HU184759B - Process for preparing 7-amino-3-vinyl-cefem-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 7-amino-3-vinil-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására.

Az I általános képletű vegyületek/ amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, a biciklo-okt-2-én vagy biciklo-okt-3-én formában vannak jelen (a Chemical Abstracts nomenklatúrájaj szerint), ha n = 0, vagy a biciklo-okt-2-én formában, ha N = 1, a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituensek cisz- vagy transz-sztereoizomer konfigurációt mutatnak, és (a) R, hidrogénatom, II általános képletű csoport — ebben a csoportban R₄ hidrogénatom vagy tritilcsoport, és R_s 1—4 szénatomos alkil- vagy vinilcsoport —, Rí jelentése továbbá tritilcsoport, ΙΠ általános képletű acilcsoport — ebben a csoportban R₆ fenilcsoport —, IV általános képletű csoport — ebben a képletben R₇ szubsztituálatlan elágazó láncú 3—4 szénatomos alkilcsoport — és R₂ hidrogénatom vagy benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoport, vagy (b) R, hidrogénatom vagy VI általános képletű acilcsoport — ebben a képletben Q hidrogénatom és Ar tien-2-il-, tien-3-il-csoport—, VIII általános képletű acilcsoport — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű és B (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-amincsoport — és R₂ p-nitro-benzil- vagy benz-hidrilcsoport vagy hidrogénatom és R₃ X vagy XI általános képletű csoport, ezekben a csoportokban Rj 1—4 szénatomos alkil- vagy toluilcsoport és Rj’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-csoport.

Megjegyezzük, hogy az alkilcsoportok — amennyiben más megjelölés nincs — egyenes vagy elágazó láncúak.

Megjegyezzük továbbá, hogy a biciklo-okt-2-én és biciklo-okt-3-én-izomerek és/vagy cisz- és transz-izomerek keverékeinek előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik.

A leírásban E jelzi a transz-sztereoizomer konfigurációt és Z a cisz-sztereoizomer konfigurációt.

Megjegyezzük továbbá, hogy a II általános képletű csoport —OR₅ része lehet szín-_; vagy anti-helyzetben. Ezeknek az izomereknek és keverékeinek az előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. '

A szín-forma a Ila általános képlettel és az anti-forma' a Ilb általános képlettel szemléltethető.

a) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ és n a fenti jelentésűek, Rí és R₂ jelentése a fenti (a) szerinti, kivéve Rí hidrogénatom jelentését, vagy R, VI általános képletű acilcsoport — amelynek képletében Q hidrogénatom és Ar tien-2-il- vagy tien-3-il-csoport vagy VIII általános képletű acilcsoport, amelynek képletében Ar a fenti jelentésű és B (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport — és R₂ jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy RjSOjH vagy Rj’COOH általános képletű sav ΧΠ, ΧΠΙ, XIV vagy XV általános képletű aktivált alakját — a képletben Rj és Rj’ a fenti jelentésűek és Hal halogénatom — egy XVI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben n a fenti jelentésű, és a vegyület a 3-oxoetil-biciklo2

-okt-2-én vagy -biciklo-okt-3-én, vagy 3-oxoetilidén-biciklo-oktán formában van, ha n = 0, és a 3-oxoetil-biciklo-okt-2-én vagy 3-oxoetidilén-biciklo-oktán formában n = 1, és R, a fenti jelentésű, kivéve egy olyan II általános képletű csoportot, amelynek képletében R, hidrogénatom, és R₂ hidrogéntom kivételével a fenti jelentésű —, vagy izomerjeinek keverékével reagáltatunk, ezt követően adott esetben az így kapott szulfoxídot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat a Π általános képletű csoport aminocsoportjáról és/vagy adott esetben a savcsoportról is eltávolítjuk, s így olyan I általános képletű terméket kapunk, amelynek amino- és/vagy savcsoportja szabad.

A reakciót általában egy XVII általános képletű tercier bázis — ebben a képletben X,, Y, és Z, alkil- vagy fenilcsoportok, vagy adott esetben ezek közül kettő a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képez —, például trietilamin vagy dimetilanilin jelenlétében, klórozott szerves oldószerben, például metil énkloridban, észterben, például etilacetátban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, amidban, például dimetilacetamidban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszforotriamidban, továbbá acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidonban, vagy közvetlenül egy bázisos oldószerben, például piridinben, vagy vizes szerves közegben, lúgos kondenzálószer, például alkálifémhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, —78 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőfoka közötti hőmérsékleten végezzük.

Ahol szükséges, ott a reakciót nitrogénatmoszférában végezzük.

Az S-oxid redukcióját a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint végezhetjük.

A Π általános képletű csoport aminocsoportjának és a savcsoportnak a védőcsoportját egy vagy két műveletben távolítjuk el.

A védőcsoportokat például a következő eljárásokkal távolíthatjuk el.

1. Az aminocsoportok védőcsoportjainak az eltávolítása.

Terc-butoxikarbonil-, tritil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil- vagy formilcsoport esetében a védőcsoportot savas közegben távolítjuk el. Ilyenkor előnyösen trifluorecetsavat használunk, és az eljárást 0—20 °C hőmérsékleten végezzük; vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat, vagy p-toluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat használunk acetonban vagy acetonitrilben, az eljárást 20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között végezve. A fenti körülmények között az I általános képletű terméket trifluoracetát alakjában, hangyasavval képezett szolvát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát formájában kapjuk, és ezekből az aminocsoportot felszabadíthatjuk bármely önmagában ismert eljárással, amely alkalmas arra, hogy egy amint valamely sójából, a molekula többi részének érintése nélkül előállítsunk. Az eljárást elsősorban úgy végezzük, hogy a vegyületet ioncserélő gyantával vagy szerves bázissal kezeljük.

184 759

Ha a védőcsoport 2,2,2-triklór-etoxikarbonil- vagy p-nitro-benziloxikarbonil-csoport, akkor ezeket redukcióval, elsősorban cinkkel és ecetsavval távolítjuk el.

Klóracetil- vagy triklóracetil-védőcsoportok esetében ezeket a 2 243 199 számú francia nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben ismertetett módon távolítjuk el.

Benzil-, dibenzil- vagy benziloxikarbonil-védőcsoportok esetében, e csoportok eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel végezzük.

A trifluoracetilcsoportokat bázisos közegben végzett kezeléssel távolítjuk el.

2. A karboxilcsoportok védőcsoportjainak az eltávolítása.

Ha a védőcsoport terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport, akkor ezeket savas közegben, az aminocsoport tritilcsoportjának eltávolítására a fentiekben leírt eljárással távolítjuk el. Ha a védőcsoport benzhidrilcsoport, akkor az eljárást anizol jelenlétében is végezhetjük.

A metoximetil-védőcsoportokat hígított savas közegben végzett kezeléssel távolítjuk el.

A p-nitro-benzil-védőcsoportokat redukcióval, elsősorban cinkkel és ecetsavval kezelve, vagy hidrogenolízissel távolítjuk el.

3. Az oxim védőcsoportjainak az eltávolítása.

Ha a védőcsoport tritil- vagy tetrahidropiranilcsoport, akkor ezeket acidolízissel távolítjuk el, például trifluorecetsavval, vizes vagy nem-vizes hangyasavval, vagy p-toluolszulfonsavval végzett kezeléssel.

A 2-metixi-prop-2-il-csoportokat a 875 379 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon távolítjuk el.

Azokat a XVI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 0, úgy állítjuk elő, hogy egy XVIII általános képletű enamint — ebben a képletben R, és R₂ a XVI általános képletnél megadott jelentésűek és R₁₀ és R_lt jelentése egymástól függetlenül adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoportokkal szubsztituált alkilcsoport, továbbá fenilcsoport, vagy együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5—6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy másik heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot is tartalmaz, és amely adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva van —, vagy izomerjeinek keverékét hidrolizáljuk. Megjegyezzük, hogy a XVIII általános képletű enamin a biciklo-okt-2-én vagy biciklo-okt-3-én formában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjának szubsztituense ciszvagy transz-sztereoizomer konfigurációjú.

Előnyösen olyan XVIII általános képletű enamint hidrolizálunk, amelynek képletében R₁₀ és R,, metilcsoportok.

Az eljárást általában szerves savban, például hangyasavban vagy ecetsavban, vagy szervetlen savban, például sósavban vagy kénsavban végezzük, adott esetben oldószer jelenlétében, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon. Ezt követően adott esetben a reakciókeveréket szervetlen bázissal, például alkálifémhidrogénkarbonáttal, vagy szerves bázissal, például tercier aminnal vagy piridinnel kezeljük.

Ha a reakciót szerves közegben végezzük, akkor a hidrolízis elvégzéséhez vizet adunk a reakciókeverékhez; ha a reakciót oldószer jelenlétében végezzük, akkor nem szükséges, hogy az oldószer a savas vizes fázissal elegyedő legyen, ha nem elegyedik, az érintkezést erélyes keveréssel biztosítjuk.

Az alkalmazható oldószerek például a klórozott oldószerek, az etilacetát, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetilformamid és az alkoholok. A kapott XVI általános képletű vegyületeket nem szükséges feltétlenül tisztítani, mielőtt ezeket az I általános képletű végtermékek előállításához felhasználjuk.

Azokat a XVI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 1, előállíthatjuk olyan XVI általános képletű vegyületek oxidációjával, amelyek képletében n = 0, a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárással.

Azokat a XVIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R_J0 és R_n a fenti jelentésűek, kivéve a hidroxil-, amino- vagy alkilaminocsoportokkal szubsztituált alkilcsoportokat, úgy állítjuk elő, hogy egy adott esetben in situ előállított XIX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R,_o és R„ a fenti jelentésűek, és R₁₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül egy XX általános képletű csoport, ahol X₂ oxigénatom és R,₄ alkilvagy fenilcsoport, vagy R₁₂ és R₁₃ közül az egyik egy XX általános képletű csoport, ahol X₂ oxigén- vagy kénatom és a másik egy XXI általános képletű aminocsoport, ahol Ris és R₁₆ jelentése azonos az R₁₀ és R_a szimbólumoknak a XIX általános képletnél megadott jelentésével, vagy R₁₂ és R₁₃ XXI általános képletű csoportokat jelentenek — egy XXII általános képletű cefálosporin-származékkal — ebben a képletben R, és R₂ a XVI általános képletnél megadott jelentésűek és a származék a 3-metilbiciklo-okt-2-én vagy 3-metilbiciklo-okt-3-én vagy 3-me tilén-biciklo-oktán formában van — reagáltatunk.

A reakciót általában szerves oldószerben végezzük, ez lehet dimetilformamid, hexametilfoszforotriamid, acetonitril, dimetilacetamid vagy oldószerek keverékei, például dimetilformamid—tetrahidrofurán, dimetilformamid—dimetilacetamid, dimetilformamid—éter vagy dimetilformamid—dioxán. A reakciót 20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.

Ha olyan XIX általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a XXI általános képletű csoport más, mint —NR₁₀Rn, akkor ezt a vegyületet előnyösen úgy választjuk meg, hogy a HNR,₅Ri₆ amin illékonyabb legyen, mint a HNR₁₀Rn·

Azokat a XVIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ri₀ és R_n egymástól függetlenül hidroxil, amino- vagy alkilaminocsoportokkal szubsztituált alkilcsoportok, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan XVIII általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₁₀ és R_n alkil-, előnyösen metiícsoportok, átenaminálunk.

184 759

A reakciót úgy végezzük/ hogy egy ΧΧΓΠ általános képletű amint — ebben a képletben R,„ és R_tl a megfelelő jelentésűek — egy XVHI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, hasonló körülmények között, mint amelyeket egy XIX általános képletű vegyület és egy ΧΧΠ álta- 5 lános képletű származék reakciójára ismertettünk.

A XIX általános képletű vegyületek előállíthatok a H. Bredereck és tsai: [Chem. Bér. 101, 41 (1968); Chem.

Bér. 101, 3058 (1968); és Chem. Bér. 106, 3725 (1973)] ál tál ismertetett eljárások szerint.

A ΧΧΠ általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében R, egy II általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy XXIV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R₂ a XVI általános képlet- 15 nél megadott jelentésű és a kettős kötés helyzete a ΧΧΠ általános képletű vegyületre ismertetett — egy XXV általános képletű savval — ebben a képletben R₄ és R₅ hidrogénatom kivételével a fenti jelentésűek — vagy a sav va lamely reaktív származékával reagáltatunk. Megjegyezzük, hogy a XXV általános képletű sav szín- vagy anti-formája vagy ezeknek a formáknak a keveréke a XXII általános képletű vegyület szín-: vagy anti-formáját, illetve ezeknek a formáknak a keverékét adja.. 25

A XXV általános képletű, szabad savcsoporttal rendelkező vegyület és a XXTV általános képletű 7-amino-cefalosporin kondenzációját általában szerves oldószerben, így dimetilformamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilénkloridban vagy kloroformban végezzük, kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid, Ν,Ν-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében, —20 — — +40 °C hőmérsékleten. 35

Ha egy XXV általános képletű sav reaktív származékát használjuk, akkor ez lehet anhidrid, vegyes anhidrid, vagy egy XXVI általános képletű reaktív észter — ebben a képletben R₄ és R₅ a fenti jelentésűek és Z szukcinimido-, benzotriazol-l-il-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro- 40 -fenil-, pentaklórfenil- vagy ftálimidocsoport — vagy például egy XLV általános képletű tiolo-észter vagy savhalogenid, például a XXV általános képletű vegyület savkloridja. ₄₅

Ha anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk (amelyeket in situ előállíthatunk), a kondenzációt iners szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, klórozott oldószerben, például kloroformban vagy metilénkloridban, amid- 50 bán, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, vagy ketonban, például acetonban, vagy a fenti oldószerek keverékeiben végezzük, savelvonószer, például egy epoxid, így propilénoxid, vagy nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, dimetilamino-piridin, N-metil-morfolin vagy trialkilamin, például trietilamin jelenlétében, vagy vizes szerves közegben, lúgos kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében,;

—40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten. 60

Alkalmazhatunk egy olyan XXIV általános képletű cefalosporint is, amelyet előzőleg a 2 804 040 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint szilileztünk.

Ha egy XXVI általános képletű reaktív észtert vagy egy tiolo-észtert alkalmazunk, akkor a reakciót általában trialkilamin, például trietilamin jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 0—40 °C hőmérsékleten végezzük.

Azokat a ΧΧΠ és XXIV általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében R₂ egy V általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat észterezzük, bármely, önmagában ismert eljárással, amely alkalmas arra, hogy egy savból a molekula többi részének érintése nélkül észtert készítsünk.

Általában úgy járunk el, hogy egy XXVII általános képletű vegyület — ebben a képletben R, a XVI általános képletnél megadott jelentésű — vagy egy XX VIH képletű vegyület — a fenti képletekben a kettős kötés helyzete a ΧΧΠ és XXIV általános képletű vegyületekre megadott jelentésű és ha szükséges, az R₂ csoport aminocsoportja védett — alkálifémsóját, vagy tercier aminsóját egy XXIX általános képletű halogeniddel — ebben a képletben Rg és R₉ a fenti jelentésűek és X halogénatom — iners oldószerben, például dimetilformamidban, 0— —30 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A XXIX általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 2 350 230 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárás szerint.

A ΧΧΠ általános képletű vegyületek — ebben a képletben R, és R₂ az (a) fejezetben megadott jelentésűek, azzal a korlátozással, hogy R, jelentése más, mint egy Π általános képletű csoport és R₂ jelentése más, mint egy V általános képletű csoport — és a XXIV általános képletű vegyületek — ebben a képletben R₂ az (a) fejezetben megadott jelentésű, azzal a korlátozással, hogy jelentése más mint egy V általános képletű csoport — R, és/vagy R₂ védőcsoportjait a XXIV, XXVII, illetve XVIII általános képletű cefalosporinokban az alábbi referenciákban ismertetett eljárásokkal vezethetjük be:

ha Rí tritilcsoport: J. C. Sheehan és tsai: J. Am. Chem. Soc., 84, 2983 (1962);

ha R, formilcsoport: J. C. Sheehan és tsai: J. Am. Chem. Soc., 80, 1156 (1958);

ha R, acetil-, klóracetil-, triklóracetil-, fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy benzoilcsoport: Ε. H. Flynn: Cephalosporins and Penicillins, Academic Press (1972);

ha Rí terc-butoxikarbonil-csoport: L. Moroder és tsai: Hoppé Seyler’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976);

ha Rí 2,2,2,-triklór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-csoport: J. Ugi és tsai: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978);

ha Rí 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-ciano-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-trimetilszilil-etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil- vagy viniloxikarbonil-csoport: klórformiáttal vizes szerves közegben, alkálifémhidrokarbonát jelenlétében reagáltatva, vagy a 788 885 számú belga szabadalmi leírás szerint;

ha Rí difenilmetoxikarbonilcsoport: a megfelelő azidoformiáttal vizes szerves közegben, alkálifémhidrogénkarbonát jelenlétében;

184 759 ha Rí 2-(bifenil-4-il)-izopropoxikarbonil-csoport: Helv. Chim. Acta, 57 924 (1968);

ha Rí kinol-8-il-oxikarbonil- vagy alliloxikarbonilcsoport: a megfelelő karbonáttal bázisos vizes szerves közegben reagáltatva;

ha Rí o-nitro-feniltio- vagy p-nitro-feniltio-csoport: L. Zervas és tsai: J. Am. Chem. Soc., 85, 3660 (1963);

ha az R,NH csoportot dimetilamino-metilénimino-csoport helyettesíti: J.F. Fitt: J. Org. Chem. 42(15) 2639 (1977);

ha az R,NH csoportot 4-nitro-benzilidénimino- vagy 3,4-simetoxi-benzilidénimino-csoport helyettesíti: R.A. Sirestone: Tetrahedron Lett., 375 (1972);

ha R₂ metoximetilcsoport: S. Seki és tsai: Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977);

ha R₂ terc-butil-csoport: R.J. Stedman: J. Med. Chem. 9 444 (1966);

ha R₂ benzihidrilcsoport: a 73/03263 sz. holland szabadalmi bejelentés szerint, és ha R₂ p-nitrobenzil- vagy p-metoxibenzil-csoport: R. R. Chauvette és tsai: J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).

Azokat a XXII általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében Rí és R₂ a (b) fejezetben megadott jelentésűek, egy XXIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnak a 4 065 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett acilezési eljárásaival állíthatjuk elő.

Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében R₅ hidrogénatom, alkil- vagy tritilcsoport, a 850 662 számú belga szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatjuk elő.

Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében R₅ vinilcsoport, a 869 079 számú belga szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatjuk elő.

Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében R₅ cianometilcsoport, a 2 812 625 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat eljárása szerint állíthatjuk elő.

Azokat a XXV általános képletű savakat, amelyek képletében R_s védőcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy ilyen sav oximját — ahol R_s hidrogénatom — bármely ismert eljárással, amely a molekula többi részét nem befolyásolja hátrányosan, megvédjük. A védőcsoport elsősorban tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-prop-2-il-csoport.

b) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₂, R₃ és n a fenti jelentésűek és R,hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képlletű vegyület—ebben a képletben R, jelentése az (a) szerinti, kivéve a hidrogénatom és H általános képletű csoportot, vagy Rí VI általános képletű csoport és R₂ jelentése a megfelelő — R, csoportját, vagy adott esetben egyidejűleg R, és R^soportját eltávolítjuk.

Az R, csoport eltávolítását bármely ismert módszerrel végezhetjük, amely az aminocsoport felszabadítására a molekula többi részének változatlanul hagyása mellett alkalmas.

c) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₃ és n a fenti jelentésűek, R, egy fenti jelentésű II általános képletű csoport, vagy a (b) fejezetben megadott jelentésű, hidrogénatom kivételével, és R₂ a megfelelő jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy XXX általános képletű savat — ebben a képletben R, a fenti jelentésű — vagy a sav reaktív származékát egy I általános képletű vegyülettel — a képletben R_t hidrogénatom — vagy adott esetben ennek a vegyületnek izomer-keverékeivel reagáltatunk, majd adott esetben az így kapott oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az eljárást hasonló módon végezzük, mint azt, amelyet a ΧΧΠ általános képletű vegyületeknek a XXIV és XXV általános képletű vegyületekből végzett előállítására ismertettünk, vagy a 4 065 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.

Ha szükséges, az oxid redukcióját, valamint az aminocsoport és a savcsoport védőcsoportjainak az eltávolítását hasonló reakciókörülmények között végezhetjük, mint amelyeket az I általános képletű vegyületeknek a XVI általános képletű vegyületekből végzett előállítására ismertettünk.

d) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 1, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő I általános képletű vegyületet, amelynek képletében n - 0, oxidáljuk.

Az oxidációt bármely ismert eljárással végezhetjük, amely nem érinti hátrányosan a molekula többi részét, elsősorban a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárással.

e) A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, egy II általános képletű csoport, amely csoportban IL, jelentése a fenti és R₅ jelentése a vinilcsoport kivételével a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy XXXI általános képletű tiokarbamidot — ebben a képletben R₄ a fenti jelentésű — egy XXXII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R₂ jelentése az a) szerinti, R₃ és n a fenti jelentésűek, R₅ a fenti jelentésű és Hal klór- vagy brómatom — vagy izomerjeinek keverékével reagáltatunk, ezt követően adott esetben az így kapott szulfoxidot (ha n = 1) redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót általában vizes, szerves, vagy vizesszerves közegben végezzük, például a következő oldószerek vagy oldószerkeverékek használhatók: alkoholok, például metanol vagy etanol, ketonok, például aceton, klórozott oldószerek, például kloroform vagy etilénklorid, nitrilek, például acetonitril, amidok, például dimetilformamid vagy dimetilacetamid, éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, észterek, például etilacetát, vagy savak, például ecetsav vagy hangyasav. A reakciót adott esetben bázis, például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, alkálifémkarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, karbonsav-alkálifémsók, például nátriumformiát vagy nátriumacetát, vagy tercier aminok, például trietilamin, trimetilamin vagy piridin jelenlétében, —30 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Ha a reakciót bázis jelenlétében végezzük, akkor egy ΧΧΧΠΙ általános képletű köztiterméket — ebben a képletben R₂, R₃ és n a korábbi jelentésűek és R₄ és R₅ jelen5

184 759 tése a fenti — kapunk, amit a bázis jellegétől és bevitt mennyiségétől függően adott esetben izolálunk, és a köztiterméket ezt követően savas közegben ciklizáljuk.

A szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a fentiekben már ismertetett eljárásokkal végezzük. 5

Azokat a XXXII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R_s alkil- vagy cianometilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy XXXIV általános képletű savhalogenidet — ebben a képletben Hal és Hal’ klór- vagy brómatomok és R₅ alkil- vagy cianometilcsoport — egy olyan ¹ θ I általános képletű 7-amino-cefalosporinnal reagáltatunk, amelynek képletében R₂ jelentése az a) szerinti, majd adott esetben az így kapott szulfoxidot (ha n = 1) redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. 15

A reakciót általában vizes szerves közegben, például víz—észter (tetrahidrofurán vagy dioxán), víz—keton (aceton), vagy víz—klórozott oldószer (kloroform vagy metilénkorid) keverékekben végezzük, lúgos kondenzálószer, így alkálifémhidrogénkarbonát, például nátrium- 20 hidrogénkarbonát jelenlétében, —40 és +40 °C közötti hőmérsékleten.

Elvégezhetjük a reakciót a 2 399 418 számú francia nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint is. · 25

A XXXIV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy XXXV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R₅ és Hal’ a fenti jelentésűek — halogénezünk, bármely önmagában ismert eljárással, amely halogénezett származékok előállítására alkalmas, és amely 30 a molekula többi részét nem befolyásolja hátrányosan.

Ha olyan XXXIV általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében Hal jelentése brómatom, akkor a brómot mint reagenst katalizátor jelenlétében alkalmazzuk, így vagy savas katalizátort, például 35 brómhidrogénsavat, sósavat, szulfonsavakat, így metánszulfonsavat, vízmentes p-toluolszulfonsavat vagy benzolszulfonsavat használunk, vagy ultraibolya fényt alkalmazunk.

Ha olyan XXXIV általános képletű vegyületet akarunk 40 előállítani, amelynek képletében Hal jelentése klóratom, akkor a klórt mint reagenst katalizátor jelenlétében alkalmazzuk, amely utóbbi lehet valamely fenti katalizátor, vagy reagensként szulfurilkloridot használunk.

A halogénezést szerves oldószerben, így klórozott ol- 45 dószerben, például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, diklóretánban vagy triklóretánban, vagy éterben, például dietiléterben vagy dioxánban, vagy fenti oldószerkeverékében —40 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük, 50

A XXXV általános képletű vegyületeket a megfelelő észterekből, a 2 414 508 számú francia nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

Maguk az észterek előállíthatok R. Bucourt és tsai: 55 Tetrahedron, 34, 2233 (1978) eljárása.szerint.

Azokat a ΧΧΧΠ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₅ hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy XXXVI általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, R₃, Hal és n a felső jelentésűek — a 2 399 418 ! számú francia nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben ismertetett eljáráshoz hasonlóan nitrozilezőszerrel kezelünk, majd adott esetben a szulfoxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Azokat a ΧΧΧΠ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R_s védőcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy ΧΧΧΠ általános képletű oximot — ebben a képletben R_s hidrogénatom — védőcsoporttal megvédünk.

A XXXVI általános képletű vegyületeket olyan I általános képletű 7-aminocefalosporinokból állítjuk elő, amelyek képletében R₂ az a) szerinti jelentésű, úgy, hogy egy ilyen vegyületet egy adott esetben in situ előállított ΧΧΧΫΠ általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hal jelentése a fenti — kezelünk, hasonló körülmények között, mint amelyeket egy XXXIV általános képletű vegyület és egy I általános képletű vegyület kondenzálására ismertettünk, vagy a 2 399 418 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint.

A találmány szerint előállított új I általános képletű vegyületek mint köztitermékek felhasználhatók a XXXVIII általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinok előállítására. Ebben a képletben a szubsztituensek a következő jelentésűek:

a) R jelentései:

1) alkil-, L-2-amino-2-karbox-etil- vagy fenil-csoport,

2) pirid-2-il-, pirid-3-il- vagy pirid-4-il-c söpört és Noxidjaik,

3) pirimidin-2-il-, a 6-helyzetben alkil-, metoxi-, amino- vagy acilaminocsoporttal szubsztituált piridazin-3-il-csoport, N-oxidjaik, vagy a tetrazolo[4.5.b]piridazin-6-il-csoport,

4) 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben szubsztituálva van, továbbá l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport, az 1-helyzetben mindenkor szubsztituálva az alábbi csoportokkal:

a) adott esetben alkoxi-, alkiltio-, fenil-, formil-, karbamoil-, alkilkarbamoil-, dialkilkarbamoil-, acil-, alkoxikarbonil- vagy tiazolidin-2-il-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoporttal,

b) alkil-, 2,3-dihidroxi-propil-, l,3-dihidroxi-prop-2-il-, 2-formil-hidroxi-etil-, 3-formiloxi-2-hidroxi-propil-, 2,3-biszformiloxi-propil- vagy 1,2-biszformil-oxi-prop-. 2-il-csoportttal.

c) 2—4 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi- (amelynek acilrésze amino-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet), alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, amino-, alkilamino-, dialkilamino-, szulfoamino-, alkilszulfonilamino-, szulfamoilamino-, acilamino- (amelynek acilrésze adott esetben hiroxil-, amino-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoporttal szubsztituálva van), alkoxikarbonilamino-, ureido-, alkilureido- vagy dialkilureidocsoporttal szubsztituálva van,

d) egy XXXIXa, XXXIXb vagy XXXIXc általános képletű csoporttal, ezekben a csoportokban alk jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, X^a és Y“ jelentése azonos, oxigén- vagy kénatomok és R“ alkilcsoport, vagy X« és Y“ jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom és az R“ csoportok együtt 2—3 szénatomos alkiléncsoportot képeznek, és R0 hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy

e) alkoxiimino- vagy hidroxiimino-csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoporttal,

5) l,4-dialkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, l-alkil-5,6-dioxi-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy 2-alkil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport,

184 759

6) l,3,4-triazol-5-il-, l,2,3-triazol-5-il- vagy 1-alkil-l,2,4-triazoI-5-il-csoport, amely adott esetben a 3-helyzetben alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituálva van,

7) a) l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely adott esetben alkil-, trifluormetil-, alkoxi-, alkiltio-, hidroxialkiltio(amelynek alkilrésze 2—4 szénatomos), alkilszulfonil-, hidroxil-, hidroxialkil-, karboxil-, karboxialkil-, amino-, alkilamino-, dialkilamino-, aminoalkil-, alkilaminoalkil-, dialkilaminoalkil-, acilamino- vagy acilaminoalkilcsoporttal szubsztituálva van, vagy

b) alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált 1,2,4-tiadiazol-5-il-csoport,

8) a) adott esetben alkil-, trifluormetil-, fenil-, aminoalkil-, alkilaminoalkil-, dialkilaminoalkil- vagy acilaminoalkilcsoporttal szubsztituált l,3,4-oxadiazol-5-iI-csoport, vagy

b) oxazoL2-il- vagy 4-alkil-oxazol-2-il-csoport, vagy

9) tetrazol-5-il-csoport, amely adott esetben az 1-helyzetbenaz alábbi csoportokkal szubsztituálva van:

a) 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, amely adott esetben alkoxi-, szulfo-, karboxil-, formil- vagy szulfamoil-csoportokkal szubsztituálva van,

b) 2—4 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxil-, amino-, alkilamino-, dialkilamino-, acilamino-, karboxialkilamino-, szulfamoilamino-, szulfoamino-, ureido-, alkilureido- vagy dialkilureidocsoportokkal szubsztituálva van,

c) 1—5 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxiimino- vagy alkoxiiminocsoporttal szubsztituálva van,

d) fenil-, 2,3-dihidroxi-propil-, l,3-dihidroxi-prop-2-il-, 2-formil-2-hidroxietil-, 3-formiloxi-2-hidroxi-propil-, 2,3-biszformiloxi-propil- vagy 1,3-biszformiloxi-prop-2-il-csoporttal,

e) egy XXXIXa általános képletű csoporttal — ebben a képletben Rͳ hidrogénatom — vagy egy XXXIXb általános képletű csoporttal,

R°i jelentése egy Π általános képletű csoport — ebben a képletben R⁵ hidrogénatom, alkil-, vinil- vagy cianometilcsoport és R₄ hidrogénatom — és

R°j hidrogénatom, vagy egy V általános képletű csoport, vagy

β) R alkil- vagy fenilcsoport,

R°! azonos Ri b) szerinti jelentésével és R°2 azonos R₂ b) szerinti jelentésével.

Megjegyezzük, hogy a XXXVIII általános képletű vegyületekben a biciklo-oktán 3-helyzetű szubsztituense E vagy Z sztereoizomer konfigurációt mutat, és ha R°, egy II általános képletű csoport, akkor ez a csoport színvagy anti-formában lehet. A XXXVIII általános képletű vegyületek ezeknek az izomereknek a keverékei alakjában is előfordulhatnak.

A XXXVIII általános képletű vegyületeket az I általános képletű vegyületekből az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:

1°) Azokat a XXXVIII általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyek képletében R az a) vagy β) szerinti, azzal a korlátozással, hogy XXXIXc általános képletű szubsztituenst nem tartalmazhat, úgy állítjuk elő, hogy egy XL általános képletű tiolt — ebben a képletben R, amely a fenti jelentésű, acetál-formában védett a XXXIXa és XXXIXb általános képletű csoportok definíciója szerint, ha olyan XXXVIII általános képletű cefalosporinokat akarunk előállítani, amelyek képletében R formil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz —, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóját egy I általános képletű cefalosporin-származékkal — ebben a képletben R, egy fenti jelentésű Π általános képletű csoport és R₂ a megfelelő jelentésű, vagy R, a fenti (b) szerinti jelentésű és R₂ a megfelelő jelentésű —, vagy izomerjeinek keverékével reagáltatunk, majd adott esetben a kapott oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Megjegyezzük, hogy ha a XL általános képletű vegyület R csoportját a reakció érintheti, akkor ezt a csoportot bármely önmagában ismert eljárással, amely a molekula többi részét nem befolyásolja hátrányosan, előnyösen megvédjük, elsősorban, ha R amino-, alkilamino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz.

Ha amino-, alkilamino- vagy karboxilcsoport van jelen, akkor a csoport megvédését a fentiekben ismertetett módon végezzük.

Ha hidroxilcsoport van jelen, akkor ezt azokkal a csoportokkal védhetjük meg, amelyeket a fentiekben az oxim megvédésére említettünk, vagy ciklusos acetál alakjában védjük meg, ha 2,3-dihidroxi-propil- vagy 1,3-dihidroxi-prop-2-il-csoportokat kell megvédeni (például 2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil- vagy 2,2-dimetil-dioxan-5-il-csoportok alakjában).

Megjegyezzük továbbá, hogy ha R₅ jelentése hidrogénatom, akkor az oximot a fent ismertetett körülmények mellett előnyösen megvédjük.

Megjegyezzük még azt is, hogy ha a XI általános képletű vegyület R csoportja hidroxil- vagy szulfocsoportot tartalmaz, akkor előnyösen olyan I általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében n = 0.

Az eljárást általában bázis, így piridin, vagy egy XVII általános képletű tercier szerves bázis jelenlétében végezzük. Használhatunk például diizopropil-etilamint vagy dietil-fenilamint.

Ha a XL általános képletű tiol alkálifémsóját vagy alkáliföldfémsóját alkalmazzuk, akkor ilyen bázis jelenlétére nincsen szükség.

A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, vagy a fenti oldószerek keverékeiben végezzük.

A reakciót végezhetjük alkálifémhidrogénkarbonát jelenlétében is, valamely fenti oldószerben, szükség esetén víz jelenlétében.

A reakciót —20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. A hőmérséklet az alkalmazott tioltól függően változik. Ugyancsak az alkalmazott tioltól függően változik a reakcióidő 5 perctől 48 óráig.

Ha szükséges, a reakciót nitrogénatmoszférában végezzük.

Ha olyan I általános képletű biciklo-okt-3-ént akarunk alkalmazni, amelynek képletében R, egy H általános képletű csoport, akkor előnyösen olyan vegyületet választunk, amelynek képletében R₂ jelentése más, mint hidrogénatom.

Az, hogy az R csoport védőcsoportját az oxid redukciója előtt vagy után, és a többi védőcsoporttal egyidejűleg, ezek előtt vagy után távolítjuk el, nem lényeges.

Az oxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a fent ismertetett eljárások szerint végezzük.

Ha a dihidroxipropil-csoportokat ciklusos acetálok alakjában védjük meg, akkor a védőcsoportokat acidolízissel távolítjuk el, ezt végezhetjük például trifluorecetsavval, vizes vagy nem vizes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsavval.

184 759

Ha vizes vagy nem vizes hangyasavat használunk, akkor a ciklusos acetál alakjában védett hidroxilcsoportok felszabadítása legalább részben a megfelelő hangyasavas monoészterek vagy diészterek képződését eredményezheti, amelyeket, ha szükséges, kromotográfiásan szétvá- g laszthatunk.

A XXXIXa vagy XXXIXb általános képletű csoportok eltávolítását — ha olyan XXXVIH általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R formil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz — a következőképpen végezzük:

szulfonsav, például metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban, adott esetben víz jelenlétében, és adott esetben acetálozható reagens, így aceton, glioxil- i g sav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében, 20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, vagy ha R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, akkor vizes hangyasavval, amely 20 előnyösen 10%-nál kevesebb vizet tartalmaz, adott esetben kovasav jelenlétében, vagy átacetálozással valamely fenti acetálozható reagens jelenlétében.

A XL általános képletű tiolok — amelyeket tautomer formájukban is alkalmazhatunk — az R csoport jelenté- 25 sétől függően az alábbi eljárások egyikének alkalmazásával állíthatók elő:

ha R pirid-3-il-csoport: H.M. Wuest és E.H. Sakal: J.

Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951) szerint;

ha R pirid-3-il-l-oxid-csoport: B. Blank és tsai: J. 30 Med. Chem. 77, 1065 (1974) szerint;

ha R pirid-4-il-l-oxid-csoport: R.A.Y. Jones és tsai: J. Chem. Soc. 2937 (1960) szerint;

ha R piridazin-3-il-csoport, amely alkil- vagy metoxicsoporttal szubsztituálva van, vagy egy ilyen csoport N- 35 oxidja: a 787 653 számú belga szabadalmi leírás szerint;

Ha R piridazin-3-il-csoport, amely aminocsoporttal szubsztituálva van, vagy egy ilyen csoport N-oxidja: az 579 291 számú belga szabadalmi leírás szerint;

ha R piridazin-3-il-csoport, amely acilaminocsoporttal 40 szubsztituálva van, vagy egy ilyen csoport N-oxidja: M. Kumagai és M. Bando: Nippon Kagalöi Zasshi, 84, 995 (1963) és T. Horie és T. Ueda: Chem. Pharm. Bull., 77,

114 (1963) szerint;

ha R tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-csoport: a 804 251 45 számú belga szabadalmi leírás szerint, és ha R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben, vagy egy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben szubsztituálva van, egy alábbi jelentésű Rí csoporttal; 50

a) allilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben alkoxi-, alkiltio-, fenil-, karbamoil-, alkilkarbamoil-, dialkilkarbamoil-, acil-, alkoxikarbonilvagy tiazolidin-2-il-csoporttal szubsztituálva van,

h) 2,3-dihidroxi-propil- vagy l,3-dihidroxi-prop-2-il- 55 -csoport, amelyek adott esetben ciklusos acetál alakjában védettek,

c) 2—4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, karbamoiloxi-, dialkilamino-, alkilszulfmil-, alkilszulfonil-, alkilszulfonilamino-, szulfamoilamino-, adott esetben 60 szubsztituált acilamino-, alkoxikarbonilamino-, ureido-, alkilureido- vagy dialkilureidi-csoport,

d) egy XXXIXa vagy XXXIXb általános képletű csoport, vagy e) hidroxiiminoalkil- vagy alkoxiiminoalkil-csoport: 65 akkor egy alkiloxalátot egy XLI általános képletű tioszemikarbaziddal — ebben a képletben Rt a fenti jelentésű — alkálifémalkoholát, például nátriumetilát, nátriummetilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében reagáltatunk M. Pesson és M. Antoine: Bull. Soc. Chim. Francé, 1590 (1970) eljárása szerint.

A fenti eljárások során kapott termékeket nem szükséges feltételenül tisztítani, sem a védőcsoportjaikat eltávolítani, mielőtt azokat a XXXVIII általános képletű vegyületek előállításához felhasználnánk.

A XLI általános képletű tioszemikarbazidokat előállíthatjuk K.A. Jensen és tsai: Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968) módszereinek egyikével, vagy Y. Kazarov és J.Y.

Potovskii: Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1966) eljárása szerint. Megjegyezzük, hogy ha Rt aminocsöportot tartalmaz, akkor ezt meg kell védeni. '

Az aminocsoport megvédését és a védőcsoport eltávolítását azokkal a szokásos módszerekkel végezzük, amelyek a molekula többi részét nem befolyásolják károsan.

Elsősorban terc-butoxikarbonil-védőcsoportot használunk, amit savas hidrolízissel távolítunk el.

Az R csoport jelentésétől függően még a következő eljárások alkalmazhatók:

ha R l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben alkil-, allil-, alkoxialkil-csoporttal, továbbá a fenti a) szerint (a tiazolidin-2-il-csoport kivételével) szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, egy c) szerinti csoporttal vagy alkoxiiminoalkil-csoporttal szubsztituálva van:

M. Pesson és M. Antoine: Bull. Soc. Chim. Francé,

1590 (1970);

ha R l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben tiazolidin-2-il-alkil- vagy hidroxiiminoalkil-csoporttal szubsztituálva van: ciszteamin, illetve hidroxilamin és l-dialkoxialkil-5-merkapto-l,3,4-triazol reakciójával, amely utóbbi M. Kanaoka: J. Pharm. Soc. Japan, 75,

1149 (1955) eljárása szerint 4-dialkoxialkil-tioszemikarbazidból állítható elő;

ha R l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben adott esetben ciklusos acetál formájában védett 2,3-dihidroxi-propil- vagy l,3-dihidroxi-prop-2-il-csoporttal szubsztituálva van, vagy ha R egy XXXIXa vagy XXXIXb általános képletű csoport: M. Kanaoka: J. Pharm. Soc.

Japan, 75, 1149 (1955);

ha R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben, vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il- vagy l,3,4-triazoI-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben egy adott esetben szubsztituált aciloxicso- * porttal szubsztituálva van: 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-3-merkapto-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin, 2-alkoxikarbonil-l-hidroxialkil-5-merkapto-l,3,4-triazol, illetve 1-hidroxialkil-5-merkapto-l,3,4-triazol — amelyek mer- · kaptocsoportját például C.G. Kruse és tsai: Tét. Lett.

1725 (1976) eljárása szerint előzőleg megvédtük — acilezésével, bármely ismert eljárással, amely alkalmas arra, hogy égy alkoholt a molekula többi részének érintése nélkül acilezzünk, majd a merkaptocsoportot savas közegben felszabadítjuk;

ha R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il- vagy l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben aminoalkil- vagy alkilaminoalkil-csoporttal szubsztituálva van; a például terc-butoxikarbonil-csoporttal védett megfelelő vegyület aminocsoportjának felszabadításával;

ha R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-cso-81 port, amely a 4-helyzetben vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il- vagy l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben szulfaminoalkil-csoporttal szubsztituálva van; egy terc-butoxikarbonilamino-csoporttal szubsztituált megfelelő vegyületből, a 847 237 számú belga szaba- 5 dalmi leírás eljárása szerint;

ha R l,4-dialkil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-ilvagy l-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport: a 830 455 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárás; ₁₀ ha R 2-alkil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy l-alkil-3-alkoxikarbonil-l,2,4-triazol-5-il-csoport: M. Pessonés M. Antoine: C.R. Aced. Sci., Ser. C,

267, 25, 1726 (1968) szerinti eljárás;

ha R l,2,3-triazol-5-il-csoport; a 2 215 942 számú ,5 francia szabadalmi leírás szerinti eljárás;

ha R l,3,4-triazol-5-il-csoport: az M. Kanaoka: J. Pharm. Soc. Jap. 75, 1149 (1955) által ismertetett eljárás; ha R l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely adott esetben alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, amino-, alkilami- 20 no-, dialkilamino- vagy acílamino-csoporttal szubsztituálva van: a 830 821 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárás;

ha R l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely hidroxialkil-, aminoalkil-, alkilaminoalkil- vagy dialkilaminoalkil-cso- 25 porttal szubsztituálva van: a 2 446 254 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás;

ha R l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely karboxialkilcsoporttal szubsztituálva van; az 1 953 861 számú német 30 szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás;

ha R l,3,4-tiadíazol-5-il-csoport, amely trifluormetilcsoporttal szubsztituálva van: a 2 162 575 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 35 szerinti eljárás;

ha R l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely karboxilcsoporttal szubsztituálva van: a 77/48.666 számú japán szabadalmi bejelentés szerinti eljárás;

ha R l,3,4-tiadíazol-5-il-csoport, amely acilaminoal- 40 élcsoporttal szubsztituálva van: a 76/80.857 számú japán szabadalmi bejelentés szerinti eljárás;

ha R l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely hidroxialkiltiocsoporttal szubsztituálva van: G. Nannini: Arz. Forsch. 27(2), 343 (1977) szerinti eljárás; 45 ha R l,2,4,-tiadiazol-5-il-csoport, amely áléi- vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva van: a 2 806 226 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, vagy a Chem. Bér. 90, 184 (1957) szerinti eljárás;

ha R l,3,4-oxadiazol-5-il-csoport (a XXXVIII általa- 50 nos képletű vegyület definíciójánál a 8a) rész szerint ismertetve): E. Hoggarth: J. Chem. Soc. 4811 (1952) szerinti eljárás;

ha R oxazol-2-il- vagy 4-alkil-oxazol-2-il-csoport: C. Bradsher: J. Org. Chem. 32, 2079 (1967) szerinti eljárás; 55 ha R tetrazol-5-il-csoport, amely adott esetben az 1-helyzetben alkil-, hidroxialél- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva van: a 830 821 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárás;

ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben al- 60 koxialélcsoporttal szubsztituálva van: nátriumazid és egy izotiocianátoalkoxialél-származék addiciós reakciójával, a reakciót szerves oldószerben, így etanolban, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsééetén végezve, az izotiocianátoalkoxíalél-származék előállítható E. 65

759

Schmidt és tsai: Chem. Bér. 73, 286 (1940) eljárásával;

ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben karboxialkilcsoporttal szubsztituálva van: a 858 112 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárás; ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben szulfoalélcsoporttal szubsztituálva van: a 856 498 számú belga szabadalmi leírás, vagy a D.A. Berges és tsai: J. Hét. Chem. 75, 981 (1978) szerinti eljárás;

ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben aminoalél-, vagy dialkilaminoalél-csoporttal szubsztituálva van: a 2 738 711 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás;

ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben szulfamoilalél-, szulfamoilaminoalkil- vagy szulfaminoalél-csoporttal szubsztituálva van: a 856 636 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárás:

ha R tetrazoI-5-il-csoport, amely acilaminoalél- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoporttal szubsztituálva van: a 4 117 123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás;

ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben ureidoalkil-, alkilureidoalkil- vagy dialélureidoalél-csoporttal szubsztituálva van: az aminoalélcsoporttal szubsztituált megfelelő vegyületet, amelynek merkaptocsoportját előzetesen megvédtük, alkálifémizotiocianáttal, alélizocianáttal vagy dialélkarbamoilhalogeniddel kezelve, majd a merkaptocsoportot a 847 237 számú belga szabadalmi leírás eljárása szerint felszabadítva; ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben karboxialélaminoalélcsoporttal szubsztituálva van: a 2 715 597 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárás;

ha R tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituálva van: a 4 064 242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás;

ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben 1,3-dihídroxi-prop-2-il-csoporttal szubsztituálva van: nátriumazid és 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-5-il-izotiocianát addíciós reakciójával, ezt követően adott esetben a hidroxilcsoportokat felszabadítva;

ha R tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben a XXXVIII általános képletű definíciójánál a 9.e) rész szerinti jelentésű XXXIXa általános képletű csoporttal, vagy egy XXXIXb általános képletű csoporttal, vagy a XXXVIII általános képlet definíciójánál a 9.c) szerinti jelentésű csoporttal szubsztituálva van: nátriumazid és a megfelelő izotiocianát reakciójával, R.E. Orth: J. Pharm. Sci. 52(9), 909 (1963) eljárása szerint;

megjegyezzük, hogy ha az R csoport hidroxil- vagy hidroxiiminoalkil-szubsztituenst tartalmaz, akkor az alkohol- vagy oxim-csoportok adott esetben például tetrahidropiranilcsoporttal védettek.

11° A XXXVin általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyek képletében R nem tartalmaz egy XXXIXc általános képletű szubsztituenst, a következő eljárással is előállíthatjuk:

egy I általános képletű vegyületet — amely a Π rész szerint definiált, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogénatom, vagy Rj hidrogénatom és R₂ a megfelelő jelentésű —, vagy izomerjeinek keverékét egy XL általános képletű tiollal, vagy ennek alkálifémsójával vagy alkáliföldfémsójával kezelünk, majd adott esetben a kapott szulfoxidot (ha n = 1) redukáljuk, és adott esetben R védőcsoportjait eltávolítjuk, így egy XLII általános képletű vegyületet ka9

184 759 púnk, amelynek képletében n a fenti jelentésű, R, és R₂ a Π. rész szerinti jelentésű és R a megfelelő jelentésű.

A reakciót hasonló körülmények között végezzük, mint amelyeket a XXXVIII általános képletű vegyületeknek egy I általános képletű vegyületből és egy XL általá- 5 nos képletű tiolból végzett előállítására már ismertettünk.

Megjegyezzük, hogy a tiol R csoportja adott esetben a fent ismertetett módon védett, és a védőcsoportok eltávolítását a már leírt módon végezzük. Előnyösen azonban a védőcsoportokat a XXXVIII általános képletű vegyület előállításig megtartjuk.

A XLIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R, R₂ és n a fenti jelentésűek — úgy állítjuk elő, hogy egy XLII általános képletű vegyület — ebben a kép- 15 letben R₂ jelentése más, mint hidrogénatom — R, csoportját eltávolítjuk, vagy adott esetben a vegyület R, és R₂ védőcsoportjait egyidejűleg távolítjuk el.

Az eljárást hasonló körülmények között végezzük, mint amelyeket azoknak az I általános képletű vegyüle- 20 leknek az előállítására ismertettünk, amelyek képletében R, hidrogénatom.

Ezt követően a XXXVIII általános képletű 3-vinil-cefalosporinokat — amelyek képletében R, R⁰, és R°₂ a fenti jelentésűek — úgy állítjuk elő, hogy egy XLIII általános 25 képletű savval — ebben a képletben R°i a fenti jelentésű és adott esetben védett, ha olyan csoportot tartalmaz, amelyet a reakció befolyásol —, vagy a sav reaktív szármalyeket a ΧΧΙΠ általános képletű vegyületek előállítására ismertettünk, majd az így kapott oxidot (ha n = 1) redu- 30 káljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Megjegyezzük a következőket:

az amino- vagy alkilamino-csoportokat, amelyek bizonyos R csoportokban jelen vannak, meg kell védeni, és a karboxil-, hidroxil-, formil- vagy acilalkil-csoportokat az 35 R csoportokban meg lehet védeni.

A fenti csoportok megvédését, a védőcsoportok eltávolítását és az oxid redukcióját a fentiekben már ismertetett eljárásokkal végezzük.

Megjegyezzük továbbá, hogy ha R hidroxil-, szulfo-, 40 szulfinil- vagy szulfonil-szubsztituenst tartalmaz, akkor előnyösen olyan XLIII általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében n = 0.

ΠΙ⁰ A XXXVIII általános képletű 3-vinil-cefalosporino- 45 kát, amelyek képletében R nem tartalmaz egy XXXIXc általános képletű szubsztituenst, úgy is előállíthatjuk, hogy egy XLV általános képletű tiolésztert — ebben a képletben Rj egy Π általános képletű csoport, vagy azonos R, b) szerinti jelentésével, és R a fenti jelentésű, 50 amelynek adott esetben jelenlévő amino- vagy alkilamino-szubsztituensei védettek, adott esetben jelenlévő hidroxil- vagy karboxil-szubsztituensei adott esetben védettek, és jelenlévő formil- vagy acilalkil-szubsztituensei a XXXIXa vagy XXXIXb általános képletű acetál alakjá- 55 bán védettek — egy I általános képletű 7-amino-cefalosporinnal — ebben a képletben Rí hidrogénatom és R₂ a megfelelő jelentésű — reagáltatunk, majd ha n = 1, a szulfoxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. 60

Megjegyezzük továbbá, hogy azokat az Rj csoportokat, amelyek a reakció által érinthető csoportokat tartalmaznak, előzetesen megvédhetjük. Ugyanez vonatkozik az oximra, ha RÍ egy II általános képletű csoport, amelyben R_s hidrogénatom. 65

Előnyösan olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek RJ csoportja halogénatom-szubsztituenst nem tartalmaz.

Ami a fenti eljárást illeti, ha R hidroxil-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonil-szubsztituenst tartalmaz, akkor előnyösen olyan I általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében n = 0.

Az egyes csoportok megvédését és a védőcsoportok eltávolítását a már ismertetett körülmények között végezzük.

A tioloészter és az I általános képletű 7-amino-cefalosporin reakcióját általában savelvonószer, így szerves bázis, elsősorban piridin, vagy egy XVII általános képletű tercier szerves bázis, kiváltképpen trietilamin, N,N-diizopropil-N-etilamin, dietilfenilamin vagy N-metil-morfolin jelenlétében végezzük.

A reakciót előnyösen szerves oldószerben végezzük, ez lehet amid, például dimetilformamid, vagy dimetilacetamid, éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán, klórozott oldószer, például kloroform vagy metilénklorid, keton, például aceton, vagy nitril, például acetonitril, vagy ezeknek az oldószereknek a keveréke. A reakciót végezhetjük alkálifémhidrogénkarbonát jelenlétében is, valamely fenti oldószerben, adott esetben víz jelenlétében.

A reakciót —20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőfoka közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakciót nitrogénatmoszférában végezzük.

Az S-oxid redukcióját a már ismertetett módon végezzük.

A XLV általános képletű tiolésztereket úgy állítjuk elő, hogy egy XLIVa általános képletű savat vagy reaktív származékát egy XL általános képletű tiollal, a tiol alkálifémsójával vagy alkáliföldfémsójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A XLIVa általános képletű RJ jelentése egy II általános képletű csoport — ebben a csoportban R4 és R_s jelentése más, mint hidrogénatom — vagy RJ jelentése Rí b) szerinti jelentésével azonos.

Az RJ vagy R csoportok amino- vagy alkilamino-szubsztituensei védettek, és a hidroxil- vagy karboxil-szubsztituensei adott esetben védettek.

Ha olyan XXXVIII általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében R formil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz, akkor az R csoportot acetál alakjában védjük meg.

A reakciót hasonló körülmények között végezzük, mint amelyeket a ΧΧΠ általános képletű vegyületeknek egy XXIV általános képletű vegyületből és egy XXVI általános képletű reaktív észterből végzett előállítására ismertettünk.

Ha olyan vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében R karboxil- vagy szulfo-csoportot tartalmaz, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy a megfelelő tiolt az RJ OH általános képletű sav reaktív származékával kezeljük.

Ha olyan tiolésztert akarunk előállítani, amelynek képletében RJ az R°, csoportra definiált Π általános képletű csoport, akkor az aminotiazolt védő terc-butoxikarbonil-csoportot vízmentes savas közegben kezelve távolíthatjuk el. Előnyösen trifluorecetsavat alkalmazunk, és a reakciót 0—20 °C hőmérsékleten végezzük. Az oximot védő tritilcsoportot például vízmentes trifluorecetsavval végzett acidolízissel távolíthatjuk el.

Ha szükséges, akkor a tiolészter hidroxil-szubsztituenséi védő tritilcsoportot hasonló körülmények között távo-101 184 759

Htjuk el, mint amelyeket az oxim felszabadítására már ismertettünk.

A védőcsoportokat előnyösen csak a tiolészter és az I általános képletű vegyület — a képletben Rí hidrogénatom — reakciója után távolítjuk el.

IV° A XXXVIII általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyek képletében R° j egy fenti jelentésű Π általános képletű csoport — kivéve R_s vinílcsoport jelentését — és R nem tartalmaz XXXIXc általános képletű szubsztituenst, a következőképpen állítjuk elő:

egy XLVI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R₅ és R a fenti jelentésűek és R₂, Hal és n az előzetesen ismertetett jelentésűek — állítunk elő egy XLIII általános képletű vegyületből, vagy egy XLVII általános képletű vegyületből — ebben a képletben Hal, R₂, n és R a fenti jelentésűek — a XXXII általános képletű vegyületek előállítására az előzőekben már ismertetett módon.

Ha a XLVI általános képletű vegyületet egy XLIII általános képletű vegyületből állítjuk elő, akkor előzőleg az R csoportot megvédjük, ha ez a csoport amino- vagy alkilamino-szubsztituenst tartalmaz, és adott esetben megvédjük, ha hidroxil-, karboxil-, formil- vagy acilalkil-szubsztituenst tartalmaz.

Ha a XLVI általános képletű vegyületet egy XLVII általános képletű vegyületből állítjuk elő, akkor előzőleg megvédjük az R csoportot, ha ez amino-, alkilaminovagy formil-szubsztituenst tartalmaz, és adott esetben megvédjük, ha hidroxil-, karboxil- vagy acilalkil-szubsztituenst tartalmaz.

A szubsztituensek megvédését és a védőcsoportok eltávolítását a már ismertetett módon végezzük.

Egy XLVI általános képletű vegyületet ezután egy XXXI általános képletű tiokarbamiddal reagáltatunk, hasonló körülmények között, mint amelyeket az I általános képletű vegyületeknek a ΧΧΧΠ általános képletű vegyületekből végzett előállítására ismertettünk, majd adott esetben az előállított szulfoxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Ha olyan XXXVIII általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében R formilalkil- vagy acilalkil-szubsztituenst tartalmaz, akkor ezt a csoportot mint acetált, egy fenti jelentésű XXXIXa vagy XXXIXb általános képletű csoport alakjában megvédjük.

A szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását az ismertetett módon végezzük.

A XLVII általános képletű cefalosporinokat előállíthatjuk egy XLIV általános képletű cefalosporin és egy XL általános képletű tiol reakciójával, a XLI általános képletű vegyületek előállítására ismertetett módon.

V° A XXXVIII általános képletű 3-tiovinil-ceíalosporinokat, amelyek képletében R egy 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,3-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben, vagy egy l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben egy karbamoiloxi- vagy aciloxicsoporttal — amelyek acilrésze adott esetben amino-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoporttal szubsztítuált — szubsztítuált 2—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van és R,°és R₂ a megfelelő jelentésűek.

s amelyek funkciós származékai azoknak a XXXVIII általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R egy -® -alk^LOH-csöpört, így 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, l-hidroxialkil-1,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxikarbonil-l-hidroxialkil-l,3,4-triazol-5-iI-csoport, és R°j és R°₂ a fenti jelentésűek, előállíthatjuk egy XXXVIII’ általános képletű vegyületből — ebben a képletben R,, R_s, R₂, -® -alk-OH és n a fenti jelentésűek, kivéve R, hidrogénatom jelentését — bármely eljárással, amely alkalmas arra, hogy egy alkoholból észtert vagy karbamátot állítsunk elő a molekula többi részének érintése nélkül, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávo10 ^lftJ^uk·

Az észterezést —50 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük, elsősorban úgy, hogy a vegyületet a sav anhidridjével, vagy más reaktív származékaival, például tetrahidrofuránban, kló15 rozott oldószerben, például metilénkloridban, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében, nitrogéntartalmú bázis, így piridin, 4-dimetiIamino-piridin vagy trialkilamin, például trietilamin, vagy lúgos kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében konden20 záljuk, majd adott esetben az előállított S-oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat az ismertetett eljárásokkal eltávolítjuk.

A karbamátokat bármely ismert módszerrel előállíthatjuk, amely a molekula többi részét nem befolyásolja károsan. A reakciót elsősorban klórszulfonil-izocianáttal vagy triklóracetil-izocianáttal végezzük, iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, —80 — +20 °C hőmérsékleten, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

VI° A XXXVIII általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyek képletében R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben, vagy l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-tri35 azol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben szulfamino-, alkilszulfonilamino-, szulfamoilamino-, acilamino(amelynek acilrésze adott esetben hidroxil-, amino-, alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal szubsztituálva van), alkoxikarbonilamino-, ureido-, alkilureido- vagy dialkilureido-csoporttal szubsztítuált 2—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, továbbá acilaminovagv acilaminoalkil-csoporttal szubsztítuált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, acilamino-csoporttal szubsztítuált l,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, vagy tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben acilamino-, szulfamoilamino-, szulfamino-, ureido-, alkilureido- vagy dialkilureidocsoporttal szubsztítuált 2—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, és R°, és R°₂ a megfelelő jelentésűek, s amelyek mind funkciós származékai a nekik megfele50 lő aminoknak, előállíthatjuk egy XXXVIH” általános képletű vegyületből — ebben a képletben R,, R_s, R₂ és n a fenti jelentésűek, kivéve R, hidrogénatom jelentését és yíK-NH; jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-cso55 port, amely a 4-helyzetben, vagy l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben az alkilrészben 2—4 szénatomos aminoalkilcsoporttal szubsztituálva van, vagy amino- vagy aminoalk l-csoporttal szubsztítuált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, vagy aminoalkilcsoporttal szubsztítuált 1,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, vagy tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben az alkilrészben 2—4 szénatomot tartalmazó aminoalkilcsoporttal szubsztituálva van — bármely önmagában ismert eljárással, amely amid-, szulfemid-, karba65 mát- vagy karbamid-csoportok képzésére a molekula töb11

-111

184 759 bi részének érintése nélkül alkalmas, majd adott esetben a szulfoxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Megjegyezzük, hogy azokat a vegyületeket, amelyek szulfo-, szulfonil- vagy szulfamoil-csoportot tartalmaznak, előnyösen olyan XXXVIII” általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek képletében n = 0.

Ha olyan vegyületet akarunk előállítani, amelyek képletében az R csoport amino- vagy hidroxil-szubsztituenst tartalmaz, akkor ezeket a csoportokat az alkalmazott vegyületekben meg kell védeni. Hasonlóképpen meg kell védeni az oximot, ha R_s jelentése hidrogénatom.

Ha olyan XXXVIII általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében az R csoport alkilszulfonilamino-, szulfoamoilamino-, adott esetben szubsztituált acilamino-, alkoxikarbonilamino- vagy dialkilureido-szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakciót előnyösen a megfelelő klórszulfonil-, savklorid-, klórformiát-, illetve dialkil-karbamoilklorid-származékkal végezzük, a XXV általános képletű savkloridok és a XXIV általános képletű 7-amino-cefalosporinok reakciójára már ismertetett körülmények között.

Ha olyan XXXVIII általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyek képletében az R csoport szulfamino-, alkilszulfonilamino- vagy adott esetben szubsztituált acilamino-szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakciót a megfelelő sav anhidridjével végezzük, hasonló körülmények között, mint amikor a XXV általános képletű vegyületeket anhidrid formájában reagáltattuk.

Ha olyan XXXVIII általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében az R csoport adott esetben szubsztituált acilamino-szubsztituenst tartalmaz, akkor alkalmazhatjuk a megfelelő savat is, a XXV általános képletű savak reagáltatására ismertetett körülmények között.

Ha olyan XXXVIII általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében R ureido- vagy alkilureido-szubsztituenst tartalmaz, akkor egy megfelelő XXXVIII” általános képletű vegyületet alkálifém-izocianáttal, illetve alkilizocianáttal kezelünk vizes-szerves közegben, vagy szerves közegben, például tetrahidrofuránban, —20 --1-60 °C hőmérsékleten.

A redukciót és a védőcsoportok eltávolítását az ismertetett eljárásokkal végezzük.

νΠ° A XXXVIII általános képletű tiovinil-cefalosporinokat, amelyek képletében R 5,6-dioxo-í,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely a 4-helyzetben, vagy l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben egy tiazolidin-2-il-alkil-csoporttal, egy XXXIXc általános képletű csoporttal, vagy az iminoalkilrészben 1—5 szénatomot tartalmazó hidroxiiminoalkil- vagy alkoxiiminoalkil-csoporttal szubsztituálva van, vagy tetrazol-5-il-csoport, amely az 1-helyzetben 1—5 szénatomos iminoalkilrészt tartalmazó hidroxiiminoalkil- vagy alkoxiimino-alkil-csoporttal szubsztituálva van, és R°, és R°₂ a megfelelő jelentésűek, s amelyek addíciós származékai azoknak a XXXVIII általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R formilalkil-csoporttal (vagy hidrát-alakjával) szubsztituált valamely fentemlített heterociklusos csoport, előállíthatjuk a XXXVffl'” általános képletű vegyületből — ebben a képletben R₂, R₄ és R₅ a fenti jelentésűek és -(R]-alk’CHO jelentése 5,6-dioxo-4-formilalkil-l,4,5,6 12

-tetrahidro-1,2,4-triazin-3 -il-, 1-formilalkil-l, 3,4-triazol-5-il-, 2-alkoxikarbonil-l-formilalkil-l,3,4-triazol-5-ilvagy l-formilalkil-tetrazol-5-il-csoport — ciszteaminnal, alkohollal, hidroxilaminnal, illetve alkoxiaminna végzett addícióval, a karbonilcsoport addíciós reakciós származékainak képzésére alkalmas ismert eljárások szerint, majd ezt követően adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót általában szerves oldószerben, 20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.

A szerves oldószert a vegyület oldhatóságának megfelelően választjuk meg. Ha olyan XXXVHI’” általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R₄ és R₂ jelentése más, mint hidrogénatom, akkor oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, acetonitrilt, alkoholt vagy ketont alkalmazunk. Ha olyan XXXVIII’” általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R4 és R₂ hidrogénatom, akkor a reakciót oldószerként előnyösen piridinben, dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban végezzük.

Ha olyan XXXVIII általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében az R csoport egy XXXIXc általános képletű szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakciót savas közegben végezzük.

A XXXII, XXXVI, XLffl, XLVI vagy XLVII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 1, előállíthatjuk az olyan megfelelő vegyületek oxidációjával, amelyek képletében n = 0, a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárás szerint.

Az I, XVI, XVIII, XXXII, XXXVI, XXXVni, XLH, XLIII, XLVI és XLVII általános képletű vegyületek izomerjeit kromatográfiával vagy kristályosítással választhatjuk szét.

A találmány szerint előállított új vegyületeket és a XXXVIII általános képletű vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatjuk.

Az a) szerint definiált XXXVIII általános képletű cefalosporin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik igen értékes baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Gram-negatív és Gram-pozitív csírák ellen in vitro és in vivő jelentős hatást mutatnak.

így a vegyületek in’ vitro hatásosnak bizonyultak 0,5— —15 Mg/ml koncentrációban a penicillin G-re érzékeny staphylococcus törzsek (Staphylococcus aureus Smith) ellen, 1—30 Mg/ml koncentrációban a penicillin G-re rezisztens staphylococcus törzsek (Staphylococcus aureus MB9) ellen, 0,001—1 jg/ml koncentrációban Escherichia coli, Monod törzs ellen és 0,06—30 Mg/ml koncentrációban Klebsiella pneumoniae ellen. A vegyületek közül egyesek hatásosnak bizonyultak továbbá 0,01—30 Mg/ml koncentrációban Proteus morganii és 0,1—30 Mg/ml koncenrtációban Enterobacter aerogenes ellen.

A vegyületek in vivő hatásosnak bizonyultak egérben Staphylococcus aureus Smith (penicillin G-re érzékeny) törzzsel előidézett kísérleti fertőzésnél, napi 0,2—15 mg/kg szubkután dózisban, és Escherichia coli Monod törzzsel előidézett fertőzésnél napi 0,001—10 mg/kg szubkután dózisban.

A XXXVIII általános képletű vegyületeket egereknek szubkután beadva az LD₅₀ 1,5 g/kg és több mint 2,5 g/kg közötti dózis-érték.

A /3) szerint definiált XXXVIII általános képletű ce-121

184 759 falosporin-származékokat baktériumellenes tulajdonságaik szempontjából és mint baktériumellenes anyagok előállításához alkalmas köztitermékeket a 4 065 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Kiváltképpen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében

a) Rí jelentése hidrogénatom, egy Π általános képletű csoport, tritilcsoport, egy ΙΠ általános képletű csoport — ebben a képletben Rí jelentése fenilcsoport —, vagy egy IV általános képletű csoport — ebben a képletben R₇ elágazó láncú, szubsztituálatlan alkilcsoport és

R₂ jelentése hidrogénatom vagy benzihidril- vagy p-nitro-benzil-csoport, vagy

b) R, jelentése egy VI általános képletű csoport — ebben a képletben Q hidrogénatom és Ar tienilcsoport —, vagy egy Vili általános képletű csoport — ebben a képletben Ar tienilcsoport és B alkoxikarbonilcsoporttal védett aminocsoport — és

R₂ jelentése hidrogénatom, vagy benzihidril- vagy p-nitro-benzil-csoport, és R₃ jelentése egy X vagy XI általános képletű csoport — ezekben a képletekben R₃ alkilcsoport, vagy toluilcsoport és R₃’ jelentése R₃ jelentésével azonos, vagy alkoxi-karbonil-metilcsoport, és n = 0 vagy 1.

A fenti vegyületek közül is elsősorban előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében:

a) Rí jelentése hidrogénatom, egy Π általános képletű csoport — ebben a képletben R₄ hidrogénatom, vagy tritilcsoport és R_s alkil- vagy vinil-csoport —, tritilcsoport, egy III általános képletű csoport — ebben a képletben R₆ fenilcsoport —, vagy egy IV általános képletű csoport — ebben a képletben R₇ elágazó láncú, szubsztituálatlan alkilcsoport —, és

R₂ jelentése hidrogénatom vagy benzihidril- vagy p-nitro-benzil-csoport, vagy

b) Rí jelentése az a) képletű csoport, vagy egy Vili általános képletű csoport — ebben a képletben Ar fenilcsoport és B terc-butoxi-karbonil-amino-csoport —, és

R₂ jelentése a fenti a) szerinti és

R₃ jelentése egy X vagy XI általános képletű csoport — ezekben a képletekben R₃ tozil- vagy metil-csoport és R₃’ adott esetben acetilcsoporttal szubsztituált metilcsoport —, és n értéke 0 vagy 1.

A legelőnyösebbek az alábbi vegyületek: 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma,

2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, Z-forma,

2-benzhidriloxi-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E forma,

2-benzihidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma és

7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E forma.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg.

A példákban a vegyületeket a Chemical Abstracts nómenklatúrájának megfelelően nevezzük el. Valamennyi vegyület, amelyet megemlítünk, a b) képletű csoportból származó sztereokémiái tulajdonságokat mutat.

1. példa

52,4 mg 2-benzihidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént 2 ml piridinben feloldunk. Az oldatot —15 °C-ra lehűtjük, és 21 mg p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet —15 °C-on 5 percig, majd —15 — 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd 50 ml desztillált vízben öntjük. A keveréket 50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist 2 x 50 ml 0,1 n sósavval, majd 2 x 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfaton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on elpárologtatjuk. így a 2-benzihidriloxikarbonil-⁷-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-5-oxid-i3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2,0]-okt-2-ént kapjuk, ami a Z- és E-formák keveréke. A kitermelés 66 g narancsszínű hab. A terméket kovasavgél lemezen preparatív kromatográfiának vetjük alá, a kifejlesztő oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke, így a két formát szétválasztjuk.

A 10 mg Z-forma fizikai jellemzői:

IR-spektrum (CHBr): jellemző sávok (cm'¹) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 és 730

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hzben): 1,49 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 és 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,44 (d, J = 4,5 IH, H a 6-helyzetben); 5,73 (d, J = 9, IH, -CONH); 5,81 (dd, J = 4,5 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,42 (d, J = 7, IH, —CH=CH—OSO₂—); 6,46 (d, J = 7, IH, (=CH—OSO₂—); 6,89 (s, IH, -COOCH); 7,77 (d, J = 9, 2H, H a tozil orto-helyzetében).

A 40 mg E-forma fizikai jellemzői:

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 és 745.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hzben): 1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,46 (s, 3H, -CH₃); 3,16 és 3,81 2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,46 (d, J = 4,5, IH, H a 6-helyzetben); 5,73 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 és 4,5 IH, H a 7-helyzetben); 6,83 (d, J = 13, IH, — CH=CH—OSO₂—); 6,83 (s, IH, COOCH—); 7,08 (d, J = 13, IH, =CH-OSO₂-); 7,73 (d, J = 9, 2H, a tozil orto-helyzetében).

A 2-benzihidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] -okt-2-ént a következőképpen állítjuk elő:

-131

184 759

2,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én E formát 54 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 27 ml desztillált vizet, majd 2,7 ml tiszta hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet 40 percig g 25 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on részlegesen bepároljuk, és 200 ml etilacetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és 2 x 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel szűrve szín- ] θ telenítjük, és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. 2,3 g narancsszínű habot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

A fenti módon előállított 1,02 g habot 100 ml metilénkloridban feloldunk, és az oldatot —(5—10)°C hőmér- ig sékletre lehűtjük. Az oldathoz 20 perc alatt 40 ml metilénkloridban oldott 0,35 g 85%-os tiszta meta-klór-perbenzoesavat csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet —5 — 0 °C-on 10 percig keverjük, majd 50 ml félig telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat- 20 tál és 3 x 50 ml desztillált vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml metilénkloridban újra feloldjuk, és 5 g kovasavat (0,56 — 0,2 mm) adunk hozzá, A keveréket 25 400 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, és az így kapott port 21 cm magas, 2 cm átmérőjű, 25 g kovasavat (0,56 — 0,2 mm) tartalmazó oszlopra visszük, amit ciklohexán-etilacetát 80:20 térfogatarányú keverékével preparálunk. Az eluálást iegymást követően az alábbi tér- 30 fogatarányú ciklohexán-etilacetát keverékkel végezzük: 80:20 (100 ml), 70:30 (200 ml), 60:40 (400 ml), 50:50 (400 ml) és 40:60 (400 ml), 60 ml-es frakciókat szedve.

A 10.—21. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. 0,2 g 2-benzhidriloxikarboniI-7-terc- 35 -butoxi-karbonilamino-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk narancsszínű hab alakjában.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,32, kovasavgél-lemezen, az eluens ciklohexán-etilacetát 80:20 térfogatára- 40 nyú keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹) 2720, 1800, 1720 és 1050.

PMR-spektrum (350 MHz, CDCU, δ ppm-ben): 1,47 (s, 9H (CH₃)₃CO—); 3,37 és 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 45 2H : —CH^CHO); 3,60 és 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H :—SO—CH₂—); 4,56 (d, J = 4 Hz, ÍH : H a 6-helyzetben); 5,24 (d, J = 10 Hz, ÍH : -CONH-); 5,82 (dd, J = 10 és 4 Hz, ÍH : H a 7-helyzetben); 6,87 (s, ÍH : — CH(C₆H₅)₂; 7,2-7,5 (púp, 10 H : aromásak); 9,55 (d, 50 J = 1 Hz; ÍH : -CHO).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-oktén, E-formát! a következőképpen állítjuk elő:

2,4 g 2 -benzihidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil- 55 amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént 12 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában, 25 °C-on 12 ml N,N-dimetilformamidban oldott dimetoxidimetilaminometánt adunk. A reakciókeveréket 3 óra 20 percig 80 °C-on 60 melegítjük, majd 150 ml etilacetát és 150 ml víz keverékébe öntjük. A vizes fázist dekantáljuk, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 2 x 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 65 14 °C-on elpárologtatjuk, így 2,7 g gesztenyeszínű habot kapunk. A terméket kovasavgél-lemezen vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá, az eluens ciklohexán-etilacetát 60:40 térfogatarányú keveréke. Ez és az infravörös spektrum jelzi, hogy az anyag lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formából áll.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,29, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke.

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént a következőképpen állítjuk elő:

188,6 g 7-terc -butoxikarbomlamino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 2100 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldathoz 45 perc alatt 25 — 30 °C hőmérsékleten 800 ml acetonitrilben oldott 116,5 g difenildiazometánt csepegtetünk. A rekacíóelegyet 16 órán át 22 °C keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 40 °Con szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter etilacetátban újra feloldjuk, az oldatot 700 ml 2 n sósavval, 700 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 700 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszén hozzáadásával szűrjük és színtelenítjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 40 °Con szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml forrásban lévő etilacetátban feloldjuk, az oldathoz 1 liter ciklohexánt adunk, a keveréket a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük, majd hagyjuk kihűlni. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 x 250 ml dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 191 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino -3-metil-8-oxo-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0] -okt-2-ént kapunk fehér kristályok alakjában. A termék olvadáspontja 179 °C. Az anyalúgot 500 ml-re bepároljuk, így a termék egy második frakcióját kapjuk, a kitermelés 32,6 g, az olvadáspont 178 °C.

A 7-terc-butoxikarbonilamino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-ént a következőképpen állítjuk elő:

371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikio[4.2.0]okt-2-ént 307 g nátriumhidrogénkarbonát 2 liter víz és 2 liter dioxán keverékével készült oldatában feloldunk. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt 2 liter dioxánban oldott 421 g di-terc-butilkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át 25 °C-on keverjük. Az így kapott szuszpenziót 20 Hgmm nyomáson, 50 °C-on kb. 2 liter maradéktérfogatra bepároljuk, majd 1 liter etilacetáttal és 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist dekantáljuk, 500 ml etilacetáttal mosuk, és 1500 ml etilacetát jelenlétében 6n sósavval 2 pH-értékre megsavanyítjuk. A vizes fázist 2x1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 250 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 50 °C-on elpárologtatjuk. így 486 g 7-terc-butoxikarbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga kristályok alakjában. Az olvadáspont bomlás közben 190 °C.

2. példa

1:3,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilaminovinil)-8-oxo-3-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én, E-formát 1 liter tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 500 ml vízben oldott 50 ml hangyasavat adunk. A homogén oldatot 20 °C-on 20 percig

-14184 759 2

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,55, kovasavgél-lekeverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on térfogatának negyedére bepároljuk. A koncentrátumot 2 liter etilacetátban felvesszük, a keveréket 2 x 500 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2 x 500 ml vízzel és 2 x g 500 ml telített náriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, °C-on szárazra pároljuk. 112,4 g nyersterméket kapunk, amit 250 ml vízmentes piridinben feloldunk, és az oldatot 5 °C-on 57,2 g toluolszulfonílkloriddal kezeljük.

Az oldatot 30 percig 5 °C-on és 1 órán át 20 °C-on reagáltatjuk, majd 1 liter víz és tört jég keverékébe öntjük.

A vizes fázist elválasztjuk, és az oldhatatlan anyagot 300 ml vízzel mossuk. A kásás terméket 200 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 2 x 750 ml In sósavval, 15 2 x 750 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 4 x 750 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. 121 g terméket kapunk, ami lényegileg 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vi- 20 nil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E- és Z-formáinak a keverékéből áll. A tennék barna színű hab.

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, E-formát a következőképpen állítjuk 25 elő:

90,5 g 2-benzhidriloxikarboniI-7-terc-butoxikarbonilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 400 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban feloldunk.

Az így kapott oldatot nitrogénatmoszférában 80 ’C- 30 ra melegítjük. Ezután az oldathoz gyorsan hozzáadjuk 36,1 g biszdimetilamino-terc-butoxi-metán 60 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamiddal készített, 80 °C-ra előmelegített oldatát. A reakciókeveréket 5 percig 80 °C-on tartjuk, majd 3 liter etilacetátba öntjük. A keverékhez 35 1 liter desztillált vizet adunk, majd a szerves fázist dekantáljuk, 4x1 liter desztillált vízzel mossuk, náriumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel szűrve színtelenítjük.

A szűrletet 20 Hgmm nyomáson, 30 ’C-on szárazra pároljuk, így 101 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi- 40 karbonilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-3-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E formát kapunk narancsszínű hab alakjában.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,29, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogat- 45 arányú keveréke.

3. példa

9,3 g nyers 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-a-tercbutoxikarbonilamino-fenilacetamido)-3-(2-dimetilamíno-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 100 ml tét- 50 rahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 50 ml desztillált vizet, majd 8 ml tiszta hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 50 percig 25 °C-on keverjük, 20 Hgmm nyomáson, 30 ’C-on részben bepároljuk, és a maradékot 200 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist dekantál- 55 juk, 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük, 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on a keveréket szárazra pároljuk, és a maradékot 5 Hgmm nyomáson 60 szárítjuk, így 9 g barna habot kapunk, amelynek infravörös spektruma mutatja, hogy a termék lényegileg 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-a-tercbutoxikarbonilamino-fenilacetamido)-8-oxo-3-(2-oxoetil)-5-tia-l-aza biciklo[4.2.0] okt-2-énből áll. 65 mezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke. (A kiindulási anyag Rpértéke 0,36.)

Az IR-spektrum (CHCl₃-oldat) jellemző sávjai:

1780 cm'¹ (a (Makrám karbonilcsoportja),

1715 cm'* (több karbonilsav: konjugált észter, karbamát, aldehid),

1695 cm'¹ (az amidcsoport karbonilja).

A 2. példa szerint eljárva a fentiek szerint előállított 63,8 g barna habból, 20,5 g tozilkloridból, 18 ml piridinben indulunk ki, így 68 g keveréket kapunk, ami lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-a-terc-butoxikarbonilamino-fenilacetamido)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én, Z- és E-formáinak keverékéből áll

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-a-terc-butoxikarbonilamino-fenilacetamido)-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a következőképpen állítjuk elő:

6,14 g 2-benzhidririloxikarbonil-7-(D-a-terc-butoxikarbonilamino-fenilacetamido)-3-(2-dimetilamino-vinil)-8oxc>-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 90 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk, és az oldatot 80 -on száraz nitrogénatmoszférában 30 ml N,N-dimetilacetamidban oldott 3,49 g biszdimetilamino-terc-butoxi-metánnal kezelünk. A 2. példa szerint eljárva 6,27 g barna habot kapunk, ami lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-aterc-butoxikarbonilamino-fenilacetamido)-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Efonnából áll.

Az IR-sprektum (CHBr₃) jellemző sávjai:

1760 cm'¹ (a β-laktám-csoport karbonilcsoportja), 1710 cm'¹ (a konjugált észter karbonilcsoportja), 1690 cm¹ (a karbamát karbonilcsoportja),

1610 cm'¹ (a diénamin szén-szén kettős kötése).

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,33, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke.

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-a-terc-butoxikarbonilamino-fenilacetamido)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a 2 333 256 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatjuk elő.

4. példa

1,07 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-| 1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát 10 ml etilacetátban feloldunk, és az oldatot 5 ml In vizes sósavval 1 órán át 25 ’Con keverjük. A szerves fázist dekantáíjuk, 4 X 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 1 g terméket kapunk, amelynek infravörös speirtruma mutatja, hogy az anyag lényegileg 2-benzhidril-oxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énből áll.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,57, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacatát 60:40 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃-oldatban): jellemző sávok (cm'¹) 2840, 1785 és 1720.

MMR-spektrum (350 MHz, CHC1₃, δ ppm-ben, J Hzben): 1,47 (s, 9H : (CH₃)₃C-O-); 3,24 és 3,55 (AB, J == 18, 2H : —SCH₂—); 3,50 és 3,66 (AB, J = 16,

-151

184 759

2Η : -CH^CHO); 4,98 (d, J = 4,5, IH : H a 6-helyzetben); 5,25 (d, J = 9, IH : -CONH-); 5,65 (dd, J = 4,5 és 9, IH : H a 7-helyzetben); 6,87 (s, IH : -CO₂CH );

7,2 — 7,5 (púp), 10H: aromások); 9,54 (s, IH : —CHO).

Az enamin fenti módon végzett savas hidrolízisével 5 előállított 12,9 g terméket 50 ml piridinben feloldjuk. Az oldatot — 7 °C-ra lehűtjük, és keverés közben 2,4 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet'1,5 órán át —10 °C-on és 1 órán át 20 °C-on keverjük. Ezután a keveréket 500 ml jeges vízbe öntjük, a csapadékot 10 kiszűrjük, 50 ml vízzel;mossuk, és 250 ml etilacetátban feloldjuk. A szerves fázist 2 x 100 ml In sósavval és 2 x 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, °C-on szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexán- 15 -etilacetát 80:20 térfogatarányú keverékében feloldjuk, és az oldatot 2,8 cm átmérőjű, 42 cm magas, 100 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást a fenti keverék 3 literével végezzük,¹100 ml-es frakciókat szedve. A 9.—21. frakció- 20 kát 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk.

5,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-meziloxi-vinil)-8-oxo-3-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga hab alakjában, ami az E- és Z-formák keverékéből áll. · 25

A fenti terméket 15 ml dietiléterből kristályosítjuk, így 1,85 g sárga kristályos terméket kapunk, amelynek szerkezete az E-izomernek felel meg.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹) 3420,

1790, 1720, 1510, 1380, 1370,1185, 1085 és 770. I 30

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben J Hzben): 1,47 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3,04 (s, 3H, CH₃SO₂-);

3,48. és 3,57 (2d, J = 17,5, 2H, -S-CH₂); 5,02 (d,

J = 5, IH, H a 6-helyzetben); 5,25 (d, J = 9, -CONH-);

5,66 (dd, J = 5 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,94 (s, IH, 35 -COOCH—); 6,96 és 7,04 (2d, J = 13, 2H, —CH=CH—).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát a következőképpen állítjuk elő: 40

1,0 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza biciklo[4.2.0]okt-3-ént 100 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 80 °C-ra melegítjük. Ezután az oldathoz gyorsan 0,86 ml biszdimetilami- 45 no-terc-butoxi-metánt adunk. A reakciókeveréket 5 percig 80 °C-on tartjuk, majd 50 ml etilacetátba öntjük. Ezután 25 ml desztillált vizet adunk a keverékhez, a szerves fázist dekantáljuk, 4 x 25 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrle- 50 tét 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, így 1,10 g terméket kapunk, ami lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formából áll. A termék narancsszínű hab. 55

Vékonyrégegkromatogram: R_f = 0,29, kovasavgél-lemezen, ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keverékét használva oldószerként.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹) 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, θθ 1465, 1370, 1240, 940, 745 és 600.

Ultraibolya és látható spektrum etanolban:

\nax = 390 nm; e = 29,000 (c = 2 x 10*⁵ M).

Tömegspektrum: molekulacsúcs 535-nél; jellemző fragmensek m/e = 378 és 379 (a/3-laktám felhasadása).

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben): 1,48 (s, (CH₃)₃C-OCO-, 9H); 2,89 (s, (CH₃)₂N-, 6H); 3,17 (AB, J = 14, —S-CH₂— cefém, 2H); 5,02 (d, J = 4, H a 6-helyzetben, IH); 5,27 (dd, J = 4 és 9, H a 7-helyzetben, IH); 5,60 (d, J = 9, -OCONH-, IH); 6,71 (d, J = 14, —CH =CH—Ν <, IH); 6,49 (d, J = 14, —CH =CH—N <, IH); 6,95 (s, — CH(C«H_S)₂, IH); 7,2-7,5 (púp, aromások, 10 H).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikIo[4.2.0]okt-3-ént úgy állítjuk elő, hogy 3,2 g 7-terc-butoxikarbonilamino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-ént az 1. példa szerint 2,1 g difenildiazometánnal észterezünk. A terméket ciklohexán-etilacetát 90:10 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk, így 2,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-metil-8-oxo -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-ént kapunk fehér kristályok alakjában. A termék olvadáspontja 161 °C.

A 7-terc-butoxikarbonilamino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-ént úgy állítjuk elő, hogy 8,28 g 7-terc-butoxikarbonilamino-2-metoxikarbonil-3-metil-8-oxo-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2,0]okt-2-ént R B. Morin és tsai: J. Am. Chem. Soc., 97(6), 1401 (1969) eljárása szerint átalakítunk. így 5,4 g 7-tercbutoxikarbonilamino-2-karboxi-3-metiI-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-ént kapunk. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, így olvadáspontja bomlás közben 200 °C.

Vékonyrétegkromatogram: R_f = 0,59, kovasavgél-lemezen, oldószerként etilacetát-aceton-víz-hangyasav 60:20:1:1 térfogatarányú keverékét használva.

A 7-terc-butoxikarbonilamino-2-metoxikarbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa szerinti 16,7 g 7-terc-butoxikarbonilamino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én diazometán éteres oldatával R.B. Morin és tsai: J. Am. Chem. Soc. 91(6) 1401 (1969) eljárása szerint észterezünk. így 13,6 g 7-terc-butoxikarbonilamino-2-metoxikarbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk fehér kristályok alakjában. A termék olvadáspontja 148 °C.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,45, kovasavgél-leroezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 60:40 térfogatarányú keveréke.

5. példa

A 4. példa szerint előállított enamin hidrolízisével kapott 10,15 g terméket 100 ml vízmentes piridinben feloldjuk. Az oldatot —10 °C-ra lehűtjük, és —10 °C-on keverés közben 15 perc alatt 1,57 g acetilkloridot csepegtetünk az oldathoz. A reakciókeveréket 3 órán át 0—13 ‘’Con keverjük, majd 10 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etilacetáttal és 100 ml desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist dekantáljuk, és 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml desztillált vízzel, 2x100 ml In vizes sósavval és 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on bepároljuk. A maradékot 200 ml metilénkloridban feloldjuk, az így kapott oldathoz 200 g kovasavgélt (0,56—0,2 mm) adunk, és az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on elpárologtatjuk. Az így kapott port 4,5 cm átmérőjű,

-16184 759

200 g kovasavgéllel (0,56—0,2 mm) töltött oszlop tetejére helyezzük. Először ciklohexán-etilacetát 90:10 térfogatarányú keverékének 500 ml-ével eluálunk, majd az oszlopot ciklohexán-etilacetát 80:20 térfogatarányú keverékének 3 literével eluáljuk, 100 ml-es frakciókat szedve. A

6.—14. frakciókat egyesítjük, és 20 Hgmm nyomáson, °C-on szárazra pároljuk. így 3,35 g narancsszínű habot kapunk. A habot 75 ml ciklohexán és 13 ml etilacetát keverékében feloldjuk, az oldatot 4,°C-ra lehűtjük, így kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk, és ciklohexán-etilacetát 90:10 térfogatarányú keverékének 10 ml-ével, majd 10 ml ciklohexánnal mosunk, és 10 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárítunk. Bézs-sárga színű kristályok alakjában 2,3 g 3-(2-acetoxi-vinil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-izomert kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹) 3420,

1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 és 605.

PMR-spektrum (350 Mhz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz- -n ben): 1,48 (s, 9H (CH₃)₃C—; 2,15 (s, 3H -COCH₃);

3,57 (AB, J = 17, 2H, -S-CH₂-); 5,02 (d, J = 4, IH H az 5-helyzetben); 5,62 (dd, J = 4 és 10, IH, H a 7-helyzetben); 5,75 (d, J = 10, IH, -CONH-); 6,95 (s, 1H,[C₆H₅]₂CH—); 7,02 (d, J = 14, IH, ₂₅ —CH=CH—O—); 7,64 (d, J = 14, IH, =CH-O-).

Az anyalúgból 1,25 g terméket kapunk sárga színű hab alakjában, ami az előző termék és a Z-izomer keveréke.

A Z-izomert a fenti termék ismételt kromatografálásával izoláljuk.

PMR-spektrum (350 Mhz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hzben): 1,48 (s, 9H (CH₃)₃C-); 2,11 (s, 3H, -COCH₃);

3,25 és 3,32 (AB, J = 17, 2H, -SCH₂-); 5,02 (d, J = = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,25 (d, J = 10, IH, —CONH—); 5,62 (dd, J = 4 és 10, IH, H a 7-helyzet- 35 ben); 6,01 (d, J = 7, IH, -CH=CH-O-); 6,96 (s, IH, (C₆H₅)₂CH—); 7,10 (d, J = 7; IH, =CH-O-).

A 15,—31. frakciókat egyesítjük, és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, így 3,68 g sárga habot kapunk, ami a 3-(2-acetoxi-vinil)-2-benzhidriloxikarbo- 40 nil-7-terc-butoxikarboniIamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2,0]okt-2-én és okt-3-én keverékéből áll (a keverék a Zés E-izomerek elegye).

példa 45 g 2-benzihidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-oxoetil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént és 4,57 g p-toluolszulfonilkloridot 100 ml metilénkloridban feloldunk, és az oldatot 20 °C-on keverjük. Ehhez az oldathoz adjuk 5 perc alatt 3,1 ml trietilamin 50 10 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 1,5 órán át 20 °C-on keverjük. Az oldatot 2 x x 150 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson, 40 °C-on 55 szárazra pároljuk. 14,2 g barna színű maradékot kapunk, amit 24 mm átmérőjű, 60 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az eluálást etilacetát-ciklohexán 3:7 térfogatarányú keverékének 1000 ml-ével végezzük,

100 ml-es frakciókat szedve. Az 5. és 6. frakciókat egye- 60 sítjük, és 20 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. így a következő négy termék keverékét kapjuk:

A: 2-benzhidriloxikarboníl-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-én, E-forma, 65

B: 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E forma,

C: E-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-3-én, Z-forma,

D 2-benzhidriloxikarboniI-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-én, Z-forma.

A PMR-spektrum (350 Mhz, CDC1₃, δ ppm-ben, J Hz-ben) lehetővé teszi, hogy a négy termék részarányát megállapítsuk, ami a következőnek adódik:

A: 40%, B: 35%, C: 15%, D: 10%.

1,48 (s, (CH₃)₃C- A+B+C+D); 2,41 (s, -CH₃ (tozil), B+D); 2,43 (s, -CH₃ (tozil), A+C); 3,39 és 3,47 (2d, J = 18, -SCH₂, B); 3,67 és 3,73 (2d, J = 18, -SCH₂—, D); 4,92 (d, J = 4, H₆, D); 4,96 (d, J = 4, H_e, B); 5,05 (s, H₂, A); 5,08 (s, H₂, C); 5,21 (d, J = 4, H₆, A); 5,24 (d, J = 7, —CH=CH—O—, C); 5,25-5,40 (m, H₇, A és C, -NH-, A+B+C+D); 5,55 (dd, J = 4 és 9, H₇, D); 5,62 (dd, J = 4 és 9, H₇, B); 5,91 (d, J = 12, —CH=CH—O—, A); 6,14 (d, J = 7, -CH=CH-O—, D); 6,21 (s, H₄, A); 6,42 (d, J = 7, -CH=CH-0C); 6,44 (d, J = 7, -CH=CH-0- D); 6,55 (s, H„ C); 6,76 (d, J = 12, —CH=CH—O—, A); 6,80 (s, >CH(benzhidril), C); 6,85 (s, >CH—(benzhidril), D); 6,87 (s, >CH—benzhidril), A); 6,88 (d, J = 12, —CH=CH—O—, B); 6,90 (s, >CH—(benzhidril), B); 6,95 (d, J = 12, —CH=CH—O, B); 7,20-7,45 és 7,65—7,85 (2m, aromások).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-oxoetil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a következőképpen állítjuk elő:

5,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát (az 1. példa szerint előállítva) 40 ml tiszta hangyasavban feloldunk, az oldatot 3 prcig 0 °C-on tartjuk, majd 300 ml etilacetáttal hígítjuk, és a keveréket 100 ml desztillált vízzel kezeljük. A szerves fiizist dekantáljuk, és 100 ml desztillált vízzel, majd 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 5,1 g narancs-barna színű habot kapunk, amelynek jellemzői a 4. példa szerint előállított termékével azonosak.

7. példa

0,833 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-tÍa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomert és 0,228 g p-toluolszulfonilkloridot 16 ml metilénkloridban feloldva, jégfürdőben 3 °C-ra lehűtünk. Az oldathoz 15 perc alatt 8 ml metilénkloridban oldott 0,155 ml trietilamint adunk, a keveréket 20 percig 3 °C-on hagyjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc alatt kb. 20 °C-ra hagyjuk emelkedni. Ezután a reakciókeveréket 2 x 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfóton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml etilacetátban feloldjuk. az oldatot aktívszén jelenlétében szűrve színtelenítjük, 15 ml izopropiléterrel hígítjuk, és ismét szűrjük. A 0,550 g csapadék lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetami17

-171

184 759 do]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] -okt-2-én, szín-izomer, E forma:

MMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben) — jellemző sávok 3,37 és 3,49 (AB J = 19 Hz, 2H, —S—CH₂— cefém); 5,07 (d, J = 4 Hz, H a 6-helyzetben); 5,92 (dd, J = 4 és 9 Hz, H a 7-helyzetben), és a

2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritiIamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-én, szín-izomer, E forma:

MMR-spektrum (350 Mhz, CDC1₃, ő ppm-ben) —jellemző sávok 5,07 (s, IH, H a 2-helyzetben); 5,32 (d, J = = 4 Hz, H a 6-helyzetben); 5,68 (dd, J = 4 és 9 Hz, H a 7-helyzetben); 6,19 (s, IH, H a 4-helyzetben).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-oxoetil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a következőképpen állítjuk elő:

8,06 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomert 160 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban feloldunk, és az oldatot 80 °C-ra melegítjük. Az oldathoz 2,26 g biszdimetilamino-terc-butoxi-metánt adunk, és a reakciókeveréket 5 percig 80 °C-on tartjuk. Ezután a keveréket 645 ml jeges etilacetáttal hígítjuk, és 4 x 250 ml desztillált vízzel és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, így 8,1 g barna habot kapunk, amelynek IR- és MMRspektruma mutatja, hogy lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-úa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, Eformából áll.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,18, kovasavgél-lemezen, ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keverékével.

IR-spektrum (CHBr₃-oldat), jellemző sávok:

1765 cm¹ (a β-laktám karbonilcsoportja) és 1610 cm¹ (az enamin kettős kötése).

MMR-spektrum (350 Mhz, CDC1₃, δ ppm-ben): 2,87 (s, 6H, (CH₃)₂N—); 2,98 és 3,15 (AB, J - 14 Hz, 2H, —S—CH₂—cefém); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 5,12 (d, J = 4 Hz, IH, H a 6-helyzetben); 5,51 (dd, J = 4 és 8 Hz, IH, H a 7-helyzetben); 6,42 és 6,54 (AB, J = = 14 Hz, 2H, H, transz-vinil); 6,83 (s, IH, H a tiazol-gyűrűben); 6,94 (s, IH, -COOCH(C₆H₅)₂); 7,01 (s, széles, IH, (C₆H₅)₃CNH-); 7,10-7,50 (15H aromások); 6,53 (d, J = 8 Hz, IH, -CONH—).

A fenti módon előállított 7,2 g habot 900 ml etilacetátban újra feloldjuk, és az oldatot 120 ml In vizes sósavval 1 órán át 25 °C-on keverjük. A szerves oldatot dekantáljuk, 60 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on eltávolítjuk. 6,3 g sárgás színű habot kapunk, amelynek IR- és MMR-spektruma azt mutatja, hogy lényegileg 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomerből áll. i

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,35, kovasavgéllemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (KBr tabletta), jellemző sávok:

1780 cm'¹ (a 0-laktám karbonilcsoportja),

1720 cm¹ (a konjugált észter karbonilcsoportja), 1680 cm*¹ (az amid karbonilcsoportja).

MMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ben): 3,26 és 3,57 (A, B, J = 19 Hz, 2H : -SCH₂-cefém); 3,51 és 3,67 (AB, J = 14 Hz, 2H : -CHjCHO); 4,08 (s, 3H : =NOCH₃); 5,08 (d, J = 4 Hz, IH: H a 6-helyzetben);

5,97 (dd, J = 4 és 9 Hz, IH : H a 7-helyzetben); 6,73 (s, IH, H a tiazol-gyűrűben); 6,83 (d, J = 9 Hz, —CONH—); 6,85 (s, IH : -COOCH(C₆H₅)₂); 6,99 (s, széles, IH, (C₆H₆)₃CNH); 7,20—7,45 (15 H aromások); 9,57 (s, IH, -CHO).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-triazol-4-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-l-aza-bicik]o[4.2.0]okt-2-én, szín izomert a következőképpen állítjuk elő:

7,2 g 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-ecetsavanhidrid szín izomert 22,5 ml metilénkloridban feloldunk, és ezt az oldatot hirtelen hozzáadjuk 3,15 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 31,5 ml metilénkloriddal készített oldatához. Az oldat hőmérséklete 8 °C-ról 14 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1 óra 15 percig keverjük, ezalatt a hőmérséklete 20 °C-ra emelkedik, ezután 10 ml 0,5n sósavval, 10 ml desztillált vízzel és 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist 2 x 20 ml dsztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 3 cm átmérőjű, 33 cm magas, 125 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1,2 liter etilacetát-ciklohexán 20:80 térfogatarányú keverékkel, majd 1 liter 40:60 térfogatarányú keverékkel végezve. 50 ml-es frakciókat szedünk. A 31— —44. frakciókat bepároljuk, így halványsárga szilárd anyag alakjában 2,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritil-aniino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín izomer kapunk.

A 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a 73/0,3,263 számú holland szabadalmi bejelentés szerint állíthatjuk elő.

8. példa g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-oxo-etil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 50 ml metilénkloridban feloldunk, és a —30 °C-ra lehűtött oldathoz nitrogénatmoszférában 1,4 ml trietilamint adunk, majd 10 perc alatt 1,5 g etoximalonilklorid 10 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük az oldathoz. A reakcióelegyet —30 °C-on 1 órán át keverjük, majd 50 ml metilénkloriddal hígítjuk. A keveréket 3 x 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 3 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml etilacetátban feloldjuk, az oldathoz 50 ml izopropilétert adunk, és a felülúszó folyadékot dekantáljuk. A nyúlós terméket 5 ml metilénkloridban felvesszük, és az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on eltávolítjuk. 2,4 g halványsárga habot kapunk, ami főtömegében 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-etoximaloniloxi-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E formából áll.

IR-spektrum (KBr): jellemző vonások (cm*¹) 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750 és 700.

-181

184 759

PMR-spektrum (350 Mhz, CDC1₃ δ ppm-ben, J Hzben): 1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH₂CH₃); 1,48 (sm 9H, —C(CH₃)₃); 3,46 (s, 2H, -COCH₂CiT-); 4,23 (q, J = = 7, 2H, —OCH₂); 5,02 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,22 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,64 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6.95 (s, 1H, —COOCHc); 7,05 és 7,60 (2d, J = 12, 2H, -CH=CHS-).

9. példa

2,4 g 2-benzhidri]oxikarbonil-3-(2-oxo-etil)-8-oxo-7-[2-(2-tritilaminotiazol~4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én szín-izomer 30 ml metilénkloriddal készített, —15 °C-ra lehűtött oldatához 0,65 g p-toluolszulfonilkloridot adunk, majd 10 perc alatt 5 ml metilénkloridban oldott 0,44 ml trietilamint csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet —15 °C-on 30 percig keverjük, majd állni hagyjuk 1 óráig, ezalatt az oldat +20 °C-ra felmelegszik, ekkor 50 ml metilénkloriddal hígítjuk. Ezt a keveréket 3 x 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 3 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot 5 ml etilacetátban felvesszük, 50 ml diizopropilétert adunk hozzá, az elegyet 10 percig keverjük és szűrjük. Szárítás után 1,6 g bézs színű port kapunk, ami főtömegében a 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritiIamíno-tiazol-4-il)-2-viniloxjimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énés okt-3-én, E- és Z-formák keverékéből áll.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm’¹) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755 és 705.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.45 (s, 3H, —CH₃); 3.40 és 3.55 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,27 (dd, J = 2 és 6, 1H,

-O >C=CX ); 4,77 (dd, J = 2 és 16, 1H, o; /Η» >0=0^ ); 5,09 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben);

5,94 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,81 (s, 1H, H a tiazol-csoportban); 6,91 (s, 1H, —COOCHc); 7.07 (dd, J = 6 és 16, 1H, -CH=CH₂-); 7,74 (d, J = 8, 2H, H a szulfonil csoportban).

A2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-oxo-etil)-8-oxo-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0]okt-2-én, szín-ozimert a következőképpen állítjuk elő:

2,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viníloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 70 ml etilacetátban feloldva, 50 ml 1 n sósav jelenlétében 25 °C-on 1 órán át keverünk. A szerves fázist dekantáljuk, 2 x 50 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk.

2,4 g barna habot kapunk, ami lényegileg a 2-benzhidril-oxikarbonil-3-(2-oxo-etil)-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniIoxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo -[4.2.0]okt-2-én, szín-izomerből áll.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ a ppm-ben, a J

Hz-ben): 3,26 és 3,58 (2d, J = 18,2H, -SCH₂_); 3,53 és 3,69 (2d, J= 18,2H, -CH₂-); 4,28 (dd, J=2 és 6,1H, O , >C=C^ ); 4,78 (dd, J = 2 és 17, 1H,

H

Λ /a ^C=C ); 5,12 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben);

1θ 6,0 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,8 (s, 1H, H a tiazol-csoportban); 6,90 (s, 1H, — COOCHc); 7,08 (dd, J = 6 és 17, 1H, -CH=CH₂-); 9,55 (s, 1H, -CHO).

A 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-7-(2-(2-tritilamino-tíazoI-4-il)-2-viniloxiimino-acetjg amido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer,

E-formát a következőképpen állítjuk elő:

2,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-metil-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, | szín-izomert 40 nőd dime2Q til-formamidban feloldunk, ehhez az oldathoz 80 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,7 ml terc-butoxi-biszdimetilamino-metánt adunk, és az elegyet 10 percig 80 °C-on keverjük, majd 250 ml etilacetát és 250 ml jeges víz keverékébe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, 3 x 150 ml vízzel és 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. 2,5 g barna habot kapunk, ami lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-tiazol30 -4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0J-okt-2-én, szín-izomer, E-formából áll.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755 és 700.

PMR-spktrum (350 MHz, CDCL₃, a δ ppm-ben, a J Hz35 ben): 2,90 (s, 6H, -N(CH₃)₂); 4,25 (dd, J = 2 és 6, 1H, Z^H /C=C^ ); 4,73 (dd, J = 2 és 14, 1H,

-O /C=cf ); 5,18 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben);

-Ο Ή

5,60 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,53 és 6,75 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 6,88 (s, 1H,

- COOOT-); 7,10 (dd, J = 6 és 14, 1H, =N0CH=).

A 2-benzhidriloxikarbonil-3-metil-8-oxo-7-[2-(2-tritil^b -amino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomert úgy állítjuk elő, hogy 4,6 g 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-ecetsav szín-izomert 40 ml metilénkloridban, 2,3 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid és 0,05 g 4-dimetilamino-piridin jelenlétében 3,8 g 7-ADCA-benzhidril-észterrel 4 órán át, 5—20 °C-on kondenzálunk. Az így kapott terméket 200 g kovasavgélen metilénkloriddal kromotografáljuk, így 5 g terméket kapunk sárga hab alakjában. f-c IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹) 3400, 1785, ⁰ 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940 755 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J

Hz-ben): 2,12 (s, 3H, -CH₃); 3,22 és 3,49 (2d, J = 18, _θθ 2H, —CH₂—); 4,25 (dd, J = 2 és 6, 1H, /H >C=C' ); 4,76 (dd, J = 2 és 14, 1H,

-O ); 5,08 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben);

H

-191

184 759

5,92 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,83 (s, IH,

H a tiazol-csoportban); 6,93 (s, IH, — COOCH—);

7,0 (s, IH, —NH—C(C_eH₅)₃).

A 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-ecetsav, szín-izomert a 869 079 számú belga szabadalmi leírás 5 szerint állítjuk elő.

10. példa

180,56 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-3-(2-toziloxivinil)-5-tia-l-aza-biciklo 10 -[4.2.0]okt-2-én vagy -okt-3-én (az E és Z-formák keveréke) 1,4 liter metilénkloriddal készített, —10 °C-ra lehűtött oldatához 2 óra alatt 600 ml metilénkloridban oldott 55,22 g 85%-os m-klór-perbenzoesavat csepegtetünk. A keveréket 1,5 liter 5%-os nátriumhidrogénkar- 15 bonát-oldattal és 2 x 1,5 liter vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on . 300 ml térfogatra bepároljuk. Ezt az oldatot 9,2 cm átmérőjű, 145 cm magas, 3 kg Merck kovasavgéllel (0,05— —0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 20 egymást követően a következő ciklohexán-etilacetát keverékkel végezzük: 15 liter 80:20 térfogatarányú és 32 liter 70:30 térfogatarányú keverékekkel, 600 ml-es frakciókat szedve. A 27.-28. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 5,56 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxi- 25 karbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziIoxivinil)-5-tia-l-aza biciklo[4-2-0]okt-2-én, Z-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm’¹)·· 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 és 730. 30

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,49 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,44 (s, 3H, -CH₃);

3.36 és 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,44 (d,

J = 4,5, IH, H a 6-helyzetben): 5,73 (d, J = 9, IH, —CONH—);5,8l(dd,J = 4,5és9, IH, Ha7 helyzetben); 35

6,42 (d, J = 7, IH, —CH=CH—OSÓ₂—); 6,46 (d, J = = 7, IH, =CH—OSO₂—); 6.89 (s, IH, -COOCH <);

7,77 (d, J = 9, IH, H a tozilcsoport orto-helyzetében).

A 29.-34. frakciókból a Z- és E-formák 26 g keverékét kapjuk. 40

Végül a 35.-58. frakciókból 43 g E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 és 745.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a ő ppm-ben, a J Hz-ben): 1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,46 (s, 3H, —CH₃); ⁴⁵ 3,16 és 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,46 (d, J = 4,5 IH, H a 6-helyzetben); 5,73 (d, J = 9, IH, -C0NH-);

5,8 (dd, J = 9 és 4,5, IH, H a 7-helyzetben); 6,83 (d,

J = 13, IH, —CH=CH—0S0₂—); 6,83 (s, IH, —COOCH <); 7,08 (d, J = 13, IH =CH-OSO₂-); 7,73 ⁵⁰ (d, J = 9, 2H, H a tozilcsoport orto-helyzetében);

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én és okt-3-én, E- és Z-formáit a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.

11. példa g 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént és 3,14 g p- θθ -toluolszulfonilkloridot 80 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és 2,1 ml trietilaminnal kezeljük. A reakcióelegyet 10—20 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 500 ml etilacetáttal hígítjuk. Az így kapott oldatot 2 x 150 ml desztillált víz- 65 20 zel és 200 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, dekantáljuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az így kapott maradékot 30 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, és 40 cm magas, 4 cm átmérőjű, kovasavgéllel (0,067—0,2 mm) töltött oszlopra visszük, az eluálást ciklohexán-etilacetát 1:1 térfogatarányú keverékével végezve, 125 ml-es frakciókat szedve. A 2.-7. frakciókat egyesítjük és 30 Hgmm nyomáson, 30 °C-on bepároljuk. így 9 g narancsszínű habot kapunk, ami lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E és Z formák 2:1 arányú keverékéből áll. Ezt a terméket 60 ml száraz metilénkloridban feloldjuk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és 5 perc alatt hozzáadjuk 2,25 g 85%-os metaklór-perbenzoesav 25 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percig —10 °C-on tartjuk, majd szűrjük és a szűrletet 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldószert 60 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk, és a maradékot 40 cm magas, 6 cm átmérőjű, kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0,5 bar nyomáson ciklohexán-etil-acetát 25:75 térfogatarányú keverékének 4,5 literével végezve és 120 ml-es frakciókat szedve. A 21.-34. frakciókat egyesítjük és 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. Krémszínű szilárd anyag alakjában 3,15 g 2 benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo[4,2.0]okt-2-ént kapunk, ami az E- és Z-formák 70:30 arányú keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹): 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050 és 550.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

E-forma

2,42 (s, 3H, CH₃—); 2,77 és 3,45 (2d, J = 18, 2H, —SOCH₂—); 3,50 (d, J = 12, IH, >NH); 3,52 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 4,84 (dd, J = 4 és 12, IH, H a 7-helyzetben); 6,75 és 6,90 (2d, J = 12, 2H, — CH=CH—O—); 6,88 (s, IH, -CO₂CH<); 7,2-7,60 aromások).

Z-forma

2,42 (s, 3H, —CH₃); 3,02 és 3,75 (2d, J = 18, 2H, —SOCH₂—); 3,49 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 3,50 (d, J = 12, IH, >NH); 4,84 (dd, J = 4 és 12, IH, H a 7-helyzetben); 6,23 és 6,31 (2d, J = 7, 2H, —CH=CH—O—); 6,85 (s, IH, -CO₂CH<); 7,2-7,60 (aromások).

23,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilaminovinil)-8-oxo-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0]okt-2-én, E-formát 500 ml etilacetátban oldva 250 ml 1 n sósavai 25 °C-on 90 percig keverünk. A szerves fázist dekantáljuk, 3 x 250 ml desztillált vízzel, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 250 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 40 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. Narancssárga színű hab alakjában 21 g 2-benzhidril-oxikarbonil-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

2,99 (d, J = 9, IH, >NH); 3,07 és 3,33 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,50 (AB, J = 14, 2H, -CH.CHO); 4,30 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 4,75 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,82 (s, IH,

-20184 759 —CO₂CH(C₆H₅)₂); 7,20—7,60 (púp, 25H, aromások);

9,46 (s, 1H, —CHO).

2-Benzhidriloxikarbonil-3-metil-8-oxo-7-tritiIamino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (40%) és -okt-3-én izomerje (60%) 21,8 g keverékét 120 ml száraz Ν,Ν-dime- ₅ tilformamidban feloldjuk, és az oldathoz 80 °C-on, nitrogénatmoszférában 10,8 ml terc-butoxi-biszdimetilamino-metánt adunk. A reakciókeveréket 5 percig 80 °C-on tartjuk, majd 500 ml etilacetátba öntjük. A reakciókeverékhez 250 ml desztillált vizet adunk, az elegyet kever- ] q jük, a szerves fázist dekantáljuk, 3 x 250 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és 40 Hgmm nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy az még változatlan kiindulási anyagot tartalmaz. Ezért a terméket 15 100 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidban feloldjuk, az oldatot nitrogénatmoszférában 80 °C-ra felmelegítjük, ml terc-butoxi-biszdimetilamino-metánt adunk hozzá, és a reakciókeveréket 5 percig 80 °C-on tartjuk. Ezután a keveréket 500 ml etilacetáttal hígítjuk és a fentiek sze- 20 rint kezeljük. 24 g narancsszínű habot kapunk, ami lényegileg a 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formából áll.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm^-1): 3320, 25 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, és 705.

PMR-spektrum (CDC1₃, 350 MHz, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

2.84 (s, 6H, —N(CH₃)₂); 2,95 és 3,12 (2d, J = 16, 2H, —SCH₂—); 3,36 (d, J = 10, 1H, -NH-); 3,98 (d, J = 30 = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 4,41 (dd, J = 4 és 10,

1H, H a 7-helyzetben); 6,46 és 6.72 (2d, J = 14, 2H, —CH=CH—); 6,82 (s, 1H, CH(C₆H₅)₂); 7,2-7,6 (púp, 25H, aromások).

A 2-benzhidriloxikarbonil-3-metiI-8-oxo-7-tritilamino- 35 5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (40%) és -okt-3-én izomer (60%) keverékét a következőképpen állítjuk elő:

2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (40%) és -okt-3-én izomer (60%)

28,8 g keverékét 500 ml acetonitrilben szuszpenzáljuk, és 40 a szuszpenzióhoz 15 perc alatt 12,3 g difenildiazometán 200 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük, majd az oldószert 40 Hgmm nyomáson, 30 °C-on elpárologtatjuk és az olajos maradékot 500 ml etilacetátban feloldjuk. Az 45 oldatot elszíntelenedésig normál sósavval mossuk, majd 3x100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 100 ml vízzel és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal, és szárazra pároljuk. 35,4 g terméket kapunk, ami a 2-benzhidril-oxikarbonil-3-metil-8-oxo-7-tritilamino-5-tia-l-aza-bi- 50 ciklo[4.2.0]okt-2-én (40%) és okt-3-én izomer (60%) keveréke. A termék krémszínű hab.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm‘j: 3340,

1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745 és 700.

PMR-spektrum (CDC1₃ 350 MHz, a δ ppm-ben, a J 55 Hz-ben):

1.73 (s, —CH₃ az okt-3-énben); 2,04 (s, —CH₃ az okt-2-én-ben); 3,05 és 3,30 (2 d, AB, J = 18, -SCH₂az okt-2-énben); 4,20 (2d, J = 4, H a 6-helyzetben az okt-2-énben és az okt-3-énben); 4,60 (2dd, J = 4 60 és 10, H a 7-helyzetben az okt-2-énben és az okt-3-énben); 4,80 (s, H a 2-helyzetben az okt-3-énben); 5,75 (széles s, H a 4-helyzetben az okt-2-énben); 6,78 (s, —CO₂CH(C₆H₅)₂ az okt-3-énben); 6,89 (s, —CO₂CH(C₆H₅)₂ az okt-2-énben); 7,2—7,50 (aromások).

A 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-tritilamino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (40%) és okt-3-én (60%) izomert a következőképpen állítjuk elő:

42,8 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 250 ml száraz N,N-dimetilformamidban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 55,6 ml trietilamint adunk, a keveréket —20 °C-ra lehűtjük és 2 óra alatt 250 ml kloroformban oldott 55,8 g klór-trifenilmetánt adagolunk az oldathoz. A reakcióelegyet 25 °C-on 24 órán át keverjük, majd 400 ml normál sósavba öntjük. A keveréket szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, 40 Hgmm nyomáson, 40 °C-on térfogatának a felére bepároljuk és a maradékot 400 ml etilacetátban felvesszük. A vizes lazist 400 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 x 250 ml normál sósavval mossuk, majd 4 x 500 ml félig telített nátríumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 300 ml etilacetáttal mossuk, 12 n sósavval a pH-értékét

3- ra beállítjuk, és 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 250 ml telített nátriumkloriddal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 40 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékhoz 250 ml izopropilétert adunk, így az megszilárdul. A szilárd terméket kiszűrjük, 100 ml izopropiléterrel mossuk és szárítjuk. 22,2 g terméket kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, ami a 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-tritilam:no-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én (40%) és okt 3-én izomer (60%) keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹): 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490 1450, 750 és 710.

PMR-spektrum (CDC1₃, 350 MHz, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

1.84 (s, —CH₃ az okt-3-énben); 2,16 (s, —CH₃ az okt-2-énben); 3,10 és 3,40 (2 d, J = 10, —SCH₂— az okt-2-énben); 4,2 (2d, J = 4, Ha 6-helyzetben az okt-2-énben és az okt-3-énben); 4,6 (2dd, J = 4 és 10, H a 7-helyzetben az okt-2-énben és az okt-3-énben); 4.73 (s, H a 2-helyzetben az okt-3-énben); 5,77 (s, széles, H a

4- helyzetben az okt-3-énben); 7,2-7,5 (aromások).

72. példa

2,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metíl-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert 50 ml dimetilformamidban feloldunk, az oldatot 80 °C-ra felmelegítjük és 0,91 g biszdimetilamino-etoxi-metánt adunk hozzá. Az oldat barnásszürke színű lesz. Az oldatot 20 percig 80 °C-on hagyjuk állni, majd hirtelen lehűtjük és 200 ml etilacetátba öntjük. A keveréket 3x80 ml vízzel és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos fázis oldatban tartalmazza a (22. példában ismertetett) 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vi-nil)-8-oxo-7-(2-metoxiimíno-2-(2-tritiIamino-tiazoI-4-il) -acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én köztiterméket, amit közvetlenül használhatunk a következő művelethez. Az oldatot 37,5 ml 1 n sósav jelenlétében 20 °C-on 1 óráig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfóton szárítjuk, aktív szénnel szűrve színtelenítjük és 20 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmen21

-211

184 759 tes piridinben feloldjuk, az oldatot jégfiirdőben 5 °C-ra lehűtjük, 0,87 g toluolszulfonilkloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. 1,5 óra múlva a keveréket 200 ml jeges vízbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 2 x 20 ml vízzel mossuk, 5 majd 50 ml etilacetátban feloldjuk. Az oldatot 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel szűrve színtelenítjük és 20 Hgmm nyomáson 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradék a 2- -jq -benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritíIamino-tiazol-4-il)-acetamidol]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklot[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, ami az E- és Z-formák keverékéből áll. Ezt a maradékot 13 ml metilénkloridban feloldjuk, és az így kapott oldatot 15 jég-metanol fürdőben —10 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 15 perc alatt 10 ml metilénkloridban oldott 0,226 g 85%-os tiszta m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakciókeveréket —10 — +5 °C hőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk, majd 2 x 20 ml telített nátriumhidrogén-karboát-oldattal 20 mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel szűrve színtelenítjük és 20 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot 1,7 cm átmérőjű, 21 cm magas, 26 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az elu- 25 álást a következő etilacetát-ciklohexán keverékekkel végezzük: 120 ml 20:80 térfogatarányú, 240 ml 30:70 térfogatarányú, 200 ml 40:60 térfogatarányú és 120 ml 60:40 térfogatarányú keverékkel. Az eluátumból 20 ml-es frakciókat szedünk. A 17,—34. frakciókat bepároljuk, így 30 0,88 g terméket kapunk, ami a 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-i)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E- és Z-formák keveréke. 35

13. példa

14,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxikarbonil-D-alfa-fenilglicilamino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én vagy okt-3-én (az E- és Z- 40 -formák keveréke) 120 ml metilénkloriddal készített, —5 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben, 30 perc alatt 30 ml metilénkloridban oldott 3,66 g m-klór-perbenzoesavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd 2x250 ml 2%-os nátriumhidro- 45 génkarbonát-oldattal és 3x250 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk.

A 15 g maradékot 50 g Merck kovasavgélen (0,05— —0,2 mm) megkötjük, és a port 30 cm magas, 4,5 cm át- 50 mérőjű, 250 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött, ciklohexán-etilacetát 80:20 térfogatarányú keverékével preparált oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1 liter fenti oldószerkeverékkel és ciklohexán-etilacetát 60:40 térfogatarányú keverékének 2 literével végezzük, 55 200 ml-es frakciókat szedve.

A 8.—12. frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 8,9 g maradékot kapunk, ami a 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxiarbonil-D,-alfa-fenilglicÍlamino)-8-oxo-5-oxid-3-(-2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo- 60 [4.2.0]okt-2-én, E- és Z-formák keveréke.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

E forma: 1,48/s, 9H, -C(CH₃)₃); 2.45 (s, 3H,

-CH₃); 3,49 és 4,34 (2d, J = 19, 2H, -SCH₂); 4,93 (d, 65 22

J = 4, IH, H a6-helyzetben); 5,37 (d, J = 8, >CHC₆H_S);

5,97 (dd, J — 4és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,72 (d, J = 12, IH, —CH=CHOSO₂—); 6,91 (s, IH, -COOCHc); 8,38 (d, J = 8, IH, -CONH-); 7,83 (d, J = 8, 2H, H Oltóhely zetben a tozilhoz).

Z-forma: 2,40 (s, 3H, -CH₃); 3,62 és 3,85 (2d, J = 19, 2H, —SCH₂—); 4,98 (d, J = 4, H a 6-helyzetben): 5,87 (dd, J = 4 és 9, H a 7-helyzetben): 6,14 (d, J = 6, IH, —CH=CHSO₂—);6,64(d, J = 6, IH, =CHOSO₂-).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxikarbonil-D,-alfa-fenilglicilamino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én vagy okt-3-én, E- és Z-formák keverékét a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.

14. példa

Az 1. példa szerint előállított 42 g 2-benhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetilamino-vinil-)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, E-formát az 1. példa szerint eljárva 770 ml tetrahidrofurán, 391 ml desztillált víz és 39,1 ml tiszta hangyasav keverékében hidrolizálunk, 39,1 g narancs-barna színű habot kapunk, amit 385 ml piridinben feloldunk. A —10 °C-ra lehűtött oldathoz 15 perc alatt 6,04 ml acetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet —10 °C-on 30 percig, majd —10 °C — +28 °C-on 2,5 órán át keverjük, és ezután jég—víz keverékébe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 2x1 liter desztillált vízzel mossuk és 1050 ml metilénkloridban feloldjuk. A szerves oldatot 1 liter desztillált vízzel és 2x200 ml 1 n sósavval mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldatot 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on 700 ml maradék-térfogatra bepároljuk. Ezt a maradékot —10 °C-ra lehűtjük és 20 perc alatt 12,8 g m-klór-perbenzoesav 380 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 0 ’Con 40 percig keverjük, majd 2x200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 250 ml desztillált vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on elpárologtatjuk. 41,3 g gesztenyeszínű habot kapunk, ezt 200 g Merck kovasavgélen (0,05—0,2 mm) megkötjük és 5 cm átmérőjű, 400 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopon ciklohexán-etilacetát 70:30 térfogatarányú keverékével elüálva kromatografáljuk. Az eluálást ugyanennek a keveréknek 1,7 literével végezzük, 300 ml-es frakciókat szedve. A 21,—29. frakciókat szárazra pároljuk, a 13,2 g maradékot 100 ml izopropiléterrel eldörzsöljük , a szilárd terméket kiszűrjük és ciklohexán-etilacetát 70:30 térfogatarányú keverékének 50 ml mennyiségéből átkristályosítjuk. 7,8 g anyagot kapunk fehér kristályok alakjában, ez a 3-(2-acetoxivinil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bicikIo[4,2,0]okt-2-én, E-forma. A termék olvadáspontja 210 °C.

Vékonyrétegkromatogram Rf = 0,38, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm, J Hz-ben): 1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C—); 2,15 (s 3H, CH₃COO-); 3,24 és 3.96 (2d, J = 19, 2H, -S(O)CH₂-); 4.53 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5.72 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 5,74 (d, J = 9, IH >NH); 6,94 (s, IH, —COOCHc); 7,30 (d, J = 13, IH, -CH=CH-OCO-); 7,60 (d, J = 13, IH, -CH=CH-OCO-).

Ezután a 30,—56. eluált frakciókból 7,5 g terméket kapunk, ami a 3-(2-acetoxi-vinil)-2-benzhidriloxikarbonil-221

184 759

-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-5-oxid-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E- és Z-formák keveréke.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

A Z-izomerre többek között az alábbi jeleket kaptuk: 2.14 (s, 3H, CH₃COO); 3,41 és 4,30 (2d, J = 21, 2H, —S(O)CH₂—); 6,95 (d, J = 10, 1H, -CH=CHOCO-); 7,58 (d, J = 10, 1H, —CH=CHOCO—).

75. példa

1,65 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-etoximaloniloxivinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát 8 ml metilénkloridban feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és keverés közben, 10 perc alatt az oldathoz csepegtetjük 0,63 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 8 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át —(10—15) °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metilénkloridban felveszszük, és ezt a keveréket 2x50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot

1,5 cm átmérőjű, 15 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 300 Hgmm nyomáson metilénklorid-etilacetát 95 : 5 térfogatarányú, 0,5 liter keverékével végezzük, 20 ml-es frakciókat szedve. Az 5.—10. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így sárga por alakjában 0,8 g terméket kapunk, ez a 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-etoximaloniloxi-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm’¹): 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a ő ppm-ben, a J Hz-ben): 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH₂CH,); 1,48 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,24 és 3,95 (2d, J = 18, 2H -SCH₂-); 3,45 (s, 2H, —OCOCH₂—); 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH₂—); 4,55 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben): 5,76 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,98 (s, 1H, -COOCH<); 7,61 (d, J = = 11, 1H, —CH=CHO—).

példa

1,6 g 2-benzhidrilpxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxivinil)-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én és okt-3-én, szín-izomer (az E- és Z-formák keveréke) 5 ml metilénkloriddal készített, —10 °C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt 7 ml metilénkloridban oldott 0,33 g 85%-os m-klór-perbenzoesavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át —10 °C-on keverjük, majd 30 ml metilénkloriddal hígítjuk és 2x50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml félig-telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 1 cm átmérőjű 10 cm magas, 20 g Merck kovasavgéllel (0,06—0,2 ml) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az elulást 500 ml metilénkloriddal, metilénklorid-etilacetát 97:3 térfogatarányú keverékének 1 literével és 95:5 térfogatarányú keveréknek

1,5 literével végezzük, 25 ml-es frakciókat szedve. A 14,—24. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. 0,45 g 2-benz-hidriloxikarbonil-8-oxid-3-(2-toziloxivinil)-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm*¹): 1800, 1725, 1690, 1635,1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, ₅ 945, 740 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,45 (s, 3H, —CH₃); 3,19 és 3,77 (2d, J = 18,

Η H

2H, —SCH₂—); 4,27 (dd, J = 2 és 6,1H, ^C=C\~);

4,62 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben, 4,76 (dd, J = 2 és H, /

13, 1H ;C=C' );6,20(dd,J = 4és9, lH,Ha7-hely-O^{Z S}H zetben); 6,80 (s, 1H, H a tiazol-csoportban); 6,90 (s, 1H, —COOCH—); 6,92 és 7,10 (2d, J = 12, 2H, —CH=CH—); 7,05 (dd, J = 6 és 13, 1H = NOCH=);

7,73 (d, J = 8, 2H, H az —OSO₂— csoport ortohelyzetében).

17. példa

6,1 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E formát 75 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldathoz 35 °C-on, 25 perc alatt 25 ml acetonitrilben oldott 3,49 g p-toluolszulfonsav-hidrátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 35 °C-on 45 percig keverjük, majd 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. Az elegyet 30 percig keverés közben reagáltat30 juk, majd 500 ml etilacetáttal extraháljuk, és a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Barna színű hab alakjában 4,7 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza35 -bicikJo[4.2.0]okt-2-én, E-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,18, kovasavgél-lemezen, ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keverékével.

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-ami40 no-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát a 31. példában leírt módon állítjuk elő.

78. példa

Az 1. példa szerint előállított 4,06 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E- és Z-formák keverékét 150 ml acetonitrilben oldva 2,28 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal 20 °C-on 16 órán át ke50 verünk. Ezután a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C hőmérsékleten 10 ml térfogatra bepároljuk, és 150 ml etilacetáttal hígítjuk. Ezt a keveréket 100 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2x150 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Nyers, barna szilárd anyag alakjában 3,5 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxÍ-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk, ami az E- és Z-formák keveréke.

79. példa

A 10. példa szerint előállított 4,06 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént (az E65 és Z-formák keveréke) 150 ml acetonitrilben oldva 2,28 g 23

-231

184 759 p-toluolszulfonsav-monohidráttal 20 °C-on 16 órán át keverünk. A reakciókeveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °Con 10 ml térfogatra bepároljuk, 150 ml etilacetáttal hígítjuk, és a keveréket 100 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x150 ml telített vizes nátriumklorid- g -oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson és 20 °C-on szárazra pároljuk. Nyers, barna, szilárd anyag alakjában 3,5 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (az E- és Z-formák keveréke) ka- ·,θ púnk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'): 3430, 3360,

1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,43 (s, 3H, -CH₃); 3,12 és 3,75 (2d, J = 18, ₁₅ 2H, —SCH₂—); 4,36 (d, J = 4, 1H, H a 6-heIyzetben);

4,74 (d, J = 4, 1H, H a 7-helyzetben); 6,87 (d, J = 12,

1H, —CH=CH—OS0₂—); 6,90 (s, 1H, COOCH <);

6,99 (d, J = 12, 1H, =CH-OSO₂-); 7,40 és 7,71 (2d,

J = 9, -C₆H₄-). 20

20. példa

A 10. példa szerint előállított 54,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxí-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]oktT2-én, E-for- 25 mát, és 30,4 g p-toluolszulfonsav-hidrátot 1,4 liter acetonitrilben 35 ’C-on 2 órán át keverünk. A keveréket 20 Hgmm nyomáson, 30 ’C-on szárazra pároljuk, a maradékot 1 liter etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 2x 500 ml félig-telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 30 2x500 ml félig-telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfaton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 '’Con szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml éterben eldörzsöljük, így 28,13 g világosbarna port kapunk, ez a Ί-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-to- 35 ziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma.

Vékonyrétegkromatogram: R_{ = 0,32, kovasavgél-lemezen, metilénklorid—metanol 85:15 térfogatarányú keverékét használva.

27. példa

81,45 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Z-formát 1,3 liter acetonitrilben feloldunk, és az oldathoz 35 °C-on 25 perc alatt, keverés 45 közben 300 ml acetonitrilben feloldott 45,65 g p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 40 ’C-on 40 percig keverjük, majd 40,3 g nátriumhidrogénkarbonát 7 liter vízzel készített oldatába öntjük. A reakcióelegyet 20 °C-on 30 percig keverjük, majd szűrjük, és az így ka- 50 pott sárga szilárd anyagot levegőn szárítjuk. 64 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziIoxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Z-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3420,1780, 55 1730, 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180 és 1005.

22. példa

Az 5. példa szerint előállított 1,65 g 3-(2-acetoxi-vinil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino- θθ -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, E-forma,

1,14 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 50 ml acetonitril * keverékét 20 °C-on 16 órán át keverjük. Ezután a keveréket 50 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük, 50 ml etilacetáttal extraháljuk, és a szerves fá24 zíst 2x20 ml félig-telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfaton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 ’Con szárazra pároljuk. Nyers, vörös színű olaj alakjában 1,26 g 3-(2-acetoxi-vinil)-7-amino-2-benzhidril-oxikarbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: R_f = 0,62, kovasavgél-lemezen, az oldószer etilacetát.

23. példa

7,97 g szín-2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsav 100 ml metilénkloriddal készített, +4 ’C-ra lehűtött oldatához keverés közben 1,85 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az oldatot +4 °C-on 40 percig, majd 20 ’C-on 30 percig keverjük és szűrjük.

A 19. példa szerint előállított nyers 7-amino-2-benzhid- ι riloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (az E- és Z-formák keveréke)

3,47 g mennyiségét 0,84 ml trietilamint tartalmazó 30 ml metilénkloridban oldva gyorsan hozzáadjuk a fent elkészített, —30 °C-ra lehűtött oldathoz. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 óra 50 percig 20 °C-on keverjük. Ezután a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 ’Con szárazra pároljuk, és a maradékot 250 ml etilacetátban felvesszük. A szerves fázist 3 x 100 ml vízzel, 100 ml 0,05 n sósavval, 100 ml 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x100 ml félig-telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 ’C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban felvesszük, 20 ml ciklohexánt adunk hozzá, a keveréket szűrjük és az oldatot 6 cm átmérőjű, 30 cm magas 300 g Merck kovasavgéllel (0,04— —0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 300 Hgmm nyomáson ciklohexán-etilacetát 40:60 térfogatarányú keverékének 4 literével végezzük, 125 mles frakciókat szedve. A 6.—25. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk, így krémszínű hab alakjában, 4,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-trítilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (szín-izomer, az E- és Z-formák keveréke) kapunk.

A fentiekhez hasonló módon egy második kromatografálást végzünk, így 1,21 g Z-izomert kapunk a 12,—16. frakciókból, és 1,49 g E-izomert a 22.—40. frakciókból, és a 17,—21. frakciókból az E- és Z-izomerek 0,8 g keverékét.

Z-izomer;

IR-spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm'¹): 3380, ^f

1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000 és 735.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.03 (s, 3H, -CJK-CHj; 3.36 és 4.07 (2d,

J = 19, 2H, —SCH₃—); 4.09 (s, 3H, -OCH₃); 4.52 (d,

J - 4, 1H, H a 6-helyzetben); 6.16 (dd, J = 4 és 9, 1H,

H a 7-helyzetben); 6.43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-);

6.86 (s, 1H, >CHOCO—); 6.71 (s, 1H, H a tiazolcsoport

5-helyzetében); 7.75 (d, J =9,2H, H a tozilcsoport orto-helyzetében);

E-izomer:..,

IR-spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm'¹): 3380,

1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755 és 735.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.45 (s, 3H, -C^CR,); 3.19 és 3.77 (2d, J =

18, 2H, —SCH₂—); 4.08 (s, 3H, -OCH₃); 4.6 (d, J =

4, H a 6-helyzetben); 6.18 (dd, J = 4 és 9, H a 7-helyzet-24184 759 ben); 6,72 (s, 1H, H a tiazolcsoport 5-helyzetében); 6,93 (d, J = 12, 1H, —CH=CH—OSO₂—); 7.11 (d, J = 12, 1H, —CH=CH—OSO₂—); 6,90 (s, 1H, -COOCH<); 7,73 (d, J = 9, 2H, H a tozilcsoport orto-helyzetében).

24. példa g 7-amino-2-benzhidriloxikarboniI-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, Z-formát 650 ml metilénkloridban feloldunk, az oldathoz 45,9 g 2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsav, szín-izomert és 0,75 g 4-dimetilamino-piridint adunk, a reakciókeveréket 5 °C-ra lehűtjük és 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 20,3 g N,N-diciklohexilkarbodiimid 150 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni, és 1,5 órán át keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etilacetátban feloldjuk, az oldatot szűrjük, 100 ml vízzel, 500 ml 0,1 n sósavval és 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, ismét szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 100 g Merck kovasavgélen (0,06—0,2 mm) megkötjük, és a port 6 cm átmérőjű, 90 cm magas, 1 kg Merck kovasavgéllel (0,06—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást a következő ciklohexán keverékkel végezzük: 10 liter 70:30 térfogatarányú, 8 liter 60:40 térfogatarányú és 8 liter 50:50 térfogatarányú keverékekkel, 1 literes frakciókat szedve. A 13.—19. frakciókat szárazra pároljuk, így 49 g narancsszínű port kapunk, ez a termék a 2-benzhidríloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, Z-forma.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,35, kovasavgél-lemezen — az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke.

25. példa

1,56 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én Eés Z-formák keverékét 40 ml metilénkloridban feloldunk, és a —10 °C-ra lehűtött oldathoz 0,272 g trietilamint, majd 0,433 g tien-2-il-acetilkloridot adunk, és a hűtőfurdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd 40 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 40 ml 1 n sósavval és 40 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. A maradékot ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú 30 ml keverékében feloldjuk, és az oldatot 5 cm átmérőjű, 28 cm magas, 200 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú 3 liter keverékével 300 Hgmm nyomáson végezzük, 60 ml-es frakciókat szedve.

A 9.—15. számú frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 ‘’Con szárazra pároljuk, így 0,60 g 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vínil)-5-tía-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Z-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm¹): 3400, 1805, 1725, 1685, 1610, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060 és 610.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,4 (s, 3H, -CH₃); 3,67 és 3,92 (2d, J = 18, 2H, —SCHj—); 3,83 és 3,92 (2d, J = 16, 2H, —CH₂CO—); 4,95 (d, J = 4,1H, H a 6-helyzetben); 5,92 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6.16 (d, J = 7, 1H,—CH=CHOSO₂—);6,65(d, J = 7,1H, =CHOSO₂-);

6.86 (s, 1H, >CHOCO—); 6.96 (mt, 2H, H a tioféncsoport 3- és 4-helyzetében); 7.83 (d, J = 8, 2H, H a ₅ tozilcsoport orto-helyzetében); 8.48 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

A 16.—32. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk, így a fenti termék E-formáját kapjuk 0,8 g mennyiségben.

jQ IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615 és 550.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.43 (s, 3H, -CH₃); 3.54 és 4.36 (2d, J = ₁₅ 17,5, 2H, —SCH₂—); 3,83 és 3,92 (2d, J = 14, 2H, —CH₂CO—); 4,96 (d, J = 4,1H, H a 6-helyzetben); 5,93 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6.72 (d, J = 13, 1H, —CH=CHOSO₂—); 6,91 (s, 1H, -COOCH <);

6.97 (mt, 2H, H a tioféncsoport 3- és 4-helyzetében);

7.37 (d, 1H, H a tioféncsoport 5-helyzetében); 7.48 (d, J = 8, 2H, H a tozilcsoport meta-helyzetében); 7.84 (d, J = 8. 2H, H a tozilcsoport orto-helyzetében); 8.53 (d, J = 9. 1H, -CONH-).

26 példa

2,3 g nyers 3-(2-acetoxi-vinil)-7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát 0,71 ml trietilamint tartalmazó 40 ml metilénkloridban feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük, és hirte30 len hozzáadunk 0,63 ml tien-2-il-acetilkloridot. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, és a keveréket 20 ml vízzel, 20 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 20 ml 1 n sósavval és 40 ml vízzel mossuk, nátriumszulföton szárít35 juk és 20 Hgmm nyomáson 20 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott terméket ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú 20 ml keverékében feloldjuk, és az oldatot

2,5 cm átmérőjű, 43 cm magas, 50 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást a fenti oldószerkeverék 700 ml-ével végezzük, 30 ml-es frakciókat szedve. A 6. és 7. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így 1,60 g krémszínű habot kapunk.

Ezt a terméket 2 ml forró etilacetátban feloldjuk, az ol45 datot 2 ml ciklohexánnal hígítjuk és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 0,59 g 3-(2-acetoi-vinil)-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-5-tia-l-aza biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát kapunk. Az azonnali olvadáspont (Kofler): 180 °C.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 3340, P80, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370 és 1195.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.15 (s, 3H, —OCOCH₃); 3.45 (s, 2H, —SCH₂—); 3,85 (s, 2H, -CH₂0-); 5 (d, J = 5, 1H, H a

6-helyzetben); 5.83 (dd, J = 9 és 5, 1H, H a 7-helyzetben); 6.43 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6.92 (s, 1H, (C₆H₅)₂CH—); 6.95-7.05 (mt, 2H, H a tiofén 3- és 4-helyzetében); 7 (d, J = 13, -CH=CH-O-); 7,59 (d, J = 13, —CH—O—).

példa

4,7 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E-formát 50 ml aceton, 5 ml víz és 2,8 g nátriumhidrogénkarbonát keverékében feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük, és 25

-25184 ' perc alatt hozzáadunk 10 ml acetonban oldott 2 g 4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-butilklorid, szín-izomert.

A reakcióelegyet —10 °C-on 1 órán át keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. 11 g nyersterméket kapunk, ez a 2-benzhidriloxikarbonil-7- g -(4-bróm-2-metoxiimino-3-oxo-butirilamino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma. ^!

A fenti módon előállított 5 g nyersterméket 25 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, és ezt az oldatot 5 perc alatt, -,θ 20 °C-on 50 ml víz és 25 ml etanol keverékében oldott 0,5 g tiokarbamidhoz öntjük. A reakcióelegyet 20 °C-on 30 percig keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etilacetát és 50 ml telített nátriumklorid-oldat keverékében felvesszük, a jg szerves fázist dekantáljuk, 2x100 ml vízzel és 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 4 cm átmérőjű 20 cm magas, 120 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töl- 20 tött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 300 Hgmm nyomáson ciklohexán-etilacetát 30:70 térfogatarányú 2 liter keverékével végezzük, 50 ml-es frakciókat szedve. A

16. —38. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így krémszínű szilárd anyag alakjában 25 0,75 g terméket kapunk, ez a 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma.

A 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-tozil- 30 oxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát a

17. példában leírtak szerint állítjuk elő.

A 4-bróm-2-metoxiimino-3-oxo-butirilklorid, szín-izomert a következőképpen állítjuk elő:

4,08 g 2-metoxiimino-3-oxo-vajsav, szín-izomert 50 ml 35 dietiléterben feloldunk, és az oldathoz 20 °C-on 2 csepp dimetilformamidot adunk. Ezután 5 ml etiléterben oldott 2 ml oxalilkloridot csepegtetünk 15 perc alatt az oldathoz. A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C-on keverjük, majd még 1 csepp dimetilformamidot adunk hozzá, és a keve- 40 réket még 15 percig reagáltatjuk. A reakciókeveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, és a maradékot 2 x 30 ml petroléterben felvesszük, az oldószert mindkét esetben 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on elpárologtatva. Az így kapott 2-metoxiimino-3-oxo-buta- 45 noilklorid szín-izomert 50 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldathoz 20 °C-on 0,2 ml 5,4 n éteres sósavat és 1,14 ml brómot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 órán át keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °Con szárazra pároljuk. így barna olaj alakjában 5,42 g tér- 50 méket kapunk, ami lényegileg a 4-bróm-2-metoxiimino3-oxo-butirilklorid, szín-izomerből áll.

PMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 4,25 (s, 3H, -OCH₃); 4,34 (s, 2H, -CH₂-).

A 2-metoxiimino-3-oxo-vajsav, szín-izomert a követke- 55 zőképpen állítjuk elő:

g etil-2-metoxiimino-3-oxo-butirát, szín-izomer,

300 ml etanol és 330 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat keverékét 15 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután az etanolt 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on elpárologtatjuk, 60 és a maradékot 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist 1 g aktívszénnel kezeljük, szűrjük, nátriumkloriddal telítjük, 4 °C-ra lehűtjük és pH-értékét 200 ml metilénklorid jelenlétében 2 n sósavval 2-re beállítjuk. A vizes fázist 2 x 100 ml fenti oldószerrel újra extraháljuk, 65 26

759 majd 6 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáton szárazra pároljuk. A maradékokat egyesítjük és 4 órán át 80 ml diizopropiléterrel erélyesen keverve kezeljük. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 8,9 g 2-metoxiimino-3-oxo-vajsav, szín-izomert kapunk.

IR-spektrum (CHC1₃), jellemző sávok (cm'¹): 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370 és 1035.

PMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J , Hz-ben): 2,48 (s, 3H, CH₃CO-); 4,18 (s, 3H, —OCH₃); 11.2 (s, 1H, -COOH).

.Az etil-2-metoxiimino-3-oxo-butirát, szín-izomert R. Bucourt és társai: Tetrahedron 34, 2233 (1978) cikke szerint állítjuk elő.

28. példa g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izo, mer E-formát 30 ml metilénkloridban feloldunk, és az oldathoz 1,2 ml Ν,Ν-dimetilacetamidot adunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában —10 °C-ra lehűtjük, és 0,9 g foszfortrikloriddal kezeljük. A reakcióelegyet —(10—5) °C hőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 250 ml etil, acetáttal hígítjuk, és a keveréket 150 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml meti1 lénkloridban feloldjuk és az oldatot 25 cm magas, 5 cm átmérőjű, 240 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,063 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 60:40 térfogatarányú 2 liter keverékével végezzük, 100 ml-es frakciókat szedve. A 8.—13. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, így 1,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer Eformát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,52, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm'¹); 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755 1 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,42 (s, 3H, —CH₃ a tozil-csoportban); 3,33 és 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5,03 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,87 (dd, J = 4 és ¹ 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,71 (s, 1H, H a tiazolcsoport

5-helyzetében); 6,87 (s, 1H, —C0₂CH<); 6,87 (d, J = 10. ;H, —CH=CH—ÓSO₂—); 7,0 (s, széles, 1H, NH— a tiazol-csoportban); 7,78 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-(2-tritilamino-tiazol¹ -4-il)-acetamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát a 23. példa szerint állítjuk elő:

29. példa ¹ 0,58 g 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Z-formát 10 ml metilénklorid és 0,328 ml dimetilacetamid keverékében feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és 0,144 ml foszfortrikloridot adunk hoz¹ zá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 50 percig ke-261 verjük, majd 150 ml etilacetátban felvesszük, és ezt a keveréket 2x80 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x80 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexán-etilacetát 80:20 térfogatarányú 3,5 ml keverékében feloldjuk, és 2,5 cm átmérőjű, 20 cm magas, 25 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 200 ml fenti oldószerkeverékkel végezzük. Az első 50 ml-es frakciót eldobjuk, a következő 150 ml-es frakciót 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Krémszínű hab alakjában 0,42 g 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én Z-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,72, kovasavgél lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 1:4 térfogatarányú keveréke.

A 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-7-(tien-2-ilacetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, Z-formát a 25. példában leírt módon állítjuk elő.

30. példa

0,78 g 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E-formából kiindulva, és a 29. példában leírtak szerint eljárva, és a kapott terméket kovasavgélen szűrve, 0,60 g krémszínű port kapunk, ez a 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,70, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 1:4 térfogatarányú keveréke.

A 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát a 25. példában leírtak szerint állítjuk elő.

31. példa

7,1 g 2-benzhidriloxikarbinil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát 75 ml metilénklorid és 4,62 ml dimetilacetamid keverékében feloldunk, és az oldatot a 29. példában leírtak szerint 2,03 ml foszfortrikloriddal redukáljuk. A terméket kovasavgélen, ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keverékével eluálva kromatograíaljuk, így 6,1 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm'¹): 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075 és 760.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,50 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,42 (s, 3H, -CH₃); 3,35 és 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,92 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5,59 (dd, J = 5 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6,84 (d, J = 12, ÍH, -CH=CHS-); 6,88 (s, ÍH, -COOCHc); 6,90 (d, J = 12, ÍH, =CHS—).

32. példa

1,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 30 ml hangyasav és 10 ml desztillált víz keveré184 759 2 kében feloldunk. Az oldatot 30 percig 50 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet 10 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietiléterrel eldörzsöljük. A 5 megszilárdult terméket kiszűrjük, 2x25 ml dietiléterrel mossuk és 25 °C-on, 5 Hgmm nyomáson szárítjuk. Hangyasavas szolvát alakjában 0,75 g terméket kapunk, ez a 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo10 [4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,57, kovasavgél-lemezen, az oldószer etilacetát-aceton-víz-ecetsav 50:20: :10:10 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (KBr₃), jellemző sávok (cm¹): 3400, ₁₅ 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165 és 1070.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,42 (s, 3H, —CH₃ a tozilcsoportban); 3,55 és 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂); 3,83 (s, 3H, 2o —0CH₃); 5,14 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5,75 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6,65 (d, J = 12, ÍH, —CH=CH—OSO₂); 6,73 (s, ÍH, H a tiazol 5-helyzetében); 7,18 (s, széles, —NH₃+); 9,58 (d, J = 9, ÍH, -C0NH-).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxivinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, Eformát a 28. példában leírtak szerint állítjuk elő.

33. példa

0,35 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxiimino-acetamido]-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil) 5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, Eforma, 10 ml hangyasav és 3 ml víz keverékét 50 °C-on

30 percig keverjük. Ezután 8 ml vizet adunk a keverékhez, szűrjük és 0,05 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 2x10 ml etanolban felveszszük, a keveréket mindkét esetben 20 Hgmm nyomáson, 20 ^cC-on szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anya40 got 20 ml dietiléterben eldörzsöljük. A terméket szűrjük és szárítjuk, így sárga por alakjában 0,12 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum: (KBr), jellemző sávok (cm'¹): 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925 és 810.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,58 és 3,80 (2d, J = 18,

2H, —SCH₂—); 3,88 (s, 3H, -0CH₃); 5,18 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5,78 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben);6,68és7,20(2d, J = 12,2H, —CH=CH—);

6,74 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban); 7,20 (s, 2H, —NH₂); 7,51 és 7,88 (2d, J = 8, 4H a tozilcsoportban); 9,58 (d,

J = 9, ÍH, —CONH—).

34. példa

0,494 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi60 -vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, Eforma, 20 ml aceton és 10 mg p-toluolszulfonsav-hidrát keverékét 20 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml etilacetátban felvesz65 szűk, 20 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 27

-271

184 759 mossuk, a szerves fázist dekantáljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 3 cm átmérőjű 27 cm magas, g Merck kovasavgéllel (0,06—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 0,4 liter etilacetáttal g végezzük, 20 ml-es frakciókat szedve. A 8.—10. frakciók a kiindulási anyag és az előállítani kívánt termék keverékét tartalmazzák, a 11.—17. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így 0,15 g krémszínű anyagot kapunk, ez a 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-me- -,θ toxiimino-acetamido]-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma.

IR-spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm'¹): 3480,

3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, ₁₅ 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810 és 760.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,43 (s, 3H, -CH₃); 3,61 és 3,85 (2d, J a 18,

2H, —SCH₂—); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,22 (d, J = 4, ₂0 1H, H a 6-helyzetben); 5,85 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,54 és 7,38 (2d, J = 12, 2H, —CH=CHS—); 6,75 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,88 (s, 1H, -COOCH <); 7,20, (s, 2H, —NH₂); 7,50 és

7,84 (2d, J = 8, 4H a tozilcsoportban); 9,62 (d, J = 9, 25 1H, -CONH—).

35. példa

0,42 g 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én Z-formát és 10 ml trifluorecetsavat 4 °C-on 30 percig reagáltatunk. A keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük, és ezt a keveréket 150 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist 150 ml ₃₅ etilacetáttal keverjük és keverés közben 1 n sósavval kb.

pH-értékre megsavanyítjuk. Az etilacetátos fázist dekantáljuk, 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietiléter- ₄q ben eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk, 90 mg 2-karboxi-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Z-formát kapunk krémszínű por alakjában.

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok (cm'¹): 3400, ₄ς 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815,

760 és 550.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): elsősorban a következő jeleket észleltük: 6.12 (d, J = 7, -CH=CHOSO₂—) és 6.62 (d, J = 7, 50 =CHOSO₂-).

példa

A 35. példa szerint járunk el, de 600 mg 2-benzhidril-oxikarbonil-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi- 55 -vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formáből indulunk ki, így 70 mg 2-karboxi-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2 .Ojokt-2-én, E-formát kapunk krémszínű por alakjában.

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok (cm¹): 3380, 60

2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): elsősorban a következő jeleket észleltük: 2.43 (s, 3H, —CH₃); 5,08 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 65 28

5.65 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6.65 (d, J = 9, 1H, —CH=CHOSO₂—); 7.17 (d, J = 9, =CHOSO₂-).

A 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát a 30. példában leírt módon állítjuk elő.

37. példa

0,78 g 3-(2-acetoxi-vinil)-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo7-(tien-2-il-acetamido)-5-tia-l-aza-bicikIo[4.2.0jokt-2-én, E-formát 8 ml trifluorecetsavban és 0,8 ml anizol keverékében oldva 2 órán át 4 °C-on keverünk. Ezután a reakciókeveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °Con szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml dietiléterben eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük és szárítjuk. 0,48 g nyers, gesztenyeszínű szilárd anyagot kapunk.

A fenti terméket úgy tisztítjuk, hogy 200 ml 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk, az oldatot 2 x 20 ml dietiléterrel mossuk, 1 n sósavval 2 pH-értékre megsavanyítjuk és 3 x 15 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. 0,18 g 3-(2 acetoxi-vinil)-2-karboxi-8-oxo-7-(tien-2-il-acetamido)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát kapunk krémszínű por alakjában.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.18 (s, 3H, —COCH₃); 3,65 és 3,82 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 5,12 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,66 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,33 (d, J = 4, Hatiofén 5-helyzetében); 6,81 (d, J = 13, 1H, —CH=CH—O—); 6,94 (mt, 2H, H a tiofén 3- és 4-helyzetében); 7,68 (d, J = 13, 1H, -CH-O-); 9,12 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

A kiindulási anyagot a 26. példában leírt módon állítjuk elő.

38. példa

15,4 g 2-benzidriloxikarbonil-7₇[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamidoj-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-énnek (szín-izomer, Z-forma) 350 ml hangyasavval és 120 ml desztillált vízzel készült oldatát 20 percig 50 °C-on melegítjük, majd 230 ml desztillált vízzel hígítjuk. Szűrés után csökkentett nyomáson (2 Torr) és 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml etanollal eldörzsöljük, majd csökkentett nyomáson (30 Torr) és 40 °C-on bepároljuk. Ezt a műveletet még 2 ízben megismételjük, majd a maradékot 150 ml éterben felvesszük. A szilárd anyagot szűrjük, 2 ízben 50 ml éterrel mossuk és szárítás után 7,2 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-tozíloxí-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént (szín-izomer, Z-forma) kapunk bézsszínű szilárd anyagként. A nyers terméket 100 ml alkoholból kristályosítva 4,2 g tiszta terméket kaphatunk.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,43 (s, 3H, CH₃Ar); 3,56 (széles s, 2H, SCHj); 3,87 (s, 3H, NOCH₃); 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,76 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,10 és 6,66 (2d, J = 6, 2H, —CH=CH—OSO₂—); 6,72 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében); 7,22 (széles s, 2H, tiazol-NH₂); 7,88 és 7,52 (2 D, J = 8, aromás 4H, tozil); 9,58 (d, J = 9, 1H, CONH-C₇).

A 27. példában leírt módon eljárva 20 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-28184 759

-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént (szín-izomer, Z-forma) redukálva 15,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-viniI)-5-tia-l-aza-biciklot[4,2,0]okt-2-ént (szín-izomer, Z-forma) kapunk narancsszínű habként.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,42 (s, 3H, tozil-CH₃); 3,06 és 3,16 (AB, J = 17,5, 2H, —SOCH₂—); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 4,98 (d, J = 4, IH, 6-H); 5,89 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,13 és

6,43 (2d, J = 7, 2H, — CH^CHOSO^—); 6,70 (széles, s, IH, tiazol-H); 6,86 (s, IH, —CH Ar₂); 7,10—7,50 (m, 26 H, aromások és CONHC₇); 6,95 (széles s, IH, tiazol-NH); 7,74 (d, J = 7, 2H, tozil meta-H).

A2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént (színizomer, Z-forma) a 22. példában leírt módon állíthatjuk elő.

39. példa (1) 4,7 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-bicíkIo[4.2.0]okt-2-énnek (E-forma) 50 ml acetonnal készült oldatához 2,8 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 5 ml desztillált vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet —5 °C-ra lehűtjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-butirilkloridnak (szín-izomer) 10 ml acetonnal készült oldatát. 70 perces reakció után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (30 Torr és 30 °C-on szárazra bepárolva 11 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(4-bróm-2-metoxiimino-3-oxo-butiramido)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént (szín-izomer, E-forma) kapunk, barna szilárd anyagként.

(2) 6 g fenti nyers terméket kovasavgéllel (0,02 — — 0,04 mm) töltött oszlopon (magassága 25 cm, átmérője 5 cm) kromatografálunk 0,4 bar nyomáson 65:35 térfogatarányú ciklohexán és etilacetát eleggyel eluálva és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 10,—14. frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson (30 Torr) és 30 °C-on bepárolva 1 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(4-bróm-2-metoxiimino-3-oxo-butiramido)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (szín-izomer, E-forma) kapunk sárga hab alakjában.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a ő ppm-ben, a J Hz-ben): 2,45 (s, 3H, CH₃); 3,38 (széles, s, 2H, —SCH₂—); 4,18 (s, 3H=NOCH₃); 4,37 (s, 2H,BrCH₂-); 5,02 (d, IH, J = 4, 6-H); 5,85 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H);

6,87 és 6,92 (2 d, 2H, J = 15, -CH=CH—); 6,89 (s, IH, —CHAr₂); 7—7,5 (mf, 13 H, aromások és —CONH—);

7,74 (d, J - 9, 2H, aromások az —SO₂O-hoz orto-helyzetben).

(3) 5 g (l)-ben kapott nyers terméket feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban és az oldatot hozzáadjuk 0,5 g tíokarbamidnak 50 ml vízzel és 25 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson (30 Torr, 30 °C) elpárologtatjuk, a maradékot 150 ml etil-acetátban és 50 ml telített nátriumklorid-oldatban felvesszük, majd a vizes fázist 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 ízben 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson (30 Torr) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgéllel (0,02—0,04 mm) töltött oszlopon (magassága 20 cm, átmérője 4 cm) kromatografáljuk 0,4 bar nyomáson 30:70 térfogatarányú ciklohexán és etilacetát eleggyel eluálva. 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 16,—38. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (30 Torr) és 30 °C-on szárazra bepárolva 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-metoxiimino-acetamido]-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk (szín-izomer, E-forma) sárga hab alakjában.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,43 (s, 3H, ArCH₃); 3,61 és 3,85 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,22 (d, J = 4, IH, 6-H); 5,85 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,54 és 7,38 (2d, J = 12, 2H, — CH=CH—); 6,75 (s, IH, tiazol H);

6,88 (s, IH, —CHAr₂); 7,20 (széles s, 2H, —NH₂); 7,50 és 7,84 (2d, J = 8, 4H, tozil); 9,62 (d, J = 9, IH, -CONH-).

A következő példákban ismertetendő termékeket a találmány szerinti termékek előállításához használhatjuk.

40. példa g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-alfa-terc-butoxikarboniIamino-fenil-acetamido)-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formából indulunk ki és a 4. példában leírtak szerint járunk el. 57,9 g barna habot kapunk, amelynek jellemzői a 3. példa szerint előállított 2-benzhidriloxikarbonil-7-(D-alfa-terc-butoxikarbonil-amino-fenilacetamido)-8-oxo-3-(2-ozoetil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-okt-2-én jellemzőivel azonosak.

41. példa g 3-(2-dimetilamino-vinil)-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, E-formából indulunk ki, és az 1. példában leírtak szerint járunk el. 0,74 g narancsszínű habot kapunk, ami lényegileg 2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-etil)-7-fenoxiacetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-énből áll.

IR-spektrum (CHBr) jellemző sávok: 3400 cm¹, —NH— és —OH (enol forma): 2730 cm'¹, = C—H az aldehidben: 1780 cm'¹, karbonilcsoport a 0-laktámban; 1720 cm'¹, karbonil-csoport a konjugált észterben és az aldehidben; 1690 cm'¹, karbonilcsoport az amidban; 1650 cm'¹, az enol-forma szén-szén kettős kötése; 1520 és 1345 cm, -C₆H₄NO₂.

A nyers 3-(2-dimetilamino-vinil)-2-(4-nitrobenziloxi-karbonil)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát a következőképpen állítjuk elő:

g 3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-7-fenoxiacetamido)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 100 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban oldva száraz nitrogénatmoszférában 80 °C-ra melegítünk, és 80 °Con 1 percig 10,8 ml biszdimetilamino-terc-butoxi-metánnal kezeljük. A reakciókeveréket ezután 400 ml etilacetáttal és 250 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 2x250 ml desztillált vízzel és 250 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on elpárologtatjuk, az így kapott maradékot 50 ml metilénkloridban ismét feloldjuk, és az oldatot 1600 ml izopropiléterbe csepegtetjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 4x100 ml izopropiléterrel mossuk s 10 Hgmm nyomáson, 25 °C-on szárítjuk. 8,6 g okkerszínű port kapunk, ennek IR- és

-291

184 759

MMR-spektruma igazolja, hogy a termék lényegileg 3-(2-dimetilamino-vinil)-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formából áll.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,3, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 40:60 térfogatarányú keveréke.

A 3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént E.H. Flynn: Cephalosporins and Penicillins, Academic Press New-York and London (1972), 670. oldal szerinti eljárásával állíthatjuk elő.

42. példa g 2-benzhidriloxikarbonil-7-benzoilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát 25 °C-on 10 ml tiszta hangyasavban feloldunk. Az így kapott oldatot 100 ml etilacetát és 100 ml desztillált víz keverékébe öntjük. A szerves fázist dekantáijuk és 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített vizes nátriurnklorid-oldattal, 2x50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,9 g narancsszínű habot kapunk, ami lényegileg 2-benzhidriloxikarbonil-7-benzoilamino-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-tia-l-aza-biciklo{4.2.0]okt-2-énből áll.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,37, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (KBr tabletta): jellemző sávok (cm^-1): 2720, CH az aldehidben; 1770, A β-laktám karbonilcsoportja.

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-benzoilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én, E-formát a következőképpen állítjuk elő:

g 2-benzhidriloxikarbonil-7-benzoilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 100 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához száraz nitrogénatmoszférában 10 g biszdimetilamino-terc-butoxi-metánt adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 23 órán át keverjük, majd 300 ml etilacetát és 700 ml telített vizes nátriumklorid-oldat keverékébe öntjük. A vizes fázist dekantáljuk és 250 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml 1 n vizes sósavval, 500 ml desztillált vízzel és 300 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, aktívszén jelenlétében magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml metilénkloridban feloldjuk és 50 g kovasavgélen megkötjük. Az így kapott port 60 cm magas, 5 cm átmérőjű, 415 g kovasavgélt ciklohexán-etilacetát 95:5 térfogatarányú keverékében tartalmazó oszlopra visszük, az eluálást a következő ciklohexán-etilacetát keverékekkel végezve: 5 liter 95:5 térfogatarányú, 5 liter 90:10 térfogatarányú, 5 liter 80:20 térfogatarányú, 7,5 liter 70:30 térfogatarányú (így a szennyezéseket eluáljuk) és 8 liter 60:40 térfogatarányú keverékkel. Az utóbbi eluátumot szárazra pároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában 10 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-benzoilamiijo-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: R_f = 0,24, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetét 50:50 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (CHC1₃): jellemző sávok (cm'*): 2800, 1760, 1740, 1660 és 1605.

PMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): a főbb jelek: 2.85 (s, 6H, (CH₃)₂H-CH=CH-);

5.1 (d, J = 4 Hz, IH, H a 6-helyzetben); 5.65 (dd, J = = 9 és 4 Hz, IH, H a 7-helyzetben); 6.8 (s, IH, —CH(C₆H₅)í); 7.05—8.2 görbe, aromások és —CONH—).

UV-spektrum (C₂H₅OH, C = 1.9 ΙΟ'⁵ Μ, 1 = 1 cm); Xmax = 392 nm, e = 16,00.

₁ θ A 2-benzhidriloxikarbonil-7-benzoilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a 86.945 és 86.946 sz. lengyel szabadalmi leírásban leírt módon állíthatjuk elő.

A következő példákkal szemléltetjük, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hogy alkalmazhatók a ₁5 XXXVIH általános képletű cefalosporinok előállítására'. /. példa

A 10. példa szerint előállított termék E-formáját a következőképpen alkalmazzuk:

2Q 40,73 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, E-forma, 300ml dimetilformamid, 13,94g l-metil-5-merkapto-tetrazol és 20,9 ml N-etil-N,N-diizopropilamin keverékét nitrogénatmoszférában 60 °C-on 1,5 őrá át keveijük. A reakciókeveréket ezután 2 liter etilacetáttal hígítjuk, és 3x1 liter vízzel, 1 liter 0,1 n sósavval, 1 liter 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x1 liter félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szá30 razra pároljuk. Barna hab alakjában 35,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹): 3410,1800,

1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760 és 745.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a d ppm-ben, a J

Hz-ben): 1.47 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3.32 és 4.15 (2 d, J = = 17,5, 2H, —SCH₂—); 3,94 (s, 3H, >NCH₃); 4,56 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5-72 (d, J = 10, IH,

-CONH-); 5.83 (dd, J = 4 és 10, IH, H a 7-helyzetben);

6.97 (s, IH, —COOCH<); 7.05 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—); 7.58 (d, J = 16, IH, =CHS-).

34,87 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarfcionilamino-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-545 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma, 560 ml acetonitril és 21,31 g p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 16 órán át 25 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk, és a maradékot 1 liter etilacetátban felvesszük. A keveréket 500 írd 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal keverés közben semlegesítjük, majd a szerves fázist dekantáijuk, 3x500 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfiáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Nyers, barna hab alakjában 19,59 g 7-amino-255 -benzhidriloxikarbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, Eformát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: R_f = 0,27, kovasavgéllemezen az oldószer diklóretán-metanol 85:15 térfogatará60 nyú keveréke.

59 g szín-2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsav 135 ml metilénkloriddal készített, és 4 °C-ra hűtött oldatához 8,90 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 40 percig 4 °C-on és 30 percig 20 °C-on keverjük, majd az oldatot megszűrjük.

-301

184 759

A megszűrt és —30 °C-ra lehűtött oldathoz keverés közben hozzáadjuk 19,59 g 7-amino-2-benzhidril-oxikarbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E-forma 165 ml metilénkloriddal készített, 5,8 ml trietilamint tartalmazó oldatát. A reakciókeveréket ezután 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk, a maradékot 1 liter etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 2 x 500 ml vízzel, 500 ml 0,1 n sósavval, 2 x 250 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 500 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulíaton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 100 g Merck kovasavgélen (0,05— —0,2 mm) megkötjük, és az így kapott port 6 cm átmérőjű, 61 cm magas, 700 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopra töltjük. Az eluálást egymást követően az alábbi ciklohexán-etilacetát keverékekkel végezzük: 1,5 liter 80:20 térfogatarányú, 1,5 liter 70:30 térfogatarányú, 3 liter 60:40 térfogatarányú, 3 liter 50:50 térfogatarányú, 6 liter 40:60 térfogatarányú és 7,5 liter 30:70 térfogatarányú keverékekkel, 6Ó0 ml-es frakciókat szedve. A 27.-37. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk és a maradékot szárítjuk. így 15,52 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755 és 740.

PMR-spektrum: 350MHz, CDC1₃, aő ppm-ben, a J Hzben): 3.28 és 4.06 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3.91 (s, 3H, >NCH₃); 4.06 (s, 3H, -OCH₃); 4.60 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 6.14 (dd, J = 4 és 10, 1H, H a 7-helyzetben); 6.71 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében); 6.94 (s, 1H, -COOCH-); 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS—).

15,17 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 160mlmetilénkloridés6,4mldimetilacetamid elegyében feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és 2,8 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on kb. 20 ml-re betöményítjük. A koncentrátumot 1 liter etilacetáttal hígítjuk, és az oldatot 2 x 500 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 x 500 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és szűrjük, a szűrletet 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. A maradékot 50 g Merck kovasavgélen (0,05—0,2 mm) megkötjük, és az így kapott port 6 cm átmérőjű, 37 cm magas, 250 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopra visszük. Az eluálást ciklohexán-etilacetát alábbi keverékeivel végezzük: 1 liter 75:25 térfogatarányú, 2 liter 50:50 térfogatarányú és 2 liter 25:75 térfogatarányú keverékekkel, 600 ml-es frakciókat szedve. A 4.-6. számú frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 25 °C-on bepároljuk, így 9,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk sárga hab alakjában.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760 és 735.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hzben): 3,60 és 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, <NCH₃); 4,10 (s, 3H, —OCH₃); 5,10 (d, J = 4, 1H,

H a 6-helyzetben); 5,95 (dd, J = 4 és 10, 1H, H a 7-heIyzetben); 6,72 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében); 6,95 (s, 1H, —COOCH >); 7,02 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,04 ₅ (d, J = 10, 1H, -CONH-); 7,05 (s, 1H, >NH—); 7,37 (d, J = 16, =CHS—).

9,32 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tri-tiovini]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín1 θ -izo-mer, E-formát 50 ml trifluorecetsav és 1 ml anizol keverékében feloldunk. Az oldatot 1 órán át 4 °C-on és 30 percig 20 °C-on keverjük, majd 0,05 Hgmm nyomáson, 2C °C-on koncentráljuk. A koncentrátómot 2 x 200 ml etilacetátban felvesszük, a keveréket mindkét esetben

20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. A maradékot

100 ml dietiléterben eldörzsöljük. Az éteres terméket szűrjük és szárítjuk, így 4,87 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, ami 80% cél szerkezeti terméket és 20% Ntritilezett terméket tartalmaz (a %-os értékeket az MMR

2Q spektrum alapján adjuk meg). A fenti szilárd terméket 35 ml trifluorecetsavban feloldjuk, és az így kapott oldatot keverés közben 175 ml dietiléterbe öntjük. A terméket szűrjük és szárítjuk, így 4,57 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l-metil-tetrazoI25 -5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én trifluoracetát szín-izomer, E-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram Rf = 0,49, kovasavgél-lemezen, az oldószer etilacetát-aceton-ecetsav-víz 50:20:10:10 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3320,1780, 16'⁷5, 1200, 1140, 1040 és 950.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO de, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,66 és 3,86 (2d, J = 17,2H, -SCH₂-); 3,90 (s, 3H, >NCH₃); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H,

Ha 6-helyzetben); 5,80 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,83 (s, ÍH, H a tiazol 5-helyzetében); 7,0 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,1 (d, J = 16,1H, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

II. példa

A 10. példa szerint előállított termék Z-formáját a következőképpen alkalmazzuk:

5,44 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo45 [4,2,0]okt-2-én, Z-forma, 40 ml dimetilformamid, 1,88 g l-rretil-2-merkapto-tetrazol és 2,8 ml N-etil-N,N-diizopropil-amin keverékét 50 °C-on nitrogénatmoszférában 1 órán át keverjük. Ezután a keveréket 250 ml etilacetáttal hígítjuk, az oldatot egymás után 3 x 100 ml vízzel, 100 ml

0,1 n sósavval, 2 x 100 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 2 x 100 ml félig-telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen megkötve, 3 cm átmérőjű, 12 cm magas, 80 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopra visszük. Az eluálást az alábbi ciklohexánetilacetát keverékekkel végezzük: 250 ml 90:10 térfogatarányú, 500 ml 80:20 térfogatarányú, 1000 ml 70:30 térfogatarányú, 2000 ml 60:40 térfogatarányú és 2000 ml 40:60 θθ térfogatarányú keverékekkel, 125 ml-es frakciókat szedve. A 34.-45. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Világosbarna hab alakjában 3,44 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-tercbutoxikarbonilamino-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt66 -2-én Z-formát kapunk.

-311

184 759

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm^-1): 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3,81 (s, 3H, >NCH₃); 3,38 és 4,03 (2d, J = 18,2H, -SCH₂-); 4,58 (d, J = 4,5, IH, H a 6-helyzetben); 5,75 (d, J = 9, IH, —CONH—);

5,85 (dd, J = 4,5 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,70 (d, J = 9,5, IH, —CH=CH—S—); 6,79 (d, J = 9,5, IH, =CHS—); 6,98 (s, IH, -COOCH-).

3,11 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Z-forma, 50 ml acetonitril és 1,9 g p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 16 órán át 25 °C-on keveijük. Ezután a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk, és a maradékot 100 ml etilacetáttal és 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist dekantáljuk, 50 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 50 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Nyers, barna színű hab alakjában 1,55 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, Z-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,21, kovasavgél-lemezen, az oldószer diklóretán-metanol 85:15 térfogatarányú keveréke.

2,89 g szín-2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsav 10 ml metilénkloriddal készített, 4 °C-ra lehűtött oldatához, 0,71 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az oldatot 40 percig 4 °C-on, majd 30 percig 20 °C-on keverjék és szűrjük.

A megszűrt és —30 °C-ra lehűtött oldathoz 1,55 g Ί-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, Z-forma 13 ml metilénkloriddal készített, 0,46 ml trietilamint tartalmazó oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 óra 50 percig 20 °C-on keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml etiíacetátban felvesszük, a szerves fázist 3 x 50 ml vízzel, 50 ml 0,05 n sósavval, 50 ml 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 50 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfaton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexán-etilacetát 10:90 térfogatarányú 25 ml keverékében újra feloldjuk, és az oldatot 5 cm átmérőjű, 33 cm magas, 300 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 10:90 térfogatarányú 3 liter keverékével nitrogénatmoszférában, 300 Hgmm nyomáson végezzük, 110 ml-es frakciókat szedve. A 9.—17. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk és a terméket szárítjuk. Sárga hab alakjában 0,98 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, Z-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr·,): jellemző sávok (cm^-1): 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755 és 740.

PMR-spektrum(350MHz,CDCl₃, aöppm-ben, a JHzben): 3,81 (s, 3H, >NCH₃): 3,89 és 4,01 (2d, J = 19, 2H, —S—CH₂—); 4,10 (s, 3H, -OCH₃): 4,66 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 6,24 (dd, J = 4 és 10, IH, H a 7-helyzetben); 6,72 és 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-);

6,98 (s, IH, -COOCH-); 6,72 (s, IH, H a tiazol 5-helyzetében); 7,07 (s, IH, (C„H₅)₃C-NH-).

0,93 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, Z-formát lOml metilénklorid és 0,39 ml dimetilacetamid keverékében feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjükésO,17mlfoszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 45 percig keveijük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk, és ezt a keveréket 2 x 50 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfaton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 5 g Merck kovasavgélen (0,05— —0,2 mm) megkötjük, és így a kapott port 2 cm átmérőjű, 8 cm magas, 15 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopra visszük. Az eluálást egymást követően az alábbi ciklohexán-etilacetát keverékekkel végezzük: 100 ml 75:25 térfogatarányú, 250 ml 50:50 térfogatarányú és 250 ml 25:75 térfogatarányú keverékekkel, 60 ml-es frakciókat szedve. A 3—7. számú frakciókat egyesítjük és 20 Hgmm nyomáson, 25 °C-on szárazra pároljuk. Sárga hab alakjában 0,74 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazoM-il)-acetamido]-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicildo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, Z-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹): 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hzben): 3,56 és 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,81 (s, 3H, >NCH₃); 4,09 (s, 3H, -0CH₃); 5,13 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,99 (dd, J = 4 és 10, IH, H a 7-helyzetben); 6,76 (AB, J = U, 2H, -CH=CH S—); 6,9 (d, J = 10, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,01 s, IH, (C₆H₅)₃CNH-).

0,67 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izo-mer, Z-formát 3,6 ml trifluorecetsav és 0,07 ml anizol keverékében feloldunk. Az oldatot 1 órán át 5 °C-on, majd 30 percig 20 °C-on keverjük, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml trifluorecetsavban feloldjuk, és az oldatot keverés közben 10 ml etiléterbe öntjük. Az oldatot szűrjük és szárítjuk, így 0,33 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-trifluoracetát, szín-izomer, Z-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: R_f = 0,50, kovasavgél-Iemezen, az oldószer etilacetát-aceton-ecetsav-víz 50:20:10:10 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, és 1050.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d«, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,8 és 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,93 (s, 3H, >NCH₃); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,26 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,85 (dd, J = 4 és 10, H a 7-helyzetben); 6,75 (d, J = II, IH, —CH=CH—S—); 6,87 (s, IH, H a tiazol 5-helyzetében); 6,91 (d, J = 11, IH, = CH—S—); 9,34 (d, J = 10, IH, -CONH-).

Ul. példa

A 10. példa szerint előállított terméket (az E- és Z-formák keveréke) a következőképpen alkalmazzuk:

13,58 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én (az E- és Z-formák keveréke), 40 ml

-321

184 759 dimetilformamid, 0,13 ml ml trimetiklórszilán, 2,91 g

2-metil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol és 3,85 ml N-etil-N,N-diizopropilamin keverékét nitrogénatmoszférában 20 °Con 17 órán át keverjük. A keveréket 500 ml etilacetáttal hígítjuk és egymást követően 4 x 250 ml vízzel, 250 ml ₅ 0,1 n sósavval, 2 x 250 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 500 ml vízzel és 2 x 250 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 g Merck kovasavgélen jq (0,05—0,2 mm) megkötjük, és az így kapott port 4 cm átmérőjű, 47 cm magas, 200 g Merck kovasavgéllel (0,005—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást az alábbi ciklohexán-etilacetát keverékkel végezzük: 500 ml 80:20 térfogatarányú, 2000 ml 60:40 térfoga- ·, 5 tarányú, és 8000 ml 40:60 térfogatarányú keverékekkel,

125 ml-es frakciókat szedve. A 38.—80. frakciókat egyesítjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. 7,91 g 2-benzhidriloxi-karboniI-7-terc-butoxikarbonilamino-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-5- 20 -oxid-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk, ami az E- és Z-formák keveréke, világosbarna hab alakjában.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cnr'): 3420,

1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760 és 745. ₂5

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

E-forma: 1,5 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃);

3,30 és 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4.55 (d, J = 4,5,

ÍH, H a 6-helyzetben); 5,7-5,9 (mt, 2H, —CONH— 30 és H a 7-helyzetben); 6,97 (s, ÍH, -COOCH <); 7,15 (d,

J = 16, ÍH, —CH=CHS—); 7,53 (d, J = 16, ÍH, =CHS—).

Z-forma: 1,5 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,74 (s, 3H, -CH₃);

3,45 és 4,11 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, 35 J = 4,5, ÍH, H a 6-helyzetben); 5,7-5,9 (mt, 2H, —CONH— és H a 7-helyzetben); 6,78 (d, J = 10, ÍH, —CH=CHS—); 6,88 (d, J = 10, ÍH, =CHS-); 6,95 (s, ÍH, —COOCH<).

7,67 g 2-benzhídriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil- 40 -amino-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (az E- és Z-formák keveréke), 120 ml acetonitril és 4,57 g p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 20 °C-on, 16 órán át keverjük. A keveréket ezután 300 ml etilacetáttal hígítjuk 45 és 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 3 x 200 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. 4,32 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovi- 50 nil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk nyers barna színű hab alakjában.

Vékonyrétegkromatogram: Rf == 0,17, kovasavgél-lemezen, az oldószer diklóretán-metanol 85:15 térfogatarányú keveréke. 55

7,81 g 2-szín-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsavat 30 ml metilénkloridban feloldunk, és az 5 °Cra lehűtött oldathoz 1,90 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az oldatot 40 percig 5 °C-on, majd 30 percig 20 °C-on keverjük és szűrjük. ⁶⁰

A megszűrt és —30 °C-ra lehűtött oldathoz adjuk 4,32 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (az E- és Z-formák keveréke) ml metilénkloriddal készített, 1,25 ml trietilamint tartalmazó oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet óra 50 percig 20 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk, a maradékot 300 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot egymást követően 3 x 100 ml vízzel 100 ml 0,1 n sósavval, 100 ml 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és x 100 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 ’C-on szárazra pároljuk. A maradékot 30 g Merck kovasavgélen (0,05—0,2 mm) megkötjük, és az így kapott port 3 cm átmérőjű, 54 cm magas, 130 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopra visszük. Az eluálást egymást követően az alábbi ciklohexán-etilacetát keverékekkel végezzük: 500 ml 80:20 térfogatarányú, 1000 ml 60:40 térfogatarányú, 2000 ml 40:60 térfogatarányú és 3000 ml 20:80 térfogatarányú keverékekkel, 125 ml-es frakciókat szedve. A 32.—49. frakciókat egyesítjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. Világosbarna hab alakjában 3,2 g 2-benzhidriloxikarboniI-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk, ami az E- és Z-formák keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a Ő ppm-ben, a J Hz-ben): a következő főbb jeleket észleltük: 2,74 és 2,75 (2s, totál 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, =NOCH₃); 6,73 (s, ÍH, H a tiazol 5-helyzetében).

2,99 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metiI-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E- és Z-formák keverékét 30 ml metilénklorid és 1,25 ml dimetílacetamid keverékében feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és 0,54 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. A rekacíóelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 500 ml etilacetáttal hígítjuk, és ezt a keveréket egymást követően 2 x 100 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 200 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. A maradékot 10 g Merck kovasavgélen (0,05—0,2 mm) megkötjük, és az így kapott port 3 cm átmérőjű 23 cm magas, 50 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopra visszük. Az eluálást egymást követően az alábbi ciklohexán-etilacetát keverékekkel végezzük: 500 ml 75:25 térfogatarányú, 750 ml 50:50 térfogatarányú és 1000 ml 25:75 térfogatarányú keverékekkel, 125 ml-es frakciókat szedve. A

9.—14. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Sárga hab alakjában 1,55 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-okt-2-én szín-izomert kapunk, ami az E- és Z-formák keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): a következő főbb jeleket észleltük: 2.77 (s, 3H, —CH₃); 4,09 (s, 3H, =NOCH₃); 6,77 (s, ÍH, H a tiazol 5-helyzetében).

1,47 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E- és Z-formák keverékét 8 ml trí33

-331 184 fluorecetsav és 0,15 ml anizol keverékében feloldunk. A reakcióelegyet 1 órán át 5 °C-on és 30 percig 2 °C-on keverjük, majd keverés közben 35 ml dietiléterbe öntjük.

A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így a 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E- és Z-formák keverékét kapjuk trifluoracetát alakjában. A kitermelés 1 g.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,50, kovasavgél-lemezen, az oldószer etilacetát-aceton-ecetsav-viz 50:20: :10:10 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a ő ppm-ben, a J Hz-ben); .

E-forma: 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,69 és 3,83 (2d, J = 17,

2H, —SCHj—); 3,91 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J = 4,1H,

H a 6-helyzetben); 5.82 (dd, J = 4 és 10, 1H, H a 7-helyzetben); 6,85 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében); 7,16 és 7,32 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, ₂ 1H, — CONH-).

Z-forma: 3,88 és 3,92 (2d, J = 17, 2H, -SCH₂); 6,91 (AB határ, 2H, -CH=CH-).

[V. példa

A 12. példa szerinti terméket a következőképpen használjuk fel:

8,03 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer (az E- és Z-formák keveréke), 80 ml dimetilformamid, 1,59 g metilmerkaptán és 1,53 ml N-etil-N,N-diizopropilamin keverékét autoklávban 5 órán át 40 ’Con tartjuk. A keveréket 500 ml etilacetáttal hígítjuk, 3 x 250 ml vízzel, 1000 ml 0,1 n sósavval, 100 ml 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 200 ml féligtelített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 ’C-on szárazra pároljuk.

A maradékot ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú keverékének 100 ml-ében feloldjuk, és az oldatot 6 cm átmérőjű 36 cm magas, 300 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú 8 liter keverékével 300 Hgmm nyomáson végezzük, 125 ml-es frakciókat szedve. A 25.-57. frakciókat egyesítjük, és 20 Hgmm nyomáson, 20 ’C-on szárazra pároljuk. Krémszínű hab alakjában 3,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert kapunk, ami az E- és Zformák keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm*¹): 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750 és 740

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,17 (s, 3H, -CH₃ E-forma); 2,35 (s, 3H, -CH₃ Z-forma); 3,23 és 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂— E-forma); 3,44 és 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂- Z-forma); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,58 (d, J = 9, 1H, H a 6-helyzetben); 6,12 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH₃ Z-forma); 6,65 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-CH₃ E-forma); 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH-S-CH₃ Z-forma); 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S—CH₃, E-forma); 6,72 (s, 1H, Ha tiazol 5-helyzetében); 6,98 (s, 1H, —COOCH); 7,07 (s széles, 1H, (C₆H₅)₃CNH-).

759 2

2,30 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E- és Z-formák keverékét 25 ml metilénklorid és 1,04 ml dimetilacetamid keverékében feloldunk, és az * oldatot —10 °C-on 30 percig 0,46 ml foszfortrikloriddal kezeljük. A keveréket 500 ml etilacetáttal hígítjuk, 2 x 100 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, j nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot 10 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot 4 cm átmérőjű, 20 cm magas, 150 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 60:40 térfogatarányú 2 liter keverékével 300 Hgmm nyomáson végezzük, 125 ml-es frakciókat szedve. A 4.-8. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. Krémszínű hab alakjában 1,32 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metiltio)-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomert kapunk, ami az E- és Z-formák keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,18 (s, 3H, —CH₃ E-forma); 2,31 (s, 3H, —CH₃ Z-forma); 3,44 (AB, J = 18, 2H, —SCH₂— Eforma); 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂- Z-forma); 4,08 (s, 3H, —OCH₃); 5,06 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,80 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben E-forma); 5,90 (dd, J - 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben Z-forma); 6,14 (d, J = 11, 1H, —CH=CHS— Z-forma); 6,64 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS— E-forma); 6,70 (d, J = 11, 1H, =CHSZ-forma); 6,79 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 6,98 (d, J = 16, 1H, =CHSE-forma).

1,26 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert (az E- és Z-formák keveréke) 35 ml hangyasavban feloldunk, az oldathoz 13 ml vizet adunk, s a keveréket 15 percig 50 ’C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk kihűlni és megszűrjük, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietiléterben eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük, 20 ml éterrel mossuk és szárítjuk. Krémszínű por alakjában 0,63 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert kapunk (az E- és Zformák keveréke) hangyasavval képzett szolvát alakjában.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,34 és 0,48, kovasavgél-lemezen, az oldószer etilacetát-aceton-hangyasav-víz 60:20:1:1 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3320, 1770, 1675, 1530 és 1035.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO ds, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

E-forma: 2,34 (s, 3H, -SCH₃); 3,61 és 3,77 (AB, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,14 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,62 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6.77 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében);

6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-); 9,57 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

-34184 759

Z-forma: elsősorban a következő jeleket észleltük: 2,25(s, 3H, —SCH₃); 6,74 (d, J = 13, IH, -CH=CH-S-CH₃) és 6,89 (d, J = 13, IH, =CHS-).

V. példa

A 12. példa szerinti terméket a következőképpen alkalmazzuk:

8.03 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamjno-tiazol-4-il)-acetamido]-8rOxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert (az E- és Z-formák keveréke) 80 ml dimetilformamidban feloldunk, az oldatot +2 °C-ra lehűtjük, és nitrogénatmoszférában 0,90 ml tiofenolt, majd 1,53 ml N-etil-N,N-diizopropilamint adunk az oldathoz. A keveréket 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd 320 ml etilacetáttal hígítjuk, 3 x 200 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavval, 150 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 150 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 35 ml metilénkloridban feloldjuk, és 6 cm átmérőjű, 30 cm magas, 250 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 55:45 térfogatarányú 3 liter keverékével 0,4 bar nyomáson végezzük, 100 ml-es frakciókat szedve. A 12.—32. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk, így sárga hab alakjában 4,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-feniltio-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomert kapunk, ami az E- és Z-formák keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445 és 1440.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,93 és 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-, Eforma); 4,32 és 5,0 (AB, 7 = 19,2H —SCH₂—, Z-forma); 4,05 (s, 3H, -OCH₃, E-forma); 4,07 (s, 3H, -0CH₃), Z-forma); 4,51 (d, IH, J = 4, H a 6-helyzetben, E-forma); 4,56 (d, IH, J = 4, H a 6-helyzetben, Z-forma); 6,10 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben, E-forma); 6,14 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben, Z-forma); 6,41 (d, J = Π, IH, —CH—S—), Z-forma); 6,6 (d, J = 16, IH, —CH=CH—S, E-forma); 6,71 (s, IH, H a tiazol 5-helyzetében, E-forma); 6,72 (s, IH, H a tiazol 5-helyzetében, Z-forma); 6,93 (s, —CO₂CH<); 7,09 (s, —NH— tiazol).

4,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-feniltio-viniI)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert (az E- és Z-formák keveréke) 51 ml metilénklorid és 2,02 ml dimetilacetamid keverékében feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és 0,98 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet —10 °C-on 1 órán át keverjük, majd 300 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 2 x 150 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 150 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 30 ml metilénkloridban feloldjuk és az oldatot 5 cm átmérőjű 30 cm magas, 250 g Merck kovasavgélt (0,02—0,06 mm) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 65:35 térfogatarányú 2 liter keverékével 0,4 bar nyomáson végezzük, 100 ml-es frakciókat szedve. A

10.—16. frakciókat bepároljuk, így krémszínű hab alakjában 2,6 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-feniltio-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én, szín-izomert kapunk, ami az E- és Z-formák keveréke.

PMR-sprektrum (350 MHz, CDC1₃, a 6 ppm-ben, a J ₅ Hz-ben): 3,42 és 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-, Eforma); 3,50 és 3,88 (AB, J = 19, 2H, —SCH₂—, Zforma); 4,07 (s, 3H, -OCH₃, E-forma); 4,09 (s, 3H, —OCH₃, Z-forma); 5,07 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben, E-forma); 5,10 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben, Z10 forma); 5,87 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben, Eforma); 5,93 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben, Zforma); 6,41 (d, J = 11, IH, -CH=CH-S-, Z-forma);

. 6,70 (d, J = 16, 1 H, —CH=CH—S—, E-forma); 6,76 (s, H a tiazol 5-helyzetében); 6,95 (s, —CO₂CH—); 6,95 (d, J =11, IH, —CH=CH—S—, Z-forma); 7,22 (d, J = 16,

IH, —CH=CH—S, E-forma); 7,01 (s, széles, —NH— tiazol).

2,6 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-feniltio20 -viniI)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert (az E- és Z-formák keveréke) 40 ml hangyasavban feloldunk, az oldatot 12,5 ml vízzel hígítjuk és 20 percig 50 °C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet

0,05 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etiléterben eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük, 50 ml éterrel mossuk és szárítjuk. Sárga por alakjában 1,3 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-(2-feniltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l30 ,-aza-biciklo[4,2,01okt-2-én, szín-izomert (az E- és Z.-formák keveréke) kapunk hangyasavval képzett szolvát alakjában.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745 és 690.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d«, a 6 ppm-ben, a J Hz-ben): 3,65 és 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂E-forma); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5.17 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben, E-forma); 5.22 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben, Z-forma); 5,73 (dd, J = 4 és 9,

IH, H a 7-helyzetben, E-forma); 6,61 (d, J = 11, IH, —CH=CH—S—, Z-forma); 6,80 (d, J = 11, IH, —CH=CH—S—, Z-forma); 6,98 (d, J = 15, IH, —CH=CH—S—, E-forma); 7,06 (d, J = 15, IH, —CH=CH—S—, E-forma); 6,74 (s, H a tiazol 5-hely45 zetében); 7,18 (széles s, —NH₃ ⁺ és —CO₂H); 8,11 (s, HCO₂~); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH—).

VI. példa

A 28. példa szerinti terméket a következőképpen alkal50 mázzuk:

0,57 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiímino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinií)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, Eforma, 15 ml dimetilformamid és 0,17 g l-(2-hidroxi55 etil)-5-merkapto-tetrazol keverékét nitrogénatmoszférában 60 °C-ra felmelegítjük. A keverékhez 15 perc alatt, keverés közben 5 ml dimetilformamidban oldott 0,1 ml N-etil-N,N-diizopropilamint adunk csepegtetve. Az elegyet 60 °C-on 3,5 órán át reagáltatjuk, majd 100 ml etilθθ acetáttal hígítjuk, és ezt a keveréket 5 x 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfaton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metilén-kloridban feloldjuk, és ezt az oldatot 2 cm átmérőjű, 15 cm magas, 80 g Merck kovasavgél®5 lel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografóljuk.

-351

184 759 2

Az eluálást ciklohexán-etilacetát 25:75 térfogatarányú 300 ml keverékével 300 Hgmm nyomáson végezzük, ml-es frakciókat szedve.

Az 1. frakcióból 0,06 g kiindulási anyagot kapunk. A 2.—4. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on száraz- g ra pároljuk, ezekből 0,4 g 2-benzhidriloxikarboníl-3-{2-[l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiovinil!-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk. ₁₀

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 1785,

1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755 és 700.

PMR-spektrum (MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hzben): 3,57 és 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4.07 (s,

3H, —OCH₃); 4,1 és 4,35 (2t, 4H, -CH₂CH₂O-); 5.09 τ ₅ (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,94 (dd, J = 4 és 9,

IH, H a 7-helyzetben); 6,74 (s, IH, H a tiazol 5-helyzetében); 6,95 (s, IH, -COOCH<); 6,97 (s, IH, (C₆H_S)₃CNH-); 7,00 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-).

0,39 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[l-(2-hidroxi-etil)- 20 -tetrazol-5-il]-tiovinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 7 ml hangyasavban feloldunk, az oldatot 4 ml vízzel hígítjuk, és 30 percig 50 °C-on melegítjük. Az oldatot hagyjuk lehűlni, 25 megszűrjük és 0,05 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diizopropiléterben eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük és szárítjuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 0,2 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[l-(2-hidroxi- 30 -etil)-tetrazol-5-il]-tiovinilj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk hangyasavval képzett szolvát alakjában.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3350, 1770,

1720, 1675, 1530, 1390, 1040 és 940. 35

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO de, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,63 és 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3.77 és 4,41 (2t, 4H, -CH₂CH₂O-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃);

5,19 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,89 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,73 (s, IH, H a tiazol 5-hely- 40 zetében); 6,94 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,25 (d,

J = 16, IH, =CHS—); 9,61 (d, J = 9, IH, -CONH-).

VII. példa

A 32. példában leírt terméket a következőképpen alkalmazzuk: 45

0,1 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acet-amido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, hangyasav szolvátot és 0,02 g tiofenolt 1 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban feloldunk, és az oldatot 0 °C-ra 50 lehűtjük. Az oldathoz 3 ml Ν,Ν-dimetilformamidban, oldott 0,069 g N,N-diizopropil-N-etiIamint csepegtetünk. A reakcióelegyet ismét felmelegítjük és 1 órán át 25 °C-on keverjük. Az oldószert 10 Hgmm nyomáson, °C-on elpárologtatjuk, így 0,19 g maradékot kapunk. 55 A vékonyrétegkromatogram, amit kovasavgél-lemezen, etilacetát—aceton—víz—ecetsav 50:20:10:10 térfogatarányú oldószerkeverékkel végzünk azt mutatja, hogy a termék a 7-(2-(2 -amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-feniltio-viniI)-5-tia-l-aza-bicik- 60 lo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma. Rf = 0,62.

Vili. példa

A 11. példa szerint előállított 3,4 g 2-benzhidriloxikarboníl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo36 [4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát 85 ml száraz N.N-dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 0,43 g

2- merkapto-piridin-N-oxidot és 0,6 ml N,N-diizopropil-etilamint adunk, és az elegyet 25 °C-on 30 percig keverjük. Ezután a rekaciókeverékhez további 0,43 g 2-merkapto-piridin-N-oxidot és 0,6 ml N,N-diizopropiI-etilamint adunk, és az elegyet további 10 percig 25 C-on keverjük, majd 250 ml etilacetáttal hígítjuk. A keveréket 2 x 200 ml vízzel, majd 200 ml 0,1 n sósavval és 200 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfaton szárítjuk és az oldószert 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk. A maradék 3,5 g, ezt hozzáadjuk a hasonló módon készített 0,5 g termékhez, és· a keveréket 15 cm átmérőjű, 80 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetát-métanol 98:2 térfogatarányú 10 liter keverékével 375 Hgmm nyomáson végezzük, 120 ml-es frakciókat szedve. A 2 — —4. frakciókból 1,1 g változatlanul maradt kiindulási anyagot kapunk. A 45.-75. frakciókat 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk, így szürke hab alakjában 1,6 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(pirid-2-il-l-oxid)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945 és 750.

PMR-spektrum (350 MHz, CDCI₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,60 és 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4.08 (s, 3H, =NOCH₃); 5,12 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,97 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,57 (d, J = 16, IH, —CH= CHS-); 6,76 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 7,0 (s, 2H, -CH(C₆H₅)₂ és (C₆H₅)₃CNH-); 7.1—7.5 (púp, aromások); 8,25 (d, J = 9, IH, —CONH—).

2,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-íl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-(pirid-2-il-l-oxid)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát 54 ml hangyasavban feloldunk. Az oldatot 21 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 20 percig 50 °C-on keverjük. Ezután az oldatot forrón szűrjük, és az oldószereket 10 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, ezt a keveréket 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A műveletet még egyszer megismételjük. A maradékot 50 ml etanolban felvesszük, a szilárd anyagot kiszűrjük, 15 ml etanollal, majd 2 x 25 ml etiléterrel mossuk és 25 °C-on 10 Hgmm nyomáson szárítjuk. Szürke por alakjában 0,98 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acet~ amido]-2-karboxi-8-oxo-3-[2-(pirid-2-il-l-oxid)-tiovinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950 és 760.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a I Hz-ben): 3,75 és 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, =NOCH₃); 5,24 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben);

5,73 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,78 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 7,05 és 7,32 (AB, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7,63 (d, J = 7, IH, H a piridincsoport

3- helyzetében); 7,1-7,5 (púp, 4H, H a piridincsoport 4- és 5-hely zetében + —NH₂); 7,63 (d, J = 7, IH, H a piridin 3-helyzetében); 8,32 (d, J = 6, IH, H a piridin 6-helyzetében); 9,64 (d, J = 9, IH, -CONH-).

-361

184 759

ΓΧ. példa

A 28. példa szerint előállított 4,9 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát40ml dimetilform- 5 amidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben, nitrogénatomoszférában, 22 °C-on, 0,738 g 3-merkapto-6-metil-piridazin-l-oxidot, majd 0,89 ml N,N-diizopropil-etilamint adunk. A rekacióelegyet 15 percig 25 °C-on keverjük, majd 600 ml etilacetáttal hígítjuk, 2x120 ml vízzel, 120 ml 0,1 n sósavval, 2x120 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x120 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etilacetátban feloldjuk, és 15 az oldatot 2,4 cm átmérőjű, 50 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopon szűrjük. Az eluálást 500 ml etilacetáttal végezzük, egymást követően levéve a következő frakciókat:

1. frakció: színtelen, 100 ml; 2. frakció: halványsárga, 20 20 ml; és 3. frakció: 360 ml. Az utóbbi frakciót 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így barnás-narancsszínű hab alakjában 4 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(6-metil-piridazin-3-il-l-oxid)-tiovinil]-8-oxo- 25 -5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomert, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 1780,

1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755 és 700. 30

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,45 (s, 3H, -CH₃). 3,62 és 3,77 (2d, J = 18,

2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,08 (d, J = 4, IH,

H a 6-helyzetben); 5,93 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,03 (s, IH, (C₆H₅)₃CNH—); 6,76 (s, IH, H a 35 tiazolcsoportban); 6,95 (s, IH, —COOCH—).

3,9 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-2-(6-metil-piridazin-3-il-l-oxid)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 60 ml hangyasav és 25 ml 40 desztillált víz keverékében oldva 30 percig 50 °C-on keverünk. Ezután a keveréket kb. 20 °C-ra lehűtjük és szűrjük, a szűrletet 30 °C-on 0,05 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban felvesszük, a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pá- 45 roljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradék szilárd anyagot (visszafolyatás közben) 40 ml etanollal kezeljük, 5 percig, és a szuszpenziót kb. 20 °Cra lehűtjük és szűrjük. A terméket szárítjuk, így sárga por alakjában 1,96 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi- 50 imino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(6-metil-piridazin-3-il-l-oxid)-tioviníl]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 55 1040, 1000 és 810.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a ő ppm-ben, a J Hz-ben): 2,33 (s, 3H, -CH₃); 3,70 és 3,97 (2d, J = 18,

2H, —SCH2—); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J = 4,

IH, H a 6-helyzetben); 5,81 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 60 7-helyzetben); 6,76 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 7,18— -7,20 (púp, 5H, —CH=CH— és -NH?); 7,31 és 7,86 (2d, J = 7, H a piridazincsoportban); 9.62 (d, J = 9, IH, -CONH-).

X. példa

A 23. példa szerint előállított 4 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 40 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 0,7 g 5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint és 0,77 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamint adunk. A reakciókeveréket 90 percig 60 °C-on melegítjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk és 4x100 ml desztillált vízzel mossuk. A keveréket magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 375 Hgmm nyomáson 3 liter etilacetáttal végezzük, és 100 ml-es frakciókat szedünk.

A 11.-29- frakciókat 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk, így 2,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-i’)-tiovinil]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-i!)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040 és 760.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,30 (s, 3H, —CH₃ a triazincsoportban); 3,30 és 4.0 (AB, J = 18, -S(O)CH₂—); 3,88 (s, 3H, =NOCH₃); 4,65 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 6,02 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,32 (d, J = 16, IH, —CH=CH—S—); 6,68 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 6,92 (s, IH, -CH(C₆H_S)₂); 7,15 - 7,55 (pap, aromások + —CONH— + (C₆H₅)₃CNH— + —CH=CHS—).

2,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-metiI-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-irietoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 30 ml metilénklorid és 1,1 ml N,N-dimetilacetamid keverékében feloldunk, az oldatot —30 °C-ra lehűtjük, és 0,53 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át —(15—10) °C-on keverjük, majd 250 ml etilacetáttal hígítjuk, 2x100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 250 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük, az oldószert 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk. A maradékot 4 cm átmérőjű, 20 cm magas, 120 g Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán—etilacetát 20:80 térfogatarányú 2 liter keverékével 375 Hgmm nyomáson végezzük, 100 ml-es frakciókat szedve. A 4,— —16. frakciókat 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk, így krémszínű szilárd anyag alakjában 1,75 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-metil-l, 4,5,6-tetrahidro-1,2,4-tr iazi n-3 - il)-tiovinil ] -7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr„): jellemző sávok (cm*¹): 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz ben): 3,41 (s, 3H, —CH₃ a triazinben); 3,58 és 3,68 (AB, J = 18, 2H, —SCH₂); 4,04 (s, 3H, =N0CH₃); 5,10 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,95 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,74 (s, IH, H a tiazolcsoportban);

-371

184 759

6,84 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-S-); 6,96 (s, 1H, CH(C₆H₅)₂); 7,03 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 7,15-7,55 (púp, aromások + (C₆H₅)₃CNH— + —CH=CHS—);

10,8 (s, 1H, —NH— a triazincsoportban).

1,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-metil- 5 l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát 25 ml hangyasavban feloldunk, az oldathoz 16 ml vizet adunk, és a reakciókeveréket 25 percig 50 °C-on mele- ₁₀ gítjük. A keveréket forrón szűrjük és 10 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 40 ml etanollal eldörzsöljük, a keveréket 30 Hgmm nyomáson, °C-on szárazra pároljuk és ezt a műveletet még egyszer megismételjük. Az így kapott maradékot 30 ml eta- 15 nolban felvesszük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, ml etanollal és 2x50 ml éterrel mossuk és 25 °C-on,

Hgmm nyomáson szárítjuk. Krémszínű anyag alakjában 0,85 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetra- 20 hidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: Rf - 0,37, kovasavgél-lemezen, az oldószer etilacetát—víz—ecetsav 3:2:2 térfogatarányú keveréke. . 25

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375,

1040 és 950.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,35 (s, 3H, —CH₃ a triazincsoportban); 3.65 30 és 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,22 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,80 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,75 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,83 (d, J = 16, — CH=CH—S—);

7,11 (d, 7 = 16,1H, -CH=CH-S-); 7,20(s, széles, 3H, 35 - NH/); 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

XI. példa

A 23. példa szerint előállított 5,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)- 40 acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-forma, 58 ml dimetilformamid, 1,3 g 4-(2-metoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 0,819 mg diizopropil-etilamin keverékét 60 °C-on nitrogénatmoszférában 80 45 percig keverjük. A keveréket 20 °C-ra lehűtjük, 300 ml etilacetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel négyszer mossuk (összesen 100 ml), magnéziumszultáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 ’C-on szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etilacetátban feloldjuk, 50 32 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon szűrjük, 500 ml etilacetáttal eluálva. Az eluátumot 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Bézsszínű szilárd anyag alakjában 5,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]- 55 -tiovinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3400,2830,

1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1100, 60 1040, 945, 755 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,32 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,60 (t, J = 5, 2H, —CH₂O—); 4,05 (t, J = 5, 2H, -CH₂N<); 3,34 és 4.1 (dd, J = 18, 2H, —S(O)CH₂—); 4,00 (s, 3H, =NOCH₃); 65 38

4,66 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 6,08 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,71 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,85 (d, J = 16, 1H, — CH=CHS—): 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

5,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2metoxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 53 ml metilénkloridban feloldunk, az oldatot —10 ’C-ra lehűtjük és 2,06 ml dimetilacetamidot, majd 0,91 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. Az oldatot 2 órán át —10 ’C-on keverjük, majd 750 ml etilacetáttal hígítjuk. Ezt az oldatot 2x100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on 50 ml-re bepároljuk és 20C ml izopropil-étert adunk hozzá. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml izopropiléterrel mossuk és szárítjuk. 4,2 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, ezt az anyagot etilacetát-ciklohexán 70:30 térfogatarányú keverékében feloldjuk és 6 cm átmérőjű, 20 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etilacetát-ciklohexán 70:30 térfogatarányú 1500 ml keverékével, 300 Hgmm nyomáson végezzük, 75 ml-es frakciókat szedve. A 9—19. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Krémszínű szilárd anyag alakjában 2,9 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-etil )-1,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-tr iazin-3-il] -tiovinil )-7- [2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, Eformát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755 és 705.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,34 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,65 (t, J = 5, 2H, —CH₂O—); 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH₂N<); 3,60 és 3,68 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,06 (s, 3H, =NOCH₃); 5.11 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,95 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,76 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-).

2,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-j-2-[5,6-dioxo-4-(2-metoxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 50 ml hangyasavban feloldunk, az oldathoz 25 ml vizet adunk, és a reakciókeveréket 50 ’Con 15 percig keverés közben melegítjük. Ezután a keveréket 25 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük, szűrjük és 0,05 Hgmm nyomáson, 40 ’C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban háromszor felvesszük, a keveréket minden alkalommal 0,05 Hgmm nyomáson szárazra párolva. A maradékot 200 ml etanolban visszafolyatással melegítve felvesszük, a keveréket üvegszűrőn forrón szűrjük, a maradékot 100 ml etanolban visszafolyatással melegítve ismét felvesszük, a keveréket forrón szűrjük, és a két egyesített szűrletet 20 ml térfogatra betöményítjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük és a szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 1,45 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-(2-[5,6,-dioxo-4-(2-metoxi-etil)-381

184 759

-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil }-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040 ₅ és 940.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a <5 ppm-ben, a J Hz-ben): 3,36 (s, 3H, -CH₂OCHj); 3,56 (t, J = 5,

2H, —CH₂O—); 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH₂N<); 3,62 és 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s, 3H, ₁₀ =NOCH₃); 5,18 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,81 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,78 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 6,87 (d, J = 15, IH, —CH=CH—S—);

7,29 (d, J = 15, IH, -CH=CH—S-); 6,70 (s, széles,

3H, —NH/); 9,55 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,64 (s, ₁₅ IH, =N NHCO— vagy =N N =C-).

OH

A 4-(2-metoxi-etíl)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint a 830 455 számú belga szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.

XII. példa

A 23. példa szerint előállított 10 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza- 25 -biciklo-[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 50 ml dimetilformamid, 2,56 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 1,9 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamin keverékét nitrogén-atmoszférában 60 °C-on 2,5 órán át keverjük. Ezután a keveréket 600 ml etilace- 30 tattal hígítjuk és 2 x 125 ml vízzel, 150 ml 1 n sósavval, 2x150 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-sósavvaí, 2x150 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x150 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük s 20 Hgmm 35 nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metilénkloridban oldva 7 cm átmérőjű, 35 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,02—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 40:60 térfogatarányú 7 liter keverékével 300 Hgmm nyo- 40 máson végezzük, 100 ml-es frakciókat szedve. A 27.-46. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Bézsszínű hab alakjában 8,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovmilj-7-[2-metoxiimino- 45 -2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760 50 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3.34 és 4.12 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-);

3.40 (s, 6H, -CH(OCHJ₂); 3.94-4.06 (m, 5H, —OCH₃ és >NCH₂—); 4.60—4.68 (m, 2H, H a 6-helyzetben és 55 —CH(OCH₃)₂); 6.07 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6.70 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 6.82 (d, J = 16,

IH, —CH=CHS—); 6.96 (s, IH, —COOCH—).

8,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tio- θθ -vinil j-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát és 3 ml dimetilacetamidot 100 ml metilénkloridban oldva —10 °C-on keverés közben,

1.40 ml foszfortrikloriddal kezelünk, 1,5 óra múlva még

0,7 ml foszfortrikloridot adunk a keverékhez, és ugyanezt a mennyiséget adjuk hozzá további 2 óra múlva. A keveréket 600 ml etilacetáttal hígítjuk és 2x150 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x150 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfaton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20°C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 3 cm átmérőjű, 25 cm magas, 100 g Merck kovasavgéllel (0,05—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 1 liter etilacetáttal végezzük, 200 ml-es frakciókat szedve. A 3., 4. és 5. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így narancsszínű hab alakjában 7,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3.40 (s, 6H, -CH(OCH/₂); 3.54 és 3.66 (2d,

J = 18, 2H, —SCH₂—); 3.98 (d, J = 5, 2H, >NCH₂-); 4.02 (s, 3H, =NOCH₃); 4.65 (t, J = 5, IH, —CH(OCH₃)₂); 5.08 d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,92 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,73 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 683 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—);

6.95 (s, IH, COOCH-).

la)

1,05 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[4-(2,2-dimetoxietil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]tiovinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát 20 ml 98%-os hangyasavban oldva 30 percig 50 °C-on tartunk. Ezután a keveréket 0,05 Hgmm nyomáson, 50 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml acetonban felvesszük, a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk és ezt a műveletet még kétszer megismételjük.

Az így kapott szilárd anyagot 60 °C-on 10 percig keverés közben 50 ml acetonnal kezeljük, a lehűtött szuszpenziót szűrjük és a maradékot szárítjuk. 0,51 g 7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3 -il] -tiovinil ] -8-oxo-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050 és 950.

PMR-spektrum (350 MHz, CF₃COOD, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,87 (AB határ, 2H, -SCH₂—); 4,30 (s, 3H, —OCH₃); 5,20(s széles, 2H, > NCH₂-); 5,38 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 6.03 (d, J = 4, IH, H a 7-helyzetben); 7.22 (d, J = 16, IH, -CH=CHS_); 7.50 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 7,72 (d, J = 16, IH, =CHS—);

9.74 (s széles, IH, -CHO).

PMR-spektrum (350 MHz, CF₃COOD+D₂O, a δ ppmben, a J Hz-ben): 3,82 (AB határ, 2H, —SCH₂—); 4,26 (s, 3H, —OCHj); 5,10 (s, széles, 2H, > NCH₂-); 5,31 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,96 (d, J = 4, IH, H a 7-helyzetben); 7.06 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,43 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 7,56 (d, J = 16, IH, =CHS—); 9,67 (s széles, IH, -CHO).

l.b)

Eljárhatunk a következőképpen is:

I g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-iI]-tiovinil}-739

-39184 759

-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 40 ml tiszta hangyasav, 1,27 ml víz és 6 g Merck kovasavgél (0,05—0,02 mm) keverékét keverés közben 30 percig 50 ’C-on melegítjük. Ezután a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, és az így kapott port 2 cm átmérőjű, 17 cm magas, 20 g Merck kovasavgélt (0,05—0,2 mm) tartalmazó oszlopra visszük. Az eluálást etilacetát-hangyasav-víz 3:1:1 térfogatarányú keverékével végezzük, 10 ml-es frakciókat szedve. A 3.-26. frakciókat 0,05 Hgmm nyomáson, 27 ’C-on szárazra pároljuk. Az így kapott sárga, szilárd anyagot 60 ml éterrel eldörzsöljük, a keveréket szűrjük és a maradékot szárítjuk. 0,4 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk, amelynek MMR és IR-spektruma azt mutatja, hogy a tennék az a) szerint előállított termékkel azonos.

2.)

0,297 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 10ml vizes 0,042 g nátriumhidrogénkarbonát keverékét nitrogénatmoszférában keverjük, amíg teljesen feloldódik, ezután az oldatot szűrjük és liofilizáljuk. 0,28 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-íl)-2-metoxiimino-acetamido]-3-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formiletil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót (szín-izomer, E-forma) kapunk aldehid-hidrát alakjában.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆+D₂O, a <5 ppmben, a J Hz-ben): 3,54 (AB limit, 2H, —SCH₂—); 5,06 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5,08 (s, IH, —CH(OH)₂); 5,63 (d, J = 4, IH, H a 7-helyzetben); 6,44 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—); 6,76 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 7,24 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).

A nátriumsó, mint aldehid-hidrát MMR-spektrumát CF₃COOD-ban felvéve, ez azt mutatja, hogy ebben az oldószerben oldva a termék aldehid-formában van (a spektrum azonos az l.a) szerinti termék spektrumával).

A 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint a következőképpen állítjuk elő:

4,15 g nátriumot 140 ml metanolban feloldva, nátrium-metilát-oldatot készítünk, és ehhez az oldathoz 32,3 g

4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarbazidot és 26,3 g etiloxalátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatással keverés közben 4 órán át melegítjük, majd hagyjuk kihűlni. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd az így kapott szuszpenziót szűrjük és a csapadékot 3 x 25 ml éterrel mossuk. A szilárd anyagot 40 ml vízben feloldjuk, az oldatot kb. 4 °C-ra lehűtjük és pH-értékét 4 n sósavval 3-ra beállítva 30 percig 4 °C-on állni hagyjuk. Ezután a keveréket szűrjük, a maradékot szárítjuk, így fehér szilárd anyag alakjában 12 g 4-(2,2-dimetoi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint kapunk. Az olvadáspontot azonnal mérjük Koffer készüléken, az olvadáspont bomlás közben 172 ’C.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3280, 3250, 1695, 1380, 1130 és 1050.

PMR-spektrum (80 MHz, DMSO d₆, a 6 ppm-ben, a J Hz-ben): 3,30 (s, 6H, -CH(OCHj)₂); 4,38 (d, J = 40 = 5,5 (2H, >NCH₂—); 4,94 (t, J = 5,5, IH, -CH(OCH₃)₂).

A 4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarbazidot a következőképpen állítjuk elő:

14,35 g hidrazinhidrát 40 ml etanollal készített oldatához keverés közben 5—9 ’C hőmérsékleten 1 óra alatt

37,7 g 2,2-dimetoxietil-izotiocianátot adagolunk. A reakciókeveréket 12 órán át 4 ’C-on tartjuk, majd 20 Hgmm nyomáson, 20 ’C-on szárazra pároljuk. Az így kapott sárga szirupot beoltjuk, ekkor kikristályosodik. A szilárd anyagot 50 ml forró metanolban feloldjuk, az oldatot szűrjük, és 200 ml dietiléterrel hígítjuk. A keveréket kb. 10 órán át 4 ’C-on állni hagyjuk, majd szűrjük, így

32,3 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-tioszemikarbazidot kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A Koffer készülékben azonnal mért olvadáspont 69 ’C.

XIII példa

A 28. példa szerint előállított 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciído[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 70 ml száraz N,N-dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 1,5 g 4-karbamoilmetil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint és 0,65 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamint adunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 60—65 ’C-on melegítjük, 3 órán át, majd 300 ml etilacetáttal hígítjuk és 3 x 100 ml desztillált vízzel mossuk. A keveréket magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert 35 Hgmm nyomáson, 40 ’C-on elpárologtatjuk. így 3,1 g nyersterméket kapunk.

3.7 g fenti módon előállított nyersterméket a szokásos módon 4 cm átmérőjű, 30 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 300 Hgmm nyomáson etilacetáttal végezve és 200 ml-es frakciókat szedve. A 11.—32. frakciókat 35 Hgmm nyomáson, 40 ’C-on szárazra pároljuk. 2,7 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(4-karbamoilmetil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazinr3-il)-tiovinil]-7-[2-meroxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-forinát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben); 3,62 és 3,88 (AB, J = 16,2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =NOCH₃); 4,41 (s széles, 2H, — CHj CONH₂); 5,22 (d, J = 5, IH, H a 6-helyzetben); 5,75 (dd, J = 5 és 9, IH, Ha 7-helyzetben); 6,71 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 6,85 és 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, IH, —CH(C₆H₅)₂); 7,15-7,50 (Mt, 25H, aromások);

7,71 és 8,80 (2s, 2xlH, -CONHj); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-C,); 12,65 (s, IH, =NN=C—OH vagy =N—NH—C—).

II o

2.7 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(4-karbamoilmetil5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szin-izomer E-formát 47 ml hangyasavban feloldunk. Az oldathoz 30 ml desztillált vizet adunk, a reakciókeveréket 30 percig 50 ’C-on melegítjük, majd 17 ml desztillált vízzel hígítjuk és szűrjük. A szürletet 5 Hgmm nyomáson, 40

-401

184 759 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük, a keveréket 30 Hgmm nyomáson, °C-on bepároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot 50 ml vízmentes etanolban felvesszük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és 25 ml víz- g mentes etanollal és 2x50 ml éterrel mossuk, és 20 °C-on 5 Hgmm nyomáson szárítjuk. Bézsszínű por alakjában

1,3 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[2-(4-karbamoilmetil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tioviniI]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza- ·, θ -biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm’¹): 3410, 3320,

3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d_ó, a δ ppm-ben, a 15 J Hz-ben): 3,63 és 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 4,45 (s széles, 2H, -CH₂-CONH₂);

5,20 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,78 (dd, J = 4 és 9,1H, H a 7-helyzetben); 6,75 (s, 1H, H atiazolcsoportban); 6,90és 7,08 (2 d, J = 16, 2 X1H, —CH=CH—S—); 20

7,32 (s széles, 2H, —NH₂ atiazolcsoportban); 7,70 (s, széles, 2H, —CONH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇); =NN=C—OH vagy =NNH—C—, δ > 12 ppm.

I II

O 25

A 4-karbamoilmetil-5-6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint a következőképpen állítjuk elő:

8,33 g 4-etoxikarbonilmetil-tioszemikarbazidot (Gante és Lantsch, Chem, Bér., 97. 989 (1964) (ammóniának etanollal készített 250 ml telített oldatában szuszpendá- 30 lünk, és a reakcióelegyet 22 órán át 25 °C-on keverjük.

Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, 2x25 ml alkohollal és 2x50 ml éterrel mossuk és szárítjuk. 6,2 g 4-karbamoilmetil-tioszemikarbazidot kapunk, amelynek olvadáspontja 188 °C. 35

3,8 g 4-karbamoilmetil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint állítunk elő úgy, hogy 6,8 g 4-karbamoilmetil-tioszemikarbazidot és 6,7 g etiloxalátot kondenzálunk, M. Pesson és M. Antoine; Bull. Soc. Chim. Francé 1590 (1970) eljárása szerint. 40

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm*¹): 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365 és 1200.

XIV. példa 45

A 23. példa szerint előállított 10,04 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-forma, 200 ml dimetilformamid, 2,22 g 4-allil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhid- 50 ro-l,2,4-triazin és 2,1 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamin keverékét nitrogénatmoszférában 60 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a keveréket 600 ml etilacetáttal hígítjuk, 2x200 ml vízzel és 2x100 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 55 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metilénkloridban felvesszük, a keverékhez 20 g Merck kovasavgélt (0,05—0,2 mm) adunk, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott port 6 cm átmérőjű, 200 g Merck kovasavgéllel θθ (0,05—0,2 mm) töltött oszlopra visszük. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 20:80 térfogatarányú 2 liter keverékével, ciklohexán-etilacetát 10:90 térfogatarányú 1 liter keverékével, végül 2 liter etilacetáttal végezzük, 120 ml-es frakciókat szedve. A 8.-28. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Narancsszínű hab alakjában 3,7 g 3-[2-(2-allil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il)-tiovinil] -2 -benzhidriloxikarbonil -7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHGr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045 és 940.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,60 és 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, —OCH₃); 4,45 (d, J = 5, 2H >NCH₂-); 5,05 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,17—5,27 (Mt, 2H, = CH₂); 5,78-5,92 (2 Mt, 2H, H a 7-helyzetben és - CH=CH₂); 6,78 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,95 (d,J = 16,lH,-CH=CHS-);6,97(s, 1H,-COOCH<); 7.09 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 8,78 (s, 1H, —NCH(C₆H₅)₃); 9,04 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,62 (s, 1H, =N—NH—CO— vagy =N-N=C-).

I

OH

2.34 g 3-{2-[4-(all-3-il)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-),2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát és 0,85 ml dimetilacetamidot 23 ml metilénkloridban feloldunk, és a —10 °C-ra lehűtött oldathoz 0,40 ml foszfortrikloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig —10 °C-on keverjük, majd 250 ml etilacetátba öntjük és a keveréket 50 ml vízzel, 50 ml telített riátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml metilénkloridban feloldjuk, Merck kovasavgélen (0,05—0,2 mm) megkötjük és

1,4 cm átmérőjű, 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra visszük. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 20:80 térfogatarányú 500 ml keverékével végezzük, 60 jnl-es frakciókat szedve. A 2.—4. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °Con szárazra pároljuk, így sárga hab alakjában 1,34 g 3-{2-[4-(-all-3-il)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok: 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750 és 735 cm'¹.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,57 és 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,03 (s, 3H, —OCH₃); 4,52 (d, J = 4, 2H, >NCH₂-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,26-5,38 (2d, 2H, =CH₂); 5,78-5,88 (mt, 1H, -CH=CH₂); 5,92 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,74 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,86 (d, J = 16, —CH=CHS—); 6,96 (s, 1H, —COOCH<); 7,05 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 11,68 (s, 1H, =NNHCO— vagy =N-N=C-).

OH

1.34 g 3-{2-[4-(all-3-il)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiunino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer Eformát 13 ml hangyasavban feloldunk, az oldathoz 6,5 ml vizet adunk és a keveréket keverés közben 30 percig 50 °C-on melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrjük, és az oldatot 0,05 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szá41

-411

184 759 razra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban felvesszük, az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on elpárologtatjuk, és ezt a műveletet még háromszor megismételjük. A maradékot visszafolyatás közben 100 ml etanollal kezeljük, a kismennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on 50 ml-re bepároljuk, +4 °C-ra lehűtjük és egy órán át +4 °C-on tartjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 0,37 g 3-{2-[4-(all-3-il)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk sárga por alakjában.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,63 és 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂—); 3.88 (s, 3H, —OCH₃); 4,48 (d, J = 4, 2H, >NCH₃-); 5,19—5,27 (mt, 3H, =CH₂ és H a 6-helyzetben); 5,74—5,92 (mt, 2H, — CH=CH₂ és H a 7-helyzetben);

6,74 (s, 1H, H a tiazol-csoportban); 6,91 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, —NH₃); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,61 (s, 1H, =N—NHCO— vagy =N-N=C—).

OH

A 4-allil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint a 830 455 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.

XV. példa g 4-N,N-dimetilkarbamoilmetil-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin-nátriumsót 3240 ml N,N-dimetil-formamidban feloldva 0,60 ml hangyasavval kezelünk, majd a keveréket nitrogénatmoszférában 60 °C-ra melegítjük. A keverékhez 8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomert, E-formát adunk, majd 20 ml N,N-dimetilformamidban oldott 2,8 ml N,N-diizopropil-etilamint csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át 20—60 °C hőmérsékleten keverjük, majd 600 ml desztillált vízzel hígítjuk és 2x250 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 200 ml 0,1 n sósavval, 200 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 200 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot 30 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, és az így kapott maradékot 30 cm magas, 5 cm átmérőjű, kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 375 Hgmm nyomáson 2,5 liter etilacetáttal, majd etilacetát-metanol 95:5 térfogatarányú 1,5 liter keverékével végezve. 100 ml-es frakciókat szedünk. A 32.-37. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így lazacszínű szilárd anyag alakjában 2,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(N,N-dimetilkarbamoilmetil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3-il] -tiovinil] -7-[2-metoxiimino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, színizomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm^-1): 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755 és 740.

2,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(N,N-dimetil-karbamoilmetil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-tria42 zin-3-il]-tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer E-formát 48 ml metilénkloridban feloldunk, és a —10 °C-ra lehűtött oldatot

1,47 ml Ν,Ν-dimetilacetamiddal, majd 0,44 ml foszfortrikloriddal kezeljük, és a keveréket kb. —10 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 100 ml metilénkloriddal hígítjuk és 100 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist 100 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és 30 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 2,2 cm átmérőjű, 30 cm magas kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 600 ml etilacetáttal végezve és 25 ml1 g es frakciókat szedve. A 10,—21. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A kitermelés 1,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-[4-(N,N-dimetilkarbamoilmetil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3 -il]-tiovinil ] -7- [2-irietoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-820 -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,97 és 340 (2s, 2x3H, -CON(CH₃)₂); 3,60 és 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 4,73 (s széles, 2H, -CH₂CON<); 5,08 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,93 (dd, J = 4 és 9, 1H,

Ha 7-helyzetben); 6,77 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében); 6,88 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—S—); 6,92 (s, 1H, —CO₂CH(C₆H₅)₂); Ίβ—Ί,(> (púp, 27H, aromások, —CONH— és —CH=CHS—); 7,81 (s széles, 1H, —NH— a tritilcsoportban); 11.25 (s széles, 1H, —N=C—OH vagy —N—C— a triazincsoportban).

I I I

Η O

1,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(N,N-dimetil-karbamoilmetil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-tri40 azin-3-il]-tiovinil]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát 15 ml 98%-os hangyasavban feloldunk, az oldathoz 9 ml desztillált vizet adunk, és a reakciókeveréket 45 percig 50 °C-on tartjuk.

Ezután a keverékből az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet 10 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml etanolban felvesszük és eldörzsöljük, majd 30 Hgmm nyomáson, 30 °C-on bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 25 ml etanolban felvesszük, kiszűrjük, 3x5 ml etanollal és 3x10 ml etiléterrel mossuk, és szárítjuk. 0,62 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[4-(N,N-dimetilkarbamoilmetil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il] -tiovinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer

E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBR): jellemző sávok (cm'¹): 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,88 és 3,08 (2s, 2x3H, -CON(CH₃)₂); 3,61 θθ és 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 4,80 (s, széles, 2H, -CH₂CON<); 5,21 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,79 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,75 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,88 és 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s ⁶⁵ széles, 2H, —NH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C₇);

-421

184 759

12,73 (s, 1H, —N=C—OH vagy —NH—C— a triazinO csoportban).

A 4-(N,N-dimetilkarbamoilmetil)-5,6-dioxo-4-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin nátriumsóját M.PESSON és M. ANTOINE: Bull. Soc. Chim. Fr. 1590 (1970) eljárása szerint állítjuk elő etiloxalát és 4-(N,N-dimetilkarbamoilmetil)-tioszemikarbazid reakciójával, nátriummetilát jelenlétében, metanolban.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3200,1696,

1640, 1580 és 1530.

XVL példa

18,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2- 15 -tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,Q]okt-2-én, színizomer E-formát, 5,6-dioxo-4-etoxikarbonilmetil-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint és 3,11 ml diizopropil-etilamint 182 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldatot 20 80 °C-on 1 óra 20 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 2000 ml etilacetáttal hígítjuk, 3 x 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 X100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson szárazra párol- 25 juk. A maradékot 4,9 cm átmérőjű, 31 cm magas 313 g Merck kovasavgélt (0,06—0,2 mm) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán-etilacetát 20:80 térfogatarányú 2000 ml keverékével, majd 2200 ml etilacetáttal végezve. 100 ml-es frakciókat szedünk, a 10.—40. 30 frakciókat 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk, így sárga hab alakjában 6,15 g 2-benzhidriloikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-etoxikarbonilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-aza-biciklo- 35 [4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 1795,

1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J ⁴⁰ Hz-ben): 1,28 (t, J = 7,3H, -CH₂,CH₃); 3,32 és 4,50 (2d,

O

I

J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,02 (s, 3H, -OCH₃); 4,23 „ (q, J = 7, 2H, —O—CH₂CH₃); 4,60 (s, 2H, ⁴⁵ >NCH₂COO—); 4,63 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben);

6,05 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,70 (s, 1H,

Ha tiazolcsoportban); 6,76 (d, J = 16,1H,—CH=CHS—);

6,95 (s, 1H, -COOCH <); 11,54 (s, 1H, =N-NHCOvagy =N—N=C—). ⁵⁰

OH g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-etoxi-karbonilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovi- ⁵⁵ nil]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát és 2,27 ml dimetilacetamidot 60 ml metilénkloridban feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük, 1 ml foszfortrikloridot adunk hozzá, és a reak- θθ ciókeveréket 1 óra 20 percig —10 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 750 ml etilacetáttal hígítjuk, 3x100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és 20 Hgmm-en szárazra pároljuk. A maradékot 2,1 cm átmérőjű, 18 cm magas, 35 g Merck kovasavgélt (0,06—0,2 mm) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0,5 liter etilacetáttal végezve és 30 ml-es frakciókat szedve. A 2.-7. frakciókat 20 Hgmm-en szárazra pároljuk, így sárga hab alakjában 5,2 g 2-benzhidril-oxikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-etoxikarbonilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,28 (t, J = 7, 3H, -CHzCHj); 3,55 és 3,64 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4.06 (s, 3H, -OCH₃); 4 ± 26 (q, J = 7, 2H, -OCl^CHj); 4,63 (s, 2H, >N—CH₂COO—); 5,09 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,94 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,72 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,75 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,94 (s, 1H, -COOCH <); 11,05 (s, 1H, =N—NHCO— vagy =N-N=C-),

OH g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(5,6-dioxo-4-etoxi-karbonilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinÍ!]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, színizomer, E-formát 100 ml 98 %-os hangyasavban feloldunk, az oldathoz 30 ml desztillált vizet adunk és 15 percig 50 °C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, 70 ml vízzel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 3 x 50 ml etanolban felvesszük, a keveréket minden esetben 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagot 50 ml etanolban visszafolyatással szuszpendáljuk, a szuszpenziót lehűtjük, a terméket kiszűrjük és 20 Hgmm nyomáson szárítjuk. Sárga, szilárd anyag alakjában 1,9 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-etoxikarbonilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk. okt-2-én, szin-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm’¹): 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

1.22 (t, J = 7, 3H, CH3—CH₂);

3.60 és 3.85 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-);

3,85 (s, 3H, —OCH₃);

4.15 (q, J = 7, 2H, -OCgb-CH,);

4.66 (s, 2H, >N—CH₂CO—);

5.18 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben);

5.77 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben);

6.72 (s, 1H, H a tiazolcsoportban);

6.87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-);

7.08 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—);

7.15 (s széles. 2H, —NH₂);

9.58 (d, J = 9, 1H, -CONH-);

12.80 (s, 1H, =NNHC0— vagy =N-N-C-).

OH

Az 5,6-dioxo-4-etoxikarbonilmetil-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint a következőképpen állítjuk elő:

24,4 g etil-hidrazino-oxalátot 185 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 25 °C-on 5 perc 43

-431

184 759 alatt etil-izotiocianoacetát 185 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk. A keverék feloldódik, majd újra fehér csapadék képződik. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük, majd 8,5 g nátriumból 185 ml etanollal oldatot készítünk, és ezt az oldatot 15 perc alatt a reakciókeverékhez adjuk és a keveréket 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Az így kapott vörösbarna szuszpenziót 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml 4 n sósav és 2000 ml etilacetát hozzáadásával feloldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szerves fázist 4x250 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. 43 g vörösbama nyúlós anyagot kapunk, amit 300 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal feloldunk. Az így kapott barna oldatot 3x100 ml izopropiléterrel mossuk és az oldat pH-értékét a szükséges mennyiségű 1 n sósavval 1-re beállítjuk és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel szűrve színtelenítjük és 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. Barna szilárd anyag alakjában 9,5 g 5,6-dioxo-4-etoxikarbonil-metil-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint kapunk.

IR-spektrum (KBr); jellemző sávok (cm'¹); 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235 .és 1200.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,38 (t, J = 7, 3H, -CHz-CHj; 4,30 (q, J = 7, 2H, —CH₂CH₃); 5,03 (s, 2H, >N-CH₂CO-); 12,50 (s, 1H, -NHCO-).

Az etil-izotiocianoacetátot D.Hoppe és R.FolImann: Chem. Bér 109, 3047 (1976) eljárása szerint állítjuk elő. XVIL példa

5,02 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 93 ml dimetilformamid, 1,5 g 4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazin és 1,05 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamin keverékét nitrogénatmoszférában 60 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a keveréket 200 ml etilacetáttal hígítjuk, 4 x 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 °C-on, 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 g Merck kovasavgélen (0,06—0,2 mm) megkötjük és a port 2,5 cm átmérőjű, 40 cm magas, 100 g Merck kovasavgéllel (0,06—0,2 mm) töltött oszlopra visszük. Az eluálást 1,3 liter etilacetáttal végezzük, 60 ml-es frakciókat szedve. A 6—20. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így sárga hab alakjában 2,48 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,32 és 1,43 (2s, 6H, —C(CH₃)₂); 3,34 és

O

4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,74 (t, J = 6, 2H, —CH₂O—); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 3,95 (t, J = 6, 2H, >N—CH₂—); 4,38 (kvintuplet, J = 6, 1H, >CH—O—); 4,65 (d, J - 4, 1H, H a 6-heIyzetben); 6,06 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,71 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,84 (d, J = 16, 1H, 44 —CH=CHS—); 6,96 (s, 1H, —COOCHc); 11,60 (s, 1H, =N—NHCO—).

2.48 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 22,9 ml metilénkloridban feloldunk, az oldathoz 0,85 ml dimetilacetamidot adunk, és a keveréket —10 °C-on 40 percig 0,4 ml foszfortrikloriddal kezeljük. A keveréket 250 ml etilacetátba öntjük, és ezt a keveréket egymást követően 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2x100 ml vízzel és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metilénkloridban felvesszük, a keverékhez 10 g Merck kovasavgélt (0,06—0,2 mm) adunk, a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, és az így kapott port 1,5 cm átmérőjű, 15 cm magas, 40 g Merck kovasavgéllel (0,06—0,2 mm) töltött oszlop tetejére helyezzük. Az eluálást 500 ml metilénkloriddal végezzük, 60 ml-es frakciókat szedve. A 2.-7. frakciókat egyesítjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Sárga hab alakjában 1,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-ilJ-tiovinilj-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

1,4 g 2-benzhidroxikarbonil-3-{2-[4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 13 ml hangyasav és 6,5 ml víz keverékét 30 percig 50 °C-on melegítjük. Ezután a keveréket 20 °C-ra lehűtjük, szűrjük és 0,05 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük, az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on elpárologtatjuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A sárga, szilárd anyagot 100 ml forrásban lévő etanolban felvesszük, a keveréket szűrjük, a szűrletet 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on 50 ml-re betöményítjük, majd szűrjük, és a szilárd anyagot 20 ml dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így 0,49 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-{2- [4-( 2,3 -dihidroxi-propil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

Az MMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék «kb. 25% hangyasavésztert tartalmaz», az egyik vagy másik al kohol csoporton.« »

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆+D₂O, a δ ppmben, a J Hz-ben):

diói: 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H, H a

6-helyzetben); 5,75 (d, I = 4, H a 7-helyzetben); 6,74 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,95 és 7,10 (2d, J = 16, 2H, _CH=CH_S_) hangyasavészter: 3.87 (s, 3H, =NOCH₃); 5.18 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,75 (d, J = 4, 1H, H a 7-helyzetben); 6,74 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,93 és 7,08 (2d, J = 16, 2H, —CH=CHS—); 8,22 (s, 1H, HCOO-).

A 4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint az alábbi módon állítjuk elő: 1,12 g nátriumot 50 ml vízmentes metanolban feloldunk,

-441

184 759 ehhez az oldathoz nitrogénatmoszférában, 25 °C-on keverés közben 10 g 4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)tioszemikarbazidot adunk, majd 10 perc alatt 6,6 ml dietiloxalátot csepegtetünk a keverékhez, és a keveréket 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20 °C-ra lehűtjük, 1 liter dietiléterrel hígítjuk és szűrjük, majd szárítjuk, így 3,7 g fehér szilárd terméket kapunk. A terméket 200 ml metilénkloridban felvesszük, és a keveréket 10 ml 1 n sósav jelenlétében keverjük. A szerves fázist dekantáljuk, 2x50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml metilénkloridban felvesszük, megdörzsölve kristályosítjuk és a keveréket 4 °C-on 3 órán át állni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így fehár kristályos termék alakjában 1,5 g 4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210 és 1060.

PMR-spektrum (80 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,30 és 1,42 (2s, 6H, >C(CH₃)₂); 3,95 (m, 2H, —CH₂O—); 4,50 (m, 3H, -CHO- és -N-CH₂-).

A 4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-tioszemikarbazidot a következőképpen állítjuk elő:

A 4,064,242 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint előállított 23,6 g metil-N-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-ditiokarbamát, 500 ml abszolút etanol és 5,6 g hidrazinhidrát keverékét 2,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml dietiléterben felvesszük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 15,2 g 4-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil)-tioszemikarbazidot kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában. A termék olvadáspontja 145 °C.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210 és 1060.

PMR-spektrum (80 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,38 és 1,48 (2s, 6H, C(CH₃)₂); 3,72 (dd, J = és 6, 2H, -CH₂N ); 3,90 (s, 2H, —NH₂); 4,10 (dd, J = 6 és 7, 2H, —CH₂0—), 4,38 (m, 1H, >CHOy);

7,78 (t, J = 5, 1H, —CH₂NH—); 7,98 (s, 1H, -NH-N).

XVIIL példa

A 28. példa szerint előállított 0,58 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamidol]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát és 0,31 g 5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin-nátriumsót 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 4 órán át 30—60 °C-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 150 ml etilacetáttal hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük, 2 x 25 ml éterrel mossuk és szárítjuk. Nyerstermékként 0,6 g 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metaxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-(2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk, amorf, bézsszínű por alakjában.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,42, kovasavgél lemezen, a kifejlesztő oldószer etilacetát - ecetsav - víz 60:20:20 térfogatarányú keveréke.

A terméket a következőképpen tisztítjuk:

A terméket 50 ml hígított nátriumhidroxid-oldatban (pH=8) újra feloldjuk, és a keverék pH-értékét hígított sósavval 5-re beállítjuk. A kevés oldhatatlan anyagot Ιός szűrjük, és az így kapott oldatot 2,4 cm átmérőjű oszlopon, XAD-2 gyantán kromatografáljuk, először a szenynyező anyagokat 1 liter desztillált vízzel eluálva, majd a tiszta terméket eluáljuk víz-etanol 95:5 térfogatarányú 1 liter keverékével. Áz eluátumot 5 Hgmm nyomáson, ₁ θ 30 °C-on bepároljuk és szárítjuk, így halványsárga kristályos anyag alakjában 0,2 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-(2-(5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izo1 5 mer, E-formát kapunk.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a

J Hz-ben):

3.60 (t, J = 5, 2H, N-CHí-CHíOH);

3.84 (s, 3H, =NOCH₃);

3.92 (t, J = 5, 2H, >N-CH₂CH₂0H);

5.10 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben);

5.65 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben);

6.39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-);

6.73 (s, 1H, H a tiazol 5-helyzetében);

7.17 (s széles, 2H, —NH₂);

7.37 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—S—);

9.54 (d, J = 9, 1H, —CONH—C₇).

0,13 g 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimíno-acetaniidoj-2-karboxÍ-3-(2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)30 -l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil(-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 21 ml n/100 nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldunk. Az oldatot —80 °C-ra lehűtjük és liofilizáljuk. Fehér liofilizátum alakjában 0,145 g 7-[2-(2-amino-tiazol35 -4-iI)-2-metoxiiinino-acetamido]-2-karboxi-3-(2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-nátriumsót kapunk (szín-izomer, E-forma).

Vékonyrétegkromatogram: R_f = 0,28, kovasavgél le40 mezen, az oldószer etilacetát-ecetsav-víz 60:20:20 térfogatarányú keveréke.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,50 (AB nem oldódott, 2H, —SCH₂—); 3,60 (t, J = 6, 2H, ^CHjCHzOH); 3,91 (t, J = 6, 2H, >N-CH₂CH₂OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,07 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,60 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,31 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H a tiazolcsoport 5-helyzetében); 7,17 (s, széles, 2H, -NH₂); 7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-);

5θ 9,54 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Az 5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint M.Pesson és M.Antoine: Bull. Soc. Chim. Francé 1590 (1970) eljárásának alkalmazásával állítjuk elő a következőképpen:

o,85 g nátriumot 37 ml metanolban feloldva nátriummetilát-oldatot készítünk, ehhez az oldathoz 5 g 4(hidroxi-etil)-tioszemikarbazidot és 5,5 ml etiloxalátot adunk, és a keveréket 3 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és 2x5 ml metanollal mossuk. A tennék nyers nátriumsóját kapjuk, amit 25 ml desztillált vízben feloldunk, az oldatot szűrjük és pH-értékét 1 n sósavval 2-re megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 2,4 g 5,6-dioxo-4-(255 -hidroxi-etil)-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint kapunk, 45

-451

184 759 amelynek olvadáspontja 230 °C. A termék nátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy 4,73 g 5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etií)-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazint vízmentes metanolban nátrium-2-etil-hexanoáttal kezelünk. A kitermelés 4,7 g nátriumsó. 5

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045 és 835.

A 4-(2-hidroxi-etil)-tioszemikarbazidot Y. Kazakov és I.Y. Potovskii: Doklady Acad, Nauk. SSSR. 134. 824 (1960) eljárása szerint állíthatjuk elő.

A 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát az alábbi módon állítjuk elő: 15

5,93 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-iI)-acetamidol-8-oxo-3-(2-toziloxi, vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én, szín-izomer E-formát 80 ml tiszta hangyasav és 25 ml víz keverékében feloldva 30 percig 50 °C-on melegítünk. A keveréket 20 ezután 20 °C-ra lehűtjük, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml acetonban felvesszük, a keveréket 20 Hgmm nyomáson, °C-on szárazra pároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd a maradékot 75 ml éterben el- 25 dörzsöljük és szűrjük. Sárga por alakjában 3,4 g 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

XIX. példa

A 23. példa szerint előállított 10,04 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-4-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 35 200 ml dimetilformamid, 2,76 g 4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-l,2,4-triazin és 2,1 ml diizopropil-etilamin keverékét nitrogénatmoszférában 3 órán át 60 °C-on keverünk. A keveréket lehűtjük, 800 ml etilacetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 1,2 liter vízzel mos- Ίθ suk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml éterben eldörzsöljük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és sűrítjük. Világosbarna szilárd anyag alakjában 9,5 g 3-{{2-[4-(2-acetamido-etiI)-5,6-dioxo- Ί5 -1,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-t r iaz i n-3-il ]-t iovini 1 (-2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiirnino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-íI)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3370, ^θ 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750 és 735.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,65 és 3,90 (2d, J =

18, 2H, — SCH₂—); 3,86 (s, 3H, — OCH₃); 3,88 (t, 2H, >NCH₂—); 5,26 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5,78 ⁵⁵ (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6,73 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban); 6,92 (d, J = 16, ÍH, — CH=CHS—);

6,95 (s, ÍH, -COOCH-); 7,0 (d, J = 16, ÍH, =CHS-);

7,78 (t, J = 6, -NHC0CH₃); 8,81 (s, ÍH, -NHC(C„H₅)₃); ⁶⁰

9,60 (d, J = 9, ÍH, -CONH-); 12,60 (s, ÍH, -N-NHCO vagy =N-N=C~).

9,03 g 3(2-[4-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidiO-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 85 ml metilénkloridban feloldunk, és a —10 °C-ra lehűtött oldathoz 3,4 ml dimetilacetamidot. majd 1,49 ml foszfortrikloridot adunk. A keveréket —10 °C-on 2 órán át keverjük, majd 500 ml metilénkloriddal hígítjuk, és a keveréket 250 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 250 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott gesztenyeszínű szilárd anyagot etilacetát-metilénklorid-metanol 120:120:80 térfogatarányú keverékében feloldjuk, és az oldatot 4 cm átmérőjű, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 300 Hgmm nyomáson etilacetát—metanol 95:5 térfogatarányú 1,5 liter keverékével végezzük, 125 ml-es frakciókat szedve. A 6—10. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Bézsszínű szilárd anyag alakjában 3,33 g 3-[2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-t r iazin - 3 - il] -tiovinil) -2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum HB₃: jellemző sávok (cm¹): 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,75 (s, 3H, -C0CH₃); 3,32 (mt, 2H, —CH^NHCO—); 3,62 és 4,30 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,86 (t, 2H, >NCH₂-); 3,86 (s, 3H, —0CH₃); 5,05 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5,85 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6,80 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban); 6,96 (d, J = 16, ÍH, —CH=CHS—); 6,97 (s, ÍH, —COOCH—); 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS—); 7,98 (5, J = 6, ÍH, —NH COCH₃); 8,75 (s, ÍH, —NHC(C₆H₅)₃); 9,04 (d, J = 9, ÍH, -CONH-);

12,60 (s, ÍH, =N—NHCO— vagy =N-N=C-).

OH

3.15 g 3-(2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 80 ml hangyasavban feloldunk, az oldathoz 30 ml vizet adunk, és a keveréket 60 °C-on 30 percig keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrjük és 0,05 Hgmm nyomáson, 50 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etanolban felvesszük, a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, ezt a műveletet megismételjük, és az így kapott szilárd anyagot 40 ml 40 °C-os etanolban keverés közben felvesszük. A keveréket lehűtjük, szűrjük és a terméket szárítjuk. Sárga por alakjában 1,56 g 3-(2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-(2-am ino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido] -2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3500, 2500, 1775, 1710, 1685-1630, 1540, 1045 és 950.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

1.90 (s, 3H, —CH₃); 3.48 (m, 2H, -CI^NH-); 3.62 és

3.73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4.0 (s, 3H, -OCH₃);

5.15 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5.82 (dd, J = 4 és

-461

184 759

9, 1Η, H a 7-helyzetben); 6,78 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH= CHS-); 7.31 (d, J = 16, =CHS—); 7,73 (s, 3H, —NHJ); 9,50 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,54 (s, széles, 1H, —CONHN= vagy -C=N-N=).

OH

A fenti termék 0,128 g mennyiségét 2 ml 0,1 M nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk, az így kapott oldatot szűrjük és liofilizáljuk. 0,127 g 3-(2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-nátriumsó, szín-izomer, E-formát kapunk.

3,61 g 4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-perhidro-1,2,4-triazint állítunk elő 4,41 g 4-(2-acetamido-etil)-tioszemikarbazidból és 3,4 ml etiloxalátból nátriumetilát jelenlétében, P.Pesson és M.Antoine: Bull. Soc. Chim. Francé 1590 (1970) eljárását alkalmazva. A termék fizikai jellemzői a következők:

Az azonnal mért olvadáspont (Kofler) 260 °C felett van;

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600—1580, 1545, 1350, 1330 és 1200.

PMR-spektrum (80 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben):

1,7 (s, 3H, -CH₃); 3-3,7 (mt, -CH^NHCO- és H₂O); 4,3 (t, 2H, >N CH₂—); 7,85 (t, 1H, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, —NH— a gyűrűben).

A kiindulási tioszemikarbazidot az alábbi módon állítjuk elő:

57,7 g metil-N-(2-acetamido-etil)-ditiokarbamátot és 14,6 ml hidrazinhidrátot 300 ml abszolút etanolban oldva 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket 4 °C-ra lehűtjük és szűrjük, és az oldhatatlan anyagot 30 °C-on, 0,05 Hgmm-en szárítjuk. 39,5 g 4-(2-acetamido-etil)-tioszemikarbazidot kapunk fehér kristályos anyag alakjában. Az azonnal mért olvadáspont (Kofler) 171 °C.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3280, 3180, 1650, 1560-1535, 1360 és 1280.

XX. példa

A 23. példa szerint előállított 6,02 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxíd-3-(2-toziIoxi-viniI)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 60 ml dimetilformamid, 2,27 g 2-acetamidometil-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol és 1,15 ml diizopropil-etilamin keverékét nitrogénatmoszférában 60 °C-on 2,5 órán át keverjük. A keveréket lehűtjük, 250 ml etilacetáttal hígítjuk, és a keveréket 150 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavval, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 g Merck kovasavgélen (0,05—0,2 mm) megkötve 2,5 cm átmérőjű, 70 g kovasavgélt (0,05—0,2 mm) tartalmazó oszlopra visszük. Az eluálást 2,5 liter etilacetáttal végezzük, 100 ml-es frakciókat szedve. A 9.-23. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így barna hab alakjában 3 g 3-[2-(2-acetamido-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-2~benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0]okt-2-én, szín-izomer E-formát kapunk.

IR- spektrum (KBr): jellemző sávok (cm¹): 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750 és 700.

PMR-spektrum (350MHz, CDCl₃,a δ ppm-ben, a JHzben): 1,97 (s, 3H, -COCH₃); 3,30 és 4,15 (2d, J = 18, 2H. —SCH₂—); 4M08 (s, 3H, - 0CH₃); 4.64 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 4,72 (AB, 2H, —CH₂NHCO—); 6,14 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,72 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6,97 (s, 1H, —COOCH—).

g 3-[2-(2-acetamidometil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 29 ml metilénkloridban feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és 1,1 ml dimetilacetamidot és 0,519 ml foszfortrikloridot adunk hozzá, és az elegyet —10 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a keveréket 250 ml etilacetátba öntjük, és a keveréket 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot 4 cm átmérőjű, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 300 Hgmm nyomáson etilacetát—cildohexán 80:20 térfogatarányú 2,5 liter keverékével végezzük, 100 ml-es frakciókat szedve. A 11.—21. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így sárga hab alakjában 2,1 g 3-[2-(2-acetamido-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tÍovinil]-2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 21 ml púnk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040,945, 755 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃„ a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,0 (s, 3H, -COCH₃); 3,58 és 3,68 (2d, J = 18, 2H, - SCH₂-); 4,08 (s, 3H,-OCH₃);4,75 (d J = 5,2H, -CH.NHC0-); 5,10 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben; 5,97 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,55 (t, J = 5, 1H, —NHCO—); 6,76 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 7,0 (s, 1H, —COOCH—); 7,05 (s, 1H, -NH-C(C_eH_s)₃);

7,18 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—).

2.1 g 3-[2-(2-acetamido-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tioviníl]-2-benzhídriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én, szín-izomer, E-formát 21 ml hangyasavban feloldunk, az oldathoz 12 ml vizet adunk, és a keveréket 30 percig 50 °C-on melegítjük. Ezután a keveréket kb. 20 °C-ra lehűtjük, szűrjük és 50 °C-on, 0,05 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban felvesszük, az oldószert 20 °C-on, 20 Hgmm nyomáson elpárologtatjuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd a maradékot visszafolyatás közben 50 ml etanolban felvesszük. A keveréket forrón szűrve a kismennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, és a szűrletet 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on, 20 ml-re betöményítjük, szűrjük és szárítjuk. Krémszínű por alakjában 0,75 g 3-[2-(2-acetamido-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3320, 1770, 1660, 1540, 1380 és 1040.

-471

184 759

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO de, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 1,90 (s, 3H, -COCH³) 3,68 és 3,92 (2d, J = 18, 2H, — S—CH₂—); 3,87 (s, 3H, -OCH₃); 4,22 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 4,60 (AB limit, 2H, —CH₂NHCO—); 5,82 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6,75 (s, IH, —OCH₃); 7,15 (d, J = 16, IH, —CH=CHS—); 7,20 (s, 3H, —NH₃); 7,25 (d, J = 16, IH, =CHS—); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).

A 2-acetamidometil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt a 76/80857 számú japán szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.

XXI. példa g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 200 ml dimetilformamid és 5,75 g 1-(2,2-dimetoxi-etil)-5-merkapto-tetrazol-nátriumsó keverékét nitrogénatmoszférában 24 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 200 ml etilacetáttal és 200 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázist dekantáljuk, 3x200 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és szűrjük, 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 6 cm átmérőjű, 30 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú 3,8 liter keverékével és 25:75 térfogatarányú 4,6 liter keverékével végezzük, 120 ml-es frakciókat szedve. A 40.—69. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így barna hab alakjában

3,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiovinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk, amit közvetlenül felhasználunk az alábbi műveletekhez.

3,37 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 25 ml metílénklorid és 1,31 ml dimetilacetamid keverékében feloldunk, és az oldatot keverés közben —8 °C-on 30 percig 0,58 ml foszfortrikloriddal kezeljük. A reakciókeveréket 75 ml metilénkloriddal hígítjuk, a keveréket 2x 50 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2x50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű, 20 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú, 1,8 liter keverékével 300 Hgmm nyomáson végezzük, 60 ml-es frakciókat szedve. A 16.—24. frakciókat szárazra pároljuk, így krémszínű hab alakjában 1,1 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'): 3400, 1790, 1725, 1690,1520,1500, 1450, 1210, 1050, 1040,945, 755 és 705.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,31 (s, 6H, >C(OCH₃)₂); 3,65 és 3,91 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,83 (s, 3H, =NOCR,); 4,48 (d, J = 6, 2H, > NCH₂CH <); 4.70 (t, J = 6, > NCH₂CH <); 5.23 (d, J = 4, H₆; 5.78 (dd, J = 4 és 9, H₇); 6.74 (s, H a tiazolcsoportban); 6.96 (s, —COOCH<); 7.02 és 48

7.08 (2d, J 16, 2H, -CH=CH-S-); 8.79 (s, -NH-);

9.60 (d, J = 9, -NHCO-).

1,06 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[l-(2,2,-dimetoxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiovinilJ-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilaniino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 42 ml hangyasavban feloldva 30 percig 50 °C-on melegítünk. Ezután az oldatot 0,05 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml acetonban felvesszük, a keveréket 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on ismét szárazra pároljuk és ezt a műveletet még négyszer megismételjük. Az így kapott sárga szilárd anyagot 30 ml acetonnal viszszafolyatással melegítjük, a keveréket hagyjuk kihűlni és szűrjük. A terméket szárítjuk, így sárga por alakjában 0,43 g 7-[2-(amino-tiazoM-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiovinilj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm^-1): 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040 és 940.

PMR-spektrum (350 MHz, CF₃CO₂D, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,61 (s, 6H, >C(OCH₃)₂); 3,92 (s, széles, 2H, —SCH₂-); 4,31 (s, 3H, =NOCH₃); 4,73 (d, J = 6, 2H, > NCH₂—); 5,0 (t, J = 6, IH, -CH₂-CH <); 5,(8 (d, J = 4, H₆); 6,05 (dd, J = 4 és 9, H₇); 7,16 és 7,88 (2d, J = 16, —CH=CH—); 7,50 (s, H a tiazolcsoportban).

Az l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-merkapto-tetrazol nátriumsóját az alábbi módon állítjuk elő:

g nátriumazidot 1,680 ml 95%-os etanolban feloldva visszafolyatással melegítünk. Ehhez az oldathoz csepegtetjük 147,2 g 2,2-dimetoxietiI-izotiocianát 320 ml 95%-os etanollal készített oldatát keverés közben 1,5 óra alatt, és az elegyet 12 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket 40 °C-on, 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 600 ml acetonban felvesszük, a keveréket szűrjük és 1 liter étert adunk hozzá. A kristályosodás megindul, ekkor még 2,5 liter étert adunk hozzá. A keveréket 24 órán át 20 °C-on tartjuk, majd megszűrjük. A terméket szárítjuk, így az 1-(2,2-dimetoxietil)-5-merkapto-tetrazol nátriumsóját kapjuk hidrát alakjában.

A kitermelés 208,2 g.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025 és 790. XXII. példa

0,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiiminoacetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 5 ml dimetilformamid, 0,1 g 5-merkapto-í-metil-tetrazol és 0,15 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamin keverékét 4 órán át 60 °C-on melegítjük. Ezután a keveréket 50 ml etilacetátban felvesszük, és a szerves fázist 50 ml vízzel, 5 ml 0,1 n sósavval, 50 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 1,5 cm átmérőjű, 15 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,06—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metilénklorid-etilacetát 90:10 térfogatarányú 2,5 liter keverékével 300 Hgmm nyomáson végezzük, 25 ml-es frakciókat szedve. A 18,— 42. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, 0,15 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(l-metil-481

184 759

-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritilamino-tiazoI-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők:

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765 és 760.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,31 és 4,05 (2d, J = 18, 2H, — SCH₂-); 3,92 (s, 3H, -CH₃); 4,26 (dd, J = 2 és 6, ÍH,

Η H /C=C^“); 4,76 (dd, J = 2 és 14, ÍH, /C=C\ ); 4,67 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); —0 H

6,18 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6,78 (s, 3H, H a tiazolcsoportban); 6,95 (s ÍH, —COOCH <); 7.0 (d, J = 15, ÍH, —CH=CHS—); 7,05 (dd, J = 4 és 6, ÍH, —OCH=); 7,10 (s, ÍH, > CNH-); 7,58 (d, J = 15, ÍH, —CH=CHS—).

g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-7-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido] -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szín-izomer, E-formát 31,7 ml metilénklorid és 1,22 ml dimetilacetamid keverékében oldva —10 °C-on 20 percig 0,554 ml foszfortrikloriddal kezelünk. A keveréket 250 ml etilacetátba öntjük, és ezt a keveréket 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 250 ml vízzel és 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 10 g Merck kovasavgélen (0,06—0,2 mm) megkötjük, és 1,5 cm átmérőjű, 30 g Merck kovasavgéllel (0,06—0,2 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán-etilacetát 80:20 térfogatarányú 250 ml keverékével, 70:30 térfogatarányú 250 ml keverékével és 60:40 térfogatarányú 250 ml keverékével végezzük 60 ml-es frakciókat szedve. Az 5.—10. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, így krémszínű hab alakjában 1,92 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-7-(2-tritilamino-tiazol-441)-2-viniloxiimino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,58, kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 50:50 térfogatarányú a keveréke.

1,92 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido] -5 -tia-l-aza-bic iklo [4.2.0] okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 15 ml hangyasav és 7 ml víz keverékét 15 percig 50 °C-on keverjük. Ezután a keveréket megszűrjük és 0,05 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml etanolban felvesszük, az oldószert 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on elpároljuk, és ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük, a keveréket keverés közben visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, és szűrjük. A terméket szárítjuk, így sárga por alakjában 0,72 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 és 1380.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3,64 és 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -CH₃); 4,22 (dd, J = 2 és 6, ÍH,

Η H >C=c(~); 4,65 (dd, J = 2 és 14, ÍH,

-O ^H\ s _yC=C<( ); 5,22 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); -Η H

5,82 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben, 6,75 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban); 6.95 (d, J = 16, ÍH, —CH=CHS—); 6,96 (dd, J = 6 és 14, ÍH, —OCH=(CH₂); 7,13 (d, J = 16, ÍH, = CHS -); 9,83 (d, J = 9, ÍH, -CONH-).

XXIII. példa

A 20. példa szerint előállított 1,16 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én, szin-izomer, E-forma, 35 ml dimetilformamid, 1,67 g 5-(2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetiltio)-2-metil-l,3,4-tiadiazol (szín-izomer) és 0,35 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamin keverékét nitrogén-atmoszférában 1 órán át 60 °C-on keverjük. A keveréket 140 ml etilacetáttal hígítjuk, és az oldatot 3 x 70 ml vízzel mossuk, nátriumszulíaton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml metilénkloridban felvesszük, 5 g Merck kovasavgélt (0,06—0,2 mm) adunk a keverékhez, 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk, és az így kapott port 2 cm átmérőjű, 35 g Merck kovasavgéllel töltött oszlopra helyezzük. Az eluálást egymás után az alábbi ciklohexán-etilacetát keverékekkel végezzük: 100 ml 80:20 térfogatarányú, 250 ml 60:40 térfogatarányú, 500 ml 40:60 térfogatarányú és 500 ml 20:80 térfogatarányú keverékekkel, majd 500 ml tiszta etilacetáttal. 60 ml-es frakciókat szedünk, a 17,—26. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Rózsaszínes hab alakjában 0,56 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-iI)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm'¹): 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935 és 750.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2,72 (s, 3H, -CH₃); 3,28 és 4,08 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, J - 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 6,16 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6,71 (ÍH, s, H a tiazolcsoportban); 6.95 (s, ÍH, -COOCH-); 7,07 (s, ÍH, —NH C(C₆H₅)₃); 7,23 és 7,33 (2d, J = 16, —CH=CH—).

5,11 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát és 2,1 ml dimetilacetamidot 50 ml metilénkoridban feloldunk, az oldatot —8 °C-ra lehűtjük, és keverés közben 0,93 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át —8 °C-on keverjük, majd 1 liter etilacetáttal hígítjuk, és a keveréket 2x250 ml félig'telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 250 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket ciklohexán-etilacetát 40:60 térfogatarányú keverékében (50 ml) feloldjuk, és az oldatot 5 cm átmérőjű, 150 g Merck kovasavgélt (0,04—0,06 mm) tartalmazó oszlopon kroma49

-491

184 759 tografáljuk. Az eluálást az előző összetételű keverék 3 literével 30 Hgmm nyomáson végezzük, 125 ml-es frakciókat szedve. A 10,—20. frakciókat 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on szárazra pároljuk. Sárga hab alakjában 2,69 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] -okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm¹): 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940 és 755.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.75 (s, 3H, -CH₃); 3.60 és 3.69 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂—); 4.09 (s, 3H, —OCH₃); 5.09 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5.93 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a

7-helyzetben); 6.75 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban); 6.98 (s, ÍH, —COOCH—): 7.0 (s, ÍH, -NH-C(C₆H₅)₃); 7.22 (d, J = 14, ÍH, —CH=CHS—).

2,37 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-forma, 30 ml hangyasav és 14 ml víz keverékét 15 percig 50 °C-on keverjük. A keveréket hagyjuk kihűlni, majd 16 ml vízzel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet 0,05 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk, a maradékot 3x50 ml etanolban felvesszük, a keveréket minden alkalommal szárazra párolva. Az így kapott szilárd anyagot 35 ml etanolban 50 °Con 25 percig keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük 2x20 ml etiléterrel mossuk és szárítjuk. Sárga por alakjában 1,18 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm*¹): 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045 és 940.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 2.74 (s, 3H, -CH,); 3.67 és 3.94 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3.86 (s, 3H, -OCH₃); 5.21 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5.80 (2d, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6.75 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban); 7.12 és 7.17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7.20 (s, 2H, -NH₂); 9.63 (d, J = 9, ÍH, -CONH-).

Az 5-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazoI-4-il)-acetiltio]-2-metil-l,3,4-tiadiazol, szín-izomert a következőképpen állítjuk elő:

8,88 g [2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsav, (szín-izomer) és 2,64 g 5-merkapto-2-metil-1,3,4-tiadiazol 200 ml etilacetáttal készített és +4 °C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben egyszerre hozzáadunk 4,96 g Ν,Ν-diciklohexiIkarbodiimidet. A szuszpenziót 4 órán át 4 °C-on keverjük, majd szűrjük és a szűrletet 2x200 ml vízzel, 2x100 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on bepároljuk és újra szűrjük. A szűrletet 200 ml petroléterrel hígítjuk, a keveréket szűrjük, így 6,2 g sárga port kapunk, ami az előállítani kívánt termék nyers formája.

A terméket a következőképpen tisztítjuk:

A fenti anyagot visszafolyatás közben 200 ml ciklohexánnal kezeljük, a keveréket forrón szűrjük, a szűrletet 20 Hgmm nyomáson, 20 °C-on 30 ml-re bepároljuk, a koncentrátumot szűrjük, és a 4,5 g 5-[2-metoxiimino-2(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetiltio]-2-metil-l,3,4-tiadiazol, szín-izomert elkülönítjük.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm*¹): 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050 és 900.

PMR-spektrum (80 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hzben): 2.85 (s, 3H, —CH₃); 4.08 (s, 3H, =NOCH₃); 6.60 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban).

XXIV. példa

A 28. példa szerint előállított 5,5 g 2-benzhidril-oxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát és 2,08 g 5,6-dioxc-4-(2-hidroxi-etil)-3-tioxi-perhidro-l,2,4-triazint 150 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidban feloldunk, és ehhez az oldathoz 60 °C-on 15 perc alatt 50 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidban oldott Ν,Ν-diizopropil-etilamint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on keverjük, majd 600 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist 150 ml telített nátriumklorid-oldattal, majd 3x150 ml desztillált vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és 30 Hgmm nyomáson, 40 ‘’Con szárazra pároljuk. A maradékot 6 cm átmérőjű, 30 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 300 Hgmm nyomáson ciklohexán-etilacetát 15:85 térfogatarányú 7,5 liter keverékével végezve. Az eluátumot 100 ml-es frakciókba szedjük. A 24.—70. frakciókat egyesítjük és 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 3,31 g 2-benzhidriloxikarbonil-3- (2- [5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol -4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

Vékonyrétegkromatogram Rf = 0,33 kovasavgél-lemezen, az oldószer ciklohexán-etilacetát 10:90 térfogatarányú keveréke.

IR-spektrum (CHBr₃): jellemző sávok (cm*¹): 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755 és 740.

PMR-spektrum (350 MHz, CDC1₃, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3.44 és 3.60 (AB, J = 18' 2H, -SCH₂-); 3.81 (mf, 2H, —CH^OH); 4.00 (s, 3H, =NOCH₃); 5.00 (d, J = 4, ÍH, H a 6-helyzetben); 5.90 (dd, J = 4 és 9, ÍH, H a 7-helyzetben); 6.70 (s, ÍH, H a tiazolcsoportban); 6.81 (d, J = 15, ÍH, —CH=CH—S—); 6.90 (s, ÍH, —CH (C₆H₅)₂); 5.72-7.6 (mf, aromások, -CONH-, —CH =CHS—, (C₆H₅)₃ CNH—).

2,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3-il] -tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il]-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 250 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot —50 °C-ra lehűtjük és 11 ml klórszulfonil-izocianáttal kezeljük. A reakcióelegyet 55 percig keverjük, eközben a hőmérsékletet lassan hagyjuk —5 °C-ra emelkedni és a reakciókeverékhez 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 250 ml etilacetátot adunk. A vizes fázist 100 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 2x100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk, a terméket szárítjuk, így sárga por alakjában 2,6 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[4-(2-karbamoiloxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-501

184 759

-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO de, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3.30 és 3.64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂—); 3.84 (s, 3H, =NOCH₃); 4.03 és 4.11 (2t, J = 5, 2x2H, >NCH₂CH₂OCO—); 5.24 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5.77 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6.71 (s, IH, H atiazolcsoportban); 6,94 (s, IH, —CH(C₆H₅)₂);

6.93 és 7.02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7.157.60 (Mt, 25H, aromások); 8.25-8.80 (2s, 2H, —OCONH₂); 9.60 (d, J = 9, IH, —CONH—C₇); 12.60 (s, IH, —N=C—OH vagy =N—NHC— a triazincsoI II o

portban).

2,6 g 2-benzhidriloxikarboniI-3-{-2-[4-2-karbamoiloxj-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 47 ml hangyasavban feloldunk, az oldatot 20 ml desztillált vízzel hígítjuk, és a keveréket 20 percig 50 °C-on melegítjük. Ezután az elegyet további 27 ml desztillált vízzel hígítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 5 Hgmm nyomáson, 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük, és az oldószert 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, az így kapott maradékot 40 ml etanolban felvesszük, a terméket kiszűrjük, 2x50 ml éterrel mossuk, és szárítjuk.

A kitermelés 1,5 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido-3-(3-[4-(2-karbamoiloxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0jokt-2-én, szín-izomer, E-forma. A termék krémszínű por.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050 és 940.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3.62 és 3.82 (2d, j = 18, 2H, -SCH₂); 3.86 (s, 3H, =N0CH₃); 4.06 és 4.15 (2t, J = 5, 2x2H, >NCH₂CH₂O—); 5.21 (d, J = 9, IH, H a 6-helyzetben); 5.78 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6.50 (s, széles, 2H, —OCONH₂); 6.75 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 6.92 és 7.08 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-S-); 7—7.50 (s, széles, 2H, —NH₂ a tiazolcsoportban); 9.66 (d, J = 9, IH, —CONH—C₇); 12.62 (s, IH, —N=C—OH vagy =HNH-C-).

Ő

XXV. példa

A 23. példa szerint előállított 18 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 490 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidban feloldunk, az oldathoz 65 °C-on 7 g 5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-perhidro-l,2,4-triazint adunk, majd 10 perc alatt 160 ml száraz N,N-dimetilformamidban oldott 2,32 g N,N-diizopropil-etilamint csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 órán át 65 °C-on keverjük, majd 2 liter etil-acetáttal hígítjuk és 4 x 500 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és 35 Hgmm nyomáson, °C-on bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű, 200 g Merck kovasavgélt (0,2—0,04 mm) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán-etilacetát 20:80 térfogatarányú keverékével végezve, kb. 250 ml-es frakciókat szedve. A 6—41. frakciókat 35 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. Világosbarna por alakjában 17,16 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-í2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E-formát kapunk.

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755 és 700.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3.60 és 4.28 (2d, J = 17,5, 2 x IH, -StOjCHj-); 3.57 és 3.88 (2 Mt, 2 x 2H, > NCH₂CH₂OH); 3.84 (s, 3H, =NOCH₃); 5,04 (d, J = 4, IH, H a 6-helyzetben); 5.84 (dd, J = 4 és 9, IH, H a 7-helyzetben); 6.77 (s, IH, H a tiazolcsoportban); 6.96 (s, IH, —CH(C₆H₅)₂); 6.96 és 7.09 (AB, J = 16, 2xlH, —CH=CH—S—); 7.15—7.60 (Mt, 25H, aromások); 8.72 (s, IH, =NN=C—OH vagy =NNH-C-).

O

2,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[5,6-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilJ-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 100 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,38 ml trietilamint, 0,05 g 4-N,N-dimetilamino-piridint, majd 10 ml metilénkloridban oldott 4,9 mmól formiloxidot (előállítva: G.A. Oláh és társai: Angew. Chem. 91, 649 (1979) eljárása szerint). A reakcióelegyet 3 órán át kb. 20 °C-on keverjük, ezután megszűrjük, 450 ml etilacetáttal hígítjuk és egymást követően 50 ml 0,2 n sósavval, 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített nátriumklorid-ol Jattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. 2,7 g nyers 2-benzhidriloxikarbonil-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-formiloxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinilj-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk barna por alakjában.

Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,68, kovasavgéllemezen, az oldószer etilácetát-metanol 80:20 térfogatarányú keveréke.

A fenti módon előállított 3,35 g nyers terméket 50 ml száraz metilénkloridban feloldjuk. Az oldathoz 1,42 ml Ν,Ν-dimetilacetamidot adunk, a keveréket —10 °C-ra lehűtjük és 0,67 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kb. —10 °C-on keverjük, majd 0,2 ml Ν,Ν-dimetilacetamiddal és 0,1 ml foszfortrikloriddal kezeljük. A keveréket —10 °C-on 20 percig reagáltatjuk, majd 500 ml etilacetáttal és 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 2x50 ml desztillált vízzel és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfóton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 35 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk, így 3,6 g maradékot kapunk, amit 5 cm átmérőjű, 30 cm magas, Merck kovasavgéllel (0,063— —0,04 mm) töltött oszlopon kromatografálunk, az elu51

-511 184 759 álást 300 Hgmm nyomáson ciklohexán-etilacetát 40:60 térfogatarányú 4 liter keverékével végezve, kb. 50 ml-es frakciókat szedve. A 38.-76. frakciókat 35 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. Halványsárga por alakjában 1,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-)2-[5,6-dioxo- 5 -4-(2-formiloxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-metoxiimino-2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2,0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát kapunk.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d₆, a δ ppm-ben, a ·,θ J Hz-ben): 3.65 és 3.88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-);

3.84 (s, 3H, =NOCH₃); 4.10 és 4.32 (2t, J = 5, 2x2H, >NCH₂CH₂OCHO); 5.21 (d, J = 4, 1H, H a 6-heIyzetben); 5.75 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6.72 (s, 1H, H a tiazolcsoportban); 6.95 (s, 1H, —CH(c₆H₅)₂); 15

6.93 és 7.02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7.1-7.5 (Mt. 25H, aromások); 8.80 (s, széles, 1H, (C₆H₅₎₃CNH—);

9.60 (d, J = 9, 1H, —CONH—C₇); 12.60 (s, széles, 1H, =NN=C—OH vagy =NNH— (C₆H₅)₃C-).

I II ²⁰ o

1,25 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-[2-[5,6-dioxo-4-(2-formíloxi-etil)-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil}-7-[2-metoxíimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acet- 25 amido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E-formát 15 ml hangyasavban feloldunk, az oldatot 4 ml desztillált vízzelhígítjuk és 25 percig 50 °C-on melegítjük, majd még 11 ml desztillált vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet 5 Hgmm nyomá- 30 són, 30 °C-on bepároljuk, a maradékot 50 ml etanolban eldörzsöljük, és az oldószert 35 Hgmm nyomáson, °C-on elpárologtatjuk. Azutóbbi műveletet még négyszer megismételjük, az így kapott szilárd maradékot 20 ml etanolban felvesszük, kiszűrjük, 2 x25 ml diizopropiléter- 35 rel mossuk és szárítjuk. A terméket 10 ml tiszta tiszta hangyasavban feloldjuk, az oldatot 1,5 órán át 45 °C-on tartjuk, majd 5 Hgmm nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízmentes etanolban eldörzsöljük, az etanolt 30 Hgmm nyomáson, 40 °C-on elpárologtatjuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Sárga por alakjában 0,54 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-formiloxi-etil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]tiovinilJ-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szín- 45 izomer, E formát kapunk

IR-spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'¹): 3400,

3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040 és 945.

PMR-spektrum (350 MHz, DMSO d«, a δ ppm-ben, a J Hz-ben): 3.62 és 3.82 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂_); ⁵⁰ 3.84 (s, 3H, =NOCH₃); 4.15 és 4.32 (2t, J = 5, 2x2H, > NCH₂CH₂—OCHO); 5.21 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5.78 (dd, J = 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6.73 (s,

1H, H a tiazolcsoportban); 6.89 és 7.10 (2d, H = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7.16 (s, széles, 2H, —NH₂); 8.18 (s, ⁵⁵ 1H, HCOO-); 9.59 (d, J = 9, 1H, -CONH-C,); 12.60 (s, széles, 1H, =NN=COH vagy =NNH-C-).

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás az I általános képletű 7-amino-3-vinil-cefém-4-karbonsavak — a képletben n értéke 0 vagy 1, (a) Rt hidrogénatom vagy Π általános képletű csoport — amely szín- vagy anti-formában van, és a képletben R4 hidrogénatom vagy tritilcsoport, és R₅ 1—4 szénatomos alkil- vagy vinilcsoport —, továbbá tritilcsoport vagy III általános képletű acilcsoport — ebben a képletben R₆ fenilcsoport —, IV általános képletű csoport — ebben a képletben R₇ elágazó szénláncú 3—4 szénatomos alkilcsoport —, és

   R₂ hidrogénatom vagy benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoport, vagy (b) R, hidrogénatom vagy VI általános képletű acílcsoport — ebben a képletben Q hidrogénatom és Ar tien-2-il- vagy tien-3-il-csoport —, VIH általános képletű acilcsoport — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű és B (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilaminocsoport —, és

   R₂ hidrogénatom, p-nitro-benzil- vagy benzhidrilcsoport, és

   Rj X vagy XI általános képletű csoport — ezekben a képletekben Rl 1—4 szénatomos alkil- vagy toluilcsoport, és Rl’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metilcsoport —, és a vegyület a biciklo-okt-2-én vagy biciklo-okt-3-én formában van, ha n = 0, és a biciklo—okt-2-én formában van, ha n = 1, és a 3-helyzetű szubsztituens E- vagy Zformában van — továbbá a fenti vegyületek izomerelegyei előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott, és Rí és R₂ jelentése az (a) szerinti, kivéve R, hidrogénatom jelentését, vagy R, VI általános képletű acilcsoport — ebben a képletben Q hidrogénatom és Ar tien-2-il- vagy tien-3-il-csoport — vagy VIII általános képletű acilcsoport — ebben a képletben Ar jelentése a fenti és B (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoporí — és R₂ a tárgyi körben megadott, egy ΧΠ, XIII, XIV vagy XV általános képletű vegyületet — ezekben a képletekben RJ és RJ’ jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom — egy XVI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben n értéke 0 vagy 1, a vegyület a 3-oxoetil-biciklo-okt-2-én- vagy -biciklo-okt-3-én- vagy a 3-oxoetilidén-bíciklo-oktán-formában van, ha n = 0, és a 3-oxoetil-biciklo-okt-2-én- vagy a 3-oxoetil dén-biciklo-oktán-formában van, ha n = 1, és R, jelenlése a fenti, kivéve egy Π általános képletű csoportot, ahcl R₄ hidrogénatom, és R₂ a fenti jelentésű, kivéve a hidrogénatomot — vagy izomerjeinek elegyével reagáltatunk, vagy

   b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂, R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott és R, hidrogénatom, az R, csoportot vagy kívánt esetben egyidejűleg az R_t és R₂ csoportot eltávolítjuk egy olyan I általános képletű vegyületből, amelynek

   -521

   184 759 képletében R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott és R, és R₂ jelentése az (a) szerinti, kivéve Rí hidrogénatom és Π általános képletű csoport jelentését, vagy R_t VI általános képletű csoport, és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, vagy

   c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott, R, II általános képletű csoport, vagy Rí jelentése a (b) pontban megadott, kivéve a hidrogénatomot és R₂ a tárgyi körben megadott, egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R_t hidrogénatom, R₂, R₃ és n a tárgyi körben megadott, vagy adott esetben egy ilyen vegyület izomerjeinek keverékét egy XXX általános képletű savval — ebben a képletben Rí ebben az eljárásban megadott — vagy reakcióképes származékával acilezünk, vagy

   d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n = 1, R,, R₂ és R₃ a tárgyi körben megadott, egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében n = 0, R,, R₂ és R₃ a tárgyi körben megadott, oxidálunk, vagy

   e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott, R₃II általános képletű csoport — ebben a képletben R₄ jelentése a tárgyi körben megadott, és R₅ jelen5 tése a tárgyi körben megadott a vinílcsoport kivételével — és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott —, egy XXXI általános képletű tiokarbamidot — ebben a képletben R₄ a fenti jelentésű — egy ΧΧΧΠ általános képletű cefalosporin-származékkal — ebben a képletben R₃ és n jelen10 tése a fenti, R₂ és R₅ ebben az eljárásban megadott és Hal klór- vagy brómatom — vagy adott esetben izomerjeinek elegyével reagáltatunk, majd az a), c) vagy e) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 1,

   15 adott esetben redukálunk;

   adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk; kívánt esetben a kapott terméket izomerjeire szétválasztjuk.