CS235508B2 - Method of new 7-amino-3-formylmethyl-cephalosporine derivatives production - Google Patents
Method of new 7-amino-3-formylmethyl-cephalosporine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235508B2 CS235508B2 CS803544A CS354480A CS235508B2 CS 235508 B2 CS235508 B2 CS 235508B2 CS 803544 A CS803544 A CS 803544A CS 354480 A CS354480 A CS 354480A CS 235508 B2 CS235508 B2 CS 235508B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- radical
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových 7-amino-3-formylmathyl cafalosporinových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporlnových derivátů obecného vzorce I
(I)
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž д znamená 0 nebo 1, nohou nit formu 3-oxoethyl-2- bicyklooktenu nebo 3-oxoethyl-2-bicyklooktenu nebo 3-oxoethyllidenbicyklooktenu, v případě, Že q = 0 a forma 3-oxoethyl-2-bicyklooktenu nebo 3-oxoethylidenbicyklooktenu v případě, že q = 1 podle nomenklatury v Chemical Abstracts.
a) R1 znamená zbytek obecného vzorce
(II) kde
R4 znamená - ochrannou skupinu, - - a - to terč, butony kar bonyiovou skupinu, 2,2,2- tri.chlorothoxykarbonylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichOoracetyrovru skupinu, tri^yTovou skupinu, benzylovou skupinu, dibenzylovou skupinu, SeiuвyloxykarSonylovru skupinu, p-nirobbenzyroэykarbonylovou skupinu, p-aethoxybenzyloxykaibonylovou skupinu, foímylovou skupinu nebo tгiflooaccetyrovru sapinu,
Rj znamená atom vodíku, alkyl, vinyl nebo kyιanr*ethhУ*вethcryy2-propyl, benztydrylovou skupinu nebo ^^ty^vou skupinu, acylový zbytek obecného vzorce III RgC°(III) kde
Rg znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný - jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo fenylovým nebo fenoxylo'ým zbytkem nebo feny!, zbytek obecného vzorce IV (IV) kde
znamená nesubstituovaný alkyl s rozvát verým řetězcem nebo alkyl a příným nebo rozvětverýta řetězcem, substituovaný jedním nebo větším počtem subbtituentů, a to atomem halogenu, trialtylstylovou skupinou, fenylovou skupinou, popřípadě substiUuovenru jedním nebo větším počtem zbytků, alkrχytkupinru, nitro slupinou nebo fenylovou skupinou, dále oinylrvru skupinou, η^^ον^ skupinou nebo chinrlyltvru skupinou nebo nitroenryrlovou skupinou -nebo zbytek RNH - je nahrazen - íethtlθniíinoskupinou, v níž - je methylenový - zbytek substituován diallylmlinrskupinru nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jednou nebo větším počtem m^th^zx^j^H^j^in nebo nitroskupin a
Rg - - znamená snadno enzymmtickou- cestou o^Ž^t^t^j^ptel^ný zbytek obecného vzorce V *9
(V) kde
znamená alkylový zbytek nebo cyklohexylový zbytek a znamená atom vodíku nebo alkyl, nebo ochrannou skupinu, a to metho:xymí tulovou skupinu, terc.brýlovou skupinu, Senzlht8гylroou skupinu, p-nitoobomylovou skupinu, p-íethrxySenzylrvru skupinu nebo
b) R| znamená al-kanoy! o 1 až 8 atomech uh.íku, stkanoy! o 2 až 8 atomech riilíku, ^дЬ.Нtuovaný atomy chloru nebo bromu, acyl obecného vzorce VI
Ar-^C-^CO(VI) kde
Q znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Ar znamená 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž alespoň jeden z těchto substituentů se nachází v poloze meta nebo para fenylového zbytku, acyl obecného vzorce VII
Ar-X-CH2-COkde
X znamená atom kyslíku nebo síry a
Ar má 8vrchu uvedený význam, nebo
X . znamená atom síry a
Ar znamená 4-pyridyl, acyl obecného vzorce VIII
Ar - CH —CO— l
в (VII) (VIII) kde
Ar má svrchu uvedený význam a
В znamená aminoskupinu, chráněnou benzyloxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, cyklopentyloxykarbonylovou skupinou, cyklohexykarbonylovou skupinou, benzhydryloxykarbonylovou skupinou, tritylovou skupinou nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou, sulfoskupinou, hydroxyskupinou nebo karboxylovou skupinou, popřípadě chráněnou esterifikací alkankyselinou nebo alkoholem o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo 5-aminoadipoyl, v němž je aminoskupina chráněna alkanoylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaným atomem chloru a karboxylová skupina je chráněna benzhydrylovou skupinou, 2,2,2-trichlorethylovou skupinou, terč.alkylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku nebo nitrobenzylovou skupinou, a
Rg znamená alkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, terč.alkylenový zbytek o 6 až 7 atomech uhlíku, terc.alkinylový zbytek o 6 až 7 atomech uhlíku, benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzhydryl, sukcinimidomethyl nebo ftalimidomethyl.
Rozumí se, že alkylové zbytky·nebo acylové zbytky nebo alkylové a acylové části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, není-li uvedeno jinak.
Je rovněž samozřejmé, že směs isomerů 3-oxoethyl-2- nebo 3-bicyklooktenu a 3-oxoethylidenbicyklooktenu spadá do oboru vynálezu.
Rozumí se rovněž, že skupina -OR^ zbytku obecného vzorce II se může nacházet v poloze syn nebo anti, přičemž tyto isomery a jejich směs rovněž spadá do oboru vynálezu.
Formu syn je možno vyjádřit obecným vzorcem Ha r4-nh-yS
N--11—C-CO (Ha)
N -OR5 kde
R- a Rj mej svrchu uvedený význam.
Formu anti je možno ^jáddit obecným vzorcem lib
R4_NH—Λ O '
N—1---C — CO — <IIb)
R5O - N kde a R5 “ají svrchu uvedený význam.
Ze svrchu uvedených významů substituentu R, je možno uvést zejména následující skupiny:
2-meehoxyiminon2-(2-triiylaminn-4-thiizolyl)acetyl
2-meehoxyiiinn-2-(2-terc.buto:xycarbbnylaainin4-thiazolyl)acetyl trityl formy) accty) ch)oracetyy tiichloircety) fenylacetil fenoxyacetyl benzoyl teic.butlχykabblniУ (-chlor-l l12dinehhyУethoJιykarbony) (,2,(- tri chlore hhlxykarbuyУ
2.2.(2 ^^ΟΙοιτΙ .12dineh0iУethoxykrrblnyl
2-kyan-1,12dinehhlУethoxykarbony) (-hbinethiУsilyeeOnoyykarbonyy benzyУoxykarbnnýУ p2nethnχybenzyУlxykarbonlL
3,52dinehhlxybenzyУoxykarblny) p-nitr obenzyy o^yrkarbony) d if eryry me hhlxykarbl]tyУ (-(di. fery ly2-4)i ЗPrlPylOolykaibonil viny-У oxy karbony) rУУyOo:yfkrbbonll
82chinoУy.lo:yk£rrbonlУ o-nitrofenylthio8kupinu p-nitroferylthiosloipinu.
Příkladem mettyleniminookupin mohou být následující skupiny:
dimethylaminomeUhrleniminookupina
3,4~dimethbxnbendylideniminuskupina a
4-ni tr ob пп^уЗ^п^о^о skupina.
1°) Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného.vzorce I, v nichž q - 0 tak, že oe he^rolyzuje mamin obecného vzorce IX
coor2
rto R11 (IX) nebo směs isometrů těchto sloučenin kde
Rj a Rj mej svrchu uvedený význam a
R]0 a R|| stejné nebo různé znamen^í alkyl, popřípadě substituovaný hydroxylovou okupinou, plkixyskupiniu, aminoskupinou, alkylaeinookupilou nebo diplkylадtnoзkupinou nebo fenel, nebo tvoří o atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycený hetero-. cyklický zbytek o 5 až 6 atomech, popřípadě obsáhlí oí další heteroaoorn., a ti atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, přičemž se ' rozumí, ' že ' mamin obecného vzorce IX může ^t formu 2-- nebo ^bicyklo^^enu a substitu^t na uhlíkovém atomu v poloze 3 bicyklooktenu může být příčinou stereoisomerie cis nebo trans.
Stnrniisooeгin trans bude dále označována E a stnreoisoeerin cis bude dále označována Z.
S výhodou se podrobí hydrolýze mamin obecného vzorce IX, v němž R10 i R|j znamenaí methylové zbytky.
Postup se obvykle provádí v organické kyselině, například kyselině .mavenčí nebo ' octové nebo v anorganické k^^^o^e-ině, například kyselině - chlorovodíkové nebo ' sírové popřípadě za přítomno i ti rozpouštědla ve vodném prostředí nebo v organickém prostředí při teplotě -20 °C až teplotě varu makční směsi pod zpětným chladičem s připadlým následiým zpracováním anorganickou zásadou, například kedrogenιUh.ičiPlnee alkalického kovu nebo organickou zásadou, například terciárním aminem nebo pyridinem.
V případě, že se postup provádí v organickém prostředí, provádí se hydrolýza přidáním vody k reakční směsi. V případě, že se postupuje za přítomniti rozpo^těd^, nemusí toto rozpouštědlo být mísi^lné o kyselou vodnou fází, stačí energické míchání reakční oiDěěi.
Z pou^telných rozpouštědel je »^Íio uvést chlorovaná rozpouštědla, ethylacetát, tetrahydrofuran, aceeointtil, dtoethylforoaeid, alkoholy.
Hydrolýza v kyselém prostředí vede k získáni edičních solí sloučenin obecného vzorce I s použitými kyselinami, tyto soli rovněž spaddjí do oboru vynálezu.
2°) Zpiůsobem podle vynálezu je možno zístat složeniny obecného vzorce I, v nichž q = 1 tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, v níž χ 0 jekýmoHv způsobem, zejména způsobem, popsaným v DE 2 637 176.
Sloučeniny obecného vzorce IX, v nichž R^q a Rq mají svrchu uvedený význam s výjimkou alkylové skupiny, substituované hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo alkylíminosbAppnou je možno získat působením popřípadě přímo v reakční sidÍsí získané sloučeniny obecného vzorce X
(X) kde
Rjq a R], mají svrchu uvedený význam a
Rl2 a R^j, stejné nebo různé znamenaaí skupinu obecného vzorce XI
-X2RU (XI) kde
X2 znamená atom kyslíku a znamená alkylový nebo fenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce XI, v němž X. znamená atom kyslíku nebo síry a druhý z těchto zbytků znamená aminoskupinu obecného vzorce XII
(XII) kde R15 a R16 madí stejný význam jako Rq a R, ' i v obecném vzorci X nebo znamená každý z těchto zbytků zbytek obecného vzorce XII na cerel-osp^l^vý derivát obecného vzorce XIII
(XIII)
235506 kde
R, a Rg nají svrchu uvedený , význam přičemž derivát má formu 3-metthl-2- nebo 3-bicyklooktenu nebo 3-methhrlenbicyklooktanu.
Postup se obvyldLe provádí v organickém rozpouštědle, například dimethylf omamidu, hexanethhyfosfotriamidu, dimethyLacetemidu nebo acetonitrilu nebo ve sm^^i rozpouétědel, například ve smmsi dimethylformamidu a tetrthydrofuranu, dimethylfrmamidu a dimetlhl· dimethylfrrmamtou a etheru nebo ^methylformamtou ·a dioxanu při teploto 20 °C až při teplotě varu reakční sm^i. pod zpětným chladičem.
V případě, že se užije sloučenina obecného vzorce X, v níž je zbytek obecného vzorce XII odlišný od zbytku -N Ri, je výhodné zvolit tuto sloučeninu tak, aby amin obecného vzorce NH R^ R , , byl těkavější než amin obecného vzorce NH R , , .
Sloučeniny obecného vzorce IX, v nichž R^q a R, |, stejné nebo různé znamenají alkylové zbytky, substituované hydro^skupinou, aminoskupinou nebo alkyLLarinlskuρinlu je možno získat trans-enariaací sloučeniny obecného vzorce IX, v níž R^q a R , znamna! alkylové zbytky, s výhodou metlýlové zbytky.
Reakce se provádí působením aminu obecného vzorce XIV
HN (XIV) kde
RjQ a Rji maj svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce IX, přičemž se postup provádí za podmínek, které byly svrchu uvedeny pro působen! sloučeniny obecného vzorce X na derivát sloučeniny obecného vzorce XIII.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno získat způsobem, který byl popsán v publikacích H. Bredereck a dallí., Chem. Ber. U1 . · 4J (19бв), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) a Chem. Ber. R , <3725 (1973).
Cefallsporialvé deriváty obecného vzorce XIII, v nichž R, znamená zbytek obecného vzorce H je možno získat ze sloučenin obecného vzorce XV
(XV) coor2 kde p
má svrchu uvedený význam, přičemž poloha dvojné vazby je definována stejně jako v případě sloučeniny obecného vzorce XIII, působením kyseliny obecného vzorce XVI
R4NH----|Λ| . N--——C — COOH
II
N (XVI)
OR5 kde
R4 a R5 mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku v případě R^, nebo působením reaktivního derivátu této kyseliny. Je samozřejmé, že kyselina obecného, vzorce XVI ve formě syn, anti nebo ve formě - směsi těchto forem vede k výrobě sloučenin obecného vzorce XIII ve formě syn, uti nebo ve formě směsi těchto forem.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XVI s volnou kyselinou. - se.7-aminocefalosporinem obecného vzorce XV se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu, acetonntrilu, . tetrahydrofuranu, metřvlenobloridu- nebo chloroformu za přítommsti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako dicyklsttxylkarbsdiirldu, N,N*-karbonyldimidazolu nebo 2-tthsxy-1-tthsxykarbornrl-1,2-dihydrschiioliiu při teplotě -20 až +40 °C.
V případě, že se reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce XVI, je možno užít antydrid, smíšepý anhydrid nebo reaktivní ester obecného vzorce
XVII kde
(XVII) ®4 β ^5
Z m1í svrchu uvedený význam a znamená sukcinimidoskupinu, 1-benzotrilzslylsvsu skupinu, - A-nitrofenyl, S^-troiení e^l, pentachlsrftiyl nebo ftalimidoskupinu, nebo diO-Sf reaktivní deriváty, například thLoLester obecného vzorce XII, tak jak bude dále definován nebo halogenid kyseliny, . například chlorid kyseliny obecného vzorce XVI.
V případě, že se užije anty<d*id,dmíšený anltydrid nebo halogenid tyseliny, popřípadě připravený přímo v reakční síÍsí, provádí se kondenzace v inertním organickém rszpouštědlt, například v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo.dioxanu, v chlorovaném rozpouštědle, například v chloroformu nebo г eelhlen chloridu, . v amidu, například dimethyiorrcuamidu nebo v dimetlhylacetamidu. nebo - v ketonu například acetonu nebo také . ve - s^^í^zi svrchu uvedených rozpauětědel za přítomnat! sloučeniny, která váže . kyselinu, například epoxidu jako p^py^noxidu nebo za přítoшюsti dusíkaté organické zásady, například - . pyridinu, dimethylarinopyyidinu, ř-mrtl't'lmrofolinu nebo ^1811^1^^, ' například triet^^/aminu nebo ve sm^a^zi vody a organického rozpouštědla . za přítomnosti - . - alkalického kondenzačního činidla, například hydrogtmUh.ičitímu sodného při teplotě -40 - až +40 - °C.
Je také možno užít 7-1riniscfalssysrin - obecného vzorce XV, předem silyoovaný způsobem, který byl popsán v - NSR patentového spisu č. 2 804 040.
V případě, že se užije reaktivní ester obecného vzorce XVII nebo thioloester, provádí se postup za přítomnosti trialkylaminu, například triethylaminu v organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu při teplotě 0 až 40 °C.
Cefalosporinové deriváty obecných vzorců XII а XV, v nichž znamená zbytek obecného vzorce V je možno vyrobit esterifikací odpovídající kyseliny jakýmkoliv známým způsobem pro přípravu esteru z kyseliny bez porušení zbytku molekuly.
Obvykle se postupuje tak, že se uvede v reakci sůl s alkalickým kovem nebo sůl s terciárním aminem sloučeniny obecného vzorce XVIII
(XVIII) kde
В, má svrchu uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce XIX
COOH (XIX) v níž poloha dvojné vazby je definována stejně jako v obecných vzorcích XIV а XV, s halogenidem obecného vzorce XX
X -CH -OCO Rft
I l (XX) R9 kde
Rq a βθ mají svrchu uvedený význam a
X znamená atom halogenu, v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu při teplotě 0 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XX je možno získat způsobem, popsaným v NSR patentovém spisu č. 2 350 230.
Zavedení ochranných skupin Rj a/nebo R2 do sloučenin obecného vzorce XIII, v nichž R^ a R2 mají svrchu uvedený význam a) s výjimkou zbytku obecného vzorce II v případě R1 a zbytku obecného vzorce V v případě R2 a do sloučenin obecného vzorce XV, v nichž R2 má svrchu uvedený význam a) s výjimkou zbytku obecného vzorce V je možno provést při použití cefalosporinu obecného vzorce XV, XVIII nebo XIX některým ze způsobů, které jsou uvedeny v následujících publikacích:
- v případě, že R^ znamená trityl, postupuje se způsobem podle publikace J. C. Sheehan a další, J. Amer. Chem. Sox., g±, 2983 (1972).
- v případě, že R^ znamená formy1, postupuje · ' se způsobem podle publikace J. C. Sheehan a dalSi. J. Ammr. Chem. Soc.'80» 1156 (1958)·
- v případě, že R, znamená acetyl, chloracetyl, trichloracetyl, fenslacetyl, fenoxyacetyl nebo benzoyX, postupuje se způsobem podle publikace E. H. Flynn, Cepphaosporins and Peniiillins, Ac. Press (1972).
- v případě, že R^ znamená tercbutosykarbornTl, postupu je se způsobem podle publikace
L. lioroder a daadí, Seyler s Z. P^sio!. Chem. 357. 1651 (1976).
- v případě, že R| znamená 2,2,2-trichoorttooxykarponnS, 2-chlor-1,1-dimethslethoxyfcartoinrl, ^tyan-1,1-dimethslethoxskarborns, 2-trieethSiiiSynttso:)yrkarbsoУ., benzyloxykarbonyl, p-metho5Qrbbnnzlo:xskarbornS., 3>5-dimethoxsbnnzyloxskaгbonnl, p-nitrobenzsloxykarbornrl, vinsloxskarbornS., působí se chlormravenčanem ve smSsi vody a organického rozpouštědla za přítomnosti hydrogeetuhlčitanu alkalického kovu, nebo se provádí postup, uvedený v BE 788 885.
- v případě, že R, znamená diferylLenttoxykarbonyl, působí se odpovídajícím azidoOTavenčánem ve sm^í^iL vody a organického rozpouštědla za přítomnem ti tydгogennUtlδitaou alkalického kovu,
- v případě, že R, znamená 2-(4-biferylylLisopoopyOo:yrkarbslnlrl, působí se způsobem, popsaným v pubbikaci Helv. Chim. Acta, 51. 924 (1968),
- v případě, že R, znamená 8-chioslySoэyrkarbsnsS- nebo allySolykarbsrnrS, působí se odpooídajícím uhličtannem v zásadité směsi vody a organického rozpouštědla,
- v případě, že R| znamená o-nitrofenylthSoskupinu nebo p-nitrofenylthSoskupinu, postupuje se způsobem, popsaným v pubbikaci L. Zervas a daaší, J. Amer. Chem. Soc. 85. 3660 (1963),
- v případě, že R^NH se nahradí dieethylaeiooskupinsu nebo eentцrleoieiooskupioou, působí se způsobem, popsaným v pubbikaci J. F. Fitt, J. Org. Chem. 42 (15), 2639 (197'7),
- v případě, že R,NH se nahradí 4-oitrobeozylddnniminoskupinsu nebo 3,4-dieettsxybenzylidenieiooskupioou, po stupu je se způsobem podle publikace R. A. Sire^me, Tetrahedron Leet., 375 (1972),
- v případě, že Rg znamená metho:χyneettrlsvou skupinu, postupuje se způsobem podle publikace S. Seki a daaší, Tetrahedron Leet., 33. 2915 (1977),
- v případě, že R2 znamená terc.butya, postupuje se způsobem podle pubbikace R. J. Stedman, J. Med. Chem·, 2, 444 (19616),
- v případě, že Rg . znamená benztyddyl, postupuje se způsobem podle nizozemského patentového spisu ě. 73 03263,
- v případě, že Rg znamená p-oitrsbnozyl nebo p-methoxybcernyS, postupuje se způsobem podle publikace R..R. Chtavvetn a d^así, J. Org. Chem·, 38(17). 2994 (1973)·
Cefalsipsriosvé deriváty obecného vzorce XIII, v nichž R, · a Rg mmaí význam, uvedený za b) je možno získat acylací 7-aeinosefalssporiou obecného vzorce XV způsobem, popsaným v US· patentovém spisu č. 4 065 620.
, 235508 fyseliny obecného vzorce XVI, v němž R^ znamená atom vodíku, alkyl nebo trityl je možno získat způsobem, popsaným v belgiekém patentovém spisu δ. 850 662.
Kyseliny obecného vzorce XVI, v nichž R^ znamená vinyl je možno získat způsobem, popsaným V belgickém patentovém spisu δ. 869 079.
Kyseliny obecného vzorce XVI, v nichž R^ znamená kyanornettyl je možno získat způsobem, popsaným v NSR patentovém spisu δ. 2 812 625.
Kaliny obecného vzorce XVI, v nichž R^ znamená ochrannou skupinu je možno získat ochrannou oximové skupiny této kyseliny, v níž R. znamená atom vodíku jakýmoHv způsobem, přiněnž nedochází k . porušení zbytku molekuly. Ochrana se s výhodou provádí tritylovou skupinou, tetrιhyrdrlpyranyllvll skupinou nebo 2-eethoэχy·2-prlpylovlu skupinou.
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodnými meeiprodukty pro výrobu 3-thiovimylcefalosplrint obecného vzorce XXI
kde
a) R se volí z následnících skupin
1) alkyl, L-2-am^i^<^-2-ka]rb(^2Q^(^1th^l nebo fenyl,
2) 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl a N-oxidy těchto zbytků,
3) . 3-pyridazinfl, substituovaný v poloze 6 alkylovým zbytkem, methoxyskupinou, aminoskupinou nebo acylaminoskupinou, popřípadě ve formě K-oxidp nebo t-etrazolo^^-b^yridazinyl-ó
4) 5,6-dioxo-1i4,5,6-tetrahydrr-1i2)4-triazin-3-yl, substUuo.vaný. . v poloze 4, 1,3,4-triazol-5-yl nebo 2-alkoэχSarbobol-113,44triazo0-5-yl, substiluovaný v poloze 1,
a) alkylo^ým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substiHowaiý^m alkoxyskupinou, alkylthi©skupinou, fenylovým zbytkem, formylovou skupinou, karbamoolovou skupinou, alkylkarbaeoyllvlu skupinou, rialllrlkarbaeoylovlu skupinou, alkyloaykarbonylovou skupinou nebo 2-thilazlliriryrlovlu skupinou,
b) allyovvým zbytkem, 2,3-rilцrdroxypropylo,ýfe zbytkem, *1,3-dihydro:χy-2-propyllvým zbytkem, 2-foгeyl-2-lУrdrollp:rropylovýe zbytkem, 3-froeyloxy-2-hydrlxypгopyllvým zbytkem, 2,3-bis-foeIцyloyppropylvvýe zbytkem nebo 1 ,3-bisforInsllχs-2-prlpylovým zbytkem,
c) alkylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou hydroiyskupinou, karba^ooll^JX^íski^l^inou, scsI-oissC^^^, jejíž acylová část je 'popřípadě substituována aminoskupinou, alkylaeinoskupinlt nebo dialkllaeinlsktpinlu, dále alkylu! fóry! ovou skupinou, OLky lsulf i lilovou skupinou, aminoskupinou, alkyleminoskupinou, dialkl’láeinlskupinlt, stlfoaeinlskupinlu, alkllstlOonylaeinlsktpinou,sulfaeoylaeinoskupinou, acllaeinosktpinot, jejíž acylová část je popřípadě substituována hyrrlχysktpinlu, alkylaeinlskupinlu a dialkylaeinlskupinlt, dále alkoχykarblnslaeinlskupinou, ureidlsktpinlt, alkyltreidlsktpinlt, rialklltrerdosktpinlt,
d) zbytkem obecného vzorce XíIIa, XXIIb a Hic nebo kde
/ x“r“ | >x“r“ | ||
alk — c |ΧγαΗα RP | — CH2-CHOH· (XXIa) | -CH 4444 XaRa | (XXIIb) |
/OH | (Bílíc) | ||
- | alk-CH | ||
alkyl znamená alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
Xй e Ϊ jsou stejné a znamenají atomy kyslíku nebo síry a
R znamená alkylový zbytek nebo
X n a Y,rt stejné nebo různé znamema! atomy kyslíku nebo síry a
R tvoří alkylenový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku a
R^ znamená atom vodíku neto alkylový zbytok: o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyiminoskupinou nebo hydroχyirinofikuρiaou,
5) 1,4-dialkyl-5,6-dioxo-1 ^^ó-tetrahydrooi^^-triazin-^-yl, 1-alky1-5,6-dioxo-1,4,5,6-^^ahydr^lia^-triazin-^-yl, 2-alky-5,6-dioxoo1i2,5,6-tetrakydrool^^triazin-^-yl,
6) 1,3,4-toiazo]L-5^^]L, 1,2,3-tol^azoL-5-y^L nebo l-alkyl-l^jtotoiazol^-yl, popřípadě substi^^ovaný v poloze 3-alkooQrkarbonylovým zbytkem,
7) a) l^^-thiadiazoo-S-yl, popřípadě substiuuovaný alkylovým zbytkem, toifluoomethylovým zbytkem, alkooysktpiaou, jlкylthiosкtpiaot, hydrojoyatylthioskupinou, s alkylovou částí o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylstlfoaylovot skupinou, hydroxyskupinou, hydro^alkylovou skupinou, karboolovou skupinou, кarboзolalкylfvou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, aminooakylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou, acylaminoskupinou nebo acylaminoaltylovou skupinou,
b) 1,2,4-thidaizol-5-yl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkooylovou skupinou,
8) a) 1,3>4-ooojrajzO---yl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, trifluor- zbytkem, fenylovým zbytkem, aminoalkylovým zbytkem, alkylaminoalkylovým zbytkem, rialkylamiaoallqLOvvýr zbytkem nebo acylaminoalkylovým zbytkem, b) 2-ooazolyl nebo ^alkU^-ooazooyl, ' 9) 5-tetrazolyl, popřípadě suba^^^a^ v poloze 1,
a) alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uh.íku, popřípadě substituovaný alkooyskupinou, sulfoskupinou, karbo^xylovou skupinou, fornylovou skupinou nebo sulfamoylovou skupinou,
b) alkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, s^st^ovan^m hydr(fχyskupiaot, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, rijlkylamiaosktpinot, acylaminoskupinou, karbo:χlalkylarinoškupiafu, sulfamoylaminoskupinou, sulfoeminoskupinou, ureidoskupinou, alkylureidoskupinou nebo dialkylurei do skupinou a
c) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný hydгoo;yimiaoskupinot nebo alkoxyiminoskupinou,
d) fenylový zbytek, 2,3-dihydroxypropylový zbytek, 1,3-dihydrooy-2-propylový zbytek, 2-formУL-2-hyrroo;ynthylový zbytek, 3-f ormyloo:y-2-hydrooypropylový zbytek, 2,3-bi-ffrrnyrlo2yrpropylový zbytek nebo 1,3-biSffrrmylooy-2“propylový zbytek nebo ’
e) zbytek obecného vzorce ЮСПа, v němž znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce v němž R® znamená. zbytek obecného vzorce II, v němž
Rq znamená atom vodíku nebo alkyl, vinyl nebo kyanometthl a Rq znamená atom vodíku a
R2 znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorce V nebo
b) R znamená alkyl nebo fenyl,
R° má tentýž význam jako Rq za b)nebo znamená azidoacetyl, kyanoaaetyl nebo zbytek obecného vzorce VI, v němž Ar znamená fenyl, substituovaný trifluormethýlovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, přičemž alespoň jeden z těchto zbytků se nachází v poloze meta nebo para nebo zbytek obecného vzorce VVII, v němž Ar má svrchu uvedený význam a B znamená aminoskupinu, . azidoskupinu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu nebo 2-(3-sydnon)alkanoylový zbytek s alkanoylovou Částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo zbytek obecného vzorce ЮСШ (n:iD kde , znamená celé číslo 0 až 2 a
R^ má tentýž význam jako Rg za b) nebo znamená atom vodíku.
Je samozřejmé, že ve sloučeninách obecného vzorce XXI je substituent v poloze ^^kíLooktenu přísnou stareoisomerie E nebo Z a v případé, že R zname! zbytek obecného vzorce II, může tento zbytek mít formu syn nebo anti. Sloučeniny·obecného vzorce XXI mohou také existovat ve formě směěí isomerních forem.
I) 3-thiovinylcefalosporiny obecného vzorce XXI je mpžno získat následujícím způsobem:
A) Uvede se v reakci. aktivovaná forma tyselin R SO^H nebo Rj* COOH typu obecných vzorců
(R SO2)2O | (XXIVa) |
R*SO2 Hal | (XXIVb) |
(r*Co»2o | (XXVa) |
RCO Hal | (XXVb) |
kde R 3 znamená alkyl, trifuuormethyl, trichlormethyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou· •skupinou nebo nitroskupinou, má tentýž význam jako nebo zname! acylmethrl, 2-acylpropyl, alkoxykarSonylmeethl, 2-alkoxykarboonlethyl nebo 2-alkoxykarboinrlpropyl a
Hal znamená atom halogenu, ' se sloučeninou obecného vzorce I, nebo se smměí isomerů této sloučeniny s případnou následnou redukcí získaného sulfoxídu a s odstraněním ochranných 'skupin·na aminoskupině ve zbytku obecného vzorce II a/nebo popřípadě s odstraněním ochranných skupin na kyselé skupině za vzniku sloučenin obecného vzorce XXVI kde
kde
Rj a Rj*
má svrchu uvedený význam, má svrchu uvedený význam nebo znamená atom vodíku, má svrchu uvedený význam nebo znamená zbytek obecného vzorce XXII nebo XXIII
Rj-S020- (XXII)
R'*-COO- (XXIII) znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R^ znamená atom vodíku, mej svrchu uvedený význam ve formě 2- nebo 3-bicyklooktenu v případě, že a = 0 nebo ve formě 2-bicyklooktenu v případě, že a 1, přičemž substituent na uhlíkovém atomu- v'poloze 3 bicyklooktenu je příčinou stereoisomerie E nebo Z.
Obbykle se postup provádí za přítomnosti terciární baze typu obecného vzorce XXIX
(XXIX) kde
X, Y, a Zj znamenej alkyl nebo fenyl nebo popřípadě dva z těchto zbytků vytváří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány kruh, například z& přítom^^ti triethyraaminu a \ dimetthy-anilinu, i \ - postup se provádí v chlorovaném organickém rozpouštědle, například v meetylenchloridu, v esteru, například ethylacetátu, v etheru, například dioxanu nebo tetrehydrofuranu, v amidu, například dimethylacetamidu nebo dimethylformamidu, v acetonntrilu nebo N-mθeth'lpyггolidoiu nebo přímo v zásaditém-rozpouštědle jako pyridinu nebo je možno postup provádět ve směsi vody a organického rozp^x^í^těd^a za přítsmnisti alkalického kondenzačního činidla, například hldгogenohtičitaiu alkalického kovu nebo hydroxidu draselného nebo sodného při teplotě -78 °C až teplotě varu reakční sms^i pod zpětným chladičem.
Postup je popřípadě možno provádět v dusíkové atmooféře
Není zapotřebí předem čistit výsledný produkt obecného vzorce I nebo směs isomerů tohoto produktu před použitím pro uvedenou reakci.
Je samozřejmé, že v případě, že Rj znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R^ znamená atom vodíku, je zapotřebí chránit oxim některou ze svrchu uvedených skupin, které je po provedení reakce možno odstranit svrchu uvedeným způsobem.
Redukci S-oxidu je možno provádět způsobem, který byl popsán v NSR patentovém spisu č. 2 637 176.
OOdsranění ochranných skupin na aminoskupině .zbytku obecného vzorce II a na kyselé funkci je možno provádět postupně nebo současně. Jako příklad je možno uvést následující typy reakcí:
1) Oddtranění ochranných skupin na aminoskupině je možno provádět následujícími způsoby:
- v případě, Že jde o terc.butoxykarbtnyl, tri tyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl nebo formy1, provádí se odstranění působením kyseliny. 3 výhodou se užije kyselina trifluoroctová a postup se provádí při teplotě 0 až 20 °C, nebo se užije kyselina mravenčí, bezvodá nebo ve vodném roztoku, nebo je možno užít kyseliny p-toluensufOonovtu nebo methansulfonovou v acetonu nebo acetoniirilu a postup se provádí při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Za těchto podmínek může být získán výsledný produkt obecného vzorce I ve formě' trifuuoracetátu, solvátu s kyselinou mravenčí, meethysulfonátu nebo p-toluensulfonátu a aminoskupinu je pak možno uvoonit jakýmkoliv známým způsobem pro získání aminu z jeho soli bez porušení zbytku mooekuly. ' Obvykle se postupuje tak, že se produkt uvede ve styk s iontoměničovou pryskyřicí nebo se působí organickou zásadou,
- v případě, že jde o 2,2,2-trichtoeetOoxykarbtnyl nebo p-nitrobenzyltxykarbtnyУ, provádí se redukce, a to zejména působením zinku v kyselině octové,
- v případě, že jde o chloracetyl nebo trichloracetyl, postupuje se způsobem, popsaným ve francouzském patenoovém spisu č. 2 243 199,
- v případě, že jde o benzyl, dibenzyl nebo benzyloxykarbony1, ' provádí se katalytická hydrogenace,
- v případě, že jde o'trifuuoracetyl, provádí se odstranění v zásaditém prostředí.
2) OOdtranění ochranných skupin na karboxylové skupině se provádí ' následujícím způsobem:
- v případě, že jde o terc.butyl, p-methoxybenzyl nebo benztyddyl, působí se 'kyselinou za podmínek, které byly svrchu popsány pro odstranění triyyoové ochranné skupiny na aminoskupině, v případě, že jde o benzjay<dryl je možno postup provádět za přítomnooti anisolu,
- v případě, že jde o metboxyímehylovou skupinu, působí se zředěnou kyselinou,
- v případě, že jde o nitrobenzyl, provádí se redukce, zejména působením zinku v kyselině octové nebo je tuto skupinu možno hydrogenolýzou.
3) Odstranění ochranné skupiny z oximu je možno provádět následujícími způsoby:
- v případě, že jde o trityl nebo tetrahydrofuranyl, odstraní se ochranná skupina působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, vodné nebo bezvodé kyseliny mravenčí nebo kyseliny p-toluensulfonové.
- v případě, že jde o 2-methoxy-2-propylovou skupinu, postupuje se způsobem, popsaným v belgickém patentovém spisu δ. 875 379·
B) Je také možno odstranit ochrannou skupinu R, nebo odstranit současně zbytky Rj a R2 ve sloučenině obecného vzorce XXVI, v němž Rf má význam, uvedený svrchu za a) s výjimkou zbytku obecného vzorce II nebo znamená 5-aminoadipoyl s chráněnou aminoskupinou a kyselou funkcí nebo zbytek obecného vzorce VI nebo VII, tak jak byl definován za b) a R2 má odpovídající význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce XXVI, v němž Rj znamená atom vodíku a R2, R^ a n mají svrchu uvedený význam·
Odstranění ochranné skupiny R^ se provádí jakýmkoliv známým způsobem pro uvolnění aminoskupiny bez porušení zbytku molekuly.
Jako příklad je možno uvést některý z následujících způsobů:
- v případě, že R, znamená trityl, benzhydryl, trichlorасеtyl, chloracetyl, terc.butoxykarbonyl, trichlorethoxykarbony1, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl a p-nitrobenzyloxykarbonyl, postupuje se způsobem, který byl uveden pro uvolnění aminoskupiny ve sloučenině obecného vzorce XXVI. S výhodou se užije kyselina p-toluensulfonová v acetonitrilu a postup se provádí při teplotě 0 až 50 °G,
- v případě, že R^ znamená formyl, 2-chlor-I,1-dimethylethoxykarbony1, 2-kyan-1,1-dimethylethoxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl, 2-(4-bif enyl-.' yl)isopropyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 8-chinolyloxykarbony1, o-nitrofenylthioskupinu nebo p-nitrofenylthioskupinu a v případě, že R^NH se nahradí dimethylaminomethyleniminoskupinou, 3,4-dimethoxybenzylideniminoskupinou nebo 4-nitrobenzylideniminoskupinou, provádí se hydrolýza v kyselém prostředí,
- v případě, Že R] znamená 2,2,2-trichlorethyl nebo 2,2,2-trichlor-l,1-di na ethyl ethoxykarbonyl, působí se zinkem v kyselině octové,
- v případě, že R^ znamená асеtyl, benzoyl, fenylacetyl, fenoxyacetyl nebo chráněný 5-aminoadipoyl, postupuje se způsobem, který byl popsán v belgickém patentovém spisu
č. 758 800,
- v případě, Že R1 znamená trimethylsilylethoxykarbonyl, postupuje se způsobem, popáaným v publikaci H. Gerlach, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977),
- v případě, že R^ znamená p-nitrobenzyloxykarbonyl, provádí se hydrogenolýza za přítomnosti palladia·
C) Je také možno provádět acylaci kyselinou obecného vzorce XXX
R^H (XXX) kde
R1 znamená zbytek obecného vzorce II tak,jak byl definován svrchu,nebo jak byl definován za b), nebo reaktivním derivátem této, kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXVI, v níž znamená atom vodíku s následnou případnou redukcí získaného oxidu a s následným odstraněním ochranných skupin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXVI, v němž & a Rj mají svrchu uvedený význam, Rj má rovněž svrchu uvedený význam a R2 odpovídající význam.
Postupuje se způsobem, který byl popsán svrchu pro získání sloučenin obecného vzorce XIII ze sloučenin obecných vzorců XV а XVI nebo způsobem, který byl popsán v US patentovém spisu č. 4 065 620.
V případě, že dojde к redukci oxidu а к odstranění ochranné skupiny na aminoskupině a na kyselé skupině, je možno tyto postupy provádět za svrchu uvedených podmínek.
D) Je také možno oxidovat sloučeninu obecného vzorce XXVI, v níž a s 0 za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVI, kde a = 1.
Tuto oxidaci je možno provádět jakýmkoliv známým způsobem, při němž nedochází к porušení zbytku molekuly, zejména je možno použít postupu, který byl popsán V NSR patentovém spisu č. 2 637 176.
E) Je také možno esterifikovat produkt obecného vzorce XXVI, v němž Rg znamená atom vodíku jakýmkoliv známým způsobem pro výrobu esteru z kyseliny bez porušení zbytku molekuly za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVI, v němž R2 znamená zbytek obecného vzorce V. Postup se s výhodou provádí působením alkalické soli nebo působením soli s aminem sloučenin obecného vzorce XXVI na halogenid obecného vzorce XX za podmínek, které jsou svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce XIII nebo XV, v nichž R2 znamená zbytek obecného vzorce V.
F) Je také možno působit thiomočovinou obecného vzorce XXXI r4 nh-cs-nh2 (XXXI) kde
R^ má svrchu uvedený význam s výjimkou chlorасеtylového nebo trichlorасеtylového zbytku nebo znamená atom vodíku, na sloučeninu nebo na směs isomerů sloučeniny obecného vzorce XXXII
(XXXII) kde
Rg má význam, uvedený svrchu za a),
Rj a π mají svrchu uvedený význam,
R$ má svrchu uvedený význam s výjimkou vinylového zbytku a
Hal znamená atom chl.oru nebo atom bromu, s případnou následnou redukcí získaného sulfoxidu a s případným odstraněním ochranných skupin za získání sloučeniny obecného vzorce XXVI, v němž znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R^ a R^ má svrchu uvedený význam.
Postup se obvykle provádí ve vodném prostředí, v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například v rozpouštědlech nebo ve směsi rozpouštětdel, jako jsou alkoholy, například methanol a ethanol, ketony, například aceton, chlorovaná rozpouštědla, například chloroform nebo ethylenchlorid, nitrily, například acetonitrll, amidy, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, ethery, například tetrahydr of uran nebo dioxan, estery, například ethylacetát a kyseliny, například kyselina octová nebo mravenčí, popřípadě za přítomnosti zásady, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanů, hydrogenuhličitanu alkalických kovů, solí karboxylových kyselin s alkalickými kovy, jako jsou například mravenčen nebo octan sodný nebo terciárních aminů, například triethylaminu, trimethylaminu nebo pyridinu přl teplotě -30 až +60 °C.
Redukce sulfoxidu, stejně jako odstranění ochranných skupin se provádí za svrchu uvedených podmínek·
Sloučeniny obecného vzorce XXXII, v němž R^ znamená alkyl nebo kyanomethyl je možno získat působením halogenidu kyseliny obecného vzorce XXXIII
Hal—CHjCO - C -COHal' (XXXIII)
kde
Hal a Hal* znamenají atomy chloru nebo bromu a
R^ znamená alkyl nebo kyanomethyl, ne 7-aminocefalosporin obecného vzorce XXVI, v němž R2 má význam, uvedený svrchu za a) 3 případnou následnou redukcí získaného sulfoxidu v případě, Že д s 1 a s případným následným odstraněním ochranných skupin·
Reakce se obvykle provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi vody a etheru jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu, ve směsi vody a ketonu jako acetonu nebo ve směsi vody a chlorovaného rozpouštědla jako chloroformu nebo methylenchloridu za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, například hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydxvDgenuhličitanu sodného při teplotě -40 až +40 °C.
Postup je také možno provádět způsobem, popsaným ve grancouzském patentovém spisu č. 2 399 418.
Sloučeniny obecného vzorce XXXIII je možno získat halogenací sloučenin obecného vzorce XXXIV
(XXXIV) kde
R5 a Hal* mají svrchu uvedený význam, jakýmkoliv známým způsobem pro výrobu halogenovaných derivátů bez porušení zbytku molekuly.
V případě, že je zapotřebí získat sloučeninu obecného vzorce XXXII, v níž Hal znamená atom bromu, uvede se v reakci brom za přítomno ti katalyzátoru, například kyselého katalyzátoru, jako tyseliny bromvvddkové, chlorovodíkové, sulfonové jako rethaniulfonové, bezvodé k/seliny p-toluensulfonové nebo benze^o^^ové, nebo se postup provádí působením ultrafiaoového záření.
V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XXXII, v němž Hal znamená atom chloru, uvede se v reakci chlor za přítomcuti některého ze svrchu uvedených katalyzátorů nebo za přítomnoti sulfurylchloridu.
Halogenace se provádí v organickém rozpouštědle, například chlorovaném rozpouštědle jako meetylenclhLoridu, chloroformu, tetrachlorethanu, dichlorethanu nebo tri chlor ethanu nebo etheru jako ethyletheru nebo dioxanu nebo ve těchto rozpouštědel při teplotě
-40 °C až tploto varu rea^ní sm^i pod z^tným chto^čem.
Sloučeniny obecného vzorce XXXIV je možno získat z odpovídacích esterů způsobem, popsaným ve francouzském patentovém spisu č. 2 414 508.
Estery je možno získat způsobem, popsaným v publiklci R. Bucour a daa.Ší, Tetrahedron, 14, 2233 (1978).
Sloučeniny obecného vzorce XXII, v nichž R^ znamená atom vodíku je možno získat nitrozací sloučenin obecného vzorce XXXV
Hal - CH2COCH2CONH
(XXXV) kde
Rg, Rp Hal a β maaí svrchu uvedený význam, způsobem, popsaným ve francouzském patentovém spisu č. 2 399 418 s případnou následnou redukcí sulfoxidu a odstraněním ochranných skupin.
Sloučeniny obecného vzorce ШП, v němž R^ znamená ochrannou skupinu je možno získat zavedením ochranné skupiny do oximové skupiny sloučeniny obecného vzorce XXXX, v němž R^ znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce XXXV je možno získat ze 7-a^ii^(^C(^l^i^^lospori^nu obecného vzorce XXCI, v němž Rg má význam, uvedený za a) působením sloučeniny obecného vzorce XXXVVI
Hal — CHj — COC^-COHiL (XXXVI) kde
Hal má svrchu uvedený význam, a která může být vytvořena přímo v reakční směsi, přičemž postup se provádí za podmínek, popsaných svrchu pro kondenzaci sloučeniny obecného vzorce XHH se sloučeninou obecného vzorce XXVI nebo způsobem, popsaným ve francouzském patentovém spisu č. 2 399 418.
8) 3-thiovinylcefalosporiny obecného vzorce XXI, v němž R má význam, uvedený svrchu za a) nebo za b) s výjimkou substituentu obecného vzorce XXIIc je možno získat působením volného thiolu nebo thiolu ve formě soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin obecného vzorce XXXVII
R-SH (XXXVII) kde
R má svrchu uvedený význam, přičemž zbytek R je chráněn ve formě acetalu, tak jak byl definován v obecném vzorci XXIIa a XXIIb v případě, že má být získán cefalosporin obecného vzorce XXI, v němž R obsahuje formylový nebo acylalkylový zbytek, působí se na cefalosporinový. derivát nebo na směs isomerů cefalosporinového derivátu obecného vzorce XXVI, v němž Rj znamená zbytek obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu a odpovídající význam nebo
Rj má význam uvedený za b) a R2 má odpovídající význam, s případnou následnou redukcí získaného sulfoxidu a odstraněním ochranných skupin.
Je samozřejmé, že v případě, že zbytek R ze sloučenin obecného vzorce XXXVII může ruěit reakci, je výhodné tyto skupiny chránit jakýmkoliv známým způsobem, při němž nedochází к porušení zbytku molekuly, a to zejména v případě, že R obsahuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu.
V případě, že běží o aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo karboxylovou skupinu, provádí se ochrana ze svrchu uvedených podmínek.
V případě, že jde o hydroxylovou skupinu, provádí se ochrana použitím zbytků, které byly uvedeny svrchu pro ochranu oximu nebo ve formě cyklického acetalu v případě, že jde o 2,3-dihydroxypropylovou skupinu nebo 1,3-dihydroxy-2-propylovou skupinu, takže vzniká například 2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl nebo 2,2-dimethyl-5-dioxanyl.
Je samozřejmé, že v případě, že R^ znamená atom vodíku, je výhodné chránit oxim za svrchu uvedených podmínek.
Je rovněž samozřejmé, že v případě, že zbytek R znamená hydroxylovou skupinu nebo sulfoskupinu je výhodné užít sloučeninu obecného vzorce XXVI, v němž д = 0.
Postup se obvykle provádí za přítomnosti zásady, například pyridinu nebo terciární organické zásady obecného vzorce XXIX, je možno užít například diisopropylethylamin nebo diethylfehylamin.
Přítomnost této zásady není nutná v případě, že se působí alkalickou solí nebo solí thiolu obecného vzorce XXXVII s kovem alkalických zemin.
Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v dimethylaformamidu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Postup je možno také provádět za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel, popřípadě ze přítomnosti vody.
Postup se provádí při teplotě -20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž teplota se mění v závislosti na použitém thiolu. Reakční doba se pohybuje v rozmezí 5 minut až 48 hodin, rovněž v závislosti na použitém thiolu.
Postup je rovněž možno provádět v dusíkové atmosféře·
V případě, že má být užit 3-bicyklookten obecného vzorce I, v němž R| znamená zbytek obecného vzorce II, užije se taková sloučenina, v níž R2 má odlišný význam od atomu vodíku.
Odstranění ochranných skupin ze zbytku R je možno provést před nebo po redukci oxidu nebo před nebo po nebo současně s odstraněním ostatních ochranných skupin· $
Redukce oxidu a odstranění ochranných skupin se provádí svrchu uvedenými způsoby.
V případě, že dihydroxypropylové zbytky se chrání formou cyklického acetalu, provádí se odstranění ochranných skupin působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, vodné nebo bezvodé kyseliny mravenčí nebo kyseliny p-toluensulfonové. V případě, že se užije vodná nebo bezvodá kyselina mravenčí, může uvolnění hydroxylové skupiny, chráněné formou acetalu vést alespoň částečně ke vzniku monoesteru nebo diesteru kyseliny mravenčí, tyto estery je pak možno oddělit chromatograficky.
Odstranění skupin obecného vzorce XXIIa nebo XXIIb v případě, že má být získán produkt obecného vzorce XXI, v němž R obsahuje formylový nebo acylalkylový zbytek se provádí některý z následujících způsobů.
- Za přítomnosti kyseliny sulfonové, například methansulfonové nebo p-toluensulfonové v organickém rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo acetonu, případně za přítomnosti vody nebo acetalizovatelného reakčního činidla, například acetonu, glyoxylové kyseliny, benzaldehydu nebo kyseliny pyrohroznové při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
- V případě, že R znamená 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, působí se kyselinou mravenčí s obsahem nejvýš 10 % vody za případné přítomnosti oxidu křemičitého nbbo transacetalizací za přítomnosti svrchu uvedeného acetalizovatelného reakčního činidla.
Thioly obecného vzorce XXXVII, které je možno užít v tautomerní formě je možno připravit použitím některé z dále uvedených metod podle významu zbytku R.
- V případě, že R znamená 3-pyridylový zbytek, užije se způsob, popsaný v publikaci Η. M. Wuest a E. H. Šakal, J. Am. Chem. Soc., Zi, 1210 (1951),
- v případě, že R znamená 1-oxid-3-pyridylový zbytek, provádí se způsob podle publikace B. Blank a další, J. Med. Chem. Ц, 1065, (1974).
- V případě, že R znamená 1-oxid-4-pyridyl, provádí se způsob podle publikace R. A. Y. Jones a další, J. Chem. Soc. 2937 (1960).
- V případě, že R znamená 3-pyridazinylový zbytek, substituovaný alkylovým zbytkem nebo methoxylovým zbytkem, popřípadě ve formě N-oxidu, provádí se způsob podle belgického patentu č. 787 635·
- V případě, že R znamená 3-pyridazinylový zbytek, substituovaný aminoskupinou a popřípadě ve formě N-oxidu, provádí se způsob, popsaný v belgickém patentu č. 579 291.
- v případě, že R znamená 3-pyridazinylový zbytek, substituovaný acylaminoskupinou, popřípadě ve formě N-oxidu, provádí se způsob, popsaný v publikacích M. Kumagai a M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi, 84. 995 (1963) a T. Horie a T. Ueda, Chem. Pharm. Bull., 1 1 . 114 (1963).
- V případě, že R znamená tetrazolo[4,5-bj-6-pyridazinylový zbytek, provádí sezpůsob podle belgického patentu δ. 804 251*
- V případě, že R znamená 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituovaný v poloze 4 nebo 2-alko:xkaabbxon-l,3,44-riazol-5-yl substituovaný v poloze 1 zbytkem
HY ze skupiny:
a) allyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vždy popřípadě dále substituovaný alkDybr· t skupinou, alkylthioskupinou, fenylovým zbytkem, karlamoyllvlu skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarblmlyllvou skupinou, acylovou skupinou, alkyloJykarbonyloVlU skupinou nebo 2-thiazllidnrylovlt skupinou,
b) 2,3-dil·ydblxkpbopyl nebo 1,3-dihkdblxy-2-pbopyl, popřípadě chráněný ve formě cyklického acetalu,
c) alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, kaibamoyyoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylsulfiTylovou skupinou, elkklstlLfonylovlt skupinou, alkylзufУnryaaщinyskupinou, sulfamoylaminoskupinou, acylaminoskupinou, popřípadě substituovanou, alkkloxykabbonylaminlskupinou, ureidoskupinou, alkylureidoskupinou, nebo dialkylubeidoskupinou,
d) zbytek obecného vzorce XX Ia a XXH,
e) hydroxylminoalkylový zbytek nebo alkkllxkiminoalkylový zbytek, působí se alkyloxalátem na thilsemikabbazii obecného vzorce VXCVUI
RyNHCSNH — NH, (ШНИ) kde
V 1
R' má svrchu uvedený význam, za přítomnosti alkoholátu alkalická^ kovu, například ethylátu sodíku, mettylátu sodíku nebo teicebůtylátu dbasl^u způsobem popsaným v puuiikaci M. Pesson a M. Annoine, Bdi. Soc. Chim. France (1970) 1590.
Není napbosto nutno čistit získaný výsledný produkt nebo uvolnit chráněná zbytky, produkt je možno okamžitě pouuit pro výrobu výsledného produktu obecného vzorce I.
Thiosemikarbazid obecného vzorce XVCVHI je možno získat způsobem, popsaným v pubHkaci K. A. Jenssen a další Acta Chim. Scand., 22. 1 (1968) nebo aplikací způsobu, který byl popsán v pubHkaci Ϊ. Kazarov a J. Ϊ. PotovskH, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134. 824 (1966), přičemž v případě, že R znamená aminoskupinu, je nutno tuto skupinu chránnt.
- V případě, že je nutno chránit aminoskupinu nebo odstraňovat ochrannou skupinu, provádí se tyto metody běžným způsobem,který neovlivňuje zbytek mo^ernly, užívá se zvláště terc.butoxyiabblnyllvá skupina, kterou je možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí.
- V případě, že R znamená ^^-^tazo!^-^, substituovaný v poloze 1 alkylovým nebo ally^vým zbytkem nebo alkoxykarbonylovým zbytkem, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, sulstituovanV tak, jak bylo definováno za a) s výjimkou 2-thiazlliiinkllvé skupiny, zbytkem, definovaným za c) nebo alkklyχyižinlalkklovlu skupinou, provádí se způsob, popsaný v pudikaci M. Pesson a M. Annoine, Bdi. Soc. Chim. France 1590 (1970)·
- V případě, že R znamená 1,3,4-t.riazol-5-yl, substituovaný v poloze 1 a 2-thiazolidirylaltylovou skupinou nebo hydro]4fiminoalkylovou ' skupinou působí cystaminem nebo hydroxylaminem na l-dialloiqoeikrl-^-meekipto-l ,3,44triazol, který je možno získat způsobem, popsaným v publikaci M. Kaneoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75 1149 (1955) z 4-dialliloxialkrlt thiosemikarbazidu.
- V případě, že R znamená l^^ttriazolt^-yl, substituovaný v poloze 1 2,3-dihydroxypropylovou skupinou nebo 1,3-di^ydrvχy-2-orvoy1vvvu skupinou popřípadě chráněnou ve formě cyklického acetalu nebo v případě, že R znamená zbytek obecného vzorce XKIIa nebo XCIIb,_ provádí se způsob, popsaný v oubliktci M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 22,
1149 (1955).
- V případě, že R znamená 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrehydko-1,2,4-tritzin-3-yУ, substituovaný v poloze 4 nebo 2-tllyloэχkltkllon-l ,3,44-rřazoo-5-yl nebo 1,3,4-trLazol-5-yl, sulstituovtný v poloze 1 tllyloxytllylovou skupinou, popřípadě substituovanou, provádí se acylace 5,6-dioxv-4-^y’droxyαllyl-3-шeгlap0o-1,4,5,6ttetrehydro-112,4-tkitzinu, 2-α1ly1oxykιαk:)lonУ---hcdkoχylklУ-t-merklpto-1,3,4-tritzv1u nebo · 1-^^0^^1^-5-шerklt0o-113з44tritzoУu, jehož merkaptoskupina je předem chráněna, provádí se například způsob pod.e publikace C. G. kruše a diQěí, Tet. Lett. 1725 (1976), nebo jaký к div jiný způsob, který se běžně užívá pro acylaci alkoholu bez ovlivnění zbytku mooekuly, načež se uvolní merkaptoskupina v kyselém prostředí.
- V případě, že R znamená 5,6tdioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tritzin-3-yУ, subbtituovaný v poloze 4 nebo 2-tllyloxykltrlryny1,3,44trkato0-5-yl nebo 1,3,4-tkLαzol-5-yl, substituovaný v poloze 1, provádí se uvolnění aminoskupiny v odpovídajícím produktu, v němž je tato skupina chráněna, například terc.bu0oxyktrlony1víou skupinou,
- V případě, že R znamená 5,6-dioxo-l ,4,5,6ttetrthydrro112,4-tгitzin-3-yl, sU^iS^jltuovaný v poloze 4, 2-tlkylv:χrklαrlrony1,3,4--rkezoV-5-yl nebo 1,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v poloze 1 su1fotminvtlky1víou skupinou, vychází se z vdpovídatícíhv produktu, substituovaného terč, lutoxylarlooylαminoalkyloívu skupinou analogickém způsobem, který byl popsán v belgickém patentovém spisu č. 847 237.
- V případě, že R znamená 1,4tdiaLlyУ1-1,4,5,6-eekrahydrko1>2,4-tritzin-3-yl nebo 1-eBkУ-5>6-dioxoot14,5,6-tetkthУгrvl12,44tгkazin-3-yl, je možno postupovat způsobem, popsaným v belgickém patentu č. 830 455.
- V případě, že R znamená 2-tУlyУ-5>6-dioxo-1,2,5,6-tetгthydгo-1,2,4-t,ritzin-3-y1 nebo 1-αУlyУt3-αУkyУo2yrlαrlornгУ-1,2,4-tritzol-5tyУ, je možno postupovat způsobem, popsaným v oubl.iktci M. Pesson a U. Antoine, C. R. Acad. Sci., Ser G, 267, 1726 (1968).
- v případě, že R znamená 1,2,3-triazol-5-уУ, postupuje se způsobem, popásaným ve francouzském patentovém spisu č. 2 215 942,
- v případě, že R znamená 1,3,4-tritzolt5-yl> postupuje se způsobem, popsaným v publikaci M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Jap. 25, 1149 (1955).
- V případě, že R znamená 1,3,4-tritzolt5-yl, popřípadě substituovaný·substitueneem ze skupiny alkyl, tlly1vxy/sluoinvu, tllylthioskuoinvu, tllylsulfomylovou skupinou, aminostopinou, alkylaminoskupinou, ditlkylaminvskuoinou nebo acylaminoskupinou,·postupuje se způsobem, popsaným v belgickém pstentu č. 830 821,
- v případě, že R znam^áá 1,3,4-thiadiazol-5-yl, substituovaný hydroxyalkylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou, postupuje se z/ůsobem, popsaným v NSR patentu δ. 2 446 254·
- V případě, že R znamená 1,3,4-thiadiazol-5-yl, substituovaný karboxyalkylovou skupinou, užije se způsobu, který byl popsán v NSR patentu δ. 1 953 861·
- V případě, že R znamená 1,3,4-thiadiazol-5-yl substituovaný trifluormethylovou skupinou, postupuje se způsobem popsaným v NSR patentu δ. 2 162 575.
- V případě, že R znamená 1,3,4?thiadiazol-5-yl, substituovaný karboxylovou skupinou, postupuje se způsobem, рорзапул v japonské přihlášce δ. 77 48666.
- V případě, že R znamená 1,3,4-thiadiazol-5-yl, substituovaný acylaminoRlkylovou skupinou, postupuje se způsobem, popseným v japonské přihlášce č. 76 80857,
- v případě, že R znamená 1,3,4-thiadiazol-5-yl, substituovaný hydroxyalkylthioekupinou, postupuje se způsobem, popsaným v publikaci G. Nannini, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
- V případě, že R znamená 1,2,4-thiadiazol-5-yl, substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, postupuje se způsobem popsaným v NSR patentu δ. 2 806 226 nebo způsobem podle publikace Chem. Ber. 90. 184 (1957).
- V případě, že R znamená 1,3,4-oxadiazol-5-yl, tak jak byl svrchu definován v bodu 8a, působí se metodou, popsanou v publikaci E. Hoggarth, J. Chem. Soc. 4811 (1952).
- V případě, že R znamená 2-oxazolyl nebo 4-jalkyl-2-oxazolyl, postupuje se způsobem, popsaným v publikaci C. Bradsher, J. Org. Chem. 32. 2079 (1967).
- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, popřípadě substituovaný v poloze 1 alkylovým hydroxyalkylovým nebo fenylovým zbytkem, postupuje se způsobem popsaným v belgickém patentu δ. 830 821·
- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 alkyloxyalkylovou skupinou, provádí se adice azidu sodíku na isothiokyanát alkoxyalkyl v organickém rozpouštědle například v ethanolu při teplotě varu reakění směsi pod zpětným chladí бет.
Isothiokyanátalkyloxyalkyl je možno získat způsobem, popsaným v publikaci E. Schmidt a další, Chem. Ber. 23» 286 (1940).
- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 karboxyalkylovým zbytkem, provádí se postup podle belgického patentu δ. 858 112.
- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 sulfoalkylovým zbytkem, postupuje se způsobem, popsaným v belgickém patentu 856 498 nebo způsobem podle publikace D. A. Berges a další, J. Het. Chem. Ji, 981 (1978).
- V případě, že R znamená 5-tctrazolyl, substituovaný v poloze 1 aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou nebo dielkylaminoalkylovou skupinou, postupuje se způsobem, popsaným v NSR patentu δ. 2 738 711.
- V případě, že R znamená 5-tetrazo]^;^l, substituovaný v poloze 1 sulfamoylalkylovou skupinou, sulfanoylaminoalkylovou skupinou nebo sulfoamiisalkylsvsu skupinou, postupuje se způsobem popsaným v belgickém patentovém spisu S. 856 636·
- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný acylaminoalkylovou skupinou nebo 1 í’3,4-thiadiozd-5-yl, substituovaný hydro\yskupinou, postupuje se způsobem podle US patentů č. 4 117 123.
- V případě, že R znamená 5-tetrazdyl, substiluovaný v poloze 1 uгnidoalkylsvsu skupinou, alkylureidoalkylovou skupinou nebo iialkllureidsalkylsvsu skupinou, vychází se z oipooídijícíts produktu, sub štikovaného aminnolkylovou skupinou, jehož merkaptoskupina je předběžně chráněna a působí se isothoolyaanáitem alkalického kovu, alkyl!sokyaná-tem nebo iialklrlkarbamoylhalogeiidem, naěež se uvolní merkaptoskupina za podmínek, popsaných v belgickém - patentu č. 847 237.
- V případě, že R znamená 5-tetrazdyl, v poloze 1 karbo^alkylamino- alkllsvsu skupinou, postupuje se způsobem, popsaným v NSR patentu δ. 2 715 597.
- V případě, že R znamená 5-tetrazdyl, иЬзШш^рпУ v pdoze 1,2,3-dihyiroxypropylovou skupinou, postupuje se způsobem, popsaným v US patentovém spisu - S. 4 064 242.
- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, sulstibuovаný v poloze 1 1,3-ditydró]χl2-propylovou skupinou, provádí se adice azidu sodíku na 2,2-iimeehtl-1,3-dioxdаpn--yl-issttiskyanát p pak se popřípadě uvolní hydro^xylové skupiny.
- V případě, že R znamená 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 zbytkem obecného, vzorce - XXI, tak jak byl svrchu definován - 9e), nebo - zbytkem obecného vzorce Ш1Ь, tak jak byl svrchu definován 9c), působí se ezidem sodíku na sdptsídijjcí isothiokyanát způsobem, popsaným v publikaci R. E. Orth, J. Pharm. Sci.' 52. (9), 909 (1963), přičemž v případě, - - že -R obsahuje tydrsxyskupiiu nebo hydroxyími-noalkylovou skupinu, chrání se alkohol nebo - oxim popřípadě tetгal'ydroplraiylovob nebo podobnou skupinou,
II) 3-Ttisviiylcnfalostsriol obecného vzorce XH, v němž R má svrchu uvedený význam s výjimkou substitu^ntu obecného vzorce XHIc je také možno získat následujícím způsobem.
A) Uvede se v reakci thid obecného vzorce XXVII nebo některá z jeho solí s alkalikýfa kovem nebo s kovem alkalických zemin se sloučeninou - nebo se směsí isomerů sloučeniny obecného vzorce HW, tak jak bylo uvedeno při výrobě sloučenin obecného vzorce XXVI, v nichž Rj znamená atom vodíku, nebo v nichž R, znamená atom vodíku a Rg má odpo^ídejcí význam, načež se popřípadě redukuje získaný sulfoxid v případě, že β = 1 a popřípadě se odstraní ochranné skupiny ze zbytku R za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXIX
kde
n. R| a Rg maaí svrchu uvedený význam a R má siptsídijíií význam,
Reakce se provádí za podmínek, uvedených - svrchu pro získání sloučeniny obecného vzorce XXI ze sloučeniny obecného vzorce - XXVI a thiolu obecného vzorce XOXII.
Je samoořejmé, že zbytek R thiolu se chrání svrchu uvedeným způsobem a odstranění zavedených ochranných skupin je rovněž možno provádět svrchu uvedeným způsobem· Při provádění tohoto postupu je výhodné zachovat ochranné skupiny až do získání sloučeniny vzorce XXI.
&) Sloučenina obecného vzorce XL
COORj kde
R, Rg a Q mmjí svrchu uvedený význam, se získá odstraněním zbytku ·' ze sloučeniny obecného vzorce XXXLX, v němž R má odlišný význam od atomu vodíku nebo popřípadě současrým odstraněním zbytku R( a Rg z tohoto produktu.
Postup se provádí za podmínek, popsaných pro výrobu sloučenin vzorce XXVI, v němž
Rl znamená atom vodíku. C) 3-ThhovinrlcefjLosporinl obecného vzorce XXI, v němž R, R° a Rg m^í svrchu uvedený význam je možno · získat acylací 7-aminooefalosporinu obecného vzorce XL působením kyseliny obecného vzorce XLI
R°-OH (XLI) kde
R° má svrchu uvedený význam a je popřípadě ctoá^n v případně že nese sub8tituentl, rušící reakci nebo působením reaktivního derivátu této kyseliny za podmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce XIII s následnou redukcí získaného oxidu v případě, že β = 1 as následrým odstraněním ochranných skupin.
Je samozřejmé, že
- aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny v některých zbytcích R je nutno chránit a
- karboxylové skupiny, hydroocyskapiny, formylové skupiny nebo acylalklLové skupiny ve zbytcích R mohou být chráněny·
Zavádění a odstraňování ochranných skupin se provádí za - svrchu uvedených poddnek.
Redukce oxidu a odstranění jiných ochranných skupin se rovněž províádi za svrchu uvedených podmínek.
Je rovněž samozřejmé, že v případě, že R obsahuje · sulfoskupinu, sulfirylovou skupinu nebo sulfomylovou skupinu, je výhodné uvést v reakci sloučeninu obecného vzorce XL, v němž β = 0.
III) 3-Thiovinylcefaloeporiry obecného vzorce XXI, v němž R má odlišrý význam od subbtituentu obecného vzorce XXLItj je možno získat také působením thioloesteru obecného vzorce HI
R*-ěR (X^H) kde
R, znamená zbytek obecného vzorce II nebo má význam, uvedený pro R v odstavci b) a
R má svrchu uvedený význam, přičemž v případě, že substituent obsahuje aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu, ' je tato skupina chráněna a v případě, že obsahuje hydroxylovou skupinu - nebo-karboxylovou skupinu, je tato skupina volná nebo chráněná a v případě, že obsíahuje formylovou nebo acylalkylovou skupinu, je tato skupina chráněna formou acetalu obecného vzorce XCHa nebo ICIIb, na 7-aninocefalosporin obecného vzorce XXVI, v němž R|-znamená atom vodíku a Rg ná odpoovdající význam a následnou redukcí získaného s Л oxidu v případě, že β = 1 a s-odstraněním ochranných skupin.
Je rovněž samozřejmé,' že zbytky Rp které obsahují skupiny, které mohou rušit reakci, je nutno předem dhráint. Totéž p.al^:í pro oxim v případě, že R^ znamená zbytek obecného vzorce - II, v němž R^ znamená atom vodíku.
Je výhodné uvés^ v - reakci sloučeninu obecného vzorce III, v němž R* neobsahuje halogenovaný m^t^asttuei^t,.
V případě, že R obzáhuje hydroxylovou skupinu, sulfoskupinu, sulfirtylovou skupinu nebo sUlfonylovou stopinu, je výhodnější pouuít sloučeniny obecného vzorce XIVI, v němž B 0.
Zavádění a odstraňování ochranných - skupin se provácdí za svrchu uvedených podnínek.
Reakce t^o^este^ se 7-aminocefalosporinem obecného vzorce XXV se obvykle provádí za přítoe^m^e^^s^i sloučeniny, které váže kyselinu, napPíklad za přítomnoosi organické zásady, . zejména pyridinu nebo terciární organické base obecného vzorce - XXIX, zejména ti^ehylami^nu, N,N-aiitzorzoyl-N-aietUyΊадinu, diethylf eryrlminu nebo N-meSlUrl»ooflZinu.
. Reakce se s výhodou provádí v - organickém rozpouštědle, napPíklad amidu, jako dimetUylforaamidu nebo dimethylacetamidu, etheru, napPíklad tetratydrofuranu nebo dioxanu, chlorovaném rozpouštědle, napPíklad chloroformu nebo meS^hrlenciUoriau, ketonu, acetonu nebo nitrilu, napPíklad a^ť^ec^ontr^il^u nebo ve síísí těchto rozpo^i^dl. Postup je rovněž možno provádět za oPÍZoměozti- hydrogenuUUiČitanu alkalického kovu v některém. ze svrchu uvedených rzzozuštědaS, popPípadě za pPítoměozti vody.
Reakce se provádí při teplotě -20 °C až teplotě varu reakční sidísí pod zpětný) chladičem. Reakci je popPípadě možno provádět v dusíkaté - atmoztéPs.
Redukce výsledného sOf oxidu se- provádí za svrchu uvedených podmínek.
TULzlzsttsry obecného vzorce HI je možno - získat působením kyseliny nebo působením reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce Ha
Rf-OH (Ha) kde
R[ má svrchu uvedený význam, na thiol obecného vzorce XXXVII nebo na jeho sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin s případným následným odstraněním ochranných skupin·
S výhodou se užije kyseliny obecného vzorce XLIa, v němž R* znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R^ a R^ mají odliěný význam od atomu vodíku nebo znamená R^ totéž co R^ v odstavci b)·
Je samozřejmé, že ve zbytku R* a R jsou aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny chráněny, přičemž hydroxyskupiny nebo karboxylové skupiny mohou být volné nebo chráněné.
Je rovněž samozřejmé, že zbytek R se chrání formou acetalu v případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XXI, v němž R obsahuje formylovou nebo acýlalkylovou skupinu.
Postupuje se způsobem, uvedeným svrchu pro výrobu sloučeniny vzorce XIII ze sloučeniny XV·
V případě, že má být získán výsledný produkt, v němž R obsahuje karboxylovou
8kupinu nebo eulfoskupinu, je výhodné uvést v reakci reaktivní derivát kyseliny R*OH s odpovídajícím thiolem.
V případě, že má být získán thioloester, v němž R* znamená zbytek obecného vzorce II, tak jak byl definován pro R°, je možno odstranit terc.butoxykarbonylovou ochrannou skupinu na aminothiazolu působením kyseliny v bezvodém prostředí. S výhodou se užije kyseliny trifluoroctové a postup se provádí při teplotě 0 až 20 °C. Tritylová ochranná skupina na oximu se odstraní působením kyseliny, například bezvodé kyseliny trifluoroctové.
Tritylová skupina na hydroxylové skupině thioloesteru se odstraňuje stejně jako tato skupina na oximu.
Je výhodné odstranit ochranné skupiny až po reakci thioloesteru se sloučeninou obecného vzorce XXVI, v němž R^ znamená atom vodíku.
IV) Sloučeniny 3-thiovinylcefalosporinového typu obecného vzorce XXI, v němž R° znamená zbytek obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu s výjimkou vinylového zbytku v případě aubstituentu R^ a v němž R neobsahuje substituent obecného vzorce XXIIc je možno získat následujícím způsobem.
Připraví se sloučenina obecného vzorce XLIII
or5
CH-CH-SR (XLIII)
COORj kde
Rj a · R mma! svrchu uvedený význam a
Rg, Hal a q íIí odppovddaící význam, ze sloučeniny obecného , vzorne XL nebo ze sloučeniny obecného vzorce XLIV
(XLIV) kde
Hal, Rg a q гг11 svrchu uvedený význam a R má cdppoVddlící význam, způsobem, popsaným pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XHI.
V případě, že se připravuje sloučenina obecného vzorce XLIII ze sloučeniny obecného vzorce XL, je zapotřebí zbytek R předem chránit v případě, že obsahuje aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu a v případě, že obsahuje · hydro^lovou skupinu, karbo^lovou · skupinu, formulovou skupinu nebo lcylllkylovcu skupinu, mohou · být tyto skupiny volné nebo chráněné.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce XLIII připravuje ze sloučeniny obecného vzorce XLIV, je nutno zbytek R chrárnt v případě, že obsahuje aninoskupinu, ιΙ^/Ιβ^^skupinu nebo foímylovou skupinu, kdežto v případě, že obsahuje hydro:xylovou skupinu, karbo:xylovou skupinu nebo lcylllkylcvcu skupinu, je tato skupina volná nebo chráněná.
Zavádění a odstraňování ochranných skupin se provádí za svrchu uvedených podmínek.
Thiomočovina obecného vzorce · XXXI se uvede v reakci se sloučeninou vzorce XLHI za podmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce XXVI ze sloučenin obecného vzorce ШИ s případnou následnou redukcí získaného sulfoxidu a s připadlým odstraněním ochranných skupin.
V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce XXI, v níž R obsahuje formrlaklylovou nebo acy^l-kylovou skupinu, je možno tento zbytek chránit formou acetalu nebo formou zbytku obecného vzorce XHIa a XXIIb ve svrchu uvedeném významu.
Redukce sulfoxidu a odstranění ochranných skupin se provádí za svrchu uvedených podmínek.
Cefalcsρoria obecného vzorce XLIV je možno získat z ctfalcspcriau obecného vzorce XXXV působením thiolu obecného vzorce XXCVII při použití způsobu, který byl popsán svrbhu pro výrobu sloučenin obecného vzorce XXI.
V) 3-Thiovinylcefalosporiny obecného vzorce XXI, v němž R znamená 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituovaný v poloze 4 nebo 1,3,4-triazol-5-yl nebo 2-alkoxykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v poloze 1 alkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaným karbamoyloxyskupinou nebo acyloxyskupinou s асуlovou částí, dále substituovanou aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou a R® a R2 odpovídající význam a která, jsou funkčními deriváty sloučenin obecného vzorce XXI, v němž R znamená zbytek obecného vzorce -(S)-alk*OH, a to 5,6-dioxo-4-hydroxyalkyl-1,4,5T6-tetrahyůro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-hydroxyalkyl-l,3,4-triazol-5-yl nebo 2-alkoxykarbonyl-1-hydroxyalkyl-1,3,4-triazol-5-yl a R° a R2 mají odpovídající význam je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce XXXI *
R^NH—Λ
N IJ - C -CONH---r
N ^ORg kde
R4, R5> r 2> ®-alk*-OH mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku v případě R4, jakýmkoliv způsobem, kterým je možno získat karbamát nebo ester z alkoholu, bez porušení zbytku molekuly s případnou následnou redukcí sulfoxidu a s odstraněním ochranných skupin·
Esterifikace se provádí při teplotě -50 °C až teplotě varu v reakční směsi pod zpětným chladičem, zejména kondenzací anhydridu kyseliny nebo jiného reaktivního derivátu, například‘halogenidu v inertním organickém rozpouštědle, například etheru jako tetrahydrofuranu, chlorovaném rozpouštědle, například methylenchloridu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel za přítomnosti dusíkaté zásady, například pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu nebo trialkylaminu, například triethylaminu, nebo za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, například hydrogenuhličitanu sodného s případnou následnou redukcí takto získaného sulfoxidu a s odstraněním ochranných skupin způsoby, které byly svrchu popsány·
Karbamát se získává jakýmkoliv způsobem, při němž nedochází к porušení zbytku molekuly· S výhodou se působí chlorsulfonylisokyanátem nebo trichlorасеtylisokyanátem v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu při teplotě -80 až 20 °C s následným odstraněním ochranných skupin·
VI) 3-Thiovinylcefalosporiny obecného vzorce XXI, v němž R znamená 5>6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituovaný v poloze 4 nebo 1,3>4-triazol-5-yl nebo 2-alkoxykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v poloze 1 alkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaným sulfoaminoskupinou, alkylsulfony1aminoskupinou, aulfamoylaminoskupinou, acylaminoskupinou s acylovou částí, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, dále alkoxykarbonylamino-·: skupinou, ureidoskupinou, alkylureidoskupinou nebo dialkylureidoskupinou nebo 1,3,4— -thiadiazol-5-yl, substituovaný acylaminoskupinou nebo acylaminoalkylovou skupinou nebo 1,3,4-oxadiazol-5-yl> substituovaný acylaminoalkylovou skupinou nebo 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 alkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný acyl* aminoskupinou, sulfamoylaminoskupinou, sulfoaminoskupinou, ureidoskupinou, alkylureidoskupinou nebo dialkylureidoskupinou a R° a R2 mají odpovídající význam to jest funkční deriváty odpovídajícího aminu je možno získat ze sloučenin obecného vzorce XXI**
kde R4» fí5> ^2 a a mají svrchu uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku v případě R^a -/K- NH2 znamená 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituovaný v poloze 4, 1,3,4-triazol-5-yl nebo 2-alkoxykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl, substituovaný v poloze 1 aminoalkylovým zbytkem a alkylovou částí o 2 až r * 4 atomech uhlíku nebo 1,3,4-thiadiazol-5-yl, substituovaný aminoskupinou nebo aminoalkylovou skupinou nebo 1 ,3,4-oxadiazol-5-yl, substituovaný aminoalkylovou skupinou nebo 5-tetrazolyl, substituovaný v poloze 1 aminoalkylovou skupinou s alkylovou částí o 2 až 4 atomech uhlíku, jakýmkoliv způsobem, kterým je možno získat amid, sulfamid, karbamát nebo močovinu bez porušení zbytku molekuly, načež se popřípadě redukuje sulfoxid a odstraní se ochranné skupiny.
Je samozřejmé, že v případě skupin, které obsahují sulfoskupinu, sulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu se s výhodou užije sloučenina obecného vzorce XXI**, v níž Ц = 0.
Mimoto v případě, že má být získán výsledný produkt, v němž R obsahuje aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, je nutno tyto zbytky v použité reakční složce chránit. V případě že R^ znamená atom vodíku, je zapotřebí chránit oxim.
V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XXI, v němž R obsahuje alkylsulfonylaminoskupinu, sulfamoylaminoskupinu, acylaminoskupinu, popřípadě substituovanou, alkoxykarbonylaminoskupinu nebo dialkylureidoskupinu, provádí se reakce s výhodou působením chlorsulfonylovaňého derivátu, chloridu kyseliny, chlormravenčanu nebo dialkylkarbomoylchloridu za podmínek, které byly svrchu popsány pro reakci chloridu kyseliny obecného vzorce XVI se 7-aminocefalosporinem obecného vzorce XV.
V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XXI, v němž zbytek R obsahuje sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu nebo acylaminoskupinu, popřípadě substituovanou, je možno provádět reakci působením anhydridu odpovídající kyseliny za podmínek, uvedených svrchu pro reakci sloučeniny vzorce XVI, ve formě anhydridu.
V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XXI, v němž R znamená acylaminoskupinu, popřípadě substituovanou, je možno uvést v reakci odpovídající kyselinu za podmínek, které byly svrchu uvedeny pro použití kyseliny obecného vzorce XVI.
V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XXI, v němž R obsahuje ureidoskupinu nebo alkylureidoskupinu, uvede se v reakci isokyanát alkalického kovu nebo alkylisokyanát se sloučeninou obecného vzorce XXI**, ve směsi vody a organického rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu při teplotě -20 až 60 °C.
VII) 3“Thioviiinflcefalo8porin obecného vzorce ЮС1, v němž R znamená 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l^^-triazin-J-yl, substituovaný v poloze 4 nebo 1,3»4-triazol-5-yl nebo 2-alkojrkik’bonyl-1,3l4-triazoO-55yiJ substituovaný v poloze 1 2-thiazolidnyLallyroovou skupinou, zbytkem obecného vzorce XHc nebo. hydrojofiminoallylovou nebo bilooyiminobllylovou skupinou 8 - iminoalkylovou částí o 1 až 5 atomech UhLíku nebo. 5'”tetoazooy1, substituovaný v poloze 1 tydro^yiminoalkylovou nebo ' alkooyiminoalkylovou skupinou β iminoalkylovou čássí o 1 až 5 atomech uhlíku a - R° a Rg maai odpooídraící význam, to jest adiční deriváty sloučeniny obecného vzorce XI, v némž R znamená heterocyklický zbytek, substituovaný foomrlalkylovým zbytkem nebo jeho hydratovanou- - formu je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce ' VYT* * * .
kde
Rg, R, a Rj maaí svrchu uvedený význam a
-ÍSI -alk*CH0 znamená 5,6-dio^<^-^-^-^lfo^i^:^aaiL^:^-1i,^,í^,<^-teti^ah^<^r^i^oi ^t-toiazin-J-yl,
1-for fialky 1-1 i3,4t-riazoo-5-yl, 2-blkOJOrУlbboxol-1 -f ^myliia/H >3>4ttriazoo-5-yl nebo 1-fOimУ.allkУ.155tetrbZoOyl, adicí cystaminu, alkoholu, ^Г^оу^ш!^ nebo alkooyaminu způsoby, jimiž . je možno vytvořit. adiční derivát na karbonylové skupině s připadlým následiým odstraněním ochranných skupin.
Reakce se obvykle °oovádí v organickém ooz^uštědle při tepLotě 20 °C až tepLotě varu reakční smísi pod zpětným chladičem.
Organická rozpouštědla se volí v závislosti na rozpustnoosi pobitých reakcích složek. V případě, že se užije sloučenina obecného vzorce XI* , v němž R^ a - Rg maaí odlišný význam od atomu vodíku, úžije se ».výhodou rozpouštědla, lapOíllbr tetrahyriofurbl, bccttolttil, alkoholy nebo ketony. V případě, že se užije sloučenina obecného- vzorce XI*, v němž R4 a Rg znamema! atom vodíku, užije se s výhodou pyridin, ΠίβΠ^ΙβηΙ^ο^ nebo dimettylformamid.‘
V případě, že má být získán výsledný produkt obecného vzorce XI, v němž R obsahuje zbytek obecného vzorce XIIc, provádí se postup v kyselém prostiřecH.
VIII) 3-Thiovin1lcefblo80orily obecného vzorce XI, v němž Rg- znamená zbytek obecného vzorce V, v němž Rg a Rg maaí svrchu uvedený význam, je nožno získat také esserifikací sloučeniny obecného vzorce XI, v němž Rg znamená atom vodíku - a jehož aminoskupina byla předem chráněna jakýmí^iv způsobem pro získávání esteru z kyseliny bez porušení zbytku mooekuly.
Postup se provádí - zejména za podmínek, které byly uvedeny svrchu pro výrobu sloučenin obecného vzorce HH nebo XV, v nichž Rg znamená zbytek obecného vzorce V.
Sloučeniny obecných vzorců XVI, XXCII, a XXXV, v nichž a = 1 je možno získat oxidací od^oví^ících produktů, v nichž a = 0 způsobem, který byl popsán v NSR patentovém spisu č. 2 647 176. '
Isomery sloučenin obecných vzorců I, IX, XXI, Ш1, XXXI, XXXV, XXXIX,- XL,- XII, XIII a XIV je možno od sebe oddělit ctarommtooraffí nebo tarystalizae!.
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a sloučeniny obecného - vzorce XXI je popřípadě možno čistit fyzikálními způsoby, například - krystalizací nebo - chromáto^grafií.
Cefaiosporinové deriváty obecného- vzorce- XCI,- tak jak byly definovány v odstavci a) a jejich soli, - přijatelné z farmaceutického hlediska - mají velmi zajímavé antibak,eeiální vlastnosti. Tyto látky maaí vysoký účinek - in - vitro - i in - vivs proli gram-ppoitivním i gram-negativmío mikroorgamimmům·
In- vitro - jsou - tyto- látky- účinné- v- konceeiraci 0,5 až 15 дц/т!· proti Staphylocoocus · aureus ' Srnith,. který je citlivý na- peeiiilin G, - v dávce - 1 až - 30 /ugml proti- - Staphylococcus aureus - MB 9, - který je odolný - proti p^i^ic^C^ld^i^u G, v dávce- 0,001 až 1 - /ugO proti Eschheichia coli - kmen Monod - a - v ku^<^c^^ni^i^(^i 0,06' až - 30 де/ml· proti Klebsseeia pneurnonnae. - Mimoto· jsou- některé z těchto- sloučenin - účinné - v ksnceeiraci 0,01 až 30 · ug/ol- proti Próteus morganii v koncentraci 0,1 až - 30fug/ml prolti.- Entersbacter - aerogenes.
In - vivo - jsou - tyto sloučeniny účinné- proti pokusným - infekcím u m*š, které byly vyvolány- Staphylocoocus aureus- Srnnth, který je citlivý na - p^e^ii^ilin G v dávce 0,2 až 15 - mj/kg - dennl - při podkožním - podání- a - v - připadl - Eschheichia - - kmen Monod - v dávce
0,001 až 10 mg/kg- denně - při podkožním - podáni-.
Mimoto - je ВЬдф sloučenin.bbecnéhn- vzorce XXI v - dávce 1 ',5 - g až vyšlí než 25 g/kg při podkožním poddání u m*š.
Cefalosporinové deriváty - obecného - vzorce XXI, které- byly definovány - aa b) mai antivlastnosti a mimoto je - možno júch - - užít jaks - m^e^z.pirid^^tů pro výrobu aniibis tik, tak- jak tylo popsáni - v - US - patentovém - spisu č.- ♦ 065'' 620.
Zvláště- velký význam' 'omdl - sloučeniny obecného vzorce I, v - - nichž
a) - R| - znamená zbytek ' obecného - - vzorce II,
-trttylový zbytek,
-zbytek obecného - vzorce III, v němž Rg ^namená alkyl n - 1 až- 2 atomech uláíku, - popřípadě substituovaný - femylovým zbytkem nebi fenoxylovým zbytкод- - - nebi fenyl,
-zbytek obecného vzorce IV, v němž R? - znamená nesubbtituovaný alkyl s rozvětverým řetězcem a
Rg znamená ochrannou skupinu, nebi
b) R znamená acyl obecného vzorce VII, v němž Ar - znamená - fenyl a B znamená - chráněnou · aminoskupinu a
Rg má sddpsvddaící význam,
Β = 0 nebi 1, přičemž v případě, že a = 0, maaí sloučeniny formu 2-bicyklssktenu nebo 3-bicyklsnktenu a v případě, že a 1, maí sloučeniny formu 2-biiyklssktenu.
Z uvedených sloučenin jsou výhodné zejména sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
a) Rj znamená zbytek obecného vzorce II, v němž Rg znamená alkyl nebo vinyl a R^ znamená trityl, dále tritylový zbytek, zbytek obecného vzorce III ve svrchu uvedeném - významu významu nebo zbytek obecného - vzorce IV, v němž R^ znamená nesubstituovaný alkyl s rozvětveným řetězcem o 3 až 4 atomech uhlíku a Rg znamená benztydryl nebo p-nitrobenzyl nebo
b) Rj znamená acyl obecného vzorce VIII, v němž Ar znamená fenyl a B znamená aminoskupinu, chráněnou alkoxykarbonylovou skupinou s alkylovou částí . o -1 . až 4 atomech uhLíku a Rg znamená benztyd/I nebo nitrobenzyl a д = 0 nebo 1, přičemž tyto sloučeniny mohou mít formu 3-bicyklooktenu nebo 2-bicyklooktenu a jejich- alkylové zbytky obsahují až 2- atomy uh-íku, není-li uvedeno jinak.
Zvláště důležité jsou následující sloučeniny
2-b nnzlhddrlo5χkaarolOгí-7-terc. butoχykarbornlaminío880χo-3-(2-oxoethУL)-5-thia-1-azabicyklo [4.2. ol^-otten,
2-bnnzlhУldrloJχkaaronyl----80xo-3-(2-oxoettyD-7-tritylamino-5-thia-1-azabicyklo [4.2. o] -2-okten, 2-ben!^1^2^<^i^r^]^<^3x^l^e^aron^:^--^8(^3^c^-^-^-(2-oxoe ttyl) -78fníylacetamidd----hha-1 -azabicyklo [4.2. · o] -2-^okten,
2-Onnzl'hldrl03{Уlβabolцn.ll-80oo-3,з(220χoethhl)-7-fnnoэqracetamiddo55-hh-1-azabicyklo£4·2·0}-2-okten,
2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido] -8-oxo-3-(2-oxoettyL-S-ttoa-l-azaLcyklo [4.2. O^^okten.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž se popisuje praktické provedení způsobu podle vynálezu.
V těchto příkladech jsou názvy sloučenin uváděny podle . doporučení Chemieal Abbtracts. Sloučeniny z jednotlivých příkladů mají stereofonii, která je dána následujícím . parciálním vzorcem.
Příklad 1
2,7 g 2-OnázlhyЗrrl·0oчrkaj‘rooál--7tnrc.OutoxykjrOo^árljmináoЗ-(2-dimetlhУLjmináoVráУ.)-8-oxo-5-thij-1-jZjOiclklo[4.2.OJ-2-oktnáu, forma E se rozpustí v 54 ml tetrahiytoofuranu. Postupně se přidává 27 ml destilované vody a 2,7 ml čisté kyseliny mravenčí a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C celkem 40 minut. Pak se reakční směs částečně odpaří při tlaku 2,7 kPa a teplotě 30 °C, přidá se 200 ml e^la^tá^, organická fáze se odddlí a promJe se dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu . sodného. Pak se organická fáze vysuší síranem hořečnatým, za přítomnooti aktivního uhhf, zfiltruje se a od]^i^i^;í dosucha za sníženého tlaku 2,7 . kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 2,3 g oranžové pěny, která se užije pro další reakci bez předchozího čištění.
Roztok 1,02 g takto získané pěny ve 100 ml eettySenchlsdidu se zchladí na teplotu -5 až -10 °C. Pak se po kapkách v prů^hu 20 minut přidá roztok 0,35 g 85» kSselios e-chlorperbeozsové ve 40 ml eenttS.enchlsridu. Po skončeném přidávání se reakcí směs míchá 10 minut při teplotním rozmezí -5 až 0 °C a pak se pro^je 50 ml vodného roztah hsdrogenohtlčitaou sodného, nasyceného na 50 » a pak ještě třikrát 50 ml destilované vody. Po vysušení síranem sodným a filtraci se rozpouštědlo odj^e^i^rí při tlaku 2,7 kPa a teplotě 30 °C. Odparek se znovu rozpustí ve 25 ml eethtSenchloridu. Přidá se 5 g iLlik8gnlu o rozměru zrn 0,56 až 0,2 mm. Směs se odpaří dosucha při •laku 54 kPa při •eplotě 30 °C a získaný prášek se složí na sloupec s obsahem 2,5 g téhož silkkagels ve smmsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 při výšce sloupce 21 cm a průměru 2 cm. Sloupec se vymývá s^í^jí cyklohexanu a ethylacetáts, a to 100 ml sm^ě^i v objemovém poměru 80:20, 200 ml smmsi v objemovém poměru 70:30, 400 ml smmsi 60:40, 400 ml imměl 50:50 a 400 ml smmsi 40:60 a ocdebbrají se frakce po 60 ml. Frakce 10 až 21 se odj^e^i^zí dosucha za so^eorého tlaku 2,7 kPa při teplot 30 °C. Tímto zp^o^em se z^^ 0,2 g ^^nztytíryloxykarbbo^^-terc.buto:χskaabbonSaaenoo---sooЗ-.(2-sxosntt S)-5-ooidd---thta-1 -azatotyklo [4.2. ° -2-oktenu jako oranžová pěna.
Příklad 2
К roztoku 9,3 g 2-beozhsddyls:^χskaabbOoS-D---(řa-tnrc.buso:yfkarbsoslaeinofnoslaietaeids]-3-(2-dienthSlaeinoovnoSl-8-sxos5-ttia-1-azabicskls [4·2.^-S-okteou v surovém stavu ve 100 ql tetrai'sdrsfuraou se postupoě př^á při teplot 25 °C 50 ml deз’^Хоv«né voty a 8 m. čiité ^^í^<^^1l^os eraavnoí. směs se míchá 50 minut při • e^o^t.ě 25 °C a pak se částečně odpaří za soížeoréto tlaku 2,7 kPa při teplot 3° °C a zředí se 200 ml e^lacetátu. Organická fáze se slije a postupně se promývá 100 ml destilované vody, 100 ml vodného nasyceného roztoku ^άΓο^ηη^^^βου sodného 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. RosposStёdls se odp^l dosucha za so^eo^o ^aku 2,7 kPa při ^plo^ 30 °C a oharek se usuší za soížeo^o tl^a^ku 0,7 kPa, Čímž se získá 9 g hnědé pěny, která se analyzuje spektrem v iofračedvoném světle, čímž je možno prokázat, · že jde v podstatě o 2-beozl¾rddylorqУ£kabbsoS-7-(D-ft--eгc.butsχs,“ karborolaeinosenylaietamido) -e-oxo-3-(2-sxoetttS)-5-ttia-1-azabiiSkls [4.2.s]-2-skteo.
Rf = 0,55 při chrolnaatseaafi na tenké vrstvě iilikagels při pouSžtí cyklohexanu a ettylacetátu v objemovém pomádu 50:50. Výchozí produkt má Rf 0,36.
Spektrum v infračerveném (CHCX^) má chaaakzttei.st^^ pásy při cm“' :
1780 karbonová skupina β-laktamu
1715 větší počet karbaníkových skupin, koojugovaoý ester, karbammt, aldehyd, 1695 karbornslsvá skupina amidu.
Formu E 2-beozlhSddySorχгkaabbsyl-.-7(D-<a-terc.buιtOJykadbslOιkaminoSenoSacetamdor)3-(2-dieetЦslaminoovlioSl)-3-sxos5-ttia-1-azabiiskls [4.2.θ|-2-oktanu je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 6,14 g 2-beozltyddySoxkaгbbsoS-7-[D-«-terc.busoxykarbsnslaeioofeoylaietaeids]-3-eetthrll~8oxoo5-ttia-1-azabics,kls ^^.^^-^•^ου v 90 ml ^zvod^o N,N-dieetttrSfSdeamidu o •eplo^ 80 °C se s^íč^zí v bezvodé dusíksvé ateosféře s 3,49 g bisdieettylamios-terc.SuSosmlettaou v 30 ml Ν,Ν-dieettslacetaeidu» Při postupu podle příkladu 1 se tímto způsobem získá 6,27 g hnědé pěny, která v podstatě sestává z 2-beozshsdrylsxskarbornrl-7-(D-a-terc.buSoJyrkarbsnslaeinofelnslacetaeido)-3-(2-diee ttySaminosiriol)-8-oxos--ttia-1 -azabicyklo Γ4·2·θ]-2-^^0^ forma E.
'36
Spektoum v infračerveném -světle (C®rj) má chaaakitteistické pásy při cm“' :
1760 karbany!ová skupina^-lakaemu
1710 karbainsiová skupina kn^-jugovaného . esteru
1690 karboinylová skupina karbamátu
1610 dvoje&meziitllíaová vazba dien^mi^.
Rf = 0,33 při ch^tomato^aH na tenké vrstvě siltkagelt při pouužtí sm^s^i ciklohexanu a ethyiacetátu v objemovém poměru 50:50.
2-benz^hrlrrSolχlaaibrlel--7 1D-1|a.1terc.bttoxyaaiboInУ.aminnlenelacetaeido)-3-eet^hrl-6-lxl-5-thia-1-azabiclklo[4.2.o]-2-oatee je možno zístot způsoЬem, popsaným v - patentovém spisu č. 2 333 256.
Přiklad 3
Roztok 1,07 g 2-beez]-llriУ.02χl:arrbloel-l-7t,erc.bttlxyaarbblel-3-(2-dieethylaeinooVnyl)-θ-lxl-5-thia-1-8Zabiclalo[4.2.o]-2-okteet forma Ev 10 ml ethytacetótu se toťUnu michá při teplot 25 -°C -s 5 ml . vodného roztok ky36!1^ chlorovodíková o koncentraci 1 N. Organická fáze se slije, promyj-e se čtyřikrát 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem -hoře-čnatým a zfiltruje. R^po^^dlo se odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se získá 1 g výsledného produktu, u něhož - je možno pomocí spektra v iefračervenée světle potvrdit, že jde v poddtatě o 2-beez]—rdr,ySoзχУ:arrblel---terc.bttlχyaarbbonSaaieono-Q-oχO-3--oxoxOhtl)-5-th.iaa11aazabcclaol4^2.l]-2-latee.
Rf = 0,57 při ch?omeatlτrafi na tenké vrstvě silkaagelu při pouužtí smmsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. .
fyettrum v ^fračerveném světle má chaarkkte^s^cké pásy při cm”':
2840, 17β!5, 1720.
Protonové spektrum v nukleární maagneické resonanci (350 MHz, CHCCj, δ v ppm, J v -Za)·:
1,47 (s, 9Z- {CZ^C-O.),
3.24 až 3,55 - (AB, - J = 18, - 2Z, -S^Zg),
3,50 až 3,66 (AB, J = 16, 2Z, -CZgCZO),
4,98 - (d, J - = 4,5, -1Z, - Z v poloze 6),
5.25 (d, J -= 9, -1Z, -CO№Z),
5,65 (dd, J - = 4,5 až 9, 1-Z, Z v poloze 7),
6,87 (s, 1Z, -COgCZ - -,
7,2 až 7,5 (ImaSvve, -OH, arocmtiiCk)) 9,54 (s, 1Z, -CZO)·.
Roztok 0,5 g 2-beezhydryllxlaaaiboel---terc.butl2χsakrrbonSlmino-3-(22-oχottySl-8-lxl-5-thia-1azzabicltlo^4. 2.o]-2ltkeerш a M g trietlylaaeint v 50 ml mt^t-^l^el^(^l^]loriru se míchá 20 minut. Pak se směs promyje - dvakriái 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N,- pak 50 - ml nasyceného vodného roztoku hsdroggnetalδitaet sodného a 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tisku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 0,5 g směsi výchozího produktu a 2-benzlhrSrrSoxχlaabbrles7-tteicbbtolχ'ltribllrelmieoeЗ-132-oxoxOeyl)l·8-ooχl!>5thia-1 -azabicykao{4.2.° -3-lateet, ^erý je ve smílsi možno charakterizov^ N^-sppktrum.
(360 Miz, С1Ю1ц, δ v ppm, j v Hz):
4,96 (s, H2),
6,06 . (s, H4), 6,78 (s, -COOH-),
9,33 (s, CHO)·
2-BenzZhlryУloorУkaroIfa l-^ter c. butox-karboiny amivnfЗ-1 (2-di^mj thAaminnovinl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten, forma E je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 1,0 g 2-bnazhlddyУo:)ςfkka’rofnУ-7“terc.butoэykaгboallamino-3“renthУ-8-oxo-15-tbij-1-jZjbicykko[4.2.o])3)·fkteau ve 100 ml ^zvodáho N,N-dimethyfformamidu se zahřívá na 80 °C v dusíkové atmooféře. pak se rychye přidá 0,86 ml iisdirethlУarinnoterc·ittfoymeUanu. Reakční směs se u^Žuje na tepLot§ 80 °C po dobu 5 minut a'pak se vlije do 50 ml ethll»jcetátt· Přidá se 25 ml destilované vody a roztok se vysuší síranem hořečnatým a pak se zfiltiuje· Pak se směs odphří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se zís^ká 1,10 g prfduktu, který . ses^vá v podstat z 2-bnazhydгyloxykarboray.^-terc. butfxykaгbola,yιaιmnnfЗ-(2-rirethllarinaf ) -B-oxo-5-tM a-1 )azabicykyf [4.2.oJ -2-oktenu, forma E jako oranžová pěna.
Rf = 0,29 při chгfmrjtfgaafi na tenké vrstvě silLk^egelu při pouuití cyklohexanu a ethyyjcntátt v objemovém poměru 50:50.
^trum v infračerveném světle v ^Жг^) má chara^te^sHeW pásy při cm-':
3430, 3350, 2820, . 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600·
Spektrum v uLtrjfjaOvvér světle - viditelná část v ethanolu: .
λ rnax = 390 nm ε = 29 000 (c = 2,10-5 M).
Hugové spektrum: 535 cfajrakktnI.stický mooekulární fragment iTe =.378 až 379 (odštěpení β -lakttmu).
Protonové spektrum v nukleární meapineické resonanci (350 №Hs, C1K1-, Sv ppm, J v Hz):
1.48 (s, (C^^C-OCO-, 9H,
2,89 (s, (CH3)gH-, 6H), ..
3,17 (AB, J = 14, -S-CH2-cefem, 2H), 5,02 (d, J = 4, H v poloze 6, 1H), 5,27 (dd, J = 4 až 9,'H v poloze 7, 1H), 5,60 (d, J = 9, -OCO1C1-, 1H), 6,71 (d, J = 14, -C^CIi-X^ , 1И),
6.49 (d, .J = 14, -CHsCK--^ , 1H), 6,95 (s, -CH(C6H5)2, 1H),
7,2 až 7,5 ((malvín, aaotimtickk, (1H))
2-beaz^hУlrIУ.ooχУkjrorfal---)erc.bttfχykaarofnУlairo-3-metleth-8)·0)f>χf~thhaj11azajicyklo[4.2,0]-3-okten je možno získat nstnoifikjeí 3,2 g 7-terc.tufoyyкjO?bonyljmino-2-кarboxy-3-ret^hy-8-oxo-5-thij-1-azab^^lo [4.2,0]-3-oktenu působením 2,1 g způsobem podle příkladu 1. Po překryltelování ze cyklohexanu a nthyljcntátt v objemovém poměru 90:10 se získá 2,3 g 2-benzhlddyУoэχíkkarofnУl7-tere.butooyk:arbonylarino-3-ree^hlL·θ-0X0f)-thha-1-azabicykko-[4.2,0]-3-oktenu ve formě bílých krystalků o teplotě tání 161 °C·
3β
7-terc. butoíQrkarbony lamino-2—-1сегЪоз°—>3—mete^ye-oxo-O·-thia-1-azabicyklo- [4.2^-3—okten je možno získat přeměnou 8,28 g 7-tercobuOoyalmbobo-yleii-o-2-metho:xyaam,bonyl-3-mettyl-e^oxooS-thim-l—>mzmbicyklo[4·2· o)—*2—n)atenu způsnbem, popsaným v pubKa-yi R. B. Morin m další, J. Arner. Chem· 'Soc., 91(6). 1401 (1969). Získé se 5,4 g 7-^ьс.Ьи^оуaaJbo<^nnl£^n^min^o—21—amboo^-^1—^n^<^tethiQ—-oxo-5—5tha-—-—-8-0^ο[4.2.0] -3—ofetenu·
Teplota tání je 200 °C zm bozaimdu po 'přea^^sita]^ovái^:í z ethylacetátu.
Rf = 0,59 při Уhbommtonraaii nm henaš vrstvě siliksgelu při poobití směsi mcehonu, vody m ayselini mavenčí v objemovém poměru 60:20:1.:1. , 7-terc.butoэlraaboonllaminoo2-mβthhnyafia,aobnyll-Ilttehhl8-ono-5-thia-·1-azabicyklo [4.2.° — -2—»oaten je možno zísa-t tma, ie se tstetifiiujt 16,7 g 7-teгc.buto:ykceb·0oyylaeino-2-aab0O2oУ·3-methhl---ono-5t—hia-1-azab0cylioζ4.2.0]-2-oateУbl popsaného v př^ladu 1 etheric^m roztokem dimzoeehhanb způsobem, popsaným v p^bia-ci R. B. ' Mooln m další J. Ammr. Chem. Soy., 91 . 1401 (1969). Tímto způsobem se zísaá 13,6 g 7-ttrc.butooyaab0oyylaminon2-mmthhnylУk·aoonУl3—-metethll—-oxo-5-thiaa1 -azabOcyalo [4.2.0] —2—•oatenu ve formě bílých abystml^ů o teplotě tání 148 °C. .
Rf = 0,45 při yhromatonbafii nm tenaš vrstvě siHafigelu při p^t^uit^tí smmsi yyklnhtoanu m ^^Ι-^ίΑ^ v objemovém pnmmrb 60:40.
Příaiadě .
2-0tnzlhrlгyblзnOya’abonУ-7-7erc. bbbonokβaaoonУlmimo-8-oxo-3-(2-o-ootletl)-5-thia-1-aza-’ bic^lo[4.2.0]—2—oaten je možno zís'a-t následujícím způsobem:
Rozt-oa 5,5 g 2-Otnz}hΊdbloJolcaaaooyl<l7-ttbУ·butooykabOoyllaeino-3-(2-dieehhyl&шino‘— viyll)-8-ooo—t--thia-l-azari^aio [4.2.°]—2--o^enu, formm E, zlomný zptaotiem podle pMaiadu 1 ve 40 ώ. čisté tysel^ mravenčí se udr^je 3 minuty nm bplytů 0 °C ' m p-a se zředí 300 ml ethyl-cetátu m přidá se 100 ml destilované vody. Po sl±tí se obganiyká fáze postupně promývá 100 riL destilované vody, 100 ' ml nasyceného vodného roztok h1dr sodného m 100 íL nmsyytyéhn vodného roztoau chloridu sodného, vysuší se s:íb-ιyeee sodným m p-í se zfiltbuje. Odpe-řením rozpouštědla zm sníženého tl-au se zísaá 5,1 g ormniově hnědé pěny, jejíž vlastnosti jsou totožné j-ao vlastnosti produktu, získaného způsobem podle příaiadu 3, ’
Příaiad 5
Rozbí 8,06 g 2-OtnyZh1ry1ooykai-oony-7-7—-mttethoim1nt-2- — 2-triby1l-inoy4-thiвmo0l1)—3—met^h1—8-oxon5-·thi--1—-z-bicyklo- [4.2.0]-2-nattУb ve formě syn-isomeru ve
160 ml b^vodého N,N—·dietthyfnbrmaeidb se zaseje nm ^loW 80 °C, při.dá se 2,26 g °Ls— —dietthylaeino-terc.buto1yeeth-nu m směs se udržuje 5 mlnu^ nm ^plo^ 80 °C. ' p-a se ^a^ní směs zředí 645 ml ledového ethyl-cetátu m promývá se čtyřiarát 250 ml destilované vody 100 ml nasyceného vodného roztok chLoridu sodného. P-a se vodný roztoa vysi^i^rí síranem hořečnatým m zf libuje se. Směs se odpaiř dosuchm za sníženého tleau 2,7 íP- při teplotě 30 °C, čímž se zísaá 8,1 g hnědé pěny, o níž je možno proaázat spekbbш v infaatevtynée světle - Nffi-8peatrem, že jde v podstatě o 2-0tУzlhУd'ylω01aaгboIny-7-[2-etthno1imiyn—2— ( 2-hbh1ylamiУo-4— thy azoljů.) aee tarido]—}— (2-dime ^I immyn ví vyl) -—8 oxoo—5thia—1—-z-OíciíIo—
2.0] -2-okten ve for^ syn-isomeru, forma E.
Rf « 0,18 pí^:L cta,o1etooraaii na tenké vrstvě silklagelu při poouití siísí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50·
Spektrum v infračerveném světle (CH^ir^) má ctarakttristi.cké pásy při cm“1: .
1765 karboinylová skupina /-laktimu, 1610 dvojná vazba maminu.
Spektrum v nukleární maagneické resonanci (350 Miz, СМСр δ v ppm, J v Hz):
2,87 (s, 6H, (C^^N-),
2.98 až 3,15 (AB, J = 14, 2H, -SC^-ceřem),
4,08 (s, 3H, «NOCH3),
5,12 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5.51 (dd, J = 4 až 8, 1H, H v poloze 7),
6,42 až 6,54 (AB, J » 14, 2H, H vinyl v poloze trans), .
6,83 (s, 1H, H thiazolový kruh),
6,94 (s, 1H, -СООСКС^^), 7,01 (s Široký, 1И, (С^^СВД--, 7,10 až 7,50 (15 H
7,63 (d, J = 8, 1H, -CO№H-.
7,2 g pěny, získané svrchu uvedeným způsobem se rozpustí v 900 ml ethyl^^áte a roztok se smíchá se 120 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N po dobu 1 hodiny' při teplotě 25 °C. Organický roztok se slije, promuje se 60.ml nasyceného vodného · ·roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým a zfilmuje. Rozpouštědlo se odpi^í za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 6,3 g žlutavé pěny, o níž je možno · prokázat spektrem v infračerveném světle a NMRsppktrem, že jde o syn-isomer 2-senzlhleyll>oyltrbolunll-(22methOhuilieon2-(2-triiylααieono-thhαaoUll)kcetkmide]-8-(:)uoo.)з)220uourhhlL-5-·thik-1)·kzasicltlu [4.2.θ] -^o^enu.
Rf - 0,35 při chτomeaourrafi na tenké vrstvě silkkagelu p^i pouužtí sméěi ' elkluhrxαnu a rthllkcetátt v·objemovém poměru 50:50.
^^trum v infračerveném světle v toomidu áraselném má eharakteeistieté pásy při cm-1 :
1780 karbanlové skupinaβ-lakaemu,
1720 ' karba^lové skupina kQnjjtguvanéhu esteru,
1680 karbulnlluvá skupina amidu.
Spektrum v nukleární mageeické resonanci (350 MH, CIDClp δ v ppm, J v Hz):
3,26 až 3,57 (AB, · J = 19, 2H, -SC^-ceřem),
3.51 až 3,67 (AB, J = 14, 2H, -CHgCHO)',
4,08 (s, 3H, =NOOH3),
5,08 (d, J - 4, 1H, H v poloze 6),
5,97 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,73 (s, 1H, H thiazolový kruh),
6,83 (d, · J = 9, -COINH-,
6,85 (s, 1H, -cooqH(c6H5)2),
6.99 (s Široký, 1H, (Cgi^-CCNa-,
7,20 až 7,45 (15H arumatcké),
9,57 (s, 1H, -СЦО).
2- benzhydryloxykik'bonyl-7-[2-aethoxyimino-2-(2-tritylamin0-4-thLazolyl.)acet8mido £-3-mettýrl-^oxo^-thia-l-azabicykloU4.2.0] -(-okteo ve formě syn-isomeru je možno získat následujícím způsobem:
K - roztoku 3,15 g 7-aminoo2-beeohhlrylooikaraobo0i3-meteyhi8-ooo-o-tthLal-azabbcyklo[4.(.o]-(-okteou ve 31,5 ml mettylencMor^u se přidá nejednou roztok 7,2 g antydridu kyseliny t-(t-trltylem0oo44-taiazllyl)-etmhthol;eim0oooctové ve formě syn-isomeru ve tt,5 mL meethrlencHoridu. Teplota stoupne h 8 na 14 °C. Směs se míchá' hodinu a 15 minut, v . průněhu této doby toploto stoupne na 20 °C, pak se směs ^o^rje 10 ml tyselin1 chlorovodíkové o konceenraci 0,5 N, 10 m destilované vody, 20 m nasyceného vodného.roztoku hydrogeenuiičitanu sodného, vzniklý nerozpustný poddl se oddiltruje a organická fáze se promrje jeětě dvdkrát 20 ml destilované vody, vysuěí se síranem hořeěnetým, zfiltruje a odpetfí dosucha za sníženého Hafc^ 2,7 kpa při teplotě 40 °C. Odparek se ^Όΐ^ο^θΓυ;^ na sloupci o průměru 3 cm a výšce 33 cm s obsahem 125 g silklcagelu, sloupec se vymývá smmeí ethylacetátu a cyklohexanu, a to 1,2 litry směsi v poměru 20:80' ' a 1 lireem smmsk v - objemovém poměru 40:60 a od^bre^í se frakce po 50 ml. Frakce 31 až 44 se odppaí, ěímž se zrská 2,8 g 2-btnz^h1ry1l>oχ1k'boror01l-[-2-metho)oχ1ieooo-(2-(rrtyl)minoo4-tliazol1l)acetaeiroo-3-eeeth1-8-oxio5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako bledě žlutá pevná látka.
Příkladé
Vychází se z 66 g 2-btιoz^hr1dy1o)χr1kebnnol“77(D-«-ttrc.UuOo:yyk)u*boo1laeiooftJnflactOaeiro)-3-(2-drL»thylaáieoo0ny0)l88oχo-0-ttlaa11aza))bLcykl>04.2.0]-(-okttou, forma £ a postupuje se způsobem podle příkladu 4, čímž se získá 57»9 g hnědé pěni, jejíž vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi 2-btoz)hr1dy1o)χУ:kabboyl-7-(D-a-terc.bu0021kcarboo1lamiooftlnУLacetarnido)-8-OiO-3-((-OiootthiL-5-tlia-1-azabic1klo[4.2.0j-2ookteou, získaného způsobem podle příkladu 2.
Příklad 7
Z 1 g 3-(2-diettlyl)minooiLoУ.)-(-(4oniOrotoh1yOiykkaгbooyl)88-ioo77-foniyaaceaaeiro-5-thia-1-az)bic1kloi4.(.0J(2ookeeou> forma. £ v surové formě se způso^m podle př^la^ 1 získá 0,74 g oranžové pěni, která v podstatě sestává z 2-(^4^-^ntt^obb^r^2^i^:^jy^k^ai^bon^i--8-^oio-3-(2-oxoe th1) -7-eonci(yacttaeidoo-5-h1a-1 -az^icyklo fa.2.0! -2-oktenu.
Spektrum v infra^venném světle v má chaaaakefisHc^é pásy při cm“':
3400 -NH- a -OH v enolové formě,
2730 =C-H aldehydu,
1780 karbonová skupinaβ -lakaamu, 1720 karbonylová skupina konjugovaného esteru a aldehydu, 1690 karbonylová skupina amidu,
1650 dvojné vazby mezi uhlíkovými etomy v enolové formě, 1520 a 1345 -C6H4N02.
3- (2-rieeth(rltminooinoiL-2-(4-nitobbenz1lOi1krrboϊn1)-8-oxo-7-fenoi1rcetrmiiroЗзthir-1-azabicykko[4.(.0]-(-oktto, forma £ v surové formě je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 17 g 3-eet^hi-2-(4-nitobbenz1loi1krrnorn1)-8-Oio-7-fenoi1rcetrnidro55thlr-1-rzrbicykloi4.(.0](2-okteou ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-rimttlylOoemamiru se zahřívá na 80 °C v dusíkové atmosféře a pak se přidá v průběhu 1 10,8 Íl ni8rieetl’hiaminootttc.buto^m ethanu. Reakční směs se pak zředí 400 ml eth^^Lacetát^u a 250 ml destilované vody. Organická fáze se slije, promuje se dvakrát 250 U. destilované vody a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, - vysuěí se a ziLltruje. Pak se filtrát odpeaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 - kPa při teplotě. 30 °C a odparek se znovu rozpustí v 50 ml.metthienchloriru a roztok se po kapkách přidá v 1 600 ml ^^p^py^i^u. Vznnklá sraženina se o^dd^lií fiirTcí za odsávání, promyje se čtyřikrát 100 ml isopropyloxidu a usuší se za sníženého tlaku
1,3 kPa při teplotě 25 °C. Tímto způsobem se získá 8,6 g okrového prášku, jehož spektrum v infračerveném světle a NMR-spektrum prokazuje, že jde převážně o 3-(2-dimethylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-thia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-oktenu, forma E.
Rf = 0,3 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60.
3-methyl-2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-thia-1-ázabicyklo[4.2.0j-2-okten je možno získat způsobem podle publikace E. H. Flynn. Cephalosporins and Penicillins, Academie Prese New-York and London (1972) str. 670.
Příklad 8 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu, forma E se rozpouští při teplotě 25 °C v 10 ml čisté kyseliny mravenčí, získaný roztok se vlije do směsi 100 ml ethylacetátu a 100 ml destilované vody. Organická fáze se slije a postupně se pronývá 100 ml destilované vody, 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, dvakrát 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pak se roztok vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje, načež se odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se získá 0,9 g oranžové pěny, která v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykarbonyl-7-benzoylamino-8-oxo-3-(2-oxoethyl)-5-thia-1-azabicyklo [4.2.o| -2-oktenu.
Rf s 0,37 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm1: 2720 CH aldehydu,
1770 karbonylová skupina /У-laktamu.
2-benzhydryloxykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo β.2.0] -2-okten, forma E je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 24 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-benzoylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [*4.2.0]-2-oktenu ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethyIformamidu se přidá v dusíkové atmosféře 10 g bisdimethylamino-terc.butoxymethanu. Reakční směs se míchá 23 hodin při teplotě 25 °C a pak se vlije do směsi 300 ml ethylacetátu a 700 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se slije a extrahuje 250 ml ethylacetátu. Organické fáze se slijí, promyjí se 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N, 500 ml destilované vody a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým za přítomnosti aktivního uhlí a zfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a fixuje se na 50 g silikagelu· Získaný prášek se uloží na vrchol sloupce s obsahem 415 g silikagelu ve směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 při výšce 60 cm a průměru 5 cm. Sloupec se vynývá 5 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, 5 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, 5 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 7,5 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, čímž dojde к vymytí nečistot a pak se sloupec vymývá 8 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Tato frakce se odpaří dosucha. Tímto způsobem se získá 10,4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thÍ3-1-azabicyklo[4.2.oj-2-oktenu, forma E jako pevná žlutá látka.
Rf = 0,24 při οΙγοεοΡοογ-ΡΙ! na tenké vrstvě si-Hka^lu při soutití soOsí cyklohexanu a n0helacn0á0t v objemovém poměru 50:50.
^ek^um v ^fraSe^ném světle v CHJlj mé chaaiPktnisttcké pásy - při cm-':
2800, 1760, 1740, 1660, 1605.
Protonové spektrum v nukleární eapnlnické resonanci (60 MHz, CDC^, δ v ppm, J v Hz):
H.avní signály:
2,85 (s, 6H, (CH^H-CHCC--, ·
5,1 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), .
5,65 (dd, J = - 9 až 4, 1H, H v poloze 7),
6,8 (s, 1H, -СН(СбН5)2),
7,05 až 8,2 (mmaOvní, aromÉ^^ické -CONN-)· ^ektrum v tlt-ρfaaivvee zátení . ^g^^ C = 1,9 10^ M 1=1 ο)\ • λ Oax = 392 nm e = 16 000.
2-snlzlhredyeoiχekPisloyle77))snlzylapieoli)·metnohell)oxo-5-t0hap1-azabicykli[4·2.Q] -2ikten je možno získat způsobem podlý polských patentových spisů č. 86 945 a 86 946.
. I
Příklad - 9Na tepliOu varu pod zpětným chladičem se 24 hodiny zahřívá oměo 2,9 g 2-Ьпм1)<1гу1оху-, tortoiyl-^-Zl/l-ÍS^-d^et,0©0^ ttyl )-5,66~ioxo-13,5,06-0108^^0-1-1,4-to^alnn---^ -2-thiovinel-7--£í mmethixeteinOi2-(2-0ittyaQeili)4-0htazile)ncntaeidoi-8-)ixo-5-thip-1-azabicyklo-[-.2.0]-2-iktnlt ve formě sel-isoen-t, forma E, - 50 ml Oetrahydrofuranu a 0,49 g eethoэχ)aminlher-icloridu· Směs se odpaří dosucha při tlaku 2,7 kpa a oip1íos 30 °C,-odparek se rozetře o 20 ml vody, zftltit-e se dvakrát 10 ml ethano^ a usuší. Tímto způsobem se z^to 0,92 g 2)bnnzZhrerreOJχeka-sIoneЗ-/^E,66dioxo-4-(2-oetlOJχeminlin0hel-1,-,5,6-tetraledro-1,23-0iiazin-3-yl]-)0lhivvneyl/)7-()2-melhix;eteinli)-)2-tit0elaeinli)-thlazoiyl)acntaeiio]-8-oxOi)5tlia-1-azpbicekli[4.2.0])2-oktnlt jako směs ^omerů syn, syn f^orma E a anH, oyn forma E.
Spnk0,ittm v ^fračerveném světle v toomidu draselném má ctora^oets^cké pásy při cm-':
3700 až 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550,- 1495, 1450, 1050, 950, - 745 a 700.
Protonové spektrum v nukleární maagneické resonanci (350 MHz, DMSO dg 5 v ppm, J v Hz):
3,35 (s, 3H, -^CH=N-O-^CH3),
3,70 až 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),
3.95 (s, 3H, =N0^3),
5,30 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,88 (dd, J = 4 - až 9, 1H, H v poloze 7),
6.95 až - 7,05 (2d, J = - 16, 2H, -C^CC--,
9,84 (d, J = 9, 1H, -C01HH-,
12.70 (s, 1H =HNHCO- a =HJ^=Cc-.
OH
Při O^lotě 50 °C se 30 minut míchá roztok 0,86 g 2-bnlzlh)dryloχ<kaPib0leι--f5,6-ά^χο-4-( 2-enthiχeioiloe0lel )-^1 3,5,6-teiPllyd-i-1 ,R^t-^azín-3^^ ^^hiovítgy^^-I^-^t^xy te)nli--)2-)0ittylaeilo-)4-0ltazolel)acetaeidoi-8“ixoi5-tlia-1-azabicykl.o[4<,2.0])·2-ik0nlt · ve formě směsi isomerů syn, syn forma E a anti, syn forma Б ve 20 ml kyseliny mravenči a 15 ml vody. Směs se odpaří dosucha při tlaku 0,007 kPa a teplotě 45 °C, odparek se smísí se 40 ml ethanolu a odpaří se dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C a celý postup se ještě dvakrát opakuje. Takto získaná žlutá pevná látka se rozetře s 20 ml ethanolu při teplotě 50 °C, směs se nechá zchladnout a pak se zfiltruje. Tímto způsobem se získá 0,44 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -2-karboxy-3-/[5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo(4.2.0]-2-oktenu jako směs isomerů syn, syn forma E a syn, anti forma E jako žlutý prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm*1 3700 až 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, Ю50, 945.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d^t δ v ppm, J v Hz):
5,24 (d, J = 4, 1H, H v poloze 61,
5,80 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,95 až 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-),
9,77 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
Přikladlo
К roztoku 21,8 g směsi 2-benzhydryloxykarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-azabicyklof4.2.0]-2-oktenu a -3-oktenu v poměru 40:60 ve 120 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu, zahřátému na 80 °C v dusíkové atmosféře se přidá 10,8 ml terc.butoxy-bisdimethylaminomethanu. Po 5 minutách při teplotě 80 °C se reakční směs vlije do 500 ml ethylacetátu. Přidá se 250 ml destilované vody, směs se promíchá, organická fáze se slije a promyje třikrát 250 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku
5,4 kPa a teplotě 40 °C. Při chromatografii na tenké vrstvě je možno prokázat přítomnost nezměněné výchozí látky· Produkt se rozpustí ve 100 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu, roztok se zahřeje na 80 °C v dusíkové atmosféře, přidá se 6 ml terč, butoxy-bis-dimethylamino-2-methanu a roztok se udržuje ještě 5 minut na téže teplotě. Pak se reakční směs zředí 500 ml ethylacetátu a zpracovává se stejně jako svrchu. Tímto způsobem se získá 24 g oranžové pěny, která v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimethylaminovihyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] -2-oktenu, forma E.
Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^) má charakteristické pásy při cm*1 :
3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDC1 <5 v ppm, J v Hz):
2,84 (s, 6H, -N(CH3)2),
2,95 až 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-),
3,36 (d, J = 10, 1H, -NH-),
3,98 (d, J s 4, 1H, H v poloze 6),
4,41 (dd, J = 4 až 10, 1H, H v poloze 7),
6,46 až 6,72 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-),
6,82 (s, 1H, -CH(C6H5)2),
7,2 až 7,6 (masivní, 25H, aromatické).
Směs 2-lenz^tldylLoylω·bolyill-шetJnytH-oxs-0-tгriylaminno5-thta-1 -azabicyklo£4·2·°|-2-oktenu p -3-oktenu v poměru 40:ЗД je možno získat následujícím způsobem
V průběhu 15 minut se přidá roztok 12,3 g difenyldaaoomnthanb ve 200 ml k suspenzi 28,8 g 2-kρrbloχlЗз-etnytlθ-oxo-S-tгiiylaminn-5-thtan1-aazαlLclko04.2.o0-2-oktenu p □-oklenu v poměru 40:60 v 500 ml a reakěrií směs se míchá 2 hodiny při toptoto 25 °C. R)oppobtβ<iLo se ^prfí za sn^enéta Ua^ 5,4 kpp při tepto^ 30 °C p olejovitý odparek se znovu rozpoutí v 500 ml meeltl.acetátu. Roztok se postupně promývá kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 1 N až do odbarvení a pak třikrát - 100 ml nasyceného vodného roztoku ty<irogenvthičitaiu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuěí p odpdří dosucha, čímž se získá 35,4 g směsi 2-lenz^hFlrrllOχlkerlrornl3зmetnytlθ-ooo-77trrtllαmino-5-ttia-1-αzαliclkl.o{4.2.Ó] -2-oktenu p -3-oktenu v pomězm 40:60 jako krémová pěna· ^ek^im v infračerveném světle (Cffiir^) má ctaraakenrstické pásy při cm-1:
3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
Protonové spektrim v ^^í-eárn^ mepgneické resonanci (350 MHz, CIDC^, δ v ppm, J v Hz):
1,73 - (s, -CH^ 3-oktenu), .
2,04 (a, -CH·} 2-oktenu),
3,05 až 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH^-oktemu,
4,20 (2d, J = 4, H v poloze 6 2-oktenu a S-skteib),
4,60 (2dd, J = 4 sž 10, H v - poloze 7 2-okt^e^nu a 3-skteib), *
4,80 (s, H v poloze 2 3-oktenu),
5,75 (s Široký, H- v poloze 4 2-oktenu), ,
6,78 (s, -CO2Cii(C6IH)2 3-oktenu),
6,89 (s, -CO2CH(C6H5)2 2-okteib),
7,2 až 7,50 (sromztické).
2-karboзχl3-me'thyl-6-ooos77tritllamino-5-ttiα-1-αzaliclklo[4.2.3 ^-okten p -S-sktni v poměru 40:60 je možno získat následujícím způsobem:
K suspenzi 42,8 g 7-αminis22kaarbsy-3-meteytl8-oxo-0-5hta-1-enzαlccllo04.2.0j-2-sktniu ve 250 ml Ν,Ν-dimettylOrr mamku v bezvodé formě se přidá 55,6 ml trieUl-lamiob p po zchlazení na -20 °C se v průběhu 2 hodin přidá roztok 55,8 g itlortrfnnyylmnthaiu ve 250 ml chloroformu. RetalkSiní. směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C p ppk se vlije do 400 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentrzci 1 N. Po filtraci se organická fáze odd^í p odpaří se - na polovinu svého objemu za tlaku 5,4 kPa p teplotě 40 °C p sms^:í se se 400 ml ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje 400 ml ethyla^-tátu, organické fáze se slijí p promj dvakrát 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a ppk se extrahují čtyřikrát 500 ml roztoku hУ<iгoOθnoUtlčitaiu sodného nasyceného na 50 %. Vodné fáze se slijí p promj 300 ml ethylacetátu a pak se odyseí np pH 3 tyaelinou chlorovodíkovou o - koncentraci 12 N a extrahuj dvalkrát 500 ml ettylaintátb· Organické fáze se promj 250 d. nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuSÍ síranem sodným p odpaří dosucha - při teplotě 40 °C p tlaku
5,4 kPa. Odparek se smísí se 250 ml issprspylsxiiu, pevný poddl se - oddiltruje za odsávání, projde se 100 ml isopropyloxidu p usuší. Tímto způsobem se získá 22,2 g směsi 2-karboxy-3-methtl---ooos77trrtllaminno5-thta-1-azablcylko04.2.O-2-okteiu p -3-okteiu v poměru 40:60 jako krémová pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle (СШг^) mě cheaakteristické pásy při cm“1:
3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490., 1450, 750, 710.
Protonové spektrum r nUd.váreí makgeVicté resonanci (350 MHz, CDl^, s r ppm, J r HO:
1,84 (s, -CHj 3-ottveu),
2,16 (s, -CHj 2-ottveu),
3,10 až 3,40 (2d, J = 10, -SCH^a-oktveu),
4.2 (2d, J = 4, H r polozv 6 2-oktveu a 3-oktveu),
4,6 (2dd, J = 4 až 10, H r polozv 7 2-ottvau a 3-oktveu),
4,73 (s, H r polozv 2 3-ottveu),
5,77 (s Široký, H r polozv 4 3-ottveu),
7.2 až 7,5 ^η^ΙοΧό).
Přikladli
K ' roztoku 5,0 g 2-ЪeIшZhftqrlolφkшt)aryI·3-(2'(2iлekeyI&IlkLnovxv;il)')€8ooo-77fceylaccefka407571^^1-^^10^014^2^01 -2-ottveu ~rv forot j^s^Gavru E rv 130 aL ethylkcetátu ap přidá 90 <L kyseliay chLororodíkoré o konccvLeraci 1 M. Smts sv hodiuu míchá a pat sv rodeá fázv 511^. Organická fázv sv proa/áv dvíatrót 75 mL nasyceného rod^ho roztoku hy<dr>geeehliδitenu sodného a 75 riL nasyceného rod^ho roztoku tíhLori^dp sodného, rysuS! sv síraMm . sodeýa a odpaří dosucha za snížvmého tlaku 2,7 kPa· Tímto způsobem sv získá 4,7 g ž-^bvazh^dr^^Loz^*tarbonyl73-(2-oxoeebyl)-8-oxo-7-f eдylkcetkmiLd]o55t]hLk-1-kZkbicyltLo[4,2,0]-2-otteeu rv formě krémově zba^rvmé pěmy. :
Spektrua r Lяfračervvnék světiv r bromtfu d^aseLné^m aá tíhιk^kιt(e‘isticté pásy' pi co1:
3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600.
Prot^oe^oré spektrua r rnuk.&ármí magleeϊcté resonknci (350 MHz, CDC^, δ r ppa, J r Hs):
3,13 až 3,34 (2d, J = 18, 2H, -SCl^), 3,37 až 3,62 (2d, J = 16, 2H, -CH^-CHO),
3,58 (s široký, 2H, -CH-C-H < ),
II
4,90 (d, J = 4, 1H,
5,81 (dd, J » 4 až 9, . 1H, H>>
6,12 (d, J = 9, >Ш),
6.78 (., 1H, -COOCJ^ h 9,47 (s, 1H, -CHO).
Roztok 0,5 g 27beeShd4flooXЬtk)Cb1l-37fforkЬktithЬ**β89e&-77f€eιιelakce88kio1-5t]LLLk7 -17kZkbiςylk.o1[4*2·O] -2-otteeu a 1,0 g v 50 áL eethrl<eαclhLoridu sv míchá mimt. O^^aeLcká fázv sv prom/jv .drafctá T00 aL k/seviLLy chlororodíkoré o konccrneraci 0,1 H a 50 aL nksyceného rodného roztoku clhLoridu sodného. Pak sv organická rysují sítoetvm soduým, a odjpří dosucha za tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem sv získá 0,5 g smtsi rýchozího produktu a 2“be]Mtíh0гyУ<Loy0trb(Moe-3-(2-<OEOeehhl)'-8-oχO“ -7fe(даylkceteido-55t1h1k‘L-kЯkbiςyltLo1[4.2.01-3“Okternu, ktvrý Lzv w srési ctaarkt1erizovat porncí
Protonové spektrum v nukleární meagneieké resonanci (350 ОД, CD1
v ppm, J v Hs):
4,95 (s, Hg),
5,13 - Cd, J = 4, H6),
5,56 (dd, J = 4 až 9,
4,98 (s, H4),
9,32 (s, CHO).
2-Oenz^hlгrl0oylkjЪoloálЗз(2“-dilenhhlaminoáOvyn l-θ--ooo77-βXál.acetaιmdoo-5-hha-1 -jZjbieykto[4.2.0]-2-otten vn formě i3omnru E jn možno získat následujícím způsobem:
Roopuutí se 4,6 g 2-Oenzřhlidrlooyltaioro<álЗ-mrtnyhl8--ooo77-enárlacetмmdoo--thij-1-jZj0ieyklo[4.2.C]-2-ottenu, připraveného způsobem podle nizozemského patentového spisu č. 7 303 263) ve 44 ml dimethyiorrmamidu při teplotě 80 °C. Roztok 2,68 g nthoзql-b08-(010^1^801^0)methanu vn 2,67 ml dimethyforrmamidu se přidá v průběhu 30 minut. Pak sn roztok vlije do 100 ml - vody, 100 ml ledu a 300 ml nthyljcntátu. Organická fáze sn slije, promrjn se dvakrát 200 ml vody -a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se sírmu sodným, zfiltruje a . odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 5,0 g 2-OenzhydrrlooχУíaabooyl--з(2-diretthΊjminíovnálL-8-oxoo77: -e^álajetamidd-55-hhθj(-azaaocel:loO4.2.o2-2-oktnnu, ve formě i^c^meru E jako hnědý olej.
Spnktrum v světle (CH^ir^) má pásy při cm-1:
3320, 1680, 1755, 1620 a 1540.
Protonové spektr rum v nukleární magnetcké resonanci (350 MHz, CJDCp δ v ppm, J v Hz ):
2,72 (s, 6H, -N(^3)2), 2,30 až 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH. |
3.65 (s, 2H, -CH^-C-), ‘ |
0 |
4,93 (d, J - 4, 1H, H6), |
5,34 (dd, J = 4 až 8, 1H, H?), |
6,C^1 (d, J = - 12, 1H, -CttCC--:^ ), |
6,11 (d, J = 12, 1H, -CHCÍH-N^ ), |
6.66 (a, 1H, -ChH\ (Ομ^Ι^Ι)), |
7,2 aa 7,í? - rn, - 5H, aaoortjceé)) 7,56 (d, J = 8, 1H, ZNH>.
Příklad 12
K roztoku 1,5 g 2-Onnz)hrldrloJχlajroϊoál3з(2-ddlnenhhl1jmiívjLIcrll---ooíoo-7felnИLjcntjriddo---hha(1-jZabOcyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě isomnru E ve 40 ml nthlljentátu se přidá 28 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a takto získaná em^uze- sn míchá hodinu. Vodná fáze se slije, . organická fáze se promyje dvakrát 25 ml nasyceného vodného roztoku hldrogennUhiδitaáu sodného a 25 ml nasyceného - vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořněnatým a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 2,7 - kPa. Tímto způsobem se získá 1,3 g 2-Ongz)hrlгrl.oyltjboIorál8-ooo-3(2-oooethhl)’7-(fnno:χfljctamido-5--hha-1-jZjOieyk1o[4.2.(3 -2-oktenu ye formě krémově zbarvené - pěny.
Sp^trum v ffraěerveném světle v toomidu ďraselném má cfraralctteisUc^ pásy při cm 1 í
3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, 1475, 1455, 1240, 755, 700.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, δ v ppm, J v Hz):
3,27 až 3,57 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2«),
3,50 až 3,72 (2d, J = 16, 2H, -CH2CHO),
4,57 (s, 2H, -OCH2CO-),
5,04 (d, J = 5, 1H, H v poloze 6),
5,96 (dd, J = 5 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,88 (s, 1H, -COOCH< ),
9,60 (s, 1H, -СДО).
2-benzhydryloxykarbonyl -3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-thia-1-azebicyklo[4,2.0]-2-okten, isomer E je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 21 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-fenoxýacetamido-5-thia-1-azabicyklo{4.2.0] -2-oktenu ve 400 ml dimethylformamidu, zahřátého na 80 °C se přidá
7,8 g bis-dimethylaminobutoxymethanu v průběhu 30 sekund. Roztok nabude hnědozelené barvy. Po 5 minutách zahřívání na 80 °C se roztok vlije do směsi 500 ml vody, 500 g ledu a 1 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 1 000 ml vody, 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuěí se síranem horečnatým a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, roztok se vlije do 250 ml ethyletheru, zfiltruje, filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, odparek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a roztok se vlije do 250 ml isopropyletheru. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 11 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-fenoxyacetamido-5-thia-1-azabicyklo [4.2. o]-2-oktenu ve formě isomeru E jako žlutá pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”1:
3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl-p δ v ppm, J v Hz);
2,90 (s, 6H, ^>N-(CH3)2),
2,93 až 3,18 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-),
4,62 (s široký, 2H, -OCH^CO-),
5,11 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,43 (dd, J = 4 až 8, 1H, H v poloze 7),
6,42 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-N< ),
6,57 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-N< ),
6,85 (s, 1H, -COOCH<),
7,92 (d, J = 8, 1H, -C0NH-).
II) Následující referenční příklady popisují, jak je možno využít produkty, získané způsobem podle vynálezu, pro výrobu cefalosporinů obecného vzorce XXI.
Referenční příklad 1
К roztoku 113,7 g 2-benzhydryloxykarbanyl-7-terc.butixykarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo^4.2.0]-2-oktenu, forma E v 1 litru tetrahydrofuranu se přidá roztok 50 ml kyseliny mravenčí v 500 ml vody. Homogenní roztok se míchá 20 minut při teplotě 20 °C, a pak se zahustí na čtvrtinu svého objemu za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Koncentrát se smísí se 2 litry ethylacetátu, promyje se dvakrát 500 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 500 ml vody a dvakrát 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa.
Tímto způsobem se získá 112,- g surového produktu, který se rozpětí ve 250 ml bezvodého pyridlnu o teplotě 5 °C a přidá se 57,( g 30 minutách míchání při teplotě 5 °C a 1 hodině při teplotě 20 °C se roztok vije do 1 Htru sniěi vody a ^dové drn· Vodná fáze se odddlí a nerozpustný poddl se promyje 300 ml destilované vody. Pastovitý produkt se uvede do roztoku ve 200 ml ethylacetátu, roztok se promje dvakrát 750 ml kyseliny chlorovodíkové o 1 N, dvakrát 750 ml 5% roztoku kidrogeneU0lčitaeu sodného a čtyřikrát 750 . ml vody, vysuSÍ se síranem sodným a odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2,7 kPa při teplot 20 °C· Tímto způsobem se - 121 g produkty který v podstatěsestává z 22beez0ydbyУoэyrkαbboeyl-7“teič.butlχikarbbnylyainnl8-2oooЗ-((“tlslloχyvii^l)-5-^ia-l-aza^^klol-·2·0] -^oktenu ve sm^i forem E a Z jako Spinal hnědá plna.
K roztoku 180,56 g 2-beezlhyddblolQlcatbbonl·)27terc.bu±lχykarbbonlaaine·028-ool2з(22toзlloχlvinll)-5-thi211-zzabiiyklo[]-·2·o]-2-oktenu nebo -^ok^nu jako směs forem E a Z v 1,- Utru mee^ycHchloridu se po kapkách přidá v průběhu 2 hodin roztok 55,22 g 85% kyseliny n-chlorperbenzoové v 600 ml neetylench0oridu· Směs se pro^je 1,5 U-try 5% roztoku kidrogenuU0lČitεмU sodného a dvakrát 1,5 Utry vody, vysuSí se síranem sodným a odpiOří při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa až na ohjem 300 nl. Tento roztok se chromato^efuje na erupci s obsahem 3 kg siliktgelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až. 0,2 mm při průměru sУnupce 9,2 cm a výšce 145 cm. Sloupec se postupně promývá snisí cyklohexanu a et0yltcetátu, užije se 15 Htrů sniěi v objemovém poměru 80:20 a 32 Htrů sií^i v objemovém poměru 70:30, odebírají se frakce po 600 nl. Frakce 27 a 28 se s)ijí a odpadl dosucha, čínž se získá 5,56 g formy Z 2<-benz]hylrblo}QУ:aαbb1lyl-)272erc·but(l)ςykaabbnylaainb-8-bob-55-oid-2з ((-toslloxyvin^l)-5- thLa-1 -^^i cyklo]^— .2.0] -^o^enu.
fy^ktrum v ^fračervnnén světle №1^4 má οΐιαϋ^θ^βΐΐ^ό pásy při cm-':
3—20, 1800, 1720, 1505, 13Θ0, 1370, 1-195, 1180, 1050, 1010, 730.
Protonové spektrum v nukleární naggneické resonanci (350 MH, CIDC), 6 v ppm, J v Hz):
1, -9 (s, 9H, ^(0^)3),
2, -- (s, 3H, -0H3),
3,36 až -,0- (2d, . J = 19 - 2H, -SCH2--, -,-- (d, J = -,5, 1H, H v poloze 6), 5,73 (d, J = 9, 1H, -CORH), .
5,81 (dd, J =- -,5 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,-2 (d, J = 7, 1H, -CU=CHO8O2-), 6,-6 (d, J =7, 1H, =CHOSO2-), 6,89 (s, 1H, -COOCH-), 7,77 (d, J = 9, 2H, H v - pbloze ortho tlsllové skupiny)·
Z frakcí 29 až 3- se - získá 26 g sis^^ foren Z a E.
Z frakcí 35 až 58 se získá -3 g forny E .výs)^(^dného produktu:
Spektrum v infračerveném světle (CHir) ná cOatrαtteistické pásy při cm-1:
3-20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, - 1180, 1075, 935, 7-5.
Protonové spektrum v nukleární naagntické resonanci (350 MHz, CDCC^, δ v ppm, J v Hz):
1, -8 (s, 9H, (CH3)3C--,
2. -6 (s, 3H, -CH33,
3,16 až 3,81 (2d, J -= 18, 2H, -SHH--), -j-ó (d, J = 4,5j 1H, H v poleze 6),
5.73 (d, J - 9, 1H, -CONH-),
5,8 (dd, J = 9 až 4,5, 1H, H v poloze 7),
6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH0S02-),
6,83 (s, 1H, -COOCH),
7,08 (d, J = 13, 1H, -CMOCO--,
7.73 (d, J = 9, 2H, H v poloze otho tosylové skupiny)·
a) Na teplotu 60 °C se za stálého míchání v dusíkové atmooféře hodinu zahřívá směs
5,44 g 2-benzlh’ddylojxkkrbonyl“77)erc .buto:x7kkabonylamino-8)-oxo-o'-oxidd)3)2-)tosyloxy vinyl)-3-thÍQ) 1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě Z, 40 ml dimethylformamidu, 1,88 g -2-merkaattoetbazolu a 2,8 ml N-ethyl-N,N-diioopropylaminu· Směs se zředí 250.ml ethylacetátu a postupně se promývá třikrát 100 ml vody, 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, dvakrát 100 ml 2% roztoku ·tydrogennuilčitanu sodného a . dvakrát 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na ·50 %, vysuší se síranem sodným, zfilmuje a odpaří dosucha za sn^eného tlaku 2,7 kPa při teplot 20 °C· °3 párek ·se fiiuje na 20 g silikagelu a nanese se na sloupec· s obsahem 80 g siMRagelu (Merek) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 3 cm a výšce 12 cm· Sloupec se postupně vymývá .
250 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90 HO, 500 ml směsi v objemovém' poměru 80:20, 1 · 000 ml směsi v objemovém poměru 70:30, 2 000 ml směsi v objemovém poměru 60:40 a 2 000 ml směsi v objemovém poměru 40:60 a ·odebbrají se frakce o objemu 125 ml· Frakce 34 až 45 se slijí a odpaří dosucha, čímž se získá 3,44 g 2-benzhydryloiykjrbonly-7-terc.bu8i:yikarb8lylamin8-3-[j( · -e-oio-^-oiH-5-^18-1-azjbicyky8[4.2.oj-^oektenu ve formě Z jako jasně hnědá pěna· ^ektrtm v infračerveném světle ^Шг^) má pásy při cm-1:
3410, 1800, 1*720, 1500, 13*70, 1230, 1045, 755, 740, protonové spektrum v nukleární maggn^cto resonanci (350· MHz, 8 v ppm, J v Hz):
,48 (s, 9H, (CH^Cc-,
3,81 (s, 3H, >NCHj),
3,38 až 4,03 (2d, J = 18, 2H, -SC^g^, .
4,58 Cd, J = 4,5, 1H, H v poloze 6),
5,75 (a, J =9, 1H, -CONH-),
5,85 (dd, J = 4,5 ež 9, Ή, H v poloze *7),
6,70 Cd, J = 9,5, 1H, -CH=CJH>-),'
6,79 (d, J = 9,5, 1H, ·
6,98 (s, 1H, -cm·-. .
16 hodin se mícM při teplot 25 °C · směs 3,11 g 2-benztyddryo}χykαbb8iy-77-erc.bžtoχykjrb^l^i/y.jmi^(^-^3- [1-Imth1l---5ttttbj08yy))-2--h1oviIly]-8-8iO-5-8iid-5-tlia-l-aza^cyklo[4.2,8J-2-oktenu, forma Z, 50 ml aceton^rilu a 1,9 · g kyseliny p--t8yžtnsuyfon8vé ve formě monntydrátu· Směs se odpaří dosucha za sn^enétoo tyaku 2,7 kPa při ^plo^ 20 °C a odparek se smísí za přítomnnoti 100 my ttlyyjcttátu se 100 my 5% roztoku lydrogenlUličitanu sodného· Směs se slije, promne se 50 ml 5% roztoku lydrogennUliδitanu sodného a dvakrát 50 · my roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem sodným, zfilmuje a odpaří dosucha za sn^enébo tyaku 2,7 kPa při ^plo^ 20 °C· Tímto způsotjem se z^ká · 1,55 g 7-αmino--2-benl^1 ydryooyyaαbb8yl-3з Q 1-methyy----ttrajZ8yy)-2-tli8vinyť] -e-oio-^-oiid“5-thi a-17az a^cyklo Q.2.01-2-oktenu ve formě Z jako hnědá pěna·
Rf = 0,21 při clromajt8ebaii na tenké vrstvě siyikjetlu při použití s^í^i dichl^o^r^m^thanu a methanoiu v objemovém poměru 85:15.
K roztoku 2,89 g kSseHni 2-Ple-eeeУhoχiιι(ieirO-(-(·tritylιмninn-4-tУhtazOχl)octové v l 0 ml meethrlenclh.ortdu se přidá 0,71 - g ricykllhexylkarbldtieiru při teplotě 4 °C. Smés se míchá 40 minut při teplotě 4 °C a pak 30 minut při teplotě 20 °C načež se zfiltruje.
K tomuto z^l^ovannému rozt^^ zchlazenému na -30 °C se přidá 1,53 g
7-aeieo-2-beezhydгyllxlkerbonel-3-r,( 1 -eeetys-5atetrazolyl)-2-thioviell] -8-lxo-a-lxir^^hia^-aza^c^lof4.2. oj-Spletenu ve formě Z ve 13 ml eeel—rleechloriru s oběhem 0,46 ml lrieUlrlmiet. - СГ-^Гс! lázeň se odstraní a směs se míchá 1 hodinu a 50 - minut při UploU 20 °C. pak se reakČní smés odpař^ za seížeenhl tlaku 2,7 kPa při te^tě 20 °C ... a odparek se smísí se 100 ml eth^ace^tu. - Organicaá fáze se ^o^je třikrát 5° ml vody, 50 ml kyseliny chlorovodíkové o 0,05 N, 50 ml - 1% roztoku hsdrolgnntliδi~ tanu sodného a 50 ml' vody, - nasycená chloridem sodným na 50 %, - vysuší se síranem slrným, zftltruje a ^piaři fosucha za seížeenhl ^ata 2,7 kpa při teplotě 20 °C. Konncnnrát se znovu rozpuutí ve 25 ml s^^s^íi clallhexanu a b1—ylacetátu v objemovém poměru
10:90 a tento o průměru zrn roztok se chromaatogafuje na sloupci s obsahem 300 g silit: agelu (Merck)
0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 5 cm a výšce 33 cm· Sloupec se vymývá litry sm£^^ cyallhexaeu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:90 pod dusíku tPa a odebbrají se frakce po 110 ml. Frakce 9 až 17 se odpedří-rostcha a usuší, čímž se zí^ká 0,98 g --benz^hlrrlooχltrboblel7-['2-me thoxyχmiee-2-(2-'t-ttyllαmne-l-thiaazlyl)acelaeidol-3-β I -eetlyl-5athiazzlys)-2-lhiovinll] -8-lXl-5-lxir-a-lhia-1-azabiclall(4·2·ÓJ ---lateet ve formě sle'-isomert, forma Z jako žlutá pěna.
Spe^rum v ^fgečegvnném sv^i^^le má chaaikttristican pásy při cm-1 :
3380, 1805, 17<25, 1680, 1515, Ю50, 755, 740.
Protonové spektrum v nukleární med^^icté resonanci (350 MHz, CDCl^, δ v ppm, J v Zz):
3,81 (^ 3Z, ^>NCZ-),
3,89 až 4,0- (21- J = 19, SZ- -^S-^CŽ-)(
4,10 (s, 3Z, -OCHz>,
4,66 (d, J = 4, IZ, Z· v poloze 6),
6,24 (dd, J = 4 až 10, 1Z, Z v poloze 7),
6,72 až 6,7o (2d, J = 10, 2Z, -CZ=CHZs),
6,98 (s, 1.Z, -COOOH-),
6,72 (s, IZ, Z v poloze 5 thiazolu), 7,07 (s, 1Z, (CgZ)gC-Ni^-). ' K -10 °C tepilému roztoku 0,93 g --beezi'hsldrSooχltribny^77^-1^thl>xlχlieoe2-(2-tritylaminel--)hχ8zolyl)acelaeχdol-3) Γ( 1 )mttyy-)a)etrazzlyl)---thχovinll3)8)oxo-5-oxχr-5-lhχa-l-azabicltlo[4.2.03-2lOatent ve formě s^^seme™, forma Z v 10 ml meUtyl^<^^c^c^l^^i^du a 0,39 m. dtm^thslacetamtdu se přidá . 0,17 ml chloridu fosforitého a směs se míchá při téže teplotě ještě 45 minut. Pak se směs zředí 200 ml ethy^ce^^', promyje se dvakrát 50 ml 2% roztoku hydroggnethχčitaet sodného a dvakrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu slrnéhl, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří Г^^-в za sníženého tlaku 2,7 tPa při tepLHě 20 °C. Pak se lrpareк f^uje r- 5 g ptlχkagelt (Merca) o průaěgu - zrn 0,05 až 0,2 mm a získaný prášek se nanese na vrchol sloupce o obsahu 15 g téhož ptliaagвlt při průměru sloupce 2 cm e výšce 8 cm. Sloupec se promývá postupně 100 ml Bmééi cyklohexanu a ethy^ce^^ v objemovém poměru 75:25, 250 ml směsi týchž rozpouštědel v objemovém poměru 50:50 a nakonec 250 ml směsi týchž rozpouštědel v objemovém poměru 25:75 a odebbraBÍ se frakce po 60 ml. Frakce 3 až 7 se odi^i^a^zú Г^^-в za sníženého tlaku 2,7 kPa při ^plotě 25 °C číímž se zíís^ 0,74 g --benzlhlddrloxykaaibonl---f--eethoxχS(linnl-2(-)tгlSyaeeieo-4-thiazoSylacвetemrdí] -3- Г( 1-mBlhS^)a)^(^1^г8a^(^lL^].))--1^ht^ovt^nll] ^^xo-S-Wia- 1-azabicxkto[[4.2.o]---oktвet ve formě sle-isoeert, forma Z jako žlu^ pěna.
Spektrum v infračerveném světle (СНВг^) má charakteristické pásy při cm“1:
3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCR, δ v ppm, J v Hz):
3,56 až 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCR-),
3,81 (з, 3H, >NCH3),
4,09 (а, 3H, -OCR),
5,13 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,99 (dd, J » 4 až 10, 1H, H v poloze 7),
6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CHS-),
6,9 (d, J 3 10, 1H, -CONH-),
6,97 (s, 1H, -COOCH-), 7,01 (β, 1H, (C6H5)3CNH-).
Rozpustí se 0,67 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido[ -3- [(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 3,6 ml kyseliny trifluoroctové a 0,07 ml anisolu. Směs se hodinu míchá při teplotě 5 °C a pak ještě 30 minut při teplotě 20 °C a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Odparek se znovu rozpustí ve 2 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se vlije za stálého míchání do 10 ml ethyletheru. Po filtraci a usušení se tímto způsobem získá 0,33 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -2-karboxy-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma Z jako trifluoracetát.
Rf 3 0,50 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu, acetonu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 50:20:10:10.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm1:
3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, ĎMSO dg, δ v ppm, J v Hz):
3,8 až 3,85 (AB, J 3 17,5, 2H, -SCR-),
3,93 (8, 3H, >KCH3), 4,0 (β, 3H, -OCH3), 5,26 (d, J 3 4, 1H, H v poloze 6),
5,85 (dd, J 3 4 až 10, H v poloze 7), 6,75 (d, J « 11, 1H, -CHOH-S-), 6,87 (a, IH, H v poloze 5 thiazolu), 6,91 (d, J 3 11, 1H, -CH-S-),
9,34 (d, J = 10, 1H, -CONH-).
b) Na teplotu 60 °C se za stálého míchání v dusíkové atmosféře 1,5 hodiny zahřívá směs 40,73 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.θ]-2-oktenu, forma E, 300 ml dimethylformamidu, 13,94 g 1-methyl-5-merkaptotetrazolu a 20,9 ml N-ethyl-N,N-diisopropylaminu. Směs se zředí 2 litry ethylacetátu, načež se postupně promývá třikrát 1 litrem vody, 1 litrem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, 1 litrem 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 1 litrem roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 $, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 30 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá
35,7 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu, forma E jako hnědá pěna.
Sp^trum v infračerveném světle (СЫЗг^) mě chaaa^e^sticto páey při cm*1:
3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.
Protonové spektrum v nukleární· meagneické resonanci (350 Miz, CDCj, δ v ppm, J v Zz):
1,47 (s, 9Z, (C^^C-),
3,32 až 4,15 (2d, J = 17,5, 2H, ^^S^CH2t),
3,94 (s, 3H, >1^3),
4,56 (d, J =» 4, 1H, H v poloze 6),
5,72 (d, J = 10, 1H, -CONH-),
5,83 (dd, J = 4 až 10, 1H, H v poloze 7),
6,97 (s, 1H, -COOpHj 7,05 (d, J = · 16, 1H, -CHsCCH--,
7,58 (d, J = 16, 1H, =CíHs).
Při teplotě 25 °C se 16 hodin míchá směs 34,87 g 2-lenzhrdikУo2χkltrloyl--7terc.lutvxylakboInrУаlDinnoЗз[ (1 -me thyl-5-te trasoví) -2-thiov iny ] ^-oxo-S-oxii-S-thi a-1 -azabi cykyo[4.2.0]-2-^o^ke^e^nu ve farmě E, 560 m acetonntrilu a 21,31 g kyseliny o*ttv1urnsu1fonvíá ve formě monntyyrátu. Směs se odptař dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a odparek se saísí s 1 lirrem ethyltceeátu. Směs se neutralizuje mícháním s 500 ml 5% roztoku hydrogenntllčitanu sodného, slije, pro^je třikrát 500 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vksuší sírmeem sodným, 2filtruje a odptaří dosucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 19,59 g 7-amino-2-lrnzhydryloxykarlorwУ-3- [(1 -meethУL·5“tetktzo0yl) -2-ehiov inyl ] -e-oxo-^-oxid-^ thhe-1 -^azabLcyklo4 4.2.0] -2-oktenu forma E jako špinavě hnědá pěna·
Rf 3 0,27 při chгommaeoekali na tenké vrstvě silika^el-u při pouHtí směsi iichLvkethanu a methianolu v objemovém poměru 85:15.
a) K roztoku 36,59 g kyseliny 2-syn-merehoχУIiinonV-(2-tertyltminnv--thhаzolyl)octoíé ve 135 ml mertylenctй.oridu, zchlazenému na 4 °C se přidá 8,90 g dicyk1vhexy1ktrlvdiimiiu. Po 40 minutách míchání se př t^lotě 4 °C a 30 minutách při erρLotě 20 °C rozeok zfiltruje.
Ke z^erovan^mu rvzeoku, zchlazenému na -3° °C se za s^láto míctóní přidá rozeok 19,59 g 7-tmino-2-lenz^hrddry.OJχyka‘rbonyL-з['( 1-methyi-55terekazvyy)-2-·thivíinyl]-8-vxv-5-oxid-5-thLLa-1-02^1 cyklo [4.2.0]-2-oktenu, forma E v 165 m meelvlenclhLvkidu · s 5,8 ml CHadicí lázeň se odstraní a směs se míchá ještě 1,5 hodiny, načež se odj^t^i^zí dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku· 2,7 kPa, odparek se smísí s 1 lireem ethylacetátu a roztok se postupně promývá dvakrát 500 ml vody, 500 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, dvakrát 250 ml 2% roztoku hydrogennhhičittnu sodného a dvakrát 500 ml roztoku cHoriiu sodného, nasyceného na 50 %, pak se směs vysuSí síranem sodným a odpiaří při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se fixuje na 100 g siHagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a pak se získaný práěek uloží na vrchol sloupce s obsahem 700 g téhož silikagelu při průměru sloupce 6 cm a výšce 61 cm. Sloupec se postupně promývá 1,5 litry smmsi cyklohexanu a ethy^c^á^ v objemovém poměru 70:30, 3 litry s^ěS. cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40, 3 litry smmsi cyklohexanu a ethy^c^tu v objemovém poměru 50':50, 6 litry směěi cyklohexanu a ethylac^átu v objemovém poměru 40:60 a 7,5 litry smmsi cyklohexanu a rehyltcetátu v·objemovém poměru 30:70 a odeb^aaí se frakce po 600 m. Frakce 27 až 37 se od^ía^iC iosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa, čímž se získá 15,52 g 2-benzhydryloxykarboxnl-7- [2-^m^ith(^zx^im.L^c^-2- (2-tri ty1tminnv--tЫ.azolyl) acel^a^mido] -3- [_ 1 -methyl-5-trek azooyl) -2-thivíiny1]“8-oiV-5-viii-5-thia-1-aztlicyllv[4.2.0]-2-oltrnu, ve formě syn-isomeru, forma E.
Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm :
3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, Ю50, 945, 755, 740.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, δ* v ppm, J v Hz):
3,28 až 4,06 <2d, J = 17,5, 2H, -SCH. |
3,91 (s, 3H,>NCH3), |
4,06 (a, 3H, -OCH3), |
4,60 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), |
6,14 (dd, J = 4 až 10, 1H, H v položí |
6,71 (s, 1H, H v poloze 5 thlazolu), |
6,94 (s, 1H, -COOCH-), |
6,99 (d, J = 16, IH, -Ca=CHS-), |
7,56 (d, J = 16, ΊΗ, =CHS-). |
К roztoku 15,17 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyDacetamido] -3- [(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[’4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 160 ml methylenchloridu a 6,4 ml dimethylacetamidu, zchlazenému na -10 °C se přidá 2,8 ml chloridu fosfor!tého a směs se hodinu míchá při téže teplotě· Pak se směs zahustí na 20 ml při teplotě 20 °C za tlaku 3 kPa, zředí se 1 litrem ethylacetátu a postupně se promývá dvakrát 500 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 500 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %· Po vysušení síranem sodným a filtraci se směs odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa· Odparek se fixuje na 50 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a získaný prášek se uloží na vrchol sloupce s obsahem 250 g téhož silikagelu při průměru sloupce 6 cm a výšce 37 cm· Sloupec se postupně promývá 1 litrem směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25, 2 litry téže směsi v poměru 50:50 a 2 litry směsi o objemovém poměru 25:75, přičemž se odebírají frakce o objemu 600 ml. Po odpaření při teplotě 25 °C a tlaku 2,7 kPa se z frakcí 4 až 6 tímto způsobem získá 9,8 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido] -3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutá pěna·
Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm4
3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp δ v ppm, J v Hz):
3,60 | až 3,70 | (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), |
3,95 | (а, 3H, | > NCH3), |
4,10 | (s, 3H, | -och3), |
5,10 | (d, J = | 4, 1H, H v poloze 6), |
5,95 | (dd, J i | = 4 až 10, 1H, H v poloze 7), |
6,72 | (s, 1H, | H v poloze 5 thiazolu), |
6,95 | (s, 1H, | -COOCH-), |
7,02 | (d, J = | 16, IH, -CH=CHS-), |
7,04 | (d, J = | 10, 1H, -CONH-), |
7,05 | (а, 1H, | -NH-), |
7,37 | (d, J = | 16, =CHS-). |
Rozpuutí se 9,32 g 2-benzihdryloxykerborol-7-[22-etho]oimino“2-(2-tritylamino-4-tlhLazolyl) acetamido]-3- [( teeet-hyl-S^-tetrazolyD-^thiovioyl] -e-oyo^-thna2l2azabicyklo[4.2·0] 2(2 oktenu ve formě syn-isoeeru, forma E v 50 ml,kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisolu. Seěs se yodiou mícyá při teploté 4 °C a 30 minut při teploté 20 °C a pak se zOhutí při teplot,ě 20 °C za sníženóyo olaku 0,007 kPa· KonocnOrát se pro^rje ďvakrát 200 ml ethylacetáti, rozpouštělo se potožte odpaří při teplote 20 °C a tleku 2,7 kPa· Odparek se rozetře se 100 ml diethyletheru· Po filtraci a usušení se tímto způsobem získá 4,87 g krémově zbarvené pevné látky, která obsahuje 80 % výsledného produktu a 20 % N-trntyoovíOlého produktu, jak lze prokázat HMR- spektrem.
Tato pevná látka se rozpuutí v 35 ml kyseliny · trnfuuoroctové a získaný roztok se vlije za stálého míchání do 175 ϋ diethyletheru· Po filtraci a usušení se tímto způsobem zteká 4,57 g 7-[(-(2-aeinoo242hiaaolyl)-2-metho]yriminooactamidd]-2-kkabboy-Зз[[[1-mee^yrl252tetrazolyl)-2tthivv0ny]]-2-yxo-5-tya2i1azzabicyklo['4.2.0]22ookteou ve formě syn-isomeru, forma E jako trifluoracetát.
Rf = 0,49 g při chroimaaooraafi oa tenké vrstvě silklcagelu při pouHtí · směsi etyylaceOáOu, acetonu, kyselioy octové a vody v objemovém poměru 50:20:10:10«
Spektrum v infračervoném světle v bromidu draselném má chareakoerstické pásy při
3320, 1780, 1675, 1280, 1140, 1040, 950·
Protonové spektrum v nukleární · maggeeické resonanci (350 MHz, DMSO dg, δ v ppm, v Hz):
3,66 až 3,86 (2d, J = 17, 2H, «SCl^),
3,90 (s, 3H,»CCH3), 4,0 (s, 3H, -CCJHp, 5,20 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), 5,80 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,83 (s, !H, H v poloze 5 ohiazolu), 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CCH-), 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHHs),
9.7 (d, J = 9, 1H, -COHH-).
b) К roztoku 4,4 g 7-geinoo22benoZydrylo:irkakaabil-3-[)1-^etyot-l-tetoaaziyl)222thiivioyl]-8-oyi252iУid252thia-1-azabncykli[4·2.0]-2iOktenl, forma E ve 100 ml meetyleochloridu se přidá 6,2 g kyseliny 2-(220гktygaenoi-4-thiazilyl)22orrktyloyymiOnoictivé ve formě syn-isomero, směs se zcyladí oa 4 °C a za steléto mícyání se postupoě přite 0,1 g 4-dnmetУylamioopyridinu a 1,89 g ^c^lotexy^arbo^^idu. Cl^adící lázeň se otetraoí a směs se mícyá 1,5 yodioy při teploté 20 °C· pak se zfiltroje a filtrů se odpaří íosucУg při teplotě 20 °C za sn^eněo Ua^ 2,7 kpa, oípaaek se smísí s 50°. ml е0У/1aceOáOu, pro^je se 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 H, dvakrát 100 ml 2% roztoku yydгogennlhi.δitgnu sodného, dvalkrát 100 ml vody a 100 ml vody, nasycené chloridem soíoým, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucya při teplote 20 °C 2a soíženého olaku
2.7 kPa. Odparek se fixuje oa 20 g silkcagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a prášek se nanese oa vrchol sloupce s obsahem 70 g silkkagelu přk průměru sloupce 2,6 cm a výšce 30 cm při pouHtí smmsi cyklohexanu a eoyylaceoáou v poměru 80:20. Sloupec se postupoě vymývá 500 ml cykloheyaou a eOhylaceOáOu v objemovém poměru 80:20,
000 ml sís^í týchž aozpoultěíel v objemovém poměru 70:30 a 1 200 ml smmsi týchž rozpouštědel v objemovém poměru 60:40 a odebíraa! se frakce po 60 ml·
Frakce 33 až 42 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, čímž ae získají 2 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamido]-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako krémově zbarvený práěek.
Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm*1:
3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp δ v ppm, J v Hz):
3,72 až 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2~),
3.96 (s, 3H, >NCH3),
4,44 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,35 (dd, J ’ 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6.40 (s, 1H, H v poloze 6 thiazolu),
6,95 (d, J = 16, 1H, -Cfi=CHS-),
6.97 (s, 1H, -COOCH-),
7,60 (d, J = 16, 1H, «CHS-).
К roztoku 2 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylaiiino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamido] -5-thia-1-azabicykloid· 2.0] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 17 ml methylenchloridu a 0,64 ml dimethylacetamidu, zchlazenému na -10 °C se přidá za míchání 0,302 ml chloridu fosforitého. Po minutách při této teplotě se směs zředí 500 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu . sodného, vysuěí se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se smísí s 10 ml methylenchloridu a roztok se chromatografuje na sloupci 150 g silikagelu o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 20 cm při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 65:35. Sloupec se vymývá 2 litry téže směsi pod tlakem 40 kPa a odebírají se frakce po 120 ml.
Frakce 6 až 21 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °G, čímž se získá 0,85 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-tetrazolyl)-2-trityloxyiminoacetaaido -5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako krémově zbarvený práSek.
Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) mé charakteristické pásy při cm1:
3400, 1790, 1715, 1690, 15Ю, 1490, 1450, 950, 750, 710.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, § v ppm, J v Hz):
3,43 ež 3,50 (2d, J ’ 18, 2H, -S-CH2-),
3.94 (β, 3H, >NCH3),
5,09 (d, = 4, 1H, H v poloze 6),
6,10 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6.41 (β, IH, H v poloze 5 thiazolu),
6,71 (а, 1H, (C6H5)3CHH-),
6.95 (β, 1H, -С00СН-),
6,97 (d, J = 16, 1H, -Cg=CHS-).
Roztok 0,85 g ž^enztydzyloxylOTtortyl-J-rC ^rnethyl-S-tetrazoOyD^-thiovinylJ-e-oxo-7 -£2--2-eri rylaeino-4- triazolyl )-2-tri tyloxyieinoacetaeido] -5-ГМ.а-1-ргаЬ1 cykloV4.2.0]-2-oktenu ve ' formě syn-is cmeru, forma E v 10 ml tetrahydrofuranu se smísí s 10 ml vodného roztoku kyseliny mravenčí o koncentraci 50 objemových % a směs se 30 minut zahřívá na teplotu 50 °C. Pak se směs odpptfí dosucha oa snížen^o- tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, odpjarek se rozpustí ve 20 ml ethanolu při teplotě 60 °C, roztok se - nechá ochLadnout a vzniklé krystaly se odddlí filtrací, proimjí se dvakrát 10 ml dinehylnthnru a pak se usuší. Tím^ způsobem se získá 0,24 g 7-Γ2-(2aaeito-4tthiazolyl121>-hddooзy'iiitoacetiaidd -2-karb02o-3-3t1-etlneh·5-tttnazoZol)-t2thhooVlnlL]t8-oxo--5-ehia-1azzabicyklo £4.2.0]22ooknetu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutý prášek.
Spektrum v l.nfaa^vennám světle v bromidu frase^ěm má c^ha'aateniteick4 pásy při cm- :
3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.
Protonové spektrum v rnudeární mcagineické resonanci (350 MHz, DMSO dg, δ v ppm, J v Hz):
3,65 až 3,91 (2d, J » 18, 2H, -S-CH2-),
4,97 (β, 3H, >№Hj),
5,25 (d, J 4, 1H, H v poloze 6), ,
5,90 (dd, J » ♦ až 9, 1H, H v poloze 7), '
6,76 (s, 1H, H v poloze 5 thiazolu),
6,96 (d, J · 14, 1H, -ca«CiHS),
7,07 (d, J ' 14, 1H, CHS·),
9,50 (d, J » 9, 1H, -CMttHt.
c) Při teplotě 20 °C se 16 hodin mícfó roztok 4,06 g 2-bnnzZhyldyzooyyaabbloty77tenc.t butooykaabootllainnot-ooo-55-oii-3-(2,ttosyloχyvinrl)t5t·thia-1 aazabicytto [4·2.θ] ^-oktenu ve foamě síísí E a Z ve 150 ml aceeooniailu spolu s 2,28 g monnohádatované kyseliny p-tolucnsulfonové. Pak se směs odppaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C až na objem 10 m., zředí se 150 m. ethylacetátu, paomrje se 100 ml 2% roztoku hydaogeinhhlčitanu, sodného a 150 m nasyceného vodného roztoku dhLoaidu sodného, vysuší se síranem - sodným a odprfí se dosucha za sníJtan^o tla^u 2 666 Pa při -tapiok 20 °C. Tímto způsobem se získá 3,5 g 7-ailno-2-bentZhddylooykaabo^otyl-ooo-0-oxiddЗз(2-tosyloχyt vinrl)-5-hhaa11azzabicyklo[4.2.0] 2to0kIenh jako směs foaem E a Z jako tmavě hnědá pevná látka.
Spektaum v itfaanevntn4m světle v taomita fraseináa má οΗζιζ10©ι^.1ο04 pásy při cm-':
3430, 3360, 1780, 1725 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700.
Pao.tonové spektaum v nudLeáaní meagneické resonanci (350 Miz, CIDCp δ v ppm, J v Hz):
2,43 (s, 3H, -OHj),
3,12 až 3,75 (2d, J - 18, 2H, -SCH^),
4,36 (d, J =4, 1H, Η v poloze 6),
4,74 (d, J = 4, 1H, Η v poloze - 7),
6,87 (d, J - 12, 1H, -CH«CH-0S02t),
6,90 (β, 1H, -COaCHt,
6,99 (d, J - » 12,. 1H, -CH-Og>2-t,
7,40 až 7,71 (2d, J 9, -CgH^).
K roztoku kyseliny 2-methocQУ.mineo2-(2-Orit1lpminis)4)htρaoSy1)scOsvé ve formě s^-isomeru v metosví 7,97 g ve 100 m met.tytoncdLortou se po zchození np 4 °C přidá za stálého míchání 1,85 g liiyklsteχ1lkarlsdiimidu. Směs se míchá jeStě 40 minut při t^lotě 4 °C p ppk 30 minut při te^oto 20 °C - načež se z^ltruje.
p) Při tepto^ 60 °C se v dusíkové atmooféře míchá směs 0,57 g 2--lnnztydrylox;lkaгborirl·-7- £2-me tts:)χliminio2-(2-tri t1lαminio)4-htpzzSy1) pcntpmidiS-8-oxo-3-(^Ο^ι^^ νί^1 ) -5-thia-1 -pzpbicyklo£4.2.0J-2-okteeb ve ^г^ sye-is cmeru, forma E, 15 ml ^mettylfrrmpmidu p 0,17 g 1-(2-tlirsзχfetltrl)-5-merkaαtotetrαzslb. - Po kapkách se přidá za stálého - míchání v průběhu 15 minut ještě roztok 0,1 ml N-ethyl,RN-diSoppropylmi-ou v - 5 riL dimethiioomamidu. Směs se nechá stát 3,5 hodin1 při teptotě 60 °C p ppk se z^^ 100 d nthllaietátb, probije se pětkrát 50 ml destilované vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje p odpePří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPp při tepLotě 20 °C. Odpamk - se rozpiutí v 5 d. meeoцrlenc^h-sridu p roztok se chromaPoorafuje na sloupci 80 g sLlk^egelb (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 - mm - při průměru sloupce 2 cm p výšce 15 cm. Sloupec se promývá- směsí 300 m. ciklohexanu p nth1lpcetátb v objemovém poměru 25=75 pod tlakem 40 kPp p odeb^ají - se frakce po - 60 ml.
b) 1,5 g s-lenz^tr1ir1ooχ1arboroi17“[-2-2etho:tr0xyno-Lns(2-trirylaαimoi0·-4htaaoly1LacetamiddO-8-sxo-S-(2-tos1loχ1viLir1)-5-ttLp-1-pzpliiykkoC4.2.0]-2-oktniu ve formě-syn-ioomnru, forma E ee rozpětí ve smí^i 30 ml - kyseliny mnveněí p 10 m destilované vody. Roztok se zalhřívá np teplotu 50 °C po dobu 30 minut. Po - zchození se sraženina odfiltruje p filtrát se odptpří ^sucha za so^enáto tipku 1,3 kPp při toplcto 3° °C. Odpprek se smísí s 50 d (ΙιΟ^-ιΙ^™, směs se okysel p - zfiltruje p produkt se promije dvplkrát 25 ml diett1lntterb p ppk se usuší ža sníženého tisku 6,5 kPp- při tepto^ 25 °C. Tímto způsobem se 0,75 g 7-[2-(2-ρminno4-ttipzsl1l)22-methsx1imiiopcetpmki0-22kpPrloχ-8-ooosЗs(2-tssylsxyviiyl)“5“thаp-1ppzplic1kls[4.2.0] •^-okteou ve formě s^-isomeru, forma E jako solvát s kyselinou m^s^x^v^e^i^íí.
Rf = 0,57 při ihrompaoorrαii na tenké vrstvě sLlikаgelb při t<cCtbx1L:í směsi ethylacetátu, acetonu, vody p kyseliny octové v objemovém poměru 50:20:10:10.
Spektrum v infračerveném světle v toomku draselném má itpppαkonrstické pásy pW cm“1:
3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1670, 1630, 1370, 1190, 116J5, 1070.
Protonové spektrum v nukleární mspgieeické resonanci (350 Miz, DMSO dg δ v ppm, J v Hz):
2,42 (s, 3H, -CH^tooslu),
3,55 až 3,78- (AB, J = 19, 2H, -SC^-),
3,83 (s, 3H, -.OCHs),
5,14 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),í
5,75 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),i
6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-OSO2-),
6,73 (s, 1H, H v poloze 5 ttipzslb),
7,18 (s široký -NH*),|
9,58 (d, J = 9, 1H, - -COttH).| 'i
Roztok 0,1 g 7)[2-(2)ppmies-4-thаpsl1yl)-2-e^tth01yiIinoаpeoаmidos-2-karlo:χ1-8-oxo-3-(2-tosyloJyvLell)-5·-thip-1pzaplicyklo£4.2.0]22sokteeb ve formě syn-isomeru jako forma E p ve formě solvátu s kyselinou msveněí p 0,02 g ttisfneslb - v 1 m. Ν,Ν-dimethlLformpmidu se ochlad ea toploto 0 °C. Po kapkách se přidá soz0^ 0,969 - g N,N-diisstгspylN-i0^! aminu ve 3 ml N,N-dimnOtylorгmαmidu. !
Reakční směs se pak za stálého mehi^i^JÍ hodinu - znovu zahřívá na teplotu 25 °C. tědlo se χΙρε0! za snížené^ Haku 1 333 pa při toplotě 30 °C aímž se získá 0,19 g odparku, který se ^ήοιη^οορ&)^^ na silikagtlu, přičemž jako rozpouštědlo se užije směs ^^Ι^βΐά^, acetonu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 50:20:10:10, Tí^mto způsobem je možno prokázal že se “tvoří 7-[2-(2rmino-4-thaazoiyl(-e-ttloxyLieiooreetrmidoo-2-krtnOJχr18-oxooЗ-. (^^enyl^iov in!) ^-^ia-1 -azabicylctof4*2. O^-^o^tn ve formě syn-isomeru, forma E, Rf -= 0,62.
d) při teplotě 20 °C se v ^sítové atoosféřt - 17 hodin mícW směs 11,58 g 2-ntnzh^(^rtyloiykarboooiL77tere.nutoзχrkarbnon1lreno-880oi-5-oxiddЗ-( (-totilo:χivilo1.)-5-tlia-1-rzr^c^lo[4«2.0 ] -2-oktenu jako směs forem £ a 2, 40 dimeth1Lfoem)mi0u, 0; 13 m 0γ1(^11·- ahlorsilanu, 2,91 g (-eetth1-5-earkapPo-1,3,4-tlirriazolu a 3,85 ml Н-^Щ.-^Н-ОИгоргору!aminu. - Směs se zředí 500 íL eth^^Lacetátu a postupně se promývá čtyřikrát 250 ml vo«jý, 250 m kyseliny - chlorovodíkové o konceertraci 0,1 N, dvakrát 250 m. roztoku lydrogenoUličitanu sodného o konccn^raci 2 %, 500 vody a dvakrát 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší - se síranem sodným, zfiltruje a odphří OosucIo za sníženého tlaku 2,7 kPa při toptoto 20 °C. Odparek se fixuje na 50 g siHka^lu (Hertk) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a získaný prášek se nanese na vrchol sloupce s obsahem 200 g téhož silkkagelu při průměru sloupce 4 cm a výšce 47cm. Sloupec se promývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu, a to 500 íL smmsi v objemovém poměru 80:20, 2 000 ml smmsi o objemovém poměru 60:40 a 8 000 m smmsi v objemovém poměru 40:60 a odoeíraaí se frakce po 125 m. -Frakce 38 až 80 se slj a odpp^í Oosuc1) za sníženého Uaku 2,7 kpa při tep.otě 20 °C. Hmto z^so^em se získá 7,91 - g (-btnz^hyloyio}χr1krbboyl-77ttrc.nutoi1krrbolnrlrminnoЗ-C(2-mβ tt11-1,3,4-thiariazoO-S-yl)-2-thiovío11] -^oio-S-ooid-íj-thia-.-az^ i cyklo[4·2·0j- 2-oktenu jako směs forem Ξ a Z ve formě jasně hnědé pěny· ^^trim v ioftratevennée světle v №r-p má oClaarkttittické pásy při cm-1 :
3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 645.
Protonové spelktrum v nukleární meaglneieké resonanci (350 Miz, CIDC^, δ v ppm, J v Hz): forma E:
1,5 (s, 9H, (C^)^-),
2,75 (s, 3H, -CH3),
3,30 až 4,15 (20, J = 18, 2H,
4,55 (0, J = 4,5, 1H, H v poloze 6),
5,7 až 5,^ (i^tt 2H, -COOWh, H v -pOoze 77)
6,97 (s, 1H, -COaCH-),
7,15 (0, J = 16, 1H, -CH=CIH-), '
7,53 (0, J = 16, 1H, »CHH-)· forma Z:
1,5 (s, 9H, (0Hз)30-),
2,74 (s, 3H, -CH3),
3,45 až 4,11 (20, J = 18, 2H, -^^),
4,55 (0, J = 4,5, 1H, H v poloze 6),
5,7 až 5,9 -att 21^, 2H, -COMH-) H v poOoze- 7),
6,78 (0, J = 10, 1H, -C!i=CHS-),
6,88 (0, J = 10, 1H, =CHS-),
6,95 (s, 1H, -COOCH-).
hodin se míchá při teplotě 20 °C směs 7,67 g 2-Oenz^hldrl1oχrltaioroál7--tkc.0uto:χlktjioonlaαino-3-[jj“-,eethl.L(1,3,4-thijdijZol---ll)-2-thiovaáyl]-8-oxo---(Oxid“5-(thij-1-aza0ieyltlo[4.2.0L]-2-ottenu jako směs forem E- a Z, 1ЭД ml . acetonn^H-u a 4,57 g monolhrdrátu kyseliny p-tolunnsulfonové. Pak se směs zředí 300. m. nthylacetátu, promyje sn 200 ml nasyceného roztoku hldrogenuιUh1čitаáu- sodného a. třikrát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 -%, vysuší. . . sn sodným, zfiltruje a - odpiaří dosucha za sníženého tlaku 3,7 kPa při - teplotě 20 -°C. - Tímto způsobem sn získá 4,32 g T-amino-2-onnz^hrlгylooykatjioolálL-(2-m-rel-1 >3,3-thihdjazjlo5-yl)-22thi0viáylL|-8-oxo-5-oxid-5-fia-^azjoicytlo[[4.2.O2-2-ottenu ve ^rró hnědé pěny·
Hf = 0,17 při ctaiomrjoorrafi na tenké vrstvě silikagelu při pouuití siIsí dLchlormethanu a m^e^lhM^c^jLu v objemovém poměru 85:15.
K roztoku 7,81 g kyseliny 2-tyn-reethayimirOáO-('2-trrtylamaaío-4-hhazolyl)octové ve 30 m. ren^hrУ·nnc^h.oгidu sn přidá 1,90 g dicyklohnxylkarOodiimidu při teplotě 5 °C. Směs se míchá 40 minut při teplotě 5 °C a pak 30 minut při teplotě . 20 °C, načež sn ofiltruje.
K tomuto roztoku, zchlazenému na -30 °C se přidá roztok 4,32 g 7-arino-2-Oeáohldryloxykiar)oonl----(22-mteyhyl ,.3,44-lda^aιο^--y^-2-^1 ovííi1] -8-oxo-5-oxid-5-thia-1-jZjOiellк·O(4.2..oJ-2-oktenu jako směs forem E a Z. ve 25 m. reethlenc^horidu, obsahujícího 1,25 m. triethylaminu. Směs se míchá po odstranění chLadicí lázně 1 hodinu a 50 minut při teplotě 20 °C. Pak sn směs za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C odpaaří. dosucha, odparek se smísí se 300 ml ethylacetátu, postupně se promj třikrát 100 ml vody, 100 m. kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N‘, 100 ml roztoku hУ<dгo0gnnhh1δitaáU sodného o koncentraci 1 % a dvakrát 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuSí se síranem sodným a odptOří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa . při teplotě 20 °C, Odpearek sn fixuje na 30 g silika^el-u (Merck) o průměru orn 0,05 až 0,2. mm a prášek sn- uloží na vrchol sloupce s obsahem 130 g téhož sLlikagelu při průměru sloupce 3 cm a výšce 54 cm. Sloupec se postupně promývá sIsjí cyklohexanu a ethylacetátu, nejprve sn užije 500 ml s,£^í v objemovém poměru 80:20, pak 1 000 ml siIsí v objemovém poměru 60:40, 2 000 ml sIs^í v - objemovém poměru 40:60 a nakonec 3 000 m. smsi v objemovém poměru 20:80 a odebOrají se frakce po 125 ml. Frakce 32 až 49 sn slijí a od^ťa^zí dosucha při . tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C, čímž sn získá 3,2 g 2-Oeáztyddrlooχrktarooyl-L72[2-metho^imilm-áo(2-2-itylaaináo44-hhazotyl) acet jridoO](3-L(22(letithhl1 13,44-hl.a (Ha jo0155yl)-2thaovinll]-θ-oxo---oxad---tha a-1 -aoaOicltlo[4»2.0]-2-ottenu ve formě tyn-ismeru, jako směs forem E a Z - ve formě jasně hnědé pěny.
Spektrum v infraδeгvánér světle (CHBdj) má chara^te^^c^ pásy při cm-1:
3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740.
Protonové spektrum v nukleární magnetcké resonanci (350 Míz, CDC^, δ v ppm, J - v Hz):
2,74 až 2,,75 (2s- (^ekkm 3H- -CHj),
4,9 (s, 3H, -NOCH3),
6,73 (s- 1H- H v poloze 5 thiazolu).
K roo^^ku 2,99 g 2-Oenz^hldrl1oχltabororál7-[22mrtkOhoimiro-2-((2-tгiitlaImnáo44-th a.. zolyl) acet amifj -3-I((2·-rethyl-1 , 3,4-thijdiazzO-5-yy) ^-‘ttoov1^1^ -8-oxo---oxad252táij-1 -aoaLc^lo^^.O^-o^enu ve formě tyn-iзornru, jako směs form E a Z ve 30 ml met^lenchlorldu a 1,25 ml. damethylacetamldu, zchlazenému na -10 °C sn přidá 0,54 ml. chloridu fosforLtého a směs sn při této teplotě míchá 30 minut. Pak se směs oředí 500 ml nthylacntátu. Postupně sn promývá dvakrát 100 m. 2% roztoku tyddogennuhlčitanu sodného a dvakrát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří oa sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Odparek sn fixuje na 10 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a prášek sn uloží na vrchol sloupce s obsahem 50 g téhož tilikjgk1u při průměru sloupce 3 cm a výšcn 23 cm.
Sloupec ' se postupně - promývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu, a to 500 ml směsi v objemovém poměru 75:25, 750 m. směsi. o objemovém poitóru 50:50- a 1 000 m. směsi o objemovém poměru 25:75 a odeeírají se frakce o ' objemu 125 - m.· Frakce 9 až 14 se -odptfí dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, čímž se zrská 1,55 - 2-íenzhyeIrrloxykaríonyl - -7-[2-methOJχyminoo2-(2-trityjamino-4-thijZolyl)acetemieoJ-3-[.(2-meWl-l ,3,4-thiadiazol-5 ll)-2-hhiovirllL--θ-ooo-5-hia-11jZjíЬiclklo{4.2.oJ--ookeenu ve formě jako směs forem E a Z ve formě žluté pěny. * Spektrum v infraeerveném světle ^HBr^) má charakterisUctf pásy při cm-':
3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740.
Protonové spektrum v nukleární maj—neické resonanci (350 MHz, CIDCp δ v ppm, J v Hz): 2*77 (s, 3H- cCH3), 4,09 (s, 3Ш, «HOH^),
6,77 (β, 1H, H v poloze 5 thiazthu).
Rozpustí se 1,47 g Hcítnz^hгleylouylarbílun.l7-|C2нmmttohui^imo-2-(2-HcitylrmineuC4 10hLk. zoljy.) rcttkmidU] -3-2-meethl-1,3,4-OhikeikZol-5Ťyl)-2-thioriell]-8ooxo-5-thi.a-1-azkíiclklo[X^.Ój-^-oktenu ve formě syn-iaomeru jako směs forem E a Z v 8 ml kysel-^ tri^uroococné a 0,15 ml mi^lu. Směs se todinu míctá při teplotě +5 °C a pak jeě^ 30 minut při 20 °X načež se vlije za stálého mícJtaáinť do 35 eie0h1lt0hers. Směs se zfiltruje a uauáí, armž se zrská 1 g 7-[2-(-kmieo-4-hhkzoo1yl)-m-eehUoyyimιenurcetrmideO---kεr’bíoy-3з-(2-meeth1,l-13 »4-thLadiazob-S-il )-2-hhuove^yl---uoxu-5-hhka--kZkaíic1klo[4.2. Oj^ooktenu ve formě sya-isomeru jako směs forem E a Z ve formě 0rilSuorace0á0s.
Rf 3 0,50 při clta’ommkoorarik na tenké vrstvě slHka-elu r při použití srnmsi ethylrcetátu, acetonu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 50:20:10:10.
Spektrum v iefkaterteném světle v bromidu draselném má chakakteerLstické pásy při cm“1:
3380 , 3300, 1780, 1675, 1200, - 1140, Ю50, 945.
Protonové spektrum v nukleární msagntické resonanci (350 Míz, XDCI3, S v ppm, J v H:): forma E:
2.74 (s, 3H, -CH3),
3,69 až 3,83 (2d, J > 17, 2H, -SX,-), .
3.91 (a, 3H, -CXH3),
5,23 (d, ď - é, 1H, H v ppooze 6))
5,82 (dd, J - 4 až 10, 1H, H v poloze 7),
6,85 (s, 1H, H - v poloze 5 thiazoLu;),
7,16 ak 7,32 (22, - 3 11) 2H, -Cl3Clk-))
9.75 (s, J « 10, 1H, -ΙΟΝ,), forma Z:
3,88 rž 3,92 (2d, J 3 17, 2H, -Sl^c),
6.91 (AB limit, 2H, -0Β3(0Η·
2-benzlheiryeo1qreaa-bon)--7-eгc· ^Ιοχ^Ρ^ζηοτΙροΙηο-3- - (2-ftoetthaaatinooVtne)-8-oxi-5-tltp-1-azabicekko[4·2.0]-2-ok0tnt> forma E je možno z^ka. lásleduj^ío způsobem:
Rzzpputí se 90,5 g 2-be1zll)ddal<oχykkarbona-7-tnri·bt0oχykarbzInrlaoinoo3-oee0he-8-sxz-^-tha-l-azaW^kl z ^^^J-2-oktetu ve 400 - ol ^zvodéto N,N-dien0hylo-reaoidu· Získaný roztok se zplrfeje na 80 °C v dusítové a.oooféře. ppk se r^hLe přtdá roztok 36,1 g bis-dioe0helaoili-0eгCstuioχyoethanu v 60 bezvodého Ν,Ν-dieeOhylOrreaeidu, předehřátého na 80 °C. Re*alc6in- směs se udržuje np Oip1íOs 80 °C po dobu 5 minut p ppk se vlije do 3 litrů eOlylacnOátt· Po přidání 1 litru destilované vody se organická fáze - slije, pro^je se čtyřikrát 1 Uree) destilované vody, vysuší se síranem sodným p zHltnuje se za přítomnosti aktivního uh.í. Ppk se soěs odpeuří dosucha zp sníženého tlaku 2,7 kPa při OepliOě 30 °C, Čímž se z^to 101 g ^^nztyd^lo^kÉarboo^-T-.er^bu^^kartooyLamiio---(2-dionthelaoinlivtnyl-8-ixo-5-0lia-1-azaaScyeko[[4.2.0]-2)iktelt, ^rmp E jako oranžová pěna.
Rf = 0,29 při ctoornoatoraaii na tenké vrstvě st-tikagelu při p^uti1^:S seéěi cyklohexanu a n0helacn0á0t v objemovém poměru 50:50.
Referenční příklad 2
К roztoku 2,5 g 2-bnnzZledaeloχeirboIorlel-7)2-2ethol1ixenotlo)2-t.riaykaaanlo55-hlazol·) el)acetaoidoi---oen0lel8-oxχi-5thia-1-azabicyklo[4.2·02-2-oktent ve foroš o^-iooeeru v 50 ml (Hee.tyl^deae^u o .e^o^ 80 °C se přidá 0,91 g bisfdioetlaιaaeirlo)eh0x:ayoe0hanu· Rxztok natoto hnědxzelené barvy. Pak se roztok nechá 20 minut sOáO při tohoto 8° °C načež se rybUUe zchladí p vlije do 200 ol n0helace0á0t, promuje se třikrát 80 ol vody a 50 ol nasyceného chloridu sodného. EthylacetáOová fáze se pak eíchá hodinu při teplotě 20 °C za ^ítoonosti 37,5 ml tysel1^ chlirovodíkové o toncentdaci 1 H. Vodné ^ze se od děěí, organická fáze se pro^je 20 ol nasyceného vodného roztoku sodného p - ppk 20 ol nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatýe, zltltrt-n za přítomnosti aktivního uhlí a pak se odpaří dosucha za so^eoéto .lato 2 666 Pa při toptoto 40 °C. 0čiperek se rizputí v 10 ml bezvodého přihnu. K riztito, zalezenému np 5 °C totovou tozoí se přtdá 0,87 g 0isalclliaift p reakční směs - se nectié' zteplat na 20 °C. Po 30 einutách se soěs vlije do 200 ol ooOsi vody p ledové drti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, paom)jn se dvakrát 20 O vody p ppk se rozpětí v 50 ol eOhelacnOátt· Získaný roztok se promyje 200 OL nasyceného vodného roztoku hydd01^1^^101^ sodného, 20 OL nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zltttat-n za přítomnosti aktivního uM-í p odpaří dosucha za sníženého .laku 2 666 Pp při tepl.itó 40 °C. - Odpamk se rozkutí ve 13 ol oeetlrlenchloridt a z^toný riz0ok se zchto^ na -10 °C v tozoi methanolu s ledee. Pak se к rea^ní oeOsi v průběhu 15 minut přidá roztok 0,226 g 85% kyseliny o-clhLirpnabenzoové v 10 ol οο^ι^θ^Ι-Ι^ϊΙ^ Reakční soés se pak necM sto. 20 minut při tohoto -to až +5 °C, načež se pro^je dvakrát 20 ml nasyceného roztoku hydr - sodného, vysuší se oírpneo hi^čnaty), zltltrtje se za přítomnosti aktivního uh.í p odpaří dooucha za sníženého tlaku 2 666 Pp při tohoto 40 °C. ОДраге^ k.erý o^atoje 2-benzlhyddalooχykkarbone-7-[2-eethooχreoinoo22(2)·tri0elaoin1i--)hlaaziye)acn0aoifoJ-8-oxo-3-(2)0sselsχeviny.)-5-0lta-1-azabiceklo[4.2.°]-2-^0^^ ve formě sai-iooeeru jako oměo forem E p Z se rozpětí ve 13 OL methylencUtortou. Reakční směo se nechá stoO 20 minut při tohoto -I0 až +5 °C p ppk se dvakrát ριο)— 20 ol nasyceného roztoku hydr 00^0^1x6101^ sodného, v^uší se síranem hořečnatý), zltttatje za přítomnosti aktivního uhlí a· odpjpří dosucha za sníženého Olaku 2,7 kPp při t^l^ě 40 °C.
Odparek se 0^000100^8^je na sloupci s obophem 26 g silika^to při průměru sloupce
1,7 cm a výšce 21 co. Sloupec se promývá soOěS ethylacetátu a tyklohexanu v imoižOví 120, 240, 200 a 120 ol při objemových pomOrech 20:80, 30:70, 40:60 -p 60:40, přtěemž oe odebbrají frakce O- objemu 20 O.. Frakce 17 až 34 oe slijí p idpsaí, čímž oe získá 0,88 g 2)bnoz^hafaeooχaarboso0e7-722-otnoloχaiooo2-(2-2-itoeιaino-4--0lazzOal)acetaeidoS)
-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklof4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z.
a) 8,03 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklo£4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, směs forem E a Z se zahřívá při teplotě 40 °C 5 hodin v autoklávu spolu s 80 ml dimethylformamidu, 1,59 g methylmerkaptanu a 1,53 ml N-ethyl-N,N-diisopropylaminu. Pak se směs zředí 500 ml ethylacetátu, třikrát se promyje 250 ml vody, 100 ml kyseliny chlorovodíková o koncentraci 0,1 N, 100 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, načež se vysuší síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C.
Odparek se rozpustí ve 100 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a roztok se chromatografuje na sloupci s obsahem 300 g silikagelu (Merck) o rozměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 6 cm a výšce 6 cm· Sloupec se vymývá 8 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 pod tlakem 40 kPa, přičemž se odebírají frakce o objemu 125 ml· Frakce 25 až 27 se oddělí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 3,7 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri tylamino-4-thiazolyl)acetamido]-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.Ó]-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs E a Z ve formě krémově zbarvené pěny·
Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) mé charakteristické pásy při ca1:
3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, Ю45, 835, 750, 740.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp d v ppm, J v Hz):
2,17 (s, 3H, -CH3 forma E),
2,35 (s, 3H, -CH3 forma Z),
3,23 až 3,98 (AB, J =18, 2H, -SCH2 forma E),
3,44 až 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCH2 forma Z), 4,09 (s, 3H, -OCH3),
4,58 (d, J = 9, 1H, H v poloze 6),
6,12 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,17 | (d, | J = | 10, 1H, -Ca«CH-S-CH3, forma Z), |
6,65 | (d, | J = | 15, 1H, -CH«CH-S-CHj, forma E), |
6,88 | (d, | J = | 10, 1H, =CH-S-CH3, forma Z), |
7,15 | <d, | J = | 15, 1H, =Ca-S-CHj, forma E), |
6,72 | (s, | 1H, | H v poloze 5 thlazolu), |
6,98 | (s, | 1H, | -COOCH), |
7,07 (s široký, 1H, (C6H5)3CNH-).
2,30 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)aceta-. mido]-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0| -2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z ve 25 ml methylenchloridu se při teplotě -10 °C zpracovává 30 minut působením 1,04 ml dimethylacetamidu a 0,46 ml chloridu fosforitého. Pak se směs zředí 500 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 100 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, načež sé vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa, při teplotě 20 °C.
Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a roztok se chromatografuje na sloupci s obsahem 150 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,6 mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 20 cm· Sloupec se promyje 2 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 pod tlakem 40 kPa, přičemž se odebírají frakce o objemu 125 ml. Frakce 4 až 8 se zahustí za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C, přičemž se získá 1,32 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7- £2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) acetamido] -3- (2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako smě8 forem E a Z jako krémově zbarvená pěna·
Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm1:
3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz,
CDCR, δ v ppm, J v Hz):
2,18 (s, 3H, CR forma E),
2,31 (s, 3H, -CR forma Z),
3,44 (AB, J 3 18, 2H, -SCR- forma E),
3.80 (AB, J = 18, 2H, -SCR- forma Z),
4,08 (s, 3H, -OCR),
5,06 (d, J = 4, 1H H v poloze 6),
5.80 (dd, J=4až9, 1H, H v poloze 7 forma E),
5,90 (dd, J a 4 až 9, 1H, H v poloze 7 forma Z),
6,14 (d, J = 11, 1H, -CH=CHS- forma Z),
6,64 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS- forma E),
6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS- forma Z),
6,79 (s, 1H, H v poloze 5 thiazolu),
6,93 (s, 1H, -COOCH-), ,
6,98 (d, J = 16, jH, =CHS- forma E).
Rozpustí se 1,26 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido| -3-(2-methoxythiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyklofé.2.0] -2-oktenu ve formě syn jako směs forem E a Z v 35 ml kyseliny mravenčí, přidá se 13 ml vody a směs se zahřívá 15 minut na 50 °C. Pak se směs nechá zchladnout, zfiltruje se a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C. Zbytek se rozetře s 20 ml diethyletheru, směs .se zfiltruje, promyje 20 ml etheru a usuší. Tímto způsobem se získá 0,63 g 7-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-karboxy-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0[-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z ve formě solvátu s kyselinou mravenčí jako béžové zbarvený prášek.
Rf = 0,34 a 0, 48 při chromátografii na silikagelu, při níž se jako rozpouštědlo užije směs ethylacetátu, acetonu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 60:20:10:1,
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při
3320, 1770, 1675, 1530, Ю35.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, j v ppm, J v Hz) forma E:
2,34 (s, 3H, -SCR-),
3,61 až 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCR-),
3,86 (s, 3H, -OCR),
5.14 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,62 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,77 (s, 1H, H v poloze 5 thiazolu),
6,85 (d, J = 16, 1H, -£g=CH-S-), 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S), 9,57 (d, J = 9, 1H, -CONH-), forma Z: je možno pozorovat zvláště následující signály
2,25 (s, 3H, -SCH3),
6,74 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-S-Ctí3) až 6,83 (d, J = 13, 1H, =CHS-).
К roztoku 8,03 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-72-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)асеtamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] -2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z v 80 ml dimethylformamidu a teplotě +2 °C v dusíkové atmosféře se přidá 0,90 ml thiofenolu a pak ještě 1,53 ml N-ethyl-N,N-diisopropylaminu. Směs ae míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C, zředí se 320 ml ethylacetátu, promyje ae třikrát 200 ml vody, 100 ml kyaeliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší ae síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C. Produkt ee rozpustí v 35 ml methylenchloridu a chromátografuje ae na sloupci 8 obsahem 250 g silikagelu (Merck) o rozměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 6 cm a výšce 30 cm. Sloupec se vymývá 4 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 55:45 při tlaku 40 kPa, přičemž se odebírájí frakce o objemu 100 ml· Frakce 12 až 32 se odpaří za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C, čímž se získá 4,8 g 2-benzhydryloxykarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri tylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-fenylthiovinyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z jako žlutá pěna.
Spektrum v infračerveném světle СНВг^ má charakteristické pásy při cm”1:
3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClj, δ v ppm, J v Hz):
3.93 až 3,13 (AB, J » 19. 2H. -SCH2- forma E),
4,32 až 5,0 (AB, J = 19, 2H, SCH2 forma Z), 4,05 (s, 3H, -OCHj forma E),
4,07 (s, 3H, -OCHj forma Z),
4,51 (d, 1H, J = 4, H v poloze 6 formaE),
4,56 (d, 1H, J = 4, H v poloze 6 formaZ),
6,10 (dd, J a 4 až 9, 1H, H v poloze 7 formaE),
6.14 (dd, J - 4 až 9, 1H, H v poloze 7 formaZ),
6,41 (d, J=11, 1H, -Cfí-CH-S forma Z),
6,6 (d, J s 16, 1H, -Cg«CH-S forma E),
6.71 (s, 1H, H v poloze 5 thiazolu forma E),
6.72 (s, 1H, H v poloze 5 thiazolu forma Z),
6.93 (s, CO2CH),
7,09 (s, -NH- thiazol)·
4,8 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2»(2-tritylamino-4“thiazolyl)всеtamido] »8ff»oxo-5-oxid-3“(2»fehylthiovinyl)-5“thia-1-azabicyklo[4·2-2-oktenu ve formě syn-isomeru jako směs forem E a Z ve formě roztoku v 51 ml methylenchloridu a 2,02 ml dimethylacetamidu o teplotě “10 °C, se smísí s 0,98 ml chloridu fosforitého®
Vzniklá směs se - todinu níchá při teplot -,0 °C, přidá se 300 n) tth^J)tcttátu, směs se promne dvalorát 150 i) 5# roztoku hidrogennhΟlδitαeu sodného a - 150 i. nasyceného roztoku chLoridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tl^ku 2 '666 Pa při teplotě 2^,°C. Produkt se rozpětí ve 30 i) nee^hlencЫ.oridu a pak - se roztok chromaáooн·afujt na s).oupci s obsahem 250 g siУiktнeУu (Merck) o rozměru zrn 0,02 až 0,06 mm při - průměru 5 cm a výšce 30 -cn. Sloupec se vymývá 2 Htiy· cykУohtxanu a ethiltcetátu v objemovém poměru - 65:35 pod t-laken 9-bdO5 Pa, přiěenŽ se odeMrají fra^e o 100 nl.
Frakce 10 až 16 se odpí^í, čímž se získá 2,6 g 22btnzloidryУoχlkεa*bc)nnl-7-[2-nehhlxy2 iminOl2-(2‘2tbiiytaminl2-2thiαzlУyl)achtamidc]-82Oxo-3-(2-feniУthilvinyУ)25-thia-l-aztbiclkУo[-.2.oJ2220kheeu vě formě s^-isoneru jako směs foren E a Z jako krémově ztar^ná pěna.
Protonové spektrum v nukleární naagnetLcké resonanci (350 Míz, CIDC^, ev ppm,
J v Hz):
3,2- až 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SC^- forma E), 3,50 až - 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SC^- -forma Z), -,07 (s, 3H, -OC—3 forma E),
-,09 (s, 3H, -OCH3 forma Z),
5,07 (d, J = -, 1H,H v -olooz 6 formnE),
5,10 (d, J = -, 1H, - v -olooz - -ormnZ),
5,87- (dd- J = 4 až 9 , , H, - - -pome - formaE),
5,93 (dd, J = - až 9, 1H, H v p^oze 7 ' fprnaZ),
6,-1 (d, J = 11, 1H, -Ctí=CH-S- forma Z),
6,70 (d, J = 16, 1H, -C—»CH-S- forma E),
6,76 (s, H v poloze 5 -tOiteoУu),
6,95 (s, -CO2CH2-,
6,95 (d, J = 11, 1H, -CHaCH-S forna Z), 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S forna E), 7,01 (s široký, -NH- ^0^01).
2,6 g 2-benzl'hrlrrlooylaαbbl:nrnl7--22mith05nriminon02(--trittl.)aInneo4--hOazoУyУ)αcettnidoJ2 282Oxo-32(22feeyУthibviryrУ--2fο^ο-ΙtatbbiiyУ0b—4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isontbu jako sněs foren E a Z ve -0 mi kyseliny n*aveněí se zředí 12,5 ni vody a roztok se zahřívá 20 ninut na tepiotu 50 °C. Pak se roztok zchladí, nerozpustný poddl se odddlí filtrací a filtrát se odpiaří dosu^a za sníženého tlaku 2 666 Pa při teplotě 20 °C. Odparek se rozetře s 50 ni etiket Oeru, zfilmuje se, pronj 50 nl etheru a usu^. Tímto způsobem se získá 1,3 g 7-C(-(2-ninl-—2thiazoly4)-2-mtΟho2irinielαcetαmiděl-2-kaαbboyy2з-22fe]nyl2 tOiovi^l)-8-lxo-52tOit-1-tetbiclkУo04.(.o]222nkheeu ve forně s^-isoneru jako sněs foren E a Z jako soivát s kyselinou nraveněí ve forně - žiut^é^ho pudru.
S^ktrum v infraěervenén světle v toonidu draselném ná pásy při cn-1:
3320, 1775, 1680, 1530,- 1380, 1045, 9-5, 7-5, 690.
Protonové spektrum v nukleární neagneické - resonanci - (MÍSO dg, 350 MH, δ v ppn, J v Hz):
3,65 až 3,9- (AB, J = 10, 2H, -SCH>- forma W, | |||
3,8- (s, 3H, 5,17 (d, J = | -OCJH), | -v poloze 6 forna E), | |
-, | ΪΗ, H | ||
5,22 (d, J = | 1H, - H | v poloze 6 forna Z), | |
5,73 -(dd, J = | = - | až 9, | 1 — , H v poloze 7 forna - E) |
6,61 (d, J = | 11, | 1H, -C—«CH-S forma Z, | |
6,80 (d, ,J = | 11, | ,—, - | CH=CH-S- forna Z), |
6,98 (d, J = | 15, | 1H, - | C—=CH-S- forma E), |
7,06 (d, J = | 15, | 1 — , - | -CH=CiH-S- forna E), |
235500 66
6,74 (s, H v poloze 6 thiazolu),
7,18 (Sirolcý signál, až -CO2H),
8.11 (s, aco2),
9,58 (d, J = 9, 1H, -CONjj-).
Referenční příklad 3 · ?
Roztok 3,4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino)-4-thiazolyl)^cetamidó] -tí-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thiá-l-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E získaný podle příkladu 1c v 85 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí 0,43 g 2-merkaptopyridin-rN-oxidu a 0,6 ml N,N-diisopropylethylaminu a směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C. Pak se přidá ještě 0,43 g 2-merkaptopyridin-N-oxidu a 0,6 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu a směs se míchá ještě 10 minut při teplotě 25 °C, načež se zředí 250 ml ethylacetátu. Pak se směs dvakrát promyje 200 ml vody a pák ještě 200 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 3 999 Pa při teplotě 40 °C. 3,5 g takto získaného odparku se smísí s 0,5 g produktu, získaného tímtéž způsobem a směs se chromatografuje na 80 g silikagelu (Merck) o rozměrech zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 5 cm, načež se sloupec vymývá 10 litry směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98:2 při tlaku 50 kPa, odebírají se frakce o 120 ml. Frakce 2 až 4 se slijí a izoluje se 1,1 g nezměněné výchozí látky. Frakce 35 až 75 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 3 999 Pa při teplotě 40 °C, čímž se získá 1,6 g 2-benzyloxykarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-3-[(1-oxid-2-pyridyl)-2-thioviny 1] ~5-thia-1-azabicyklo[4.2.(0-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako Šedivá pánovitá hmota.
Spektrum v infračerveném svštle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm1:
3390, 1780, 1720, 1680, 1>85, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, δ v ppm, J v Hz):
3,60 až 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-), 4,08 (s, 3H, =NOCH3),
5.12 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,97 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,57 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),
6,76 (s, 1H, H thiazolu),
7,0 (s, 2H, -CH(C6H5)2 v (C6H5)3CNH-),
7,1 až 7,5 (masivní, aromatický),
8,25 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
2,3 g 2-benzhydryloxykarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido] -8-oxo-3-L(-1-°xid-2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 54 ml kyseliny mravenčí. Roztok se zředí 21 ml destilované vody a míchá se 20 minut při 50 °C. Pak se roztok zfiltruje za tepla a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 1 333 Pa při teplotě 40 °C. Odparek se rozetře s 50 ml ethanolu a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 3 999 Pa při teplotě 40 °C. Postup se ještě jednou opakuje, načež se odparek smísí s 50 ml ethanolu, pevná látka se oddělí filtrací za odsávání, promyje se 15 ml ethanolu a pak dvakrát 25 ml ethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 1 333 Pa při teplotě 25 °C. Tímto způsobem se získá 0,98 g 7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido]-2-karboxy-8-»oxo-3- [(1-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl] -5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako šedivý prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristická pásy při cm':
3300, 1770, 1670, 1540, 1470) 1420, 1040, 950, 760.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg,|č v ppm,
J v Hz);
3,75 až 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH^),
3,88 (s, 3H, =NOCHj),
5,24 (d, J = 4, IH, H v poloze 6),
5,73 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,78 (s, 1H, H thiazolu),
7,05 až 7,32 (AB, J χ 16, 2H, -CH=CH-S-)>
7,63 (d, J = 7, 1H, H v poloze 3 pyridinu),
7,1 až 7,5 (masivní, 4H, H v poloze 4 a 5 pyridinu ♦ -NH^),
7.63 (d, J = 7, 1H, H v poloze 3 pyridinu),
8,32 (d, J = 6, 1H, H v poloze 6 pyridinu),
9.64 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
Referenční příklad 4
К roztoku 4,9 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-3-(2-tpsyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 40 ml dimethylformamidu se postupně přidává při teplotě 22 °C v dusíkové atmosféře a za stálého míchání 0,738 g 3-merkapto-6-methyl-1-oxidopyridazinu a 0,89 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Směs se míchá 15 minut při teplotě 2$ °C, zředí se 600 ml ethylacetátu a postupně se pronývá dvakrát 120 ml vody, 120 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, dvakrát 120 ml 2% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 120 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,6 kPa. Odparek se smísí s 10 ml ethylacetátu a roztok se zfiltruje na sloupci s obsahem 50 g silikagelu (Merck) o rozměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 2V4 cm· Sloupec se vymývá 500 mí ethylacetátu, odebírají se postupně frakce 1 až 100 ml, tato frakce je bez barvy, frakce 2 je světle žlutá a má objem 20 ml a frakce 3 má objem 360 ml. Tato frakce se odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získají 4 g 2-benzhydryloxykarbony1-7-L2-methoxyimino-2- (2-tri tylamino-4-thiázyl) acetamido] -3- [(6-methyl-1 -oxid-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-8~oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0}-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako hnědooranžová pěna.
/ — i
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm :
3400, 1780, 1720, 1680, Í530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700.
Protonová spektrum v nukleární magnetická resonanci (350 MHz, C£Clj, δ v ppm, J v Hz):
2,45 ís, 3H, -CH3),
3,62 až 3,77 (2d, J » 18, 2H, -SCHg-),
4,09 (8, 3H, -OCH3),
5,08 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,93 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,03 (s, 1H, (с6н5)3снн-),
6,76(з, 1H, H thiazolu), ¢,95 (а, 1H, -COťXJH-).
Новtok 3,9 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-E2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)aot tamid<Q-3-L(6-me thyl-1-oxid-3-pyridazinyl)-2-thi oviny 1] -8-oxo-5-thla-1-azabicyklo^4.2.oJ 42-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E se míchá 30 minut při teplotě 50 °c ve směsi 60 ml kyseliny mravenčí a 25 ml destilované vody. Směs se zchladí na 20 °C, zfiltruje, filtrát se odpaří dosucha při teplotě 30 °C za sníženého tlaku 6 Pa. Odparek se smísí s 50 ml ethanolu, roztok se odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa a celý postup se jedtě dvakrát opakuje. Získaný pevný podíl se zahřívá se 40 ml ethanolu 5. minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí na teplotu 20 °C к pck se zfiltruje. Po usušení se tímto způsobem získá 1,96 g 7- [2-(2-amino-4-thiazelyl)-2-methoxyiminoacetamido] -2-karboxy-3-[.(6-methyl-1-oxid-3-pyridazinyl)-2 - thi oviny lj-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0*]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma Б jako šedý prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm-1:
3420, 3320, 3230, 1765, 1675, J655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810.
f • Protonové spektrum v nukleární magnetické résonanci (350 MHz, DMSO d^, δ v ppm, J v Hz):
2,33 (s, 3H, -CH3),
3,70 až 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),
3,86 (s, 3H, -OCH3),
5,23 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), , 5,81 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,76 (s, 1H, H thiazolu),
7,18 až 7,20 (masivní, 5H, -CH=CH- až -NHj),
7,31 až 7,86 (2d, J = 7, H pyridazinu),
9,62 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
>
Referenční příklad 5
К roztoku 4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tošyloxyvinyl)-5-thia-)-azabicyklo[4.2.θ]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E získaný podle příkladu 1c ve 400 ml N,N-dimethylformamidu v bezvodém stavu se přidá 0,7 g 5,6-dioxo-4-methyl-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu a 0,77 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Reakční směs se zahřívá 90 minut na teplotu 60 °C a pak se zředí 200 ml ethylacetátu a promyje čtyřikrát 100 ml destilované vody. Po vysušení síranem hořečnatým, filtraci a odpaření dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C se odparek chromatografuje na silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průděru sloupce 4 cm a sloupec se pak vymývá pod tlakem 50 kPa při použití [ 3 litrů ethylacetátu. Odebírají se frakce po 100 ml. Frakce 11 až 29 se odpaří dosucha ' za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °ď. Tímto způsobem se získá 2,8 g 2-benzhydryloxy1 karbonyl-3-[5»6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovlnyl]-2-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E.
Spektrum v infračerveném světle (CHBr^) má charakteristické pásy při cm”1 :
3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1450, 1040, 760.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDCl^, § v ppm, J v Hz):
3,30 (s, 3H, -CH3 triazinu),
3,30 až 4,0 (AB, J = 18, -S(O)CH2~),
3,88 (s, 3H, =NOCH3),
4,65 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
6,02 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,32 Cd, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),
6,68 (s, 1H, H thiazolu),
6,92 (a. 1H( -CHCC^^),
7,15 až 7,55 . (masv^, aromatické + -CONH- + (^5)3- + -CH-CCHs-.
К rozteku 2,8 g 2-innz]hydyyLoχykroilon.yЗ-)'(5,6-rifXf-4-rethyl-1 949 5.6)·teora^yrro-1,2,4-toijZin)3-yl))2-thVovVnyl] -7-^2-rethooχlvlinn-2-)(-tritylarino-4)thijZflyl)entjmlidlo] -8-oxf-5-oxir-5-thVj)1-jZjiieyklf[4.2.0]-2-oktnnu ve formě syn-LLsomnru, forma E ve 30 hl methryel^(^e^hLfoidu a 1,1 ml N,N-direthyltcntaridu, zchlazenému na -30 °C se přidá 0,54 ml ^lori-du fosforitétio a reakční směs se míchá 2 hodin- při ^plotě -15 až -10 °C, načež se zředí 250 ml nthlltcntátt. Pak se směs dvakrát promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydnogentuhlčitanu sodného a 250 Π nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší ' se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo . se odpaři za sníženého tlaku 4 . kPa při . teplota 40 °C. Odpamk se ehrorejogeafuje na sbu^i s obsahem 120 g s^^a^elu o rozměru zrn 0,04 až 0,06 mm při. průměru sloupce . 4 cm a výšce 20 cm, sloupec se litry smási cyklohexanu a nthylacntátu v objemovém poměru 20:80 pod tlukem 50 kPa a odebbrají se frakce o objemu 100 ml, frakce 4 až 16 se odpaiř dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se z^ká 1,75 g 2-ienzhyddyyOJχy:ktboιonl-)з3(5,6.) -rioxo-4“r ethyl·- ,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-1г^1п-3“у1)-2-1Ь1^1пу1] -7-22-rethoxyVrino-2) -(2-trtlyjrmino-4-thjazolyl)cntjaridoJ-8-oxo-5-thij-1-azjiVcyklo[4.2.°l-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako krémově zbarvená pevná látka, Spektrum v ^^^δεΓν^^ světle (CJffir^ má chara^txds^cfó pásy při cm-1
3380, . 17β5, 1710, 16β0, 1515, 1490, 1445, Ю40, 940, 755, . 740.
Protonové spektrum v nukleární m^ag^ne^ické resonanci (350 MHz, CLDl^,) v ppm, J v Hz):
3,41 (s, 3H, -CH) mazinu),
3,58. až 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SO^-),
4,04 (s, 3H, sMO^H),
5,10 (d, J * 4, 1H, H v poloze 6),
5.95 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,74 (a, 1H-( H thiazolu),
6,84 (d, J = 17, 1H, -C^CH-S-),
6.96 (s, 1H, -^CH(l6H5)2).,
7,03 (d, . J = 9, 1H, . -lOIN^-),‘
7,15 až 7,55 (masv^, aromatické (CgHj))CNH- + -l-=CH-s), 10,8 (s, IH, -NH- toitzint)..
1,7 g 2-ienzhrddryoэχyktri!fnl-)з)(5,6-rvfxf')4-renhry-1,4,5,6-tntothydrOf112,4-tritzin-3“yl) -^tMovi^l) -7- ^-me tho^iminno2-(2-tri tyltrinoo--)hhazo0yy) acetem!^] )8)Ooo-5^.thVt) -1)tztiicyyyo|[4.2·o]-2-oktent ve formě syn-isoreru, forma E se rozpuutí ( ve 24 ml kyselin . Po přidání 16 . ml vody se rea^ní směs zahřívá 25 minut ná teplotu 50 °C, pak se .za tepla. zfdtruje a ocipetfí dosucha za sn^enéto tisk 1,3 kPa při ( 'teplot 40 ^. Odparek .se rozetře se . 40 . ml ethanolu a směs se znovu odphří dosucha . za .sníženého tlaku 5 .kPa při . teplotě 40 °C. Tento post,up se ještč jednou opakuje a zíraný fdp.ltonk se smísí se 30 ml ethanolu. Nerozpustný poddl se oddděí filtrací, promyje se 30 í· ethanolu a dvakrót 50 etheru, načež se usuší za sn^ené^o Uab 1,3 kPa při ^plot-ě 2S ^. ^mto způsobem se z:íská 0,85 g 7-[2-(2-arino-4-thiazolyl)-r-nthfoyviminoacealmirf]-2-karifχy-3- [(5,6-dioxo-4--nethhli·14.5,6-tetra^hlro-1,2,44tгitzin-3·)yУ)-2-thiovinyL3-n-ooo-5)thia-1-tztiicyklot4.2.ol·2)fktnnu ve formě .syn-isoreru, forma E jako krémově zbarvená pevná látka.
Rf = 0,37 při chιIomrttferafi na vrstvě silkkteelt, jako rozpouštědlo se užije směs nthyytcntátt a k-seliny octové a vody v objemovém poměru 3:2:2.
^ektrum v světle v toom^u · draselném má ehk'aattristieké pásy přl cm”':
3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530)' 1375, 1040, 950.
Protonové spektrum v nukleární mag^ne^JLcké resonanci (350 MHz, DMSO dg, 5 v ppm, Jv Hz):
3,35 (s, · 3H, -CR
3,65 až 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCR-),'
3,67 (s, 3H, =NOCR),
5,22 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,80 (d,' J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),·
6,75 (s, 1H, H thiazolu),
6,83 (d, J = 16, -CH=CC-Ss),
7,11 | (d, | J c 16, | , 1H, -CficCH-SS) |
7,20 | (s | široký, | 3H -Ν^), |
9,58 | (d, | J = 9, | 'H, -(^0^). |
Referenční přiklad6
Při teplote 60 °c se 80 minut míc! v ďusíkové ^mooféře směs 5,8 g 2sbrezhydryloχytarbouel-7-£2-eeth(lxyimnno2-(2-tii tllaeineu4-)hhakoUyl)aeetamde0-8-oxou-5ouid-3-(2-tuslLuxlvinyl)-5-thka-1aazasicltlo[4.2.l2]“2uottenu ve formě ·sle·)isoerrt, formk E získaný podle přítl^k^et 1c, 58 ml eieethllfireaeidu, 1,3 g 4-(2-eethooχ',lehhl)-5,6-eiuxu-3-thioxo-1,2,4sorihydrotгiаziet в 0,819 ing eiisoproρylrthylaminu. Směs se zchladí na 20 °c ' a' zředí se 30° ml or^nictá fáze se 100 ml vudy, vysuší se sj^i^ι^r^<^e ^ře^atým zf^^uje в oepιk^:í fosuc! při t^lotě 20 · °c za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se iuzouttí ve 250 ml rthllaertátt, zfiltruje se sloupcem s obsahem 32 g siltkε—eLt в sloupec se promuje 500 ml rthllkertátt· Eluát se odpaří dusuehk za seížeeéhu tlaku · 2,7 kpk pči teplote 20 °c. Tímto z^sobem se zte^' 5,4 g 2)Seezhldryluχlkakbónnll·.3·) [(5,6-eioxoc-4-/2-eethoxyr thl·/)1э4,5,6-trtrkhleгo-1,2,4-tiiazin)3-ll)-2-hiuvvelLl)-7-)mrehOoxlrieie(l-2-(2-trilyamieU)4-thiazulyl|acθ·taeieu])8)Uxo-5)Uxie)5)thia-1-azasieltlu[4.2.u]-^ok.tenu ve formě sye-iзoeeru, forma E jako ' krémově ztarvená pevná látka.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má ehakakttristieté pásy
3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700.
Protonové spektrum v nukleární mk6^eeické resonanci (350 Míz, CDCR, δ v ppm, ' J. v Hz):
3,32 (s, 3H, -CROCR),
3,60 (t, J c 5, 2H, -CRO-),
4,05 (t, J c 5, 2H, -CRH£ ),
3,34 až 4,1 (dd, J = 18, 2H, -SCO^-),
4,00 (s, 3H, CNOCH3),
4,66 (d, J c 4, 1H, H v poloze 6),
6,08 (dd, J c 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,71 (s, 1H, H thiazolu),
6,85 (d, J c 16, 1H, -Ο=^),
6,97 (s, 1H, -COOOH).
K roztek 5,3 g 2-íenzl·yydyy oiyyakgaío0-32[)[.-/2-)m tho)°e toxool1,,,? ,6-tetagt^ro-1, Z^-Oriazin-^-ylvvoyrl]-7-)2omethieyieinoi2-)2-taitylaπιioo-4-thigzolyjgcetemi^ 282iУi-5-ixií-5-Ohig212gzgíicykli[4·2·O] -2-okteou ve formě syn-isomeru, foama E v 53 ml mee0ty.enccy.orníl, zchlazeném oa -Ю °C se přndá 2,06 ml dnmetyylacetamndl a pak 0,91 c^or^u fosforitém· Smés se mícyá 2 y^<^:noy při teplotě -10 °C a pak se zředí 750 ml eOhylaceOáOu, roztok se promyje dvakrát 100 ml nasyceného vodného· roztoku tydгogenoltiδntgnl sodného, dvekrát 100 ml nasyceného vodného o z toku hybridu sodného, vysuší se sírioism hořečnatým, odpaří oa objem 50 ml za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 2° °C a ^^ndá se 2°0 ml isipaipyleoheau· Vyloučeoá pevná tetka se teoluje nitrac^ pro^j se 20 ml nsopripyletheal a usuší· Tímto způsobem se získá 4,2 g pevné látky krémové barvy· Teto pevná látka se rozpětí ve smmsi eOhylaceOáOu a cyklo^eanu v objemovém poměru 70:30 a chrimagoip*afuje se oa sloupci silika^ete (tíerck) o průměru zro 0,04 až 0,06 cm při průměru sloupce 6 cm a výšce 20 cm. Sloupec se vymývá 1 500 ml síí^í eOhylaceOáOu a cykloyeyaou v objemovém poměru 70:30 pod Olai^lei^m 40 kPa a ode^raa! · se frakce po 65 ml· Fratoe 9 až 19 se ěpe^í tesucha za snteerrém Olgto 2,7 kpa při Oeplote 20 °C· Tímto způsobem se zteká 2,9 g 2-íe]ozZyyíolli:ykkΓgaío0-32[(5,662íoieo2-/22eeehtxyeetyl/-1,4,5,62 -tetrah^ro-l ,2,4Oaigzno·3^1^l^)22-OhiiVLo^].]27 [22met^txyiIim(^-^i-^(1(-trr1^o^-Laeii^Oi242O^t!^;^(^i^yl)acetgeidoo-8“ixo-5-Ohig212gzgbicykli[4·2·°]-220ktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako krémově zbarvená · pevná látka·
Spéktnm v ňofrgčerveném světle v bromidu draselném má chaarakoerstické pásy při cm“':
3400, 2820, 17В5» 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705·
Protonové spektrum v nukleární maagolické resonanci (350 MHz,. OlDCp δ v ppm, J v Hz):
3,34 (s, 3K, -сн2сюн3),
3,65 (O, J = 5, 2H, -C^C-),
4.11 (O, J = 5, 2H, -CH2N< ),
3,60 až 3,68 (2d, J =18, 2H, -SCH^, 4,06 (s,·3H, =NOCH3),
5.11 (d, J =4, 1H, H v poloze 6),
5,95 (dd, J = 4 až 9,, 1H, H v poloze·7), 6,76 (s, 1H, H OhLazo^), 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=C1Hs),
6,93 (d, J = 9, 1H, -CO1HÍ-), 6,97 (s, 1H, -COo(h).
. 2,8 g 2-íenz}’yrddollxykkаgOíoO-L_(5(5-62íxoei-/222mthoJQreteyíУ-1,4,5,662etаg}yydíаo112,42taiazin-3-yLl)-2-thivnOy]nЗ -7- [2-meehtoyi[iieooi-(2-tratylgminOi2-2ytazoiyl)gceOgmiddi-82iyi-55tyig-1-gzgbícykko|[4.2.0]-2-okteou ve formě syn-isomero, forma E se rozpětí v 50 ml kyseliny maaenOí, přidá se 25 íL vody a směs se 15 minut zahřívá za stálého míchání oa Oepteta 50 °C· Pak se směs zředí 25 ml vody, zc^ad^ zfiltroje a ote^í tesucte při. teplote 40 °C a tL^a^ku 6 Pa· °^]^^ek se OřikráO smísí s 50 ml eth^olu a poteěé se roztok odpiaří dosucha za sníženého tlaku 6 Pa· Odparek se · s 200 ml ethanolu, zahřeje se oa teplotu varu pod zpětným chladičem, za horka se zfiltroje přes skleněnou friOu, odparek se znovu · rozpučí při teplotě varu pod zpětným chladičem ve 100 ml ethanolu, směs se znovu za horka zfiltroje, oba filrráty se slijí a zahuutí oa objem 20 ml, načež se zchlate oa teplou 0 °C a ta^o _ztelcate pevná teoka se odd^í filtrací a usuší· Tímto způsobem se ztete 1,45 g 72[2-(2-gmаni-5-thааzolyl(-e-eetoexyаm0noаcegаmnío]“2-kаoíiyy2 -^(5, ó-dtexo-^^-metmejyeOhyl·/1 ^M-te^a^ro-1 ,2,420aigziO232yl)-2-ttiivinyl]282 2iУi-5-thng21-gzgíicykli[4.2.o]222ikOenu, ve foamě s^-isomero, foama E jako žteoá pevná látka·
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má chalaltttistické pásy -při cm“1 :
3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, · 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940.
Protonové spektrum v nukleární reagneické resonanci (350 Miz, DMSO dg, δ v ppm,
J v Hz): |
3,36 (a, 3H, -CH2OCfÍ3), |
3,56 (t, J =5, 2H, -CH20-), |
4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N< ), |
3,62 až 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), |
3,96 (s, 3H, «NOCH3), |
5,18 (d, J = 4, 1H, H v· poloze 6), |
5,81 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7) |
6,78 (s, · 1H, H tUazOlu), |
6,88 (d, J = 15, 1H, -Ca«CH---), |
7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CCa-s), |
6,70 Sir^ 3H -ΝΗ^), |
9,55 (d, J = 9, 1H, -CONH), |
12,64 (s, 1H, =NHHCO- nebo =№N0--. |
II 0
4-(2-rethooχettylL)·5 J6-dicxo-3-thicxc-1,2,4-ptrhydroCrilZia je možno získat způsobem podle belgického patentového spisu ' č. 830 455.
Referenční příklad 7
Při toptoto 60 °C se míchá v dusíkové atoontoře 2,5 todiny směs 10 g 2-lenzhydrylcxykarblon1l7-[2-rethocyimini-2-(2-trityl·arino-4--thiaiclyl)cteaaridc] -e-oxo^-oxto·^-^-tcsylcxyvinyl)-5-thia-1-azllicyklc[4.2.0]-2cokteau ve formě syn-isortru, forma E, získaného podle příkladu 1c, 50 m. dimethylfomnmidu, 2,56, g 4-(2,2-^1^^03^Uhll-5,6-dicxc-3-tlicxc-1,2,4-perhydrotriazinu a 1,9 ml Ν,Ν-diicppropylet^yrlarinu. Směs se zředí 600 ml ^^у11о^Г^, promne se dvakrát 125 ml vody, 150, rl kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 %, dvakráá '150 ml roztoku hrárogennhličitanu sodného, nasyceného na 50 %, dvakrát 150 rl roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síranem sodným z^ltr^e a dpeří dosucha za sntoendo Háku 2,7 kPa při teploto 20 °C. Odparek se uvede do roztoku ve 30 ¢1 metelen chloridu a pak se chroшatogeáfuíe na sicupci tilikaetih (Měrek) o průměru· zrn 0,02 až 0,06 mm při průměru sloupce 7 cm a výšce 35· cm. Sloupec se vymývá 7 litry síísí cyklohexanu a ttlyllcttáth v objemovém poměru 40:60 pod tlakem 40 kPa a odehrají se frakce po 100 rl. · Frakce 27 až 46 se odptař dosuda při teptoto 20 °C a ttoku 3,7 kPa. Tímto způsobem se zto^ 8,5 g 2-ltnzlydrylcχyklrlocnrl-3- [(4-/2,2-direttloχythhl/-5 íó-dtoxo-.1 3^ ^β^βΐ^η-ΐ ,2, --táiazia-3-yl)-2-tlicvinyl] -7-p-me tloзχyπmai-22(22-tl·tyLarinic--thiazolyl)lcttlmddC-8-oxoc--oxid-5-tlil-1-lZllicyklcp.2.íí]2-cokteah ve formě sya-isortru, forma E jako béžové zbarvená pěna.
^ektrum v infračervaaér světto v bácmidh drase^ém má chartkttei.stto^ . pásy při cm“1 :
3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.
Protonové spektrum v nukleární ríanaeické resonanci (350 MH, CDCp 8 v ppm, J v Hz):
3,34 až 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCHgg),
3,40 (s, 6H, -CHÍ^^),
3,94 až 4,06 ^, -OCH3
4,60 až 4,88 (m, - 2H, H v poloze 6 a -CH((OC3)j) ,
8,07 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,70 (s, - 1H, H bia^olu),
8,82 (d, .. J = - 16, ' 1H, -CH=CCH-), .
8,98 (s, . 1H, -COKICH).
Při - hybtě -10 °G se - zj stáléto míctóní . smísí roztok 8,5 g 2-btizhydryloχykaгbosirl-3- [(4-/2,2-dlretttoyeteyt/L·5,68diooo-^ ^jS^tetratydro-l ,2,4-ttiL1zin-3-yl)-2-ttisviiylJ-7-£2’·r®thtsχyminio2-( ^-Ь1 tylímino-^-biazotyl) acetamloS-8-oooot-ooid-5-ttLa-1-aZ1“ bicyklo[4.2.oJ -2-oktenu ve forto syn-isoreru, foryi £ a 3 П ^^Ι^ίειο^β^^ ve 100 ml reethdenchlorldu s 1,40 - Íl chloridu fosforitého. Za . 1,5 hodiny a za 2 hodiny se pokaždé přidá ještě 0,7 П chloridu fosforitého. Směs se zředí 800 ml ^к^ае^ёЬ, promuje se dvakrát 150 ml 2» - roztoku - td<0dOgennUtičltaiu sodného a dvatoát 150 - ml roztoku chLoridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se - síranem sodným, zfilbuje á odpílří dosucha při teploto 20 . °C 1 yři “tlaku 2,7 kPa. Odparek- se smísí s 50 ml ettylacetátu - a roztok se ctгora1ogrεďuje na sloupci - 100 g silk^egeL^u (Merck) .o průměru zrn 0,05 až 0,2 cm - při průměru sloupce 3 cm a výšce 25 cm. Sloupec se vymývá 1 libém tttdl1cetátú a odebírají se frakce yo 200 m_. bakce 3, 4 a 5 se o^^í dosucha yři tepLotě 20 °C a yři tlaku 2,7 kPa, čímž se získá 7,5 g 2-íeizhddгylo:χdkarbíSLnd-3- [(44/2,2-0ireehtoydtttd/~5,8-Oíoxo-1-4^, 8-tebatd0ro-1,2,4-triazin-3-yl)22-thiovidyl]-72ti-tttOo:yLiriis-2·)(2-bidy1ariis-4-ttiazslyl)ate1mloO]-8-sxs-5-ttia-1-azaíicdkls-4(2.0]]-2soktinu ve formě s^-isomeru, forma E jako oranžová pěna.
Spektrum v infračerveném světle v (CH3r3) má ctara1tteistické.pásy při cm1;
3380, 1780, 1720, . 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740.
Protonové syektrtm v nukleární raa;nieické resonanci (350 MHz, CDClj, δ v ppm, J v Hz):
3,40 | (s, 8H, | -^((^3)2), | |
3,54 | až 3,88 | ' (2d, J = 18, 2H, | -SCH^, |
3,98 | (d, J = | 5, 2H, >!№&,-), | |
4,02 | (s, 3H, | =N0«^), | |
4,85 | (t, J = | 5, 1H, -C^OC^) | 2^ |
5,08 | (d, J = | 4, 1H, H v poloze | 8), |
5,92 | (dd, . J | = 4 až 9, 1H,- H v | poloze 7) |
8,73 | (s, 1H, | H thiaz^^u), | |
8,83 | (d, J - | 18, 1H, -CH=CIHs | ), |
8,95 | (s, 1H, | ^0(0^-. |
1) a) Na tepotu -50 °C se - 30 minut zalhřívá roztok - 1,05 g ^^enztyáryloxytortootyl-3-/ O-“2 ^^^nebo^etl^) -5,6-Olsxs-1,4»5, ó-bbatydro-1 , 2,4·blazli-3-dl] -^tói.ovi^V -7-['2-rtths:χdimnis2-·(2-bitdl1rinis-4thta1osyl)acet1midoJ-e-oxo^-thia^-azaM^kto£-4.2.0] t2)·skttiu ve formě syntísortru, forma ,- E ve 20 ml kyseliny menší o koncentraci 98 %· Směs se dosucha.při tohoto 50 - °C a yři U-c^u. .8,5 pa, oharek se smísí s 50 - ml acetonu 1 o^^í se fosucb yři teploto 30 °C za - sriženéto “(.laku 2,7 kPa, - načež se celý , postup - ještě jednou opaluje.
Získaná pevná totka se zahřívá - 10 minut na toytotu _ 80 °C za stáléto míhání 1 50 ml acetonu, zchlazená suspenze se zfiltruje 1 . získaný . ^1^!ά1 se - usuší, čímž se získá 0,51 g 7-[j2’(2-arino-5-thiazsldl·-2-metOo:yLirinsacetaridoj-2-karbísχyЗ-/ 5,6tdLS)xo·4~ -f srmdmethhl-1,4»5,6-tebtУyors-1 -2-ttlsviidl/-8-oxs-5-ttia-1“a2aíicdkls£4.2.0l-2-skttiu ve for^ syn-isortru, forma E. ; .
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má οΗβΓβ1ι:^^8ηο^ pá8y při · cm-1: 3500, 2300, 1770, 1J15, 1680, 1-540, 1050, 950.
Protonové spektrum v nukleární·mmagneické resonanci (350 MHs, CF-COOD, 6 v ·ppm,
J v Hz):
3,87 | (AB | limit, 2H, -SCH-g), | |
4,30 | (s, | 3H, | -OCH3), |
5,20 | (s i | Široký, 2H, ^NCX-), | |
5,38 | (i, | J = | 4, 1H, H v poloze 6) |
6,03 | (i, | J C | 4, 1H, H v pelóze 7) |
7,22 | ω, | J = | 1^6 1И, -C^CCH-S) |
7,50 | (s, | 1H, | H thiazolu), |
7,72 | (i, | J = | 16, · 1H, cCHs-, |
9,74 (s ěirolýý ·H, -CHH))
Protonové spektrum v nukleární mmagnUcké resonanci (350 MHz, CF3COOD + DgO, δ v ppm, J v Hz):
*
3,82 (AB limit, 2H, -SC^-),
4,26 (s, 3H, -OCH3),.
5,10 (s široký, 2H,*
5,31 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,96 (i, J = 4, 1H, H v poloze 7),
7,06 (d, J 3 16, 1H, -CHCCH-),
7,43 (s, 1H, H thiazolu),.
7,56·(i, J - 16, 1H, cCCH-),
9,67 (s, široký, 1H, -CHO).
b) Je také možno postupovat následujícím způsobem:
Na teplotu 50 °C se 30 minut za stálého míchání zahřívá směs 1 g 2-brnzhyiryloxylαrbv^1.-3-/ ehhoyythyl ^-,66-^^^-14,5 1 ,2,'4 *-tkitzin-3-yl]-2-thiovinrl/-7-[2-me thokylmino-2- ^-tri tylamino-4- th.azotyOac reamido] )8)Vio-5-thia-1 )aztlicyllv [4.2. (jI -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 40 ml kyseliny mr·kaírní, 1,27 ml vody a 6 g sillkterLu (Merck)· o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm. Směs se odpaří dosucha při teplotě 30 °C a při tlaku 2,7 kPa, a získaný prášek se nanese na vrchol·sloupce s obsahem 20 g siLlkterLu (Merck) o průměru zrn 0,05 až ' ' 0,2 mm při průměru sloupce 2 cm a výšce 17 cm. Sloupec se vymývá smmsi ethylacetátu kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 3:1:1 a odeb^aj se frakce o objemu 10 ml. Frakce 3 až 26 se —ρα^ί dosucha při teplotě 27 °C a při tlaku 0,007 kPa. · Žlutá pevná látka, získaná tímto způsobem se rozetře se 60 ml ( etheru, zfiltruje a pevný pódii se usuší, čímž se získá 0,4 g 7-E2-(2-tminno4-thitzvJyУ)-2-meehoxyiminvacettmii0] -2-ltrlv:iy-3-ϋ(5,6tiivxv-4tfvkmylmrhhl-1 jS^-te^aly-™ -1 ,2J4)tkitzin-3-yl)--ehhoívnyyl]-θ-ioo5)ehia)1)taalbiyykvo[4 * *.2.0]--voktenu ve formě syn-isomeru, forma E, jehož NMR spektrum a spektrum v infračerveném záření jsou totožné jako u produktu, získaného v odstavci a).
2) Do rozpuštění se v dusíkové atmooféře získá směs 0,297 g 7-(2-(2-tmincot-thhааoVyI)-2-meehv:iyimiLnoate ttmidiv-2·tltrlo-ir-3- [(5,6-iivxv-4-f orщylmmrthy.-1,4,5,6-ertkthy-ikv1 ,2,4ttkiazin-3-yl)22eth0vvinylt-tviχo-5-thia-1-aztlicyllo[4.2.0l-2-oltenu ve fokmě syn-isame^ fokma E, 10 ml vody a 0,042 g hydkogennhhLδittnu sodného, roztok se zfiltruje a lyo^zLlL^z^uje.
Tímto ^ůsobem zzíská 0,28 g sodné soli 7-L2-(2trαtno-4-thhazoyyy)-2mlrthviyiminvtcretmido] t2tlαkbovχy3-[E5, б6-ioviv4-ff vkmlmL‘tliyl-^4,5,6-6erkkaydУik1,2,2-tkritinntз-y) -2-ehivviny1]-8-Oiv-5-thia-1-aztlicylLv[4.2.0]-2voktenu ve fokmě syn-isomeru, fokma E jako aliehyihydkát.
Spektrum v infračebveném světle v bromidu draselném mé charakter stické pásy při ca“1:
3420, 3200, 1760, 17Ю, 1670» 1600, 1530, 1040, 945.
Protonové spektrum v nukleární meagneické resonanci (350 Míh, DMSO dg + DgO, v ppm, J v Hz):
3,54 (AB limit, 2H, -SC^-),
5,06 (d, J « 4, 1H, H v poloze 6), .
5,08 (s, 1H, -Cfl(OH)2),
5,63 (d, J = 4, 1H, H v poloze 7),
6,44 (d, J - 16, 1H, -Cg-CHS),
6,76 (s, 1H, H thiazolu), 7,24 (d, J » 16, 1H, «CHs-,
9,60 (s, 0,05H, -CHO).
^M^pek^um sodné soli ve formě aldehydhydrátu prokazuje, že roztok je ve formě aldehydu, spektrum je totožné se spektrem, které bylo popsáno v odstavci la).
4-(2,2-dimetholχkethkL'-5,6-iilXl-3-thlXl-1,2,4-perhyůrotriazin je možno získat následujícím způsobem:
Připraví se roztok metthrlátu sodíku tak, že se rozpuutí 4,15 g sodíku ve 140 ml mettonolu, přidá se 32,3 g 4-(2,2-dižethoxyeehyl)-thlsзežikεr‘laziiu a přidá se ještě
26.3 g eth^^Loxa^Látu. Směs se zahřívá 4 hodiny za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout přes noc, Náled^ícího dne se získaná suspenze zfiltruje a sraženina se promyje třikrát 25 ž. etheru. Pevný poddl se uvede do roztoku ve 40 žL vody á po zchlazení na 4 °C se roztok o^ryslí na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 4 N a nechá se stát 30 minut při teplotě 4 °C. Po filtraci a usušení se tímto způsobem získá 12 g 4-(2,2-iižetho)χkethУl-5,6-iilxl-3-thiyχl-1,2,4-perhyibltbaizinu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání na Koflerově bloku je 127 °C na rozkladu.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má chareakeerytické pásy při cm-1:
3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.
Protonové spektrum v nudeární maageeické resonanci (80 Míz, DMSO dg, 8 v ppm, J v Hz):
3,30 (s, 6H, -CHCOCH^),
4,38 (d, J = 5,5, SH, =NCH2-),
4,94 (t, J => 5,5, 1H,· -CKOCH^g).
4-(2,2-dižethlxyethkl)1tthloeežikarlazii je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 14,35 g hydrazinhydrátu ve 40 mL ethanolu se přidá v průběhu 1 hodiny za stálého míchání při teplotě 5 až 9 °C 37,7 g2,2-iimžehoyχkeeykislthiУkyanátu· Po 12 hodinách stání při teplotě 4 °C se směs odpiařX dosucha přiteplotě 20 °C za sníženého tisku 2,7 kPa. žlutý sirupovitý žaaeriál, získaný tímto způsobem postupně vylk?rkSaliztje. Pevný poddl se za tepla rozpustí v 50 ml meehanolu, roztok se zfiltruje a zředí 200 mL diethyletheru. Po 10 hodinách při teplotě 4 °C se směs zfiltruje, čímž se získá
32.3 g 4-(2,2ddižethlxyethkl)thlseežikablaziiu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání na Koflerově bLoku je 69 °C.
Referenční přiklad 8
Připraví se roztok 3-benzhydryloxykarbonyl-3-/[4-(2,2-diethoxyethyl)-5t6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyDacetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E získaného podle referenčního příkladu 7 a 15,06 g tosylétu a 8 g 4-(2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu za přítomnosti 2,85 ml N,N-diisopropylethylaminu v 75 ml dimethylformamidu. Chromatografie se provádí na sloupci 250 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 5 cm a výšce 40 cm, sloupec se vymývá 5 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70. Tímto způsobem se získá 8,35 g výsledného produktu ve formě hnědočervené pěny.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDC13> δ v ppm, J v Hz):
I, 15 (t, J - 7, 6H, -CH3), 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH3-),
3,50 až 3,72 (2q AB, J = 9 až 7, 4H, -OCHg-), 3,90 až 4,20 (masivní, 6H, xNCHg-, -OCH3 až -SCH-),
4.65 (d, <J = 4, 1H, H v poloze 6),
4,72 (t, J = 5, 1H, -Cjj(OBt)2),
6,04 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,70 (а, 1H, H thiazolu),
6.65 (d, J « 16, 1H, -CflaCHS-),
6.97 (s, 1H, -COOCH-),
II, 94 (s široký, 1H, -NNHCO- nebo =NN=C-).
I OH
Na teplotu -10 °C se 2 hodiny chladí roztok 8,30 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[4-(2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-yll -2-thiovinyl/-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)асе tamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 100 ml methylenchloridu a 2,88 ml dimethylacetamidu, přičemž se přidává 1,33 ml chloridu fosforitého. Pak se směs zpracovává stejným způsobem jako v příkladu 13 a produkt se chromatografuje na sloupci 200 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 cm při průměru sloupce 4 cm a výšce 44 cm, sloupec se vymývá 2 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70. Tímto způsobem se získá 5,3 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-[\3-/2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazln-3-yl)-2-thiovlnyl]-7-b-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-OXO-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutooranžová pěna· Získaný produkt se dále čistí rozpuštěním ve 20 ml ethylacetátu a přidáním 100 ml diisopropyloxidu, čímž se získá 4,5 g pevné látky krémové barvy.
Spektrum v infračerveném světle (CHBr3) má charakteristické pásy při cm“':
3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDClp δ v ppm, J v Hz):
1,18 (t, <1 = 7, 6H, -CH3),
3,52 až 3,75 (2q AB, J = 7 až 10, 4H, -OCHg-),
3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH«),
3.97 až 4,06 (masivní, 6H, -OCHy-, J^NCHy-, -SCH=),
4,76 (t, J » 5, 1H, -CH(OEt)2),
5,09 (d, J = 4, - 1Z, Z v poloze 6),
5.92 (dd, J = 4 až 9, 1Z, Z v poloze 7),
6,75 (a, 1Z, Z thtazolu),
6,85 (d, J = 16, 1Z, -CtjxClZs),
6.92 (d, J * 9, 1Z, -C0№Z),
6,92 (s,1Z, -COOHz),
11,30 (s široký (z, «NNZGO- nebo =NN=C-).
OZ
Na teplotu 50 °C se 30 minut zahřívá roztok 1 g 2-bвnzhs<rryloxykl^?bo[nl-3-/[4)(2,2Пв^о^уВ1-1)--,6-dioxχl114,5,6)tвtiahllril112,44tгiazie)3-yl))2-thtLlviell/-7-C2-eeBhhlχУminonl)22-t:titylaminno44-thaazlyl)acetaιmto] ~--)oxo-5-hha-i1 -azabbcylao[[4·2«ll ---[kleet ve formě syn-isomBru, forma E ve 25 ml kyseliny mraenní. Směs se odpiaří . roptc-a při teplotě 40 °C a tlaku 2,7 tPa, odparek se smísí s 20 ml acetonu, odpedří se Г^^Ьв při teplotě 20 °C a pM tlaku 2,7 kPa, postup se ještě dvakrát opakuje, odpiarBa se rozetře se 40 mi acetonu, směs se zahřívá 10 minut za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem a po zchlazení se suspenze zftltrujB. Tímto způsobem se získá 0,6 g žlutého prášku, který se čtstí následujícím způsobem:
mg produktu se rozpuutí v 5 mi. čisté kyseliny mravnní,- přtdá se 2,5 g stlikagвlt (Měrek) o velikosti zrn 0,05 až 0,2 mm a směs se odpaří při teplotě °C a tlaku 0,007 kPa. Pak se prášek nanese na vrchol sloupce,. který obsahuje 5 g stlikagBlu při průměru sloupce 2,5 cm a . výšce 3 cm, sloupec se vymývá 100 mi směsi - et-ylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 3:2:2 a od^bredí se frakce po 10 m. Frakce 2 až 7 se odphří doptc-a při teplotě 30 °C, a tlaku -0,007 kPa, čímž . se získá 30 mg 7- [2)(2-eeineo--)hhazolyl)-2)mel-oχsieinoacetaImddO-2-aarbo[χy-3- [(5,6-rtlXl)4-f[rmrlmBthSl114,5,6-1lвtiahУril112,4-,)гiazin-3-yl))2-thileinll] -8-lxl-a-thia)1-azabiclall [4.2.θ| -2)lkteet, ve formě sye-isomвrt, forma E jako - krémově zbarvený prášek, jehož vlastnosti v tnfraČervnnée světle a Nlffi-sseBtru jsou totožné s vlastnostmi produktu z referenčního příkladu 12, odstavec 1a).
4-(2,2-riethlxyвt—yl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-peгhlrrltriazie je možno získat následujícím způsobem: *
K roztoku 2,07 g sodíku v 70 mi bвzvorn-o methanolu se postupně přidává - 18,6 g 4-(2,2-dBthhoэyret^lllhh0pвemikarbazidt a 13,15 g ηΒΐ-ιΙ^α^^ a směs se zahřívá v dusíkové slmco^^e 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá zchladnout a zředí se 300 mL vody a 150 mi Bt-ylacetátu, načež se ok^i^s^B^:! na pZ 2 za stálého chlazen:! na teplotu 4 °C přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se slije, vodná fáze se extrahuje třikrál 100 mi Bt-^lacelátu, organická fáze se promne třikrál 100 mi nasyceného vornn-o roztoku chloridu sodného, vysuší se símeem sodným, zftltrujB a odpaří dosuc-a při teplotě 20 °C a při tlaku 2,7 - Tímto způsobem se získá 22,6 g žlutého oleje, který sestává z 4-(2,2-riethlXlel—fl)-a,6-rilxo-3-lhtlxo-1,2,4-eerhydri>lriaztet.
4-(2,2-die-lOJyгet^ll-)hh0sвeeikai‘bazir je možno získat následujícím způsobe^:
K roztoku 94 g (sotho©!!anátu 2,2-riвУhlχyвthylt ve 150 ml et-anllu se přidá v průběhu 1 hodiny při teplotě 4 °C 27,3 ml hydrazinhydrátu. Směs se míchá ještě 20 minut při teplotě 4 °C a pak se zftltrujB, čímž se získá 86 g výsledného produktu jako bílá pevná látka o teplotě tán:! 96 °C.
Referenční příklad 9
К roztoku 3,7 g 2-benzhydryloxykarbony1-7- [2-methoxyimlno-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.2]-2-oktenu ve formě ·* syn-isomeru, forma E získaného podle referenčního příkladu 1c v 70 ml bezvodého* Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,5 g 4-karbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu a 0,65 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny v dusíkové atmosféře na teplotu 60 až 65 °C, načež se zředí 300 ml ethylacetátu а promyje třikrát 100 ml destilované vody. Po usušení síranem hořečnatým a filtraci se rozpouštědlo odpaří při tlaku 4,4 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá 3,1 g surového výsledného produktu.
3.7 g tohoto produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 30cm, sloupec se promývá pod tlakem 40 kPa ethylacetátem a odebírají se frakce o objemu 200 ml, frakce 11 až 32 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 4,4 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,7 g 2-benzhydryloxykgrbonyl-3- [(4-karbpmoylmethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoly)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2. o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E.
Spektrum v infračerveném světle v (CHBr^) má charakteristické pásy při cm”1:
3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, CDC13, S v ppm, J v Hz):
3,62 až 3,88 (AB, J « 16, 2H, -SCHg-),
3,83 (s, 3h, =NOCH3),
4,41 (s široký, 2h, -CHgCONHg),
5,22 (d, J = 5, 1H, H v poloze 6),
5,75 (dd, J = 5 až 9, 1H, H v poloze 7),
6.71 (s, 1H, H thiazolu),
6,85 až 6,96 (AB, J » 16, -CH«CH-S-),
6,94 (s, 1H, -CH(C6H5)2),
7,15 až 7,50 (mt, 25H, aromatické),
7.71 až 8,80 (2s, 2x1 H, -CO№2), 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7),
12,65 (s, 1H, »NH»C-OH a “N-NH-C-).
1 U
2.7 g 2-benzhydryloxyкarbony1-3- [(4-karbomylmethy1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl] -7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetami^q] -8-
-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ se rozpustí ve 47 ml kyseliny mravenčí. Po přidání 30 ni destilované vody se reakční směs 30 minut zahřívá na teplotu 50 °C, pak se zředí 17 ml destilované vody a zfiltruje. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 0,67 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se rozetře 3 50 ml bezvodého ethanolu a ethanol se odpaří za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Tento postup se ještě dvakrát opakuje. Odparek se smísí s 50 ml bezvodého ethanolu, Nerozpustný podíl se oddělí filtrací za odsávání a promyje se 25 ml bezvodého ethanolu a dvakrát 50 ml etheru, načež se suší za sníženého tlaku 0,67 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 1,3 g 7-[2-(2-amino-4-thiaiolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(4-karbamoylmethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako béžový prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“1:
3410, 3320, 3200, ЗЮ0, 2000, 1770, 1710, 1680, Í630, 1590, 1380, 1040, 945.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO d^,S v ppm,
J v Hz):
3,63 až 3,83 (AB, J 3 18, 2H, -SCHg-),
3,87 (s, 3H, »NOCH3),
4,45 (s široký, 2H, -CJJgCONHg),
5,20 (d, J 3 4, 1H, H v poloze 6),
5,78 (dd, J 3 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,75 (s, 1H, H thiazolu),
6,90 až 7,08 (2d, J 3 16, 2x1H, -CH3CH-S-),
7,32 (s, široký, 2H, -NH2 thiazolu),
7,70 (s, široký, 2H, -CONHg),
9,60 (d, J 3 9, 1H, -CONH-C7), aNNaC-CH nebo =NNH-G-, £>1 2 ppm, I П
4-Karbomoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin- je možno získat následujícím způsobem:
8»33 g 4-ethoxykarbamoylmethyl-thiosemikarbazidu [Gante a Lantsch, Chem. Ber·, 97. 989 (1964)] se uvede do suspenze ve 250 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu a reakční směs se míchá 22 hodin při teplotě 25 °C. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací za odsávání, promyje se dvakrát 25 ml alkoholu a dvakrát 50 ml etheru, po usušení se tímto způsobem získá 6,2 g 4-karbamoylmethylthiosemikarbazidu o teplotě tání 188 °C.
3,88 g 4-karbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu se-získá kondenzací 6,8 g 4-karbamoylmethylthiosemikarbazidu a 6,7 g ethyloxalátu způsobem podle publikace M. Peseon a M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1 590 (1970).
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“1 :
3550, 3480, 3420, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.
Referenční příklad 10
Roztok 4 g sodné soli 4-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo^1,2,4-perhydrotriazinu, ve. 240 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,60 ml kyseliny mravenčí a pak se směs zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu 60 °C. Pak se přidá 8 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7- [2-aethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvipyl)-5-thia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E a pak ještě po kapkách v průběhu 10 minut roztok 2,8 ml N,N-diisopropylethylaminu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se míchá 2 hodiny a 20 minut při teplotě 60 °C a pak se zředí 600 ml destilované vody a směs se extrahuje dvakrát 250 ml ethylacetátu. Organické extrakty se postupně promyjí 200 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, -200 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, načež se směs vysuší síranem hořečnatým. Pak se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 30 °C a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu o průměru zrn 0^04 až 0,06 mm při výšce sloupce 30 cm a průměru 5 cm, sloupec se vymývá při tlaku 50 kPa nejprve 2,5 litry ethylacetátu a pak 1,5 litry směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5·
Frakce 32 až 37 po 100 ml se slijí.a odpeTí dosucha. Tímto způsobem se získá
2,5 g 2-benzlhddrlooykkrbbiol“3-/ ^-(NN-dimethylkarbamoolmethyl)*5,.6'dioxo-l ,4,5,6-te trehydro-1 4-tr 1аа1п-3-у1--2-thoovlkyl/-7-Jm-ee too^ioiio^- (2-.trikylimiio-4-thiazoIyl)acetaoiddo-8-oooo555oidd55thia-l5azabicyklo[4.2.oJ-2-okteiu - - oe - . formě - syn-isomeru, forma E jako žlutohnědá peoiá . látka.
Spektrum o difračeovinám světle o má chea^teris^cká pásy při cm5'
3380, 3200, 1800, - 1725, 1685, O, 1590, 1520,. 1495, ' 1450, 1040, 945, 755, 740.
Roztok - 2,4 g --bvnz^tУdrkoJoy:klbooyl-,--/£4-N,N-diovttylt:lrbloookmethyl--,6-diooo-1,4,5,6-Veila^yíro-1,2,45irlazln-3kyk1-2t tOiovlky-/57- [2-rne t^^miio-2- (-5triУ9 * llooino4-ttiazokyk)cvilmido1 -8-ooo-5-oxid-5-ilil5 1-lZlbickkko74.2.0l-2ook·telu oe formě syn-JLsomeru, forma E oe 48 ml meVilrlvncih.oriíu při teplotě -10 °C se smísí s 1,47 ml -N,N-dio2ttlfkacetamidu a pak se přidá 0,44 ml.cH-oridu fosforiáého i směs se míchá 3 hodiiy při teplotě 510 °C. Reakční směs se - pak - zředí 100 ml meVihУ.encht.orddu a oldje se do 100 ml roztoku hydгogθVl.Uliδiiаlu sodného, iasyceiého ia . 50 %. Organická fáze se - promyje 100 ml roztoku chloridu . sodného, iasycei^ého ia 50 %, o^ysuěí - se . sírnieo- hořečiatým a pak se odpaří dosucha za siížeiého. tla^ 4 kPa při . toploto 30 °C. Operek se clh?omoligrrfujv ia . sloupci sH-k^agel^u o průměru zri 0,04 až 0,06. mm při průměru sloupce. 2,2 cm, a oýšce 30 cm, ' - slou— pec se oymýoá.600 . . 2' vthkllcvtátu a oddeiía, se.frakce po 25 ml· Frakce 10.až 21 . se slijí a odpaří dosucha. ‘Hmto zpfootem se ' ' z^ská 1,3 g 2-bvlz^lУd’ylo:ιoУcarbb0lk-3-/ 5(N,N-dioetlhУ.karЪsαoo0Уet^vit)-515-ddooo-1 ^^^tvt-ratydrb-1 .52-ttdooiirk/575 7-“OθVhtooi)lio0l0-( tkllOini-4-thilZblyl)rcvilOidc0-8-oxo-55thil515rzrbl cykio74.2.0]-2ookteiLu . oe . formě syn-JLsomeru, . forma . ' E· Spdktrum o jLifr^eoviném světle . má - ' chalartevistictá pásy při cm51:
3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1550, - 1520,. 1500, 1460,- 1050,- 760,- 740.
protoiooé s^lktrim .o iUcleární o^piiVIcW .resonanci- (340 : - CIDCC, 5 o ppm, J o &s):
2,97 až 3,40 (2s, 2o3H, ^0^3)2),
3,60 až 3,75 (2d, J = 18, 2H, ^С^»),'
4,08 (s, 3H, »N0CH3),\
4,73 (s Široký, 2H,- ),
5,08 (d, J = 4, 1H, H - o poloze 6),
5,93 (dd, J = 4 až 9, 1H, H o poloze 7),
6,77 (s, 1H, H o poloze 5 íIIizoIu),
6,88 (d, .J = - 16, 1H, - -CH«CH-S-), 6,92 (s, - 1H, -00^(^5)2),*
7,0 až 7,6 - (odlvní, 27H, aromancké, ^ΟΝΗ- a 5^=0^), 7,81 (s Široký, trity! 5NH-),
11,25 (s Široký, 1H, ^«C-CH a - «Ν-C--íííizíi).
Η II· - ml dvstdobvrlé oody se přddá k roztcfcu . 1 ,3 g --bvnz^hydykoloktaiboyl-5-/74-(N'íN5dioe Vihk1tlibmbolok1írá) tkL65d65dOo1,4,5,65t6trahydr)dl, 214-t4dailZdl5з)k----htbo0r.k/57--2-ovilo:odmdnlo22)(21iiitylaodlo-45thdazokyl)aveαmdd0| -8-oxo-5-tlil51 -izi^-c^Io·
74.2.o]-2ookteiu oe formě s^-isomeru, forma E o 15 OL kyseliiy mravenčí o koncevlrrcd
98 % a re^^í směs se zatáří^ 45 minut ia toploto 50 °C. po fHtrn- k odstraitaí ierozpustiého podílu se směs odpaiří - tosucta za snížeiého tLLaku 4 kpa přl toploto 30 °C·
Pevný podíl se smísí s 25 ml ethanolu a roztok se postupně promývá třikrát 5 ml ethanolu a pak třikrát 10 ml ethyletheru, načež se usuší· Tímto způsobem ae získá 0,62 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy iminoacetamido]-2-karboxy-3-/ [4-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-5-yl] -2-thiovinyl/-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”1:
3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, δ v ppm,
J v Hz):
2.88 až 3,08 C2s, 2x3H, -CON(CH3)2),
3,61 až 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-),
3,85 (s, 3H, «NOCH3),
4,80 (s široký, 2H, -CH2CON< ),
5,21 (d, J « 4, 1H, H v poloze 6),
5,79 (dd, J » 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,75 ( s, 1H, H thiazolu),
6.88 až 7,10 (2d, J » 16, 2H, -CH»CH-S-),
9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7),
12,73 (s, 1H, -N=C-OH a -NH-C triazin).
I II o
Sodnou sůl 4-(N,N-dimethylkarbomylmethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu je možno získat způsobem podle publikace M. Pesson a M. Antoine, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 působením ethyloxalátu na 4-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)thiosemikarbazid v methanolu za přítomnosti methylátu sodíku.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”1:
3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
Referenční příklad 11
Na teplotu 80 °C se 1 hodinu a 20 minut zahřívá roztok 18,2 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7- [2-me thoxy imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1*azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 8,4 g’5,6-dioxo-4-ethoxykarbamoylmethyl-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu a 3,11 g diisopropylethylaminu ve 182 ml dimethylformamidu. Směs se zchladí, zředí se 2 000 ml ethylacetátu a třikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se chromatografuje na sloupci s obsahem 313 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 4,9 cm a výšce 31 cm, sloupec se vymývá 2 000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:80 a pak 2 200 ml ethylacetátu, přičemž se odebírají frakce po 100 ml. Frakce 10 až 40 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, čímž se získá 6,15 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-ethoxykarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyí]“7”“2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.o] -2 -oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutá pěna.
Spektrum v infračerveném světlev bromidu draselném má charakteristické pásy při
3400, 1795» 1720, 1685, . 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700.
Protonové spektrum v nukleární msageVicté resonanci (350 MHz, CDCI3, δ v ppm, J v Hz):
I, 28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3),
3,32 až 4,50 (2d, J = 16, 2H, -SCH-),
1I * , o 4,02 (s, 3H, -OCH3), 4,23 (q, J = 7, 2H, -O-CH2CH3),
4,60 (s, 2H, > NC(í2COOo),
4,63 (d, J - 4, 1H, H v poloze 6), 6,05 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7), 6,70 (s, 1H, H ' thiazolu),
6,76 (d, < = 16, 1H, -CjH=CíHs),
6,95 (s, 1H, -COOC< ),
II, 54 (s, 1H, «N-NHCO- a =N-N«Cc). ’
I OH
K roztoku 6 g 2-brnzJhУdrlooyykrrbOИl“Зз[(5,6-dioxo-ЗeehOoJykrrbonylmerthlL)1,4,5,6-^^6^(^0-112,44trikzie-3-yl)-?4thiovinlL-7-[2-merthofimieie2-(2-tritylrmine-44thhrzol·) yl)acvtamidoO-8-oxo-5-oxid)5-thia-1-azkíicytLo [4.2.oJ-2-okteeu ve formě syn-isomeru, forma E a 2,27 ml dimethylacetam^u v 60 ml mer^hyenc^horidu, zchlazenému na -10 °C se přidá 1 m. cihLoridu fosforitého a teplota se udržuje na -10 °C 1 hodinu a 20 minut.
Smis se pat zředí 750 ml eth^^Lac^^átu, promuje se třikrát 100 m ~ nasyceného roztoku tydrogemuiičitanu sodného, dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se odpaří . dosucha při sníženém tlaku 2,7 kPia. Odpearek se chromaroogafujr na sloupci s obsahem 35 g st^kae^u (Merek) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 2,1 cm a výšce 18 cm, sloupec se vymývá 0,5 Litru rtkyLrcrtátu ' a od^íraa! se frakce po 30 ml Frakce 2 až 7 se odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa, .čímž se získá 5,2 g 2-brnzlhyidyloχytrríooyllЗ-E(5,6-dioxo-4-ethoxytarbooylleteyl-114K,66trtorhydro-1 ^^-triazin-l-y1)-2thiovinyl] -7-[2-merhooyУminoe0-(22-ritylkmieo-44-hikZol.yl)kcrtkmiddO-8-oxoo--thik-1-kZkbicyklo[4.2.0]22ookreeu ve formě syn-isomeru, forma E . jako žl.utá pšna.
Spektrum v iefaaVerveném světle v bromidu draselném má ch8aarteristicté pásy při cm-1:
3400, 17Θ0, 172(0, 16β5, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700.
Protonové spektrum v nukleární mεae1eVicté resonanci~(350 MHz, CDClj, δ v ppm, J v Hz):
I, 28 (t, J = 7, 3H, -C^C^p,
3,55 až 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH^-,
4,06 (s, 3H, -OCH3),
4,26 (q, J = 7, 2H, -ΟΟ^Ορ,
4,63 (s, 2H, >^m2CC00-, 5,09 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5.94 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,72 (s, 1H, H thiazolu),
6,75 (d, J = 16, 1H, -CJCHS-),
6.94 (s, 1H, -CO<O« ), .
II, 05 (s, 1H, =N-NHC0-a «N-N-C-h
Na teplotu 50 °C se 15 minut zaltfívá roztok 5 g 2^6^1^171030^60^0^1-3-[(5,6^dioxo-O-ethojokarboibln^mitli^ili^tetrahydro-l^jA-triazin-^-yll^-thiovinyl] -7-(2-meehooyimino-0- (a-txr.tylerainoo--thiazol1!) acet^idoj-e-oxo-^-thia-1 -azabicyklot,4 ·2· ¢1 ' -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ ve 100 m kyseliny mraveioOČ o koncee-raci 98 % a 30 i. -estioované vo-y. Směs se zd!h.adí, zře-í se 70 iL vo-y, zfiltruje a filtrát se oiprfí -osucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odpparek se smísí třikrát s 50 mL ethanolu a po- . kažié se roztok odppdtí -osucha za sníženého tlaku 2,7 kPa a získaná - pevná . látka se pak uveie v auapenzl v 50 mL ethanolu při teplotě varu po- zpětrým chladičem, roztok se zcthLa-í zfiltruje a odps£í -osucha za sníženého tlaku 2,7 ' kPa. Tímto způsobem se získá 1,9 g 7-['2-(-aimino-5-0ia.aol0y-(-iemothoayim0oacceaamiioJ -^-kartorq^- [(5 ^^ioxo^-etliox;1- karbo^lmethy1-1 ,-,5,6-1 e tr fy-r o-112,4-traazin-3-yl)-2-Oh-ov01yLLt--0oxo-5-thia-1-aza— “ bicyklo[-.2.°]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £.jako žlutá pevná látka.
Spektrum v infračevenném světle v . bromidu draselném má charaateristické pásy při cm-1: . 33-0, 3230, -130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 10--0, 9-5»
Protonové spektrum v rnucleární mcagneické resonanci (350 MHz, DMSO -g á v ppm,
J v Hz): -
1,22 (t, J '7, 3H, СВ3-СН2-),
3,60 až 3,85 (2-, J » 18, 2H, -SCHg-),
3,85 (s, 3H, -OCH3),
-,15 (q, J 7, 2Н, -^О^Й2-СН3),
-,66 (s, 2H, >N-CH2CO-) ,
5,18 (-, J » -, 1H, H v poloze 6),
5,77 (--, J =« - až 9, 1H, H v ’ poloze 7),
6,72 (s, 1H, H thiazolu), 6,87 (-, J 16, 1H, -CH^CS-b 7,08 (-, J - 16, 1H, -.СИ-ССВ--, 7,15 (s Široký, 2H, -ЛН2), 9,58 (-, J = 9, 1H, -С0ШН), 12,80 (s, 1H, »NNHC0- a 'N-NC--.
.
5,6t-iox0)’4-θOhox1tшr0oo-Omite1OoЗ-thOoxoo)12,—-pertyd-ooriazin je možno získat náale-ujícím způsobem:
K suspenzi 2-,- g ethylhydrazino:lylátu ve 185 ml bezvo-ého ethanolu se při-á v průběhu 5 minut při teplotě 25 °C roztok ethylisothookyanacetátu ve 185 ml bezvo-ého ethanolu· Směs se změní v roztok, načež'se znovu vytvoří bílá sraženina. Směs se míchá 20 hodin Za stálého míchání v -usíkové atmosféře a pak se v průběhu.15 minut při-á roztok - připravený z . 8,5 g sodíku ve 185 m ethanolu a směs se zahřeje na teplotu varu po- zpětným' chla-ičem na - hodiny. ' Získá se hně-očervená suspenze, která se odppař -osucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, a o-parek se rozpussí při-áním 100 ml kyseliny chlorovo-íkové · o koncennraci - % a 2 000 mL ethylacetátu. Nerozpustný po—1 se odd-lí filtrací a organická fáze ee promyje č třikrát .250 ml nasyceného vo-ného roztoku ch.ori-u so-náho, vysuSí se sírinsem horečnatým, zfiltuje a odppaí -osucha za sníženého . 2,7 kPa· Tímto způsobem se zíbká — g hně-očernného pryžovitého pro-uktu, který se rozpustí ve 300 í. nasyceného.vo-ného roztoku h^<-^<^^<^e^nu^:li^^i1^amu . so-ného· Získaný hně-ý roztok se pr^om^;je třikrát ' 100 isopropyletheru a upraví se na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou o ko-οοι-γιο! 1 N, ' načež se extrahuje 500 mL ethyLacetátu. O^^^ia^ická. fáze se prom^;je - -vakrát 50 ml nasyceného vo-ného roztoku. chLori-u . so-ného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje za příoomnoosi aktivního Wh.! a odppaí -osucha za sníženého tlaku 2,7 kPa.
Tímto způsobem se získá - 9,5- g 5,6-eioxoc4-ethuχ1kkгíol!V1L№thhУlCзthLuxo-1,2,4c^perh^<^x^<^t^]rikzL^n^u ve formě hnědé pevné látky.
Spektrum - v infαačertenéí - světle v bromidu draselném má dhkakťer laické pásy při cm“1.?.· 3500 - rž 2800, - 1740, 1700, ' ' 1645, 1380,- 1235, 1200.
Protonové ^ektoim v nukleární íe^gnUc^ resonanci (80 MHz, . DMSO d-, $ v - ppm, J v - Hz):
1,38 (t, J 3 7, -3H, -Χ^Ι^), 1
4,30 (q, J » 7, 2H, ^)21,3), 5,03 (s, 2H, 5SNXH2C0-),
12,50 (s- 1H- -NHCO-).
Et1lhLisothiokyrnácetáO je možno získat způsobem podle publikace O. Hoppe a R.'Follman,Chem. Ber. 3047 (1976).
Referenční příklad - 12 . s .
Při teplotě 60 °C se míchá 3 hodiny v dusíkové rtmooféře směs 10,04 g 2-íenzlhfddyluχyc karíuϊnr1-7-,H-methO2χrimineu2-[2-tri01lkmineuc4Chhako0l1)acetkдоieu] -e-oxo-S-oxid-S-^2-tot1loχyV.LeУ.)-9-thiα-1-αzaíiC1ilo[4.2.0]22uokeθes - ve formě tye-i8omeru, forma E, 200 ml dimethylforarmidu, 2,2 g 4-kll1l-5,6e(LUoiU-3-thiuiu-1,2,4cptrh1deo0rikzinu a 2,1 al Ν,Νceitoopropylthlyrlamies. Směs se zředí - 600 ml ethylkcetátu, promj se dvakrát 200 m. vody r dvakrát 100 í vody, nasycené chloridem sodným na 50 %, vysuší se srDMeem sodným, ztt.ltiuje «odpdří dosucha při t^lotě 20 °C zr tníženéhu tlaku- 2,7 kPa. Odpparek - se smísí s 50 mL metOhУ.®nchh.л’ieu, přidá se 20 g silikjgelu (Marek) o velikosti zrn 0,05 ^ 0,2 mm a směs ee odpekí dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa· Získaný - prážek se vlož na vrchol sloupce s obsahem_ 200 g silik)—els- (Merek) - o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm, průměr sloupce je 6,1 cm« Sloupec se vymývá smísí cyklohexrnu a ^hH^^átu, užžjí se 2 - litry směsi v objemovém poměru 20:80, 1 litr - smísi o objemovém poměru 10:90 a prk se sloupec vymývá ještě 2 litry čistého ethylkcetátu, přičemž se odde^ají frakce o objemu 120 ml. Frakce 8^^ - - 28 se odpaří dosu^a při 0eplu0ě 20 °C a ol)ku 2,7 kPa. HíU zptao^m se z^^ 3,7 g 3-[[4-аl1yC-5,-eLUixo-1,4,5,6oeorahydro-1,2,4-trikzie-3c1l)-2thhuovin1l] 22-beez!) , hydylωiУ:ikbíueЗy77)22ní ttthyimino-eu)2-2rOto1.аmineu44Chhkzolyl)kctt)ιíidoq-8-Uio-5-uxiec c5)thaaн-kzkβbicyklof4.2.0]-2uokeees- ve formě syn-isomeru, forma E jako oranžová pěna.
Spektrum . v ^frč^^n^m světle v má clhka^eris^cW- pásy při cm“1:
3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940.
Protonové spektrum v -nukleární aer“ineické resonanci (350 MHz, DMSO dg, S v ppm,
J v Hz): | ||
3,60 | až - 4,29 | J » 1β, 2H, - cSCH2-), |
3,85 | (s, 3H, | -och3), |
4,45 | (d, J | 5, 2Η, NOH“), |
5,05 | (d, J » | 4, 1H, H v poloze 6), |
5,17 | až 5,27 | (mt, 2H, -C^), |
5,78 | až 5,92 | (2a t, 2H, H v poloze 7 a ·Xg=XH2), |
6,78 | (s, 1H, | H thiazolu), |
6,95 | (d, J 3 | 16, 1H, cCa-CH-), |
6,97 | (s, - -1H, | -comch; ), |
'- 7,09 - J = 16, 1Н, =CÍHě),
8,78 (s, 1H, -NHCCCcgjJj),
9,04 (d, J = 9, 1H, -COJNH),
12,62 (s, 1H,' =N-NH-CO a =N-N=0).
II
O
Ks smísí 2,34 g 3-/[4-(3-jllyl)-5,6atioxz-1,4,5,6-SetгaUydarz1,2,44trijzin-3-yl]-2-thizvinyl/-2-SěnzUyaaylz:χyk:εarozyěy7- -[2methzuzimiíz-ěz)2-tгiryУaaieLZě1 )3-thUajzZ--4-y)aietaída]-8-zzzo550oita5-thij)1-jZjbiiyklz[(4·.2.o]-2zzktenu ve formě syě-isomθru,- - torna E s 0,85 ml dimetUylacstιmtau ve 23 ml meSthУ·<eněiUoriau, zchlazené na -10 °C se v průběhu 30 - minut při te^otě И0 °C pVto 0,40 dilor^u to^^itého za stoléřio míctóní.
Směs se vlije do 250 ml ethylacetátu, promne se 50 í. vody, 50 Íi nasyceného vodného ' roztoku UУdгogesnhUiδitanu sodného a dvakrát 50 íl nasyceného vodného roztoku chloridu sodného,- roztok se vysuší stoanen tzaným, zdVltruje a - odpetfí tosucto při tepLotě 30 °C a tlaku -2,7 kPa. Odparek se rozpustí v 10- ml meStulenchUoriau a fixuje se na -30 g silikagelu (Merek) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm a uloží se na vrchol sloupce s obsahem 30 g téhož sil.k^Egelu při průměru sloupce 1,4 cm. Sloupec se vymývá 500 í smísí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:80 a o^ebraa! se frakce o objemu 60 m.. Frakce 2 až 4 se odpcař dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se ztoto . 1,34 g 3-/[4-¢3-allyl)-5,6adiOzo-1,4,5,6tttrjuУdгz-1,2,4-trijZiě-3-yí] -2-thZzvěryιl/-2-Sěnu^yarylzxykшrbzrěУ-7- [_2-me tho:xyimino-2- (2-tri tyljíiněz-4-hUajzZyУ)aiθtшaiiao-8--zoo5--hij-1-azabiiyklz ^.2.°-2-oktenu ve tormě syn-isomeru, torna E jako žlutá pěna. * Spektrim v infračevenném světle v ^HBr^ mé i^uιj·ajteeittické pásy při cm1:
3380, - - -17β0.* - 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040 , 940 , 750 , 735. '
Protonové spektrum v nukleární mE^nVcto resonanci (35° Шйв, CDlp δ v J v Hz):
3,57 až 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),
4,03 (s, 3H, -och3),
4,52 (d, J = 4, 2H, >NCH2-), .
5,09 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,26 až 5,38 (2d, - 2H, =CHg),
5,78 až 5,88 (mt, 1H, -Cfl»CH,), ‘
5,92 (dd, J 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,74 (s, 1H, H thiazolu),
6,86 (d- -J = 16- -(H=CHS),
6,96 (s- 1H- -COOCH< ).
7,05 (d, J = 9, 1H, -COřUH),
11,68 - (s, 1H, =NNHCO- a-=N-N=C-).
Ί - .
O
RozpuuV se 1,34 g 3-?[4-(3-jllyl)-5,6adioxz-1,4,-,6-tetrauУar 0-^2,4-ttiazin-3-yD-2-thZověIyιl/-·2-běnuУadгyZoxykjrbZIěrУ-7~[2-íθe^luoχimino-Z-(2-trityl.1MImněz44-hUazoOyl)jcetaaidaa-β--oo-55ttua-1-azabiciklz[4.2.z]-2-zktenu, ve torně syn-isomeru, torna E ve 13 í. kyseliny naveta, přidá se 6,5 ml vody a směs se zahřívá za stálého οί^έΜ^^ minut na teplotu 50 °C. Po zchlazení se směs zfilmuje a roztok se odpi^í dosucha při teplotě 30 °C za sníženého, tlaku 0,006 kPa. Odparek se smísí s 50 í. ethanolu, rozpouštědlo se odpaří - za sníton^o Vato 2,7 kPa při teplotě 20 °C a celý postup se jettě třik^t. opatoue. Odparek se smísí se 100 í ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem, malý neroz^stný досШ se odcjdlí ^Ι!^^ tolt^t se zahnuV na objem 50 ml při teρlztě 30 za sníŽSeného - tlaku 2,7 kPa a - pak se zchlaď v průběhu 1 ^diny na - teplotu 4
Po filtraci в usušení sraženiny se tímto způsobem získá 0,37 g '3-/[4-(3-allil)-5,6-. ^ioxo-l 14,5,6-trtiahldiu1.2,4-tiiazin-3·)lll)2-thioviell./-7-2-((-kmleo-4-thiazoUyl)-2-eethoJQrlmineoacraaieoeo2-kk'bobu-l-oxoχ5-5Sih-1-azabicylloU4.2.o]s2-oktret ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutý prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakOeristicOé pásy při cm- :
3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, Ю40, 945.,
Protonové spektrum v nukleární mk6^eeické resonanci (350 MHz, XMSO dg, S v ppm,
J v Hz):
3,63 až 3,80 (2d, J c 18, 2H, -SCR-),
3,86 (s, 3H, -OCR),>
4,48 Cd, J c 4, 2H, ^HC^-),
5,19 až 5,27 (mt, 3H, cc^ a H v poloze6),
5.74 až 5,92 (mt, 2H, -CHcCH a H' v poloze7),
6.74 (s, 1H, H thiazolu),
6,91 (d, J c 16, 1H, -CH=CCHs-,’
7,09 (d, J c 16, 1H, cCHs),
7,18 (s, -^HH*),
9,60 (d, J c 9, 1H, -CO1H1-),
12,61 (s, 1H, cH-HHCO- a cH-NCC).
I .
OH
4·)klLyl-5,-edUoxo-3-hhOoxo-1,2,4opeгhleiotrikzie je možno získat způsobem, popsaným v belgickém patentovém spisu č. 830 455.
Referenční příklad 13
Ha teplotu 60 °C se v dusíkové αteouféřr po dobu 3 hodiny zahřívá směs 5,02 g 2-Seezl'hle‘yloзcl:tkisróe.l77S22merlthuyi^ieonO- (22-r í tylkeino-4-thikZulyl|ereamLed([ -8-uxu-5)Uxie-3-(2-tusllόxlviell)~5)thik-1-kZksicyklo£4.2.°]-2-ottrnt ve formě s^-is cmeru, forma E, '93 ml eieethllfoemaeieu, 1,5 g 4-(2,2-dieethyl-4-eiuxulknuyleerlhl))-5,6-eiuxu-3-thiuxu-1,(,4sperhlУldotгikziet a 1,05 ml Ν,Ν-eiiuoprooyL.ehhlLkmiet· Směs se zředí 200 ml orumrCr se čtyřikrát 200 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfilmuje a odpaří dos^ha při teplotě 20 °C a tlkku 2,7 kPe. Odparek se fixuje na 10 g silika-eLt (Merck) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm a získaný prášek se uloží na vrchol sloupce s obsahem 100g téhož silikkgelt při průměru sloupce 2,5 cm a výšce 40 cm. Sloupec se vymývá ' 1,3 litry ethyl^^áte a ^etab^^jí se frakce po 60 ml. Frakce 6 až 20 se odpiaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa, čímž se získá 2,48 g 2sbenzhl<eryloxykarbolerl-3-/[4- (2,2-eieetlhl-4-eiuxulkellee thyl) -5,6^1^0-14,5,6- tetikhler o-1,2,4-tiikzin-3-ll] s2-thiovirlLLS77-(2-methoxyieino-2-(2-tiilykmieu-4sthikZolyl|erekmieu]-8»uxo-5-oxid-5-thik-1-kZkSieltlu[4·2·0)-2-otteet ve formě syn-isoeeru, forma E jako žlutá pěna.
Spektrum v nukleární eekgneieké resonanci (350 MHz, ΟΙΧϋρ δ v ppm, J v Hz):
1,32 až 1,43 (2s, 6H, -C(CH,)2), | |
3,34 až 4,05 (2d, J c 1β, 2H, | -sch?-), II 2 0 |
3,74 (t, J c 6, 2H, -CHí^o-, | |
3,84 (s, 3H, CNOCH3), |
3.95 (t, J = 6, 2H, >N-0^-),
4,38 (q, J » 61, 1И, >CH-O-),
4,65 (d, J » 4, 1H, H v poloze 6), .
6,06 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,7^1 (s, 1H, H tMazolu),
6,84 (d, J = 16, 1H, -CA-OKs-.,
6.96 (s, 1H, -COOH< ),
11,60 (s , 1H , «H-lHCO-).
ИЧ teplotě -10 °C se v průběhu 40 minut к roztok- 2,48 g 2-bnnzhiaayloχykιarbornl-3-/^--5,6-^ oxo-1,4,5,6-enerahУaOo1 ^^-triazint3tylt2t..hhOvvtцyl/-721m-metOo:yiieitot2t( 2-tritalш^too-4rhiazoolyl)ceeamdao]18-oxo’t5-oχiat5tthia-1-azabicyklo34.2.o]22o0k:e eth ve . formě a;yn-iaoieгh, forma E ve 22,9 i aeethylenech.oridu a 0,85 i d^Blh^L-adt amidu přidá 0,4 i cihLoridu fosforitého. Směs se vlije do 250 i ethylacetátu, postupně se promyje 200' mL nasyceného vodného roztoku hylrogenuhhiδitanh sodného, dvakrát 100 i vody a 100 i. nasyceného vodného roztoku cihLoridu sodného, vysuší se síranem sodným, -zfiltruje a odppH dosucha při - teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa. Odparek se smísí s 20 mL eenehгienc^h.oгidu, přidá se 10 g silikagelu (Herek) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm, směs se odppaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a uLoží se na vrchol sloupce s obsahem 40 g téhož silikagelu při ' průměru sloupce 1,5 cm a výšce 15 cm· Sloupec se vymývá ' 500 ml eenlhrlenclh.oriah a oddebíaaí - se frakce po 60 m>. Frakce 2 až 7 se slijí, odpp£í dosucha při reploeě 20 °C a tlato 2,7 kPa, ' čímž se získá 1,4 g 2-bnnzZhУdylloykiabbIon-3-/[4-1(2γ2-aiíenehl-4taioxolatylíeneh' 1)-5,6t^oxo-1,4,5, ó-^trah^rb-1,2 ,4- eriazin-3-yl] -2-ehi2Vinyl/-t-22-meth2xyií ino-2-(^tritylaIint-4-thhazolyl)acntamiiaO-t-bob-t-thia-1-áoabicyklb[[4.2.o]-2-oi:teth ve formě. syn-isomeru, f^orma E jako žlutá pěna.
Na 50 °C se 30 minut zahřívá směs 1,4 g 2-bntzlhiayioэχiiabboyi-3/ 4-(2,2-di methylt4-aioχolanylíenrhlL-5,6taioχo-1 ^^^-tetra^tob-1,2,4·-triazin-3-y J-2-thiovinl/-7-[Z-metth^iminn·2- (2-tritylιmito-4-·thiazolyl)aneaaπιiLa0] te-oxo-S-thia^-aza^cyklo [4·2^!t·2-^^^ ve formě syn-isomeru, forma E, 13 ml kyseliny mravenčí a 6,5 ml vody. Směs se zchladí na 20 °C, zfilmuje a odpptfí dosucha za sníženého tlaku 0,007 kPa při teplotě 3° °C. Operek se smísí se 100 mL e^a^lu, roz^uštěcílo se . odppaří při - teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a postup se ještě opíraje. Získaná žlutá pevná látka se rozpustí ve 100 i vroucího ethancHu, směs se zfiltruje, filtrát se odppaří - na objem 50 ml při teploeě 20 - °C a Ua^ 2,7 kPa, znovu se zfiltrujI, p$vný poctfl se promyje 20 ^пГ^.^^™ a usuší. Tí'mto způsobem sé získá 0,49 g 7-?-T2-amLt2-4-thiazolyl)-i-neЧ2oiyimtn2acneaeiao2t2-iarbooyiЗ-/[ 4-(2,3-aihyaroχ^J^r22УiL)-5, ^-dioxi^-1,4,5, &-entrahyaro-1 ,-2,4-eriazint3til] -2-thi2vinyl/-82ox2-5-thaa-1azaabicyil224.2.0]-22oktenh ve formě syn-isomeru, forma E.
MUR-spektum prokazuje, že produkt obsahuje přibližně 25 % esteru kyseliny a alkoholovou skupinu.
Spektrum v infračevenném světle v bromid ďraselném má chaaaaieriseici:4 pásy při cm-1:
3450 , až 2200, 1770» 1710., 1680, 1590, 1530, 1045, 945.
Protonové spektrum v nukLeární resonanci (350 Miz, DMSO dg + DgO, v ppm,
J v Hz)s
Mol:
3,87 (s, 3H, «NOCH3),.
5,20 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,75 (d, J « 4, H v poloze 7),
6,74 (s, 1И, H ehiazolu),
235508 88
6.95 až 7,12 (2d, J = 16, 2H, -HH»CH-Ss),
Ester kyseliny mavenčí:
3%7 U. 3H, -NOHÍý,
5,18 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,75 (d, J = 4, 1H, H v poloze 7), 6,74 (i, 1H, H v •Mazdu), 6,93 až, 7,08 , (2d, J = 16, 2H, -HH^(^^s-, 8,22 (s, 1H, -HHOCO-.
4-(2,2-dieettyl-4-diaxslaoyleeetySl-5,6-disxo-3-ttisxs-1,2,4-ptthsddoSriazio je · možno získat následujícím·způsobem:
Připraví se roztok 1,12 , g sodíku v 50 ml bezvodého methanolu v dusíkové atmooféře se za stálého · míchání při teplotě 25 °H přidá 10 g 4-(2,2-dietttyl-4-disxslaosleettyS)-tiiiosemikarbazidu a pak · po kapkách v průběhu 10 minut ještě 6,6 ml diettslsxalátu, načež se směs zahřívá · 2 hodiny na teplotu varu pod zpětrým chladičem. Pak se směs nechá zchladnout na teplotu -20 °H, zředí se 1 liteem diettsletteгs, zfiltruje a po usušení se získá 3,7 b bílé pevné látky. Tento produkt, se · smísí, s · 200 ml eeetцrSenchlstidu a za stálého míchání se přidá 10 ml kyseliny ·chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Po slití · se směs promuj® dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku , chloridu· sodného, vysuší se sírmiem sodným a odpeří dosucha při teplotě 20 °C za , sníženého tlaku 2,7 kPa. Získaná olejovité kapalina se smísí s 50 ml · eett^S(^I^¢^i^t.o]^idUJ směs se nechá krystallzova· při teplotě 4 · °C po dobu 3 hodiny, po filtraci · a usušení se tímto , způsobem získá 1,5 g ^-^^-dimettyl^-disxslaoyleeehhSl-5,6-disxs-3-ttiQxs-1,2,4-pettsdrotriazinu ve ,formě bílých krystalů.
Spekt,rum v infračervoném světle v bromidu draselném má itarakteerstické pásy při cm-':
3600 až 3Ю0, 1680,· 1575, 1535, 1210, 1060.
Protonové spektrum v nukleární, maagotické resonanci (80 MHz, DMSO dg, 8 v ppm, J v Hz):
1,30 až 1,42 (2s, 6H, >C(CH3)2),
3.95 (s, 2H, -(^0-),
4,50 (m, 3H, -CHO- a -N-CIL·-).
I I 2
4-(2>2-dietttyl-4-dSoxoloSllotttsl)thSsteeikatbazid,je·možno získat následujícím způsobem: t
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 2,5 hodiny zahřívá směs· 23,6 g·N-(2,2-dieetksl-4-dioxolarylletttyl)etttsldlthSokarbaeát, připraveny · způsobem podle US patentového spisu č. 4 064 242, 500 ml ethanolu (absolutní) a 5,6 g tydrazinhydrátu. Směs se od^i^a^í dosucha při teplotě 20 °H tlaku 2,7 kPa a pak se smísí se 100 mi ditttslttttts. · Po · filtraci a usušení se tímto způsobem získá 15,2 g 4-(2,2-dietttyl-4-dSoxoloylleettsl)thSsteeikatbazidu · ve formě pevné látky krémové·barvy o teplotě tání 145 Ό0.*
Spektrum v infračervoném světlé v ' bromidu draselném má' itaraktttrstické pásy při·cm-':
3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060.
' Protonové spektrum v nukleární meagneické resonanci (80 MHz, CIDC., - <5 v ppm, |
J v . Hz): . л
1.38 až -.1,48 (2s, 6H, > C(CH.j)2) ,
3,72 jdď, J = 5 až 6, -2H, -CH^-),
3,90 (s, 2H, -NH2),
4,10 (dd, J = 6 - až 7, 2H, -CHgO-,
4.38 (m, 1H, >CHO),
7,78 (t, J = 5, -0H2N-),
7,98 (s, 1H, -NH-N-).
Referenční příklad 14
Roztok 0,58 2 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-metooxyimenoacetamido]-2-karboxy-8-oxo) -^-^-tosyloxyvi^^-^-thia-l-azabicyklo [4.2.°]-2-okteeu ve formě tyn-isoreru, forma E a 0,31 2 sodné soli 5,6-diooo-4)C2-tydroioythyl)-3-thioxoo 1,(,,4-perhydro1triazieu v 10 ml NyN-dimettylfrrinamidu se 4 hodiny zadívá na teplotu 3° až 60 °0, Reakční smě se zchladí . a zředí 150 ml ettyietteru, sraženina se o^ddlií a na filtru se promrje dvakrát 25 ml etheru a usuSÍ. Tteto zpCksobem se ztoká 0,6 g 7-[2-(2-firieo-4-thiezfLll))-2-methooliriefacetιaιm<:ldf2-kaгbobfoЗ-/)5J6-diooo-f)42-()tdloroetlet)ll ^^^-tetrrhydyo-l^^ttiazin)·3-yl](2-thflinyll/-)f-OfO55-thia-)1-82^1^^0(4,2.Oj^ooktenu ve forml syn-isomeru, forma E jako inertní práSek béžové barvy.
Rl = 0,42 při clh>fmrtof2aali- na silkkEgelu při poouití smmsi ethylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 60:20:20,
Produkt je možno čistit následujícím způsobem: Prodat se ropuutí v 50 П zředěného roztoku hydroxidu sodného o pH 8 a roztok se upraví na pH 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, malý nerozpustný poddl se Kontruje a získaný roztok se ctatfmatof2trfujt na sloupci pryskyřice XAD-2 při průměru sloupce 2,4 cm, sloupec se postupně vymývá 1 li^em dessi.!vané vody a pak 1 Ureem зшГз! vody a ethanolu v objemovém poměru 95:5, Po odptdření za sníičeného tlaku 0,7 kPa při teptotě 30 °C a usušení se tímto z^sobem ztoká 0,2 - g 7-[2-(2-arief-4-thiazflyl)-2-eethoзyirief асе earnidd] -22kartbfχ-3-/[5,6-0ifOf-4-((-^v0tfo^ tíhy.)-1,4,5,6-tttrahl0rο)1,(,4-ttiaziň-3-lll(2-thiovirllZ-8-foo-55ttilй-1-azabiclklf f42·0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako světle žluté krystaly.
Protonové spektrum v n^hánií me^neic^ resonanci (350 Ш12, - DMS0 δ v ppm,
J v Hz): | |||||
3,60 | (t, | J = | 5, | SH, | > N-CH2-0H20H), |
.3,84 | (s, | 3H, | =N0CH3: | ), | |
3,92 | (t, | j = | 5, | 2H, | >l-Ca2CH20H), |
5,10 | (d, | j = | 4, | 1H, | H v poloze 6), |
5,65 (dd, J =- 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,39 (d, J = 16, 1H, -oh=ch-s-),
6,73 (s, 1H, H v poloze 5 thiazolu),
7,17 (s Siroký, 2H, -NH)),
7,37 (d, J = 16, 1H, -0H=CH---), .
9,54 (d, J = 9, 1H, -0ONH-07),
Rozpuutí se 0,13 g 7-L(-(2-arief-4-thiazolyl(-r-metooyiiminoacttariof]-()‘kθtb)foy-3-/[5,-oifoxo-4-((--^yOrfχyetltl)“1»4,5„ č-·tetrhy0rf-1 ,(,4»ttiazie-3-ll]-(-ttifvinl>/-8-fof-5-thií-1-azabicyklf[4,(.0J·(2fOkteeu ve formě sy^-i^s^p^m^iru, forma E ve 21 H1 N/100 roztoku hydroggnnhhiČitEnu sodného» Roztok se zchLadí na teplotu -80 °0 s llflilizujt se. Tímto způsobem se získá 09145 2 sodné soli 7-£(^^((-alm.n(f·193-thiaz01-4·yl)”2-meth<fχlirieoacetшmdof -^karto 0-^/(5 se-ďtoxo--4 (2--tldtfoeltyhl-)14,5 эб-tttrthyO:tf1,2,4<!
235508 90
-triazin-3-yl/-2-thiovinyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyklof4«2.oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako bílý lyofilizát.
Rf 3 0,28 při chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 60:20:20.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, 8 v ppm,
J v Hz):
3,50 (AB nerozdělené, 2H, -SCH2-),
3.60 (t, J = 6, 2H, >nch2ch2oh),
3,91 (t, J 3 6, 2H, >N-CH2Ca2OH),
3,87 (s, 3H, 3NOCH3),
5,07 (d, J 3 4, 1H, H v poloze 6), . '
5.60 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,31 (d, J = 16, 1H, -C£=CH-S-),
6,71 (s, 1H, H v poloze 5 thiazolu),
7,17 (s;široký, 2H, -NH2),
7,36 (d, J 3 16, 1H, -CHxChS-),
9,54 (d, J = 9, 1H, -CONjj-).
5>6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin je možno získat modifikací metody, popsané v publikaci M. Pesson a M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) následujícím způsobem:
К roztoku methylátu sodíku, připraveného z 0,85 g sodíku ve 37 ml methanolu se přidá 5 g 4-(hydroxyethyl)thiosemikarbazidu a 5,5 ml ethyloxalátu a smě se zahřívá 3 hodiny na teplůtu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se sraženina oddělí filtrací a promyje se dvakrát 5 ml methanolu. Tímto způsobem se získá surová sodná sůl, která se smísí s 25 ml destilované vody. Roztok se zfiltruje a okyselí na pH 2 přidáváním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 2,4 g 5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethoxyethyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu o teplotě tání 230 °C.
Sodnou sůl je možno získat tak, že se působí na 4,73 g 5,6-dioxo-3-^2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu v bezvodém methanolu 2-ethylhexanoátem sodným. Tímto způsobem se získá 4,7 g sodné soli.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”1: 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, Ю80, Ю45, 835.
4-(2-hydroxyethyl)thiosemikarbazid je mošno získat způsobem, popsaným v publikaci Y. Kazarov а I. Y. Potovskii, Doklady Acad. Nauk. SSSR, 824 (1960).
7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace tamido] -2-karboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5“thia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E je možno získat následujícím způsobem:
Na teplotu 50 °C se 30 minut zahřívá roztok 5,93 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ ve směsi 80 ml Čisté kyseliny mravenčí a 25 ml vody. Směs se zchladí na teplotu 20 °C, zfiltruje a odpaří dosucha při teplotě 30 °C a tlaku 2,7 kPa.
Pak se odparek smísí se 150 ml acetonu, rozpouštědlo se odpaří při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa»a postup se ještě dvakrát opakuje. Výsledný odparek se smísí se 75 ml etheru a zfiltruje· Tímto způsobem se získá 3,4 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoac.etamido] -2-karboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0] -2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako žlutý prášek·
Referenční příklad 15
Při teplotě 60 °C se 3 hodiny míchá v dusíkové atmosféře směs 10,04 g 2-benzhydryloxykarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyklo^ [4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 200 ml dinethylformamidu, 2,76 g 4-(2-acetamidoethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazinu ve 2,1 ml diisopropylethylaminu. Zchlazená směs se zředí 800 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje 1,2 litry vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 QC. Odparek se rozetře se 150 ml etheru, nerozpustný podíl se oddělí filtrací, čímž se po usušení získá 9,5 g 2-/[4-(2-acetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/-2-benzhydryloxykarbonyl-7-E2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azbicykloví. 2.0]-2-oktanu ve formě syn-isomeru, forma E jako jasně hnědá pevná látka·
Spektrum v infračerveném světle v CHBr^ má charakteristické pásy při cm“':
3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, δ v ppm,
J v Hz): | ||||
1.75 | (s, | 3H, | -COCH3), | |
3,65 | až | 3,90 | (2d, J = | 18, 2H, -SCH2-), |
3,86 | (s, | 3H, | -och3), | |
3,88 | (t, | 2И, | NCHg-), | |
5,26 | (d, | J 3 | 4, 1H, H | v poloze 6), |
5,78 | (dd | , J 1 | « 4 až 9, | 1H, H v poloze 7), |
6,73 | (s, | 1H, | H thiazo- | Lu), |
6,92 | (d, | J » | 16, 1H, | -CljxCHS-), |
6,95 | (s, | 1H, | -COO^H-) | 9 |
7,0 (d, J » 16, 1H, »CHS-),
7,78 (t, J = 6, -1ЩСОСН3),
8,81 (s, 1H, -NHC(C6H5)3),
9.60 (d, J « 9, 1H, -CONH-),
12.60 (а, 1H, «Ν-NHCO- a =N-N«C-).
I OH
К roztoku 9,03 g 3-/[4-(2-acetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -2-thiovinyl/-2-benzhydryloxykprbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 85 ml methylenchloridu aa přidá 3,5 ml dimethylacetamidu a 1,49 ml chloridu fosforitého. Směs se míchá 2 hodiny při teplotš -10 °C, pak se zředí 500 ml methylenchloridu, promyje se 250 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Pevný podíl se rozpustí ve směsi ethylacetátu, methylenchloridu a methanolu v poměru 120:120:80 a roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 4 cm. Sloupec se vymývá 1,5 litry směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5 při tlaku 40 kPa, odebírají se frakce po 125 ml.
Frakce 6 . -až 10 st odpptfí ^sucta za sníhndo Haku 2,7 kPa při tohoto 20 °C.. Tímto způsobem st získé 3,33 g 3·)/[4-(2rccea)mi0ooethiL))5,6-rioxo-1,4,5,6-tetral10ro-1,(,4-tr Ι^ο^-1!] -2-th0ov0ryLl/-í-eohll1)rrtyL0OJ1,kaгbornlL -7- [2-methojxriminno22(З-ОгО^ГшХоо-4-thiazolyl)ccermi0o]-8-oio-5~tlir-1)·rzrbieyklo)‘4·2·o]-2ooktenu - vt formě ηρο^ο^τ^ forma E jako béžová pevná látka.
Spektrum v iofTatertoném světle má - chararkeeitOická pásy při cm’1:.
3380, - 1785, 1710, 1680, 1520, 1495’, 1445, 755, 740.
• · . : i:··?
Protonové - spektrum v nukleární meagineieké resonanci - (350 Míz,- DMSO - dg, <S - v ppm, . J v Hz):,
1.75 (s, 3H, -COC^),/
3,32 (mt- ет- cCHe2NH0(M,
3,62 až 4,30 (20,-J 18, 2H, --0H2e,
3,86 (t, 2H, >^№H2-),
5,05 (0, J. v 4, 1H, H v poloze 6),
5,85 (00, <J * 4 až 9, 1H, H v poloze 7), , f
6,80 (s, 1H, H - thiazolu),
6.96 (0, J 16, 1H,- -Ca^ClH-), .
6.97 (s, 1H, -CO(ЮHн),
7,12 (0, J => 16, 1H, «C0H-),
7.98 (t, J «'6, 1H, -.NgC(XHHj,
8.75 (s, 1H, -KMCte^^),
9,04- (0, J « 9, 1H, -H0ЮH), .
12,60 (s- 1H- «Ν-řHCO- a =N-№0). ; r
OH
Rozpputo st 3,15 g 3-/44-(2acceaaei0oetthiL))5»6)riOiO-1,4,5,6-tetrrlidooo)12(44trlrzin-. -3-í1] -2-1hoovn1Ll/-b-Ьohliyd:iyoi:ykcrrnonil-7-22-metlo:χřieinoo22(2-triУLaaeioo-4-t1ir20oyl)rcetrDidoj--80oio5-thLr'-1-rzrnie1kloL4.2.o]-(--oktenu vě formě tyn-isomeru, forma- E- v 80 ml kyseliny mavenOč, přidá st 30 ml vody a směs st zahřívá za stálého míchání 30 minut na teplotU'60 - ?C. Zchlazená směs - ae zfiltruje a odppaí Oosucha za sníženého tlaku 0,007 kPa při teplotě 50 °C. ^pard st smísí s 250 ml - edanoiu, odpaří OosucI0 za snítondo tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, postup st ' ještě jednou opakuje a pevný poddl st smísí se 40 - ml ettanolu za stá.do míehtaí při tohoto 40 °C Po zch.a^ei^0,- HIIdcL - a usušení se- tomto z^sotam ztoká 1,56 g 3-2[4·)(2-rcetaeidroet11)-->8-d 1.00^1,4,5,6-teOrrlidooo1 ^^-triazio3“íL] -2-·th0ov0r1Ll/-7-)I2-)2-iO0n4-4-thiozoly2e-etletiiLmio0noaeetem0do]22-karbOi1-8-oio) -5-thi))-1razaíie1klo[’4·2·0]-2ook:teou vt formě syn-isomeru, forma E jako žlutý prášek.
^ektrim v infraUereoném světle v toomid toaselném má chararkeeittická pásy při cm-' :
3500, 2500, 1775, 1710, 1685 až-. 1630, 1540, 1045, 950.
Protonové spektrum v - nucleérní msagneieké resonanci (350 MHz, - DMSO dg, δ v ppm, J v Hz):
1,90 (s, - 3H, -C^),
3,48 (s, 2H, -^Μ-),
3,62 až 3,73 (2d,-J - 18, 2H, --0H2)), 4,0 - (s, 3H, -0CH3),
5,15 (0, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,82 (00, J -4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,78 (s, ΪΗ, H thLazo^lu), |
6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS· |
7,31 (d, J =16, 1H, =CHHs), |
7,73 (s, 3H -NH*), |
9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-), |
12,54 (s široký, 1H, -CONHN= |
Roopputí se 0,128 g svrchu uvedeného produktu ve 3 ml roztoku hydří!enuuilčitanu sodného o koncentraci 0,1 N, roztok se zfiltruje a lklfiliztje. Tímto způsobem se získá 0,127 g sodné soli 3-/[41((2-acetažidole^hkl-1>,6-dilxOl114,5,6-teebalydirl112,4-triaziu-3-kΓ122-lhlovnkyl/-7--2-(2-auino-tlihzlZklyl1-ž-mllχkimimila>ccetmmidoJ--ikarblxk-8-lχl-5—e1ia-1-aza1icykio[4.2.0]-2-Уkeeuu ve formě syn-isomeru, fobma E. .
Získá se 3,61 g 4-(2-aceeažidiltehkl)·5,6-iilx(o-3-tlilxl-1,2,4-perlydIr>lriaziuo teplotě tání vyšší než 260 °C na Koflerově ttbku. .
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má claaaaitrrstické pásy při cm-' ;
3365, 3050, 2000, 17Ю, 1630, 1600 až 1580, 1545, 1350, 1330, 1200.
Prlelulvé spektrum v uualeábuí msagneické resonanci (80^ MHz, DMSO dg, δ v ppm,
J v Hz):
1,7 (s, 3H, -CHý, až 3,7 (mt, -CHgNHCO- a HgO), ·
4,3 (t, 2H, >NCHg-),
7,85 (t, 1H, -NHCCo),
12,5 (m, -NH-cyklu).
Tento matrr!^:L se získá z 4,41 g 3-(2-acetímiiletlkl)thiδeemikablaziiu a 3,4 )L eth^^Loxa^Látu za přítomunoU methhrlátu sodíku způsobem, popsaným v pubHkaci M. Pesson a M. Annoine, Buui. Soc. Chim/France 1590 (1970).
VýcHozl thiosemikabbazii je možno získat následujícím způsobem:
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 2 hodiny zahřívá roztok 57,7 g N-1(2-acet8midl-. ethyl)metlyliilhlkabbbamátt a 14,6 ml hkdbaziuhydbátu ve 300 ml absolutního ethanolš. Směs se zchodí na 4 zfiltruje a neroz^etný poHl se Usuší při tep^tě 30 °C a tlaku 0,007 kPe. Tímto způsobem se získá 39,5 g 4-(2-acetamidletlyl)lhlsзemikarlaziiu ve formě bílý^ toystalů o teplotě tání 171 °C na Koflerově ^oku.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má claaaaiter8tické pásy při
3280, 3180, 1650, 1560 až 1535,1360, 1280.
Referenční příklad 16
Při teplotě 60 °C se v iusíкlvé atmosféře тХеЫ 2,5 hodiny směs . 6,02 g 2-1euzhyi2rklOχykab1ynyl~7“L2-metllxyižiuo~-2“(2»tri tyaamiul-4-t1iazsly))aeeaULιiil] -8-yχy-5“Oxid“3”(2 -tlskll>xkviukl)~5~tlia-11-&zalickkll [4β2β0J-2-lkteuu ve formě syn-í-K^meru, forma E získaného podle referenčního příkladu 1c, 60 ml dimethylformamidu, 2,27 g 2··acetamidlmeellrl<-5-merkaptl-1 ,3?4-tliaiiazllu a 1,15 ml dii:Oopbopkle'hylaainu·
Zchlazená směs se zředí 250 ml nttylpieoátb, promije se - 150 ml vodl, 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, 100 ml nasyceného vodného roztoku hidrogan* uhličitanu sodného p dvakrát 100 ml vody, vysuší se síranem sodným, - zfiltruje p od peří s dosucha při teplotě 20 °C p tlaku 2,7 křa. Odparek se fixuje np 20 g sLlikpgnlb (Herek) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm p uloží se ep sloupec s obsahem 70 g téhož SLliksrelb při průměru sloupce 2,5 cm. Sloupec se - vymývá 2,5 litry nttylpietátb a odeHrají se frakce po 100 m, Frakce 9 až 23 se odpaří dosucha při teplotě 20 °C p tlaku 2,7 - kPa, čímž se získají 3 g S·)[(2-pcntamidioeteyt1-13Í4-tOtaPiazoS·L)5y1))2-ttisvie1l]-2-b·nzt1dn1lsχykkPrlsyl-)-f22IDenOtxyiУlino-S-(--trrtylamineo)4)htazolyl)pintamidiO---)oOo)-)oid-5’ttia) )1)azabiiyklS[4.2.0]-2-okteeb ve formě sie-isomeru, forma E jako hnědá pěna.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má itaraakteiзtLcké pásy při cm- :
3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700.
Protonové spektrum v nukleární magne^cké resonanci (350 Míz, CDlp $ v ppm, J v Hz):
1.97 (s, 3H, -lЮlHs),
3,30 až 4,15 (2d, J 3 18, - 2H, -^^4,
4,08 (s, 3H, -^OCH3), .
4,64 (i, J 3 4, 1H, H v -poloze 6),
4.72 (AB, 2H, -CH2NHHlo),
6,14 (dd, J 3 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6.72 (s, 1H, H ttipzslb),
6.97 (s, 1H, -COaCH-.
K roztoku 3 g S’)[(2-ρcetpmidiCleteot1-,3,44-htаPiiаoSl5-yl)-2-thiovizil)-)lbinzt1iryl) sχykíα:·blse1l·7-72-mettOJqУ.Imnno2-(2-OrLtylamino-4-·thtaZ0Oyl)αietmidc] -·8)Oxs-5-sxii-5^)ttip) )1)azplii1kls [4.2.0]-2)·skteeb ve formě sie-isomeru, formp E ve 29 ml meeltУ.encit.sridu se přidá 1,1 ml dim^th^^lace^-^imi^du p 0,519 ml chloridu fosforitého p ppk se směs hodinu míchá při OipLoOS -10 °C. Ppk se směs vlije do 250 ml nthylpcntátu, promuje se 250 ml nasyceného roztoku ty<iгogenoUtiδitpeu sodného dvakrát 100 ml vody, vysuěí se síranem sodným, zfiltruje p odpaří dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tipku 2,7 kPp. Odparek se rozkutí v 10 - ml mee0hr1enchlsridb p roztok se ihrompPoc2‘6a’uje np sloupci sLlikigelb (Herek) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 4 cm· Sloupec se vymývá 2,5 litry smsi e0tylpie0á0b p c1klohexαnb v objemovém poměru 80:20 pod tlakem 40 kPp p se frakce po 100 ml.
Při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPp se odpaří frakce 11 až 21, Símž se získá 2,1 B 3-^(2-actPmliis-1 ,S,4-thipiipzol551yl)-2-t0ioeiny)2)·leienz1dd1ySo:ykcarlsle1.-7)[2-methocχrimines2-)(2-tritylpmieos4-thiazosyl)ain0fimidoc] -e-oxo^-toto-d-azp^^klo74.2. o] -2)·skteeb ve formě sye-isomeru, forma E jako žlutá pěna.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má ctaraPktei8tické pásy při
3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 700.
Protonové spektrum v nukleární mβpreeiiké resonanci (350 Miz, UX!p á v ppm, J v Hz):
2,0 (s, - 3H, -lOlHs),
3,58 pž 3,68 (2i, J = 18, 2H, -SCH^),
4,08 (s, 3H, -OlHs),
4,75 (d, J = 5, 2H, -^2^00-),
5,10 (i, J = 4, 1H, H “poloze 6),
5,97 (dd, J » 4 až 9, 1H, H v poloze'7),
6,55 (t, J c 5, tH, --HCCO-,
6,76 (s, 1H, H thiazolu), 7,0 (s, 1H, -CO)Cz< ), 7,05 (s, 1H, --НС^^^), 7,18 (i, J c 16, 1H, -C^CCH--.
Rooppetí se 2,1 g 3-Π((·®cβt®tmdiaetlrrh-r,3,4-thiatiatzl--5yl1-2-thivíinyl]-2-len2hydгkУo-χrklarlonl“7-t.22-tmrehViiaimonV-(22tektyltminn-4-thitzv1y^cetamido] t8-vχv-5-thitt -1-tztlicyklv[4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-iзomeru, forma E ve 21 al kotliny přidá se 12 ml vody a směs se zahřívá 30 minut na teplotu 50 °C. Pak se směs zchladí na 20 °C, zfiltruje se a odpiaří dosucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,007 kPa, odparek se smísí s 50 tL ethanolu a rozpouštědlo se odphří při·teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa.a · celý postup se jeStě dvakrát opakuj načež se odparek smísí piřl teplotě varu pod zpětný· chladlčem s 50 tL ethanolu. Roztok se za tepla zfiltruje k odstranění * malého nerozpustného podilu, zahuutí se na 20 ml za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C a po usuěení se tímto způsobem získá 0,75 g 3-£2-tcrttmidovtthyl-113,4-thitiitzvl? -5-yl )2tehh0vvnУL]l]-[2[(2- a 2-an0no-e-taivzol-l)-2-шh VhyaimiLnintart atrnid q]-2-karlvxy-8-ViV-5-thit-1-tztlicyllvE4·2.0]-2-oktenu ve formě зyn-i8omekU, forma E jato to^mově zkrvený práSek.
Spektrum v infračervnném světle v bromidu draselném má charakter etické pásy při cm~ :
3320, 1770,1660, 1540, 1380, 1040.
Protonové spektrum v nukleární mааgnriclá krsvnαnci (350'Míz, DMSO dg, 5 v ppm, J v Hz):
1,90 | (s, 3H, | -COCH3) | ||
3,68 | až 3,92 | (2d, J | » 18, 2H, | -s-cH2), |
3,87 | (s, 3H, | -och3), | ||
4,22 | (d, J c | 4, 1H, | H v poloze | 6), |
4,60 | (AB limit, 2H,- | CH,NHCO-), | ||
5,82 | (dd, J = | - 4 až 9 | , 1H, H v | poloze 7) |
6,75 | (s, 1H, | -OCH3), | ||
7,15 | (d, J » | 16, 1H, | -CHcCHH-) | > |
7,2· | (s, 3H, | -NH^, | ||
7,25 | (d, J C | 16, 1H, | cCCH--, | |
9,63 | (d, J C | 9, 1H, | -CMNH). |
2-aceetmidovmthyl-t5-erkaltoe1)3,44thhadiazol je možno získat mo-fikací způsobu, popsaného v japonské · přihlášce č. 51 80857 (iekwent 65 961 X).
Referenční příklad · 17
Rři teplotě 50 °C se · v dusíkové atmooféře 24 hodin míchá směs 10 g 2-len2hydryloxylarblonl-77[[22-ttho:oгimimon2-( 2(2,-1 tylaaino-4-thhat2VyУ1tcettшifo]-8-ooiv---oid-3-(2-tvsy1Viyvinyl)t5-thit-1-tztlfcyllv[4.2.o]-2-oltrnu ve formě syn-fsomeru, forma E, 200 ml dfmeehylOkrtamidu a . 5,75 g sodné soli 1-(2,2idimethvxymett’¾rУ)-5-merrla0eVetrtzolu. Směs se zředí 200 ml ethylacetátu a 200 t. vody, slije, pro^je se třikrát 200 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, zfiltruje se a odpeiří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa. Odpiarek se chroшmtove,afujr na sloupci silikter1u (Měrek) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 6 cm a · výšce 30 cm. Sloupec se vymývá 3,8 litry stsi cyklohexanu a rthyltcetáeu v objemovém poměru 50:50 a · pak 4,6· litry smmsi cyHohexanu a ethy^c^á^ v objemovém poměru 25:75 a odeb^ají se frakce po 120 й..
Frakce 40 až 69 se odpi^í dosucha při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa, čímž v síáká 3,4 g 2-benβZydгylУLokytborbOeЗ--[--L2,2--dmetVoxoetlvl)y5),-t-traxoZol)’))2thiovrln'У/-7-£2-artloχУlilneo-2(2-triУykíιyeo-4-lhaazoyyl)crekamddo]-8ooxo-5-oxyd-5-tlia-1-azríicyt1o[4.2.0]-2-oktmu ve formě s^-iaomeru, forma E jako hnědé pěna, která se. užije jako taková pro následnici postup.
ИМ teplotě -8 °C se 30 minut míctá rozt^ 3,37 g 2-íenezyyrylooykytkoboley-/-1.L(2)2-dimerhooyeteyl)L)-5-errkzo0yУJ-2-thioriey1/77-[]2-mrthooyУmine-0-(22trityLamineo--thirzoOyDacetmi^o] -8-oxo-5-oxid--5thia-1-rzkbi(cУt.o[4.2.o]-2-o tornu ve formě syn-isoíeгu, forma E ve 25 ml merthУrnchlorУdu a 1,31 ml s 0,58 ml chLoridu fosfooité- .
ho. Směs se zředí 75 ml metthryenchloridu, pro^je se dvatarát 50 ml roztoku ^^го^тЬИС!tanu sodného, nasyceného na 50 %, dvatarát 50 ml vody a pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odppří dosucta přd t^lo^ 20 °C . a tisku 2,7 kpa. Odparet se clhoomakooeafujr na sloupci st^kae^u (Marek) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 4 cm a výšce 20 cm. Sloupec se vymývá 1,8 Litry směsi cyklohexanu . a to^l^^átu v objemovém poměru 50:50. a odeebraaí se frakce po 60 ml pod tlakem 40 kPa. Frakce 16 až 24 se odppTí dosud^ čímž se získá 1,1 g 2)benzhlyrylooykatkonol-3-/L^-^^-^ime tinoy ethyl )--5^ trazoLyl]-2tlhiovi]yLl/77-[)2-velOoxyimieo-2-(2-tritykamino-4-thaazolyl)hreaадidoq-8-oxo-5-tlУk-1-^^^7^0^4.2.o]-2~oktmu ve - formě syn-i8omeru, forma E ja^ toémově pěna.
Spektrum v Уefačeervenéí světle v bromidu draselném má hhakatoeristdcté pásy při cm-':
3400, 1*790, 1*725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705.
Protonové spektrum v nukleární magnetcké resonanci (350 MHz, DMSO dg, δ v ppm, J v Hz):
3,31 (s, 6H, >c(och3)2),
3,65 až 3,91 (2d, J = 18, 2Η, -Ε^^-),
3,83 (s, 3H, =NOCH3),
4,48 (d, J »6, 2H, ^NC^CH-),
- 4,70 (t, J =6, >NCHCCa< ),
5,23 (d, J =4, H6), ’
5.78 (dd, J - 4 až 9, H?),
6,74 (s, H thiazolu),
6,96 (s, -COOCe4 ),
7,02 až 7,08 (2d, J « 16, 2H, -CH=CH-S-),
8.79 (¢, -NH-),
9,60 (d, J =) 9, -NHCO--. *
Na teplotu 50 °C se 30 minut zatfíró roztok 1,06 g 2-íenzhlyrylooXcytkríoleУ-/[1-)2,2-dУmerhlo;yet^tl.)L)-5-etrrzo0yl -2-thУorieyl/-7-22-mrtloχyУmiУeo2-(22trУtylamieo-4-tlУkZo0yУ)rcetamiyd0--8oooo5--hla-1-rzabícykto[4·2.o]-2-okreeu ve formě syn-Уsomeru, forma E ve 42 ml kyseliny mavennč. Pak se roztok oyp&aří dosucha při teplotě 30 °C a tlaku 0,007 kPa, smísí se se 100 ml acetonu, znovu se odppří dosucha při .teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa a tento postup se ještě čtyřikrát opakuje. Získaná žlutá pevná látka se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 30 ml acetonu. Po zchlazení, fУ10rkcУ a usušení se tímto způsobem získá 0,43 g 7-[2-·(2kMlУeO)·5-lhkzooyyl)-í-velOoyyУmУnoacrtríУyo0-2-ktrbí]oxyk3[[-(2,2-dlírtlooyyvtyl)---terrokz0yyL-2-tlioryeyl/-8-oxo-5-thia-1kazkíyhytlo[4,2,0] ^-otoenu ve form$ s^n-isomeru, forma E jako žlutý prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm':
3350, 1780, 1680, 1620, 1655, 1530, 1120, 1040, 940.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 líHz, GF^CO^D, £ v ppm, J v Hz):
3,61 (s, 6H, >C(OGH3)2),
3,92 (s.Široký, 2H, -SCH2),
4,31 (s, 3H, »HOCH3),
4,73 (d, J » 6, 1H, -CH2-CHtC ),
5,38 (d, J « 4, H6),
6,05 (dd, J « 4 až 9, H?),
7/16 až 7,88 (2d, J « 16, -CH»CH-),
7,50 (s, H thiazolu).
Sodnou sůl 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-merkapiotetrazolu je možno získat následujícím způsobem:
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se zahřívá roztok 65 g azidu sodíku v 1 680 ml 95% ethanolu. Pak se po kapkách přidá za stálého míchání v průběhu 1,5 hodiny roztok
147.2 g 2,2-dimethoxyethylisothiokyanátu v 320 ml 95% ethanolu a směs se zahřívá 12 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se odpaří dosucha při teplotě 40 °G a tlaku
2,7 kPa, odparek se smísí se 600 ml acetonu, zfiltruje a přidá se 1 litr diethyletheru. Směs se nechá krystalizovat a přidá se jeStě 2,5 litru diethyletheru, načež se směs nechá stát při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin a pak zfiltruje· Po usušení se získá
208.2 g sodné soli 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-merkaptotetrazolu ve formě hydrátu.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm*':
3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.
Referenční příklad 18
К roztoku 2,4 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7-L2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiipinoacetamido] -5-thia-1 -azabicyklo[4.2.0] -2-oktenu ve formě syn-isomeru ve 30 ml methylenchloridu, zchlazeného na -15 °C $e přidá 0,65 g p-toluensulfonylchloridu a pak po kapkách v průběhu 10 minut roztok 0,44 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu· .Směs se míchá 30 minut při teplotě -15 °G a pak se nechá v průběhu 1 hodiny zteplat na teplotu 20 °G, zředí se 50 ml methylenchloridu, promyje se třikrát 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 50 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 30 °C.
Odparek se smísí s 5 ml ethylacetátu, přidá se 50 ml diisopropyloxidu, směs se míchá ještě 10 minut, zfiltruje se po usušení se získá 1,6 g béžového prášku, který v podstatě sestává z 2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl-7-Q2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoaeetamido]-5-thia-1-azabicyklo b.2.o]-2-oktenu a -3-oktenu ve směsi forem E a Z.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm”' :
1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.
245508
Protonové spektrum v nukleární meagneické resonanci (450 MHz, CIDl^,
J v Hz):
v ppm,
2,45 (s, 4H, -IHý,
3,40- až - 4,55 - (2d, J - 18, 2H, -SCH^-,
4,27 (dd, J = - 2 až 6,
4,77 (dd, J = 2 až 16, 1H,
5,09 (d, - J = 4, 1H, H- v poloze 6),
5,94 (dd, J =4 až9, 1H,-H v poloze 7),
6,81 (s, 1H, - H thiazolu),
6,91 (s, 1H, -KOOHCH),
7,07 (dd, J = 6 až 16, 1H, -CH3^),
7,74 (d, J 3 8, 2H, H sulfonylové skupiny.
К -10 °C teplému ooztoto I,6 g 2-ítnz^hyryylooylгbírorlyθ-óíO-o-(2-toз8yooo1vily)-7-22-0- tt1tbmamioo-4- tazozily!)-2l1ioylo:^min0nocceaamiro] -5-thia-1 aazabicyklo [4.2. o] — -2-oktenu nebo -4-oktenu ve formě syn-isomeru, jako směs forem £ a Z v 5 í ίβ^^^ησ^^.oidu se po kapkách přidá v průběhu 10 minut roztok 0,44 g kyseliny n-chlorperbenzoové o ^π^πΙ^οΙ 85 % v 7 my meUwlencch.oridu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C. Pak se zředí 40 ml mettylenchhoridu, promyje se dvalooát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenlUhiδitblu sodného a 50 íL roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší - - st sírinem sodným, zfiAtiujt a odprfí dosucta při U.cku 2,7 kpa a ttpLotě .30 °C. Odpartk st chrommatog aauje na sloupci - s obsah tm 20 g silik.bgtlu (Mertk) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 1 cm a výšce 10 cm. Sloupec se vymývá 500 m. ímt^hУ»tncCh.oridu, 1 Ureem smísi metth1.encch.oridu a v objemovém poměru 97:4 a 1,5 litry téže směsi v objemovém poměru 95:5 a odc^íraa! se frakce o objemu 25 í. Frakce 14 až 24 ' se odppaí fosucta při tlaku 2,7 kpa a teplot-č 20 °C, čímž se or8ká 0,45 g 2-beni^)h^<dO^loo^kbr)oonl-8-ooo-5-ooid-3-(22toosУlooviriln1-)77f22)í2tritybmino-4)thiboolyl)-2vilylOooyyiíinobcetb:Qidr]-5--hib-1-bObbic1kyof4.2.0j-2-olttlu ve formě syn-isomeru, fooma £.
Spektrum v ilfaatevtlnéí světle v bromidu draselném má chβbablθei8ticlé-pásy při cm*1:
1800, 1*725, 1690, 1635, 1520, 1495, - 1450, 1195, 1180 10*70, 1050, 1000, 945, 740, 700.
ftootonové spektrum v nukleární ma^neic^ resonanci - (35° Μ^ cdc., δ v ppm,
J v Hz):
2,45 (s, 4H, -C^),
4,19 až 4,77 (2d, J = 18,
2H,
-SCH2-
4,27 (dd, J = 2 až 6, 1H,
4,62 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
6,20 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,80 · (i, 1H, H thiazolu),
6,90 (i, 1H, -HOOCHhcl),
6,92 až 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH--,
7,05 (dd, J = 6 až 13, 1H, =N0CHh),
7,73 (d, J = 8, 2H, H v poloze ortho skupiny -0S02),
Na 60 °C se 4 hodiny Zaahřívá směs 0,4 g 2-benzItSdrSooχSkгtbnyl-8--ooo550oiddЗз(2-tssslsxsvinsl)-7-[2-( 2-ггу tala]inoo44-thaaslSyl) -^-vinoioxyiiBidooace tamido] -5-1 liia-1 -azabiiskls[[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isoieru, forma E, 5 ml dieethylforeaeidu, 0,1 g 5-eetttatts1-mettyStettkzslu a 0,15 ml Ν,Ν-diisopropslehy laminu. Směs se slije s 50 ml ^^Ιθ^-ύ^, prolij se 50 ml vody, 50 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 N, 50 ml roztoku · hsdrogenuUliδitknu sodného nasyceného na 50 % a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého -laku 2,7 kPa při teplotě 30 °(. ^parek se chroeatografujt na iteu^i s obsahem · 50 g iilikaetls (Herek) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 1,5 cm a výšce 15 cm. Sloupec se vymývá 2,5 litiy sm^ě^i eetthΊenchLsridu a e-h^^lace-át^u v objemovém poměru 90:10 pod tlakem 40 kPa a odebbrají se frakce o objemu 25 ml. Frakce 17 až 42 se slijí a odpi^ří dosucha při tlaku 2,7 kPa a -eplo-ě 20 °C. Tímto způsobem se · zďká 0,15 g 2.-btozhy<dtsloxyk1at)bsylsЗ[((-mettylsl-.tetrtzolyll-2-thisvinyS]-8-sxo-5-sxid-7- [2-(2-triSylmios-4-thiazslsl)-2-vnsySosyiminsacttÉmidoS--5ttha·1-azaЬicylko[4.2.0]-2-oktenu ve formě ’^ο-Ιβο·®,^ forma E s následujícími vlastnostmi:
Spektrum v infračereonée světle v btoeidu draselném má charakte^s-ické pásy při cm
3340,· 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 16-40, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 10-45, 10.05, 950, 765, 760. '
Protonové spektrum v J v Hz)Y nukleární maagreické resonanci (350 MHz, CDCC^, δ v ppm,
3,31
3,92 až 4,05 (2d, J = (s, 3H, -CH-j,
18,
2H, -SCH2-),
4,26 (dd, J = 2 až 6,
1H,
4,76 (dd, J=2 až 14,
1H,
-O'
100
4,67 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
6,16 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,78 (s, 3H, H thiazolu),
6,95 (s, 1H, -COOCH< ), 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-), 7,05 (dd, J = 4 až 6, 1H, -COH=), 7,10 (s, 1HS )CNH-), 7,58 (d, J 15, 1H, -CH=CHS-).
Při teplotě -10 °C se v průběhu 20 minut smísí roztok 3 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3- [(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thioviny1]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido] -5-thia-1-azabicyklo £4.2. o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E ve 31,7 ml methylenchloridu a 1,22 ml dimethylacetamidu s 0,554 ml chloridu fosforitého. Směs se pak vlije do 250 ml ethylacetátu, promyje se 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 250 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysudí se síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 3,7 kPa a teplotě 20 °C. Produkt se fixuje na 10 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm a pak se chromatografuje na 30 g téhož silikagelu při průměru sloupce 1,5 cm. Sloupec se vymývá 250 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 250 ml směsi týchž rozpouštědel o objemovém poměru 70:30 a 250 ml směsi týchž rozpouštědel o objemovém poměru 60:40 a odebírají se frakce po 60 ml. Frakce 5 až 10 se odpaří dosucha při tlaku
2,7 kPa a teplotě 20 °C, čímž se získá 1,92 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-£(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-1-azabicyklo£4.2.°J-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako krémová pána·
Rf = 0,38 při chromatografii na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50.
Při teplotě 50 °C se 15 minut míchá směs 1,92 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-£(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyÍ]-8-oxo-7-E2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidcQ-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 15 ml kyseliny mravenčí a 7 ml vody. Směs se zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 0,007 kPa a teplotě 30 °C. Výsledná olejovité kapalina se smísí se 100 ml ethanolu, rozpouštědlo se odpaří při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C a celý postup ještě jednou opakuje. Výsledný odparek se smísí se 100 ml ethanolu, za stálého míchání se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout a zfiltruje se. Po usušení se tímto způsobem získá 0,72 g 7- £2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidó] -2-karboxy- [з-(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.Ó]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, jako žlutý prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při : 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 až 138°.
nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, δ v ppm,
2H, -SCH2-),
Protonové spektrum v J v Hz):
3,64 až 3,89 (2d, J = 18, 4,0 (s, за, -сн3),
4,22 (dd, J = 2 až 6, 1H,
101
4,65 (dd, J = 2 až 14, 1H,
5,22 (d, J c 4, 1H, H v poloze 6),
5.82 (dd., J c 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,75 (s, 1H, H thiazolu),
6.95 (d, J c 16, 1H, -ЖЖ),
6.96 (dd, J c 6 až 14, 1H, -OJCHcCR),
7,13 (d, J c 16, 1H, cCHs),
9.83 (d, J = 9, 1H, -COH1-).
Referenční příklad 19
7skeino-2-benz^hldylncrltαroluerlL-60uou5-ouiLe“3“ (2)tus1luχ1vinr1) -5-thia-1 -iziSí cyklo£4.2.0] ' -2-okteet, 'forma E je možno zís^. eásleeuCícíe z^sobem:
Kř t^lotě 35 °c se 2 hodin1 míchá rozt^ok 54,3 g 2sSeez]hddylOlχl:tarouel l)-terc.butuxykarbsuelaainn-8-ouo·-5-ouid-3-(2)tuslLuχlvi:ιerl)-5)thia-1-kZkbieyklu £4.2. u]s2sokteet, forma E a 30,4 g kyseliny β-tolueestlfoeuvé ve formě hydrátu v 1,4 litry acetonetrilu. Pak se směs ud]^fk^:í ^sucha při t^lote 30 °c a .laku 2,7 kpa, oharek se smísí s 1 L^iirm eth1lkeetátt, promne se dvakrát 500 ml roztoku h1<erog-netličitknt sodného, ' nasyceného na 50 % a dvakrát 50Ό ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se sírinem sodným a oc^^í dosucha při teptetě 20 °c a tla^ 2,7 kpa, _odparek se rozet! s 200 ml etheru, čímž se získá 28,13 g 7-keineo2-bsneZh1eylouykatkibun·1Lso-coχU-5xiddЗ,з-(2tosyluχyvieyl)-5-thia“1-azkSie1tlu(4.2.0J-2-ottenu, fodma E jako jasně hnědý prášek.
Rf c 0,32 při ehdo□αaou-rαii na tenké vrstvě siltka-rlu při p^x^tžL^;í smmsi methylenehluiiet a methanolu'v objemovém poměru 85:16.
Kři t^lote 60 °C se tochnu míc! v dusíkové atmoofé! směs 1,16 g 7saeino-2-beezh1deyluxyktaisunl-s-ouou-5.oxid-3-((-tusyluχr1iie1))—-thiа-1-aZkbie1klu £4.2.0] -2-^^ forma E, 35 ml dieeth1lfireaeidu, 1,67 g 5-£2-metho>ui1ieoeu.)(2-tsitt1Laline-4-ttiaao0y1)acetylthiu]-(-eet]hΊ--1.3,4-thiaeikzuLt ve formě synsiuoerru a 0,35 ml N,N-deisuprupylethyl aminu. Směs se zředí 140 ml ' rth1lkertátt a roztok se promne třikrát 70 ml vody, vysuší se síranem sueným, zfiltruje a o^!·! ^sucha při teptete 20 °C a tlaku 2,7 кРа. Odparek se sm^^j^ s 25 ml eeeth1enceú.urieu, přidá se 5 g silikε—rL.t (Merck) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm, směs se k^^í tosuc! pH .tepote 20 °c a tlaku 2,7 kPa a zištný prášek se uloží na vrchol slutoer s obsahem 35 g téhož silk^agel^u při průměru sloupce 2 cm. Sloupec se postupně promývá 100 ml smmsi c1kluhexant a rth1lkertátt v objemovém poměru 80:20, 250 ml téže s^í^^ o objemovém poměru 60:40, 500 ml téže směěi v objemovém poměru 40:60, 500 ml smmsi týchž rozpo^tě!!' v objemovém poměru 20:80 a 500 ml čistého rthylkeetátu a odeb^ají se fr^ce po 60 ml. Fra^e I7 až 26 se o^o^í ^sucha při t^lotě 20 °c a tlaku 2,7 k^ čímž se ztetó 0,56 ' g 2-beezh1ddylu:χykta:’bspn1-7χ£2-metho2y1minnus-(2s -triУykaminu-4-thiazul1l) aeetaeidoU-3--(((-setetll1,3,4--hiaaeaaoU--5s1)-2-thiuvie1i] -8-uxu-5-uxie-5-thia-1-azjsic1tluE4.2.0]-2-okteet ve fo>rmě s1e-isoeeru, forma E jako růžová pěna.
^ektrum v iefračervenée světle v (СШг3) má eharakttristieté pásy piři cm-1:
3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045·, 935, 750.
102
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 Míz, CIDCp 3 v ppm, J v Hz):
2,72 (s, 3H, -CH3),
3,28 až 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SC^-),
4,07 (s, 3H, -OCH3),
4.60 (d, J =4, 1H, H v poloon 6), ‘
6,16 (dd, J == 4 až 9, 1E, H v poloze 7),
6,71 (s, 1H, H thiazolu),
6,95 (s, 1H, -COOHHb 7,07 (s, 1H, -^№C(C6--)з), 7,23 až 7,33 (2d, J = 16, -CH=CC--.
K roztoku 5,11 g 2-Oenz)hlrrlLιoχltrboroál7-[(22-rtkthorimirOáO-(--tritylalniaáo-4thiáoo1yL)j^ceami^dO] -^f2 ^methyl-1,3,4-thijdijZol-5-yl)-2-thiovaáyl]-8-oxo---oxid-5-thiα.-b^bicyldo[4.2.o)-2-oktenu ve formě syn-asomeru, ^rma E ve 2,1 ml darethlljcetaradu a 50 ml mkt^h^lel^(^ř^hL^^adu sn přidá při teploU -8 °C za srálfo míclhání 0,93 ml florou fosforitétoo. Směs sn míchá ještě hodinu při ^plot^ -8 °C a pak sn oředí 1 1irkm nthylacetátu, promuje sn dvakrát 250 ml roztoku hldrooerшUh1δitaáu sddného, nasyceného na 50 - % a 250 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 vysuší sn síranem sodným a odptwH dosucha pří tep.otě . 20 °C a tlaku 2,7-. kPa. Profkt sn uvede do - roztoku v 50 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60 a chromaaoogafuje se na sloupci s obsahem 150 g silika^L-u (Měrek) o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při průměru sloupce 5 cm. Sloupec sn vymývá 3 litry předchozí směsi pod - tílkem 4 kPa a -odebOraaí se frakcn po 125 m. Frakce 10 až 20 se odpaří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa, čímž se o^^ 2,69 g 2-Onnz)hlrry1>oyldjboooál1-[(f2-rthээorilimoáO-(-(-triaylaщiaáo--thhj2olyDaceaemido]. -3-[(2-renthy1(1Зl4-thijdijzol ---l1)-2·tthOovnlгl]-8-ooxo---ahia-1-aoaOicltlo£4.2.))-2-oktenu ve formě syá‘-isoreru, forma E jako žlutá pěna.
Spkktrum v infračerveném světle v ^Шог^ má faaa^t^aUcH pásy při cm-1;
3390, 1785, 1720, 16QÍ5, 1515, 1495, 1445, Ю45, 940, 755.
Protonové sp^trum v nukle^ní ma^ntic^ resonanci (35° δ v ppr4
J v Hz):
2.75 (s, 3H, -C^),
3.60 až 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SC^-),
4,09 (s, 3H, -OCH3),
5,09 (d, J. = 4, 1H, H - v poloon 6),
5,93 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloon -7),
6.75 (s, 1H, H thiazolu),
6,98 (s, 1H, -COOCH-, 7,0 (s, 1H, -^NH-c(Hg--)з), 7,22 (d, J = 14, 1H, -C^CCHs-.
Při teplotě 50 °C sn 15 minut mífá směs 2,37 g 2-0enohldryloχlkаrbooál-7-[2(methoχlarinc)o22((2-tiilyjarino-4-thi jzo1lldccejarad0]-3·- [(2-retthl-(13|4·(thijdijzol -5-i1)-2-thaovaál1j -8-oxo-5-thi j-1-αzjOiclt1o 01.2^7-2^^enu ve f’ormě syn-isoreru, ^rma E ve 30 ml kyseliny mravenči s obsahem 14 ml vody. Směs se nechá . ochladnout, zředí sn 16 ml vody a pak se or^ltruje. Filtrů sn odpaiř:í dosucha při teplote 30 °C a tL.aku. 0,Q07 kPa a odparek se třikrát smísí s 50 ml ethanolu a pokaždé sn ethanol odj^t^a^zí dosucha. Získaný pevný pooHl se míchá při teplotě 50 °C ve З5 ml efanolu 25 minut, pak sn o^ltruje, pro^je se dvakrát 20 ml nthylnthnru a usuuí.
103
235506 Tímto způsobem se ^stá 1,18 g 7-[2-(2-miel-4-yhiazoly-)-2-вt—ox:1(ieiel-acвyaeiroó-2-karblχy-3- [( 2-meBt—1-1,3,4-t—iadiazoO-5-yl))2-lhtovtnyyi]-θ-ox<o)5-lhia·)1-afabi cyklo[4.2.θ|-2-lkteet ve formě s1e-isoeert, forma E jako žlutý prášek.
Spektrum v infračervnnám světle v bromidu draselném má charaktyв,isltckn pásy při
3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940.
prlУleoeé s^^rum v rnrid^rní me^gntoc^ resonanci (350 ffliz, DMSO d | g, δ v - дош,
J v Zz): | |||
2,74 | (s, 3Z, | -CZ3), | |
3,67 | až 3,94 | (2d, J = 18, 2Z, | -SCZz-), |
3,86 | (s, 3Z, | -OCZ3), | |
5,21 | (d, J = | 4, 1Z, Z v poloze 6), | |
5,80 | (2d, J = | • 4 až 9, 1Z, Z v | poloze 7) |
6,75 | (s, 1Z, | Z l—tafolt), | |
7,12 | až 7,17 | (2d, J = 16, 2Z, | -CZ=CCZ~- |
7,20 | (s, 2Z, | -^), | |
9,63 | (d, J = | 9, 1Z, -C0INZ-. |
a)j2-meethoχimentrl-()-triiylaminel--)hhaaol)У)) acBtyl thioJ-2-me у—l-1,3,4)yhtariazllt ve formě s1n-iooeвit je možno získat následujícím způsobem:
K sus^nzi 8,88 g tysel1^ ^-meWo-liπlino-el)2-2rliyyamiecno-th—aazo.1.-)lcylen ve formě s1n-iooeeit a 2,64 g 5-eeeiapeo-22meyBt—i) 1 ^„-.hiadiazo^ ve 200 my b1—s^cetát^ sb přtdá za stáynho míhání najednou 4,96 g N,N-dic1kyl—eχ1laaibldiieirt. Směs se míc—á 4 ^din1 při teploU 4 °C sus^nze se zftltiujв, promyje sb 200 my vod1 dvakrát 100 ml roztoku hydroggnuthiδiyaet podné—l, nasyceného na 50 % a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší sb síranem sodným, zfilmuje, odpaří ne objem 20 mi při tBpyotě 20 °C za tla^ 2,7 kPa a znovu zftltruje. Filtrů sb - ягв^С 200 ml ^tr^et-ibí^ načež sb zftl-Tuje, čímž sb získá 6,2 g žlttn—o prášku, který o^ovUá očekávanému surovému produl^iu.
Produkt, se čistí následujícím způsobem:. Vaří sb pod zpět-iým chladičem a 200 mi cyklohexant, směs se za ^pla z^itruje a ^HLíé- sb o^t^í na 30 ml při ^p.otó 20 °C a ^ato 2,7 sm^ se znovu zfilmuje, Čímž se zís^ 4,5 g 5·—22)leyh—]orχmieoe0-(1(-tУiy1yaeino-
-4-y—tazoyyy1-aceyyt—iio^-mBt-11—1 í3,4-litartaflyt ve formě s^-isom^u.
S^^rum v iefraδervenée sv^yye v (СЖг3) má c—θ^^ιβ^1^^ pásy . při cm-1:
1695, - 1605, 1530, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.
Protonové spekt-rim v nukleární eεag^neican resonanci (350 Míz, CDCp <3 v
J v Zz): . .
2,85 (s, 3Z, -CZ3), 4,08 (s, 3Z, =ZOCZ3-, 6,60 (s, 1Z, Z thlazUu).
104
Referenční příklad 20
0,18 g thiomočoviny se přidá к rozteku 1,4 g S-benz^ydryloxy^rbo^l-Y-^-brom-2-hydro^/imino-J-oxobutyramido] -3- [(2-mettylil ,Зí4-t1iríirzel)·5-yl)-2-theQvinyl]-8-exe-5-thia-^-azatíicy^o^.^.ol-S-o^enu ve formě s^n-isomeru, forma £ ve 25 ml tthanolu, 25 ml tetrahydrofuranu s 5 ml vody a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 20 °C. Roztok se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa· Odparek se rozetře s 10 ml vody, roztok se ·upraví na pH 7 roztokem hydrogennuilčitanu sodného, sraženina se oddělí filtrací, promyje se 5 ni vody a usuší. Získá se 1,3 g béžové pevné látky, která se rozpustí v 10 ml chloroformu. Získaný roztok se po kapkách přidá ke 100 ml isoproρyl·ttleru za stálého míchání. Nerozpustný podíl se oddálí filtrací, znovu se rozpuutí ve 25 ml tetrahydrofuranu, roztok se zfiltruje za přítomnooti aktivního uhlí a zahnutí se na objem 5 ml za sníženého tlaku 2,7 kkp. l toomuo roozoku se ppidd 22 ml vznikká pevnn látkk se podělí filtrací, prom/je se 10 mL t01ylaCtttts a usuší. Tímto způsobem se získá 0,9 g 2-benzlydryloxyyuarooyy-77£2-l1ryíooχyπmni-2- (22-aino-o-4h1azzoyy) acetalidí0-3-E(2-letlyl-1,3,4-·tliaíiazey-5-yy)-2—tlion:iiyy]-8-oχe-5-01ia-1-azabicyUlo[4.2.e]-2-outtis ve formě s^.-isomeru, forma E jako béžová pevná látka.
Spektrum v infraδenvinél světle v bromidu draselném má charakteristické pásy pii cm”':
3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210,· 950, 760, 745, 705Protonové spektrum v nukleární llrgiticUé resonanci (350 MHz, DMSO dg, á v ppm, J v Hz):
2.71 | (s, 3H, | -CH3Het), |
3.72 | až 3,98 | (2í, J = 18p 2H, |
5.26 | (d, J = | 4, 1H, H v poloze 6), |
5,90 | (dd, J = | = 4 až 9, 1H, H v poloze 7) |
6,80 | (s, 1H, | H tlirzoLu), |
6,98 | (s, 11, | -COOCH< ), |
7,04 | (d, J·= | 16, 1H, -CH-CIHs), |
7.26 | (d, J = | 16, 1H, -CH«Cj₽s), |
9,65 | (d, J = | 9, 1H, -COM-), |
11,85 (sjSrooký, 1H, ««NCH).
Roz^u^ se 0,3 g 22benzl1<yryyOJχyurbooyyl-7[\2-h1dríxoiyilOio-(2~2шilOio-4hiarooyyL)· rcetamiíO] -3-[l2-methhУ-1,3,4-thirdirzol-5-yl)-2-lheoviiyJ[ -8-oxo-5-01ir-1-rzrbicyUyo[4·2·θ] -2-oktenu ve formě eyn-isoleru, forma E v 6 ml 98% kyselí.^ mravenčí. přidá se 6 my destiyované vody a směs se zahřeje v průběhu 15 minut na teplotu 60 °C. ZaJkalený roztok se zchladí, zfiltruje za přítomwoti aktivního uhlí a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. K odparku se p^idá 10 ml ethancl^ směs se o^i^^a^zí dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa a tento postup se ještě dvakrát opakuje, načež se suspenze odparku v 10 ml e01anolu pověří pod zpětným chladičem, zchladí, zfiltruje a usuší za snížen^o tla^ 0,07 kpa. Tímto způsobem se získá 0,07 g 2-karboxy-7-£2-hyíroxyilinэ-2-(2-alinie44thiazolyl)acetrlidJ-3-L(2^mtOhУ“l ,3>4-tliríirzel -8-oxo-5-t1ia-1-azrbicyulo[4.2.oj-2-outtiu ve formě syn-isolers, forma e jako žlutá ^vna ^tta.
Spektrum v infraδeneinél světle v bromidu draselném má charakUeristicUé pásy při cm”' :
3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950.
105
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 - Miz, DMSO dg δ v ppm, J v Zz):
2,74 (s, 3H, -CZ3Het),
3.64 až 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-),
5,20 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,80 (dd, J ' = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6.65 (a, 1H, H thiazolu),
7, 08 (a široký, 2H, -NHg),
7,10 až T,20 (2d, J = 14, 2H, -CH=CC-S-),
9,46 (d, J = 9, 1H, -CONH),
11,28 (a široký, 1H, =N0Z).
^benzhydryloxykarbomfl-7·^ 4-brom-2-hydro:xyimino-3-oxobutyramid(o -3- [(^mettyl)1,3,4-thiadiazol-3-yl)-2-thiovieyl] -8-oxo-5-thia-1-azebicyklo[4.2.0J)-2-oktteu ve formš syn-isomeru, formu E je možno získat následujícím způsobem:
Při teplotě IQ °C se uvede v suspenzi 1,8 g 2-benzh^i^]^;^:^oxykarb(^rn^y'-)^-(4)^br^om^<^-oxobutyrainido)-3- [.(2-met)vУ-1,3,4-thiadiazzO-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4·2.Ó]-2-okteeu ve formě E ve směsi - 23 ml tetrahydrofuranu s 4,7 mL vody. Pak . se přidá 7,8 m kyseliny octové, směs se zchladí ledem na teplotu 0 °C, přidá se roztok 0,187 g dusitanu sodného ve 2,3 ml vody a reakční směs se nechá zteplat v průběhu 4 hodin na teplotu 30 °C. Výsledný roztok se zředí 150 ml smmsi vody a ledové drti. Vzniklá sraženina se odddlí filtrací, rozpustí se ve 100 mL ethylacetátu, organická fáze se promyje dvakrát 25 ml nasyceného roztoku hydrogeneUllčitодs sodného a dvafrát 25 íL nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odptaří dosucha za· sníženého tlaku 2,7 kPa· Tímto způsobem se získá 1,5 g 2-benzhydrryloxykarbo)nУ-7*(4-brom-2)hy0roxyimieo-3-oxobutyramdo)-3- [(2-iee)lrУ-1,3,4-thia0iazol-5-yl)-2-thiovieyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktθes ve formě syn-isomeru, forma E. jako hnědá pevná látka, Spektrum v infračerveném světle v bromidu toaselném má chara^t^s^cká pásy při cm-':
17β5, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700.
protonové spektrum v nukleární Magnetické resonanci (35° Míh, ' CIDlg S v ppm, J v Hz):
2,76 (s, 3H, -CH^O, *
4,53 (s, 2H, -COCZegrr,
5,12 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,85 (dd, J = 4 až 9,.1H, H v poloze 7), 7,01 (s, 1H, -COOCZ), 9,43 (d, J = 9, 1H, -COMH),
16,50 (s široký, 1H, =NCZ).
Roztok 5,79 g bromu v 3,53 mL meethlenchLoridu se po kapkách přidá k roztoku 3,04 g diketonu ve 3,53 íL mee)цrУencω.orids při teplotě -30 °C v průběhu 35 minut· Roztok se míchá při téže teplotě ještě 30 minut· Desetina tohoto roztoku se po kapkách přidá za stálého míchání k roztoku 1,38 g 7-amineo2-beneZyУoylooχУвraoboey3-3/2-me i]t)l~1»3,44thlad0azol-5-yl)-2-thivveIyrl]-8oχoo-5-thaa-1azaabCyyklo[4.2·Oj-2-okttes, forma E a 1,Π. ml bistr!-· iet)lrУsilylaceamiOs ve 20 ml ethylacetátu při teplotě -15 °C v průběhu 10 minut a roztok se míchá při téže teplotě ještě 30 minut· Pak se přidá 20 í. vody, směs se slije a organická fáze se promyje třikrát - 10 mL nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se sír^em hořečnatým, zfiltruje a odpiOří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa· Tímto způsobem se - získá 1,9 g ^benztyto^oo^krbor^yV-í^tboo-m^xotoityryi^do^o-E^^eUtyl-l,3,4-thlaaz0yl-5-yl)-2-th)vveryll)--oχχo-5-lia--ϊ-aaabCyyk02£4·2.0]22okktens ve formě isomeru E jako hnědá pevná látka·
106
Spektrum v infraeevennéo světle v bromidu draselném má iheaalcteetetic^ pásy při cm-1: 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700.
Protonová spektrum v nukleární meagmeické resonanci (350 M&, CIDC., δ v ppm,
J v Hz):
2.75 | (s, 3H, | -CH3Hee), | 1 | ||
3,58 | až 3,84 | (2d, J = | 19, | 2H, | -SCH2-), |
3.75 | (s, 2H,' | -COC^CO--, | |||
4,03 | (s,-2H, | -CH,gB0, | |||
5,04 | (d, J = | 4, 1H, H | v poloze 6), | ||
5,85 | (dd, J » 4 až 9, | 1H, | H v | poloze 7), | |
6,98 | (s, 1H, | -C00CHCI | ). |
7-aoino-2-benz^hrddrlo]χrktabooyl-3- [(2-1^1^-1 ^^-teladtezsl -5-^)-2-^1^1^1] -^8-^sxs-5-t^hi^a-^1-^e^a^abiiykls[4.2.^C^] -2sokeemu ve foroě £ teomerů je možnn zístat másletej^ío způsobem:
K suspenzi 9,2 g 2-benzh^<^i^^^^iixyka:rboin^*> -7-40^^^0:^8^1^1001^1-3[(2-oethrl-1,3,4-thiadiaiol-5-yl)-2-,thsoviryi]]-8soxs-5-thia-1-aiabicykls[4.2.0]-2-1tteiu, firma E isomero ve 138 mi aceeóóiiriiu se při teplotě. 35 °C přidá - v průběhu 3 minut roztok 8,43 g kyseliny p-tsluensullonivé ve formě monmiyldátu ve 46 ml aceeooitriiu· Směs se stane homolemi a pak se udržuje 40 minut na teplit! 38 °C a pak se vlije di roztok 7,44 g hydrogenuhhičiranu sodného v 600 ml vody. Směs se extrahuje 300 OL ethylacetátu a pak třikrát 100 ml ethylacetátu. Orgaiické fáze se aUjí, primlí se 100 OL nasyceného roztoku hydrogenuUhiδiranu sodného a pak dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se sírmeem hořečnatým, zbiltrují a idppaí dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 6,8 g . --rIninin-2boniZhd1dr1Lκ01trooyli1-3-2”mitnyh1L,3,44trh.adiazol-5-yl)2 2t·ti1vvilyll--8-010-5rhiia11-izaiicytls [4. ^oj-^s^emu foroa £ teomerů jaki hnědý pryžsvitý produkt.
^ekteum v .nfračevteném světle v bromidu draselném má οίΗΚϋ^βΗ^ΙοΉ pásy při - cm-1:
3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700.
Protonové spektrum v nukleární meagmeické resonanci (60 MHz, CDCI3, δ v ppm,
J v HO:
2,72 (s, -3H, -CHjHat),
3,46 (s široký, 3H, -SCH2-),
4,77 (d, J » 4, 1H, H v pilize 6),
5,00 (d, J = 4, 1H, H - v poloze 7),
7,00 (s, 1H, -C(OOH<),
7,18 (s široký, 2H, -CH=CH-).
2-benz^uУdrlLno*trrboylL--teri.but1oykarbo^mУ.amnno-- β 2-06^^1-1^^-^Ι^ΙμοΙ^-yl)22thi1vvílyLl]--1OXO-5-thra-1aazaiiiykL1[4·2.0]-2-1ttemu, firmu E je možni získat následujícím způsobem:
K roztoku 17 g 2-benz tyldrlLnOlkarbKyn-7-te ri.butixyka» boom1iainn-3-[(2-rmety1L-1,3,4-thiadirill-5-ll-22-hhlvvmlLl-]--3-OlO55soxid-5-hhra-1riaabicltll[4.2.0]| 22soktenu, forma E a 10,9 ml dimettylaietÉmidu ve 170 meetylenclUirteu se při teplíte -N °C přteá v průběhu 5 minut 4,7 m ihLsrteu fnrfsгitéhs, natež se tepote ješte hodinu udržuje na -W °C.
107
Pak se reakční směs zředí 2 000 íl stUylrcetátu o teplotě 0 °C, směs se třikrát promde 250 ml nasyceného - roztoku Uy(drzgesehUlδitanu sodného, 250 í. nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síraien hořečnatým, zfilmuje a odpíTÍ dosu^a za sníženého tlaku. Odparek se chromírozgrrllís na sloupci s obsahem 291 g silikjgelu (Herek) o průměru zrn 0,063 až 0,02 mm při průměru sloupce 4,5 cm a -výtce 37 cm, sloupec se vymývá 3 litry smísi meSl’urlencCh.oridu a etU1lrcstátu v objemovém poměru 92,5:7,5 a odde^aa! se frakce po 100 ml. Frakce 12 až 29 8 obsahem produktu - se odpeTí dos^ha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá- 5,25 g 2-benz^uУaylzJqrki8,booyl-7-tsrc.buto2ykarboěylamino-)3) [(2-meshulι)l ,3,4^^гЗДгхоЗ.5'-yl)-2-thizvtěylj -8-zxz-5-tUij-1-jZjbiiy]k.z[4.2.0] -2-zktenu, forma E jako jasně.žlutá pevná látka.
Spektru v tnfraδeveenén světle v bromtou taseném má cu8·r8teeittické pásy při cm1: 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700.
Protonové spektrim v m^diární neagneické resonanci (80 MHz, CDC) δ v ppm, J v Hz):
1,50 (s- 9H- (C^)^)),
2,75 (s- 3H> CCH^Het),
3,68 (s tir^zký, 2H, -SCHg)),
5,03 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,28 (d, J => 9, 1H, -COЮi--, .
5,65 (dá- J - » 4 až 9- 1H- H v poloze 7),
7, 00 (1H, s, -COO)H< ).
2-bsnz]hradyloзςykarbooylι)7-terc·bu0o:yrkш·bonylamtno-3- [(2-íeehh1ι-,3,4-tutrairzol--‘-yl)-2tthzovn!yl]8-zoxz--)Zxta---tui j)ι)jajabicyklz[4.2.o}-2-okten,- formu E je možno - ztoket následujícím způsobem:
Na 60 °C se 2 hodiny zahřívá roztok 20 g 2-benzZurddyloзykaaboznl,ι-7tsrc.butoχykarbornlaminoo8--ooo55-χitaЗ«)(a-tosylo^yvii^rÍ) ttiia-1 -az лЬ-cyklo £4.2. O^^o^enu, forma E , 4,87 g 2-061^1-) ,3,4-tUijat rzzltn---Uhioeu- e55,04 í. aiiaoprooylstUylaminu ve 200 íl dtmetUylfz:írmidu· Směs se vlije do 2 000 í. smísi vody 8 ledové drti, extrahuje se 2 000 í. a pak 500 í. ethylacetátu, organické fáze se slljí, prumyí se 250 - í. nasyceného roztoku UyarogeneUUiδitreu sodného, čt^ikrát 250 í destilované vody a 250 í. nasyceného roztoku Uhcr-du sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje za pří^-^c^n^t^í^s^i akt^ní^ ^í a odppaí fosucha za sníen^o tisku 4 kPa při te^otě 3° °C. Títo způsobem se z^ská 17 g 2-ьsnzZh1ay1ooykш?bOIzn17-tesr.bbUozykarbыzn1mjmo-3-3(2-mmsyu1l ,3,44thiraijZol--·-1l)-2tuhiovnlyιl----ooo-5zOxid----Uija-1jazaЬic1klz[4.2 βo]22zoktenu, torma E jako zelenohnědý pryžo^tý prodUkt. Tento produkt se znovu rozpustí v 60 í. ethylrcetátu a znovu se vysráží 600 ml itzorooylzxiau, odddlí filiací a usuut. Tímto způsobem se získá výsledný produkt jako žlutý prátek.
v ífračereeném v bronzu ^Melném má - cha^teeisVcké ^sy při cm1:
3410, 1795, 1720» 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700.
Protonové spektrum v nUkleární mergleSické resonanci (350 MHz, CDCI3, - v ppm,
J v Hz):
235508 108
1,50 (s, 9H, (CH3)3C-), i
2,75 (β, 3H, CH^e),
3,30 mž 4,15 (2d, J = 18, 2H, —SC^-—, o
4,55 (O, J = 4; IH, H v poloze 6),
5.7 mž 5,9 (m, 2H, -CON^- - H v poloze 7),
6,97 '(s, IH. —COOCH< ),
7,53 (O, J = 16, 1H, —CHeCCHs).
Referenční příaiad 21 '
Rozpuutí se 0,51 g 7-tltinyo22—iΓbo2no1—3—|<-—mtyl-5—-tebbZolyíO-^-tMovi^íJ-e-ooo—t-thia---aoa0iУ1aln[4·2·°]—2-oattУb, forma E ve tee8i 10 ml vody, 0,63 mL hydrogeeyUhičitanu sodného - 7,5 ml acetonu. SmSs se zcriadí na —β °C m po se pMdé v průběhu minut rozt^oa 0,363 g 4-0roe-2-eethooo1^inyn-зono0bby1r1chl<)гi0u ve formě tyn-i8oeeru, v 5 m acetonu. Směs se míyha 50 rinub m současně se nechá ztoplab z —8° °C na toploto +5 °C. p-a se směs zfílbruje - aceton se odpc-í při ' toploh 20 °C m Úato 2,7 ^a, přidá se 50 - ri vody m směs se promyje 50 - ri ebhylacebátu, vodná fáze se zředí 100 ri vody, přidá se 150 riL ebtylacebátu - směs se odyseí nm pH 2,3 přidáním ^seliny clhLorovodíaové o aonc cenící 4 N. Organiyka vrstva se promne 100 ri bozhnkb chLoridu sodného, n-s^enáto na 50 %, vysuSÍ se síranem sodným m p-a se odpaří dosucta při toploto 20 °C za sníženého tlaau 2,7 íPe.
fozboa zÍBkeméto ^oduatu v 5 ri ethanolu se přidá při to^otě 20 °C a roztok 0,11 g hhioenčoviny v 5 ri ethanolu m 10 ri voty· Směs se mícM 35 minut při toploto' 20 °C P-a se upraví pH nm hodnotu 6 přidáním hydbogeenuhičitEnu sodného m p-a se znovu přidáním 1 ri ^seliny mavenní, - načež se směs ndpař,í Oosuchm při ' teplotě 20 °C m tleto 2,7
2.7 íP- m odparea se třiibáh smísí s 50 ri ethanolu m pnkmždé se rnztok - ^ι^ί dosuchm při teplotě 20 °C m tlaau 2,7 íPe. Odparea se p-a extrahuje 250' ri ethanolu při teplotě varu ^d z^biým criadiče^ . směs se zfilbxuje m odprfí nm o^em 25 ri při healohδ 20 °C - tleau 2,7 aPm, nechá . se sWt 15 minut p^i toriotě 5 °C znovu se zj^ritruje m získaný pevný poOdl se promyje 5 - ml ethanolu m dvalaráb 10 ri etheru. Tímto způsobem se zísaá 0,28 g 7-£2-( 2-miУO-4-thiazo;yrl )-t-ettn02yleiУnacy tt-ido] -2--iabo:no·1- [)((-mtthyl-55tetraoolyl)-2tthiovyryl]—-8~ooo—t-thia-1-aza0iУ1kloL4.2.0]'—^-o^benu ve formě tyn-iзoeerb, forma E j-ao žlutý práěeei.jehož vlastУ08Si jsou totožné s vlastnostmi výsledného prod^tu z pří^eOu 4B.
7-mtlny-2-kkгboqoo1—3—1——mefhH—5e ^β-ο^Ι )-2-thioviyУL]-8-ooo-5)thia-1-aza0iУ1klo— [4.2.°]-2-oitey, forma E je možno zísa-t následujícím způsobem:
N- tepLotu 50 °C se 30 minut. zalévá ;směs 3 g 7-aeiyn-2-0tУoh1dr1looykar0oy1--3-[(1) —meehh1-)5tetrazolyl)-2-thioviУýϊ] —8—ooo^-tah—1-aoa0iyyklo[4.2.°]-2nokteyb, forma E se 105 ri ^801^ mravenčí m 40 ml voty· Směs se ndpaří tosucta při teploto 20 °C m rialcu 0,007 a^a, se smísí se 100 ml thhayolb m pnkřžOé se ethano! odppří při teplotě 20 °C m Ucíu 2,7 ara, zísa-ný pevný poddl se smísí s 50 ri ethanolu, směs se zfiltruje m promne dví-arát 25 ri Ο^^Ι^^™.
Tímto - způsobem se oítka 1,5 g 7-ειmiУO-2-kab0o2O13-E(1-mβthhl-5t)tet,azoly1)-2-hhiovilyr1]— —8—ooo-t-hhia)1-aoaOiy1alo[4.2.°]-2-okteУb, forma E jpao mravenčen.
Protonové tatahbum v nudeární . mím^g^УtiУké rttOУřУci (350 MHz, BMSO Og, δ v ppí, J v Hz). '
3,64 mž 3,89 (2O, J « 18, 2H, -SC^—), 4,02 (s, 3H, -CH3),
109
5,15 (81- J «4- 1H- H v poloze 6)1,
5,77 ddO- J - 4 až 9- 1H- H v poloze 7),
6,57 až 7,13 (20, J ' 16, 2H, -HH^=HH)4 9,07 -(0, - J = 9, 1H, -HOЮH).
7-rmino-)2'-nenz)hFidylo]ιχiCkrbnon1-3- [(I--mtey1y5-teerгzzlyl)-2-thLovinry.]-8-oio-5-tlia-1-azabiciklo [4.2.0]-2-okteo, formu E - je možno získat následujícím způsobem:
Za podmínek popsaných v příkladu 26 st zpracovává 8 g 2-nenzlhrirylo:QrkÉr’boon1-7)terc.butoi1karbc>onlarieoo0- [)1-meteοl-5-5®OeοгoZol)-2-thlooVLnУ]')8-0iO-5-tlla)1-azableyklo[4.2.0]-2ooktenu, forma E v roztok v 80 ml acctooHtrilu ptaobenta . 4,9 g hydrátu kyaelin1 p-tolueoyulfonová· Po tomto zpracování st získá 5,7 g 7-amno-2-nenz]ýddylo:χУkÉarboon1-3- [(1-eee0li-55tetrrzolyl)-(-th0ov0I1rl)88-ioo-5-thaa-1razabicyklo [4.2.o]-2-oktenu, forma E jako jasně ně0á pevná látka.
^eltorum v lnfaačeveonám světle v toomtou draselném má- ehaa^eeiyt.lcW pásy při cm-1: 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
Wi teplotě -20 °C se 10 minut ^sobí - roztoleem 13,8 g 2-nenz^h1dy1oзχr1kabnool-77terc·butoz^k ¢0^01^1801^0 3-- (1-eeeοyi---tetdazo0yl)-2-t1iovioil]-8-·0i0)5-oxl0-5-ο11a-1-azabie1kLo) [U^ďJ-^-oktenuj fodmr E ve 250 ml meeth1encchodi0u r 7,65 g oimethylacetamldu na 11,9 g bromidu fosforitého. Směs st vlije 0o 250 m nasyceného roztoku hytOrogeenuHčltanu draselného za energického dcl^c^r^í, organická fáze se promrje 100 m nasyceného roztoku chLoriOu soáného, v^uší st torineem sorným, zfiltruje r odppdří dsuehr při teplotě 20 °C r tlata
2,7 kPP« OOoprek se cCn^o^m^cto^irafLje na slouppc s obsahem 26Θ g tolikagelu o průmmru zrn 0,06 až 0,2 mm přl průměru sloupce 3 cm a výšce 32 em« Sloupec se vymývá 1,5 litry smmsi cyklohexrnu r ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a odoebraaí se frakce po 100 m. Frakce 7 až 14 se dsuehr při toploto 20 °C r Uato 2,7 . ДОа, aímž se zto^ 8,5 g 2-benzl1doyioзχ,1krbblony7-tteccbíutoykarrono0ι1lrnel0o-‘()-1etee0li-teOeazoZol)-2-thlovlnУL] -^-oxo-S^hlr-Irazahx^loGl.^dQ-áookeenu, forma E jrko žlutý prášek.
^ektoum v infaaeevtoném světle v domtou číselném má charakterl^lc^ pásy při cm-1:
3340, 179<0, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700.
Kyselinu 2-methomylmlno-3-oxomáselnou je možno získat následujícím způsobem:
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 15 hodin zahřívá směs 52 g 2-methojqrimlno-3-oxoethylbutyrátu vt formě tyn-isomeru, 300 ml ethroolu r 330 m hydroxidu sodného o koncee0raci 1 N. Etoanol se odppdří při tohoto 20 °C r tlaku 2,7 kPr r směs st extrahuje 150 ml meetylencChoriOu. Vodná fáze se smísí s I g aktivního uhlí, zfiltruje, nasytí chloridem sorným, zehadí na tohoto 4 °C r otyt to! na pH 2 přiOáním lcyseUo1 eh.orovodrková o konceeOraci 2 N, za přlOomnoosi 200 ml meetylencChorlOu. Vodná fáze st znovu extrahuje Ovatarát 100 m téhož rozpouštědla r prk šes^kná 200 m etKilacetá0u· Organické fáze se vysuší todanem yo0ným r odj^í dsuchr oddělen1 při tla^ 2,7 kPr r tepoto 20 °C. Mpadty st spp)! r za energického míchání - st přidá 80 ml ^оргору^хЮп r směs se míchá ještě 4 hodiny. Získané krystaly st oOOfltrujÍ za odsávání, čímž st získá 8,9 g kyseliny 2-methoxylmino-3-^oxomátelná ve formě tynoisomedu·
Spektoum v infraeevtoném světle v má char8kkeeit0i<k:á pásy při em”1:
3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035
110
Protoiooé spektrum o iulcleární m^giihické resoinci (60 Miz, CDClg δ v ppm,
J o Hz):
2,48 (s, 3H, CHyCO-,
4,18 (s, 3H, -OCH^,
11,2 (s, 1H, -COOH).
4-broo-2-oethtuokIninl-Ззooobbtykykchtorid je možio získat iá sledu jící způsobem:
K roztoku 4,08 g kkaeliiy 2-metho:oklollo-3-oxomásellé ov formě syn-leomeru o 50 í. íkethyletheru sv při - teplotě 20 ,°C přidej 2 kapky dimethylfoomaokdu a pak po kapkách o průběhu 15 minut ještě 2 ml uxα1ylchlurtíu o roztoku o 5 ml íivihy1vilvru· Směs sv hodiiu míchá při teplotě 20 °C a pak se přidá ještě 1 kapka dioethylforoimidU'i reakce se ivchá probtoat je^ě 15 minut. pak ' se směs odpřří dosuchr při toploto 20 °C a Uaft 2,7 k^a, odpnrvk sv smísí s 30 ml petroletheru a rozpouštělo sv odpsří při teplotě 20 °C a tlata
2,7 lkPe, postup se dvalkét opalkue. 2-mθtht>ookmknloЗзoχoOuUа1lylchlorid» získaný tímto způsobem sv uoede do roztoku o 50 í. oetihr)LencChořldu» k roztoku se přidá 0,2 í. ethylcIhLorddu o koncenirack 5,4 N a 1,14 ml bromu. Směs se míchá 20 hodii při teplotě 20 °C í' a pak sv odpcří dosuchi přl toploto 20 °C a ^l^ 2,7 kpa, aíŽ se získá 5,42 g hiědé ole- jooitá kipaliiy, která sestáoá o podstatě z 4-broo-2-oeVht)xokminlo5зoχobbtykrkcW.orddu oe formě syn-isomeru.
Protoiooé spektrum o nukLeární meigieické resoiinci (60 MHz, - CIDCj 5 v ppm,
J o Hz):
4,25 (s, 3H, 5^0^i^Hj,
4,34 (s, 2H, -CH2-).
Refekeiční příklad 22 K roztok 5,5 g 2)bvnlhykíyloook)t’lmol-7575-D)ítvoloio^knídl-)25tгiiyk1rií0l45 4)tlalzlyk1rcetamido]-1)-500-3-(2-ttsskopovioyl)-55-hta-I-lZlЫcykto74·2·0]-2-ottelu oe formě s^-dsoíeru, formr E r 2,08 g 5,65Ídooo-4-(--tyírolOkVtyk1-3-iliooo-I,-,4-pvrlyOrotrdlzilu oe 150 í. bvzoodého N,N-íimetlykfrrirιmddu sv přidá přd toploto 60 °C o průběhu 15 minut roztok N,N5^ddso^j)l^c^pyL^€>h'yLa,^oi^i^u o 50 í. bvzoodého ddoethylforaroidu. Směs se míchá 3 hodiiy přd teplotě 60 °C r prk se zředí 600 í. ethylicetátu. Orgendcká fáze sv pkomrje - 150 íl irsyceiého roztoku chLoridu sodiého r prk třikrát 150 íL. destllovné oody, irčež sv oysuší síranem hořeairtýi. Po fiirrici a odpaření dosucha za siížeiého tlaku 4 kPa přd teplotě 40 °C sv odparek chrornoloopefuje ia sH-kl^agelu (Herek) o - průměru zri 0,04 až 0,06 mm při průměku sloupce 6 cm a oýšcv 30 cm, sloupec se oymývá 7,5 litry smis i cykloheoaiu a ethylicetátu o objemooém poměru 15:85 pod tllekem 40 kPa. OOobíkrj sv frakce po 100 í. Frakce 24 až 70 sv slijí r odpaří dosucha za sníeiého ^iteu 4 kPa přd tohoto 40 °C. Tímto způsobvm sv ztoká 3^1 g --benlhhkíykooykat,lmyk-3-з)5,t6 1doooo5-(--l)díoookthyk)-1,4,5,6-te ,-,4-ikiazin-3-y1)-2-tω.ovlkyl7-7-)i-eeth02ytLíilo-2·)(--tkitylaíilOu4-tl-1Zolyl)aceilíidoЗ-θ-oxoo-5tlil-15lZlbicykko[4.-.01-2-ot:telu oe formě syn-isomeru forma £ jiko jisiě žlutá pvoiá látki.
Rf = 0,33 při dhromíloorarii ir teiké orstoě silkiigelu přl poouiií smísí cykloheoaiu a ethylicetátu o objemooém poměru 10:90.
Spektrum o i^if^:iaěeovi^<^m světle o (CH^i*) má chna1 SvisticW pásy přl cm-1:
3380, 17Θ5, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, - 1450» 1050» 940, 755, 740
111
Protonové spektrum v mriú.e&rní mc^eUctt resonanci (350 MHz, CDXp J v ppm, J v Hz):
3,44 ež 3,60 (AB, J * 18, 2H, -SCH-g-,
3.81 (mt, 2H, -CjjgOH), 4,00 (s, 3H, 3NOCH3),
5,00 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6), .
5.90 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,70 (s, 1H, H thiazolu),
6.81 (d, J « ' 15, 1H, -Ca«CJHS-),
6.90 (s, 1H, -Ca(CgH)2),
5,72 alS 7,6 (mt, e^ornatickk, -С01Щ-) -C№=CH~) (-^^ClM·
Roztok 2,5 g ^bennZyddL0^^8^0^^3-)^5^-^1010-4-(22^^1^60^1 )-1,4,5,6--θ^ηhydr^1, 2,^triazin*3-34] -^tMovn^V-T-^-ftefto-dmino-2- (2 tri td4ttinn4t-thiazo0dd )acatiaiido]-^-too^-Odaal-azaMcjkte -^-oktanu ve formě syn-isomeru, forma £ ve 2-° m ^zvodého tetrhďoftLrenu se . zchLadí na --0 °C a přidá se 11 m. chL4rsu4fond4isotyanítu· Směs se míchá -- minut a teplota se nechá pomelu stoupnout na -- °C, přidá se 1-0 m- -nasyceného roztoku hddrogetnU4ičittnu sodného a 2-0 mí tthdltcetátu. ' Vodná fáze se extrahuje 100 -í. tthd4tcetátu, organické extrakty se - slLjí a proimLl se dvíOkrát 100 m nasyceného roztoku dhLoridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zíiltrují« pLitrát se odpeďí za sníženého tteta 4 kPa při tep.otě 40 °C a usuš^ čímž se zte^ 2,6//g 2'tbtnzZhddy4ooykdFtobo4~3*t/[4-)22k£a>bbaot4dxoodt4 )з5- ^dloxo-o^, ^-tetratydro-1., 2,4-triaznn-3-yl-22-1№071^1/-72 ^-mehto^imino-2-(2-tritytmino-4-thitzo4yd) acetamido] t8tюoo-5-thit-1-aztbicdkl4[4,2·0]2240ktenu ve formě sd^-i^)^om^гu, ltorma £ jako žlutý prášek· / Spektrum v infаetevtenét světle v bromidu draselném má charta:teristické pásy / pH. ca“': ·
3350, 2600, 1785, 1720, 1бв5, 1530, 1490, 1450, 755, 700,
Protonové spektrum - v nukleární metgetické resonanci (350 MHz, MSO dg, δ v ppm, J - ν-Ήζ)ί
3,30 až 3,64 (2d, J 18, 2H, -SC-g),
3,8« (s, 3H, =N0CH3),( ,
4,03 až 4,11 (2^ J = 5, 2o2H, ^NC^C-^XCO-,
5,24 (d, J = 4, 1H, Hv poloze 6),
5,77 (dd, 1H, (H - v poloze 7),
6,74 (β, 1H, H thiazoLu),
6,94 (β, 1H, -CH(C6H5)2),
6,93 až 7,02 CA3, J = 11» 2H, -CH-CC-S-))
7,15 až 7,60 (att 25H, ,
-,25 až -,-0 (2s, 2H, -OCOIN-(,
9.60 (d, J c 9, 1H, -CONH-C7),
12.60 (s, 1H, -NCC-Cg a CN-OJCt tri^azin), .
O
Roztok 2,6 g 2-bennZhdrddooodkrbbr4n.dЗ-/)44)22kea·bbaюd4dL4rodedhL-5,6-di4xo-1,4,5í6t -tetteh^rool ,2,4-tritzint·3tdl]-2-thi4oindl/-7722-ttth4oditinn4t-)2-triddtmin4-4-thitZ41dL)---ooo45--,h.a-1-tztbicdklo[4'2·0l22-oktenu ve formě syn-isomeru, forma £ ve 47 mL tyseHny mravenčí se zředí 20 mL destilevené vod3 a směs se ' zaseje na teplotu 50 °C v průběhu 20 minut a pak se zředí ještě 27 -m. destilevané vody·- Po odfiltrování nerozpustného podílu se filtrát odpeďí dosucha za sníJtarého 1 tlaku 0,7'kPa při teplote 30 °C« Operek se rozetre s 50 m. bezvodého ethaneHu, který se odpdH za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C, ,
112
Tento postup aa ještě dvakrát opakuje a pek se odparek smísí se 40 - ni ethanou, rostok aa «filtruje aa odsávání, promC aa dvakrát 50 al etheru e vysuší· Tímto spůsobem se síská 1,5 g ?«[2)((2jmin8'Ч-lhiLssoyl)«2'ttl8cyQmвloмcttjmid8]-3-/{--(-karbtm8y18χy» tthyl)-5,6)4ioxo-1,4,5>6-ttlrshydr(8), 2 »4-triLásln-3-yl-22-li8Lovlyyl/-2-kor8iyy8-8«to-5-lhia-1-asabi(yklo[4·2·0]22okttnu ve formě syn-isomeru» formě S jako krámově «barvený ' préěek· Spok«rui v taffesčarvaMm svěťte v bromidu draselném aá chmraiktelatické pásy pi ca“':
3550» 2200, 1770» 1710, 1680, Ю50, 940·
Protonové spektrum v nuú^eárnt m^neické resonanci (350 Шк» ШЭ0 dg 5 v pípa,
J v Ks):
3.62 al 3,82 (2d, J 18» 2H, -^^),
3,86 (s, 3H, «NaC^j,
4,06 «1 4,15 (Ot, J i 5» 2x2H» ^IC^C^O-,
5,21 (d, J’*5> 1H, H v polose 6)»
5»78 (dd, 4 * 4 mi 9» 1H, H v p^ose 7),
6,50 (s, široký, 2Η» -OCOHHC»
6,75 · (a, 1H, H masou),
6,90 · ež 7,OS (Ol, «7 · 16, OH» -CMCHS--, ež 7,50 (s široký, 2H» -KHj H^solu),
9,66 (d, J * 9, 1H, -GOHHC7),
10.62 (s, 1H, -K«C-OH e «KNH-c-.
O fcemrenčm příkl ad 03 K rostoku. 18 g 2-0ellshιydrXoα;ilykero8l-7'-72c21atth8 yiαil8(2S2-ibitLanαEilO21-tlajs8ll)'mcetamdo8:-8)8<85'48χd-3«(2-t8syl8iyvinl)-5-l1ij-1-asaOicykl874·2·ol·2-oktenιu ve formě sy^^-ia^omeru, forma S ve 490 al besvodého N,M-dime^thy)f^cmMni^du se pi teplotě 65 °C přidá 7vg 5X6-dL8ЖO-4)(2-hydro'yeetll)*l,0,4'peNhyta8tbim«iLlu a pak po kapkách v průběhu 10 Onut ještě roatok 0,30 g Ν,Ν-diiooIЯ8pylelhyljmilu ve 160 ml besvodého M,N-> -dijtlhy]fOrammidu· RePk^ní směs se míchá 3 hodiny pi teplotě 65 ®C a pak se sředí 0 litry ethylaoetátu a promtfo se čtyřikrát 500 al destilované ·. vody· Organická fáse se vysOií sítanem hořečnatým a odpař dosucha sa sníženého tlaku 4,7 kře pi teplotě 40 °C· Odparek se chrometoprafuje na 000 < (Hreho průměru srn 0,2 al 0,04 aa pi průměru sloupce 4 os, sloupec se vymývá sm^ědí· cyklohexαnu a ethylacetátu v objemovém poměru 00:80 a odebtra|í se frakce o objemu 250 m Frakce 6 al 41 se odpř dosucha sa sníženého tlaku 4,7 kPo pi Upotš 40 °C, číml se síOá I7» 16 g 2-btllВДdyll8tykrtbouyl>/[5»6'-di8«o^-(^-hydroqyetyU-l ,4»5,6-ttbalJУdlr8-»l,г,4-1bijsil-з-Уy)J-2ltMoliцyV-7-2)mttl8αyimino-2-(2-triyaшl8-4«hita8l1ι)U'eetaιldoQ-8-mio5oid5-tMαt-l-a8jjhicУko[4·2·2j-2-oktelu ve formě syn-istmeru, forma S jako svlHle hnědý prášek·
Sptktbum v infbmttbvtném svltte v taomdu draseJn^ ml· chmrmttter.ati¢ké pásy pi ca-':
1800, 1720, 1685, 1525, 14», 1450, 1045, 945, 755, 700·
Protonová spektrum v nmúletam mme^nttick| resonanci (350 Шк» MCO 8$, v ppa,
J v Ha):
3·60 až 4,28 (2d, J « 17,5, 2x1H, -S(O)<C-),
3,57 až 3,88 (2Mt, 2x2H, ^CHCC^OH),
3,84 (s, 3H ^0CH3)»
113
235588
5,04 (d, J 3 4, 1H, H v poloze 6),
5.84 (dd, J 3 4 až 9, H Hv poloze 7),
6,77 (s, 1H, H thiazolu),
6,96 (s, 1H, -CHÍCgH^g),
6,96 až 7,09 (AB, J 3 ' 16, 2x1H, -CHCH-S-),
7,15 až 7,60 (Mt, 25H, aromatické),
8,72 (s, 1H, =№i«C-OH a »NNHSH).
11 0
K·- roztoku 2,5 g 2-b^i^aZh^]^d^]^c^;ox^y.^/S[[ l ,^-s^i^(^j^ooS4((^.^]h^y^dooy<^l^et^h^)l)S><^>,^i)6,st^etr^s^hyd^<^aS -1,2,4-toi o^i.n-^.^-^(^].](^2(^,^h^:^c^vi^n^:L/^<^’(-2(me tho^iminc^-^-tri tyltnino-S-thiaso0yl)tce těmito] -βsooo-5-oχid-5-thits1-tztbicy]kLof4.2.0J“2-oktenu ve foomě syn-isomeru, forma В - ve I00 m bezvodého tetrihydromanu se zclhLadí na -10. °H a přidá se 0,38 m toLeithy^aarnlLou a 0,05 g
N, №(4(^dL^methyl^G^jLno]^3^x^0Ldi^n^u a. pak roztok 4,9 mmolů. - arihylridu kyseliny mravenčí v 10 riL meetylencChoridu, připraveného způsobem podle publikace - O. A. OLah a diOJÍ, Anges, Chem. 91 - 649 0 979). Reaktoí směs se míchá 3 hodiny při ^plotě 20 °C a po filUaci se zředí 450 ml ethylacetátu a postupné se promývá 50 riL kyseliny chlorovodíkové o koncennraci
O, 2 - N, 100 riL destilované vody, 100 ril nasyceného vodného roztoku hydrogeenuilčitanu sodného a 100 - riL nasyceného vodného roztoku clh.oridu sodného, organická fáze se pak vysuší síranem tořečnatým, zfiltruje a odprfí za snížen^o tlaku 4 křa při teplot 40 °C.
Tímto způsot)em se zinká 2,7 g 2-ícnz^hydylloolkrbí 1^^3-ĎíG^ioxo-^-^s^or^looys e thry)-1 »4,5,6-tetrahydro-(1,2,4-triazin-3-ylS-S-tLOvlnlLЗs7-7-St-metoo:yLimino-2-(2-trityls a^inoo4-shiazo0yl)tcettIaiioO-S“Ooo-5-ooid-5-Shia-1-tzabicyllo[4.2.o]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma В v surovém stavu jako hnědý práěek.
Rf 3 0,68 při cltaromatooratfi na tenké vrstvě silikegelu při pooužtí směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80:20.
3,35 g takto získaného surového produktu se rozpuutí v 50 riL bezvodého meetylencchoridu. přidá se 1,42 ml N,Nsdmethylacetamidu a pak se směs zchLadí na -10 °C a přidá se O,67 ml clfúoriíu fosforitého. Reakční směs se todinu míchá při teplotě -Ю °C a pak se přidá 0,2 ml N^sdlimeth^acetam^u a 0,1 ml cUorito tosfortttoo. po 20 minutách při teplotě -|° °C ' se reakční směs zředí 500 ml ethylacetátu a 150 ^l nasyceného roztoku hl<eoogeeшhličittou sodného. Organická fáze se slije a promije se dvatoát 50 ¢1 destilované vody a 100 mL nasyceného roztoku chLoridu sodného, načež se vysuší sírineem hořečnatým a zfiltruje. Rozpotátědlo se odpeří za snížetoho tlaku 4,7 kPa při. teplotě 40 °H, čímž se zi^ská 3,6 g odparku, který se cta*omatoogot>uje . na sloupci o průměru 5 cm a výšce 30 cm s obsahem silikegelu (Merck) o průměru zrn 0,063 až 0,04 mm, sloupec se vymývá pod tlakem 40 kPa 4 litry směsi cykloheoanu a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60 a odeeíTaj se frakce po 50 m.. Frakce 38 až 76 se slijí a odpefí dosucha za sníženého tLLc^^u 4,7 kPa při te^^otě 40 °Н čímž se zísW 1,3 g 2-ícnzZhleolloolirboIo0l3-/L5t6-de.oxo-»4-(2-fornylooyctlhyL-1,4,5,6stctrLhydeoo( 12,4^о11^1О(3(111 s2-thiovirllS77-S2-ettooolimioo-2-.(2-·ιtrityls tminoo4-Shiazo0yl)tcettmdeo-S-ooooS5Shi1L.(L-aztíicliloВ4.2.o]-2-oitenu ve formě syn-isomeru, forma В jako jasně žlutý prášek.
Protonové spektrum v nukleární meagneické resonanci (350 MHz, UÍSO dgá v ppm,
J v Hz): ‘
3,65 až 3,88 (AB, J 3 w, 2H, -SHHg-),
3.84 (s, 3H, 3NOHH3),
4,10 až 4,32 (2t, J = 5, 2o2H, — NH^H^OCHO,
5,21 (d, J 3 4, |H, H v poloze 6),
5,75 (dd, J 3 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
114
6,72 (s, 1H, H thiazolu),
6,95 (s, ΙΗ, -CACCgHjJg),
6,93 až 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH»CH-S-),
7,1 až 7,5 (Mt, 25H, aromatické),
8,80 (s široký, IH, (С6Н5)3С1Щ-),
9.60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7),
12.60 (s široký, 1H, »NH=C-OH a «NNH-C-).
O
Roztok 1,25 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/35,6-dioxo-4-(2-fori4yloxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/-7-[2-methoxyimino-2-(2-trltylamino-4-thi·zolyl)acetamidol-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E v 15 ml kyseliny mravenčí se zředí 4 ml destilované vody a směs se zahřívá 25 minut na teplotu 50 °C a pak se zředí 11 ml destilované vody· Po filtraci nerozpustného podílu se filtrát odpaří za sníženého tlaku 0,67 kPa při teplotě 30 °C. Odparek ae rozetře s 50 ml ethanolu, ethanol se odpaří za sníženého tlaku 4,7 kPa při teplotě 40 °C a tento postup se opakuje ještě čtyřikrát, výsledný odparek se smísí s 20 ml ethanolu, zfiltruje se za odsávání a pak se promyje dvakrát 25 ml diisopropyletheru a usuší · Získaný produkt se rozpustí v 10 ml čisté kyseliny mravenčí a roztok se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 45 °C a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 0,67 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se rozetře se 30 ml bezvodého ethanolu a ethanol se odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Postup, se ještě dvakrát opakuje, čímž se získá 0,54 g 7-[2-(2-ат1по-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-karboxy-3-/f5,6-dioxo-4-(2-forniyloxyethyl)* -1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -2-thiovinylZ-8-oxo-5-thia-1 -azabicyklo[.4.2. oJ-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E jako Žlutý prášek·
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při спГЧ
3400, 3200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg, á v ppm,
J v Hz):
3,62 až 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-),
3,84 (s, 3H, =NOCH3),
4.15 až 4,32 (2t, J = 5, 2x2H,J^NCH2CH2-OCHO),
5,21 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,78 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6»73 (s, 1H, H thiazolu),
6,89 až 7,10 (2d, J * 16, 2H, -CH=CH-S-),
7.16 (s široký, 2H, -NHg),
8,18 (s, 1H, HCOO-),
9,59 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7),
12,60 (s široký, 1H, =NN=COJI a %NNH-C-).
i U
2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri azin-3-yl] -2-thi ovinyl/-7-[2-me thoxyimino-2-(2-tri tylamino-4-thi azolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, formu E je možno získat následujícím způsobem:
115
Referenční příklad - 24
К roztoku 2,05 2 (-benzZhlгylof0llk·atbfLel-/-4-)2-)h.looffeltyh)--,56dioxcf) З»5,6-tttrÉhl0ro-112>4-ttiazín-3-yl)(--tifviilll/-7(-i-eetfoolirinef-((2-ttityaarieo-4-thLazflll)ac!ttarioof-8-foo-5-thia-t-azabi¢lklLf£.4·(»0]-2-okteeu ve term1 tyn-isfreru, forma - E ve 25 ml bezvfoéhf tetra^^-teT-nu při teploto 22 °C se přtoá 0,64 g tydro^nn^l.čitanu sodného a pak po kapkách v průběhu 15 minut roztok 0,4 ml -ntydridu kyseliny - octové v 5 ml bnzvfdéhf tetrahyOrcfuranu. Pak se přidá jeStl 0,05 g 4-0irethllarieopyyidieu v roztoku ml bnzvfOéh- tetrlhyOr-lulrвдu a směs se míctá - 10 minut při teplctě 25 °C Pak se reakční směs zředí 50 kL destilované vody a 120 íL ethylacetátu. Organická fáze se slije a postupně se prcmývá 80 ml kyseliny chlorovodíkové o koncennr-ci 0,5 N, 80 íL nasyceného vodného roztoku hl<0гoβ2nnhhičiteeu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chLfriOu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a fiirraci - se roztok -dpekří O-sucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Tímto - způsobem - se získá 2,05 2 surového produktu jako žlutý práSek.
2,5 2 takto získaného surového produktu se οώ^β-οιρβίφ na doupci f průměru cm a výSce 30 cm s obsahem silkka2eLu (Merck) f průměru zrn 0,04 až 0,06 mm, d-upec .
sn vymývá 3 Litry síÍ3Í cykl-oheornu a ethylacetátu v objemovém poměru 40160 pod tlkeem 40 kPa a cdobírrkí sn frakce po 100 m.. Frakce 11 až 26 - sn -dpakí - O-sucha za sníženého tlaku 4 kPa při - teplotě 40 °C. Tímto způsobem sn získá 1,84 2 l-Z^-^kccetioyethrD-5, 6-0iiof-1,4,5, б-КАг^0™-!,2,4-triazin-3-yk--2-tfLvvily-/-2-beztУ<Orlkcxlk-rbofnl-7-[2)renhtfyimirief-(--trrtll-rinef--thi-zolyl)-cnteridof-θ-oxOf--thla-1-azavn torto syn-is-meru, torma E j-k- jasně ŽLutá pln-.
Spektrum v iefračevnenér světle v má charakteristice pásy při cm-1:
3400, - 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740.
Pr-ton-vé spektrum v nukleární ma2etické res-n-nci (350 MHz, MLSO d2, δ v ppm, J v Hz):
1,97 (s- 3H, -Cay^-), ,
3,63 rž 3,88 (AB, J = 18, 2H, -S0H2-), *
3,83 (s, 3H, =N0CH3),
4,06 (t, J o 5, 2H, >N-Ck2CH2OCOCH3),
4,23 (t, J = 5- 2H, 2>CCH2-Cfí20C0CH3),
5,21 .Oo - J = 4- 1H- H v p-loze 6)1,
5,76 (Od, J - 4 až 9, 1H, H v p-l-ze 7),
6,71 (s- 1H- H hikazclu),
6,91 Od- J = 16- >H- - C2=CH-S-),
6,93 (s, 1H, - -^0^2l(Ο6^^5)(),
7,0 (O, J o 16, 1H, -CH=C2—s),
7,2 rž 7,5 (mt, 25H, rr-imkické),
9,60 (O- J = 9- 1H- -CONH-),
12,58 (s Sircký, 1H, =NN=C-OH r =NNh-c).
O 1,8 2 3)/T4-(2-Qcetfoletlhy)“5,6-O1f0f--1,4,5,6-eθrka^yOгf-1, 2^1^^^-3^1]-2-^^) vinll/--bnenzhl0rllQOykιk?bocnlL7- (2-rethOJolшine-2-((-trilykarieo-4-thikzofyl)kcetarid-] -8)fof-5-thik- 1-azkbiclkkfC(4.(,0](-fokeenu vn term1 tyn-isoreru, torma E sn rozpusto ve 40 m kyseliny ^a^avenCč· Pf přidání 15 ml destilované vody sn rerkční směs zahřívá nr teplotu 60 °C po Ofbu 30 minut r prk se zfiltruje r -dppkí O-sucha ze sníženého tlaku 0,67 kPa při teplotě 40 °C. Odparek sn rozetře s 50 ml eth-n-lu r eth-nol se cdpakí za sníženého tlaku 4 kPr při teplotě 40 °C.
116
Tento postup se opakuje ještě dvakrát a výsledný odparek se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu· Roztok se za tepla zfiltruje a nechá zchladnout a pak se udržuje 2 dny na teplotě 5 °C· Pevný poddl . se odffltruje za odsávVní, promrje se 20 ri) diethyletheru a pak se usuší, čímž se získá 0,65 g 3-/f4-(2-acetoxeehhl)-5,6-fioxoo| ,4,5,6-eetralyfro-1-2-^1^1^1/-7-^2-(2-aminío4-thiaaz0le)' -oxo-5-thia-1-azabi2.0^2-0^6^ ve formě syn-isomeru, forma E jako bledě žl.utý prášek·
Spektrum v.infračerenném světle v bromidu draselném má chaaaateeistické pásy při cm“':
3320, 3220, ' 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950·
Protonové spektrum v nudeám! magnetcké resonanci (350 MHz, DMSO dg, S v ppm,
J v Hz):
2,0 (s, 3H, CH3CO2-),
3,63 až 3,82 . (AB, J. « 18, 2H, -SCH2-),
3,85 (s, 3H, =N(XJC3),
4,08 (t, J = 5, 2H, >NCfl2CH2OCOCH3),
4,25 (t, J = 5, 2H, >íCH2CIi2OCOCH3),
5,20 (d, J = 4, IH, H v .poloze 6) '
5,78 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,73 (s, 1H, H thLazoiu),
6,90 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),
7,12 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S),
7,18 (s široký, 2H, -NH2),
9,60 (s, J = 9, 1H, -COM-Cc),
12,6 (s široký, 1H, =NN«C-OH a «NNHC-), 1 11 W
O
Referenční příklad 25
K 1,12 g N-hrrc.butoxytarboInrlgleciíu v roztoku ve 30 ri) bezvodého merlцУrnchlorifu a při teplotě 0 °C přidá v průběhu 5 minut roztok 0,72 g N)N'-dCeykOohe:ylfCaгbof;Limifu ve 20 ml mett^encM-oridu· Reakční směs se mícrá 30 minut . při t^lo^ 0 až 5 °C · a pak se rychle zfiltruje· Filtrát se ·po kapkách v průběhu 10 minut přidá k roztoku 3 g 2-Ьгп5^hrddylo:^1^^^1-33/ [5·6^ ioxo-4-(2-hedroэχrerhhe)-1 ^^^-tetra^^o-1,2,4-triаzLí-3-el] -2-thOovirylL-7 7-[|2-eethoxeiminoo2-(2-hrheyaaπ1ino-4-thaazolyl)creamifo] -8-oxo-5-t.hia25-oxif-1-azabicetlo (4.2.o]-2ookeenu ve formě syn-isomeru forma E v 70 ri1 bezvodého teto ch^r of uranu zc^azeného na 0 °C· Reakční směs se mícW 45 minut při teplot.ě 20 °C a pak Se zředí 500 ml rthylacrtάhu a postupně se promývá · 200 ml destilovené vody, 100 m < nasyceného roztoku ¾edrogeríhhičitaíu sodného, 100 ri. festi0ovaíé vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného· Organická fáze se vysuší sírirnem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlato 4 kPa při 40 °C· Ti^mto způsobem se z^rá 3,45 g 2-bríz)hedfyloxytarbooíe-3-/ C-(2-Ntrtc·bUtoзQectάtooylglyece1oyerhyl)-5,б.ιfioχo-1,4,5,6ιhrtr¢hefroι1,2,4hriazin-3-yl--2-tOLoíielylZ-7-|í-ehtoиy’imiío-2-(2-trheyaaιníno-4-thaezplyl)creeamifo0-e-oxo-S-oxrá-S^W.a^-azabi.cyclo^^^J-^oktenu ve formě syn-isomeru forma E jako surový hnědý prášek· \
3,3 g tohoto surového produktu se rozpussí ve 45 ri) bezvodého mёrthe.enc0йorifu· Roztok se zchLatH na -W °C a se 1,24 ml N^-dimethyLacetimMu a 0,6 ml chlorráu fosrárátého·
Po 1,5 hodině· míchi^i^zí při -10 °C se reakční směs zředí 600 ml eth^lacetátu a postupně se promývá 100 ml nasyceného roztoku hedrogeríhhičataíu sodného, 100 ml destioované vody a dvakrát 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.
117 235508
Po vysušení sírimem sodným a filtraci se organický roztok odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Mpsrrek se ctaroDatoiprrtaje na sloupci o průměru 4 co a výšce 30 cm s obsahem siliksgelu (Herek) o průměru zrn 0,04 až 0,062 mm, sloupec se vymývá pod tlakem 40 kPa'1,5 litrem srnmsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10*90 a odeefíaa:í se frakce po 50 m. Frakce 7 až 22 se slljí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 4 kPa , při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 1,44 g 2,ben!^]h^<^I^t^y-ox^l^iurb<^ryy-3-/ [4-(2-N-trrc.butOJqУcirbbnnУglyccУoJqretthУ)·5,6-eioxo-1,4,5,6-t^el^]^ihydto-1,2,4-ttiazin-3-yU -2-thiovinyУ/-7-[2mrβhhoxyiaino-2-(2-trityУamino-4-hhaazoУyУ)artaaaieo']-8-rxr-5-thia-1-azabicyilo[4.2.Ó]-2ooktenu ve formě s^n-isomeru, forma E jako žlutý prášek.
Spektrum v infraeerenném světle v bromidu draselném^ má chararkeristické pásy při cm**1:
1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, Ю30, 945, 755, 700..
Protonové spektrum v . nukleární mag^net.cké resonanci (350 MHz, DMSO dg δ v ppm, J v Hz):
1,36 (s, 9H,
3,25 rž 3,86 (2d, < - 18, 1H, -SC^-),
3,65 (d, J = 9, 2H , COCjyNH-),
3,84 (s, 3H , «10ХЖ3),
4,05 rž 4,26 (2t, J = 5, · 2x2H, ^NC^C^OCO-,
5,23 dd, Jz 4, 1H, H v poloze 6),
5,50 (d, J = 9, 1H, -CH^CO·),
5,76 ddd , J*4aM , 1H, H v poloze 7),
6,71 (s, 1H, H thiazolu),
6,91 G,, 1H , cCHCC6H5)2),
6,90 až 7 (2d, J = 16, 1H, -CH»CCHS-),
7,15 až 7,5 (mt, 25H, aroaartcké),
8,78 (s šiooý, 1H, (C6H5)cC1H-),
9,60 (d, J ' 9, 1H, -CONh-,
12,60· (s, 1H, =NN=C-OH a ^NNhCc-.
i li
Roztok 1,5 g 2-brnz^hУetlloyyarborln-3-/^4 (2-H-terc.but lxyiιм·bornyg6ycylolyerhhl)-5,^-diw^c^o) ,4,5,ó-tetesh^ro-1,2,^-triaznn-l-yl--2-^rvnnyl/-72)2-rehlo:yiiainr-2-(2tritylaaino-4-thaazolyl)creaмieo]-8-lxo-5-thia-1-azabicy’ilo£4·2.Oj)22ookrenu ve formě syn-i someru, forma Ev 15 ml kyseliny mravenčí se zředí 4 m destilované vody a zahřeje na teplotu 50 °C v průběhu 30 minut, načež se přidá ještě 11 m destilované vody. Po fiirraci nerozpustného poddlu se směs dosuchr zr sníženého tlaku 0,67 kPr při teplotě 30 °C. Odparek se rozetře se 60 ml bezvodého ethrnolu ' a ethanol se zr sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C. Tento - postup se ještě třikrát opaJkuje a pevný odparek se smísí s 50 ml isopropyletheru, směs se zfiltruje ze odsávánn, pevný poKl se pro^je třikrát 20 m ethyletheru a usuší. Tímto způsobem se získá 0,8 g mravenčenu 7- [2-(2-aainnl4-thiazolyl)22-methoзyriainoacetмiie]-2-karbo^χ-c-/ fc^-^oxo-^-te-gy^loxyethy)-1^^ ,б-eetrahyero-1,2,4-ttiazin-3-yl]2-ttiOrvnyLl/-θ-χoo-5-tha--)-zzabicyiLo[^.O^ookeenu ve formě s^n-is cmeru, formr E jako jasně žluý pr^e^
Spektrum v infračerrnnéa světle v bromidu draselném má chas·arkeeistitká pásy při cm-1:
3.550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
118
Protonové spektrum v nuld-eární oeagneické resonanci (350 MHz, DNSO dg,· $ v ppm, J v Hs): .
3,51 až 3,62 (AB, J - 18, 2H, . -SCH^),
3.72 (mt, 2H, -COCH^),
3,82 (s, 3H, =^0^), é.12 až -,-0 (2·!^ 2x2^ yNNCH2CH20!0o), 5,10 (-, J « 1H, H v půloze 6), 5,67 (ϋ, J = - -až 9, 1H, H v poloze ?, 63- (-, J = 16, 1H, -ca=cнн-),
6.72 (s, 1H, H thiazolu),
7,18 (s 3H, -NH^ thiazolu),
8,12 (s, 1H, HCO2-),
9,56 (-, J = 9, 1H, -CONH-C7).
Referenční příklad 26
K roztoku 0,8- g N-terc.0utoxataг0oI—0glycCnUve 20 ml íet^oгУencCй.oriiu» zchlazenému na +5 °C se'po kapkách při-á v průběhu Ю minut roztok 0,5 g N>N*-iicyklohtxylkar0oiiiíiiu v 10 ml . ίο^'φ^βηο^ο^-! Směs se míctá 30 minut při teplotl 5 °^ pak se zfiltruje a filtrát se po kapkách při-á v průběhu 20 minut do 5 · °C teplélio rozteku 2,04 g 2-/[4-(2~ taiinooehh0)-5l 6-ííoxo-1,4,5,6ttttra0y-ro-1,2,'^triaz^^-yl- 2 2o1L0iovooyt2tbtbozoaf-гlloxykarboin^-T-f^-me fo^indnoo2- ^-ttity.aíizoo^ttil.azztyUace taιnid-0-8-zxoo-5)oχt--5thiat ttaazabicatlo[[4.2.0]-2-okte-u ve formě son)isomeru» forma E, 0,— ml treehiyLaaíinu a 50 mg iietOylaminopyгiiinu ve 100 i. íet^цr0encC0zriiu. Teplota se nechá stoupnout za stálého mífází na 20 °C a po 1 hodině se směs zahusti na objem 3° mL při tlato 2,7 kpa a teplotě 20 °C. Směs se zře-í 70 ml ethylacetátu. ' a promuje se -vakrát 50 . i. nasyceného' roztoku hyirO£eenh0iδitanu sodného a třikrát 50 ml vody, vysi^í^Jí se síranem sodným, zfiltruje a odpaaí -osucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C. Odp patek se smísí s 10·ml tetrahy-rofuranu a nechá se stát -8 hodin při teplotě - °C. Pak se směs zfiltruje a odpetfí dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C a odj^iatek se rozetře s 50 i. -iethyletheru. .. Směs se zfiltruje a pevný poo-l se usuš— čímž se zte^ 1,72 g 2t0e^^^)h^odoyooχ1tarbI^o^13-/C-)(2t -terč. butojQrkarboryyjly cylam.nootlhy.) -5 > 6--ioxo-1.-5,6-t К 4-tгiazio-3-yl]-2t tthiovioal/7--22-methoχoiiinoot2(2-triOyamiLoo-4-thaazolyl)cceaaíi-o]-·8-oxo‘5-oxi--5-thia-1-azabicyklo[4.2·0]-2-okte-u ve formě syn-tsoíeru, forma £ jako hnědý prášek.
Spektrum v infraeereoiiám světle v bromidu draselném má chaaaateristicté pásy při —80, 1800, 1710, 1690, 1590» 1J515, 1495, 1450, 1210, 1165» 1050, 10-0, 9-5, 755, 700.
Protonové spektrum v meagi-etLcké resonanci (350 MHz, DMSO dg, <S v ppm,
J v Hzz:
1,35 (s, 9H, -C((^3)3),
3,— (s, 2H, ^N-CH2£a2NH-),
3,5- (t, J = 5, 2H, ^1^2^2^1-),
3,63 (-, J = 5, 2H, -COC^NH-),
3,6 ee —3 ( 22, J . 1 8, 2H, -SC^--,
3.86 (s, 3H, =NOCH3),
5,06 (-, J = -, 1H, H6),
5.86 (dd, J = - až 9, 1H, H?),
6.78 (s, 1H, H thiazolu:),
6,83 až 7,12 (2-, J = 16, 2H, -CHsCCH,
6,97 (^ 1Щ -CO<OCH< h
119
7,18 (s, 1H, NJ-thlazol), 8,0 (t, J » 5, 1H, -COCH2Nga), 8,75 (a Široký, IH, >.NCH2CH2KH), 9,03 <d, J = 9, IH, -С0ЮН),
12,6 (s, 1H, -№ triazinu)·
ИЧ· teplote -10 °C ee 1,5 todiny zpracov^á rozt^ok 1,65 g Ž-benzhfárylo^karboTyl-Х-/J4-(2-terc.uuloxl0arbolalggLlclamiioa0el^5 ,6-dioaio-l ,4,5,6-tetraahyd-1,2,4-triazia-3-yl] 2i-thlvvalyi7i7-ii-metoolгiiiali2i(2-tгlLalmnani54-hhialolyl)acttiШi0l]-8-oxlc^lo · ·2.°-^-otosnu ve formě syn-i80ieru, forma E ve 30 ml methyL^raChLoti0u a 0,56 ml 0iiethylaceteii0u působením 0,5 íL chloridu fosforite ho. Směs se zředí 150 i ietthl»enc^йori0u, promne se Oviaorát 100 i roztoku hydrogerшhhiδitaau sodného, nasyceného na 50 % a dvalorát 200 ml roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se sírineée sodným, zfiltruje a odpedí·dosucha při · tlaku 2,7 OPa a teplotě 20 °C.
Odparek se ohtomikoogrfujr na sloupci s obsahem 50,g silOkrgelu (MereO) o průměru zrn 0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 2 cm a výšce 35 cm· Sloupec se vymývá 250 el smisi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 500,i smisi týchž rozpouštědel v objemovém poměru 25:75 a 1,5 Uteče rthllrcrtátu a κΙο^Γβίί se frakce po 60 el. Frakce 9 až 25 se odprfí Síež se získá t0,78 g 2-benahyloflooyklkatnol-l-з)45)2-trrccbutoχlkarbolalÉgyccl<aImnalehyl)-5,6-dioxo-l ,5,5, d-tetrrhldoto1, 2,5-ttikiini3-ylL]-2-thilvinl/i i7-£2-erthlзχlIninao 2-22-tr itllaeiao-4-)thirzllll) ^-828^)10^1 o £4.2.θ] -2-(>01ηπ ve formě syn-iscmeru, forma E jako krémová pěna.
Spektrum v i^nfras1^(^:reei^<^e světle v broeidu draselněe má chrakOerlstech pásy při cm2· :
3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, · 1495, 1450, . 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700.
Protonové spektrum v nu^eám! magnetické . resoargci (350 MHz, MÍSO 0g, 8 v ppm, J v Hz):
1,38 (s, 9H, -CCCRR),
3,30 (m, 2H, ]>HCH2ai2NH), 3,45(01, J = 5, cC0CH2NH-),
3,65 až 388 (20, J = 16, 2H, -SCH2-),
3,85 (t , <J = 6, 2H , ^NC^tCCH.H-),
3,85 (t, 3H, =N<CHi3),
5,24 (0, J = 4, Hg), '
5,76 (00, J = 4 až 9, H?),
6.92 až 7,00 (20, J = 16, -CH=£H-),
6.93 (s, -CO<O3H< ),
7.79 (t, J = 5, 1H, -CH^CO--,
8.80 (s, /Ng-thirzolu),
9,59 (0, J = 9, -CO№i-),
12,53 (s, -HH-riazin·).
Ha teplotu 50 °C se 30 eiaut zrhřvá rozto0 0,73 g ^-begzlytoy^xytorboi^^-ZljM2-tero.butlxlкarbogalggylylamieoat^rrl)i5 ^^ioxo-l ,1,4,5-ditraa)dl0t1, Eé-trtes^g^-yl] -2-thicvinll-7i-2i-eethl:χfieinal2-(2-ttilyraeial-4’-thirZllll)acetreidol-8-lxOli-thiri1ikzrbiolkll£4·2·0']-2-okteau ve formě syg-isoeeru, forma E ve směsi 15 el kyseliny a 15 el vody. Směs se odpa! dosucha' při tlaou 0,007 opa při teptete 50 °C a odpare0 se smísí tři^orát se 150 т a ethano! se po0rž0é odpaM při tla^ 2,7 kpa a tepote 20 °C.
Výвle0aý,o0prrrk se smísí s 25 m ^Η^ΐη při tepote 45 °C, seěs se eíchá 30 minuE pa0 se nechá zchladnout a zfiltruje' Po usuěeaí se tímto způsobem získá 0,39 g 7-£2-(2kBiial-4-thkizolyl(-i-rθhOo:yfieialkor tkeido0-2-karbooyliз/£5,6-01^0-4- (2-glyollreiaolr^нl) -1,5,5,d-tetkhll0rl-1,2 > 5-triaiia-3-yi-i-tiOovaIlLl/-θ-0l055-thki11kikQbicl0ll f^.2·0*]-2-ootenu ve foreě sya-isoeeru, forer E jako mravenčen ve foreě žlutého prášku.
120
Spektrum v Уnfaarervenéí světle v bromidu draselném má hlarartθeisticté pásy při cm”':
3700 . až . 2200, 1765» 1605» 1675» 1610,' 15β5» 1530, Ю35, 930.
Protonové spektrum v nukleární íGaeeVicté resonanci (350 MHz, DUSO dg, 45 v ppm, J v Hz):
3.2 až 3,6 (m, 8H, -SC№, P^ITCHgCHjN*4 a -COCH^Z),
3,85 (a, »N(X:H3),
5,12 (d, J 4, Hg), 5,67 (dd, J = 4 až 9, H/),
6,35 (d, J > 16. -CH=C№S-),
6,73 (a, H thiazolu), 7,15 (a Široký, ' -N-2),
8.2 (s, H mravenčenu),
8,6 (m. -CH2NfíC0-), 9,54 (d, J * 9, -N-CO--.
3./[4~( lamino o etyD-S^-d^oo-l ,4,5,6--ertaklyrdo0,2,4-tr0akzne---yL-2-tliorinyl/-2-beezlydryloχykarbooyl-7- |—-mrУloзoгiíinoo2— (2-triyya8mieo-4-tliazoyyy) acetaíiyoo“8-ooo-5)0oidk5-thaa-1kazaíicyklo£4.2.0j-2ooktee.- ve . formě . - syn-i8omeru» formu E je možno zístay následujícím způsobem:
Kv 40 °C teplému roztoku 3,36 g --brnz)hУryУoooktrboIoOyЗ-/|4-(--!УeгCíbu0oзQk:kobonrlMdnoothhL )-5,6-diooo- 1,4,5,6-tvУoalydd0o1,2,4--γ16Ζ1ο-3-υ1] ---Уh0ovirLrl/-7--íkry ioo^qlíííoo-2-(2-toiУykмlieOk4-thiθZolyl)ccekaíido']-8-ooo-5-ox0dk5-tlikk1-kZkbyhyklo[4.2.03) 2-otteeu ve formě ryn-i8omθru» forma E, přip^mnému způsobem podle příkladu 28 ve 45 ml kceroo0iri1u se po kapkách přidá v průběhu 10 minut roztok 1,14 g ^dratované kyseliny p-toluresulfooové v 15 íL kchroo0tti1u. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 40 °C a pak se nechá zchLadnout. Přidá se 100 ml roztoku lydrogevnUličitrou sodného, n asyceného .na 50 %, směs se 1 hodinu energicky míchá a pak se zlTiltruje. Po usušení se “tímto způsobí získá 973 g 3-/—-(2-kíiУoortllL-)-,6-ddooool,4,96-trtoahrLdro1,2,4-trykzie-3-yl---“th0rvony-2-írbozlLrdo'LΊooytaoboϊol-7- E2-mírhl0oУyineo2-(-.)toyУykaíyeo-4-tlLLazolyl)acetaíyd(0-8k0xoo--oooy---tlykk' k1-kZkíihyklo[4,-.o]]-2ookУqou ve formě syn-isomeru, forma E jato hnědý ^díšeto
Spekyrum v ynfačrervonéí svěyie v bromidu draselnéí má hhararteeisticté pásy.při cm”':
3250 až 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, Ю40, 945, . 755, 700.
Protonové spektrum v nukleární ísrg)eeihté resonanci (350 MHz, DMSO dg, δ . v ppm, J v Hz^
3,08 | (m, 2H, | ^N-C-2-H2-N--), |
3,63 | až 4,30 | (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) |
3,85 | (s, 3H, | .NOC^), |
4,09 | (t, J = | 6» 2-, >Ne|L2CH-lU^-), |
5,07 | (d, J = | 4. H6), |
5,87 | (dd, J = | = 4 až 9, H7), |
6,00 | (s, - tHazoLu)) | |
6,95 | («, -Cooca< h | |
7,07 | až 7,13 | (2d, J = 16, -CH^C--, |
9,0 (d, J 3 9, -N—CO--,
12,62 (s, Široký, -Ю—-г1гх1о).
12t 60 °C se 3,5 todin1 míc-á směs 10,04 g 2-beezl—y:lryyoэχrkkarblyl--7 [2-me Уhl:χyieino-2- ( 2-lii У1Увeinel---t—.aaz> oyS ) acβyalmdrl---óxχl-5OlXd-3- (2-УlS1ylχy vinl )-^W^-J-aza^c^l-o^4·2·^1-^oktanu ve formě s^-taxmi-u» forma E, 200 ml dimet—yl.formamidu, 3,46 g 4-(2-terc.ЬutO21aarborn1)amneet^y—LУ))-,66droxol>3-thilxo-1>2J4-eвihyirotriafiht a 2,1 Щ. Ν,Ν-rillxpгoe1Уey^yLymiet. Směs se zředí 800 ml вУ—slact-átu, promj sb 400 my vldrin—l roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší se síriMiem sodným, zftyyrtjв a o^ítfí ^sucte při 30 °C a tlato 2,7 ^a.. Produkt se chrlшayografujв v roztoku v 50 ml melt—rlenclhoridu na sloupci s obsahem 100 g stytkagвУt (Merck)- o průměru zrn
0,06 až 0,2 mm při průměru sloupce 3 cm a výSce 30 - cm· Sloupec se vymývá 500 ml sm^í^:L
C1aУl-exeet a et-ylacetátu v - objemovém poměru 50:50., 500 mi téže -sm^ě^íi v -objemovém - poměru 25:75 a 1,5 Hitem вУ—^lacelátu a o^^^l^bí^i^;^:í sb frakce po 125 ml. Frakce -9 až 21 se odpaří ,dosuc-a při te^^ 20 °C - a tlata 2,7 apa, - čí-m-ž se z^M 7,69 g ..^bB.nztyůryloxykιa?boony-3-/£4-(2tBirb.tutoykairbol1laaeinleth1ů)~5,6)rilxoe)14.,5 ,.6.)tвtiah1ril1.2,4-tiiafte-3-y 1l-2-thileiň1l-7--{~mlвthlχyieinel2-(2)tiitylmlel-4-tht.azly1laaceamlrl]-8-lXl·)5- -oxir’)5-lhta-1-afabtc1k)o[4.2·°]-2-okteet ve formě s1n-isoeert, forma E jako -něrá pěna.
ξ
Spektrum v infTraiBeTverém sv^^e v bromidu draselném -má -charaktyeisyickn pásy při cm- - :
3380, 1795, 1*715, -1690, 159°, 1520, 1495, -1445, 1205, 11-60, 1040, 94°, - 750, 70.0.
Pioyonleé s^ktrum v n^leto-ní na^Uctá resonanci (350 Wíz, CDCp S v ppm,
J v - Zz):
I, 36 (s, 9Z, -^3)3),
3,30 až 4,65 -(2d, -J = 18, - 2Z, -SCZ,)),
3,38 (m, 2Z, -O^NHCCo-,
3,95 (m, 2Z, ^2-^,2^,-,
4,0 (s, 3Z, CZ3ON=.,
5,20 (d, J = 4, Z6),
6,03 (dd, J = 4 -až 9, Z?),
6,70 (s, Z l-lazUu),
6,86 (d, J = -16, -CZ^CZs-,
6»94 (s» -CO)C< )»
II, 7 (s Široký, -NZ— litazin).
4-(2-terc.bu0o21karboneУamineelet—1-5,66droxχl-зtl—(lxo-—,2,4-eвi—sdrolгiazie je mxžno získat následujícím způsobem:
K roztoku 0,92 g - so^ku ve 40 mi methanoiu se přidéi při táp^tě 30 °C 9»37 g 4-(2-eirc«tu0x1aaвrble1laшieoethyy.)thioвeeikarbazirt a pak jtSlě po kapkách v průběhu 10 minut 5,4 g riвУhyllxaláУt. Směsí - se zahřívá 3 —oí:!-- na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se nechá zchladnout, přidá se - 100 ml vody, po kapkách 3 mi koncentrované klуsBiny- chlorovodíkové, - směs se extrahuje dvakrát 100 ml вУ—yLdcBtálu, promuje se dvakrát 50 ml nasyceného vlren—l roztoku chllitrt sodného, vysuší se síranem sodným, zftltrtje a lrpaaг:í ^sucta za seížвnnhl yy^a^ku 2,7 kPa při tBpyoyě 20 °C. ^рвгв1 - se smísí se 65 ml mB--denchlortáu. Směs se nectá kry štolbova“ 2 - hodin1 při УвeloУδ 20 °C - sb zfiyyiuje, čímŽ se z^kéi 4,59 g W^lých toystalů o yвeilУδ tání 160 °c» sestávajíc^ z 4-(2-yerc.buloэ1aaiboneSammΊeethyy)l)5,66droχχl3-yhioxo-1,2,4-^pBi—sdroyriafiet.
Spektrum v iefraδervenée světit v -bromidu draseHném má c-aaiatyeisУtcan pásy při cm-1:
3380» 3150» 1685» 1640» 1545» 1370.
PrlУleleé spektrum v nukleární mmagneické iesleaeci (80 MHz, DMSO, 5 v ppm, J v Zz):
122
1,45 (s, 9H , cCI-H3))),
3,32 (q, J . = 5, 2H, -lH2CH2Nн->^
4,38 (t, J = 5, 2H, -lH2-CH2-NH-),
6,72 (d, J = 5, IH, CH2CH2IÍH’), '12,3 (s široký 1H, -NH- triazin).
4-(2-toгc.tt0oyyxarirnyltrinoethyl)thioseriktritzid je možno získat následujícím způsobem:
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 1,5 hodiny zahřívá směs 22,53 g N-^-terc·butoxykarb(onУ.aminnfethDreetorldithíokaritrátu, 90 ml ethanolu a 4,4 ml ýdrazinhydrátu. Roztok se odpeíří. dosucha při teplotě 30 °C a . tlaku 2,7 kPa a odparek se rozetře se 100 ml
KrrlSatVztce začne . po 5 minutách, směs se nechá krystalizovat 1 hodinu a 20 minult) pak se krystalky rdrfltotjí a usuší. Tímto způsobem se získá 11,3 g bělorůžových krystalů o teplotě tání 85 sestávajících z 4-(2-eorc.tu0oyyкerifnyltrinoottvУ)) thioserVкtrbtzíru.
^eKrim v ^fraSe^eném světle ^ИЗгр má chara^tx^s^c^á pásy při cm-1:
3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 a 176(0.
Protonové spektrum v nukleární ratentické resonanci (80 MIH:, CD^^13, ď v ppm, J v Hz):
1.48 (a, 9H, -l(CH5)3)l
3.49 až 3,80 (2t, J = 5, . 4H, -lH2CH2)).
К roztoku 17,62 g 2-terCiUtfoyykarbonylιminonthylarinu ve 110 ml 95% ethanolu se přidá 15,5 ml triehýlm^u a pak za soutasn^o udr^vání teploty v rozmezí 20 až 25 °C se po kapkách přidá v průběhu 10 minut ještě 6,65 ml sVooULíkt..Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 22 °C, pak se přidá ještě 6,85 ml mt^th^lLjodidu a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 22 °C. Pak se směs odpetfí dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kPa, odparek se smísí s 200 ml tthlltcttátt, promuje se třikrát 100 ml vody, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odphří dosucha při teplotě 20 °C a tlaku 2,7 kP^a. Tímto způsobem se získá 23,2 g N-(2-terc.ttfoУktrrboryLtminorethУL)retlhlldith0kkarbarátu ve formě žlutého oleje
Spektrum v vnfračervnnér světle ^ШГ)) má ctafdrttrieUcW pásy při cm-1:
3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945.
Protonové spektrum v nukleární ratgettické resonanci (60 MHz, CO^:13, S v ppm,
J v Hz):
1.50 (s, 9H, -C(CH3)3),
2,65 (s, 3H, -CH3),
3.50 až 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
2-terc.tufoyykarbonylarinfethyLtarVn je možno získat hydrazinolýzou N-ttrc.ittfχy) karb ornlftalimi do e tly-X aminu.
К suspenzi 53,7 g N-terc.iutoxykkarifnУ-2-fttliridfetIyLtarinu v 540. ml ethanolu se přidá 10,8 ml hydrazinhydrátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 25 minut. Pak se směs zchladí na teplotu 0 °C a zfiltruje se. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Tímto způsobem se získá 19,6 g 2-N-terc.bufoэyfktrifnyltmino-) ethylaminu ve formě žlutého oleje.
123
Spektrum v Infračerveném světle (CHClj) má charakteristické pásy při cm“1: 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (60 MHz, CDC13, £ v ppm, J v Hz ):
1,48 (s, 9H, -С(СН3)^)
2,20 (s široký,
2,80 3,ia (t, J 3 5,
5,50 (s široký.
-l3'32’ 2H, “
2H, 2H, 1H,
-NH2), HgN-Cfig-CHg-) HgNCHgCjjg-), -NHCO-).
Referenční příklad 27
C
Na teplotu varu pod zpětným chladičem se 24 hodiny zahřívá směs 8,9 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/[4-(2,2-dlmethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl/-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido] -θ-οχο-5-thia-l-azabicykIo[*4.2.0]-2-oktenu ve formě syn-isomeru, forma E, 50 ml tetrahydrofuranu a 0,49 g methoxyaminohydroahloridu. Směs se odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 30 °C, odparek se rozetře s 20 ml vody, zfiltruje se dvakrát 10 ml ethanolu a usuší. Tímto způsobem se získá 0,92 g 2-benzhydryloxykarbonyl-3-/E5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoethyl)-1,4,5,6-te trahydro-1,2,4-tri azin-3-yl]-2-thi oviny1/-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri tylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-a«abicykÍo[74.2.0]-2-oktenu jako směs isomerů syn, syn forma E a anti, syn forma E.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm“1:
3700 až 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745, 700.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, DMSO dg,δ v ppm, J v Hz):
3,35 (s, 3H, -CH»N-O-CB3),
3.70 až 3,90 (2d, J 3 |8, 2H, -SCHg-),
3.95 (a, 3H, =NOCH3),
5,30 (d, J 3 4, 1H, H v poloze 6),
5,88 (dd, J 3 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6.95 až 7,05 (2d, J 3 16, 2H, -CH=CH-),
9,84 (d, J 3 9, 1H, -CONH-),
12.70 (s, 1H, =NNHC0- a =N№C-).
OH
Při teplotě 50 °C se 30 minut míchá roztok 0,86 g 2-benzhydryloxykarbony1-3-^5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoe thyl)-1,4,5,6-te trahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-oktenu ve formě směsi isomerů syn, syn forma E a anti, syn forma E ve 20 ml kyseliny mravenčí a 15 ml vody. Směs se odpaří dosucha při tlaku 0,007 kPa a teplotě 45 °C, odparek se smísí se 40 ml ethanolu a odpaří se dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C a celý postup se ještě dvakrát opakuje. Takto získaná žlutá pevná látka se rozetře s 20 ml ethanolu při teplotě 50 °C, směs se nechá zchladnout a pak se zfiltruje. Tímto způsobem se získá 0,44 g 7-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-2-karboxy-3-/[5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylZ-8-oxo-5-thiθ-1-azabicykloE4.2.0J-2-oktenu jako směs isomerů syn, syn forma E a syn, anti forma E jako žlutý prášek.
124
Spektrum v lifačeevenném světle v bromidu draselném michhrrrtteiiriité pásy př, cm’:
3700- až- 2000,- 1775, 1710, - 1690, 1630, 1S8S, 1550, 1050, -945.
Protonové spektrum v nukleární mag^metLcké- resonanci (350 MHz, MÍSO dg, δ v ppm, J v- Hz)' ‘ž
5,24 (d, J 31 4, 1H, H- v· poloze 6),
5,80 (dd·, ‘ -«4 эГ. 9, ‘ 1) И v- poloiz 7))
6,95 až 4-16· - (d-d 4- « 4 6-, 4^ «CCHCH-).,
9,77 (d, - J- 3 9, 1H, - -CO№)-..
Referenční příklady 28 - až - 58
Analogickým - způsobem - je-- možno užít pridhkty, získané způsobem podle - vynálezu k výribé- sloučením obecného - vzorce
125
1 | |||
2 | *Φ | ||
Ό | o | ΛΙ | ь |
X | о | ||
β | X | •Η | κ |
O | *4 | <Ρ | β |
Й | a | φ | α |
С | ο. | ||
►> | |||
► | ω | φ | ► |
ЧВ | θ | ||
Φ | / °· | ||
X | X | 4 |
g | гЧ | S | β φ |
ρ | Φ | ο | β |
Λ4 | Μ | ρ | ο |
Φ | Φ | ο | . 09 |
ťX | h | Й | Φ |
СО | Ό | Д | Й |
Φ C X | Я О | ||||||||||||||||||||||||||
• | »4 | • | •к | ||||||||||||||||||||||||
ο | ο | г- | 1Г4 | *7* | |||||||||||||||||||||||
-* | α | м- | ·* | t- | * | ||||||||||||||||||||||
σ\ | со | ф | 04 | ||||||||||||||||||||||||
Ο | N | 1 | ф | 1 | |||||||||||||||||||||||
Η | О | * | см | ы | см | ||||||||||||||||||||||
ιη | φ | «к | гЧ | О | я | * | о | я | • | ||||||||||||||||||
СП | *4 | О | и | Z-Ч | X | «74 | |||||||||||||||||||||
Ο | φ | 40 | a | о | со | 40 | о | со | 40 | ||||||||||||||||||
ο | ^- | 1 | a | * | 1 | ||||||||||||||||||||||
1 | ф | ► | ф | Х-^ч- | * | ф | |||||||||||||||||||||
(Μ | N | •к | м | N | ► | 1 | >~Ч | * | н | ||||||||||||||||||
Ο | Я | о | Я | • | о | я | о | со | * | СП | ) · | я | о | ||||||||||||||
<η | Ο | гЧ | <$· | см | X | я | я | <—Ч | я | см | гЧ | ||||||||||||||||
IÍ4 | со | о | «ъ | 1 | 1Г4 | о | о | 1 | У | 1 | о | ||||||||||||||||
1 | о. | д | 3S | a | «к | II. | со | о | рц | <х | |||||||||||||||||
<м | 2 | * | со | я | х-^ | я | я | и. | й | со | |||||||||||||||||
* | * | 1» | я | * | о | •к | г-1 | > | 3 | О | о | 31 | о | т— | > | ||||||||||||
ο | Я | гЧ | ч | о | О | л | 1 | н | 1 | II | я | о | |||||||||||||||
4© | ’φ | я | X | О | 1 | 1 | м> | 1 | о | II | я | * | о | 1 | 1 | II | я | ||||||||||
40 | С | N | я | 40 | см | о | 04 | N | |||||||||||||||||||
> | Ф | о | 4к | v— | «к | я | 3 | № | ·* | Ф | Я | я | * | ||||||||||||||
χ | СПЯ | X | X | II | х*ч | я | Х“Х | о | я | Ζч | я | *9 | χ-χ | X | г— | я | я | ^Ч | спя | ||||||||
л | β | ύ | Я | «Ζ | ф | Л | д | + СП | 1 ~ | * | см | м | СП | 1 ·“ | Ф + СП | iJO | г· | СП | 1 · | я | |||||||
Ο | > | φ | Q | Ф | •Р | о | Я | 1Г4 | Я | я | •о | я | 3 | Р | «ч | * | я | Ό | У | ||||||||
Ш | X | а | Ο | •к | 0 | 1 | я | •ъ | t- | и | ϋ | см | у | * | я | 40 | 40 | * | * | о | см | о | * | ||||
t- | 03 | Xl> | м- | Я | 1 | 04 | Г- | 1 | / \ | 1 | Ч—* | о | Tf | 1 | я | — | »“ | ш | 04 | 1 | 1 | ||||||
φ | 4-> | 1 | II | ||||||||||||||||||||||||
Β | φ | II | см | я | 40 | II | II | II | II | II | ΙΛ | II | |||||||||||||||
*4 | Я | t- | я | см | я | «к | я | я | я | г- | •к | •э | Я | я | S | 04 | я | ||||||||||
Ο | ίη | •э | сн | ь | о | СП | см | см | •ч | я | ►э | СП | »□ | ►э | ►э | СП | * | СП | »□ | ||||||||
ο | ο | X | ΙΓ4 | ·» | о | СП | СП | • | ГП | ||||||||||||||||||
ο | t— | ΰ | Л | IÍ4 | Ό | ФЬ | |||||||||||||||||||||
CM | С | со | Ό | м | со | Ч | со | Ό | см | со | Р | сг | )Ы | •к | ю | Ό | со | со | •о | Ό | Р | со | *9 | η | •о | ||
со | Φ | ф | ч_/ | ч> | ф | со | Ч_х | ч^ | 4-Z | ч—' | *—* | *—* | со | ||||||||||||||
Ь | |||||||||||||||||||||||||||
ο | Ρ | t* | ΙΛ | 1Г4 | t- | см | О | СО | о | о | о | •м· | 40 | (М | О | со | 40 | г* | 40 | о | г- | 1Г4 | £ | СП | |||
ο | φ | <0 | OO | 4© | t- | 04 | см | Зч | о | 04 | 4fr | 40 | 40 | о | »— | СО | 40 | с* | 04 | СП | со | ΙΛ | 1Г4 | 40 | со | см | |
ΙΓ4 | ο | 1Г4 | •к | ||||||||||||||||||||||||
m | сн | α | СП | 1Л | 1ГЧ | 40 | \О | ř- | 04 | СП | — | СП | СП | СП | ΙΛ | 1Г4 | 40 | 40 | 40 | t- | а- | 04 | см | СП | сп | 1Г4 |
OJ
Φ h φ
5,82 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7)
6,75 (s, 1H, H thiazolu),
126
IA
IA
Tabulka pokračování
1 | XD | |
0 a | Д4 | |
o o •rd | o Td | 0 |
a •rd | P | •k |
o «4 | Φ | a |
CL & & | §) co | D. CL |
> OS | a | t> |
φ Λ | Xd | 1 |
rd | tí | |
P XI) | m | |
Ml) Λ4 | OJ | •k |
> O | φ | \o |
ω •rd P | rd •M | o |
a oi | 3 | O |
XD •rd β m | tí | 3 |
Φ Φ > P | > | Д |
m J4 | a | w |
Φ co | 3 | N |
Ю m | tl | S |
CO <D | P | Я |
P tí | ||
φ CL | o IA | |
•к хя a | co | m |
> | *φ | •rd |
~ a | > | U |
а 4) | o | tí |
3 c | tí | CD |
tí rd | o | tí |
P Ф | P | O |
X И | o | M |
Ф co | p | Φ |
а й ω ό | Í4 |
CM
o UA KO
IA \O
N O H O
O.
► a
o z-T
И
I
O II o tV0 o
σ\ a
CM co •A tto m· o \O o
co
II o
*0 <M u>
Φ
N
O rd
O
O.
>
a e m® .
t* φ
N
O rd o
CL t>
as as σ>
*1 co
M“ rd O N Φ •rd XS P
I <o c> Mi
8’
I as t*
O a •rd a
I . -rd α
Φ
N O rd
O
CL t>
•k 33
I ód
Cd I ř· \O o m· σ\
CO II o as o
rd o •rd s
CL bT o á' as
II
IA m o o
IA
O
IA
UA
O i ař a
I a
CM tS Cm * M'9
II o
m
Z~«
M>
Φ N
O rd
O
CL > z? as CA M 8 a as
Φ N
O rd
O
CL
->
M as σ\
Я9 co
M“ o rd O N co •rl JS P f/> o o o·
I as a
AI §
3 •rd N CD o •rd s
IA
N O rd
O CL ►
a o· и яТ
O> | 40 | m | I | as | ck | — o | o | o> | <o | I | II | 3! | I | T— | σ» | cd | |||||||||
CM | »— | II | »— | M· II | |||||||||||||||||||||
II | II | II | LA | II | II . | II | II | co | II | II | II | ||||||||||||||
•k | ·» | Q4 | o | a | a | CM | a | as | σ» | M | II o | w | a | K | |||||||||||
o | o | o | O | IA | * | m | o * | o | CM | o * | •-3 | o | ·* | AJ | o | o | o | r— | |||||||
CM | — | co | KO | m | o ·· | ||||||||||||||||||||
<0 | •fr | - 0 | к | b- | o | ·> | •k | ||||||||||||||||||
•0 | o | o | CM | r— | Ж | 00 | o o | CO | o | co | o *4 | Z—k | •P | o | v— | co | >N | co | ·> o | 01 | co | o | o | o | co |
»W* | Ф | k-* CO | 3 | co | o | ||||||||||||||||||||
•k | tí | «k | |||||||||||||||||||||||
M· | Ό | m | O | o | CM | LA | O r- | 40 | LA | 11 | 0· LA | •rd | o | O | o | o | CM | 4D | co | 40 | O | σχ | m | oo | CM |
O | m | 40 | O | IA | t* | co | CM r* | t* | M t*- | o | LA | IA | o | r- | oo | CM t* | t* | CM | m | t- | v— | ||||
LA | ·* | •rd | CA | ||||||||||||||||||||||
t* | t— | σ\ | m | . m | m | LA IA | 40 | t* | c- | ř* t- | a | 00 | σ» | m | CM | m | IA IA | V0 | r- | ь- | c- | t* | oo |
CM
CM
M
127 о о σ\ σ\
99 | О | «к | о | * | |||||||||||||||||||||||
Φ | 1ГЧ | ||||||||||||||||||||||||||
0 | о | Ь- | О | * | г- | ||||||||||||||||||||||
Ρ L. | 1 | ф | 1 | ф | |||||||||||||||||||||||
►» | 04 | см | 99 | 04 | см | 99 | • | ||||||||||||||||||||
δ | о | я | * | О | О | я | м | О | |||||||||||||||||||
СП | 8 | гЧ | СП | 8 | Z-S | гЧ | |||||||||||||||||||||
-v | ď\ | чо | О | 1ГЧ | чо | О | о | ||||||||||||||||||||
Г* | 1 | а | 04 | 0» | 1 | О. | •к | 1 | |||||||||||||||||||
φ | ф | z-ч | О | ф | и— | ||||||||||||||||||||||
99 | 04 | 04 | 04 | 99 | > | I | 04 | (\1 | «к | 99 | 1 | II | |||||||||||||||
•к | Ο | S | Я | О | со | «к | • | О | Х“ч | я | О | to | •к | 04 | я | ||||||||||||
,—к | г-1 | • | см | 1 | гЧ | Я | я | *-к | S | гнем | гЧ | я | Я | 1 | |||||||||||||
1 | Ο | х-ч | чо | 04 | яГ о | О | о | 1 | 1 | Я1 | О | о | 1 | J. | я | ||||||||||||
α | Μ | а | 04 | & | ώ | Я | и | 04 | а | 04 | и. | со | II | ||||||||||||||
Sj | (V | спя | Я | z-ч | я | Я | я | х-ч | Я | я | Я | § | |||||||||||||||
ο | ί» | ο | * | я | я | ► | 0 | о | о | о | •к | Я | »— | <м | t> | 3 | о | и | о | 0 | |||||||
ϋ | ο | о | о | Л | гЧ | 1 | II | о | ď\ | и | гЧ | 1 | II | о | |||||||||||||
1 | Я | 1 | о | 1 | II | я | О | | | о | 1 | II | СПЯ | о | 1 | |||||||||||||
t* | 4 | о\ | 99 | t- | 04 | Я | 04 | 99 | о | ||||||||||||||||||
04 | Μ | «к | •э | 04 | х-ч | 04 | 0 | я | я | 04 | 04 | 04 | Z-W | О | 04 | а | Я | я | 04 | 04 | у | ||||||
Я | я | я | я | Я | спя | *9 | Р | Х-Ч | Я | Я | ГН^ | Я | >99 | Р | х-ч | 5ΰ | ж | ||||||||||
«к | ГН | «к | см | Я | 0 | Я | + СП | 1·- | •к | чо | ·> | я | я | 0 | я | + | гЯ | ||||||||||
о | 0 | 8 | Р | •к | •к | я | 1Г4 | 0 | 8 | о 1 | Р | 04 | * | 3 | д | ||||||||||||
Μ | «к | 04 | ř- | •к | СМ | «к | * | -е | ЧО | чо | Я | •к | t- | А | СМ | «к | «V· | я | ЧО | ЧО | я | «к | II | ||||
σ\ | σ\ | & | t* | ь- | t- | 1 | Я | 1 | 04 | 1 | чу | II | »— | г- | 1 | 04 | |||||||||||
II | |||||||||||||||||||||||||||
II | II | ο | II | О | II | 04 | II | * | II | II | *> | II | II | СМ | 04 | я | II | •к | II | II | 04 | II | я | ||||
•э | L. Ρ | сГ | Я | а | ►о | гэ | Я | •Ό | я | ►э | сГ | •э | я | я | *э | •э | я | •э | Я СП | ||||||||
XD | о | СП | о | ГН | |||||||||||||||||||||||
см | 0 | см | Р | 0 | со | ||||||||||||||||||||||
Ό | Ό | «0 | СМ | Р | *9 | σ | со | 0 | 0 | 0 | 0 | со | 0 | (XI | »0 | *9 | со | В | 0 | 0 | (0 | 0 | 0 | а | 0 | ||
*-ζ | *<-s | *“* | 0 | 0 | 1Г4 | ||||||||||||||||||||||
ΙΛ | Г- | о | см | о | О | я | 1Г\ | ΙΓ4 | О | Я | СП | о | Я | ’Ф | 1Г\ | см | см | Я | СП | ř- | Я | СМ | IÍH | ||||
40 | СМ | «к | о | см | чо | я | см | Ь- | t* | 04 | »— | ЧО | о | ЧО | Я | м- | см | Г- | ь- | 04 | о | *- | чо | * | |||
1Г\ | см | ||||||||||||||||||||||||||
0^ | Ю | ·- | гн | — | СП | сП | ГН | ш | ах | Ό | ЧО | Г- | 04 | СП | ГН | ΓΊ | ’Ф | 1Г4 | ш | ЧО | чо | Г- | г- | 04 | ·- |
tí ΧΒ > ο X)
ρ ω ιτχ <—I ΛΙ
Ρ
φ β ο Μ со
Μ<*Η
128
в | СО СП |
в | *Ф -и |
*ф | ► о |
tí | о ď |
н | a 3 |
ф | о с |
со | о |
со | О СО |
(4 | Ь Ф |
Ό | |
,-4 | |
CXJ |
N | O | ·* 1 | u> | o | О 1 | 1 | ||||||||||||||||||||
a | a | 44 | я | a | II. | w | 3 | |||||||||||||||||||
OO | •H | Я | (XJ | я | co | Я | Я1 | Я | 2 | |||||||||||||||||
> | 3 | о | * | ► | — | О | и | о | • | |||||||||||||||||
o | a | •4 | •H | r4 | 2 | о | о | г-i | 1 | II | о | о | ||||||||||||||
ř* | tíX | II | 44 | '.— | Я | 44 | О | II | 1 | — | II | 1 | Я | * | о | 1 | 1 | — | ||||||||
><$· | ,^4 | cn | I СП | οχ | N | b- | C4 | οχ | N | о | ř“ | |||||||||||||||
O\ | »-э | cn | Я | Я | 44 | 03 | •э | •4 | •4 | *— | *“Э | Sí | * | СО | я | я | * | •к | о | — | ||||||
И | O | u | Я | МО | •и | Я | Я | mu | Я | мя | •И | *— | я | S | ||||||||||||
44 | Q | cxj Я | со | X! | 4> | (XI | * | ·» | Я | я | ·— | a | я | + СП — | 2 | * | ||||||||||
o o | o ’φ | Ю <XÍ | i | O o | /X | Tt | 4-> | g | ,4 | о t- | (XI | 8 | /\ | •Р | \о | а | К | о t*~ | ||||||||
(xj | o | II | 1 | οχ | Я | 'Íb | о> | r- | 1 | Я | — | — | 1 | съ | t— | |||||||||||
(XJ | T— | II | М | ·— | II | |||||||||||||||||||||
o | II | сП | О | II | oo | (1 | (1 | II | U | ж | ||||||||||||||||
Λ | 44 | ox | Я | Я | Я | ♦-J | Я | О | «4 | ř- | « | я | я | я | ·— | * | ||||||||||
o | o | m | cn | cn | •н | ъ | о | * | m | (XJ | *Э | .. *— | *-Э | *~э | m | о | ||||||||||
(XJ | (\J | cn | t- | ко | о | cn | * | о | ||||||||||||||||||
rn | (XJ | Ό | m | Ό | «к | оо | (XJ | |||||||||||||||||||
cn | CO | co | co | ю | Ό | со | мо | (0 | Ό | (XJ | Mí | co | со | Ό | Ό | со | Ό | Ό | со | Ό | CXJ | |||||
a | со | co | ||||||||||||||||||||||||
* | 4> | σ\ | * | |||||||||||||||||||||||
o | ΙΓΧ | \O | ďX | r- | o | о | οχ | ’Ф | со | о | сп | O | • | co | oo | О | СО | СО | 1Г\ | IÍX | о | О | 40 | о | • | |
ΙΛ | 00 | o | oo | 00 | ox | OJ | ř— | ř- | ох | (XJ | vo | o | IÍX | 1Л | CO | ·— | ·— | ř- | t- | со | о | (XJ | АО | * | о | ifx |
cn | irx | M | (\J | хо | ||||||||||||||||||||||
cn | m | cn | CO | СП | ΙίΧ | trx | \о | ХО | t- | ох | cn | σχ | cn | m | ΙΓΧ | irx | ιτχ | ХО | хо | ь- | с* | ОХ | СП | ох |
rm
129
235500
Ή Й
SB > о
О
о | 04 | м | о | м> | ||
ах | гЧ | ^- | ||||
ш | 1 | ·» хе | о | |||
v | си | а | ·> | * | ||
д | си Ф | ч | о | |||
·» | о | * ~ ы | > | 1 | «7 | |
о | со | СП о | ω * | «ъ | ь- | |
00 | 1 | 1 Д Н | « | ЭД — | *— | |
м> | 5 | О 1 | 1 |
~ ь- | II | II | II | и | II | Д* ” | II | II | II | II | и | II | II | М* | сП | tt* | о | 'fe | |||||||||
Д | II | ►э | д | д | ' ·» | ОО | д | *Э | Д | ЭД | *— | * | ах | ЭД | |||||||||||||
СП | »-э | ►э | ►э | сП | •Э | о | сп | •э | *3 | •“Э | •э | •э | СП | •Э | о | гл | |||||||||||
►э | * | о | сП | * | о | lf\ | СП | ||||||||||||||||||||
•к | fe | Ό | «к | fe | 04 | fe | 0ч | со | СП | fe | . м | fe | Ό | fe | 04 | fe | А | (0 | см | м- | •к | ||||||
0} | 0« | Ό | Ό | СО | Ό | Ό | 00 | Ό | СП | *9 | 0) | *0 | ♦* | *0 | •0 | т | *0 | *0 | т | Ό | сП | αχ | м | И | |||
Р | Ф | а | |||||||||||||||||||||||||
1Л | о | оо | СП | см | СМ | ш | хО | ХО | о | • | СМ | -М- | fr- | оо | о | г*- | αχ | t* | о | ХО | о | о | см | ХО | |||
00 | о | си | t* | Ь- | ах | ХО | о | о | М> | 00 | αχ | <л | см | е- | t* | ах | о | ХА | * | см | с- | 00 | |||||
<м | 1Л | ΙΛ | ·* | см | СП | о | |||||||||||||||||||||
СП | ш | u\ | хо | ХХ> | |7 | г- | ах | СП | ах | сп | СП | сп | tfx | 1ГХ | хо | хо | t- | t* | ах | ·“ | СП | · | сп | СП |
•о со гч Л4 Ή
ГЦ
О\ сп
130
Tabulka pokračování
rH | c | co | |
♦* | Φ | 0 | c |
X | m | P | o |
φ | CD | o | m |
α | h | £ | Φ |
OT | Ό | C< |
i
O | Sk | Sk | |||||||||||||||||||||||||||
*Φ | β | O | O | ||||||||||||||||||||||||||
> | o | •rl | 00 | m | |||||||||||||||||||||||||
o | as | Ό | m | IA | |||||||||||||||||||||||||
rH | xd | •rl | a— | a- | |||||||||||||||||||||||||
£ | > o | a •H | •k | ||||||||||||||||||||||||||
Sk | •rl | β | Cm | o | o | ||||||||||||||||||||||||
λ, | t> | •H | ►> | O) | 0\ | ||||||||||||||||||||||||
fr- | Sk | Ό | A | IA | •k | IA | |||||||||||||||||||||||
• | z—k | •H | |||||||||||||||||||||||||||
Φ | c | o | P | U> | I | •s | |||||||||||||||||||||||
N | * | o | *4 | •d | AI | ||||||||||||||||||||||||
•k | 0 | z-k | 4» | Ό | C< | CD | O | M | CM | O | •k | ||||||||||||||||||
z-x | rH | CD | O | OJ | >> | m | o | S | 00 | z~^ | |||||||||||||||||||
\O | O | (4 | Cm | Τ» | A | M- | M> | OT | 55 | M> | I | ||||||||||||||||||
A | Ό | A | 3 | a— | I | 1 | Wk | CM | |||||||||||||||||||||
Φ | XD | O | IA | Φ | β | jN | •k | •k | M | ||||||||||||||||||||
io | > | n | Sk | as | to | <0 | Sk | •k | M | Z«k | Z-k | •* | Q | ||||||||||||||||
o | ad | XI) | Φ | o | • | 30 | O | M | O | J* I | • | o | |||||||||||||||||
rH | m | O | OJ | I> | N | rH | ř-k | β | 0) | •k | OJ | I | M - OT | •k | z-k | I | |||||||||||||
O | Λ | O | O | O | I | Φ | AO | OJ | z—v | I | S- | ||||||||||||||||||
CL | a* | *φ | S. | H | rH | A | M | t> | OJ | •k | ml | •k | O | * | * | d | o | r- | Sk | ||||||||||
id | > | K0 | ·. | O | O | 2 | CO | M | 00 | ω | •k | M | JL | ' z-k | rk | Q. | • | 0Ď | |||||||||||
> | O | a— | z-k | to | A | I> | o | £ | * | 2 | Z | Z-k | v* | Ml | 3 | OJ | 0 | Sk | • | Sk | ·» | ||||||||
rH | co | o | u | a | O | I | A | VO | U | rH | • | K> | 2 | <A | IA | •k | z—k | ||||||||||||
M | «* | o | II | β | •H | t> | aa | a- | Ol | II | •k | /\ | M | •k | I | O | 2 | β | I | b- | M- | Z-k | I | II | |||||
o\ | IO | co | A3 | >φ | b- | Ml | r-. | σ\ | io | I . | Φ | b- | σ\ | cn | |||||||||||||||
CO | ►o | Cm | P | M | a | u | *-3 | II | CD | ► | a— | » | 2 | ►i | |||||||||||||||
M | HO | •d | P | M | ad | £ | Z | M | M | HO | M | •H | * | Φ | M | a | o | OJ | |||||||||||
CD | Ad | kk | oj | as | OJ | o | > | OJ | •k | o | CM | r» | Φ | £3 | M | Cj | •k | CU | Ml | Sk | |||||||||
P | Ό | Φ | s | w | <4 | O | M | Ό | r | P | CM | P | O | o | O | O | •ΰ | ||||||||||||
* | -Φ | Ol | to | 2 | Sk | S. | b- | O | OJ | Ml | •k | k | M- | ·» | * | o | M- | OD | I | CM | |||||||||
M· | M | x^z | o | IA | 0\ | Φ | b- | •—» | O | V0 | M· | CO | M | •k | M | σ\ | OJ | I | x_z | ||||||||||
II | rH | > | II | ψ> | m | a· | |||||||||||||||||||||||
II | •S | <0 | O | k | x>> | II | Sk | II | Sk | O | Sk | II ' | ΊΙ | II | * | X | Sk | II | ik | M | CD | ||||||||
r. | w | m· | A | m | X | z—. | β | Sk | ad | VO | M | ►o | • | O | w | * | •k | CM | tr- | ||||||||||
Sk | OJ | O | *> | CO | ►) | *0 | o | • | OJ | •k | m | *Ί> | •u | *□ | a— | Cm | *□ | o | O | tn | ak | ||||||||
b- | ř> | Cí | Cn | Ad | o | o | ♦H | o | IA | CO | |||||||||||||||||||
Sk | Ό | Sk | * | •rl | Sk | Ό | Sk | 00 | CM | m | •k | Sk | •k | Sk | •ΰ | •k | •k | XJ3 | SI | kk | m | * | P | ||||||
Ό | Ό | on | >N | te | w | xo | •k | Ό | XB | *0 | M | CM | 0X | a | >to | CO | P | Ό | <0 | *0 | C0 | CQ | Ό | m | CQ | P | JH | ||
CO | β | z-k | T3 | to | co | 40 | 0 | ||||||||||||||||||||||
•rl | o | Sk | Sk | •k | •k | ||||||||||||||||||||||||
O | fr- | M- | OJ | A | MS | b- | Cm | K0 | O | O | P | O | o | OJ | «> | uS | OJ | CM | b- | M- | f) | 00 | ď\ | O | O | O | o | ·— | |
OJ | t* | b- | f- | 9 | a- | OJ | Ό | *kO | aa | <0 | Ad | O | t- | a— | IA | 00 | a- | »— | IO | M- | b- | CM | IA | o | σ» | CM | *0 | ||
kk | 5 | S, | 0 | XI) | IA | o | •k | . Sk | •k | M- | <n | ||||||||||||||||||
IA | IA | IO | b- | co | b- | I* | T3 | 00 | > | oI | Ό | m | ΠΊ | cn | cn | M· | IA | IA | Ά | Ό | I* | o | 0* | <n | CM | m | rn |
& — n ' — OJ
N
131
Příklad R R^ Stereochemie 1) Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném mé charakteristické pásy při cm'
2) Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci 350 MHz, HÍS0 dg, v ppm, J-v
Р | о 04 IA | 1 | о СП IA | 04 | Z4 1 | ΙΑ СП ΙΑ | ||||||||||||||||||||||
й | ||||||||||||||||||||||||||||
ф N | X О | СМ | ж о | |||||||||||||||||||||||||
М | О | о | * | м | II | о | X | «к | II | о | ||||||||||||||||||
О | Η | СП | X—к | X | 04 | у | X | см | ||||||||||||||||||||
40 | О | 40 | 40 | г- | о | 1А | СП | 40 | Ь- | о | 40 | |||||||||||||||||
а | А | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||||||||||||||
et | ф | Ж | Ф | ф | Ф | Ф | ||||||||||||||||||||||
^*•4 | N | > | 1 | N | ез | (3 | N | |||||||||||||||||||||
1 | О | со | • | 1А | еъ | 1 | О | о | X | О | X | О | О | X | о | |||||||||||||
CMH | X | X | ч | оо | СМ гЧ | »Я | см | 00 | см | г—< | гЧ | СМ | 00 | |||||||||||||||
X | о | о | О | » | 1 | 40 | 1 | X | О | о | 40 | О | О | 40 | ||||||||||||||
и | а | II | X | |к> | см | о | а | 0 | 0» | V* | а | а | М | * | ||||||||||||||
1 | X | 3 | XI | 2 | X | 40 | со | о | ||||||||||||||||||||
ж | гЧ | и | о | * | о | ж | > | ► | 3 | * | ► | ► | 3 | •к | см | |||||||||||||
X | О N | 1 | о 1 | IA | ω 1 | /\ | X | X | II | гЧ О | 1А | II | X | X | II | гЧ О | 1А СП | |||||||||||
04 | а | Р | 1 | N | • | Р | > | N | • | г- | XI | |||||||||||||||||
ПП ~ | •я | X | •h | гп - | •э | СО | X—Ч | ►э | см | со | у | |||||||||||||||||
X | X | X | *з | Л | X | X | X | X | X | X | •я | | | X | X | X | <н | 1 | О | ||||||||||
Q | см | а | Р | см | «7· | см | у | см | X | О | и | X | о | |||||||||||||||
O | * | о | О | о | Ό | Р | X | О | Ό | 1 | Ό | Р | X | СА | X | |||||||||||||
Ж | «к | ·» | м- | X | VO | м | Ь- | Ж | «к | ·. | * | см | о | Ь | СМ | Ж | •к | К | см | о | t- | о | ||||||
II | ΙΑ | II | *“ | • | 04 | t- | 04 | II | & | ”ф | X | 1 | г* | -ζχ | •v· | •ф | X | 1 | t— | 1 | ||||||||
e* | II | II | X* | II | ж | II | Ф | о | м | 9 | II | II | -ф | * | «к | ’Ф | Оь | II | II | ιΛ | м | •к | ||||||
X | ►э | X | Í4 | X | К | ь· | X | X | к | со | X | о | X | X | X | |||||||||||||
cn | *Э | см | •-э | о | О | •и | СП | •я | ·□ | •-э | •ч | о | « | СМ | *3 | * | ·* | г | О | • | 40 | |||||||
о | гп | л> | ХП | b“ | о | СП | с- | о | 1А | |||||||||||||||||||
•k | А | •к | <0 | А | м | •к | СП | о | •к | «к | •к | см | «ь | •ь | * | •к | * | см | ’Ф | «к | ||||||||
CO | Р | Ό | ю | Ό | со | Ό | СМ | г~ | (0 | со | со | ю | Ό | х$ | со | со | см | *3 | ω | Ό | Ό | >N | т | а | сП | 04 | со | |
ч_х | ^-z | со | · | X--» | <0 | 4-Ζ | ч-· | а | >-* | |||||||||||||||||||
е* | ||||||||||||||||||||||||||||
40 | 40 | г· | СП | < | 04 | г* | О | О | о | м> | СП | г- | ΙΑ | 9 | -V* | м· | г- | о | г- | (0 | 00 | см | -м- | 00 | (М | о | О | 1А |
σ\ | 04 | t- | Г- | VO | о | 40 | оо | СП | Φ | см | Г'· | о | ř- | СП | о | со | «ф | СП | 1А | 40 | ||||||||
* | ř- | о | г- | м· | О | |||||||||||||||||||||||
cn | СП | ια | ιλ | мГ | чГ | Г* | оС | cn | ·“ | СП | ια | ш | ΙΑ | г- | оо | 04 | СП | СП | ΙΑ | 1А | 40 | 40 | t- | 04 | СП | — | СП | |
г» | (М | р. | СМ | см |
4,21 (в, 3H, -COOCH-J
€4 | |||
ф | 14 | ||
8 | ф | ||
о | 8 | ||
м | м | О | N |
•н | п | ||
1 | со | •я | СО |
•я | й | 1 | S |
4-> | £ | с: | и |
с | о | >> | о |
со | *ч | со | *4 |
o *4
132
O b* m | o VO | O 03 a | |||||||||||||||||||||||||||
.k | X | ||||||||||||||||||||||||||||
ak | O | «k | и | o | «k | O | |||||||||||||||||||||||
X-k | A | Z-x | II | t— | z-x | o | |||||||||||||||||||||||
I | -Φ | k | b- | X | VO | b- | •k | VO | |||||||||||||||||||||
ω | <—k' | o | |||||||||||||||||||||||||||
X | 1 | φ | 1 | Φ | 0 | ||||||||||||||||||||||||
ϋ | CM | N | N | «k | rH | ||||||||||||||||||||||||
«k | ll | O | X | •k | o | Φ | O | r | o | z—V | O | LA | |||||||||||||||||
Z-- | «к | X | σν | 8 | z··. | rH | b- | Z-x | rH | 0 | 4 | VO | |||||||||||||||||
VO | .—s | O | M- | VO | O | 1 | b- | VO | O | rH | VO | ||||||||||||||||||
b“ | «— | o. | CM | 0. | «k | O | •H | 0 | |||||||||||||||||||||
Φ | • | « | Φ | Z-X | N | 0 | |||||||||||||||||||||||
N | Φ | «k | «k | Ok | N | > | X | «k | N | > | CD | <0 | co | s> | |||||||||||||||
O | N | X | O | X | O | 1 | ·* | • | o | O | X | Ώ | «k | Ή | •rl | - · | K> | IA | |||||||||||
rH | O | (M | m | CM | rH | X | —k | .-X | o | rH | X | z-x | X | X | z-k | 0 | VO | ||||||||||||
O | rH | A | O | «k | 1 | 0 | o | O | o | 1 | P | P | 1 | Φ | b- | ||||||||||||||
CL | O | «k | • | * | CL | «k | s. | X | X | rH | CM | n. | «k | «k | ώ | X | t> | ||||||||||||
O- | VO | z— | co | X | —k | H· | O | X | z— | XI | X | CM | CM | 2 | CD | ||||||||||||||
> | 0 | «k | > | 0 | o | N | «k | > | — | 0 | ϋ | u | X | o | fc | «k | «k | ||||||||||||
> | H | o | rH | *· | u | CD | O | X | rH | 1 | II | X | o | s | o | — | |||||||||||||
·* | X | II | O | m | II | «k | X | O | Ή | 1 | •rl | OJ | «k | •» | O | 1 | 1 | 1 | o | CM | |||||||||
XX | X | t4 | Ό | —k | σν | t4 | 0 | 0 | OO | —· | σν | N | ·> | «k | MU | o | z-x | ||||||||||||
ΛΊ | 1 ·» | ►3 | CO | *3 | 03 * | CD | > | Φ | CM | Ο | 1 ·. | CO | X | X | s | cm | 03 | ||||||||||||
X | X | •k | •H | X | X | >C4 | •rl | VH | X | •H | X | X | *4 | •H | ·— | X | X | X | fc | X | |||||||||
8 | X | 8 | CO | 43 | 03 | 43 | y | — | co | X | CM | CM | o | o | |||||||||||||||
XJ | P | A | XJ | P | <0 | P | o | t | o | P | Sk | «k | Уч | o | |||||||||||||||
X | «к | CM | X | b* | • | CM | X | «t | π- | X | «k | X | O | o | X | «k | •Φ | X | VO | VO | «k | «k | «k | LA | X | ||||
II | «φ | Ф | VO | o o | *-* | II | Μ- | II | σν | m | -Φ σν | II | M- | II | *“ | σν | Φ ί» | CVJ 03 | 1 | ||||||||||
b | ll | II | A | «k | b* | VO | 4 | η | «k | CM | II | «k | «k | II | «k | II | II | o | o | II | «k | ||||||||
X | σν | X | «k | σν | X | 0 | X | CM | X | «k | «k | X | O | 0 | X | fc | fc | «k | X | ||||||||||
1*1 | ►> | о | Sk | A | •k | * | m | »-з | •k | *3 | r- | o | o | 03 | 0 | 0 | •H | •H | 0 | 0 | O | • | VO | ||||||
t* | b- | o | oi | «k | b- | o | -Φ | «k | κο | κο | 44 | 03 | o | ||||||||||||||||
Sk | «к | ak | «k | b- | A | «k | «k | 0 | «k | «к | «k | CM | O | «k | «k | 0 | «k | «k | «k | «k | со | 03 | vo | «k | |||||
to | 0 | 0 | *4 | ω | b* | *4 | (0 | 0 | 0 | co | *4 | 0 | (0 | Οί | s- | CO | 0 | 0 | (0 | 0 | 0 | co | co | 0 | Ή | 03 | σ\ | (0 | |
co | *-* | ® | CD | V* | — | ''S | -, | '-s | '“, | 'S | -s | (4 | |||||||||||||||||
σν | 00 | 00 | t* | 55« | o | o | 00 | M· | O | m | CO | 03 | O | O | o | 03 | см | VO | a | CM | C0 | OO | O | P | O | IA | VO | ||
CM | m | o | o | CM | •0- | VO | OJ | CM | OO | b- | k— | O | VO | CM | OO | 00 | s— | b- | b- | σν | o | M· | \O | 44 | O | 03 | 03 | ||
CO | o | «k | m | 03 | «k | 0 | 'φ | O | |||||||||||||||||||||
M· | A | VO | b* | t- | CM | 03 | on | a | A | VO* | b~ | σν | σχ | 03 | »- | A | a | vo | VD | b- | b- | b- | σν | 0 | 03 | — | CM | ||
X^ | fc | ,-X | |||||||||||||||||||||||||||
— | CM | r- | (XJ | Oí | s- | CM |
P ω
M co g o Vi o co •Η
o Уч
I
133
V4 С > О
XJ ш ÍH о
CL со х> 0
0 | 1 в |
Ό | о |
чЧ 0 | чЧ |
О | *4 |
ь | ÍX |
л ► | & |
ф | чв а |
гЧ Р | Ό |
XD | Λί |
► | о |
(0 | *н |
а | Р со |
'ф | •гЧ |
с | й |
0) | 0) |
► | Р |
Jd | |
ф | 0 |
ю | |
0 | 0 |
fc | я |
О |
u\ <4J КО irs он ΙΛ
1Л | ΙΛ | |||||||||||||||||||||||||
оо | « | со | ·* | |||||||||||||||||||||||
ь- | ко | ·* | 1 | с- | - 1/4 | ·» | ||||||||||||||||||||
Г“ | см | * 3 | Í — | 1 | ||||||||||||||||||||||
1 | 0 | 1 | X | ф | о — С | > | 1 | см | ||||||||||||||||||
OJ | N | *ъ | см о | N | II | ом XI | ||||||||||||||||||||
X | м | О | О | X | X | А | О | X | 104 | X | о | |||||||||||||||
8 1 | ко | гЧ О а | ř | 8 1 | /\£ | гЧ О а | X II | СП ко | 8/\ | |||||||||||||||||
ф | ^ч | 0 | ф | 0 | 1 | * | ||||||||||||||||||||
N | > | | | N | > | т* | х-ч | z—ч | |||||||||||||||||||
X | О | 0 | «ъ | • | О | X | СП о | А | 1 | о | £ | X | 0 | вГ | 1 | |||||||||||
CM | гЧ | X | X | Í— | см | X | гЧ | X | о | 00 | ом | CM X | ||||||||||||||
О | о | | | 1 | ί- | 8 X | О | | | ц | ко | X | сп | |||||||||||||||
OO* | а | X* | XI | £ | § | оо* | а | X* | i | 1 | ·” | /\ | со | 1 | х | ϋ | ||||||||||
ř> | 5J | и | и | о | II | > | о | |||||||||||||||||||
гЧ | 1 | II | и | ο | • | Л | н | о | II | о | 0 | КО | ||||||||||||||
η | Μ | X | О | 1 | О | 1Л | II | А | X | О | 1 | г- | II | II | X | м | г | |||||||||
^*4 | О\ | 0 | «ь | «ч | см | СП | 1 | X | 04 | N | г- | 1 | 04 | |||||||||||||
•э | m | * ·> | 0 | X | «ъ | X | см | 04 | X | »э | ď4 | •ъ | а | ч | X | S | ►э | * | ||||||||
X Q | X | *а | чЧ | X | 8 | X | >Ы | •н | X | X | X | X | М | X | ||||||||||||
а | Д | ГМ | 0 | X | •ч | см | 1Г4 | 0 | ||||||||||||||||||
Ό | О | *» | м | •ч | ό | ΙΓΚ | О | Ό | Р | Р | •ч | 1Л | XI | Ό | ||||||||||||
см | X | ко | 35 | КО | о | сп | о | СМ | В | *$· | & о | с- | и | см | -е | |||||||||||
II | xř | II | X | ·“ | 1 | ·“ | Оч | гп | о | 1 | ч^ | чГ | II | X | 04 | Í- | 1 | 4Z | & | м- | II | кА | ||||
CM | li | «к | II | •к | II | II | •h | 04 | сП | II | «ч | II | «к | со | о | II | II | |||||||||
съ | X | »-э | X | X | «ч | •ч | X | Í— | 04 | X | •н | ·* | X | е- | h | *-Э | ||||||||||
Μ | гл | »-э | ►э | СМ | Пэ | •-э | о | о | СП | * | •ч | ·— | хо | о | • | 1Г\ | чЧ | •э | ||||||||
СП | •ч | сп | сп | •ч | о | 1ГЧ | СП | ХП | ||||||||||||||||||
Μ | Ό | м | ж | •ч | СМ | ш | ·» | Ό | А | * | от | см | •ь | * | Ό | м | ||||||||||
>ы | 0 | Ό | S | 0 | Ό | ОТ | Ό | Ό | СП | от | *3 | м | Ό | Ό | ю | Ό | V-* | СП | 04 | a | ж | 0 | •о | Ό | Р | |
0 | 0 | 0 | ''s | сП | 0 | '-s | ||||||||||||||||||||
t- | ОО | О | ф | О | о | ш | О | о | о | ш | см | 104 | 04 | мч | СО | 104 | о | о | о | о | LA | со | 04 | |||
Ό | ом | во | с— | ·— | СМ | СМ | ко | 4$· | 04 | 104 | КО | 00 | т— | Í- | t- | ш | * | ом | СП | КО | во | *— | t- | о | ||
«ч | СП | <Л | •ч | СМ | сп | о | ·> | |||||||||||||||||||
он | СП | ΙΛ | ď\ | кО | Í— | Í— | с- | 04 | СП | — | СП | СП | СП | 104 | СЛ | КО | 04 | ·“ | СП | СП | СП | он | ш | КО | ||
г- | си | ·— | СМ |
6,74 (з, 1Н, Н thiazolu)
Μ со g о 4ч
и I
и
I
134
1 | ► | ||
0 | а | XV | |
3 | о | 44 | 3 |
•н | О | ||
а | •н | •Н | •к |
о | *4 | Р | а |
и | О. | Ф | <х |
л | С | а | |
>» | «о | ||
ω | со | t> | |
чЯ | в | ||
ф | о. | ||
г-4 | V4 | ||
Р | XD | d | |
W | м | й | |
> | и | чв | «« |
W | •н | ф | 40 |
Р | гЧ | 3 | |
а | <0 | 44 | |
ЧУ | •Н | 3 | О |
d | й | d | сл |
Ф | ф | Я | |
> | Р | > | Q |
й | 44 | ||
Ф | со | а | ·« |
ю | й | 3 | N |
со | со | й | 3 |
й | л | Р | я |
ъ | о | м | |
d | ф | о | |
Ή | чо | о. | LT4 |
а | <л | СЛ | |
> | а | XD | т4 |
а | *ф | > | О |
d | О | С | |
й | гЧ | d | 0 |
Р | Ф | о | С |
Л4 | И | Р | О |
Ф | <0 | о | 0} |
О. | й | й | Ф |
ω | 3 | 0« | й |
см
1Г4 я а
о гл о
о СП | 1 | 1 | о 04 | ||||||||||||||||||||||||
ач | 3 | * | е- | ω | ч | *к | г- | СЛ | 1СЧ | ||||||||||||||||||
1 | С | 1 | 3 | 1 | |||||||||||||||||||||||
и | •н | 1 | ф | я | а | 1 | ф | я | |||||||||||||||||||
и | 4* | N | СМ | N | и | •я | см | N | о | А | |||||||||||||||||
II | W | 1Л | 0 | я | О | II | N | я | О | Л | о | ||||||||||||||||
Я | С— | •г4 | о | н | Я | 0 | о | г- | гЧ | Я | СП | ||||||||||||||||
О | 1 | я | ач | й | ω | 40 | о | и | •Н | СЛ | 40 | О | о | 4« | |||||||||||||
1 | и — | о | ·— | Р | 1 | о. | 1 | й | | | а | 1 | ||||||||||||||||
II | Ф | Р | Ф | ||||||||||||||||||||||||
«ч | Я | «ч | СП | м | }> | «к | •к | м | к | 04 | «к | 04 | |||||||||||||||
я | А | 1 | о | я | я* | о | я | • | спя | о | Я | • | 1Г4 | ||||||||||||||
см | ^к | Я | ь- | о | см | г-4 | Я | см | я | см | н | я | см | 40 | СП | ||||||||||||
1 | II | 40 | 1 | О | Μ | 1 | о | а | 1 | 40 | я | ||||||||||||||||
я | C4J | ct | 31 | см | а | я | о | ||||||||||||||||||||
40 | Я | 0 | оо | я | '-Ч | 40 | CM | я | оо | я | 40 | J'1 | я | см | |||||||||||||
о | ► | 3 | 3 | о | 3 | о | Я | ||||||||||||||||||||
о | 1 | о | Я | г-4 | я | и | я | я | ϋ | О | О | ||||||||||||||||
II | о | СП | II | 04 | Я | О | II | • | СП | II | 04 | я | II | 1 | 1 | СМ | |||||||||||
о | Ι- | К | 04 | N | м | и | 04 | ί- | |||||||||||||||||||
Я | W | см | СП | » - | 0 | 3 | см | 3 | СП | 1 · | ♦э | ||||||||||||||||
я | Я | Я | Я | >Ν | -г4 | я | Я | 0 | я | Я | м | Я | я | Я | |||||||||||||
1 | о | о | 0 | Я | см | а | о | *» | 0 | см | сП | ||||||||||||||||
3 | Я | Ο | а | ω | з | о | Р | 3 | й | со | 3 | О | 3 | ο | |||||||||||||
СМ | оч | II | ř- | й | см | СМ | я | V. | ’Ф | СМ | к | •к | о | СМ | СМ | я | * | Xf | см | 04 | г- | - | |||||
о\ | č- | о | II | ’ф | II | Я | & | ОЧ | *4 | II | ф | II | 04 | t- | t- | ||||||||||||
СМ | II | я* | ОО | о | *· | К | ·> | ’Ф | 0 | II | * | со | О | м | II | ΙΛ | о | II | II | ||||||||
«— | к | «4 | м- | 04 | я | 3 | Я | »— | й | й | ’Ф | 04 | я | й | |||||||||||||
•к | О | й | •к | •к | СП | 3 | .. г— | * | •Н | 3 | ф | «к | 04 | сп | •и | о | »-э | ||||||||||
г- | м | О | ф | СП | СП | * | ř“ | ХО | а | СП | СП | •к | t- | КО | о | ||||||||||||
т | СП | а | 04 | м | 3 | * | * | о | к | •к | Ό | «к | см | «к | |||||||||||||
>Ν | 3 | СМ | о | м | )Ы | ω | •3 | з | ω | *ϊ | со | 3 | <п | *) | М | СП | Ό | »3 | м | « | 3 | см | Р | ||||
0 | и | 0 | 0 | 0 | X-Z | *-* | •и | 0 | 0 | ч_х | s_z | 0 | Ч-У | ||||||||||||||
см | •к | т4 | 1 | ||||||||||||||||||||||||
СМ | ОО | IÍ4 | о | • | 1 | 1Г4 | 40 | t- | оо | см | μ- | U4 | ОО | ’Ф | •и | IÍ4 | 40 | со | 04 | 1Г4 | 04 | оо | о | • | 1Г4 | ||
со | 1Л | η | о | О | d | СП | 40 | 00 | 00 | ι- | оч | 40 | Р | СП | 40 | 04 | ·— | 00 | 04 | о | м· | о | U4 | см | |||
см | ач | •ф | >> | с: | t- | ’ф | |||||||||||||||||||||
40 | СП | *- | СП | σ\ | 01 | СП | СП | СП | ΙΛ | 04 | 40 | 40 | г- | ОЧ | 0 | СП | СП | СП' | 1ГЧ | ач | 40 | t* | 04 | СП | 04 | ·— |
СМ
СМ
Р а со
ш о *-* ^-4
о fj
о
1Г\
LÍ4
135
ΙΑ ΙΑ Ο
Ο* R
O* | 1 | ||||||||
aj | Μ | ||||||||
IA | ж | ||||||||
o | 0 | ||||||||
ω | и | ||||||||
A | 1 | Ό | ·» | ||||||
O | ΧΒ | z-ч | |||||||
m | •ο | 1 | |||||||
• | v© | Ж | 0* | £3 | |||||
OJ | •t | x—ч | ο | ж | |||||
1 | t*· | •С | и | ||||||
Ж | 40 | XD | II | ||||||
Z | o | co | Ф | ► | Ж1 | ||||
O | <0 | Ф | N | Ο | O | ||||
o | r- | N | O | Η | 1 | ||||
1 | II | O | H | ο | |||||
гЧ | O | N | |||||||
* | *3 | íH o | A | CD | ж | ||||
ж | o | ж | CL | •Η | |||||
OJ | <n | * | o | ► | А | ||||
Ό | o | t> | +» | ||||||
Z | CA | AI | Z | Ж | 40 | ||||
t | σν | • | II | Ж | Ж | ·— | |||
LA | |||||||||
«ъ | II | O | О' | M | Ж | II | |||
ж | o | 40 | 04 | Ж | Ж | Ж | |||
o | * | <n | •M | •э | |||||
OJ | ro | ·. | |||||||
·* | O | ·» | M | •Ό | Μ | «к | |||
co | Ό | *4 | »— | *4 | 0) | Ό | •ϋ | со | Ό |
'•s | CD | t— | CO | *-* | |||||
Q | A) | O | * | CO | 40 | AJ | ΑΙ | О | |
OJ | 40 | o | O | <0 | co | AJ | αο | b- | v— |
IA | |||||||||
04 | m | t- | m | m | LA | ΙΑ | 40 | У- |
Μ § ο Μ
» ζ-Γ | |||||||
Z-*4 | А | ||||||
1АЖ | |||||||
Ж | 40 | ||||||
400 | |||||||
и | 1 | * | |||||
1 | |||||||
>> | £ | 1 А> | |||||
А | •н | Ж | |||||
•Н | а | Q | |||||
а | л | W | |||||
* | 5 | 4d | 1 | ||||
1 | SÁ со | «9 | * | ||||
ω. | О | • Q | ж | ||||
Ж| | в | — со | (XJ | ||||
О | *5> | ι | |||||
II | (С | д | 3 — | ||||
Ж | о | 2 | со | ||||
О | А | Р | о · | ||||
1 | S | о д | ч £ | II | |||
А | А | 1А | 04 | ||||
ж | О | ь | •э | Л | |||
Р | ж | л—ч | | | ||||
Z— | О | Ж | СО 0J | ||||
м | OJ | сГ | Ό | ж | ж | ||
§ | 40 | А | * А» 04 40 | AI | ϋ 1 | 8 | |
t- | ·» | 1 | |||||
А | II | ж | II | СО | А | ||
ж | m | II | со | ж | •ь | ||
OJ | h> | »□ о | СП | ж | |||
со | m | AJ | |||||
•ь | Р | * С© | в» | ||||
<0 | Ό | а | ·» | Ό — | >ы | η | * |
Ч—Z | 4_Ζ· | Ό | ч^ | φζ | 4_ζ | СО | |
м | |||||||
со | 40 | СП | — о | 40 | AJ | ||
AJ | со | О | 40 Ь- | 40 | о | о | |
• Ь- | |||||||
ь- | b- | Ь- | со | 04 <- | СП | LA |
ο со
ϋ ι
οη ΙΑ
5,22 (d, J = 4, 1Η, Η v poloze 6),
5,80 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7)
6,89 (s, 1H, H thiazolu),
136
Tabulka pokračování
5 | β o | s | ř> |
•H | o | ||
a | Ή | Ή | *3 |
O | *4 | ♦> | |
ia | a | a> | |
«Ο t> | 0 | & 0 | β & |
LA
X
*o (0 H Ud o
Φ | ||||||||||||||
z—s | N | |||||||||||||
IA | GJ | O | ||||||||||||
<-> | r4 | |||||||||||||
X> | CGMĎ | O | ||||||||||||
5 | ta | a | Ob | |||||||||||
c | * | o | <D | |||||||||||
О | Z-b | N | > | I | ||||||||||
Ob | • | O | O | z | O | co | Ob | • | ||||||
1 | 1 | a φ | bXO | \/ | ™»o Oto | 33 | X o | I | I | |||||
ώ | X | > | £ | O | a | Ob | Ob | li | CO | X | ||||
X | £ | a | GJ | OJ | X | Z—· | 33I | 33 | 2 | |||||
o | 0 | ia | Ob | Ob | 33 | XI | ► | 0 | U | U | o | |||
II | o | s | O | z—b | U | ϋ | w | H | I | II | o | |||
b· | GJ | 1 | •b | t | •n | O | I | |||||||
Ob | χυ | c- | z—b | z—b | οχ | N | Ob | * | ||||||
X | Ob | s | m | 1 Ob | CG | I · | * | О | X | X | Ob | Ob | ||
X | ia | X | X | X | 33 | B | >N | H | z—» | 33 | ||||
o | Ob | u | GJ | o | GJ | a | Λ | GJ | v— | |||||
Vi | o | o | +> | 3 | ||||||||||
XO | Ob | o | X | b | 8 | •b | O> | m- | 33 | \O | XO | 3 | •b | |
9— | αχ | Φ | o | 1 | b- | II | ť- | 'Φ | V» | r— | I | οχ | ||
II | II | ► | GJ | II | II | II | II | II | II | II | ||||
β | Ob | X | x* | ►3 | 33* | X | ||||||||
*3 | *з | XI | o | XO | •? | •3 | *3 | ** | *3 | >3 | GJ | *»3 | ||
44 | o | |||||||||||||
w | GJ | Ob | *> | *d | Ob | Ob | ||||||||
•0 | Ό | M | CG | m | •P | co | +> | Ό | Ό | m | Ό | Ό | ta | Ό |
'T' | N | *-* | ' | *-* | X-Z | *-* | *-* | X-z | '-, | |||||
GJ | GJ | P | O | o | IA | CA | UA | XO | UA | x | O | O | o | CG |
*- | «0 | 44 | O | b· | t* | CO | οχ | CO | b- | A | οχ | AI | XO | |
{3 | X | |||||||||||||
b- | οχ | cg | m | GJ | CG | CG | UA | IA | ΧΛ | x> | χο | b- | οχ | |
O IU | ||||||||||||||
£ | v | GJ |
o | o X O | |||||||||||||
XO | ||||||||||||||
*· | ||||||||||||||
O | ||||||||||||||
•b | CG | |||||||||||||
O | IA | Ob | ||||||||||||
oo | Ob | o— | z-s | |||||||||||
XO | +“-b | |||||||||||||
I | •b | 0 | ||||||||||||
X | (A | 3I | ||||||||||||
Ob | O | 00 | ϋ | |||||||||||
o | Ob | II | IA | Ob | Ob | II | ||||||||
v-> | z-s | z | z— | z—% | ^-b | X | ||||||||
b- | XO | u | XO | ř- | o | |||||||||
I | •b | I | ||||||||||||
Φ | Ob | O | Φ | Φ | ||||||||||
N | z—b | 00 | N | N | ||||||||||
lA | O | b- | X | XO | O | O | X | |||||||
ř | rH | GJ | w— | t-4 | rM | GJ | ||||||||
b- | O | Φ | O | O | ||||||||||
a | N | M | • | Ob | 0L | a. | Ob | • | ||||||
O | XO | Zb | o | XO | z—b | |||||||||
Ob | > | rH | 3 | s- | > | > | r— | 3 | ||||||
o | O | <—i | t- | <-4 | ||||||||||
o | • | Ob | X | CL | II | o | Ob | Ob | X | X | II | O | ||
o | UA | /—b | N | Z-b | z~b | N | ||||||||
GJ | 00 | cn | I * | > | »3 | 0 | Ob | I | m | I * | Ob | •э | 0 | |
XO | X | X | •H | o | GJ | - 33 | X | X | •H | |||||
«b | o | X | •b | XI | b- | X | и | •b | ||||||
O | •b | 8 | Ό | «-> | b- | Q | o | Ό | •P | |||||
o | o | 33 | Ob | Ob | GJ | T— | CO | 8 | Ob | •b | GJ | |||
GJ | IA | II | X | •Φ | S-* | ta | I | II | x | X | b_z | X | ||
CG | b- | Ob | ||||||||||||
II | II | OO | o | II | II | ř“ | ||||||||
Ob | ·« | 33 | b- | X | o | X | X | t* | X | |||||
O | lA | CG | *3 | *□ | «b | .— | GJ | GJ | CG | *3 | *3 | Ob | ||
00 | CG | P* | CG | b- | ||||||||||
GJ | O | Ob | 0« | Ob | ||||||||||
CG | <0 | Ό | Ό | M | 0 | >N | ta | ω | Ό | Ό | M | ta | ||
*-* | ® | >—z | 0 | b-Z | ^-z | b_> | 0 | *-* | ||||||
O* | O | GJ | O | M“ | IA | O | O | 0 | οχ | o | οχ | X | X | o |
O | oo | CG | *40 | O | GJ | IA | O | o | 00 | CG | CG | O | GJ | UA |
X | CG | ·> | Ob | 0b | Ob | b· | X | Ob | Ob | Ob | Ob | Ob | ||
CG | X | CA | XO | b- | 3- | m | οχ | CG | X | CA | XO | t- | b- | |
z-s | z-b | ^b | X-b | |||||||||||
GJ | 1- | OJ |
CO o Vi
1 | a 3 | |
tí | a | |
ь | h | Ы |
V) | Ф | |
в | ||
tn | o | * H |
xd | tn | Й ♦* |
s | •H | ь s |
IA КО
LA IA
137
Tabulka pokračování
— | N Stí | ||
2 | в | XD | > |
Ό | a | Д4 | |
•rl | o | ||
a | •H | •H | |
o | >fc | P | |
fc | o. | Φ | 8 |
A | tí | CL | |
b | hO | cx | |
> | co | 0 | |
Φ | xfl a | 8 | > |
r-1 | M | ||
P | XD | a | |
XD | X | fc | |
> | O | xo | Λ |
co | •rl | φ | <0 |
a | P ω | rd | Ό |
XD | •H · | □ | O |
a φ | fc Φ | d | 3 |
ř> fc | -P x | Q | |
φ | Φ | ||
Ю φ | fc ® | fc | S |
fc | Xí o | P Λ4 Φ | S o |
•ri | ХЙ | O. | UX |
t> | H | co | |
а | XD | •rd | |
Q | XD | O | |
3 | c | o | d |
fc | rd | d | CD |
P | Ф | o | tí |
Л4 | co | P | o |
Ф | cc | o | co |
a | fc | fc | Φ |
ω | Ό | A. CM | fc |
UX o oo CM o
σ>
UX CM UX | o o | ||||||||||||||||||
CM | см | ||||||||||||||||||
o | ад | ·> | ο | ад | '-х | * | |||||||||||||
o | и | 00 | и | a | -—X | ||||||||||||||
K0 | ω | ко | m | со | fc | я | |||||||||||||
1 | t* | *— | 1 | Ό | •к | fc | |||||||||||||
ф | хв | л. | Ό | ||||||||||||||||
N | φ | •k | тэ | гх | 1 | ХЙ | |||||||||||||
o | ад | О | N | ο | ад | м | 1 | ω | ТЭ | • | |||||||||
ř* | CM | rd | О | СП | см | •к | ^х | о | СО | Я1 | |||||||||
K0 | о | rd | их | ^Х. | ад | ад | О | о | J. | ||||||||||
a | О | • | »— | ко | XD | о | II | А | ад | ||||||||||
ao | a | ^χ | со | ф | > | II. | Я | XD | |||||||||||
M | > | 3 | * | ф | N | О | ад | о | > | о | |||||||||
o | t> | rd | их | N | О | rd | о | 1 | О | о | |||||||||
CM | II | A | ад | Ο | r- | II | А | 0 | rd | О | 1 | н | |||||||
ř^ | ад | N | ко | z-x | rd | О | к | •к | о | ||||||||||
►э | CO * | φ | »— | •к | ъ | ΓΊ | о | Л | я | •к | ад | * | N | Оь | |||||
W | ад | •Η | х-х | ад | о. | н | ад | '—к | СО | ад | |||||||||
к | ад | А | •k | СП | 1 * | о | ► | А | см | к | »— | ||||||||
UX | • Ό | cnO | Ρ | о | ад | Ό | о | ь· | Р | * | S | о | |||||||
40 | о CM | ад | ад | ь> | сз | см | ад | ад | М3 | ад | ь | ||||||||
ř- | o | II | •*4· | л | Μ | 1 | —' | ад | ад | КО | ·— | 1 | ад | СП | |||||
*-· | СЛ | 1 | V— | ||||||||||||||||
00 | II | о | ад | II | И | ||||||||||||||
- co | «4 | ад | II | ад | •к | ад | Оч | ад | ад | ад | II | ад | ад | ||||||
o | o * | ад | СП | о | СП | СП | о— | см | ·*· | о | |||||||||
o | •M- <*h | CO | • | со | |||||||||||||||
co | o | Μ | * | Μ | ОХ | о | ·> | «к | А | >d | «» | м | •к | «ъ | •к | ||||
CXJ | *3 | ·» | (0 | Ό | Μ | С0 | см | о | со | ХМ | со | Ό | Ό | со | * | Ό | СО | со | XJ |
CD | (0 | Х-/ | Ό | k-Z | F— | я | Х-^ | Х-* | χ—· | Ό | Х-* | χ--» | |||||||
o | UX t— | о | т— | ο | о | о | ко | Ό | 04 | ОО | м· | -м- | Q | м- | СМ | ||||
o | t** t* | o | со | м· | Ο | их | о | о | т— | КО | 00 | Г- | г- | о | ·— | <М | 04 | С- | |
K0 | o | * | •ч | СП | СП | ||||||||||||||
c*n | — CH | Μ· | их | κθ | t- | СП | с- | см | СП | СП | их | их | КО | Г* | ь- | е- | σχ |
138
Získané produkty lze uvést svrchu uvedeným způsobem do reakce k výrobě meeiyroduktů vzorce XXVI, které lze užít pro výrobu sloučenin vzorce XXI.
Referenční příklad 59.
52,4 mg 2títnzhyddydo>χd:aгbírцгid7--θгc.íuto:χιrka1bíOyla1irOiO)oxo-3-(4--oostttdL-5-sxi0-5-l^tl^a·^l·^E^2^aílcdkLs[4(2 l^C^]·^;)s(^k^1^(^i^u se rozpiiutí ve 2 ri ^ririnu. Roztok se zchladí na -15 °C a yřidá se 21 mg y-tslutisulfsidlctlsriou( Smés se míchá 5 minut yři t^lotš -15 °C a yak 1 toáinu yři byloto -15 °C až 0 °C. smés se vije do - 50 ml
OeзtiSovaié vody. Pak se - smés extrahuje 50 ri ethylacetátu i organická fáze se- yromj dvakrát 50 ri kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 Na dvakrát 50 π destilované vody. Směs se vy sudí síranem sodným, zfiltruje i rozpouštědlo se odpelií zi sníženého tlaku
2,7 kPi yři teploto 30 °C. - Tímto zpsobem se ztoká 88 mg 2-íeiZ^hгddydosχrdiabílsid7--ttc.íuts:χykaabíondl1ini-θ-ooo-5-toidoЗ-(S-tos^o^vimy.) t5.)ttia-1t1Z1íicyklo [4.2.θ] -2-oktenu jako směs forem Z 1 E jako oranžová pěna. Při ctromrttgrrafi na tenké vrstvě silikegelu yři youuití sísí cyklohexanu 1 ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 je možno od^Sit obS formy.
Forma Z - 10 mg:
íS^ktrim v lifračervinér sv^^^le v má chaaa^teistické yásy při cm”':
3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.
Frotonové syektrim v n^de^ní m^nto^é resonanci (350. MRs, v yym,
J v Hz):
1,49 ((, 9H, -CÍC^^),
2.44 (s, 3H, -CH3),
3,38 až 4,00 (2d, J = 19 , 2H, -CH^-),
4.44 (d, J = 4,5, 1H, Ή v poloze 8),
5,73 (d, J » 9, 1H, -COMi--,
5,81 (dd, J = 4,5 až 9, 1H, H v poloze 7),
8,42 (d, J = 7, 1H, -CH^CH-OSO^),
8,48 (d, J = 7, 1H, =GH-0S02t),
8,89 (s, 1H, -COC^CH),
7,77 (d, J = 9, 2H, H v poloze otho . tosjylu).
Při tepLotě 20 °C se 18 hodin míchá roztok 4,08 g 2-ítiztydoydooydižbíIsyid7-tttc.íuto:χdkarbíoydažrni-8-to:os-50Xi4.·3.·(2··tssdlsχdviln)rl)-5-thia-1-azžílcdils Qu^oJ^-oktenu ve formě síÍsí E- 1 Z ve 150 ml acetonntrilu spolu s 2,28 g monnohydatoviné kyseHiny y-tsdutisulfoisvé( Pik se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2 888 Pi při teplatě 20 °C nj objem 10 г!. zředí se 150 Π ^^11^^^ pomyje se 100 ri 2% roztoku hddaogetшUtiδitžnu sodného 1 dvakrát 150 ri nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vjysuší se sía^em sodným 1 odpiHí dosucha za sníženého tlaku 2 888 Pi při te^otS 20 Oc. Tímto z^sobem se získá 3,5 g 7..žшilio2-benzZh'ddydOJχyitbíOnd-L8-oxo-5-) -sxi0t3-(2-tssdloxyvlidl)-5·.thia-1-aZžílcdils[4(2.0]-2sokteiu jako směs forem E 1 Z jako tmavě hnědá pevná látka.
K roztoku 2,3 g 3-(2)žcetoxyvlnyd·77žΠlino··2-íeizhdOrdlsχdkižbíOdd-8--soot5thiž-1tžzžíicyids[[4.2.oЗ)2-sittiu» formi E ve 40 ri reelhyenchdoridu s obsahem 0,71 ri trlehyLlminu ser najednou přidá 0,83 ri 2-ttltndlžcttddctlsriOU(
139 235508 Smís se níchá 30 minut při te^otě 0 °C na^ se zředí 100 í. meS^hlsnchUoriau a promývá se 20 í. vody, 20 ní 5% roztoku U1<arzgeseUUiδitreu sodného, 20 íl kyseliny chlorovodíkové o kon се^гвс i 1 N a 40 ml vody, vysuší se síranem sodný a odpoa,í dosu^a za teížseéuo tlaku 2,7 kPa při tep.otŠ 20 °C. '
Prodikt se rozpustí ve 20 í. smísi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a pak se chromírozrafuís na sloupci - s obsahem 50 g - stl-k^e^gelu (Merek) - - o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 2,5 cm a výtce 43 cn. Sloupec se vymývá 700 íl smísi týchž rozpouštědel a zdaSЬrarí se frakce po 30 í. Frakce 6 a 7 se odpaří dos^ha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, čímž se získá 1,60 g krémové pěny.
Tento prodUkt se za tepla rozpust ve 2 nl etUУlrcetátu, zředí se 2 - í. cykfoUsxreu a nechá se krystalizovat. Po filiaci a se títo způsobem získá 0,59 g 3-(2-rcstzχ1viny.)-2)ьsezU1dryloχ1ktabooe1lθ-zxo-7) (2-thi enylacetamito) 1 -rzrьtcyklo[Ч ·2. dl
-zttseu, torna E. Teplota toní na Koflero^ ШЬ je toO °C.
Spektrim v teirraδrreeném světle v CffiBr^ má cheaartesittické pásy při cm1:
3400, 3340, 17β0» 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195.
Protonové spektrum v. - nukleární meagesické resonanci (350 MHz, CDC.^, δ v ppn, J v Hz):
2,15 (s, 3H, cCOOC^),
3,45 (s- 3i- sCJH2-),
3,85 (s, 2H, )^CH2C^-), (d, J · 5, IH, H v poloze 6),
5,83 (dd, J 9 áž 5, IH, H v poloze 7),
6,43 (d- J = 9, IH, -CONH-), *
6,92 (s- IH- (C6H))2CH-),
6,95 až 7,05 (mt, 2H, H v poloze 3 a 4 tUiolenu), (Λ, J » 13, ^«ΟΗ-Οο),
7,59 (s- J « 13- «CH-O-).
a) К roztoku 0,58 g 2-Ьenz)h1ayУozyktrbыzre18-ooo-Z-oxida7-)2-tUtsnylrcetrmido)-3-(2-totylzxyrie1l)---thr--)rarьbccytllo[4.2.o]]22zokeeeu, torna Z v 10 ml methrlenchlortou a 0,328 nl dtmetU1lrcstamtdu se přidá 0,144 ml chloridu lotloriééUo a směs se míchá 50 minut při téže teplotě, pak se vlije do 150 - í. e směs se prorje 80 ml
2% roztoku U1<aгo8®sehUiδitrлu sodného a d valcít 80 nl roztoku chloridu sodného, nasyceného na 50 %, vysuší - se sírineem sodný a odpiaří dosu-cha - za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Odparek se rozp^e^s^;^ v 3,5' nl smísi cykl o hexanu a eth1lrcetátu v objemovém poměru 80:20 a cUromarozgafuís se na sloupci s obsahem 25 g siltkagefu (Merek) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 2,5 cm a výtce 20 cm. Sloupec se vymývá 200 nl předchozí soněs, první frakce o objemu 50 ml se odloží a následující frakce o objemu 150 íl se odpETÍ dos^ha za sníženého tlaku 2,7 kPa - při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 0,42 g 2-ЬenrZhlaylooχl1k:roьzeП)-oxo-Z-(22thUeeylareeaaiít)oЗ-(22-ostУooχyrnnУl“ ---tuir-ι)raraьic1tlz [4·2.0]-2-okteeu, torma Z jako^k^motá pěna.
Rf 0,72 při chrzImrooraali na tenké vrstvě siltkrgefu při ozožítí smísi cykloUexaeu a etU1lro.etátu v objemovém poměru 1:4.
30 minut se uvádí v re^ci při te^otí 4 °C směs 0,42 g 2-ьeez]U1dylo:χ1kaгbooe1ι)8·)oxo—7—( 2) thieeylrcetrlnida ^3- (2)totylo:χrvv-n1) -^thia-l-azabi cykl-o [4 ·2 to] ^-oktenu, forma Z a 10 - íl kyseliny trifuoc^:^c^ctové.- Smis se o^i^ea^jí dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při topící 20 °C. Odparsk . se - smísí - se 150 nl 1% roz^oku U1<drogeeeUUiδitrnu tzanéUo a směs se promr je 150 nl etUylrcetátu. v v
140
Vodné fáze se uvede ve styk se 150 ml ethylacetátu a směs se za stálého míchání okyselí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 1 N ež po pH 2. Ethylecetátová fáze se pak promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2,7 kPe při teplotě 20 °C. Odparek se smísí s 20 ¢1 diethyletheru, čímž sa po filtraci získá 90 mg 2-karboxy-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-toayloxyvinyl)-5-thie-1-azebicyklo [4.2.0]-2-oktenu, forma Z jeko krémově zbarvený prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném mé charakteristické pásy při cm1:
3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760, 550.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci (350 MHz, EMSO d^, £ v ppm, J v Hz):
Hlavní signály:
6,12 (d, J = 7, -ca=CH0S02-),
6,62 (d, J = 7, »CHOSO2-).
b) Postupuje se způsobem a) avšak užije se 0,78 g formy E 2-benzhydryloxykerbonyl-8-OXO-5-OXÍ d-7-(2-thlenylacetami do)-3-(2-tosyloxyvi nyl)-5-thia-1-azabi cyklo[4.2.o]-2-oktenu, čímž se po filtraci ne silikagelu získá 0,60 g 2-benzhydryloxykerbonyl-8-oxo.-7-(2-thi enylac a těmi do)-3-(2-to syloxyvlnyl) -5 - thl a-1-azabi cyklo[ 4.2. o] -2-oktenu, forma E jako krémově zbarvený prášek.
Rf = 0,70 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití sípěsl cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:4.
Postupuje se obdobným způsobem jako a), avšak užije se 600 mg 2-benzhydryloxykerbonyl-8-oxo-7-(2-thienylacotamido)-3-(2-thiovinyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu, forma E, čímž se získá 70 mg 2-karboxy-8-oxo-7-(2-thienylaceteinido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thie-1-ezabicyklo[4.2.0]-2-oktenu, forma E jeko krémově zbarvený prášek.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má charakteristické pásy při cm1:
3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1575, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700.
Protonové spektrum v nukleární magnetické resonanci 1350 MHz, QíSO d6, v ppm, J v Hz):
Hlavní signály:
2,43 (s, 3H, -CH3), 5,08 (d, J ’ 4, 1H, H v poloze 6),
5.65 (dd, J = 4ež 9, 1H, H v poloze 7),
6.65 (d, J « 9, 1H, -Cfi=CH0S02-),
7,17 (d, J » 9, =CH0S02-).
Referenční příklad 60
Produkt z příkladu 3 lze užít následujícím způsobem:
141
2355 08
10,15 g produktu, získaného hydrolýzou pnuminu ze podmínek z příkladu 4 se rozpustí ve 100 íl bkovuUéOu p^dOLUluu. Rzztzt ee ochladí ua -10 °C a pu lepkách ee přidá 1,57 g ecetylcOlzolUu v průběhu 15 ínut oe etáléhz míchání pít teplztě -10 °C. Reakční eíěe se míchá 3 OzUiuy teplztě 0 až 13 °C, pat ee zUp^í UzeucOa - -a euížeuéOu tletu 1,3 tPa při teplztě 30 °C. Odpparel ee oíeUk 150 íl ethdlacetátu a 100 íl Uestilovaué vzdy. Vodná fáze ee sllje a extrahuje ee 150 íl ethylacetátu. Organická fáze ee sllje a pozmyje ee 100 íl destilované vždy, dvakrát, 100 íl vzm^hu ozotztu tysellud Uhlzouvzdítzvé z koncentraci 1 N a 50 íl ^β^ίονθ^ vzdy. Pal ee srnís vyeuěí sk^o^iu^i^í Ozíeč- uatýí, oflltruje a zdpiOíí oa enkženéhz tlaku 2,7 tPa při teplztě 30 °C.
Odpaří ee ouzvu ozzouutí ve 200 íl íeethdenchlzriUu. K oískanéíu ozotztu ee píldá 200 g sllikagelu z poůíěru oou 0,56 až 0,2 íí a ozopzuStěUla-ee zdoaří oa enkženéhz tlatu 2,7 tPa při teplztě 30 °C. Zíata^ práSet ee ulzžk ua vrcOzl elzupce z poměru 4,5 crn e zbsaheí 200 g téOzž 8l1ikagelu. Slzupec ee vyíývá 500 íl síísí cyllzOexanu a ethdlacetátu v zbjeízvéí odííru 90:10, 3 lltoy téže síísí v dbjθídvém pzí^ru 80:20 a zdebíraaí ee foatce pz 100 íl. Prstce 6 až 14 ee alijk a zd^ří oe s^že^Oz tlatu
2,7 kPa při. Zeplztí 40° C. 4 írnízz půszzíp ze z íská' 4 ,35 p oranžzvé pěny, 4 terá zerozve eísi 75 íl ^Ι^^χο^ a 13 íl e^dlacetátu. . Rzztzt ee ocMLa^ ua 4 °C a uectó ee vdCoyeelizzvθt, trystaly se zddílí flltoack oa zdsávání a przíyjí ee 10 íl síísí cytlzhpχanu p ethylacetátu v zbjeízvéí pzíěru 90:10 a 10 íl cytlzhpχanu a pd ee usuík oa s^že^Oz tlatu 1,3 tPa při teplztě 30 °C. Tkítz opůsobeí se okatá 2,3g 3-(2-ace tzxyvinyl)-2-benoOdUrylzxykcpbídnl·l77terc.bλtoxykeaOídnl8Pinz-8-OdO-55-hOe-1-azaíicyklzL 4.2.0]-2-zkteéU ve fzrrně E jatz žlutzíéžzvé tryskO-d.
S^ttruí v lnfračervénéí světle íá c^ra^te^Uc^ ^sy při crn-1:
3420, 1780, 1765, 1720, 1535, 1500, ^©, 1395, 1 370,' 1200 , 605.
Prztznzvé s^ttruí v uukleérnk íígnuHc^ oesznanci (350 MHz, CDCI3, δ v ppí»
J v Hz): |
1,48 (a, 9H, (CH3>3C-), |
2,15 (s, 3H, -COCE3), |
3,57 (AB, J = 17, 2H, -S-CH2-), |
5,02 (u, J = 4, 1H, H v polzoe 5), |
5,62 (UU, J = 4 ež 10, 1H, H v oold-p 7) |
5,75 (U, J = 10, 1H, -COřOi-), |
6,95 (s, 1H, (Cg^^CH-)., |
7,02 (u, J = 14, 1H, -CH=CH-O-), |
7,64 (d, J = 14, 1H, =CH-0-). |
Mtečué lzuhy pz pzskttují ještě 1,25 g eíísl pfredcOozkhz prdUultu a jeOz ísoípou Z ve fzríě žluté p^uy.
Dal^zí cOIZííazzroPik tzhztz vZeleUnéhz przduttu je rnožuz la^zl^zvat ísoípo Z.
Prztznzvé spetiní v mucleárnk ííaplnPicté oeeznanci (350 MHz, CCC!.»^ v oom, j v Hz):
1,48 | (s, 9H, | cc; | h3)3c-), | |
2,11 | (s, 2H, | -c | 0CH3), | |
3,25 | ež 3,32 | A | B, Jh = 17, 24) . | -SOL·-), |
5,02 | ((, J = | 4, p | 1H, H vzolozp | 6), |
5,25 | (d, v = | 10 | , 1H, --ONH), | |
5,82 | (dd, J = | : 4 | ež 10, 1H, Hv | pzlzze 7), |
6,^1 | (d, J = | 7, | 1H, --H=CGHCC), | |
6,96 | (s, 1H, | (C | ) 2CCH), | |
7,10 | (u, J'= | 7, | 1H, =CH-O-~. |
142
Frakce 15 až 31 se slijí a odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá 3,68 g žluté pěny, které sestévé z 3-(2-acetoxyvlnyl)-2-benzhydryloxykarbonyl-7-terč.butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thlв-1-azabicyklo[4.2.0]-2-oktenu a -3-oktenu ve směsi isomerů Z a E.
hodin se při teplotě 20 °G míché směs 1,65 g 3-(2-acetoxyvlnyl)-2-benzhydryloxykerbony1-7-terč.butoxykerbonylamlno-8-oxo-5-thia-1-azeblcyklo [4.2.Oj-2-oktenu, forma E, získaný způsobem podle příkladu 3, 1,14 g kyseliny p-toluensulfonové ve formě monohydrátu a 50 ml acetonitrilu. Směs se vlije do 50 ml roztoku hydřogenuhllčitanu sodného o koncentraci 5 *, extrahuje se 50 ml ethylacetétu, organické fáze se oddělí a promyje se dvakrét 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 1,26 g 3-(2-acetoxyvinyl)-7-amino-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-5-thie-1-ezeblcyklo[4.2.0j-2-oktenu, forma E jeko špinavě červené olejoví té kapalina.
Rf = 0,62 při chromatografií ne silikagelu při použití ethylacetétu jako rozpouštědla.
К roztoku 2,3 g 3“:(2“ac®toxyvlnyl)-7-emlno-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-5-thta-1-ezeblcyklo[4.2.0]-2-oktenu, formě E ve 40 ml methylenchloridu s obsahem 0,71 ml triethylaminu se najednou přldé 0,63 ml 2-thlenylacetylchlorldu. Směs se míché 30 minut při teplotě 0 °C, načež se zředí 100 ml methylenchloridu a promývé se 20 ml vody, 20 ml 5% roztoku hydřogenuhllči tanu sodného, 20 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a 40 ml vody, vysuěí se síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C.
Produkt se rozpustí ve 20 ml směsi cyklohexanu a ethylacetétu v objemovém poměru 50:50 a pak se chromatografuje na sloupci s obsahem 50 g silikagelu (Vierck) o průměru zrn 0,05 až 0,2 mm při průměru sloupce 2,5 cm a výšce 43 cm. Sloupec se vymývá 700 ml směsi týchž rozpouštědel a odebírají se frakce po 30 ml. Frakce 6 ež 7 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPe při teplotě 20 °G, čímž se získá 1,60 g krémové pěny.
Tento produkt se za teple rozpustí ve 2 ml ethylecetátu, zředí se 2 ml cyklohexanu a nechá se krystalizovat* Po filtraci a usušení se tímto způsobem získá 0,59 g 3-(2-acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxykerbonyl-8-oxo-7-(2-thlenylacetemido)-5-thi a-1-azabt cyklo[4.2.o]-2-oktenu, forma E. Teplota téní na Koflerově bloku je 180 °C.
Spektrum v infračerveném světle v CHBr^ mé charakteristické pásy při cm’1:
3400, 3340, 1780, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195.
Protonové spektrum v nukleérní magnetické resonencl (350 MHz, CDClj, <5 v ppm,
J v Hz): | |
2,15 (в, 3,45 (в, 3,85 (в, | зн, -ососн3), 2Н, -SCH2-), 2Н, -СН2СО-), |
(d, J 2 5, 1H, H v poloze 6),
5,83 (dd, J = 9 až 5, 1H, H v poloze 7),
6,43 (d, J = 9, 1H, -CONH-),
6,92 (s, 1H, (C6H5)2CH-),
6,95 ež 7,05 (mt, 2H, H v poloze 3 a 4 thlofenu), 7 (d, J a 13, -СЦяСН-0-),
7,59 (d, J = 13, =CH-O-).
143 235508 2 hodiny se míchá při teplíte 4 °C rozt^ 0,78 - g 3-(2-rcnr1O1vin1l)22bbenzh1ir1iioytιar0o1n1i8-ooos--(2-thlem1lrcetrπn<lo)-5-thie-1 -azaM eyklo[4.2.U-2-κοίτην, f^or^ma B v 8 ml kyseliny trfiuiosoctové a 0,8 ml anis-lu. Směs se -djpaí dosucha při teplíte 20 °C a tlaku 2,7 kPa a odparek se rozetře s 20 ml diethiletheru, směs se z^^LL^t^i^uj^e a pevný polil se usuSí. Tím ti způsobem se získá 0,48 g - Špinavě bílé pevné látky jaks surového produktu.
Čištění produktu se provádí tak, že se produkt rozpissí ve 200 ml 1% roztoku. tyárogenmhhlčitrmu sodného, rizt-k se primy je dvatarát 20 ml - diethiletheru, -kysseí se na pH 2 kyselim-u chlorsvidíkiviu i kmcceinraci 1 N a extrahuje se třikrát 15 ml ethylaietétu. Organická fáze se sddiěí e vysuší síranem sodným a pak se -d^paí disucha zá sníženého tlaku 2,7 kPa přl teplíte 20 °c· Tímts ^sibem se 0,18 g >-(2-eietioyvi:iyl)-2-karoioy-
-e-sos-^-^-tmenylecetamidn ^-tete-teezeW-ci^s [4·2. n]-2-1ttemu, ^rma £ jaks krémově zbarvený práěek. .
Spektrum v imfrčeevnnném světle v irimidu draselném mé cké pás* při cm”1:
3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, - 1370, 1200 , 700.
Fritomivé sonktrui v nukleární me^gmttcté res-memci (350 MHz, <S v ppm,
J v Hz):
2,18 (s, 3H, -COCCh),
3.65 až 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-),
5.12 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5.66 (dd, J a 4 až 9, 1H, H v pol-ze 7),
6,33 (i, J a 4, H v ^1-^ 5 thlofemu), 6,81 (i, J =13, 1H, -CH=CHh-o-,
6,94 (mt, 2H, H v poloze 3 e 4 tel-fenu),
7,68 (d, J 13, 1H, cCH-C0),
9.12 (d, J = 9, 1H, -COOffiH-.
Referenční příklad 61
Postupuje se obdobným způsobem jaks v referenčním příkladu 1, evšek užije se 63,8 g hnědé pěny, získané na svrchu uvedených podmínek r 20.,5 g tosylihlsrldu ve 180 ml , pi^lilmu, čímž se získá 68 g sidíis, která sestává v podstatě z 2-0emitydrylso1ter0osnr1-7- [D-fc-terc. 0ut1oyk8r0snylrminofnnylncnrroi ^^^οχο- 3- (^11^.10^1 nyi.) -5 -1 hl e-1 -ιμΜ^^ο[4.2.0^-210^6^ ve směsi firem E г Z.
K roztoku 14,3 g 2-Oemzhyiir1ox01tnrooyl---(rerc.iultoo1trr01nyl-D,c:cfenylgl1i1iemino)cB-ioo-^-^-ts^lso^lLm1.)-5-^ίβ-1 -ezaW.ii^ot4.2.O^j^k^enu nete -^sktemu ve směsi firem E a Z ve 120 ml menl'Ulénchtoгidu se paiiá za stálého míchání pí kapkéch v průběhu 30 minut roztok 3,66 g kyselimi m-chlir per benzoové ve 30 í. meeht1enchtoriiu. Směs se míchá 30 minut p^i teplotě - 0 °C г pak se promyje dvelkrét 250 ml 2% roztoku hydr-genuhllčltamu- sodného .e třikrát 250 ml destilované vidy, vysuší se síranem sodným, z^ll^^^i^ujje г -dp^í disucha ze tlaku 2,7 kPa г teplotě 20 °C.
144 g odparku se fixuje ne 50 silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 ež 0,2 mm a získaný prášek se uloží ne vrchol sloupce s obsahem téhož silikagelu při výšce sloupce 30 cm e průměru 4,5 cm ve směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Sloupec se - postupně vymývá 1 liteem téže směsi e pak 2 litry směsi cyklohexenu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:40 a odebírají se frakce po - 200 ml.
Frakce 8 ež 12 se od^^e^a^zí dosucha ze sníženého tlaku, čímž - se získá 8,9 g 2-íenzhy(hry~ loxykarbboyylT-íterc. lutoxykeríornyl-D-fc-fenylglyyyyaaino )-8-oxo-5-ooidd3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thi a-1-azaíicyklo[*4.2.O]-2-oktenu ve Lsi forem E a Z.
Protonové - spektrum v nukleární mng-eaiyké resonanci (350 MHz, CDl^, £ v ppm,
J v Hz):
Formě E:
1.48 (s, 9H, -1(^3)3),
2,45 (s, 3H, -0H3),
3.49 až 4,34 (2d, J = 19, 2H, -S1Z2-),
4,93 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5.37 (d, J = 8, ^CHC6^)
5.97 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
6,72 (d, J =
6,91 1H,
8,38 (d, J =
12, 1H, -C2=CH0S02-) -COOCH<( h
8, 1H, -1O№H(,
7,83 (d, J = 8, 2H, H v ortho poloze tosylového zbytku).
Forma Z:
2,40 | (s, | 3H, | -CH | 3)1 |
3,62 | až | 3,85 | (2d | , J = 19, 2H, -SC^-) |
4.98 | (d, | J = | 4, | H v poloze 6), |
5,87 | (dd | , J = | « 4 | až 9, H v poloze 7), |
6,14 | (d, | Js | 6, | 1H, -C-=CHSO2-), |
6,64 | (d, | J = | 6, | 1H, - =choso2-). |
Referenční příklad 62
Rozpustí se 12,9 g produktu, získaného kyselou hyihrolýzou enem-nu za svrchu uvedených podmínek v 50 ml p^pridinu. Stoěs se zchladí na -7 -°C a ze míchání se přidá 2,4 ml mnthθa8uSfochl-rids. Směs se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě -10 °1 a'hodinu při teplotě 20 °1. Pek se směs vlije do 500 ml Lsi vody a ledové směs se zfiltruje a - sraženina se promyje 50 ml vody a pak se t-zpustí ve 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a-dvalkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfilbruje a rozpouštědlo se odpaří dosuche za sníženého tlaku - 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Oděrek se smísí - se Lsí cyklohexenu a ethylacetátu v objemovém- poměru 80:20 a roztok se yhr-mnao--rafuíe na sloupci s obsahem 100 g silikagelu (Merck) o průměru zrn 0,05 ež 0,2 mm při průměru sloupce
2,8 cm a vvšcc 442 cm. se vyowýv 3 litry ssvrchu uuvdené srn měl e oocebiíraí se frakce po 100 ml frakce 9 ež 21 se odpaří dosucha ze sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem se získá 5,7 g 2-íenzhydryl-xykerbí-nУ-7-terc.U10oxykθríonyl8nin--3-(2-ne8yl-xyvVnyУ)-8--x--5-thia-1-azeíiyykl- [4.2.0]-2-oktenu ve Lsi - forem Ba Z jako žluté pěna.
145
КууУуГ^гс! z 15 ml ^гУ^^Иго^ sa tímto způsobem získá 1,85 g žlutého krystalického produktu, jehož struktura odpovídá stouktuřv 1soíeru E.
Sp4^1ky^o^ií v |ofračrovvenéí světla (СМЗу^) má ctama ker lstích pásy při cm-':
3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 10β5, 770.
Protonové spektrum v ouklváooí ííkeιeelhké ' resonanci (350 MHz, CDC3, £ v ppm,
J v -z):
1.47 (s, 9H, (CH3)3C-), | |
3,04 (s, 3H, | CH^SO-g-, |
3.48 až 3,57 | (2d, J = 17,5, 2-, -S-CC--) |
5,02 (d, J = | 5, 1-, H v poloze 6), |
5,25 (d, J = | 9, -C0JKÍ-}, |
5,56 (dd, J = | : 5 až 9, 1-, H v poloze 7), |
6,94 (s, 1H, | -C-O-C<i ), |
6,96 až 7,04 (2d, J = 13, 2-, -CH^CH--.
Referenční příklad 63 g --beez^lУdrL.oxoktarooyl-L7-teгc.buУooyt8rbolΌ18rllno-Зз)2-dlíerlhlemlnoolneУ))) -8-ooo-5-Уlir-1-kzrbihyklo[4.-.0]---ottreu, forma E, získaný, způsobem podle příkladu 1 sv hydrolyzuje ve smést 770 íl tvtrelydoofuorou, 391 ml destilované vody a 39,1 ml čisté kyseliny mravenčí způsobem podle příkladu 1. Tímto způsobem sv získá 39,1 g oranžové hnědé pěny, které sv znovu rozpustí ve 385 ml p^ridiou. K tomuto roztoku, zchlazenému na -10 °C sv po kapkách přidá v průběhu 15 minut 6,04 ml rcetylhllorLdu. Reakční směs se míchá 30minut při teplotě -10 °C a pak ' 2,5 hodiny při teplotě -10 °C až +20 °C, načež sv vlije do 3 Litrů směsi vody a ledové dti. Vzniklá sraženina sv oddděí fil0rací zv odsáv^án, promyje sv dví^lk^i^t 1 Horem destilovaná vody, znovu sv oozpistí v 1050 ml íeVhylenchloridu a organický roztok sv promyje 1 HOvem destilované vody a dvelfét200 ml kyseliny chlorovodíkové o ^ποοΟγμΙ 1 N, vysuší sv síranem hořečnatým a zfiLVuje. Roztok sa částečně zahuusí při tlaku 2,7 kPa a teplotě 30 °C na objem 700 ml. Roztok' ' sv zchladí na -10 °C a po kapkách sv v průběhu 20 minut přidá roztok 12,8 g kyseliny í-chloopeobrnzooré va 380' . ml bezvodého 22ГУ116Пс choř Idu. . směs sa míchá 40 minut při teplotě 0 °C a pak sv promyje dvdka^ 220 nM πο^οο^ι rooto^ tyfro^nutiHČčtymn sodného a 250 ml deštioovaeé vody. Po uusšení n sraném rhořennajfei r filtracC sv rozpouštědlo odpaří za snížvndo ttato 2,7 kPki pH ytepooyΠ3 n°.. nzí^s^kÍ ns '1,3 g 'oVsav Hroá sa fixuje na 200 g slltkkev0u (MercO) ozpoú^ícu rzoo П^ пГ -02 rm vv -sísí cyklohé-canu a ethylů) tátu v objemovém poměru 70:30. Sloupec sv vymývá 1,7 Litry téža síísí a \ oddebroaí sv frakce po ^0 ml. Poatar 21 až 29 sv odepři dosucta a I3,2 g odpaří sv rozetře sa I00 ml Lsopoopylooldu, pevný podH sv oddděí filtrací za odsávání a nadá s) \ přvltoystvlorat z 50 ml směsi cykloho-anu a vtlylrhvtáУu v objemovém poměru 70:30. Tímto způsobem sa získá 7,8 g 3-(--8CVtooyvieyl)-2íennz^ydoylooytvrbonel-7-terc.Uι0ooytrob0!nrlkmlУOo---oo-5--oldd5,-hiθ-1-vtvbhyklo£4.2.0J---ottvou, forma E jako bílé koytoaly o teplotě yáeí 210 °C.
Rf = 0,38 při hh·omíkyoeeail na eillkvevOu při poožiií směsi cykloho-anu a . vthylacetétu v objemovém poměru 50:50.
Pro^nové s^torum v nukleární ^^ag^eelcké resonanci (350 CDCI3 45 v ppí,
J v -z):
1,48 (s, 9-, (C-3)3C-),
2,15 (s, 3-, CH3COO-),
455 08
146
4,24 až 4,96 (2d, J = 19, 2H, -S(O)CH2-),
4,54 (d, J = 4, 1H, H v poloze 6),
5,72 (dd, J = 4 až 9, 1H, H v poloze 7),
5,74 (d, J = 9, 1H, /W)
6.94 (s, 1H, -MOCCj,
7.40 (d, J = 14, 1H, -ChsCH-OC--,
7,60 (d, J = 14, 1H, -CH=<Cg-OCO).
Z frakcí 40 až 56 se získá 7,5 g směsi 4-(2-tcttoyyvllyl)--íelnz^yrrryloyyktiíorlfl-7-terc.UlOoxykbríюlУLtmlnlo8-oooo55-oil-11-bZ8bícyylo[4.2.r]-2ooktenu forma £ a Z.
Protonové spelktruim v m^le^ní íí^nVlcké resonanci (45Ο £ v ppm,
J v Hz):
Isomer Z:
2,14 (β, ЭИ, α^^-,
4.41 až 4,40 (2d, J = 21, 2H, - -S(O)CH2-),
6.95 (d, J = 10, 1H, -lfi=lHOGO-), 7,58 (d, J = - 10, 1H, -CH-JCCo-.
Referenční příklad 64
Produkt z příkladu 5 lze užít následujícím způsobem:
Roztok ^844 g syn-1 someru 2-ítnz0hydryooyyltrílOll-77-2-mettoxy1minl-0-(2-trlemllO-4-thitoolyl)acttbmlro0-8-oxo-Э-(2-oxootthУL)5·-thlt-1-ezbílcyklo [4.2.0j-2ooktenu a 0,228 g ^tolueisilfoi^lchlorl.ta v 16 my metti^enchlor^u se zchladí na tepyotu 4 °C v yedové lázni. Pak se v průběhu 15 minut přidá roztok 155 ml třemlíu v 8 ml mít^hУ-enchhoriru, směs se lecM stát jeět-ě 20 minut při t^lotě 4 °C e pak se te^ota nechá stoupnout v průběhu 40 minut na 20 °C. Pak se rea^ní směs promyje ďvafrát 20 ml nas^eného vodného roztoku hydrogesodného e dvalkoét 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem - hořečnatým, zfiltruje- a odepři dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa přl teplotě 40 °C. Oděrek se rozpissí ve 2 ml ethylacetétu, roztok se zfiltruje oá oří0omlosti aktivního uhH, zředí se 15 ml t'80orooyloxiru a znovu se zfilmuje. Získá se 0,550 g sraženiny, která v podstatě sestává ze směsi syn-isomeru, formy £ 2-ítnzOhУdyУooykerboíol17-[2-ι-íteohoimlío-l-(2·(2rttylaι!lillo-t-hiazolyl)-ectteíiro]-8-oxo- 4 (Z-tosyloxyy^form^^l11) -5-thi a-1 -ezahí cyklo ^.2. ^^-o^eiu:
Spektrum v mikinám! míagieické resonanci 050 MHz, CDC^, <S v ppm, J v Hz):
3r47 Mž 4,49 (AB, J = 19, 2H, -SCRg-cefem),
5,07 (d, J · 4, H v poloze 6),
5,92 (dd, J = 4 ež 9, H v poloze 7), se syi-i-somerem, foría £ - 2-ítnzhhydyyooykerboíon17-[2-meteOhoymiío-2-(2-tri,lyltιbilo-t-th1Lezolyytcteaííir0| -8-oyo-3)(2-tO8yyoyyvynyy)-5-thbβ1-aob8bicykyo[-4.2.0--0-lktltem:
Spektrum v пик^ёт! ííbgLneiclé resonanci (450 MHz, Obd^, čř v ppm, J v Hz):
5,07 (s, 1H, H v poloze 2),
5.42 (d, J- = 4, H v poloze 6),
5,68 (dd, J = 4 ež 9, H v poloze 7),
6,19 (β, 1H, H v pjloze 4).
147
Referenční příklad - 65
Roztok 10 g 2-bnnz^hidyio2ykiliar)n21-8to-2-2--32-o-2eOneh)-7-tri.tylníi.ntot-th’.at t1taznWLcykl2[4.2.2J-2-oi:teth a 3,14 g c^or^u kysali^ p-t21υntshlfon2v4 v 80 ml · tntτ8hiar2furatu se zchlaď ne ^dota ^0 °C e pak se pMélá 2,1 el .řiehhytam^u a rea^ní směs se míchá 2,5 hodiny v teplotním rozmezí 10 až 20 °C a pak se zchladí 500 el ethylacetátu. Vznl.klý roztok ae postupně promývé d^i^!k?i^'t 150 el destilované vody a 200 el nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, - slije se a v^sui^^í síranem hořeanelýe. Směs se odjptfí tosucto za sníStontóho tlata 4 kPe a .ipIo^ 30 °C, odparek se chromeao^afuje na sloupci s obsahem sllikagnlh o průměru zrn 0,067 až 0,2 mm při výšce sloupce 40 ce a průměru 4 cm, a sloupec se vymývá smísí cyklohexanu a ι.^Ιιοο!4^ v objemovém poměru 1:1 a oddebraaí se frakce po 125 el. Frakce 2 až 7 se dl jí a odjpří dosucha při tlaku 4 kPa a teplotě 30 θΟ aíeŽ se zí^á 9 g oranžové рёцу, ^erá sestává v podstatě z ^tenzhrfryloxykarboi^L-e-oxo- Э- ( T-i^o syloxjydíwlL . -7-гг: tylaíino^-tW a-1 ^^blcyklo^4.2. o] -2-oktenu jako seěs foree E a Z v poměru 2:1. Tento produkt' se rozpussí v 60 el bezvodého eeethrlennhhorldu. Po zchlazení na -10 °C v průběhu 5 minut se přidá roztok kyseliny eetechlorpnrbnnoo2v4 o ioncennracl 85 X v ennožsví 2,25 g a 25 el bezvodého íen^hi-enthhooidu. Po 30 elnutách při _ teplotě -Ί0 °C se ředění směs zflltauje a filtráe se promyje 150 el nasyceného vodného roztoku hi<a*ogenthhlčltanu sodného a 100 el nasyceného vodného roztota dilor^u sodn4ho. Roztok se od^pM ze sní^n^ho 8 - kPe při tedo.ě 40 °C a odparek se chr2míno2g8f1hje na sloupci siltkagelu o průměru zrn 0,04 až 0,06 mm při výěce sloupce 40 ce a - průměru 6 ce, sloupec se vy^vá 4,5 litry směsi cyklohexanu a nthyllcetáth v objemovém poměru -25:75 pod tlakem 5 kPa a odde^aí se frakce po 120 el. prakce 21 až 34 - se d-.ji a odjpří fosucta při Uah 4 kPe a . tedo.ě 40 aíež se - získá
3,15 g 2-,bnlnZhirylo2X£iknonol“iL-ox2-5205i2-3-(2-2-821iX2vinyn)-7-tritylnent2--tlh.e-1-azabicdlo [4.2.0] -ž^tenu jdo seěs foree E a Z v- poměru 70:30 jdo krémově zbarverá pevná látka.
Spektrue v ítfaanevntnée světle v eá- ^βιβ^οι*^.^04 pásy při ce:
3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550.
^o.^o^ov4 spektrum v nukleární μ16^^04 resonanci (350 CIDC 3, 3 - v ppe,
J v Ив):
a) isomer E
2,42 (s, 3H, C^jy),
2,77 až 3,45 (2d, J = 18, 2H, -SO(H<-),
3,50 (d, J-= 12, 1И, N1),
3,52 (d, J «4, 1H, И v poloze 6),
4,84 (dd, J = 4 ež 12, 1И, И v poloze 7),
6,75 až 6,90 (2d, J -= 12, 2H, - -HH=CH--O.), ·
6,88 (s, - - 1H, -CO2CH),
7,2 až 7,60 (aroeaatcké).
b) isomi^r Z
2,42 (s, 3H, -CH3), ’
3,02 až 3,75 (2d, J = 18, 2H, -S0CH2-),
3.49 (d, J = 4, 1H, И v poloze 6),
3.50 (d, J = ^, 1H,,>NH),
4.84 (dd, J = 4 ež 12, 1H, H v poloze 7), 6,23 až 6,31 (2d, J = 7, 2H, -CH=CH-O--,
6.85 (s, 1H, -CO2C)<), 7,2 až 7,60 (arotmaecké).
35 5 08
148
Roztok 23,5 g 2-brnz)hloylooylk‘boIoalLi-(2--0mítltylвeleoalvial-88iχo-77tritll8ílaoi5ithtr-1-azrbiolOll[4c2.0]-2lOkreau, forma E v 500 el rthylrortátu se míchá 90 einut při teplotě 25 °C a 250 el kyseliny chlorovodíkově o - konceenreci 1 N. Organická řáse se slije, promyje se třikrát 250 el d^i^tioc^ia^n^é vody, 100 el nasyceného roztoku ^(Ο^βηuhličitenu sodného a 250 el roztoku chloridu sodného, nasyceného ne 50 % e peO se vysuěí síranem sodným a tosucta za sníže^ho 5,4 opa při tepete 40 °C.
Tíeto , způsobem se získá 21 g 2-brnaiyloyloxykertrгon-8-8xc-Oi(--oooelryh)-7--rityreílal-5ith<r-1-вzrbiol01l[4.2.l']-2lOkteau jata oranžová ^ne.
protonové spektrue v nukleární eeginUc^ resonanci (350 CIDR, 3 v aae» J v Hz):
2,99 (0, J 3 9, 1H, >^NH), .
3,07 ež 3,33 (20, J = 18, 2H, -SCH2-),
3,50 (AB, J = 14, 2H, -CggCHO),
4,30 (0, J = 4, 1H, H v ^^^ог 6),
4,75 (dd, J = 4 ež,9, 1H, H v poloze 7), 6,82 (s, 1H, -CO cc^r^),
7,20 ež 7,60 (ίί^^, 25H, теШкё),
9,46 (s, 1H, -CHO).
K roztoku 21,8 g směsi 2-brnaihloyloxykerbonon-3-mθtrth-8-8Xl-l-7rltylkoinal5-thir-1-мгЬ^^^ ^^^J^-okemu a -3-lotrau v poeěru 40:60 ve 120 el bezvod^o NjN-ďteíttylforeeeidu, zahřátému ne 80 °C v dusíkové в tmo oféře se přidá 10,8 el trrc.blUooylMa-dieethylaitnoeethanu. Po 5 eiautech při t^lote 80 °C se rea^ní směs vlije do 500 el rthylkoetátu. Přidá se 250 el destilované vody, směs se promíchá, organická fáze se.slije a proeeje třikrát 250 el deštioované vody, vysuSí se síranem hořrčaatýea odppří za sn^en^o tlaku 5,4 kPa a , tepote 40 °C. Při oΗtlШíroorвefi ne tenké vrstvě je možno prokázat,aříloial8t nezměněné výchozí látky. Produkt se rozpistí ve 100 el bezvodého N,N-0i.erthl10oreeei0u, rozto0 se zahřeje na 80 °C v 0utí0^ové ktiootéře, pMtó se 6 el trrc.buloxy-bt-odttrehlyeímano-2-eetheau a roztok , se udržuje ještě 5 minut na, téže teplotě. Pak se reakCní směs zředí 500 el rthllkcetátu a zpracovává se stejně jako svrchu. Tíeto způsobem se získá 24 g oranžové pěny, Oterá v podstatě sestává z 2-brazhldryloxlk8гbonyl-3- (2-άί^ thylami nnoianL) -8-oool77irttllríino-i5Шri1 -azeM cyk0o [4.2.0] -^-t^tenu, forma E.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových 7-omino-3-formyl[nethylcefelosporinových derivátů obecného vzorce I (I) kdea) Ry znamená zbytek obecného vzorce (II) kdeRy znamená ochrannou skupinu, a to terc.butoxykarbonylovou, Z^^-tri-chlorethoxykarbonylovou, chloracetilDvou, trichloracetylovou, tri tylovou, benzylovou, dibenzylovou, benzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou nebo p-eethoxybenzylDxykarbD1nllovou skupinu, foreylovou skupinu nebo trifluorэeetyOovDu skupinu,Rg znamená atoe vodíku, alkyl, vinyl^nebo kyenornethyl, bezhydrylovou skupinu nebo trityDovDu skupinu, ecylový zbytek obecného vzorce IIIRg CO - (III) kdeRg znamená atoe vodíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo fenyloiým nebo fenyloxyDoýým zbytkem nebo feny!, zbytek obecného vzorce IV .Ry 0 CO (IV) kdeRy znamené ntstbst·i.tuovaný alkyl s rozvětvniým řetězcem nebo alkyl s přmmým nebo rozvětvrným řetězcem, substituovaný jedním nebo větším počtem subbtituentů, a to atomem halogenu, hritlklitilyDtvDt skupinou, fenylovou skupinou, popřípadě ttbstituovanDt jedním nebo větším počtem zbytků, alkoxyskupinou, nitro skupinou nebo fenyl^^^ou skupinou, dále vinyl ovou skupinou, aHylovou skupinou nebo eУinDlllDVDu skupinou nebo nitrofenylovou skupinou nebo zbytek RjNH- je nahrazen eethyltnieinoskuií.nou, v níž je mmthylenový zbytek150 substituován dillkylerincskupincu nebo fenylcvch skupinou, která je popřípadě substituována jednou nebo větám počtem m^th(^:^;ysk^]^in nebo nitro-, sku pin aRg znamená snadno tnzyrítickoh cestou cdšt<Spittlaý zbytek obecného vzorce V-CH-OCO R„ ’I (V) R9 kdeRg znamená llkylcvý zbytek nebo cyklohexylový zbytek aRg znamená atom vodíku nebo alkyl, nebo oclrannch skupinu, a to rethoxytlthyicvch skupinu, torс.Ыtylovou skupinu, benzhydrylcvcu skupinu, p-m^th^:^^;ybenzylovou skupinu nebob) R, znamená ^^шу! o 1 až 8 atomech uhlíku, alkany! o 2 ež 8 atomech uhlíku, shl8tihuovlný atomy chloru nebo bromu, acyl obecného vzorce VI aAr - C - CO - (VI)IQ kdeQ znamená atom vodíku nebo rítyiovou skupinu aAr znamená 2-thlenyl, ^^tonyl, 2-furyl, 3-Гш*у1, 2-pyrгoCyl, 3-pyrrolyl · nebo feny!, popřípadě shbstihuovlιaý atomem halogenu nebo hy&roxyskupinou, alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, llkcxyskhpincu o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž alespoň jeden z těchto shlзtitutntů se nachází v poloze meta nebo pare fenolového zbytku, acyl obecného vzorce VIIAr-^X^-^C^Hg-^-O- (VII) kdeX onmmená at0m kyslkuu nebo síry aAr má s^rechu uvedeiý 1701^ neboX znmmená a0mm síry eAr namrnená 4~piridyl, ecyl obecného vzorce VIIIAr-CH-CO- (VITI)IB kOeAr - má svrchu uvedený význam eB znamená eminoslkipinu, chráněnou benzyloxiktrbonylovou skupinou, elkoxikerbointlovou skupinou, eiklopentiloxykerbonilovou skupinou, ciklohexiloxikerbonilovou skupinou, benzto<r?yloxikerbonylovou skupinou, trliyOvvou skupinou nebo 2,2,2-tric01erl0hi1keгr0ol1L0ovou skupinou, sulfoskupinou, hydrox1tkuplnou151235 5 08 nebo karboxylovou skupinou, popřípadě chráněnou esterifikecí alkenkyselinou nebo alkoholem o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo 5-amlnoedlpoyl, v němž je aminoskupina chráněna alkanoylovým zbytkem o 1 ež 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaným atomem chloru a karboxylové skupina je chráněna benzhydrylovou skupinou, 2,2,2-tri chlor ethylovou skupinou, terč.alkylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku nebo nitrobenzylovou skupinou?aRg znamená alkyl o 4 ež 6 atomech uhlíku, terc.elkylenový zbytek o 6 až 7 atomech uhlíku, terc.alktnylový zbytek o 6 ež 7 atomech uhlíku, benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzhydryl, sukcinimidomethyl nebo ftelimidomethyl, přičemž alkylová a acylové zbytky mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, není-li uvedeno jinak a výsledný produkt může mít formu 3-oxoethyl- 2- nebo 3-bicyklooktenu nebo 3-oxoethylidenbioyklooktenu v případě, že д - 0 a formu 3-oxcethyl-2-bicyklooktenu nebo 3'-oxoethyllden-2-bicyklooktenu v případě, že д - 1, jakož i směsi těchto lsotoerů, vyznačující se tím, že se připraví produkt obecného vzorce I v němž R^ a Rg mají svrchu uvedený význam а д - 0, hydrolýzou enaminu obecného vzorce kdeR| a Rg mají svrchu uvedený význam aR10 a Rjp stejné nebo různé znamenají alkylové zbytky, popřípadě substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylem!noskupinou, dialkylamtnoskupinou nebo fenyl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ne nějž jsou vázány, nasycený hetегоcyklický zbytek o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě s obsahem dalěího heteroatomu, a to dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný alkýlovým zbytkem, nebo směsi isomerů tohoto enaminu, přičemž výsledný produkt má formu 2- nebo 3-bicyklooktenu a substituent na uhlíkovém atomu v poloze 3 bicyklooktenu je příčinou stereoisomerie E nebo Z s případnou následnou oxidací ne odpovídající produkt, v němž n = 1 a a případným následným rozdělením výsledného produktu na jednotlivé isomery.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových 7-aminoformylmethylcefalosporinových derivátů obecného vzorce I*ď) .235508152 (11') kdea) R, znamená zbytek obecného vzorceC — CO —N kdeR4 znamená ochrannou stopino, a to terc.butoolitrbooylovou skupinu, 2,2,2-40011100^11001^0^0011^00 skupinu, chlorecetilovou skupinu, trichlortcetylovou skupinu, íoíIiCvvou skupinu, benzylovou skupinu, dibeozilovou skupinu, bennyloxykarboinylovou skupinu, p-oitoo benzyloxy kar lomilo vou skupinu, p-methoxyí^i^i^;11ooiíco^í^ooi1^c^v^ou skupinu,R^ znamená atom vodíku, alkyl,- vinyl nebo kitnomeehylpbenzlhrcdOllovou skupinu nebo tollyCvvou skupinu, tcilový zbytek obecného vzorce 111Rg CO - (111) kdeRg znamená atom vodíku nebo alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo většfo počtem atomů halogenu nebo fenyloiým nebo fenooylovým zbytkem nebo fen/l, zbytek obecného vzorce IV (IV) kdeRy znamená oesubsti Uuovtný alkyl s rozvěvverým řetěccem nebo alkyl s přímým nebo rozvětviným řetězcem, substituovaný jedním nebo větším počtem subbtituentů, ’ a to atomem halogenu, toielkylsIlyCvvou skupinou, feoilovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem zbytků, 1^001^^1003 nitrostopinou nebo feoylovou skupinou, déle -vioylovou skupinou, tllyCovou stopioou.nebo chiodilovou skupinou nebo ottroeeiyiOovou skupinou nebo zbytek RjNH- je othrtzeo ííChyleoУítootiupioou, v níž je mm ethylenový zbytek substituován d^^ytmi no skupinou nebo feoilovou stopinou, která je popřípadě substituována jednou nebo větším počtem íethoxytkupto nebo nitro skupin aRg znamená snadno eozimmtickou cestou odštěpptelný zbytek obecného vzorce V sCH-OCO r8 kde (V)Rg znamená alkylevý zbytek nebo cikleheoilevý zbytek a153 znamená atom vodíku’ nebo alkyl, nebo ochrannou skupinu, e to methoxynethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, p-nttrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylcvou skupinu nebob) znamená aíkenoyl o 1 ež 8 atomech uhlíku, elkenoyl 6 2 až 8 atomech uhlíku, substituovaný atomy chloru nebo bromu, ecyl obecného vzorce VIQI (VI)Ar—C— COI Q kdeQ zněměná atom vodíku nebo methylovou skupinu aAr znamená 2-thlenyl,
- 3-thlenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, alkylovým zbytkem o 1 ež 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž alespoň jeden z těchto eubstituentů se nachází v poloze mete nebo pera fenylováho zbytku, acyl obecného vzorce VIIAr-X-CHg-CO- (VII) kdeX znamená a tes* kyslíku nebo síry eAr má svrchu uvedený význam, neboX znamená atom síry aAr znamená
- 4-pyridyl, acyl obecného vzorce VITIАг-СН-СО- (VIII)I В kdeAr mé svrchu uvedený význam aВ znamená aminoskupinu, chráněnou benzyloxykerbonylovou skupinou, elkoxykarbonylovou skupinou, cyklopentyloxykarbonylovou skupinou, cyklohexyloxykerbonylovou skupinou, benzhydryloxykarbonylovou skupinou, tri tylovou skupinou nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou, sulfoskupinou, hydroxyskupinou nebo kerboxylovou skupinou, popřípadě chráněnou esterifikecí alkankyselinou nebo alkoholem o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
- 5-aroinoadlpoyl, v němž je emino.skupina chráněna alkanoylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaným atomem chloru a ksrboxylové skupina je chráněna benzhydrylovou skupinou, 2,2,2-tri chlorethylovou skupinou, terč, alkylovou skupinou o 4 až
- 6 atomech uhlíku nebo nitrobenzylovou skupinou aR2 zněměné alkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, terč.alkylenový zbytek o 6 až 7 atomech uhlíku, terc.elkinylový zbytek o 6 až 7 atomech uhlíku, benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, 2,2,2-tri chlorethyl, benzhydryl, suke!nimidomethyl nebo ftelí mi domethyl, přičemž alkylové a acylové zbytky mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují. 1 až 4 a2 355 08154 torny uhlíku, není-li uvedeno jinak a výsledný produkt může mít formu 3-oxoethyl- 2- nebo 3-Oíclt1ootteáu nebo 3-oxoethyl1deáO1cltlootteáu v případě, že q = 0 a formu 3-oxoethyl-2~bLclt1oottenu nebo 3-oxoethyl1deá-2-Otclkloóttθnu v případě, že jj = 1, - jakož 1. směsi těchto isomerů, vyioneauujcí se tím, že se připraví produkt obecného vzorce I' v němž R| a Rj mmaí svrchu uvedený význam a π = 0 hydrolýoou obecného vzorce kdeR, a Rg mmaí svrchu uvedený význam a R10 ® R11 » stejn6 nebo různé znammenaí alkylové zbytky, popřípadě substituované hydroxyskupinou, j1toxyskupίnou, amLnoskupinou, j1kllen<áoskupinou, dl alkyleminoskupinou nebo fenyl» nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vézény nasycený heterocltl1ctý zbytek o 5 až 6 atomech v kruhu, popřípadě s obsahem delěího hktkroвOoru» a to dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný nlky^ým zbytkem, nebo směs isomerů tohoto přičemž výsledný produkt má formu 2- nebo 3-OíciíIooktenu a suba^l^lt^uent ne uhlU^Ym atomu v poloze '3 Otcyt1oottnáu jn příčinou sterno^π^Γΐη E nebo Z s případnou následnou oxidací ne odpoovdaaící produkt, v němž jj = 1 a s připadlým násled^m rozdělením výsledného produktu na jndnooiivé ie^ery.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7913097A FR2457297A1 (fr) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS235508B2 true CS235508B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=9225763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS803544A CS235508B2 (en) | 1979-05-23 | 1980-05-21 | Method of new 7-amino-3-formylmethyl-cephalosporine derivatives production |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4365062A (cs) |
JP (2) | JPS55154979A (cs) |
AT (2) | AT368509B (cs) |
AU (2) | AU532884B2 (cs) |
BE (2) | BE883417A (cs) |
CA (2) | CA1148141A (cs) |
CH (2) | CH650000A5 (cs) |
CS (1) | CS235508B2 (cs) |
DD (2) | DD151169A5 (cs) |
DE (2) | DE3019445A1 (cs) |
DK (2) | DK222280A (cs) |
ES (4) | ES8203906A1 (cs) |
FI (2) | FI801642A (cs) |
FR (1) | FR2457297A1 (cs) |
GB (2) | GB2051061B (cs) |
GR (2) | GR68436B (cs) |
HU (2) | HU184759B (cs) |
IE (2) | IE49813B1 (cs) |
IL (2) | IL60140A (cs) |
IT (2) | IT1140972B (cs) |
LU (2) | LU82476A1 (cs) |
NL (2) | NL8003024A (cs) |
NO (2) | NO801503L (cs) |
NZ (2) | NZ193800A (cs) |
PH (2) | PH17310A (cs) |
PL (3) | PL126671B1 (cs) |
PT (2) | PT71277A (cs) |
SE (2) | SE8003822L (cs) |
SU (4) | SU965358A3 (cs) |
YU (3) | YU136980A (cs) |
ZA (2) | ZA803035B (cs) |
ZW (1) | ZW12380A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2494276A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
FR2511376A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration |
FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
FR2531712A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
ZA84584B (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-26 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
JPS604883U (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-14 | 松下冷機株式会社 | 冷蔵庫等の冷却装置 |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
AU2002239076A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-09 | Lg Life Sciences Ltd. | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
CA2935651A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
EP2968352B1 (en) | 2013-03-12 | 2018-09-26 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
US3823139A (en) * | 1970-03-26 | 1974-07-09 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3 |
US3674784A (en) * | 1970-07-27 | 1972-07-04 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporin sulfoxides |
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
US4144393A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
DE2637176A1 (de) * | 1975-08-22 | 1977-03-03 | Ciba Geigy Ag | Carbonylmethylderivate |
JPS5285185A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Teijin Ltd | Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids |
JPS5289694A (en) * | 1976-01-23 | 1977-07-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Novel cephalosporins |
US4094978A (en) * | 1976-07-29 | 1978-06-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use |
US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
EP0015240A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-09-03 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1979
- 1979-05-23 FR FR7913097A patent/FR2457297A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-21 CA CA000352346A patent/CA1148141A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 CS CS803544A patent/CS235508B2/cs unknown
- 1980-05-21 AU AU58593/80A patent/AU532884B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 DD DD80221268A patent/DD151169A5/de unknown
- 1980-05-21 NZ NZ193800A patent/NZ193800A/xx unknown
- 1980-05-21 IT IT22241/80A patent/IT1140972B/it active
- 1980-05-21 NO NO801503A patent/NO801503L/no unknown
- 1980-05-21 ES ES491689A patent/ES8203906A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 DD DD80221267A patent/DD151064A5/de unknown
- 1980-05-21 DE DE19803019445 patent/DE3019445A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-21 NZ NZ193801A patent/NZ193801A/xx unknown
- 1980-05-21 YU YU01369/80A patent/YU136980A/xx unknown
- 1980-05-21 FI FI801642A patent/FI801642A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 DK DK222280A patent/DK222280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 US US06/152,153 patent/US4365062A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 PL PL1980229959A patent/PL126671B1/pl unknown
- 1980-05-21 ZW ZW123/80A patent/ZW12380A1/xx unknown
- 1980-05-21 AT AT0271080A patent/AT368509B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 PL PL1980224390A patent/PL126491B1/pl unknown
- 1980-05-21 ES ES491688A patent/ES8102137A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 GB GB8016726A patent/GB2051061B/en not_active Expired
- 1980-05-21 PT PT71277A patent/PT71277A/pt unknown
- 1980-05-21 FI FI801643A patent/FI801643A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 US US06/152,084 patent/US4307230A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 LU LU82476A patent/LU82476A1/fr unknown
- 1980-05-21 HU HU801279A patent/HU184759B/hu unknown
- 1980-05-21 DE DE19803019430 patent/DE3019430A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-21 PL PL1980224392A patent/PL122638B1/pl unknown
- 1980-05-21 ZA ZA00803035A patent/ZA803035B/xx unknown
- 1980-05-21 LU LU82478A patent/LU82478A1/fr unknown
- 1980-05-21 SU SU802928399A patent/SU965358A3/ru active
- 1980-05-21 ZA ZA00803036A patent/ZA803036B/xx unknown
- 1980-05-21 GR GR62017A patent/GR68436B/el unknown
- 1980-05-21 SE SE8003822A patent/SE8003822L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 IE IE1060/80A patent/IE49813B1/en unknown
- 1980-05-21 CH CH3990/80A patent/CH650000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 PT PT71278A patent/PT71278A/pt unknown
- 1980-05-21 BE BE0/200708A patent/BE883417A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 GR GR62016A patent/GR68428B/el unknown
- 1980-05-21 AU AU58594/80A patent/AU537785B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 CH CH399180A patent/CH645380A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 SU SU802928400A patent/SU927118A3/ru active
- 1980-05-21 HU HU801280A patent/HU183143B/hu unknown
- 1980-05-21 BE BE0/200709A patent/BE883418A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 IT IT22242/80A patent/IT1140973B/it active
- 1980-05-21 CA CA000352335A patent/CA1149375A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 GB GB8016725A patent/GB2052488B/en not_active Expired
- 1980-05-21 DK DK223180A patent/DK223180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 NO NO801504A patent/NO801504L/no unknown
- 1980-05-21 SE SE8003823A patent/SE8003823L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 IE IE1059/80A patent/IE49812B1/en unknown
- 1980-05-21 AT AT0271180A patent/AT370737B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 YU YU01370/80A patent/YU137080A/xx unknown
- 1980-05-22 PH PH24058A patent/PH17310A/en unknown
- 1980-05-22 IL IL60140A patent/IL60140A/xx unknown
- 1980-05-22 IL IL60141A patent/IL60141A/xx unknown
- 1980-05-22 PH PH24057A patent/PH15916A/en unknown
- 1980-05-23 NL NL8003024A patent/NL8003024A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 JP JP6800780A patent/JPS55154979A/ja active Pending
- 1980-05-23 NL NL8003010A patent/NL8003010A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 JP JP6800680A patent/JPS55154978A/ja active Pending
- 1980-09-22 ES ES495236A patent/ES495236A0/es active Granted
- 1980-09-22 ES ES495237A patent/ES495237A0/es active Granted
-
1981
- 1981-01-19 SU SU813229954A patent/SU984411A3/ru active
- 1981-01-19 SU SU813229054A patent/SU988193A3/ru active
-
1983
- 1983-03-09 YU YU00561/83A patent/YU56183A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3855213A (en) | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins | |
US3867380A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins | |
CS235508B2 (en) | Method of new 7-amino-3-formylmethyl-cephalosporine derivatives production | |
GB1587941A (en) | Cephalospirin derivatives and method for production thereof | |
FI80043C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade 3-aminometylcefalossporiner och nya mellanprodukter. | |
NO801501L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner | |
CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
US4067977A (en) | α-AMINO-α-(UREIDOPHENYL)ACETAMIDOCEPHALOSPORINS AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
HU186289B (en) | Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds | |
CS244405B2 (en) | 3-aminovinyl cephalosporines' new derivatives production method | |
IE65926B1 (en) | Thioalkylthio cephalosporin derivatives | |
EP0272487A1 (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
US3985739A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins | |
US4921851A (en) | Cephem compounds, their production and use | |
IE45572B1 (en) | 7-substituted aminoacetamido axodethia-cephalosporins | |
KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
JPS59231090A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
EP0249170B1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
IE51359B1 (en) | Derivatives of cephalosporin sulphoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SU1160936A3 (ru) | Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов | |
US3968226A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins as antibacterial agents | |
GB2068958A (en) | 7-(2-amino-4-thiazolyl) or Acetamido Cephalosporins | |
EP0579221A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
GB1584861A (en) | Cephalosporin compounds | |
AU597748B2 (en) | Novel cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |