CA1149375A - Cephalosporines et leur preparation - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet de nouvelles céphalosporines de formule générale(I) <IMG> (I) dans laquelle n = 0 ou 1, R1 est un radical de formule générale (II) (II) <IMG> (dans laquelle R4 est un radical protecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un radical protecteur), ou R1 est un radical protecteur, et R2 est un radical protecteur ou un radical éliminable par voie enzymatique, ou bien R1 est un radical acyle diversement substitué et R2 est un radical protecteur. Le produit de formule générale (I) se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n=0, et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 lorsque n = 1. L'invention concerne également le procédé de préparation des produits de formule générale I. Ces nouveaux produits sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de céphalosporines pharmaceutiquement actives.

Description

3~

La présen-te invention concerne de nouvelles céphalos-po~ines de formule générale:
(,0~

Rl - NH ~

0- ~ ~ CH2- CH0 et leur préparation.
Le produit de formule générale (I), dans laquelle n égale 0 ou 1, se présente sous forme oxoéthyl-3 bicylooctene-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicylooctène-2 lorsque n = 1 (selon la nomenclatllre des Chemical Abstracts) et a) le symbole Rl représente un radical de formule génér.le:

R~ ~ NH -~ ~

_ ~ - C0 - (II) N
~OR5 sous forme syn ou anti, 20 ~et dans laquelle R4 est un radical protecteur (choisi parmi t.
butoxycarbonyle, trichloro-2,2, 2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxyc~rbo-nyle, p.-nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle) et R5 est un atome d~hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2/, un radical trilyle, un radical acyle de formule générale :
R6 C0~ (III~
dans laquelle R6 est un atome d~hydrogène ou un radical alcoyle /substitué par un radical phényle ou phénoxy7 ou phényle, un radical de formule générale:

~9375 R7 0 C0 - (IV) // dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non subs-titué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants /choisis parmi les atomes d'halogène et les radi-caux ~o, trialcoylsilyle, phenyle et phenyle substitue (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)7, vinyle, allyle ou quinolyle //, et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

8 (V) /dans laquelle R8 représente un radical aleoyle ou le radical cyclohexyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical aleoyle7 ou un radieal proteeteur ehoisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p~méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole Rl représente un radical acyle répondant à la forrnule générale : Ar - CH - C0 - (VIII) B

dans laquelle Ar est un radieal phényle et B représente un radical amino protégé ~par un groupement benzyloxyearbonyle, aleoyloxyearbonyle, eyelopentyloxyearbonyle, eyclohexyloxy-carbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxyearbonyle7, et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant ~ à 6 atomes de carbone, t.alcényle eontenant 6 ou 7 atomes de earbone, t.alcynyle eontenant 6 ou 7 atomes de earbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, triehloro-2,2,2 éthyle, benzhy-dryle, sueeinimidométhyle ou phtalimidométhyle.
Il est entendu que les portions ou radieaux alcoyles ou acyles cités ei-dessus (ou qui seront eités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à

' ;; - 2 -4 atomes de carbone.
Il est égalemen-t entendu que les mélanges des isomè-res oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 et -3 entrent dans le cadre de la presente invention.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule:

R4 ~ ~ (IIa~

N - C - C0 -.

La forme anti peut être représentée par la ~ormule:

R4 - NH~
N, C - C0 - . (IIb) ~ Parmi les significations de Rl citées ci-dessus, peuvent être citées notamment :
- méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle - méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle - trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle.
- tétrahydropyrannyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle - trityle - formyle - acétyle - chloracétyle - trichloracétyle - phénylacétyle - phénoxyacétyle ~937~;i - benzoyle - t.butoxycarbonyle - chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle - trichloro-2,2,2 ~thoxycar~onyle - trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle - cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle - triméthylsilyl-2 ethoxycarbonyle - benzyloxycarbonyle - p~méthoxybenzyloxycarbonyle - diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle - p.nitrobenzyloxycarbonyle - diphénylméthoxycarbonyle - (biphénylyl-4~-2 isopropyloxycarbonyle - vinyloxycarbonyle - allyloxycarbonyle - quinolyl~8 oxycarbonyLe D'un intér~t paxticulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle a) le symbole Rl représente un radical de formule générale (II), - un radical trityle, - un radical de ~ormule générale tIII) dans laquelle R6 est un-radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone(substitué
par un radical phényle ou phenoxy~ ou phényle, - un radical de formule générale (IV) dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifi~ non suhstitué et le symbole R2 est un radical protecteur, ou bien b) le symbo~e Rl est un radical acyle de formule générale (VIII) __ . .. . _. . ~ . _ .. .... _ _ .

~93~i dans laquelle Ar est un radical phényle et B est ~n radical amino protégé et le s~mbale R2 a la déEinition correspondante et n est ~gal a 0 ou 1 sous leurs formes bicyclooctène-2 ou ~icyclooctène-3 lorsque n = 0 et bicyclooctès~e-2 lorsque n = 1.
Et parmi ces produits on préfère notamment les produits de formule générale ~I) pour lesquels:
a) le symbole Rl est un radical de formule générale (II) (dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle et R4 est trityle), un radical trit~le, un radical de formule générale (III) tel que défini ci-dessus, un radical de formule générale (IV) ~dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué con-tenant 3 ou 4 atomes de carbone~ et le symbole R2 est un radi-cal benzhydryle QU p,nitrobenzyle, ou bien b) le symbole Rl est un radical acyle de formule générale ~VIII) dans la~uelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protegé par un groupement alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atome~ de carbone, et le symbole R2 représente un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, et n est égal à 0 ou 1 - sous leurs ormes bicyclooctene-2 ou -3, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyle contiennent tsauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone~
notamment les produits suivants:
- benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-g (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, - benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino 7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, - benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénylacétamido-7 thia-S aza-l bicyclo ~4.2.~ octène-2, - benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.01 octène-2, 33~5 benzh~dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-? thia-zolyl-4)-2 acétamido7-~ oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia~5 aza-l bicyclo ~4.2. o7 octène-2~
Les ~roduits de formule générale (I) sont préparés par la mise en oeuvre des procédés 1 et 2 décri~ ci-apr~s.
1 Selon l'invention les produi~s de formule générale (I~
pour les~uels n - 0 peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de ~ormule générale: -S
RlNH ~ / Rlo O = y - CH = CH - N (IX).

(ou du mélange de ses isomères) dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment et ~10 et Rll, qui sont identiques ou di~férents,. représentellt des radicaux alcoyle (éventuelle~
ment substitué~ par Uh radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec llatome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle sa-turé à 5 ou 6 cha;nons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que l'énamine de formule générale (IX) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et que le ~ub~tituant sur l'atome de carbone en po~ition -3 du bicyclooct~ne pr~ente la ~t~réo-.... . . ..
i~om~rie cis ou tran~l .. _ . .... . .. .. . _ . ..

;3'7S

Dans ce ~ui 5U~ la st~réolsomer.i~: trans sera desiynéepar ~ et la stereo.i.sorner:i.e cis sera desi.(fnee L;~ar Z.
De préférence on hyc1rolyse une énamine de formule qénérale (IX) dans lac{uelle Rlo et Rll représc.~nten-t un xadical.
mëthyle.
On opere generalement dans un acide orcJanique (par exemple acide formlque, ac:ide acé-tique) ou minéral Ipar exemple acide chl.orhydrlcIue, acide sulEuri.que) en présence ou non d'un solvant, en m:LLleu aqueux ou organique, a une température co2nprlse entre -20C et la tempéra-ture de re-~lux du melange réclct:Lonnel, puis traite eventuellemen-t par une base minérale (bicarbonate alcall.n~ ou organ-Lque (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opere en m:Llieu organlque, .l'hydxoly.se es-t real.Lsée par acldition d'eau au me:Lanqc react:Lon2lel; lorsque :L'on opere en p:resence cI'un solvant, il n'est pas necessaire ~ue le solvant so:1-t mlsclble a ].a pha.se aqueuse acide: le aontac-t est aloxs réal:lse par acJltati.on v:Lve. I
Parm:L les solvants utilisables peuvent ê-tre cikes les solvants chlores, l'acétate d'e-thyle, le tetrahydroEuranne, 2Q l'ac~t~onitrlle ! le dimethylEormamide., I.es alcools.
L'hyclrol~se en mll.ieu acide condu:Lt, le c~s echeant, de~ sels d'aclclit:lon cles p:rocluits de Eormule qenerale (I) avec les acides utlllsées, et ces sels d'additi.on fcnt ~galement partie cle l'invention.
~a Seloll l'lnvention les produits de ~ormule cJénerale~I), pou3~ lesquels n= l, peuvent etre o~tenus par oxydation des produits de ormule cJenerale (I~ pour lesquels n = C par toute methode connue, no-tamment par applicat:Lon cle la mëthode decrite dans la demanAe cle brevet allemand DE 2.637.176.
I,es procluits cle :~ormu.Le generale (IX] pour lesquels Rl~ et Rll ont les cIe~initions données precedemmen-t (à
:L'excep-t:lon de represen-ter alcoyle substitué par hydroxy, .. .

33~5 amino ou alcoylamino~ peuvent etre obtenus par action d'un produit éven-tuellement préparé in situ de formule générale~

1~ ~ 10 CH - N (X) R13 Rll ¦¦dans laquelle Rlo et Rll sont définis comme precedemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule génerale:
. X2 1~ (XI) (dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radicàl alcoyle ou phenyle), soir representent l'un un radical de Eormule générale (XI) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale:

, - N \ (XII) rdans laquelle RlS et R16 sont définis comme Rlo et Rll dans la formule générale (X_¦, soit encore représentent chacun un radical de formule generale [XII)~ sur un derive de cephalos-porine de formule générale:

, Rl NH ~ r~~~ ~ ~
o = CH2 (XIII) dans laquelle, Rl et R2 etant definis comme precedemment pour le produit de formule generale (I), le derivé se présente sous forme méthyl-3-bicyclooctène -2 ou -3 ou methylène-3 bicyclo-octane.
On opère generalement dans un solvant organi~ue tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le 7~

dimethylacetamide ou l'acetoni-trile ou dans un melange de L
solvants (dimethylformamide-tétra-hydrofuranne, dimethyl-formamide-diméthylacetamide, diméthylformamide-ether ou diméthyl-formamide-dioxanne par exemple) à une temperature comprise entre 20C et la température de reflux du mélange réac-tionnel.
Lorsque l'on choisit un produit de formule genérale ~X) dans laquelle le radical (XII) est diferent de -N RloRllr il est préferable de choisir un tel produit de maniere que l'amine HN R15R16 soi-t plus volatile que HN RloR11-Les produits de formule generale (IX) dans laquelle Rlo et Rll, qui sont identiques ou dif~erents, representent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoyl-amino, peuvent être obtenus par transenamination a partir d'un prodult cle formule genérale (IX) dans laquelle Rlo et Rll représentent des radicaux alcoyle, de préference méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale:
Rlo HN lXIV) `20 \ Rll ~dans laquelle Rlo et Rll ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (IX), et l'on opere dans des conditions analogues a celles décrites précédemment pour l'action diun produit de formule générale (X) sur un derive de formule generale (XIII).
Les produits de formule genérale (X) peuvent être preparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber, 101 41 tl968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem.
Ber. 106, 3725 (1973).
Les derivés de la céphalosporine de formule generale (XIII) dans laquelle Rl represente un radical de formule generale (II) peuvent être preparés a partir des produits de t75 formule genérale: ~

O --L ~ CH2 (XV) ~ans laquelle R2 est defini comme precedemment et la position de la double liaison est definie comme pour le produit de formule genérale tXIIIE¦ par action d'un acide de formule generale~

R4NH-~/ S
l~ _ - C - COO~ (XVI~ .
Il ,. I
N

Cdans laquelle R4 et R5 sont deEinis comme precedemment à
l'exception pour R5 de représenter l'hydrogene~, ou derive reactif de cet acide. Il est entendu que l'acide de formule genérale (XVI) sous forme syn, anti ou leurs melanges, conduit respectivement aux produits de formule generale (XIII) de forme syn, anti ou leurs melanges.
Généralement on effectue la condensation du produit de formule generale (XVI) dont la fonction acide est libre sur l'amino-7 cephalosporine de formule generale (XV), dans un solvant organique tel que le dimethylformamide, l'acétoni-trile, le tetrahydrofuranne, le chlorure de methylene ou le chloroforme, en presence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le.
M N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 ethoxy-carbonyl-l dihydro-1,2 quinoleine, a une temperature comprise entre -20 et 40C.
Lorsque l'on utilise un derive reactif de l'acide de Eormule generale (XVI), il es-t possible de mettr~ en oeuvre _ 9 7~

l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de ~ormule générale:
R~-N~-/S~
(XVII) C - COOZ
Il N

~ R5 ¦dans laquelle, R4 et R5 étant définis comme précédemment, Z
represente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phenyle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido¦, ou bien des derives réactifs tels qu'un thioloester défini ci-après par la formule générale (XLII) ou un halogénure d'acide, par e~emple le chlorure de l'acide de formule genérale (XVI).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride. un anhydride mixte ou un halogenure d'acide (qui peuvent être preparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un ether (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chlore (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide`
ou dimethylacetamide) ou une cétone (par exemple l'acetone), ainsi que des melanges des solvants ci-dessus, en presence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotee comme la pyridine, la dimethylaminopyridiner la N-methylmorpholine, ou une trialcoylamine (par exemple triethylamine), ou dans un milieu hydroorganique en presence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une temperatu-re comprise entre -40 et -~40C.
I1 est egalement possible de mettre en oeuvre une ami.no-7 cephalosporine de formule generale (XV) prealablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2.804.040.

.~ - i 0 Lorsque l~on met en oeuvre un ester réactif de formule génerale (XVII) ou un thioloester, on opère généralement en présence d'une trialcoylamine(par exemple trié-thylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamlde, a une tempé-rature comprise entre 0 et 40C.
Les dérivés de la céphalosporine de formules général~es (XIII) et (XV), dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estériiGation de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produi-t de Eormules générales:

RlNH- ~ S ~
(XVIII) COOH
dans ].aquelle Rl est défini comme précédemment, ou H2N~
= ~ - \ ~r ~- CH2 (XIX) COOH
~ans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formules générales (XIII) et (XV ~, sur un halogénure de formule générale X -`CH - OCO R8 Rg (XX) dans laquelle RB et Rg sont définis comme précédemment et X
représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide a une température comprise entre 0 et 30C.
Les produits de formule générale (XX) peuvent être - . .

préparés selon la me-thode décrite dans la demande de brevet allemand 2.350.230.
L'introduc-tion des groupements protecteurs Rl et/ou R2 des produits de formule generale (~III) pour lesquels R
et R2 sont définis comme précédemment en a) ¦à l'exception pour Rl de représenter un radical de formule générale (II) et pour R2 de représenter un radical de ~ormule générale (V)~ et des produits de ~ormule générale (XV) pour lesquels R2 est défini comme précedemment en a) ¦à l'exception de representer un radical de ~ormule génerale (V)_¦ peut-être e~fectuée sur une cephalosporine respectivement de ~ormule générale (XV), (XVIII~ ou (XIX) selon l'une des méthodes décrites dans les ré~erences suivantes:
- lorsque Rl est un radical trityle~ par analogie avec la metho-de decrLte par J.C. Shehan et coll., J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 (1962?, - lorsque Rl estun radical formyle: selon J.C. Sheehan et coll.
J. Amer. Chem. Soc., 80, 1156 (1958), - lorsque Rl est acetyle, chloracetyle, trichloracetyle, phényl-acétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle; selon E.H. Flynn,Cephaslosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque Rl est un radical t.butoxycarbonyle: selon L Moroder et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol, Chem. 357, 1651 (1976), - lorsque Rl est trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle:
selon J, Ugi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978), - lorsque Rl est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxy-carbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxy-carbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, dimethoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxy-carbonyle: par action d'un chloroformiate en milieu 33'75 h~droo~ganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le bre~et BE 788.885, - lorsque Rl es-t diphénylméthoxycarbonyle par action de l'azi-doformiate correspondant en milieu hydroorganlque, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque Rl est (biphénylyl-4~-2 isopropyloxycarbonyle par analogie avec la méthode décrite par Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968), - lorsque Rl est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle:
par action du carbona-te correspondant en milieu hydroorganique basi~ue, - lorsque Rl est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio: par analogie avec la méthode décrite par L. Zervas et coll., ~. Amer.
Chem. Soc. 85, 3660 (1963), - lorsque RlNH est remplacé par diméthylamino méthylèneimino:
par analogie avec la méthode décrite par J~Fo Fitt, J. Org.
Chem. 42(15), 2639 (1977), - lorsque RlNH est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneimino~ selorl la méthode décrite par R.A. Firestone, Tetrahedron Lett., 375 (1972), - lorsque R~ est méthoxyméthyle selon S. Seki et coll. Tetra-hedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R2 est t.butyle: selon R.J. Stedman, J. Med. Chem., 9, 44 (1966), - lorsque R2 est benzhydryle: selon la demande de brevet néerlandais 73.03263, - lorsque R2 est p.nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle: selon R.R.
Chauvette et coll~, J~ Org. Chem., 38(17), 2994 (1973).
Les dérivés de céphalosporine de formule génerale (XIII) dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment en b) peuvent etre préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de ormule générale (XV) selon les méthodes décrites dans le brevet US ~.065.620.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la me-thode décrite dans le brevet BE 850.662.
Les acides de formule générale (XVI) aans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le breve-t belge 869.079.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyl peuvent ê-tre préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2.812.625.
Les acides de formule générale (XVI), dans laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent être préparés par protec-tion de l'oxime d'un tel acide dans le~uel R5 est hydro~ène, par toute méthode connue ~ui n'altère pas le reste de la molé-cule. La protection s'effec-tue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Les nouveaux produits de formule générale(I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de ~ormule générale:

R 1 NH - ~ ~ S ~
O = N~ CH = CH - SR IXXI ) dans laquelle ~) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:

1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle,

2) pyridyl-2,pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes,

3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuelle-ment N-oxyde ou tétrazolo ~,5-b~pyridazinyl-6

4) dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3 substitué

en position -4, triazol-1,3,4 yl.-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-S substitués en position -1 i a) par un radical alcoyle contenant 1 à ~ atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radi.cal allyle, dihydroxy-2,3 propyle;
dihydroxy-1,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 é-thyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-fo.rmyloxy-2,3 propyle ou bis formyloxy-1,3 propyl-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la .partie acyle peut etre substituee par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino),alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonyl-amino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituee par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, ureido, alcoyl-0 uréido, dialcoyluréido,d) par un radical répondant à l'une des formules géne-rales x~Ra alk - C IXXII a) ¦ Y~R~
R~
X~R~
ou -CH2-CHOH-CH
Y~R~ (XXII b) OH
ou - alk- CH (XXII c) OR~

'7~i dans laquelle alk est un radical alcoylene contenant 1 a 4 atomes de carbone, X~ et Y~ sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R~représente un radical alcoyle, ou bien X~ et Y~ sont identiques ou différents et représen-ten~ des atomes d'oxygene ou de soufre, et les radicaux R~ forment ensemble un radical alcoylène con-tenant 2 ou 3 atomes de carbone, e-t R~ représente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitue par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.

5~ dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 tetrahydro l,4,5,6, triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo~5,6 tetrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3.

6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl 5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitue ou substitue en position -3 par alcoyl-oxycarbonyle

7) a) thiadiazol~l,3,4 yl~5 non suhstitue ou subs-titue par un alcoyle, trifluoromethyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy-alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes-de car-bone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy,carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acyl-aminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitue par un radical alcoyle ou alcoyloxy,

8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phenyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.

9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone no~

substitué ou substitue par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou 3'75 sulfamoyle, L
b) un radical alcoyle contenant 2 a ~ atomes de carbone substitue par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoyla~ino, acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, c) un radical alcoyle contenant l a 5 atomes de carbone substi-tué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle; dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyle-2i formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 lOpropyle2 bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-f~rmyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale (XXII a) pour lequel R~
est un atome d'hydrogene, ou un radical de formule generale (XXII b), le symbole Rl représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est hydrogane ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 représente un atome d'hydrogane, et le symbole R2 reprfisente un atome d'hydrogane ou un radical de formule génerale (V), ou bien ~) le symbole R represente un radical alcoyle ou phenyle, 20le symbole.Rl est defini comme Rl precedemment en b) ou repre-sente lm radical azidoacetyle, cyanoacetyle ou un radical de formule generale (VI) dans laquelle Ar est phenyle substitue ¦par des radicaux trifluorométhyle, cyano ou nitro dont au moins l'un est situé en méta ou en para¦ ou un radical de formule generale (VIII) ¦dans laquelle Ar est defini comme precedemment en B est amino, azido.,cyano ou carbamoyle¦ ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont l.a partie alcanoyle contient l a 3 atomes de carbone) ou un radical de formule generale N. _ -\
¦ /N ~ (CH2)m ~ CO- (XXIII) N - N

i7~

dans laquelle m est 0 à 2, et le symbole R2 est defini comme R~ precedemment en b~ ou repre-sente un atome d'hydrogène.
Il es-t entendu que, dans les produits de formule generale (XXI) le substituant en position -3 du blcyclooc-tène presente la stereoisometrie E ou Z, et que, lorsque Rl est un radical de formule generale (II), celui-ci peut se presenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule generale (XXI) existen-t egalement à lle-tat de melanges de ces formes isomeres.
I/ Les thiovinyl-3 cephalosporines de formule generale (XXI) peuvent être preparees de la manière suivante:
A/ On fait agir une forme activee d'un acide R'3SO3H ou R 1l 3COOH, du type (R'3SO2)2O (XXIV a) R'3SO2Hal (XXIV b) (R" 3CO)2O (XXV a) R" 3CO Hal (XX~ b) (dans lesquelles R'3 represente un radical alcoyle, trifluoro -méthyle, trichloromethyle ou un radical' phenyle eventuellement substitue par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, R" 3 est defini comme R'3 ou représente un radical acylmethyle, acyl-2 ethyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylmethyle, alcoyloxycarbonyl-2 ethyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, et Hal représente un atome d'halogène) sur un produit de -formule génerale (I), ou sur un melange de ses isomeres, puis on réduit eventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas echéant~ elimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule generale (II) et/ou eventuellement de la fonction acide pour obtenir un produit de formule generale, n t ~ ,I (XXVI) O = ~ ~ ,~ - ~H = CH - R3 Co 2 L¦dans laquelle n est défini comme precédemment, Rl est dé~ini comme précédemment ou représente un radical de formule generale (II) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, R2 est défini comme precédemment ou représente un atome d'hydrogene, R3 représente un radical de ormule générale:
R'3 - SO2O - (XXVII) ou R"3 - COO - ~ (XXVIII) dans lesquelles R'3 et R" 3 sont déinis comme ci-dessus¦¦, qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n= O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n-l, et dont le substituant sur llatome de carbone en position -3 du bicyclooctene presente la stéréoisomérie E ou Z.
On opère généralement en prése:nce d'une base -tertlaire du type:

/ Yl Xl - N \ (XXI~) où Xl, Yl et Zl représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou eventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaches (par exemple en pré-sence de triéthylamine ou de dimethylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de methylène), dans un ester (par exemple acetate d'ethyle), dans un ether (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acetonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique ;
-- 19 -- . , 4~3'7S

en presence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une tempexature comprise entre -78C et la temperature de reflux du melange reactionnel.
Eventuellemen-t on opère sous azote.
Il n'est pas absolument necessaire d'avoir purifie prealablement le produit de formule generale (I) (ou le melan~e d'isomères) pour le/les mettre en oeuvre dans cette reaction.
Par ailleurs il est entendu que, lorsque Rl est un radical de formule generale (I~) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est necessaire de proteger l'oxime par un grou-pement tel qu'indique precedemment et qui pourra par la suite etre elimine dans les conditions indiquees ci-après.
La reduction du S-oxyde peut être effectuee dans les conditions decrites dans la demande de brevet allemand 2.637.176.
Le cas echeant, l'elimination des radicaux protecteurs .. de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide s'effectue simultanement ou successivement.
A titre d'exemple:
1/ L'elimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue:
- lorsqu'il s'ayit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.methoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De preférence ou utlise l'acide trifluoracé-tique en opérant à une température comprise entre 0 et 20C, ou bien on utlise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou methanesulfonique dans l'aceto-ne ou l'acetonitrile à une -temperature comprise entre 20~C et la température de reflux du melange reactionnel. Dans ces conditions le produit de formule generale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacetate, de solvate avec l'acide formi.que, de methylsulfonate ou de paratoluenesulfonater dont 3~75 on peut liberer la fonction amine par tou-te méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec un resine echangeuse d'ions ou par action d'une base organique.
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle ou p.nitrobenxyloxycarbonyle: par reduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acetique), - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracetyle ou trichlo-roacetyle: par applica-tion de la methode decrite dans le brevet français publie sous le n 2.243.199.
- lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle par hydrogenation catalytique, ~ lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacetyle par traitement en milieu basique.
2/ L'elimitation des groupements protecteurs du radical . carboxy s'effectue:
. - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.
methoxybenzyle ou benzyhydryle par traitement en milieu acide, dans les conditions decrites ci-dessus pour l'elimina-tion du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut operer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement metho~ymethyle: par traitement en milieur acide dilue - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle:
par réduction (notamment traitement par le zinc dans ].lacide acetique ou hydrogenolyse).
3/ L'elimination du groupement protecteur de l'oxime s'effectue:
- lorsqu'il s'agit de groupement tri-tyle ou tetrahydro-pyrannyle par acidolyse, par exemple par l'acide trifluora-cetique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique, - lorsqu'il s'agi~ du groupement me-thoxy~2 propyl-2:
selon la methode decrite dans le brevet belge 875.379.
B/ Eventuellement, on élimine le radical protecteur Rl ou simultanemen;t les radicaux Rl et R2 d'un produi-t de formule generale (XXVI3 ~ans laquelle Rl est defini comme precedemment en a) a l'exception de representer un radical de formule gene-rale (II), ou represente un radical amino-5adipoyle don-t les fonctions amine et acide sont protegees, ou un radical de formule génerale (VI) ou (VII) tel que défini pour Rl en b), et R2 a les definitions correspondantes¦ pour obtenir un produit de Eormule generale (XXVI) dans laquelle Rl represente l'hydro-gène, et R2 et R3 e-t n sont definis comme precédemment.
L'elimination du radical protecteur Rl s'effectue par toute methode connue pour liberer une fonction amine sans toucher au reste de la molecule.
A titre d'exemple, on peut citer les methodes suivantes:
- lorsque Rl represente trityle, ben~hydryle, trichloracetyle, chloracetyle, t. butoxycarbonyle~ trichlorethoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.methoxybenzylcarbonyle et p.nitrobenzyl-- oxycarbonyle: selon les methodes citees ci-dessus pour la liberation du radical amino du produit de formule generale (XXVI). On opere avantageusement par utilisation de l'acide p.toluenesul-Eonique dans l'acétronitrile à une temperature com-prise entre 0 et 50C, - lorsque Rl represente f~rmyle,chloro-2 dimethyl~ ethoxy-carbonyle, cyano-2 dlmethyl-l,l ethoxycarbonyle, dimethoxy-3,5 benzyloxycarbony].e, diphenylmethoxycarbonyle, (biphenylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-3 oxycarbonyle , o.nitrophenylthio, p.nitrophenylthio, et lorsque RlNH est remplace par dimethylaminomethylene--imino, dimethoxy-3,4 benzylidene-imino ou nitro--4 benzylidene-imino:

3~

par hydrolyse en milieu acide, - lorsque Rl represente -tricllloro-292,2 ethyle ou tricholoro-2,2,2 dimé-thyl-l,l ethoxycarbonyle: par traitement par le zinc dans l'acide acetique, - lorsque Rl represen-te acé-tyle, benzoyle, phenylacetyle, phenoxyacétyle ou amino-5 adipoyle protege: selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758.800, - lorsque R~ représente triméthylsilyléthoxycarbonyle: selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. ~cta 60 ~8), 3039 (1977), - - lorsque Rl représente p.nitrobenzyloxycarbonyle: par hydro-génolyse en présence de paliadium.
C/ Eventuellement, on acyle, au moyen d'un acide repré-senté par la formule genérale Rl OH (XXX) ¦dans laquelle Rl représente un radical de Eormule générale (II) -tel que défini précédemment ou en déEini comme précédemment en bl3 ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle Rl est un atome d'hydro gene, ou le cas échéant un mélange des isomeres de ce produit, puis on réduit éventuellement lloxyde obtenu puis eventuelle-ment on élimine les radicaux protecteurs, pour obtenir un produit de formule generale (XXVI) dans laquelle n et R3 sont définis comme précédemment, Rl est défini comrne ci-dessuset R2 a les définitions correspondantes.
On opere par analogie avec la méthode décrite précédem-ment pour l'obtention d'un produit de formule génerale (XIII) à
partir de produits de formules genérales (XV) et (XVI) ou selon les methodes citées dans le brevet US 4.065.620.
Le cas écheant la réduction de l'oxyde, ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acidet peuvent etre effectuées dans les ~ 23 -conditions décrltes précédemment.
D/ Eventuellement, en oxyde un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n=O pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n=l.
L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la methode decrite dans le brevet allemand 2 637 176.
E/ Eventuellemen-t on estérifle un produit de formule lQ generale (XXVI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogene, par toute methode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molecule, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R2 est un radical de formule générale (V). On opère notamment par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule generale (XXVI) sur un halogenure de formule generale (XX), dans les cond~tions decri.tes precédemment pour la preparation des produits de formule générale (XIII) ou (XV) dans lesquels R2 est un radical de formule genérale..(V).
20 F/ On fait agir unethiour~e de formule generale R4NH -- CS NH2 (XXXI) (dans laquelle R4 est defini comme precedemment à l'exception de representer chloracetyle ou trichloracetyle ou représente un atome d'h~drogene) sur un produit ou un melange des isomères du produit de formule generale (~~n -Hal CH2COIC-CONH - ~ S ~ (XXXII) OR5 ~ - Cll = CH - R3 ., ~ 24 -3~7~ `

ldans laquelle R2 est défini comme précédemmen-t en a), R3 e-t n sont définis comme précedemment, R5 est défini comme précedem- j ment à l'exception de représenter un radical vinyle et Hal représente un atome de chlore ou de brome~, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs pour ob-tenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle Rl est un radical de formule généra~e (II) Lans laquelle R4 et R5 son-t définis comme ci--dessus. 1.
On opère genéralement en mi.lieu aqueux, organique ou hydr.oorgan.ique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (methanol, ethanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlo-rure d'ethylene), les nitriles tacetonitrile), les amides ( dimethylformamide, diméthylacétamide), les éthers ( tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) et les acides (acide acétique, acide Eormique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbo-nates, les carbonates acides des métaux alcalins~ les sels d'acides carboxyliques et de metaux alcalins (formiate de sodium, acetate de sodium) ou les amines tertiaires (triethyl-amine, triméthylamine ou pyridine), à une temperature comprise entre -30 et 60C.
La réduction du sulfoxyde, et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites precédemment.
Les produits de.formule génerale (XXXII) dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou cyanomethyle peuvent être obtenus par action d'un halo~énure d'acide de formule générale lIal - CH2CO C - CO Hal' tXXXIII) N~

7~i (dans laquelle ~al et Hal' son-t des atomes de chlore ou de brome et R5 est un radical alcoyle ou cyanomethyle) sur une amino-7 céphalosporine de formule generale (XXVI~ dans laquelle R2 a la definition donnee precedemment en a) puis even-tuellement reduit le sulfo~yde obtenu (lorsque n = 1) et elimine eventuel-lement les radicaux protecteurs.
La reaction s'effectue generalement en milieu hydroorganique par e~emple eau-ether (tetrahydrofuranne, dioxanne), eau-ce-tone (ace-tone) ou eau-solvant chlore (chloroforme, chlorure de methylene), en presence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium).a une temperature comprise entre -40 et 40C.
Il est egalement possible d'operer par analogie avec la mechode decri-te dans la demande de brevet Erancais 2 399 418.
Les produits de formule generale (XXXIII) peuvent être obtenus par halogenation d'un produi-t de formule generale:
CH3CO - C - CO -Hal' ~ (XXXIV) dans laquelle R5 et Hal' sont dëfinis comme ci-dessus, par toute methode connue en soi pour la preparation de derives halogenes, qui n'altère pas le reste de la molecule.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule generale (XXXIII) dans laquelle Hal represente un atome de brome, on fait agir le brome en presence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, lesacides sulfoniques (acide methanesulfonique, acide p.toluènesulfonlque anhydre ou l'acide benzènesulfonique), soit en presence de lumiere ultra-~iolette.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule - 26 ~

3'75 genérale (XXXIII) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fai-t ayir le chlore en présence d'un catalyseur -tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle.
L'halogénation s'efectue dans un solvant organi.que tel ~ue les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylene, chloroEorme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroethane) ou les ethers (par exemple ether e-th~lique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, a une température comprise entre -~0C et la température de reflux du melange réactionnel.
Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être préparés a partir des esters correspondants, selon la mëthode decri-te dans la dernande de brevet français 2 414 508.
Les esters peuvent être eux-mêmes prepares par applica-tion de la méthode décrite par R. Bucourt e-t coll., Tetra.- !
hedron, 34, 2233 (1978).
Les produits de formule genérale (XXXII) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogene peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de formule genérale ~0 (O) n Hal -CH2 CO CH2 CONH ~ XXXV) O = ~ ~J - CH = CH - R3 .' ~ ' I .

dans laquelle R2, R3, ~al et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet fran~ais 2 399 ~18, puis evcntucllcmcnt rcduit lc sul.Eox~clc et élimine les radicaux protecteurs.
Les produits de formule génerale (XXXII) dans laquelle R5 est un radical protecteur peuvent e-tre obtenus par protection de l'oxime d'un produit de formule génerale (XXXII) pour lequel ~ .

'75 R5 est un atome d'hydrogène.
Les produits de formule génerale (XXX~) peuvent êtreobtenus à partir d'une amino-7 cephalosporine de formule generale (XX~I) dans laquelle R2 a la definition donnee prece~
demment en a), par action d'un produit de formule generale:.
Hal- CH2 ~ COCH2 - CO Hal (XXXVI) dans laquelle Hal es-t defini comme precedemment, (qui peut être forme in situ), en operant dans les conditions decrites precedemment pour condenser un produit de formule generale (XXXIII) avec un produit de formule generale (XXVI) ou par analogie avec la methode decrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
G/ Les thiovinyl-3 cephalosporines de formule génerale (XXI) dans laquelle R est défini comme precedemment en ~) ou ~) à l'exception de contenir un substituant de formule generale .(XXII c), peuvent etre préparées par action d'un thiol(libre`
ou sous forme de sel alcalin ou alca].ino-terreux) de formule générale R - S~ (XXXVII) ~dans laquelle le radical R, qui est defini comme ci-dessus, est protege à l'etat d'acétal (tel que défini par les formules genérales (XXII a) et (XXII b) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de ~ormule générale ~XXI) dans laquelle R
contient un radical de formyle ou acylalcoyle¦, sur un derive de la cephalosporine ou un mélange.des isomeres de formule génerale (XXVI), ~ans laquelle Rl est un radical de formule genérale (II) tel que defini precedemment en R2 a les definitions correspondantes, ou Rl est defini comme precedemment en b) et R2 a les definitions correspondantes¦, suivie eventuellement de la reduction de lloxyde obtenu et de l'elimination des radicaux protecteurs.
I1 est entendu que, lorsque le radical R du produit de 3t75 formule genérale (XXXVII) est suscep-tible d'interferer avec la réactlon, il est preferable de pro-teger ce groupemen-t, par toute methode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la f molecule, ~notamment lorsque R contient unradical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions decrites precedemment.
Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cites precedemmen-t pour la protection de l~oxime, ou sous forme d'acetal cyclique pour la protection des radi.caux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (par exemple sous forme de radicaux dimethyl-2,2 dioxolannyl-~
méthyle ou dimethyl-2,2 dioxannyl-5).
Il est egalement entendu que, lorsque R5 represente un atome d'hydrogene, il est preférable de pro-téger l'oxime (dans les conditions décrites précédemment).
Par ailleurs il est en-tendu que, lorsque le radical R du produit de ~ormule génerale (XXXVII) comporte un radical hydroxy ou sulfo, il est preferable de mettre en oeuvre un produit de formule generale (XXVI) dans laquelle n = O.
On opère géneralement en presence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule generale (XXIX)~ on utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diethylphénylamine.
La presence d'une telle base n'est pas necessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule générale ~XXXVII).
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tetrahydrofuranne ou l'acétronitrile ou un mélange des solvants cites ci-dessus.

33'~ 1 Il est éyalement possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opere a une température comprise entre -20C et la température de r~flux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De meme, selon le thiol employe, le temps de reaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement on opare sous azote.
De préférence lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctene-3 de formule genérale (I) dans laquelle Rl représente un radical de formule générale (II), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R2 est autre que l'hydrogene.
L'ëlimination du radical protecteur de R peut être effec-tuée indifféremment avant ou apres la réduction cle l'oxyde,avant, simultanément ou apres l'élimination des autres radicaux protec-teurs.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
20 - Lorsque les radicaux dihydroxypropyle sont protéges a l'état d'acétals cycliques, l'élimination des radicaux protec-teurs s'effectueparacidolyse (acide trifluoracetique, acide formique aqueux ou non, acide p.-toluenesulfonique). Lorsque l'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radiaaux hydroxy protégés a l'état d'acetal cyclique peut conduire au moins partiellement au mono ou di-es-ter formique correspondant, qui peut être séparé le cas échéant par chromatographie.
L'elimination des groupements de formule genérale (XXIIa) et (XXIIb) (lorsque l'on veut obtenir un produit de Eormule generale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue:

3'75 - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p. toluenesul~onique par exemple) dans un solvant orga-nique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et eventuellement en presence d'un reactif acetalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, a une temperature comprise entre 20C et la temperature de reflux du melange reactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 téthrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2j4 yl-3- par action d'acide formique aqueux (contenant de preference moins de 10% d'eau), soit en presence ou non de silice, soit par transacetalisation en présence d'un reactif acetalisable tel que defini ci-dessus.
Les thiols de formule generale (XXXVII), qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère, peuvent etre prepares par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R:
- lorsque R est un radical pyridyl-3- selon la methode decrite par.H.M.WUEST et E.H.SAKAL, J.Am. Chem. Soc., 73, 1210(1951), - lorsque R est un radical o~yde-l pyridyl-3: selon la methode decrite par B.BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4~ selon la methode décrite par R.A.Y. .JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitue par alcoyle ou méthoxy et eventuèllement N-oxyde- selon la methode decrite ~ans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et eventuellement N-oxyde: selon la methode decrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitue par acylamino et éventuellement N-oxydé~ par application des méthodes decrites par M.KU~GAI et M.BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par T.HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 ~1963), 3~

- lorsque R est un raclical té-trazolo ¦4,5-b¦ pyridazinyl-6:
selon la méthode clécrite dans le breve-t belge 804 251, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro~ ,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -~ ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi~ t a) un radical allyle, alcoyle (1 a 4 atomes de carbone , lui-meme eventuellemen-t substitue par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle , dialcoyl-carbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2) b~ un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (eventuellement protegé sous forme d'acetal cyclique) c):un radical alcoyle ~ a 4 atomes de carbone lul-meme substitue par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoyl-sulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamlno, acylamino (eventuellement substitue), alcoyloxycarbonylamino, ureido, alcoylureido, dialcoylureid~ , d) un radical de formule qénërale (XXIIa) ou (XXIIb) e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-alcoyle: en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemi-carbazide de formule generale:
R~NH CS NH-NH2 (XXXVIII) (dans laquelle RY est defini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'ethylate ou le methylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la methode decrite par M. PESSON et M.ANTOINE, Bull. Soc. Chim.
France (1970) lS90.
Il n'est pas absolument necessalre de pur:l~ler le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la preparation des produi-ts de formule genérale (XXI).
La thiosemicarbazide de formule genérale (XXXVIII) peut ~ ~ ~63 ~

etre préparee selon l'une des mé-thodes decrites par K~A.
JENSEN e~ coll., Acta Chim. Scand., 22, 1 (1963), ou par applicatlon de la methode décri-te par Y.KAZAKOV et J.Y.
POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, ~24 (1966), etant entendu que ~ lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est proteye.
La protecti,on du radical amino et l'elimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui nlaltèrent pas le reste de la molecule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être elimine par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitue en posi-tion -1 par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, par un radical alcoyle (1 a 4 atomes de carbone) lui-meme - ' substitue comme defini ci-dessus en a) (a l'exception d'un radical thiazolidinyl-2), par un radical tel que defini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle:
par application de l'une des methodes decrites par M. PESSON
- et M.ANTOINE, BU11. Soc. Chim. France (1590 (1970)t - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substi-tue en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle:
par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle:
par action respectivement de cysteamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut etre obtenu p,ar application de la methode decrite par M. KANAOKA, J.Phar. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyl-oxyalcoyl-4 thiosemicarbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitue en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle;2 (eventuellement proteges sous forme d~acetal cyclique)~

3~7~

ou represente Ull radical de formule generale (~IIa) ou (XXIIb):
par application de la mé-thode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm.
Soc. Japan, 75, 1149 tl955).
- Lorsque R est un radical dioxo~5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitues en position ~l par acyloxyalcoyle (even-tuellement substitue): par acyla-tion respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,3,4, de l'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydrocyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a éte prealablement proteye Cpar exemple selon C G. KRU~E et coll., Tet. Lett. 1725 (1976)~ , par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis liberation du groupement mercapto en milieu acide.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 trlazine-1,2,4 yl-3 substitue en position - 4 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitues en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle:
par liberation de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position ~4 alcoyloxycarbonyl-2 triazol~,3,4,5 yl-5 ou triazol-1,3,4, yl-5 substitués enposition -1 par sulfomaninoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triaz.ine-],2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: selon la méthode decri.te dans le brevet ~, belge 830 455.
- Lorsque R es-t un xadical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl 3 ou alcoyl-l alcoy~oxycarbonyl-3 triazol-1,2,4r yl-5: selon la méthode décrite par M.PESSON et M.ANTOINE, ~.R. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol~1,2,3 yl-5-selon la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2~215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5: ;
selon la mé-thode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap.
75, 1149 (1955) - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4, yl-5 eventuelle-ment substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsul-fonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle:
selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2.446.254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1.953.861.
- lorsque R est unradical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substi-tue par un radical trifluorcmethyle: selon la methode decrite dans la demande de brevet allemand 2.162.5-75, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue par un radical carboxy: selon la methode décrite dans le demande de brevet japonais 77 48666/
- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 subs-titue par un radical acylaminoalcoyle selon la me-thode decrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, ;~ - 35 -3~5 -I,orsque X est un radical thiadlazol-1,3,4 yl-5 substi-tué par un radlcal hydroxyalcoylthio: par application de la méthode décrite par G.N~NNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
~ Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy: selon la méthode décrite dans la demande d~ bre~et allemand 2 806 226 ou selon Chem. ser. 90, 184(1957~.
- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 -tel que décrit dans la définition de la formule ~énérale (XXI) en 8 a/- par application de la méthode décrite par E.Hoggarth, J. Chem.
Soc. 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyl~2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2:
par application dela méthode décrite précedemment par C.
BRADSHER, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuelleme~t~subs-ti~ué
en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque X est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérank dans un solvant organique tel que l'éthanol, a la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut etre obtenu par application de la méthode decrite par E.Schmidt et coll.
Chem. Ber. 73 ~86 (1940).
- Lorsque X est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 subs-titué en position -1 par un radical sulfoalcoyle selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. sERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978) - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 3~7~
par un radical aminoalcoyle, alcoyl.aminoalcoyle, dialcoyl- i aminoalcoyle~ par application de la methode décrite dans le t demande de brevet allemand 2~73~.711.
- Lorsque R est un radical te-trazolyl-5 substitue en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle: selon la mé-thode décrite dans le brevet belge 856 636.
~ Lorsque R es-t un radical -tetrazolyl-5 substitue par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl 5 substi-tué par hydroxy:
selon la methode décrite dans le brevet US 4 117 123.
- Lorsque R est unradical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uredisoalcoyle, alcoylureidoalcoyle ou dialcoyl-uréidoalcoyle: à partir du p~oduit correspondant substitue par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halo~enure de dialcoyl-carbamoyle, puis liberation du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le bre~et belge 847 237.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-S substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle: selon la methode decrite dans le brevet US 4.117.125O
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitue en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle: selon la methode decrite dans le bre~et US 4,064.242.
- Lorsque R est un radical tétrazoly-5 substitue en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2:. par addition d'axoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1.,3 yl 5 (suivie eventuellement de la libera-tion des groupcments hydroxy).
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitue en position -1 par un radical de formule generale (XXIIa) tel que decrit dans la definition de la formule géneral.e (XXI) en 9e/- ou de formule yenérale (XXIIb) ou un radical défini précédemment en 9c/- pour L
la formule générale (XXI): par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTM, J. Phar. Sci. 52 (9), 909 (1963), etant entendu que, dans le cas où R contlent un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éven-tuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydro-pyrannyle.
II/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent également être obtenues de la manière suivante: ¦
A)- On fait agirunthiol de formule générale (XXXVII) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un melange d'isomères du produit de formule générale (XXVI) - ¦soit tel que defini en B/ pour la préparation des produits de formulé générale (XXVI) pour lesquels Rl est un atome d'hydrogène, soit dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante_¦puis on réduit éventuelle-ment le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuelle ment les radicaux protecteurs de R pour préparer un produi~ de formule générale: (O) /~ .

O -- ~ CU =CE~ -5:~

dans laquelle, n étant defini comme précédemment, Rl et R2 sont definis comme ci-dessus et R prend les déEinitions correspon-dantes.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précedemment pour l'obtention d'un produit de formule genérale (XXI) a partir d'un produit de formule générale ~XX~I) et diun thiol de formule générale (XXX~
Il est entendu que le radical du thiol est (le cas échéant) protegé comme décrit précedemmen-t et que l'elimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites precédemment. Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqula l~obtention du produit de formule générale (XXI).
B/- On prépare un produit de formule générale:
lQ (O) r r I ~ (XL) O =l_ ~ ~ CH = CH - SR
I

dans laquelle R, R2 et n sont définis c~mme ci-dessus, par élimination du radical Rl d'un produit de formule générale (XXXIX) dans lequel Rl est autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs Rl et R2 de ce produit.

On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXVI), dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène.
C/- On prépare alors la thiovinyl-2 céphalosporine de formule genérale (XXI) dans laquelle R, Rl et R2 sont definis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule génerale (XL) au moyen d'un acide représente par la formule génerale:
Rl - O~ (XLI) rdans laquelle Rl, qui est defini comme precedemment, est eventuellement protégé s'il comporte les radicaux pouvant inter-férer avec la réaction¦, ou d'un dfirive réacti~ de cet acide, ~;

'tt~375 dans les condi.tions décrltes précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XI:II) J pUiS on réduit l'oxyde obtenu (lorsque'n = 1) et'élimine les rad:icaux protecteurs.
Il est entendu que - les radicaux amino ou alcoylamino qui existen-t dans'certains radicaux R doivent etre protégés, et que - les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle conte-nus dans les radicaux R peuvent etre protégés.
La protection e-t l'élimina-ti.on des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des autres radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Il est également entendu que, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfere mettre en oeuvre un produit de formule générale (X~) dans laquelle n = 0.
III/ - Les' thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R ne contlent pas de substituant de formule générale (XXIIc) peuvent également etre obtenues par action d'un thioloester de 'formule générale:
'1 - SR (XLII) dans laquelle R'l'soit représente un radical de formule genérale (II), soit est défini comme Rl en b/- et R est défini comme ci-dessus ~tant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est p:rotégé/
lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle., celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXIIa) ou (XXI.Ib~ , sur un~ amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVI) dans laquelle Rl est .'?~ - ~0 -3t~5 un atome cl'hydrogene et R2 a la déE:inition correspondante, suivie de la réduction du sulEoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs~ ¦
Il est également entendu que les radicaux R'l qui contiennent un groupement susceptible d'inter~érer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de meme pour l'oxime lorsque R'l représente un radical de formule generale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogene.
Il est aussi preférable de mettre en oeuvre un produit dans le~uel R'l ne contient pas de substituant halogéné.
De meme que pour les procedes decrits precedemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on prefère mettre en oeuvre un produit de formule générale ~XXVI) dans laquelle n = O.
La protection et l'elimination des radicaux protecteurs s'çffectue dans les conditlons décrites precedemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 cephalosporine de formule genérale (XXVI) s'efEectue generalement en presence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en presence d'une pyridine ou d'une base orga-nique tertiaire de formule generale (XXIX), no-tamment la trithyl--amine, la NN-diisopropyl N-ethylamine, la diethylphenylamine ou la N méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu 'un amide (par exemple dimethylformamide, diméthylacetamide), un ether ~par exemple té-trahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple le chloroforme, chlorure de methylène)~ une cetone Ipar exemple acetone) ou un nitrile (par exemple acetonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est egalement possible d'opérer en presence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cites ci dessus, eventuellement en présence d'eau.

~ 3t~

On opere a une tempera-ture comprise entre -20C et la temperature de reflux du melanye reactionnel. La réaction s'effectue eventuellement sous azote.
La reduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions decrites precedemmen-t~
Les thioloesters de formule generale (XLII) peuvent être prepares par action d'un acide ou d'un derive reactif dlun acide de formule generale.
~'1 OH ~XLIa) sur un thiol de formule generale (XXX~II) (ou sur un sel alcalin ou alcalino-terreux de thiol) suivie eventuellement de l'elimi-nation des radicaux protecteurs.
~ ans la formule generale (XLIa), R'l represente unradical de formule generale (II) dans laquelle R4 et R5 son-t autres que l'hydrogene, ou bien R'l est defini comme Rl en b/-Il est entendu que les substituants amino ou alcoylaminode R'l et R sont proteges et que les substituants hydroxy ou~
carboxy sont libres ou proteges.-Il est egalement entendu que le radical R est prote~e à
l'etat d'acetal lorsque l'on veut preparer un produit de formulegenerale (XXI) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle.
On opare dans les conditions decrites precedemment pour la preparation d'un produit de formule gener~le (XIII) a partir d'un produit de formule generale (X~).
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R con-tient un radical carboxy ou sulfo il est preferable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R'lOH sur le thiol correspondantO
Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R'l est un radical de formule génerale (II3 tel que defini pour Rl, on peut éliminer le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. De 3'7S
preférence on emploie l'acide triEluorocetique en operan-t entre 0 et 20C. On peut eliminer le ~adical trityle protecteur de l'oxime par acidolyse, par exemple par l'acide trifluor- ¦
acétlque anhydre.
Le cas echéant l'élimination du groupement trityle pro-tecteur d'un substituant hydroxy du thiolester s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de 1 ' ox lme .
Il est avantageux cle n'éliminer les groupements protec-teurs qu'apras la réaction du thioloester sur le produit deformule genérale (XXVI) dans laquelle Rl est l'atome d'hydro-gène.
IV/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle Rl représente un radical de formule générale (II) (tel que défini precedemment, à l'exception pour R5 de représenter un radi.cal vinyle), et R ne contient pas de substituant de formule genérale (XXIIc) peuvent être ob-tenus en operant de la manière suivante:
On prepare un produit de formule générale:
20~)n Hal-C~2CO~-CONH - rl~ ~ (XLIII) N O = ~ - CH = CH - SR

dans laquelle R5 et R sont définis comme ci-dessus et R2, Hal et n sont définis comme précédemment, a partir d'un produit de formule générale (XL) ou d'un prodult de formule génerale:

33'7~

(~n Hal-~H2COCH2 CONH--r-~ ~ (XLIV) - O= ~ J - CH = CH - SR

COOR 2 ~.
rdans laquelle Hal, R2 et n sont definis comme precedemment et R est defini comme ci-dessu~ , par application des methodes decrites précedemment pour la preparation du produit de formule generale (XXXII).
Lorsque l'on prepare le produit de formule génerale ~XLIII) a partir d'un produit de formule genérale IXL) le radical R est prealablement protege lorsqu'il contien-t un radical amino ou alcoylamino, et il est libre ou protege lorsqu'il contient un radical hydroxy, caxboxy, formyle ou acylalcoyle~ i Lorsque l'on prepare le produit de formule genérale (XLIII) à partir d'un produit de formule generale (XLIV) j le radical R est préalablement protégë lorsqu'il contient un radi-cal amino, alcoylamino ou formyle, et il est libre ou protege lors~u'il contient un raclical hydroxy, carbo~y ou acylalcoyle.
La protection et l'eliminatlon des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions decrites precédemment.
On fai`t agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule generale (XLIII) dans les conditions decrites precedemment pour la preparation des produits de for-mule generale (XXVI) a partir des produits de ~ormule generale (XXXII), puis reduit le cas echeant le sulfoxyde obtenu et elimine e~entuellemen-t les radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule generale ¦XXI) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut etre protege a l'etat d'ace-tal, sous forme d'un radical de formule generale (XXIIa~, (XXIIb) ~ .

3.3~

-tel que defini precédemment. L
La reduction du sulfoxyde et l'elimination des radicaux protecteurs s'effec-tue dans les conditions decrites precedem ment~
La céphalosporine de formule generale (XLIV) peut etre preparée à partir d'une céphalosporine de formule generale (XXX~) par action d'un thiol de formule genérale (XXXVII), par application de la méthode decrite pour la préparation des produits de formule yénerale (XXI).
V/ . Les thiovinyl-3 c~phalosporines de formule gëneraIe ~XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l, 4, 5, 6 triazine-1,2,4 yl-3 substitue en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yI-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en posi.tion -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (clont la partie acyle est éventuellement substituée par un radi.cal amino, alcoylamino ou dialcoylamino) et Rl et R2 ont les déEinitions correspondantes, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule genérale (XXI) dans laquelle R est un radical ~alk'-OH choisl parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-~
hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 et Rl et R~ sont definis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule genérale:

-C-CONH ~ - ~ (XXXI'~
N O ~ ~ - CH= CH - S -OR5 ¦ l COOR2 alk'-OH

33'7~

dans laquelle R4, R5, R2, ~ - alk'- OH et n sont définis comme précedemment, à l'exception pour R4 de representer l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molecule puis, s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.
L'esterification s'effectue à une temperature comprise entre -50C et la température de reflux du melan~e reacti.onnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide ~ou d'un autre dérive réactif, par exemple halogenure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuanne), un solvant chloré (par exemple chlorure de methylène), ou un mélange`de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précedemn)ent.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opere notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température com-prise ~ntre -80 et 20C, puis on élimine les groupements protecteur.s.
VI/ Les thiovinyl-3 céphaslosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitue en positi.on -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitue par un groupement 3~

sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle es-t éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy~
carbonylamino, uréido~alcoyluréido ou dialcoyluréido~ ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substi-tué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acyl-aminoalcoyle, ou représente un radical té-trazolyl-5 substitué
en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 a-tomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino,`
sulfoamino, uréido alcoyluréido ou dialcoyluréido, et Rl et R2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dér.ivés ionctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent etre obtenus à partir d'un produit de formule génerale:

)n _ ~ (X~I" ) _ C - CONH - / \

N O = ~ I_ CH = CH - S- ~- NH2 dans laquelle R4, R5, R2 et n sont dé~inis comme précédemment, a l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène, et ~ Q - NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ~ .

7s o~ un radical tétrazolyl-5 substi.tué en position -1 par un L
radical aminoalcoyle dont la partle alcoyle contient 2 à
atomes de carbone, par toute me-thode connue en soi pour former une fonc~ion ami~e, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au res-te de la molécule, puis le cas échéant, réduction du sulfoxyde e-t élimination des groupemen-ts protec-teurs~
Il es.~ entendu que les produits qui con-tiennent au groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont prepares de preerence à partir d~un produit de formule generale (XXI" ) dans laquelle n - O. E
Par ailleurs, lorsque l'on veut preparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est necessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilise, De même, lorsque R5 represente l'atome d'hydrogène, il est necessalre de proteger l'oxime.
Lorsque l'on veut preparer un procluit de formule generale (XXI) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoyl- !
sulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitue ou non), 20 . alcoyloxycarbonylamino ou dialcoylureido, la reaction est e.ffectuee avantageusement par action, respectivement, du derive chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chloro~ormiate ou du .
chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les condi-tions decrites precedemment pour la reaction du chlorure de l'acide de formule generale (XVI) sur l'amino-7 cephalosporine de formule générale IXV).
Lorsque l'on veut preparer un produit de formule generale (XXI) dans laquelle le radical R contient un substituant . sulfoa~ino,alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la reaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions decrites précédemment pour faire reagir le produit de formule générale (XVI) sous Eorme d'anhydxide. L
Lorsque l'on veut o~tenir un procluit de formule générale (XXI) pour lequel R contient un radical acylamino (substitue 5 ou non) r il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédem-ment pour l'emploi de l'acide de formule genérale (XVI).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de Eormule générale (XXI) dans laquelle R contien~ un radical ureido ou alcoylureido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyana~

10 te d'alcoyle sur le produit correspondant de formule genérale (XXI" ) en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60C.
VII/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 -tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 subs-titué en position -~,ou bien triazol-1,3,~ yl-5 ou alcoyloxycarbonyl~2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radi.cal thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXIIc) ou par un 20 radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substituë en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 a 5 atomes de carbone et Rl et R2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule génerale (XXI) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cites ci-dessus substitue par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus a partir d'un produit de formule generale:

- 49 _ 9~7~

- C - CO~I -- /5 (XXT ~ ' ) L
N O = ~ J CH =CH- S -~R~ -alk'CHO

dans laquelle R2, R4 et R5 sont définis comme précedemment et -iRl-alk'CHO represente un radical dioxo-5,6 ~ormylalcoyl-4-tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2 t 4 yl-3, Eormylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1,3 yl-5 ou formylalcoyl-l tetrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyl-oxyamine selon les methodes connues pour former des derives d'addition de fonctions carbonylees, puis s'il y a lieu elimina- i tion des radicaux protecteurs.
La reaction s~effectue generalement dans un solvant orga-nique à une température comprise entre 20C e-t la temperature de reElux du melange reactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXI" ') dans laquelle R4 et R2 sont au-tres ¦
q~e l'hydrogene, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acetronitrile, les alcools, les cetones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule genérale (XXI"') dans la~uelle R4 et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyrldine, le dimethylsul~oxyde ou le dimethylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule generale (XXI) pour lequel le radical R contient un substituant de Eor-mule genérale (XXIIc) on opère en milieu acide.
~III/ Les thiovinyl-3 cephalosporines de ~ormule genérale (XXI) dans laquelle R2 représente un radical de formule genérale (~), t dans laquel.le R8 et Rg son-t définï.s comme précédemment, peuvent aussi être ob-tenues par estérification d'un produi-t de ~ormule générale (XXI) dans laquelle R2 représente un atome d'hydro-gène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, - par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à
partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule .
On opère notamment dans les conditions décrites précédem-ment pour la préparation de produits de formule yénérale (XIII) ou (XV) dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V~
Les produits de formules yénérales (XXVI), (XXXII) et (XXXV) dans lesquelles n = 1 peuvent 8tre obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = O selon la méthode décr.ite dans la demande de brevet allemand 2.637.176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (IX), (XXI), (XXVI), (XXXII), (XXXV), (XXXI:X), (XL), (XLII), (XLIII) et (XLIV) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule generale (XXI) peuvent être eventuellemen-t purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les derivés de la céphaslosporines de formule générale ~XXI) tels que définis en ~) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particu lièrement intéressan-tes. Ils manifestent une activité remar-quable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram négatifs.
In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 e-t 15 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la peniciline G (Straphylococcus aureus Smith), à

3~

une concentration comprise entre .l et 30 llg/cm3 sur des souches L
de staphylocoques résistantes a la penicilline G ~ Staphylo-coccus aureus MB 9), a une concentration comprise entre 0,001 e-t 1 llgtcm3 sur Escherichia coli souche Monod et a une concen-tration comprise en-tre 0,06 et 30 ~g¦cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se son-t montres actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 llg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise en-tre 0,1 et 30llg/cm3 sur enterobacter aerogenes.
In vivo ils se sont montrés actifs sur les infections experimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith `(sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par ~our par vois sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche ~onod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanee.
Par ailleurs,la DL50 des p.roduits de formule genérale (X~I) est comprise entre I,5 g/kg et des doses superieures à
2,5 gtkg par voie sous-cutanee che~ la souris.
Les derives de la cephalosporine de formule generale(XXI) que definis en ~J sont dëcrits pour leurs proprietes an-tibac-te--riennes ou à titre d'intermediaires pour la preparation des sub-stances antibiotiques dans le brevet US 4.065.620.
Les exemples suivants, donnës a titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans ces exemples les produits sont designes selon la nomencla-ture des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les prodults selon la prése~nte inven-tion preselltent la steré-chimie donnee par la formule generale partielle:

H H
HN ~

I

3~

Exemple 1 L
2,7 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butox~carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0]
octène-2 (forme E) sont dissous dans 5~ cm3 de tétrahydrofuranne.
On ajoute successivement 27 cm3 d'eau distillee et 2,7 cm3 d'acide formique pur et agite le mélange reactionnel pendant 40 minutes à 25C. Après concentration partielle du melange reac-tionnel sous pression redui-te (20 mm de mercure) à 30C et addition de 200 cm3 d'acétate d'ethyle, la phase organique est séparée et lavée 2 fois par 100 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium. La phase organique est sechée sur sulfate de magnésium, en présence de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 ~n de mercure) a 30C. On obtient 2,3 g de meringue orangee que l'on u-tilise sans purification supplementaire.
Une solution de 1,02 g de la meringue obtenue précédem-ment dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à
température comprise entre -5C et -:l0C. On ajoute goutte à
goutte en 20 minutes une solution de 0,35 g d'acide metachloro-perbenzoique à 85% dans 40 cm de chlorure de methylène. Après addition, le mélange reactionnel est agite 10 minutes entre -5 et 0C puis lave par 50 cm3 de solution aqueuse demi saturee de bicarbonate de sodium puis 3 fois par 50 cm3 d'eau distillée.
Après séchage sur sulfate dé sodium et filtration, le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à
30C. Le residu est redissous dans 25 cm3 de chlorure de methy-lène. On.ajoute 5 g de silice (0,56-0,2 mm). On concentre a sec sous 400 mm de mercure à 30C et place la poudre obtenue sur une colonne de 25 g de silice (0,56-0,2 mm) préparée avec un mélange cyclohexane - acetate d'éthyle 80-20 (en volumes) (hauteur de colonne = 21 cm; diamètre = 2 cm). On élue par ; - 53 ~
~.

3~5 des melanges cyclohexane ~ acetate d'ethyle dans les proportions successives (en volume) de 80-20 (100 cm3~, 70-30 (200 cm3), 60-40 (400 cm3), 50-50 (400 cm3) et 40-60 (400 cm3) en recueil-lant des fractions de 60 cm3. Les fractions 10 a 21 sont concentrees à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à
30C. On obtient 0,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycar-bonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 oxyde-5 thia~5 a~a-l bicyclo C4.2.0~octène~2 sous la forme d'une merin~ue orangee.
Rf = 0,32; chromatop:Laque de gel de silice; eluant cyclohexane ~ acetate d'ethyle 20~80 (en volume).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques (cm 2720, 1800, 1720, 1050 Spectre ~e R~N du proton (350 MHz, CDCL3, ~ en ppm) 1,47 (S, 9H, (CH3)3CO-); 3,37 et 3,57 (2d, AB, J = l9 llz, 2H : -CH2CHO); 3,60 et 4,20 (2d, AB, J = 18 H~, 2H : -SO-CH2);
4,56 (d, J = 4~1z, lH : H en 6); 5,24 (d, J = 10Hz, lH : -CONH~
5,82 (d d, J = 10 et 4Hz, lH : H en 7); 6,87 (S, lH : -CH
(C6H5)2; 7,2 à 7,5 (massif, 10 H : aromatiques);
9,55 ~d, J = lHz, l~l : -CHO) Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~dimethylamino-2 ~inyl)-3 oxo-8 thia-5 aza l bicyclo ~4.2.0 oct~ne (forme E) peut être prepare de la maniere suivante:
A une solution de 2,4 g da benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bic~clo [4.2.0] octène-2 dans 12 cm3 de N,N dimethylformamide anhydre, sous atmosphère d'a20te sec, on ajoute à 25C une solution de dimethoxydiméthylaminomethane dans 12 cm de N,N dimethylforma-mide anhydre. Le melange reactionnel est chauffe a 80C pen-dant 3 heures 20 minutes puis verse dans un melange de 150 cm3 d'acetate d'ethyle et 150 cm d'eau distillee. La phase aqueuse est decantee et extraite par 100 cm3 d'acetate d'ethyle.

3~

Les solutiolls orcJaniques rassemblées sont lavees 2 fois par '~
cm3 dleau distillee puis sechees sur sulfate de magnesium et fil-trees. L'evaporation du solvant sous pression reduite (20 mm de mercure) à 30C donne 2,7 g de meringue marron. La chromatographie sur couche mince Lgel de silice; eluant:
cyclohexane-aceta-te d'ethyle 60-~0 (en volumes)] et le spectre IR indiquent qulil 5 1 agit principalement du ben~hydrylox~carbo~ t nyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octène-2 (forme E).
Rf = 0,29; chromatoplaque de silicagel [cyclohexane - acetate F
dlethyle 50-50 (en volumes)~ L
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.01 octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 183,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 methyl~3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo l~.2.0l octène-2 dans 2100 cm d'acetonitrile on ajoute goutte à ~outte, en 45 minutes, à temperature comprise entre 25 et 30C, une solution de 116~5 g de diphenyldiazomethane dans 800 cm3 d'acetonitrile.
Le mélange réactionnel est agite pendant 16 heures à 22C puis concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) ~ 40C.
Le residu est redissous dans 2 litres d'acetate d'éthyle et la solution est lavee par 700 cm3 dlacide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium.
La solution est sechee sur sulfate de sodium, traitee au noir decolorant et filtree puis concentree à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 40C. Le residu est dissous dans 600 cm dlacetate dlethyle a ebullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chaufEe au reflux puis laisse reEroidir. Les cristaux apparus sont separes par filtration, laves par 3 fois 250 cm d'ether diethylique puis sechés. On obtient 191 ~ de L
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octene-2 sous la forme de cristaux blancs (F a 179C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm , on obtient une deuxieme Eraction de produit (32,6 g, F = 178C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octene-2 peut être obtenu de la maniere suivante: j 371 g d'amino-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0] octene-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un melange de 2 litres d'eau distillee et 2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de carbonate de di t-butyle dans 2 litres de dioxanne. Le melange reactionnel est agite pendant 48 heures à
25C. La suspension est concentrée sous pression reduite (20 mm de mercure~ à 50C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'ëthyle et 2 litres d'eau distillee. La phase aqueuse est decantee, lavee par 500 cm3 d'acetate d'éthyle et acidifiee a pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6 N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'ethyle.
La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acetate d'éthyl,e. Les phases organiques rassemblees sont lavees 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et sechees sur sul~ate de sodium. Après filtration, le solvant est evapore sous pression reduite (20 mm de mercure) à 50~C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 methyl 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2 sous la ~orme de cristaux jaunes (F = 190C~ decomposition).
Exemple 2 A une solution de 9,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 D a ~93~

-t.butoxycarbon~laminophénylacétamido)-7 (dimethylamino-2 L
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [~.~.0~ octène-2 brut dans 100 cm3 de tetrahydro:Euranne on ajoute successivement à
25C 50 cm3 d'eau distillee et 8 cm3 d'acide formique pur. Le mélange réactionne~ est agité pendant 50 minutes a 25~ puis concentre partiellement sous pression reduite (20 mm de mercure) a 30C et dilué par 200 cm3 d'acetate d'ethyle. La phase organique est decantee, lavee successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution a~ueuse sa-turee de bicarbonate de 10sodium et par 100 cm3 de solution a~ueuse saturee de chlorure de sodium puis sechee sur sulfate de magnesium et filtree. L'eva-poration à sec du solvant sous pression reduite (20 mm de mercu- !
re) à 30C suivie du sechage du residu sous pression reduite (5 mm de mercure) donne 9 g de meringue brune dont le spectre infra-rouge indique s'il s'agit principalement du benzhydryloxy-carbonyl-2 (D ~-t.butoxycarbonylaminophenylacetamido~-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 thia-5 aza-l bieyclo [4.2.0~ octene 2.
Rf = 0,55; chromatoplaque de gel de silice eluant: eyelohexane - aeétate d'éthyle 50-50 (en volumes) (Produit de depart Rf =
0,363.
Spectre infra-rouge (solution CHC13) bandes caracteristiques:
1780 em 1 carbonyle du ~-laetame 1715 cm 1 plusieurs bandes earbonyle ester conjugue, carbamate, aldehyde) 1695 cm 1 carbonyle de l'amide La forme E du benzhydryloxyearbonyl-2 (D ~-t.butoxyearbo-nylaminophenylacetamido)-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bieyelor4.2.0] octène-2 peut etre obtenue en opé-rant de la manière suivante:
Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~D ~
-t.butoxycarbonylaminophenylaeetamido~-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 3'75 aza-l bicyclo ~4.2.0~ oct~ne-2 clans ~0 cm de N,N-diméthylfor mamide anhydre à 80C est traitée sous a-tmosphère d'azote sec par 3,49 g de bisdimethylamino t.butoxyméthane clans 30 cm3 de N,N-diméthylacétamide. En opérant comme dans l'exemple de référence 1 on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentiellement de benzhydryloxycarbonYl-2 (D ~-t.butoxycarbo-nylamino phénylacétamido)-7 Idiméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0] octene-2 forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques:
1760 cm carbonyle du ~-lactame 1710 cm 1 carbonyle d'ester conjugue 1690 cm 1 carbonyle du carbamate 1610 cm 1 doubles liaisons carbone - carbone de la dienamine Rf = 0,33 Lchromatoplaque de silicagel, cyclohexane - acetate d'éthyle: 50~50 (en volumes)]
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D ~-t.butoxycarbonylamino phenylacetamido)-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0 octène-2 peut etre prepare selon la methode decrite dans la demande de brevet DE 2 333 256.
Exemple 3 Une solution de 1,07 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 (dimeth~lamino-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.0~ octène-2 (forme E) dans 10 cm3 d'acetate d'ethyle est agitee rendant 1 heure à 25C avec 5 cm3 de solution aqueuse lN dlacide chlorhydrique. La phase organique est decantee, lavee 4 fois par 50 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium puis sechee sur sul~ate de magnesium et filtree. L'evaporation à sec du solvant sous pression reduite donne 1 g d'un produit dont le spectre IR
montre qu'il s'agit principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 thia-5 aza-l bicyclc> L4.2.0~ octene-2.
Rf = 0,57 Cchroma-toplaque de gel de silice; éluant. cyclo-hexane-acetate d'éthyle 60-40 (en volu~es)~.
Spectre infra-rouge (solution CHBr33 bandes caracteristiques (cm 3 2840, 1785, 1720.
Spectre de RMN ¦350 MHz, CHC13 ~ en ppm, J en Hz): 1,47 (s, 9H : ~CH3)3C-O); 3,24 et 3,55 ~AB, J = 18, 2H : -SCH2~
3,50 et 3,66 (AB, J = 16, 2H : -CH2CHO3; 4,93 (d, J = 4,5, lH : H en 6); 5,25-(d, J = 9, lH : -CONH-); 5,65 (dd, J = 4,5 et 9, lH : H en 7); 6,87 (S, lH : -CO2CH~); 7,2 à 7,5 (massif, 10H : aromatiques); 9,54 (S, lH : -CHO).
Une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 5.butoxycarbonylamino-7 lo~o-2 ethyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 et de 1,0 g de triethylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène est agi-tee pendant 20 minutes.
Le mélange est alors lave deux fois par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis par 50 cm de solution aqueuse satu-ree de bicarbonate de sodium, puis par 50 cm3 de solution a~ueuse de chlorure de sodium, sechée sur sul~ate de sodium, filtrée et concentree a sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,5 g du melange du pro-duit de depart et de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 (oxo-2 ethyl)-3 oxo-8 thia~5 aza-l bicyclo ~.2.~ ¦
octène-3 qui peut être caracterise dans le melange par son spectre RMN lH (360 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz):
4,96 (s, H2); 6~06 (s, H4); 6,78 (s, -COOCH-), 9,33 (s, CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dim~thylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tllia-5 aza-l bicyclo ~ 2.0j `
octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
I

. ~ 5g a375 butoxycarbonylamino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-3 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80~C en atmosph~ere d'azo-te. On ajoute alors rapidemen-t 0,86 cm3 de bisdimethylamino -t.butoxyméthane. Le melange réactionnel est maintenu à 80C pendan-t 5 minutes pUiS
versé dans 50 cm3 d'aceta-te d'ethyle. Apres addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase or~anique est décan-tée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtree. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de f mercure) a 30C et obtient 1,10 g d'un produit constitué princi-palement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo l4.2.0J
octène-2, forme E, sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29; chromatoplaque de silicagel ¦cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 en volumes~.
Spectre infra-rou~e (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 3430, ~350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 Spectre UV visible - Ethanol ~ ¦
~ max = 390 nm ~ = 29000 (c = 2.10 M) Spectre de masse: pic moléculaire 535 fragments caracté-ristiques m/e = 378 et 379 (coupure du ~-lactame) Spectre de RMN du pro-ton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, (CH3)3 C-oCo- , 9~); 2,89 (s, (CH3)2N-, 6H);
3,17 (AB, J = 14, -S-CH2-céphème, 2H); 5,02 (d, J=4, H en 6, lH); 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7, 1 H); 5,60 (d, J = 9, -OCONH-, lH); 6,71 (d, J = 14, -CH = CH-N', lH); 6,49 (d, J =
14, -CH=CH-N', lH); 6~95 (s, -CH(C6H5)2, lH); 7,2 ~ 7,5 (massif, aromatiques, 10 H).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-3 peut 3~

etre prepare par esteriE:ication cle 3,2 g de t.butoxycarbonylami- L
no-7 earboxy-2 ~ethyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyelo L4-2-0 octène-3, par 2,1 g de diphényldiazomethane selon le mode operatoire de l'exemple 1. Après reeristallisation dans un melange cyelohexane-acetate d'ethyle 90-10 (en volumes) on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyla-mino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2~0] octène-3 sous la forme de cristaux blancs tF = 161C).
Le -t.butoxyearbonylamino-7 earboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyelo ¦4.2.0~ octène 3 peut être prepare par eonversion de 8,28 g du t.butoxyearbonylamino-7 methoxyearbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bieyclo ~4.2.01 octène-2~en utili-sant la mé-thode de R.s. Morin et eoll., J. ~mer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.butoxyearbonylamino-7 earboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bieyelo L4.2.0¦ oetène-3.
F = 200C (dée.) (après reeristallisation dans l'aeetate d'éthyle).
Rf = 0,59 rehromatoplaque de gel de siliee; eluant:
melange aeetate d'ethyle-acetone-eau~acide formi~ue 60-20-1-1 (en volumes)].
Le t.butoxyearbonylamino-7 methoxyearbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bieyelo ~4.2.0] oetène-2 peut être prépare en esterifiant 16,7 g de t.butoxyearbonylamino-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8'thia-5 aza-l bicyelo~4.2.0~ oetène-2 (deerit à l'exemple 1) par une solution etheree de diazomethane selon ~.B. Morin'et eoll., J. Amer. Chem. Soe., 91(6), 1401 ~1969). On obtient ,13,6 g de t.butoxyearbonylaminQ-7 méthoxyearbonyl-2 methyl-3 oxo-8, thia-5 aza-l bieyelo ~4.2.0~ oetène-2 sous la forme de eris-taux blancs (F = 148C).
Rf = 0,45 Cchromatoplaque de gel de siliee; éluant:
eyelohexane-aeetate d'ethyle 60-40 (en volumes)¦.

- 6~
,;

Exemp]e ~ L
P
Une solu~ion de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 (dimethylamino~2 vinvl)-3 oxo-8 -thia-5 aza-l bicyclo L4 . 2.0~ oct~ne-2 (foxme E) ~obtenus comme decrit a l'exemple 1~ dans 40 cm3 d'acide Eormique pur est maintenue pendant 3 minutes a 0C puis diluée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et traitee par 100 cm3 d'eau distillée. Apres décanta-tion la phase organique est lavee successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbo-10 nate de sodium et 100 cm de solution aqueuse saturée de chlorure F
de sodium, puis sechée sur sulfate de magnesium et filtree.
L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 5,1 g de meringue brun orangé dont les caractéristiques son~ identiques a celles du produit obtenu dans l'exemple 3.
Exemple 5 Une solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmétho-xyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2 (isomere syn) dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffee a 80C;
on ajoute 2,26 g de bis-dlméthylamino t.butoxymethane et main-- tient pendant 5 minutes a 80C. Le mélange réactionnel est dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glace et lavé 4 ~ois par 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse - saturée de chlorure de sodium. La solution organique est séchée sur sulfate de magnesium et filtree. L'evaporation a sec sous pression reduite (20 mm de mercuxe) à 30C donne 8,1 g de merin-gue brune, dont les spectres IR et de RMN mon-trent qu'il s'agit principalement de l'isomare E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0]
octene-2.

, . ~ i Rf = 0,18 rchromatoplaque de gel de silice, éluant: L
cyclohexane - ace-tate d'e-thyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge Isolut.ion dans CHBr3) - bandes caracteristiques: 1765 cm 1 carbonyle du ~-lactame; 161.0 cm 1, double liaison de l'énamine Spectre de RMN (350 MHZ, CDC13, ~ en ppm):
2,87 (s, GH: (CH3)2N-); 2,98 et 3,15 (AB, J = 14Hz, 2H, -SCH2- céphème~; 4,03 (s, 3H = NOCH3); 5,12 (d, J = 4Hz, lH, H en 6); 5,51 (dd, J = 4 et 8 Hz, lH, H en 7); 6,42 et 6,54 (AB, J = 14 Hz, 2H, H vinyle trans); 6,83 (s, lH, H p cycle thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH(C6H5)2); 7,01 (s large, lH, (C6H5)3CNH-); 7,10 a 7,50 (15 H aromatiques); 7,63 (d, J = 8 Hz, lH-CONH-).
7,2 g de la meringue obtenue precédemment sont redissous dans 900 cm3 d'acétate d'éthyle et agités avec 120 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique lN pendant 1 heure à
25C. La solution organique est décantée, lavée par 60 cm d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchee sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous : 20 pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 6,3 g d'une meringue-jaunâtre dont les spectres infra rouge et RMN
montrent qu'il s'agit principalement de l'isomere syn du benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2-(tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 acétamido¦-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octène-2 Rf - 0,35 rchromatoplaque de gel de silice, eluant cyclohexane - acetate d'ethyle 50-50 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (comprime KBr) - bandes caracteristiques: 1780 cm 1 carbonyle du ~-lactame; 1720 cm 1 carbonyle d'ester conjugue; 1680 cm 1 carbonyle d'amide.
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13, ~ en ppm):

.~

'7S

3,26 et 3,57 (A B, J -- 19 Hz, 2H : - SCI12- céphème); 3,51 et 3,67 t~B, J = 14 Hz, 2H : -CH2CHO); 4,0B (S, 3H : = NOCH3);
5,08 (d, J = 4 Hz, lH : H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9Hz, lH : H en 7); 6,73 (s, lH, H cycle thiazole); 6,83 (d, J =
9 Hz, -CONH-); 6,85 (s, lH : -COOCH(C6H5)2); 6,99 (s large, lH, (C6H5)3CNH-); 7,20 a 7,45 (15 H aromatiques~; 9,57 (s, lH -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 rmethoxyimino-Z (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0] octène-2, isomère syn, peut être prépare de la façon suivante:
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0] octene-2 dans 31J5 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute en une seule fols une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 aceti~ue (form syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de methylène. La temperature monte de 8 à 14C. On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la tempéra- ¦
ture remontant à 20C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhy-drique 0,5 N, 10 cm3 dleau distillee, puis 20 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium. L1insoluble f~rme est filtre, la phase organique est encore lavee deux fois par 20 cm3 d'eau distillee, sechée sur sulfate de magnesium, filtree et concen-trée a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) a 40C. Le residu est chromatographie sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en eluant avec des melanges acetate d'ethyle-cyclohexane: 1,2 et 1 litre rrespectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)~ en recueillant des fractions d'eluant de 50 cm3. On evapore les fractions 31 à
44 et obtient 2,8 g de benzhydrylo~ycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido]-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~ octene 2, isomère ~yn, sous forme L
de solide jaune pale.
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.01 octene-2 peut etre prepare selon la méthode decrite dans la demande de brevet NL 73 03263.
Exemple 6 ~ partir de 66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-~-t.buto-xycarbonylaminophenylacetamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0¦ octene-2 forme E, et en procedant se]on le mode operatoire decrit dans l'exemple 4 on obtient 57,9 g de meringue brune dont les caracteristiques sont identiques à celles du benzhydryloxycarbonyl-2 ~D-~-t.butoxycar-bonylaminophenylacetamido)-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo L4 . 2. oJ octène-2 obtenu dans l'exemple 2.
Exemple 7 A partir de 1 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 pheno~yacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0¦ octène-2, (forme E) brut et en opérant con-formé-ment au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient 0,74 g d'une meringue orange constituée principalement de (nitro -4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) - bandes caractéristiques:
3400 cm -NH- et -OH (forme énol); 2730 cm =C-H de l'aldéhyde;
1780 cm 1 carbonyle du ~-lactame; 1720 cm 1 carbonyles d'ester t con~ugué et d'aldéhyde; 1690 cm 1 carbonyle de l'amide; 1650 cm doubles liaisons carbone-carbone de la forme enol; 1520 et 1345 cm -C6H4NO2.
Le (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0] octène-2 (forme E) brut peut etre obtenu en opérant de la maniere 3~5 suivante: L
Une solution de 17 g de methyl-3 (nitro-4 benzyloxycar-bonyl)-2 oxo-~ phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J
octène~2 dans 100 cm3 de ~,N dimethylformamide anhydre est chauffee à 80~C sous azote sec puis traitee par 10,~3 cm3 de bisdimethylamino t.butoxymethane pendant 1 mi.nute a 80Co Le t melange reactionnel est ensuite dilué par 400 cm3 d'acetate d'ethyle et 250 cm3 d'eau distillee~ La phase organique est décantee, lavee par deux fois 250 cm3 d'eau distillee puis 10250 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, séchee et filtree. Le residu obtenw après evaporation du solvant S3US pression reduite (20 mm de mercure) a 30C est redissous dans 50 cm de chlorure de me-thylène et la solution est versee goutte ~ goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d'isopropyle~
Le precipite forme est essore, lave par 4 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et seche sous pression reduite (10 mm de mercure) a 25C. On obtient 8,6 ~ de poudre ocre dont les spectres IR .
et RMN indiquent qu'il s'agit principalement du (dimethylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxvcarbonyl)-2 oxo-8 phenoxyacetamido-7 thia-5 a~a-l bicyclo [4.2.0] octene-2 (forme E).
Rf ~ 0,3 [chromatoplaque de silicagel; cyclohexane-acetate d'ethyle 40-60 (en volumes)~.
Le méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 - phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octene-2 peut être prepare selon la methode decrite par E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New-York and London (1972) p. 670.
Exemple 8 1 g de benzhydrylo~ycarbonyl-2 benzoylamino-7 (dimethyla-mino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène (for-me E) est dissous a 25 C dans 10 cm3 d'acide formique pur.

~ "

La solution obtenue est ~ersée dans un mélange de 100 cm L
d'acétate d'é-thyle et de 100 cm3 d'eau distillee. La phase organique est decantee et lavee successivement par 100 cm3 d'eau distillee, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodlum et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la solution est fil-trée et concentrée a sec sous pression reduite. On obtient 0,9 g d'une meringue orangée 10 constituée principalement de benzhydryloxycarbon~l-2 benzoyla-mino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2.
Rf = 0,37 chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (comprimé KBr) - bandes caractéristi-quès (cm 1)27~o CH d'aldéhyde; 1770 carbonyle du ~ lactame.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 be~zoylamino-7 (diméthylamino- i 2 vinyl)-3 oxo-8 thia~5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène (forme E~
peut etre obtenu en opérant de la manière suivante:
A une solution dè 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoyl-amino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2O0~ octene-2 dans 100 cm de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmos-phère d'azote sec~ 10 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane.
Le mélange réactionnel est agité a 25C pendant 23 heures puis versé dans un mélange de 300 cm d'acétate d'éthyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, lavees par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux lN, par 500 cm d'eau distillee et 300 cm de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnesium en presence de noir ~ ~ .

3 7s decolorant et filtrees. Le solvant est evapore sous pression redui.te (20 mm de mercure) a 30C. Le residu est dissous dans ., 200 cm~ de chlorure de methylène et fixe sur 50 g de silice.
La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur 60 cm, diametre 5 cm) contenant 415 g de yel de silice dans un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 95-5 (en volumes). On elue par 5 litres de melan~e cyclohexane-acetate d'ethyle 95-5 (en volumes) puis 5 litres de melange cyclohexane-acetate d'ethyle 90-10 (en volumes) puis 5 l.itres de melan~e cyclo-hexane-acetate d'ethyle 80-20 (en volumes) puis 7,5 litres de melange cyclohexane-acetate d'ethyle 70-30 (en volumes) (de. , façon à.eluer les impuretes), puis 8 litres de melange cyclo-hexane-acetate d'ethyle 60-40 (en volumes) qui sont recueillis et concentres a sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 benzoylamino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune~
Rf = 0,24 ~chromatoplaque de gel de silice; eluant cyclohexane-acetate d'ethyle 50-50 (en volumes)~. ~
Spectre infra-rouge (CHC13) bandes caracteristiques t (cm 1) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605.
Spectre de RM~ du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm) principaux signaux 2,85 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 5,1 (d, J = 4 Hz, lH, H en 6); 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, lH, H en 7);
6,8 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,05 a 8,2 (massif, aromatiques et -CONH-).
Spectre UV (C2H5OH, C = 1l9 10 ~r 1 = 1 cm) ~ max = 392 nm ~ - 16000 -Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octene-2 peut etre prepare selon la methode decrite dans les brevets polonais 86 945 et 86 946.

3~7~
Exemple 9 -On agite à 25C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 aceta-mido~-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ oc-tène-2, isomere syn, forme E, dans 70 cm d'acetate d'ethyle en presence de 50 cm3 Fd'acide chlorhydri~ue lN. On decante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturee de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution dem:i-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, Eiltre et concentre a sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille 2,4 g de meringue brune constituee principalement de benzhydryloxy-carbonyl-2 (oxo-2 ethyl)-3 oxo-8 ~(tritylamino-2 -thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acetamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octène-2, isomère syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caxactéristiques (cm 1) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 l2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,53 et 3,69 ~ 5 (2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 et 6, lH, ,C=c~H);
4,78 (dd, J = 2 et 17, lH, ,C=C'-); 5,12 (d, J = 4, lH, I
H en 6); 6,0 ~dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,8 (s, lH, H du [thiazole); 6,90 (s, lH, -COOCH'); 7,08 (dd, J = 6 et 17, lH, L
-CH=CH2); 9,55 (s, lH, -CHO).
Le benzhydryloxycarbanyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acetami- i do~-7 thia-5 aza-l blcyclo C4.2.0~ oct~ne~2, isom~re syn, forme E peut être prepare de la maniere suivante:
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 khia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octene-2, isomère t 337~
syn, dans 40 cm3 de dimethylEormamide, on ajoute à 80C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-dimethylaminomethane, on agite pendant 10 minutes a 80C et verse le melange dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle et 250 cm3 d'eau glacee. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodlum, filtre et concentre sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituee principalement de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 C(trityl-amino-2 thiazolyl 4)-2 vinyloxyimino-2 acetamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.01 octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700.
- Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, g J en Hz) 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, O,C=C'~I); 4,73 (dd, J = 2 et 14, lH, O,C=C~H); 5,18 td, ,~
J = 4, lH, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,53 et 6,75 (2d, J - 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, lH, -COOCH-); 7,10 ~`
`20 (dd, J = 6 et 14~ lH =NOCH=).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 C(trityl-amino-2 thiazolyl-4)~2 vinyloxyim.ino-2 acetamiclo~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~` octène-2, isomère syn est prepare par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl-oxyimino-2 acetique, isomère syn (4,6 g) sur llester benzhy- 3 dryle du 7-ADCA (3,8 g) en presence de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide t2,3 g) et 0,05 g de dimethylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de methylene entre 5C et 20C pendant 4 heures. Après chromatographie sur gel de silice t200 g3 avec du chlorure de methylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr),-bandes caracteristiques 3~S

(cm 1) 3400, 1785, 1725, L690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755~ 700.
Spectre de RMN clu proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,25 (dd, J - 2 et 6, lH, _O~C--C~ ); 4,76 (dd, J - 2 et 14~ lH~ _O~C=C H); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, L
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH-C(C6H5)3).
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est prépare selon le brevet belge 869 079. b Exemple 10 - .
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (forme E), dans 500 cm3 d'acétate r d`éthyle est agitée pendant 90 minutes à 25C avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN. La phase organique est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, par 100 cm3 de solu-tion saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solu-tion demi~saturée de chlorure de sodium, puis sechee sur sulfate de sodium et concentree à sec sous pression réduite - . (40 mm de mercure) ~ 40C. On obtient 21 g de benzhydrylo~y-carbonyl 2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 ~.
bicyclo ~.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,99.(d, J = 9, lH, -NH); 3,07 et 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,50 (AB, J = 14, 2H, -C_2CHO); 4r30 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,82 (s, lH, -CO2CH ~C6H5)2); 7r20 à 7,60 (massif, 25 H, aromati~ues);
9,46 (s, lH, -CHO).
A une solution de 21,8 g de melange du benzhydrylo-xycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza~l : ` t 3i~

bicyclo C4.2.0~ octène-2 (40 ~) et de son isomere oc-tene-3 (60 %) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec chauffée à
30C sous azote, on ajou-te 10,8 cm3 de t.butoxy-bis-dimethyl-aminomethane. Après 5 minutes à 80C, le mélange réactionnel est verse dans 500 cm3 d'acetate d'ethyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavee 3 fois par 250 cm3 d'eau distillee puis sechee sux sul-fate de magnesium et concentrée sous pression reduite (40 mm de mercure) à 40~C. L'examen en chromatographie sur couche lQ mince du résidu montrant la presence de produit de depart inchange, on le redissout dans 100 cm3 de N,N-dimethylforma-mide sec, porte la solution a 80C sous azote et maintient 5 minutes a cette temperature après addition de 6 cm3 de t.-butoxy-bis-dimethylamino-2 methane. Le melange reactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acetate d'ethyle et traite comme ci-dessus. On obtient 24 g de meringue orangée consti-tuee principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4~2.0 octène-2 (~orme E).
Spectre infra-rouge (CHsr3, bandes caractéristiques en cm 1) 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz) 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,95 et 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-); 3j36 (d, J = 10, lH, -NH-); 3,98 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,41 (dd, J = 4 et 10, lH, H eri 7); 6,46 et 6,72 (2d, J = 14, -CH=CH-), 6,82 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,2 a 7,6 ~massif, 25 H, aromatiques).
Le melanye de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (40 %~ et de son isomère octene~3 (60 ~) peut être obtenu de la maniere suivante:
On ajoute en 15 minutes une solution de 12,3 g de 3t75 diphenyldiazométhane dans 200 cm3 d'acétonitrile à une sus-pension de 28,8 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicy~lo ~.2.0~ octène-2 140 ~) et de son isomère octène-3 (60 ~) dans 500 cm3 d'acetonitrile puis agite le mélange reactionnel pendant 2 heures à 25C. Le solvant est evapore sous pression réduite (40 mm de mercure) F
à 30C et le residu huileu~ redissous dans 500 cm3 d'acetate d'ethyle. La solution est lavee successivement par de l'acide chlorhydrique normal (jusqu'a decoloration) puis par 3 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution saturee de chlorure de sodium puis sechee et concentree à sec pour donner 35,4 g de melange du benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 tritylamino-7 f thia-5 aza-l bicylco C4.2.~ octene-2 (40 %) et de son isomere octène-3 (60 ~) sous la forme d'une meringue crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caracteristiques en cm 1) 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz) 1,73 ~s, -CH3 octène-3); 2,04 (s, -CH3 octene-2);
3,05 et 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2- octene-2); 4,20 (2d, ; J = 4, H en 6 octène 2 et octène-3); 4,60 (2dd, J = 4 et 10, -¦
H en 7 octène-2 et octene-3); 4,80 (s, U en 2 octene-3);
5,75 (s large; H en 4 octène-2); 6,78 (s, -CO2CH(C6H5)2 goctène-3~; 6,89 (s, -CO2CH(C6H5~2 octène-2 ); 7,2 à 7,50 (aromatiques).
- Le carboxy-2 methyl-3 oxo-8 tritylamino~7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (40 %) et son isomère octène-3 (60 %) peuvent être obtenus de la manière suivante:
A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 meth~l-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 dans 250 cm3 de N,N-dimethylformamide sec on ajoute 55,6 cm3 de triethylamine puis après refroidissement a -20C on ajoute en .

2 heures une solu-tion ~e 55,8 g de chlorotriphénylmethane dans 250 cm3 de chloroforme. Le mélanye réac-tionnel est agité
24 heures à 25C puis versé dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Apres ~iltration on sépare la phase organique que l'on concentre de moitié sous pression réduite (40 mm de mercure) a 40C et reprend par 400 cm3 d'acétate d'eth~le. La phase aqueuse est extraite par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal puis extraites par 4 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium.
Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 dlacétate d'éthyle puis acidifiées a pH 3 par de l'acide chlor-hydrique 12 N est e~traites 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'ethyle. Les solutions organiques jointes, apres lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sont séchees sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pres-sion reduite (40 mm de mercure) à 40C. Le residu est con-creté par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché. On obtient 22,2 g de melange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo E.2.0~ octène-2 (40 %) et de son isomere octène-3 (60 ~) sous la forme d'un solide crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3?~ bendes caractéristiques en cm 1 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz) 1,84 (s, -CH3, octène-3); 2,16 (s, -CH3 octène-2);
3,10 ~t 3,40 (2d, J ~ 10, -SCH2- ocl~ne~2); ~,2 (2d, J = ~, H en 6 octène-2 et octène-3); 4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3); 4,73 (s, H en 2 oc-tène-3); 5,77 ( s large, H en 4 octène-3); 7,2 a 7,5 (aromatiques).
Exemple 11 -3~

A une solu-tion de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vlnyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène 2, isomere E, dans 130 cm3 d'acé- b tate d'éthyle on ajoute 90 cm3 d'acide chlorhydrique lN. Le melange est agite pendant une heure, puis la phase aqueuse est décantée. La phase organique est lavee par deux fois 75 cm3 de solution saturee de bicarbonate de sodium puis par 75 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchee sur sulfate de sodium et évaporée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 4,7 g de ben- r zhydryloxycarbonyl-2(oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 sous forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en cm 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,13 et 3,43 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,37 et 3,62 (2d, ~ - 16, 2H, -CH2-CHO); 3,58 (s, large, 2H, CH2-C-N< );
4,90 (d, J = 4, lH, H6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,12 (d, J = 9, ~NH); 6,78 (s, lH, -COOCH~ ); 9,47 (s t lH, -CHO).
Une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 foxmylméthyl-3 oxo-8 phenylacétamido-7 -thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 et de 1,0 g de triethylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylene est ayitée pendant 20 minutes. La phase organique est lavée deux fois avec 100 cm3 d'acide chlorhydri-que 0,1 N puis avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, enfin avec 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchee sur sulfate de sodium, filtrée et concentree ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,5 g de mélange du produit de départ et de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 ethyl)-3 oxo-8 phénylacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo 93~
~.2.0~ octène-3 qui peut être caractérisé dans le melange par son spectre ~MN du pro-ton (350 Mflz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 4,95 (s, H2~; 5,13 (d, J - 4, H6~; 5,56 (dd, J = 4 et 9, H7);
4,98 (s, H4); 9,32 (s, CHO~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamin~-2 vinyl)-3 oxo-8 phenylacetamido-7 thia 5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2, ~;~
isomare E peut etre obtenu de la manière suivante:
On dissou-t 4,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 phenylacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-2 Ipréparé selon la demande de brevet néerlandais 7 303 263) dans 44 cm3 de diméthylformamide à 80C. Une solution de 2,68 g d'ethoxy bis (dimethylamino) méthane dans 2,67 cm3 de diméthylformamide est ajoutée en 30 minutes. Puis la solution est versée dans un mélange de 100 cm3 d'eau, 100 cm3 de glace et 300 cm3 d'acétate d'ethyle. La phase organique est decan-tée, lavée deux fois avec 200 cm3 d'eau puis avec l00 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sechee sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous pression reduite t40C-20 mm de mercure - 2,7 kPa). On obtient ainsi 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phenylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2, iso-mère E sous forme d'une huile brune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques en cm 1 3320, 1680, 1755, 1620 et 1540.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC131 ~ e~ ppm, J en Hz) 2,72 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,30 et 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,65 (s, 2H, -CH2-C-); 4,93 (d, J = 4, lH, H6); 5,34 (dd, J - 4 et 8, lIl, 117); 6,01 Id, J = 12, 1ll, -CM=CII-N~ ;
6,11 (d, J = 12, lH, -CH=CH-N~); 6,66 (s, lH, -CH ~ (benzhy-dryle)); 7,2 à 7,5 (m, 15H, aromatique); 7,56 (d, J = 8, lH, >NH).
Exem~le 12 -.
,.,. I

A une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, isomère E, dans 40 cm3 d'acé-tate d'ethyle on ajoute 28 cm3 d'une solution d'acide chlorhy-drique lN et agite l'emulsion ainsi obtenue pendant une heure.
La phase aqueuse est decantee, la phase organique est lavee par deux fois 25 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium, puis par 25 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sechee sur sulfate de magnesium et evaporee a sec sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2 sous forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristi~ues (cm~l) 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, L
1475, 1455, 1240, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3l27 et 3,57 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,50 et 3,72 (2d, J = 16, 2H, -CH2CHO~; 4,57 (s, 2H, -OCH2C)-); 5,04 (d, J = 5, lH, H en 6); 5,96 (dd, J = S et 9, lH, H en 7); 6,88 (s, lH, -CO~CH~ ; 9,~60 (s, lH, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomere E peut 8tre obtenu de la manière suivante:
A une solution de 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 phenoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ 1 - octene-2 dans 400 cm3 de diméthylformamide portee à 80C, on ajoute 7,8 g de bis diméthylaminobutoxymethane en 30 secondes.
La solution devient brun-verd~tre. Au bout de S minutes à
80C, la solution est versée dans un mélange de 500 cm3 d'eau, 500 g de glace et 1500 cm3 d'acetate d'éthyle. La phase orga- t ni~ue est lavée deux fois par 1000 cm3 d'eau, puis par 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sechee sur sul-fate de magnesium et concentree à sec sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). Le residu est dissout dans 75 cm3 d'acetate d'ethyle, la solution est versee sur 250 cm3 d'éther éthy]ique, filtree; le filtrat est concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), le residu dissous dans 50 cm3 d'acetate d'ethyle et la solution versee sur 250 cm3 d'ether isopropylique. Le precipite forme est F
filtre puis seche. On obtient ainsi 11 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère E sous forme e d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caracteristiques cm 1 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705. L
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm J en Hz) 2,90 (s, 6H >N-C~3); 2,93 et 3,18 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 4,62 (s large, 2H, -OCH2-CO-); 5,11 (d, J = 4, lH, .
H en 6); 5,43 (dd, J = 4 et 8, lH, E~ en 7); 6,42 (d, J = 14, lH, -CH--CH-N ~); 6,57 (d, J = 14, lH, -CH=CH-N~); 6,85 (s, lH~ ,~
-COOCH'); 7,92 ( d, J - 8, lH, -CONH-).
II - Les exemples de reference ci-après montrent comment les produits de l'invention peuvent servir d'interme-diaires pour la preparation de cephalosporines de formule genérale (XXI).
Exemple de réference 1 -A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dlmethylamino~2 vinyl~-3 oxo~8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (forme E~ dans 1 litre de tetra-hydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formi-que dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogene a 20C
pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume ~; ' L
- 78 - ~

3~75 sous pression réduite (20 mm de merc~re) à 20C. On reprend le concentrat dans 2 litres d'ace-~ate d'ethyle~ lave par 2 1 ~
fois 500 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium, i 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20C sous pression reduite (20 ~n de mercure).
- On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Aprês 30 minutes à 5C et 1 heure à 20C, on verse la solutlon dans 1 litre d'un melange eau-glace pilée. On separe la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau ~istillée. Le produit pâteux est mis en solu-tion dans 200 cm3 d'acetate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 750 cm3 d'une solu-tion à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, s~che sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 ~m de mercure) à 20C. On obtient 121 g de pro-duit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 ~tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-1 ~icyclo E.2.0] octene-2 (melange des formes E et Z~ sous la forme d'une meringue brune brute. ¦_ ~t~ 7s Dans une solution refro:iclie à -10C de 180,56 cJ de prodult préparé dans les conditions d~crites précé~emment, dans 1,4 litre de chlorure de méth~lene, on ajou-te gout-te à
goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloro-perbenzolque à 85% dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est la~e par 1,5 litre d'une solu-tion a 5~ de bicar- t bonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, seche sur sulfate de sodium et concentre a 20~C sous pression reduite (20 mm de - -mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est 10 chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck* (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne 9,2 cm; hauteur:
145 cm). On élue par des melanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement: 15 litres ~0-20 (en volumes)~ et 32 litres ~0-30(en volumes)¦ en recuei:Llan-t des fractions de 600 cm3.
Les fractions 27 et 28 sont recueillies e-t concentrees à sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aæa-l bicyclo¦4.2.0~ octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, :L370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9h, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H,-CH3), 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19! 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7);
6,42 (d, J = 7, lH, -CH=CH OSO2-); 6,46 (d, J=7, lH, -CH OSO2-);
6,89 (s, lH, -COOCH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du melange des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on ob-tient 43 g de la forme E du produit:
* marque de commerce '~L `~ - 80 -~193t7~i Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques(cm 3420, 1800, 1720, 1505, 1330, 1370, :L195, 1180, 1075, 935) 745.
Spectre de RMN du pro-ton (350 MHz, CDC13/ ~ en ppm, J
en Hz) 1,48 (s, 9H, (C113)3C-); 2,46 (s, 3H,-CI13) 3,16 et 3~81 (2 d, J = lr8 2H~-SCH2 ); 4~46 (d, J = 4,5, lH, H en 6), 5,73 (d, J = 9~ lH,-CONH-) L 598 (dd, J = 9 et 4t5, lH, H en 7);
6,83 (d, J = 13, lH, CH=CH OSO2-)L 6,83 (s,lH, -COOCH-)~;7,08 (d, J = 13, lH, =CH OSO2-)L 7,73 (d, J = 9, 2H/ H en ortho du tosyle).
a) On chauffe à 60C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydroloxycarbonyl-2 t.bu-toxycarbonyl- ¦
amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo L .2.01 octène-2 (forme Z), 40 cm3 de dimethylformamide, 1,88 g de methyl-l mercapto-2 tetrazole et 2,8 cm3 de N-ethyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le melange par 250 cm3 -d'acetate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique, O,l N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C. Le residu est fixe sur 20 g de gel de`silice et charge sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diametre de la colonne~ 3cm, hauteur: 12 cm).
On elue successivement par 250 cm3 d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de melange 80-20 (en volumes)9 1000 cm3 de melange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de melange 40-60 ~en volumes) en recueillant des fractlons de 125 cm3. On recueille et concentre a sec les fractions 34 a 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ¦(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl¦-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ¦4.2.0~ octane-2 (forme Z) sous la forme d'une 3'75 merin~ue brun clair. I~
Spectre infra~rou~e (CIIBr3) bandes carac-teristiques lcm 1) 3410r 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 10~5, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MlIz CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 1,48 (s, 9H, (CII3)3C-); 3,81(s, 3I-I,CNCI-I3);- 3,38 et 4,03 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2)~- 4,58 (d, J - 4,5, lH, H en 6); 5 5,75 (d, J - 9, lH,-CONH-)~ 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7);
6,70 (d, J = 9,5, lH,-CH=CH-S-); 6,79 (d, J-9,5, lH, =CHS-);
6,98 (s, lH,~COOCH).
On agite pendant 16 heures à 25C un melange de 3,11 de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino 7 ¦(methyl-l tétrazolyl~5) thio-2 vinyl¦-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo @.2.01 octene-2 (forme Z), 50 cm3 d'acetonitrile et 1,9 g d'acide p.toluenesulfonique monohydrate. On concentre -ensuite le melange sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C et agite le residu en presence de 100 cm3 d'acetate d'ethyle et 100 cm3 d'une solution à 5~ de bicarbonate de sodium. On decante, lave par 50 cm3 cl'une solution à 5~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium" sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec sous pression reduite (20 cm de mercure ~ 20C). On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryl-oxycarbonyl-2 ¦(methyl-1 tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo r4.2.0I sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,21 chromatoplaque de silicagel r solvant: dichloro-ethane-méthanol 85-15 (en volume).
A une solution refroidie à 4C de 2,89 g d'acide syn-methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetique dans 10 cm3 de chlorure de methylene, on ajoute 0,71 g de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite pendant 40 minutes à 4C puis 30 minutes a 20C et filtre la solution.

,~

3'~5 A cette solution fil-trée refroidie à -30C, on ajoute une L
solution de 1~55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-l tetrazolyl-l; thio-2 ~inyl¦ T3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ¦4.2.0~ octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de methylène additionnée de 0,46 cm3 de trie-thylamine, On enlève le bain refrigerant et agite pendant 1 heure 50 minutes a 20C. On concentre ensuite le mélange sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle~ On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d'une solu- j tion à 1% de bicarbona-te de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturee ~e chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mer-~ure) à 20C. On redissout le concentra-t dans 25 cm3 d'un mé-~lange cyclohexane-acétate d'ethyle 10-90 (en volumes) et chroma- !
tographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 ~m) ~diamètre de la colonne~ 5 cm, hauteur:
33 cm). On élue par 3 litres d'un mélan~e cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 1l0 cm3. Apres concentration a sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ¦méthoxyimino-2 ltritylamino-2 thiazol-4) -2 acétam-d-o¦-7 l(méthyl-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 hicycloC4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme Zj sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra rouge (CHsr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ~Pm, J
en Hz) 3,81 (s, 3H,>NCH3); 3,89 et 4,01 (2d, J = 19,2II,S--CH2-);
4,10 (s, 3H,-OCH3), 4,66 (d, J = 4, lH, Fl en 6); 6,24(dd,J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 et 6,76 (2d, J = 10, 2H,-CH=CHS-);
6,98 ( s, lH, -COOCH-)i 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole);

3~5 7,07 (s, lH, (C6l35)3C-NH-). L
A une solution refroidie à -10C de 0,93 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~me-thoxy.imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido¦-7 L(methyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl¦-3 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo ¦4.2.0¦ octène-2 (isomere syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de methylene et 0,39 cm de dimethylacetamide, on ajoute 0,17 cm3 de chlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même temperature. On dilue le melange par 200 cm3 d'acetate d'ethyle,lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution a 2~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le residu est fixe sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice Merclc (0,05-0,2 mm) (diamètre:.
2 cm, hauteur: 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acetate d'éthyle 75-25 ( en volumes) 250 cm3 de melange 50-50 (en volumes) et 250 cm 3 du melange 25-75 len volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25C
les ~ractions 3 a 7 et obtient 0,74 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 acetamido~ -7 T (methyl-l tétrazolyl-5) thiow2 vinyl¦-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.0¦ octene-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes carac~eristiques (cm~l) 3400, 1790, 1.725, 1685r 1515, 1370, 1050, 755, 740.
Spectre de RM~ du proton (350 MHz, CDC13, (~ en ppm, J en Hz) 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH2-) ; 3,81,(s, 3H, >NCH3);
4,09 ( s, 3H,-OCH3); 5,13 (d, J = 4, lH, H en 6) r 5,99(dd, J - 4 et 10, lH, H en 7) r 6,76 (ABr J = 11~ 2H, -CH=CH S-);
6,9 (d, ~ - 10, lH,-CONH--); 6,97(s, lH,-COOCH-);

3~

7,01 (s, lH, (C6H5)3 CNH )-On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~-7 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo 8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoroacé-tique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure a 5C puis 30 minutes a 20C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à
20C. Le résidu est redissous dans 2 cm d'acide trifluoro-acétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ~(mé-thyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacetate.
Rf = 0,50, Cchromatoplaque de silicagel, solvant: ~
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en F
volumes)3.
Spec-tre infra-rouge (Ksr) bandes caractéristiques (cm ) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.
Spectre de RMN du proton (350 MH~, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,8 et 3~85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH-2); 3,93 (s, 3H,~ NCH3~; 4,0 (s, 3H~ -OCH3); 5,26 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11, lH, -CH=CH S-); 6,87 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,91 (d, J = 11, lH, =CH-S-); 9,34 (d, J = 10, lH, -CONH-).
b) On chauffe a 60C, en agitant et sous azote, pendant 1 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de méthyl-2 mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3 de N~ethyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite '75 le mélanye par 2 litres d'acétate d'éthy:Le, lave successive-ment par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlor-hydrique 0,1 N, 1 litre d'une solution a 1 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fols 1 litre d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, ~iltre et concentre à sec a 30C sous pression reduite (20 mm de mer- L
cure). On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 ~(methyl-2 tetrazolyl~5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bic~clo C4.2.0~ oc-tène-2 ~forme E) 10sous la forme d'une meringue brune.
Spectre in~ra-rouge ~CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.
Spectre de ~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 911, (CH3)3C-); 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCE12); 3,94 (s, 3H, ~NCH3); 4,56 (d, J = ~, lH, H en 6);
5,72 (d, J = 10, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 10, lH, H
en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 715 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); ¦
7,58 (d, J = 16, lH, =CHS-).
On agite pendant 16 heures a 25C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-2 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2 (forme E), 560 cm3 dlaceto-nitrile et 21,32 g d'acide p.-toluenesulfonique monohydraté.
On concentre ensuite le mélange à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'ethyle. On neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium, decante, lave par 3 ~ois 50Q cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, ~iltre et concentre à
sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C. On ob-tient 19,59 g d'amino~i benzhydryloxycarbonyl-2 ~methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l 3~

bicyclo ~.2.0~ oc-tène-2 (forme E) 50US la forme dlune meringue brune bru~e.
Rf = 0,27; ~chromatoplaque de silicayel, solvant:
dichloroéthanemethanol 85-15 len volumes)~ .
a) A une solution refroidie a 4C de 36,59 g d'acide syn-methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetique dans 135 cm3 de chlorure de methy]ene, on ajoute 8,90 g de dicy- t clohexylcarbodiimide. Apres 40 mlnutes d'agitation a 4C et 30 minutes à 20C, la solution est filtree.
A cette solution filtree, refroidie a -30C, on ajoute sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 ben~hydryloxycarbonyl-2 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 a2a-l bicyclo C4.2.0~ oc-tene-2 ~forme E) dans 165 cm3 de chlorure de methylene, additionnée de 5,8 cm3 de -triéthylamine. On enleve le bain refrigerant et poursuit l'agitation pendant 1 heure 1/2. On concentre ensuite le melange à 20~C sous pression reduite (20 mm de ¦
mercure), reprend le residu dans 1 litre d'acetate d'ethyle, lave successivement par 2 Eois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, puis 2 ~ois 500 cm3 d'une solution -demi-saturee de chlorure de sodi.um, seche sur sul~ate de sodium et concentre à sec à~20C sous pression reduite (20 mm de mercure). On ~ixe le residu s~lr 100 g de gel de silice Merck ~0,05-0,2 mm~ et charge la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (dia-mètre de la colonnè: 6 cm, hauteur: 61 cm). On elue suc-cessivement par 1,5 litre d'un melange cyclohexane-acetatc d'ethyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre d'un melange cyclo-hexane-acetate d'éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle 50-50 (en .f~ 3~5 vo:Lumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acéta-te d'éthyle L
40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un mélange cyclohexane~
acétate d'éthyle 30~70 (en volumes) en recueillan-t des frac-tions de 600 cm3. Apres évaporation ~ sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15 J 52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques F
(cm 1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2); 3,91 (s, 3H, `NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,14 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH-); 6,99 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,56 ~d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution reroidie à -10C de 15,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamid~ -7 C(méthyl 2 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de tri-chlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la meme température. On concentre le mélange à 20 cm3 environ ( à
20C sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solu-tion à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fols 500 cm3 d'une . j solution demi saturée de chlorure de sodium. Apres sechage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre a 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 rnm), la poudre ob-tenue L
est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck t0,05-0,2 mm) (diamètre: 6 cm, hauteur: 37 cm). On elue successivement par 1 litre d'un melange cyclohexaneace-ta-te d'ethyle 75-25 (en volumes), 2 litres d'un melange 50-50 (en - volumes~ et 2 litres d'un melange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3~ Après evaporation à
25C, SQUS pression reduite (20 mm de mercure) des fractions 4 a 6, on recueille 9r8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ethoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 Emethyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques (cm-l) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760~ 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, C~C13, ~ en ppm, en Hz) 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH2); 3,95 ~s, 3H, ~NCH3); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 5,10 ~d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 ~dd, J = 4 et 10, lHj H en 7); 6r72 ~s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 ~s, lH, -COOCH-); 7,02 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,04 ~d, J = 10, lH, -CONH-); 7,05 ~s, lH, -NH-~:
7,37 ~d, J = 16, =CHS-).
On dissout 9,32 g de benzllydryloxycarbonyl-2 ~ethoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ace-tamido~-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ oetene-2 ~isomere syn, forme E) dans 50 cm3 d'aeide tri~luoroacetique et 1 cm3 d'anisole. On agite pen-dant 1 heure à 4C et 30 minutes ~ 20C puis concentre à 20C
sous pression reduite (0,05 mm de mercure). On reprend le coneentrat par 2 fois 200 em3 d'aceta-te d'ethyle en evaporant à chaque fois a 20C sous pression reduite ~20 mm de mercure)~

3'7~

I.e resldu est triture dans 100 cm3 cl'éther diéthylique. Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un sol.icle de couleur creme contenant 80 % de produit attendu et 20 ~ de produit N-tr.itylé (d'après la RMN).
On dissou-t le solide precédent dans 35 cm3 d'acide trifluoroacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'ether diéthylique. Après filtration et séchag.e, on.obtient 4,57 y d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 Emethyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacetate.
Rf = 0,49; ~chromatoplaque de silicagel, solvant:
acetate d'ethyle, acetone, acide acé-tique, eau 50-20-10-10 (en volumes)~ .
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caracteristiques (cm 1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,86 ~2 d, J = 17, 2H, -SCH-2); 3,90 (s, 3E~, `NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6);
20 5,80 ~dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,0 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, lH, -CONH-).
~) A une solution de ~,4 g d'amino-7 benzhydryloxy- ¦
carbonyl-2 Emethyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo ~.2.~ oc-tène-2, forme E, dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 tri-tyloxyimino-2 acétique, iso-mère syn, on re~roidi-t à 4C et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de dimethylamino-4 pyridine et 1,~9 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève l`e bain rerigerant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20C. On filtre et concentre le filtrat à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure), ~~t75 reprencl le residu dans 500 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhyclrique lN, par 2 fois 100 cm3 d'une L
solution a 2 ~ de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 dleau et 100 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium Pt concentre a sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixe sur 20 g de Lgel de silice Merck (0,05 ~ 0,2 mm) et la poudre est placee sur une colonne de 70 g de gel de silice (diametre de la colonne: 2,6 cm, hauteur: 30 cm) preparee avec un melange cyclohexane-acetate d'éthyle 30-20 (en volumes); on élue suc-cessivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acetate d'ethyle 80-20 (en volumes), 1000 cm3 du melange 70-30 et 1200 cm3 du melange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont evaporees ~ sec sous pression reduite (20 mm de mercure à 20~C); on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityl-oxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre de couleur crème.
5pectre infra-rouge (CHsr3) bandes caractéristiques ~cm 1) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz~ 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,96 ~s, 3H, ~MCH3); 4,44 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,35 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,40 (s, 11l, H en 5 du thiazole); 6,95 (d, J = 16, lH, -CH = CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,60 (d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution refroidie a -10C de 2 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 C(methyl-2 tétrazolyl-5) thio~2 vinyl~ -3 . , . _ 91 -~ 37 ~

oxo-8 oxycle-5 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 L
acétamido~-7 thia-5 aza-] bicyclo @~2.0] octene-2 (isomère ~!
syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de mé-thylène et 0,64 cm3 de dimethylacetamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 10 minu-tes a la même tempéra-ture, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'e-thyle, lave par 2 fois 100 cm~ d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution sa-turée de chlorure de sodiumj sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C
sous pression reduite (20 mm de mercure~. Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatoyraphiée sur une colonne de 150 g de gel de silice l0,04 - 0,06 mm) (diametre de la colonne: 4 cm, hauteur:
20 cm) preparee avec un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle 65-35 (en ~olumes). On élue par 2 litres du même mélange sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de 120 cm3.
Les fractions 6 a 21 sont concentrees à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C, on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~ ~3 oxo-8 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, (isomere syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur creme.
Spectre infra-rouge (CHsr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,43 et 3,50 ( 2d, J = 18, 2H, -S-CH-2); 3,94 (s, 3H, `NCH3); 5,09 ~d, J - 4, lH, H en 6); 6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,41 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,71 (s, lH, (C6H5)2 CNH-); 6,95 (s, lH, -COOICH-); 6,97 (d, J = 16, lH, -CH = CHS-).
On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(methyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ -3 oxo-3 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acé-tamid~ -7 thia-5 aza~l bicyclo ~4.2.0~ oct~ne-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de -tetrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide Eormique aqueux a 50 ~ en volumes, pendant 30 minutes à 50C. On con-centre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C, L
reprend le residu dans 20 cm3 d'ethanol à 60C, laisse refroi-dir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'ether diethylique et sèche. On ob-tient 0,24 g d' Eamino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acetamido] -7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octene-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 4,97 (s, 3H, -NCEI3); 5,25 (d, J - 4, lH, H e:n 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,96 (d, J =].4, lH, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, lH, =CHS-); 9,50 (d, J = 9, lH, -CO~H-).
c) On agite à 20C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo C4.2.0 . octène-2 (melange des formes E et Z) (obtenus comme decrit a l'exemple de reference 2) dans 150 cm3 d'acetonitrile avec 2,28 g d'acide p. toluenesulfonique monohydrate. On concentre sous pression reduite (20 mm de mexcure) à 20C jusqu'~ un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium puis I .
2 fois 150 cm3 d'eau sa-turée de chlorure de sodiwn, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression reduite ~r ~ ~ ~ 9 3 3'7~

(20 mm de mercure) a 20C. On recueille 3,5 g d'amlno-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo~8 oxyde-5 (~osyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene 2 tmelange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J ~n IIz) 2,43 (s, 311, -CI13); 3,12 et 3,75 (2 d, ~ = 18, 2H, io. -SCH2-~; 4,36 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,74 (d, J = 4, lH, H en 7); 6,87 (d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,90 (s, lH, COOCH );
6,99 (d, J = 12, lH, =CH-OSO2-); 7,40 et 7,71 (2 d, J = 9, t 6 4 ). -A une solution refroidie à ~4C de 7,97 g d'acide syn-métho~yimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylene, on ajoute sous agita-. tion 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à +4C puis 30 minutes à 20C et filtre la solution.
.A la solution filtree, refroidie à -30C, on a~oute F
rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxy-~ carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 Itosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l F
bicyclo ~.2.0] octène-2 brut (melange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de methylene additionnee de 0,84 cm3 de triethylam.tne. On enlève le bain refrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes a 20C. Le melange reactionnel est concentre a sec à 20C sous pression reduit~ ¦- ~20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle.
On lave la phasë organique par 3 fois 100 cm3 dleau, 100 cm3 dlacide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 . de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure à
,.,., I

7~i 20C). Le residu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, L
on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, il-tre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 nm) (diametre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm).
On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure a 20C), on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxydè-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-S aza-l bicyclo C4.2.0]
octène-2 (isomere syn, melange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur ereme.
En operant une seeonde chromatographie identique à
la precedente, on separe dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomere E;
.les fraetions 17 a 21 contiennent 0,8 g du melange E et Z.
Isomère Z:
Spectre infra-rouge ~CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 73.5.
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,03 (s, 3H, ~C6H4-CH3); 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, - 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, lH, H en 6~;
6,16 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH ); 6,86 (s, lH, -CHOCO-); 6,71 (s, lH, H en 5 du thia-zole); 7,75 ~d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Isomere E:
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes earacteristiques (cm ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, - 1050, 755, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, _ 95 -3~

J en Hz) 2,45 (s, 3EI, -C6H4CH3); 3,19 e-t 3,77 (2 d, J = 18, L
2H, -SCH2-); 4,0~ (s, 3H, ~OCH3); 4,6 (d, J = ~, H en 6);
6,18 (dd, J = 4 et 3, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thia-zole); 6,93 ~d, J= 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 (d, J = 12, lEI, -CH=CH-OSO2-); 6,90 (s, lH, -COOCH~)i 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). b 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (tosyloxy-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-4 aza-1 bicyclo C4.2.~ octène-2 (isomère 10syn, forme E3 sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthy-lène; on ajoute 1,2 cm3 de N,N-diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphere diazote sec, refroidie à -10C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température com-prise entre -10 et -5C puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Apr~s séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée 20a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30~C; le résidu est repris dans 20-cm3 de chlorure de méthylene et la solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm, diametre: 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04 0,63 mm).
On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle 60-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 a 13 sont concentrees a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) a 30C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino 2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 (tosyloxy-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 30aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 ~isomère syn, forme E~.
Rf = 0,52; chromatoplaque de gel de silice; eluant cyclohexaneacetate d'ethyle 50-50 ~en volumes).
. ,., i - 96 - ~

3~'~5 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques (cm 1) 3~00l 1790, 1725, 1685, 1520, 1375~ 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740-Spectre de RMN du pro-ton ~350 MHz, CDC13r ~ en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H, -CH3 -tosyle); 3,33 e-t 3,~2 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-~; 4,07 (s, 3H, -OCE~3); 5,03 (d, J - 4, 1~, H en 6); t 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, Hen 5 du thiazole); 6,87 (s, lH, -CO2CH=); 6,87 (d, J = 10, lH, ~ --CH=CH-OSO2-); 7,0 (5 large, lH, NH-thiazole); 7,78 (d, J = 9, lH, ~CONH~
~) On porte à 60C sous azote un melange de 0,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomere syn, forme ~) (obtenus comme decrit à l'exemple de reférence 3), 15 cm3 de dimethyl-formamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 ethyl)-l mercapto-5 tetra- ~-zole. On ajoute goutte à goutte à ce melange, sous agitation, en 15 minutes une solu-tion de 0,1 cm3 de N-ethyl N,N-diiso-- propylamine dans 5 cm3 de dimethylformamide. Après 3 heures 1/2 à 60C, on dilue le melange par 100 cm3 d'acétate d'ethyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillee, seche sur sulfate~de sodium, filtre et concentre à sec sous pression reduite ~20 mm de mercure) a 20C. On dissout le residu dans 5 cm3 de chlorure de methylène e~ chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 15 cm). On elue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acetate d'ethyle 25-75 (en vo~umes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.
On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de produit de depart. Les fractions 2 à 4 sont concentrees à sec sous presslon reduite (20 mm de mercure à 20C) et on obtient 0,4 g , ;'" ~

3'75 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-thio~2 vinyl7 3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (Ksr) bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1?10, 1035, 940, 755, 700.
Spec-tre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,67 (AB, J - 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,1 et 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 5,09 (d, J-- 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH=); 6,97 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 7,00 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(hydroxy-2 éthylj-l tetrazolyl-5] thio-2 vinyl~7-3 Cméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)--2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2~0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes a 50C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression reduite (0,05 mm de mercure) à g 20~C. Le residu est triture dans 10 cm3 d'oxyde de diisopro-pyle, on recueille après filtration et sechage 0,2 g de ~;
solvate avec l'acide formique de 1' ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 ace-tamid~ -7 carboxy-2 ~C~hydroxy-2 éthyl)-l tetrazolyl-5~ thio-2 viny~7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isornère syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune pale.
On traike à reflux, par 50 cm3 d'ethanol, 0,9 g du produit précédent (à liétat de solvate), élimine par filtra-tion un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à
20C et 2 heures à 4C et filtre. On obtient 0,41 g du pro-duit precedent sous la forme de son sel interne.

, 3'7~

Spectre infra-rou~e (KBr) bandes caractéristiques (cm 1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,87 (As~ J = ]9, 2H, -SCH2-); 3,77 et 4,41 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,89 (dd, J = 4 e-t 9, lH, H en 7); 6,73 ~s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16, lH, -CH=CHS )~
7,25 (d, J = 16, lH, -CHS-); 9,61 (d, J = 9, lH, -CONH-).
~) 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~mcthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomere syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formi-que et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chaufée à
50C pendant 30 minutes. Après ref.roidissement on iltre le precipité et concentre le iltrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 - d'ether diethylique. Le produit solid.ifié est filtre, lave i deux ~ois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) a 25C. On obtient 0,75 g d' ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 métho~yimino-2 acétamido3 -7 car-boxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0 octène-2 (isomère syn, orme E~ ~ I.'éta-t de solvate avec l'acide formique.
Rf = 0,57; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
melange d'acetate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre IR (KBr) bande~ caractéristiques (cm 3400, 33~0, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H,-CH3 tosyle); 3,55 et 3,78 (As, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, lH, ~ ~. .
_ 99 _ ~L~ 3>75 E-l en 6); 5,75 (dd, J - ~ et 9, lH, II en 7); 6,65 Id, J = 12, L
lH~ -CH=CH-OSO2-); 6,73 (s, :LEI, El en 5 du thiazole); ~,18 Is large, -NH3 ); 9,58 (d, J = 9, 1~1, -CONH-).
Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide for-mique de l'LIaMino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2 ~isomère syn, forme E) e-t de 0,02 g de thio-phénol dans 1 cm3 de N,N-dimethylformam.ide anhydre est refroi-die à 0C. On ajoute goutte a goutte une solution de 0,069 g 10de N,N-diisopropyl N-ethylamine dans 3 cm3 de N,N dimethyl-formamide. Le melange reactionnel est réchauffé et agite pendant 1 heure à 25C. L'evaporation du solvant sous pres sion réduite (10 mm de mercure) à 30C donne 0,19 ~ de residu dont l'examen chromatographique ~chroma-toplaque de gel de silice; eluant: mélange acétate d'ethyle-acetone-eau-acide acetique 50-20-10-10 ~en volumes)~ montre la formation de 1' C(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isomère syn forme E): Rf = 0,62.
20d) On agite à 20C sous azote pendant 17 heures un melange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl 2 t.butoxycarbo-nylamino 7 oxo-8 ox~de-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo ~ 2.~ octène-2 (mélange des formes E et Z~, 40 cm3 de diméthylformamide, 0,L3 cm3 de trimethylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 me.rcapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de - N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le melange par 500 cm3 d'acetate d'ethyle, lave successi~ement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydri~ue 0,1 N, 2 fois 250 cm3 .
d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C. Le residu est fixe sur f.~ 3~5 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck ~0,05-0,2 mm) (diametre de la colonne: 4 cm, hau-teur: 47 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acetate d'éthyle: 500 cm3 C80-20 (en volumes)3, 2000 crn3 ~60-40 (en volumes)] et 3000 cm3 C40-60 (en volumes)3 en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concen-trées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On recueille 7,91 y de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbo-o nylamino-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745.
Spec~re de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz. forme E: 1,5 (s, 9H, (CH3)3G-); 2,75 (s, 3H, -CH)3;
3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, -SCH-2); 4,55 (d, J = 4,5, lH, H en 6); 5,7 a 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,15 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,53 (d, J = 16, lH, =CHS-).
form~ ~: 1,5 (s, 9H, (C~I3)3C-); 2,74 (s, 3H, -CH3)i 3,45 et t 4,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCII-2~; 4,55 ~d, J = 4,5, lH, H en 6), 5,7 a 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J = 10, lH, -CH=CHS-); 6,88 (d, J = 10, lH, =CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH~
On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio~2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclor4.2.0¦ octene-2 (mélange des formes E
et Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluène-sulfonique monohydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 - d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution .
. 1 - 101 -9~3t75 demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de L
sodium, fil-tre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) ~ 20C. On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 Emethyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4~2~0 octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,17; ~chrorna-toplaque de silicagel, éluant:
dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes)~.
~ une solu-tion reEroidie à 5C de 7,81 g d'acide 10syn-méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendan-t 40 minutes à 5C
puis 30 minutes à 20C et filtre la solution.
A cette solution refroidie a -30C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-- 2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde~5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triéthylamine. On enleve le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes a 20C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave suc-cessivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhy-drique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution a 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium et concentre a ses sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la pou-dre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0j2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur:
54 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 ~80-20 (en volumes)~, 1000 cm3 ~0-40 (en volumes)3, 2000 cm3 ~0-60 (en volumes)¦ et L
3000 cm3 ~0-30 (en volumes)3 en recueillant des fractions de 125 cm3. Après evaporation des fractions 32 à 49 sous pression reduite (20 mm de mercure à 20C), on obtient 3r2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 ~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octène-2 (iosmère syn, melange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes carac-teristiques (cm 1) 3390, 1805, 1725, 1635, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz).
On observe les principaux signaux suivants:
2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3);
6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole).
A une solution refroidie à -10C de 2,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamidol-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5~ l thio-2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo @.2.~ ¦
octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et l,25 cm3 de diméthylacetamide, on ¦
ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température. ~n dilue par 500 cm3 d'acé- F
tate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure~ a 20C. Le residu est fixe sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargee sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm~ ¦

3 7~
(diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 23 cm). On élue successivement par cles melanges cyclohexane-acetate d'éthyle:
500 cm3 ~5-25 (en volumes)~, 750 cm3 ~0-50 (en volumes)~, 1000 cm3 ~5-75 (en volumesj~, en recueillan-t des Eractions de 125 cm3. Les fractions 9 a 14 sont concentrées a sec sous pression réduite (20 mm de mercure~ a 20C, on obtien-t 1,55 y de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamido]-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (isomere syn, melange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz).
On observe les principaux siynaux suivants:
2,77 (s, 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazole).
On dissoùt 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~ -7 ~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.Q~ octene-2 (isomere syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure a -~5~C e-t 30 minutes à 20C, puis verse sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamid~ -7 carboxy-2 ~(mé-thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) -thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aæa-l bicyclo C4.2.0~ octene-2 (isomere syn, melange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacetate.
Rf = 0,50; Cchromatoplaque de silicage, solvant:
acetate d'ethyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10~10 .. , s (en volumes)3. L
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques ~ .
(cm 1) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) forme E: 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,~3 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,85 (s, lH, E~ en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, lH, -CONH-) forme Z: 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 6,91 (AB
limite/ 2H, -CH=CH~
. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7.
(diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo ~4.2.0~
octène-2 (forme E) peut etre obtenu en opérant de la maniere suivante:
On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo t ~4.2.0~ octene-2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffee à 80C sous atmos-phère.d'azote. On ajoute alors rap:idement une solution de 36,1 g de bis-diméthylamino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffee a 80C. Le melange réactionnel est maintenu a 80C pendan-t 5 minutes puis versé
dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Apres addltion de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantee, lavee par 4 fois 1 litre d'eau distillee, sechee sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) a 30C et obtien-t 101 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8.thia-5 aza-1 bicyclo C4.2.0 - octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29; chromatoplaque silicagel Ccyclohexane-",. ~

3'~

acétate d'éthyle 50-50 (en volumes~ .

Exemple de ré:Eerence 2 , . ~
une solutlon de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyirnino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.Z.0~ octène-2 isomère syn dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80C, on ajoute 0,91 g de bis Idimethylamino)éthoxyme`thane. La solution devient brun-~ert. On laisse pendant 20 minutes a 80C, puis refroidit rapidement e-t verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'é-thyle e-t lave par trois ~ois 80 cm3 d'eau et une fois par 50 cm d'une solution saturée de chlorure de sodium.
La phase acétate d'éthyle contient en solution le produit intermediaire benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2, (decrit a l'exemple 22) utilisable directement pour l'etape suivante.
Cette solution est agitee à 20C pendant une heure en presence .
de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique lN. On elimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solu- .
tion saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sul~ate de magnésium, ~iltrée en présence de noir decolorant puis concentree à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie a 5C par un bain de glace, on ajoute 0,37 g de chlorure de tosyle, et laisse le mélange réactionnel revenir a 20C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est verse sur 200 cm3 d'eau glacee. Le precipite forme est ~iltre~ lave deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acetate d'ethyle. Cette solution est lavee par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 33';~S

séchée sur sulfate de magnésium, fil-trée en presence de noir L
decolorant et concentree à sec sous pression redui-te (20 mm de mercure) à ~0~C. Le residu qui contient le benzhydryloxy-carbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 ace-tamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z~ est dissous dans 13 cm3 de chlorure de methylène et la solution obtenue refroidie à -10C dans un bain de glace-methanol. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m.chloroperbenzoi~ue à 85 % dans 10 cm3 de chlorure de mé-thy-lene. Le melange reactionnel est laisse pendant 20 minutes entre -10 et +5C, puis lave deux fois par 20 cm3 d'une sol-u-tlon saturee de bicarbonate de sodium, seche sur sulfate de magnésium, filtre en présence de noir decolorant et concentré
a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le residu est chromatographie sur une colonne (diamètre: 1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On elue avec des melanges acetate d'ethyle/cyclo-hexane: 120; 240; 200; 120 cm3 Crespectivement 20-80;30-70;
40-60; 60-40 (en volumes)] an recueillant des fractions d'eluat de 20 cm3. On evapore les fractions 17 à 34 e~ isole - 0,88 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmé-thoxyimino-2 (tri-tyl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 t vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).
a) On chauffe à 40~ pendant 5 heures dans un autoclave - un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 ~tritylamino-2 ~hia~olyl-~)-2 acetaltl;Ldo¦-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthyl-formamide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de N-é-thyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm !

~ 107 ~

3~

d'acetate d'ethyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 L
d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 dlune solution a 1 ~ de bicarbona-te de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre ~ sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à
20C. E
On dis~out le résidu dans 100 cm3 d'un melange cyclohexane~acetate d'ethyle 50-50 (en volumes~ et chromato-graphie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck(0,04~0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur:
36 cm). On élue par 8 litres d'un mélange cyclohexane~
acetate d'ethyle 50~50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et evaporees à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acetamido~ -7 (méthylthio--2 vinyl)-3 oxo~8 oxyde~5 F
thia~5 aza-l bic~c1O~4.2.0~ octène~2 (isomère syn, mélange des formes E et 2) sous la forme d'une meringue de couleur crame.
Spectre infra-rouge ~CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, i50, 740.
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,17 (s, 3H, -CH3 forme E); 2,35 (Sr 3H, -CH3 forme Z); 3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH-2 forme E); 3,44 e~ 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCH2 forme Z); 4,09 (s, 3H, -OCH3);
4,58 (d, J = 9, lEI, EI en 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,17 (d, J = 10, lH, -CH=CH-S-CH3, forme Z); 6,65 (d, J = 15, lH, -CH=C~-S-CH3, forme E); 6,88 (d, J = 10, lH, =CH-S-CH3, forme Z); 7,15 (d, J = 15, lH, =CH-S-CH3, forme E);
6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,98 (s, lH,-COOCH- ); 7,07 . ., ~
~ ~ `, 1 -- 1 0 ~ -- I

s (s large, lH, (C6H5)3 CNH~
On tralte a -10C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxylmino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 (methylthio-2 vinyl)-3 - oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isomère syn, melange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de t méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacetamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le melanye par 500 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à
2 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C.
Le residu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On elue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamid~ -7 (methylthio-2 vinyl)-3 oxc-8 thia-5 - aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (isomere syn, melange des formes "
E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouye (CHBr3) bandes caract~ristiques (cm 1) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740.
Spectre de ~MN du proton (35Q MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)~ 2,18 (s, 3H, -CH3 forme E); 2,31 (s, 3H, -CH3 forme Z); 3,44 (As, J = 18, 2H, -SCH2 forme E); 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH-2 forme Z); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, ,. ' ~
'.'` ~
, ........................... 109 x H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1l~l, H en 7 forme E); 5,90 (dd, J = 4 et 9,.lH, H en 7 forme Z); 6,14 (d, J = 11, lH, -CH=CHS- forme Z); 6,64 (d, J = 16, lH, CH=CHS- orme E);
6,70 (d, J = 11, lH, =CHS- forme Z); 6,79 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH~); 6,98 (d, J = 16, lH, =CHS-forme E).
On dissou-t 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl)-4)-2 acetamid~ -7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.0 octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn a 50C. On laisse refroidir, filtre et concentre ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure a 20~C). Le résidu est trituré dans 20 cm d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0,63 g d'L~amino~2 thia-zolyl-4?-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (iso-mere syn, mélange des formes E et Z) a l'état de solvate avec l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Rf = 0,34 et 0,48 Cchromatoplaque de silicagel, solvant: acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)3.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz):
forme E: 2,34 (s, 3H, -SCH3); 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCH-2); 3,~6 (s, 3H, -OCH3); 5,I4 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,62 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,04 (d, J = 16, lH, =CH-S-); 9,57 (d, J ~ 9, lH, -CONH-).

,~ - 110 -forme Z: on observe en particulier les signaux suivants:
2,25 (s, 311, -SCH3), 6,74 (d, J = 13, lH, -CH=CH-S~CH3) et 6,89 (d, J = 13, lH, =CHS~
A une solution dans 80 cm3 de dimethylformamide refroidie ~ 2C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbo-nyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aceta-mid~ -7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 tisomère syn, melange des formes E et Z) on.ajoute 0,90 cm3 de thiophenol, puis 1,53 cm3 de N-ethyl N,N-diisopropylamine. On agite pendant 2 heures a 20C, dilue par 320cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 3 ~ois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'aciae chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 ~ois 150 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sul~ate de sodium et concentre à sec sous pression reduite E
(20 mm de mercure) a 20C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de methylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice ~erck (0,04-0,06 mm) (diamètre:
6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 4 litres d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 55-45 (en volumes) sous une pres-sion de 0,4 bar en recueillant des ~ractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 32 sont evaporees sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 Cethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 aceta-mid~ -7 oxo-8 oxyde-5 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (isomère syn, melange des formes E et Z) sous la fo~me d'une meringue ~aune.
. Spectre infra-rouge ~CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) 3380, 2820, 1795, 1720, 1~80, 1580, 1475, 1445, 1440.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H -SCH2 forme E) 4,32 et `~
3~
5~0 (AB, J = 19, 2~ SCII2 forme Z3; ~,05 (s, 3H, -OCH3 L
forme E); 4,07 (s, 3H, -OCH3 Eorme Z); 4,51 (d, l~I, J = 4, H en 6 forme E~; 4,56 (d, lH, J = 4, H en 6 forme Z); 6,10 (dd, J - 4 et 9, lH~ H en 7 forme E); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,41 (d, J - 11, lH, CH--CH-S- forme Z);
6,6 (d, J = 16, lH, -CH~CH-S-Eorme E); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole forme E); 6,72 (s, lH, H en 5 du -thiazole forme Z);
6,93 (s, -CO2CH~); 7,09 (s, NH- thiazole).
A une solution refroidie a -10C de 4,8 g de benzhy-10dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo~8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 lisomere syn, melange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylene et 2,02 cm3 de dimethylacetamide, on ajoute 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10C, reprend dans 300 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une so-lution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solu-tion saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de merc~ure ~ 20C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlo-rure de methylène et chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm). On elue par 2 litres d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 65-35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont evaporees, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~ -7 oxo-8 (phenylthio-2 ~inyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des forme E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, 3'75 J en Hz~ 3,42 et 3,52 (AB, J - 19, 2H, -SCH2- forme R); 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme Z); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme E); 4,09 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 5,07 (d, J = 4, lHj H
en 6 forme E); 5,10 (d, J = 4, lH~ H en 6 forme Z); 5,87 (dd, J = 4 et 9t lH~ H en 7 forme E); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H
en 7 forme Z); 6,41 (d, J = 11, lH, -CH-CH-S- forme Z); 6,70 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S- forme E); 6,76 (s, H en 5 du thia-zole); 6,95 (s, -CO2CH~); 6,95 (d, J = 11, lEI, -CH=CH-5-forme Z); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S- forme E); 7,01 (s large, -NH- thiazole).
On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eétho-xyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, melange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à
50C pendant 20 mn. On refroidit, elimine l'insoluble par filtration et evapore à sec à 20C sous pression reduite (0,05 mm de mercure). On triture le residu dans 50~cm3 d'ether thylique, filtre, lave par 50 cm3 d'ether et s~che~
On obtient 1,3 g d' C(amino-2 thiazolyl-4)-2 me-thoxyimino-2 acétamid~ -7 carboxy-2 (phenylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ octène-2 (isomère syn, melange des formes E et Z) à l'etat de solvate avec l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caracteristiques (cm ) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690.
Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH-2 forme E);
3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,17 (d, J = 4, lH, H en 6 forme E~;
5,22 (d, J = 4, lH, H en 6 forme Z); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 6,61 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z);
6,80 (d, J = 11, lH, -CH=C -S- forme Z); 6,98 (d, J = 15, lH, ~ 3 7 ~i -CH=CM-S- for~e E); 7,06 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S- forme E);
6,74 ~s, H en 5 du thiazole) 7,18 (signal large, -NH3 et -CO2H); 8,11 (s, HCO2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH~
EXEMPL~ DE REFE~ENCE 3 -A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ethoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.
octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comrne decrit à l'exem-ple de reference lC) dans 85 cm3 de N,N-dimethylformamide sec on ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde e-t 0,6 cm3 de N,N-diisopropylethylamine et on agite pendant 30 minutes à
25C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N
oxyde et 0,6 cm3 de N,N-~iisopropylethylamine et agite encore pendant 10 minutes a 25C puis on dilue par 250 cm3 d'aceta-te d'ethyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydri~ue 0,1 N et par 200 cm3 de solution saturee de chlorure de sodium; après sechage sur sulfate de magnesium le solvant est evapore sous pression reduite (30 mm de mer-cure) à 40C. Le residu (3,5 g) est joint a 0,5 g de produit obtenu de la même maniere et chromatographié sur 80 g de gel de silice ~erck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluantpar 10 litres d'un melange d'acetate d'ethyle et de methanol 98-2 (vol.) sous une pression de 50 kPa, en recueil-- lant des fractions de 120 cm3. Dans les frac-tions 2 a 4 on recupere 1,1 g de produit de depart inchange. Les fractions ~5 à 75 sont concentrees à sec sous pression reduite (30 mm de mercurel a 40C et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aceta-mid~7-7 oxo-8 L~oxyde-l pyridyl 2) thio-2 viny~7-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.
Spectre inEra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques . ,..;,.
~', 3'~5 ~cm~l) 3390, 1780, 1720, 1680, ]585, 1510, 1465, 1420, 1040, L
945, 750 Spec-tre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz~ 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H, ~SCH2); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, EI en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,57 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,76 (s, lH, H
du thiazole); 7,0 ~s, 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-); 7~1 à
7,5 (massif, aromatique); 8,25 td, J = 9, lH, -CONH-).
On dissou-t 2,3 y de benzhydryloxycarbonyl-2 L~éthoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 L~oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide form:Lque. La solution est diluee avec 21 cm3 d'eau distillee et agitee pendant 20 minutes a 50C. Après Eiltra-tion à chaud les solvants sont evapores sous pression reduite (10 mm de mercure) à 40C. Le residu est triture avec 50 cm3 d'ethanol. On amene a sec sous pression redui-te (30 mm de mercure) à 40C~ L'operation est reproduite une fois. Le residu est repris dans 50 cm3 d'ethanol.; le solide est essore, lave par 15 cm3 d'ethanol puis 2 fois par 25 cm3 d'ether ethy-lique, puis seche sous pression réduite (10 mm de mercure, a 25C. On obtient 0,98 g d'Llamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami-do7-7 carboxy-2 oxo-8 ~oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl7-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~ oct~ne-2, isomere syn, forme~E
sous la forme d'une poudre grise.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MIIz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,75 et 4,16 ~AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 ~d, J = 7, lH, H en 3 pyridine);

t~S

7,1 a 7,5 (massi~, 4~1, H en 4 et 5 pyridine ~ -NH2); 7,63 (d, J = 7, 1H, H en 3 pyridine); 8,32 (d, J - 6, lH, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE DE REFERENCE ~ -A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0 oc-tene-2, isomère syn, forme E (obtenu comme decrit à l'exem-ple de reférence lc)~dans 40 cm3 de dimethylformamide, on ajoute successivement à 22C, sous atmosphere d'azot-e et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 methyl-6 oxyde-l pyridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On agite pendant .
15 minutes a 25C, dilue par 600 cm3 d'acétate dléthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 Eois 120 cm3 d'une solution a 2 ~ de 5bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec ~a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acé- E
: tate d'éthyle et la solution est filtree sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diametre de la colonne: 2,4 cm). On élue par 500 cm3 d'acetate d'éthyle en recueillant successivement une.fraction 1 de 100 cm3.incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune p~le et une fraction 3 de l, 360 cm3. Cette derniere est concentrée a sec a 20~C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de ben-zhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~ -7 ~méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun-orange.
Spectre infra-rouge tKBr), bandes caractéristiques tcm 1) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700.
Spectre de ~SN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,45 (5, 3H, CH3); 3,62 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,08 (d, J = 4, lE~, H en 6);
5,93 tdd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,03 (s, lH', ~C6H5)3CNH-);
6,76 ts, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH ).
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 L~methyl-6 oxyde-l pyridazinyl-o 3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2, isomère syn, forme E dans un melange de 60 cm3 d'acide formi-que et 25 cm3 d'eau distillee. On filtre le melange refroidi vers 20C et concentre le filtrat à sec a 30C sous pression reduite (0,05 mm de mercure). On reprend le residu par 50 cm3 d'ethanol, concentre à sec à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure) et répète'2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'ethanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20C est filtree. On recueille après sechage 1,96 g d'L~amino-2 thia-zolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido7-7 carboxy-2 L(methY1-6 oxyde-l pyridazinyl-3J thio-2 viny y -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2, isomère syn, forme ~ sous la Eorme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en EIz) 2,33 (s, 3H, -CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lFI, H du thia-zole); 7,18 à 7,20 (massif, 5H, -CH=CH- et -NH3 ); 7,31 et 7,86 (2d, J = 7, H de la pyridazine); 9,62 (d, J = 9, lH, -CON~l-). L

A une solution de 4 y de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ace-tamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme decrit à l'exemple de reference lc) dans 40 cm3 de N,N-dimethylfor-mamide sec on ajoute 0,7 cJ de dloxo~5,6 methyl~4 -thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diisopropylethyl-amine. Le melange react1Onnel est chauffe pendant 90 minutesà 60C puis dilue par 200 cm3 d'acetate d'ethyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillee. Après sechage sur sulfate de magnesium, fiItration et evaporation a sec sous pression reduite (30 mm de mercure) a 40C on chromatographie le residu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diama-tre de la colonne: i 4 cm) en eluant sous 50 kPa par 3 litres d'acetate d'ethyle en recueillant des frac-tions de 100 cm3; les fractions 11 à 29 sont concentrees à sec sous pression réduite (30 mm de mer-cure) à 40C. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(dioxo-5,6 methyl 4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl3-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E:.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques _ 1 (cm ) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, C~C13, ~ en ppm, J en Ez) 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 et 4,0 (AB, J = 18, -S(O)CH2); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6);

6,02 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,32 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,68 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,15 à 7,55 (massiE, aromatiques + -CONH- +

.. ..

3~
(C6H5)3CNH- ~ -CEI=CIIS~)-A une solution refroidie a -30C de 2,8 g de ben-zhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 me-thyl-4 -tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3 Lmétho~Yimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 oc-tene-2, isomere syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylene et 1,1 cm3 de N,N dimé-thylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10C puis on le diluepar 250 cm3 d'acé-tate d'ethyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturee de bicarbonate de sodium puis - par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnésium, Eiltre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C. I,e residu est chromatographie sur 120 g de gel de silice (0,04-0,06) (dia- i mètre de la colonne 4 cm, hauteur 20 cm) en éluant par 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 a 16 sont concentrées a sec sous pression réduite ~30 mm de mercure) a 40C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octene-2, isomere syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge ~CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,41 (s, 3H, -CH3 triaæine); 3,58 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,04 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, 11l, E-l du ,`''' '~
` - 119 --3'75 thiazole); 6,84 (d, J = 17, lH, -CH=Cil-S-); 6,96 (s, lH, L
-CH(C6H5)2); 7,03 (d, J = 9, lH, -CONH-); 7,15 à 7,55 (massif, i aromatiques + (C6H5)3CNH- + -CH-CHS-); 10,8 (s, lH, -NH~
triazine).
1,7 y de benzhydryloxycarbonyl-2 L~dioxo-5,6 methyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) 2 acetamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 24 cm3 d'acide formique; après addi-10tion de 16 cm3 d'eau distillee, le melange reactionnel est chauffe pendant 25 minutes à 50C, puis filtre à chaud et concentre à sec sous pression reduite (10 mm de mercure) à
40C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'ethanol et on amène à sec SOU5 pression réduite (30 mm de mercure) à 40~C;
cette opération est répetee une fois puis le résidu obtenu est repris par 30 crn3 d'ethanol. L'insoluble est separe par filtration, lave par 10 cm3 d'ethanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séche sous pression reduite (10 n~ de mercure) à 25C. On obtient 0,85 g d'L~(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétamido~7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 méthyl 4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bic~cloL~.2.~7 octène-2, isomère s~n, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Rf = 0,37; chromatoplaque de gel de silice; eluant: `~
acétate d'ethyle-eau-acide acetique 3-2-2 (vol.).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm ) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,88 ~AB, J = 18, 2H, -SCH2); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du~

~9~5 thiazole); 6,83 (d, J - 16, ~CH=CE~-S-); 7,11 td, J = 16, lH, L
-C~=CH-S-)i 7,20 (s larc3e, 3H, -NH3 ); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
_EMPLE DE REFERENCE 6 -On a~ite, a 60C pendant 80 minutes, sous azo-te, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycark)onyl-2 ~methoxyimino-2 t (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E, tobtenu comme decrit a l'exemple de reference lc) 58 cm3 de dimethylformamide, 1,3 g de (methoxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi vers 20~C est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'ethyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, seche sur sulfate de magnesium, filtree et concentree a sec a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure). Le residu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtre sur une colonne de 32 g de gel de silice et elue par 500 cm3 d'acetate d'ethyle. L'eluat est evapore a sec sous press.ion reduite ~20 mm de mercure) a 20C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Cdioxo 5,6 (methoxy-2 e-thyl)-4 -tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 rmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~l-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme ~, sous la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz); 3,32 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,60 (t, J = 5, lH, -CH2O-);
4,05 (t, J = 5, 2H, -CH2N=); 3,34 et 4,1 (dd,J = 18, 2~., -S(O)CH2-); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (d, J = 4, lH, H en 6);

,~

3~S
6,08 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazo- L
le); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-).
A une solution refroidie à -10C de 5,3 g de ~en-zhydryloxycarbonyl-2 {L~méthoxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 Cnethoxy-imino-2 (tritylamino-2 -thiazolyl-4)-2 ace-tamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ oc-tene-2, isomere syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de methylene, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures a ~10C puis dilue la F
solution dans 750 cm3 d'acetate d'ethyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate cle sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de mac~nésium, concentre à 50 cm3 sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C e-t ajoute 200 cm3 d'ether isopropylique. Le solide formé est isolé par filtration, lave par 20 cm3 d'ether isopropylique et seché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème.
Ce solide, dissous dans un m~lange acetate d'ethyle-cyclo-hexane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06~ (diamètre de la colonne 6 cm, hauteur 20 cm). On elue avec 1500 cm3 d'un melange acetate d'ethyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression reduite (20 mm de mer-cure) à 20C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbo-nyl-2 {~d lOXO- 5,6 ~methoxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~ thio-2 vinyl} 3 Cmethoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre in~ra-rouge (KBr), bandes caracteristiques r; ' `: ' `' 3~
(crn~l) 3400, 2820, 178S, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, L
1370~ 1210, 11~0, 1040, ~45, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MI-Iz, CDC13, ~ en ppm, F
J en Hz) 3,34 (s, 3E~, -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH2O-);
4,11 lt, J = 5, 2H, -CH2N~-), 3,60 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 ~dd, J = 4 et 9r lH, H en 7), 6,76 (s, lH, H du thia-zole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH, -COOCH-).
On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (methoxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes a 50C sous agitation. Le melange est dilue avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtre et concentre à sec à 40C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le residu trois fois par 50 cm3 d'e-thanol en evaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure).
Le residu est repris pa~r 200 cm3 d'ethanol a reflux, filtre chaud sur verre fritté, le residu a nouveau repris par 100 cm3 i~
d'ethanol a reflux, fil~re a chaud, les deux filtrats reunis .
sont concentres à 20 cm3, refroidis à 0C et le solide obtenu est filtre et seché. On obtient ainsi 1,45 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~ -7 carboxy-2 {Laioxo-5,6 methoxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,5 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm ) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940.

3~75 Spectre de XMN clu proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en L
ppm, J en Hz) 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,56 (-t, J = 5, 2H, -CH20-); 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N--); 3,62 et 3,73 (2d, J - 13, 2H, -SC~2-); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (5, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = l.5, lH, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J = 15, lH~ -CH=CH-S-); 6,70 (s large, 3H, -NH3 ); 9,55 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,64 (s, lH, =N NHCO- ou =N N =Ç~
~H
La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-10triazine-1,2,4 peut être préparee selon le brevet belge - 830 455.

_ _ _ On agite a 60C sous azote pendant 2 heures 30 un melange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~ -7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo¦4.2.0~ octène-2, Isomère syn,~forme E, (obtenus comme décrit a l'exemple de référence lc) 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (dimé-thoXy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo--3 perhydrotriaæine-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropylethylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d.'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solu-tion demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylene, est chromato-graphié sur une colonn~ de ~Jel de silice Merck (0,02-0,06) idiamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm). On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle '10-60 j .
(vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac~
tions de 100 crn3. Les fractions 27 à 46 sont concentrees a ",. i, sec a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).
On recueille 8,5 y de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~dimetho~y-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 L~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.
octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.
Spectre infra-rou~e (K~r), bandes caractéristiques en cm 3380, 3250r 1795, 1720, 1685r 1520, 1490r 1445r 1040r 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 M~, CDC13r ~ en ppmr J en Hz) 3,34 et 4rl2 (2dr J = 18r 2Hr -SCH2-); 3r40 (sr 6Hr -CH(OCH3)2); 3,9~ à 4r06 (m 5H, -OCH3 et `~CH2-); 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6r07 (dd, J = 4 et 9r lHr H en 7); 6r70 (sr lH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH-).
On traite a -10C, sous a~itation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5r6 tétrahydro-lr4r5r6 triazine-lr2r4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~7 octène-2r isomère synr forme E et de 3 cm3 de dimethylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de methylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore: au bout de 1 heure 30r puis de 2 heuresr on ajoute (à chaque fois) 0r7 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue le melange par 600 cm3 d'acetate d'ethyler lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodiumr sèche sur sulfate de sodiumr filtre et concentre à
sec à 20~C sous une pression de 20 mm de mercure (2r7 kPa).
Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acetate d'ethyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel - 1~5 -de silice Merck (0,05-0,2) (diametre cle la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On élue par 1 litre d'acetate d'ethyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrees à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20C.
On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 -tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ i thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, iso-mere syn, forme E sous la forme d'une meringue oranyee.
-1 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques F
en cm 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 2H, NCH2-); 4,02 (s, 3H, =NOCH3);
4,65 (t, J = 5, lH, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,92 (dd, J = 4 e-t 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thia-zole); 6,83 (d, J = 16, lH, -CH--CHS-); 6,95 (s, lH, -COOC~H-).
1/ a) On traite a 50C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(dimethoxy-2,2 ethyl)-4 ~ dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio~2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 aceta-mid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octene-2, isomere syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %. On concen-tre le melange à sec à 50C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa~, reprend ~ans 50 cm3 d'acetone, concentre a sec a 30C sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et repè-te cette operation une seconde fois.
Le solidc obtenu est ~raite a 60C pcndant 10 minutes sous agitation par 50 cm3 d'acetone, on filtre la sus-pension refroidie, seche le residu et obtient 0,51 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acetamido~-7 carbo-xy-2 {~dloxo-5,6 formylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 t=iazine-~ ~4~
1,2,4 yl ~7 -th:io-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0 octene-2, isomère syn, forme ~.
Spectre infra-rouge (XBr), bandes.caracteristiques en cm 1 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950.
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (s large, 2H, `NCH2-); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,03 (d~ J = 4, lH, H en 7); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-)7 7,50 (5, lH, H du thiazole); 7,72 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,74 (s large, lH, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD + D2O, ~ en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,26 ~5, lH, -OCH3); 5,10 (s large 2H, ~NCH2-); 5,31 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,96 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,06 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,43 (s, lH, H du thiazole); 7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,67 (s large, lH, -CHO).
b) On peut egalement operer de la maniere suivante.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes et sous agita-~ tion un mélange de 1 g de benæhydryloxycarbonyl-2 {~(dimé-thoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4~-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2, isomere syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On - concentre a sec a 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et depose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 17 cm). On elue par un mélange acetate d'éthyle-acide formique-eau 3 1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 a 27C
sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est triture dans 60 cm3 d'ether, on filtre, seche le residu et obtient 0,4 ~ d'L~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 L
acétamidQ7-7 c~rboxy-2 L~dioxo-5,6 formylméthyl-4 té-trahydro-1,4~5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E dont les caracteristiques RMN et infra-rouge son-t identiques a celles du produit decrit en (a). 7 2/ On agite jusqu'a dissolution et sous azote un me-lange de 0,297 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acetamidoJ'-7 carboxy-2 C~dioxo-5,6 formylmé-thyl-4 tétrahydro-lo 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo~8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodiumJ filtre et lyophi-lise la solution. On recueille 0,28 ~ du sel de sodium d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~7-7 car-boxy-2 L(dioxo-5,6 formylmethyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en cm 1 3420r 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D2O~ s ~ en ppm, J en Hz) 3,54 (AB limite, lH, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,08 (s, lH, -CH(OH)2); 5,63 (d, J = 4, lH, H en 7); 6,44 (d,-J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,24 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,60 (s, 0,05 H, -CHO).
Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldehyde, tire dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldehyde Cspectre identique celul decrit en 1/ (aL7-La (dimethGxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 -thioxo-3 per-hydrotriazine-1,2,4 peut être preparee de la maniere suivante:
On prepare une solution de methylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de methanol, ~L~ 3175 ajoute 32,3 g de ~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et L
ajoute 26,3 g d'oxalate d'ethyle. On porte à reflux sous agi-tation pendant 4 heures et laisse refroidir. Apres une nuitr la suspension obtenue est filtree et le precipite lav~ par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4C, la solution est acidifiee à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissee à 4C pendant 30 minutes. Après filtration et se-chage, on recueille 12 g de (dimethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3, perhydro-triazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc. F. inst.(Kofler) = 172C (dec.).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques : F
en cm I 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 4,38 (d, J - 5,5, 2H, `NCH2-); 4,94 (t, J = 5,5, lH, -CH(OCH3)2).
La (dimethoxy-2,2 ethyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparee de la manière suivante:
A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une temperature comprise entre 5 et 9C, 37,7 g d'isothiocyanate de dimethoxy-2,2 ethyle. Après 12 heures à 4C, le melange est concentre ~ sec à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de methanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'ether diethylique.
Après une dizaine d'heures à 4C, on Eiltre et recueille 32,3 g de (dimethoxy-2,2 ethyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc.
F. inst. (Kofler) = 69C.

On prepare le benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diethoxy-. , ~, .

37~i 2,2 éthyl)-4 dioxo 5,6 tétrahydro-:L,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamidç7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exem-ple de réference 7 à partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 en présence de 2,8S cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est realisee sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: -40 cm) en eluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acetate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MH~, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,15 (t, J = 8, 6H, -CH3); 3r38 (d, J = 18, lH, -SCH-); 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-); 3,90 à
4,20 ~massif, 6H, `NCH2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,72 (t, J = 5, lH, -CH(O :Et~2); 6,04 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 11,94 (s large, lH, =NNHCO- ou =N N=C-).
~H
On traite à -10C pendant 2 heures une soluti.on de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~dicthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3.Lme~hoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aceta-mido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de dimethylacetamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme clécrit à l'exemple 4(a) en chroma-tographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate 3~
d'ethyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxy- L
car~onyl-2 {~(diéthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E SOUS la forme d'une meringue jaune-orange. I.e produit est purifie par dissolution dans 20 cm3 d'acetate d'ethyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on o~tient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques en cm 3390/ 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en H2) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, -OCH2-); 3,60 (d, J = 18, lH, -SCH=); 3,97 à
4,06 (massif, 6H, -OCH3, ~NCH2-, -SCH-); 4,76 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, 3 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,92 (s, lH, -COOCIH-~; 11,30 (s large, lH, =NNHCO- ou =N N=C-).
~H
On chauffe a 50~C pendan-t 30 minutes une solution de 1 g de benzhYdryloxycarbonyl-2 {[ldiéthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aceta-mido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E dans 25 cm d'acide formique pur. OD concentre a sec à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le residu par 20 cm3 d'acetone, concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), repète l'operation 2 fois, triture le residu dans 40 cm3 d'acetone, chauffe à reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre ~aune que l'on purifie de la mani~re 3~i suivant:e: L
On dissout 50 mg du produi-t précedent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajou-te 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre a sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 k~a~. On depose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 3 cm) et elue par 100 cm3 d'un melanye acétate d'éthyle acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30C sous 0,05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'~(amino-2 thia~olyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 L~dioxo-5,6 formylmethyl-2 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la ~orme d'une poudre de eouleur crème dont les earaetéristiques infra-rouge et RMN
sont iden-tiques à celles du produit de l'exemple de reference La (diethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 per-hydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de methanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 ethyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diethyle et chauffe à reflux sous azote pendan-t 4 heures. Le melange refroidi est dilue par 300 c~3 d'eau et 150 cm3 d'acetate d'ethyle puis aeidifié à pH = 2 en refroidissant à 4C par de l'aeide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée cle chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse ~aune constituée princi-palement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 per-'~ 3'~i hydrotriazine-1,2,4. L
La (diethoxy-2,2 ethyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante-A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diethoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajou-te en 1 heure à 4C
27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 .i minutes à 4C et filtre le melange, on obtient 86 g du produit recherche, solide blanc, F = 96C.
EXEMPLE DE REFE~RENCE 9 - ', A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 ttosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme decrit à l'exemple de réference 1 c) dans 70 cm3 de N,N-dimethylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylmethyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N-diisopropylethylamine. Le melange reactionnel est chauffe pendant 3 heures à 60-65C
sous azote, puis dilue par 300 cm3 d'acetate d'ethyle et lave par 3 fois 100 cm3 d'eau distillee. Apres sechage sur sulfate cle magnesium et filtration on evapore le solvant sous pression - reduite (35 mm de mercure; 9,4 kPa) à 40C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.
3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opera-toire decrit ci-dessus sont chromatographies sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diametre de la colonne:
4 cm, ha.uteur: 30 cm3 en eluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acetate d'ethyle et recueillant des fractions-de 200 cm3. Les frac-tions 11 à 32 sont evaporees à sec sous pression rédui.te (35 mm de mercure; 9,4 kPa) à 40C. On ob-tient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 a carbamoylmethyl-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~ -3 Cmethoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aceta-3'7~

midQ7-7 oxo-8 thia~5 aza-1 bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.

-1 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3450, 3390, 3190, 2820, 1730, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700-Spectre de RMN du proton (350 ~IHz, CDC13, ~ en ppm,J en Hz) 3,62 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-)i 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,41 Is large, 2H, -CH2 CONH2); 5,22 (d, J = 5, lH, H en 6); 5,75 (dd, J ~ 5 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H
du thiazole); 6,85 et 6,95 ~AB, ~ = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, lH, CH(C6H5)2); 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiquesJ; 7,71 et 8l80 (2s, 2 x lH, -CONH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-C7);
12,65 (sr lH, ~NN=C-OH ou =N-NH~
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 L~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffe pendant 30 minutes à 50C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et f iltre. Le filtrat est concentre sous pression xéduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) ~ 40C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C; cette opé-ration est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et -lavé par 25 cm3 d'ethanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séche sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) a 20C. On obtient 1,3 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acetamidJ'-7 L~carbamoylmethyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.b7 octène-2, isomère syn, forme E

.

3~ 3~7~

sous la Eorme d'une poudre beige. L
Spectre infra-xouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ~ 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 4,45 ~s large, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,32 (s large, 2H, NH2 thiazole); 7,70 (s large, 2H, -CONH2); 9j60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); =NN-C-OH ou =NNH-C~ > 12 ppm.
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE et LANTSCH, Chem. Ber., 97, 989 (1964)) sont mis en suspension dans 250 cm3 d'une solut:ion saturée d'ammoniac dans ]'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lave par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther; après séchage on ob-tient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide F = 188C.
On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la methode de ~. PESSON et M. ANTOINE, Bull.
Soc. Chim. France 1590 ~1970).
Spectre infra-rouge (KBr)~ bandes caractéristiques en cm 1 3550/ 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1365, 1200.
_ EMPLE DE REFERENCE 10 -Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N di-méthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-7~

1,2,4 dans 24G cm3 cle N,N dimethyl~Eormamide est traitee par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffée à 60C sous azote. On ~i ajoute ensuite 8 g de benzhydryIoxycarbonyl-2 L~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l bicycloL~. 20 ~7 octène-2 (isomere syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamlne dans 20 cm3 de N,N dimethylformamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60C
puis dilue par 600 cm3 d'eau distill~e et ex-trait par 2 fois 250 cm3 d'acetate d'ethyle. Les extraits organi~ues sont laves successivement par 200 cm3 de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturee de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturee de chlorure de sodiurn, puis seches sur sulfate de magnesium. Le residu obtenu par concentration a sec sous pression reduite ~30 mm de mercure; 4 kPa) a 30C du solvant est chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm, diametre: 5 cm) de gel de i~
silice (0,04-0,06 mm) en eluan-t sous 50 kPa par 2,5 litres d'acëtate d'éthyle, puis 1,5 litre de melange d'acétate d'ethyle et de methanol (95-5 Cvol~7). Les fractions 32 ~ 37 ~de 100 cm3) sont reunies et concentrees a sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N,N dimethylcarbamoyl-methyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (-tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracter-istiques (cm 1) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590r 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.
Une solution xefroidie a -10C de 2,4 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 {CN,N dimethylcarbamoylmethyl-4 dioxo-5,6 3~5 tétrahydro-],4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 L
~ethoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 ace-tamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza 1 bicycloL~.2.Q7 octene-2 (isomère .syn, forme E) dans 43 cm3 de chlorure de methylene est traitee ~ar 1,47 cm3 de M,N diméthylacétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers -10C. Le melange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlo-rure de methylène et verse dans 100 cm3 de solution demi-saturee de bicarbonate de sodium. La phase organique est 10lavée par 100 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, séehée sur sulfate de magnesium puis concentrée a sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 30C. Le residu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diametre de la eolonne: 2,2 cm, hauteur:
30 cm) en éluant par 600 cm3 d'aeétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 a 21 sont réunies et coneentrées à see. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 {L~N,N diméthylearbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl ~7 thio-2 vinyl}-3 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid 7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octene-2, isom~ere syn, forme E.
Speetre infra-rouge (C~IBr3), bandes earaetéristiques (cm 1) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, li J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,60 et 3,75 t (2d, J = 18, 2H,-SCH2 ); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (s large, 2H, -CI~2CON'); S,08 (d, J = 4, lII, II en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,92 (s, lH, -CO2C_(C6H5)2); 7,0 a 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH- et -CH=CHS-); 7,81 (s large, lH, trityl -NH-); 11,25 (s large, lH, --N=CI-OH ou ~ C,- triazine).

: . ~ 137 -37~

On ajoute 9 cm3 d'eau dls-tlllee à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N,N dimethylcarbamoyl- r méthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,415,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2 (iso-mère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique a 98 % et chauEEe le melange reactionnel pendant 45 minutes à 50C.
Après fil-tration pour eliminer l'insoluble, on concentre à sec sous pression reduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) à 40C. Le 10residu est repris et triture dans 20 cm3 d'ethanol que l'on concentre ensuite sous pression reduite(30 mm de mercure;
4 kPa) à 30C. Le solide est repris dans 25 cm3 d'ethanol et essore puis lave successivement par 3 fois 5 cm3 d'ethanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther ethylique e-t seche. On obtient 0,62 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 carboxy-2 {~(N,N dimethylcarbamoylmethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5~ thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-l bicyclo L~-2-~7 octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MIIz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s large, 2H, -CH2CON~); 5,21 ~d, J = 4, lH, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H thiazole); 6,38 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -NH2);
9,60 (d, J = 9, lH, -CONEI-C7); 12,73 (s, 11-l, -N=CI-OM ou -NEI-IC,-triazine).
Le sel de sodium de la (N,N-dimethylcarbamoylme-thyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la methode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim.

~! - 138 -Fr. ~1970) 1590 par action d'oxalate d'é-thyle sur la (N,N L
diméthylcarbamoylmé-thyl)-4 thiosemicarbazide dans le mé-thanol en présence de méthyla-te de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr~, bandes caractéristiques (cm ) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.

On porte à 80C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicy¢loL~.2.~7 octène-2, isomere syn, - ~orme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de dimethylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé pàr 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, seché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck(0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,9 cm, hauteur:
31 cm) et élue par 2000 cm3 d'un melange cyclohexaneacetate d'ethyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d'acetate d'ethyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression reduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~(dioxo-5,6 ethoxycarbonylméthyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine- -1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7--7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l i bicycloL~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (Ksr~, bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, .'~ ` .

10~0, ~35, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 ~Eiz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,28 ~t, J - 7, 3H, -CH2CH3); 3,32 et 4,S0 (2d, J = p 18, 2H, -SCH2-);4,02 (s, 3E~, ~OCH3); 4,23 lq, J = 7, 2H, -O-CH2CH3); 4,60 (s, 2H, -NCEI2COO-); 4,63 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thia-zole); 6,76 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH~);

11,54 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=Ç-).
~H
A une solution refroidie à -10C de 6 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 L~dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~ -3 L~éthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloL~.2.~7 octène--2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de dimét~ylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phos~ L
phore et maintient à -10C pendan-t 1 heure 20. Le mélange est alors dilue dans 750 cm3 d'aectate d'ethyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et ëvaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).
Le residu est chromatograph:ie sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm hauteur: 18 cm) et elue par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 2 a 7 sous 20 I~m de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~dioxo-5,6 éthoxy-carbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ~ 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 3'~

1035, 940, 750, 700- L
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCM3); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH2CH3); 4,63 15, 2H, -N-CH2COO-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thia-zole~; 6,75 (d, J = 16, lH, -C_=CHS-); 6,94 (s, lH, -COOCH~ );
11,05 (s, lH, =N-NHCO- ou =N~N=Ç-).
H

On porte à 50C pendant 15 minutes une solution de 105 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~dioxo-5,6 ethoxycarbonyl-methyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~~ $
3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo ~.2.~7 octene-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98 ~ et 30 cm3 d'eau distillee. Le melange est refroidi, dilue par 70 cm d'eau, filtre et le filtrat est concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 k~a). Le residu est repris par 3 fois 50 cm3 d'ethanol et à chaque fois concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), le solide ob-tenu est alors 20mis en suspension dans 50 cm d'ethanol a reflux, refroidi, filtre, seché sous vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamid~7-7 carboxy-2 L~dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5, 6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2, isomère syn, forme E
sous forme d'un solide ~aune.
Spectre infra-rouye (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,22 (t, J = 7, 3H, -CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,15 ~q, J = 7, 3~

2M, ~OCil2-C.-13); ~,66 (s, 2H, ~N-CH2CO-), 5,18 (d, J = 4, 1~1, L
H en 6~; 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, ll en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,~7 (d, J = 16, 1~1, C =CH~); 7,08 (d, J = 16, lH, -CH =CHS-); 7,15 (s large, 2H, -NH2); ~,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,80 ( 5 , lH, =NNHCO- ou =N-N=Ç-).
~H
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylmethyl-4 thioxo-3 per- ~;
hydrotria2ine-1,2,4 peut etre obtenue de la fa~on suivante:
A une suspension de 24,~ ~ d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'é-thanol anhydre on ajoute en 5 minutes 10à 25C une solution d'isothiocyanacétate d'ethyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se ~orme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparee à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reElux pendant 4 heures. La suspension brun rouge obtenue est concentree à
sec sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydri-~que 4N et 2000 cm3 d'acetate d'ethyle. L'insoluble est separe sur filtre et la phase organique est lavee par 4 ~ois 250 cm3 d'une solu~ion saturee de chlorure de sodium, sechee sur sul-fate de magnesium, filtree et concentree à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavee par 3 fols 100 cm d'éther isopropylique et portee à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydri~ue lN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d 7 éthyle. La phase organi-que est lavee par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, séchée sur sulfa-te de ma~nésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentree à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi -~ - 142 -3'~

9,5 y de dloxo-5,6 éthoxycarbonylmetIlyl-4 thioxo-3 perhydro- L
triazine-1,2,4 sous forme d'un solide brun.
Spectre in~ra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200.
Spectre de RMN du pro-ton (80 ~Hz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,38 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 4,30 (~, J = 7, 2H, -CH2CH3); 5,03 (s, 2H, =N-CH2CO-); 12,50 (s, lH, -NHCO-).
L'isothiocyanacetate d'ethyle peut être preparé
selon D. HOPPE et R. FOI,LMANN, Chem. Ber. 109 3047 (1976).

F
- On agite à 60C sous azote pendant 3 heures un L
mélange de 10,Q4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2. ~ octene-2, isomere syn, forme E, (obtenus comme décri-t à l'exemple de référence lC) 200 cm3 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N- E
diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acé- t tate d'éthyle, lave par 2 fois 200 c:m3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2i et concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck ~0,05--0,2) ldiamètre de la colonne: 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle 2 litres 20-80 (vol.), 1 litre 10-90 (vol.) puis 2 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. T es fractions 8 a 28 sont concentrées a sec à 20C sous 20 mm de mercure. On re-cueille 3,7 y d'L~allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~- - 143 -'7~i Géthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 L
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 oc-tene-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge ~CHBr3~, bandes caractéristiques (cm 1) 33~0, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, t 3H, -OCH3); 4,45 (d, J = 5, 2H, ~NCH2-); 5,05 (d, J = 4, lH, El en 6); 5,17 a 5,Z7 (Mt, 211, =C~12); 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2EI, H en 7 et ~CH=CH2); 6,78 Is, lH, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH~); 7,09 (d, J = 16, lH, =CHS-); 8,78 (s, lH, -NHC(C6H5J3); 9,04 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,62 (s, lH, =N-NH-CO- ou =N-N=C,-).
OH
A un mélange refroidi à -10C de 2,34 g d'{~7allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiaæol-1,3 yl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 -thia-5 aza-1 bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlorure dé phosphore et agite pendan~ ~
30 minutes à -10C~ On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate ¦
d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et conc@ntre a sec a 30C sous 20 mm de mercure. Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé
sur 10 g de gel de silice Merck(0,05-0,2) e-t deposé sur une colonne de 30 g de ~el de silice (diamè-tre de la colonne:
1/4 cm). On élue par 500 cm3 d'un melange cyclohexane-acetate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec a 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'{L~allyl-- 1~4 -3i75 3)-4 dioxo~5,6 -tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~7 thio-2 L
vinyl}-3 benzhydryloxyearbonyl-2 L~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7 7 oxo-8 thia-5 aza-l bieyclo L~.2-~ oetene-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

-1 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caraetéristiques~
(cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, SCH2-); 4,03 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, 2H, -NCH2-), 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); S,26 a 5,38 (2d, 2H, =CH2); 5,78 a 5,88 (mt, lH, -CH=CH2~;
5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH ); 7,05 (d, J = 9, lH, ~CONH-); 11,68 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=~
H
On dissout 1,34 g d'{l~allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4j5,6 triazine-1,2.,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxyearbonyl-2 EéthoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 .
~ acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~ oet~ne-2, . 20 isomere syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauEfe sous agitation a 50C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est filtré et là
solution est eoneentrée a sec a 30C sous pression reduite (0,05 mm de mereure). Le résidu est repris dans 50 em3 d'ethanol, on ehass.e le solvant sous pression reduite (20 mm de mereure) à 20C et répète cette opération 3 fois. Le ré-sidu est traite au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtra-tion, concentre le ~iltra-t a 50 em3, a 30C sous une pression reduite ~20 mm de mercure) et refroidit pendant 1 heure à ~4C. Apres filtration et séchage du préeipité, on recueille 0,37 g d'{L~allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ;,. . .

3'75 ~(amino-2 thiazolyl--4)-2 methoxyimino-2 acetamid~7-7 carboxy-2 L
oxo-8 thia-5 aza-l blcycloL4.2.~7 oct0ne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spe~tre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques .
(cm 1) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 M~z, DMSO d6, ~ en ppmr J en Hz) 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 4,48 (d, J = 4, 2H, -NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6); 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et H en 7);
6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,09 (d, J = 16, lH, -CHS-); 7,18 (s, -NH3 ); 9,60 (d, J = 9, ,~
lHr -CONH-); 12,61 (s, lH, ~N-NHCO- ou =N-N=~
OH
: . L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la methode decrite dans le brevet belge 830 455.

On agite a 60C, sous azote, pendant 3 heures un me~ange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 20 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5~g de Ç
(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl) 4 dioxo-5,6 thioxo-3 per-.hydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diisopropylethylamine.
On dilue le melange par 200~cm3 d'acetate d'ethyle, la~e par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fix0.le residu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et depose la poudre.sur ~ne colonne de 100 ~ de gel de s-lice ~erck t0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur:
40 cm). On elue par 1,3 litre d'acétate d'ethyle en recueil-lant des fractions de 60 cm3. On concentre a sec les fractions 6 à 20 a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 3~5 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diméthyl-2,2 dioxolannyl- L
4 méthyl)-A dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 I-riazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acé-tamido~-7 o~o-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~4.2.~7 octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, e J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, 6H, C(CH3)2);
J = 18, 2H, -~CH2-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH-2O-); 3,84 (sj 3H, =NOCH3); 3,95 (t, J = 6, 2H, `N-CH2-); 4,38 (quint., J = 6, lH, ~CH-O-); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,84 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH-); 11,60 (s, lH, =N-NHCO-). t On traite à -10C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J
thio-2 vinyl}-3 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza~l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, Eorme ~ dans 22,9 crn de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution satu--ree de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sul-fate de sodium, filtre et concentre à sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlo-rure de méthylene, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2~, concentre a sec a 20C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm . On réunit les fractions 2 a 7, concentre a sec a 20C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 me-thyl) 4 dioxo-5,6 -te-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio 2 vinyl}-3 L~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido3-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.
octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un melange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~dimethyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~ ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E,-13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau.
On refroidit à 20C, filtre et concentre a sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le residu dans 100 cm3 d'ethanol, chasse le solvant à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et repete l'operation 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'ethanol bouillant, filtre, concen-tre le filtrat à 50 cm3 à 20~C (20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'ether diethylique et sèche. On recueille 0,49 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 metho-xyimino-2 acetamid~7-7 carboxy-2 {~dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25 %
d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1~ 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 10~5, 945~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 ~ D2O, ~ en ppm, J en Hz) diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6);

5,75 (d, J = 4, H en 7j; 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,95 e-t ~ ~ ; ,!, - 1~8 -3~
7,10 ~2d, J = 16, 2~ CII=CII-S-); L
ester formique: 3,87 (s, 3M, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, H
en 6); 5,75 (d, J = 4, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thia- f zole); 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (s, lH, HCOO-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être preparee de la maniere suivante:
On prepare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydro, ajoute, sous azote et en agitant S
à 25C, 10 g de ~dimethyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 thio-- semicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diethyle et on chauf~e à re~lux pendans 2 heures.
On laisse refroidir à 20~C, dilue par 1 litre d'ether diethy-lique, filtre et recueille après sechage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de methylène et agite en presence d'acide chlorhydrique lN
(10 cm3). On decante, lave par 2 Eois 50 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulEate de sodium et concen-~0 tre à sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile residuelle dans 50 cm3 de chlorure de methylène, `amorce la cristallisation par gra~tage et laisse à 4C pendant 3 heures. Après filtration et sechage, on recueille 1,5 g de Idimethyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 per-hydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.
Spectre de R~N du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, ÇH, CICH3)2); 3,95 (m, 2H, -CH2O~
4,50 (m, 3H, ~CHO- et -N-CH-2).
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemi-carbazide peut être prepare de la maniere suivante:
I .
, - 149 3~

On chauffe a reflux pendan-t 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl~4 methyl) dithiocar-bamate de methyle préparé selon le brevet US 4 064 242, r 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre a sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Apres filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de cou~
leur creme fondant a 145C.
Spectre infra-rouge (KBr?, bandes caractéristiques ~cm 1) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MH~, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,33 et 1,48 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,72 (dd, J = 5 et 6t 2H, -CH2N-); 3,90 (s, 2H, -NH2); 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH2O-); 4,38 (m, lH, ~CHO-); 7,78 (t, J = 5, lH, -CH2NH~
7,98 (s, lH, -NH-N).

~ne solution de 0,58 g d' C(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit a l'exemple de référence lc) et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N-diméthyl-formamide est chauffee pendant 4 heures 30 a 60C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther ethylique, le precipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d' C(amino-2 thlazolyl-~)-2 méthoxyimino-~ acétamido~-7 carboxy-2 {Cdioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyloL~.2.07 octene-2, isomere syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.

.
. .

3'~5 Rf = 0,42; chromatoplaque de gel de sili.ce, éluant L
mélange d'acéta-te d'éthyle, d'acide acetique et d'eau 60-20-20 (vol.).
Le produi-t peut ê-tre purifié de la façon suivante:
on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydri~ue dilué; après filtration d'un léger insoluble, I.a solution ob-tenue est chromatographiée sur une colonne de résine XAD-2 (diamètre: 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 101 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau-éthanol 95-5 (vol.). Après concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30C et séchage on obtient F
O,2 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid~7-7 carboxy-2 {~ioxo-5,6 (hydroxy-2 é-thyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio~2 vinyl}-3 oxo~8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, . J en Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H, -N-CH2-CH2OEI); 3,84 (~, 3H, =NOCH3); 3,92 (t, J = 5, 2H, `N-C_2CH2OH); 5,10 (d, J = 4, lH, g H en 6); 5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,39 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,37 (d, J = 16, lH, -CH-CH S-); 9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-C7) On dissout 0,13 g d'Llamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {rdioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, isomere syn, forme E
dans 21 cm de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelee à -80C et lyophilisee. On obtient O,145 g du sel de sodium de l'L~amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 methoxyimino-2 acetamid~7-7 carboxy-2 {L~ioxo-5,6 ~hydroxy-2 !

~ t~5 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisat blanc.
Rf - 0,28; chromatoplaque de gel de silice; éluant mélange d'acétate d'éthyle-acide acé-tique-eau 60-20~20 (vol.).
Spectre de RMN du proton (350 MHzl DMSO d6, ~ en t ppm, J en Hz) 3,50 (AB non résolu, 2H, -SCH2); 3,60 (t, J = 6, 2H, ~NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, -N-CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, aNOCH3); 5,07 (d, J = 4, ll-I, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 e-t 9, lH, H en 7); 6,31 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,71 (s, l~-I, H
en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2EI, -NH2); 7,36 ~d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-~.
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par M. BESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. j France 1590 (1970) en opérant de la manière suivante:
A une solution de méthylate de sodium (préparee à
partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de methanol, on ajoute 5 g d (hydroxyethyl)-4 -thiosemicarbaæide et 5 5 cm3 d'oxalate d'ethyle et chaufEe le melange au reflux pendant 3 heures~ t Après refroidissement le precipite est separe par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillee;
la solution filtreç est acidifiee à pH = 2 par de l'acide chloxhydrique lN. Le precipité est separe par filtration, -lave à l'eau et seche à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl) 4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F= 230C).
Le sel de sodium peut être prépare en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4 thioxo-3 perhydrotria-zine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'ethyl~2 hexanoate dç sodium. On obtient ainsi 4,7 g de sel de sodium.
Spectre infra-roucJe (KBr?! bandes principales (cm 1) 3420, 3~00, 3070, 1655, ~.575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y.
POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSR, 134, 824 (1960)~
L'L~amino-2 thiazolyl-4~-2 méthoxyimino-2 acétami-do7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo@ .2.~7 octène-2, isomere syn, forme E peut être pré-paré de la maniere suivan-te:
On chaufEe à 50~C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia~5 aza-l bicycloL~.2.~ octène-2, isomere syn, forme E
dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20C est filtré et concentré à
sec à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre a sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa!, répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille t 3,4 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 t carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-5 aza-l bicyclo L~-2-Q7 octene-2, isomère syn, forme E sous forme d'une poudre Jaune !:

On agite à 60C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple de reférence lc), 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acéta- ¦
mido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2~1 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ....

~- - 153 -ensuite di].ué par 800 cm3 d'acétate d'é-thyle, la phase orga- L
nique est lavee par 1,2 litre d'eau, séchée sur su:Lfate de sodium, Eiltrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après séchage 9,5 g d' L(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro- r 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl-3 benzhydryloxy-carbonyl-2 Cméthoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazolyl-4)-2 !
acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735.
Spectre de ~MN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2 ); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 3~88 (t, 2H, ~NCH2-); 5,26 (d, J = 4, lE, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (cl, J = 16, lH, -CH-CHS-);
6,95 (s, lH, -COOCH-); 7,0 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, NHCOCH3); 8,81 (s, lH, -NHCiC6H5)3); 9,60 (d, J = 9, E

lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=~-). -OH
A une solution refroidie à -10C de 9,03 g d'~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-_7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de -phosphore. On agite pendant 2 heures à -10C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solu-tion demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mer-cure) a 20C. On dissou-t le sollde marron obtenu dans un L
mélanye acéta-te d'éthyle-chlorure de méthylene-méthanol (120- ~
120-80 cm3~ et on chroma-tographie la solution sur une colonne p de gel de silice Merck (0,04-0,06~ (diametre de la colonne:
4 cm). On élue par 1,5 l:Ltre d'un mélange acéta-te d'éthyle-méthanol 95-5 (vol.~ sous une pression de 40 kPa en recueil-lant des frac-tions de 125 cm3. Les frac-tions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression rédui-te (20 mm de mercure~ a 20C. On recueille 3,33 g d'{L~acétamido-2 é-thyl~-4 dioxo-5,6 té-trahydro-1,4,5,6 triaæine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ben zhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 -thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beiye.
Spectre infra-rouge ICHBr3~, bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6~ ~ en pp~, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO-);
3,62 et 4,30 (2d, ~ = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (-t, 2H, ~NCH2-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et ~, lH, H en 7); 6!80 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16, lE~, =CHS-); 7,98 (t, J = 6, lH, -NH COCH3); 8,75 (s, lH, -NEIC(C6H5)3); 9,04 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C~-).
H
On dissout 3,15 g d'{~acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 -triaæine-1,2,4 yl-_7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 L~méthoxyimino-2 (-tritylamino~2 thia-~oLyL~4)-2 aco~LImid~ -7 ~xo-~ LllL~-5 a~.a~l I)lcy(:LoL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 80 cm d'acide formi~ue, ajoute 30 cm d'eau et chauffe à 60C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concen-tré à
sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50C. On .

reprend le residu par 250 cm3 d'ethanol, concentre à sec sous L
pression reduite (20 mm de mercure) a 30C, repete l'operation puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agltant à 40C.
Après reEroidissement, filtration et sechage, on obtient 1,56 g d'{L~acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~7 thio-2 vinyl}-3 Llamino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamid~7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d~une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr?, bandes caracteristiques (cm 1) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 a 1630, 1540, 1045, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH2); 3,48 (m, wH, -CH2NH-); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 35 9, lEI, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, CH=C~IS-); 7,31 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH3 ); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,54 (s large/ lH, -CONHN= ou -C,=N-N=).
On dissout 0,128 g du produit precédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de 1'{~acetamido-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
On obtient 3,61 g d'(acetamido-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {E'. inst. CKofler~ > 260C, Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteris-tiques (cm 1) 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200 .
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 1,7 (s, 3H, -CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H2O);

- 156 ~

7S .
4,3 (t, 2H, `N CH2-); 7)85 (tl lH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH-du cycle)}, a partir de 4,41 g d'(acétamido-2 ethyl)-4 thio-semicarbazide et de 3,4 cm3 d'oxalate d'e-thyle en présence de methylate de sodium, par application de la methode decrite par M. PESSON et M. ANTOINE~ Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Le thiosemicarbazide de depart peut être obtenu en operant de la manière suivante:
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acetamido-2 ethyl) dithiocarbamate de methyle et de 14,6 cm3 dlhydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'ethanol absolu. On reEroidit le melange à 4C, filtre et sèche l'inso-luble a 30C sous 0,05 mm de mercure. On ob-tient 39,5 g d'(acetamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme de cristaux blancs (F. inst. L~ofle~7 = 171C).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques ~cm 1) 3280, 3180, 1650, 1560 a 1535, 1360, 1280.

.
On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un melange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E, (obtenu comme decrit a l'exemple de -~
reEerence lc!, 60 cm3 de diméthylformamide, 2,27 g d'acetamido-méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 1,15 cm3 de diisopro-pyléthylamine. On dilue le mélanye refroidi par 250 cm3 d'ace-d'acetate d'éthyle~ lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturee de bicar-bonate de sodlum et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèchc sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure). Le residu, fixe sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est deposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diametre de la colonne: 2,5 cm). On é:Lue p~r 2,5 litres d'acétate cl'éthyle e~ recueillant des L
fractions de 100 cm3. On évapore à sec les frac-tions 9 a 23 P
à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) e-t recueille ~20 mm de mercure) et recueille 3 g d' C(acétamidométhyl-2 -thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benæhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 -thiazolyl-4~-2 acétami~o~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la ~orme d'une méringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bancles caract~ris-tiques (cm 1) 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H, --SCH -); 4,08 (s, 3H, -OCEI3); 4,64 (d, J = 4, lH, E~ en 6);

4,72 (AB, 2H, -CH2NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,72 (s, IH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOIH-).
A une solution refroidie à -10C de 3 g d'~(aceta-midométhyl~2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino--2 thiazolyl-4)-2 acetamido~ -7 oxo--8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo~.2.0 octène-2, isomere syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylene, on ajoute 1,1 cm3 de diméthylacétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phosphore pUlS agite pendant 1 heure a ~10C. On verse le ~élange dans 250 cm d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sache sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C sous pression réduite (20 ~n d~ m~rcurc~. ()n ~Lssou~ :Lc rcs:Ldu daI~s 10 Clll3 de chlorure de méthylene et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diametre de la colonne: 4 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange acétate d'éthylecyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des ~ractions de 100 cm . On évapore à sec à
20C sous pression reduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d'L~acetamidomethyl-2 thiadia~ol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo~8 thia-5 aza-1 bicycloL~.2.07 octene-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge tKBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 700.
Spec-tre de .RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4rO8 (s~ 3H, -OCH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH2NHCO-);
5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,55 ¦t, J = 5, lH, -NHCO-); 6,76 (s, lH, H du thiazole);
7,0 (s, lH, -COOCH~); 7,05 (s, lH, -NH-C (C6H5)3); 7,18 Id, J = 16, 1H, -CH=CHS-). .
On dissout 2,1 g d'f~(acétclmidomethyl-2 thiadiazol-1,3,4, yl-5) thio-2 vinyl7-3 benzhyclryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2.(tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acetamid~7-7 oxo-8 .
thia-5 aza-l bicyclof~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E
dans 21 cm3 d'acide formi~ùe, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50C pPndant 30 minutes. Le melange refroidi vers 20C est ensuite filtre et concentre a sec a 50C sous pres-sion réduite (0,05 mm d~ mercure), le residu est repris dans 50 cm3 d'ethanol et le solvant est chasse à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure); on repète cette operation 2 fois, puis reprend le residu dans 50 cm3 d'ethanol au reflux. On filtre à chaud pour eliminer un leger insoluble, concentre à
20 cm3 sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C et filtre. Après sechage, on obtient 0,75 g d'L~acetamidomethyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~ -3 L(amino-2 thiazolyl-. , .

-fL~ ~ 3'75 4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 -thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra~rouge (KBr), bandes caractéristi~ues (cm ) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -COCH3); 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,87 (s, 3~ OCH3); 4,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,60 (AB limite, 2H, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, -OCH3); 7,15 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,20 (s, 3H, -NH3 ); 7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'acétamidomethyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut être prepare par application de la methode decrite dans la demande de brevet japonais 76 80857.

On agite à 50C sous azote, pendant 24 heures, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy`-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0] octène-2, isomere syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (dimethoxy-?,2 ethyl)-l mercapto-5 tetra-zole. On dilue àr 200 cm3 d'acetate d'ethyle et 200 cm3 d'eau, decante, lave par 3 fois 200 cm3 dleau et 100 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, sous 20 mm de mercure (2~7 kPa) à 20C. On chromatographie le residu sur une colonne de ~el de silice Merck (0,04-0,06;
diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On elue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate dléthyle 50-50 -30 (vol.) et 4,6 litres dlun mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 40 à

69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et recueille 3,4 g 7~

de benzhydryloxycarbonyl-2 {¦(dimethoxy-2,2 ethyl)-l te-tra-zolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, isomere syn, forme E/ sous la forme d'une meringue brune, utilisée telle ~uelle dans les opérations suivan-tes.
On traite a ~8C pendant 30 minutes, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(dimethoxy-2,2 ethyl)-l tetrazolyl-5~ th-io-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino~2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylace-ta-mide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par -75 cm3 de ch:Lorure de methylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturee de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On chromatogra-phie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diam~tre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 1,8 litre d'un mélange c~clohexane-acetate d'éthyle 50-50 (vol.~-en recueillant des fractions de 60 cm3, sous une pression de 40 kPa. On é~apore ~ sec les ~ractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~ -7 oxo-8 thia-5 aza 1 bicyclo ~.2.~ octène-2~ isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristi~ues (cm ) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,31 (s, 6H, -C(OCH3)2); 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 21~ SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCII3); 4,48 (cl, J = 6, 2H, I
`NCH2CH); 4,70 (t, J = 6, `NCH2CH~ ; 5,23 ~d, J = 4, H6);
5,78 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,74 (s, H du thiazole); 6,96 (s, -COOCH'); 7,02 et 7~08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -NH-3; 9,60 (d, J - 9, -NHCO-).
On chauffe à 50~C, pendant 30 minutes, une solution de 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 1C(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5l thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 ttritYlamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0 octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formique.
On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) a 30C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre a nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité a reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse re~roidir et fil-tre. Après séchage on reeueille 0,43 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {C(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5]
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi~ues (cm 1) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940.
Spectre~de RMN du proton (350 MHz, C~3CO2D, ~ en ppm, J en Hz) 3,61 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,92 (s large, 2H, -SCH2-); 4,31 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (d, J = 6, 2H, `NCH2-);
5,0 (t, J = 6, lH, -CH2-CH~; 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thiazole~.
Le sel de sodlum du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercap-to-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à re~lux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95 ~. On ajoute youtte à
goutte sous ayi-tation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g S
d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 ethyle dans 320 cm3 d'étha- i nol à 95 % et chauE~e à reElux pendant 12 heures. On concen- ¦
tre a sec à 40C sous 20 mm de mercur~ (~,7 kPa), reprend le residu clans 600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 1 litre d'éther diethylique. On amorce la cristallisation et ajoute à
nouveau 2,5 litres d'ether diéthylique. On abandonne à 20C
pendant 24 heures et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy~2,2 éthyl)-l mercapto-5 tetrazole à l'état d'hydrate.
-1 Spectre infra-rouge (Ksr1~ bandes caractéristiques (cm ) 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.
EXEMPLE DE REFERF.NCE 18 ~
A une solution refroidie a ~15C de 2,4 g de benzhy~
dryloxycarbonyl~2 (oxo~2 éthyl)-3 oxo-8 C(tritylamino~2 thia-zolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia~5 aza 1 bicyclo ~4.2.0~ octene-2, isomère syn, (obtenu comme décrit précédem-ment) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0r65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, un~ solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylene~ On agite pendant 30 mlnutes ~ -15C e-t laisse remonter a ~20C en 1 heure, Oll dilue le melange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après sbchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo~8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~

.,~,--, - 163 ~

S

octènes-2 et -3, rnélanye des formes E e~ Z. L
Spectre infra-rouge (Ksr)~ bandes caractéristiques (cm ) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495; 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 7Q5-Spectre de RMN du pro-ton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, O/C-~H); 4,77 (dd, J = 2 et 16~ lH, ,C=C'-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, '~
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,81 (s, lH, EI du thiazole); 6,91 (s, lH, -COOCH-); 7,07 (dd, J = 6 et 16, lH, -CH=CH2); 7,74 - (d, J = 8, 2H, H du yroupe sulfonyle).
A une solution refroidie à -10C de 1,6 y de benzhy-dryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octènes-2 et -3, isomère syn, melange des ormes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g dlacide .chloroperbenzol~ue à 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthy-lène. On agite pendant 1 heure à -10C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution ' saturee de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturee'de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kP-a) à 30C. Le residu est chromatographie sur une colonne de 20 g' de gel de silice Merck 10,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1 cm, hauteur: 10 cm). On elue par 500 cm3 de - chlorure de methylène, 1 litre d'un melange chlorure de methylèneacetate d'ethyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un melan-ge 95-5 (vol.) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les :30 fractions 14 à 24 sont evaporees à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 C(tritylamino-2 `~ ';

93~5 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l L
bicyclo C4.2.~ octène 2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1~00, 9~5, 740, 700.
Spectre de RMN du proton 1350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CEI3); 3,19 et 3,77 (2d, ~ = 18, 2H, -SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, O-~C=~-); 4,62 (d, J = 4, lH, H en 6); ~,76 (dd, J = 2 et 13, lEI,_o,C=~II); 6,20 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6~80 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (s, lH, -COOCH~); 6,92 et-7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-);
7,05 (dd, J = 6 et 13, lH, =NOCH=); 7,73 (d~ J - 8, 2H, H en ortho du groupe -OSO2~.
On chauffe à 60C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~tritylamino-2 thiazolyl~4)'-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido~ -7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
On reprend dans 50 cm3 diacetate d'ethyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solu tion demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodiuml filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographié sur une co-lonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de mé-thylène-acétate d'ethyle 90-10 ~vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de 25 cm3. Les fractions 18 à 42 sont concen-trees à sec SOUS 20 mm de mercure ~2,7 kPa) a 20~C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~mé-thyl-l tetrazolyl-5) thio-2 viny~-., ~ , 3 oxo-8 oxyde-5 ~tritylamlllo-2 -thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acetamid~-7 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E, don-t ]es caractéristiques son-t les suivantes Spectre infra-rou~e ~Ksr)~ bandes caracteristiques (cm 1) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450,1215, 10~5, 1005, 950, 765, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H, -CH3); 4,26 (dd, J - 2 et 6, lH, O,`C=C~-); 4,76 (dd, J = 2 et 14, lH, OH`C=C~H); 4t67 (d, J = 4, lH, H en 6~; 6,18 [dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, 3H, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH'); 7,0 (d, J = 15,1H, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 4 et 6, lH, -OCH=); 7,10 (s, lH, ,CNH-); 7,58 (d, J = 15, lH, -CH=CHS-).
On traite a -10C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl~2 ~(methyl-l tétra~olyl-5) thio-2 vinyl~ ~3 oxo 8 oxyde-5 ~tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 vinyloxyimino-2 acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octene-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylena et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de - trichlorure de phosphoxe. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solu-tion saturée de bicarbonate de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre ~ sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diametre de la colonne:
1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm i ;~

., ~

3'~5;
de mercure (2,7 k.Pa) à 20C e-t recueille 1,92 y de benzhydryl- L
oxycarbonyl-2 ~méthyl-2 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 ~tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 vinyloxyimino-2 acetamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.Q~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,58 ~chromatoplaque de silicayel, eluant:
c~clohexane-acétate d'ethyle 50-50 (vol.)1 :
On agite à 50~C, pendant 15 minutes, un melange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tetrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy- j imino-2 acetamid~ ~7 thia-5 aza-l bicyclo L4 2.0~ octène-2, isomère s~n, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau.
On ~iltre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPaJ à 30C. On reprend l'huile restan-te dans 100 cm3 d'éthanol~ chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à
20~C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, ch~uffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre. Après sechage on recueille 0,72 g d' Bamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acetamid~ -7 carboxy-2 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rouge (KBr?, bandes caracteristiques (cm 1) 334~0, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d~, ~ en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s~
3H, -CH3); 4,22 ~dd, J = 2 et 6, lH, O~C=C~-~; 4,65 (dd, J = 2 et 14, lH, O,C=C'H); 5,22 (d, J - 4, lH, H en 6~; 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 et 14, lEI, -OCH=CH2); 7,13 (d, J = 16, lH, =CHS-), 9,83 (d, J = 9, lH, :~ ;,...................................... .

33~5 -CONH- ) .

On agite à 35C pendant 2 heures une solu~ion de 54~3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, orme E (obtenus comme decri-t a l'exemple de refe-rence 2) et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec a 30C sous 20mm de mercure t2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicar-bonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde--5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 a2a-l bicycloL~.2.~7 octène~2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.
Rf = 0,32 chromatopla~ue de silicagel L~hlorure de methylène-me-thanol 85-15 (vol. 17 .
On agite pendant 1 heure à 60C et sous azote en melange de 1~,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 ~inyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4 2.0~
octène-?, forme E, 35 cm3 de dimethylformamide, 1,67 g da ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 CM3 de NjN-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'ace-tate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel 3~s de sil:ice Merck 10,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm).
On elue successivement par 100 cm3 d'un melange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 lvol.), 500 cm3 d'un mélan-ge 20-80 (vol.~ et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueil-lant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 L~méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyl7-3 oxo~8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, .~ , 750.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 ~d, J = 4, lH, H en 6);
6,16 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); h,71 (s, lH, H du thiazole);
6,95 (s, lH, -COOCH-); 7,07 (s, lH, -NH C(C6H5)3); 7,23 et 7,33 (2d, J = 16, -CH=CH-).
- ~ une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl~2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidQ7-7 L~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny y -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclor4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de dimethylacetamide dans 50 cm3 de c~lorure de methylène, on ajoute à -8C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure a -8C et diLue le melange par 1 litre d'acetate d'ethy-le, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturee de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et 3'~5 concentre à sec à 20C sous 20 mm cle mercure (2,7 kPa). Le L
produ.it, mis en solution dans 50 cm3 d'un melange cyclohexane-acétate d'é-thyle 40-60 (vol.), est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 3 litres du mélange précé-dent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2r7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido~7-7 L~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio~2 viny~7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2._7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre in-fra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3r60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0~ (s, 3EI, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, lEI, H en 6);
5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thia-~o zole); 6,98 (s, lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH-C(C6H5)3); 7,22 (d, J = 14, lH, -CH = CHS-).
On agite à 50C pendant 15 minutes un melange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~ -7 L~methYl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyL7-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 - octène-2, iso~ère syn, orme E dans 30 cm3 d'acide formique additionne de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau e-t fil-tre. On concentre a sec le filtrat à 30C
SOUS 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le residu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois.
Le solide obtenu est agite à 50C dans 35 cm3 d'ethanol pen-dant 25 minutes, on filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'ether . ~ - 170 -s éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'L~amino-2 thia-zolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétamid~7-7 carboxy-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (XBr), bandes caractéristi~ues t tcm 1) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 ~2d, ~ = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (2d, J = 4 et 9, lH, H en 7~; 6,75 (s, lH, H du thia~ .
zole); 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-). Le ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetylthioJ-5 methyl-2 thiadia zole-1,3,4, isomère syn, peut être preparé de la manière suivante:
A une suspension.refroidie à 4 DC de 8,88 g dlacide ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2~acétique, iso-mère syn et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-20 1,3,4 dans 200 cm d'acétate d'éthy:Le, on ajoute sous agi*a-tion en une seule fois 4,96 g de N,N'-dicyclohexylcarbodlimide.
~n agite pendant 4 heures à 4C, filtre la suspension,.lave ~ar 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'ether - de petrole, on f.iltre et recueille 6,2 g de poudre. ]aune correspondant au produit brut attendu.
La purification s'effectue de la maniere suivante:
~n traite à reflux le produit precedent par 200 cm3 de cyclo-hexane, filtre a chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20C
. ~.

3~5 sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de ~ethoxyimino-2 (trity].amino-2 thiazolyl-4)-2 ace-tylthiç7-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomere syn.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 6,G0 (s, lH, H du thiazole).

-1 Spectre infra-rou~e (CHBr3~, bandes caracteristiques (cm ) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.
EXEMPLE DE REFER~C~ 20 -On ajoute 0,18 g de thiouree a une solution de l r 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de te-trahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures à 20C. La solution est concentrée à sec sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d'eaul amène à
pH 7 avec une solwtion de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1l3 g d'un solide beige clair ~ui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est ajoutee goutte à goutte à 100 cm3 d'éth~r isopropyliclue sous agitation. L'insoluble formé est filtre, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formee est filtree en presence de noir décolorant, et concentree jusqu'à un volume de S cm3 sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute à cette solution 25 cm3 d'acetate d'ethyle. Le solide forme est filtre, lavé
par 10 cm3 d'acetate d'ethyle et seche. On obtient ains'i 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2' [hydroxyimino-2 (amino-2 30 ' thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 ~tméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E, sous forme d'un solide beige.

~ 172 -,. ..

3~75 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MH~, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,71 (s, 3H, -CH3 Het); 3,72 et 3,98 (2 d, J =
18, 2H, SCH2-~; 5,28 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 `
et 9, lH, H en 7); 6,80 (1, lH, H du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH=); 7,05 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,26 id, J = 16, lH, ~CH=CHS-); 9,65 (d, J = 9, 11-1, -CONH-); 11,85 (s large, lH, =NOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxy-imino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido-7 C!méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn~ forme E, dans 6 cm3 d'acide formlque à 98 ~. On ajoute 6 cm3 d'eau distillee et porte pendant 15 minutes à 60C. La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir decolorant et le filtrat est évapore a sec sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à
sec sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa)l recom-mence cette operation deux fois puis porte a reElux la suspen-sion du résidu avec 10 cm3 d'ethanol, refroidit, ~iltre et seche sous pression réduite (0,5 mm de mercure, 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 ~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4~-2 acetamid 1-7 ~methyl 2 thiadiazol-1,3,4 ~1-5j thio-2 vinyi~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2. oJ octene-?, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (XBr3, bandes caractéristi~ues (cm ) 3600, 2200, 1770~ 1660, 1630, 1530, 1390, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3 Het); 3,64 et 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (s, lH, H du thiazole); 7,08 L
(s large, 2H, -NH~); 7,10 et 7,20 (2 d, J =14, 2H, -CH=CH-S-);
9,46 (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,28 (s large, lEI, =NOH).
Le benzhydryloxycarbonyl--2 (bromo-4 hydroxylmino-2 oxo-3 butyramido)-7 ~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyi~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octène-?, isomere ~;
syn, forme E, peut être prepare de la manière suivante: ¦
On met en suspension a 10C, 1,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 C(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl3-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ ~
octene-2, isomere E, dans un melange de 23 cm3 de tetrahydro- 3 furane et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acetique, refroidit a 0C par de la glace, ajoute une sol.ution de 0,187 g de nitri-te de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le melange reactionnel remonter à 20C pendant 4 heures.
La solution resultante est diluee par 150 cm3 d'eau glacee.
Le precipite est filtre, dissous dans 100 cm3 d'acetate d'é~hyle, la phase organique.est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium, deux fois par 25 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de-magnésium, filtree et c~ncentrée à aec sous pression reduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1j3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isom~ere syn, forme E, sous fo~me d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ~ 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,76 (s, 3H, -CH3 Het); 4,53 (s, 2H, -COCH~Br)i 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);

9~37r>
7,01 (s, lH, -COOCH); 9,43 (d, J = 9, lH, CONH-); 16,50 (5 L
large, lH, =NOH).
Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de -chlorure de méthylène est ajoutée youtte a goutte à une solu-tion de 3,04 g de dicetene dans 3,53 cm3 de chlorure de methylene a -30C en 35 minutes. Cette solution est agitée i a la meme temperature pendant 30 minutes. On.prelève le i dixième de cette solutlon et on l'ajoute gou-tte à goutte à une solution agitee de 1,38 g d'amino 7 benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bi.cyclo @.2.0~ octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilylacétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à .
-15C en 10 minutes et la solution est agitée à la même tem-pé~ature pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 20 cm3 dleau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulEate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g de benzhydrylaxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 ~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S) thio~2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~2.0~ octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3 heterocycle); 3,58 e-t 3,84 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,75 (s, 2H, -COCM2CO-); 4,03 ¦s, 2H, -CH2Br); 5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 tdd, J = 4 et 9, lH, H en 7).; 6,98 (s, lH, -C~OCH~).
L'a~ino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 Emethyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ;, . ~ ., r4.2.0~ octène-2, isomère E, peut être prépare de la manière suivante:
A une suspension de 9,~ g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 Ctméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'aGetonitrile. Le melange devient homogène et on maintient à 38C pendant 40 minutes puis verse ce melange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau. ~e melange est extrait par 300 cm3 d'acétate d'ethyle puis par trois fois 100 cm3 d'acetate d'ethyle. Les phases organiques sont reunles, lavees par 100 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux Eois 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sechees sur sulfate de magnesium, iltrees et concen-trees à sec sous pression reduite (~0 ~m de mercure, 2,7 kPa).
On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomere E, sous forme d'une gomme brune.
Spectre infra-rouge (Ksr); bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3 héterocycle); 3,46 (s, large, 2H, -SCH2-); 4,77 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,00 (d, J = 4, lEI, H en 7); 7,00 (s, lH, -COOCH ); 7,18 (s large, 2H, -CEI=CH-)~
Le benzhydryloxycarbonyl 2 t-butoxycarbonylamino-7 C(methyl~2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicvclo C4.2.0~ octene-2, isomère E, peu-t être prepare de la fason suivante:

93'75 ~ une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 6 t.butoxyca~bonylamino-7 ~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5l thio~2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octè.ne-2, isomere E, et de 10,9 cm3 de dimethylacetamide dans 170 cm3 de chlorure de methylène à -10C on ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de -trichlorure de phosphore et maintient à -10C pen-dant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 crn3 d'acétate d'éthyle à 0~C, lavé trois fois par 250 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une 10solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec s.ous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) ~diametre de la colonne: 4,5 cm;
hauteur: 37 cm3 en éluant par 3 litres d'un melange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 92,5-7,5 ~en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées a sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa)~ On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny.l~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E-2-0~ octène-2, isomère E, sous forme d'un solide jaune clair.
-1 Spectre inra-rouge (KBr); bandes caractéristiques (cm ) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 hétéro-cycle), 3,68 (s large, 2H, -SCH2-); 5,03 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,28 (d, J = 9, lH, -CONH-), 5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H
en 7); 7,00 ~lH, s, -COOCH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-2 thiadiazol~l,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octene-2, isomere E, peut etre 3'7~ii obtenu de la facon suivante:
On porte à 60C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydry]oxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 ttosyloxy-2 vinyl)-3 thlaw5 aza-l bicyclo @.2.0~
octene-2, isomere E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyléthylamine dans 200 em3 de diméthylformamide. Le mélange est verse sur 2000 cm3 cl'eau glaeée, extrait par 2000 em3 puis 500 cm3 d'aeétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavees par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 em3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution satu-ree de ehlorure de sodium, seehees sur sulfate de magnesium, filtrées en presence de noir déeolorant et eoncentrées à sec sous pression réduite ~30 mm de merc~lre, 4 kPa) à 30C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxyearbonyl~2 t.butoxyearbonyl-amino-7 C(méthyl 2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bieyclo ci.2.0~ oetène-2, isomère E, sous ~orme d'une gomme brun-vert. ()n redissout dans 60 em3 d'aeétate d'éthyle, repréeipite par 600 em3 d'oxyde d'isopro-pyle, filtre et sèehe. On obtient ainsi le produit attendusous forme d'une poudre jaune.
Spectre in~ra-rouge (KBr?, bandes caractéristi~ues (cm 1) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755~ 740, 700.
Speetre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Het~; 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, -~CH2-)i 4,55 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,7 a 5,9 (m, 2H, -CONEI- et H en 7); 6,97 (s, 1ll, -COOCHO ; 7,53 (d, J = 16, lH, -CH-CHS-).

!

On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyelo "3~5 C4.2.0~ octène-2, forme E~ dans un mélange de 10 cm3 d'eau, L
0,63 g de bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d'acetone. On reroidit à -8C et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g de chlorure de b.romo-4 methoxyimino-2 oxo-3 butyryle, ~orme syn, dans 5 cm3 d'acetone. On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de -8C à +5C. On filtre, évapore l'acétone a 20~C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase a~ueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'ethyle et acidifie a pH = 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organi-que par 100 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec a 20C
sous 20 mm de ~ercure (2,7 kPa)~
La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'ethanol, est ajoutee à 20C à une solution de 0,11 g de thiouree dans 5 cm3 d'étllanol et 10 cm3 d'eau. On agite pen- .
dant 35 minutes à 20C, on ajuste ensuike le pH à 6 par addi-tion de bicarbonate dè sodium et aci.diie par addition de 1 cm d'acide Eormi~ue, on concentre a sec le melange a 20C
sous.20 mm de mercure (2,7 kPa), et reprend le residu par 3 fois 50 em3 d'ethanol en evaporant a sec a chaque ois à 20 sous 20 mm de mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'ethanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 minutes à 5C, ~iltre a nouveau, et lave le solide par 5 em3 d'ethanol et 2 fois 10 cm3 d'éther. On recueille 0,28 g d' ~(amino-2 thia-zolyl-4 ) -~ méthoxyimino-2 acétamid~ -7 carboxy-2 ~(méthyl-1 tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octene-2, isomere syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caracteristiques sont identiques a celles du produit decrit précédemment à l'exemple de re~erence 4.

3~5 L'amino-7 carboxy-2 C(mé-thyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~ 3 oxo~8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octène-2, forme E, 3 peut être obtenu de la manière suivante:
On traite à 50C pendant 30 minutes un mélange de 3 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, ~orme E, par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On concentre à sec à 20C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois l00 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à
chaque fois à 20C sous 20 mm de mercure (?,7 kPa?, triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois J
25 cm3 d'ether diethylique.
On recueille 1,5 g d' Camino-7 carboxy-2 ~tméthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia 5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-2, forme E, à l'état de formiate. I
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 ~s, 3H, -CH3); 5,15 (d, J ~ 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1~l, H en 7); 6,97 et 7,13 (2d, J = L~, 2H, -CH=CH-); 9,07 Id, J = 9, lH, -CONH-I.
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 C~methyl-l tétra-zolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante: !
On traite dans les conditions décrites précédemment 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 C~methyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.toluenesulEonl-que. Après ce traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2, forme E, sous la forme d'un solide brun clair.

3'7~

Spectre infra-rouye (KBr), bandes carac-téristiques (cm 1) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
On -traite à -20C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, Forme E, dans 250 cm3 de chlorure de methylène et 7,65 g de dimethylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbona-te de potassium en agitant fortement, lave la phase oryanique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 ~Pa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06 - 0,2) (diametre de la colonne: 3 cm, hauteur: 32 cm). On elue par 1,5 litre d'un melange cyclohexane-acetate d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 a 14 a 20C sous 20 mm cle mercure (2,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2, forme E, sous la Eorme d'une poudre jaune.
Spec-tre infra-rouge (KBr?!, bandes caracteristiques (cm 1) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700.
Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxG-3 butyryle, isomere syn, peut être prepare de la maniere suivante:
A une solution a 20C de 4,08 g d'acide methoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomere syn, dans 50 cm3 d'ether diethyli~
que, on ajoute 2 gouttes de dimethylformamide puis goutte a goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'ether diethylique. On agite pendant 1 heure a 20C, ajoute encore 1 goutte de dimethylformamide et poursuit 93~7~
la réaction 15 mi.nutes. On concen-tre a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprencl par 2 fois 30 cm d'éther de pétrole en évapoxant a chaque foïs le solvant à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino~2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solu-tion à 20C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 heures à 20C, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile.brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 methoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut etre préparé de la manière suivante: . i On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrat:e d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soucle lN. On concentre ` l'éthanol à 20~C sous une pression cle 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène.
La phase aqueuse est traitee par 1 g de noir animal, filtré~e, saturée de chlorure de sodium, refroidie a 4C et acidifiée à
pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 - de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'ace-tate d'éthyle. Les phases organiques son-t séchees sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Les residus sont rassembles ct trait~s sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.

, ~ ~ ,.:, -1 Spectre infra-rouge (CIIC13), bandes caractéristiques L
(cm ) 3400, 283Q, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.
Spectre de RMN du proton 160 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,48 (s, 3H, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH3); 11,2 (s, COOII).
Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomere syn, est preparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron Letters 34, 2233 (1978).

A une solutlon de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 f oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotxiazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N diméthylformamide sec, on ajoute a 60C en 15 minutes une solution de N,N-diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N-diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solu-tion saturee de chlorure de sodium puis 3 fois 150 cm d'eau aistillée puis séchée sur sul~ate de magnésium. Après filtra-tion et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa~ à 40C, le résidu est chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 7,5 litres d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 15-85 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par ~ractions de 100 cm3 environ.
Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrees à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 3,31 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~ioxo-5,6 (hydro-xy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 37~
acétamido~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'un solide ~aune clair.
R = 0,33 ~chromatoplaque de gel cle silice eluant: cyclohexane-acetate d'éthyle 10-90 (vol.~7.
Spect~e infra-rouge ~CHBr3), bandes caracteristiques en cm 1 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, I
J en Hz) 3,44 et 3,60 (AB, J =.1~, 2H, -SCH2-); 3,81 (mf, 2~r -C 2OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 5,00 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,90 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole);
6,81 (d, J - 15, lH, -CH=CH-S-); 6,90 (s, lH, -CH (C6H5)2);
5,72 à 7,6 (mf, aromati.ques, -CONH-, -CH=CHS-, (C6H5)3 CNH-).
Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [~dioxo-5,6 (h~droxy-2 ethyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~7 octene-2, isomère syn, forme E dans 250 cm3 de tétrahydro-furanne sec est refroidie à -50C et traitée par 11 cm3 d'iso-cyanate de chlorosul~onyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la temperature jusqu'à -5C puis àjoute 150 cm3 de solution saturee de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acetate d'ethyle. La phase aqueuse est extraite - par 100 cm3 d'acetate d'ethyle et les extraits organi~ues rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturee de chlorure de sodium puis seches sur sulfate de magnesium et filtrés. Après evaporation du solvant sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C et sechage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~carbamoyloxo-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 acëtamido~ -7 ~ . .~; .
~ 3~ -oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rouge (KBr?, bandes caractéristiques ~1 en cm3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (3S0 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-): 3,84 ~s, 3H, =NOCH3); 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, `NCH2CH2OCO-);
5,24 (d, J = 4, lII, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH~ H du thiaæole); 6,94 (s, lH, -CH(C6H5)2);
6,93 et 7,02 (A3, J = 16, 2H, -CH~CH-S-); 7,15 a 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2~; 9,60 ~d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s, lH, -N=C-OH ou =N-NH,C,-triazine).
Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl~2 {L(carbamoYloxo-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 L~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L~-2-0~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'aclde ormique est diluee par 20 cm3 d'eau distillee et chauffee à
50C pendant 20 minutes puis diluee encore par 27 cm3 d'eau distillee; après filtration de l'insoluble le filtrat est con-centre a sec sous pression reduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) -à 30C. Le residu est triture avec 50 cm3 d'ethanol anhydre que l'on evapore sous pression reduite (30 mm de mercure;
4 kPaJ a 40C. Cette operation est repetée 2 fois encore puis le residu est repris dans 40 cm3 d'ethanol, essoré, lave par 2 fois 50 cm3 d'éther et seche. On obtient 1,5 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido7-7 {L~carbamoyloxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.~7 octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de 3'~S

couleur crème. L
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, g40.
Speckre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-); 3,86 Is, 3H, =NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2O-); p 5,21 (d, J = 9, lH, ~I en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,50 (s large, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,g2 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole); 9,66 (d, J = 9, lH~ -CONH-C7); 12,62 (s, lH, -N=C-OH ou =HNH-~

A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 Itritylamino-2 thiazol~1-4)~2 acétamido~ -7 oxo-8 oxyde~5 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bic~clo ~4.2.0~ i octène~2, isomère syn, forme E (obtenus colNme décrit précé-demment à l'exemple de ré~érence lc) dans 490 cm3 de N,N-diméthylformamide sec à 65C on a~oute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy 2 éthyl)-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à
goutte en 10 minutes, une solution de 2,32 y de N,N diisopro-pyléthylamine dans 160 cm3 de N,N dimethylformamide sec. Le melange réactionnel est agité pendant 3 heures à 65C puis dilué par 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organi~ue est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression reduite-(35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40~C. Le residu est chromato-graphie sur 200 y de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant avec un melange de cyclohexane et d'acetate d'ethyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrees à
sec sous pression reduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C.
On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { @ioxo-5,6 (h~droxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 L
thio-2 vinyl}-3 rme-thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, isomere syn, forme E sous la orme d'une poudre brun clair.

-1 Spectre infra-rouge IKBr), bandes caractéristiques en cm 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700.
Spectre de ~MN du pro-ton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5, 2 x lH, -S(O)CH2-);
3,57 et 3,88 ~2 Mt, 2 x 2H, ~NCH2CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9,.lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (s, lH, -CH(C6H5)2);
. 6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,15 a 7,60 (Mt, 25~, aromatiques); 8,72 (s, lH, =NN=C-OH ou =NNH-C-). I
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl) 4 tetrahydro~l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo L~-2-~7 octene-2, isomere Syll, forme E dans 100 cm3 de tetra-hydrofuranne sec refroidie a -10C on ajoute 0,38 cm3 de tri-ethylamine et 0,05 g de ~,N dimethylamino-4 pyridine puis une~
solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans 10 cm3 de chlorure de methylene (preparee selon G.A. OLAH et coll., Angew. Chem. 91 649 (1979)). Le mélange réactionnel est agite pendant 3 heures vers 20~C puis, apres filtration, dllue par 450 cm3 d'acetate d.'éthyle et lave successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturee de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est sechee sur sulfate de ~agnesium, filtrée et concentree sous pression reduite (30 mm de mercurei 4 kPa) a 40C. On 9~3t7~

obtient 2,7 y d~ benæhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (formyl- L
oxy-2 ethyl~-4 tetrahydro-1,4,5,6 tr:iazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 ~-tritylamino-2 -thiazolyl-4)-2 aceta-mid~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2~7 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.
Rf - O,68 L~hromatoplaque de gel de silice; éluant acétate d'éthyle-methanol 80-20 (vol.L7.
3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de me-thylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N diméthy].acetamide puis refroidit a -10C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agite pendant l heure vers -10C puis traite par 0,2 cm3 de N,N dimethylacetamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Apres 20 minutes cl -10C le melanye réactionnel est dilue par 500 cm3 d'acetate d'ethyle et 150 cm3 de solu-tion saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique !
décantee, est lavee par 2 fois 50 cm3 d'eau distillee et par 100 cm3 de solution saturee de chlo:rure de sodium, puis séchee sur sulfate de magnesium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C
donne 3,6 g de résidu que llon chromatographie sur une colonne (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04j en eluant sous une pression de 40 kPa avec 4 litres d'un melange de cyclohexane et d'acetate d'ethyle 40-60 ~vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont evaporees à sec sous pression reduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (formyl-oxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aceta-midoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.~7 octène-2, isomêre syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.

t,~' - 18~ -Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en L
ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J - 5, 2 x 2H, ~NCH2CH~OCHO);
5,21 (d, J = 4, lII, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7j;
6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB~ J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromati-ques); 8,80 (s large, lH, (C6H5)3CNH~); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s large, lH, =NN=C~-OH ou =NNH~
Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,?,4 yl-3~7 thio-2 vinyl}-3 L~éthoxyimino-2 1tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite t5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure: 4,7 kPa) à 40C. Cette derniere opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'ether diisopropylique et séche. Le prodult est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45C puis concentree à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40~C. Le residu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on eva-pore sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C;
cette opération est repetée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido7-7 carboxy-2 {L~ioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- y thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, isomère syn, Eorme ~ sous la :Eorme ,. ~, .

s d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr)/ bandes caractéristiques en cm 1 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945. f Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,15 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, `NCH2CH2 OCHO);
5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S~); 7,16 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s, lH, HCOO-); j 9,59 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s large, lH, =NN=COH ou =NNH-,C~
EXEMPLE DE P~EFERENCE 24 A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ -thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acetamido] -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0 octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à i'exem-ple de référence 2) dans 25 cm3 de l:étrahydroEuranne sec à ¦:
22C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à
goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride : ~acetique dans 5 cm3 de té~rahydrofuranne sec. On ajoute- - ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 minutes à
25C. Le mélanye réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau dis-tillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide.chlorhydri-- que 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturee de chlorure de sodlum. Après sechage sur sulfate de magnésium et filtration, la solutionest concentree a sec sous pression reduite (30 mm de mercure;
4 kPa) a 40C. On obtient 2,05 de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.

` '~. 190 -2,5 g de produit bru-t obtenu comme ci-dessus sont chromatoyraphies sur une colonne (diametre de la colonne: ' 4 cm, hauteur: 30 cm)'de silice ~lerck (0,04-0,06) en éluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. I.es fractions 11 à 26 sont concentrees a sec sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 40C.
On obtient 1,84 g d'{~acetoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2J4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo@ .2. o7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune clair.
Spectre infra-rouge ICHBr3), bandes caractéristiques en cm 1 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740.
Spectre de RMN du proton {350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm~ J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,88 (ABr J = 18, 2H~ -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, ~N-CH2CH2OCOCH3); 4,23 (t, J = 5, 2H, ~NCH2-CH2OCOCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5~76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,71 (s, lH, H'du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
6,93 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,0 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,2 à ?,5 (mt, 25H, aromati~ues);' 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); !

12,58 (s large, lH, -NN=~C-OH ou =NNH-~
1,8 g d'~L~acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxy-carbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l kicycloL~.2.Q7 octène-2, iso~
mère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique.
Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60C pendant 30 minutes puis Eiltré et concentre à sec sous pression reduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40C.

<~

Le résidu est -trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore L
ensuite sous pression rédui-te (30 ~ de mercure; 4 kPa) à
40C. Cet-te opéxation est répétee deux nouvelles fols. Le residu est dissous dans 150 cm3 d'ethanol bouillant; après fil~ration de la solution chaude on laisse refroidir et main-tient pendant 2 jours à 5C. Le solide est essore et lave par 20 cm3 d'ether diéthyliqùe puis seche. On obtient 0,65 g d'{L~acetoxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 te-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vin~l}-3 ~(amino 2 thiazolyl-4)~2 méthoxy- 1 imino-2 acetamido~7-7 oxo-8 thia 5 aza-l bicyclo~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pale.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en cm 1 3320, 3-220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, ~210, 10~0, 950.
.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,03 (t, J = 5, 2H, `NCH2C~2OCOCH3); 4,25 (t, J-= 5, 2H, `NCH2CH2OCOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 63; 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (cl, J = 16, lH, -CH=CH-S-~;
7,12 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,18 (s large, 2H, NH2);
9,60 (s, J = 9, lH, -CONH-C7), 12,6 (s large, lH, =NN=C-OH ou =NNH-~

A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0C on ajoute en 5 minutes une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodi-imide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réac-tionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté, goutte à goutte en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Ldioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétra-.

33~5 hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vlnyl}-3 ~méthoxy- L
imino-2 (trit~lamino-2 thiazolyl-4)-2 acé-tamld~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2;0~ octènc-2, isomère syn, ~orme E ~obtenus comme décri-t à l'exemple de référence 23~
dans 70 cm3 de -tétrahydrofuranne sec, re-Eroidie à 0C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 20C puis dilué avec 500 cm3 d'acetate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de 10solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPal a 40C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~N t.butoxycarbonylglycyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zol~l-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde--5 thia-5 aza--l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylene sec. La solution re~roidie à -10C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthyl-acétamide puis par 0,6 cm3 de triehlorure de phosphore. ~près 1 heure 30 à -10C le mélange reactionnel est dilué par 600 cm3 d'aeétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturee de ehlorure de sodium. Après sechage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentree à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa~ à 40C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne:
~ cm, hauteur-: 30 cm) de gel de silice Merck ~0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un melange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 10-90 (vol.) et en ., ~ ., , 3~7~
recueillant des ractions de 50 cm3. Les fractlons 7 à 22 sont rassemblées e-t concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. On obtient 1,44 g de benz-hydryloxycarbonyl-2 {L~N-t.butoxycarbonylglycyloxo-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2 r 4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre ~aune.
Spectre infxa-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-); 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, lH, -SCH2-); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH2NII-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCO-);
5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,50 (cl, J = 9, lH, -CH2NHCO-);
5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole);
6,91 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 8,78 (s larye, lH, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J - 9, lH, -CONH-); l?,60 ls, lH, =NN=C--OH OU =NNH-~
Une solution de 1,5 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetra-hydro-1,4,5, 6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 rméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~ octène-2, isomère syn, forme E
dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau dis-tillée et chauffée à 50C pendant 30 minùtes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 30C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'ethanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure;

, ~ .

3~?~S
4 kPa) à 40C. Cette dernière opération est repe-tée 3 fois en tou-t puis le résidu solide es-t reprls par 50 cm3 d'ether isopropylique, essore puis la~e par 3 fois 20 cm3 d'ether éthylique e-t séché~ On obtlent 0,8 y de formiate d'L7amino-2 thiazolyl-4~-2 methoxyimino-2 acetamido7-7 carboxy-2 {Laioxo-5,6 (glycyloxy-2 ethyl~-4 tetrahydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 r octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,72 (mt, 2H, -COCH2NH2); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, `NCH2CH2OCO ); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,44 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S~
6,72 (s, lH, H du thiazole); 7,18 (s large, 3H, -N~3 thia-zole); 8,12 (s, lH, HCO2-); 9,56 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).

. .
A une solution refroidie à +5C de 0,84 g de N t.
butoxycarbonylglycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylene, - on ajoute goutte à gou-tte en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodlimide dans 10 cm3 de chlorure de methylène. On agite pendant 30 minutes à 5~C, Eiltre et verse le filtrat gou-tte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5C de 2,04 g d'{ ~amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimlno-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 -thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triethyl-amine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la -température a 20C en agitant et, après 1 heure, concen-tre le melange à
environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C~ On dilue par 70 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois 50 cm3 dlune solution saturee de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulate de sodium, filtre et concen-tre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On reprend h le résidu dans 10 cm3 de tétrahydroEuranne et laisse à 4C
pendant 48 heures. On filtre ~t concentre à sec sous 20 mm de mercure 12,7 kPa) à 20C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthyli~ue, filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~(t.butoxycarbonylglycylamino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 -tétrahydro-1,4,5 7 6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 .
acétamido~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E sous la forme d'une poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr); Bandes caractéristiques en cm 1 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm~ J en Hz) 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,33 (m, 2H, `N-CH2CH2 NH-); 3,54 (t, J = 5, 2H, =NCH2CH2NH-); 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH2NH-); 3~6 et 4,3 ~2d, J = 18, 2H, -SCH-2);
3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H6); 5,86 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6r97 (s, lH, -COOCH~); 7,18 (s, lH, NH-thiazole); 8,0 ~t, J = 5, lH, -COCH2NH-); 8,75 is large, lH, `NCH2CH2NH-); 9,03 (d, J ~ 9, lH, -CONH-); 12,6 (s, lH, `NH triazine).
On traite à -10~C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydryloxvcarbonyl-2 { C(t.butoxycarbonylglycyl-amino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro~l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-~`''~

4)-2 acé-tamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thi.a-5 aza-l bicyclo ~.2.
octène-2, isomere syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylene et 0,56 cm3 de dimethylacetamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le melange par 150 cm3 de chlorure de methyl.ène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbon~te de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate t de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20~C.
On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck ~0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 34 cm). On élue par 250 cm3 d'un melange cyclo-hexane-acetate d'ethyle 50-50 (vol.), 500 cm3 d'un melange 25-75 (vol.) et 1,5 lit.re d'~cetate d'ethyle en recueillant des ~ractions de 60 cm3. O.n concentre à sec les Eractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { r(t.
butoxycarbonylglycylamino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1.,4,5~6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
: Spectre infra-rouge (KBr); bandes caracteristiques en cm 1 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165f 1050, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,38 (s, 9EI, -C(CH3)3); 3,30 (m,2H,~ NCH2CH2NH-);
3,45 (d, J = 5, -COCH2NH-); 3~65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,85 (t, J = 6, 2H,~ NCH2CH2NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J = 4, H6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,92 et 7,00 ~2d, J = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -COOCH<); 7,79 (t, J = 5, lH, -CH2 N_ CO-); 8,80 (s, \NH-thiazole); 9,59 (d, J = 9, -CONH-); 12,53 (s, -NH-triaz.ine).

3'7~

On trai-te à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~(t.butoxycarbonylgly~
cylamino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acetamido~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~
octène-2, isomère syn, forme E, dans un melange de 15 cm3 A, d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50C, reprend le residu par 3 fois 150 cm3 d'ethanol en evaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm ~'ethanol à 45C, agite pendant 30 minutes, laisse ~!
refroidir et filtre. Après sechage on recueill.e 0,39 g d' ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~-7 car-boxy-2 { @ioxo-5,6 (glycylamino-~ ethyl)-4 te-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E à l'etat de .
~ormiate sous la forme d'une poudre jaune.
. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristi~ues en cm 1 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.
Spectre de RMN du proton (350 MH~, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 3,2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, -NCH2CH2N~ et -COCH2N~
3~85 (s, =NOCH31; 5,12 (d, J - 4, H6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H du thiazole);
7,15 (s large, -NH2); 8,2 (s, H du formiate); 8,6 (m, -CH2NHCO-); 9,54 (d, J = 9, -NHCO-).
L'{ ~(amino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro--1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino~2 (tritylamino~2 thiazolyl-4)-2 acétamido~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E, peut etre obtenu de la maniere suivante:

A une solution à 40C de 3,36 g de benzhydryloxy-3'~

carbonyl-2 { ~t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ -thio-2 viny].}-3 ~ethoxyimino-~ (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (preparé comme decrit à l'exemple 28), dans 45 cm3 d'ace-tonitrile, on a~oute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydrate dans 15 cm3 d'acetonitrile. On agite pendant 2 heures à 40C
et laisse ~efroidir. On introduit 100 cm3 d'une solution demi-saturee de bicarbonate de sodium, agite vivemen-t pendant 1 heure et filtre. Après sechage on recueille 2,73 y d'{ Eamino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, I
forme E sous la Eorme d'une poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caracteristiques en cm 1 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, lS00, 1450, 1215~ 1180, 1040, 945, 755, 700.
- 20 Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,08 (m, 2H, `N-CH2CH2-NH2); 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (S, 3H, =NOCH3); 4,09 lt, J = 6, 2H, ~2cH2NH2); 5~07 (d~ J 4, ~l6);
6,80 (s, H du thiazole); 6,95 ~s, -COOCH-); 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0 td, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s larqe, ~NH-triazine).
On agite à 60C pendant 3 heures 30 un mélanye de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyim:Lno-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 ttosYloxY-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E, 200 cm3 de dimethylformamide, 3,46 q de (t.butoxy-carbonylamino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-~lg3~5 1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropylé-thylamine. On dilue par L
800 cm3 d'acé-tate d'éthyle, lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec a 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le produi~ en solution dans 50 cm3 de chlorure de mé-thylène sur une colonne de 100 y de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélanye 25-75 10(vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des frac-tions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa à 20C) et recueille 7,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme cl'une meringue brune.
Spectre in~ra-rouge (KBr?, bandes~caracteristi~ues (cm 1) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590r 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3~; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCo-); 3,95 (m, 2H, -CH2-CH2NH-); 4,0 (s, 3H, CH30N=); 5,20 (d, J = 4, H6); 6,03 (dd, J = 4 et 9, H7); 6!70 (S, H du thiazole); 6,86 (d, J =
16, -CH=CHS-); 6,94 (s, -COOCH'); 11,7 (s large, -NH- tria-zine).
La (t.butoxycarbonylamino 2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être preparée de la manière suivante:
A une solution de 0,92 y de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 20C 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2 ` 200 -9~

éthyl) 4 -th:iosemicarbazide et goutte à goutte en 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diethyle. On chauffe à re~lux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, a~oute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorùre de sodium, sèche sur sul-fate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le residu dans 65 cm3 ~e chlo-rure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thio~o-3 perh~drotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 3150, 1685, :L640, 1545, 1370.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, ~ en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,-12 (q, J = 5, 2H, -CH2CH2NH-); 4,38 (t, J = S, 2H, -CEI2-CH2-NH-); 6,72 (d, J = 5, lH, CH2CH2NH-); 12,3 (s large, lH, -NH triazine).
Le (t.butox~carbon~lamino--2 éthyl)-4 thiosemicar-bazide peut être préparé de la maniere suivante:
On chauffe a reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butox~carbonylamino-2 ethyl) dithiocarba-mate de méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution a 30C sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en S minutes. On laisse pendant 1 heure à 20C, iltre et sèche.
On obtient 11,3 g de cristaux blanc rose fondant à 85C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infra-rouge (CHBr3~, bandes caractéristi~ues (cm~l) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 13~0, 1250, 1225 et 1160.

a3~
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz~ 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,45 et 3,80 (2t, J - 5, 4H, CH2CH2 ) .
~ une solution de 17,62 g de -t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol a 95 %, on ajoute 15,5 cm3 de triéthylamine et, en maintenant la tempera-tuxe entre 20C
et 25C, ajoute goutte a goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de mé-thyle et agite pendant 1 heure 30 à 22C. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de -mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre ~ sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 y de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle SOUS la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l) 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945.
Spectre db RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,65 ls, 3H, -CH3), 3,50 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2-CH2~
La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthyl-- amine:
A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl phtalimido-2 éth~lamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à
reflux pendant 25 minutes. On refroidit à 0C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.
butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une huile jaune.

3'7~

Spectre infra-rouge (CIIC13), bandes caraCteriStiCfUeS L
(cm 1) 3460, 33805 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,43 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large, 2H, -NH2);
2,80 (t, ~ = 5, 2H, H2N-CH2-CE~2-); 3,18 (t, J = 5, 2 H2NCH2CH2-); 5,50 Is large, lH, NHCO-).

On chauffe à reElux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { L(diméthoxy-2,2 e-thyL)-4 I~
dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ :thi.o-2 : vinyl}-3 ~meth~xyimino-2 (trity~amino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mid~ -7 oxo~8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlor-hydrate de mé-thoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C, triture dans 20 cm3 d'eau, ~iltre, lave par 2 oi~ 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydr~loxycarbonyl-2 {¦dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 r ethyl~-4 tét~ahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio 2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 Itritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido~ -7 oxo-8 thia-5 aza-~ bicyclo ~4.2.0~ octène-2, mélange des isom~res syn, E, syn et anti, E, syn.
-1 Spectre infra-rouge (XBr?, bandes carac-téristi~ues en cm 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 et 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6l ~ en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH3); 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 (s, 3H, =NOCH3); 5,30 Id, J = 4, ~
H en 6); S,88 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,96 et 7,05 (2d, - J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,70 Is, I
lH, =N-NH CO- ou =N N=C-j.
0~1 On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de t~5 0,85 g de benzhydrylox~carbonyl-2 { Cdioxo~5,6 (méthoxyimino-2 L
éth~ 4 te-trahydro-1,4,$,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vin~l}-3 ~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, melange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45C, reprend le residu par 40 cm3 d'ethanol et evapore à sec sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa) à 20C et repè-te cette operation 2 Eois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'ethanol à 50~C, laisse re~roidir et filtre. On recueille 0,44 g d'~amino-2 thia-zol~l-4)-2 methoxyimino-2 acétamid~ -7 carboxy-2 { Cdioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 ~1-3~ thlo-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.
octène-2, melange des isomères syn, syn, E et syn, an-ti, E
sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre in~ra-rou~e (XBr), bandes caracteristi~ues en cm 1 3700 à 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et -9, lH, H en 7); 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLES DE REFERENCE 28 à 58 -En opérant de manière analogue on utilise les pro-duits selon l'invention pour preparer les produits de formule générale:
\/ \
. N ~ ~ICl-CONH- ~ ~
N O= ~ -CH=CH-SR

COOH

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Les produi-ts selon l'inventiorl mis en oeuvre selon le.s méthodes décrites précéde~nent perme-tten-t de préparer les produi~s de formule générale (XXVI) qui peuvent être utilisés pour la préparation des produits de formule générale (XXI).
Exemple de réference 59 -52,4 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- r amino-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 oxyde-5 -thia-5 aza-l hicyclo ~4.2.0~ octene-2 sont dissous dans 2 cm3 de pyridine. La solu-tion est refroidie à -15C puis on ajoute 21 mg de chlorure de p.toluènesulfonyle. On agite pendant 5 minutes a -15C puis 1 heure entre -15C et 0~C. Le melange reactionnel est versé E
dans 50 cm3 d'eau distillée. On extrait par 50 cm3 d'acétate d'ethyle et lave la phase organique 2 fois par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N puis 2 fois par 50 cm3 d'eau distillée.
On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercurè) à 30C. On obtient : 66 mg de melange des formes Z et E du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4 2.~ octène-2 sous la forme d'une meringue orangee. Par chromatographie prépara-toire sur .l chromatoplaque de gel de silice ¦solvant: cyclohexane - acétate d'ethyle 50-50 len volumes)~, on separe les deux formes: -forme Z ~0 mg:
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi~ues (cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3~3) ; 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH~2) ; 4,44 (d, J - 4,5, lH, H ~n 6) ; 5,73 30 .(d, J = 9, lH, -COl~H-) ;5,81 (.dd, 3 - 4,5 et 9, lH, H en 7) ;

. 6,42 (d, J = 7, lH,-CH=CH-OSO2) ; 6,46 (d, J = 7, lH, =CH-OSO2) ;
6,89 (s, lH,-COOCH-) ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
- .

. .

3~s forme E 40 my :
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370~ 1195, 1180, 1075, 935, 745.
Spectre de ~MN du proton (350 MHz, CDCl , ~ en ppm, J en Hz) 1,48(s,9H, (CEI3)3C-) ; 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et ~7 3,81 ( 2 d, J = 18, 2H, -SCH-2) ; 4,46 (d, J = 4,5, lH, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, lH,-CONH-) ; 5,8 (dd, J - 9 et 4,5,1H, H
en 7) ; 6,83 (d, J = 13, lH,-CH=CH-OSO-2) ; 6,83 (s, lH, -COOCH'); 7,08 (d, J = 13, lII, =CH-OSO2-) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
On agite à 20C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J
octène-2 (mélange des formes E et Z~ (obtenus comme decrit a - l'exemple de reférence 2) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p. toluènesulfonique monohydrate. On concentre SOU5 pression reduite (20 mm de mercure) a 20 C jus~u'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
A une solution refroidie a -10C de 1,56 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (mélange des formes E et Z) 30 ~ dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,272 g de triethylamine puis 0,433 g de chlorure de thiényl-2 acétyle et enlève le bain réfrigérant. On agite encore pendant 2 heures 3~5 à 20C, lave le mélange successivement par 40 cm3 d'une L
solution à 5~ de bicarbonate de sodium, 40 cm3 d'acide chlorhydrique lN et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et evapore à 20C sous pression réduite (20 mm de mer-cure). On dissout le residu dans 30 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acetate d'ethyle 50-50 (en volumes) e-t chromatographie la solution sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne 5 cm, hauteur :
28 cm). On elue par 3 litres d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 9 à 15 sont evaporees à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thienyl-2 acetamido) -7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ oc-tène-2, forme Z.
- Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060, 610.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, - J en Hz) : 2,4 (s, 3H, -CH3) ; 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,83 et 3, 92 (2d, J = 16, 2H,-CH2CO-); 4,95 (d, J _ 4, lH, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,16 ¦
~d, J = 7, lH, -CH = CHOSO2) ; 6,65 (d, J = 7, lH, = CHOSO2-) ;
6,86 (s, lH, ,CHOCO-) ; 6,96 (mt, ZH, H en 3 et 4 du thiophène);
7,83 (d, J - 8, 2H, H en ortho du tosyle) ; 8,48 (d, J = 9, lH, ~-CONH-).
Les fractions 16 à 32 sont évaporees sous pression reduite (20mm de mercure~ à 20C. On recueille 0,8 g de la forme E du même produit.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, ;f ~

~ t~5 1180 1075, 74~, 700, 615, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MEIz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) : 2,43 (s, 3H, -CH3) ; 3,54 et 4,36 (2d, J = 17,5, 2H, -SC}~2-); 3,83 et 3,92 (2d, J = 14, 2H, -CH2CO-~; 4,96 (d, ~ - 4, 1~, H en 6) ; 5,93 (c1d, J = 4 et 9t lH, H en 7) ;
6,72 (d, J _ 13, lHr-CH= CHOS02-); 6191 (s~ lH, -COOCH);
6,97 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,37 (d, lH, H en 5 du thiophène) ; 7j48 (d, J = 8, 2H, H en meta du tosyle) ;
7,84 (d, J = 8, 2Hr H en ortho du tosyle) ; 8,53 (d, J = 9, lE~, -CONH-).
~) A une solution refroidie à -10C de 0,58 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thienyl-2 acétamido)-7 (-tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ oc-tène-2 (Eorme Z) dans 10 cm3 de chlorure de methylène et 0,328 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,144 cm3 de trichlorure de phos-phore et agite pendant 50 minutes à la même température. On reprend dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 80 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate cie sodium et 2 fois 80 cm3 d'une solution demi-sa-turee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et evapore à sec sous pression reduite (20 mm de mercure), à 20C. Le residu est mis en solution dans 3,5 cm3 d'un mélange cyclohexane - acé-tate d'é-thyle 80-20 (en volumes) et chromatographie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (diametre de la colonne : 2,5 cm, hauteux : 20 cm). On elue par 200 cm3 du melange precédent; une premiere fraction de 50 cm3 es-t eliminee ; la fraction suivante de 150 cm3 est concentree à sec sous pression reduite (20 mm de mercure), à 20C. On recueille 0,42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thienyl-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme Z) sous la ~orme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,72 ; chromatoplaque de silicagel ; solva`nt :
cyclohexane - acetate d'ethyle 1~4 (en volumes).
; - 221 -93'7~
On ~et en con-tact pendant 30 minutes a 4QC, 0,42 g L
de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thienyl-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo @.2.0~ octène-2 (forme Z) et 10 cm3 d'acide trifluoroacetique. On evapore à
sec sous press~on reduite (20 mm de mercure), à 20C. On reprend le residu dans 150 cm3 d'une solution à 1~ de bicarbona-te de sodium et lave par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est mi.se en contact de 150 cm3 d'acetate d'ethyle et acidifiee sous agitation par une solution d'acide chlorhydrique 10lN (de maniere a atteindre un pH voisin de 2~. On decante, lave la phase acetate d'ethyle par 100 cm3 d'une solu-tion saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium et concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercure), a 20C. On triture le résidu dans 20 cm3 d'ether diethylique et obtient, apres filtration et sechage, 90 mg de carboxy-2 oxo-8 (thieny~-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.
octene-2 (forme Z) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz~ DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) : on observe en particulier les signaux suivants :
6,12 (d, J = 7, -CH = CHOSO2-)et 6r62 (d, J = 7, = CHOSO2-).
b) En procedant comme precedemment en a), mais a partir de 0,78 g de la forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-~3 oxyde-5 (thienyl-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2, on obtien-t, apres filtration sur gel de silice, 0,60 y de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (-thienyl-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vin~l)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2(forme E) sous la forme d'une poudre de couleur cremeO
Rf = 0,70 ; chromatoplaque de silicagel ; solvant :
cyclohexane - acetate d'e-thyle 1-~ (en volumes).

3'~

En procédan-t comme précéclemment en a) mais à partir de 600 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thienyl-2 acétami-do)-7 (tosyloxy-2vinyl) 3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ ~ctène-2 l~orme Ej on obtlent 70 mg de carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 aceta-mido)-7 ~tosyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~octène-2 ~forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques -1 t (cm ) 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525~ 1370, 1190, 1180, 815, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) : on observe les principaux signaux suivants:
2,43 (Sr 3H,~CH3) ; 5,08 (dt J = 4, lH, H en 6) ; 5,65 (dd, = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,65 (d, J = 9, lH, -CH = CH OSO2-);
7,17 (d, J = 9, = CHOSO2-).

Exemple de reference 60 -Le produit de l'exemple 3 peut etre mis en oeuvre de la maniere suivante:
10,15 g du produit de l'exemple 3 sont dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre. La solution es-t refroidie ~ -10C.
On ajoute goutte à goutte 1,57 g de chlorure d'acetyle en 15 minutes en agitant à -10C. Le mélange reactionnel est agite pendant 3 heures à température comprise entre 0 et 13C puis concentre à sec sous pression reduite (10 mm de mercure) à
30C! Le residu est dilué par 150-cm3 d'ace-tate d'ethyle et 100 cm3 d'eau distillee. La phase aqueuse est decantee et extraite par 150 cm3 d'acetate d'ethyle. Les phases organiques rassemblees sont lavees par 100 cm3 d'eau distillee, deux fois 100cm3 d'acide chlorhydrique aqueux lN et par 50 cm3 d'eau distillee. On seche sur sulfa-te de magnesium, filtre et concen-tre sous pression reduite (20 mm de mercure) à 30C. Le residu est redissous dans 200 cm3 de chlorure de methylène. A la solu-tion obtenue on ajoute 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm) et 33t7~

evapore le solvant sous pression reduite (20 mm de mercure) à 30C. La poudre obtenue est deposee en tete d'une colonne (diametre - 4,5 cmj de 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm).
On elue par 500 cm3 de melanye cyclohexane - acetate d'ethyle 90-10 (en volumes). On elue ensuite par 3 li-tres d'un melange c~clohexane - acetate d'ethyle 80-20 ~en volumes) en recueil-lant des fractions de 100 cm3. Les fraction 6 a 14 sont reunies et concentrees a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) ~ 30C. On obtient 3,35 y de meringue orangee. On dissout cette meringue dans un melange de 75 cm3 de cyclo-hexane et de 13cm3 d'acetate d'éthyle. La solution re~roidie à 4C laisse deposer des cris-taux qui sont essores et laves par 10 cm3 de melange cyclohexane - acetate d'ethyle 90-10 (en volumes) puis par 10 cm3 de cyclohexane et seches sous pression reduite (10 mm de mercure)~à 30C. On ob-tient 2,3 g d'(acetoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 thia~5 aza-l bicyclo @.2.0~ octène~2 (isomere E) sous forme de cristaux jaune beige.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) :
3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200,605.
Spectre de ~MN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz):
1,48 (s, 9H,(CH3)3C-; 2,15 Is, 3H,-COCH3) ; 3,57 (AB, J = 17, 2H,-S-CH-2) ; 5,02 (d, J = 4, lH, H en 5) ; 5,62 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7) ; 5,75 (d, J ~ 10, lH,-CONH-); 6,95 (s, lH, rC6H5~2CH-) ; 7,02 (d, J = 14, lH, -CH = CH-o-) ; 7,64 (d, J = 14, lH, = CH-0-).
~ Les liqueurs-mères donnent 1,25 g de melange du produit precédent et de son isomère Z sous ~orme de meringue jaune.
Par une nouvelle chromatographie de ce produit on peut isoler 1'isomere Z : spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,11 .~ .

3t75 (s, 3H, -COU{3) ; 3,25 et 3,32 (AB, J = 17, 2~ SCI~2-) ; 5,02 (d, J - 4, lH, ~1 en 6) ; 5,25 (d, J =10, lH, -CON~I-) ; 5,62 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7) , 6,01 (d, J - 7, lH, -CH = C~l 0 -) ; 6,96 (s, lH, (C6H5)2CH-) ; 7,10 (d, J = 7, lH, =CH-0-).
Les fractions 15 à 31 reunies et concentrées à sec sous precision reduite (20 mm de mercure) a 30C donnent 3,68 ~
de meringue jaune constituee d'un melange di(acetoxy~2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bibyclo ~.2. o3 octènes-2 et -3 (melange des isomères Z et E).
On agite pendant 16 heures à 20C un melange de 1,65 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (forme E) obtenu comme decrit precedemment à l'exemple 5), 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique monohydra-te et 50 cm3 d~acetonitrile. On reprend le melange dans 50 cm3 d'une solution à 5~ de bicarbonate de sodium, extrait par 50 cm3 d'acetate d'ethyle, sépare la phase organique et la lave par 2 fois 20 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure), a 20 C.
On obtient 1,26 g d'(acetoxy-2 vinyl)-3 amino benzhydryloxycar-- bonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0¦ octen2-2 (~orme E), sous la forme d'une huile rouge brute.
Rf - 0,62 Cchromatoplaque de silicagel, solvant :
acetate d'ethyl~
A une solution rcfroidie a -10C de 2,3 g d'(acetoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2, ~forme E) brut, dans ~0 cm3 dc chloxurc de méthylène contenant 0,71 cm3 de triethylamine, on ajoute, en une seule fois, 0,63 cm3 de chlorure de thienyl-2 acetyle. On agite 30 minutes à 0C, dilue le melange par 100 cm3 de chlorure de methylène, lave yar 20 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution à 5 de bicarbonate de sodlum, 20 cm3d'acide chlorhydrique lN e-t ~0 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C.
On dissou-t le produit dans 20 cm3 d'un melange cyclo-hexane-acetate d'ethyle 50-50 ~en volumes) et chroma-tographie la solution sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05 ~ 0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur :
43 cm). On elue par 700 cm3 du meme melange de solvants en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 6~7 sous pression reduite 120 mm de mercure) à 20C
et obtient 1,60 g de meringue de couleur crème.
On dissout ce produit à chaud dans 2 cm3 d'acetate d'ethyle, dilue par 2 cm3 de cyclohexane et laisse cristalliser.
Après filtratlon et sechage on obtient 0,59 g d'(acetoxy-2 vinyl) -3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thienyl-2 acetamido)-7 thia-5 .
aza~-l bicyclo ~.2.0¦ octène-2, (forme E) F. inst. (Kofler) -180C.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) 3400, 3340, 1780, 1760, 1715t 1680, 1630, 1505, 1370, Spectre de RMN du proton 1350 MHz,CDC13, ~ en ppm, J

en Hz) : 2,15 (s, 3H, -OCOCH3); 3,45 (s, 2H, -SCH2 ; 3,85 (s, 2H, -CH2CO-); 5 (d, J = 5, lH, H en 6) ; 5,83 (dd, J = 9 et 5, lH, H en 7) ; 6,43 (d, J = 9, lH, -CONH-) ; 6,92 (s, lH, (CoH5)2 CH-); 6,95 à 7,05 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7 (d, ~ =

13, -CH = CH -0-) ; 7,59 (, J = 13, = CH-O-).

On aglte pendant 2 heures à -~4C d'une solution de 0,78 g d'(acetoxy-2 ~inyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thienyl-2 - 30 acetamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2 (forme E) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacetique et 0,8 cm3 d'anisole. On concen-tre à sec à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure), 37~
triture le residu dans 2~cm3 d'é-ther diéthyli~ue, filtre et sèche. On obtient 0,48 g de solide marron brut.
La puri~ication du produit est realisee par dissolution dans 200 cm3 dlune solution à 1% de bicarbonate de sodium, lavage par 2 fois 20 cm3 d'éther diethylique, acidificatioll à
pH = 2 par une solution d'acide chlorhydrique lN et extraction par 3 fois 15 cm3 d'acetate d'éthyle. La phase organi~ue est separee et séchee sur sulfate de sodium puis concen-tree à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 0,18 g d'(acetoxy-2 vinyl)-3 carboxy-2 oxo-8 (thienyl-2 aceta-mido)-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-2 (forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (Ksr), bandes caracteristiques (cm 1) 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) : 2,18 (s, 3H,-COCH3) ; 3,65 et 3,82 (2d, J =18,2H, -SCH2-); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,66 (dd, J = 4 et 9, lH`, H en 7) ; 6,33 (d, J = 4, H en 5 du thiophène) ; 6,81 (d, ~ =13, lH, -CH = CH-O-) ; 6,94 (mt, 2H, El en 3 et 4 du thi.o-phène) ; 7,68 (d, ~ -- 13, lH, = CH-O-) ; 9,12 (d,. J = 9,.lH, -CONH-).
.

Exem~le de référence 61 -.

En operant comme dans l'exemple de reEerence 1 mais à
par~ir de 63,8 g de meringue brune obtenue dans les conditions decrites precedemment a l'exemple 2 et de 20,5 g de chlorure de tosyle dans 180 cm3 de pyridine, on obtient 68 g de melange constitué principa].ement de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ N-t.
butoxycarbonylaminophenylacetamid~ -7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl) -3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0¦ octène-2, formes Z et E.
A u.ne solution refroidie à -5C de 14,3 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (t.butoxycarbonyl D,~-phenylglycilamino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0¦ octènes-2 (ou -3) (melanye des Eormes E et Z), dans 120 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute sous agitation, goutte à goutte, en 30 minutes, une solution de 3,66 g d'acide m.chloroperbenzo-Ique dans 30 cm3 de chlorure de me-thylène. On agite ensuite pendant 30 minutes à 0C puis lave par 2 Eois 250 cm3 d'une solution a 2% de bicarbonate de sodium et 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre e-t concentre à
sec sous pression reduite (20 mm de mercure), à 20C.
Le résidu (15 g) est fixe sur 50 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et la poudre est deposee sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (hauteur de la colonne : 30 cm, diamètre : 4,5 cm) preparee avec un melange cyclohexane - acetate d'ethyle 80-20 (en volumes). On elue suc-cessivement par 1 litre du même melange et 2 litres d'un melange cyclohexane - acetate d'e-thyle 60-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 200 cm3.
Les Eractions 8 a 12 sont concentrees à sec sous pression reduite. On recueille 8,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (t.butoxycarbonyl D,cl-phenylglycylamino)-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy-loxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2 (melange des formes E et Z).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz):
forme E: 1,48 (s, 9H,-C(CH3)3); 2,45 (s, 3H, -CH3);
3,49 et 4,34 (2d, J = 19, 2H,-SCH2-); 4,93 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,37 (d, J = 8,--CHC6H5) ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (d, J = 12, lH, -CH = CHOSO2-); 6,91 (s, lH, -COOCH~);
8,38 (d, J = 8, 11-1, -CONH-); 7,83 (d, J = 8, 211, 11 en ortho du tosyle).
Eorme ~: 2,40 ~s, 3H, -CH3); 3,62 et 3,85 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-);

~' ~ r~

4,98 (d, J = 4, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,14 (d, J - 6, lH,-CH = CHSO2-) ; 6,64 (d, ~ = 6, lH, = P
CHOS~

Exemple de reference 62 -On dissou-t 12,9 g du produit resultant de l'hydrolyse acide de l'énamlne(dans les conditions decrites precedemment) dans 50 cm3 de pyridine. On refroidit a -7C et ajoute sous agitation 2,4 cm3 de methane-sulfochlorure. On agite pendant 1 heure 1/2 à -10C et 1 heure a 20C. On verse le melange dans 500 cm3 d'eau glacée, filtre, lave le precipite par 50 cm3 d'eau puis on le dissout dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle. On lave la phase orga-nique par 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique lN et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et evapore à sec sous pression reduite t20 mm de mercure) à 20C. On reprend le residu dans un melanye cyclohexane~acetate d'ethyle 80-20 (en volumes) et chromato-graphie la solution sur une colonne de 100 g de sili.cagel Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,8 cm, hauteur : 42 cmj.
On elue par 3 litres du melange precedent en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 a 21 sont evaporées a sec sous pression reduite ~20 mm de mercure) à 20C. On recueille 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-? t.butoxycarbonylamino-7 (mesy-loxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0¦ octène-2 sous la forme d'une meringue jaune, melange des formes E et Z.
- Par cristallisation dans 15 cm3 d'ether diethylique on obtient 1,85 g d'un produit cristallise jaune dont la structure - correspond à celle de l'isomère E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques (cm 1) :
3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) :
1,47 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,04 (s, 3H, CH3SO-2) ~ 3,48 et 3,57 (2d, J = 17,5, 2H, -S-CH2) ; S,02 (d, J - 5, lH, H en 6) ; 5,25 (d, J = 9, --CONH-) ; 5,66 (dd, J ~ 5 et 9, lH, H en 7) ; 6,94 (s, lH, -COOCH~ ; 6,96 et 7,04 (2d, J = 13, 2H, -CH = CH-).

Exemple de reference 63 -.
42 g de benzhydr~loxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (forme E) obtenus comme decri-t à l'exemple 1, sont hydrolyses dans un melange de 770 cm3 de tétrahydrofuranne, 391 cm3 d'eau distillee e-t 39,1 cm3 d'acide formique pur selon le mode operatoire de l'exemple 1. On ob-tien-t 39,1 g de merlnyue brun orange que l'on redissout dans 385 cm3 de pyridine. A la solution, refroidie à -10C, on ajoute gout-te à goutte en 15 minutes 6,04 cm3 de chlorure d'acetyle. Le melange reactionnel est agite pendant 30 minutes à -10C puis 2 heures 1/2 à une température comprise entre -10 et +20C, puis verse dans 3 litres de mélange glace-eau. Le préc:ipite est essore, lave 2 fois par 1 litre d'eau distillee, puis redissous dans 1050 cm3 de chlorure de methylene. La solution organique est lavee par 1 litre d'eau distillee et 2 fois par 200 cm3 d'acide chlorhy-drique 1~, puis sechee sur sulfate de magnesium et filtree. La solution est concentree partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure à 30C) jusqu'à volume residuel de 700 cm3.
On refroidit à ~10C et ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 12,8 g d'acide m.chloroperbenzolque dans 380 cm3 de chlorure de méthylène sec. Le mélanye réactionnel est agite pendant 40 minutes à 0C puis lave 2 fois par 200 cm3 de solution saturee de bicarbonate de sodium et par 250 cm3-d'eau distillee. Après sechage de la solution sur sulfate de magnesium et ~iltration, le solvant est evapore sous pression reduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 41,3 g de meringue marron ~ue l'on fixe sur 200 g de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) 3~75 et dépose sur une colonne (cliamè-tre 5 cm) ~arnie de 400 g de sllice Merck (0,05 - 0,2 mn~) dans un mélange cyclohexane ~ ¦
acétate d'éthyle 70-30 (en volumes). On elue par 1,7 litre de ce mélange et recueille des fractions de 300 cm3. Les fractions 21 à 29 sont concentrées a sec, le résidu (13,2 g) est trituré
avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le solide est essoré et recristallise dans 50 cm3 de melange cyclohexane - ace-ta-te d'ethyle 70-30 (en volumes). On obtient 7~,8 g d'(acetoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-~3 I0 ox~de-5 thia-5 `aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (forme E) sous la forme de cristaux blancs.
F = 210C.
Rf = 0,38 ; chroma-toplaque de gel de silice ; eluant :
cyclohexane - ace-tate d'ethyle 50-50 (en volumes) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, ICH3)3C) ; 2,15 (s, 3H,CH3COO-~ ; 3,24 et 3,96 (2d, J = 19, 2H, -S(O)CH2) ; 4,53 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,72 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 5,74 (d, J = 9, lH NH);
6,94 (s, lH,-COOCH ); 7,30 (d, J = 13, lH, -CH =CH-OCO-) ;
7,60 (d, J = 13, lH, -CH=CH-OCO).
On elue ensuite dans les fractions 30 à 56 7,5 g de melange des (acetoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 aza-l bicyclo ~4.2.
octènes-2 (formes ~ et Z)O
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) pour l'isomère Z on observe entre autres signaux :
2,14 (s, 3H, CII3000) ; 3,41 e-t 4,30 (2 d, J = 21, 211, -S(O)CII-2);
6,95 (d, J = 10, lH, -CH=CHOCO-) ; 7,58 (d, J = 10, lH, -CH=CHOCO-).

Exemple de reference 64 --Le produit de l'exemple 5 peu-t être mis en oeuvre de 3~7~
la manlere suivante:
Une solution de 0,833 g de l'isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2O0~ octène-2 et de 0,228 g de chlorure de p.toiuène ulfonyle dans 16 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie a 3C dans un bain de glace. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,155 cm3 de trié-thylamine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, laisse encore pendant 20 minutes à 3C puis laisse remonter la -température vers 20C en 30 minutes. Le mélange réactionnel est alors lavé deux ois avec 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois avec 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séche sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle, filtré en présence de noir décolo-rant, dilué par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et filtré. Le précipité (0,550 g) es-t principalement un mélange d'isomère syn, E du benzhydryloxycar~onyl-2 ~méthoxyimino-2 ~trityl-amino-2 thiazolyl-4) 2 acétamid~ -7 oxo-8 (tosyloxy-2 ~onyl-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2:
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13, ~ en ppm) - bandes caractéristiques: 3,37 et 3,49 (AB, J = 19 Hz, 2H, -S-CH2 cephème); 5rO7 (dr J = 4 Hz, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9 Hz, H en 7) et d'isomere syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 (tosyloxy-~ vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~7 octene-3:
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13, ~ en ppm) - bandes caractéristiques: 5,07 (s, lH, H en 2); 5,32 (d, J = 4 Hz, H en 6); 5,68 (dd, J = 4 et 9 Hz, H en 7); 6,19 (s, lH, II en 4).

33~75 Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl.-2 oxo-8 (oxo-2 é-thyl)-3 trit~lamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 et 3,14 g de chlorure de p.toluenesulfonyle dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie a -10C puis traitée par 2,1 cm3 de triéthylamine puis on agite le mélange réactionnel 2 heures 30 à une température comprise entre 10 et 20C avant de le diluer par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée successivement 2 fois par 150.cm3 d'eau distillée puis par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium décantée et séchée sur sulfate de maynésium. Le rés'idu Y
obtenu après concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C est fi.ltré sur une colonne de silice (0,067-0,2 mm) (hauteur: 40 cm, diamètre: 4 cm) en éluant par un mélange (1~1 en volume) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 125 cm3. Les frac-tions 2 à 7 sont rassemblées~et conc:entrées sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C pour donner 9 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-~ (tosyloxy-2 vinyl)--3 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z 2/1).
Ce produit est dissout dans 60 cm3 de chlorure de méthylène sec. Après.refroidissement a -10C on ajoute en 5 minutes, une solution de 2,25 g d'acide métachloroperbenzo;que à 85 %' dans 25 cm3 de chlorure de méthylene sec,. Après 30 minutes a -10C, le mélange rëac-tionnel est ~iltré et le filtrat lavé
par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite (60 mm de mercure;
8 kPa) à 40C et chromatographie le résidu sur une colonne (hauteur: 40 cm, diametre 6 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant par 4,5 litres d'un mélange de cyclohexane ~' -et d'acétate d'éthyle (25/75 en volumes) sous une pression de 0l5 bars e-t recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 21 a 34 réunies sont concentrées a ses sous pression réduite (30 ~m de mercure; 4 kpa~ à 40~C pour donner 3,15 g cle benzhydryloxycarbonyl-2 oxo 8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0¦ octane-2 (mélange des formes E et Z 70/30) sous la forme d'un solide crème.
Spectre inEra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques , (cm 1) 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) a) isomère E
2,42 (s, 3H, CH3-); 2,77 et 3,45 (2d, J = 18, 2H, -SOCH2-);
3,50 (d, J = 12, lH, NH); 3,52 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,84 (dd, J = 4 et 12, lH, H en 7); 6,75 et 6,90 (2d, J = 12, 2H, I
-CH=CH-O-); 6,88 (s, lH, -CO2CH); 7,2 a 7,60 (aromatiques).
b3 isomère Z
2,42 (s, 3H, -CH3); 3,02 et 3,75 (2d, J -- 18, 2H, -SOCH2~
3,49 (d, J = 4, lH, H en 6); 3,50 (d, J =-12, lH, -NH); 4,84 20 - (dd, J = 4 et 12, lH, H en 7); 6,23 et 6,31 (2d, J = 7, 2H, I
-CH=CH-O-); 6,85 (s, lH, -CO2CH' ); 7,2 a 7,60 (aromatiques).
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia 5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2 (forme E), dans 500 cm3 d'acetate d'éthyle est agitée pendant 90 minu-tes ~ 25C avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN. La phase organique est decantee, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, par 100 cm3 de solu-tion saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solu-tion demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentree a sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40C. On obtient 21 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-S aza-l 7~

bicyclo C4.2.0~ octène-2 sous la forme d'une meringue orangee.
Spectre de ~MN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,99 ~d, J = 9, lH, -NHj; 3~07 et 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,50 (AB, J = 14, 2H, -CH2CHO); 4,30 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,82 (s, lH, -CO~CH (C6H5)2); 7,20 à 7,G0 (massif, 25 H, aromatiques);
9~46 (s, lH, -CHO).
A une solu-tion de 21,8 g de mélange du benzhydryl- ' oxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l ;
bicyclo ~.2.~ octene-2 l40 %) et de son isomere octène-3 (60 %) dans 120 cm3 de N,N-dimethylformamide sec chauffée a 80C sous azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.butoxy-bis-dimethyl-aminométhane. Après S minutes à 80C, le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'acétate d'ethyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite, decante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillee puis sechee sur sulfate de magnesium et concentree sous pression réduite (40 mm de mercure) à ~0C. L'examen en chroma-tographie sur couche mince du residu montrant la presence de produit de depart inchange, on le redissout dans 100 cm3 de N,N-dimethyl-formamide sec, porte la solution a 80C sous azote et main-tient 5 minutes à cette température apres addition de 6 cm3 de t.butoxy-bis-diméthylamino-2 methane. Le melange reac-tionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acetate d'éthyle et traité comme ci-dessus. On obtient 24 g de meringue orangée constituee principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (di-méthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~ 2.0~ octane-2 ~E~rme ~).

.~ . .
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Claims (20)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) (I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole R1 représente un radical de formule générale:
(II) sous forme syn ou anti, (et dans laquelle R4 est un radical protecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, ou un groupement protecteur) , un radical trityle, un radical acyle de formule générale:
R6CO- (III) dans laquelle R6 est atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, un radical de formule générale:
R7O CO- (IV) [(dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué
ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieur substituants (choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle , phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)), vinyle, allyle ou quinolyle)], et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

(V) [dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radi-cal alcoyle] ou un radical protecteur choisi parmi les radi-caux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un radical acyle répon-dant à la formule générale:

(VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B représente un radical amino protégé (par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxy-carbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle), et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou 3 lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
1° pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et n est égal à 0, l'on hydrolyse une énamine de formule générale (IX):

(IX) (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons conte-nant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement subs-titué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoiso-mérie E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu, ou bien 2° pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et n est égal à 1, l'on oxyde un produit de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 0, pour obtenir un sulfoxyde sans tou-cher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.

2. Procédé selon la revendication 1, de préparation d'un produit de formule I dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et n est égal à 0, caractérisé en ce que l'on hydrolyse une énamine de formule générale:

(IX) (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précécemment et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons conte-nant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.

3. Procédé selon la revendication 1, de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et n est égal à 1, caractérisé
en ce que l'on oxyde un produit de formule générale (I) pour lequel n est égal à 0, pour obtenir un sulfoxyde sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.

4. Procédé selon la revendication 1, pour la prépa-ration d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 est défini comme précécemment et R1 représente un radical de formule générale(II) (sous forme syn ou anti) dans laquelle R4 est un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbo-nyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxyben-zyloxycarbonyle, formyle ou trifluoroacétyle et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahydro-pyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, caractérisé en ce que l'on prépare un produit dans la formule duquel n =0 par hydrolyse d'une énamine de formule générale (IX):

(IX) (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocyle saturé à 5 ou 6 chaînons conte-nant éventuellement un autre héréroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous for-me bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoi-somérie E ou Z, puis éventuellement on oxyde le produit obtenu en produit correspondant dans la formule duquel n = 1, puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomèrs.

5. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I):

(I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole R1 est un radical de formule générale:

(II) tel que défini précédemment, un radical trityle, un radical de formule générale :
R6CO- (III) dans laquelle R6 est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, un radical de formule générale:
R7OCO- (IV) dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué, et le symbole R2 est un radical protecteur tel que défini précédemment ou bien b) le symbole R1 est un radical acyle de formule générale:
(VIII) dans laquelle Ar représente un radical phényle et B représente un radical amino protégé et le symbole R2 a la définition correspondante définie précédemment, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
1° pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et n est égal à 0, l'on hydrolyse une énamine de formule générale (IX) (IX) (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuelle-ment substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène -2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclo-octène présente la stéréoisomérie E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu, ou bien 2° pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et n est égal à 1, l'on oxyde un produit de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 0, pour obtenir un sulfoxide sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.

6. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I):

(I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole R1 est un radical de formule générale:

(II) (dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle, et R4 est un radical trityle), un radical trityle, un radical de formule générale:
R6CO- (III) [dans laquelle R6 est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle].
un radical de formule générale:
R7OCO- (IV) (dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué
contenant 3 ou 4 atomes de carbone) et le symbole R2 est un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R1 est un radical acyle de formule générale:

(VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et le symbole R2 est un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
1° pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et n est égal à 0, l'on hydrolyse une énamine de formule générale (IX) (IX) (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuelle-ment substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène -2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclo-octène présente la stéréoisomérie E et Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu, ou bien 2° pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et n est égal à 1, l'on oxyde un produit de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 0, pour obtenir un sulfoxide sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.

7. Procédé selon la revendication 2, de préparation du benzhydryloxycarboxyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl) -3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, caractérisé
en ce que l'on hydrolyse le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl) -3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E).

8. Procédé selon la revendication 2, de préparation du benzhydryloxycarbonyl -2 oxo-8 (oxo-2 éthyl) -3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, caractérisé en ce que l'on hydrolyse le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl) -3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0]
octène-2 (forme E).

9. Procédé selon la revendication 2, de préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl) -3 phényla-cétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, caractérisé

en ce que l'on hydrolyse le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)- 3 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère E.

10. Procédé selon la revendication 2, de préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxy-acétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, caractérisé
en ce que l'on hydrolyse le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl) 3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère E.

11. Procédé selon la revendication 2, de préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn), caractérisé en ce que l'on hydrolyse l'isomère E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7(diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2.

12. Une nouvelle céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale:

(I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole R1 représente un radical de formule générale:

(II) sous forme syn ou anti, (et dans laquelle R4 est un radical protecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, ou un groupement protecteur), un radical trityle, un radical acyle de formule générale:

R6CO- (III) dans laquelle R6 est un atome d'hydrogéne ou un radical alcoyle (substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phé-nyle, un radical de formule générale:
R7O CO- (IV) [[dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué
ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substitu-ants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par un ou plu-sieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle ]] et le symbole R2 représente un radical facile-ment éliminable par voie enzymatique de formule générale (V) (dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle) ou un radical protecteur choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un radical acyle répondant à la formule générale:
(VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B représente un radical amino protégé (par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxy-carbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle), et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 a 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou 3 lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicylooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Un nouveau produit selon la revendication 12, caractérisé en ce que, n et R2 étant définis comme précé-demment, R1 représente un radical de formule générale:

(II) (sous forme syn ou anti) dans laquelle R4 est un radical t.
butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxy-carbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy-carbonyle, formyle ou trifluoracétyle, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Un nouveau produit selon la revendication 12, caractérisé en ce que, n étant défini comme dans la revendica-tion 12, a) le symbole R1 est un radical de formule générale:

(II) tel que défini précédemment, un radical trityle, un radical de formule générale:
R6CO- (III) dans laquelle R6 est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle, un radical de formule générale:
R7OCO- (IV) dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué, et le symbole R2 est un radical protecteur tel que défini précédemment ou bien b) le symbole R1 est un radical acyle de formule générale:
(VIII) dans laquelle Ar représente un radical phényle et B représente un radical amino protégé et le symbole R2 a la définition correspondante définie précédemment, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication l ou ses équivalents chimiques manifestes.

5. Un nouveau produit selon la revendication 12, caractérisé en ce que, n étant défini comme précédemment, a) le symbole R1 est un radical de formule générale:

(II) (dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou vinyle, et R4 est un radical trityle), un radical trityle, un radical de formule générale:
R6CO- (III) [dans laquelle R6 est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy) ou phényle], un radical de formule générale:

R7OCO- (IV) (dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué
contenant 3 ou 4 atomes de carbone) et le symbole R2 est un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R1 est un radical acyle de formule générale:

(VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et le symbole R2 est un radical benzhydryle ou nitrobenzyle, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [ méthoxyimino-2.
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido)-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.