CA1145744A - Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Abstract

. L'invention concerne de nouvelles céphalosporines répondant à la formule générale: <IMG> (I) dans laquelle R est un radical alcoyle, L amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle, pyridyle éventuellement N-oxydé, pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué, dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, dialcoyl1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, alcoyl-2 dioxo5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,?,4 yl-3, triazolyl-5, thiadiazol1,3,4 yl-5 substitué ou non, thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué, oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué ou non, oxazolyl-2 substitué ou non ou tétrazolyl-5 substitué ou non en position -1, Ro est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, et R' est un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale: <IMG> dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.

Description

5r~ 4 La présente in-~Tention concerne de nouvelles thiovinyl~3 céphalosporines de formule géllérale~

2 \ / S
li ~L `., N - ~- CON~ S 1 (I) N L~ CH=CH-SR
OR ¦
COOR' leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques ~ui les contiennent.
Dans la formule generale (I), le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) alcoyle, L-arnino-2 carboxy-2 éthyle/ phényle;
2) pyridyl-2, pyridy]-3 ou pyridyl-4 e-t leurs N-oxydes;

3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 subs-ti-tué en po-sition --6 (par un radical alcoyle ou acylamino) et éventuelle- ~-ment N-oxydé;

4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position-l par:
a) un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phenyle, formyle, cambamoyle, alcoyl-carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2; r b) Ull radical allyle; dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 ethyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy -1,3 propyle-2;
c) un radical alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone, substi-tue par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (don-t la partie acyle peut être substitué par un radical am:Lno, alcoyl-~14~744 am.ino ou dialcoylamino), amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylsufonylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuel-lement substitué par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl~
amino),alcoyloxycarbonylamino, ureido, alcoylureido, dialcoyl-ureido;
d) un radical repondant à l'une des formules générales X R~
-alk- C (II) ¦ \ Y~R~
R~ i .. / X R
ou - CH2-CHOH-CH \ (III) Y R~
/ OH
ou-alk- CH \ (IV) OR
dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X~ et Y~ sont identiques et représentent des atomes d'oxygène, R~ représente un radical alcoyle et R3 represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 a 3 atomes de carbone, e) un radical~alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;

5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triaz.ine-1,2,4 yl-3; alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine 1,2,4 yl-3;

6) triazol-1,3,4 yl-5; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position-3 par alcoyloxycarbonyle;

7) a-thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitue ou substitue par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylam.ino-alcoyle;

.~.

~4~44 b- ~hiadiazol-~12,A yl-5 substitue par un radical alcoyle ou alcoyloxy,

8) a-oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substi.ue ou substitue par un radical phenyle;
b-oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2,

9) tetrazolyl-5 non substitue ou suhstitue en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitue ou substitue par formyle;
b) un radical al.coyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substi-tue par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino,carboxyalcoylamino;

ou c) un radical de formule yénérale ~II) pour lequel R~ est Ull atome d'hydroyene, ou un radical de formule générale (III);
le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle ou cyanomethyle~ et _ 574~

le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facile-ment éliminable par voie enzymatique de formule générale:
- CH - COOR"' ~V) R"
dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Il est également entendu que le substituant en position (-3) des produits de formule générale (I) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement OR peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanyes entrent dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule:

-C-CONH- ~ (Ia) o N I -CH=CH-SR
N-OR \f COOR' La forme anti peu~ être représentée par la formule:

~3 -C-CONH-~/
~.O-N ~ ~)-CH=C~I-SR (Ib) COOF< ' 1:145744 De même lorsque le radical R contient un substituant hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, ce groupement peut présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Lorsque le radical R est un radical tétrahydro-1,4,5,6 triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,~,5,6 triazinyle substitué en position -2, il peut être représenté par les formes tautomères:
subst. Isubst.

OH

H subst. ~
(VIa) N
~ 0 H
N N N N
- ~ ~ =o ~ OH (VI)b subst. subst.
subst. subst.
¦ H
0 ~==~ ~ M~ (VI)C

~0 ~0 Lorsque le radical R contient un substituant formyl-alcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les condi-tions décrites ci-dessous.
Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que lorsque R est dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

- en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique , .

S~44 (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde), le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre;
- en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicar-bonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde;
- en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entrainant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde.
En général, on préfère les produits de fo~mule générale (Ia).
Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on peut citer notamment:
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, t.butyle;
thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
éthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
propyl-2.thiadiazol-1,3,4 yl-5;
isopropyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
isobutyl-2 thiadiazol-~1,3,4 yl-5;
sec.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
t.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
hydroxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
- ~hydroxy-2 éthyl~-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
aminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5, méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
~amino-2 éthylJ-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;

~méthylamino-2 éthyl~-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;

, ~diméthylamino-2 éthyl~-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S;
carboxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
(carboxy-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthoxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthylthio-2 thiadiazor-1,3,4 yl-5;
méthylsulfonyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
diméthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
acétylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
hydroxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
(acétamido-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5;
éthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5;
méthoxy-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5;
triazol-1,2,3 yl-5;
triazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-l méthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-3 éthyl-l triazol-1,2,4 yl-5;
méthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
éthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
lH-tétrazolyl-5;
méthyl-l tétrazolyl-5;
éthyl-l tétrazolyl-5;
propyl-1 tétrazolyl-5;
isopropyl-l tétrazolyl-5;
butyl~l tétrazolyl-5;
. (hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5;

méthoxyméthyl-l tétrazolyl-5;

.. .

carboxyméthyl-l tétrazolyl-5;
sulfométhyl-l tétrazolyl-S;
(méthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diéthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diméthylamino-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(sulfamoylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-S;
(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
pyridyl-2;
pyridyl-3;
pyridyl-4;
oxyde-l pyridyl-2;
méthyl-6 pyridazinyl-3;
méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3;
éthyl-6 pyridazinyl-3;
éthyl~6 oxyde-l pyridazinyl-3;
méthoxy-6 pyridazinyl-3;
amino-6 pyridazinyl-3;
acétamido.~6 pyridazinyl-3;
. 20 tétrazolo~4,5-b~pyridazinyl-6;
dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 propyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo~5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 éthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

,.

57~4 (acétamido-2 éth~l)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
benzyl-4 dioxo-5,6 tétrah~dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 phénéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthylthiométhyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthylthioéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
tcarbamoYl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(carbamoyl-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(carbamoyloxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthylsulfinyléthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; .
dioxo-5,6 (formyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(acétoxy-2 éthy].)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(acétoxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3;
dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (glycyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (propanoyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

.9_ , 57'~

(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 î
(diéthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(bisméthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(bisméthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(biséthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(biséthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 C(dioxolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl~`4 tétrahydro-1,4,5,6 trlazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dithiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~ dithiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (oxathiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(oxathiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl~-4 tétrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(dioxanne-1,3 yl-2)-2 éthylJ-4 tétrahydro-1,4~5,6 . .

~4S~4~

triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dithianne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2f4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(dithianne-1,3 yl-2)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
pyrimidinyl-2;
dioxo-5,6 méthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 éthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
diéthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
acétonyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dloxo-5,6 ~oxo-2 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (oxo-3 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxycarbonyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxycarbonylméthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (thiazolidinyl-2) méthyl-4 triazine-1,2,4 yl-3;

(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

~ .

1~5744 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(amino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(.diéthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diethylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (sulfoamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 ; triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1 2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-, .

11~57~4 1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (glycoloylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(hydroxy-2 propionamido)-2 éthylJ-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
~(L) alanylamino-2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (glycylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthyl.aminoacétamido-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 t~iazine l,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-2 éthyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-3 propyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl,~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-3 propyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 h éthyl-3 uréido)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
~(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl~ 4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

.

.

- ~457~

~(diméthyl-3,3 uréido)-3 propyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
diéthyl-3,3 uréido) 2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthoxy-2,2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,5 triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(dioxolannyl-2)-3 hydroxy-2 propyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2 t 4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-2 m~thoxy-2 ~thyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triaæine-1,2,4 yl.3;
dioxo-5,6 (hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3:
dioxo 5,6 (éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-2 propoxy~2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxyimino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~

1,2,4 yl-3;
(formylméthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;

~457~4 (formyl-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
earbamoylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(earbamoyloxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(glyeyloxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(aeétamido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
méthylcarbamoylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
diméthylcarbamoylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthylearbamoyl-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
aeétonyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(thiazolidinyl-2 méthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(dihydroxy-2,3 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 triazol-1,3,4 yl-5;
(formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(amino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthylsulfonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(sulfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(glyeoloylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(glyeylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthoxyearbonylamino-2 éthyl~-l triazol-1,3,4 yl-5;
(uréido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl~-l triazol-1,3,4 yl-5;
~(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl~-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5, (hydroxy-2 methoxy-2 éthyl) 1 triazol-1,3,4 yl-5;
(hydroxyimino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthoxyimino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;

formylméthyl-l méthoxyearbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;

11457~4 ethoxycarbonyl-2 formylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(formyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
: (hydroxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
carbamoylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(carbamoyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(acétamido-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthylcarbamoylméthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
acétonyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(dihydroxy-2,3 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1~3,4 yl-5;
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(~ormyl-3 hydroxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl~2 triazol-1,3,4 yl-5;
(d.iméthylamino-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-2 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-2 (s~lfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-2 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-S;
méthoxycarbonyl-2 (uréido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;

méthoxycarbonyl-2 ~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl~7-1 triazol-1,3,4 yl-5;
diméthyl-3,3 uréido)-2 éthylJ-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-S;
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
diéthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
éthyl-l méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazi.ne-1,2,4 yl-3;
éthyl-4 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
3a méthyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

éthyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 trlazine-1,2,4 yl-3;

~

57~4 méthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
éthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2r4 yl-3;
méthyl-l triazol-1,2,4 yl-5;
(hydroxy-2 éthylthio)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
oxadiazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
phényl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
aminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
acétamidométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
diméthylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
oxazolyl-2;
méthyl-4 oxazolyl-2;
formylméthyl-l tétrazolyl-5;
(formyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
sulfamoylméthyl-l tétrazolyl-5;
(carboxyméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
~sulfoamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(uréido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
~ méthyl 3 uréido)-2 éthyl~-l tétrazolyl-5;
~diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl~-l tétrazolyl-5;
(hydroxyimino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxyimino-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(méthoxyimino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(méthoxyimino-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(dihydroxy-2,3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 tétrazolyl-5;
(formyl-2 hydroxy-2 éthyl).-l tétrazolyl-5;
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diméthoxy-3,3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;

(éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;

.

` 114~7~

hydroxy-2 (propoxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-l tétraæolyl-5;
(éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(dioxolannyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5.
Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on peut citer notamment: hydrogène, méthyle, éthyle, propyle r iso-propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, vinyle, cyanométhyle.
Parmi les significations du symbole R' ci-dessus, peuvent être cités notamment hydrogène, pivaloyloxyméthyle et-acétoxy-méthyle, D'un intérêt particulier sont les produits de formule genérale (I)a pour lesquels:
le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement M-oxydé;
4) a - dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, car-bamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2;
b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué
par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué
par amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué
ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est .

1~457~4~

alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X~ et Y~ repré-sentent des atomes d'oxygène, R~ représente des radicaux alcoyle et R~ représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
b - triazolyl-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitues en position -1 par un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus ou par un radical formylalcoyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a - thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, amino aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle;
b - thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;
r ' ~ 8) a - oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par alcoyle ou 0 phényle;
b - alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un ~adical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino; ou c) un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus;
le symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un atome d1hydrogène, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ~u 2 atomes de carbone.

. --19--. . .

~L~45744 Parmi ces produits, on retient plus spécialement les produits de formule générale (Ia) pour lesquels:
R est méthyle, vinyle ou cyanométhyle;
R' est hydrogène; et R est choisi parmi les significations suivantes:
1) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
2) méthyl-6 pyridazinyl-3 N-oxydé;
3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:
- un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle;
- un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
- un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
par hydroxy, carbamoyloxy, alcyloxy (non substitué ou substitué
par amino), alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino ou alcoyluréido;
- un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
4) alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical diméthoxyalcoyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle, dial-coylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;
8) phényl oxadiazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
: - un radical alcoyle;
- un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
30 par hydroxy, dialcoylamino ou acylamino;
- un radical diméthoxyalcoyle;

-.

1145~

étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.
Et parmi ces produits, les produits préférés sont les produits de formul.e générale (Ia) pour lesquels:
R est méthyle, R' est hydrogène, et R est ehoisi parmi les signifieations suivantes:
1) pyridyl-2 N-oxydé;
2) méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3;
3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:
a) un radical aleoyle eontenant 1 ou 2 atomes de earbone substitue par aleoyloxy, alcoylthio, formyle;
b) un radieal allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
e) un radieal aleoyle eontenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
par hydroxy, earbamoyloxy, aeyloxy ou aeylamino (dont les portions acyles sont non substituées ou substituées par amino), . aleoylsul~onylamino ou aleoyluréido;
4) aleoyl-l aleoyloxyearbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
5) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par dialeoylaminoalcoyle ou acylaminoaleoyle; ou 6) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radieal alcoyle;
b) un radieal alcoyle eontenant 2 ou 3 atomes de earbone substitué
par hydroxy ou acylamino;
étant entendu que les radieaux et portions aleoyle ou acyle eités ei-dessus contiennent (sauf mention spéeiale) 1 ou 2 atomes de earbone.
Les produits suivants, notamment, retiennent l'intérêt:

- ~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 aeétamid~ -7 carboxy-2 , .

57~

{~dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0 octène-2, isomère syn, forme E;
- ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~(dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0 octène-2, isomère syn, forme E;
- ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (formyl méthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2, 4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J
octène-2, isomère syn, forme E;
- {~(acétamido-2 ~thyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,q,5,6 triazine-1,2,4 yl~3~ thio-2 vinyl}-3 ~amino-2 thiazolyl-4~-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0 octène-2, i.somère syn, forme E;
- ramino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carbo~y-2 {~(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl 37 thio-2 vinyl}-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0 octène-~2, isomère syn, forme E.
I,es produits de formule générale (I) sont préparés con-formément à l'invention par les procédés (A) à (H) ci-après.
~ A) Selon l'invention, les produits de formule générale II) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R
est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale:

~ 11 N ~ -C-COOH (VII) ~ OR
dans laquelle R est défini comme précédemment, et dont la fonction , .

~145744 amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R
représente l'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

(~)n H2N- r~ ~ (VIII) o -~ N ~ -C~=CH-SR

COORl dans laquelle R est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un radical triazolyle ou triazinyle substitué par un groupement de formule générale (IV), Rl représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) ou un radical protecteur ~acilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, et n représente O ou 1, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que l'acide de formule générale (VII), sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.
a) Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (VII) sous forme acide la protection de son groupement amino s'efEectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. Il est né-cessaire d'utiliser un groupement facilement éliminable tel que le groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy-carbonyle, formyle ou tri1uoroacétyle.

Lorsque R représente un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui . .

`` 11~;;~744 .

n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment un groupement trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Généralement, on effectue la condensation du produit de formule générale (VII), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur ]'amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle, R et n étant définis comme précédemment, Rl représente un ~radical de formule générale (V) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acëtonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclo-hexylcarbodiimide), le NN'-caxbonyldiimida~ole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40C, puis on réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle n = 1, et on élimine les groupements protecteurs de la fonction amine et le cas échéant de la ~onction acide et de l'oxime.
Il est entendu que les groupements amino, alcoylamino, carboxy et hydroxy qui existent dans certains radicaux R sont (ou peuvent etre) protégés par tous groupements protecteurs habituelle-nient utilisés pour la protection des amines, des acides carboxyli-ques ou des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule.
A titre d'exemples:
- les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyl-oxycarbony]e, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy-11457~4 carbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoroacétyle;
- les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle;
- les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, ou bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 lorsqulil s'agit de la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2.
Il est également entendu que, lorsque dans la formule ~énérale ~VIII) le radical R contient un groupement hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylal-coyle, ce radical peut être éventuellement protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (II) ou (III) tel que défini précédemment.
L'élimination du radical protecteur de R est effectuée après la réduction de l'oxyde, avant, simu]tanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement.
A titre d'exemples:
l/ l'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue:
- lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.methoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide. De préférence, on utilise l'acide trifluoroacétique ..
, .

57~4 en opérant à une température comprise entre 0 et 20C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprisé entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces condi-tions, le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une resine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique;
- lorsqulil s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique);
- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle:
par application de la méthode décrite dans le brevet francais publié sous le n 2 243 199;
- lorsqu'il slagit d'un radical benzyle, dlbenzyle ou benzyloxy-carbonyle: par hydrogénation catalytique;
- lorsqu'il s'agit dlun radical trifluoracétyle: par traitement en milieu basique.
2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue:
- lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protec-teur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole;
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué;

. .

11~57'~4 - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse).
3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s'effectue:
- l'orsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle, ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluor-acétique, l'acide formique que aqueux ou non, ou l'acide para-toluènesulfonique. Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégésà l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie;
- lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 p~opyl-2: selon la méthode décrite dans le brevet belge ~75 379.
4/ L'élimination des groupements de formule générale (II) ou (III) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylal-coyle), s'effectue:
- en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide méthanesul-fonique ou acide p.toluènesulfonique) dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel;
- ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,~,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 ~ d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un 5~A4 réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
b) Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de ~ormule générale (VII), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale:

~ ~ (IX) -C-COOZ
N ~R

dans laquelle R est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, la fonction amine de tels dérivés ayant été préalablement protégée (par exemple comme décrit précédemment en a).
Il est également possible de mettre en oeuvre des dérivés réactifs tels qu'un thioloester de formule générale (XIV) définie ci-après ou un halogénure d'acide. Dans ce dernier cas on peut, par exemple,faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII).

Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone ~par exemple acétone), ou dans des mélanges des solvants ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthyIaminopyridine, la N-méthyl-morpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou 30dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de ;A~
..... . .

~145~4~

condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à
une température comprise entre -40 et +40C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et on remplace éventuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (IX) ou un thioloester, en opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylami~e) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 40C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydro-gène.
B) Selon l'invention, 1.es produits de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), peuvent également être préparés par action d'un thiol de formule générale:
R - SH (X) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) dans laquelle R, qui eSt défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal ~tel que défini parles formules générale (II) et (III)~ lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, sur un dérivé de céphalosporine ~ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale:
R2_NI~ ~3 (~)n N - C - CONH ~ S~ (XI) Nr~OR o_L__~ ~ -CEI-CH-R3 COORl dans laquelle R, R1 et n sont définis comme précédemment; lorsque .

1145~

n = 0, ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et, lorsque n = 1, ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts); le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino, tel que défini pré-cédemment pour le procédé (A); et R3 représente un radical de formule genérale:
~ ~ S2 ~ R'3 (XII)a ou - 0 - CO - R~3 (XII)b dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué
par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyl-oxycarbonyl-2 éthyle, ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, suivie de la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (X) est susceptible d'interférer avec la reaction, il est préférable de protéger ce groupement dans les conditions décrites précédemment (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Il est également entendu que, lorsque R représente l'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime dans les con-ditions décrites précédemment.
Il est également entendu que, lorsque le radical R
risque d'interférer a~ec la réaction de réduction, il est préférable d'utiliser un produit de formule générale (XI) pour lequel n = O
(notamment lorsque R comprend un groupement hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle).

1~574~

On opère généralement en présence d'une base organique, telle qu'un pyridine ou une base organique tertiaire du type:

Xl - N \ (XIII) Zl où Xl, Yl et Zl représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.
Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule générale (X), il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
Il est également possible d'opérer en présence de bicar-bonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
. On opère à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement, on opère sous azote.
De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooc-tène-3 de formule générale (XI), on met en oeuvre un tel produit pour lequel Rl est autre que l'hydrogène.
La réduction de l'o~yde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
C) Selon l'invention, les produits de formule genérale (I~, dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué

. .

-par un groupement de formule générale ~IV), peuvent également être préparés par action d'un thioloester de formule générale:
R2-NH , S
(XIV) N -I-CO-S-R

N~OR
dans laquelle R et R2 sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus ~étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylal-coyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (II) ou (III~7, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

(~ n H2N- ~ ~ (XV) ~ -CH=CH-R3 ~, . .
COORl dans laquelle Rl, R3 et n sont définis comme précédemment et qui présente la stéréoisomérie définie précédemment pour le produit de formule générale ~XI), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et, le cas échéant, de l'élimination des radicaux protecteurs.
De même que pour le procédé (A), il est entendu que les thioloesters de forme syn ou anti ou leurs mélanges conduisent respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.
Il est également entendu que les radicaux R qui compren-nent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R représente l'atome d'hydrogène.

,, .

-` 1145~44 De même, ainsi ~ue pour les procédés décrits précédem-ment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule génerale (XV) dans laquelle n = O.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 cephalosporine de formule générale (XV) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XIII), notamment la triéthylamine, la NN-diiso-propyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide ~par exemple diméthylformamide, diméthyl-acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), ; un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin . .
dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions decrites précédemment.
D) Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R est défini comme précédemment à l'exception de pouvoir représenter un radical triazinyle ou triazclyle substitué par un groupement de formule générale (I~), peuvent être préparés par action d'une ~ ~, 1~4S744 thiourée de formule générale:

R2NH - CS - NH2 (XIV) (dans laquelle R2 est défini comme précédemment pour le procédé

(B),à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle) sur un produit de formule générale:

(~)n Hal-CI12CO C - CONH- ~ Sl (XVII) N O = ~ -C~l=CH-SR

~OR
1 0 COORl dans la~uelle R, R, Rl et n sont définis comme précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs.
On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine)~ à une température comprise entre -30 et 60C-Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon lanature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire de formule générale:

, ', ' . :

57~L

~o IH ~)n R2NH-C-S-CH2C C-CONII- ~ `1 (XVIIA) N o--1 N~ -CH=CH-SR
L~OR COORl dans laquelle R, R, Rl et n sont définis comme précédemment, qui peut alors être cyclisé en milieu acide.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylal-coyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous formed'un radical de formule générale (II) ou (III) tel que défini précédemment.
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
E) Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), qui sont des dérivés fonctionnels du produit correspondant de formule genérale (I) dans laquelle R
et R' sont définis comme précédemment et R est un radical - ~ -alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou bien hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-S, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

~ 5~

R'2NH~fg~ (~

N -C CONH- rr~S~ ( I ) ' N U~l-CH=CH-S- (~
~OR l alk'-OH
COORl dans laquelle R, Rl, ~ -alk'-OH et n sont définis comme précé-demment et R'2 est défini comme R2 à l'exception de representer l'hydrogène, par toute mét~ode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulEoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.
L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50 C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triethylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notam-ment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichlor-acétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahy-drofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -~0 et 20C, puis élimination des groupements protecteurs.

Les produits de formule générale (I)' peuvent être obtenus selon l'un ou l'autre des procédés décrits précédemment.

,~:. `~ ;, .

, ll~S7~

F) Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R
représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou al-coyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué.
par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonyl-amino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente unradical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle con-tenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoylureido, qui sont tous les dérivés fonctionnels de l'amine correspondante, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

~ CO~- ~ ~ (I)"
N O N ~ -CH=CII-S- Q -NH2 ~ ~OR
COORl dans laquelle R, Rl, R'2 et n sont définis comme précédemment, et - ~ -NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un 57~

radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide,sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.
Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe-ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à
partir d'un produit de formule générale (I)" dans laquelle n = O.
Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est néces-saire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale tI) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsul-fonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyl-oxycarbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosul-fonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure dedialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (VII) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII) Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut ef-fectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (VII) sous forme d'anhydride.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale . . .

S7~4 (I) pour lequel R contient un radical acylamino (substit~é ou non), il est également possible de ~aire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (VII).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (I)"
en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétra-hydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60C.
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
G) 5elon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R
représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (IV) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxy-iminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 a 5 atomes decarbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-- alcoyle dont la partie iminoalcoyle contient l a 5 atomes de carbone, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédem-ment et R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

.

~L~l4S7~4 R2-NH ~
Il N ~ CONH- ~ ~ (I)"' N O ~ -CH=CH-S- ~ -alk'CHO

OR
COORl dans laquelle R, Rl et R2 sont définis comme précédemment et - ~ -alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou bien formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1~3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux proteCteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant orga-nique à une température comprise entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (I)"' dans laquelle Rl et R2 sont autres que l'hy-drogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, le.~ cétones.
Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (I)"' dans laqueLle Rl et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avan-tageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthyl-sulfoxyde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer-un produit de formule générale (I) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (I~J), on opère en milieu acide.

H) Selon l'invention, les produits de formule générale (I~ dans laquelle R et R sont définis comme précidemment et R' ' .

- -~4S74~L

représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R"
et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
Généra~ement, on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement protégée et dont, le cas échéant, le radical R et l'oxime sont également protégés, surun produit de formule générale:
Z2 ~ CH - OCO - R"' (XVIII) : ~"
dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 30C.
Les produits de formule générale (XVIII) peuvent être préparés.selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230. ~.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662, ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge 877 884.
Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R
est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.
Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R
est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625 Les produits de formule générale (VIII) peuvent être . , .

.... _ . . .. . . .

i74q~

obtenus à partir d'un produit de formule générale:

~ n R4-NH- ~ ~ ~ (XIX) ~ -CH=CH-SR
COOR'l (dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, à l'excep-tion pour R de représenter un radical triazinyle ou tria~olyle substitué par un radical de formule générale (IV), R'l est défini comme Rl, à l'exception de représenter l'hydrogène et R4 représente un radieal facilement éliminable) par élimination du radical R4 ou éventuellement élimination suecessive ou simultanée des radicaux R4 et R'l lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (VIII) dans lequel R1 est un atorne d'hydrogène.
Par radieal R4 facilement éliminab]e, on entend un radieal benæhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical aeyle de formule générale:

R5 - CO - (XX) a (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radieal alcoyle ~éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radieal phényle ou phénoxy~ ou phényle), ou bien un radical de formule générale:
6 CO (XX)b ~dans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié {portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radieaux alcoyloxy, nitro ou phényle)}, vinyle, allyle ou quinolyle~ ou nitrophénylthio. De plus, le radical R4NH-peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le 30radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino , _.~ ~ .

I~5~44 ou aryle {ce dernier éventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro}.
Comme exemples de radicaux R4 pouvant être utilisés, on peut citer les radicaux suivants:
formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t.butoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-l,1 éthoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-~ oxycarbonyle~
o.nitrophénylthio, p.nitrophényIthio.
Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer:
diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino, nitro-4 benzylidèneimino.
L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.

A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes:

.

1~45744 - lorsque R4 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyl-oxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxy-carbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libé~ation du radical amino du produit de formule générale (I); on opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique dans l'acétonitrile, à une température comprise entre 0 et 50C;
- lorsque R4 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycar-bonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R4NH~ est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide;
- lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide acétique;
- lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxy-acétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge 758 800;
- lorsque R4 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977);
- lorsque R4 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium.
Les produits de formule générale (XIX) peuvent être obtenus par action d'un thiol de formule générale (X), dont le radical R est éventuellement protégé, ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux, sur un dérivé de céphalosporine ou le cas échéant sur un mélange d'isomères d'un dérivé de formule générale:

.

7~1~

(~)n R4-NH ~ (XXI) ~ ~ - CH = CH - ~3 COOR'1 dans laquelle R'l, R3, R4 et n sont définis comme précédemment;
lorsque n = O, cc dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et, lorsque n = L, ce dérivé se présente sous forme bicyclo-octène-2; et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie ~ ou Z.
La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalos-porine de formule générale (I) à partir d'un thiol de formule générale (X) et d'un produit de formule générale (XI).
Les thiols de formule générale (X) (qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signifi-cation du radical R:
- lorsquç R est un radical pyridyl-3: selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SA~AL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951);
- lorsque R est un radical oxyde~l pyridyl-3: selon la méthode décrite par B~BLANK et coll., J~ Med. Che. 17, 1065 (1974);
- lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4: selon la méthode décrite par R.A.Y. JONBS et coll~, J. Chem. Soc. 2937 (1960);
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N--oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635;
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291;
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et 11457~4 éventuellement N-oxydé: par application des méthodes décrites par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par T. HORIE et T.UEDA, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963);
- lorsque R est un radical tétrazolo ~4,5-b~ pyrida2inyl-6:
selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251;
- lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY
choisi parmi:
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, al-coylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2);
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique);
c) un radical alcoyle (2 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsul-finyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, 0 uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) ou (III);
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-alcoyle:
en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale:
Rr NH CS NH-NH2 (X)a (dans laquelle RY est dé~ini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par appli~ation de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull~ Soc. Chim.
~rance (1970) 1590.

_ -46-, . _ ~

11~57~4 Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour ]a préparation des produits de formule générale (I).
La thiosemicarbazide de ~ormule générale (X)a peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chim. Scand., 22, 1 tl96a), ou par application de la méthode décrite par Y.KAZAROV et ~.Y. POTOVSKII, Doklady Acad.
Nauk. SSSR 134, a24 tl966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'al-tèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupe-ment t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, b) un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoycarbamoyle, acyle ou alcoyloxycarbonyle, c) un radical alcoyle (2 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsul~onylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-uréido, dialcoyluréido; ou d) un radical alcoyloxyiminoalcoyle:
par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle: par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dial-coyloxyalcoyl~l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu .. .. ~ .

1145~44 par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm.
Soc. Japan, 75, 1149 (1955), a partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemicarbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuel-lement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (II) ou (III): par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué):
par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyloxy-carbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hy-droxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libé-ration du groupement mercapto en milieu acide.
- I,orsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,~ yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle: par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro~l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué

, .~

par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. PESSON et M. A~ITOINE, C.R. Acad. Sci., Ser C, 267 25, 1726 (1968).
Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5: selon la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 215 942.
Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap. 75, 1149 (1955).
Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsul~onyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino: selon les méthodes méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoyl-aminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254.
Lorsque R e~t un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 ~61.
Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575.
Lorsque R est un radical thiadiazol-l~3~4 yl-5 substitué par un radical carboxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 43666.

114574~

- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 sub~titué par un radical acylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio: par application de la méthode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
'- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957).

10 - - Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que défini précédemment en 8 (a): par application de la méthode décrite par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2:
par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué
en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle: selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant orga-nique tel que l'ethanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem.
Ber. 73 286 (1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle: selon la méthode décrite dans le , . .
, 114574~

brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het.
Chem. 15, 981 (1978).
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylamino-alcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sul-foaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.
Lorsque R est un radical tétrazolyl 5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy:
selon la méthode décrite dans le brevet américain 4 117 123.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyl-uréidoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle: selon la méthode décrite dans le brevet américain 4 064 242.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements 7 ~ ~ "
, .

114574~ .

hydroxy).
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -l par un radical de formule générale (II~ tel que défini précédem-ment en 9ejou de formule générale (III) ou un radical défini précédemment en 9c/: par action d'azoture de sodium sur l'iso-thiocyanate correspondant, paranalogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1~63), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxy-iminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
Les produits de formules générales (XI) et (XXI) peuvent etre préparés par action d'un dérivé activé des acides R'3SO3H et R"3COOII ~voir formules (XIIa) et (XIIb)~ du type:

(R'3 SO2)2 O (a) R'3 SO2 Hal (b) ( (XXII) ( 3 )2 (c) R"3CO Hal (d)J
~dans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène~, sur un produit (ou un 20mélange des isomères) de formule générale:

(~)n (XXIII) R'4-NH -r-~ ~
O~ N ~ - CH - CIIO
I
COOR'l {dans laquelle n et R'l sont définis comme précédemment; lorsque n = 0, ce produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et, lorsque n = 1, ce produit se présente sous orme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclo-octane; et R'4 représente un radical de formule générale:

l~S7~

R'2NH ~,S
Il ~ (XXIV) N I - C - CO -N~-OR
dans laquelle R est défini comme précédemment et R'2 est défini comme R2, à l'exception de représenter l'hydrogène, ou bien ~'~
représente un radical R4 tel que défini précédemment}, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et éventuelle-ment de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XI~ pour lequel Rl et/ou R2 sont hydrogène).
Il est entendu que, lorsque R'4 est un radical de formule générale (XXIV) dans laquelle R est l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxi;,le La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIII), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamicle, diméthylformamide), dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensa-tion (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -78C et la température de reflux du melange réactionnel.
Eventuellement, on opère sous azote.
Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié

l'intermédiaire de formule générale ~XXIII) pour mettre en oeuvre cette réaction.

. . .

~1~57~4 Le cas echéant, l'éliMination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (I).
Les produits de formule générale (XI) peuvent également être obtenus par action d'un acide de formule générale (VII) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule genérale (XV) dans laquelle, Rl, R3 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 - 10 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooc-tène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomerie E ou Z, ou le cas échéant sur un mé].ange des isomères de ce produit, suivie éventuel~
lement de la réduction de l'oxyde obtenu, puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites pré~
cédemment pour l'action d'un acide de formule générale (VII) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII).

.. . .
: Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'éli-mination des radicaux protecteurs peuvent être effèctuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I).
Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu par élimination du radical protecteur R4 d'un produit de formule générale (XXI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux R4 et R'l lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XV) dans la~uelle Rl est hydrogène.
On opère généralement dans les conditions décrites précé-demment pour l'obtention d'un produit de formule générale (VIII) à

partir d'un produit de formule générale (XIX).
Les produits de formule généLale (XXIII)/ dans laquelle 1~574~

n est égal a 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale:

R'4-NH- ~S~

~ ~ -CH=CE~-M~ 7 (XXV~

OOR'l dans laquelle, R'l et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, le substi-tuant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène pré-sente la stéréoisomérie E ou Z, et R7 et R8 qui sont identiquesou differents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxyl amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble a~ec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chainons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué
par un radical alcoyle.
~ e préférence, on hydrolyse une énamine de formule générale ~XXV) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical mëthyle.
On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlor-hydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuel-lement par une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou organique (par exemple amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse ~ .
.

~4S744 acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acéto-nitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolu-- ment nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXV) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXIII) pour lesquels n est égal à O par àpplication de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
De même les produits de formules générales (VIII), (XI), (XV), (XVII), XIX) ou (XXI) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (VIII), (XI), (XV), (XVII), (XIX) ou (XXI) dans lesquels n est égal à O par application de la rnéthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R7 e~t R8 ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale:
Rg /R7 ~ H - N (XXVI) Rl'o R8 éventuellement préparé in situ, ~pour lequel R7 et R8 sont definis comme précédemment et R9 et Rlo, qui sont identiques ou differents, ; soit représentent des groupements de formule générale:
X2 Rll (XXVII)a dans laquelle X~ est un atome d'oxygène et Rll représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XXVII) a .

i744 (dans lequel x2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et ~11 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale - N (XXVIX)~

dans laquelle R12 et R13 sont définis comme R7 et R8, soit encore Rg et Rlo représentent chacun un radical de formule générale (XXVII)b~, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale R'4-NH ~ ~ (XXVIII) O ~ CH2 COOR'1 dans laquelle, R'l et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle le radical (XXVII)b est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR12R13 soit plus volatile que HNR7R~.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, ou dans un mélange de solvants (par exemple diméthylformamide-tétrahydro-furanne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne) à une température comprise entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Il est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule générale tXXIV) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment.

Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R' .
:

. ` llg~744 et R' 4 sont définis comme précédemment et R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (xXV) dans laquelle X7 et R8 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale HN (XXIX) R'8 dans laquelle R'7 et R'8, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitutés par h~droxy, amino ou alcoylamino sur le produit de formule générale (XXV) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXVI) sur un dérivé de formule générale (XXVIII~.
Les produits de formule générale (XXVI) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BRE~ERECK et coll., Chem. Ber. 101 ~1 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem.
Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXVIII) dans laquelle R'4 représente un radical de formule générale (XXIV) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale o~N,~L cH2 (xxx) COOR'l dans laquelle R'l est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (VII) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des `A `~

11~5~44 produits de formule générale (I).
Les dérivés de la céphalosporine de form~les génerales (XXVIII) et (XXX) dans lesquelles R'l représente un radical de formule générale (V) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants selon la méthode decrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un radical de formule générale (V) à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène.
L'introduction des groupements protecteurs R'l et R'4 du produit de formule générale (XXVIII) {ou (XXX) pour R'l} peut etre effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale H2N - ~S~

O- ~ ~ H (XXXI) COOH
dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature:
- lorsque R'4 est un radical formyle, selon J.C. SHEEHAN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (19S83;
- lorsque R'4 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phényl-acétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN, Cephalos-porins and Penicillins, Ac. Press (1972);
- lorsque R'4 est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER
et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976);
- lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, ~ selon J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 - (1978);
- lors~ue R'4 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycar~
bonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, _59_ .

~i45~

p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicar-bonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885;
lorsque R'4 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azi-doformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin;
lorsque R'4 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par l-lelv. Chim. Acta, 51, 924 (lg68);
lorsque R'4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique;
lorsque R'4 est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer.
Chem. Soc. 85, 3660 (1963);
lorsque R'4NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem.
42(15), 2639 (1977);
lorsque R'4NH- est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977);
lorsque R'l est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977);
lorsque R'l est t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966);
lorsque R'1 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263;
lorsque R'l est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).
Les produits de formule générale (XI) peuvent également être préparés à partir d'un produit de formule générale:

.

,. - _ .~. ~ .

~57 ~9~

~ n Hal cH2cOIt cONH r~ ~ (XXXII) R ~ I-CH=CH~R3 COOR~
dans laquelle R, Rl, R3 et n sont définis comme précédemment et ~al est défini comme dans la formule générale ~XVII), par analogie avec la méthode décrite pour ].a préparation des produits de formule générale (I) dans le procédé (D)~
Les produits de formule genérale (XXXII) peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale (XV) par appli-cation des méthodes décrites ci-après pour la préparation de produits de formule générale (XVII).
Les thioloesters de formule générale (XIV) peuvent être préparés par actlon d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale:
R'2H ~ S~
~ (VII)a N -~-COOH
,. N

~OR
~dans laquelle R représente un radical alcoyle, vinyle ou cyano-méthyle ou un radical protecteur et dans laquelle ~'2 est défini comme R2 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène (ou peut représenter l'atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide)~' sur un thiol de formule générale (X) ~dans laquelle R est défini comme ci-dessus pour la formule générale (XIV)~ ou sur un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux suivie de l'élimination du radical R'2 protecteur du radical amino, lorsque 1'on veut obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hydrog~ne, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale . ~, . . .

l~S744 (XIV) pour lequel R est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement trityle.
Par ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide de formule générale (VII) sur le thiol correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R
contient un radical hydroxy, il est préférable de protéger préala-blement ce radical, par exemple par un groupement trityle.
Il est avantageux de n'éliminer ces groupements protec-teurs qu'après la réaction des thioloesters de formule générale (XIV) avec les produits de formule générale (XV) ou (VIII).
a/ Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (VII)a sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40C, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs.
b/ Lorsque l'on utilise un dérivé réacti~ de l'acide de formule générale (VII)a, il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester réactif de formule générale:
R'2-HN ~ ~ (IX)a N -I-COOZ
N ~
OR

`

~S'7i~4 dans laquelle R et R'2 sont définis comme ci-dessus et Z repré-sente un radical tel que succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
c/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, il est également possible de mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (VII) sur le thiol, ou sur un de ses sels.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être preparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène3, un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et t40C, puis on élimine éventuellement le ou les groupements protecteurs.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (IXa), on opère généralement en présence d'une trialcoyl-amine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et ~0C, puis éventuellement on élimine le ou les groupements protec-teurs.
A titre d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes:

` ~14~i74~

- lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R2 est hydrogène, on élimine le radical t.butoxy-carbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas, on obtient le produit soit à
l'état de sel, soit à l'état de solvate avec l'acide employé.
De préférence, on utilise l'acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 20C. Il est également possible d'éliminer le radical benzyle protecteur de l'aminothiazole par hydrogénation cata-lytique;
- lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle le radical R comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les groupernents trityle par acidolyse par l'acide trifluoracétique anhydre. L'élimination s'effectue avant, simultanément ou après l'élimination du radical protecteur de l'aminothiazole.
Selon l'invention, les thioloesters de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino), peuvent également être préparés à partir du thioloester corres-pondant de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un radical hydroxyalcoyle et dans laquelle le radical R2 et le radical RO sont autres que l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans ; toucher au reste de la molécule.
On opère ~énéralement selon les méthodes décrites pour l'obtention deproduits de formule générale (I) contenant de tels substituants, à partir d'un produit de formule générale (Il).
Les produits de formule générale (XVII~ dans laquelle R
30 est autre que l'atorne d'hydrogène, peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale:

:. 4 , .

574~

Hal-CH2CO-C-CO Hal' (XXXIII) N
~ OR' dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R' est défini comme R à l'exception de représenter l'atorne d'hydrogène et Hal représente le chlore ou le brome, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII), suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et de l'élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement en milieu hydroor-ganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau-cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en presence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à
une température comprise entre -40 et -~40C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
Il est entendu que, lorsque le radical R de l'amino-7 céphalosporine contient un radical amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXIII) peuvent être obtenus par halogénation d'un produit de formule générale:
CH3 CO-~I-CO Hal' (XXXIV) N
~ R' dans laquelle R' et Hall sont définis comme précédemment, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule.

~ .~

~l~S'7~

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique anhydre ou acide benzènesulfonique~, soit en présence de lumière ultra-violette.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle.
L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloro-forme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane) ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -~0C
et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être préparés par action d'un agent d'halogénation sur l'acide, un sel ou un ester silylique de l'acide de formule générale:
CH3 CO Cl-COOH (XXXV) N~
~ OR' dans laquelle R' est défini comme précédemment, en présence d'un produit de formule générale:

/ N - C ~ (XIIIa) dans laquelle X3, Y3 et 23 sont identiques ou différents et repré-sentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou 2 d'entre eux formenkensemb]e avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycle 11~5744 à 5 ou 6 chainons contenant éventuel~ement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou bien X3 et Y3 représentent des radicaux alcoyle tels que définis précédemment et Z3 représente un atome d'hydrogène ou un radical dialcoylamino.
L'agent d'halogénation peut être choisi parmi le penta-chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxyalyle ou le phosgène lorsque l'on veut obtenir le chlorure d'acide, ou bien parmi le pentabromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore ou le bromure de thionyle lorsque l'on veut obtenir le bromure d'acide.
Parmi les produits de formule générale (~IIIa),on utilise avantageusement le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthylpropionamide, le diéthylpropionamide, le diméthylformamide, la ~J-acétylmorpholine, la N-acétylpipéridine, la N-acétyl N-méthyl-aniline, la N-méthylpyrrolidone ou la tétraméthylurée.
Lorsque l'on fait agir un sel de l'acide de formule générale (XXXV), on met en oeuvre de préférence un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire ~(par exemple de triéthylamine).
Lorsque l'on fait agir un ester silylique, on met en oeuvre avantageusement un ester de triméthylsilyle ou de t.butyl-diméthylsilyle. Cet ester peut éventuellement être préparé par application de la méthode décrite par A. WISSNER et coll., J. Org.
Chem., 43 (20), 3972 (1978), ou généré in situ.
L'halogénation de l'acide de formule générale (XXXV) s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exe~ple chlorure de méthylène, chloroforme), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), un hydrocarbure aromatique (par exemple toluène, xylène), ou dans un éther (par exemple éther éthylique, éther isopropylique ou tétrahydrofuranne), à une tempé-rature comprise entre -70 et +30C.
Il est entendu que les acides de formule générale (XXXV) . , :

~14S'~44 de forme syn conduisent aux halogénures d'acide de forme syn et que les acides de formule générale (XXXV) de forme anti conduisent aux halo~énures d'acide de formule générale (XXXIV) de forme anti.
Les acides de formule générale (XXXV) peuvent être obtenus par hydrolyse acide ou par saponification d'un ester de formule générale:
CH3CO 11_COOAlk (XXXVI ) Nl, ~OR ' dans laquelle R' est défini comme précédemment et Alk représente un radical alcoyle.
On opère généralement en présence de soude dans l'éthanol, à la température de reflux du mé].ange réactionnel~
Les esters de formule générale (XXXVI) peuvent être préparés par application de la méthode décrite par R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34, 2233 (1978).
Les produits de formule générale (XVII) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:

O
(~)n Hal-CH2 CO CH2 CONH- ,S~
I ¦ (XXXVII) O= N ~ -CH=CH-SR

COORl dans laquelle R, Rl, Hal et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde et élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXVII) contient un radical amino, alcoylamino, ou formyle, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient . ~. .

, , . ...................... :

~1~5~

un substituant hydroxy, carboxy ou acylalcoyle, celui-ci est libre ou protégé.
Le cas échéant, la réduction du sulfoxyde et l'élimina-tion des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXVII) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII), par action d'un produit de formule générale:
Hal-CH2 COCH2-Co Hal (XXXVIII) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédem-ment pour condenser un produit de formule générale (XXXIII) avec un produit de formule générale (VIII), ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 399 41~.
Les produits de formule générale (XXXVIII) qui peuvent être préparés in situ, sont préparés comme décrit dans la demande française ci-dessus.
Les isomères des produits de formules générales (I), (~IIII), (XI), (XIV), (XV), (XVII), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXXII) ou (XXXVII) peuvent être séparés par chromato-graphie ou cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformes en sels d'addition avec les acides~ Selon les procédés de la présente invention les produits peuvent être obtenus soos forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou l'eau ou paratoluènesulfonate. Les produits de formule générale (I), dans laquelle R est défini selon la présente invention, obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Les produits selon la présente invention peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les .

J ~r ~1~57~4 bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipit~ après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyo-philisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates), les sels avec ]es métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopro-p~lamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-~-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphényl-ènediami~e, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 1lg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G

, .

.

l~S7~4 (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à
la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 ~g/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ~g/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 ~g/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 ~g/cm3 sur Enterobacter aerogenes.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à
Staphyloccccus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et lO mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule yénerale (I) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par vois sous-cutanée chez la souris.
La présente invention vise donc également les médicaments qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des sranulés. L~ans ces ccmpositions,~le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions ~0 peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un 1ubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

... .. . ~, .
, . .

~1~5744 Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, ~es solutions, des suspensions, des sirops et des éli~irs con-tenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspen-sions ou des emu1sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employerle propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émul-sifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plu-sieurs fa~cons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par ir-radiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon la pré-sente invention sont particulièrement uti]es dans le traitement des infections d'origine bactérienne.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriéeen fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infention et des autres facteurs propres au sujet à

traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 10 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou in-.

traveineuse pour un adulte.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,montrent comment l'invention peut être mise en prati~ue.
Dans ces exemples, les produits sont cités selon le nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les dérivés de céphalosporine qui sont cités présentent la stéré-ochimie donnée par la formule générale partielle H H
- HN _ I N
0~
EXEMPLE l -On chauffe à 40C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxy~e-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclol4.2.0~ octèn~-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, l,59 y de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de 1~1-éthyl N,N-diisopropylamine.
On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 .. . . .
fois 250 cm3 d'eau, l00 cm3 d'acide chlorhydrique 0,l N, l00 cm3 d'une solution à l ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
On dissout le résidu dans l00 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 36 cm). On élue par 8 litres d'un melange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3.
Les ractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous .

.

~l~S'744 pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)~3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,17 (s, 3H,-CH3 ~orme E); 2,35 (s, 3H,-CH3 forme Z);
3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2H,-SCH2- forme E); 3,44 et 4,3 (AB, J = 18, 2H,-SCH2- forme Z); 4,09 (s, 3H,-OC~3); 4,58 (d, J = 9, lH, H en 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,17 (d, J = 10, lH, -CH=CH-S-CH3, forme Z); 6,65 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-CH3, forme E); 6,88 (d, J = 10, lH, =CH-S-CH3, forme Z); 7,15 (d, J = 15, lH, =CH-S-CH3, forme E); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole);
0,98 (s, lH,-COOCH); 7,07 (s large, lH, (C6H5)3CNH-).
On traite à -10C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo k.2.1 octène-2 (isomère syn, mélange des for~es E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthyl-ène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, .
, ~4574~

hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3~ bandes caractéristiques (cm~l): 3390, 1780, ].715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 ~iHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,18 ~5, 3H, CH3 forme E); 2,31 (s, 3H, -CH3 forme Z);
3,44 (AB, J = 1~, 2H, -SCH2- forme E); 3,80 (AB, J - 18, 2H, -SCH2-forme Z); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J =4, 1~l, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1l-1, H en 7 forme Z); 6,14 (d, J = 11, lH, -CH=CHS- forme Z); 6,64 (d, J = 16, lH, -CH=CHS- forme E); 6,70 (d, J = 11, lH, =CHS- forme Z);
6,79 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH-); 6,98 (d, 3 = 16, lH, =CHS- forme E).
On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo l4.2.~ octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z). dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn à 50C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0,63 g d' ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 30; (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec ~r lI45744 l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Rf = 0,34 et 0,48 ~chromatoplaque de silicagel, solvant:
acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau ~0-20-1-1 (en volumes~.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3320, 1770, 1675, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J
en Hz) forme E: 2,34 (s, 3H, -SCH3); 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,62 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazole);
6i85 (d, J = 16, lH, -CH-CH-S-); 7,04 (d, J = 16, lH, =CH-S-);
9,57 (d, J - g, lH, -CONH-) forme Z: on observe en particulier les signa~x suivants: 2,25 (s, 3H, -SCH3), 6,74 (d, J = 13, lH, -CH=CH-S-CH3) et 6,83 (d, J = 13, lH, =CHS-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.~ octène-2 (lsomère syn, mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 isomère syn dans 50 cm3 .
de diméthylformamide portée à 80C, on ajoute 0,91 g de bis(diméthyl-amino)éthoxyméthane. La solution devient brun-vert. On laisse pendant 20 minutes à 80C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par trois fois ` 80 cm3 d'eau et par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle est ensuite agitée à 20C
pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique lN.
On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présente de noir ~, :
, ' ~ ' ' ~ :

~1~57~4 décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5C par un bain de glace, on ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle et laisse le mélange réaction-nel revenir à 20C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est versé
sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé
deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à -10C dans un bain de glace-méthanol. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoique à 85 ~ dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10C et +5C, puis lave deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché
sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec 50US pression réduite (20 mm de mercure) à
40C.
Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre:
1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: 120; 240; 200;
120 cm3 ~espectivement 20-80; 30-70; 40-60; 60-40 ten volume)~
en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les ~ractions 17 à 34 et isole 0.88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.07 octene-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ~mé~-h~xyimino-2 , .

(trit~lamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo f4.2. ~ octène-2 isomère syn peut être préparé de la ~açon suivante:
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.Q7 octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La température monte de 8 à 14C. On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant à 20C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercureJ à 40 C. Le résidu est chromatographié
sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane: 1,2 et 1 litre ~respectivement 20-80 et 40-60 (en volume$L~ en reçueillant des fractions d'éluat de 50 cm3. On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 Céthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0;7 octène-2 isomère syn sous forme de solide jaune pâle.
L'amino 7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~7 octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet néerlandais 73 03262.

_ __ A une solution dans 80 cm3 de diméthylformamide refroidie à +2C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2~0~ octène-2 (isomère 1~45~74~

syn, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On agi~e pendant 2 heures à 20C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'une solution à S % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure) à 20C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre: 6 cm, haute~r: 30 cm).
On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ~5-45 (en volumes) SOU5 une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.Q~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (C~IBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, I440.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, C~C13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SC1l2- forme E); 4,32 et 5,0 ~AB, J = 19, 2H, SCH2 forme Z); 4,05 (s, 3H, -OCH3 forme E);
4,07 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 4,51 (d, lH, J = 4, H en 6 forme E);
4,56 (d, lH, J = 4, H en 6 forme Z); 6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H
en forme E); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,41 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S forme Z); 6,6 (d, J = 16, lH, CH=CH-S forme E); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole forme E); 6,72 (s, lH, H
en 5 du thiazole forme Z); 6,93 (s, CO2CH); 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à -10C de 4,8 g de benzhyd~

oxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 .

1~457'~

acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthyl-acétamide, on ajo~te 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10C, reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicar-bonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 ( en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des forme E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,24 et 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- forme E); 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- forme Z); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme E);
4,09 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 5,07 (d, J = 4, lH, H en 6 forme E);
5,10 (d, J = 4, lH, H en 6 forme Z); 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, en 7 forme E); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,41 (d~ J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 6,70 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-forme E); 6,76 (s, H en 5 du thiazole); 6,95 ~s, -CO2CH-); 6,95 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S
forme E); 7,01 (s large, -NH- thlazole).
On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-^ imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamido~-7 oxo-8 (phényl--80~

.

.. _ 5~

thio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à 50C pendant 20 mn.
On refroidit, élimine l'insoluble par filtration et évapore à sec à 20C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On triture le résidu dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d'éther et sèche. On obtient 1,3 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 (phénylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique sous la forme d'~ne poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1):
3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690.
Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCE~2- forme E); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,17 td, J = 4, lH, H en 6 forme E); 5,22 (d, J =
4, 1~, H en 6 forme Z); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E);
6,61 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 6,80 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 6,98 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S- forme E); 7,06 (d, J = I5, lH, -CH=CH S- forme E); 6,74 (s, H en 5 du thiazole) 7,18 (signal large, -NH3 et -CO2H); 8,11 (s, HCO2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).

_ .
Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formiq~e de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-~ (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est refroidie à OC. On ajoute goutte à goutte une ~olution de 0,069 g de N,N-diisopropyl N-éthylamine dans 3 cm3 de N,N diméthylformamide. Le mélange réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 heure à 25C~ L'evaporation du solvant sous pression réduite ~lO mm de mercure) ~ 30C donne O,l9 g de ~l~S~

r~sidu dont l~examen chromatographique /chromatoplaque de gel de silice eluant: mélange acétate d~éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes )7 montre la formation de 1'/(amino-2 thiazolyl-~-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/ 2.0/ octène-2 (isomère syn forme E) : Rf = 0,62.
Le solvate avec l'acide formique de l'f~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~7 octène-2 (isomère syn, forme E) peut être obtenu de la manière suivante:
1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50C pendant 30 minutes. Après refroidissement on filtre le précipité et con-centre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique.
Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diethylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à
25 C. On obtient 0,75 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) à l'état de .solvate avec l'acide formique.
Rf = 0,57; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques ~cm 1): 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, ` 1070.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,42 ~s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3l78 (AB, J = 19, -82~

~14S~

2H, -CH2-); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,75 Idd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,18 (s large, -NH3 ); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 (tosyLoxy-2 vinyl)-3- oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme ~ peut être prépare de la manière suivante:
3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2) thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène; on ajoute 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à -10C et traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre -10 et -5C puis dilué
par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Apres séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C;
le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 mm). On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les frac-tions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mer~ure) à 30C. ~n obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ttosyloxy-2 vinyl) 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2 (isomèFe syn, forme E)-5~74~

Rf = 0,52; chromatoplaque d~ gel de silice; éluant cyclohexane~acétate d'éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~1): 3400, 1790, 1725j 1685~ 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 ilHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 2,42 (s, 3EI, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3~I, -OCH3); 5,03 (d, J = 4, lH, }~ en 6); 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, 1~, H en 5 du thiazole);
6,87 (s, lH, -CO2CH-); 6,87 (d, J = 10, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,0 (s large, lH,-NH-thiazole), 7,78 (d, J = 9, 1~, -CON~I-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) 2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E et forme Z) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution refroidie à ~4C de 7,97 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de di-cyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à +4C puis 30 minutes à 20C et filtre la solution.
A la solution filtrée, refroidie à -30 C, on ajoute ra-pidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine. On enleve le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes à 20C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à
20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 , -. . ~145~44 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, ~ re et chromato-graphie la solution sur une solonne de 3no g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 c~, hauteur:
30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éth~le 40-60 (en volumes) sOus une pression de 40 kPa en recueil-lant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concen-trées sous pression réduite (20 mm de mercure) à ~0C; on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosylo~y-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.
Isom~re Z:
Spectra infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,03 (s, 3H, -C6H4-CH3); 3,36 et 4,07 (2 d, J - 19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-);
6,86 (s, lH, -CIH-OCO-); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Isomère E:
Spectre in~ra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, .
. ..
.

11~5~

755, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H, - -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J =4, H en 6); 6,18 (dd, J =
4 et 9, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (d, J =

12, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 ~d, J = 12, lH, -CH=CEI OSO2-); 6,90 (s, lH, -COOCIH-); 7,73 (d, J = 9, 211, H en ortho du tosyle).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante:
On agite à 20C pendant 16 heures une solution de 4,06 g benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 %
de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (~osyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (mélange cles formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ):
3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MEIz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2!43 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,36 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,74 (d, J = 4, lH, H en 7); 6,87 "~ (d, J = 12, lH, -CEi=CH OSO2-); 6r90 (s, lH, -COOCH-); 6,99 (d, ~ = 12, lH, =CH OSO2-); 7,40 et 7,71 (2 d, J = 9, -C6H4-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 74~

oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être obtenu comme décrit ci-après (exemple ~7).

On agite 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange F
de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylarnino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 75 cm3 de diméthyl~ormamide, 2,21 g de N-t.butoxycarbonyl L-cystéine et 2,61 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Après refroidissement, le mélange est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase or- !
ganique est lavée par 2 fois 400 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlor-hydrique 0,1 N et 250 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu est mis en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile.
On ajoute à 20C sous agitation une solution de 0,97 g de diphényl-diazométhane dans 25 cm3 d'acétonitrile, agite 2 heures à 20C
et dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave en ampou]e par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On reprend le résidu clans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 tvolumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 4 litres du mélange précédent sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 115 cm3. Les ~ractions 11 à 23 sont réunies et concentrées à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient 3,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ L-benzhydryloxy-* trademark . ~, ~, .
~..,. ~

~145~'~4 carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino~ éthyl) thio-2 vinyl,7-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) 2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495, 1445, 1365, 1045, 940, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en I-Iz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,95 et 3,75 (2d, J = 18, 211, -S
CH2-); 3,20 (d, J = 7, 2~, -SCH2-); 4,08 (s, 3~ OCII3); 4,48 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,67 (mt, lH, - ~II-COO-); 6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,39 (d, J = 7, lH, -Nh COO-); 6,41 (d, ,J = 16, lH, =CHS-); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (s, lH, -COO~`II-); 6,93 (s, lH, -COO,CH-); 7,10 (s, 1~, -NH-C(C6H5)3).
A une solution refroidie à -10C de 4,14 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinyl7-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~7 octène-2, isomère syn, forme E, dans 45 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,35 cm3 de diméthylacétamide et, sous agitation, 0,59 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 60 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (volumes) et on chromatographie la solution sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonneo 5 cm). On élue par 2 1itres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 130 cm3. Les fractions 5 à 8 sont réunies et concentrées à

-8)3-. . .

. ~. .

1~57~4 sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et on recueille ainsi 2,7~ g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1780, 1710, 1690, 1515, 1495, 1450, 1390, 1370, 1050, 945, 755, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,43 ts, 9H, (CH3)3C-); 3,22 (2 AB limite, 4H, -S CH2-);
4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,70 (m, 1~, ~CH NH-); 5,36 (s large, 1~, -NH COO-); 5,04 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,41 (d, J = 16, lH, =CHS-); 6,8 (s, lH, H du thiazole);
6,88 (s, lH, -~H-COO-~H-); 6,93 (s, lH, -COOCH-); 7,03 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 7,08 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 2,71 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~L-benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 viny ~ -3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aæa-l bicyclo ~4.2.0~ octène--2, isomère syn, forme E
` dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 40 cm3 d'eau et agite à
50C pendant 30 minutes. On filtre le mélange refroidi vers 20C
et concentre à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure).
On reprend le résidu successivement par 3 fois 75 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le residu solide est traité par 200 cm3 d'éthanol à reflux et la suspension refroidie est filtrée. Aprè~ lavage par 3 fois 25 cm3 d'éther diéthylique et séchage on rec~eille 1,34 g de formiate de ~ L-amino-2 carboxy-2 éthyl) thio-2 viny y -3 ~amino-2 thiazolyl-4~-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. o7 octène-2~ isomère syn, forme E.

-~9_ .: ~

74~

Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques (cm ]): 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3 à 3,70 (massif, 4H, -SCH2- céphalosporine et chaine latérale); 3,87 (s, 3H, -O CH3): 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,65 à 5,72 (massif, 2H, H en 7 et `C~ COOH); 6,77 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -NH3 ); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).

On agite à 20C pendant 2 heures sous azote une solution de 6,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.o~ octène-2, isomère syn, forme E et 1,33 g de mercapto-2 pyridine dans 60 cm3 de diméthylformamide et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle et lave la phase organique par 2 fois 500 cm3 d'eau distillée puis par 300 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium puis 300 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu en solution dans 25 cm3 de chlorure de méthylène est chromatographié sur une colonne de 300 g de silice ~E~CK (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant avec 4 litres d'un rnélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 80-20 (vol.) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 17 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 35C. On sèche pendant 15 heures sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 3,9 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 ~pyridyl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4~2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue . .

1~45744 jaune.
On agite à-15C pendant 1 heure un mélan~e de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 ~pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 1,6 cm3 de diméthyl~ormamide, 40 cm3 de chlorure de méthylène et 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse la solution obtenue dans 600 cm3 d'acétal:e d'éthyle et on lave la phase organique par 2 fois 200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium puis par 2 fois 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, lave le ~ateau avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite ~20 mm de mercure) à
35C. On reprend le résidu dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 150 g de silice MERCK J
~0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant par 4,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5 (vol.). On recueille des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 35C. On sèche 15 heures SOU5 pression rédui~e (0,2 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 2,4 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ~(pyridyl-2) thio-2 vinylJ-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
On agite à 50C pendant 1 heure une solution de 2,40 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityla~ino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 ~(pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.o~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique et 13 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension et iave le gâteau avec 20 cm3 d'eau dis-tillée. On concentre sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à
35C. On reprend le résidu avec 100 cm3 d'éthanol et concentre , _............. . ~ .

57~

sous pression réduite (20 mm de mercure). On délite le solide obtenu dans 20 cm3 d'eau distillée à 20C, filtre et ]ave le gâteau avec successivement 15 cm3 d'eau distillée, 12 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20C pendant 15 heures. On obtient 1,05 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido,7-7 carboxy-2 oxo-~pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940, 765~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, ~ en ppm, J
en Hz): 3,72 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, H en 4); 3,85 ~s, 3~l, -OCH3);
5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6l76 (s, lH, H du thiazole); 7,15 (d, J = 17, IE-I, -CEI=CHS-); 7,18 (s, 2H, amino); 7,44 (d, J = 16, 17, -CH=CHS); 7,75 et 8,2 (d, t, lH, J = 8, H en 4 de la pyridine); 8,50 (t, lH, J = 4, H2 de la pyridine); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-).

A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino 2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (to.syloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopro-pyléthylamine et on agite pendant 30 minutes à 25C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et agite encore pendant lG minutes à 25C
puis on dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression -9?-A

~S7~4 réduite (30 mm de mercure) à 40C. Le residu (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et chromatographié sur 80 g de gel de silice ~lerck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne:5cm) en éluant par 10 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 98~2 (vol.) sous une pression de 50 kPa~ en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont con-centrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C
et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ ~7 oxo-8 ~oxyde-l pyridyl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~q.2.0~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3390, 1780, 1720, 1680, 1535, 1510, 1465, 1420, 1040, ~45, 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =~OCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,57 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,76 (s, lH, H du thiazole);
7,0 (s, 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-); 7,1 à 7,5 (massif, aroma-tique); 8,25 (d, J = 9, lH, -CONH-).
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ~ oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~7-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 minutes à 50C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol. On amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à ~0 C. L'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol; le solide est -~3-~.

.

~i4S74~

essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25C. On obtient 0,98 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétaMido~-7 carboxy-2 oxo-8 f(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,75 et 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 ls, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, lH, H en 3 pyridine); 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine + -NH2); 7,63 (d, J - 7, lH, H en 3 pyridine); 8,32 (d, J ~ 6, lH, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J = 9, lH, -CONH-).

:
A une solution de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,7~7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.~7 octène-2 (isomère syn~ forme E) dans 50 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 1,12 g de mercapto-2 pyrimidine et 1,75 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant ; 15 minutes à 20C sous azote, puis dilué avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée successivement avec 250 cm3 d'eau distillée, 250 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et enfin 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, on évapore le solvant sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 40C. On obtient ainsi 5 g de produit brut, qui sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice MERCK

1~5'~4~L

(0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne 4 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de 60,3 kPa avec 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5 (vol.) et en recueil-lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 15 à 24 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 40C. On obtient 3,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo-8 ~(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4~2.0 octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,63 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4); 4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,08 (d, J = 4, lH, -H en 6); 5,90 (d, J = 4, lH, -H en 7); 6,75 (s, lH, -H du noyau thiazole); 6,94 (s, lH, -CH' du benzhydryle); 6,98 et 7,6~ (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques trans); 7,0 (t, J = 5, lH, -H en 5 du noyau pyrimidine); 7,0 à
7,~ (Mt, 25 H, aromatiques); 8,52 (d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,0 (d, J = 9, lH, -CONE~-).
2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 ~ pyrimidinyl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 dlacide formique. On ajoute

13 cm3 d'eau distillée, et on chauffe pendant 30 minutes à 50C.
Après refroidissement, on filtre et lave le filtre avec 5 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est concentré sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 30C. Le résidu est repris successivement par 4 fois 30 cm3 d'éthantol absolu et la suspension est évaporée chaque fois comme précédemment. Le résidu sec est repris dans 30 cm3 d'eau distillée, filtré et le gâteau lavé successivement ~95-.

11457~4 avec 15 cm3 d'eau, 30 cm3 d'éthanol et enfin 30 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,027 kPa) à
20C. On obtient ainsi 1,4 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 ~pyrimidinyl-2) thio-2 viny ~ -3 thia-5 aza-l bicyclo /4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3320, 3200, 3100 à 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750.
Spectre de RMN du proton (350 ME~z, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,72 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4); 3,86 ~s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH~ -H en 6); 5,77 (dd, J = ~ et 9, lH, -H en 7); 6,74 (s, lH, -H du noyau thiazole); 7,12 et 7,46 (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques trans); 7,14 (s, 2H, -NH2 sur noyau thiazole); 7,27 (large, lH, -H en 5 du noyau pyrimidine); 8,6~
(d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-).

~ une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successive-ment à 22C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopro-pyléthylamine. On agite pendant 15 minutes à 25C, dilue par ~00 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivernent par 2 ~ois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 120 cm3 dlune solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate , .

1~5744 d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05 0,2) (diamètre de la colonne: 2,4 cm).
On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successive-ment une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune pâle et une fraction 3 de 360 cm3. Cette dernière est con-centrée à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~Tméthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun-~rangé.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques ~cm~l): 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050~ 1040, 1000, 945, 810, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,45(s, 3H, -CH3); 3,62 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7j; 6,03 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH-).
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g ; de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) ~hio-2 vinyl,7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20C et concentre le filtrat à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure).
On rePrend le résidu par 50 cm3 d'ethanol, concentre à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20 C est filtrée. On recueille après séchage 1,96 g d'~amino 2 thiazolyl-4)~2 méthoxyimino-2 acétamid ~ -7 carboxy-2 ~méthyl~6 oxyde-l A~ ~

. ~ .. ... .
.

"` 11~5744 ., pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, DMSO d6, ~ en ppm, J
en Hz): 2,33 (s, 3~, -CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,18 à 7,20 (massif, 5H, -CH=CH- et -NH3 ); 7,31 et 7,86 (2d, J = 7, H de la pyridazine); 9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-).
La mercapto-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazine est préparée selon le brevet belge 787 635.

_ Une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-~ oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2, iso-mère syn, forme E et de 1,05 g d'acétamido-6 mercapto-3 pyridazine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec est traitée par 1,1 cm3 de N,N diisopropyléthylamine et chauffée pendant 1 heure ~0 minutes à 60C. Le mélange réactionnel est dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 200 cm3 d'eau distillée et par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ~30 mm demercure) à 40C et le résidu est chroma-; tographié sur une colonne de gel de silice (0,06-0,04) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant sous une pression de 50 kPa avec : un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 25-75 (vol.). On recueille des fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 10 à
22, contenant le produit pur, sont concehtrées sous pression réduite ~30 mm de mercure) a 40C. On obtient 2,2 g d' ~ acétamido-.

11D~5744 6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl 2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Rf = 0,48; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane/acétate d'éthyle 20-80 (vol.).
Spectre infra rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 33~0, 3220, 17~5, 1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040, 935, 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,05 (s, 3H, CH3CONH-); 3,26 et 4,8 (2d, J = 18, 2H, -S(O)CH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,62 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,12 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
~ 6 5)2); 7,09 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 7,18 (d, J = 4 lH, H en 5 de pyridazine); 7,12 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,25 et 7,5 (mt, aromatiques + -CH=CHS- + H en 4 de pyridazine); ~,30 (d, J = 9, lH, -CONH-); 9,50 (s, lH, CH3CO~-I-).
Une solution de 2,2 g d' ~acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinvlJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.o7 octène-2, isomère syn, forme E dans 12 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,47 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à -10C et traitée par 0,23 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures vers -10C. On ajoute encore 0,47 cm3 de N,N -diméthvlacétamide et 0,23 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure vers -10C puis dilue par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'acétate d'éthyle; la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés 2 fois par 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de maqnésium. Le solvant est évaporé

_99_ .. . . . .

1~ 744 à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0j06) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant avec 1,5 litre d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille des fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 3 à 10, contenant le produit pur, sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 C.
On obtient 1 g d'~(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Rf = 0,58; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane/acétate d'éthYle 30-70 (vol.).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1680, 1580, 1510, 1490, 1445, 1400, 10~0, 940, 840, 755.
On dissout 1 g d'~(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-~)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bic~clo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans 23,5 cm3 d'acide formique et ajoute 9 cm3 d'eau distillée puis chauffe 25 minutes à 50C. Le précipité est filtré et le filtrat concentré sous pression reduite (10 mm de mercure) à 40C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure) a 40C~ Cette opération est répétée et le résidu est rePris dans 50 cm3 d'éthanol et liinsoluble est filtré et lavé par 30 cm3 dléther éthylique. On obtient 0,51 g d' ~acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl~-3 ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid ~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.o~7 octène-2, isomère ~syn, forme E sous la forme dlun solide de couleur crèmeO
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques 5~744 (cm 1): 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,10 (s, 3H, CH3CONH-); 3,72 et 3,98 (AB, J = 17, 2H, -SCH?-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,2 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,19 (d, J = 10, lH, -CH=CH-S-); 7,33 (d, J = 10, lH, -CH=CH-S-); 7,78 (d, J = 9, lH, H en 5 sur pyridazine); 8,12 (s, lH, CH3CONH-); 9,65 (d, J = 9, lH, -CONH-); 8,27 (d, J = 9, lH, H en 4 sur pyridazine); 11,1 (s large, lH, -CO2H).
L'aeétamido-3 mereapto-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode déerite par M. KU~IAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi 8~, 995 (1963).

A une solution de 4 g de benzhydryloxyearbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinYl)-3 thia-5 aza-l bieyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 40 cm3 de N,N diméthylformamide sec on a~oute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 em3 de N,N diisopropyléthylamine. Le mélange réaetionnel est chauffé pendant 90 minutes à 60C puis dilué par 200 cm3 d'aeétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 em3 d'eau distillée.
Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation à see sous pression réduite (30 mm de mereure) à 40C on chroma-tographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la eolonne: 4 em) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d'acétate d'éthyle en reeueillant des fraetions de 100 em3; les fractions 11 à 29 sont eoneentrées à see sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl7-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forMe ~14~4~

.
Speetre in~ra-rouge (CHBr3), bandes earactéristiques (em 1): 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760.
Speetre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 et 4,0 (AB, J = 18, -S(O)CII2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,02 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,32 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,68 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + -CONH- + (C6H5)3CNH-- ~ -CH=CHS-).
A une solution refroidie à -30C de 2,8 g de benzhydryl-oxyearbonyl-2 ~dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl.-3) thio 2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamido7-7 oxo-8 oxvde-5 thia-5 aza-l bieye].o ~4.2.0~
oetène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 em3 de N,N diméthylaeétamide, on ajoute 0,53 cm3 de tri-ehlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de biear-. bonate de sodium puis par 250 em3 de solut:ion saturée de ehlorure de sodium, sèehe sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C. Le résidu est ehromatographié sur 120 q de qel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 em, hauteur 20 cm) en éluant par 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les ~ractions 4 à 16 sont eoneentrées à see sous pression réduite (30 mm de mereure) à 40 C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxy-earbonyl-2 ~ dioxo-5,6 méthYl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 `yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, . . .~

isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiq~es (cm~1): 3380, 1785, 1710, 1680, 151~, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,53 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,04 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, El en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,84 (d, J = 17, ll~, -CH=CH-S-); 6,96 (s, 1~1, -CH(C6H5)2); 7,03 (d, J = 9, 11-1, -CONII-); 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + ~C6ll5)3 CNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s, lH, -NH- triazine).
1,7 g de benzhydryloxycarbonyl~2 ~dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]~-3 ~méthoxy-imino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 24 cm3 d'acide formique; après addition de 16 cm3 d'eau dis-tillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à
50C, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris par 30 cm3 d'éthanol. I.'insoluble est séparé par fil-tration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25C~ On obtient 0,85 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ dioxo~5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyr~-3 oxo-8 thia~5 aza-1 bicyclo ~4.2.o7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Rf = 0,37; chromatoplaque de gel de silice; él~ant:
acétate d'ethyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.).
Spectre infra-rouge (~r), bandes caractéristiques `~:

.

11~5744 (cm 1): 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
7,20 (s large, 3H, -NH3 ); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
La dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préParée selon M. PESSON et M. ANTOINE: ~ull. Soc.
Chim. Fr., 1590 (1970).

On agite à 60C pendant 2 heures sous azote un mélange de 7,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 1,34 cm3 de diisopropyléthylamine et 1,33 g de dioxo-5,6 éthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. Le mélange refroidi est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlor-hydrique 0,5 N, 2 fois 125 cm3 d'une solution demi-saturée de bi-carbonate de sodium et 2 fois 125 cm3 d'eau saturée de ch].orure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec à 30C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et chromatographie la solu-tion sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm). On élue par 3 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les fractions 10 à 23 sont concentrées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille ainsi 5,3 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~ dioxo 5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2, ~ . . .. .

4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo ~ .2.0~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, CDC13, ~ en ppm, J en Elz): 1,27 (t, J = 7, 3H, -CH3); 3,40 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,~6 (q, J = 7, 2H, ` Ncl-l2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3);
4,68 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,04 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COO~H-).
A une solution refroidie à -14C de 5,2 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,95 cm3 de diméthylacétamide et 1 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure 20 à une ,... .
température voisine de -12 C puis ajoute à nouveau 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore et agite encore à -12C pendant 15 minutes.
Le mélange, dilué par 600 Cm3 d'acétate d'éthyle, est lavé par 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
L'huile résiduelle est purifiée par chromatograPhie sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
;4,5 cm), le produit étant préalablement fixé sur 25 g de gel de silice. On éloe par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant ~ .

._. . ... ~, ,, ~4~744 des fractions de 50 cm3. On concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 5 à 9 et recueil]e 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~4.~.0 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3j, bandes caractéristiques (cm 1): 3335, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,34 (t. J = 7, 3H, -CH3); 3,60 et 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 (q, J = 7, 2H,`NCH2-); 4,05 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (S, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, lH, -CH=CHS); 6,97 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,96 (s, lEI, -COOCH'); 8,20 (s, 1ll, =NNHCO-ou =NH=IC-).
OH
On dissout 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~7-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique, dilue par 14 cm3 d'eau et chauffe à 50C
sous agitation pendant 30 minutes. Le melange refroidi à 20 C
est filtré et le filtrat-est concentré à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le solide dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure), cette opération est répétée 3 fois et le solide est traité à 60C par 500 cm3 d'éthanol. Après élimination d'un léger insoluble, on concentre la solution à 40 cm3 (à 30C sous 20 nlm de mercure) et re~roidit à +4 C. Après filtration et séchage de ~1~5744 l'insoluble, on recueille 1,49 g d'f~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,~ éthyl-4 tétrahy-dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio~2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.Q~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ en ppm, J en Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, -CH3); 3,65 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,30 (q, J = 7, 2H, `NCH2-); 3,86 ~s, 3H, -OCH3);
5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1~1, -CH=CHS-); 7,13 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3 ); 9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).
La dioxo-5,6 éthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.

On agite à 60C sous azote pendant 1 heure 40 un mélange de 9,79 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~ 2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,28 g de dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,12 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure.
La purification est effectuée par chromatographie sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:

- 5 cm). On élue par 15 litres d'un mélange cycloheY~ane-acétate -57~4 d'éthyle 40-60 (vol.) en recueillant des fractions de 1 1~ Les ~ractions 50n~ concentrées à S2C à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 7,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 isoproPyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~ -3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,45 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,68 et 4,29 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCE~3); 4,35 (mt, lH, -CH(CH3)2);
5,05 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,86 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOCH~); 6,96 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,11 (d, J = 16, lH, -CHS-); 8,74 (s, lH, -NH-C(C6H5)3); 9,05 (d, J = 9, ]H, -CONH-); 12,53 (s, lH, =NNH-CO-ou =N-N=~
OH
On traite à -10C, sous agitation et pendant 1 heure 30, une solution de 7,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny17-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycio ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E et de 2,73 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,25 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 ~ois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et la poudre déposée sur une colonne de 3~ 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 80-20 (vol.) en recueil-_. . .. .

` ' ll~S744 lant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3 et 4 sont concen-trées à sec à 20C sous une pression de20 mm de mercure et on recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 rméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orangé.
Spectre infra-rouqe (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1045, 945, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MEIz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,46 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,84 (2d, J = 18, 2~1, -SCH2-); 3,82 (s, 3H, -OCH3); 4,36 (mt, lH, -CH(CH3)2);
5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,94 (d, J = 16, 1ll, ~CII=CHS-); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 7,0 (d, J = 16, lH, =CHS-)j 8,78 (s, lH, -NllC(C6H5)3); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-)i 12,53 (s, lll, =NNHCO-ou =N-N=IC-).
OH
On dissout 5,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, dilue par 20 cm3 d'eau et chauffe à 50C
sous agitation pendant 30 minutes. Après refroidissement vers 20C, le mélanqe est filtré et la solution est concentrée à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 25 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant à 20C sous ~ une pression de 20 mm de mercure et on répète ces opérations 3 fois.
Le solide est traité au reflux par 600 cm3 d'éthanol, filtré et concentré à 50 cm3 à 20 C sous 20 mm de mercure. Après filtration 11~5'744 et séchage de l'insoluble, on obtient 2 9 d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme ~ sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,42 (mt, lH, -CM(CH3)2);
5,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,07 (d, J ~ 16, lH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3 ); 9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,55 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=~-OH).
La dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
EXEMPLE_13 -On agite à 60C pendant 80 minutes, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopro-pyléthylamine. Le mélange refroidi vers 20C est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 dleau au total, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et con-centrée à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
` Le résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré
sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression _,., .. .. - ' , ' ~ ' ~
.

~ 57~

réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 5,4 g de ben~hydryloxvcarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, SOllS la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 149S, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,32 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH2O-);
4,05 (t, J = 5,2H, -CH2N~); 3,34 et 4,1 (dd, J = la, 2H, -S(O)CH2 );
4,00 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (d, J = 4, lII, H en 6); 6,08 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,~5 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -coocrl').
A une solution refroidie à -10C de 5,3 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 {C(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinY1}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène,on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10C
puis dilue la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicar-bonate de sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à
50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique. Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. Or obtient ainsi 4,2 q d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) .

7~4 est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 5 cm, hauteur 20 cm). On élue avec 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)~4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinYl}-3 fméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère syn, forme ~ sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouye (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH2O-);
4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N'); 3,60 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J~= 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH, -COOCH).
On dissout 2,8 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl3-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes à 50C sous aqitation. Le mélange est dilué
avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 dléthanol A .

... .. . . . . .

~5'~

à reflux, filtré à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {Cdioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2t isomère syn, forme ~ SOUS la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940.
SPectre de RMN du proton (350 MHz, D~ISO d6, ~ en ppm, J en Hz); 3,36 (s, 3H, -C~2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2~1, -CH2O-);
4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N~); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2il, -SCH2-);
3,96 (s, 3H, =NOCI~3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 15, lH, -CH=CII-S-); 7,29 (d, J = 15, 1~I, -CH=C~ -S-); 6,70 (s large, 3EI, -NI13 ); 9,55 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,64 (s, 1~, =NNHCO- ou =N-N=C-).
OH.
La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.

On agite à 60C pendant 4 heures un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme ~, 150 cm3 de dimethyl-formamide, 2,19 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,7 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'une solution saturée de chiorure de .

7~4 sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est chromatographié
sur 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3,4 cm, hauteur: 40 cm). On élue successivement par les mélanges cyclo-hexane-acétate d'éthyle suivants: 40-60 (vol.J 500 cm3, 30-70 (vol.) 500 cm3, 20-80 (vol.) 500 cm3, 10-90 (vol.) 500 cm3 et on termine par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des ~ractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 22 à 32 et obtient 5,66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Cdioxo-s,6 (méthyl-thio-2 éthYl)-4 tétrahydro-l,g,5,6 triazine-1,2,4 yl-_7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une merinque de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700.
On traite à -10C pendant 30 minutes et sous agitation une solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 53,8 cm3 de chlorure de méthylène et de 1,99 cm3 de diméthylacétamide par 0,941 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 100 cm3 d'une sol~tion saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le produit est fi~é sur 15 g de gel de silice Merck ~0,05-0,2) et la poudre est déposée sur une colonne de 100 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 30 cm). On ~ . . . . .

` 1~4S7~4 élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à
18 sont concentrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On obtient 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthyl-thio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia~5 aza-l bicyclo C4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une meringue ]aune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,1~ (s, 3H, -SCH3); 2,78 (t, J = 6, 2H, -CH2S-);
3,58 et 3,67 (d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 à 4,05 (m, 5H, -OCH3 et ~NCH2-); 5,0~ (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, ~ = 16, lH, -CH=CHS-);

6,95 (s, lH, -COOICH-); 11,55 (s large, lH, =NNHCO- ou =N-N=C-).
OH
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 40 cm3 d'acide formique et 20 cm3 d'eau. Le mélange refroidi est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (40C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On répète cette opération 2 fois puis dissout le solide dans 250 cm3 d'éthanol bouillant, filtre à chaud et concentre la solution à 20 cm3 (20C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa).

On sépare le précipité sur filtre, sèche et obtient 1,95 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 . ~ ~

~ . . , _ , .

~14574~L

(méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,12 (s, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2S-CH3);
3,64 et 3,82 (2d, ~ = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J = 7, 2H, ~NCH2-), 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, lH, =CEIS-); 7,15 (s, 3H, -NH3 ); 9,66 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,61 (s, lH, =NNHCO ou =N-N=C-).
OH
La dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 13,6 g de (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemi-carbazide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 10,8 cm3 d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures, laisse refroidir et ajoute sous agitation 1 litre d'éther diéthylique. On filtre le précipité. Le solide ]aune obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajuste le pH de la solution à 2 par addition d'acide chlorhydrique lN en refroidissant dans un bain de glace.
~ Après filtration et séchage on recueille 3 g d'un solide blanc, qui est purifié par 2 cristallisations successives dans 50 cm3 d'eau bouillante. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (méthyl-thio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3550, 3490, 3280, 3220, 1690.
La (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être ..

.. ..

13~457~4 préparée par addition d'hydrate d'hydra~ine (6,8 cm3) à une solution de 26 g de N-(méthylthio-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle dans 500 cm3 d'éthanol et chauffage à reflux pendant 3 heures. Après concentration à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), l'huile obtenue est triturée dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Les cristaux formés sont filtrés et séchés. On recueille 18,16 g de thiosemicarbazide, F = 70C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm : 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260.

.
On agite à 60C pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthyl-formamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse dans 500 cm3 d'acétate d'ethyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) et cette solution est chromatographiée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 8 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 2 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes), 2 litres de mélange (10-90 en volumes) et 2 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 45 à 60 et obtient 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~1benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl 3) thio-2 vinyl~-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~1~57~4 ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 1 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en ~z): 3,32 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,97 (s, 3H, -OCH3);
4,60 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,0 (s, 2H, ~NCH2-); 6,02 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,B0 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 11,87 (s large, lH, =~-NHCO-ou =N-N=C-).
OH
On traite à -10C sous agitation pendant 30 minutes une solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,95 cm3 de diméthylacétamide par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium, 2 fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixe sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est dépose sur une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 1,4 cm, hauteur:
15 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les ~ractions 2 à 13 sont évaporées à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 1,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 -vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 A. .;
,. .. -, 7~L

oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CllBr3), bandes caractéristiques en cm 1 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en ~Iz): 3,54 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (S, 311, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6)i 5,10 (s, 2H, ,NCH2-); 5,92 (dd, J = 4 et 9, ]H, H en 7); 6,74 (s, lH, 1I du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH, --COOCH ); 7,03 (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,60 (s, lH, =NNH-CO- ou =N-N=I-).
OH
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 16 cm3 d'acide ~ormique et 8 cm3 d'eau. On filtre la solution refroidie et concentre à sec à 50C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapore à sec à 20C sous 20 mm ` de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. Le solide jaune obtenu est traité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration et concentre la solution à 50 cm3 (20C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Après refroidissement pendant 3 heures à 4C, on ~iltre, sèche le précipité et obtient 0,69 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 ~(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 a~a-l bicyclo ~-4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, -1].9-57~4 J en Hz): 3,58 et 3,78 (2d, J - 18, 2H, SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (s, 2H, \NCH2); 5,18 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4, et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS); 7,05 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3 ); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,69 (s, lH, -NNHCO- ou =N-N=C-).
OH
La triazine de départ peut être préparée de la manière suivante:

A une solution à 20C de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 9,06 g de benzyl-4 thiosemicarbazide préparée selon W. BAIRD et coll., J. Chem. Soc. 2527 (1927), puis 6,76 cm3 d'oxalate de diéthyle. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 4C pendant 3 heures et sépare le précipité sur filtre.
Le sel de sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la solution acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique lN
en refroidissant à 4C. Au bout d'une heure, on filtre, seche et recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-l, 2,4.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695.

On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de ,., ~
" . ., .~ .:

. .

~ 5744 bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 C, 20 mm de mercure;
2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm).
On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétar,lido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et ,NCH2-); 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lH, ~CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COO~H-).
On traite à -10C, sous agitation, une solution de 8,5 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E et de 30 - 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de 1 heure 30, ~ ~ ~ 5 7 ~ 4 puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20 C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est ch~omatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm).
On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 31 4 et 5 sont concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {f(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm~l: 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en E~z): 3,40 (5, 6H, -CH(OCH3)2); 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 2H, `NCH2-); 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (t, J = 5, lH, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); G,83 (d, J = 16, lH, CH=CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH~.
1/ a) On traite à 50C pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5r6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 ~. On concentre le mélange à sec à
50C sous une pression de 0,05 mm de mercure ~0,007 kPa~, reprend ~ . "
~, . .. . .

'744 dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de merc~re; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.
Le solide obtenu est traité à 60C pendant 10 minu.es sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension re-froidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'~(amino-2 thiazolyl~
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz): 3,~7 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3);
5,20 (s large, 2H, `NCH2-); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,03 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,50 (9, lH, H du thiazole); 7,72 (d, J = 16, lH, -CHS-); 9,74 (s large, lH, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD -~ D2O, en ppm, J en Hz): 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-3; 4,26 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (s large, 2H, `NCH2-); 5,31 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,96 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,06 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,43 (s, lH, H du thiazole); 7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,67 (s large, lH, -CHO).
b) On peut également opérer de la manière suivante.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes et sous agitation Ull mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 33C sous 20 mm de -1?3-.A,' . _ . .

7~4 mercure (2,7 IcPa) et dépose la poudre o~tenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
2 cm, hauteur: 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est tri~uré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et inra-rouge sont identiques à celles du produit décrit en (a).
2/ On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'/1amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 /-tdioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4, S,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~7-3 o~o-8 thia-5 aza 1 bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution.
O~ recueille 0,28 g du sel de sodium d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thlo-2 viny ~-3 oxo-~
thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, hydrate dIaldéhyde.
Spectre infra rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm lo 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D2O, ~
en ppm, J en Hz): 3,54 (~B limite, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,08 (s, lH, -CH(OH)2); 5,63 (d, J = 4, lH, H en 7);
6,44 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,76 ts, lH, H du thiazole);
7,24 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,60 (s, 0,O5H, -CHO).

Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, , .

. . .
.

~1457~

tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde ~spectre identique à celui décrit en 1/ (a)~.
3/ Une solution de 0,233 g de L-lysine dans 2,8 cm3 d'eau distillée est saturée de gaz carbonique par barbotage. La solution obtenue est ajoutée à une suspension de 1 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 2,8 cm3 d'eau distillée. Après 25 minutes d'agitation à 20C, la solution est filtrée et le filtrat est lyophilisé. On obtient ainsi 1,23 g du sel de lysine de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde, sous la forme d'un lyophilisat de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandec caractéristiques (cm 1): 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de méthy:Late de sodium par disso-lution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidis-sement vers 4C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4C pendant 30 minutes. Après fil-tration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un ~ -125-, . . ..

~ 4~

solide blanc. F. inst. (Kofler) = 172 C (déc.).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiq~es en cm 1 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,30 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 4,38 (d, J = 5,5, 2H, ~NCH2-);
4,94 (t, J = 5,5, lH, -CEI~OCH3)2).
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, SOUS agitation à une température comprise entre 5 et 9C, 37,7 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4C, ]e mélange est con-centré à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorcage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4C, on filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc. F. inst.
(~ofler) = 69C.

On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aæa-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exemple 16 à partir de 15,06 g de tosylate et de 3 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 40 cm3 en éluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate 30-70 (vol.). On recueille .....

~l4~744 8,35 ~ de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en l~z): 1,15 (t, J = 7, 611, -CH3); 3,38 (d, J = 18, lH, -SCII~-);
3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-); 3,90 à 4,20 (massif, 6H, ~NC~l2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d, J = 4, lH, il en 6);
4,72 (t, J = 5, lH, -Cll(OEt)2); 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1~l, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CMS-);
6,97 (s, lH, COO~H-); 11,94 (s large, lH, =NNHCO- ou =N-N=~-).

OEI
On traite à -10C pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 rméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple 16 en chromatographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de ben2hydryloxy--carbonyl-2 {C(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm~l: 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740~

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,18 ~t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, -OCH2-); 3,60 (d, J = 18, lH, -SCH=); 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3, ~NCH2-, -SCH=); 4,76 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2);
5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,92 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,92 (s, lH, -COO~H-); 11,30 (s large, lH, -NNHCO- ou =N-N=C-).

H

On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2, 4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspension refroidie.
On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la maniere s~ivante:
On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,S g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec a 30 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 3 cm) et élue par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueil-lant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30C sous 0,05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) .

. , . , . . ~ . ,, i;744 thio-2 vinyL7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'~ne poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont identiques à
celles du produit de l'exemple 16, variante l(a).
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à
reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué
par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à
pH = 2 en refroidissant à 4C par de l'acide chlorhydrique COIl-centré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sultate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro~riazine-1,2,4.
I,a (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4C et filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96C.
~XEMPLE 18 -On agite à 50 C, sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 7,33 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère anti, forme . ~

E, 37 cm3 de diméthylformamide, 2,04 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,39 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 250 cm3 d'eau, extrait par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'ea~l et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 100 cm3 d'éther diéthylique et sépare l'insoluble sur filtre. Après séchage on recueille 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl~2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.~ octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400-3250, 1800, 1725, 1695, 1590, 1555, 1520, 1495, 1450, 1210, 1080, 1060, 1035, 1025, 940, 755, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, ~ en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 6H, -OCH3); 3,98 (massif, 5}I, =NOCH3 et -NCH2-);
3,76 et 4,23 (2d, J = 18, 2H, -~CH2-); 4,58 (J = 6, lH, ,CIICH2-);
5,14 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,08 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,98 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2; 7,03 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-);
8,62 (s, l~I, -NI-I~ thiazole); 9,57 (d, J = 9, lH, -CONH- en 7);
12,72 (s, lH, -N=~-OH ou -NII-I_).

On traite à -8C pendant 35 minutes une solution de 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl 2 { ~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio~2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamid ~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza 1 bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère anti, forme E dans 70 cm3 de chlorure de méthylene et 2,3 cm3 de diméthylacétamide par -130~

- .

~l~S744 1,1 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, - filtre èt concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On fixe le rési~u sur 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 140 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm, hauteur: 60 cm).
On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.). puis 1 litre d'acétate d'éthyle. On concentre à
I0 sec les fractions 5 à 12 (volume des fractions: 120 cm3) à 30C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute sous agitation 200 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage, on recueille 3,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'un solide blanc.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1490, 1445, 1205, 1075, 1020, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,41 (s, 6H, -OCH3); 3,50 et 3,57 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,00 (d, J = 6, 2H, ,NCH2-); 4,10 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (t, J = 6, lH, `CH-CH2-); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,02 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,96 (s, lH, -COOCH~); 9,55 (d, J = 9, lH, -CONH-); 10j90 (s, lH, ; -N=IC-OH ou -NH-ICI-).
;~ ~ O

~30 On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 3,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 :

- -~ ' :

tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ octène-2, isomère anti, forme E, dans 300 cm3 d'acide formique. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,0067 kPa), reprend dans 250 cm3 d'acétone, concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. On chauffe le solide obtenu à refl~x dans 100 cm3 d'acétone, laisse refroidir, filtre et lave par 50 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 2,1 g de produit attendu que l'on peut purifier de la façon suivante: on met en suspension 2 g du produit précédent dans 62 cm3 d'eau, ajoute sous azote avec très vi~e agitation 0,3 g de bicarbonate de sodium en solution dans 16,5 cm3 d'eau, on tiédit à 30C, traite au noir animal et filtre. Le filtrat est à pH 5,4, on acidifie à pH 3,2 par addition d'acide acétique, chauffe à 80C, traite au noir, filtre et laisse refroidir à 4C pendant 1 heure. Après filtration et séchage, on recueille 1,2 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl 3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo f4.2.Q7 oatène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3700 -2300, 1770, 1715, 1685, 1590, 1525, 1060, 1030, 94~.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz): 3,86 (s large, 2H, -SCH2-); 4,43 (s, 3H, =NOCH3);
5,18 (s large, 2H, `N-CH2-); 5,35 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,88 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,24 et 7,74 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-);
8,14 (s, lH, H d~ thiazole); 9,77 (s, lH, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 ~hiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère anti, forme E peut . ~ .. .. . .. , _ 1~4~744 être préparé de la manière suivante:
On dissout 8,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 7,1 g d'acide methoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère anti préparé selon R. BUCOURT, Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978) et 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine, refroidit à 5 C et ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 2 heures à 20C, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, lave par 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit ~sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 60 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 0,5 litre de mélange 70-30 (vol.), 0,5 litre de mélange 60-40 (vol.) et 4 litres de mélange 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 120 cm3.
On concentre à sec les fractions 17 à 32 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 7,33 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde~5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 3280, 180$, 1730, 1680, 1555, 1520, 1495, 1450, 1375, 1190, 1180, 1070, 1035, 1025, 935.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,44 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,16 et 3,48 (2d, J = 18, 2H, -~CE12-); 4,14 (s, 3H =NOCH3); 4,59 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,34 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,90 (s, lH, -COOCH~); 6,92 et 7,15 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,47 (s, lH, H thiazole en 5); 7,43 et 7~77 (2d~ J = 8, 4H, -OSO2C6H4CH3).

On agite à 50C sous azote pendant 5 heures un mélange de 22,59 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde~5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme z, 112 cm3 de diméthylformamide, 6,29 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 4,27 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On verse dans 500 cm3 d'eau en présence de 500 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et 200 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 75 g de gel de silice Merck (a,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de S00 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) ~diamètre de la colonne:
4 cm, hauteur: 80 cm). On élue par 4 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 300 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 12 à 20 C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et obtient 18,S g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques -(cm 1): 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1080, 1040~ 750, 740-On traite à -8C pendant 45 minutes sous agitation une solution de 18,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, ,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 , .

.. ..

11~5~744 vinyl}-3 ~'méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme Z dans 137 cm3 de chlorure de méthylène et 6,43 cm3 de diméthylacétamide par 3,03 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 m~ de mercure (2,7 k~a). On fixe le produit sur 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 400 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 80 cm). On élue par 2 litres d'acétate d'éthyle en recueiilant des fractions de 360 cm3. On `
évapore à sec les fractions 2 à 5 à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute sous agitation 1 litre d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on recueille 6,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.07 octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,30 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,22 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 3,88 (d, J = 5, 2H, ~NCH2-); 4,50 ~(t, J - 5, lH, -CH(OCH3)2~; 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,58 et 6,70 (2d, J - 10, 2H, -CH=CHS-); 6,72 (d, lH, H du thiazole); 6,88 (s, lH, -COOCH~);

8,75 (s large, lH, -NHctc6H5)3); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-);

A

.

~1457 ~4 12,63 (s large, lH, =N-NHCO-).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 rmethoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme Z dans 200 cm3 d'acide formique. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu par 200 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. On chauffe à relfux le solide restant dans 200 cm3 d'acétone, laisse refroidir, filtre et lave par 100 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 2,8 g de produit attendu. La purification finale du produit peut etre réalisée de la façon suivante: on met en suspension dans 31 cm3 d'eau 1 ~ du produit précédent, ajoute en tiédissant à 30C et en agitant fortement 0,15 g de bicarbonate de sodium en solution dans 9 cm3 d'eau, on ajuste le pH à 6,2 par addition supplémentaire de bicarbonate de sodium, traite au noir décolorant, filtre et acidifie à pH
3,2 par addition d'acide acétique. On chauffe à 80C la suspension obtenue, traite au noir, filtre et laisse pendant 3 heures à 4C.
Après filtration et séchage, on recueille 0,4 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 ~éthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thlo-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre blanche.
Spectre infra~rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~ ): 3700-2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz): 3,77 et 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,18 (s, 2H, ,N-CH2-); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,02 (d, J - 4, lH, H en 7);
6,84 et 7,05 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, lH, H du thiazole);

9,72 (s, lH, -CHO).

On agite à 60 C pendant 5 heures un mélange de 1 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 20 cm3 de diméthylformamide et 0,44 9 du sel de sodium de la dioxo-5,6 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4thioxo-3 perhydro-triazine-1,2~4. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu dans 30 cm3 d'eau, ~iltre et sèche.
On obtient 0,9 g de produit brut.
La purification peut être effectuée de la manière suivante:
On traite 0,5 g du produit brut précédent pa~ 2 fois 10 cm3 d'isopropanol bouillant, filtre et laisse refroidir. Après filtration et séchage on recueille 0,215 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCH3);
3,97 (d, J = 3, 2H, ~NCH2-); 4,58 (t, J = 3, lH, -CH(OCH3)2);
5,20 (d, J = 4, lH, H en 6) 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -C_=CHS-);
7,09 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,17 (s, 3H, -NH3 ); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,64 (s, lH, =NNHCO- ou =N~N=IC-).
OH

L'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.

_ . . , i7~4 octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:
On agite à 50C pendant 30 minutes un mélange de 0,35 g d'a amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau. On ajo~te ensuite 8 cm3 d'eau, filtre et concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique. On recueille après filtration et sécha~e 0,12 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy~2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-roùge (KBr), bandes caractéristiques (~m 1): 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 117S, 1070, 1045, 925, 810.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en ~z): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,58 et 3,80 (2d, J = 1~, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,68 et 7,20 (2d, J = 12, 2H, -CH=C~-); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,51 et 7,88 (2d, J = 8, 4H, groupe tosyle); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé
de la manière suivante:
A une solution refroidie à -10C de 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo f~.2. ~ octène-2, forme E dans 50 cm3 d'acétone, 5 cm3 d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium, on ajoute en 7 minutes 7~4 une solution de 2 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 10 cm3 d'acétone. On agite pendant 1 heure à -10C et concentre à sec à 20C 50US 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient 11 g d'un solide marron A. 6 g de ce solide A sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 25 cm).
On élue par 2,5 litres d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 65-35 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 14 à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 (bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyrylamino)-7 oxo-8 ~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1455, 1375, 1190, 1180, 107~, 1045, 950, 810, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,35 (AB, J = 17, 2H, -SCH2-);
4,14 (s, 3H, =NOCH3); 4,35 (s, 2H, BrCH2CO-); 5,02 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,34 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 6); 6,89 (s, lH, -CH(C6~5)2); 6,86 et 6,92 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,17 (d, J = 9, lH, -CONH-); 7,2 à 7,4 (massif, 12H, -CH(C6H5)2 et 2H méta du tosyle); 7,74 (d, J = 8, 2H, 2H ortho du tosyle).
Une solution de 5 g du produit brut A obtenu précédemment dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est versée en 5 minutes dans une solution à 20C de 0,5 g de thiourée, 50 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol. On agite pendant 30 minutes à 20C et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, décante, lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de -13~-.
. . ... ~ ., 7~

sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit obtenu est chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm).
On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 30-70 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de S0 cm3. On concentre à sec les fractions 16 à 38 à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 0,75 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide de couleur crème.
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 ( tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, forme E peut être préparé de la manière suivante:
A une solution à 35C de 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, forme E dans 75 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 3,49 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique dans 25 cm3 d'acétonitrile.
On agite pendant 45 mintues à 35 C et verse le mélange dans 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes de contact sous agitation, on extrait par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, forme E sous la forme d'une meringue brune. Rf = 0,18 ~chromato-plaque de silicagel, cyclohexaneacétate d'éthyle 50-50 (vol. ~.
~ Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxc-8 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, forme L peut être préparé de la manière suivante:

1~4S744 On réduit comme décrit à l'exemple 19, 7,1 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2, forme E en solution dans 75 cm3 de chlorure de méthylène et 4,62 cm3 de diméthyl-acétamide par 2,03 cm3 de trichlorure de phosphore. Après chroma-tographie sur gel de silice ~éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)~ on recueille 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760.
Spectre de ~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,42 (s, 3H, -CH3); 3,35 et 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,92 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,59 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7); 6,84 (d, J = 12, lH, -CH=CIIS-);
6,~8 (s, lH, -COOCH-); 6,90 (d, J = 12, lH, =CHS-).
Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution à 20C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte a goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique. On agite pendant 1 heure à 20C, ajoute encore 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à
chaque fois le solvant à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solution à 20C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 heures à 20C, ,, ~ ~ . . . .
.'~ . .

s7~

concentre à sec a 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituéè principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
Spectre de R~N du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude lN. On concentre l'éthanol à 20C
sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4C et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phase organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20C sous 20 mm de mercure t2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et traités sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.
Spectre de R~IN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,48 (s, 311, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, -OCI-13); 11,2 (s, l~I, -COOH).
Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34, 2233 (1978).

.. .
.. ~ : . .

- ` 114~7f~4 On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,1 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme ~ dans 10 cm3 d'acide formique pur.
On concentre à sec à 50 C sous 30 mm de mercure (4 kPa), reprend le résidu dans 10 cm3 dlacétone, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), traite le résidu par 20 cm3 d'acétone à
reflux, laisse refroidir et iltre. On recueille 0,0~8 g d'~(amino-2 thiazolyl-4 ? -2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéris-tiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 16 (l-a).
EXEMPLE ~2 -A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de N,N diméthylformamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65C sous azote, puLs dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après sechage sur sulfate de magnésium et filtrationt on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,4 kPa) à 40C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.
3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de 457~4 silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, ha~teur:
30 cm) en élaunt sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,4 kPa) à 40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-~thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0 octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CE~Br3), bandes caractéristiques en cm 1 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz). 3,62 et 3,a~ (AB, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, -NOCH3); 4,41 (s large, 2H, -CH2 CONH2); 5,22 (d, J = 5, lH, H
en 6); 5,75 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques); 7,71 et 8,80 (2s, 2 x lH, -CONH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,65 (s, lH, =NN=C-OH ou =N-NH-~-).
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 f(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aæa-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré.
Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 40 C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure;

4 kPa) à 40C; cette opération est répétée deux fois encore. Le A

- .
- . .

l~S7i~

résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 20C. On obtient 1,3 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 ~ carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l, 4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 16gO, 1630, 1590, 1380, 1~40, 945.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 4,45 (s large, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 (d, J = 4, lH, H
en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, E~ du thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,32 (s large, 21~, -NH2 thiazole); 7,70 (s large, 2H, -CONEI2); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); =NH=~-OH ou =NNH-~ 12 ppm.

.. . .
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
0~
8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE
et LANl'SCH, Chem. Ber., 97, 989 (1964) sont mis en suspension dans 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agite à 25 C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther; après séchage, on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide. F = 188C.
On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 pèrhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode -1~5-. . . -~ :

~ 57~

de M. PESSON et ~1. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.

Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthyl-carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffée à 60C sous azote. On ajoute ensuite ~ g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol--yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyl-éthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60 C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits or-ganiques sont lavés su~cessivement par 200 cm3 de solution 0,1 N
d'acid3 chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicar-bonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression reduite (30 mm de mercure:
4 kPa) à 30Cdu solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm, diamètre: 5 cm) de ~el de silice (0,04-0,06 mrn) en élaunt sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 ]itre de mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 ~vol ~).
Les fractions 3~ à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à
sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(N,N diméthyl-carbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 ~isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon~

~4S7~4 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 7~0-Une solution refroidie à -10 C de 2,4 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~N,N diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène est traité par 1,47 cm3 de N,N diméthyl-acétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers -10C. Le mélange réactionnel est dilué
par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de mangésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2,2 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'é`thyle et recueillant des fractions de 25 cm3.
Les ~ractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~N,N diméthylcarbamoyl-méthyl?-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 14~0;
1050, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, CDC13, ~ en ppm~
J en Hz): 2,97 et 3,40 ~2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,60 et 3,75 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (s large, 2H, -CH2CON~); 5,08 (d, J = 4, lH, H en ~); 5,93 (dd, J - 4 et 9, lH, l~S749L

H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,92 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2); 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH- et -CH=CHS-); 7,81 (s large, lH, trityl -MH-);

11,25 (s large, lH, -N=~-OH ou -N-~- triazine).
H O
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~N,N diméthylcarbamoylméthyl)~4 dioxo-5,6 tétrah~dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~' octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique à 98 ~ et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50 C. Après filtration pour éliminer l'in-solu~le, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure;
1,33 kPa) à 40C. Le résidu est repris et trituré c3ans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentre ensuite 50US pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. Le solide est repris dans 25 cm3 d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fOis 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,62 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 carbox~-2 {~(N,N diméthylcarbamoylméth~lJ-4 dioxo-5,6 méthoxyimino-2 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yL-5J' thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E~ .
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques (c~ 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 10~0, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,88 et 3,08 (2s~ 2 x 3H, -CON(CH3~2); 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s large, 2H, -CH2CON~); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2dl J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -NH2); s,6n (d, J = 9, lH, 7L~

-CONII-C73; 12,73 (s, lH, -N=S-OH ou -NH-C- triazine).
O
Le sel de sodium de la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M~ PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim~ Fr. (1370) 1590 par action d'oxalate d'éthyle sur la (~,M diméthylcarbamoyl-méthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.
Spectre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
EX~MPLE 24 -On porte à 80C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, ~,4 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthyl-formamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle;et lave par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sul~ate de magnésium, ~iltré
et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0~2) (diamètre de la colonne: 4,9 cm, hauteur: 31 cm) et élué par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 ~vol.) puis par 2200 cm3 d'acétate d'é-thyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6l15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~l,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino~2 thiazolyl-4)-2 . . .

1~57~4 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBx), bandes caractéristiques (cm ]): 3400, 1795, 1720, 1585, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,28 (t, J - 7, 3H, -CH2CH3); 3,32 et 4,50 (2d, J = 18, 2H, -~CH2-); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, J = 7, 2H, -O-CH2CH3);
4,60 (s, 2H, `NCH2COO-); 4,63 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,76 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH ~ ; 11,54 (s, lH, ~N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
A une solution refroidie à -10C de 6 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de diméthyl-acétamide dans 60 cm3 de ¢hlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 , . .
de trichlorure de phosphore et maintient à -10C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm, hauteur: 18 cm) et élué par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 fméthoxy--15~-_ _ . .

S74gl imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectra infra-rouge (ICBr), bandes caracétristiques (cm 1): 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1~45, 1210, 1035, 940, 750, 700-Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,J en Hz): 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH~CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J = 1~, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH2CH3);
4,63 (s, 2H, ,M-CH2COO-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lEI, H en 7); 6,72 (s, lH, E~du thiazole); 6,75 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 11,05 (s, lII, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
bH
On porte à 50C pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme ~ dans 100 cm3 d'acide formique à 98 % et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est - concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).
Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-~
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-~
thia-5 aza-l bicyclo ~.200~ octène-2, isomere syn, forme E sous forme d'un solide jaune.

.... _ .. . _ 1~L457~4 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, - 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, ~H, -OCH3); 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH2-CH3);
4,66 (s, 2H, ~N-CH2CO-); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,15 (s large, 2H, -NH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,80 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=~-).
OH
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être obtenue de la fa~on suivante:
~ une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthy]e dans 185 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute en 5 minutes à 25C
une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre~ Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à
partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 heures. La suspension brun rouge ob-tenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4~ et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa)r On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par , 1~4574~

3 fois 100 cm3 d'éther isoprop~lique et portée à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique lN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,3~ (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 4,30 (q, J = 7, 2H, -CH2CH3); 5,03 (s, 2H, `N-CH2CO-); 12,50 (s, lH, -NHCO~).
L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon D. HOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber. 109 3047 (lg76).

On agite à 60C sous azote pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure.
La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck ~0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle 2 lltres 20-80 (vol.), .. .

1 litre 10-90 (vol.) puis 2 litres d'acétate d'éthyle en recueil-lant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont con-centrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'f(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,45 (d, ~ = 5, 2H, ~NCH2-); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et -CH=CH2); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,09 (d, J = 16, lH, =C~S-);
8,78 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,04 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,62 (s, lH, =N-NH-CO- ou =N-N=C-).
OH

20 . A un mélan~e refroidi à -10C de 2,34 g d'{C(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -10C. On verse le mélange dans 250 cm3 dlacétate d!éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30C sous 20 mm de mercure. Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, . .

~4S~

est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne:
1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'~ allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectra infra-rouge (CIIBr3), bandes caractéristiques (cm lJ: 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SC~-12-); 4,03 (s, 3~1, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, 2H, ~NCH2-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH~); 5,78 à 5,88 (mt, lH, -CH=CH2); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, -CH-CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH-); 7,05 (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,68 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=IC-).
OH
On dissout 1,34 g d'{~(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauffe sous agitation à 50 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C et répete cette opération 3 fois. Le .. .. .

11~5744 résidu est traité au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, à 30C sous u-ne pression réduite (20 mm de mercure) et.refroidit pendant 1 heure à +4C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'.{~(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,80 (2d, J = 1~, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 4,48 (d, J = 4, 2H, ,NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6); 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et ~ en 7); 6,74 (s, lH, N du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,18 (s, -NH3 ); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,61 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
.. . . .
L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut 8~re préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 : 455.

On agite à 60C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 : thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~ thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 : . de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxoIannyl-4 méthyl)-4 r dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-~30 diisopropyléthylamine.~ On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétated'éthyIe, lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de , -156--, 7~4 sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de ge de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl~4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,32 et 1,43 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,34 et 4,05 (2d, J = 18, 2~ CH2-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2O-); 3,84 (s, 3H, -NOCH3); 3,95 (t, J = 6, 2H,~N-CH2-); 4,38 (quint., J = 6, lH, ~CH-O-); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole~; 6,84 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH<); 11,60 (s, lH, =N-NHCO-)~
On traite à -10 C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl 2 {~ diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée ~e chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à

20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans ~1~5744 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06~0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueil-lant des fractions de 60 cm3. On réunit les fractions 2à 7, con-centre à sec à 20C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydrylox~carbonyl-2 {~ diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d!acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20C, filtre et concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois.
On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20C (20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche.
On recueille 0,49 g d'f(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E.
~ La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques 1:1457~

cm 1) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D2O, ~ en ppm, J en Hz):
diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, ~ en 6); 5,75 (d, J - 4, H en 7) 6,74 (s, lH, H du thiazole; 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
ester formique: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, 11l, ~ en 6);
5,75 ~d, J = 4, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H d~ thiazole); 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, ~CH=CHS-); 8,22 (s, lH, HCOO-).
10La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, SOU5 azote et en agitant à 25C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage ~,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique lN (10 cm3). On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cris-tallisation par grattage et laisse à 4C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxo-lannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi~ues (cm 1):3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, _ ~14S~4~

J en Hz): 1,30 et 1,42 (2s, 6H, -C(CH3)2), 3,95 (m, 211, -CH2O-);
4,50 (m, 3H, -,CHO- et -N-CH-2).
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un melange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145C.
Spectre infra-roug~ (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,38 et 1,48 (2s, 6H, `C(CH3)2); 3,72 (dd, J = 5 et 6, 2H, -C~2N-); 3,90 (s, 2~, -NH2); 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH2O-);
4.,38 (m, lH, \CHO-); 7,78 (t, J = 5, lH, -CH2NH-); 7,98 (s, lH, -NH-N) .

Une solution de 0,58 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme R et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N diméthylformamide est chauffée pendant 4 heures 30 à 60C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité
est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché.
On obtient 0,6 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-11~57~4 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.
Rf = 0,42; chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20 (vol.). -Le produit peut être purifié de la façon suivante: on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH - 8) puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué; après fil-tration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromato-~raphiée sur une colonne de résine XAD-2 (diamètre: 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol 95-5 (vol.). Après concentration 80US pression réduite (5 mm de mercure) à 30C et séchage on obtient 0,2 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {~ ioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la Eorme de cristaux jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,60 (t, J = 5, 2H, \N-CH2-CH2OH); 3,84 (s, 3H, =MOCH~);
3,92 (t, J = 5, 2H, ~N-CH2CE~2OH); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,39 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,37 (d, J = 16, lH, -CH-CH-S-); 9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).
On dissout 0,13 g d'f(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5~6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à -80C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de , .. ..
,. . .
~ :- ~ - - : , .

1~4574~

sodium de l'~(amino-2 thiazolyl-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisat blanc.
Rf = 0,28; chromatoplaque de gel de silice; éluant mélange d'acétate d'éthyle-acide acétique-eau 60-20-20 (vol.).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,50 (AB non résolu, 2H, -SCH2-); 3,60 (t, J = 6, 2H, ~NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, ,N-CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH3);
5,07 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,31 (d, J = 16, lH, -CH=CH S-); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,36 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-).
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en opérant de la manière suivante:
A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hy-droxyéthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidisse-ment le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique lN. Le précipité
est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 ~ de dioxo-5,6 ~hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 (F = 230C).
Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine~l,2,4 ,~ ,, 1~45749~

dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient ainsi 4,7 g de sel de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr~, bandes principales (cm ):
3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).
L'~(a~ino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0 octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20C est filtré et concentré à sec à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre.
On recueille 3,4 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une poudre jaune.
E _ PLE 28 -On agite à 60 C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2~0~ octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,46 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-_ . , i74~

diisopro~ylëthylamine, On dilue par 800 cm3 ~'acétate d'éthyle, lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne:
3 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa à 20C) et recueille 7,69 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~ t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~' thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ox~de-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3330, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-); 3,95 (m, 2H, -CH2-CH2NH-); 4,0 (s, 3EI, CH30N=); 5,20 (d, J = 4, H6); 6,03 (dd, J = 4 et 9, H7);
6,70 (s, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,94 (s, -COOCH~); 11,7 (s large, -NH- triazine).
On traite à -10C pendant 1 heure 30 sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(t. butoxycarbonyl-amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-thio~2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 .

ll~S7~4 de diméthylacétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hautèur: 15 cm). On élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~ et recueille 1,97 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.Q~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 94~, 755, 700-Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, ~ en ppm, J
en Hz); 1,33 (s, 9EI, -C(CH3)3; 3,20 (m, 2H, -CH2CH2N~); 3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2~-1, -SCH2-); 3,83 (t, J = 6, 211, -Cl-12-C~12N<);
3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,25 (d, J = 4, lH, H6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (s, lH, -COOCH~);
9,93 et 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s, lH, -NH-);
9,58 (d, J = 9, lH, -NHCO-~; 12,55 (s, lH, -NH- triazine).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un mélange de 1,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~' thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 . .

:114S7~4 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, laisse refroidir à 20C, filtre et concentre à sec à 50C
sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à chaque fois à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On traite le résidu par 50 cm3 d'éthanol à 45C pendant 15 minutes, filtre, lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 {~(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930.
~pectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO, ~ en ppm, J en Hz): 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2); 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, CH30N=); 4,12 (t, J = 6, 2H, `NCH2-CH2-NH2);
5,12 ~d, J = 4, lH, H6); 5,67 (dd, J - 4 et 9, lH, H7); 6,44 (d, J = 8, lH, -CH=CHS-); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 7,2 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s, lH, H du formiate); 9,55 (d, J = 9, lH, -NHCO-).
La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 20 C 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte en 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures.
On laisse refroidir, ajoute lC0 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée , 7~4 de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristal-lisation, laisse pendant 2 heures à 20C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370.
Spectre de RMN du proton (80 ~Hz, DMSO, ~ en ppm, J en Hz): 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH2CH2NH-);
4,38 (t, J = 51 2H, -Cll2-CH2-NH-); 5,72 (d, J = 5, lH, CH2CH2NH-);
12,3 (s large, lH, -NH- triazine).
La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthyliq~e.
La cristallisation s'amorce en 5 minutes. ~n laisse pendant 1 heure à 20C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510~ 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,4~ (s, 9H, -C(CH3)3); 3,45 et 3,80 (2t, J - 5, 4H, -CH2CH2- ) .
A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 ~ on ajoute 15,5 cm3 de .

-11~574~

triéthylamine et, en maintenant la température entre 20C et 25C, ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22C. On ajoute ensuite 6,S5 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant 1 heure 30 à 22C. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle 1~ sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,65 (s, 3H, -CH3); 3,50 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthylamine:
A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl p~talimido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On refroidit à 0 C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 1): 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1~48 (s, 9H, -C)CH3)3; 2,20 (s large, 2H, -NH2); 2,80 (t, J = 5, 2H, H2N-CH2-CH2-); 3,18 (t, J ~ 5, 2H, H2NCH2CH2-); 5,50 (s large, lH, -NHCO-).

~4S744 EXEMPLE ~9 -.
On agite à 60C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~7 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopro-pyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acetate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à
sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur ~iltre et obtient après séchage 9,5 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhy-dryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 - acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo /~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun ~lair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H, ~NCH2-); 5,26 (d, J = 4, lH, H en 6~; 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H
du thiazole); 6,92 (d, J = 16, lH, -CH-CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH-);
7,0 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH3); 8,81 (s, lH, ~NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lII, =N-NHCO ou =N-N=~C-).
OH
A une solution refroidie à -10C de 9,03 g d'{f(acétamido-2 éthyl)-4 dloxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 , .

7'~

thiazolyl-4)-2 ac~tamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère sy~, forme E dans 85 cm3 de chlorure de méthylène, on a]oute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10C, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulEate de sodium et coneentre ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On dissout le solide marron ohtenu dans un mélange acétate dléthyle-chlorure de méthylène-méthanol (120-120-80 cm3) et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la eolonne: 4 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle~méthanol 95-5 (vol.) sous une pression de 40 kPa en reeueillant des fraetions de 125 cm3.
Les fractions 6 à 10 sont eoneentrées à sec sous pression rcduite (20 mm de mercure) à 20C~ On recueille 3,33 g d'{~1acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~
oetène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.
Speetre lnfra-rouge (CHBr~), bandes earactéristiques (em 1): 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740.
Speetre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en pp~, J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO ); 3,62 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (t, 2H, ~NCH2-~; 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,96 ~d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH~); 7,12 (d, J = 16, lH, =CHS-);
7,98 (t, J = 6, lH, -NH COCH3); 8,75 ~s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,04 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH

.. ..

~14S~7~4 On dissout 3,15 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,5 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe à 60C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm d~ mercure) à 50C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite(20 mm de mercure) à 30C, répète l'opération puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40C. Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 f~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,48 (m, 2H, -CH2NH-); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 ts, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH3 ); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-)i 12,54 (s large, lH, -CONHN= ou -C=N-N=).
OH
On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de 1'{~ acé-tamido~2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~
thio-2 vinyl}-3 ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 A:
. .. . .. .

57~

carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. ~kofler~ > 260C; Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200; Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,7 (s, 3H, -CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H2O); 4,3 (t, 211, ~N CH2-);
7,85 (t, lH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH- du cycle)}, à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par appli-cation de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOIN~, Bull.
Soc. Chim. France 1590 (1970).
La thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4C, filtre et sèche l'insoluble à 30 C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemi-carbazide sous la forme de cristaux blancs (F. inst. ~Kofle ~ =
171C).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ~): 3280, 3180, 1560 à 1535, 1360, 1280.

On agite à 60C pendant 6 heures et à 20C pendant 8 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde 5 (tosyloxy~2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sa cm3 de diméthylformamide, 3,C~5 g de (dimethoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 ,'.j _ 7~4 et 1,91 cm3 de N,N~diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 700 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On fixe le produit sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromato~raphie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 46 cm).
On élue par 3,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3. On évapore à sec les fractions 5 à 14 à 30C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 4,35 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo /~2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide orange.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz): 3,30 (s, 6H, `C(OCH3)2; 3,86 (s, 3H, CH3ONl=); 3,94 (s, 3H, CH30CO-); 3,64 et 4,35 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,35 (d, J = 6, 2H,,CH-CH2N=); 4,58 (t, J = 6, lH, \CH-CH2-N-); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,86 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,80 (s, lH, H
du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH'); 7,06 (d, J = 16, -CH=CH-S-);
7,17 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 8,72 (s, lH, -NEI- thiazolyl);
9,0 (d, J = 9, lH, -CONH-).
On traite à -6~C pendant 1 heure 20 une solution de 4,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dimétho~y-2,2 ethyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-57 thio-2 vinyl}-3 ~ éthoxy-,~
.
-.

~S7 ~4~

lmino-2 (tritylamino-2 thiazol~l-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 1,46 cm3 de diméthylacétamide par 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 700 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sul~ate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu s~r une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 28 cm).
On élue par 1,7 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions ~de 250 cm3. Les fractions 2 à 6 sont évaporées à sec à 20C
sous 20 mmde mercure (2,7 kPa). On recueille 4 g de meringue orangée. Ce produit est dissous dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation 450 cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtre et sèche. On obtient 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, lO90, 1050, 945, 755 et 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,29 (s, 6H, -C, (OCH3)2); 3,65 et 3,87 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =N-OCH3); 3,94 (s, 3H, CH30CO-); 4,35 (d, J = 6, 2H, ~NCI12CII~), 4,57 (t, J = 6, lH, \NCII2CM-); 5,23 (d, . J = 4, lH, H6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,73 (s, lH, H
du thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 7,0 (d, J = 12, lH, -CH=CH-S-);
7,10 (d, J = 12, lH, -CH=CH-S-); 8,77 (s, lH, ,NH); 9,57 (d, J = 9, lH, -CONH-).

~174_ 114~7~4 On agite à 50C pendant 40 minutes une solution de 3/3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxy-carbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4~2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 60 cm3 d'acétone, concentre à sec à nouveau à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. On traite le solide restant par 15 cm3 d'acétone à 40 C, lalsse refroidir et filtre. Après filtration et séchage on recueille 0,65 g d'~'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz): 3,65 (s, 6H,/CH(OCH3)2); 4,21 (s, 3H, -COOCH3); 4r29 (s, 3H, =NOCH3); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,08 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,07 et 7,95 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, lH, H du thiazole).
Le (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 ect obtenu comme produit secondaire de la préparation de la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 décrite précédemment à l'exemple 16, c'est-à-dire lors de la condensation de l'oxalate d'éthyle (81,6 g) sur la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thio.semicarbazide (100 g) en présence de méthylate de sodium (44 g) dans le méthanol (440 cm3). En fin de réaction le mélange est filtré, on recueille 46,8 g du sel de sodium de la triazine. Le filtrat est concentré à sec à 20 C sous 20 mm .. , ll~S7~4 de mercure (2,7 kPa), on reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie par agitation avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique lN.
On décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 25 cm)~ On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 9 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 14,3 g d'un solide blanc cristallisé fondant à 123C.
Spectre infra-rouge (C~Br3), bandes caractéristiques (cm 1): 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 1065, 980.

A une solution de 2,37 g de ben~hydryloxycarbonyl-2 ~éthox~-2 (tritylamino-2 thia701yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2, isomère syn, for~e E dans 75 cm3 de N,N diméthylformamide sec chauffée ~à 60C on ajoute 0,75 g de diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 puis goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 0,42 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans Z5 cm3 de N,N diméthyl~ormamide sec. Le mélange réactionnel est agité
pendant 25 minutes à 60 C puis dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée puis 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ~30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C. On obtient 2 g de meringue oràngée que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) en eluant par 2 litres de mélange de cyclohexane ., . .~ . . . .
'. ' ' ' , ' :
.

~1~5744 et d'acétate d'éthyle 30-70 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 15 à 40 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~`octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes carlactéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1720, 1680, 1585, 1520, 1506, 1450, 1035, 1025, g45, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz):
- isomère syn:
3,43 et 3,58 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine); 3,61 et 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,g5 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H
thiazole); 6,81 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,98 (s, lH, -CO2CH(C~H5)2); 7,0 (s large, lH, ~NH trityle); 7,2 à 7,50 (massif, 27H, aromatiques, -CONH-C7, -CH=CH-S-);
- isomère anti:
3,43 et 3,50 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine); 3,50 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,12 (s, 3H, =NOCH3); 5,13 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,08 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,98 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2); 7,18 (s large, lH, -NH- trityle); 7,2 à 7,50 (massif, 26H, aromatiques, -C}l=CH-S-);
7,42 (s, lH, H thiazole); 9,60 (d, J = 9, -CONH-C7).
On ajo~te 10 cm3 d'eau distillée à une solution de 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~diméthyl-~,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l . . -1~57~4 bicyclo ~4.2.07 octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E) dans 20 cm3 d'acide formique à 98 ~, puis cha~ffe le mélange réactionnel à 60C pendant 25 minutes. Après concen-tration sous pression r~duite (10 mm de mercure; 1,44 kPa) à
40 C, on triture le résidu avec 25 cm3 d'éthanol absolu et con-centre le solvant à sec sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C. Cette opération est répétée encore 2 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol bouillant. Le solide est essoré à cha~d et séché sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) à 25C. On obtient 0,345 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030/ 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz):
- isomère syn:
3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine); 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 ~s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H thiazole); 6,95 et 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,18 (s large, 2H, -NH2); 9,64 (d, J = 9, lH, -CONH-);
- isomère anti:
3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine); 3,66 et 3,90 ~2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 ~s, 3H, =NOCH3); 5,19 ~d, J = 4, lH, H en 6); 5,81 (dd, J = ~ et 9, lH, H en 7); 6,95 et 7,15 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s large, 2H, -NH2j; 9,48 (d, J = 9, lH, -CONH-).

La diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 pe~t être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge ~ .
~ .

:~1457 ~4 830 ~55.

On agite à 23C sous azote pendant 1 heu~e 20 un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthox~imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 ~tinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E, 10 cm3 de diméthylformamide, 0,345 ~ de dio~o-5,6 éthyl-l thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, extrait par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N et 50 cm3 d'~ne solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sul-fate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 30 cm)~ On élue par 0,5 litre d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 4 à 15 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et on recueille 0,75 y de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-l tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3) thio-2 viny~ -3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) r bandes caractéristiques (cm~l): 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245, 1205, 1045, 940, 760, 745.
Spect~e de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,25 (t, J - 7, -CH2CH3): 3,68 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-~; 3t80 -3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -OCH3~; 5,22 (d, J = 4r lH, H en 6); 5,74 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 3-0 (s, lH, H du thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH~), 6,95 ~/ J = 16, lH, -CH=CHS-); 8,80 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J = 9, lH, 11'~57~4 -CONH-).
- On traite à S0C pendant 45 minutes un mélange de 0,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-l tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 12 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau. On filtre le mélange refroidi, concentre à sec à 35C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu solide est trituré dans 10 cm3 d'éthanol à 60C pendant 10 minutes, on filtre la suspension re-froidie, lave pa-r 2 fois 5 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,39 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acé-tamid ~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-l tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques ~cm ): 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945.

.. . . .
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,25 ~t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,71 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,80 à 3!90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -OCH3);
5,19 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,77 (s, lH, H du thiazole); 7,10 (s large, 2H, -CH=CH-);

7,20 (s, 2H, -NH2); 9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Lléthyl-l dioxo-5,6 t~ioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de 1,15 g de sodium dans 25 cm3 de méthanol, ajoute 11 g d'éthyl-l éthoxalyl-1 thiosemicarbazide et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre à sec le mélange réactionnel à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture dans 50 cm3 d'éther diéthylique et filtre. Le so]ide jaune obtenu est ~14S~4 mis en solution dans 15 cm3 d'eau, on acidifie à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, on amorce la cristallisation par grattage, laisse pendant 1 heure à 4C et filtre. On recueille 5 g d'éthyl-l dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 214-216C~
L'éthyl-l éthoxalyl-l thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante:
A une solution à 20C de 11,9 g d'éthyl-l thiosemicarba-zide dans 200 cm3 d'acetone, on ajoute goutte à goutte en lo mi-nutes 10,6 cm3 de chlorure d'éthoxalyle. La température monte à 43C, on agite pendant 1 heure sans chauffer, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 30 cm3 de méthanol et amorce la cristallisation. Après filtration et sé-chage, on recueille 13,2 g d'éthyl-l éthoxalyl-l thiosemicar-bazide sous la forme d'un solide blanc fondant à 170C.
L'éthyl-l thiosemicarbazide est préparée par réd~ction de 52 g de la thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde dans 2 litres d'éthanol par 26 g de borohydrure de sodium. Le produit obtenu fond à 1~3C.
La thiosemicarbazone de l'acétaldehyde (52,2 g) est obtenue par condensation de 45,5 g de thiosemicarbazide et 42,4 cm3 d'acétaldéhyde dans 1 litre d'éthanol. Le produit cristal-lise par concentration partielle du mélange réactionnel, il fond à 153C.

-On chaufe à 60C sous azote et agitation pendant 20 heures un mélange de 7,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 ~tosyloxy-2 vinyl) 3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E, 70 cm3 de diméthylformamide, 1l23 g de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,34 cm3 de N,N-diisopropylethylamine. On verse dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, , .

.. . . . ... . . .

114S~ ~

lave par 4 fois 150 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 200 g de gel silice Merck (0,04-0-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 3,5 litres d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 17 à 25 sont concentrées à sec à 20C sous 20 rnm de mercure (2,7 kPa).
On recueille 0,50 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 rméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 azall bicyclo~,2,~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une merignue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 1495, 1450, 10~0, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 3j24 et 3,88 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-); 3,80 (s, 3H, -CH3);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,15 (dd, J~- 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole~ ; 6,95 (s, lH, -COOCH- ); 7,73 (d, J = 9, 1~, -CO~H-).
On traite à -3C pendant 1 heure 40 une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl--2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 tria~ine-1,2,4 yl-3) thio 2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et 0,1g2 cm3 de diméthylacétamide par 0,176 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à se~ à
20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est purifié

par chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice ' 13.'~57 ~4 Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3, on concentre à sec les fractions 6 à 10 à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 0,4 g de benzhy-dryloxycarbonyl~2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue ~aune-orange.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040, 755.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl , ~ en ppm, J
en Hz) 3,52 et 3,61 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,8~ (s, 3H, -CH3);
4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole) ; 6,81 (d, J = 9, lH, -CONH-) ; 6,98 (s, lH, -COOCHf ); 7,18 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,20 (s, lH, -NHC(C6H5)3).
On traite à 50C pendant 30 minutes un mélange de 0,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On filtre le mélange et concentre à
sec à 30C sOus 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 4 fois 2S cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois (à 20C
sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), triture le résidu dans 10 cm3 d'éthanol à 60C, laisse refroidir et filtre. Après séchage, on recueille 0,062 9 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ dioxo-5,S méthyl-2 tetrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo .2.o7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. -183-A, . . .

~4S7~

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040, 930.
Spectre de RMN du proton (35~ MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz) 3,77 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -CH3); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,41 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,41 (d, J = 4, lH, H en 6); ~,0 (d, J = ~, lH, H en 7); 7,50 (s, lH, H du thiazole).
La dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
On prépare sous azote une solution de 4,6 g de sodium dans 200 cm3 de méthanol et ajoute à cette solution à 40C 21,03 g de méthyl-2 thiosemicarbazide puis goutte à goutte en 10 minutes 27,1 cm3 d'oxalate de diéthyle. Le mélange est ensuite chauffé
à reflux sous agitation pendant 5 heures et refroidi à 5C pen-dant 1 heure. On filtre " ave les cristaux blancs obtenus par 25 cm3 de méthanol et 3 fois 25 cm3 d'éther. Le sel de sodium ainsi obtenu est agité en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydri-que 2N pendant 15 minutes à 20C puis 1 heure à 5C. On filtre 10,7 g de solide blanc constitué du produit attendu, de thio-semicarbazine de départ et de mercapto-5 méthoxycarbonyl-3 méthyl-l triazole-1,2,4. Après dissolution à reflux dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, refroidissement et filtration, on recueille 9,63 g d'un mélange du produit attendu et de méthyl-2 thiosemicarbazlde. La purification finale du produit est réali-sée par passage au sel de sodium tdans 200 cm3 de ~éthanol, addition de 10 cm3 d'une solution 4N d'éthyl-2 hexanoate de sodium et filtration), puis acidification (dans 10 cm3 d'eau par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N). On recueille 5,5 g de 30 dioxo-S,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'une poudre blanche fondant à 185C.

.
.
- - ~ . , .

5~44 La méthyl-2 thiosemicarbazide est préparée selon K.A.

JENSEN, Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968).

-A une solution de 6,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-1 bicyclo~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 35 cm3 de N,N diméthylformamide sec à 65C sous azote on ajoute goutte à goutte, en 40 minutes, une solution de 1,21 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et de 2,2 g de mélange équimoléculaire de méthoxycarbonyl-3 méthyl-l ~hioxo-5 triazoline-1,2,4 et de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotri-azine-1,2,4 ~préparé selon M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad.
Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968)~ dans 35 cm3 de N,N diméthyl-formamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures 30 à 65C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la phase organique est concentrée à
sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C.
Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur = 35 cm, diamètre - 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par 4,5 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 2, 3 et 4 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On récupère ainsi 2,1 g de tosylate de départ inchangé.
Les fractions 17 à 42 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mmde mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 3 g de ben7hydryloxycarbonyl 2 {rméthoxycarbonyl-3 méthyl-l triazole-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylam~no-2 thiazolyl-4)-2 acétamid_7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0/ octane-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.

5~`~4 Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm~l): 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 104G, 950, 75S, 740, Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,30 et 4 (2d, J = 18, 2H, -S(O)CH2-); 3,84 (s, 3H,= NCH3 triazole); 3,97 (s, 3H, -CO2CH3); 4,07 (s, 3H, =NOCH3); 4,63 ~d, J = 9, lH, H en 6); 6,13 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, -CH(C6E~5)2); 7~0 et 7,50 (2d, J - 16, 2H, -CH=CH S-); 7,09 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 7,1S à 7,45 (Mt, 26 H, aromatiques et -CONH-C7).

Une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~métho-xycarbonyl-3 méthyl-l triazolyl-1,2,4 yl-57 thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) dans un mélange de 30 cm3 de chlorure de méthylène sec et de 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à -25C et traitée par 0,57 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 30 mn d'agita-tion à température comprise entre -25 et -10C, le mélange réac-tionnel est dilue,par 150 cm3 d'acétate dléthyle et lavé par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phaseorganique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et con-centrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Le résidu est filtré sur une colonne (hauteur - 25 cm, diamètre a 4 cm) de gel de silice (0,0270,04 mm) en éluant sous -une pression de 40 kPa par 2,5 litres d'un mélange de cyclo~
hexane et d!acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueil-lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 a 24 sont ras-semblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C. On obtient 2 r35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5~ thio 2 vinyl~-., . ~ -~1457~4 3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CE~Br3, bandes caractéristiques en cm~l~: 3490, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,62 et 3,72 (2d, J = 18, 2~, - SCH2-); 3,87 (s, 3H, -COOCH3); 4,0 (s, 3H,- NCH3 triaæole); 4,08 (s, 3H, =NOCH3);
5,12 (d, J - 9, lH, H en 6); 5,98 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7);
6,78 (s, lH, H thiazole); 6,96 (s, lH, -CH~C6H5)2); 6,94 et 7,03 ~2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,50 (Mt, 27 H, aroma-tique ~ -CONHNC7 + (C6H5)3CNH-).
Une solution de 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~é-thoxycarbonyl-3 méthyl-l triazol-1,2,4 yl~5~ thio-2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7Octène-2 (isomère syn, forme E) dans 40 cm3 d'acide formique est diluée par 25 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 20 minutes à 50C puis diluée par 15 cm3 d'eau distillee. Après filtration de l'insoluble le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 40 C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C; cette opera~ion est renouvelée 2 ois puis le résidu est repris par 50 cm3 dléthanol. Le solide est essc)ré, lavé par 10 cm3 d'éthanol et par 2 fois 25 cm3 d'éther isopropy-lique. Après séchage on obtient 1,1 9 d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido;7-7 carboxy-2 {~méthoxycarbonyl-3 méthyl~l triazol-1,2,4 yl-57 thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.

~ .~

~1~57~4 Spectre infra-rouge (KBr, bandes caractéristiques en cm~l): 3450, ~320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 122G, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 3,87 (s, 3H,-CO2CH3); 3,90 (s, 3H,- NCH3 triazole);
5,20 (d, J - 9, lH, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et g, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H thiazole); 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H, -CH=CH-S-);
7,20 (s large, 211, -NH2); 9,63 (d, J = 9, lH, -C0NH-C7).

On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mé-lange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, 60 cm3 de diméthylformamide, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mer-capto-5 thiadiazole-1,3,4 et 1,15 cm3 de diisopropyléthylamine.
On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium filtre et concentre à sec à
20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé
sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm). On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec les frac-tions 9 à 23 à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et recueille 3 g dl~(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une merin-gue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques 1~45744 (cm~l): 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 1~97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H,-SCH2-);
4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,72 (AB, 2H, -C~2NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H
du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOC~
A une solution refroidie à -10C de 3 g d'~ acétamido-méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycar-bonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute, ^ 1~1 cm3 de diméthylacétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phos-phore puis agite pendant 1 heure à -10C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pres-sion réduite ~20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange acétate d'éthylecyclohexane 80-20 ~vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions ll à 21 et recueille 2,1 g d'~acétamido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une méringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530 t 1495, 1450, 1370, 1040, 9~5, 755, 700.
,, ~`,. -1~9-~l f~ 4 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, - -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH2NHCO-);
5,10 (d/ J = 4, lH, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, lEI, H en 7);
6,55 (t, J = 5, lH, -NHCO-) ; 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,0 (s, lH, -COOCH~); 7,05 (s, lH, -NH-C(C6H5)3); 7,18 (d, J = 16, lH, ~CH=CHS-).
On dissout 2,1 g d'r(acétamidomethyl~2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~métho~yimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 21 crn3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50C pendant 30 minutes. Le mélange refroidi vers 20C est ensuite filtré et concentré à sec à 50C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et le solvant est chassé à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure); on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'étha-nol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger inso-luble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 9 d'~ acétamido-méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio 2 vinyl~-3 ~ amino-2 thiazo-lyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami~ ~ -7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme ~ sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~1): 3320, ]770, 1660, 1540, 1380, 1040.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -COCH3~; 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,87 ~s, 3H, -OCH3) ; 4,22 (d, J = 4, lH, H en 6);
4,60 ~AB limite, 2H, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, -OCH3); 7,15 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-); 7,20 , -190-S7~4 (s, 3H,-NH3+); 7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,63 ~d, J = 9, lH, -CONH-).
L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadia~ole-1,3,4 peut être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 51-80857 ~Derwent 65961 X).

En opérant comme décrit à l'exemple 35 on traite 4 gde benzydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2. ~ octène-2, isomère syn, Eorme E par 1,86 g de t.
butoxycarbonylamino-2 mercapto-5 thiadiazo]e-1,3,4 dans 50 cm3 de diméthylformamide en présence de 0,83 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. Après chromatographie sur gel de silice ~éluant:
cyclohexane -acétate d'éthyle 40-60 (vol.~7, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-azolyl-4)-2 acétamic~o~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une méringue de couleu~ crème.
Spectre infra- rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1): 3380, 2820, 1800, 1720, 1530, 1490, 1445, 1390, 1370, 1050, 940, 760, 605.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,43 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,24 et 4,46 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,04 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,14 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lHI H du thiazole);
6,94 (s, lH, -COOCH-); 7,11 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,34 (d, J = 9, lH, -CONH-); 7,37 (d, J = 16r lH, -CHS-), ~ans les conditions décrites à llexemple 35, on traite 2,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxydes-5 thia-5 aza-l .

~l~S7 ~4 bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E par 0,46 cm3 de trichloruredephosphore en présence de 0,95 cm3 de diméthyl acétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Après chromato-graphie sur gel de silice ~yclohexane-acétate d'éthyle 30-70 - (vol. )J on obtient 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 r(t.butoxycar-bonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la fo~me d'un méringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiqùes (cm~l): 3400, 1785, 1725, 1685, 1530, 1495, 1450, 1250, 1210, 1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,~ en ppm, J en Hz): 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,52 et 3,62 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole);
7,03 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,07 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite 2 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t.butoxycarbonylamino-2 thi-adizol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~-méthoxyimino-2 (tri~yl~mino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E par un mélange de 40 cm3 d'acide fromique et 15 cm3 d'eau. ~On obtient 0,74 g d'~ amino-2 thl-adiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl,7-3 ~(amino 2 t~hiazolyl-4)2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.0,7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques(cm~l):
3320, 3200, 310~, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 104~, 940.
Spectre de RMN du proton (350 M~z, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,83 ~s, 3H, -OCH3); 5/12 (d, J = 4, lH, H en 6);

5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);

. _ .

57~4 6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,02 (d, J = 16, lH, =CHS-);
7,18 (s large, 2H, NH2 du thiazole); 7,48 (s large, 2H, -NH2 thiadiazole); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Le t.butoxycarbonylamino-2 mercapto-5 thiadiazol 1,3,4 est préparé par condensation du dicarbonate de t.butyle sur l'amino-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 obtenu selon V. PET~OW, J. Chem.
Soc. 1508 (1958) en présence de carbonate de sodium dans un mélange eau-dioxanne pendant 24 heures à 25C.
Le produit est recristallisé dans l'acétonitrile.
F. inst. (Kofler) = 200C.
Spectre infra-rou~e (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 1725, 1390, 1370, 1240, 1170, 1070.
Spectre de ~IN du proton (60 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3).

Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on fait réagir l,3 g de diméthylaminométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 sur 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Géthoxyimino-2 (tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 de diméthylformamide en presence cle l,15 cm3 de N,N-di-isopropyléthylamine. Après chromatographie sur gel de silice ~eluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.)~ on obtient 2,7 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(diméthylaminométhyl-2 thiadi-zol-1,3,4 yl-S) thio-2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme dlune meringue orangee.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 2820, 2780l 1790, 1715, 1665, 1515, 1445, 1200, 1~40, 940, 7S0, 735.

R
~ .~

, _ . .

57~

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm~ J
en Hz): 2,34 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,28 et 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SC~2-); 3,85 (s, 2H, ~MCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,62 (d, J = 4, 1~1, H en 6); 6,15 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (s, lH, -COOCH~
La réduction de 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~di-méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~é-thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~'4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, dans les conditions décrites à l'exemple 35, par 0,468 cm3 de trichlorure de phosphore dans 27 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 0,995 cm3 de diméthylacétamide, conduit après chro-matographie sur gel de silice ~eluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.~? à 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ imé-thylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~mé-thoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ oct~ne-2, isom~re syn, forme E, sous la forme d'une meringue rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques tcm~l): 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205, 1040, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,35 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,62 et 3,72 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-);

3,8~ (s, 2H, -NCH2-); 4,09 ~s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,88 ts, lH, -COOCH ); 6,88 (d, J = 9, lH, -CONH-);
7,22 (d, J = 16, lH,-CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, lH, =CHS-).
Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(diméthylaminométhyl-2 thiadi-azol-1,3,4 yl-5) thio 2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0 ,~ ,'~
. . ~

l~S7~4 octène-2, isomère syn, forme E, par un melange d'acide formique (16 cm3) et d'eau (8 cm3). On obtient 0,92 g d'~amino-2 thiazo-lyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid~7-7 carboxy-2 ~(diméthylaminomé-thyl-2 thiadiazol-1,3, 4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de for-miate, sous la forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035, 960.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,~ en ppm, J
en Hz) 2,36 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,28 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole);
7,10 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-).

On agite à 60C sous azote pendant 2 heures un melange de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 1,05 g de mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 0,83 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine et 50 cm3 de diméthylformamide. Le mélange refroidi vers 20C est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 100 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5%
de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlo-rure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concen-trée à sec à 20C sous pression réduite t20 mm de mercure). On reprend le résidu brun dans 10 cm3 d'un mélange cyclohexane~acétate d'éthyle ~0-60 (vol.) et on chromatographie la solution sur une ~olonne de 150 g de gel de silice Merck to,o4-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-~195-.

ll~S7~4 acétate d'éthyle 40-60 (vol.) SOU5 une pres~ion de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm3. On évapore à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 24 à 60 et recueille 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thia~olyl-4)-2 acétamido~ -7 ~(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5)thio-2 viny ~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.o7 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,63 (s, 3H, -CH3); 3,29 et 4,07 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0~ (s, 3H, -OCH3); 4,61 (d, J = 4, lH, H en 6)i 6,18 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole~;
6,89 (s, lH, -COOCH~ ); 7,05 (d, J = 14, lH, -Cl~=CHS-); 7,48 (d, J = 9, lH, -CONH-); 7,58 (d, J = 14, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à -10C de 1,75 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 ~ méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza- l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E et 0,72 cm3 de diméthylacétamide dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois 0,35 cm3 de trichlo-rure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10C, ajoute à
nouveau 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore, agite encore pen-dant 10 minutes puis traite de la facon suivante:
On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 15 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 ~ol.) et la solution est chromatographiée sur une colonne de 60 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue par 300 cm3 du mélange précédent en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 6 à 13 son~ réunies et ~concentrées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de ... -~1~57~

mercure). On recueille 1,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza -1 bicyclo~ .2.~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,62 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,68 (2d, J = 1~, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,88 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,98 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-);
6,99 (s, lH, -COOCH~ ); 7,0 (s, lH, -NH-).
On dissout 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~-7 ~méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formi-que, ajoute 13 cm3 d'eau distillée et chauffe à 50C pendant 30 minutes. La suspension refroidie ve~s 20C est filtrée et le filtrat est concentré à 20C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 30 cm3 d'éthanol, concentre à 20C sous pression réduite et répète cette opération 3 fois.
Le solide résiduel est t~aité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, un léger insoluble est éliminé par filtration, puis le filtrat est concentré à 5 cm3, dilué par 20 cm3 d'éther diéthylique et refroidi à ~4C. Après filtration et ~échage, on obtient 0,44 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid~7-7 carboxy-2 ~ méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. oJ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre de RMN du proton (35~ MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,57 (s, 3H,-CH3); 3,65 et 3,95 (2d, J = 18, 2~, -SCH2-~; 3186 ~s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);

- ,~

ll'~S749t 7, 04 (d, J = 16, lH, --CH=CHS-); 7, 36 (d, J = 16, lH, =CHS-);
9,63 (d, J = 9, lH, -CO~H-).
Le mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 peut être préparé selon la méthode décrite dans Chem. Ber. 90, 184 (1957).

A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 ~osyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2 (isomère syn, forme E) et 1,4 g de mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 dans 40 cm3 de diméthylformamide sec on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl N,~-diisopropylamine. On chauffe la solution obtenue à 60C pendant 6 heures. Après refroidissement, on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, puis on lave avec successivement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 de solu-tion à 3 % de bicarbonate de sodium, et enfin 150 cm3 de solu-tion saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organi-que sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 30C. Le produit obtenu est chromatographié sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063 2a mm) (diamètre de la colonne 45 mm; hauteur 300 mm) sous une pres~
sion de 50 kPa. On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume~), en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 43 à 59 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa). On obtient ainsi 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 ~(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~ -3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q~
octène-2 (isomère syn, ~orme E)o A une solution de 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino 2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 ~phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 20 .. .. .

l~S7~4 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,76 cm3 de N,N-diméthyl-acétamide refroidie à -15C, on ajoute 0,36 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite la solution obtenue pendant 1 heure entre -10 et -15C, puis on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave successivement avec 2 fois 200 cm3 de solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois avec 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organique sur sulfate de maynésium, filtre et concentre sous pression réduite ~25 mm de mercure; 3,3 kPa). Le produit est chromatographié sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063) (diamètre de la colonne 15 mm, hauteur 200 mm) sous une pression de 50 kPa en éluant avec 1 litre d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. On réunit les fractions 5 à 16 et concentre sous pression réduite ~25 mm de mercure; 3,3 kPa). On obtient ainsi 1,2 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ~phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo~4O2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 ~(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2 (iso-mère syn, forme E) dans 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension, lave le gâteau avec 2 fois 3 cm3 d'eau distillée et concentre le fil~
trat sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 30C.
Le solide obtenu est repris dans 40 cm3 d'éthanol et la suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (0,5 m~ de mercure;
0,07 kPa) à 30 C. L'opération est répétée 2 fois. Le solide obtenu est trituré dans un mélange de 10 cm3 d'acétonitrile et 5 cm3 d'él:hanol. On filtre, lave avec 2 fois 5 cm3 d'acétonitrile .

~45744 et sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,03 kPa) à
20C. On obtient ainsi 0,25 9 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 ~(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2 ~isomère syn, forme E).
Spectre infra- rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-l): 3400 à 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710, 695.
Spectre de RMN (350 MHz, DMSO d6, ~ en pp~, J en Hz) 3,68 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3), 5,22 (d, lH, H en 6); 5,82 tdd, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du noyau thiazole); 7,10 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, -NH2);
7,26 ~d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,83 (mt, 3H, protons p et m de -C6HS); 8,0 (d, J = 7, 2H, protons o de -C6H5); 9,61 (d, J =
9, lH, -CONH-).
Le mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 peut être pré-paré selon la méthode décrite par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811 (1952).

~_, ,_.
A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méth~xyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2 (isomère syn, forme E) et 0,92 g de mercapto-2 méthyl-4 oxazole dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On chauffe la solution obtenue à 55C
pendant 2 heures. Après refroidissement on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle puis lave avec successivement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 Nt 2 fois 150 cm3 de solution à 3 % de bicarbo-nate de sodium et enfin 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodiu~. On sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure;
3,3 kPa) à 20-25C. Le produit obtenu est chromatographié sur .... . ~ .

1~5744 une colonne de 150 g de silice Merck (0,02-0,063 mm) (diamètre de la colonne 3 cm) sous une pressiôn de 50 kPa. On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (40-60 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions

14 à 23 sont réunies, concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 40C. On termine le séchage sous 0,2 mm de mercure (0,03 kPa) à 20C. On obtient ainsi 1,15 9 de benzhy-loxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 ~(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 viny y-3 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclof4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une meringue jaune.
A une solution de 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 ~mé
thyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo~.2.0~ octène~2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène sec ét 0,43 cm3 de N,N-diméthylacétamide refroidie à -12C, on ajoute 0,202 cm3 de trichlorure de phosphore.
On agite la solution obtenue pendant 1 heure 30 à -15C, puis dilue avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle, et lave successivement avec 250 cm3 de solution à 3 ~ de bicarbonate de sodium puis 250 cm3 de solution saturée de chlorure ~e sodium. On sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium, filtre puis concen-tre sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) vers 30C.
On obtient ainsi 1,08 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 f(méthyl-4 oxazo-lyl-2) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E).
On chauffe à 50C pendant 45 minutes une solution de 1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 ~(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl~7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2 (isomere syn, forme ~' : - , . . , . ~ .: .. .

~1~57~4 E) dans 10 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension et lave le solide avec 3 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est amené à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 30C. Le solide obtenu est repris par 75 cm3 d'éthanol e~ la suspension est concentrée sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,074 kPa) à 30C.
L'opération est répétée 2 fois . Le solide obtenu est trituré
dans 50 cm3 d'acétonitrile, filtré, lavé puis séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,03 kPa) à 20C. On obtient ainsi 0,41 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ méthyl 4 oxazolyl-2) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2. ~ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,66 et 3,90 t2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, lH, H en 6); 5,78 ~dd, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du noyau thiazole); 7,0 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,14 (d, J -= 16, lH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,94 (s, lH, H du noyau oxazole); 9,72 (d, J =
9, lH, -CONH-).
Le mercapto-2 méthyl-4 oxazole peut etre préparé selon la méthode décrite par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32 2079 (1967).

On porte à 60C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ttosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~'4.2.0~ octène-2 (iso~ère syn, forme E), 15 cm3 de dimé-thylformamide et ~,17 g d'(hydroxy-2-éthyl)-1 mercapto-5 tétra-zole~ On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 minutes une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N,N-diisopro-pylamine dans 5 cm3 de diméthylfo~mamide. Après 3 heures 1/2 ~2 02-11~5~ ~

à 60C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane~
acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3.
On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ. Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pres-sion réduite (20 mm de mercure) à 20C et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2. ~ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~l):
3400, ]785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz); 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,1 et 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 5,09 (d, I ~ 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH ); 6,97 (s, lH, (C6H5)~CNH-);
7,00 ~d~ J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl- ~ thio-2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (trity-lamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4 . 2 . 0~ octène-2 ~isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide f mique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes à 50C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 20&. Le résidu est -203_ ` ' ` ~5'7~

trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido3-7 carboxy-2 ~(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune pâle.
On traite à reflux, par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent (à l'état de solvate) élimine par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 20C et 2 heures à 4C et filtre. On obtient 0,41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~1): 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,77 et 4,41 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,89 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, lH, -CONH-).
0,27 g du sel interne est mis en suspension dans 2 cm3 d'eau distillée, on ajoute 0,042 g de bicarbonate de sodium et agite pendant 15 minutes à 20&. Après lyophilisation, on obtient 0,27 g de sel de sodium du produit.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à llexemple 3.

On agite à 60C sous azote, pendant 6 heures, un mé-lange de ~0,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~ . . _ .... . ,. . , ~
- .:

-~1~5~

forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,74 g d'(acétamidoéthyl)-1 mercapto-5 tétrazole et 3,5 cm3 de diisopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois ~00 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. Le produit préalablement fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est déposé sur une colonne de 100 9 du même gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm).
On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'é-thyle: 50-50 (vol.) 500 cm3, 25-75 ~vol.) 1 litre et par 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 19 à 30 sont concentrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 5,05 g d'~(acétamido-2 éthyl)-l tétrazo-lyl-57 thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge tCHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3440, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 1495, 1445, 1370, 1045, 940, 750, 735, Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,84 (s, 3H, -COCH3); 3,27 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-):
3,62 (mt, 2H, -CH2~HCO-); 4,05 (s, 3H, -OCH3); 4,35 (t, 2H, ~N CH2-); 4,62 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,07 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,50 (t, J = 7, lH, -NHCO-); 6,69 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH~); 6,96 (d, J = 16, lH, -CH=CH S-); 7,10 (s, lH, -NHC(C6H5)3).
A une solution refroidie à -10C de 4,99 g d'{~(acéta-mido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycar-bonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclof4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E d~ns 49 cm3 de chlor,ure de méthylène, on ajoute 1,95 cm3 de diméthylacétamide et 0,86 cm3 de trichlorure de ~L~ -205-57 ~4 phosphore. On a~ite pendant 2 heures à -10C, dilue par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et COIl-centre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 6 cm). On élue par 5 litres d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 19 à 32 sont évaporées à sec à 20C sous 20 mm de mercure et on recueille 2,36 g d'~(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3440, 3400, 1785, 1720, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 740-Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,93 (s, 3HI -CH3); 3,54 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,70 (m, 2H, -CH2NHCO-); 4,04 (s, 3H, -OCH3); 4,35 (t, J = 5, 2H, ~NCH2-); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, 3 e 4 et 9, lH, H en 7); 6,40 (t, J = 5, lH, -NHCOCH3); 6,73 (s, lH, H du thiazo]e); 6,93 (s, lH, -COO CH-); 7,00 (s, lH, 6H5)3C-NH-)-On dissout 2,32 g d'~r(acétamido-2 éthyl~-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère s~n, forme E dans 60 cm3 d'acide formique, ajoute 60 cm3 d'eau et chauffe à 50C sous agitation pendant 15 minutes. On filtre le mélange refroidi vers 20C, concentre à sec à 50C sous 0,05 mm de mercure et reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en chassant à
` ~ ~ 206-11~5~4 chaque fois le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, a~ite la suspension à 40C pendant 1 heure, laisse refroidir à 20C et filtre~ On recueille ainsi 0,86 g d'~/(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 ~( amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945.

Spectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,44 (t, 2H,`N CH2-); 3,60 (q, 2H, -CH2NHCO-); 3,64 et 3,76 (2d, J = 18, 2H, -S CH2-);
4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,16 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,60 (s, 3H, -NH3+); 6,78 (s, lH, H
du thiazole); 6,96 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,37 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,86 (t, J = 5, lH, -NHCOCH3); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'(acétamido-2 mercapto-5 tétrazole peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain On agite à 60C sous azote, pendant 5 he~res, une solution de 1,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E, et de 0,35 9 de (diméthylamino-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole (préparé selon la demande de brevet allemand 2 738 711) dans 15 cm3 de diméthylformamide. Après extraction dans l'acétate d'é-thyle comme décrit à l'exemple 42et chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.), on obtient 0,3 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~di-méthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-74~

imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ac~tamidol7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une méringue brun-clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3390, 2820, 2780, 1780, 1715, 1680, 1510, 1445, 1205, 1045, 940, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,25 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2N(CH3)2); 3,61 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,3 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2N(CH3)2); 5,11 (d, J = 4 lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,95 (s, lH, -COOCH~ ); 6,99 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 7,07 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, lH, =CHS-).
Comme décrit à l'exemple 42, on traite par un mélange acide formique (30 cm3) et eau (30 cm3) 0,59 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl~5~ thio-2 vinyl~-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0,7 octène-2, isomère syn, forme E, et obtient 0,38 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5J
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de formiate sous la forme de poùdre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,70(s, 6~, -N(CH3)2); 2,75 (t, J = 7, 2H, -CH2N~);
3,85 (s, 3H, OCH3); 3,95 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2N(CH3)2); 5,16 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 tdd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,80 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-);

,., ,~.

~1~57~4 6,90 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).

On agite à 50C sous azote, pendant 24 heures, unmélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.o7 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de scdium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d ac:étate d'éthyle et 200 ~tn3 d'eau, decante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck ~0,04-0,06); diamètre de la colonne: 6 cm, hau-teur: 30 cm). On elue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions ~0 à 69 sous 20 mm de mercure t2,7 kPa) à 20C et recueille 3,4 g de benzhydrycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-~7 thio-2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.
On traite à -8C pendant 30 minutes, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E~ dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure ':, ,A~

:1~457~4 de méthylène, lave pa~ 2 fois 50 cm3 d'un~ solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 1,8 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3, sous pression de 40 kPa. On évapore à sec les fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ ~2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705-Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,J en Hz): 3,31 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,48 (d, J = 6, 2H, `NCH2CH;);

4,70 (t, J = 6; ~NCH2CH ); 5,23 (d, J = 4, H6); 5,78 (dd, J =
4 et 9, H7); 6,74 (s, H du thiazole); 6,96 (s,-COOCH~); 7,02 et 7,08 ~2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -NH-); 9,60 (d, J = 9, -NHCO-).
On chauffe à 50 C, pendant 30 minutes, une solution de 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétra-zolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure(O,007 kPa) à 30C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure t2,7 kPa) à 20C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse ~5~4 , refroldir et filtre. Après séchage,on recueille 0,43 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid ~-7 carboxy-2 ~(dimé-tho~y-2,2 éthyl)-l tétrazo]yl-5~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. oJ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l):
3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C02D, ~ en ppm, J en Hz~ 3,61 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,92 (s large, 2H, -SCH2-);
4,31 (s, 3H, =NO~H3); 4,73 (d, J = 6, 2H, ~NCH2-); 5,0 (t, J = 6, lH, -CH2-CH~); 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thiazole).
Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto 5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 16~0 cm3 d'éthanol à 95 ~. On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'iso-$hiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à
95 % et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 1 litre d'éther diéthylique.
On amorce lâ cristallisation et ajoute à nou~eau 2,5 litres d'éther diethylique. On abandonne à 20C pendant 24 heures, et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l'état d'hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.

~XE~PLB 45 -_ _ _ On chauffe à 60C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 - , .
~ -211-A .

1~57~4 de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido7-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlo-rhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi-sa~urée de bicarbo-nate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mmd~mercure (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chroma-tographié sur une colonne de 50 9 de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(trityla~ino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy-imino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~7 octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques (cm~1): 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760.
Spectre de ~N du proton (350 MHz~ CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H, -CH3);
4,26 ~dd, J = 2 et 6, lH, ~C=C~--); 4,76 (dd, J = 2 et 14, lH, O ~C=C~ H ); 4,67 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, 3H, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~); 7,0 (d, J = 15, lH, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 4 et 6, lH, -OCH=); 7,10 (s, lH, ,CNH-); 7,58 (d, J = 15, lH, -CH-CHS-).

: ~

.

11q~57~

On traite à -10C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-~ oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 vinyloxy-imino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacctamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le melange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne;
1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 ~vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20OC et recueille 1,92 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 r(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème. Rf = 0,58 ~chromatoplaque de silicagel;
éluat: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.~.
On agite à 50C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octene-2, iosmère syn, forme ~, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30C. On reprend llhuile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le sol-vant sous 20 mm demerCure (2,7 kPa) à 20C et répète cette opéra-tion une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, . _. . . :

119L5~74~

chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre. Après sécha~e on recueille 0,72 g d'~(amino-2 thia~olyl-4)-2 vinyloxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7 -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l~: 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380, Spectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz); 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -CH3); 4,22 (dd, J = 2 et 6, lH, H~C=C'H ); 4,65 (dd, J = 2 et 14, lH, O_C=C~ ); 5,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 et 14, lH, -OCH=CH2);
7,13 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,33 (d, J = 9, 111, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, ! peut être préparé de la manière suivante:

A une solution refroidie à -10C de 1,6 g de benzhydry-loxycarbon~l-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0;7 octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzoique a 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure a -10C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mer-cure (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck ~0,~5-0,2) ~diamètre de .

1~4St7 ~4 la colonne: 1 cm, hauteur: 10 cm). On élue par 500 cm3 dechlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthy-lène-acétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol.l en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C.
On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl~2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~'(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimi-no-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0~ octène 2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000`"945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,45 (s, 3H, ~CH3); 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, H~C=C~H); 4,62 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,76 (dd, J = 2 et 13, lH,_HrC=C~H ); 6,20 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,90 ~s, lH, -COOCH~); 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-);

7,05 (dd, J = 6 et 13, lH, =NOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H en ortho du groupe -OSO2-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution refroidie à -15C de 2,4 g de benzhydry-loxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidQ~-7 thia-4 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthyl-amine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 13 4S7 ~4 30 minutes à -15C et laisse remonter à +20C en 1 heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige consti-tuée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido7-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.
Spectre de ~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 et 3,55 (2d, J = ].8, 2H, -SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, ,C=C~H); 4,77 (dd, J = 2 et 16, ~I, ~IC=C~ ~); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,81 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (s, lH, -COOCH-); 7,07 (dd, J = 6 et 16, lH, -CH=CH2); 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino=2 acétamid ~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
On agite à 25 C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de ~enæhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide :~b ~..~ ~

11~5744 chlorhydrique lN. On décante, lave la phase organique par 2 fois S0 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C. On recueille 2,4 9 de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 /(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido7-7 thia-5 aza-l bicyclof4.2.0~ octène-2, isomère syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,53 et 3,69 ~2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 et 6, lH, ~ ~C=C~H);
4,78 (dd, J = 2 et 17, lH, `C=C ~ ); 5,12 (d, J = 4, lH, H
en 6); 6,0 (dd, J = 4 et 9, lH, H en ~); 6,8 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (s, lH, -COOCH'); 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1~, -C}l=CH2); 9,5S (s, 1~, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 r(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoJ7-7 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ~f(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 80C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthylaminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétatç
d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure ,~ ;. .

. ,.. . . ~ ~ ....... , .~ . .

114~7~4 (2,7 kPa) à 30C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloximino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caxactéristiques (cm~l): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, O ~C=~' ) : 4,73 (dd, J = 2 et 14, lH, O,C=C_H); 5,18 ~d, J = 4, lH, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, lH, -COOCM~);
7,10 (dd, J = 6 et 14, lH, =NOCH=).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ~ tritylami-no-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.p7 octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéti-que, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthy-lene entre 5C et 20C pendant 4 heures. Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de methylène on ob-tie~t 5 g de produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J

en Hz): 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 et 3,49 ~2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, O~C-C~H ); 4,76 (dd, J = 2 ..
. ' ~

1~457~

et 14, lH, Ovc-c~H ); 5,08 (d, J = 4, lH, El en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH-C(C6H5)3j.
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 073.

. . .
A une solution refroidie à 5C de 7,81 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbo-diimide. On agite pendant 40 minutes à 5C puis 30 minutes à
20C et filtre la solution.
A cette solution refroidie à -30C, on ajoute une solu-tion de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de tri-éthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 ~m de mercure) à 20C, reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau~ 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
I.e résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) ~diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 54 cm). On élue successivement par des mélanges cyclo-hexane-acétate d'ethyle: 500 cm3 ~80-20 ( en volumes)~, 1000 cm3 ~ 0_40 (en volumes)7, 2Q00 cm3 ~40-60 (en volumes)7 et 3000 cm3 0-80 (en volumes)7 en recueillant des fractions de 125 cm3.

, _ , .

57 ~

Après évaporation des fraction 32 à 4g sous pression réd~ite (20 mm de mercure à 20C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 ~méthoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamido~7 -7 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z~ sous la ~orme d'une méring~e brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,~ en ppm, J
en Hz): on observe les principaux signaux suivants: 2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole).
A ~ne solution refroidie à -10C de 2,99 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z3 dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on a~oute 0,54 cm3 de trichlo-rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température.
On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm d~ mercure) à 20C. Le résidu est fixé
sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm ) et la poudre est c~argée sur une colonne: de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne~: 3 cm, hauteur: 23 cm). On élue successive-ment par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 /75-25 (en volumes)7, 750 cm3 /50-50 (en volumes)7 lOO0 cm3 ~25-75 en volumes)/, en receuillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm d~ mercure) à 20C , on obtient 1,55 g de benæhydryl-. , , ~1~57~4 oxycarbonyl-2 ~m~thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue ~aune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740.
Spectre de RNM du proton (350 ~Hz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): on observe les principaux signaux suivants: 2,77 (s, 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazo-le).
On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicy-clQ~4.2.0~ octène-2 ~isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à +5C et 30 minutes à 20C, pUiS versé 50US agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamid~-7 carboxy-2 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-53 thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2 ~/ octène-2 (iso-mère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoro-acétate.
Rf = 0,50 fchromatoplaque de silicagel; solvant;
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10~lC (en ` volumes)~.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ): 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 105Q, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,~ en ppm, J
en Hz): forme E : 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,82 ~dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,85 (s, lH, H

en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2 d, J = 15, 2H, -CH=CHS) 9,75 (d, J = 1~, lH, -CONH-);
forme Z: 3,88 et 3,92 (2 d, J - 17, 2H, -SCH2-); 6,91 (AB
limite, 2H, -CH=CH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-2 thiadia-zol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicy-clo/4.2.0/ octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être preparé de la manière suivante:
On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1~3,4 yl-5) thio~2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0J octène 2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluènesulfonique monohydrate.
On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo~4.2.
octene-2 sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,17 ~chromatoplaque de sllicagel; éluant:
dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes)~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivanteo On agite à 20C sous azo~e pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde~5 (tosyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~7 octène-2 (mélange des formes E et Z), 40 cm3 de dimethylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3r85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine.

:: ~

S7~4 On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éth~le, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eaul 250 cm3 d'acide chlorhy-drique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-centre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: ~7 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 ~80-20 (en volumes)~, 2000 cm3 ~0-40 (en volumes)~ et 8000 cm3 C40-60 (en volumes)~ en recueillant des fractions de 125 cm3.
Les fractions 38 à 8C sont recueillies et concentrées à sec à
20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~ mé-thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi~ues ~cm~l): 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 105~, 940, 760, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en H~):
Forme E: 1,5 (s, 9H, ~CH3)3C); 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5,lH, H en 6) 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH-) 7,15 (d~ J = 16, lH~-CH=CHS-); 7,53 ~d, J = 16, lH, ~CHS-);
forme Z: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C); 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45 et 4,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5 lH, H en 6);
5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J =10, lH, -CH=CHS-); 6,88 (d, J = la, lH, _CHS-); 6,95 (s, lH, -COO~H-).
~ e mélange des formes E et Z d~ benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 223_ - . . .
-.' ' : ' ~ ' thia-5 a~a-l bicycloC4.2.07 octène-2 peut être obtenu selon la méthode décrite ci-après à l'exemple 47.

A une solution refroidie à 4C de 2,89 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexycarbodi-imide. On agite pendant 40 minutes à 4C puis 30 minutes à 20C
et filtre la solution.
A cette solution filtrée refroidie à -30C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicy-clo~ .2.0~ octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine~ On enlève le bain ré-frigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20C. On con-centre ensuite le mélange ~ous pression réduite (20 mm de mercu-re) à 20C et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle.
On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d'une solution à 1% de bicar-bonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous pression réduite ~20 mm de mercure) à 20C. On redissout le concentrat dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 ~en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (~,04-0,06) (diamètre de la colon-ne: 5 cm, hauteur: 33 cm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pres-sion d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 110 cm3-Après concentration a sec des fractions 9 à 17 séchage, on ob-tient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-30 amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 tisomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue ~aune.

, ~ ' ' ' '' ' ~457-~

spectre infra-rouge ~cHsr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,81 (s, 3H,~NCH3); 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H, -S-CH2-); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,66 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,24 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 et 6,76 ( 2 d, J -- 10, 2H, -CH=CHS-); 6,98 (s, lH, -COOCH-); 6,72 (s, lH, H en S du thiazole); 7,07 (s, lH, (C6H5)3C-NH-).
A une solution refroidie à -10C de 0,93 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de di-méthylacétamide, on ajoute 0,17 em3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu est fixé sur 5 g de gel de si-lice Merck ~0,05-0,2 mm)et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm~ (diamètre: 2 cm, hauteur: 8 cm). On élue suecessivement par 100 cm3 d'un mé-lange cyclohexane- aCétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 du mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite t20 mm de mercure) à 25C les frac-tions 3 à 7 et obtient 0r74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét~mido~7 ~(méthyl-l tétrazolyl-S) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0 octène-2 (isomère syn, forme z~ sous la forme d'une meringue jaune.

. , ., . ~, 1~57~4 Spectre infra-roug~ (cHsr3) bandes caractéristiques (cm 1): 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H, ~NCH3); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,99 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH
S-); 6,9 (d, J = 10, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH, -COOCH ); 7,01 (s, lH, (C6H5)3CNH-).
On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0 octène-2 (isomère syn, forme z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoro~
acétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5C puis 30 minutes à 20C et concentré à sec sous pres sion réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu est redissous dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de tri~luoroacétate.
R~ = 0,50 ~chromatoplaque de silicagel; solvant:
acétate d'éthyle, acétone, ac,ide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)~.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~l):
3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d~, ~ en ppm, J en Hz): 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,93 (s, 3H, ~NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,26 (d~ J = 4, lH, H en 6);
5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S-);

6,87 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,91 (d, J = 11, lH, =CH-S-);
9,34 (d, J = 10, lH, -CONH-).

,~, 1145~4~

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.
octène-2 (forme Z) peut être préparé de la manière suivante:
On agite pendant 16 heures à 25C un mélange de 3,11 9 de benzhydrylo~ycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 ~inyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.Q7 octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétonitrile et 1,9 9 d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi~saturée de chlorure de sGdium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méyhyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~r4.2.07 octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf. = 0,21 ~ch~omatoplaque de silicagel; solvant: dichloro-éthane-méthanol 85-15 (en volumes)~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2 (forme Z) peut être obtenu de la manière suivante:
On chauffe à 60OC, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 oxo 8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-l mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, , ~,~ .
.. ~ . . . .
- ': . , :

11~5744 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu est fixé sur 20 y de gel de - silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm).
On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 10 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3. On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(methyl-l tétra-zolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2. o7 octène-2 (~orme Z) sous la forme d'une meringue br~n clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques ~cm~l): 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
~ en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,81 (s, 3H, ~NCH3); 3,38 et 4,03 ~2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,58 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,75 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7);
6,70 (d, J = 9,5, lH, -C~=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5 lH, =CHS-);
6,98 (s, lH, -COOCH~);
L,e benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octè-ne-2 peut être préparé de la manière suivante:
Dans une solution refroidie à -10C de 180,5~ 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 ~tosyloxy-30 2 viny')-3 thia-5 aza-l bicyclo/4 2.~ Octène-2 ~ou -3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g .

1~574~

d'acide m.chloroperbenzolque à 85 % dans 600 cm3 de chlorure deméthylène. Le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à
5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché
sur sulfate de sodium et concentré à 20C sous pressio~ réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg ~e gel de silice MeLck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur:
145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement: 15 litres /80-20 (en volumes~ et 32 litres /70-30 (en volumes~ en recueillant des fractions de 600 cm3.
Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, on obtient 5,56 g de la forme z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0/ octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.
$pectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz). 1,49 (s, 9H, -C~CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,73 (d, J - 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7); 6,42 (d, J = 7, lH, -CH=CH OSO2-); 6,46 (d, J = 7, lH, =CH OSO2-); 6l89 (s, lH, -COOCH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit:
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J

.. . . . .. .

11~5~44 en Hz): 1,4a (sl 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5~ lH, en 7);
6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH OSO2-); 6,83 (s, lH, -COOCH-);
7,08 (d, J = 13, lH, =CH OSO2-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2 (mélange des formes k et Z) peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dim~thylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo /4.2.o7 oct~ne-2 ~forme E) dans 1 litre de tétra-hydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homog~ne à 20~C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pres-sion réduite (20 mm de mercure) à 20C. On reprend le concen-trat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d':une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5C par 57,2 g de chlorure de tosyle.
Après 30 minutes à 5C et 1 heure à 20C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilee. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient 121 g de produit constitué principalement de benæhydryloxycarbo-ll'~S7 ~

nyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 viny~)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~/ octène-2 (mélange des formes ~ et z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~) octè-ne-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution ob-tenue est chauffée à 80C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de36,1 g de bis-diméthylamino t.
butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre pré-chauffée à 80C. Le mélange réactionnel est maintenu à 80C pen-5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant.
On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à

30C et obtient 101 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo .2.~ octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29; chromatoplaque silicagel /cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes~ .
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 6.2.o~ octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22C puis concentré

-~31-,~;

~l~S7~4 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le residu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée debicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et ~ filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de ; mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthy-lique puis séchés. On obtient 191 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2 sous la forme de critsaux blancs (F = 179C).
En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl~3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 peut être obtenu de la manière suivante:

371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. o7 octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau dis-tillée et 2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes en solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à
25C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C jusqu'à volume résiduel dlenviron 2 litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'ethyle.

.

11~57~
La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après ~iltration, le solvant est évaporé
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. On obtient 486 g de t.butoxyaarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.~ octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F =
190C, décomposition).
EX~MPLE 48 -A une solution refroidie à 4C de 36,59 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexyl-carbodiimide. Après 40 minutes d'agitation à 4C et 30 minutes à 20C, la solution est filtrée. ~
A une solution filtrée, refroidie à -30C, Oll ajoute sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxy-carbonyl-2 ~ méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 viny~J-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnee de 5,8 cm3 de triéthylamine.
On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agitation pendant ~ heure 1/2. On concentre ensuite le mélange à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi~saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure). On fixe le residu su~r 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et charge la poudre obtenue sur une colonne de 700 y de gel de silice Merck ~0,05-0,2 mm) (dia-mètre de la colonne : 6 cm, hauteur; 61 cm). On élue succes-sivement par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle .

749~

80-20 (en vol~mes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexan~
acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'ethyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 ~en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions:27 à 37 et séchage;on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 ~(mé-thyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0/ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en ~z): 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5,2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, ~NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6) ;
6,14 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (s, lH, -COO~H-); 6,99 (d, J = 16~ lH, -CH=CHS-);
7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à ~10C de 15,17 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diméthyl-acétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même température. On concentre le mélange à 20 cm3 environ (à 20C sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi~saturée de chlorure de sodium.

ll~S74~

Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le residu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck ~0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 6 cm, hauteur: 37 cm). On élue successivement par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75 25 (en volumes), 2 litres d'un mélange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueil-lant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à 25C, sous pression réduite ~20 mmde mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~/-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi~ues (cm~l): 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735.
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 (s, 3H, ,NCH3)t 4,10 (s, 2H, -OCH3); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 ~dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thia-zole); 6,95 (s, lH, -COO~ ; 7,02 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,04 (d, J - 10, lH, -CONH-); 7,05 (s, lH, -NH-); 7,37 (d, J =
16, =CHS-).
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~/-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~/-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 2.
octène-2 (isomère syn, forme E) dans 5~ cm3 d'acide trifluoro acéti~ue et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 4C et 30 minutes à 20C puis concentre à 20C sous pression réduite ~0,05 mm de mercure). On reprend le concentrat par 2 fois 200 . ` . ' ~

57~4 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 ~ de produit attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RMN).
On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoroc.cétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther dléthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.n7 octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,49 ~chromatoplaque de silicagel, solvant:
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)/.
Spectre infra-rouge !KBr) bandes caractéristiques (cm~l):
3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz): 3,66 et 3,86 ~2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H, ~NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J 4, lH, H en 6), 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,0 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9/7 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.
octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière suivante:
On agite pendant 16 heures à 25C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~J-3 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo /4.2.~ octène-2 (forme E), 560 cm3 d'ac&tonitrile et 21,31 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 20 ~ sous pression réduite (20 mm de mercure) et S7 ~4~

reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une soluiton demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2 (forme E) sous la forme d'une m~ringue brune brute. Rf = 0,27 ~hromatoplaque de silicagel, solvant: dichloroéthane méthanol 85-15 (en ~olumes~/.
Le benzhydryloxycarbonyl~2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyI/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0/ octène-2 ~forme E) peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à 60C, en agitant et sous azote, pendant heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthyl-formamide, 13,94 g de méthyl-l mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre d'une solution à 1 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche ~ur sulfate de sodium, filtre et concerne à sec à 30C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydrylo-xycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm~l): 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.

, ~

114~7~

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17j5 2H, -SCH2-); 3,94 (s, 3H, ~NCH3); 4,56 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,72 (d, J = 10, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,05 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,58 (d, J = 16, lH, =CHS-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/
octè~-2 (forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à
l'exemple 47.
EXEMPLE_49 -La condensation de 8 g d'acide méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, forme syn, et de 9,43 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 j(thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 forme E, en présence de 4,12 g de N,N'-dicyclohexycarbodiimide dans 150 cm3 de ch'orure de Tnet:hylène conduit, après chromatographie sur gel de silice ~ luant: cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en volumes)~, à 6,7 g de benzh~dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido/-7 oxo-8 oxyde-5 /(thia-diazol-1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0/
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide orange.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiq~es (cm~l): 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,31 et 4,09 (2 d, J ~ 18, 2H, -SCH2-); 4,08 ~s, 3H, -OCH3); 4,63 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOCH~);
7,10 (s, lH, -NHC(C~H5)3); 7,57 ~d, J - 14, lH, =CHS-); 9,05 (s, lH, H du thiadiazole).

,, jt ~

.... .. .

~1~57~

La ~éduction de 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~-7 oxo-8 oxyde-5 ~(thiadiazole-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl)/-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0~ octène-2, isomère Syll, forme E, par 1,21 cm3 de trichlorure de phosphore dans 100 cm3 de chlorure de methylène en présence de 2,78 cm3 de diméthylacétamide, dans les conditions décrites à l'exemple 48, conduit après chromatographie sur gel de silice /éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en vo-lumes)J à 5,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo~ thiadiazo]-1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~' octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide orangé.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéxistiques (cm~l): 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 3,59 et 3,70 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH
H en 7); 6,74 (s, lH, H du thia~ole); 6,98 (s, lH, -COO CH~ ;
7,04 (s, lH, -N~C(C6H5)3) ; 9,04 (s, lH, H du thiadiazole).
Dans les conditions décrites ~l'exemple 50, on traite 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 /(thiadiazol-1,3,4 y1-2) thio-2 viny~/-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E par un mélange de 70 cm3 d'acide formique et 13 cm3 d'eau. après ce traitement on obtient 1,5 g d'/(amino-2 thia-zolyl-4~-2 méthoxyimino-2 acétamid~ -7 carboxy-2 oxo-8 ~ thia-diazol-1,3,4 yl-2~ thio-2 viny~ -3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2 o7 octene-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l). 2~20, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040 750, 700.
Sepctre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d5, ~ en ppm, ll~S74~

J en Hz): 3,68 et 3,96 (2 d, J = 18, 2Hf -SCH2-); 3,84 ts, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 7,18 à 7,22 (massif, 4H, -N~2 et -Cll=C~I-); 9,03 (d, J = 9, lE~, -CONII-); 9,60 (s, lH, H du thiadiazole).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 ~ thia-diazole-1,3,4 yl-2) thio-2 vinylJ-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, forme E est obtenu par traitement à l'acide p.toluène-sulfonique hydraté dans l'acétonitrile à 35C du benzhydryloxy-carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 ~thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~/ octène-2, forme E.
Le produit brut obtenu est utilisé dans ~a suite sans purification. Rf = 0,32 _chromatoplaque de silicagel; éluant:
dichloro-1,2 éthane-méthanol 85-15 ten volumes ~.
Dans les conditions décrites à l'exemple 46, on traite

15,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E par 2,66 g de mercapto-2 thiadiazole-1,3,4 dans 100 cm3 de diméthylformamide en présence de 3,93 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
Après ce traitement, puis chromatographie sur gel de silice ~ luant: cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (en volumes)/, on recueille 7,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl~
amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide orangé. Rf = 0,43 /chromatoplaque de silicagel; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 2-80 (en volumes~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 t~ia-5 aza-l bicyclo~ .2.0 octène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu comme décrit 240_ à l'exemple 47.

A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/~.2.~7 octène-2, forme E, dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4C
et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthyl-amino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide. On en-lève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20C.
On filtre et concentre le filtrat à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05 - 0 2 mm) et la poudre est placée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,6 20 cm, hauteur: 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes); on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1000 cm3 du mélanye 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pres-sion réduite (20 mm de mercure à 20C); on obtient 2 g de ben-zhydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-oxo-8 oxyde-5 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ~rityloxyimino-2 acétam~id~7-7 thia 5 aza-l bicyclo~.2.~,7 cotène-2 (isomère syn, 30 forme E) sous forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques _ . , ~l~S~44 (cm~l): 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750. 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz3: 3/72 et 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-~; 3,96 (s, 3H, 'NCH3); 4,44 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,35 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,40 (s, lH/ H en 5 duthiazole); 6,95 (d, H _ 16, lH, -CH = CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,60 (d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à -10 C de 2 g de benzhydrylo-xycarbonyl-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 ~ tri~tylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido7-7 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore.
Après 10 minutes à la même température, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-centre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chro~atographiée sur une colonne de 150 9 de gel de silice (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur;
20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mélange SOU5 une pression de 40 kPa en recueillant des fractionsde 120 cm3.
Les fractions 6 à 21 son~ concentrées à sec sous pres-sion réduite (20 mm de mercure) à 20 C, on obtient 0,85 g de benzydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido7-7 thia-5 aza-l bicyclo ~o2~ octène-2, (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) ~andes caractéristiques (cm~l): 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710. -242-A
.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en IIz); 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H~ -S-CH2 ); 3,94 (s, 3H, ,NCH3); 5,09 (d, J = 4, lHr H en 6); 6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, en 7); 6,41 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,71 (s, lH, (C6H5)3CNH-~; 6,95 (s, lH, -COOCH-); 6,97 (d, J = 16, lH, -CH =
CHS-)o On traite une solution de 0,~5 g de benzhydryloxycar-bonyl-2 ~'(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~ 3 oxo-8 /(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~ octène-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'a¢ide Eormique aqueux à 50 % en volumes, pendant 30 minutes à 50 C. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol à 60C, laisse refroidir, isole les cris-taux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthi-lique et sèche. On obtient 0,24 9 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2 (isomere syn, forme E) sous la forme d'Une poudre jaune.
Spectre inEra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~l): 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.
Spectre de RMN du proton (350 MEIz, D~ISO d6, ~ en ppm, J en Hz); 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 4,97 (s, 3H, ~ NCI-I3); 5,25 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,96 (d, J - 14, lH, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, lH, -CHS-); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH ).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2. o7 octène~2. forme E, peut être obtenu à partir de benzhydryloxycar-bonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~"(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia 5 aza-l bicyclof4.2.~ octène-2, ~1~5~44 ~ . .

forme E, en opérant comme décrit précédemment à l'exemple 48.
Le benxhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2. ~ octène-2, forme E, peut être préparé de la manière suivante:
On agite à 25C pendant 3 heures un mélange de 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalo-nyloxy-2~vinyl)-3 oxo-~ oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo/4.2.0~/
octène-2, forme E, 8 cm3 de diméthylformamide, 0,3 ~ de mercap-to-5 méthyl-l tétrazole et 0,45 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 2 %
de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-centre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,06-0,04) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm), on élue par 0,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 c~3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à
sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5? thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo .2.~/ octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.
octène-2, forme Er peut etre obtenu de la manière suivante:
A une solution refroidie à -10C de 1,65 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 ~inyl) 3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo/4.2.07 octène-2, forme E, ... .

749~

dans 8 cm3 de chlorure de méthylène on a~oute, goutte à gouttesous agitation en 10 minutes, une solution de 0,63 g d'acide m.
chloroperbenzo~que à 85 ~ dans 8 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite pendant 1 heure entre -10C et -15C, reprend le mélange dans S0 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 5Q cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solu-tion saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. Le résidu est chro~atographié sur une colonne de gel de silice 10 Merck ~0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm). On ëlue par 0,5 litre d'un mélange chlorure de méthy-lène - acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 10 sont concentrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure, on recueille 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylami-no-7 ~éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques 2b (cm~l~: 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, io50, 940, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz)~ 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3);
3,24 et 3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,45 (s, 2H, -OCOCH2-);
4,23 ~q, J = 7, 2H, -OCH2-); 4,55 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et ~, lH, H en 7);
6,98 (s, lII, -COOCII~); 7,61 (d, J = 11, lH, -CH-CIIO-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~4.2.0 octène-2, forme E, peut être obtenu en opérant de la manière suivante:

' , _ .

11~57 ~

A une solution refroidie à -30C sous azote de 5 g de benzhydryloxycarbonyl 2 t.butoxycarbonylamino-7 ~oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .~.0~ octène-2 dans 50 cm3 de chlo-rure de méthylène, on ajoute 1,4 cm3 de triéthylamine et, goutte à goutte en 10 minutes, une'solution de 1,5 g de chlorure d'étho-xymalonyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -30C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa). On reprend le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute la solu-tion dans 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle et on décante le sur-nageant. On reprend la gomme dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chasse le solvant à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On recueille 2,4 g d'une meringue jaune pâle constituée princi-palement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0J
octène-2, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques ~cm~l): 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370 1160, 955, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3);
3,46 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH2-); 5,02 (d~
J = lH, H en 6); 5,22 (d, J - 9 lh, -CONH-); 5,64 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,95 (s, lH, -COOCH~); 7,05 et 7,60 (2 d, J = 12, 2H, -CH=CH-).-A une solution refroidie à +5C de 4,37 g d'amino-7 3~ benzhydryloxycarbonyl 2 ~ méthyl-l tétra701yl-5) ~hio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octène-2, forme E dans - - :

`` 1~45744 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,8 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn préparé selon le brevet ~elge 869 079, 0,10 g de diméthylamino-4 pyridine et 2,06 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 2 heures à 20C, dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 200 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colon-ne: 6 cm, hauteur: 35 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 30-70 (en volumes) sous pression de 40 kPa en recueil-lant des fractions de 120 cm3. On évapore à sec les fractions 32 à 39 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy-imino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ) octène-2, isomère syn, ~orme E, sous la forme d'une méringue orangée.
En traitant ce produit comme décrit précédemment à
l'exemple 45 on obtient l'~amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy-imino-2 acétamid ~-7 carboxy-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 ~iny~/-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles dé-crites précédemment à l'exemple 45.

En opérant comme dans l'exemple 45, on condense 3,45 g-d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octene-2, forme E, et 3,1 g d'acide cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon la demande de brevet allemand ~ 812 625) dans 200 cm3 de chlorure de .

11~574~

méthylène en présence de 100 mg de diméthylamino-4 pyridine et 1,48 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On purifie d'une manière analogue et recueille 2,01 g de benzhydrycarbonyl-2 ~cyanométho-xyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-? ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une méringue orangée.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,27 et 4,10 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H, -CH31; 4,62 (d, J =4, lH, H en 6); 4,86 (s, 2H, -OCH2-); 6,08 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7)` 6,76 (s, lH, H duthiazole); 6,92 (s, lH, -COOCH~); 6,99 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,50 (d, J =

16, lH, -CHS-); 7,58 (d, J e 9 ~ lH, -CONH-).
On traite comme dans l'exemple 45, 2,01 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~yanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/;~.2. ~ octène-2 isomère syn, forme E, dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 0,78 cm3 de diméthylacétamide par 0,365 cm3 de trichlorure de phosphore.
On purifie par une chromatographie analogue et recueille 1,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,32 Cchromatoplaque de silicagel; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 ten volumes)~.
En procédant comme dans l'exemple 45 à partir de 1,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cyanométhoxyimino-2 tritylamino-2 .. .

5~4 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomèr~
syn, forme E, on obtient 0,53 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 cyanométhoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques (cm~ 1770, 1680, 1620, 1530, 1380.
Spectre de RMN (350 ~lHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz):
3,66 et 3,88 ~2 d, J 18, 2H, -SCH2-); 4,02 ~s, 3H, -CH3);
5,0 (s, 2H, -OCH2-)i 5,22 (d, ~ = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J -4 et 9, lH, H en 7); 6,89 (s, lH, H duthiazole); 6,99 (d, J =
16, lH, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,82 (d, J = 9, lH, -CONH-).

On agite pendant l heure à 60C et sous azote un mélange de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosy-loxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclof~.2.Q7 octène-2, forme E, 35 cm3 de diméthyl~ormamide, 1,67 g de ~méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d,'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-centre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck ~0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne. 2 cm~. On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohe-hexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en . .

recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa3 les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme ~ sous la forme d'une meringue rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 10 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J =4, lH, H en 6); 6,16 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH-); 7,07 (s, lH, -NH C(C6Hs)3); 7,23 et 7,33 (2d, J = 16, -CH=CH-);
A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~7-3 oxo-8 oxyde-5 20 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylè-ne, on ajoute à -8C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -8C et dilue le mé-lange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromato-30 graphié sur une colonne de 150 g de gel de 5ilice ~lerck (0,04-0,06) tdiamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 3 litres du A~r~!~

~1~5744 mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont conc~ntrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm~l): 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 ~s, lH, H du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH- C(C6H5)3); 7,22 (d, J = 14, lH, -CH = CHS-).
On agite à 50C pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido7-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre.
On concentre à sec le filtrat à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à
50C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave ~par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carbo-xy-2 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.07 octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques 11~5~

(cm~l); 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (2d, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2);
9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo~8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2, forme E peut être obtenu de la manière suivante:
On agite à 35C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/i.2.0~ octène-2, forme E et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec a 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprenld dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbo-nate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C SOU8 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 ben-zhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair. Rf = 0,32 ~ hromatoplaque de silicagel;
éluant chlorure de méthylène méthanol 85-lS tvol-)~.
Le ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét~lthio7-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension refroidie à 4C de 8,88 g d'acide /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2~acétique, isomère syn et de 2,64 ~ de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule ~5744 fois 4,96 g de N~N'dicy~lohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 4~C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 dleau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~ et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.
La purification s'effectue de la manière suivante:

on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclohe-hexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20C
sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz); 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 6,60 (s, lH, H du thiazole).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéris-tiques (cm~l): 1695, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.

On agite pendant 5 heures,à 60C et sous azote,un mé-lange de 0,23 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, forme E, 15 cm3 de diméthylformamide, 0,40 y de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ~ thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthi~-3 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, et 0,07 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On diLue par 60 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 30 cm3 d5eau puis 2 fois 30 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 10 cm3 de chlo-rure de méthylène, ajoute 2 9 de gel de silice Merck (0,06-0,2) i; ~

1~5~4 et concentre à sec à 20~ sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). La poudre obtenue est déposée sur une colonne de 8 g de gel de silice Merck (0,06-n,2) (diamètre de la colonne: 1,2 cm). On élue successivement par 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 100 cm3 du mélange 60-40 (vol.), 100 cm3 du mélange 40-60 (voi.), 200 cm3 du mélange 20-80 (vol.) et 200 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fraction de 25 cm3. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 12à 19 et recueille 0,19 g de benzydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques ~cm~l): 3380, 3250, 17~5, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,40 (s, 6H, -OCH3); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et ~NCH2-); 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,96 (s, lHj -COO~H-).
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs est effectuée comme décrit précédemment à
l'exemple 16. On obtient ainsi l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé-thoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2~dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~4.2~0~ octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 16.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 Cméthoxyimino-2 . . : .
" ~ ' 1~45744 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio7-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, peut être préparée de la manière suivante:
A une solution refroidie à 4C de 0,89 g d'acide ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2~ acétique, isomère, syn, et de 0,47 g de ~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en une seule ~ois 0,50 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide;
on agite pendant 1 heure à 4C puis 3 heures à 20C. On filtre la suspension réactionnelle, dilue le filtrat par l00 cm3 d'acé-tate d'éthyle, ]ave par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'une solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On triture le résidu dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et obtient après filtration et séchage 0,91 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,30 ~s, 6H, -OCH3); 4,05 (s, 3H, = NOCH3);
4,28 (d, J = 5, 2H, `NCH2-); 4,66 (t, J = 5, lH, -CH=); 6,6 (s, lH, H du thiazole).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristi-ques (cm~l): 3380, 1720, 1585, 1525, 14~0, 1450, 1040, 900, 750, 730.

On chauffe à 60C pendant 6 heures sous azote un mélange de 0,614 g d'amino_7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-30 5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbo-nylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 ~ . . . . . ..

li~5744 thiazolyl-4)-2 acétylthio~7-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 isomère syn. On dilue le mélange par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydri-- que lN, 100 cm3 d~eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa). Le résidu est chromato-graphié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur : 29 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 10 60 cm3, Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,21 g de benzhydry-loxycarbonyl-2 {~t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune~
En traitant ce produit comme décrit précédemment à l'exemple 28 on obtient l'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimi-no-2 acétamido7-7 {a amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5, 20 6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E à l'état de for-miate dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 28.
Le thioloester utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension refroidie à +4C de 2,17 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.

On agite pendant 4 heures à 20C, filtre et concentre à sec à

~, ll~S7 ~4 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétylthio~ 3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéris-tiques (cm~l): 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755.

On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures à 20C. La solution est con-centrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).
On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une .. . . .
solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est ajoutee goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopro-pylique sous agitation. L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en presence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).
On ajoute à cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché.
On obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, 7`~4 isomère syn, Eorme E, sous forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 2,71 (s, 3H, -CH3''Het); 3,72 et 3,98 (2 d, J =
18, 2H, -SCH~-); 5,28 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 ~dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH~); 7,05 (d, J -- 16, lH, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 9,6S (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,85 (s large, 11l, =NOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-4 acétamido~7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0J octène-2, isomère syn, forme E, dans 6 cm3 d'acide for-mique à 98 %. On ajoute 6 cm3 d'eau distillée et porte pendant 15 minutes à 60C~ La ~olution trouble est refroidie, filtrée en présenCe de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure, 2,7 kPa), recommence cette opération deux ~ois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite ~0,5 mm de mercure, 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 ~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 f(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra rouye (KBrJ, bandes caractéristiques (cm~l): 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3 Het); 3,64 et 3/90 (2 d, J = 18, .

l~S7~4 2H, -SCH2~); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5~80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (s, lH, H du thiazole); 7,08 (s,large, 2H, -NH2); 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J =
9, lH, -CON~-); 11,28 (s large, lH, =NOH).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramino)-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante :
On met en suspension à 10C, 1,8 g de benzhydry-loxycarbonyl~2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~
octène-2, isomère E, dans un mélan~e de 23 cm3 de tétrahydrofu-rane et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidi~t à 0C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20C pendant 4 heures. La solu-tion résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le préci-pité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux Eois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1l5 ~ de benzhy-dryloxycarbonyl-2 tbromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide brun.
; Spectre infra-rouge (KBr)l bandes caractéristiques (cm~l): 1785, 1715, 1685, 1540., 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13/ ~ en ppm, 11~5744 J en Hz): 2,76 (s, 311, -CH3 Het); 4,53 (s, 2H, -COCH2Br); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, ~ en 7);
7,01 (s, lH, -COOCEI); 9,43 (d, J = 9, lH, -CONH-); 16,50 (s large, lH, =NOH).
Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte`à une solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à -30C en 35 minutes. Cette solution est agitée à la même tem-perature pendant 30 minutes. On prélève le dixième de cette solution et on l'ajoute goutte à goutte à une soluti~n agitée de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 f(méthyl-2 thiadia-zol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny~7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0 octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilylacétamide dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à -15C en 10 minutes et la solution estagitée à la même température pendant 30 minutes.
On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave laphase organique trois fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la con-centre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).
On obitent ainsi 1~9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 b~tyramido)-7 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes cara~téristiques (cm~l): 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,7S (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,58 et 3,84 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,75 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,03 (s, 2H, CH2Br); 5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,98 (s, lH, -COOCH~).
L!amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l ., . . _ .

~45744 bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbo-nyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile. Le mélange devient homogène et on maintient à 38C pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solu-tion saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhy~r~loxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S) thio-2 viny y-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brune.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristi-ques (cm~ 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,46 (s, large, 2H, -SCH2~); 4,77 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,00 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,00 (s, lH, -CooCH5 ; 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l kicyclo~4.2.07 octène-2, isomèreE , peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbcnyl-2 ~457~4 t.butoxycarbonylamlno-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl)-5 thio-2 vinylJ-3 o~o-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0/ octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à -10C on ajoute en 5 min~tes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10C pendant une heure.
Le mé1ange réactionnel est dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle à 0C, lavé trois fois par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatogra-phié sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm; hauteur: 37 cm) en éluant par 3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les fractions 12 a 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbo-nylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclof4.2.0~ octène-2, isomère E, sous forme d'un solide jaune clair.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristi-ques (cm~l): 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13 ! ~ en ppm, J en Hz): 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,68 (s large, 2H, -SCH2-); 5,03 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,28 (d, lJ = 9, lH, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 7,00 (lH, s, -COOCH~).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-30 5 thia~5 aza-l bicyclo~ .2.07 octène~2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante:

, 1~45~744 On porte à 60C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. o7 octène-2, isomère E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyléthylamine dans 200 cm3 de diméthylforma-mide. Le mélange est versé sur 2000cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 p~is 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phase organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicar-bonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolo-rant et concentrées à sec sous pression réduite l30 mm de mercure, 4 kPa) à 30C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2. oJ octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'iso-propyle, filtre et sèche. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi-ques (cm~l): 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Het);

3,30 et 4.15 ~2 d, J = 18, 2H, - CH2-); 4,55 (d, J = 4, lH, H
en 6); 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH~);

7,53 (d J = 16, lH, -CH=CHS-).

On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 C~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4 2.0 octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d'eau, 0,63 g de :

~ L,.' 263-... . ~ . ..

11~57~

bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d'acétone. On refroidit à -8C
et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de -8C à ~5C. On filtre, évapore l'acétone à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH =
2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la cou-che organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlo-rure de sodium sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20'C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, est ajoutée à 20C à une solution de 0,11 9 de thiou-rée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite pendant 35 minutes à 20C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPaj, et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20C sous 20 mm de mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 minutes à 5C, filtre à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther.
On recueille 0,23 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produits décrit précédemment à l'exemple 48.

L'amino-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l/4.2.o7octène-2~forme E, peut être obtenu de la manière suivante:
:.

~4s7~4 On traite à 50C pendant 30 minutes un mélange de 3 g d'amino-7benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, forme E, Par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On con-centre à sec à 20C, sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther diéthylique.
On recueille 1,5 g~d'~ amino-7 carboxy-2 ~(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, forme E, à l'état de formiate.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,64 et 3,8~ (2d.; J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, -CH3); 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) î 9,07 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétra-zolyl-5) thio ~inyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, forme E, peut ~treobtenu de la manière suivante.
On traite dans les conditions décrites à l'exemple56, 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(mé-thyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 f(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.03 octène-2~ forme E, sous la forme d'un solide brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr~, bandes caractéristiques (cm~l): 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.

-265_ A~
~. ..~
~ .~
- ~ .

S7'~4 On traite à -20C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, forme ~, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de diméthylacétamide par 11,9 g de tri-bromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant forte-ment, lave la phase or~anique par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le rési-du est chromatographié sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06 - 0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 32 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxy-aarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques ~cm~l): 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700.
EXEMPLE 5~ -- Une solution de 2,5 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2, 4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octèlle-2, isomère syn, forme E dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à -50~C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chloro-sulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la te~perature jus~u'à -5C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate . .

1~457~4 d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du sol-vant sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(carba~oyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 M~z, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCO-);
5,24 (d, J = ~, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,94 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = ]6, 2H,-CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromati-ques); 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2j; 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s, lH, -N=C-O~ ou =N-NH~- triazine).

Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2 o7 octène-2, isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50C pendant 20 minutes puis diluée encore par ~7 cm3 d'eau distillée; après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le résidu est tritur~ avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette -2~7 opération est répétée 2 fois encore puis lerésidu est repris dans 4C cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché. On obtient 1,5 g d'~(amino-2 thiazolyl-4~2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 {~(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl~-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en (cm~l): 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2O-);
5,21 (d, J = 9, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) 6,50 (s, large, 2H, -OCONH2); 6,75 (5~ lH, H du thiazole);
6,92 et 7~08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole); 9,66 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,62 (s, lH, -N=C-OH ou =~INH~

Le benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thlo-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0~7 octène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N diméthyl-formamide sec, on ajoute à 60C en 15 minutes unesolution de N,N diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60C

puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique 268_ 457~4 est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis par 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et eoneentration à see sous pres-sion réduite (30 mm de mereure; 4 kPa) à 40C, le résidu est chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-0,06) tdiamètre de la eolonne: 6 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 7,5 litres d'un mélange eyclohexane-aeétate d'éthyle 15-85 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fraetions de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concen-trées à see sous pression réduite (30 mm de mereure; 4 kPa) à
40C. On obtient 3,31 g de benzhydryloxyearbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyelo~4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune elair.
Rf = 0,33 ~ehromatoplaque de gel de siliee;
éluant: cyelohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol.)~.
Spectre infr~-rouge (CHBr3), bandes earaetéris-tiques en (em~l): 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755~ 7~0 Speetre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm; J en Hz): 3,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,al (mf, 2H, -CH2OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 5,00 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole);
6,81 (d, J - 15, lH, -CH=CH-S-); 6,90 (5, lH, -CH (C6E~5)2);
5,72 à 7,6 (mf, aromatiques, -CONH-, -CH=CHS-, (C6H5)3 CNH-).

__ A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-37 thio-2 ~inyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino~2 thia-zolyl-4)-2 aeétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4 2.02 ll~S~4 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à -10C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène (pré-paré selon G.A OLA~ et coll., Angew. Chem. 91 649 (1979). Lemélange réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé
successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de hlcarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à
40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxc-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.
Rf = 0,68 rchromatoplaque de gel de silice; éluant: acétate d'éthyle-méthanol 80-20 (vol.)7.
3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans S0 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N diméthylacétamide puis refroidit à -10C

et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le rnélange réac-tionnel est agité pendant 1 heure vers -10C puis traité par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 minutes à -10C le mélange réactionnel est dilu~é par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression ,~' , . . ~

114~'7~4 réduite (35 m~ de mercure; 4,7 kPa) à 40C donne 3,6 g de résidu que l'on chro~atographie sur une colonne (diamètre de la colonne:
5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en éluant sous une pression~de 40 kPa avec 4 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) et en recueil-lant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) ;à 40C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-l~4~5~6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,88 (AB~ J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCHO);
5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -CH(C~H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aro-matiques); 8,80 (s large, lH, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s large, lH, =NN=C-OH ou =NNH-C-).
o Une solution de 1,25 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dàns 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50C
puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble, le flitrat est concentré sous pression réduite (5 ._ .. .. . .

119~5~`~4 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPal à 40~C. Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45C puis concen-trée à Sec Sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à
40C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidQ7-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (S~ 3H,=NOCH3); 4715 et 4,32 (2t, J = 5,2 x 2H, ~NcH2cH2-OcHo;
5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 ~dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d,-J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s, lH, HCOO-);
9,59 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s large, lH, =NN=~OH ou =NNH~

Le benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido/-7 oxo-8 oxyde-5 thia 5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, peut etre préparé de la manière suivante:

, ~ 72 , .. , . ~

ll~S7~4 A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolul-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~ octène-2, isomère syn, forme E dans 490 cm3 de N,N diméthylformamide sec à 65C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhy-drotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solu-tion de 2,32 g de N,N diisopropyléthylamine dans 160 cm3 de N,N
diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agite pendant 3 heures à 65C puis dilué par 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (35 mmde mercure; 4,7 kPa) à 40OC. Le résidu est chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la colonne: 4 cm) en ~luant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à
sec s~us pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C.
On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~dioxo-5,6 (hydro-xy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi-ques en cm~l: 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 ~ ~
en ppm, J en Hz): 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5,2 x lH, -S(O)CH2-):
3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, ~NCH2CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3);

5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9, lH~ H en 7);
6,77 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (s, lH, -CH(C6H5~2); 6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2 x lH, =CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt , 25H, -273_ '`'~

11~5744 aromatiqueS); 8,72 ~s, 1~, =NN=C-OH ou =NNH~~
o ~ une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~'(hydroxy 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22C
on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans S cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydro-furanne sec et agite pendant 10 minutes à 25C. Le mélange réac-tionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décan~ée et lavée successive-ment par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution satu-rée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magné-sium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pres-sion réd~ite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 2,0520 g de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.
2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 1,84 g d'~ acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~-méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)--2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E sous -274_ .. _ ... .

~4S74~

forme d'une m~ringue jaune clair.
Spectre infra~rouge (CHBr3), bandes caractéristi-ques en cm~l: 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz). 1,97(s,~H CH3CO2-); 3,63 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, ,N-CH2CH2OCOCH3);
4,23 (t, J = 5, 2H, rNCH2-CEI2OCOCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, 1l-l, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,93 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,0 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,58 (s large, lH, =NN=~-OH ou =NNH~

1,8 g d'~acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydrylo-xycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta~ido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C.
Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours à 5 & . Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthy.lique puis séché. On obtient 0,65 g d't~}acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 .

;~ -2~5-1~57~4 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0;7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Spectre infra-rouge (KBr;),bandes caractéristiques en cm~l: 3320. 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 16~0, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz); 2,0 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,82 (AB, J =
18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5, 2H, -NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J = 5, 2H,> NCH2CH2OCOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,18 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (s, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,6 (s large, lH, =NH=CI-OH ou =NNH-~-).

A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0C on ajoute en 5 minutes une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5C
puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté, goutte à goutte en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~ ioxo 5,6 ~hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l 2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~,2.~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de tétra-hydrofuranne sec, refroidie à 0C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 20C puis dilué avec 500 cm~ d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sddium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite ~30 mm de mercure;

.A `' -276- ~
.. . ..

~57~

4 kPa) à 40C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~-méthoxyimino-2 (tritylamino 2 thia%olyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 o~yde-5 thia-5 aza-1 bicyclor .2.07 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la ~rme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec, La sc]ution re~roidie à -10C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 1 heure 30 à
-10C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organi-que est concentrée à sec sous pression réduite (30 I,im de mercure;
4 kPa) à 40C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0~04-0,062)en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 10-90 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec sous pre~sion réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~N-t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~1: 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 '~' .

~1~S744 en ppm, J en Hz): 1,36 ~s, 9H, (CH3)3CO-); 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, lH, -SCH2-); 3,65 ~d, J = 9, 2H, -COCH2NH-); 3,84 t s, 3H, =NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~ CH2CH2OCO-);

5,23 (d, J =4,1H, H en 6),5,50 (d, J = 9, lH, -CH2NHCO-); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole);
6,91 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatique~); 8,78 ~s large, lH, (C6H5)3CNH-~;
9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =NN=C-OH ou =NNH-~ .

Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahyd~o-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, iso~ère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée etchauffée à 50C pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée.
Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette dernière opé-ration est repétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de formiate d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid /-7 carboxy-2 ~aioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.

; ~ Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHæ, DMSO d6, ~ en 7~4 PPm):3,51 et 3,62 (AB,J =18, 2H,-SCH2-), 3,72 ~mt, 2H,-COCH2NHz) 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,4Q (2 Mt, 2 x 2H, ,NCH2CH20CO-);
5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) 6,44 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,72 (s, lH, H du thiazole);
7,18 (s large, 3H, -NH3+ thiazole); 8,12 (s, lH, HCO2-); 9,56 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).

A une solution de 2 g d'{~amino-2 éthyl)-4 dloxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl} 3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-3 thia-5 aza-l bicyc]o~.2.0J octène-2t - isomère syn, forme E, préparé comme décrit à l'exemple 2~, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -20C, 0,2~ cm3 de chlorure de méthanesulfonyle et 0,2 cm3 de triéthylamine puis laisse remonter à -5C en 1 heure 30. On verse le mélange en agitant fortement dans 500 cm3 d'eau, filtre, lave le solide par 30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'éther diéthylique, sèche et chroma-tographie le produit préalablement fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)~ sur une colonne de 10 9 de gel de silice Merck 20 (0,06-0,2) ~diamètre de la colonne: 0,5 cm, hauteur: 10 cm).

On élue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des frac-tions de 15 cm3. On évapore à sec les fractions 5 à 11 et re-cueille 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~aioxo-5t6 méthysulfo~
nylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-~thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo~.2.0~ octène-2 t isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rou~e (KBr), bandes caractéristi-ques ~cm~l)O 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, 1495, 1450, 1320, 116~, 1035, 9~5, 755, 700.
On traite à 50C pendant 30 minutes, 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f~ioxo~5,6 (méthylsulfonylamino-2 .: 279-1~4~7~

éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, par un mélange de 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau. On filtre, concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 50C, reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 0,4 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {~aioxo-5,6 ~méthylsulfo-nylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l): 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 et 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6' ~
en ppm~ J en Hz): 2,90 (s, 3H, -SO2CH3); 3,20 (mt~2H,-CH2NH-);

3,61 et 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, =NOCH3);
3,96 (t, J = 5, 2H, ~N-CH2-); 5,17 (d, J = 4, lH, H en 6);

5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,79 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,17 (s, 2H, -NH2); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-).

A une solution refroidie à +5 C de 0,84 g de N-t.butoxycarbonylglycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylene,on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène.

On agite pendant 30 minutes à 5C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5C

de 2,04 g c]'{~(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 -2~o triazine-1,2,4 yl 3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E~ 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 20C en agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C~
On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On reprend le rési-du dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4 C pendant 48 heures. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche. On recueille 1,72 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5~6 tétrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~/ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclor4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E d'une poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr); Bandes caractéristi-ques en cm~l: 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, en ppm, J en Hz); 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,33 (m, 2H, ~ N-CH2CH2 NH-); 3,54 (t, J = 5, 2H,~C~2CH2NH-); 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH2NH-), 3,6 et 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-): 3,86 ~5s, 3H, -NOCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H6); 5/86 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,97 (Sr lH, -COOCH~); 7,18 (s, lH, NH-thiazole);
8,0 (t, J = 5, lH, -COCH2NH-); 8,75 (s large, lH, ~NCH2CH2NH-);

,, , i , ..... .

~457~4 9,03 (d, J = 9m lH, -CONH-); 12,6 (s, lH, -NH triazine).
On traite à -10C pendant 1 he~re 30 un~ solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~t.butoxycarbonylglycyl-amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0J octène-~isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phos-phore. On dilue le melange par 150 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlo-r~re ~e sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C.
On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 34 cm). On élue par 2S0 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), S00 cm3 d'un mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3/ thio-2 vinyl~-3 Céthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami-do7-7 o~o-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristi-ques en cm~l: 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 (m, 2H, ~NCH2CH2NH-);
3,45 (d, J = 5, -COCH2NH-); 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, ~CH2-);

3,85 (t, J = 6, 2H,`NCH2CH2NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); S,24 2~2-`:

57~

(d, J = 4, H6); 5,76 (dd, J - 4 et 9, H7); 6,92 et 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-); 6,9i (s, -COOCH~); 7,79 (t, J = 5, lH, -CH2 NH CO-); 8,80 ~s, `Nll-thiazole); 9,59 (d, J = 9, ~CONH-);
12,53 (s, -NH-triazine).
On traite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~t.butoxycarbonylglycyl amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (trity]amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'étha-nol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de rnercure (2,7 kPa) à 20C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à
45C, agite pendant 30 minutes, laisse refroidir et fi3tre.
Apres séchage on recueille 0,39 g d'~~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~ octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une pou~re jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, ]035, ~30.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6' en ppm, J en E1z): 3,2 à 3,6 (m~8H, -SCE12-, ~NCH2C1l2M.~ et -COCH2N~); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, li6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H du thiazole); 7,15 (s large, -NH2); 8,2 (s, 1I du formiate); 8,6 (m, -CH2NHCO-); 9,54 (d, J = 9, -NHCO-).

L'{~amino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 .

~1~5744 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution à 40 C de 3,36 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~ t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3/ thi~-2 vinylJ -3 /méthoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (préparé comme décrit à l'exemple 28), dans 45 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 2 heures à 40c et laisse refroidir. On introduit 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre. Après séchage on recueille 2,73 g d'{/(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3~7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~mé-thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.

Spectre infra-rouge (KBr); bandes caracteristi-ques en cm~l: 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 3,08 (m, 2H, ~N-CH2C_2-NH2); 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (S, 3H, =NOCH3); 4,09 (t, J = 6, 2H~ ~NCH2CH2NH2); 5,07 (d, J = 4, H6); 5,87 (dd, J - 4 et 9, H7); 6,80 (s, H du thiazole); 6,95 (s, COOCH~ ; 7r07 et 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s large, -NH-triazine).

A une solution de 2 g d'{f~amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tékrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ` -284-: `~

benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyiimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20C sous agitation une solution de 0,5 g de bicarbonate de potassium dans 1,5 cm3 d'eau et 0,16 cm3 de chloroformiate de méthyle. On agite pendant 1 heure 30 à 20C et ajoute 0,32 cm~
de chloroformiate de méthyle. Au bout de 1 heure 30, on dilue par 100 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck ~0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: ],5 cm, hauteur: 15 cm).
On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à
sec les fractions 19 à 32 à 20C 50US 20 mm de meraure (2,7 kPa) et recueille 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (mé-thoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi-ques en cm~l: 3400, 3300, 1790, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, - 1450, 1040, 755, 740, 700.
On traite à 50C pendant 40 minutes un mélange de 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~aioxo-5,6 (métho-xycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec à 30~C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à

.

57 ~4 chaque fois (sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), à 20C), puis trit~re à nouveau dans 30 cm3 d'ethanol, filtre, lave pax 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,35 9 d'~Ta-mino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 { @ ioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyli-3 oxo-8 thia~=5 aza-l bicyclo .2. ~ octène~2, isomère syn, forme E, sous laEorme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz) 3,55 ~s, 3H, -COOCH3); 3,62 et 3,79 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 à 3,93 (mt, 5H, =NOCH3 et ~N CH2-); 5,19 (d, J = 4~ lH, H en ~); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,53 (s large, lH, =N-NH-CO ou =N-N=C~.
~H
L'{ ~amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cé-thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid 7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloZ4.2, ~ octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante :

On traite à 40C pendant 1 heure une solution de 25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-mido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit précédemment à l'exemple 28~ dans 170 cm3 d'acétonitrile par une solution de 8,4 g d'acide p.toluène-sulfonique dans 100 cm3 d'acétonitrile. Le précipité gommeux formé est séparé par décantation de la phase surnageante et traité sous très vive agitation par 800 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On filtre, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau et sèche à l'air. On recueille 15,3 g d'~(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3400, 3150-2200, 1785, 1715, 1690, 1585, 1520, 1495, 1445, 1205, 1180, 1160, 1030, 940, 750, 700.

On traite à 4C une solution de 2 g d'{/(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J
octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne par 0,35 cm3 d'isocyanate de méthyle. On agite pendant 2 heures à 5C et 2 heures à 20C. On concentre à sec sous 20 mm de mer-cure (2,7 kPa) à 20C, reprend dans 20 cm3 d'éther diéthylique et filtre. On obtient 1,4 g de poudre jaune que l'on fixe sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et ch~omatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm).
On élue par 200 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les frac-tions 15 à 25 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl~2{ ~ioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5f6 triazine~lj2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E~ sous la forme d'une poudre iaune.

-~87_ .

~4S~ ~

Spectre infra-rouge (XBr~, bandes caractérlstiques en cm~l: 3400, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535, 1495, 1445, 1030, 940, 760, 700.
On traite à 53C pendant 40 minutes un mélange de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~aioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-377 thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bieyelo~4.2. o7 oetène-2, isomère syn, forme E, 8 cm3 d'aeide formique et 4 em3 d'eau. On filtre, eoneentre à see 0 90US 0,05 mm de mereure (0,007 kPa) à 30C, reprend par 4 fois 50 em3 d'éthanol en eoneentrant à see à ehaque fois sous 20 mm de mereure (2,7 kPa) à 20C, puis triture dans 40 cm3 d'éthanol, filtre lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche.
On obtient 0,3 9 d'/(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 aeétamido7-7 earboxy-2 {~dioxo-5,6 ~méthyl-3 uréido)-2 éthyl/-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène~2, iso-mère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune~
Speetre infra-rouge (KBr),, bandes caraetéris~iques en em~l: 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945.
Speetre de ~MN du proton ~350 MH~, DMSO d6'~
en ppm, J en Hz): 3,30 (m, 5H, -CH2NH- et \NCH3); 3,60 et 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s large, 5H, =NOCH3);
et >NCH2-); 5,18 (d, J = 4, lH, H6); 5,74 (dd, J = 4 et 9, lH, H7~; 6,09 (t, J = 6, lH, -NH CH2-), 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,82 et 7,12 (2dl J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12~52 (s, lH, -NH- de la triaæine).

On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 1,19 g d'/(amillo-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 ~i~57~9t carboxy-2 ~ dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0/ octè-ne-2, isomère syn, forme E, et de 0,247 g de chlorhydrate de cystéamine dans 30 cm3 de pyridine. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30C, reprend par 20 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éthanol et 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 1,3 g du sel de pyridine de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 ~(thiazolidinyl-2)-2 éthyl7-4 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0? octène 2, isomère syn, forme E, 80US la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-l: 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~
en ppm, J en Hz) 4,32 (s, 3H, -OCH3); 5,40 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,04 (d, J = 4, H en 7); 7,25 et 7,78 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,50 (s, lH, H du thiazole).

On chauffe à 50C pendant 20 minutes un mélange de 1,78 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino 2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-s,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de pyridine et 0,42 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On concentre à se~ sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. Le solide obtenu (1,3 9) est chauffé à 60C dans 20 cm3 d'eau, on élimine un ~éger insoluble par filtration, laisse refroidir, ajuste le pH à 3 par addition de 3 cm3 d'acide acétique et chauffe à 70C pour dissoudre. On filtre, laisse revenir à 20C

-2~9-.. . .
,~ i r . .

` 1145744 puis place à 4C pendant 2 heures. Après filtration et séchage, on recueille 0,8 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 { ~dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, mélange desisomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes aaracteristiques en cm~l: 3700 à 3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~
en ppm, J en Hz): 3,89 (s, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3);
5,39 ~d, J = 4, lH, H en 6); 6,04 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,28 et 7,77 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,50 (s, lH, H du thiazole).

On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ ~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahyd~ -1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de métho~y-amine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à
30C, triture dans 20 cm3 d'eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 tri-azine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0 octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti ,E, syn.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3700 à 2500 r 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 et 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 ,"...

11~S7~

en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH3); 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95(s, 3H =NOCH3); 5,30 (d, J = 4, H en 6), 5,88 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,95 et 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,70 (s, lH, =N-NH-CO- ou =N-N=~-).
~H
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,85 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec SOU8 20 mmde mercuret2,7 kPa) à 20C et répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'Cami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0,7 octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm~l: 3700 à 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 5,24 ~d, J = 4, lE~, H en 6J; 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 ~d, J = 9, lH, -CONH-).

-On prépare une solution injectable ayant la compo-sition sui~ante:

-2gl-l~S7~

- sel de sodium de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomèresyn,forme E) hydrate d'aldéhyde .................. 267 mg - chlorure de sodium ...... ~.............................. ..1,5 mg - soluté injectable ....... ~.............................. ..2 cm3 Cette solution contient 250 mg de produit actif compté en acide aldéhyde libre.

. , .

Claims (54)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendique, sont définies comme il suit:

1. Procédé pour la préparation de thiovinyl-3 céha-losporines répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle:
le symbole R est choisi parmi les significations suivantes;
1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle;
2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes;
3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle ou acylamino) et éventuellement N-oxyde;
4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4; triazol-1,3,4 y:L-5 ou alcoyloxycarbonyl -2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par:
a) un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoycarba-moyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazo-lidinyl-2;
b) un radical allyle; dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2;
c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué
par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino),amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylsulfonyl-amino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substi-tuée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl-oxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido;
d) un radical répondant à l'une des formules générales:

(II) ou (III) ou (IV) dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X.alpha. et y.alpha. sont identiques et représentent des atomes d'oxygène, R.alpha. représente un radical alcoyle et R.beta. repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à
3 atomes de carbone;
e) un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3; alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) triazol-1,3,4 yl-5; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-l,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle;
7) a- thiadiazol -1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy;

8) a- oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical phényle;
b- oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué
par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carbo-xyalcoylamino, ou c) un radical de formule générale (II) définie ci-dessus pour lequel R.beta. est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (III) définie ci-dessus:
le symbole R° représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoy-le, vinyle ou cyanométhyle; et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:
(V) dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle;
étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone;
sous leurs formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, leurs sels métalliques pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'addition avec les bases azotés pharmaceutiquement acceptables, procédé caractérisé en ce que:
A) pour préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV) définie ci-dessus, on fait agir un acide de formule générale:
(VI) dans laquelle Ro est défini comme précédemment, et dont la fonc-tion amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque Ro représente l'hydrogène) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:
(VIII) dans laquelle R est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, et n représente 0 ou 1 puis, lorsque n=1, on réduit l'oxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs puis, le cas échéant, transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée;
B) pour préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle Ro et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), on fait agir un thiol de formule générale:
R- SH (X) ou l'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux, formule dans laquelle R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état acétal défini par les formules générales (II) et (III) ci-dessus lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale:

(XI) ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères de ce dérivé, formule dans laquelle R° est définie comme précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement élimina-ble, n représente 0 ou 1, lorsque n=0 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position - 3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et R3 représente un radical de formule générale:
-O-SO2R'3 ou -O-CO R"3 dans laquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié con-tenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichlorométhyle, ou phényl non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro,et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyl-oxycarbonyl-2 propyle, puis, lorsque n=1,on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel d'addition avec une base azotée;

C) pour préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué
par un groupement de formule générale (IV), on fait agir un thioloester de formule générale:

(XIV) dans laquelle R° est défini comme précédemment, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino et R est défini comme ci-dessus, étant entendu que lorsque R° est un atome d'hydrogène, l'oxime peut être protégée, lorsque R
contient un substituant amino, alcoylamino, formyle ou acylalcoy-le, celui-ci est protégé, et lorsque R contient un substituant hydroxy ou carboxy, celui-ci est libre ou protégé, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

(XV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, n représente 0 ou 1, lorsque n = 0 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et R3 représente un radical de formule générale:
-O-SO2R'3 ou -O-CO R"3 dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichloro-méthyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, puis, lorsque n = 1, on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protec-teurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel d'addition avec une base azotée;
D) pour préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), on fait agir une thiourée de formule générale:
R2NH CS NH2 (XVI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical protec-teur, sur un produit de formule générale:

(XVII) dans laquelle R° est défini comme précédemment, étant entendu que lorsque R° est un atome d'hydrogène, l'oxime est protégée, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement élimi-nable, n représente 0 ou 1, R est défini comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, puis, lorsque n = 1, réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protec-teurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée;
E) pour préparer un produit de formule générale (I) dans R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est le cas échéant substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), on traite un produit de formule générale:

(I') dans laquelle R° est défini comme précédemment, étant entendu que lorsque R° est un atome d'hydrogène, l'oxime est protégée, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule géné-rale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, n représente 0 ou 1, R'2 est un radical protecteur, et - ? - alk OH représente un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, de façon à former un carbamate ou un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, lorsque n=1, réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les groupements protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée;
F) pour préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R re-présente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par un groupement alcoylsulfonylamino, acylamino (dont la partie acyle est le cas échéant substituée par hydroxy, amino alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thia-diazol-1,3,4, yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes le carbone substitué
par un groupement acylamino, on traite un produit de formule générale:
(I") dans laquelle R° est définie comme précédemment, étant entendu que lorsque R° est un a-tome d'hydrogène, l'oxime est protégée, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule géné-rale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, n représente 0 ou 1, R'2 est un radical protecteur, et représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4, yl-5 substitués en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino,ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), de façon à former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis,lorsque n =1, réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les groupements protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée;
G) pour préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R
représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1, 2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (IV) définie ci-dessus ou par un radical hydroxyimino-alcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, on effectue une réaction d'ad-dition de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine, sur un produit de formule générale:

(I"') dans laquelle R° est définie comme précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, et - ? -alk'-CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-1 triazol-1, 3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, puis élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée;

H) pour préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R sont définis comme précédemment et R' représente un radical de formule (V) définie précédemment, on estérifié un produit de formule générale (I) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, sans toucher au reste de la molé-cule, puis transforme, le cas échéant, le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.

2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale:
(VII) dans laquelle R° est défini comme précédemment et dont la fonc-tion amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R° représente l'hydrogène) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

(VIII) dans laquelle R est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, et n représente 0 ou 1 puis, lorsque n = 1, on réduit l'oxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs puis, le cas échéant, trans-forme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée,

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise un acide de formule générale(VII) dans laquelle R° a la signification précitée et dont la fonction amine est préalablement protégée par un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyl-oxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluor-acétyle.

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise un acide de formule générale (VII) dans laquelle R° est un groupement trityle ou tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2 protecteur de la fonction oxime.

5. Procédé selon la revendicaiton 2, caractérisé
en ce que l'on utilise une amino-7 céphalosporine de formule (VIII) dans laquelle R1 représente un radical facilement élimina-ble choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhy-dryle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (VII), choisi parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif et un halogénure de cet acide.

7. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), caractérisé en ce que l'on fait agir un thiol de formule générale:

R - SH (X) ou l'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux, formule dans laquelle R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état acétal défini par les formules générales (II) et (III) ci-dessus lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale:

(XI) ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères de ce dérivé, formule dans laquelle R° est définie comme précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement élimi-nable, n représente 0 ou 1, lorsque n = 0 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et R3 représente un radical de formule générale:
-O-SO2R'3 ou -O-CO R"3 dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié con-tenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichloro-méthyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'ha-logène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, puis, lorsque n = 1, on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel d'addition avec une base azotée.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que la réaction entre le thiol de formule générale (X) et le dérivé de céphalosporine de formule générale (XI) est effectuée en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale :

(XIII) dans laquelle X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés.

9. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), caractérisé en ce que l'on fait agir un thioloester de formule générale:

(XIV) dans laquelle R° est défini comme précédemment, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino et R est défini comme ci-dessus, étant entendu que lorsque R°
est un atome d'hydrogène, l'oxime peut être protégée, lorsque R
contient un substituant amino, alcoylamino, formyle ou acylalcoyle celui-ci est protégé, et lorsque R contient un substituant hydro-xy ou carboxy, celui-ci est libre ou protégé, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:

(XV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protec-teur facilement éliminable, n représente 0 ou 1, lorsque n = 0 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicy-clooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et R3 représente un radical de formule générale:
-O-SO2R'3 ou -O-CO R"3 dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié con-tenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichloromé-thyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, puis, lorsque n = 1, on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel d'addition avec une base azotée.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on utilise un thioloester de formule générale (XIV) dans laquelle le radical R est protégé par un groupement t.butoxy-carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chlor-acétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.
nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle, ou sous forme d'acétal par un radical de formule (II) ou (III) définie précédemment.

11. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale :
R2NH CS NH2 (XVI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical protec-teur, sur un produit de formule générale:
(XVII) dans laquelle R° est défini comme précédemment, étant entendu que lorsque R° est un atome d'hydrogène, l'oxime est protégée, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, n représente 0 ou 1, R est défini comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, puis, lorsque n = 1, réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que l'on utilise une thiourée de formule générale (XVI) dans laquelle le radical R2 est choisi parmi les radicaux t.
butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbony-le, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle et trifluoracétyle.

13. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radi-cal dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué
en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 tri-azol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est le cas échéant substituée par un radical amino, alcoylamino ou di-alcoylamino), caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule générale:

(I') dans laquelle R° est défini comme précédemment, étant entendu que lorsque R° est un atome d'hydrogène, l'oxime est protégée, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule géné-rale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, n représente 0 ou 1, R'2 est un radical protecteur, et - ? -alk'OH représente un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, de façon à former un carbamate ou un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, lorsque n = 1, réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les groupements protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
en ce que l'on utilise une céphalosporine de formule générale (I') dans laquelle R'2 est un radical protecteur choisi parmi les groupements t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzy-loxycarbonyle, formyle et trifluoracétyle.

15. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi-tué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué

par un groupement alcoylsulfonylamino, acylamino (dont la partie acyle est le cas échéant substitué par hydroxy,amino alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thia-diazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué
par un groupement acylamino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule générale:.

(I") dans laquelle R° est définie comme précédemment, étant entendu que lorsque R° est un atome d'hydrogène, l'oxime est protégée, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule géné-rale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement éliminable, n représente 0 ou 1, R'2 est un radical protecteur, et représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5, 6 triazine-1,2,4 yl-3 substitue en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenant de 2 à 4 atomes de carbone), de facon à former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis, lorsque n=1, réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les groupements protecteurs, et transforme, le cas échéant, le pro-duit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métal-lique, ou en un sel d'addition avec une base azotée.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que l'on utilise une céphalosporine de formule générale (I") dans laquelle R'2 est un radical protecteur choisi parmi les groupements t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbony-le, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy-carb?nyle, formyle et trifluoracétyle.

17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un substituant hydroxy ou amino, on utilise une céphalosporine de formule générale (I") dont la fonction correspondante est préalable-ment protégée.

18. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (IV) ou par un radical hydro-xyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino-alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on effectue une réaction d'addition de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine sur un produit de formule générale:

(I" ') dans laquelle R° est définie comme précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) définie ci-dessus ou un radical protecteur facilement élimina-ble, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, et - - alk'-CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, puis élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé
en ce que l'on utilise une céphalosporine de formule générale (I" ') dans laquelle R2 est un radical protecteur choisi parmi les groupements t.butoxycarbonyl, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyl-oxycarbonyle, formyle et trifluoracétyle.

20. Procédé selon la revendication 1, pour la prépa-ration d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R°
et R sont définis comme précédemment et R' représente un radical de formule (V), caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, sans toucher au reste de la molécule, puis transforme le cas échéant, le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.

21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, dont la fonction amine a été préalablement protégée et dont, le cas échéant , le radical R est l'oxime sont également protégés, sur un produit de formule générale:
(XVIII) dans laquelle R" et R" ' sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, puis élimine les radicaux protec-teurs et, le cas échéant, transforme le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.

22. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on opère au départ de réactifs de formules géné-rales (VII) et (VIII) dans lesquelles R° représente un atome d'hydrogène , un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur faci-lement éliminable et le symbole R est choisi parmi les signifi-cations suivantes:
1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé, 3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en posi-tion -6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement N-oxydé;
4) a- dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radi-cal alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoythio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoyl-carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazoli-dinyl-2;
b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué
ou substitué par amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone , X.alpha. et Y.alpha.
représentent des atomes d'oxygène, R.alpha. représente des radicaux alcoyle et R.beta. représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
b- triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical de formule générale (II) ou par un radical formylalcoyle ou dihy-droxy-2,3 propyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1, 2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2, 4 yl-3;
6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylamino-alcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;
8) a- oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par phényle;
b- alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substi-tué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino;
ou c) un radical de formule générale (II); étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contien-nent(sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

23. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que l'on opère au départ de réactifs de formules générales (X) et (XI) dans lesquelles R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur facilement élimina-ble et le symbole R est choisi parmi les significations suivan-tes:

1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en posi-tion - 6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement N-oxydé;

4) a- dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle,formyle , carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxy-carbonyle ou thiazolidinyl-2 b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué
ou substitué par amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino) alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido;

d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X.alpha. et Y.alpha.

représente des atomes d'oxygène, R.alpha. représente des radicaux alcoyle et R.beta. représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone sub-stitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;

b- triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical de formule générale (II) ou par un radical formylalcoyle ou dihydroxy-2,3 propyle:

5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substi-tué par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;

8) a- oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par phényle;
b- alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle, b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substi-tué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino;

ou c) un radical de formule générale (II); étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contien-nent(sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

24. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on opère au départ de réactifs de formules générales (XIV) et (XV) dans lesquelles R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur facilement éliminable et le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé, 3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en posi-tion -6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement N-oxydé;

4) a- dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:

a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2;
b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué par amino),amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonyl-amino, uréido ou alcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X.alpha. et Y.alpha. repré-sent des atomes d'oxygène, R.alpha. représente des radicaux alcoyle et R.beta. représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
b- triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par radical de formule générale (II) ou par un radical formylalcoyle ou dihy-droxy-2,3 propyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyle-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;
8) a- oxadiazolyl-1,3,4, yl-5 substitué par phényle;
b- alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone subs-titué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acyl-amino; ou c) un radical de formule générale (II); étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contien-nent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

25. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que l'on opère au départ de réactifs de formules générales (XVI) et (XVII) dans lesquelles R° représente un atome d'hydro-gène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur facilement élimi-nable et le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuelle-ment N-oxydé;
4) a- dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, al-coylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazo-lidinyl-2;
b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, subs-titué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou subs-titué par amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X.alpha. et Y.alpha. représentent des atomes d'oxygène, R.alpha. représente des radicaux alcoyle et R.beta.
représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;

b- triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical de formule générale (II) ou par un radical formylalcoyle ou dihy-droxy-2,3 propyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;
8) a- oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par phényle;
b- alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par;
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone subs-titué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acyl-amino; ou c) un radical de formule générale (II); étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contien-nent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

26. Procédé selon la revendication 13, carac-térisé en ce que l'on opère au départ d'un réactif de formule générale (I') dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur facilement éliminable.

27. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que l'on opère au départ d'un réactif de formule générale (I") dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyl, vinyle ou cyanométhyle et R1 représente un atome d'hydro-gène ou un radical protecteur facilement éliminable.

28. Procédé selon la revendication 18, caractérisé
en ce que l'on opère au départ d'un réactif de formule générale (I"') dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyl, vinyle ou cyanométhyle et R1 représente un atome d'hydro-gène ou un radical protecteur facilement éliminable.

29. Procédé selon la revendication 7, caracté-risé en ce que l'on fait réagir le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène 2, isomère syn, forme E avea la (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 pour obtenir le benzhydryloxy-carbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, réduit le sulfoxyde ainsi obtenu puis élimine les radicaux protecteurs pour obtenir 1'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2, 4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

30. Procédé selon la revendication 7, caractéri-sé en ce que l'on fait réagir le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E avec la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 pour obtenir le benzhydryloxy-carbonyl-2 {[diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo,5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, réduit le sulfoxyde ainsi obtenu puis élimine les radicaux protecteurs pour obtenir 1'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

31. Procédé selon la revendication 30, caracté-risé en ce que l'on soumet 1'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E obtenu à
l'action de la L- lysine pour former le sel de lysine de 1'[(ami-no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(di-oxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.

32. Procédé selon la revendication 7, caractéri-sé en ce que l'on fait réagir le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E avec la (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 pour obtenir le ben-zhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, réduit le sulfoxyde ainsi obtenu puis élimine les radicaux protecteurs pour obtenir 1'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

33. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E avec 1'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 pour obtenir 1'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylaminono-2 thi-azolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn, forme E, réduit le sulfoxyde ainsi obtenu puis élimine les radicaux protecteurs pour obtenir 1'{[(acétami-do-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]
thio-2 viny} -3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-do]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

34. Procédé selon la revendication 13, caracté-risé en ce que l'on estérifie le benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn, forme E par condensation de l'anhydride formique pour obtenir le benzhydryloxicarbonyl-2 {[dioxo-5,6 formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]

thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, réduit le sulfoxyde ainsi obtenu puis élimine les radicaux protecteurs pour obtenir 1'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

35. Les thiovinyl-3 céphalosporines répondant à
la formule générale:
(I) dans laquelle:
le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle;
2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes;
3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, ou acylamino) et éventuellement N-oxydé;
4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par:
a) un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcar-bamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazo-lidinyl-2;
b) un radical allyle; dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyle-2; formyle-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2;

c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substi-tué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyl-sulfonylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuelle-ment substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl-amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyl-uréido;
d) un radical répondant à l'une des formules générales:

(II) ou (III) ou (IV) dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X.alpha. et Y.alpha. sont identiques et représentent des atomes d'oxygène, R.alpha. représente un radical alcoyle et R.beta.
représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone;
e) un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substi-tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6, triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2, 4 yl-3, alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;

6) triazol-1,3,4 yl-5; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle;
7) a- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acyl-aminoalcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy;
8) a- oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical phényle;
b- oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substi-tué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxyalcoylamino; ou c) un radical de formule générale (II) définie ci-dessus pour lequel R.beta. est un. atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (III) définie ci-dessus;
le symbole R° représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle; et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:
(V) dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle;
étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone;

sous les formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables leurs sels métalliques pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

36. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendicaion 35, dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs équi-valents chimiques manifestes.

37. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 7 ou 8 , ou leurs équivalents chimiques manifestes.

38. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 9 ou 10, ou leurs équi-valents chimiques manifestes.

39. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 11 ou 12, ou leurs équi-valents chimiques manifestes.

40. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi-tue en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué
par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est le cas échéant substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 13 ou 14, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

41. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi-tue en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué
par un groupement alcoylsulfonylamino, acylamino (dont la partie acyle est le cas échéant substitué par hydroxy, amino, alcoyl-amino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-uréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1, 3,4, yl-5 substitue par un radical acylaminoalcoyle ou repré-sente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par groupement acylamino, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 15 ou 16, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

42. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substi-tué en position -4, triazol 1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (IV) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les re-vendications 18 ou 19, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

43. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° et R sont définis comme précédemment et R' représente un radical de formule (V), chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 20 ou 21, ou leurs équiva-lents chimiques manifestes.

44. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle, ou cyanométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement N-oxydé;
4) a- dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:

a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, car-bamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxy-carbonyle ou thiazolidinyl-2;
b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué par amino), amino,alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X.alpha. et Y.alpha.
représente des atomes d'oxygène, R.alpha. représente des radicaux alcoyle et R.beta. représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substi-tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
b- triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1, 3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical de formule générale (II) ou par un radical formylalcoyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2, 4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acyl-aminoalcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;
8) a- oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par phényle;

b- alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 3 atomes de carbone subs-titué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino;
ou c) un radical de formule générale (II), étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus con-tiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone, cha-que fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les reven-dications 22 ou 23, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

45. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule géné-rale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement N-oxydé;
4) a- dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone , un ra-dical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényl, formyle, carbamoyle,alcoyl-carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazoli-dinyl-2;
b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3, propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substi-tue par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substi-tué par amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X.alpha. et Y.alpha. repré-sentent des atomes d'oxygène, R.alpha. représente des radicaux alcoyle et R.beta. représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substi-tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
b- triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol -1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical de formule générale (II) ou par un radical formylalcoyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1, 2,4 yl-3, alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substi-tué par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle;
b- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle;
8) a- oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par phényle;
b- alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substi-tué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino;
ou c) un radical de formule générale (II); étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contien-nent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendica-tions 24 ou 25, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

46. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et R
représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position 1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est le cas échéant substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 26 ou ses équivalents chimiques manifestes.

47. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyl, vinyle ou cyanométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par un groupement al-coylsulfonylamino, acylamino (dont la partie acyle est le cas échéant substitué par hydroxy, amino, alcoyl-amino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position-1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par groupement acylamino, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 27 ou ses équivalents chimiques manifestes.

48. Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) telle que définie à la revendication 35, dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyl, vinyl ou cyanométhyle, R' représente un atome d'hydro-gène et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (IV) ou par un radical hydroxy-iminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino-alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone,chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 28 ou ses équivalents chimiques manifestes.

49. L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé
selon la revendication 29 ou ses équivalents chimiques manifestes.

50. L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 30 ou ses équivalents chimiques manifestes.

51. Le sel de lysine de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formyl-méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d'aldéhyde, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 31 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.

52. L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dihydroxy 2,3 propyl )-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 32 ou ses équivalents chimiques manifestes.

53. L'{[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 33 ou ses équivalents chimiques manifestes.

54. L'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la reven-dication 34 ou ses équivalents chimiques manifestes.