHgO-); U,38 (m, 1H, > CH0-]; 7,78 (t, J = 5, 1K, -CHySH-h 7,98 (s, 1H, -HM). Referentievoorbeeld li
Een oplossing van 0,58 g 7-[2-(2-amino-i-thiazolyl)-2-15 methosyimino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1- aza-[1|-.2.0]hicyclo-2-octeen,. syn-isomeer, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 1c) en 0,31 g natriumzout van 5,6-dioxo-4-(2-hydroxy- 3 ethyl)-3-thioxo-1,2,^-perhydrotriazine in 10 cm H,N-dimet hylformamide wordt gedurende ^ uur 30 min bij 6o°C verwarmd. Het gekoelde reactie- 3 20 mengsel wordt verdund met 150 cm ethylether, het neerslag op het fil- 3 ter afgescheiden, 2 maal met 25 cm ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 0,6 g 7-^2-(2-amino-i-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceet amido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-i-(2-hydroxyethyl)-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-th£a-1-aza-[b,2.0]bicyclo-2-octeen, 25 syn-isomeer, E-vorm, als een amorf beige poeder.
Hf = 0,k2, chromatopiaat van silicagel, eluent mengsel van ethylacetaat en water 60 - 20 - 20 (vol.).
Het produkt kan op de volgende wijze worden gezuiverd: o
Het wordt opnieuw opgelost in 70 cm verdunde natronloog oplossing (pH * 30 8), vervolgens met verdunde chloorwaterstofzuur op pH 5 teruggebracht; na filtratie van onoplosbaar materiaal wordt het verkregen oplosmiddel gechromatografeerd over een kolom van hars XAD-2 (diameter 2,h cm), waarna de onzuiverheden met 1 liter gedestilleerd water en vervolgens het zuivere produkt met 1 liter van een mengsel van water - ethanol 35 95-5 (vol.) worden geëlueerd.
Ha concentratie onder verlaagde druk (5 mm kwik), bij 30°C en droging verkrijgt men 0,2 g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2- 8 0 Cl 3 0 10 r
V
11 β methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-[ (5,6-dioxo-4-(2-hydroxy-et hyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia- 1- aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van helder gele kristallen.
5 HMR-protonenspectrum. (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H, > H-C^-CHgOH); 3,84 (s, 3Ξ, =1100^); .. ·; . .. . 3,92. lt_% J 4= 5, _211,....2 E-G^CH1QH-}*. 5,10.. (d* J = 4, .1HV E-in/6) J 5,65.. .,. ·..,.., ' " fad, .j --4’en 9, ΊΕ, E in fh‘6,'39 (d, ‘j ®'16', TH, -CH*0H-S-)j 6’,73 ’ (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,1 T (s breed, 2H, -11¾); 7,37 (d, J = 10 16, ΊΗ, -CH=CH-S-); 9,54 (d, J = 9, 1H, -COHH-C^).
0,13 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metho:xyimino-aceetami do]-2-earboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetra-hydr0-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-az a-[4.2.0]bicyclo- 3 2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 21 cm H/1QQ natrium-15 bicarbonaatoplossing. De oplossing wordt bij -80°C bevroren en gevriesdroogd. Men verkrijgt 0,145 g natriumzout van 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een wit lyofilisaat.
20 Rf = 0,28, chromatoplaat van silicagel, eluent mengsel van ethylacetaat-azijnzuur-water 60 - 20 - 20 (vol.).
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz] 3,50 (AB niet opgelost, 2E, -SCE,-); 3,60 (t, J = 6, 2H, ^ HCHCHgOH]; 3,91 (t, J = 6, 2H, >IT-CHgC^OH); 3,87 (s, 3H, -NOCHg); 25 5,07 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,60 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,31 (d, J = 16, 1H, -CK=CH-S-h 6,71 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,17 (s breed, 2H, -Hïï2); 7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,54, J = 9, 1H, -C0HH-).
5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydro-30 triazine kan worden bereid door toepassing van de werkwijze beschreven door M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) waarbij men op de volgende wijze te werk. gaat:
Aan een oplossing van natriummethylaat (bereid uit- 3 gaande van 0,85 g natrium) in 37 cm methanol wordt 5 g 4-(hydroxy- 3 35 ethyl]-thiosemicarbazi.de en 5,5 cm ethyloxalaat toegevoegd en het meng sel gedurende 3 uur onder terugloop behandeld. Ha koeling wordt de neer- 800 3 0 1 0 4 3 t 117 slag door filtratie afgescheiden en gewassen met tweemaal 5 cm metha- 3 nol. Men verkrijgt' het ruwe natriumzout, dat vervolgens m 25 cm gedestilleerd water wordt opgenomen, de gefiltreerde oplossing wordt met 1H-chloorwaterstofzuur tot pH 2 aangezuurd. Het neerslag wordt door fil-5 tratie afgescheiden, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Men verkrijgt 2,¼ g 5,6-dioxo-i)·-(2-hydroxyethyl )-3-thioxo-1,2 ^-perhydro-triazine (F = 230°C).. · '*''*&i*^**.-jfr?·***·jÊan^^rdénj'-h'ej'ëid"door ^>73’"&· 5^6^«φ5**· dioxo-^— (2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in droge me-10 thanol te "behandelen met 2-ethylnatriumhexanoaat. Men verkrijgt aldus U,T g natriumzout.
Ihfraroodspectrum (KBr), hoofdbanden (cm'*’1) 3¼20, 3200, 3070, 1655, 1575, 15$0, 1395, 1205, 1080, 1045, 835.
Het 4-( 2-hydroxyethyl )-thiosemiearbazide kan worden 15 verkregen volgens de methode beschreven door Y. Kazakov en I.Y.,
Potovskii, Doklady Acad. Hauk. SSSR 13¼ 824, (i960).
7-[ 2-( 2-Mino-4-thiazolyl)-2-met hoxyimino-aceetamido]- 2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl]-5-thia-1-aza-[4 .2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm kan op de volgende wijze worden bereid: 20 Een oplossing van 5,93 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-lj—thiazolyl 1-aceetamido ] -8-oxo-3- 2-tosyloxyvinyl )-5-thia-1-aza-[ 1)·.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende 30 min bij 50°C verwarmd in een mengsel van 80 cm zuiver mierezuur en 25 cm^ water. Het tot 20°C gekoelde mengsel 25 wordt gefiltreerd en bij 30°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa] droog gecon- 3 centreerd. Het residu wordt opgenomen in 150 cm aceton, onder 20 mm kwik (2,7 kPa), bij 20°C droog geconcentreerd, deze handeling nog 2 maal 3 herhaald, het residu aangewreven met 75 cm ether en gefiltreerd. Men verzamelt 3,¼ g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-30 2-carhoxy-8-oxo-3-(2-to syloxyvinyl)-5-thia-1-az a-[4 .2.0]bicyelo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een geel poeder.
Referentievoorbeeld 15
Een mengsel van 10,0¼ g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thIazolyl]-aceetamldo]-8-oxo-5-oxyde-3- 35 (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[¼.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 E-vorm (verkregen als beschreven in referentievoorbeeld 3), 200 cm 8003010 * 118 dimethylformamide, 2,76 g i+-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U- 3 ...
perhydrotriazme en 2,1 cm diisopropylmethylamine -wordt gedurende 3 uur bij 60°C geroerd. Het gekoelde mengsel wordt vervolgens verdund met 800 cm ethylacetaat, de organische fase gewassen met 1,2 liter wa-5 ter, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewre-•ven met 150 cm ether, onoplosbaar materiaal op het filter geïsoleerd 1,^,5,6-tetrahydro-1,2, Wtriazin-3-yl]-htiovinyl]-2-benzhydryloxycarbo-10 nyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl]-aceetamido]-8- oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een helderbruine vaste stof.
Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1U95, 1^5, 750, 735.
15 HMR-protonenspectrum.(350 MHz, DMSO dg, (P in dpm, J
in Hz) 1,75 (s, 3H, -COCE^); 3,65 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-h 3,86 (s, 3H, -OCHg); 3,88 (t, 2H, >SCHg-); 5,26 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1E, H v.h. thiazool).
6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 20 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -OTCOCH^j 8,81 (s, 1H, -ÏÏHC(CgH5)3; 9,60 (d, J - 9, 1H, -C0HH-); 12,60 (s, 1H, «ï HHC0- of =M=C-).
OH
Aan een tot -10°C gekoelde oplossing van 9,03 g 3-[2-25 [k-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl]- thiovinyl ] -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-tbia-1-aza~[ U.2.0]bicyclo-2- 3 3 octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 85 cm methyleenchloride wordt 3,^ cnr
O
dimethylaceetamide en vervolgens 1,U9 cm fosfortrichloride toegevoegd.
30 Het mengsel wordt gedurende 2 uur bij -10°C geroerd, verdund met 500 3 . 3 cm methyleenchloride, gewassen met 250 cm halfverzadigde natnumbicar- . 3 .
bonaatoplossing en 250 cm verzadigde natriumchlorideoplossmg, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk. (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.
35 De verkregen kastanje-kleurige vaste stof wordt opge lost in een mengsel van ethylacetaat-methyleenchloride, methanol (120 - 8003010 ♦ 3 119 «f 120 - 80 cm ) en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,0* - 0,06) (diameterkolom * cm). Men elueert met 1.5 liter van een mengsel van ethylacetaat-methanol 95-5 (vol.) on-
O
der een druk van 1)-0 kPa en verzamelt fracties van 125 cm' . Fracties 6 -5 10 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcen treerd. Men verzamelt 3*33 g 3-[2-[*-(2-aceetamido-ethyl) -5,6-dioxo-1,*,5,6-tetrahydro-1,2,*-triazin-3-yl]-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbo-)^V*¾*';¾ _<*μ ··-si-£ · - ;·'· oxo-5-thia-1-aza-[*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een 10 beige vaste stof.
' —1 Infraroodspectrum (GHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3380,. 1785, 1710, 1680, 1520, 1*95, 1**5, 755, 7*0.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, <P in dpm, J in Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH^j 3,32 (mfc, 2Ξ, -C^MCO-); 3,62 en *,30 15 (2d, J * 18, 2H,-SCHg-); 3,86 (t, 2H, >HC^-); 3,86 (s, 3H, -0CH3); 5.05 (d, J = *, 1Ξ, H in 6); 5,85 (dd, J * * en 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1ÏÏ, H v.h. thiazool); 6,96 d, J * 16, 1K, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,98 (t, J = 6, 1H, -ΉΕ C0CH-); 8,75 (s, 1H, -MC(C6ïï5)3); 9,0* (d, J = 9, -1H, -C0HH-); 12,60 (s, 1H, 20 =H-HHC0- of =M=C-).
OH
3,15 g 3-[2-[*-(2-Aceetamidoethyl)—5,6-dioxo-1,*,5,6— tetrahydro-1,2,*-triazin-3-yl]-thiovipyl]-2-benzhydryloxyearbonyl-7-[ 2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-*-thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-25 thia-1-aza-[*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 80 cm mierezuur, hieraan 30 cm water toegevoegd en het mengsel onder roeren gedurende 30 min bij 60°C verhit. Het gekoelde mengsel wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 50°C droog gecon-centreerd. Het residu wordt opgenomen xn 250 cm ethanol, onder verlaag-30 de druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd, deze handeling wordt herhaald en de vaste stof opgenomen in *0 cm ethanol onder roeren bij *0°C. Ha koeling, filtratie en droging verkrijgt men 1,56 g 3-[2-[*-(2-aceeta.mi doethyl) -5,6-dioxo-1 ,*,5,6-tetrahydro-1,2,*-triazin-3-yl]-thiovinyl] -7- [ 2- (2-amino-*-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetaaiido ] -2-35 carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.
8003010 k 120 Λ.
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 - 1630, 15^0, 101*5, 950.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,1*8 (m, 2H, -C^HH-); 3,62 en 3,73 (2d, J = 5 18, 2H, -SCHg-}; 1*,0 (s, 3H, -OCH^); 5,15 (d, J = l*, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 1* en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,86 (d, · .. / . J ® 16, 1H,· -CH-CHS-); .7,31' (di J- 16, ffi, -CHS-}·.; 7,73 (s, 3H, -NIL·*); 0Ξ 10 0,128 g Van het voorafgaande produkt wordt opgelost 3 xn 2 cm van een 0,1 N natrxumbxcarbonaat-oplossing, en de oplossing gefiltreerd en gevriesdroogd. Men verzamelt 0,127 g van het natriumzout van 3-[2-|fl*-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1, 1*,5,6-tetrahydro-1,2,1*-triazin-3-yl ] -thiovinyl ] -7- [ 3- (2-amino-l*-thiaz olyl) -2-methoxyimino) -15 aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[ 1*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, E-vorm.
Men verkrijgt 3,61 g l*-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,l*-perhydrotriazine (F. inst. Kofler) 26q °C.
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”1) 20 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600 - 1580, 151*5, 1350,. 1330, 1200.
HMR-protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,7 (s, 3H, -CH3); 3 - 3,7 (mb, -CHgHHCO- en 1^0); 1*,3 (t, 2H, > K Cïï2-]; 7,85 (t, 1H, -NHC0-); 12,5 (m, 2H, HE) uitgaande van l*,i*1 g l*-(2-aceetamidoethyl)-thiosemicarbazide en 3,1* cm ethyloxalaat in 25 aanwezigheid van natriummethylaat onder toepassing van de werkwijze beschreven door M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Eet ultgangsthiosemicarbazide kan worden verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan: 30 Een oplossing van 57,7 g N-(2-aeeetamidoethyl)-me- 3 3 thyldithiocarbamaat en 1U,6 cm hydrazinehydraat in 300 cm absolute ethanol wordt gedurende 2 uur onder terugloop behandeld. Het mengsel wordt tot 1*°C gekoeld, gefiltreerd, en onoplosbaar materiaal bij 30°C onder 0,05 mm kwik gedroogd. Men verkrijgt 39,5 g l*-(2-aceetamidoethyl)-35 thiosemicarbazide in de vorm van witte kristallen (F. inst. (Kolfler) = 171°C.
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3280,3180, 1650, 1560 -1535, 1360, 1280. go0 J0 1 0 J· 121
Referentievoorbeeld 16
Een mengsel Yan 6,02 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-H-tIiiazolyl)-aceetainido]-8-oxo-5-oxyde-(2-tosyloxyvinyl)-3-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 5 E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 1c), 60 cm dimethylform-
O
amide, 2,27 g 2-aceetajmidomethyl-5-mercapto-1,3,l+-thiadiazool en 1,15 cm • diïsopropylethylamine wordt onder stikstof gedurende 2 uur bij 60°C ge- *·**· ^'<fte'"*1-" éoérdV ‘δ^ΐί’·' ;gèkoel'die·'meirèsëË' wördè'Vèi^üixd'ώ’ΐ '&5Ö'om^-étïiyi^cëtaat‘T,‘; ige'-·'v*' 3 3 3 wassen met 150 cm water, 100 cm 0,11Γ chloorwaterstof zuur, 100 cm 3 10 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 100 cm water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu, gefixeerd op 20 g sili- cagel Merck (0,05 - 0,2) werd aangebracht op een kolom van 70 g sili- cagel (0,05 - 0,2 (diameterkolom 2,5 cm)·. Men elueert met 2,5 liter 3 15 ethylacetaat en verzamelt fracties van 10.0 cm . Fracties 9-23 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C drooggedampt en men verzamelt 3 g 3-[2-(2-aceetmidomethyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazclyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[h.2,0]bicyclo-2-octeen, syn-iso-20 meer, E-vorm, in de vorm van een bruin schuim.
—1
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3h00t 1795, 1720, 1670, 1525, 11*95, 1U50, 1370, 10U0, 9U0, 750 , 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, <$ in dpm, J in Hz) 1,97 (s, 3H, -C0CH3); 3,30 en U,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH^lj U,08 25 (s, 3H, -0CH3); h,6k (d, J = h3 1H, H in 6); h,72 (AB, 2H, -CHgMCO-); 6,1U (dd, J ~ U en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,97 (s, 1H, -COQCÏÏ-j.
Aan een oplossing gekoeld tot -10°C van 3 g 3-[2-(2- aceetamido-methyl-1,3,1*-·thiadiazool-5-yl )-thiovinyl.] -2-benzhydryloxy- 30 carbonyl-7- [ 2-met hoxyimino-2- (2-t ritylamino-h-thiazolyl) -aceetamido ] -8- oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[l·.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm • 3 . 3 m 29 cm methyleenchlonde wordt 1,1 cm dimethylac eet amide en 0,519 3 cm fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende een uur bij O *5 -10 C geroerd. Het mengsel wordt in 250 cm"3 ethylacetaat geschonken, ge-3 35 wassen met 250 cm verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 2 maal 100 cm water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C on- 8003010 * 122 * der verlaagde.druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu wordt . 3 opgelost xn 10 cm methyleenchloride en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,0lj· - 0,6) (diameterkolom 1* cm).
Men elueert met 2,5 liter van een mengsel van ethylacetaat-cyclohexaan • 5 S0 - 20 (vol.) onder een druk van 10 kPa en verzamelt fracties van 100 3 o cm-3. Fracties 11 - 21 worden bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog-gedampt en ma _ verzamelt 2,1 g 3- [2f (2-aceetamido-1,3 Λ-thiadia- zöol-5-yl)-thiovinylJ-2-benznydryloxycarbönyl-T-L2-methbxyxminö-2-(2-· ·'' ’· · t ritylamino-lj—thi azolyl) -ac eetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza-[ k. 2.0 ] bicyclo-10 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”^) 3^00, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1^95, 1U50, 1370, 1040, 9^5, 755, 700.
ÏÏMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^,- & in dpm, J in 15 Hz) 2,0 (s, 3H, -C0CH3); 3,58 en 3,68 (2d, J * 18, 2H, -SCH^-h 08 (s, 3H, -0CH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, -C^MCO-); 5,10 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J = k en 9, 1H, H in’7); 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHC0-); 6,76 (s, 1ÏÏ, Ξ v.h. thiazool); 7,0 (s, 1H, -C00CK< ); 7,05 (s, 1H, -NH-C(CgH^)3); 7,18 (d, J = 16, 1H, -CE=CHS-).
20 2,1 g 3-[2-(2-Aceetamidomethyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)- thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-2-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, 3 · syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 21 cm mierezuur en hieraan 12
cin water toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 min bij 50°C
25 wordt verwarmd. Het op 20°C gekoelde mengsel wordt vervolgens gefiltreerd en bij 50°C onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) droog geconcentreerd,
het residu opgenomen in 50 cm^ ethanol en het oplosmiddel bij 20°C
onder verlaagde druk (20 mm kwik) verdreven; deze handeling wordt een- 3 maal herhaald, vervolgens het residu opgenomen in 50 cm ethanol waar-30 bij het mengsel onder terugloop wordt behandeld. Het mengsel wordt ter verwijdering van enig onoplosbaar materiaal heet gefiltreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en gefiltreerd. Ha droging verkrijgt men 0,75 g 3-[2-(2-aceetamidomethyl-1,3,^-thiadiazol-5—yl )-thiovinyl]-7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-35 carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[i+ .2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig poeder.
800 3 0 1 0 —1 ♦ -r 123
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3320, 1770, 166Ο, 15^0, 1380, 10U0.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,90 (s, 3H, -C0CH3); 3,68 en 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CI^-); 3,S? 5 (s, 3H, -0CH3); U,22 (d, J = k, 1Ξ, Ξ in 6); b,6Q (AB grens, 2H, -CH2HHC0-); 5,82 (dd, J = It en 9, 1H, H in T); 6,75 (s, 1H, -OCEg); 7,15 . (d, J. =* 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, -HH^h 7,25 (d, J = 16, 1H,
Het 2-aceetamidomethyl-5-Jnercapto-1,3,^-thiadiazool 10 kan worden bereid door toepassing van de werkwijze beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 76.80857.
Referentievoorbeeld 17
Een mengsel van 10 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-me- thoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde~3-(2- 15 tosyloxyvinyl)-3 5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-3 vorm, 200 cm dimethylformamide en 5,75 g van bet natriumzout van 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-mercaptotetrazool wordt gedurende 2h uur onder stikstof bij 50°C geroerd. Het mengsel wordt verdund met 200 car ethyl- 3 ^ acetaat en 200 cm water, af geschonken, gewassen met 3 maal 200 cm" wa- 3 20 ter, 100 cm verzadigde natriumchloride-oplossing, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt ge- ehromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,0¼ - 0,0o; diameterkolom: 6 cm, hoogte: 30 cm). Mén elueert met 3,8 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol.) en k,6 liter van een 3 25 mengsel van 25 - 75, waarbij fracties van 120 cm worden verzameld.
Fracties hO - 69 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd en men verzamelt 3 Λ g 2-benzhydryloxyc arbonyl-3-(2-[2,2-di-methoxyethyl)-tetrazolyl]-thiovinyl }-7-[2-msthoxyimino-2-(2-tritylamino-lj~thi azolyl) -aceet amido ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [k.2.0]bicyclo-2-30 octeen in de vorm van een bruin schuim, dat als zodanig in de volgende werkwijzen wordt toegepast.
Een oplossing van 3,37 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiovipyl)-7-[2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-ij—thi azolyl )-aceetamido ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- 3 35 [U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 25 cm methyleenchlonde en 1,31 cm^ dimethylaceetamide wordt bij -8°C gedurende 30 min onder 8003010 3 *-
12U
roeren behandeld met 0,58 cm fosfortrichloride. Het mengsel wordt ver- 3 . 3 dund met 75 cm methyleenchloride, gewassen met 2 maal 50 cm halfver- . . . . 3 zadigde natriumbicarbonaatoplossing en 2 maal 50 cm water, met natrium- sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C 5 droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom silicagel Merck (0,01)- - 0,06) (diameterkolom 1)· cm, hoogte: 20 cm).
Men elueert met 1,8 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat
O
50 - 50 (vol.) en verzamelt fracties van 80 cm , onder een druk van 1+0 kPa. Fracties 16 - 2k worden droog gedampt en men verzamelt 1,1 g 2-10 benzhydryloxycarbonyl-(2-[2,2-dimethoxyethyl)-1 5-tetrazolyl]-thiovinyl]- 7- [ 2-methoxyimino-2- (2 -tritylamino-1)—thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-t hi a-1 -az a- [ 1+. 2.0 ] bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 15 3^00, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1^50, 1210, 1050, 1Q1+0, 9^5, 755, 705.
HMR-protonènspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J in
Hz) 3,31 (s, 6h, >C(0CH3J2); 3,65 en 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCHp-); 3,83 (s, 3H, =H0CH3); 1+,1+8 (d, J = 6, 2H, > ); 1+,70 (t, J = 6, 20 >HCH2CH-); 5,23 (d, J « U, Hg); 5,78 (dd, J = k en 9, H^; 6,7*+ (s, H v.h. thiazool); 6,96 (s, -C00CH£ ); 7,02 en 7,08 (2d,. J = 16, 2H, -CH=CH-S-h 8,79 (s, -HE-); 9,60 (d, J = 9, -ÏÏHC0-).
Een oplossing van 1,06 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- (2-[2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl ]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2- 25 tritylamino-U-thiazolyl)-aceet amido-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2,0]bicyclo- 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm,. wordt gedurende 30 min in 1+2 cm miere- zuur op 50°C verwarmd. Het mengsel wordt onder 0,5 mm kwik (0,07 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 100 cm^ aceton, opnieuw onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd en deze 3 30 handeling viermaal herhaald. De gele vaste stof wordt m 30 cm aceton onder terugloop behandeld. Men laat het mengsel afkoelen waarna het wordt gefiltreerd. Ha droging verzamelt men 0,1)-3 g 7-[2-(2-amino-l+-thia-zolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-3-(2-[1—(2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, 35 syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm“^) 8003010 4 125
-C
3350, 1T80, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1θ4θ, 940.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^CO^D, $ in dpm, J in Hz) 3,61 (s, 6h, >C(0CH3)2); 3,92 (s, breed, 2H, -SC^-); 4,31 (e, 3H, =JT0CH3); 4,73 (d, J - 6, 2H, >NCH2~); 5,0 (t, J = 6, 1H, -CB^-CH< >, 5 5,38 (d, J = 4, Hg); 6,05 (dd, J = 4 en 9, Sj); 7,16 en 7,88 (2d, J * 16, -CH®CH-); 7,50 (s, H v.h. tbiazool).
Het natriumzout van 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-mercapto- dè^-rólgénde^tó^ë'vordén''bereidi' ·* -v\ y;->vv .*; 3
Een oplossing van 65 g natriumnitriet in 1680 cm 10 95$'s ethanol wordt onder terugloop behandeld. Vervolgens wordt onder roeren gedurende 1 1/2 uur een oplossing van 147,2 f 2,2-dimethoxyethyl-isocyanaat in 320 cm 95^'s ethanol toegevoegd en het mengsel gedurende 12 uur onder terugloop verhit. Het mengsel wordt onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 40°C droog geconcentreerd, het. residu opgenomen in 600 cm^ 15 aceton, gefiltreerd en 1 liter diethylether toegevoegd. De kristallisatie wordt ingeleid en opnieuw 2,5 liter diethylether toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 24 uur bij 20°C staan en filtreert. Ha droging verzamelt men 208,2 g van het natriumzout van 1 -(2,2-dimethoxyethyl)-5-mercaptotetrazool in hydraattoestand.
20 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm**1) 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.
Referentievoorbeeld 18
Aan een tot -15°C gekoelde oplossing van 2,4 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thi a- 25 zolyl)-2-vinyloxyiminoaceetamido]-5-thia-1-aza-(4.2.0]bicyclo-2-octeen, 3 syn-isomeer, in 30 cm methyleenchloride wordt 0,65 g p-tolueensulfo-nylchloride en vervolgens druppelsgewijze binnen 10 min een oplossing van 0,44 cm triëthylamine in 5 cm methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 30 min bij -15°C geroerd, waarna men de tempe-30 ratuur in 1 uur tot 20°C laat stijgen, waarna het mengsel met 50 cm^ me- 3 thyleenehloride wordt verdund, gewassen met 3 maal 50 cm verzadigde na 3 triumbicarbonaat-oplossmg, 3 maal 50 cm water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (1,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd.
3 35 Het residu wordt opgenomen in 5 cm ethylacetaat, men 3 voegt 50 cm diïsopropyloxvde toe, roert het mengsel gedurende 10 min, 8003010 * 126 filtreert, waarbij men na droging 1,6 g beige poeder verzamelt dat in hoofdzaak. bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvi-nyl)-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-octenen-2 en -3 mengsel van de E- en Z-vorm.
5 Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm~^) 1790, 1725, 1690, i64o, 1525, 1495, 1U50, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, . · · 755, 705.^ .
Hz) 2,45 (s, 3H, -GHg); 3,^0 en 3,55 (2d, J * 18, 2H, -SCHg-); 4,27 10 (dd, J = 2 en 6, 1H, "°>C=C<H); 4,77 (dd, J 2 en 16, 1H, “°^ C=C<-); 5,09 (d, J * 4, 1H, H in 6); 5~9b (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,82 (s, 1H, ïï v.h. thiazool); 6,91 (s, 1H, -C00CH< ); 7,07 (dd, J = 6 en 16, 1H, -CHeCïïg); 7,74 (d, J = 8, 2H v.d. sulfanylgroep).
Aan een oplossing gekoeld, tot -10°C van 1,6 g 2-benz- 15 hydryloxyc arbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)—7—[2—(2-tritylamino-l-thia- zolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[4 »2. 0]bicyclo-octenen- 3 2 en -3, syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vorm, in 5 cm methyleenchlo-ride wordt druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 0,33 g *3 85$’s m-chloorperbenzoëzuur in 7 cm methyleenchloride toegevoegd. Het 20 mengsel wordt gedurende een uur bij -1Q°C geroerd, verdund met 30 cm^ . 3 . .
methyleenchloride, gewassen met 2 maal 50 cm verzadigde natnumbicarbo- 3 naatoplossmg en 50 cm halfverzadigde natnumehloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over 25 een kolom van 20 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom 1 cm, hoog- 3 te 10 cm). Men elueert met 500 cm methyleenchloride, 1 liter van een mengsel van methyleenchloride-ethylacetaat 97-3 (vol) en 1,5 liter
O
van een‘mengsel 95-5 (vol.) en verzamelt fracties van 25 cm . Fracties 14 - 24 worden onder 20 mm kwik (2,7 kFa) bij 20°C drooggedampt. Men 30 verzamelt 0,45 g 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl )-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceet amido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 180Q, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 35 9^5, 7^0, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ΰ in dpm, J in 8003010 4 127 -ί
Hz) 2,45 (s, 3H, -Cïï3); 3,19 en 3,77' (2d, J = 18, 2H, -8(¾.); 4,27 (dd, J = 2 en 6, 1ÏÏ, H)C=<- ); 4,62 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,76 (dd,
-°TT
J = 2 en 13, 1H, _o)C=<H)i 6,20 (dd’ J = k en 9s 13> H in 6,80 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,90 (s, 1H, -C00CH< ); 6,92 en 7,10 (2d, 5 J = 12, 2H, -CH=CK-); 7,05 (dd, J = 6 en 13, 1H, =IT0CH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H ortho v.d. groep -OSOg-).
.. .;.Een mengsel van 0,4 g 2-benzhydryioxycarhonylr8-oxo-5-. .
*$iA .3,?***«·*?··.·'·%*#-*at-Wr««**;:«*·..*.·* ·.·>’·· V··'··· ί-: ϊί ' oxydë 3-(tosyloxy-2-vinyl)-7-[2-(2-tritylandno-4-thiazolyl)-2-vinylöxy- imino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 10 E-vorm, 5 cm dimethylformamide, 0,1 g 5-mercapto-1-methyltetrazool en 0,15 cm8 H,H-dixsopropylethylamine wordt gedurende 4 uur op 60°C verhit.
3 3
Het wordt opgenomen in 50 cm ethylacetaat, gewassen met 50 cm water, 3 3 50 cm 0,1 H ciiloorwaterstofzuur, 50 cm halfverzadigde natriumbicarho- 3 .
naatoplossmg, 50 cm verzadigde natrxumchloride-oplossmg, met natrium-15 sulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) hij 30°C
droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom: 1,5 cm, hoogte: 15 cm). Men elueert met 2,5 liter van een mengsel van ethyleenchloride-ethylacetaat 90 - 10 (vol.) onder een druk van 40 kPa en verzamelt frac- *5 20 ties van 25 cm . Fracties 18 - 42 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) hij 20°C droog geconcentreerd. Men verzamelt aldus 0,15 g 2-benzhydryloxy-carhonyl-3-[ 2-( 1 -methyl-5-tet razolyl )-thiovinyl] -8-oxo.-5 -oxyde-7 - [2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoaceetamido]-5-thia-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, waarvan de eigenschappen 25 als volgt; zijn:
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm" ) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 76Q.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in 30 Hz) 3,31 en 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-ij 3,92 (s, 3H, -CH^s 4,26 (dd, J * 2 en 6, 1H, Jj C=C - ); 4,76 (dd, J = 2 en 14, 1H, J^C*C<H); 4,67 (d, J= 4, 1H, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 en 9, 1E, H in 7); 6,78 (s, 3H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH< ); 7,0 (d, J - 15, 1H, -CH=CHS-h 7,05 (dd, J = 4 en 6, 1H, -OCH*); 7,10 (s, 1H, £CHH-); 35 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CES-).
Een oplossing van 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1- 8003010 * 128 methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-7-[2-(2-tritylamino-i+-thiazolyl )-2-vinyloxyminino-aceetamido ] -5-thia-1-aza-[l+-2-0]bicyclo-2- . 3 · 3 octeen, syn-isomeer, E-vorm, m 31,7 cm methyleenchloride en 1,22 cm dimethylaceetamide wordt tij -10°C gedurende 20 min behandeld met 0,55^ o . 3 5 cm fosfortrichloride. Het mengsel wordt xn 250 cm ethylacetaat ge- 3 schonken, gewassen met 250 cm verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 3 3 250 cm water en 250 cm . verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, met -S·'natriumètLtfaaï ge'^óogÉf'’f*efiïtrieerd· en bü<déór'2Ö‘'mm^èrik’ ;(2, f'ltFa)' ·* bij 20°C droog geconcentreerd. Het' produkt wordt gefixeerd op 10 g sili-10 cagel Merck (0,06 - 0,2) en.gechromatografeerd over een kolom van 30 g silicagel Merck (θ,θ6 - 0,2) (diameterkolom 1,5 cm). Men elueert met 50 cm^ van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol.), 3 3 250 cm van een mengsel 70 - 30 (vol.) en 250 cm van een mengsel 60 - 1+0 (vol.) en verzamelt fracties van 60 cm . Fracties 5-10 worden onder 15 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd, en men verzamelt 1,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8- oxo-7- [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-vinyloxymino-aceetaInido]-5- thia-1-aza-[ί+.2 .0]bicyclo-2-oeteen, syn-isomeer, 2-vorm, in de vorm van een crèmekleurig schuim.
20 Rf = 0,58 [chromatopiaat silicagel, eluent: cyclohexaan-ethylacetaat' 50 - 50 (vol.)].
Een mengsel van 1,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2- (1 -methyl-5-t et razolyl) -thiovinyl-8-oxo-5 - [2- (2-tritylamino-1+-thiazolyl) - 2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[ 1+ .2.0]hicyclo-2-octeen, syn- 3 3 25 isomeer, E-vorm, 15 cm mierezuur en 17 cm water wordt gedurende 15 min bij 50°C geroerd. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. De restolie wordt in 100 cm^ ethanol opgenomen, het oplosmiddel onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C verdreven, en deze handeling een tweede maal herhaald. Het mengsel wordt opgenomen 3 30 m 100 cm ethanol, onder roeren tot terugloop verhit, waarna men het laat afkoelen en filtreert. Ha droging verzamelt men 0,72 g 7-(2-(2-amino-i+-thiazolyl )-2-vinyloxyiminoaceetamido ] -2-carboxy-3-[2-( 1 -methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, als een geel poeder.
35 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 33^+0, 1770, 1680, 1620, 1530 en 1380- 8003010 * 129 k UMR-proton enspe ctrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,6¾ en 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCB^-)5 k,0 (s, 3H, -CHj); ^,22 (dd, J = 2 en 6, 1H,J}C=C'-); U,65 (dd, J = 2 en 1U, 1H,^)0=0^); 5,22 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); £,75 (s, 1H 5 H v.h. thiazool)j 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 en 1U, 1H, -0CH=CH2); 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,83 (d, J = 9, 1H, -COÏÏH-). Referentievoorbeeld 19 ;tKBf 'e^.*opltósdaffVï^"h 4 ;·Λ *·:· 5^,3 g 2-benzhydrylo2ycarbonyl-7-t .butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-10 (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[¾.2.0]hicyclo-2-octeen, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 2) en 30,¾ g gehydrateerd p-tolueen-sulfonzuur in 1,¾ liter acetonitril. Het mengsel wordt bij 30°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, bet residu opgenomen in 1 li- 3 ter ethylacwtaat, gewassen met tweemaal 700 cm half verzadigde natrium- 3 15 bicarbonaatoplossing en met tweemaal 700 cm halfverzadigde natriumchlo-ride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven in 200 cm^ ether. Men verkrijgt 28,13 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, 20 E-vorm, als een helder bruin poeder.
Rf - 0,32 chromatoplaat van silicagel [methyleenchlo-ride-methanol 85-15 (vol.)].
Men roert gedurende een uur bij 60°C onder stikstof een mengsel van 1,16 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-
O
25 (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, 35 cm dimethylformamide, 167 g 5-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-i*-thiazo- 3 lyl)-acetylthio]-2-methyl-1,3,^-thiadiazool, syn-isomeer, en 0,35 cm Ι,Η-diisopropylethylamine. Het mengsel wordt verdund met 140 cm ethyl- 3 acetaat, de oplossing gewassen met 3 maal 70 cm water, boven natnum- 30 sulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) 3 droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen m 25 cm methyleenchlo-ride, 5 g silicagel Merck (0,06 - 0,2 mm) toegevoegd, het mengsel bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en het poeder aangebracht op een kolom van 35 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter- 3 35 kolom: 2 cm). Men elueert achtereenvolgens met 100 cm van een mengsel 3 van cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol.), 250 cm van een mengsel 60 - 8003010 i.' 130 * o o 1+0 (vol.), 500 cmJ van een mengsel ko - 60 (vol,.), 500 enT van een meng-
O
sel 20 - 80 (vol.) en 500 cmJ zuiver ethylacetaat' en verzamelt fracties van βθ cm^. Fracties 17 - 26 vorden bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verzamelt 0,56 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-5 [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido ] -3-[2—(2— methyl-1,3, 1+-thi adiazool-5-yl )-thiovinyl] -8-oxo-5 -oxyde-5 -t hi a-1 -az a- .. ' _ [ 1+ .2.0lbicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een rose schuim.
... ,. * .r <&·*-.****’ ·** * 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1M+5, 101+5, 935, 750.
10 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC13, $ in dpm, J in
Hz) 2,72 (s, 3H, -GH3); 3,28 en 1+,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH^-); 1+,07 (s, 3H, -OCHgJj b,60 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J = k en 9, 1ÏÏ, H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 7,07 (s, 1H, -ML C(C^H5)3); 7,23 en 7,33 (2d, J » 16, -CH=CH-).
15 Aan een oplossing van 5,11 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-[2-aethoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiaz olyl)-aceetamido]-3-[2—(2-methyl-1,3,1+-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza- o [l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, en 2,1 car dimethylaceet- amide in 50 cnr methyleenchloride wordt bij -8°C onder roeren 0,3 cm-3 20 fosfortrichloride toegevoegd, Het mengsel wordt gedurende een uur bij -8°C geroerd en verdund .met 1 liter ethylacetaat, gewassen met 2 maal 250 cm halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 2 maal 250 cnr halfverzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het produkt, . . . 3 25 m oplossing gebracht m 50 cm van een mengsel van cyclohexaan-ethyl-acetaat !+0 - βθ (vol.), wordt gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel Merck (Q,Ql+ - 0,6) (diameterkolom 5 cm). Men elueert met 3 liter van het voorafgaande mengsel onder een druk van 1+ kPa en verzamelt fracties van 125 cm^. Fracties 10 - 20 worden bij 20°C onder 20 mm 30 kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 2,69 g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,l+-thiadiazool-5-yl1-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel schuim.
Infraroodspectrum (CHBrj), karakteristieke banden (cm”*) 35 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1U95, 1^5, 10U5, 91+0, 755.
HME-protonenspectrum (350 MHz, CDC13> in dpm, J in 8003010 - * 131
Hz) 2,75 (β, 3H, -CHg); 3,6θ en 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,09 (2, 3Ξ, -OCH3); 5,09 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J * k en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,98 (s, 1H, -C00CH-); 7,0 (s, 1H, -m- C(C6H5)3); 7,22 (d, J = 1¾. 1H, -CH=CHS-).
5 Een mengsel van 2,37 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl )-aceetamido] -3- [2- (2-methyl-1,3, Wfchiadiazool-5-yl )-thiovinyl] -8-oxo-5-thia-1-aza-[ ij- .2.0 ]bicyclo-2- • j ... ^.... «·*.. . ·· ' '3 ‘ ·.··*.. ·* ·" '·* mierezuur, vaaraan 1¾ cm water is toegevoegd, geroerd. Men laat het
O
10 mengsel afkoelen, waarna het met 16 cm water wordt verdund en gefiltreerd. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik. (0,007 kPa) hij 30°C
3 droog geconcentreerd en het residu opgenomen in 3 maal 50 cm ethanol, waarbij het elke keer droog wordt geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt bij 50°C gedurende 25 min in 35 crn^ ethanol geroerd, gefil- 3 15 treerd, gewassen met tweemaal 20 cm ethylether en gedroogd. Men verzamelt 1,18 g 7-[2-(2-amino-1j·-·thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2— carboxy-3-[2-(2-methyl-1,3,t-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-oeteen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.
— 1 20 Infraroodspectrum (KBr], karakteristieke banden (cm ) 3^00, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 10U5, 9^0.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, (S' in dpm, J in Hz) 2jb (s, 3H, -CHg); 3,67 en 3,9^ (2d, J = 18, 2H, -SCB^-); 3,86 (s, 3H, -OCÏÏ^; 5,21 (d, J = fc, 1H, E in 6); 5,80 (2d, J = k en 9, 1H, 25 H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool}; 7,12 en 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-}; 7,20 (s, 2H, -33¾h 9,63 (d, J - 9, 1H, -C0HH-).
5-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-ll·-'thiazolyl)-ace-tylthio]-2-methyl-1,3,thiadiazool, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid: 30 Aan een op ^°C gekoelde suspensie van 8,88 g [2-me- thoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl}l]-azijnzuur, syn-isomeer, en
O
2,6U g 5-mercapto-2-methyl-1,3,^-thiadiazool in 200 cmJ ethylacetaat wordt onder roering in een enkele keer bt96 g HjIT'-dicyclohexylcarbodi- imide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende U uur bij k°C geroerd, 3 3 35 de suspensie gefiltreerd, gewassen met 2 maal 200 cm water, 2 x 100 cm 3 halfverzadigde natrrumbicarhonaatoplossing en 100 cm verzadigde natrium- 8003010 * 132 L·
chloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, bij 20°C
O
onder 20 mm kwik (2,7 kPa] tot 20 cm geconcentreerd en gefiltreerd.
3
Het fxltraat wordt verdund met 200 cm petroleumetber, gefiltreerd en 6m2 g geel poeder verzameld overeenkomende met het verwachte ruwe pro- 5 dukt.
De zuivering wordt op de volgende wijze uitgevoerd: 3
Het voorafgaande produkt wordt onder'terugloop behandeld met 200 cm ; Ofi4il^2Ö ,ap kwik:^ ^ .· - 2.7 kPa) tot 30 cnT* geconcentreerd, gefiltreerd waarna men k,5 g 5-[2- 10 methoxyimino-2- (2-tritylamino-Wtriazolyl }-acetylthio ] -2-methyl-1,3,^— thiadiazool, syn-isomeer, verzamelt.
HMR-protonenspect rum (80 MHz, CDCl^, & ia dpm, J in Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3); U,08 (s, 3H, «HOC^); 6,60 (s, 1H, H v.h. thia-zool).
15 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm*1) 1695, 1606, 1580, 1530, 1^90, 1^50, 1050, 900.
Referentievoorbeeld 20
Aan een oplossing van 1,k g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-( I|—broom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido ]-3-[2-(2-methyl-1,3 ,^-thia- 20 diazool-5~yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, 3 3 3 syn-isomeer, E-vorm, m 25 cm ethanol, 25 cm tetrahydrofuran en 5 cm water wordt 0,18 g thioureum toegevoegd en het mengsel gedurende k uur bij 20°C geroerd. De oplossing wordt onder verlaagdedruk (20 mm kwik, 3 2.7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 10 cm 25 water, waarbij de pH met een oplossing van natriumbicarbonaat op 7 ge- 3 bracht wordt, het neerslag wordt gefiltreerd, gewassen met 5 cm water en gedroogd. Men verkrijgt 1,3 g van een helder beige vaste stof, die . 3 m 10 cm chloroform wordt opgelost. De verkregen oplossing wordt drup- 3 pelsgewijze toegevoegd aan 100 cm isopropylether, waarbij het mengsel 30 wordt geroerd. Het onoplosbare materiaal wordt gefiltreerd, opnieuw op- 3 ....
gelost m 25 cm tetrahydrofuran, de gevormde oplossing m aanwezigheid van ontkleuringskool gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 3 2.7 kPa) geconcentreerd, tot een volume van 5 cm . Aan deze oplossing 3 wordt 25 cm ethylacetaat toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt ge- 3 35 filtreerd, gewassen met 10 cm ethylacetaat en gedroogd. Men verkrijgt aldus 0,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7“[2-hycLroxyimino-2-(2-amino-U-thia- 8003010 -♦· 133 zolyl) -aceet ami do ] -3- [ 2- (2-methyl-1,3, k-thiadiazool-5-yl) -thiovinyl] -8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een beige vaste stof.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm"’”') 5 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1kk5, 1210, 950, 760, 7k5, 705.
--. . . MR-protonens^ectrnm, (350'MBs-, DMSO dg, -è in dpm,-J. *- • 1 K.....In HzT 2',71' (s, 3H, -CH^ Ietf; 3,72'en 3,98 (2 d, J® 18,-22, -SCB^-U ' ' 5,28 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,80 10 (1, 1H, H v.h. thiazool); 6,98 (s, 1H, -C00CH< ); 7,05 (d, J * 16, 1Ξ, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CEE-); 9,65 (d, «Γ = 9, 1H, -COM-); 11,85 (s breed, 1H, =ST0H).
0,3 g 2-Benzhydrylo3ycarbonyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-k-thiazolyl)-aceetamido ]-3-[k-(2-methyl-1,3,k-thiadiazool-5-yl)-15 thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 6 cm 9S%'ls. mierezuur. Mén voegt 6 cm gedestilleerd water toe en houdt het mengsel gedurende 15 min. op 60°C. De troebele oplossing wordt gekoeld, gefiltreerd in aanwezigheid van cnt-kleuringskool, en het filtraat onder verlaagde druk. (20 mm kwik, 2,7 kPa)
O
20 droog geconcentreerd. Men voegt' aan. het residu 10 cm0 ethanol toe, waarna het onder verlaagde druk (20.mm kwik, 2,7 kPa) wordt droog geconcentreerd, welke handeling 2 maal wordt herhaald,, waarna de suspensie van 3 het residu met 10 cm ethanol tot terugloop wordt verhit, gekoeld, gefiltreerd en onder verlaagde druk (0,5 mm kwik, 0,07 kPa] droog gecon-25 centreerd. Men verkrijgt aldus 0,07 g 2-carboxy-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-k-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,k-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een gele vaste stof.
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ) 30 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 2,7k (s, 3H, -CH^ Het); 3,6k en 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCEg-); 5,20 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,65 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,08 (s breed, 2H, -11¾)} 7,10 en 7,20 (2 d, 35 J = Ik, 2H, -CH=CH-S-}; 9,k6 (d, J = 9, 1H, C0HH-); 11,28 (s breed, 1H, =HQH].
o η η τ n 1 n 13¼ ^ * 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- (^broom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyrami do) -3- [ 2- (2-methyl-1,3, U-t hi adiazol-5 -yl) -t hiovinyl ] -8-oxo-5-thia-1-aza-[^2.0]bicyclo-2-oeteen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid: 5 1,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(Wbroom-3-oxo-buty- r amido)-3-[2-(2-methyl-1,3» 4-thiadi azool-5-yl)-thiovlnyl]-8-oxo-5-thi a- .1-azaT[lt.2.0]bicyclo-2-oéteenyE-isoineer,wordt.bij,.10OCineenmeng- sel van 23 cm 'tetrahydrofuran en 4,7 cm water gesuspendeerd. Vervol- ’ · 1
gens wordt 7,8-cm^ azijnzuur toegevoegd, het mengsel met ijs tot 0°C
3 10 gekoeld en een oplossing van 0,187 g natriumnitriet in 2,3 cm water
toegevoegd, waarna men de temperatuur van het reactiemengsel tot 20°C
3 ..
laat stijgen. De verkregen oplossing wordt verdund met 150 cm ijswater.
. . 3
Het neerslag wordt gefiltreerd, opgelost m 100 cm ethylacetaat, de 3 . .
organische fase met 2 maal gewassen 25 cm verzadigde natriumbicarbonaat- 3 15 oplossing® 2 maal 25 cm verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,5 g 2-benzhydryioxycarbonyl-7-(ύ—broom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido)-3-[2-(2-methyl-1,3, i+-thiadiazol-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0] — 20 bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een bruine vaste stof. 1
In fraro o dsp e ct rum (KBr), karakteristieke banden (cm 1785, 1715, 1685, 15^0, 1k95, 1^55, 1205, 950, 760, 7^5, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^» ^ in dpm, J in Hz) 2,76 (s, 3ÏÏ, -CHg Het); U,53 (s, 2H, -COCÏÏgBr); 5,12 (d, J = k, 1H, 25 H in 6); 5,85 (dd, J = ¼ en 9, 1H, H in 7); 7,01 (s, 1H, -C00H); 9,^3 (d, J = 9, 1H, -COM-); 16,50 (s breed, 1H, 1H0H).
3
Een oplossing van 5,79 g broom m 3,53 cm methyleen-chloride wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 30¼ g diketon in 3,53 cm-3 methyleenchloride bij -30 C gedurende een periode 30 van 30 min. Deze oplossing wordt gedurende 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Men neemt een tiende gedeelte van deze oplossing als monster en voegt dit druppelsgewijze toe aan een geroerde oplossing van 1,38 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3^-thiadia- zol-5-yl)-thiovinyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[¼.2.Qjbicyclo-2-octeen, E-iso- 3 . 3 35 meer, en 1,11 cm bistnmethylsilylaceetamide m 20 cm ethylacetaat bij 15°C gedurende 10 min, waarna de oplossing bij dezelfde temperatuur 8003010 - ' * *1 135 3 gedurende 30 min wordt geroerd. Vervolgens wordt 20 cm water toegevoegd, 3 het mengsel afgeschonken, de organische fase 3 maal gewassen met 10 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met magnesium-sulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 3,7 kPa) 5 droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,9 g 2-benzhydryloxycarho-nyl-7-(4-broom-3“Oxo-butyramido)-7-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl )-thiovinyl]-8-oxo-5-thia.-1 -aza-[4.2,.0]hicyclo-2-octeen, E-isomeer, als
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ^) 10 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 94o, 760, 700.
BMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, b in dpm, J in Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3 heterocyclisch); 3,58 en 3,84.(2 d, J = 19, 2H, -SCHg-); 3,75 (s, 2H, -COCHgCO-); 4,03 (s, 2H, -CHgBr); 5,04 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,98 (s, 1H, -C00CH< ).
15 Het 7-amino-2-henzhydryloxycarhonyl-3-[2-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0 jhicyclo-2-octeen, E-isomeer, kan op de volgende wijze worden hereid:
Aan een suspensie van 9>2 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-t.hutoxycarhonylamino-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovi-20 nyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyelo-2-octeen, E-isomeer, in 138 crr acetonitril, wordt gedurende 3 min hij 35°C een oplossing van 8,43 g p-
O
tolueensulfonzuur monohydraat in 46 cm acetonitril toegevoegd. Het mengsel wordt homogeen en het wordt gedurende 40 min op 38°G gehouden, 3 vervolgens in een oplossing van 7,44 g natriumbicarbonaat in 600 cm 3 25 water geschonken. Het mengsel wordt geëxtraheerd met 300 cm ethylace- 3 taat en vervolgens met 3 maal 100 cm ethylacetaat. De organische fasen 3 ...
worden verzameld, gewassen met 100 cm van een verzadigde natriumbicar- 1 8003010 3 bonaatoplossmg, vervolgens met 200 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder ver-30 laagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 6,8 g 7-amino-2-henzhydryloxycarhonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thia-diazol-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een bruin gom.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-^) 35 3400, 3340, 178Ο, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700.
ÏÏMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, § in dpm, J in * 136 *·
Hz) 2,72 (s,. 3H, -CH^ Heterocyclische); 3,½ (s, breed, 2H, -SCHg-); 4,77 (d, J * 4, 1H, E-in 6); 5,00 (d, 1 = 4, 1H, H in 7); 7,00 (s, 1H, -C00CÏÏ s ); 7,18 (s breed, 2Ξ, -CE-CH-).
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2- 5 (2-methyl-1,3,4-thiadiaz col-5-yl)-thi avinyl]-δ-οχο-5-thia-1-az a-[4.2.0]- bicyclo-2-octeen, isomeer E, kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan. een oplossing van 17 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- • _ ·. : ’ t.btóo^car6onylamino-3-[2-(2-méthyl-1,3,^“thiadiazol-5-yl)-thiovinyl3-.
• 8-oxo-5-oxydë-5-thia~1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeén, E-isomeer, 'en'10,9': '
10 cm^ dimethylaceetamide in 170 cm^ methyleenchloride wordt bij -10°C
gedurende 5 min U,7 cm fosfortrichloride toegevoegd, en het mengsel gedurende een uur op -10°C gehouden. Het reactiemengsel wordt verdund met 2000 cm^ ethylacetaat van 0°C, 3 maal met 250 cm^ verzadigde na- 3 .
triumbicarbonaat, en met 250 cm verzadigde natriumchlonde gewassen, 15 met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verzadigde druk droog gedampt - Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 291 g silicagel Merck (0,063 - 0,2) (diameter kolom 4,5 cm; hoogte: 37 cm), en men elueert met 3 liter'van een mengsel van ethyleenchloride- 3 ethylacetaat, 92,p - 7,5 (in vol.) en verzamelt fracties van 100 cm'.
20 De fracties 12-29 die het produkt bevatten worden onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog gedampt. Men verkrijgt aldus 9,25 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thia-diazol-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een heldergele vaste stof.
25 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700.
UMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,50 (s, 9H, (CH^)3C—); 2,75 (s, 3H, -CH^ heterocyclisch); 3,68 (s breed, 2H, -SCHg-); 5,03 (d, 1 = 4, 1H, H in 6); 5,28 (d, 1 = 9, 1H, 30 -C0HH-); 5,65 (dd, 1 = 4 en 9, 1E, H in 7)ï 7,00 (1E, s, -C00CH< ).
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza- [4.2.0] bicyclo-2-octeen, Ξ-isomeer, kan op de volgende wijze worden verkregen: 35 Een oplossing van 20 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.
but oxycarbonylamino-8-oxo-9-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza- [4.2.0] bicyclo-2-octeen, E-isomeer, 4,87 g 2-methyl-1,3,4-thiadiazoline- 8003010 *
Ai.
137 5-thion in 200 em^ dime thylformamide wordt gedurende 2 uur op 60°C ge- 3 houden. Het mengsel wordt in 2000 cm ijswater geschonken, geëxtraheerd 3 3 met 2000 cm en vervolgens 500 cm ethylacetaat, de organische fasen 3 . .
worden verzameld, gewassen met 250 cm verzadigde natriumbicarbonaat- O o 5 oplossing, viermaal 250 cnr gedestilleerd water en vervolgens 250 cnr verzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, . ‘ · in aanwezigheid van ontkleuringskool gefiltreerd, en onder verlaagde ·.·. . : ./--0 · - . ·, - .·...... . .. ... .
aldus 17 g 2-benzhydrylo:xycarbonyl-7-t ,butoxycarbonylamino-3-[2-(2-10 methyl-1,3, Wthiadiazol-5-yl) -thiovinyl ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [ij.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een bruin-groen gom. Deze wordt opnieuw opgelost in 60 cm ethylacetaat, opnieuw neer-geslagen door 600 cm isopropyloxyde, gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt aldus het verwachte produkt in de vorm van. een geel poeder.
15 Ihfraroodspeetrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 3U10, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 9*0, 755, 7^0, 700.
UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,50 (s, gH, (CH3)3C-]; 2,75 (s, 3H, -C^ Het); 3,30 en U,15 (2 d, J = 18, 2H, -èCHg-h k,55 (d, J » U, 1H in 6); 5,7 - 5,9 (m, 2H, -C03SH 20 en Ξ in 7); 6,97 (s, 1H, -C00CH< ); 7,53 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-). Referentievoorbeeld 21 0,51 g 7-Amino-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)- thiovinyl]-8-oxo-5-thia- 1-aza-[Ij·.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, wordt 3 opgelost in een mengsel van 10 cm water, 0,63 g natriumbicarbonaat en 3 .o 25 7,5 cm aceton. Het mengsel wordt tot -8 C gekoeld en druppelsgewijze ge durende 5 min een oplossing van 0,3^3 g ^-broom-2-methoxyimino-3-oxo- 3 butyrylchlonde, syn-vorm, m 5 cm aceton toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 50 min geroerd en waarna men het laat opwarmen van -8 tot +5°C. Het mengsel wordt gefiltreerd, met aceton onder 20 min kwik (2,7 30 kPa) bij 20°C ingedampt, verdund met 50 cm^ water, gewassen met 50 cm^ 3 3 ethylacetaat, de waterfase verdund met 100 cm water, vervolgens 150 cm ethylacetaat toegevoegd en het mengsel met een oplossing van Uu chloor- waterstofzuur aangezuurd tot pH 2,3. De organische laag wordt gewassen 3 ....
met 100 cm halfverzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met na- 35 triumsulfaat en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd.
3
De oplossing van het aldus verkregen produkt m 5 cm ethanol wordt bij 8003010 138 I * i *- 20°C toegevoegd aan een oplossing van 0,11 g thioureum in 5 cm^ etha-nol en 10 cur water. Het mengsel wordt gedurende 35 min bij 20 C geroerd, de pïï door toevoeging van natriumbicarbonaat ingesteld op 6 en 3 .
aangezuurd door toevoeging van 1 cm mierezuur, waarna het mengsel bij 5 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa] wordt droog geconcentreerd en het residu . 3 .. o opgenomen m 3 maal 50 cm ethanol en elke keer bij 20 C onder 20 mm 3 kwik droog.geconcentreerd. Het residu wordt geextraheerd met 250 cm.
; .*» *·*.
Q
νκ·vgêfia.tp^rd*-.1¾¾.¾¾(g ,7.
*'·'*'*·* 3 * " * Q '
kPa) tot 25 xnr geconcentreerd, waarna het gedurende 15 min bij 5 C
. . 3 10 wordt bewaard, opnieuw gefiltreerd en de vaste stof gewassen met 5 cm
O
ethanol en 2 maal 10 cmJ ether. Men verzamelt 0,28 g 7-E2-(2-amino-it— thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamido ] -2-earbo:xy-3- [ 2- (1 -methyl-5-te-trazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E—vorm in de vorm van een geel poeder, waarvan de eigenschappen 15 identiek zijn aan die van het produkt eerder beschreven in referentie-voorbeeld U.
7-Amino-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl}-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U,2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen: 20 Een mengsel van 3 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl- 3- [ 2-( 1 -methyl-5-tetrazolyl) -thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1-aza- [ k. 2.0 ]bi- cyclo-2-octeen, E-vorm, wordt gedurende 30 min bij 50°C behandeld met 3 3 o 105 cm-3 mierezuur enΛθ cm13 water. Het mengsel wordt bij 20 C onder 0,05 3 mm kwik (0,007 kPa) droog geconcentreerd opgenomen in 2 maal 100 cm etha- 25 nol en elke keer bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, 3 het verkregen vaste residu aangewreven met 50 cm ethanol, gefiltreerd 3 en gewassen met 2 maal 25 cm diëthylether.
Men verzamelt 1,5 g 7-amino-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, 30 E-vorm, als formiaat.
η MR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0, dg? £ in dpm, J in Hzl 3,6b en 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH^-}; k,02 (s, 3H, -CB^); 5,15 (d, J = U, 1H, ïï in 6); 5,77 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,97 en 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-}; 9,07 (d, J = 9, 1H, -C0NH.-}.
35 Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-te- trazolyl1-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm 8003010 139 kan op de volgende wijze worden verkregen: 8 g 2-Benzhydryloxyc arbonyl-7-t. but oxycarbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thi a-1-aza-[U.2.0] bicyclo- 3 2-octeen, E-vorm, wordt als eerder teschreven opgelost in 80 cm aceto-5 nitril “behandeld met U,9 g p.tolueensulfonzuurhydraat. Ha deze behandeling verzamelt men 5 ,7 g 7-amno-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-( 1-me-thyl-5-tetrazolyl) -thiovinyl] -8-oxo-5-thia-1-aza- [ k. 2 *0 ]bicyclo-2- .3Γ02?5η.een^§lderjai?iing-;yagta. ·-·
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 10 1775, 1710, 1^95, 1^55, 1210, 755, 705.
Een oplossing van 13,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t bu£oxycarbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5- 3 oxyde-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm in 250 cm methyleen-chloride en f,65 g dimethylaceetamide wordt bij -20°C gedurende 10 min 15 behandeld met 11,9 g fosfortritromide. Het mengsel wordt onder krachtig 3 roeren in 250 cm verzadigde kaliumbicarbonaatoplossing geschonken, de 3 .
organische fase gewassen met 100 cm verzadigde natnumchloride-oplos-sing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd 20 over een kolom, van 2β0 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom: 3 cm, hoogte: 32 cm). Men elueert met 1,5 liter van een cyclohexaan-
O
ethylacetaat 70 - 30 (vol.) mengsel en verzamelt fracties van 100 cm . Fracties 7 - 1^ worden bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verzamelt 8,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycar-25 bonylaraino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thi a-1-az a- [k.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, als een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 33^0, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 9^0, 730, 700.
Het 1)—broom-2-meth.oxyimxno-2-oxybutyrylchloride, syn-30 isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van ^,08 g 2-methoxyimino-3~oxo-boterzuur, syn-isomeer, 'in 50 cnT diethylether, worden bij 20°C twee druppels dimethylformamide en vervolgens druppelsgewijze gedurende 5 min 3 3 2 cm oxalylchloride opgelost in 5 cm diethylether toegevoegd. Het 35 mengsel wordt gedurende een uur bij 20°C geroerd, waarna wederom een druppel dimethylformamide wordt toegevoegd en de reactie gedurende 5 min voortgezet. Het mengsel wordt bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog ft n o 1 n 1 n 3 1*- *
ikO
geconcentreerd, opgenomen in tweemaal 20 cm petroleumether en het oplosmiddel elke keev hij 2Q°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) verdampt. Het aldus verkregen 2-methoxyimino-3-oxo-butanoylchloride, syn-isomeer, 3 wordt m 50 cm methyleenchlonde opgelost gebracht, waarna aan de op-
O O
5 lossing bij 20°C 0,2 cm"1 2 3 5,h N chloorwaterstofether en 1,1¼ om broom wordt toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 20 uur bij 20°C geroerd, bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verkrijgt Ïfctnaaer olie ^yfc0o£daaiafe, besfcaat^;uii?; 2-oxo-butyrylchloride, syn-isomeer.
10 UMR-protonenspectrum (60 MHz, CDCl^, & in dpm, J in
Hz) k,25 (s, 3H, -0CH3); ^,3¼ (s, 2H, -CHg-).
Het 2-methoxyimino-3-oxoboterzuur, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden verkregen:
Een mengsel van 52 g 2-methoxyimino-3-oxo-ethylbuty- 3 3
15 raat, syn-isomeer, 300 cm ethanol en 330 cm 1H natronloog wordt gedurende 15 uur tot terugloop verhit. Mén concentreert de ethanol bij 20°C
O
onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) waarna met 150 cm methyleenchlo-ride wordt geëxtraheerd. De waterfase wordt behandeld met 1 g dierlijke kool, gefiltreerd, verzadigd met natriumchloride, gekoeld tot U°C en 20 met 2H chloorwaterstofzuur aangezuurd tot pH 2 in aanwezigheid van 200 3 cm methyleenchlonde. De waterfase wordt opnieuw geextraheerd met 2maal 8003010 3 2 100 cm van hetzelfde oplosmiddel, en vervolgens met 6 maal 200 cm ethyl- 3 acetaat. De organische fasen worden met natriumsulfaat gedroogd en afzonderlijk bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. De 25 residuen worden verzameld en onder zeer snel roeren behandeld met 80 cm diisopropyloxyde gedurende een periode van b uur.
De verkregen kristallen worden uitgeperst en gedroogd en men verkrijgt aldus 8,9 .g 2-methoxyimino-3-oxoboterzuur, syn-isomeer.
Infraroodspectrum (CÏÏCl^), karakteristieke banden (cm ) 30 3tó0, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.
HMR-protonenspectrum (60 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 2,U8 (s, 3H, CH^CO-); U,18 (s, 3H, -OCH^j 11,2 (s, 1H, -C00H).
Het 2-methoxyimino-3-oxo-ethylbutyraat, syn-isomeer wordt bereid volgens R. Bucourt et colli., Tetrahedron 3^., 2233 (1978).
35 Referentievoorbeeld 22
Aan een oplossing van 5,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-
Jt 1U1 [ 2-methoxyimino- (2-tritylamino-^thiazolyl) -aceet amido ] -8-oxo-3- (2- t osyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza-[ 1)·. 2.0 ] ticyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- vorm, en 2,08 g 5,6-dioxo-^(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,5-perhydro- triazine in 150 crn^ droog F,H-dimethylformamide wordt tij 60°C gedu- 3 5 rende 15 min een oplossing van K.,F-diisopropylethylamine in 50 cm droog H,K-dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur tij 6o°C geroerd en verdund met 100 cm^ ethylacetaat. De • · 3 ' .
..«.i^.^>-igygjanisct<e. ^w^sen^met;; » *" .*"J* * O ‘ * * *. * * **" .··*..
p *’ oplossing en 3 maal 150 cmJ gedestilleerd water, vervolgens met magne- 10 siumsulfaat gedroogd. Fa filtratie en concentratie onder verlaagde druk (30 mm kwik; k kPa) tij i+0°C wordt het residu ge chromat o gr afeerd over silicagel Merck (0,0¼ - 0,6) (diameterkolom 6 cm, hoogte: 30 cm) en ge-elueerd met 7,5 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 15-85 (vol.) mengsel onder een druk van hO kPa. Men verzamelt het eluaat in fracties
O
15 van ongeveer 100 cm . Fracties 2¼ - 70 worden verzameld en onder verlaagde druk (30 mm kwik; ij· kPa) tij Uo°C droog geconcentreerd. Men ver— krijgt 3,31 g 2-henzhydryloxyeartonyl-3-{2-[5.6-dioxo-4-(2-hydroxy-ethyl-1 Λ,5,6-tetrahydro-1,2, ^-triazin-3-yl ] -thiovinyl}-7- [ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k,2.0]ticyclo-20 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een helder gele vaste stof.
Rf = 0,33 [chromatopiaat silicagel; eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 10 - 90 (vol.)].
Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm ) 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1^95, 1^50, 1050, 9^0, 755, ThO.
25 UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz) 3,¼¼ en 3,60 (AB, J = 18, 2Ξ, -SCHg); 3,81 (mf, 2H, -CHgOE); ^00 (s, 3H, «NOCH^; 5,00 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. triazool); 6,81 (d, J = 15, 1ÏÏ, CH=CH-S-]; 6,90 (s, 1H, -CH (CgH^lg); 5,72 - 7,6 (mf, aromatisch, 30 -C0M-; -CH=CHS-, (CgH^ CM-}.
Een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycartonyl-3-{2-[5.6-dioxo-U-(2-hydroxyethyl)-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-triazolyl)-aceetamido]-
8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 25Q
3 3 35 cm droog tetrahydrofuran wordt op -50°C gekoeld en behandeld met 11 cm"3 chloorsulfonylisocyanaat, Het mengsel wordt gedurende 55 min geroerd en 8 0 0 3 0 1 0 1½ * * men laat de temperatuur langzaam tot -5°C stijgen, waarna 150 cm^ ver- 3 zadigde natrïumbicartonaatoplossing m 250 cm ethylacetaat wordt toe-
O
gevoegd. De waterfase wordt geëxtraheerd met 100 cm ethylacetaat en de • . 3 verzadigde organische extracten worden gewassen met 2 maal 100 cm ver- 5 zadigde natriumchloride-oplossing, vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (30 mm kwik; ^ kPa) "bij ^0°0 en. droging verkrijgt men 2,6 g 2- tetrahydro-T,2, lf-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-( 2-tri- 10 tylamino-4-triazolyl) -aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[i(·. 2.0 ]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in (caf1) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1U90, 1U50, 755, 700.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, § in dpm, J
15 in Hz) 3,30 en 3,6¾ (2d, J » 18, 2H, -SCHg-); 3,8¾ (s, 3H, -HOCH^; ¾,03 en U,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH^HgOCO-}; 5,2¾ (d, J = k, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = ¾ en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, E v.h. thiazool); 6,9¾ (s, 1ÏÏ, -CHCCgH^)^); 6,93 en 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CÏÏ=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -OCONHg); 9,60 (d, J= 20 9, 1H, -CONH-CL.); 12,60 (s, 1H, -N=C-0H of =N-NHC-triazine).
I I H
0
Een oplossing van 2,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[ ^(2-carbamoyloxyethyl )-5,6-dioxo-1 ,¾^ ,6-tetrahydro-1,2^-triazin-3-yl ] -thiovinyl}-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-t ritylamino^-thiaz olyl) -aceet- 25 amido-8-oxo-5-thia-1-aza-^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 3 3 in ¾7 cm mierezuur wordt verdund met 20 cm gedestilleerd water, gedu- rende 20 mi n op 50°C verwarmd, vervolgens wederom verdund met 27 cm-3 gedestilleerd water.
Na filtratie van onoplosbaar materiaal wordt het fil- 30 traat onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 30°C droog gecon- 3 centreerd. Eet residu wordt aangewreven met 50 cm droge ethanol, die onder verlaagde druk (30 mm kwik; ¾ kPa) bij k0°C wordt verdampt.
Deze handeling wordt nog 2 maal herhaald, waarna het 3 residu wordt opgenomen in ^ cm ethanol, uitgeperst, gewassen met 2 maal 35 50 cm^ ether en gedroogd. Men verkrijgt 1,5 g 7-[2-(2-amino-^thiazolyl)- 2-methoxyimino-aceet amido]-3-{2-[U-(2-carhamoyloxy-ethyl) -5,6-dioxo- 8003010 it 1k3 1 ,k ,5,6-tetrahydro-1,2, k-triazin-3-yl ] -thiovinyl}-2-carboxy-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig poeder.
Iafraroodspectrum (KBr), karakteristieke "banden in cm~^ 5 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 9k0.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO d^, & in dpm, J in Hz) 3,62 en 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, sHDCH,); k,06 I* I*j *."· . · · ( · ·
Sw&l*ia^6)^.* · 5,78 (dd, J= k en 9, 1H, H in 7); 6,50 (s breed, 2H,‘-OCOHHg)'; 6,75 10 (s, 1H, H van het thiazool); 6,92 en 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 - 7,50 (s breed, 2H, -HHg thiazool); 9,66 (d, J - 9, 1H, -C0M-CT); 12,62 (s., 1H, -N=C-0H of =NM-C-).
t tt 0
Referentievoorbeeld 23 15 Aan een oplossing van 18 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl]-aceetamido]-8-oxo-5-oxy-de-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza-[k,2.0]bicyclo-2-octeen, syn-iso-
O
meer, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 1c) in k90 cm droog H,H-dimeÏhylformamide wordt bij 65°C 7 g 5,6-dioxo-k-(2-hydrcxy-20 ethyl)-1,2,k-perhydro-triazine en vervolgens druppelsgewijze gedurende
O
10 min een oplossing van 2,32 g Ε,Ε-diIsopropylethylamine in 160 cur droog Η,Η-dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij 65°C geroerd, vervolgens verdund met 2 liter ethylace- 3 taat en met k maal 500 cm gedestilleerd water gewassen. De organische 25 fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (35 mm kwik; k,7 kPa) bij k0°C geconcentreerd. Het residu wordt gechromato-grafeerd over 200 g silica Merck (0,2 - 0,0k ) (diameterkolom k cm) en geëlueerd met een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 20 - 80 (vol,),
O
waarna fracties van ongeveer 250 cm worden verzameld. Fracties 6 - kl 30 worden onder verlaagde druk (35 mm kwik; k,7 kPa) bij k0°C droog geconcentreerd, Men verkrijgt 17,16 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5.6-dio-xo-k-(hydroxy-2-ethyl-1,k,5,β-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl]-thiovinyl}- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als 35 een helderbruin poeder.
—1
Iafraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 1800, 1720, 1685, 1525, 1k95, Ik50, 10k5, 9k5, 755, 700.
* 1¼¼ * MR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, & in dpm, J in Hz) 3,60 en ^,28 (2d, «Γ = 17,5, 2 x 1H, -S(0)C^-); 3,57 en 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, >NCH2CH20H); 3,8¼ (s, 3H, =^0^); 5,0¼ (d, J = k, 1H; H in 6); 5,8¼ (dd, «I = ¼ en 9, 1H in 7); 6,77 (s, 1H, H v.h. thiazool); 5 6,96 (s, 1H, -CHtCgH^g); 6,96 en 7,09 (AB, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,72 (s, 1H, =HH=C-OH of -MHN-C-.
1 n 0 % -f *.»·* }$·, ΐ %\τ 3—{ 2- [ 5,6-dioxo-l- (2-hydroxyethyl) -1 ^,5,6-tetrahydro-1,2 ^-triazin-3-10 yl ] -thiovinyl}-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylaraino^-thiazolyl) -aceet- amido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[^2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 0 0 3 E-vorm in 100 cm droog tetrahydrofuran gekoeld op -10 C wordt 0,38 cm triëthylamine en 0,05 g N,H-^dimethylaminopyridine en vervolgens een
O
oplossing van mi ere zuur anhydride (¼^ mmol) in 10 cm methyleenchloride 15 (bereid volgens G.A. Qlah et colli,. Angev. Cehm. 9J_ 6¼9 (1979)) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij 20°C geroerd en na
O
filtratie verdund met ¼50 cm ethylacetaat, gewassen met achtereenvol- 3 3 gens 50 cm 0,2 IT chlocrwaterstofzuur, 100 cm gedestilleerd water, 100 3 . 3 cm verzadigde natriumbicarbonaat oplossing en 100 cm natmumchloride- 20 oplossing. De organische fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (30 mm kwik; ¼ kPa) bij ^°C geconcentreerd. Men verkrijgt 2,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-^(2-formyloxyethyl)—1,¼,5,6-tetrahydro-1,2,^triazin-3-yl 3-thiovinyl}- 2-methoxyimino-7-( 2-trityl-amino-^thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-25 oxyde-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een bruin poeder.
Rf = 0,68 [chromatopiaat van silicagel; eluent: ethylacetaat- methanol 80 - 20 (vol.)].
3,35 g Van het boven verkregen ruwe produkt wordt op- 3 3 30 gelost in 50 cm droog methyleenchloride. Vervolgens wordt 1^2 cnr H,H- dimethylaceetamide toegevoegd en het mengsel tot -10°C gekoeld, waarna
O
0,67 cm fosfortrichloride wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende een uur bij -10°C geroerd en behandeld met 0,2 cm^ N,N-dime- thylaceetamide en 0,1 cm-3 fosfortrichloride. Ha 20 min bij -20°C wordt 3 3 35 het reactiemengsel verdund met 500 cm ethylacetaat en 150 cm verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase wordt na afschenken 8003010 k ii+5 -t 3 3 gewassen met 2 maal 50 cm gedestilleerd water en 100 cm verzadigde na-triumchloride-oplossing, vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Ka verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (35 mm kwik; 14-,7 kPa) hij 1+0°C verkrijgt men 3,6 g residu, dat wordt gechro-5 matografeerd over een kolom (diameter 5 cm, hoogte: 30 cm) van silica-gel Merck (0,063 - 0,0l+) en onder een druk van 1+0 kPa met 1+ liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 1+0 - 60 (vol.) geêlueerd, worden onder verlaagde druk (35 mm kwik; l+,7 kPa) hij 1+0°C droog ge-10 dampt. Men verkrijgt 1,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,5-dioxo-l+-(2-formyloxyethyl) -1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl ] -thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-triazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een helder geel poeder.
15 ÏJMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, ά in dpm, <J
in Hz) 3,65 em 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH^-}; 3,81+ (s, 3H, afflOCHg); 1+,10 en 1+,32 (2t, «Γ = 5,. 2 x 2H, > HCI^CHgOCHD}; 5, 21 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J * k en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thia-zool); 6,95 (s, 1H, -CgCgH^); 6,93 en 7,02 (AB, J * 16, 2E, -CH=CH-S-^ 20 7».1 - 7,5 (Mt, 25H, aromatisch); 8,80 (s hreed, 1H, (CgH^gCHH-); 9,60 (d, «1 = 9, 1H, -COHH-Cj; 12,60 (s hreed, 1iï, =KH=C-0H of =KHH-C-.
I t 't 0
Een oplossing van 1,25 g 2-benzhydryloxycarhonyl-3-{2-[5,6-dioxo-l+-( 2-formyloxyethyl )-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, U-triazin-3-yl ] -25 thiovinyl}-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl )-aceetamido ] - 8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 15 cm mierezuur wordt verdund met 1+ cm gedestilleerd water en gedurende 25 min op 50°C verwarmd, vervolgens verdund met 11 cm^ gedestilleerd water. Ha filtratie van het onoplosbare materiaal wordt het fil-30 traat onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) hij 30°C geconcentreerd,
O
het residu aangewreven in 50 cnr ethanol dat onder verlaagde druk (85 mm kwik; l+,7 kPa) hij 1+0°C wordt verdampt. Deze laatste behandeling wordt . · 3 viermaal herhaald, waarna het vaste residu wordt opgenomen m 20 cm 3 ethanol, uitgeperst, gewassen met tweemaal 25 cm diïsopropylether en 3 35 gedroogd. Het produkt wordt opgelost m 10 cm zuiver mierezuur en de oplossing gedurende een uur 30 min op 1+5°C verwarmd, vervolgens onder β η n 7 n 1 o * * 146 verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 40°C droog geconcentreerd.
3
Het residu wordt aangewreven m 30 cm droge ethanol, die onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) wordt verdampt; deze handeling wordt nog 2 maal herhaald.. Men verkrijgt 0,54 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-5 methoxyimino-aceetamido ] -2-carboxy-3-{2- [ 5,6-dioxo-4- (2-formyloxyethyl) - 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-.(4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een geel poeder.
(~KSr j gmstiekè b^3eh-.7<am ' l4': '-W* ‘ 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.
10 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, in dpm, J
in Hz) 3,62 en 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH3-); 3,84 (s, 3H, =^0^); 4,15 en 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, ^ NC^C^-OCHO); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J * 4 en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H v.h. thia-zool); 6,89 en 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s breed, 2H, -NE^); 15 8,18 (s, 1H, HC00-); 9,59 (d, J = 9, 1H, -C0NH-CT); 12,60 (s breed, 1H, =NN=C0H of =Nini-C-.
t » 0
Referentievoorbeeld 24
Aan een oplossing van 2,05 g 2-benzhydryloxycarbonyl-20 3-{2-[4-(2-hydroxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl ]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet-amido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm (verkregen volgens referentievoorbeeld 2) in 25 cm droog tetrahydro-furan wordt bij 22°C 0,64 g natriumbic.arbonaat en vervolgens druppels-25 gewijze gedurende 15 min een oplossing van 0,4 cm azijnzuuranhydride in
O
5 cm droog tetrahydrofuran toegevoegd. Vervolgens wordt 0,05 g 4-dime- • 3 thylaminepyridine opgelost m 1 cm droog tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel gedurende 10 min bij 25°C geroerd. Het reactiemengsel wordt 3 3 verdund met 50 cm gedestilleerd water en 120 cm ethylacetaat. De or- 3 30 ganische fase wordt afgeschonken en achtereenvolgens gewassen met 80 cm 3 0,5 N chloorwaterstofzuur, 80 cm verzadigde natriumhicarbonaatoplossing 3 en 10Q cm verzadigde natriumchloride-oplossing. Na droging met magne-siumsulfaat en filtratie wordt de oplossing onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 4o°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2,05 g ruw 35 produkt in de vorm van een geel poeder.
2,5 g Van het boven verkregen ruwe produkt wordt ge- 8003010 * 14 7 ciiromatografeerd over een kolom (diameter kolom 4- cm, hoogte: 30 cm) van silica Merck (0,04 - 0,ö6) en geëlueerd met 3 liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 40 - 6θ (vol.) onder een druk van 40 kPa, 3 waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. Fracties 11-26 worden 5 onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 40°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,84 g 3-{2-[4-(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-te-trahydro-1,2,4-triaz in-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxyc arbonyl-7- [ 2- aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een helder geel 10 schuim.
Infraroodspectrum (CHBr^ 1, karakteristieke banden (cm ) 3400, 2820,. 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740.
EMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSQ dg, <$ in dpm, <7 in Hz) 1,97 (s, 3H, C^COg-); 3,63 en 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH^-); 15 3,83 (s, 3H, =I0CH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, > N-CH^CHgOCOCH^; 4,23 (t, <7= 5, 2H, >10^-0^0000^); 5,21 (d, <1 = 4, 1H, H in 6); 5,76 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,91 (d, <7 = 16, 1H, -CÏÏ=CH-S-); 6,93 (s, 1H, -CHiCgH^}; 7,0 (d, <7 = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,2 - 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 9,60 (d, <7 = 9, 1H, -C0HH-); 12,58 (s 20 . breed, 1H, =NH=C-OH of =NÏÏH-C~.
t it 0 1'»8 g 3-{2-[4-(2-Acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza- 2 25 [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 40 cm 3 mere zuur. Ha toevoeging van 15 cm gedestilleerd water wordt het reac-tiemengsel gedurende 30 min tot 60°C verwarmd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 40°C droog geconcentreerd. Het 3 residu, wordt aangewreven in 50 cm ethanol en vervolgens onder verlaag-30 de druk (30 mm kwik; 4 kPa] bij 40°C verdampt. Deze handeling wordt nog 3 2 maal herhaald. Het residu wordt opgelost m 150 cm kokende ethanol; na filtratie van de warme oplossing laat men deze afkoelen, en wordt de temperatuur gedurende 2 dagen op 5°C gehouden. De vaste stof wordt uit- 3 ...
geperst, gewassen met 20 cm diethylether en gedroogd. Men verkrijgt 35 0,65 g 3-{2-[4-(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria- zin-3-yl]-thiovinyl}-7-[(2-amino-4-thïazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]- fi η η 3 n 1 λ ψ * 8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een lichtgeel poeder.
Infraroodspeetrum (KBr), karakteristieke "banden (cm ) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 5 1210, 1θ4θ, 950.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, & in dpm, J in Hz) 2,0 (s, 3H, CS^COg-); 3,63 en 3,82.(AB, J * 18, 2H, -SCE,-); 3,85 -isfjR^CH^óeflq^3® >*25. (t, .-?>- 2Sr )NCEgCHgOCOCH^; 5,20 (d, J * 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 en 10 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,90 (d, J 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J 16, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s breed, 2H, -11¾); 9,60 (s, J = 9, 1H, -CQHH-O; 12,6 (s, breed, 1H, =NH=C-0H of =NMH-C-.
I » «»
O
Referentievoorbeeld 25 ' 15 Aan 1,12 g if-t .butoxycarbonylglycine opgelost in 30 cm^ droog methyleenchloride bij 0°C wordt gedurende 5 min een oplos- 3 sing van 0,72 g Η,Η'-dicyclohexylcarbodiimide in 20 cm methyleenchloride toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 30 min geroerd bij een temperatuur tussen 0 en 5°C en snel gefiltreerd.. Het filtraat wordt 20 druppelsgewijze gedurende 10 min toegevoegd aan een#oplossing van 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5.6-dioxo-4-(2-hydroxyeth.yl) -1,4,5,6-tetra-hydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- 4-thiazolyl)-aceetamido J-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm (verkregen als beschreven in referentievoor-25 beeld 23) in 70 cm^ droog tetrahydrofuran, gekoeld op 0°C. Het reactiemengsel wordt gedurende 45 min bij 20°C geroerd, vervolgens verdund met 3 3 500 cm ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met 200 cm gedestil- 3 · 3 leerd water, 100 cm verzadigde natrxumbicarbonaatoplossmg, 100 cm 3 gedestilleerd water en 50 cm verzadigde chloomatriumchloride-oplos-30 sing. De organische fase wordt met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 40°C geconcentreerd.
Men verkrijgt 3,45 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2-N-t.butoxycarbo-nylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl ]-thiovinyl] -7 - [ 2-meth.oxyimino-2- (2-t ritylamino-4-thiaz olyl) -aceet amido ] -8-35 oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een ruw bruin poeder. 3,3 g Van dit ruwe produkt wordt 8003010
-X
lk9 * - , 3 . o opgelost in 45 cm droog methyleenchloride. De tot -10 C gekoelde op-
O
lossing wordt behandeld met 1,2¾ cm Ε,Ε-dimethylaceetamide, vervolgens 0,6 cm^ fosfortrichloride. ITa 1 1/2 uur "bij -10°C wordt het reactie- 3 mengsel verdund met 600 cm ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen 3 3 5 met 100 cm verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 2 maal 100 cm 3 .
gedestilleerd water en 2 maal 200 cm verzadigde natriumchlonde-oplos-sing* Ea droging met..natriumsulfaat en filtratie wordt de organische· op—· ••'•-v ' ·“ lossing onder yerlaiagdérdruk /30‘mm- kwik.; $ kFa] 'bij 400 droog gecon—· -centreerd. Eet residu wordt gechromatografeerd over een kolom (diame-10 terkolom ^ cm, hoogte: 3Q em) van silicagel Merck. (0,0¾ - 0,062), onder eluering hij een druk. van ^ kPa met 1,5 liter' van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 10 - 90 (vol.), waarbij fracties worden 3 verzameld van 50 cm . Fracties 7-22 worden verzameld en onder verlaagde druk. (30 mm kwik; ¾ kPaJ hij 30°C droog geconcentreerd. Men ver-15 krijgt 1,¾¾ g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2--[^-(2-E-t,butoxycarbonyl-. glycyloxyethyl 1-5,6-dioxo-1 ,¾ ,5,6-tetrahydro-1,2 ^-triazinr-3-yl]-thio— vinyl} -7- [2-methoxyimino-2- (2-tritylamino^-t hiazolyl) -aceet amido ]-8-oxo-5-thia-1-023-(¾.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.
20 Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 1785, 1715, 1685, 1530, 1U9?» 1^5, 1160, 1030,. ^5,.755, 700.
EME-protonenspectrum (350 Mïïz, DMS0 dg, $ in dpm, J in Es) 1,36 (s, 9H, (CE^-CO-); 3,25 en 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCHg-); 3,65 (d, J = 9, 2H, -GOCHgEH-); 3,8¾ (s, 3H, -N0CH3b ¾,05 en k,26 (2t, 25 J = 5, 2 x 2H, > ECH^CHgOCO-J; 5,23 (d, J = k, 1ÏÏ, E in 6); 5,50 (d, J = 9, 1H, -CEgEHCO-}; 5,76' (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, E v.h. thiazool); 6,91 Cs, 1R, -CECCgH^lg); 6,90 en 7 (2d, J = 16, 2H, -CK=CK-S-); 7,15 - 7,5 (mt, 25E, aromatisch); 8,78 (s breed, 1Ξ, (CgE^CÏÏE-h 9,6Ö (d, J = 9, 1H, -C0NE-1; 12,60 (s, 1E, =M=C-0H of 30 =ME-C- .
ft 0
Een oplossing van 1,5 g 2-oenzhydryloxycarbonyl-3-{2-[V
(2-E-t,butoxycarbonylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2 ^- triazin-3-yl ] -thiovinyl] -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino^-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[¾.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 3 35 E-vorm in 15 cm mierezuur wordt verdund met ¾ cm gedestilleerd water 8005010 c 150 en gedurende 30 min bij 50°C -verwarmd, vervolgens met 8 crn^ gedestilleerd water verdund. Na filtratie van bet onoplosbare materiaal wordt bet mengsel onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 30°C droog-gedampt. Het residu wordt aangewreven met 60 cm droge ethanol die on-5 der verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 40°C wordt verdampt. Deze laatste handeling wordt in totaal 3 maal herhaald, waarna het vaste re- 3 .
. sidu wordt opgenomen in -50 .cm isopropylether, uitgeperst, en vervol- 0,8 g formiaat 7-[2-(2-amino-4-thïazolyl)-2-methoxyimino-ac eetamido]-2-10 carboxy-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-glycyloxyethyl}-1,4,5,6-tetrahydro-1,2 a U— triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2« Q]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een helder geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
15 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, in dpm, J
in Hz] 3,51 en 3,62 (AB, J - 18, 2H, -SCHg-J; 3,72 (mt, 2H, -COCïyiHg); 3,82 (s, 3H, sNOCEj); 14.,12 en 4,40 (2Mt, 2 x 2Ξ, >KC^C^0C0-); 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,67 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,44 (d, J = l6,. 1H, -CH=CH-S-); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,18 (s breed, 20 3H, -NH^ thiazool)'; 8,12 (s, 1H, HC02-); 9,56 (d, J » 9, 1H, -ΟΟΝΗ-Ογ).
Referentievoorbeeld 26
Aan een oplossing gekoeld tot +5°C van 0,84 g N-t.bu-3 toxycarbonylglycine m 20 cm methyleenchloride wordt druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 0,5 g N,N’-dicyclohexylcarbodiimide 3 25 m 10 cm methyleenchlonde toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 30 min bij 5°C geroerd, gefiltreerd en het filtraat wordt druppelsgewijze gedurende 20 min geschonken in een op 5°C gekoelde oplossing van 2,04 g 3-{2-[4-(2-aminoethylI-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]- thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4- 30 thiazolyl}-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, 0,34 cm diëthylamine en 35 mg dimethyl- 3 aminopyridine in 100 cm methyleen chloride. Men laat de temperatuur onder roeren tot 20°C stijgen en na een uur wordt het mengsel onder roeren onder 20 mm kwik (2,7 kPa] bij 20 0 tot ongeveer 30 cnr geconcentreerd.
3 35 Men verdunt met 70 cm ethylacetaat, waarna het mengsel wordt gewassen 3 . 3 met 2 maal 50 cm verzadigde natnumbicarbonaatoplossing en 3 maal 50 cm 8003010 ί 151 * water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) tij 20°C droog geconcentreerd. Het residu, wordt opgenomen in T0 cm^ tetrahydrofuran en het mengsel hij k°C gedurende ^8 uur bewaard.
Het wordt gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) hij 20°C droog ge-5 concentreerd, het residu aangewreven in 50 cm diëthylether, gefiltreerd en gedroogd. Men verzamelt 1,72 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[^-(2-t.-butoxycartonylglycylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,i*-tria- aeeetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]hicyelo-2-octeen, syn-10 isomeer, E-vorm, als een bruin poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ^) 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1*1-95» 1^50, 1210, 1165, 1050, 10^0, 9^5, 755, 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, 8 in dpm, 15 J in Hz) 1,35 (s, 9H, -CtCH^l; 3,33 (m, 2H, 'H-CH^CBg M-); 3,5^ (t, J = 5,. 2H, ^ÏTCHgCH^H-h 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCiyTH-); 3,6 en U,3 (2d, J = 18, 2H, -SCI!,-*]; 3,86 (s, 3H, =N0CH3); 5,06 (d, J - U, 1H, Hg); 5,86 (dd, J = k en 9, 1H, H^.); 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,85 en 7,12 (2d, J - 16, 2E, -CK=CH-); 6,97 (s, 1H, -C00CH< }; 7,18 (s, 1H, 20 M-thiazool); 8,0 (t, <7 = 5, 1H, -COC^M-); 8,75 (s breed, 1H, ^ICHgC^NH-); 9,03 (d, «Γ*9, 1H, -COM-); 12,6 (s, 1H, ^M triazine)..
Een oplossing van 1,65 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[k-(2-t.hutoxycarhonylglycylamino-ethyl )-5,6-dioxo-1,**,5,6-tetrahydro- 1,2 ,k-triazin-3-yl] -thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-25 thiazolyl)-aeeetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-(U.2.0]hicyclo-2-oc- teen, syn-isomeer, E-vorm, in 30 cia methyleenchloride en 0,56 cm di- methylaceetamide wordt hij -10°C gedurende 1 1/2 uur behandeld met 0,5 3 . 3 cm fosfortnchlonde. Het mengsel wordt verdund met 150 cm methyleen- 3 chloride, gewassen met 2 maal 100 cm half verzadigde natriumbicarbonaat- 3 ....
30 oplossing en 2 maal 200 cm halfverzadigde natriumchlonde-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) hij 20°C droog geconcentreerd.
Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom 2 cm, hoogte: 3*+ cm).
3 35 Men elueert met 250 cm van een mengsel van cyclohexaanethylacetaat 50 - 50 (vol), 500 cm van een mengsel van 25 - 75 (vol.), en 1,5 liter 3 ethylacetaat, waarbij fracties van 60 cm worden verzameld. Fracties 9 - a η n 3 n 1 o * 152 7 worden droog geconcentreerd en men verzamelt 0,78 g 2-benzhydryloxycar-bonyl-3-{2-[k-(2-t.but oxycarbonylglycylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-5 octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een crèmekleurig schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) .3400., 3300, 1785, 1710, 1680,.1590, 1530, 1U95, .1450, 120.0, 1165, 1Q50, HMR-protonenspectrum ('350 MHz, DMSO dg, <5 in dpm, J 10 in Hz) 1,38 (s, 9H, -CCCH^); 3,30 (m, 2H, } NCHgCH^M-); 3,45 (d, J = 5, -COCBgHl·); 3,65 en 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCHg-); 3,85 (t, J = 6, 2H, > irCHgCE^JIH-); 3,85 (s, 3H, «NOC^); 5,24 (d, J = 4, Hg); 5,76 (dd, J = 4 en 9, HT); 6,92 en 7,00 (2d, J* * 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -C00CH< ); 7,79 (t, J = 5, 1H, -0¾ HH C0-); 8,80 (s, > NH-thiazool); 9,59 (d, 15' J “ 9, -COïtE-); 12,53 (s, -NE-triazine).
Een oplossing van 0,73 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- {2-[4-(2-t. butoxycarbonylglycylamino-ethyl ] -5,6-dioxo-1,4,5,6-t etrahydro- 1,2, 4-triazin-3-yl ] -t hi o vinyl} -7- [ 2 -met hoxyimino-2 - (2-t r itylamino-4- thiazolyl)-aceetamido}-8-oxo-5-thia-l-aza-[4.2♦0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 . 3 20 isomeer, E-vorm, in een mengsel van 15 cm nnerezunr en 15 cm water wordt gedurende 30 min bij 50°C behandeld. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik. (0,007 kPa) bij 50°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 3 maal 150 cm ethanol en het mengsel elke keer onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C ingedampt. De vaste stof wordt vervolgens opgenomen in 25 25 cm^ ethanol bij 45°C, en het mengsel gedurende 30 min geroerd, waar na het wordt gekoeld en gefiltreerd. Ha droging verzamelt men 0,39 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3--{2-[ 5,6-dioxo-4-(2-glycylamino-ethyl) -1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 30 E-vorm als formiaat in de vorm van een geel poeder.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3700 - 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.
HME-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 3,2 - 3,6 (m, 8E, -SCHg-, >HCH2CH2N< en -COCH^C ); 3,85 (s, 35 =H0CH31; 5,12 (d, J * 4, Hg); 5,67 (dd, J = 4 en 9, H?); 6,35 (d, J = 16, -CE=CHS-); 6,73 (s, H v.h. thiazool); 7,15 (s breed, -Nï^); 8,2 (s, H v.h. formiaat); 8,6 (m, -CHgUECO-); 9,54 (d, J = 9, -NHC0-).
8003010 * ♦ 153
Het 3-{2-[4-(2-amino-et hyl) -5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetra-hydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2~benzhydryloxycarbonyl-2-[2-me-thoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5“ thia-1-az a-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de vol-5 gende wijze worden verkregen:
Aan een oplossing van 3,36 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[4-(2-t .bufcoxycarbonylamino-ethyl)-5 ,6-dioxo-1,4,5 ,.6-tetrahydro-1,2,4- aceetamiodo]-8-oxo-5-o:xyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-10 isomeer, E-vorm, in 45 cnr acetonitrils wordt bij 40 C druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 1,7 g gehydrateerd p-tolueensulfon- 3 zuur in 15 cm acetonitril toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uur bij 40° C geroerd, waarna men bet laat afkoelen. Vervolgens wordt 3 100 cm halfverzadigde natriumbicarbonaat oplossing toegevoegd en bet 15 mengsel gedurende een uur snel geroerd en gefiltreerd. Na droging verzamelt men 2,73 g 3-{2-[4-(2-amino-ethyl]-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro- 1.2.4- t r iaz in-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino- 2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl1-aceet amido]-8-oxo-5-oxyde-5-tbia-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een bruin poeder.
20 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3250 - 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700.
NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,08 (m, 2H, > N-CT^CHJSE,); 3,63 en 4,30 (2d, J = 18, 2Ξ, 25 -SCH2-); 3,85 (S, 3H, =N0CH3); 1+,09 (t, J = 6, 2H, > NCHgCHgNHg); 5,07 (d, J * 4, Hg); 5,87 (dd, J = 4 en 9, H^h 6,80 (s, H v.b. tbiazool); 6,95 (s, -C00CH< ); 7,07 en 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0-.(1, J = 9, -NÏÏC0-); 12,62 (s breed, -NH-triazine).
Men roert bij 60°C gedurende 3 uur en 30 min een meng-30 sel van 10,04 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-3-(2-trityl- amino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia- 3 1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 200 cm dimethyl-formamide, 3,46 g 4-(2-t.butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo- 1.2.4- perhydrothiazine en 2,1 cm Ν,Ν-dirsopropylamine. Men verdunt met 3 o 35 800 cm etbylacetaat, wast met 400 cm van een halfverzadigde natrium- chloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat en filtreert en concen- 8003010 15k % * treert droog bij 30°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa). Men chromatogra-• . . 3 feert bet produkt m oplossing m 50 cm methyleenchlonde over een kolom van 100 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom: 3 cm,
O
boogte: 30 cm). Men elueert met 500 cm van een cyclohexaan-butylace-
O
5 taat 50 - 50 (vol.) mengsel, met 500 cmJ van het 25 - 75 (vol.) meng- • . . 3 sel en met 1,5 liter ethylacetaat, waarbij fracties van 125 cm worden . verzameld. Fracties 9-21 worden droog geconcentreerd (onder 20 mm ntl-3-{2-[U-t.butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahy-10 dro-1,2, l+-triazin-3-yl ] -tbiovinyl} -7- [ 2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino- l+-thiazolyl) -aceet amido ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia- 1-aza- [b.2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een bruin schuim.
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”) 3380, 1795, 1690, 1590, 1520, 11*95, 1M+5, 1205, 1l6o, 101+0, 9*+0, 750, 15 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 en 1+,65 (2d, J = 18, 2H, -SCB^-); 3,38 (m, 2H, -CHgNHCO-); 3,95 (m , 2H, -CHgHH-); k,0 (s, 3H, CH30N=); 5,20 (d, J = 5, Hg); 6,03 (dd, J = 1+ en 9, H^.); 6,70 (s, H v.b. tbiazool); 20 6,86 (d, J « 16, -CH=CHS-); 6,9k (s, -C00CH < ); 11,7 (s breed, -BH- tri- azine).
Het l+-(2-t. but oxyc arbonylamino-ethyl) -5,6-dioxo—3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid:
Aan een oplossing van 0,92 g natrium in 1+0 cm me-25 thanol voegt men bij 20°C 9,37 g 1+-(2-t.butoxycarbonylaminoethyl)- thiosemicarbazide toe en druppelsgewijs binnen 10 min 5,1+ g diëthyloxa- laat. Men verwarmt gedurende 3 uur onder terugloop. Men laat afkoelen, 3 3 voegt 100 cm water toe, voegt druppelsgewijs 3 cm geconcentreerd 3 chloorwaterstofzuur toe, extraheert met tweemaal 100 cm ethylacetaat, 3 ...
30 wast met tweemaal 50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert bij 20°C onder
O
20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog. Het residu wordt opgenomen in 65 cnr me-thyleenchloride, de kristallisatie ingeleid, waarna men het mengsel gedurende 2 uur bij 20°C laat staan, filtreert en 1+,59 g witte kristallen 35 die bij 160°C smelten, verzamelt van U-(2-t.butoxycarbonylaminoethyl)- 5,6-dioxo-3-thioxo-1,2, l+-perhydrotriazine.
* 8003010 * 155
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3380, 3150, 1685, 161+0, 15*+5, 1370.
HMR-prot on en sp e ct rum (80 MHz, DMSO, £) in dpm, H in Hz) 1,1*5 (s, 9H, -C(CH3)3)j 3,32 (*, J = 5, 2H, -CHgCHgïIH-); 1+,38 (t, 5 J = 5, 2H, -C^-C^-HH-); 6,72 (d, J = 5, 1H, CHgCHgM-); 12,3 (s breed, 1H, -NH- triazine).
. . Het l+-(2-t.butoxycarbonylaminoethyl)-thiosemicarbami- gedurende een uur en 30 min een mengsel van 22,53 g methyl-N-(2-t.bu- 3 3 10 toxycarbonylaminoethyl)-dithiocarbamaat, 90 cm ethanol en 1+,1+ cm hy~ drazinehydraat. De oplossing wordt bij 30°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd en het residu aangewreven in aanwezigheid 3 van 100 cm diëthylether. De kristallisatie wordt binnen 5 min ingezet.
Mén laat gedurende een uur bij 20°C staan, filtreert en droogt. Men 15 verkrijgt 11,3 g-witte rose kristallen die smelten bij 85°C van 1+-(2- t .butoxycarbonylamino-ethyl )-thiosemicarbazide.
Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm } 3^+50, 3350, 1700, 1620, 15I+5, 1390,-1370, 1250, 1225 en 1l6o.
NMR-protonenspe ct rum (80 MHz, CDCl^f ê in dpm, J in 20 Hz), 1,1+8 (s, 9H, -CiCH^); 3,1+5 en 3,80 (2t, J « 5, 1+H, -CHgCHg-).
Aan een oplossing van 17,82 g 2-t.butoxycarbonyland.no-3 3 ethylamine in 110 cm 95%'s ethanol voegt men 15,5 cm triëthylamine toe en terwijl de temperatuur tussen 20 en 25°C wordt gehouden voegt
O
men druppelsgewijze binnen 10 min 6,65 cm koolstofsulfide toe. Men 25 roert gedurende een-uur en 30 min bij 22°C. Men voegt vervolgens 6,85 cm methyljodide toe en roert gedurende een uur 30 min bij 222°C. Het meng- sel wordt onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd, opgeno- 3 . 3 men in 200 cm ethylacetaat, driemaal gewassen met 100 cm water, ge-; droogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik- 30 druk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 23,2 g U-(2-t.bu- toxycarbonylaminoethyl)-methyldithiocarbamaat in de vorm van een gele olie.
„1
Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm ) 31+1+0, 3370, 1700, 1505, 11+30, 1380, 1370, 91+5.
35 MR-protonenspecurum (60 MHz, CDC13, $ in dpm, J in
Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3h 2,65 (s, 3H, -CH ); 3,50 en 3,80 (2t, J = 5, i+H, -Cïï2-CHg-).
0 Λ Λ 7 Λ 4 A
c * 156
Het 2-t.butoxycarbonylaminoethylamine vordt bereid door hydrazinolyse van bet N-t.butoxycarbonylftaalimidoethylamine:
Aan een suspensie van 53,7 g N-t.butoxycarbonylftaal-3 3 imido-2-ethylamine in 5^0 cm ethanol voegt men 10,8 cm hydrazinehy-5 draat toe en het mengsel vordt onder terugloop gedurende 25 min verhit. Men koelt af tot 0°C en men filtreert het mengsel. Het filtraat vordt onder verlamde druk .(20 mm kvik; 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men van een gele olie.
10 Ihfraroodspectrum (CHCl^), karakteristieke banden (cm"*) 3^60, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, ^90.
HMR-protonenspectrum (60 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,U8 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s breed, 2H, -HHg); 2,80 (t, J = 5, 2H, HgH-CHg-CHg-); 3,18 (t, J = 5, 2H, ïïgHC^CHg-); 5,50 (s breed, 1H, 15 -HHC0-).
Referentievoorbeeld 27
Een mengsel van 2,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{1—[h— (2,2-dimethoxy-ethyl)-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-
O
20 8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 50 cur tetrahydrofuran en 0,1*9 g methoxy-amine chloorhydraat vordt gedurende 2k uur onder terugloop verhit. Het mengsel vordt onder 20 mm kvik O o (2,7 kPa) bij 30 C droog geconcentreerd, met 20 cm-3 vater aangevreven, . 3 gefiltreerd, gevassen met 2 maal 10 cm ethanol en gedroogd. Men ver-25 zamelt 0,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-b-(2-methoxyimino-ethyl)-1,1*,5,6-tetrahydro-1,2,l*-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-C 2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-b-thi az olyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen, mengsel van syn, E, syn en anti, E- syn-isome-ren.
30 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm" ) 3700 - 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 11*95, 1U50, 1050, 950, 7^5 en 700.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CHaN-O-CHg); 3,70 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 35 3,95 (s, 3H, =H0CH3); 5,30 (d, J = U, 1H, ïï in 6); 5,88 (dd, J = k en 9, 1H, Ξ in 7); 6,95 en 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-}; 9,8U (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 12,70 (s, 1H, =1 ÏÏH CO of I=C-).
80 0 3010 ” κ 157 $
Een oplossing van 0,85 g 2-benzhydrylo:xycarbonyl-3-{2- [ 5,6-dioxo-k* (2-methoxyimino-ethyl )-1 ,k,5,6-tetrahydro-1,2,!+-triazin-3- yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet- amido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[i4-.2.0]bicyclo-2-octeen» mengsel van syn, E, 3 . 3 5 syn en anti, E, syn-isomeren m 20 cm mere zuur en 15 cm water wordt gedurende 30 min bij 50°C geroerd. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik.(0,007 kPa) bij ^5°C droog geconcentreerd, bet residu opgenomen in mm?ge^ai^t*; ‘‘ ·*'^ν ”·.
^ waarna deze bandeling 2 maal wordt herhaald. De verkregen gele vaste 10 stof wordt aangewreven in 20 cm^ ethanol bij 50°C waarna men het mengsel laat afkoelen en filtreert. Men verzamelt 0,½ g 7-[2-amino-4-thia-zolyl)-2-methoxyimino-2-aceet amido]-2-carboxy-3-{2-[5,6-dloxo-h-(2-methoxyimino-ethyl)-1,¼,5,6-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl]-thiovinyl}- 8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, mengsel van syn, syn, E en 15 syn, anti, E-isomeren in de vorm van een geel poeder.
—1
Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3700 - 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 9^5.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, ^ in dpm, J in Hz) 5,2k (d, Jslt, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 20 6,95 en 7,10 (2d, J * 16, 2H, -CHWH-); 9,77 (d, J = 9, 1H, -C0HH-.
Referentievoorbeelden 28 - 58
Men gaat op analoge wijze te werk onder toepassing van de produkten volgens de uitvinding ter bereiding van produkten volgens de algemene formule van het formuleblad.
8003010 -+ t _ 158 ·*
ft ** I
0 a o ·« * WO’- O —* Ό t— N B f- —' * M « Bj * Z ft ·" — Λ ·η C\ WCO"— «
,B S ·Η ON .» .¾ ··> I
C I ft II O * A <—* a <“» Ϊ2 •Η I B Ό CC I —' -H S3
·*> IA ft ft ·* * WOO
λ \β u « -— » * ϊ- a w ο ιι ’ a «< a * a <a a ·** oen ·> 4) If\ ft W B ^ Η ·* 03 * d * S o S'-' ο o *-» ϊ ia -η a ft φ ··> a *0*01 Λ-* Ό a -—· > ® a ι C\ n cn λ « ·* a i— *ft A LA —- Ο B I B —' *
\ a ·ι- a * *e->-iOBWAAA
I- *e .5 * s j · ί § a- c 5 ; ’ - s' a ft ’ cans <—> ft «a * * 3 <8 a O *rt *- w a LA I — CO’- ft B B ft a 3 -= j* i -a· oj-T' * g *- w o ü ο o » [» o\ a ι ft > * * *
φ C2 ca ft J t— « Ow'd I C\ fl "SO
as v - a «a » ~wa W-ff,,-fri oa oiAonvocn ο z o ft n „ •H ft (ft ft — / \ w * ,_ II *t—
ft«ftOdft·** O Cl ® B « ft LA M
Π 63 S}--ft —>» B ’-"I * *“ ft 0\ ft --1 ·«* •nad a) <* a ^ a la -w * * —*> u U ·>* * o ft o * w * * ft w * ia ϊ φ go w» ο ο o a ·*· o t— w ot—co .jo uroi ow jr»W'->wcn s ,—* * -- *-*
A LA O LA W LA * LA A VO " O d A Ο I
gK Cm SS * CO H *** a 0*0 ® c t— * ia w ·* =| a
3S ¢) *03 IA /\ ·* * jr *- ·Η * ·* On Ό * «—* Ο O
Α 3 ft C 1 —< O— A <—* * LA t— 1 o * £ vo ·* a I vo · ii a ι ·* <ft ι 4j a vo * *-·. 4> a d pi ·* os * ·« a « L,o.rti-“(n o *- ft * —*· m·* -—s -π a * bo Jr a ϊ- it a+aa'-'fn ’-a öcjdo co a « m « r- moo co a a wooc« eo la a ft an, oao a so la a Ό ·η ι t-ow * z a o, ο ο « a « s 33 «c-Αι ¢- ι w a ι o al iia — ov 2 a u ι— o a * *— is — u o a -π a « vo ii * · ι * * π π a+^ iu"Oa*W' * — *- a* aa* do o o *—* ρπ a o<O*>^ir)h2*trimo\^1^ a v > o w* o m — a
Bft OO* B * LA * «» — * * a * *
Ml xs W t“ La · < «-*« W to C Ό o * OQdaa ι as a *- -w> «a >—* I n-» d «—> »>«< A * '— —· 1—· '—’ Κ23*ΓΠΑΒ* ι— LA -ff ι—ι a* aO [— OWS OO X?· AO t“* A A ΓΠ
OC/dÖ.HCvO OOVA-AII II LA 02 11 O A
«"·*·»»* ι, ΙΛ «(ζΙοϋΐ/ΛΛΛ·»·» * * ««< <-w ft n ca cn ·—« a 1 onT-cntAA*^1^ wcn^c— Ov T- w — w w » ·» Λ ft ft φ d 43 4J 43 d I e si S’
0 43 3 . 8 O
43 «Η CO S Mg 3 S' M g ·Η Sh ·Π b ’A Is 43 Ο I Ο I O 'I 0 xaaa> s> s > a d >, ι >» ι >» .*
o a a a a H
m jn JF ' ua a a a a ο ο o ι ι ι £ s - K „ . a s i s tj c c 5 ο o ft ft 8003010 « -
ύ H oo 0\ S
0« ^ w 00 0 d 159 % / ·* ·* P T s ssiA'-'C s> *- m.H ft 8? ® £3 λ — .¾ <— o s *5 1 __ o * a Ο A Λ ¢) O £3 0 £» fi ^ ^ * i. s s λ *n - S - 3 * .· S £ - . » & § * a»- most- > *—> » .« ü cp ii c r-fff i— * © c— ·>—> i s ·*» i^3 - · a \o -s- B - ό *> ft *h >s> g js a © 11 »~ ·Η © O © S S in W S ^ π s λ η, κ · ft
IA JS 1-5 B ·Η ·Η *h _, rïl ft *H
ΙΛ - . . C!s-fc‘W .·* - SmrA. M * · · m% ·?% j- .
->**- r-.v» -**o C"tr?--.*r: **·· 3=fc >:-v3-.vv."'SS>:.--g ^ :·’r.^*^'·^"-'·· · ν' · v*^' · * -* v ft - “ ft · J"· > ~ *£ · ft ‘ c Vo ο n ^ · « 3 " _ .j' 'o 3 ft on -a as jj o<sftft»"g o ï- <*— ft *- II σι » © <UM j* ft » .s· CO ·» S « II ·* _„ S g « w t- -s- ft a -CN-a-’-O 'T· — ¢1 η o gj λ 3 IA * *“3 I , •h a ° -π e- - t- j* > £ « ii · „ * 51 .g C— λ 55 O _ ® «6 to *“ ft * H ·* ^ JM ’"S^'^'^wO- ,-j <-> |Λ 0 ft ©ft *“* w ·— L I · » 00» » * νώ 3 o a*»toa+3 « o cu ft t- » ® -* j*
Jjo (- cu -* © ·η — ^-c-w »föt-üft 3 n- i2 » s 3 « ιι ^ ft> <u „ j* „ c u co C «Ρ * ·* o\ *** * —· , 3g · *-·τ-ι * »· .« tn ·« *— cn Oi
ν' Η ΙΛ x; 5 AJ ο"··** O 5*· Λ * O
v S t— ii as o cu * * I, J. ·* _, t“ I " ii ^ —Ni3 pin a ®S£l *η = η„5 1 |<0 *· Ό b ,rl J('i ^ .
g S, . ^ » 5 S -21 S -8 . 8 5 a IvS1 w - s C-oo -ft > 401 ofno SJL’"'0’" c o O CU » COinw \0 ftlft *ft r?*'”' §51 VQ ^ ^ 03 T“ C— » Ό C3 II a I 9 0O » S CU ON »7» OS»· »* I £τ5ΐ «.η m ii « t- t— in 1- » » * ·» cu ¢) Ü4J λ *> on S3 " »Sft “ft"'^'—"f1 030 OO * t-j *—#** eO » OPflClOJ,· ®o ^ t) jLi CU — CO -—- C\ Ό a I cu*- as to cq co. ^ ii ' 53 ffl v α^Γ2'Τ^
< ca οι s a © w>—· —' ft *3 JL
K-S ««· 0 0 8(¾ = i—* 2 O O C\J Ο Ό I! i! *H Ο Ο Ό O 5 ocot— cut— Sift'd * o *- C3 it cu II Hft * —u<in» »»o‘ö.iH-d n * « ._ » ,_ fe» 9 ” ψτ cu pi » pi in \o I I u ·—' mcun^t— i^Al*- .—. .—. -— — *- cu *- cu
¢) V
I © © o © a 3 V ·Η 0 0 aSmS m ss ©©•na *h « d a ίο I ? co © a > s > ^ & a cn m in s ft « o <7 ° ^ 85 ^ ,¾ a 5 3 o ft an 8003010 ft a h *— oj o © on ^ c ©
> ft I
t 160 τ
CU
HM
Ö GO A —* ·* "
N ! ·» e— I * *— Ό I
3 <r| « CΩ 'ύ «CU — o
«WUD=W CO —V «O
c a o — co u a a •h cu o ·« 11, co a « co 2 cu ^ aj uo 1 o : ^ a
1-3 » « c— ζί « "-', — · II
o ia I on 1-5 al « q
λ ψ» £ O Λ 'd 'w' A
« ,« .Η « ·* Λ 1 C\ W 3 ς, a a . 'd o - «- <d 00 3 - + cu « c co — I 1-33 w S O On « « sdo u « « 3 o — « ^ o o-π π- « o 3 ό a ia cu -= ό . w . .. ..
:· ·. ; ·-. , g-Uf · V w « » II « * 'CO g —. I' A
<d *· o a os a o wi-jhcq" c no — o co aco ac o a cu etsoo c o « N * o o « jQ ^ * o * « -d n 11 o m o 'd co -r · id e ·« « rn » - · _s- - —- « NO ~ w .h « ·«“» üsoc 0« aai 0J(3 CO O NO II A CC ro (Π ·· e +s *- a •η a co on— a —^ f- a jJ * lf\ Λ ^ Λ Λ ^ (T*) W 4J λΟ
ON NO CO NO 5- —> a A 0 NO O
•h2«« « * cu cj a — 1
Ih s o co ·« id ·« ·« o —- O ·« ü C3 cOrpl — Cll" no\o*«iw hi nq al Nog a Ü A <- —* CU O 03 — O · > *-5 — c co co a co o a w 3 c _ u « 3 O t— NO « 3 CO ·Η 3 * « 3 5 00a * d 11 aü ao\ X P O I *r\ A ·Η o I » a » w \hc~* a* t— o a ^ π „-m. 4^ ****** JJ τ-* Λ + *— C—’ tio a a —* — *-» a a 0 a SO · (Ί ill Ό 43 -·+. » VO A — « « fto O « a Ά co O C— « waj 5— « « c a no a :— « « « —- C f- t— t— *rt —O [- (- Cl J ·« w e 0 t— CO— a* — <—» 3 c ij I! a 3 11 1 11 ·« 11 c- 1 cu a
j* 0 « > « —· · CQ NO O
na o a a « a » 0 a ι a no a « ,1 co 0 - a ao cu οσ\ o—
OfciCU"*— « — CU «a « .« 11, 11 ftftcu-pa «a cuaoa — a|*«a
mi ww «aw « w co w t— 0 —-‘I
I 3 « -a- ON» I i + _a a 2 0 cu © co 0 co cue con
Ha 0 cu co 11 « — 11 0 — « cu ·η « a a«« o » a * a « a a ^ CO — CO a w fr- H CO — CU A a — 1 0 — cu Λ <—» Λ
«τ CU — CU
<1 h I 0 0 000 0
Ο H g S
Ih g O c _
0 0 is g a S
h a h w η a 0 k g ί i
oH ο* H
co 00 as - a
= <t 'F
A CO
A
a 0 0
Η H
3 3 s ε ^ ίο p
H H
ί a co -=f ë ® 00 00 0 0 > a 8003010 # 161 % .Λ *Λ Κ3 « V βΛ _Γ Λ
Μ Q ΡΗ ·Λ *»**· *0 ·Λ J
Sao—' » na—'O
« 5ί § °i ^ . 5 ο ~ 3 ö
H Zincs O co 0 II
hj « || —i CU " I t— g - un **« σ\ » a * « « « —. S m « m ·η s ö cn S H S II S CS S — a, i- no·'— σ\η— ·ρλ·*
7 ^ . — ii ^ vo -p vo T
SC in m d « m o _ o — S
U «(-j pO -w* ·Η * ^ *0 *« ^ π 5 in h o\ w o -H iio . .&« . ". ,. .£*...* 9 ,<3 .V, - Γ,Ο,,β, L .·»Λαν* * ^«k^m****’ =' -3.^ -i-5·- "' -.------4......"Λ-
Sa n ο-s- on n ss. as „g ~ 7 /λ " o- - ^7 · s ^ - ug - cu * a c— cu * cu -s· — o on (U O o s s SS ia S *
.3 'O o n » c S co o II · c- II
jj«O CC a d I ia H a on - t « a _ - ι a w ·« a ,_j — o -w o * —*‘ »02 « « -- o\ s " “ J· ^ J.
S m s ca · cu p s a c- o a -j o n cu o t- vo ® w w ,7 « w i in t- σ\« * Ό __ Ό _ ®n— - « in ·« a — * o η . o £ con « cc - s| vo mö λ ^ ·« O " — " —' O " m3 C ·* —- OW O „ A t· I ON —*
k II —' Ό O S — II I
—^-p f— n 1 n t— ·*-"·* Ö he v- a s c c α — a η* ·ρ — r**· 2 nu o ·ρ ·η w ι , — - s S"- «cu Js ««cu»— n a woó aospo pas * ~ s co So CU t- cu o « vo s u §0 CU ' I * S" * t— wB--·— 1 wo o*—* o « ii * —' m « CvS S·*· * t— S * . — ^ u o o « n « — —' o « cu ov a n cj w cu m n Ov ï —' o n “ δ & ro « « «ιοί— n » c « « m o i novcoil o 1 u cucmoam'-'
| S CJ w w—I «w WW
C3g«« ι-j OS — Cv
HB OOVOt- -SUS O CO O p O VO
ia —· a o « t·— s o om— ii co cu ·
» so * « «e «oo m « « - « CU
—cu η — η n w vo ι ι η n in- a vo f- *“ 7^ 7 — cu w w
, s O
o cj o g o -w ε § w S o o _
Cj CJ a: S Os a S n £ "Τ' 5 o.c I O ^0
bSj S? H
η n m s a c. o o ι. ι
S “A
in m C- CJ ® ' 1 1 w- w
O O
fe.
ι a W —ι
O O lp, VO
P 5 n on >* s q π n x n 1 n ψ- 162 c ο
s t— OJ
M 4) « ·· " C\ * a * la ·« + ,3- 1 >—· on · on
S Ό S H C2 ·* 0- S
•h *0 0 s — ·* -—· a on · 0 0 vo « w c * 1 hj jz co n it * m—> ·ι-ι s ·« t- cs * cu s on — " * ι,λ » ·* * -h 3 — ocas = ·—· s -s· on—« la s — la ο o ·> on 1 1¾ σ\ s on +» ·- ο. ι ο " vo ο 1— iff OS·" «λ w s ·“ * o I »10 — +5 vo 1 · « el — as sa o ra o vo 4> — 3 c s o 11—-s §.H J· ¢1 1 e a la m 1 * a os] e 11 o o σ\ >n>. t- 11 •n?'*£**;»*»/ f :- C O LP. * *» IA 'W — es on s ""S'öS on * a* *** Λ LA CU O 3 <w* 1“ ΙΛ o n — —· » *0 ·- w — — · 11 Cv I a c m » s cu « on ii « co ^ ÜS * 1» ΙΛ * " ·* ON " l"3 Ό 3 ® g ^ C fO ·« '“S 0-5"
•rt CO II " " t— II Cv — * ·* II VO
+3 * la on ii a* ΐΛΐ-S·— *
OM 1-1-3 w."l-3 — CU +5 'S H "CM
.,-1 S «"i-ί — 3 0 3 — ‘ t, 2 « " — οηι» " 0 _ 0 — ¢) 0*91 "C—COO C CQ CC N ·* +30 Ο — CU « *S>-' ο I ΙΛ t* <1 1Λ* 7
a ΙΛ VO S -w· VO U Ό * " ·Η VO I
3 on — mo 11 vo — · -a* ia js — s ^ p to 0 * a hJ 0 49 a 3 g « * 1 cu — co " »*».*.« no OCU "· 0— I C\ LA — —.+3 0 μ-ι- «la — 11 i vo « >-3 i u v - —. cü ·· -w 3 — — >*3 s a * - §0 m —· 1— + o ·<·< c ό s a. « s * 1 s on ««a a ·— — wo 000 cu *3 © 'tf ✓v s i> ^ C t- CQ — 3 « vo a ο cu _ σ> *
go t— I 031—1 f— W"»SOOV
2c — 11 a— — ss " .p+9 »a|-3/s* s i « 0 ' s 00 0 on " ov 1-3 on ο ο * * * T- .* to oco "S 0 0 on on -a· — aft cu «ocuc " »s m · 1 · mi cumcu 4) τ3 a a on a 11 it a cq ti is w w » — —- a 4i ^ s —
SS" f— +3· y\" *-3 *“3 O
waocucu * cu la 2¾ £; i>, © o — on 11 c\ — * o vo * * t— s| vo τ- oj I Os »*<. >“·» — cu — cu u 51 I 4J 4) 0 4» 0 4) 4) *H s § u s 0 0 <u o o S as S lU m Ih CO Ü 1 0 Ip a > a j> >» Λ 5? Π jo y c ^ m on la s a a 0 0 i 1 vo c-
LA LA
SC. 4)
i«*J pH
-4 3
i I
0 0 5* «Μ 1 8003010 Ό O 4J Ϊ— o <u m
> A
-¾ 163
A
la " " * C νο Ο " -s’ SS a £ * = a s S S3 .. ” ~ ”» ΟΠ -=f --~ « d Ο , " * ij Ο d ί- ·Η * * 1-5 ta a .¾ -s- * «11 ti — o co ^w>— a 2 >5 h ^ T d “7 o 7 J* S £ 2 hs -π a ^ 11 2 η t— «" « « \o«o<u«_a ,_ w -- - » *7· eo co a O C SS SS O - Η Ό®1 g, tr\ «'cJNO’—IU o - t·— o
1— Ιβ iR on w d ja I CO « VO Ό .« ·« O
• *- -r-i o « * ma « -—· -—· ss ea - s- a ti a 2 η <- cu 11 u-\ 1 w 2: §.3 » ^t-^jpiocua —· SS1
O -af - HO «- » _ H — ~ S
_ \ rv la fa* tl — OO O 1 * 0,« ift CS -O C &.. ΙΛ » Cl ' VO .- VO- II,. . —* . · .1· .·.&* v · X *****'* t. -. · · ··- »·' · i vo ' S i— b e * 1 cu « n tA CU daCUH ««- SCUS 0\ ^ o vo a a > a « η η ο ο «- <- - -
OCQVO CJ ·η 3t— « oen « 53 *β II
ij s Jü m a ti H 4. # \fl »· » «^O
. « S I2IH — •—•aO'-tA -af OH
7*0 * « « s vo ^«γολιιο,ο' ast- a-ssativoogo h . .. _ 'tf .3— c— cu 2 «- CU O « vo d O — S Η II o w 2 g ïT vy a . ,M vo Λ o ^ a « - « η Λ s - JMJP * 1 .. [Λ jj o « co · o vo o ·- ti aan w ^ ï S o .H.a>w~0 — - O «ZO w « « «
3 o Nfl-'HOI „ t- CV
tl 1- II II aS· II eJ tl C ·” CU « CU w
Ss cu c- -ri o t. o t~ al a *- - - m 3 HH *Ha«dO'Ö,“Om « — vtirtS VS- <U X 1 tr\ — rH -¾ ^\2 « « sos-cu» "23
tiO O a Η ·« H d ·Η d ·«* p ES ra — VO O S
ga o cu w· -—- cu 3 a -η o *—- *“» 5
w t- w d -π a ö t- i cu — d S
w»M en O S »H O *” IA S Λ 'j t
c acucvocuHgso *002 t- a P
c- <3 » σ\ »-ri~ati>Hü « a - 1 ss η h 3d o -ia ->s>»t»Hocum cu
-p 43 CU O «* I p-UOJ ^·ΛΟΧ <V CJ
00 rniAd^— d * o o cu S 1 — -1 o ti t-o n«oaao> w L, Ji2 3 4 5 « - -
Cj Oi ** »22 CJ ‘‘Ö Λ CU 221 * C fi
CQ i O " OI ü r- 'OJ
122 CU O b— O «SdÜO^C^S^, Pr es § co f-» **3 ** a ca 3 3 3 u-v ^cq ss
HS η ΓΠ II C\b— >^Γ0Γ0 I
i?CU ^ CU (¾ T- CU
4 tl t< I o £ 000 o o -H = g
o 3 o e ra S
H — ,H S ‘7 o 010 i i > & ^ & d.
tn an «o u co 0[v LA Ά a o o
Η H
d 3 s = S tl O o
Η H
8003010 2 a 3 ti H _ 4 000 9 5 oom -af > 2 * 16¾ 1» Λ ·* ·*» * co * ^ ^T"Sl ο t— a «* ’«-' c ο * i I o i IK * a oo w m π cm ·« *» N — ΓΠ » w H O O _ K p= —» — — +3 0 VO — CO O O t— a cs_*ono*. — «on i _ a « o f— n σ\ * «oor: z c * •HO VO * β O ΙΛ * CO /\ *-i s · CVJ - ffi ΙΛ ·Η ·* M3 ΙΛΙ _ — in co vo « a * o ·* as —· « cn ·* —> CM — «—··«* CM * « on —«· a ι —. a —> «οι e « ·« vo 43 a * cn vo cu i *55w SL O ·« —% 4)1 its a © in m — — a en —«· cn c a oj ^ s " a ~ — 0 I LTV I a *H * ΙΛ O VO Ο Ο «a s a — a 0 0 a —-a — 1 — 0 a «
Si4 ., * o. ss gw. . a sa - ** _ t- , , , :-¾..¾¾¾: ·*?'·«*"··.· *::: «V.-^V’. -*' ?· -·* * 'FNis?* ;*·?£*· 4Γ: > * "' · ' S' c\ ' co a a 0 ov a κ a· — en a —> <ö « ιλ I · *— —m cn — m ·* 1
g \n - *— * — * * —' * CO
0 « * m * a t— * * fl e r a a « — a- — T- « 0 a cm w « cm — co 00 cvj * * O'—'w 0 a 11 « co 0 b 11 · ^· cn II I- J\ ϋ n a — jaigvo *w a vo co a c— in co © co © 4) G — 43 a —' — — — a t- « — 1 . J· 1 75
•rt SO /—* * * C\ MO CO
+3 « « ._· c% «a 1 * a * t— «« *1 mao «at— co m a ·« 0 a ·« a •H — *3 Ο (O w * a 00 ·* —· a — CO CM —' CM » l, g t— CVJ vo co vo —» 4) h . vo vo a S t- » ·« t- 11 — 1 m 0 — * * — +30 cn — ·* al cm cn a 0 coco X ir\ » I * —* © * a - CVJ S « — *rl —* "
In ia .« cvj in c— 1 in coin*din m 1. t— a — co t— ·η — 11 a 11 — 3sc— on co ·* 0 * c— 1·* a t— x 3 —* a co <—· «Ha i— -*··+: — ^ 4 w O il’--' * i at- —« CM CM a I * a CM t— 43 " * — * * u 0 0 0 * a ,« a 0 cm a ooa a o\ go 0 co a ο · vo s t- 0 c a c— cm * cm ft CU I CM I a — O t— * I ·Η C-waw.»
ΕΟΓΠ 5g Ο <“ *0 2 C
c * * 7; II I 4) ^ a a a 11 it* h
S4) » IA a O ' * * 43^ > «C0 CO
3 a 0 -a· co *-1 * c\ 4 » 0 u « · 0 » a * 0 CSoc\ a ao aaaaocn t— 2 +3+Ji—l * 11 w s * - n cm— cm « 0 00 co ca o a cm 0 « cm c a 0 ·η jj 0 *«· I— * «—« « 0 —* * * a ο -1 4) a α a » ir\ a o\*a a — — * 43 niooo* CN O ft \0 4) O c— ® — , igoaovaiint— n 0 co4)ii«ot— coaa a 2 a — * CM * t— C * ^ ra t— · *- « 4) hs cn — cm·—*aaOa m 0 cn a a —» cncoirvvoa /*“S ^ ^
—· CM — CM —CM — CM
ft ft I 53 4) 4)
0 43 4) 4) 1J
0.-4 s ε ε >H s 0 0 _ 0
ooms O s oS
43 a —1 ft .p4 ft ·>4 ft co 0 1 0 ip ' 9 a > —4 > S'? >> I 43 1 >» 1 m a g a a to cn co cn ir\ a a a
« 5 o C
I 1 1 0
VO VO MO
0 O 4J 4)
Η Η H
3 33 S S es ft ft ¾ 0 3 0 W !Hftl 8003010 a
ft H
0 O <- CM CO
0 4) a a a· > 34 ·*· A 165 U"v * "
s js to JS
a o\ w s »* o\ •Η O OJ H -“·
LA » I
1-3 O — » CQ
*— a 53 . « V Ü
£ * *->. H
ia once s: CO »S ^D *«0 I on 0 * 1
SjS 1- g vo ' a · irv « *
CO — 55 C O
aj o m ·Η ΤΟ O * u 0 · s 11 <3 . on cm 93 ,_ X ft vo w ·> 1-3 λ
<U O *- 55 H
•rt *“ *- * 9
4J » « W < O
0 6i o “ * ~·«. N
•π s cd -sr Jf —* β S* S VO „ ^ *ί ¢) *- ·* II U*\ *3 +i 0 —* C\ ft X ΙΛ · CM >-» “ 1 Γ0 A « t— ft u m cn « a) II t s' s s - -“Γ-μ · 3 o t— § 51 0 a s: cn 0 > · SO n_ CD * " ft E— I IA 5- 55 ·—' EQ "“· gj «* ·Α ·Α Λ go - a «— —> 53 5 S CO on t- *-S* ο O S3 ^ 43 +5 CM "US » 00 on λ ο -η 0 0 54 w a *-* ft ft « II 3 ^
SO I O A GO
gen O * * xr jt Λ S S * wa on on on 1- t—
"^OJ OJ
Jh 1 0 OO 0 Ο ·Η £
M Em O
0 ο π S
ft ,C *rt !-i CO. « 10 s > & ^ on ir\ a a. u i.
OJ
0 55. 0 H S =
E
0 ft.
I a
μ H
OO 5 OO “* > o β η n t n 1 n y> * 166 ·* O ** η Λ ·Λ I Μ Μ Ο-' Β · « — CM C a («.Π * -—* Ο Ό — I CM 5; ig ·« w « — +j -s- w —» ra a OO^·—»
65 Ο O a a O O H a S \C JJ H LA
— ΙΑ O O VO — VO Ο Ο 1 Ον 1 O 0 CM
t— jg « »H * t— OU C00« C »11 Stift “ »65 » * * * 65 t— •HO — w Ο ΙΛ d * a LA 53 LA «3 «B· · .. CO --1 a CM CO CM —(·» 1-3 O a * CM <—» CO ·« a — Ο ·» a —·
— CO Cv CM I — —» -*5 « — » —» +3 CM
o *53 VO » Ό CO Ό a si « » a 5- s * +3 vo ο » — +3 a <—» 2,050010 o co»-® O C®ll ,--cT£lw coo — -HJO t* co π »h a a I Π0 -S' — I VO II a LA «S3 sc·'”— * — a a — *-s a a a o o -H · co ii t— »· ,. .. ,. . i Ο; o , · ,% · £ W . ^ · ,,. v . ·_.
-JS*: -..r ·:ά* ·”-··*.at « * **' "* 2'·'·“·.·'·*^^ ’S' —'""IT1*' · ·· o m —· c— — 53 a ® a o w ^ s e * >0 * +S- ·« * Η * VO w- SB fl VO w ' 53 C VO i- —» Ό O Cv 1— ** · O C — »* —
¢1¾ I Ό 0 -S' a CM t- O 3 CM -¾- 53 O
3 * CM w 65 II * 1-0 | +3 « Ov 1— CM* OOS sS O 11 * ·* D 1Λ « II * Ov o cn σν ο ο ·η a t— * ¢- * * o vo co » c— „
J (D O 5 t— 1-3 O H 53 0 VO a 50 II
o a — I « +3 * «- w ·* o — — c -—· ·* •H ΙΑ Ό « — 0 +3 ® « — jj « ** +Sw * a .sr I 65 » ο » Όνοι Π 65 O a ·* ® Ο ·—· C— M Jl C\ 3 A C- —· ¢- CQ * -H a CO CM —i Λ co O "S-Η -H VO VO » a a ί,§ lA \0 0—0 Cl Vfl Ü 3 II St— "CO MOO—' Ο 1-« S3 * ft CM — II . a 1— CO CM II,
+5 0 O C 3 C\ 0 « ·* al a .0 * » 53| O
-d IA * ^- -H ^ 0 * LA O OJ Vl - ·— LA —"» O VO
OCOO -- S O C— I a ' O'—» C— I *
U CO II 53 53 -—» flJ CM ·* a fl ® O Cl ·* ON
2 £ VO l-HCO — C * I >—' a C -—ν'-* fi * + B *— h * » B Ifl Cl CO-H 5 CM CO CO -H 53 ·* ~ c assös a 1- * o c aa » Λ+ϊ * * t— i— ii -π * o a a vo -η « ο o a i ih o ia c a a o o * cm * _ o »«”> o * co §® t— cm .* * ö +ί o a * vo ovtSLAsa »voa ftvbw-s-aii 1- it a 1- ® cm i ii a 1- Ο ta -_- +5co »— ό ·» aj to 1— ii c von c® * ii®—»® ** 𠧮 ·» cv ro ® a *· a * ®hs- *sa * ^ * Ο -A * >-5 ί— O COOVOjixO+iOOCCCv'Tia J-Ol— co * I CO aOtiCO — + 4) s. * VO Cl 3 CM *J3* H 41 n * - c * oo 1— 3 t) ar»co no'dtnö^coocaaa * ¢) fj o ·* a »w> »_» n-' »h »-» -—- ' vo 0,0,« --% I 53 * -s· ό +> * ”*
03 I 0®1-C— O co LAOÖ+dOVOO O
I C3 CM VO CM " «CMOOnOvi-'HOOCOCOIIi-II
as e »-«caaco+^ * »« » HS Cl fO IA -H -S’ i— COCVCOOjVO C— +ί 0 CO CM CO C, t- 1-3 a
*r CM *— CM —CM — CM
0 0 ® I o ® ® o ® s s s ® ·Η O _ 0 2a
u S a £ a S ®S
Φ « »H ^ »H ti »H >5 +3 a I ο ίο ip co u s3 > a > e > >5 L >5 I >> .!, a a ο a tn a co ro jn o' 5 5 5 .1 1 1
00-3· ^LA
VO vo MO
a ® ®, ®
Η Η H
9 5! 3 S E f u u u O 0 o
Vi i-ι ^ 1 03 .
U H la vo ¢- !! J ^ ~ 8003010 *· * 16Τ •a
χ S XX
Ο CU S3 " S “ {η — · ΙΑ Ο w «- Μ ΙΑ Ο S * H ^ ^ -
1—1 χ- m — S ' OS Ο X .X X
“ ι - ιι - -ρ —.os C χ χ ΓΊ « * Η .3 Ο χ JS « ΙΑ ΟΙ-31Α 0 11 C\S5 β " - Cs Ο _ hj ΙΑ 0J II '—' 0J Ο « ·« Ο Ν 1-3 Τ· ^ ^ «Ο *’,,,,s· * β X « S -3* CU I ,νο ·Η · β * ö C* ·Λ Λ CM *5 *w a ΙΛ τ- * * *-»s ΙΑ Η] ·* -p w ι- Α αι s so ι tn ο 2 ' iuvo π·-' s iAc-a t- -p co *λ 25 *— *» US Ο Lf\ § -S S Cs —> Ο ^ -3 * *VLs .1 · -.
* *“ £<—►· Ο Λ. SS. · * ,. ON vw*0 · « ., «... . *·β.·, ->·’. «Êfi:· -;-λ·
.. .»Λ-"·. .«λ ’ β,-w» ϊ UV« *· *-.··.·«.,'·* A · τ·-· J'·.:'i: --V ·· UK 2-St« \Q JT" .vf*' *»«ïV
'· * -·Γ' · .....S' * \0. ' W ·* · £ JP , ► T’el §vn ι» *w S ^ O 5S| " 1 a s — a - so o cn s s u *“ o o c— cu ο * ia m a ö » ιι ^ ü § ° χ s o os co ii o s s o xÉ ï- en o _ <u o *- _ z s n ^ ~ « o 2 χ » 3 'x ”* s " _jr> >a » » " 2 · co 53 O C * ISO S| 53 55
•MS E— CVl <U <7\ » 0-0 O O « 1-5 Cd B
o «- « oo 2 — z o · t— * z ij o cna<u b o'öxvoii 2 S χ δ o. ii « 2 Sh s so - 13 Π O ·« O PT IA O O S ·— . J* tj o —. s « $+ «- - ii a 3 s cd rui ii o\ o ddOCVI S T- w £— 1-¾ N t! ss »cvi χ
—.Np X OS —.o « Cd IA ^ s - O
t* O O O IA «HO ΙΛ 3] O oflw § S O o SOS t- o^’ * ·« I . OJ Λ1 a— i «sos f_ | m —. si ·—> cj wmm +5---64¾ — vo s ia ö « S c5 11 χ -x s 1 Cd * gttj X —wlA>rt “ S — «-Cd § fl o cn t— S oiAi ««» — s^O—iA COx+sS O OdSSt” .p+> CU PT χ OS IA — CJ " S — — ^ o o co os q * ja mgo m C -W CS .« O X w 00 χ χ Ο | , ο, α «χ 1-.31¾ ι — o s ral o ia ia ia vo o ®2 _ _ w e iK+s-cniAGO 20 CU en « ii u o o SS cn o ««COIL, en «s «o
Hsfni-nn.H^s mmcussoi
t— cu — CU — CU
u ^ 3 o
ι o S
O Φ s s O ·Η o o
«i S ra S ra S
« § ·Η U *H h «J S I O 10 co· O 2 > 2 >
ra· H OH
m
IA S B
» o o ι· ι so t- SQ so K- 4) ο ι ι
8 I
«Η- «Μ I s ί* Η § 8' 3 8003010 * 168 .. o
— CU
cu O O ia s « t— f- G\ « ·« C\ OS 3 S * f— « J) —s » « | fy (Q <i .« H M'-'l OO » Ό ' UO — — «co s « « i c O ^ I G -—- ·« S o o\ ·« =
fi ® w t- 3 λ ü — CU ·>- - — O
•rl * 05 I C\ H * f— II
O SO 40 SO II S O’- « IA U LA S
i-j-3· so — sa so « c s -s- co
o> « « ·« O O » ΙΛ *rt ® C\ o ·* Ή I
« m ia -· i u on o — g« ;— I ·« s ?u * « Π S " O, o ·« ·« « ·« » ,0 o s s s s on —* — fi s · — on « -e- cu o « cu o 43 on ·Η CU S ffl S S β O w o s fi *- fis — CO’-'-' i“ 1 — « •n -HOS" Ή O «3 S — « N-O SO * N 3 . * C\ » O C * 41 I i.
=?.· :· ' 7 'i s® Ü .— * * \s a S “ '· s e sT8 * 8 ' era s " s s on ·« 030 toi § · s m Jf fi -a- —» « OJ —f — O LA O «« O* I O «“ SI " 0 CQ t— > " II S Ό > Q II co on t— O II o s ü 2 ΙΛ Λ CU w I Ό « | «- *- ca r- m w i-® ·—· on s s —-on s « •H S3 *3 S3 G3 Λ Λ jj« « Of— « — \θ ü ON * II « ·« S " C\ mt® O ICOS*- « «SS IA —· IA S ·« .η s c— oj « s « cs cu on s o — so on nfi -—' tl b £ so on w t— ji *— « ·« « »« S^OuJ os «j o S ·* OJ fi — S — —· "3 CU S Ά o ij ia « on — co a cu oniOSO « s u t— y «
1 Μ o I» S CU*CUOOCJ*«4«4iS
t, t- XSIAIAZ X S IA | CU I S IA ·Η w
Sgf- o Os I S O « t- w S Λ1 h 3 r— s cu co ·« * in w ra ·* n£ * «— « ·· 43 w 5 i — so « o r — — s so— so hh 3 «o* vo s ^* vo T- « on on vo +3 « u a o ? o « ·« cu I o « II O * II On §43 »— I CU S C — Pd cu s c · t— « on > c s A E— Pd —' CU ·Η H « —' CU ‘H s On t— <— I Ή ·“ w m r— OS" ’—OS *—«
fi «00 3 O 43 S-t CO »S «II II co S 3 0J
ga «JhJO N4343-5-Ö S " " r« S
3 fi 043 «.«- « d ^ c «r- « cu S o s cn « a £ o o 43 on s^sgon s ·—- o ssi jj+jons u-r-s ο n »- * cu · ·« — 43 0 CU 0 S -POOG LA S OJ -P — " * u h <a4JS » >—.Has «’-'^i '-'i »ss
ö, ft « ·η -fiS 1 ~ " " CU ~ — CU
o I IA « β >fl ΙΛ * f-eOIAS
Éo c on s ii «r-ujonsii -irocuon ««
LA >j * CU S"fl«CU fl'f— «CO^OO
h s on o on --- s »— t— S on >— s 43 o\ on -* i s —' «- *cu ’-cu C 43 3 >—^ a
I C H S
O 43 fi 43 O o _ a-HOkoaS m s in g 4) LA 60 U *7 u 4) V I s S O lp 40 S E O O 43 > a > CO 43 >1 03 A 5 I >»,1 03 -m — Pd 03 63 on on
ΙΛ S S
« 3 o ,1 1 CO C\ S vo a a
= % I
ï I
0 5
Oh I s
U H
!! ° ^ 8003010 *' 169 * 0\ §σ\ « Λ ... CO > Ό CM Ο ·· ,_, — ·> Λ C3 ' — ·>*>
ρη κ a s ·« 'Ö ·» " « t— I
»-< λ t— οη <U >cj C\ ΙΛ Ό "CD * ►a ir\ 3 os a 07«— H co — vo s s ,£ g S ... * o s o- » "'OS —.jjo ο ο o —. on \o ·« ii .
c * if "I Ξ Ο I O Ö I 3 07 •5 Ο B 03 O £ « e) CO » t- C31 xo ft * w SS ft · A ·Η S ·—' A I " ft t- s © η i s ft o y a © «cn-rncoo 07 ·*> -p u s, ·* ·η * ·> O t— 3 « —' CM-—» _ 3 ·* β a » * O C— " « VO -P 3 CM 3 EL t— a vo ι 3 03 os a o .-. cm r- <0 R w — CM w fi ft »- 2? 1 -P - v« 3
I y-\ ... ** ·Ρ ^3 — ,-R VO S
s a a vo si* cvi s " *- » ο <- *- I
o.rt o βα o- - g, t- . ~ 2 ^£. . § a . II - g^'S 7 = I, =? - 7 - = ” " . =f! « » λ cu * <0 CM -a- t— · ·· Ü —1 '—* ·—*
O « 3 3 P3 « w s H © A 75 I
0 03 00»“ s I o ii « w aT moo .2 s pr m *i-©s ca a 3 vo * * o cj SB - 3 «3 I ^ w CM ja t- +s s Ha « · .,J r— 1¾ *· ¢3 O —· . a CM VO C— • 5 «» «irj \Q 03 » G\ * 0« * ON » S3 w O r- *1 O 3 **3 ® t— O O A « rö — ·
•rt s O CM X— -—· CO CM * +3 c— C— ^ ^ 0 "T
(Π CM » It a * o7 vo - -P VO * H I
O VO » CO t·— S3 S —’ * 04 -“»> d CM ll 0 03 « O t— CO * >*3 VO »“ CO CM — I Ö . Ml· ® ê?
VJ1A A — Ο » τ~ λ «—> 03 *H » — CO N O
3 (T| R -—·> »| * © LA 0— S *“* £ © * eJ II
u OII*«CS σ% m II Ο I Sj t— CU * A ·Η dsvo i. »—» a 1A — β II 3 O t— +5 ·— J? X 3 e~ t-s \© e> dll - b « ·η s| 5 In - y0'-' ·* -P — v S4 x·» Od VO ^ 1 O O *-w * ^ ' ’
ΛΧο « e H CM 1-5 « « CMS I o a « O A VO P I
u o "-S'HO-c © s s i -Η o >—' ov 2 * 5 SO O CM o t- ® » OJ W Ö · * 2ft on —' s n 5« νθ'-'Ossj'So ιγπ·η »“0 w a cn d«0'-'T- |i-x-sa)CM « _ S ,. 9 a 07-0· « <H ·—' p CO r-60 « ·* S β II l sini CVSSCMO»” * CO · * * O * S r 2g « i-P^iasuvo o » s c\ vo Ί^ονοη" >-5«
h Ο O 07 3 ft “ 52 07 CM »-0VrWO SSS S
5^30 «ο I o\ vo a ^232¾^ y*" bo oass « s t- a «on 11 <u 07 a o * "ö OJtiCMb'—' S ·* CO > —-3 - S -« * ftft I ecMC a* '-'—©η, r ii_s-— c\ a I· 0 eo cm 3 b s 0 vo -poo 2,, IS OOCMr* - VO t— VO © II - “ ^=3 Ό t— “ It - O', 1! cs-s·"* cm [ u t— * · ©,aa-d""S^n2 "
H3 07071AS'—'ftl ““ 07 A ·“} w> •r-' >β 07 CM 07 *"5 “' VO
” 1 o
'^'cy ^ cm “* CM ft — CM
U *4 3 « ίο u s 2 o b S b w Ë b ·η Ö I b 0 0 visas as> os b b -H Sr >> Ο I *H 5c +3SI0 aoia i? ra. ο β > ·η a > & ώ & κ s •a sm sw gm
o ^ CM
c— C~ ¢) b b «· 1 ^ 1 u I i O 0 0 ft. ft ft 8003010
s in H
O b „ J.
2 0 b CM 7i
>, ^ Lf\ ^ j LA
φ φ ιτο « « « rtf JS· rtf « — CM ·« Ό
Μ II W
5S * ·« CO
IA O'—» l-5t— H SÏO
s* co «I 6—000« •rtO VO S3 O * « Ο 00 I VO <—
«- O PT Ό 6- N 0\ H
t-a « ·« || Cv >—» CS « « ·« 0 Ο Λ s: S3 Ή O 53 *"* 0 <- « co vo ο «ο,ολ — envoy 1 g on i a m -p o _ 5 s 2, « S pt · co ^ » C ·η U 1¾ « ·Η « Ο 1Λ W ^ *ta*rlj3
O S3 «“ » Ο 1A ' -P
Cfl«- S W ·* 6— J3 6- S3
;·*·.--*· - b- **’·*'"· *· .¾ ' ‘ ' *“ς O 00 **“ ‘ ' G
C Q VO « II 8 fi S « <7 * « aJO»” — * II Ή ^ I J > a o * ift ««oj ο ο η o * a s ιλ a ii s <u on «* « iAS *- cm o •d t— i-j nj on « o a 4 Ο O >— CM H S3 · *“ I si •^4 * S*/ Q Λ Λ T· QJ * * ^ λ μ ^ ο Ο CQ Ο * 'Ö ΟΝ LTS w CO Ν © * OK**—·* * a c— t— βί \ο -? ο \ο cj ο hS ο- ο "*d,-S„ü^T· .-w ο «* _3" f— Β en 11 « » * P?
4) O « .ρ « « 6— O 00 « O
ii IA » IA ΰ O pp Ό {— «“ IA IA
sj m o o -p — ·« vo « o ·* 0 6—«"* « Π ·« t— 3 S O Λ ΙΛ 3 « ·-· I « <—» b 3 cm on cm i w cq o >-5 on ·« U S3»C*0J S3CM S3 ^» ,-5\U * 06— 0Ο53ΡΓΟ6— «06— h ΰ O O >6— OOIi’-'ÖO_
23 0) O B ·* 6— CQ *53 .« CM S C
2 a 04 II —» S3 « l VO O IA »—' 11 *rl w ei on t— l vo g « «««.*. 6— CO * S3
Sl) * S3 Si S3 O 53 <—» « i- C3 3 os c tn .h <- o cj mi s * on » h c O · 04 OJ ' " on a PP W ITi * s ' 03 » c O * *“ uo on co a o a ή * o e a vu θ'—· «>—«/cjw vo on o w « a a « js ss^cm -p" ai o~oi o o σ\ « 6- © ia ooeniiiAOco «iioc—onn 23 S px IA « «6— * S3 O » * ^ hb ent— prHjt^onon«~^voonpr^ · on
t-'CM *“ CM «“CM «* CM
u 3 ίο > o o « « o i = a a a i a s 00 O H >» >a 63 O 0 d ·ρ a S oaoi-a£
Sh S ·ρ f- a «o -Hi, 00 io a «BPS ιο 4JB0> C C O -P O Ö > o:· o >j i o >, g a S i, π k c o d ; ή a a on on on
cP 5 C S
I· I I
on · -sr 1£V
t- t— 6— o o o
H i“j H
a a 3 a e ,ε a in 5-¾ o oo pi. V- ¢-1
1 Ό i« H
11 R ” K
8003010 * 171
• A
* I Η O CU ·>- ·** «os ··· -~- S t— O * «. λ Jj
CQ 'Ö Ό I
a - i o w ca, © Ή O --I >w 00 " O O ri
1-5 t— 3 C * II O
1— OJ t— t~ 3 o
r Λ * * OS
£ S O » ιλ «i d
u ft -© c ·— X
<o CK <“ ·* S * 0 ·· '..'. U' ï-'rt&ï-'ry - C:. ’ it SA' -,©··.;.’^'.·-·® '··.·*£ . ··?'-.'."/-V. ifrSr'·»*'/·' ·-^ ï.'-;*- ‘Λ. :?;·>£. •’s^rK-·'· "·' ’.··' * 1 *· ' a ‘ j? ' *-i a κ *
© CO Ο ‘Η Ο VO C
frj ι— ·* Ο *” » §* Ο 3 Ν > on » cm d II _ ft Η Ο—' » ·Η Β Ο C Κ Λ >-5 « ο οη ο »- -ρ * .3 υ τ- σ\ «3 0 « * © 1¾ 1— •η « * οη 'ύ 'd —· +5 « c w ^ * ο 3 on fi s - ο •Η S IA©0\Öt-w| ft ι- ^- > » 3 © o o * t— -s· a
-pin « vo ι/\ 3 O'S
ώ m ia * ·* * ο © t—> οη ·* ·* ·*“* t~ ι
U S VO >— 3 I
.3 3 <- m <- co ·« Λ -¾ U *-* 3 3 3 --»+3 « οηο » ο cm »” Ρ U 030 Ο II , 3 S© t-03w“3« ft ¢- t II _ ο I C\
2 m * JW * II
§(j) λ jjj 55 * ». 5¾ dOoomvosscvji-3 u o -T «- ,| ,n jJ QSy 1% A »* Λ * bOCU Q3ca«#»can3 © P — «—· t— VO w w 04 l% T“ ο ι ο o \o a o cm I 3 O’-C'HlIOJt-3 s on * « *> * hs on cm on s ^ t— θ\
*- CM
Sh © © I s o © 0 _
© ·Η O S
u s ·η 5 © © I o •j 3 a ^ a © >i ι
© K
on ir\ — 3 p t
VO
c— © 3 *3
S
0 ft I Ό _ P r-l 00 O © LP> 0 © 80 0 30 10 * 172
Met de produkten volgens de uitvinding, die volgens de "boven "beschreven methoden zijn toegepast, kunnen produkten met de algemene formule 26 worden "bereid, die kunnen worden toegepast voor de bereiding van produkten met de algemene formule 21.
5 Referentievoorbeeld 59 52,1+ mg 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t .butoxycarbonyl-amino-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-5-oxyde-5-thi a-1 -az a- [ 1+. 2.0]bicyclo-2-oc- op -15°C,. waarna men 21 mg bis-tolueensulfonylchloride toevoegt. Men 10 roert gedurende. 5 minuten bij -15, daarna 1 uur tussen -15 en 0°C.
3
Het reactiemengsel wordt geschonken m 50 cm gedestilleerd water. Men 3 extraheert met 50 cm ethylacetaat en wast de organische fase tweemaal 3 3 met 50 cm chloorwaterstofzuur 0,1 N en daarna tweemaal met 50 cm gedestilleerd water. Men droogt met natriumsulfaat, filtreert en ver- 15 dampt het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C. Men verkrijgt 66 mg van een mengsel van de Z- en E-vorm van 2-benzhydryl- oxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)- 5-thia-1-aza-[ 1+. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, in de vorm van een oranje schuim.
Door preparatieve chromatografie over een silicagelchromatoplaat (op- 20· losmiddel cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50,-(vol.) isoleert men de twee vormen: Z-vorm 10 mg: infraroodspectrum (CHBr,)» karakteristieke banden (cm }: 31+20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, β in dpm, J in 25 Hz) 1,1+9 (s, 9H, -CiCH^); 2,1+1+ (s, 3H, -CHgJ; 3,36 en 1+,01+ (2 d, J = 19, 2H, -SCHg-); 1+,1+1+ (d, J * 1+,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 5,81 (dd, J = l+,5 en 9, 1H, H in 7); 6,1+2 (d, J = 7, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,1+6 (d, J = 7, 1H, =CH-0S02-); 6,89 (s, 1H, -C00CH< ); 7,77 (d, J = 9, 2H, H ortho v.h. tosyl).
30 E-vorm 1+0 mg:
Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm-1) 31+20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 7^5.
HMR—protonenspectrum (350 MHz, CDC13, ($ in dpm, J in Hz) 1,1+8 (s, 9H, (CH3)3C-1; 2,1+6 (s, 3H, -CH3); 3,l6 en 3,81 (2 d, J = 35 18, 2H, SCH2-); 1+,1+6 (d, J = 1+,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 5,8 (dd, J = 9 en i+,5, 1H, H in 7h 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-0S02); 6,83 (s, 1H, -C00CH< ); 7,08 (d, J * 13, 1H, =CH-0S024; 8003010 173 7,73 (d, J * 9, 2H, H ortho v.h. tosyl).
Men roert hij 20°C gedurende 16 uur een oplossing van 1+,06 g 2-benzhydryloxycarbon.yl-7.t.butoxycarbonylamxno-8-oxo-5-ox5i:de-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen (mengsel van E-en Z-vorm) (verkregen als beschreven in referentievoorbeeld 2) in 150 cm aeetonitril met 2,28 g p.tolueensulfonzuurmonohydraat. Men concentreert onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°CT tot een volume van 3 o o natrxumbicarbonaatoplossing, daarna met tweemaal 15G cm met natrxum-chloride verzadigd water, droogt met natriumsulfaat en concentreert droog onder een verlaagde druk (20. mm kwik) bij 20°e. Men verzamelt 3,5 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ l+. 2.0]bicyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm) als ruwe vaste bruine stof.
Aan een op -10°C gekoelde oplossing van 1,58 g 7-ami-no-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvxnyl)-5-thia- 3 1 -aza- [4.2.0 ]bicyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm) in 1+0 cm me- thyleenchloride, voegt men 0,272 g triëthylamine en daarna 0,1+33 g 2-thiënylacetylchloride toe en. neemt liet koelbad weg. Men roert nog gedurende 2 uur bij 20°C, wast het mengsel achtereenvolgens met 1+0 cm^ 3 van een 5$Ts natrxumbicarbonaatoplossing, 1+0 cm chloorwaterstofzuur o 1U en 1+0 cm water, droogt met natriumsulfaat, filtreert en dampt in bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik). Men lost het residu op in 30 car van een cyclohexaan-ethylaeetaat 50 - 50 (vol.) mengsel en chro-matografeert de oplossing over een kolom van 200 g silicagel Merck (0,0l+ - 0,06 mm) (diameter van de kolom: 5 cm; hoogte: 28 cm). Men elueert met 3 liter van een cyclohexaan-ethylaeetaat 50 - 50 (vol.) mengsel onder een druk van 1+0 kPa en verzamelt fracties van 60 cm .
Fracties 9-15 worden drooggedam.pt onder verlaagde druk. (20 mm kwik) bij 20°C. Men verzamelt 0,60 g 2-benzhydryloxycarbonyl -8-oxo-5-oxyde-7- (2-thxënylaceet amido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza-[i+.2.0]bicyclo-2-oeteen, Z-vorm, ïhfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (em ) 31+00, 1805, 1725, 1885, 1510, 11+50, 1380, 1195, 1180, 1060, 610.
NMR-pro.tonenspectrum (350 MHz, CLCl^, $ in dpm, J in Hz) 2,1+ (s, 3H, -CH31; 3,87 en 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CHg-); 3,83 en 3,92 (2d, J = 18, 2H, -CH2C0-); U,95 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 8,16 (d, J = 7, 1H, -CE=CH0S0 -); 6,65 (d, * £y 1jh J = 7, 1H, * CH0S02-); 6,86 (s, 1Ξ, >CHOCO-); 6,96 (nrfc, 2H, H in 3 en 1+ v.h. thiofeen); 7,83 (d, J = 8, 2H, H ortho v.h. tosyl); 8,1+8 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).
Fracties 16-32 worden onder verlaagde druk (20 mm 5 kwik) hij 20°C ingedampt. Men verzamelt 0,8 g van de E-vorm van hetzelfde produkt.
• Infraroodspeetrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm1) *·^·t^Ö'^:;Τ^00'^13¾ :V*> .
700, 615, 550.
10 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz) 2,^3 (s, 3H, -CH3); 3,5^ en 1+,36 (2d, J = 17,5, 2H, -SCHg-); 3,83 en 3,92 (2d, J = 11+, 2H, -CHgCO-); 1+,96 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 8,72 (d, J = 13, 1H, -CH= CH0S02-); 8,91 (s, 1ÏÏ, -C00CH£ ); 6,97 (mt, 2H, H in 3 en 1+ v.h. thiofeen); 15 7,37 (d, 1H, H in 5 v.h. thiofeen); 7,1+8 (d, J = 8, 2H, H meta v.h.
tosyl); 7,81+ (d, J * 8, 2H, H ortho v.h. tosyl); 8,53 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
a) Aan een tot -10°C afgekoelde oplossing van 0,58 g 2-henzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-7-(2-thiënylaceet amido)-3-(2- 20 tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen (Z-vorm) in 10 cm^ 3 3 methyleenchloride en 0,328 cm dimethylaeeetamide voegt men 0,11+1+ cm fosfortrichloride toe en roert gedurende 50 minuten hij dezelfde tempe- • 3 3 ratuur. Men neemt op m 150 cm ethylacetaat, wast met tweemaal 80 cm 3 van een 2%'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 80 cm van een half-25 verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt met natriumsulfaat en dampt droog onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C. Het residu wordt op-gelost in 3,5 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol.) mengsel en chromatografeert over een kolom van 25 g silicagel Merck (0,05-
O
0,2 mm) (diameterkolom: 2,5 cm, hoogte: 20 cm). Men elueert met 200 cm 3 30 van het voorafgaande mengsel; een eerste fractie van 50 cm wordt ver- -3 wijderd; de volgende fractie van 150 cm wordt droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20°C, Men verzamelt 0,1+2 g 2-henz-hydryloxycarhonyl-8-oxo-7-(2-thiënylaceetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[l+.2.0]hicyclo-2-octeen (Z-vorm) als een crèmekleurig schuim.
35 Hf = 0,72; chromatoplaat van silicagel; oplosmiddel cyclohexaan-ethylacetaat 1 - 1+ (vol.).
8003010 175
Men Brengt gedurende 30 minuten Bij 4°C 0,42 g 2-Benz-hydryloxycarBonyl-8-oxo-7-(2-thiênylaceetamido )-3-( 2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1-aza-[4.2.0]Bicyclo-2-octeen (Z-vorm) en 10 cm trifluorazijn- zuur in contact. Men dampt droog onder verlaagde druk (-20 mm kwik) Bij O 3 5 20 C. Het residu wordt opgenomen in 150 cm'3 van een \%'s natriumbi- 3 carBonaat-oplossxng en gewassen met 150 cm ethylacetaat. De waterfase 3 wordt xn contact gebracht met 150 cm ethylacetaat en aangezuurd onder :;· · ëen^"pffj-yaiï.j · r %·'*'· ca 2 te Bereiken). Men schenkt af, wast de ethylacetaatfase met 10Q cnr 10 van een verzadigde natriumchloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat en concentreert droog onder verlaagde druk (20 mm kwik.) Bij 20°C.
3
Men wrijft het residu aan xn 20 cm diëthylether.. Men verkrxjgt na filtratie en drogen 90 mg van 2-carBoxy-8-oxo-7-('2-thiënylaceetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5^thia-1 -aza-[4.2.0]Bicyclo-2-octeen, (Z-vorm) als 15 een crèmekleurig poeder.
Ihfraroodspectrum. (KBr), karakteristieke Banden (cm” ) 3400, 2700, 2200, 1775, 1670, 1520, 1375, 1190-, 1180, 815, 760, 550.
MR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, ^ in dpm, J in Hz): Men neemt in het Bijzonder de volgende signalen waar: 20 6,12 (d, J = 7, -CE * CH0S02-) en 6,62 (d, J = 7, = CHOSOg-).
B) Te werk gaande volgens (a) maar uitgaande van 0,78 g van de E-vorm van 2-benzhydryloxycarBonyl-8-oxo-5-oxyde-7-(2-thiënyl-aceetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl}-5-thia-1-aza-f4.2.0jBicyclo-2-octeen, verkrijgt men na filtratie over silicagel, 0,60 g 2-benzhydryloxycarBo-25 nyl-8-oxo-7-(2-thiënyl-aceetamido)-3-(2-tosyloxyvxnyl }-5-thia-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) als een crèmekleurig poeder.
Rf = 0,70; chromatopiaat van silicagel; oplosmiddel: cyclohexaan-ethylacetaat 1 - 4 (vol.).
Door te werk te gaan als aangegeven onder (a) maar 30 uitgaande van 600 mg 2-BenzhydryloxycarBonyl-8-oxo-7-(2-thiënyl-aceet- amido)-3-(2-tosyloxy-vinylI-5-thxa-1-asa-[4.2.0jBicyclo-2-octeen (E-vorm) verkrijgt men 70 mg van 2-carboxy-8-oxo-7-(2-thiënylaeeetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]Bicyclo-2-octeen (E-vorm), als een crèmekleurig poeder.
35 Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke Banden (cm ^) 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700.
8003010 *·: »Λ 176 KMS-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, 6 in dpm, J in Hz): Men neemt de volgende hoofdsignalen waar: 2,43 (s, 3H, -CH3); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,65 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,65 (d, J = 9, 1H, -CE = CH OSOg-); 7,17 (d, J * 9, 5 = CH0S02-).
Referentievoorbeeld 60
Het produkt van voorbeeld ΙΓΕ kan op de volgende wij- 10,15 S Van liet' produkt van voorbeeld III wordt op- 10 gelost in 100 em^ droog pyridine. De oplossing.wordt gekoeld op -10°C.
Men voegt druppelsgewijze onder roeren bij -10°C' in 15 minuten 1,57 g acetylchloride toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij een temperatuur tussen 0 en 13°C geroerd en daarna .onder verlaagde druk (10 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt verdund met 3 3 15 150 cm· etbylacetaat en 100 cm gedestilleerd water. De waterfase wordt .. 3 af geschonken en geextraheerd met 150 cm ethylaeetaat. De gecombmeer- 3 de organische fasen worden gewassen met 100 cm gedestilleerd water, 3 3 tweemaal 100 cm waterig 1U chloorvaterstofzuur en met 50 cm gedestilleerd water. Men droogt met magnesiumsulfaat, filtreert en concentreert 20 onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C. Het residu wordt opnieuw 3 opgelost m 200 cm methyleenchlonde. Aan de verkregen oplossing voegt men 200 g silicagel (0,56 - 0,2 mm) toe en verdampt het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C. Het verkregen poeder wordt aangebracht in de top van een kolom (diameter 4,5 cm) van 200 g sili- 3 25 cagel (0,56 - 0,2 mm). Men elueert met 500 cm van een cyclohexaan- ethylacetaat 90 - 10 (vol.) mengsel. Men elueert vervolgens met 3 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol.) mengsel en verzamelt
O
fracties van 100 cm . Fracties 6 - 14 worden gecombineerd en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 3Q°C. Men verkrijgt 30 3,35 g van een oranjekleurig schuim. Men lost dit schuim op in een 3 3 o
mengsel van 75 cm-3 cyclohexaan en 13 cm-5 ethylaeetaat. Uit de tot 4 C
afgekoelde oplossing worden kristallen afgezet., die worden uitgeperst en
O
gewassen met 10 cmJ van een cyclohexaan-ethylacetaat 90-10 (vol.) 3 mengsel, daarna met 10 cm cyclohexaan en onder verlaagde druk (10 mm 35 kwik) bij 30°C gedroogd. Men verkrijgt 2,3 g 3-(2-acetoxyvinyl)-2-benz-hydryloxycarbonyl-t ,butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bi- 8003010 m cyclo-2-octeen (E-isomeer) als beige-gele Jurist allen.
Infraroodspeetrum (CaBr3), karakteristieke tanden (cm”1) 3^20, 1780, 1765, 172Ο, 1635, 1500, 1U50, 1395, 1370, 1200, 605.
ÏÏMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, & in dpm, J in 5 Hz): 1,½ (s, 9H, (CH^C-; 2,15 (s, 3H, -C0CH3); 3,57 (AB, J = 17, 2H, -S-CHg-); 5,02 (d, J = k, 1H, Ξ in 5); 5,62 (dd, J = k en 10, 1H, H in . 7); 5,75 (d, J * 10, 1H, -COBH-)·; 6,95 (s, 1E, [CgH^CH-); 7,02 (d,
De moederlogen geven 1,25 g van het mengsel van het 10 voorafgaande produkt en het Z—isomeer daarvan in de vorm van een geel schuim.
Door een hernieuwde chromatografie van het produkt kan men het Z-isomeer isoleren: HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCL^, S in dpm, J in 15 Hz) 1,½ (s, 9H, (CH3)3C-)j 2,11 (s, 3H, -COCH^; 3,25 en 3,32 (AB, J = 17, 2H, -SCHg-); 5,02 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,25 (d, J = 10, 1H, -COBH-); 5,62 (dd, J = k en 10, 1H, H in 7); 6,01 (d, J = 7, 1H, -CH = CH - 0 -); 6,96 (s, 1H, (C^IgCH-h 7,10 (d, J = 7, 1H, CH-0-).
De gecombineerde en onder verlaagde druk (20 mm kwik) 20 .droog geconcentreerde fracties 15 - 31 geven 3,68 g van een geel schuim, dat bestaat uit een mengsel van 3-(2-acetoxyvinyl]-2-benzhydryloxycar-bonyl-2-t.butoxycarbonylamino-8-oxo-5“thia-1-aza-[k.2.0]hicyclo-2- en -3-octenen (mengsels van Z- en E-isomeer).
Men roert gedurende 16 uur bij 20°C een mengsel van 25 1,65 g 3-(2-acetoxyvinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyl- amino-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) (verkregen als beschreven in voorbeeld 7), 1,1k g p.tolueensulfonzuurmonohydraat
O O
en 50 cm acetonitril. Men neemt het mengsel op in 50 cm van een 5%'s 3 natriumbicarbonaatoplossing, extraheert met 50 cm ethylacetaat, iso- 3 30 leert de organische fase en wast deze met tweemaal 20 cm van een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogt met natriumsulfaat, concentreert droog onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 2Q°C. Men verkrijgt 1,26 g 3-(2-acetoxyvinyl)-7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-thia-l-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm), als een ruwe rode olie.
35 Rf = 0,62 (chromatopiaat van silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat).
800J010 tJt 178
Aan een tot -10°C afgekoelde oplossing van 2,3 g 3- (2-acet oxyvinyl)-7-amino-2 -benzhy dryloxyc arb onyl-8 -oxo-5 -t hi a-1 -aza- 3 [ U. 2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm), in ruwe toestand, in 1*0 cm methyleen-
O
chloride, dat 0,71 cnr triëthylamine bevat, voegt men in een keer 0,63
3 O
5 cmr 2-thiënylacetylchloride toe. Men roert 30 minuten bij 0°C, verdunt 3 . 3 het mengsel met 100 cm methyleenchlonde, wast met 200 cm water, 20 3 * 3 cm van een 5%'s natriumbicarbonaatoplossing, 20 cm 1ÏÏ chloorwater- '3 der verlaagde druk (20 mm-kwik) 'bij 20°C.
3 10 Men lost het produkt op xn 20 cm van een cyclohexaan- ethylacetaat 50 - 50 (vol.) mengsel' en ehromatografeert de oplossing over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm] (diameterkolomr 3 2,5 cm, hoogte: 1*3 cm). Men elueert met 700 cm van hetzelfde mengsel 3 van oplosmiddelen en verzamelt.fracties van 30 cm . Men concentreert 15 fracties 6-7 droog onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C en verkrijgt 1,60 g van een crèmekleurig schuim. Mén lost dit produkt in 2 3 3 .
cm heet ethylacetaat, verdunt met 2 cm cyclohexaan en laat uitkristalliseren. Ha filtratie en droging verkrijgt men 0,59 g 3-(2-acetoxyvinyl )-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-2-thiënyl-aeeetamido) -5-thia-1-aza-20 [l*.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm); F. inst. (KofIer) * 180°C.
Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm”1) 3^00, 33U0, 1780, 1780, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in Hz): 2,15 (s, 3H, -OCOCHg); 3,1*5 (s, 2ÏÏ, -SCH^-j 3,85 (s, 2H, -CHgCO-); 25 5 (d, J = 5, 1H, H in 6); 5,83 (dd, J = 9 en 5, 1H, H in 7); 6,1*3 (d, J = 9, 1H, -COM-]; 6,92 (s, 1H, (CgE^Jg CH-); 6,95 - 7,05 (nrt, 2H, H in 3 en U thiofeen); 7 (d, J » 13, -CH = CH - 0-55 7,95 (, J « 13, = CH-0-).
Men roert gedurende 2 uur bij +1$ C een oplossing van 30 0,78 g 3-(2-acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-(2-thiënyl- aceetamido]-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in 8 cm tri- fluorazijnzuur en 0,8 cm^ anisool. Men concentreert droog bij 20°C onder 3 verlaagde druk (20 mm kwik] en wrijft het residu aan met 20 cm di-ethylether, filtreert en droogt. Men verkrijgt 0,1*8 g van een ruw kastan-35 jekleurige vaste stof.
De zuivering van het produkt wordt uitgevoerd door 8003010 ·♦»' 3 179 > oplossing daarvan in 200 cm van een 1%'s natriumbicarbonaat-oplossing, 3 wassen met tweemaal 20 cm diethylether, aanzuren tot pH 2 met een 3 chloorvaterstofzuur 1H-oplossing en extractie met 3 x 15 cm ethylace-taat. De organische fase wordt geïsoleerd en met natriumsulfaat ge-5 droogd en daarna droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C. Men verzamelt 0,18 g 3-(2-acetoxyvinyl)-2-earboxy-8-oxo-7-. (2-thiënylaceetamido) -5-thia-1 -aza-[4.2.0}bicyelo-2-oeteen (E-vorm),
Ihfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm” "*) 10 3320, 1775, 1760, I67Q, 16U0, 1530, 1370, 1200, 700.
NME-protonenspeetrum (350 MHz, CDCl^, (S' in dpm, J in Hz): 2,18 (s, 3H, -C0CH3); 3,65 en 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 5.12 (d, J * 1H, H in 6); 5,66 (dd, J * k en 9, 15, H in 7}; 6,33 (d, J ss it·, H in 5 v.h. thiofeen); 6,81 (d, J - 13, 1H,· -CH » CH-0-); 15 6,9^ (mt, 2H, H in 3 en k v.h. thiofeen); 7,68 (d, J = 13» 15, = CH-0-); 9.12 (d, J * 9, 15, -COM-).
Heferentievoorbeeld 6l
Te werk gaande volgens referentievoorheeld 1, maar uitgaande van 63,8 g van het bruine schuim, verkregen onder de eerder 20 beschreven omstandigheden in voorbeeld TI en 20,5 g tosylchloride in 180 cm3 pyridine verkrijgt men 68 g van een mengsel, dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[D α-t.butoxy carbonylarainofenyl-aceetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl}-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-octeen, Z- en E-vormen.
25 Aan een tot -5°C afgekoelde oplossing van 1^,3 g 2- benzhydryloxycarbonyl-7-(t.butoxycarbonyl D,a-fenylglycylamino)-8- oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2- of -3-octenen 3 (mengsel van E- en Z-vorm), in 120 cm methyleenchloride voegfc men onder roeren druppelsgewijze in 30 minuten een oplossing van 3,66 g m- 3 30 chloorperbenzoëzuur in 30 cm methyleenchloride toe. Men roert vervol- gens gedurende 30 minuten bij 0 C en wast daarna met tweemaal 250 cur 3 van een 2$fs natriumbicarbonaatoplossing en met driemaal 250 cm gedestilleerd water, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C.
35 Het residu (15 gl wordt gefixeerd op 50 g silicagel
Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder aangebracht in een kolom van 250 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (hoogte van de kolom: 30 cm, diameter: 8003010 r'* 180 1+,5 cm), geprepareerd met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80 -20 (vol.).
Men elueert achtereenvolgens met 1 liter van hetzelfde mengsel en 2 liter van een mengsel cyclohexaan-ethylacetaat 6θ - 1+0 5 (vol.) en verzamelt fracties van 200 cm' .
Fracties 8-12 'worden droog geconcentreerd onder ver-. laagde druk. Men verzamelt- 8,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(t.butoxy- 1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm}.
10 HMR-protonenspectrum, (350 MHz, CDCl^, cJ in dpm, J in
Hz): E-vorm: 1,1+8 (s, 9H, -CfCH^); 2,1+5 (s, 3H, -CH^; 3,1+9 en 1+,3½ (2d, J = 19, 2ïï, -SCHg-Jj 1+,93 (d, J 1+, 1ïï, H in 6); 5,3T (d, J = 8, >CHC6H5); 5,97 (dd, J = 1+ en 9, 1E, H in 7); 6,72 (d, 1 = 12, 1H, -CH = CH0S02-]j 6,91 (s, 1H, -C00CH < ); 8,38· (d, J * 15 8, 1H, -C0NH-); 7,83 (d, J - 8, 2H, H in ortho v.h. tosyl).
Z-vorm: 2,1+0 (s, 3H, -Cïï^; 3,62 en 3,85 (2d, J * 19, 2Ξ, -SCHg-J; 1+,98 (d, J = 1+, H in 6); 5,87 (dd, J = 1+ en 9, H in 7); 6,11+ (d, J = 6, 1H, -CH = CHS02-); 6,61+ (d, J = 6, 1H, = CHOSOg-). Referentievoorbeeld 62 20 Men lost 12,9 g van het produkt dat verkregen is door zure hydrolyse van het enamine (onder de eerder beschreven omstandigheden) op in 50 cm^ pyridine. Men koelt af tot -7°C en voegt onder roe-
O
ren 2,1+ cm methaansulfochloride toe. Men roert gedurende anderhalf uur bij -10°C en 1 uur bij 20°C. Het mengsel wordt geschonken in 500 cm^ 3 25 ijswater, gefiltreerd, het neerslag gewassen met 50 cm water, waarna 3 het wordt opgelost m 250 cm ethylacetaat. Men wast de organische fase 3 3 met tweemaal 100 cm chloorwaterstofzuur 1N en tweemaal 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en dampt droog onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C.
30 Men neemt het residu op in een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol.) en chromatografeert de oplossing over een kolom van 100 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter van de kolom 2,8 cm, hoogte: 1+2 cm). Men elueert met 3 liter van het voorafgaande mengsel en verza- 3 melt fracties van 100 cm . Fracties 9-21 worden drooggedampt onder 35 verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C. Men verzamelt 5,7 g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-mesyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia- 800 30 1 0 181 1-aza-[ U. 2.O]bicyclo-2-octeen als een geel schuim, mengsel van de E- en Z-vorm.
. 3
Door kristallisatie xn:15 cm diëthylether verkrijgt men 1,85 g van een gekristalliseerd geel produkt, waarvan de struc-5 tuur overeenkomt met die van het E-isomeer.
Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm ) 3U20, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770.
;.··'*,^-^*1?.- t35&:$6ïz»'iCDÊÊL^.·^' in'^d^V
Hz); 1,1*7 (s, 9H, (CH^C-); 3,0U (s, 3H, CR^Og-); 3,U8 en 3,57 (2d, 10 J = 17,5, 2H, -S-CH^-)j 5,02 (d, J = 5, 1H, H in 6); 5,25 (d, J = 9, -C0HH-1; 5,66 (dd, J« 5 en 9, 1H, H in 7); 6,9U (s, 1H, -C00CH< ); 6,96 en 7,OU (2d, J = 13, 2H, -CH = CH-).
Referentievoorbeeld 63 U2 g Van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t..butoxycarbonylami- 15 no-3- (2-dimet hylaminovinyl) -8-oxo-5-thi a-1 -az a- [ U. 2.0 ] hicyclo-2-oct een, (E-vorm) verkregen als beschreven in voorbeeld I, worden gehydroli- 3 3 seerd m een mengsel van 770 cm tetrahydrofuran, 391 cm gedestilleerd 3 water en 39,1 cm zuiver mierezuur volgens de werkmethode van voorbeeld I. Men verkrijgt 39,1 g van een oranjekleurig bruin schuim, dat men 20 weer oplost in 385 cm^ pyridine. Aan de oplossing,· afgekoeld tot -10°C,
O
voegt men druppelsgewijze in 15 minuten 6,0U cm acetylchloride toe.
Het reactiemengsel wordt gedurende 30 uur bij -10°C, daarna twee en een half uur bij een temperatuur tussen -10 en +20°C geroerd, daarna geschonken in 3 liter van een ijsvatermengsel. Het neerslag wordt uit- 25 geperst, tweemaal gewassen met 1 liter gedestilleerd water en opnieuw 3 ...
opgelost m 1050 cm methyleenchlonde. De organische oplossing wordt 3 gewassen met 1 liter gedestilleerd water en met tweemaal 20Q cm chloorwaterstofzuur 1H, daarna gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd. De oplossing wordt gedeeltelijk geconcentreerd onder verlaagde 30 druk. (20 mm kwik) bij 30°C, tot een rest-volume van TOO cmP. Men koelt af tot -10°C en voegt druppelsgewijze in 20 minuten een oplossing van 3 12,8 g m.chloorperbenzoëzuur in 380 cm droog methyleenchloride toe.
Het reactiemengsel wordt gedurende U0 minuten bij Q°G geroerd en daarna 3 ...
met tweemaal 200 cm van een verzadigde natriumbicarhonaatoplossmg en 3 .
35 met 250 cm gedestilleerd water gewassen. Ha droging van de oplossing met magnesiumsulfaat en filtratie wordt het oplosmiddel onder een ver- 8003010 182 laagde druk (20 mm kwik) "bij 30°C af gedampt. Men verkrijgt 1*1,3 g van een kastanjekleurig schuim, dat men fixeert op 200 g silica Merck (0,05- 0,2 mm) en aanbrengt in een kolom (diameter 5 cm) voorzien van 1*00 g silica Merck (0,05 - 0,2 mm) in een mengsel van cyclohexaan-ethylace- 5 taat 70 - 30 (vol.). Men elueert met 1,7 liter van dit mengsel en 3 verzamelt fracties van 300 cm . Fracties 21-29 worden droog geconcen- 3 treerd, het residu (13,2' g) aangewreven met 100 cm isopropyloxyde en hexaan-ethylacetaat 70 - 30 (vol.) mengsel. Men verkrijgt 7*8 g 3-(2-10 ac et oxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-8-oxo-5- oxyde-5-thia-1 -aza-[ 1*.2.0]bicyclo-2-ccteen (E-vorm) als witte kristallen. F = 210°C.
Rf = 0,38; chromatopiaat van silicagel; eluent: cyclo-hexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol.).
15 HMR-protonenspectrum (35Q MHz, CDCl^, & in dpm, J in
Hz): 1,1*8 (s, 9H, (CH3J3C-); 2,15 (s, 3H, CH^OO-]; 3,2l* en 3,96 (2d, J = 19, 2H, -S(0)CH2-); 1*,53 (d, J = 1*, 1H, H in 6); 5,72 (dd, J = 1* en 9, 1H, H in 7); 5,7l* (d, J = 9, 1H, >m); 6,9^ (s, 1H, -C00CH); 7,30 (d, J = 13, 1ÏÏ, -CH=CH-QC0-); 7,60 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-0C0-).
20 Men elueert vervolgens in de fracties 30-56 7,5 g van een mengsel van 3-(2-acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.bu-toxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-1-aza-[l*.2.0]hicyclo-2-octenen (E- en Z-vorm).
NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in 25 Hz) voor het Z-isomeer neemt men onder andere signalen waar: 2,lU (s, 3H, CI^COO-); 3,1*1 en 1*,30 (2 d, J » 21, 2H, -S(0)CH^-); 6,95 (d, J = 10, 1H, -CH=CH0C0-); 7,58 (d, J = 10, 1E, -CE=CH0C0-).
Referent ie voorbeeld 61*
Het produkt volgens voorbeeld V kan op de volgende 30 wijze worden toegepast:
Een oplossing van 0,833 g van het syn-isomeer van 2- benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l*-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-5-thia-1-aza-[ 1*.2.0]bicyclo-2-octeen en 3 0,228 g p.tolueensulfonylchloride in 16 cm methyleenchloride wordt in 35 een ijsbad afgekoeld tot 3°C. Men voegt er in 15 minuten een oplossing van 0,155 cm triëthylamine in 8 cm methyleenchloride aan toe, laat nog gedurende 20 minuten bij 3°C staan en laat daarna de temperatuur 8003010
V
183 in 30 minuten weer oplopen tot 20°C. Het reactiemengsel wordt daarna 3 tweemaal gewassen met 20 cm van een verzadigde natriumbicarbonaat- 3 oplossing, dan met tweemaal 20 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt 5 onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30 °C. Het residu wordt opgelost 3 in 2 cm ethylacetaat, gefiltreerd in aanwezigheid van ontkleurende 3 .
kool, verdund met 15 cm isopropyloxyde en gefiltreerd. Het neerslag meer van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-10 thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxy-2-fonyl-vinyl)-5-thia-1-aza- [k.2.0]bicyclo-2-oteen: HMR-protonenspectrum (350 MHz,. CDCl^, $ in dpm), karakteristieke banden: 3,37 en 3,^9 (AB J * 19 Hz, 2H, -S-CH^- cefem); 5,07 (d, J * k Hz, H in 6); 5,92 (dd, J « ^ en 9 Hz, H in 7) 15 en syn-isomeer, E van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet amido]-8-oxo-3-(2-to syloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen: HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm) -karakteristieke banden: 5,07 (s, 1H, H in 2); 5,32 (d, J = ^Hz, H in 20 ' 6); 5,68 (dd, J = h en 9 Hz, H in 7); 6,19 (s, 1H, H in k).
Referentievoorbeeld 65
Een oplossing van 10 g van 2-benzhydryloxycarhonyl-8-oxo-3- (2-oxoethyl )-7-tritylamino-5-thia-1-aza-[if· .2.0]bicyclo-2-octeen 3 en 3,1^ g p.tolueensulfonylchloride in 80 cm tetrahydrofuran wordt 25 op —10°C afgekoeld en daarna behandeld met 2,1 cm^ triëthylamine, waarna men het reactiemengsel gedurende 2 uur en 30 minuten bij een temperatuur tussen 10 en 20°C roert, alvorens het wordt verdund met 3 500 cm ethylacetaat. Deze oplossing wordt achtereenvolgens gewassen 3 - 3 met tweemaal 150 cm gedestilleerd water, daarna met 200 cm van een 30 verzadigde natriumehlorideoplossing, afgeschonken en met magnesiumsulfaat gedroogd. Het verkregen residu wordt na droog concentreren onder verlaagde druk (30 mm kwik; b kPa) bij 30°C gefiltreerd over een silica-kolom (0,067 - 0,2 mm) (hoogte: U0 cm, diameter: U cm), waarbij wordt geëlueerd met een mengsel (1 - 1 vol.) van cyclohexaan en ethylacetaat 3 35 en fracties van 125 cm worden verzameld. Fracties 2-7 worden gecombineerd en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (30 mm kwik; ^ kra) bij 30°C en geven 9 g van een oranjekleurig schuim, dat in hoofdzaak η η η ? n 1 n -Λ 18¼ is samengesteld uit 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)- 7-tritylamino-5-thi a-1-az a-[Η.2.0]bicyclo-2-octeen (mengsel van E- en 3 Z-vorm.2/1). Dit produkt wordt opgelost in 60 cm droog methyleenchlo- ride. Ka koeling tot -1Q°C voegt men in 5 minuten een 85$’s oplossing 3 5 van 2,25 g metaehloorperbenzoëzuur in droog 25 cm methyleenehloride toe. Ka 30 minuten bij -10°C wordt het reactiemengsel gefiltreerd en 3 ...
het filtraat gewassen met 150 cm van een verzadigde natriumbicarbonaat-^lessing'r,èït-.-tpG- van'-eeji-^ve^adigdè^nat^imQi^örideQplee^iJïg. ·*' ::.1-¾. \-v;; verdampt het oplosmiddel onder verlaagde druk. (βθ mm kwik) (8 kPa) bij 10 U0°C en chromatografeert het residu over een kolom (hoogte: ^0 cm, diameter 6 cm) van silicagel (0,0¼ - 0,6 mm) en elueert met k,5 liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (25/75 vol.} onder een druk 3 van 0,5 bar en verzamelt fracties van 120 cm . De gecombineerde fracties 21-3¼ worden droog geconcentreerd onder een verlaagde druk (30 mm 15 kwik; ¼ kPa) bij ^°C en geven 3,15 g 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl )-7-tri.tylamino-5-thia-l-aza-[^2.Ojbicyclo- 2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm 70/30) in de vorm van een crèmekleurige vaste stof.
Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm ^) 20 33tó, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550.
HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in
Hz) a) E-rsomeer 2,k2 (s, 3H, CH3-Ï; 2,77 en 3^5 (2d, J = 18, 2H, -SOCHg-); 3,50 (d, J= 25 12, 1H, HE); 3,52 (d, J = k, 1K, E in 6); ¼,8¼ (dd, J = ¼ en 12, 1H, H in 7); 6,75 en 6,90 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-0-); 6,88 (s, 1H, -C02CH); 7,2 - 7,6q (aromatisch.).
b) Z-isomeer 2^2 (s, 3H, -CE^; 3,02 en 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SOCH^); 30 3^9 (d, J = k, 1H, H in 6); 3,50 (d, J = 12, 1H, > HE); ^8¼ (dd, J = ¼ en 12, 1H, E in 7); 6,23 en 6,31 (2d, J = 7, 2K, -CE=CE-0-}; 6,85 (s, 1E, -COgCE ζ }; 7,2 - 7,60 (aromatisch.
Een oplossing van 23,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-[¼.2.0]bicyclo-2- / v 3 ...
35 octeen (E-vorm), in 500 cm ethylacetaat wordt gedurende 90 minuten bij 25°C geroerd met 250 cm^ chloorwaterstofzuur 1K. De organische fase 8005010 3 185 wordt afgeschonken, gewassen met 3 maal 250 cm gedestilleerd water, met 3 3 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing en met 250 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing, daarna gedroogd met natriumsulfaat en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (Uo mm 5 kwik) hij 40°C. Men verkrijgt 21 g 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2- oxo-ethyl)-T-tritylamino-5-thia-1 -aza- [4.2.0 ]bicyclo-2-octeen als een oranje schuim.
Hz) 2,99 (d, J = 9, 1H, >HH); 3,07 en 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 10 3,50 (AB, J = 14, 2H, -CHgCHO); 4,30 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,75 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,82 (s, 1iï, -COgCH (CgH^); 7,20 - 7,60 . (dicht, 25 H, aromatisch); 9,46 (s, 1H, -CH0).
Aan een oplossing van 21,8 g van een mengsel van benz-hydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1 -aza- [ 4.2.0 ] bi-
O
15 cyclo-2-octeen (k0%) en het octeen-3-isomeer daarvan (60$) in 120 cm droog H,H-dimethylformamide onder stikstof verhit tot 80°C, voegt men 10,8 cm^ t.butoxy-bis-dimethylaminomethaan toe. Ha 5 minuten bij 80°C, 3 wordt het reactiemengsel geschonken m 500 cm ethylacetaat. Men voegt 3 250 cm gedestilleerd water toe, roert, schenkt de organische fase af, 3 20 die met 3 maal 250 cm gedestilleerd water wordt gewassen, daarna gedroogd met magnesiumsulfaat en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (40 mm kwik) bij 4o°C. Onderzoek met dunne-laag-chromatografie van het residu toont de aanwezigheid van onveranderd uitgangsprodukt aan; 3 men lost dit weer op in- 100 cm droog N,ïl-dimethylformamide, brengt de 25 oplossing op 80°C onder stikstof en houdt het 5 minuten op deze tempe-
O
ratuur na toevoeging van 6 cm t.butoxy-bis-2-dimethylaminomethaan. Het 3 reactiemengsel wordt vervolgens verdund met 500 cm ethylacetaat en als boven beschreven behandeld. Men verkrijgt 24 g van een oranje schuim in hoofdzaak samengesteld uit 2-ben zhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethy1amino-30 vinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5**thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen (E-vorm).
8003010
Claims (5)
1. Cefalosporine, met het kenmerk, dat deze voldoet aan de algemene formule 1, waarin n gelijk is aan 0 of 1, a) het symbool R^ voorstelt een groep met de algemene formule 2 in de syn- of anti-vorm, [en waarin R^ een beschermende groep 5.,.1, en R_..een..waterstofatoom, .een' alkyl-r* vinyl- Qf.-cyaaomethylgro.ep',. of . , een beschermende groep is), een benzhydryl-· of tritylgroèp, èen acyl-groep met de algemene formule R6C0- waarin Rg een waterstofatoom of een alkylgroep (eventueel gesubstitueerd. 10 met 1 of meer halogeenatomen of met een fenyl- of fenoxygroep) of de fenylgroep, een groep met de algemene formule R^QCO- {[waarin R^ een niet-gesubstitueerde vertakte alkylgroep of een rechte of vertakte alkylgroep die een of meerdere substituenten draagt [ gekozen uit halo-geen-atomen, cyano, trialkylsilyl, fenyl en gesubstitueerd fenyl (met 15 een of-meer alkyloxy, nitrofenylgroepen) is], vinyl, allyl of chinolyl- groepen} of wel een nitrofenylthiogroep is, of wel R^NH- is vervangen door een methyleeniminogroep waarin de methyleengroep gesubstitueerd is met een dialkylamino- of arylgroep (die zelf eventueel gesubstitueerd is met een of meer methoxy- of nitrogroepen) en het symbool Rg een 20 gemakkelijk via enzymatische weg afsplitsbare groep met de algemene formule 5 voorstelt [waarin Rg een alkyl of een eyclohexyl-groep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt] of een beschermende groep gekozen uit methoxymethyl, p.butyl, benzhydryl, p.ni-trobenzyl of p.methoxybenzyl, of wel 25 b) het symbool R^ stelt een alkanoylgroep met 1 - 8 koolstofatomen, een gesubstitueerde alkanoylgroep met 2-8 koolstof-atomen (met chloor of broomatomen), een acylgroep met de algemene formule 6, waarin Q Hof methyl is en Ar een 2-thiënyl, 3-thiënyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl of fenylgroep (eventueel gesub-30 stitueerd met halogeenatomen of hydroxygroepen, een alkyl (met 1 - 3 koolstofatomen) of alkyloxy (met 1 - 3 koolstofatomen)groep voorstelt, waarvan ten minste een daarvan zich op de meta- of para-plaats van de fenylgroep bevindt], een acylgroep met de algemene formule Ar- X- CH^-CO-, waarin X zuurstof of zwavel is en Ar de voornoemde betekenissen heeft of 35 800 3 0 1 0 * A X zwavel is en Ar 4-pyridyl voorstelt, een acylgroep die "beantwoordt aan de algemene formule 8, waarin Ar de voomoemde betekenissen beeft en B een beschermde aminogroep [door een benzyloxycarbonyl, alkyloxy-carbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, benzhydryloxy-5 carbonyl, trityl of 2,2,2-trichloorethoxycarbonylgroep], een sulfo-, hydroxy- of carboxygroep (eventueel beschermd door verestering met resp. een alk aanzuur of een alcohol met 1 - 6 koolstofatomen)] of een - - ffeterin •de' aÉiaog&è|rT&éfccèMa^\iè~ f noylgroep (die 1 - 3 koolstofatomen bevat en eventueel is gesubstitu-10 eerd met een chlooratoom) en waarin de carboxygroep is beschermd door een benzhydryl-, 2,2,2-trichloorethyl-, t.alkyl- (met 4-6 koolstof-atomen) of nitrobenzylgroep] of wel R^ Ml is vervangen door een cyclische imidogroep van een dicarbonzuur en het symbool Rg stelt een t.al-kylgroep met 4-6 koolstof atomen, een t. alkenylgroep met 6 of 7 kool-15 stofatomen, een t.alkynylgroep met 6 of 7 koolstof at omen, een benzyl-, methoxybenzyl-, nitrobenzyl-, 2,2,2-trichloorethyl-, benzhydryl-, suc-cinimidomethyl- of ftaalimidomethylgroep voor, waarbij de alkyl- of acyldelen of groepen als bovenvermeld (tenzij speciaal aangegeven) recht of vertakt zijn en 1 - 4 koolstofatomen bevatten, welk produkt de vorm 20 heeft van oxoethyl-3-bicyclo-octeen-2 of bicyclo-octeen-3 of oxoethyl-ideen-3-bicycloöctaan wanneer n = 0 en de vorm van oxoëthyl-2-bicyclo-octeen-2 of oxoëthylideen-3-bicycloSctaan wanneer n = 1, evenals mengsels van de isomeren daarvan.
2. Produkt volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n en 25 Rg de betekenissen van conclusie 1 hebben, R^ een groep met de algemene formule 2 voorstelt (in de syn- of anti-vorm), waarin R^ een t.bu-toxycarbonyl, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, chlooracetyl, trichloor-acetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloxycarbonyl, p.nitrobenzyloxy-carbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, formyl of trifluoracetylgroep is 30 en Rcj een waterstofatoom of een alkyl-, trityl-, tetrahydropyranyl- of 2-methoxy-2-propylgroep is.
3. Produkt volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat met n in de betekenissen van conclusie 1, a) het symbool R^ een groep is met de algemene formule 2, zoals gede-35 finieerd in conclusie 1 of 2, een tritylgroep, een groep met de al gemene formule RgCO-, waarin Rg een alkylgroep met 1 of 2 koolstof- 8003010 atomen is (eventueel gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep) of de fenylgroep, een groep met de algemene formule R^OCO-, waarin R^ een niet-gesubstitueerde vertakte alkylgroep is en het symbool R2 een beschermende groep voorstelt, zoals gedefinieerd in conclusie 1 5 of wel b) het symbool R^ een acylgroep is met de algemene formule 8 waarin Ar de fenylgroep voorstelt, en B een beschermde aminogroep.voorstelt en * V$%..~···s kw·£·.·····*:-.*v?·*'*. .&,· · ••V*? - •fiet·’ s^mBool · oétetónijssen1'· Vair conclusie' 1 'heeft, wélk 'prödukt‘ - " de vorm heeft van bicycloocteen-2 of -3 wanneer n = 0 en van bi- 10 cycloöcteen-2, wanneer n = 1, evenals mengsels van de isomeren daarvan. 1*. Produkfc volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat met n in de betekenissen van conclusie 1, a) het symbool R^ een groep is met de algemene formule 15 2 (waarin R,_ een alkyl- of vinylgroep en R^ trityl is)? een trityl- groep, een groep met de algemene formule RgCO- (waarin Rg de betekenissen van conclusie 3 heeft), een groep met de algemene· formule R^OCO-(waarin R^ een niet-gesubstitueerde vertakte alkylgroep met 3 of ^ koolstofatomen is) en het symbool Rg een benzhydryl- of p.nitrobenzyl-20 groep voorstelt of wel b) het symbool R^ een acylgroep is met de algemene formule 8 waarin Ar een fenylgroep en B een aminogroep is beschermd door een alkyloxycarbonylgroep waarvan het alkyldeel 1 - U koolstof-atomen bevat en het symbool Rg een benzhydryl- of nitrobenzylgroep is, 25 welk produkt de vorm heeft van bicycloocteen-2 of -3, wanneer n = 0 en van bicycloöcteen-2, wanneer n = 1, evenals de mengsels van de isomeren daarvan. 5. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-8-oxo- 3-(2-oxo-ethyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen. 30 6. 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-7-trityl- amino-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen. 7. 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-7-fenyl-aceetamido-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-octeen. 8. 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-7-fenoxy-35 aceetamido-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen. 9. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri- 8003010 * A tylamino-4-thiazolyl )-aceet ami do ] -8-oxo-3- (2-oxoet hyl )-5-thia-1-aza-[4.2.0 ]bicyclo-2-octeen.
10. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusies 1 of 2, waarvoor R^ en R^ de betekenissen van conclusie 1 of 2 5 hebben en n gelijk is aan 0, met het kenmerk, dat men een enamine met de algemene formule 9 (of een mengsel van de isomeren daarvan), waarin R1 en Rg de betekenissen van conclusie 1 of 2 hebben en R^q en R^, "OS'-^erschi^eiiii'i.'z^jai.· (‘erT^t^eiyg^.sub^ituéèrül^t,. ijv'j&.s: >* hydroxy, alkyloxy, amino, alkylamino of dialkylamino) of fenylgroepen 10 zijn of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring vormen die eventueel een ander heteroatoom gekozen uit stikstof, zuurstof of zwavel bevat en eventueel is gesubstitueerd met een alkylgroep, en dat de vorm heeft van bi-cycloocteen-2 of -3 waarvan de substituent aan het koolstofatoom op de 15 3-plaats van het bicycloöcteen de E- of Z-stereoisomerie vertoont, hydrolyseert waarna men eventueel de isomeren van het verkregen produkt splitst.
11. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie 1 of 2, waarvoor R^ en Rg de betekenissen van conclusie 1 of 2 20 hebben, en n gelijk is aan 1, met het kenmerk, dat men een produkt voL-gens een van de conclusies 1 of 2, waarvoor n gelijk is aan 0 volgens elke op zich zelf bekende methode oxydeert voor het verkrijgen van een sulfoxyde uitgaande van een sulfide zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, waarna eventueel de isomeren van het verkregen produkt 25 worden gesplitst. 3003010
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7913097A FR2457297A1 (fr) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
FR7913097 | 1979-05-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8003010A true NL8003010A (nl) | 1980-11-25 |
Family
ID=9225763
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8003024A NL8003024A (nl) | 1979-05-23 | 1980-05-23 | 3-vinylcefalosporinen alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan. |
NL8003010A NL8003010A (nl) | 1979-05-23 | 1980-05-23 | Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8003024A NL8003024A (nl) | 1979-05-23 | 1980-05-23 | 3-vinylcefalosporinen alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan. |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4365062A (nl) |
JP (2) | JPS55154979A (nl) |
AT (2) | AT368509B (nl) |
AU (2) | AU532884B2 (nl) |
BE (2) | BE883417A (nl) |
CA (2) | CA1148141A (nl) |
CH (2) | CH650000A5 (nl) |
CS (1) | CS235508B2 (nl) |
DD (2) | DD151169A5 (nl) |
DE (2) | DE3019445A1 (nl) |
DK (2) | DK222280A (nl) |
ES (4) | ES8203906A1 (nl) |
FI (2) | FI801642A (nl) |
FR (1) | FR2457297A1 (nl) |
GB (2) | GB2051061B (nl) |
GR (2) | GR68436B (nl) |
HU (2) | HU184759B (nl) |
IE (2) | IE49813B1 (nl) |
IL (2) | IL60140A (nl) |
IT (2) | IT1140972B (nl) |
LU (2) | LU82476A1 (nl) |
NL (2) | NL8003024A (nl) |
NO (2) | NO801503L (nl) |
NZ (2) | NZ193800A (nl) |
PH (2) | PH17310A (nl) |
PL (3) | PL126671B1 (nl) |
PT (2) | PT71277A (nl) |
SE (2) | SE8003822L (nl) |
SU (4) | SU965358A3 (nl) |
YU (3) | YU136980A (nl) |
ZA (2) | ZA803035B (nl) |
ZW (1) | ZW12380A1 (nl) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2494276A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
FR2511376A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration |
FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
FR2531712A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
ZA84584B (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-26 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
JPS604883U (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-14 | 松下冷機株式会社 | 冷蔵庫等の冷却装置 |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
AU2002239076A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-09 | Lg Life Sciences Ltd. | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
CA2935651A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
EP2968352B1 (en) | 2013-03-12 | 2018-09-26 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
US3823139A (en) * | 1970-03-26 | 1974-07-09 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3 |
US3674784A (en) * | 1970-07-27 | 1972-07-04 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporin sulfoxides |
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
US4144393A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
DE2637176A1 (de) * | 1975-08-22 | 1977-03-03 | Ciba Geigy Ag | Carbonylmethylderivate |
JPS5285185A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Teijin Ltd | Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids |
JPS5289694A (en) * | 1976-01-23 | 1977-07-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Novel cephalosporins |
US4094978A (en) * | 1976-07-29 | 1978-06-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use |
US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
EP0015240A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-09-03 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1979
- 1979-05-23 FR FR7913097A patent/FR2457297A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-21 CA CA000352346A patent/CA1148141A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 CS CS803544A patent/CS235508B2/cs unknown
- 1980-05-21 AU AU58593/80A patent/AU532884B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 DD DD80221268A patent/DD151169A5/de unknown
- 1980-05-21 NZ NZ193800A patent/NZ193800A/xx unknown
- 1980-05-21 IT IT22241/80A patent/IT1140972B/it active
- 1980-05-21 NO NO801503A patent/NO801503L/no unknown
- 1980-05-21 ES ES491689A patent/ES8203906A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 DD DD80221267A patent/DD151064A5/de unknown
- 1980-05-21 DE DE19803019445 patent/DE3019445A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-21 NZ NZ193801A patent/NZ193801A/xx unknown
- 1980-05-21 YU YU01369/80A patent/YU136980A/xx unknown
- 1980-05-21 FI FI801642A patent/FI801642A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 DK DK222280A patent/DK222280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 US US06/152,153 patent/US4365062A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 PL PL1980229959A patent/PL126671B1/pl unknown
- 1980-05-21 ZW ZW123/80A patent/ZW12380A1/xx unknown
- 1980-05-21 AT AT0271080A patent/AT368509B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 PL PL1980224390A patent/PL126491B1/pl unknown
- 1980-05-21 ES ES491688A patent/ES8102137A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 GB GB8016726A patent/GB2051061B/en not_active Expired
- 1980-05-21 PT PT71277A patent/PT71277A/pt unknown
- 1980-05-21 FI FI801643A patent/FI801643A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 US US06/152,084 patent/US4307230A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 LU LU82476A patent/LU82476A1/fr unknown
- 1980-05-21 HU HU801279A patent/HU184759B/hu unknown
- 1980-05-21 DE DE19803019430 patent/DE3019430A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-21 PL PL1980224392A patent/PL122638B1/pl unknown
- 1980-05-21 ZA ZA00803035A patent/ZA803035B/xx unknown
- 1980-05-21 LU LU82478A patent/LU82478A1/fr unknown
- 1980-05-21 SU SU802928399A patent/SU965358A3/ru active
- 1980-05-21 ZA ZA00803036A patent/ZA803036B/xx unknown
- 1980-05-21 GR GR62017A patent/GR68436B/el unknown
- 1980-05-21 SE SE8003822A patent/SE8003822L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 IE IE1060/80A patent/IE49813B1/en unknown
- 1980-05-21 CH CH3990/80A patent/CH650000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 PT PT71278A patent/PT71278A/pt unknown
- 1980-05-21 BE BE0/200708A patent/BE883417A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 GR GR62016A patent/GR68428B/el unknown
- 1980-05-21 AU AU58594/80A patent/AU537785B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 CH CH399180A patent/CH645380A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 SU SU802928400A patent/SU927118A3/ru active
- 1980-05-21 HU HU801280A patent/HU183143B/hu unknown
- 1980-05-21 BE BE0/200709A patent/BE883418A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 IT IT22242/80A patent/IT1140973B/it active
- 1980-05-21 CA CA000352335A patent/CA1149375A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 GB GB8016725A patent/GB2052488B/en not_active Expired
- 1980-05-21 DK DK223180A patent/DK223180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 NO NO801504A patent/NO801504L/no unknown
- 1980-05-21 SE SE8003823A patent/SE8003823L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 IE IE1059/80A patent/IE49812B1/en unknown
- 1980-05-21 AT AT0271180A patent/AT370737B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 YU YU01370/80A patent/YU137080A/xx unknown
- 1980-05-22 PH PH24058A patent/PH17310A/en unknown
- 1980-05-22 IL IL60140A patent/IL60140A/xx unknown
- 1980-05-22 IL IL60141A patent/IL60141A/xx unknown
- 1980-05-22 PH PH24057A patent/PH15916A/en unknown
- 1980-05-23 NL NL8003024A patent/NL8003024A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 JP JP6800780A patent/JPS55154979A/ja active Pending
- 1980-05-23 NL NL8003010A patent/NL8003010A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 JP JP6800680A patent/JPS55154978A/ja active Pending
- 1980-09-22 ES ES495236A patent/ES495236A0/es active Granted
- 1980-09-22 ES ES495237A patent/ES495237A0/es active Granted
-
1981
- 1981-01-19 SU SU813229954A patent/SU984411A3/ru active
- 1981-01-19 SU SU813229054A patent/SU988193A3/ru active
-
1983
- 1983-03-09 YU YU00561/83A patent/YU56183A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8003010A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. | |
FI66188C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara s-oxider och -dioxider av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyraderivat | |
NL8003011A (nl) | 3-thiovinylcefalosporinen, de bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. | |
CS208747B2 (en) | Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof | |
NL8003023A (nl) | 3-vinylcefalosporinederivaten en de bereiding van daarvan. | |
GB2049675A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4385181A (en) | Thioloesters | |
US4423214A (en) | 3-Vinylcephalosporin derivatives | |
HU187911B (en) | Process for preparing new triazine-thiols | |
FR2494276A2 (fr) | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation | |
EP0053961B1 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 céphalosporines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US4415735A (en) | 3-Formylmethyl-cephalosporins | |
KR840001063B1 (ko) | 신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
DD151170A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen | |
KR840000483B1 (ko) | 신규 세파로스포린의 제조방법 | |
FR2482598A2 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
FR2482601A2 (fr) | Nouvelles cephalosporines et leur preparation | |
FR2482597A2 (fr) | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation | |
FR2469415A2 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |