SU927118A3 - Способ получени производных цефалоспорина - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина Download PDF

Info

Publication number
SU927118A3
SU927118A3 SU802928400A SU2928400A SU927118A3 SU 927118 A3 SU927118 A3 SU 927118A3 SU 802928400 A SU802928400 A SU 802928400A SU 2928400 A SU2928400 A SU 2928400A SU 927118 A3 SU927118 A3 SU 927118A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
thia
oxo
bicyclo
aza
Prior art date
Application number
SU802928400A
Other languages
English (en)
Inventor
Фарж Даниель
Ле Руа Пьер
Мутоннье Клод
Пейронель Жан-Франсуа
Original Assignee
Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU927118A3 publication Critical patent/SU927118A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных цефалоспорина формулы
BrWH-i-Y :
L-N.J-cHa-CHO
о
COOR.
где R означает
радикал формулы
N-OR4
в виде син-изомера,где R, - защитна  группа, така  как тритил, и Rц - низший алкил или низший алкенил; или R . - радикал формулы
Tlg-COгде R - низший алкил, фенил, феноксиметил или бензил, свободный или замещенный в Jv -положении аминогруппой , защищенной такой группой, как трет-бутоксикарбонил, или Rj защитна  группа, така  как тритил; R 2. сложноэфирна  группа, которые испол зуютс  в качестве промежуточных продуктов в синтезе 3-тиовинилцефалоспоринов , обладающих биологически активными свойствами.,
Известен способ получени  производных 7-оксииминоацетамидо-З-винилцефалоспоринов , обладающих антибактериальной активностью, ацилированием производного 7-амино-З-винилцефалоспорина соответствующей оксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным 1 .
Целью изобретени   вл етс  получение новых цефалоспориновых соединений , расшир ющих арсенал полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспорииового р да.
Эта цель достигаетс  тем, что согласно способу основанному на известной в органическом синтезе реакции гидролиза енаминов 2, который заключаетс  в том, что енамин формулы Rj имеют указанные значеР и R - низший алкил, подгидролизу в водвергают кислотному ной или органической среде при температуре между - 20 С и температурой кипени  реакционной среды с последую щей, в случае необходимости, изомери зацией л -соединени  в N -соедине ние обработкой минеральным или органическим основанием. Предпочтительно, гидролизуют енам общей формулы (II) в которой R и Ry означают метильный радикал. Обычно работают в органической кислоте, например муравьиной или уксусной кислоте, или неорганической кислоте, например сол ной или серной кислоте, в присутствий или в отсутствии растворител , в водной или органической среде, при температуре от -20®С до температуры кипени  с обрат ным холодильником реакционной смеси, а затем в случае необходимости обрабатывают неорганическим основанием, как бикарбонатом щелочного металла, или органическим основанием, как третичным амином или пиридином. Когда работают в органической среде, то гидролиз реализуют добавлением воды, к реакционной смеси, когда работают в присутствии растворител , то нет необходимости, Mto6br растворитель смешивалс  с водной кис лотно й фазой, контакт тогда реализуетс  за счет интенсивного перемешивани . Среди используемый растворителей могут быть названы хлорсодержащие растворители, этилацетат, тетрагидро фуран, ацетонитрил, диметилформамид или спирты. Гидролиз в кислой среде приводит иногда к С.ОЛЯМ присоединени  продуктов формулы (I) с используемыми кислотами . Пример 1.2,7 Г 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламнно-3- (2-диметиламино-винил)-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 (Е-форма) раствор ют в 5 см тетрагидрофурана. Добавл ют последовательно 27 см дистиллирован ной воды и 2,7 см чистой муравьиной кислоты и реакционную смесь перемеши вают в течение 0 мин при .После частичного ко1 ентрировани  реакционной смеси при пониженном давле (20 мм рт.ст.) при бавлении 200 см этилацетата, орга9 8 ническую фазу отдел ют и промывают 2 раза по 100 см водного насыщенного раствора хлористого натри . Органическую фазу высушивают над сульфатом магни , в присутствии растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Получают 2,3 г меринги (безе, пены) оранжевого цвета, которую используют без дополнительной бчистки. Раствор 1,02 г полученной выше меринги (безе) в 100 см хлористого метилена охлаждают до температуры 5 С - -10 С. В течение 20 мин прикапывают раствор 0,35 г 85%-ной метахлорнадбензойной кислоты в 0 см хлористого метилена. После добавле- . ни , реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -5 С - ,затем промывают 50 см водного полунасыщенного раствора бикарбоната натри , затем 3 раза по 50 см дистиллированной воды. После высушивани  над сульфатом натри  и фильтрации, растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток снова раствор ют в 25 см хлористого метилена. Добавл ют 5 г двуокиси кремни  (0,5б0 ,2 мм). Концентрируют досуха при 00 мм рт.ст. и 30°С и полученный hopoшoк помещают в колонку с 25 г двуокиси кремни  (0,56-0,2 мм), приготовленный со смесью циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему) (высота колонки 21 см, диаметр 2 см). Элюируют смес ми циклогексана с этилацетатом в последовательных соотношени х (по объему): 80-20 (100 см), 70-30 (200 см), (kOO см), 50-50 («too см), и 0-60 (kQO см), собира  фракции по 60 см . Фракции 10-21 концентрируют досуха при пониженном давлении (20ММ рт.ст,) при .Получают 0,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8оксо-3- (2-оксоэтил)-5 окси-5 тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 в виде меринги (бе.зе) оранжевого цвета. Rf 0,32, хроматографимеска  пластина из силикагел , элюирующее средство: цйклогексан-этилацетат 20:80 (по объему.) . ИК-спектр (QiBr ), характеристические полосы (см. ): 2720, iBOO, 1720, 1050. 5 ПМРгспектр (35 МГц, CDCj.S в м,д.): 1,7 (S, 9Н) а1з4СО-);3,37 и 3,57 (2d, АВ, J 19 Гц, 2Н; -СНг.СНО); 3,60 и It,20 (2d, АВ, J 18 Гц, 2Н: -SO -Шг); ,56 (d, J i Гц, 1Н: Н в 6); 5,2 (d, J 10 Гц, 1Н: -CONH-); 5,82 (d, d, J 10 и i Гц, 1Н: Н в 7); 6,87 (S, 1Н: -CHCCgHja); 7,2-7,5 (массив, ЮН; ароматические); 9,55 (d, J 1 Гц, 1Н: -СНО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-третбутоксикарбониламино-3- (2-диметил амино-винил )-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С . 2.0)-октен-2 (Е-форма) может быть получен следующим образо К раствору 2,k г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-aзa -бициклo-(A.2.0)-oктeнa-2 в 12 см безводного Н,Н-диметилформамида, в атмосфере сухого азота, добавл ют при 25С раствор диметоксидиметиламинометана в 12 см безводного Ы,Н-диметилформамида. Реакционную смесь нагр ёвают при 80 С в течение 3 ч 20 мин, затем выливают в смесь 150 см этилацетата и 150 см дисти лированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 100 см этилацетата . Объединенные органические растворы промывают 2 раза по 100 см дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом мални  и фильтруют. Выпаривание растворител  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при дает 2,7 г меринги (пены безе ) каштанового цвета. Хроматографи  в тонком слое (силикагель, элюи рующее средство: циклогексан-этилацетат (по объему) и ИК-спект указывают, что речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-диметиламино-винил )-8-оксо-5-тиа-1-аза-бйцикло- (.2.0)-октеие-2 (Е-форма). Rf 0,29, хроматографическа  пластина из силикагел : циклогексан этилацетат 50:50 (пообъему). , 2-Бензгидрилоксикарбонил-7 трёт-бутоксикарбониламино-3 метил-8-окс -5-тиа-1 -аза-бицикло-(. 2.0)-октенможет быть получен следующим образо К раствору 188,6 г 7 трет-бутокс карбониламино-2-карбокси-3 метил-8.-оксо-5 тиа-1 -аза-бицикло-(4.2.0)-, -октена-2 в 2100 см ацетонитрила в чение А5 мин при температуре прикапывают раствор 116,5 г дифенил 86 диазометана в 800 см ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток снова раствор ют в 2 л этилацетата и раствор промывают 700 см 2 н. сол ной кислоты, затем 700 см водного насыщенного раствора бикарбоната натри  и 700 см водного насыщенного раствора хлористого натри . Раствор сушат над сульфатом натри , обрабатывают растительной сажей и фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток раствор ют в 600 см кип щего этилацетата . Добавл ют 1 л циклогексана, кип т т с обратным холодильником, затем оставл ют охлаждатьс . По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрацией , промывают 3 раза по 250 см ди этилового эфира, затем высушивают. Получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-би ,цикло- (А.2.0)-октена-2 в виде кристаллов белого цвета (т.пл. ). Концентриру  маточные растворы до 5QO см, получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. 178С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5 тиа-1-ааа-бицикло-С . 2.0)-октен-2 может быть получен следующим образом. 371 г 7 Амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- С.2.0)-октена-2 раствор ют в растворе 307 г бикарбоната натри  в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана . В течение 10 мин добавл ют раствор 421 г трет-бутилкарбоната в 2 л диоксана.Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при . Полученную суспензию концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 50°С вплоть до остаточного объема примерно 2л, затем добавл ют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисл ют до рН 2 6 н. сол ной кислотой в присутствии 1500 см этилацетата. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 1 л этилацетата . Объединенные органические фазы промывают 2 раза по 250 см 3 насыщенного раствора хлористого натри  и сушат над сульфатом натри . После 7 фильтрации, растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.с при .Получают 486 г 7-трет-буто сикарбониламино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло- («. 2.0) -октена-2 в виде кристаллов желтого цвета (т.пл. , разложение). П р и м е р 2. К раствору 9,3 г сырого 2-бенэгидрилоксикарбонил 1 (11- трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо )-3-(2-диметиламиновинил )-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло- (,2.0)-октена-2 в 100 см тетрагидрофурана последовательно, при , добавл ют 50 см дистиллирова ной воды и 8 см чистой муравьиной кислоты. Реакционную смесь перемеши вают в течение 50 мин при 25°С, зат частично концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С и разбавл ют 200 см этилацета Органическую фазу декантируют,промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см водного насыщенного раствора бикарбоната на ри  и 100 см водного насыщенного раствора хлористого натри , затем сушат над сульфатом магни  и фильтруют . Выпаривание досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С с последующим высушиванием остатка при пониженном давлении 5 мм. рт.ст.) дает 9 г меринги без коричневого цвета, ИК-спект которой указывает, чтса речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил -7- (1)- трет-бутоксикарбониламин фенилацетамидь)-8-оксо-3-(2-оксоэтил )-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-о тене-2. Rf 0,55, хроматографическа  пластина из силикагел , элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему) (исходный продукт Rf . 0,36). ИК-спектр (раствор в СНСЕ,,) , характеристические полосы (см- ) : 178р - карбонил -лактама; 1715 несколько полос карбонил конъюгированного сложного эфира, карбамата, альдегида; . 1695 карбонил амида. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7- (D- i -трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо )-3- С2-диметиламино-винил) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(И,2,0) -октен-2 (Е-форма) может быть полу чен следующим образом. 8 Раствор 6,1 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 (Г)-1г трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо )-3 метил-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло-С. 2. 0) -октена-2 в 90 см безводного Н,М-диметилформамида при 80°С обрабатывают в атмосфере сухого азота З.+З г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана в 30 см N,N-димeтилaцeтaмидa. Поступа  так же, как и в примере 1, получают 6,27 г меринги коричневого цвета,образованной главным образом 2-бензгидрилоксикарбонил-7 (В-,-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо}-3- (2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (А.2.0)-октеном-2 ( Е-форма). ИК-спектр (СНВг,,) , характеристические полосы (см ) : 1760 - карбонил &-лакта на ; 1710 - карбонил конъюгированного сложного эфира; 1б90 - карбонил карбамата; 1610 двойные св зи углерод-углерод диенамина. Re 0,33, хроматографическа  пластина из силикагел : циклогексанэтилацетат 50:50 (по объему) Пример 3. Раствор 1,07 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-диметиламино-винил )-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4. 2.0)-октена-2 (Е-форма) в 10 см этилацетата перемешивают в течени 1 ч при 25С с 5 см водного 1 н. раствора сол ной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают и раза по 50 см водного насыщенного раствора хлористого натри , затем высушивают над сульфатом магни  и фильтруют. Выпаривание досуха растворител  при пониженном давлении дает 1 г продукта,ИК-спектр которого показывает, что речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил амино-8-оксо-3 (2-оксоэтил)-5 тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октене-2. Rf 0,57, хроматографическа  пластина из силикагел , элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 60:40 (по объему). ИК-спектр (раствор CHBr) характеристические полосы (): , 1785, 1720. ПМР-спектр (350 МГц, СНС,,, 5 в М.Д., J в Гц): 1,7 (S, 9Н,(аЦ) jC-0); 3,2 и 3,55 (АВ, 1 18, 2Н: -Saia.-); 3,50 и 3,66 (АВ, J 16,2Н: -СНгСНО); 9 k,3B (d, J i,. 1H: H в 6); 5.25 (d, J 9, 1H: -CONH); 5,65 (d,d it,5 и 9. 1H:H в 7); 6,87 (S, 1H, ), 7,2-7,5 (ма.ссив, ЮН: ароматические); 9,5 (S, 1Н, -СНО) Раствор 0,5 г J -бeнзгидpилoкcикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-оксиэтил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 и 1,0 г триэтиламина в 50 смхлористо го метилена перемешивают в течение 20. мин. Смесь затем промывают два раза по 100 ,1 н. сол ной кислоты , затем 50 см водного насыщен ного раствора бикарбоната натри , затем 50 см.водного раствора хлористого натри , сушат над сульфато натри , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) (2,7 кПа). Таким об разом,получают 0,5 г смеси исходно го продукта с 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбони амино-3- (2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октеном-3, который может быть охарактеризован в смеси своим ПМР-спектром (ЗбО МГ CDCtjk, S в М.Д., J в Гц): ,3б (S, Не); 6,06 (S, Нч); 6,78 (S, -СООСН-); 9,33,(S, СГО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет - утоксикарбониламино-З(2-Диметиламино-винил )-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С . 2.0)октен-2 (Е-форма) . может быть получен поступа  следующим образом. Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксика рбонил-7-трет-бу токсика рбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С . 2.0)-октена-3 в 100 см безводного Ы,М-диметилформамида нагревают до 80°С в атмосфере азота Затем быстро добавл ют 0,86 см бисдиметиламино-трет-бутокси метана. Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 5 мин, затем выливают в 50 см этилацетата. После до бавлени  25 см дистиллированной во ды органическую фазудeкaнтиpyюt, промывают k раза по 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфато магни  и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при и. получают 1,10 г продукта, представл ющего со бой в основном 2-бензгидрилоксикарб нил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло-С. 2.0)-октен810 ( Е-форма) в виде меринги (безе, пены) оранжевого цвета. RP 0,29, хроматографическа  пластина из силикагел : циклогексанэтилацетат 50:50 (по объему), ИК-спектр (CHBrs) характеристические полосы (см ): , 3350 2820, 1765, 1715,1690, 1615,, 1505, , U65, 1370, , 9«0, , 600. УФ-спектр (видима  область, этанол ): А тад 390 нм; 6 29000 (с 2.10-МГ. Масс-спектр: молекул рный писк 535 характеристических фрагментов ш/е 378 и 379 (разрыв лактама). ПМР-спектр (350 МГЦ, CDCt,6 в М.Д., J о Гц); 1,U8.(S,(CH )С-ОСО-, 9Н); 2,89 (S(aU)iN-, 6Н); 3,17 (АВ, J и, -Я-Шг-цефем, 2Н); 5,02 (d, J 14, Н в 6, 1Н); 5,27 (d,d и 9, Н в 7, 1Н); 5,60 (d, J 9, -OCONH-, 1Н); 6,71 (d, 14, -ai ffl-Nx:, 1Н); 6,9 (d, «J 1, -GI ffl-Nx , 1H); 6,95 (S, -Ш (CgH) IH); 7,2-7,5 (массив, ароматичес.кие , ЮН). 2-Бензгидрилоксикарбонилт7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло-С. 2.0)-октен-3 может быть получен этерификацией 3,2 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- С.2.0)-октена-3 с помощью 2,1 г дифенилдиазометана согласно способу работы примера 1. После перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом 90-10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октена-3 в виде кристаллов белого цвета (т.пл. 161 С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октен-3 может быть получен конверсией 8,28 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (+.2.0)-октена-2. Получают 5, г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С .2.0)-октеТ .пл. 200°С (разложение) после перекристаллизации из этилацетата. Rf 0,59, хроматографическа  пластина из силикагел , элюирующее сред11 ство: смесь этилацетата с ацетоном, водой и мурааьиной кислотой 60-20-1 ( по объему). 7-трет-Бутоксикарбонил мино-2 .-метоксикар66н 1л-3-метилг8-оксс-5-тиа-1-аза-бицикло- (. 2.0 |-октен-2 может быть получен путем этерификации16 ,7 г 7 трет-бутоксикарбониламино-2 карбокси-3-метил-8-оксо-5-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октена 2 эфирным раствором диазометана. Ьолу чают 13,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 в виде кристаллов белого цвета (т.пл. ). Rf 0,5, хро матографическа  пластина из силикагел , элюирующее средство: циклогек сан-зтилацетат (по объему)-. Пример k. Раствор 5,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3 (2-диметиламино-винил )-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октена-2 (Е-форма) в кислоты высм чистой муравьиной держивают 3 мин при О С, затем разбавл ют 300 СМ- этилацетата и обрабатывают 100 см дистиллированной воды. После декантации, органическу фазу промывают последовательно 100 100 смЗ дистиллированной воды, 100 см водн го насыщенного раствора бикарбонат натри  и 100 см водного насыщенного раствора хлористого натри  ,затем сушат над сульфатом магни  и фильтруют . Выпаривание растворител  при пониженном давлении дает 5,1 г меринга коричнево-оранжевого цвета, характеристики которой идентичны таковым продукта, полученного в при мере 3. П р и м е р 5. Раствор 8,Об г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 12-меток сиимино-.2-(2 тритиламинр- -тиазолил )-ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)Октена-2 (син-изомер) в 160 см безводного NjN-диметилформамида нагревают до 80°С,,добавл ют 2,2б г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана и выдерживают в течение 5 мин при 80°.С. Реакционную смеет разбавл ют см ох лажденного льдом этилацетата и промывают раза по 250 см дистиллиро ь ванной водой, 10-0 см водного насыщенного раствора хлористого нат ри . Органический раствор сушат ,над сульфатом магни  и фильтруют. Выпаривание досуха при пониженном давле 18 НИИ (20 мм рт.ст.) при дает 8,1 г меринги (безе1 пены) коричневого цвета, ИК- и ПМР-спектры которой показывают, что речь идет в основном об Е-изомере (син)-2-бензгидрилоксикарбонил-2- Ь-метоксиимино-2- (2-тритиламино |-тиазолил)-ацетамидо -3- (2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (. 2.0)-октена-2 . . R 0,18, xpOMatorpa0H4ecKafl пластина из силикагел , элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). ИК-спектр (раствор в аШг ) - характеристические полосы (см ): 17б5 - карбонил -лактама; 1610 - двойна  св зь енамина. ПМР-спектр (350 МГц, CDCi, S М.Д.): 2,87 (S, 6Н: (fflj). (N-) ; 2,98 и 3,15 (АВ, J И Гц, 2Н, -8-Шг- цефем); ,08 (S, ЗН, NOQb); 5,12 (d, J i4 Гц, 1Н, в 6); 5,51 (dd, J i и 8 Гц, 1Н, Н в 7)J 6,42 и 6,5 (АВ, J 14 Гц, 2Н. Н транс-винильный; 6,83 (S, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,9 (S,1H, -COrai(C8H5)j; 7,01 (S, уширенный, tH, (CeI-i5)bCNH-); 7,10-7,50 (15 Н, ароматические, 7,63)d, J 8 Гц, 1Н, -CONH-). 7,2 г полученной выше меринги 900 см этилацеснова раствор ют в перемешивают со 120 см водтата и ного 1 Н. раствора сол ной кислоты в течение 1 ч при Органический раствор декантируют, промывают 60 см насыщенного раствора хлористого натри , затем сушат над сульфатом магни  и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Получают 6,3 г меринги желтоватого цвеуа, ИК- и ПМР-спектры которой показывают, что речь идет в основном о син-изомере 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-т ,|эитиламино-4 тиазолил)-ацетамидоТ-8-оксо-3- (2-оксиэтил)-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2,0)-октена-2. R 0,35 хроматографическа  пластина силикагел , элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). ИК-спектр (таблетка с КВг) - характеристические полосы (см ): 1780 - карбонил ji-лактама; 1720 - карбонил конъюгированного ложного эфира;
tbSO - карбонил амида.
ПМР-спектр (350 МГц, , 8 в м.дО: 3,26 и 3,57 (АВ, J 19 Гц, 2Н: -S-ai -цефем); 3,51 и 3,67 (АВ. J lit Гц, 2Н: -СН,.аЮ); i,08 (S,3H: NOGHJ;5,08 (d,J k Гц,1Н Н в 6); 5,97 (dd, J и 9 Гц, 1Н: Н в 7); 6,73 (S, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,83 (d, J 9 Гц, -С0№1-) ; 6,85 (S, 1Н: -СООСН(СбН5)г.; 6.99 (S, уширенный, 1Н, (CgH5)); 7,20-7j 5 (15Н,. ароматические); 9,57 (S, 1Н, -СНО).
2-Бензгидрилоксикарбонил-7 2-метоксиимино-2- (2-трити11амино- -тиазолил )-ацетамидо -3 метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4. 2.0)-октен-2 (син-изомер) может быть получен следующим образом.
К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-3-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло- (А.2.0)-октена-2 в 31 ,5 см хлористого мет11лена добавл ют сразу-раствор 7,2 г ангидрида 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)- 2- метоксиимино-уксусной кислоты (син-форма) в 22,5 см хлористого метилена. Температура повышаетс  с 8 до . Оставл ют сто ть при перемешивании в течение 1 ч 15 мин, чтобы температура подн лась до 20°С, затем промывают 10 см 0,5 н. сол ной кислоты, 10 см дистиллированной воды, тем 20 см насыщенного раствора бикарбоната натри . Образовавшеес  нерастворимое вещество отфильтровывают, органическую фазу еще два раза промывают по 20 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток хрОматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 33 см), содержащий 125 г силикагел  элюиру  смес ми этилацетата с циклогексаном: 1,2 и 1 л соответственно, 20:80 и (по объему), собира  фракции элюата по 50 см. Фракции 31- выпаривают и получают 2,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 2-метоксиимино-2- (2-тритиламино- -тиазолил )-ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2- (син-изомер) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 6. Из 66 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (В- чгтрет-бутоксикарбонил аминофенилацетамидо )-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (А.2.0)-октена 2 (Е-форма) и следу  методике работы примера ),получают 57,9 г меринги
коричневого цвета, характеристики которой идентичны таким 2-бензгидрил оксикарбонил-7-(В-«1--трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо )-8-оксо-3 -(2-оксоэтил)-5-тиа-1-аза-дицикло- (4.2.0)-октена-2, полученного в примере 2.
Пример 7- Из1г неочищенного 3- (2-диметиламино-винил) -2- (-нитр6-Оензилоксикарбонил )-8-оксо-7 феноксиацетамидо-5 тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 (Е-форма) и следу  методике работы примера 1 получают 0,7 г меринги оранжевого цвета , представл ющей собой главным образом 2-( -нитро-бензилоксикар6онмл)-8-оксо-З- (2-оксоэтил)-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4,2.0)-октен-2 .
ИК-спектр (QiBr-i) , хара ктеристические полосы (см ):
. З+ОО - -NH- и -ОН (енольна  (Цор- . ма) ;
2730 С-Н альдегида;
780 - карбонил ji-лактама; 1720 - карбонилы конъюгированного сложного эфира и альдегида;, а 1б90 - карбонил амида; 1650 - двойные углерод-углеродные св зиенольной формы; 1520 и -Cgl-KNO.,.
Неочищенный 3(2-диметиламино-винил ) -2- (-нитро-бензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1 .-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (Е-форма ) может быть получен следующим образом.
Раствор 17г. 3-метил-2-(-нитро-бёнзилоксикарбонил )-8-оксо-7 феноксиацетамидо-5 тиа-1-аза-бицикло-; -(А.2.0)-октена-2 в 100 см безводного Н,-диметилформамида нагревают до 8оС в атмосфере сухого азота, затем обрабатывают 10,8 см бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в течение 1 мин при 80°С.. Реакционную смесь затем разбавл ют 00 см этилацетата и 250 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют, промывают два раза по 250 см дистиллированной воды, затем 250 см водного насыщенного раствора хлористого натри , сушат и фильтруют. Получен- ный после выпаривани  раствори15 тел  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при ЗОС остаток сно ва раствор ют в 50 см хлористого метилена и раствор выливают по капл м в 1600 см диизопропилового эфи ра. Образовавшийс  осадок отсасываю промывают раза по 100 см диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (ТО мм рт.ст.) при . Получают 8,6 г порошка цвета охры-, ИК- и ПМР-спектры которого показывают, что речь идет в основно о 3-(2-диметилами«овинил)-2-( -нитро-бензилоксикарбонил )-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 (Е-форма). R 0,3 хроматографическа  пластина силикагел : циклогексанэтилацетат 0:60 (по объему). Пример 8. 1 г 2-Бензгидрил оксикарбонил-7-бензоиламино-З-(2-диметиламино-винил )-8-оксо-5-тиа-1 -аза- бицикло-(. 2. 0) -октена-2 (Е-форма) раствор ют при в 10 см чистой муравьиной кислоты. Полученный раствор выливают в смесь 100 см этилацетата и 100 см дистил лированной воды. Органическую фазу декантируют и промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см водного насыщенного раствора хлористого натри , 2 раза по 50 см водного насыщенного раств ра би сарбоната натри  и 100 см° водного насыщенногд растаора хлористог натри . После высушивани  над сульф том магни , раствор фильтруют и кон центрируют досуха при пониженном да лении. Получают 0,9 г меринги оранж вого цвета, представл ющей собой 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-8-оксо-З- (2-оксиэтил)-5 тиа-1-аза-бицикло- (А.2.0)-октен-2. R 0,37, xpoмaтoгpaф чecкa  пластина силикагел , элюирующее сре ство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). ИК-спектр (таблетка с КВг): хара теристические полосы ( 2720 СН альдегида; 1770 - карбонил Ь-лак тама. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-бензои амино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло- (4. 2.0) -о тен (Е-форма) (ет быть получен сл дующим образом. К раствору г 2-бензгидрил- , оксикарбонил-7 бензоиламино-3-метил -8-сксо-5 тиа-1-аза-бицикл0- 4.2.0) 816 -октена-2 в ТОО см безводного N,N-диметилформамида добавл ют, в атмосфере сухого азота, 10 г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана , реакционную смесь перемешивают при в течение 23 ч, затем выливают в смесь 300 см этилацетата и 700 см водного насыщенного раствора хлористого натри . Водную фазу декантируют и экстрагируют 250 см тилацетата. Органические фазы объедин ют пропитывают 250 см 1 н. водной сол ной кислотой , 500 см дистиллированной воды и 300 см водного насыщенного раствора хлористого натри , затем сушат над сульфатом магни  в присутствии растительной сажи и фильтруют.Растворитель выпаривают при пониженном давлении.(20.мм рт.ст.) при 30 С. Остаток раствор ют в 200 ом хлористого метилена и фиксируют на 50 г двуокиси кремни . Полученный порошок помещают в колонку (высота 60 см, диаметр 5 см), содержащую tis г силикагел  в смеси циклогексана с этилацетатом 95:5 (по объему). Элюируют 5 л смеси циклогексан-этилацетат 95:5 (по объему), затем 5 л смеси циклогексан-этилацетат 90:10 (по объему), затем 5 л смеси циклогексанэтилацетат 80:20 (по объему), затем 7,5 л смеси циклогексан-этил Ьцетат 70:30 (по объему) .(чтобы элюировать примеси), затем 8 л смеси циклогексан-этилацетат (по объему), которые собирают и концентрируют досуха. Получают 10,А г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-З (2-диметиламино-винил ) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 (Е-форма) в виде твердого ве,щества желтого цвета. Rf 0,2, хроматографическа  пластина из силикагел , элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (rto объему). ИК-спектр (Q-ICEi) характеристические полосы (): 2800, 17бО, , 1660, 1605/ ПМР-спектР (60 МГц, CDCe,,, S в М.Д.), основные сигнальк 2,85 (S, 6Н, (a-lj) ); 5,1 (d, J 4 Гц, 1Н, Н в 6); 5,65 (dd, J 9, и Гц, 1Н, Н в 7); 6,8 (S, 1Н, -ai(C6Hs)); 7,05-8,2 (массив , ароматические и -COMI-) . УФ-спектр (, с 1,91о М, t 1 см). R. mof. 392 нм, 16000. 17 Пример 9. Перемешивают при в течение 1 ч раствор 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3(2-диметиламино-винил )-8-оксо-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-винилоксиимино-ацетамидо -5-тиа-1-азабицикло-С ,2.0)-рктена-2 (син-изомер , Е-форма) в 70 см этилацетата в присутствии 50 н. сол ной кислоты. Декантируют, промывают органическую фазу 2 раза по 50 см полунасыщенного раствора бикарбоната натри  и 50 см полунасыщенного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют досуха при 20 мм рт.с ( 2,7 кПа) при . Получают 2,+ г меринги (безе пены) коричневого цвета, состо щей по существу из 2 -бензгидрилоксикарбонил-3(2-оксоэтил )-8-оксо-7- 2- (2-тритиламинб- -тиазолил )-2-винилоксиимино-ацетами до -5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (син-изомер). ИК-спектр (КВг), характеристические полосы (см ); 1785, 1725, 1685, I6it0, 1530, 1(95,, 1000, 950; 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, CDCEj, О в М.Д., J в Гц): 3,26 и 3,58 (2 d, J 18, 2Н, -S-CHp,-); 3,53 и 3,69 (2 d, J 18, 2Н, ); А,28 (dd, ,78 (dd, J 2 и 6, 1H,-.Q Н 5,12 (d, J 2 и 17, 1Н, J 4, 1Н, Н В 6); 6,0 (dd, J i и 8, 1Н, Н в 7); 6,8 (S, 1Н, Н тиазола ); 6,90 (S, 1Н, -СООСНС) ; 7,08 (dd, J 6 и 17, 1Н, 9,55 (S, 1Н, - СНО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-3(2-ди метиламино-винил)-8-оксо-7- 2-(тритиламино- ( золил )-2-винилоксиими но-ацетамидо -5 тиа-1-аза-бицикл6- (. 2. 0)-октен-2 (син-изомер, Е-фор ма) может быть получен следующим образом. К раствору 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7- 2- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винил оксиимино-ацетаиидо -5-тиа-1-аза-бицикло-С . 2.0)-октена-2 (син-изомер ), в 0 см дйметилформамида, при , в атмосфере азота, добавл ют 0,7 см трет-бутокси-бис-диметиламино-метана , перемешивают в течени 10 мин при 80 С, и смесь выливают 8S в 250 см этилацетата и 250 см лед ной воды. Декантируют, промывают 3 раза по 150 см воды и 150 см воды , насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при . Получают 2,5 г меринги коричневого цвета, представл ющей собой в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-3(2-диметиламино-винил )-8-оксо-7 2-(2-тритиламиНо- -тиазолил )-2-винилоксиимино-ацетамидо -5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2. 0)-.октена-2 (син-изомер, Е-форма). ИК-спектр (КВг), характеристические полосы (см ): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, , Н5д, 1000, , 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, CDC . S в м.д., J в Гц): 2,90 (S, 6Н, N(0 ) k,25 (dd, J 2 и 6, 1Н, С С 4,73 (dd, J 2 и 1i, 1Н,-0 Н 5,18 (d, J 4, 1Н, Н в 6); 5,60° (dd, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,53 и 6.75(2d, J 16, 2Н, ); 6,88 (S, 1Н, -СООСНО; 7,10 (dd, J 6 и U, 1Н, NOai). 2-Бензгидрилрксикарбонил-3 етил-8-оксо-7 2-(2-тритиламино- -тиазолил )-2-винилоксиимино-ацетамидо -5 -тиа-1 -аза-бицикло-С. 2. 0)-октен-2 (син-изомер) получают конденсацией 2-(2-тритиламинв- -тиазолил)-2-винилоксиимино-уксусной кислоты Ссинизомер ) (,6 г) с бензгидрильным эфиром 7-АДСА (3,8 г) в присутствии 1,К-дициклогексилкарбодиимида (2,3 г) и 0,05 г 4-диметиламинопиридина в 40 см хлористого метилена при температуре 5 20с в течение ч . После хроматографировани  на силикагеле (200 г) хлористым метиленом получают 5 г целевого продукта в виде меринги желтого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы (см ): , 1785,1725, 1690, I6it0, 1525, 1495, , , 1000, , 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, CDCtj, О в М.Д., J в Гц); 2,12 (S, ЗН, -СНь); 3,22 и 3,9 (2d, J 18, 2Н, ); «,25 (dd, J 2 и 6, 1Н Н 4.76(dd, J 2 и U, 1Н,0
5,08 (d, J i, 1Н, Н в 6); 5,92 (dd, J « .и 9, .1Н, Н в ); 6,83 (S, 1Н, Н тиагзола); 6,93 (S, 1Н, -СООСН ); 7,0 (сииглет, 1Н, -NH-CCCfiHs),,).
Пример 10. Раствор 23,5 г 2-Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил )-8-оксо-7 тритиламино-5 тиа-1-аза-бицикло- (,2.0)-октена-2 (Е-форма) в 500 см этилацетата перемешивают, в течение 90 мин при , с 250 см 1 н. сол ной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают 3 раза по 250 см дистиллированной воды, ,100 см насыщенного раствора бикарбоната натри  и 250 см полунасыщен ного раствора хлористого натри ,за- . тем сушат над сульфатом магни  и концентрируют досуха при пониженном давлении (чО мм рт.ст.) при . Получают 21 г 2-бензгидрилоксикарбоНИЛ-8-ОКСО-3- (2-оксоэтил)-7-тритиламино-5-тиа-1 -аза-биццкло- (1.2.0)-октена-2 в виде меринги оранжевого цвета.
ПМР-спектр (350 МГц, CDCE,,, 8 в м.д. J в Гц): 2,99 (d, J 9, 1Н, Ш); 3,07 и 3,33 (2 d, J 18, 2Н, -S-Шг.-); 3,50 (АВ, J U, 2Н, -CHgCHO); 4,30 Cd, J , 1Н, Н в 6); 4,75 (dd, J i и 9, 1Н, Н в 7); 6,82 (S, 1н, -co7.CH(C6H5)s,);
7,20s7,60 (массив. 25 Н, ароматические ); 9,6 (S, 1Н,-СН 0).
К раствору 21,8 г смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7 тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 () и его изомера октена-3 (60%) в 120 см безводного Ы,К-диметилформ амида, нагретому до SOC, в атмосфере азота, добавл ют 10,8 см трет-бутокси-бис-диметиламинометана . После 5 мин
при , реакционную смесь выливают в 500 см этилацетата. Добавл ют 250 см дистиллированной воды, перемешивают, декантируют органическуч фазу, которую промывают 3 раза по 250 см дистиллированной воды, затем высушивают над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении мм рт.ст.) при АоС. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии остатка показывает наличие непрорёагировавшего исходного продукта, его снова раствор ют а 100 см безводного N,N-димeтилфopмамида , раствор довод т до температуры 80С в атмосфере азота и выдерживают 5 миН при этой температуре после добавлени  6 см трет-бутокси-бис-2-диметиламино-метана . Реакционную смесь затем разбавл ют 500 см этилацетата и обрабатывают как описано выше. Получают 24 г меринги оранжевого цвета, представл ющей собой в основном 2-бензгидрил0 оксикарбонйл-3-(2-диметиламино-винил )-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октен-2 (Е-форма ) .
ИК-спектр (СНВг), характеристи5 ческиё полосы (см): 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.
ПМР-спектр (CDCCj,, 350 МГц, 8 в М.Д., J в Гц); 2,84 (S, 6H,rN(aiJj); 2,95- и 3,12 (2 d, J 16, 2Н,
0 -S-CHa-); 3,36 (d, J 10. 1Н, -NH-); 3,98 (d, J 4, IH, H в 6); 4,41 (dd, J 4 и 10, IH, H в 7); 6,46 и 6,72 (2 d, J 14, ); 6,82 (S, 1Н,-Ш(СбН5)г); 7,2-7,6
5 массив, 25 H,(ароматические).
Смесь 2-:бензгидрилоксикарб6нил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октена-2 (40) и его изомера октена-2 (60)
0 может быть получена следующТ мобразом .
В течение 15 мин раствор 12,3 г дифенилдиазометана в 200 см ацетонитр| ла добавл ют к суспензии 28., 8 г
5 смеси 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октена-2 (40) и его изомера октена-3 (60%) в 500 см ацетонитрила , затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при . Растворитель выпаривают при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) при 30®С и масл нистый остаток снова раствор ют в 500 см этилацетата. Раствор промывают последовательно 1 н.
сол ной кислотой (до обесцвечивани ) затем 3 раза по 100 см насыщенного раствора бикарбоната натри , 100 см воды и 100 смЬ насыщенного раствора
Q хлористого натри , затем высушивают
и концентрируют досуха с получением
у35,4 г смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октена-2 (40%) и его изомера октена-3 (60%)
В виде меринги кремового цвета.
ИК-спектр (CHBrjj), характеристические полосы в см :... 3340, 17б5, 1730,1620,1590,1490.1445,545,700. 21 ПМР-спектр (CDCe,,, 350 МГц, в М.Д., J в Гц): 1,73 (S, -CHj,, октена-3 ); 2,0 (S, -СНь октена-2); ji,0 и 3,30 (2 d, АВ, J 18, -S-Ш -октена-2 ); ,20 (2 d, J 4, Н в 6 ок тена-2 и октена-3) ; .бО (2 dd, J Ч и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3 ); ,80 (S, Н, в 2 октена-3); 5,75.(S, уширенный, Н в октена-2) 6,78 {S, -СОаСН(СбН5)г октена-3); 6,89 (S, -СОг,СН(СбН5)г. октена-2); 7,2-7,50 (ароматические). 2-Карбокси-3 метил- -оксо-7-тритиламино-5 тиа-1-аза-бицикло- (А.2.0 -октен-2 (0%) и его изомер октен-3 ( 60) могут быть получены следующим образом. К суспензии 2,8 г 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5 тиа-1- -аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 в 250 -см безводного Ы,1-диметилформамида добавл ют 55,6 см триэтилами на, затем, после охлаждени  цо -20°С, добавл ют в течение 2ч раствор 55,8 г хлортрифенилметана в 250 см хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при , затем выливают в kOQ см 1 н. сол ной кислоты. После фильтрации,отдел ют органическую фазу, которую концентрируют наполовину при пониже ном давлении (0 мм рт.ст.) при и обрабатывают ее 00 см этил ацетата. Водную (азу экстрагируют tOO см этилацетата и объединенные органические фазы промывают 2 раза по 250 см 1 н. сол ной кислоты,затем экстрагируют раза по 500 см Полунасыщенного раствора бикарбоната натри . Эти объединенные водные фазы промывают 300 см этилацетата, затем подкисл ют до рН 3, .1-2 н. сол ной кислотой и экстрагируют 2 р за по 500 см этилацетата. Об единенные органические растворы, после промывки 250 см насыщенного раствор хлористого натри ,сушат над сульфатом натри  и концентрируют досуха при пониженном давлении (40 мм рт.с при . Остаток обрабатывают 250 см диизопропилового эфира. Твердое вещество отсасывают, промывают 100 см диизопропилового эфира и сушат. Получают 22,2 г смеси 2-карбокси-3-метил-8-окс0-7-тритил амино-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (0%) и его изомера октена-3 (60%) в виде твердого вещества кремового цвета. 822 ИК-спектр (ОГОг), характеристические полосы fcM): 3320, 3300, , 1765, 1730, 1625, 1595, ItSO, 1«50, 750, 710. ПМР-спектр (CDCti, 350 МГц, б в М.Д., J в Гц); 1, (S, -аЬ октена-3 ); 2,16 (S, -CHj, октена-2); 3,10 и 3,+0 (2 d, J 10, -S-Qlj-OKтена-2 ); k,2 (2 d, J 4, Н в 6 октена-2 и октена-3); ,6 (2 dd, J 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3 ); ,73 (S, Н в 2 октена-3); 5,77 (S, уширенный, Н в А октена-3); 7,2-7,5 (ароматические). Пример 11. К раствору 506 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил )-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0) -октена-2 (Е-изомер) в 130 см этилацетата добавл ют 90 см 1 н. сол ной кислоты. Смесь перемешивают в течение часа, затем водную фазу декантируют. Органическую фазу промывают два раза по 75 см  асыщенного раствора бикарбоната натри , затем 75 см насыщенного раствора, . хлористого натри , сушат над сучпьфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) (2,7 кПа), Таким образом, получают ,7 г . гидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-oкco-7-фeнилaцeтaмидo-5-тиa-f-aзa-бицикло- (.2.0)-октена-2 в виде меринги кремового цвета. ИК-спектр (КВт), характеристические полосы (см ): , , 1780, 1720, 1700, 1690,- 1600. ПМР-спектр (350 МГц, CDC v б в М.Д., J в Гц): 3,13 и 3,43 (2 d, J 18, 2Н, -S-СНг.-); 3,37 и 3,62 (2 d, J 16, 2Н, -a-lg-dlO); 3,58 (S, уширенный, 2Н, Qi -CO-Nc); 1,90 (d, J k, 1Н, Hg); 5,81 (dd, J 4, и 9, 1H, H в 7); 6,12 (d, J 9, ::;NH); 6,78 (S, iH, -coocHs); 9,7 ( S, IH, -CHO). Раствор 0,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-формилметил-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 И 1,0 г триэтиламина в 50 см хлористого метилена перемешивают в течение 20 мин. Органическую фазу промывают два раза по 100 см 0,1 н. сол ной кислоты,затем 50 см насыщенного раствора бикарбоната натри , наконец, 50 см насыщенного раствора хлористого натри . Органическую фазу сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют
23. 9
досуха при пониженном давлении (20 мм рт.с.т,, 2,7 кПа). Таким образом , получают 0,5 г смеси исходного продукта с 2-бензгидрилоксикарбонил-3-С2-оксиэтил )-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- С.2.0-октеном-3 , который может быть охарактеризован в смеси своим ПМР-спектром (350 МГц, CDCtj, 6 а м.д., J в Гц): А,35 (S, Нг); 5,13 (d, J 4, Н в 6); 5.56 (dd, J t и 9, Н,); ,98 (5,Нц); 9,32 (S, ШО).
2-Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил )-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октен-2 (изомер Е) может быть получен следующим образом.
4,6 г 2-Бензгидрилоксикарбонил-З-мётил-8-оксо-7 фенилацетамидо-5 -ти.а-1 -аза-бицикло-(4. 2.0)-октен-2 в k см диметилформамида при 80 С. Раствор 2,6В г этокси-бис-(диметиламино )-метана в 2,67 см диметилфррмамида добавл ют в течение 30 мин.Затем раствор выливают в смесь 100 см воды,100 ,и 300 см этилацетат Органическую фазу декантируют, про- мывают два раза 200 см воды, затем 100 см насыщенного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (, 20 мм рт.ст.,- 2,7 кПа). Таким образом получают г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- (2-диме)Тиламино-винйл )-8-оксо-7-фенилацетамидо-5 тиа-1-аза-бицикло- (.2.0)-октена-2 (изомер Е), в виде масла коричневого цвета.
ИК-спектр (СНВг-1,), характеристические полосы (см-): 3320, 1680, 1755, 1620 и .
ПНР-спектр (350 МГц, CDCt},8 в М.Д., J в Гц): 2,72 (S, $Н, -N(CHJ. 2,30 и 3,15 (2 d, J 18, 2Н, -S-fflj.-): 3,65 (S, 2Н, -СН,гСО-); it,93 (d, J 4, 1H, Hg); 5,34 (dd, J 4 и 8, 1H, H); 6,01 (d, J 12, 1H, -CH CH-Nv); 6,11 (d,J 12, IH, -CH CH-NC); 6,66 (S, IH, -СНч (бенз гидрил)); 7,2-7,5 (m, 15H, ароматические ), 7,56 (d, J 8, ГН,;:Ш).
Пример 12. К раствору 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил )-8-оксо-7 феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0-октена-2 (изомер Е) в 40 см этилацетата добавл ют 28 см 1 н. раствора сол ной кислоты и таким образом
82(
полученную эмульсию перемешивают в течение 1 ч. Водную фазу декантируют, органическую, фазу промывают 2 раза по 25 см насыщенного раствора бикарбоната натри , затем 25 см насыщенного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом магни  и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Получают таким образом 1,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3 (2-оксоэтил )-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октена-2 в виде меринги кремового цвета.
ИК-спектр (КВг), характеристимеские полосы (см ): 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, 1475, Т455, 1240, 755, 700.
ПМР-спектр (350 МГц, CDCi,,, 6 в М.Д., J в Гц): 3,27 и 3,57„ (2 d, J 18, 2Н, -S-Шг.-); 3,50 (и 3,72) 2 d, J 16, 2Н, -CHjCHO); 4,57 (S, 2Н, ); 5,04 (d, J 5,1Н, Н в 6); 5.96 (dd, J - 5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,88 (S, 1Н, -СООСНС); 9,60 (S, 1Н, -СНО).
2-Бензгидрйлоксикарбонил-3-(2 диметиламино-винил )-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4.2.0)-октен-2 (Е-изомер) может быть получен следующим образом.
К раствору 21 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- . -(4.2.0)-октена-2 в 400 см диметилформамида , доведенному до температуры 80°С, добавп ют 7,8 г бис-диметиламинобуктоксиметана в течение ЗО с. Раствор, становитс  зеленоватокоричневым . По истечении 5 мин при

Claims (2)

  1. 80 С, раствор-выливают в смесь 500 см воды, 500 г льда и 1500 см этилацетата. Органическую фазу проиывают два раза по 1000 см воды, затем 500 см насыщенного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Остаток раствор ют в 75 см этилацетата, раствор выливают в 250 см диэтилового эфира, фильтруют , фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа), остаток раствор ют в 50 смйтилацетата и раствор выливают в 250 см диизопропилового эфира . Образовавшийс  осадок отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 11 г 2-бензгидрилокси .25 карбонил-3(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5 тиа-1-аз бицикло- С.2.0)-октена-2-(Е-иэомер) в виде твердого вещества желтого цвета. ИК-спектр (КВг): характеристичес кие полосы (): 3320, 1765, 1690, 1615, , 1500, U60, 1240, 760. 705. ПМР-спектр (350 МГц, CDCEi, SB M.J., J в Гц): 2,90 (S, 6H,:::N-ffl, 2,93 и 3,18 (2d, J U, 2Н, -S-СНг-); if,62 (S,уширенный 2Н, -Oaig-CO-); 5,11 (d, J V, 1H, H в 6); 5,3 (dd, J ii и 8, 1H, H в 7); 6, (d,-J U, 1H, -CH CH-rJC) 6,57 (d, J U, 1H, -Ш СН-ЫС); 6,.85 (S, 1H, -COOQiC); 7,92 (d, J 8, 1H, -COM- -). Формула изобретени  Способ получени  производных цефалоспорина формулы Tlj-HH где R и М-1 14-OR4 826, в виде син-изомера, где Rj- защитна  группа, така  как тритил, и Ri,. низший алкил или низший алкенил; или R, СОгде R низший алкил, фенил, феноксиметил или бензил, свободный или замещенный в Js,-положении аминогруппой , защищенной такой группой, как трет-бутоксикарбонил, или,R - защитна  группа, такай как тритил; R 2. - сложноэфирна  группа, отличающийс  тем, что енамин формулы ф; RH-NHT-Г ,R,. /7NV CH-CH-,D /Т ОCOORi где Ri и Re. имеют указанные значени  и R gи R, - низший алкил, подвергают кислотному гидролизу в водной или органической среде при температуре между - и температурой кипени  реакционной среды с последующей , в случае необходимости, изомеризацией -соединени  в Ь- --соединение обработкой минеральным или органическим основанием. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 402+134, кл. 260-2 3 С,1977. -
  2. 2. Физер Л. и Физер М. Органическа  хими , М. , Хими , 1970, тЛ, с. 598-600.
SU802928400A 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных цефалоспорина SU927118A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7913097A FR2457297A1 (fr) 1979-05-23 1979-05-23 Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU927118A3 true SU927118A3 (ru) 1982-05-07

Family

ID=9225763

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802928399A SU965358A3 (ru) 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина
SU802928400A SU927118A3 (ru) 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных цефалоспорина
SU813229954A SU984411A3 (ru) 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина
SU813229054A SU988193A3 (ru) 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802928399A SU965358A3 (ru) 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813229954A SU984411A3 (ru) 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина
SU813229054A SU988193A3 (ru) 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4307230A (ru)
JP (2) JPS55154978A (ru)
AT (2) AT368509B (ru)
AU (2) AU537785B2 (ru)
BE (2) BE883417A (ru)
CA (2) CA1149375A (ru)
CH (2) CH645380A5 (ru)
CS (1) CS235508B2 (ru)
DD (2) DD151169A5 (ru)
DE (2) DE3019430A1 (ru)
DK (2) DK222280A (ru)
ES (4) ES8102137A1 (ru)
FI (2) FI801643A (ru)
FR (1) FR2457297A1 (ru)
GB (2) GB2052488B (ru)
GR (2) GR68428B (ru)
HU (2) HU184759B (ru)
IE (2) IE49812B1 (ru)
IL (2) IL60141A (ru)
IT (2) IT1140972B (ru)
LU (2) LU82478A1 (ru)
NL (2) NL8003024A (ru)
NO (2) NO801503L (ru)
NZ (2) NZ193801A (ru)
PH (2) PH15916A (ru)
PL (3) PL122638B1 (ru)
PT (2) PT71277A (ru)
SE (2) SE8003823L (ru)
SU (4) SU965358A3 (ru)
YU (3) YU136980A (ru)
ZA (2) ZA803036B (ru)
ZW (1) ZW12380A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
FR2511376A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration
FR2511372A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2531712A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
ZM884A1 (en) * 1983-01-28 1984-10-22 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
JPS604883U (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 松下冷機株式会社 冷蔵庫等の冷却装置
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US20050267092A1 (en) * 2002-02-28 2005-12-01 Chang-Seok Lee Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
WO2014165126A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Sopharmia, Inc. Derivatized 3-styryl-cephalosporins

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3823139A (en) * 1970-03-26 1974-07-09 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3
US3674784A (en) * 1970-07-27 1972-07-04 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporin sulfoxides
US4065620A (en) * 1971-06-14 1977-12-27 Eli Lilly And Company 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
US4144393A (en) * 1973-12-21 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group
DE2637176A1 (de) * 1975-08-22 1977-03-03 Ciba Geigy Ag Carbonylmethylderivate
JPS5285185A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Teijin Ltd Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids
JPS5289694A (en) * 1976-01-23 1977-07-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel cephalosporins
US4094978A (en) * 1976-07-29 1978-06-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
EP0015240A1 (de) * 1979-02-16 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
SU988193A3 (ru) 1983-01-07
AT368509B (de) 1982-10-25
GR68428B (ru) 1981-12-30
PL126671B1 (en) 1983-08-31
FI801643A (fi) 1980-11-24
GB2051061A (en) 1981-01-14
DE3019445A1 (de) 1980-12-04
DK222280A (da) 1980-11-24
ES491688A0 (es) 1980-12-16
CH650000A5 (fr) 1985-06-28
ZA803036B (en) 1981-05-27
CA1148141A (fr) 1983-06-14
ZA803035B (en) 1981-05-27
US4307230A (en) 1981-12-22
JPS55154979A (en) 1980-12-02
YU136980A (en) 1983-10-31
IL60141A0 (en) 1980-07-31
IE801059L (en) 1980-11-23
SU984411A3 (ru) 1982-12-23
ES495236A0 (es) 1981-08-16
GB2052488B (en) 1983-09-21
DD151169A5 (de) 1981-10-08
ES8106734A1 (es) 1981-09-01
PL122638B1 (en) 1982-08-31
PL224392A1 (ru) 1981-02-13
LU82478A1 (fr) 1980-12-16
IL60140A (en) 1984-04-30
AU5859480A (en) 1980-11-27
CA1149375A (fr) 1983-07-05
AU537785B2 (en) 1984-07-12
FR2457297B1 (ru) 1982-10-22
BE883418A (fr) 1980-11-21
ES495237A0 (es) 1981-09-01
IE49813B1 (en) 1985-12-25
US4365062A (en) 1982-12-21
AU5859380A (en) 1980-11-27
JPS55154978A (en) 1980-12-02
HU184759B (en) 1984-10-29
PT71277A (fr) 1980-06-01
AU532884B2 (en) 1983-10-20
SE8003822L (sv) 1980-11-24
IT8022241A0 (it) 1980-05-21
PT71278A (fr) 1980-06-01
DD151064A5 (de) 1981-09-30
CH645380A5 (fr) 1984-09-28
AT370737B (de) 1983-04-25
PL126491B1 (en) 1983-08-31
ATA271080A (de) 1982-02-15
ES8102137A1 (es) 1980-12-16
NL8003010A (nl) 1980-11-25
NL8003024A (nl) 1980-11-25
NO801503L (no) 1980-11-24
FI801642A (fi) 1980-11-24
CS235508B2 (en) 1985-05-15
IL60140A0 (en) 1980-07-31
HU183143B (en) 1984-04-28
PH15916A (en) 1983-04-22
NZ193801A (en) 1983-03-15
DE3019430A1 (de) 1980-12-04
LU82476A1 (fr) 1980-12-16
FR2457297A1 (fr) 1980-12-19
YU137080A (en) 1983-04-30
ATA271180A (de) 1982-09-15
ES8203906A1 (es) 1982-04-16
PL224390A1 (ru) 1981-02-13
ES491689A0 (es) 1982-04-16
IE801060L (en) 1980-11-23
YU56183A (en) 1984-02-29
IL60141A (en) 1984-04-30
DK223180A (da) 1980-11-24
ES8106533A1 (es) 1981-08-16
IT8022242A0 (it) 1980-05-21
IE49812B1 (en) 1985-12-25
PH17310A (en) 1984-07-18
NO801504L (no) 1980-11-24
GR68436B (ru) 1981-12-30
ZW12380A1 (en) 1980-11-26
GB2051061B (en) 1983-09-28
IT1140973B (it) 1986-10-10
BE883417A (fr) 1980-11-21
GB2052488A (en) 1981-01-28
NZ193800A (en) 1983-05-10
SE8003823L (sv) 1980-11-24
SU965358A3 (ru) 1982-10-07
IT1140972B (it) 1986-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU927118A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
DE2760156C2 (ru)
AU595216B2 (en) Process and intermediates for beta-lactam antibiotics
US4504658A (en) Epimerization of malonic acid esters
NO176567B (no) Karboksyalkensyrer
JPH0362711B2 (ru)
PL126481B1 (en) Method for producing new derivatives of 3-vinylcephalosporins
US3481948A (en) 2,2 - disubstituted - 3 - acyl - 5alpha - azidothiazolidine-4-carboxylic acids and derivatives
US3936478A (en) Process for the preparation of desmosterol derivatives
DE2431484C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
US4647658A (en) Process for preparing aminohydroxycephamcarboxylates
US3976641A (en) Cephalosporin intermediates and process therefor
SU414793A3 (ru)
DE2451931A1 (de) 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
US3663563A (en) Esters of 6-aminopenicillanic acid
JPH06345776A (ja) ７位置に置換オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法及び中間体並びにそれらの薬剤としての使用
US4087438A (en) Thieno[3,4-d]furoxan and process for its preparation
JPS6135199B2 (ru)
US3809700A (en) Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles
US4104475A (en) Dibenzo[a,d]cycloheptenes
US4556513A (en) Process for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins, and intermediate
SU1189351A3 (ru) Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами
US4129731A (en) Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins
SU568369A3 (ru) Способ получени ампициллина