NL8003011A

NL8003011A - 3-thiovinylcefalosporinen, de bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

Info

Publication number: NL8003011A
Application number: NL8003011A
Authority: NL
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1979-05-23
Filing date: 1980-05-23
Publication date: 1980-11-25
Also published as: IL60138A; AU534807B2; US4307116A; YU136780A; AU5859680A; CA1145744A; IE50626B1; PL125471B1; PL224389A1; FI801640A; IT1148830B; GR68074B; IE801061L; ES491686A0; DK222180A; NO801501L; PT71275A; GB2051788B; LU82479A1; SE8003820L

Description

vo 0U37

Cr .» 3-Thiovinylcefalosporinen, de bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieusre 3-thiovinyl-cefalosporinen met de algemene formule 1 van het formuleblad, zouten daarvan, de bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. Ih de algemene for-5 mule 1 stelt het symbool R de volgende betekenissen voor: 1) alkyl, L-2-amino-2-carboxylethyl, fenyl, 2) 2-pyridyl, 3-pyridyl en de N-oxyden daarvan, 3) 2-pyrimidinyl; 3-pyridazinyl gesubstitueerd op plaats 6 (door een alkyl-, methoxy-, amino- of acylaminogroep) en 10 eventueel R-geoxydeerd of tetrazool [U,5-b] pyridazin-6-yl, b) 5»6rdioxo-1,3,^,5» 6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl gesubstitueerd op de H-plaats; 1,3,^-triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbo-nyl-1,3, Wtr iazol-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats a) door een alkylgroep, al of niet gesubstitueerd door 15 een alkyloxy, alkylthio, fenyl, formyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, di- alkylcarbamoyl, acyl, alkyloxycarbonyl of 2-thiazolidinylgroep, b) door een allyl; 2,3-dihydroxypropyl; 1,3-dihydro-xy-2-propyl, 2-formyl-2-hydroxy-ethyl, 3-formyloxy-2-hydroxypropyl; 2,3-bis-formyloxypropyl of 1,3-bisformyloxy-2-propylgroep, 20 c} door een alkylgroep die 2 - k koolstofatomen bevat, gesubstitueerd door een hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (waarvan het alkyldeel kan zijn gesubstitueerd met een amino, alkylamino of dialkyl-amino], alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, di alkylamino, sulfoamino, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (waarvan het 25 acyldeel eventueel is gesubstitueerd door hydroxy, amino, alkylamino of dialkylamino], alkyloxycarbonylamino, ureido, alkylureïdo, dialkyl-ureido, d) door een groep, die voldoet aan een van de algemene formules 2, 3 of b van het formuleblad, waarin alk een alkyleengroep 30 is die 1 - b koolstofatomen bevat, X en I gelijk zijn en zuurstof-

Qi of zwavelatomen voorstellen, en R een alkylgroep voorstelt, of X en Y gelijk of verschillend zijn en zuurstof- of zwavelatomen voorstellen,

Os waarbij de R groepen tezamen een alkyleengroep met 2 of 3 koolstofato- 800 3 0 11 2 g men vormen en Rp een waterstofatoom of alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen voorstelt, e) door een alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen gesubstitueerd door een aikyloxyxmino of hydroxyiminogroep, 5 5) 1,k-dialkyl-5,6-dioxo-1 ,i*,5,6-tetrahydro-1,2,H- triazine-3-yl; 1 -alkyl-5,6-dioxo-1 , U, 5,6-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl; 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydr o-1,2,h-triazin-3-yl, 6) 1,3,^-tria20l-5-yl; 1,2,3-triazol-5-yl of 1-alkyl-1,2,Wtriazol-5-yl al of niet gesubstitueerd op de 3-plaats door 10 alkyloxycarbonyl, 7) a - 1,3,k-thiadiazool~5-yl al of niet gesubstitueerd door een alkyl, trifluormethyl, alkyloxy, alkylthio, hydroxyalkyl-thio, waarvan het alkyldeel 2 - k koolstofatomen bevat, alkylsulfonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, amino, alkylamino, di- 15 alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acylamino of acylaminoalkyl, b - 1,2,l;-thiadiazol-5-yl gesubstitueerd door een , alkyl- of alkyloxygroep, 8) a - 1,3,^-oxadiazol-5-yl al of niet gesubstitueerd 20 door een alkyl, trifluormethyl, fenyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl of acylaminoalkylgroep, b - 2-oxazolyl of h-alkyl-2-oxazolyl.

9) 5-tetrazolyl al of niet gesubstitueerd op de 1- plaats door 25 a - een niet-gesubstitueerde alkylgroep of een al ky lgroep gesubstitueerd met alkyloxy, sulfo, carboxy, formyl of suifamoyl, b - een alkylgroep die 2 - h koolstofatomen bevat, gesubstitueerd door hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxyalkylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, ureïdo, alkylureï-30 do of dialkylureido, c - een alkylgroep die 1 - 5 koolstofatomen bevat, gesubstitueerd door hydroxyimino of alkyloxyimino, d - een fenyl-, 2,3-dihydroxy-propyl-, 1,3-di-hydroxy-2-propyl- of 2-formyl-2-hydroxyethyl-; 3-formyloxy-2-hydroxypro-35 pyl~; 2,3-bisformyloxypropyl- of 1,3-bisformyloxy-2-propylgroep of g e - een groep met de algemene formule 2 waarvan R een waterstofatoom is of een groep met de algemene formule 3 van het 800 3 0 11 ' ' f ot 3 formuleblad; het symbool R° stelt een waterstofatoom of een alkyl-, vinyl- of cyanomethylgroep voor, en het symbool R' stelt een waterstofatoom voor of een gemakkelijk via enzymatische weg af te splitsen groep, met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin R" een waterstof-5 atoom of een alkylgroep voorstelt en R"' een alkylgroep of de groep cyclb-hexyl voorstelt.

De alkyl- of acyldelen of groepen die hierboven zijn genoemd (of die hierna worden genoemd] zijn (tenzij anders aangegeven) recht of vertakt en bevatten 1 - b koolstofatomen. Voorts kan 10 de substituent op de 3-plaats van de produkten met de algemene formule 1 zowel in de cis- als transconfiguratie zijn of een mengsel van de eisen trans-configuraties vormen. Hierna zal de trans-stereoisomerie worden aangeduid door E en de cis door Z.

Verder is duidelijk dat de groep 0R° zich in een 15 van de syn- of anti-plaatsen kan bevinden en dat deze isomeren en mengsel daarvan binnen het kader van de uitvinding vallen.

De syn-vorm kan worden voorgesteld door formule 1a, en de anti-vorm door formule 1b van het formuleblad.

Eveneens wanneer de R-groep een hydroxyiminoalkyl-20 of alkyloxyiminoalkylgroep bevat kan deze structuur syn- en anti-iso-meren voorstellen en deze isomeren en mengsels daarvan vallen tevens binnen het kader van de uitvinding.

Wanneer de R-groep een 1,^,5,6-tetrahydro-triazinyl is gesubstitueerd op de 1- of ^-plaats of een 1,2,5,6-tetrahydro-tria-25 zinyl gesubstitueerd op de 2-plaats kan deze worden voorgesteld door de tautomere vormen volgens formules 6a, 6b of 6c van het formuleblad.

Wanneer de R-groep een formylalkylsubstituent bevat kan deze de vorm hebben van het vrije aldehyde of het aldehydehydraat.

Deze vormen worden in het bijzonder bij de nu volgende beschreven om-30 standigheden waargenomen.

De bestudering van het magnetische kernresonantie-spectrum toont in het bijzonder aan wanneer R 5,6-dioxoA-formylmethyl-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl: - in een zuur oplosmiddel, zoals mierezuur of tri-35 chloorazijnzuur (gedeutereerd) al of niet in aanwe zi;- heid van water (zwaar water), het produkt in hoofd- 800 3 0 11 k zaak de vorm van het vrije aldehyde heeft; - in een basisch oplosmiddel, zoals water (zwaar water), waaraan natriumbicarbonaat is toegevoegd, het in hoofdzaak de vorm van het aldehydehydraat heeft; 5 - in een neutraal oplosmiddel, zoals dimethylsulfo- xyde (dg), de vrije aldehyde- en aldehydehydraatvor-men aanwezig zijn, waarbij de toevoeging van water geleidelijk tot omzetting van de vrije aldehyde-vorm in de aldehydehydraat vorm leidt.

10 In het algemeen hebben produkten met de algemene for mule 1a van het formuleblad de voorkeur.

Onder de betekenissen van het bovengenoemd symbool R kan men in het bijzonder vermelden: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, t.butyl 15 1,3, U-thiadiazol-5-yl 2-methyl-1,3,h-thiadiazol-5-yl 2-ethyl-1,3,^-thiadiazol-5-yl 2-propyl-1,3,^-thiadiasoi-5-yl 2-isopropyl-1,3,thiadiazol-5-yl 20 2-butyl-1,3,k-thiadiazol-5-yl 2-isobutyl-1,3, Wthiadiazol-5-yl 2-sec.butyl-1,3,Wfchiadiazol-5-yl 2-t. butyl-1,3,k-thiadiazol-5-yl 2-hydroxymethyl-1,3,^-thiadiazol-5-yl 25 2-[2-hydroxyethyl]-1,3,^-thiadiazol-5-yl 2-aminomethyl-1,3»thiadiazol-5-yl 2-methylaminomethyl-1,3,^-thiadiazol-5-yl 2-dimethylaminomethyl-1,3,k-thiadiazol-5-yl 2-[2-aminoethyl]-1,3,^-thiadiazol-5-yl 30 2-[2-methylaminoethyl]-1,3,^-thiadiazol-5-yl 2-[2-dimethylaminoethyl]-1,3,k-thiadiazol-5-yl 2-carboxymethyl-1,3,^-thiadiazol-5-yl 2-(2-carboxyethyl)-1,3,U-thiadiazol-5-yl 2-methoxy-1,3,^-thiadiazol-5-yl 35 2-methylthio-1,3,^-thiadiazol-5-yl

2-methylsulfonyl-1,3,U-thiadiazol-5-yI

2-amino-1,3,^-thiadiazol-5-yl 800 3 0 11 r χ 5 2-methylamino-1,3,^-thiadiazol-5-yl 2-dimethylamino-1,3, thiadiazoi-5-yl 2-acetylamino-1,3» ^-thiadiazol-5-yl 2-hydroxy-1,3,thiad.iazol-5-yl 5 2-aceetanridamethyl-1,3, ^-thiadiazol-5-yl 2- (2-aceetamidoethyl)-1,3,thiadiazol-5-yl 3- methyl-1,2,Wthiadiazol-5-yl 3-ethyl-1,2,h-thiadiazol-5-yl 3-methoxy-1,2,Wthiadiazol-5-yl 10 1,2,3-triazol-5-yl 1,3,^-triazol-5-yl 1-methyl-3-methoxycarbonyl-1,2,U-triazol-5-yl 3-methoxycarhonyl-1-ethyl-1,2,h-triazol-5-yl 1-methyl-3-ethoxycarbonyl-1,2,h-triazol-5-yl 15 1-ethyl-3-ethoxycarhonyl-1,2,h-triazol-5-yl 1H-tetraz oly1-5 1-methyl-5-tetrazolyl 1-ethyl-5-tetrazolyl 1-propyl-5-tetrazolyl 20 1-isopropyl-5-tetrazolyl 1-butyl-5-tetrazolyl 1-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl (3-hydroxypropyl)-5-tetrazolyl 1 -methoxymethyl-5-tetrazolyl 25 1-carboxymethyl-5-tetrazolyl 1-sulfomethyl-5-tetrazolyl 1-(2-methylamin.oethyl)-5-tetrazolyl 1-(2-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl 1-(2-diëthylaminoethyl]-5-tetrazolyl 30 1-(3-dimethylaminopropyl)-5-tetrazolyl 1-(2-sulfamoylaminoethyl)-5-tetrazolyl 1- (2-aceetamidoethyl)-5-tetrazolyl 2- pyridyl 3- pyridyl 35 li-pyridyl 1-oxyde-2-pyridyl 80 0 3 0 1 1 6 6-methyl-3-pyridazinyl 6-methyl-1-oxyde-3-pyridazinyl 6-ethyl-3-pyridazinyl 6-ethyl-1-oxyde-3-pyridazinyl 5 6-met hoxy-3-pyridaz inyl 6-amino-3-pyridaz inyl 6-ac eetamido-3-pyridazinyl t et r az olo[l+, 5-¾ ] pyridaz in-6-yl 5.6- dioxo-l+-methyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-t r iazin-3-yl 10 5,6-dioxo-U-ethyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-ij—propyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, 1+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l-isopropyl-1 ,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-t r iaz in-3-yl l+-allyl-5,6-dioxo-1, b ,5,6-tetrahydro-1,2, 1+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-(2-hydroxy-l+-ethyl )-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl 15 5,6-dioxo-(3-hydr oxy-l+-propyl)-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 5.6- dioxo-ij—methoxymethyl-1,U,5,6-tet rahydro-1,2, U-t riazin-3-yl 5.6- dicxo-l+-('2-methoxyethyl )-1,1+,5,6rtetrahydro-1,2, 1j—t r iaz in- 3-yl 5.6- dicxo-l+-ethoxymethyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l+-(2-ethoxyethyl)-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl 20 1+-(2-aceetamidoethyl )-5,6-dioxo-1,1+,5,6-t etrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl U-henzyl-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l+-fenethyl-1 ,1+,5, 6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l+-methylthiomethyl-1 ,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l+-me-hylthioethyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl 25 l+-carbamoylmeth.yl-5,6-dioxo-1,1+, 5,6-t etrahydro-1, 2,1+-tri az in-3-yl 1+-(2-carbamoylethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 1+- (3-carhamoylpropyl )-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-tr iazin-3-yl 1+- (2-carbamoyloxyethyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, i+-triazin-3-yl 1+- (3-carbamoyloxypr opyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, i+-triazin-3-yl 30 5»6-dioxo-1+-methylsulfinylethyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,i+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-1+-(2-formyloxyethyl)-1,1+ ,5,6-t etrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l+- (3-i ormyloxypropyl )-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl 1+- (2-acet oxyethyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, U-triazin-3-yl 1+- (3-ac et oxypr opyl )-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-tr iaz in-3-yl 35 5,6-dioxo-1+-(2-glycyloxyethyl)-1,1+, 5,6-tetrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l+- (3-glycyloxypr opyl )-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+-tr iazin-3-yl 800 3 0 11 Τ ϊ 7 5.6- dioxo-l+-(2-propanoyloxyethyl)-1,k,5»6-tetrahydrο-1,2,l+-triazin-3-yl 1+-(2,2-dimethoxyethyl) -5,6-dioxo-1 ,1),5, 6-tet rahydro-1,2, l+-triazin-3-yl 1+-(3,3-dimethoxypropyl)-5,6-dioxo-1, 1), 5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl 1+-(2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,1),5,o-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yi 5 1+-(3,3-di ëthoxypropyl)-5,6-dioxo-1,·1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-tr iazin-3-yl 1)-(2,2-bismethylthioethyl} -5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, U-triazin-3-yl 1+-(3,3-Ïismethylthiopropyl} -5,6-dioxo-1,1+,5,6-t etrahydro-1,2, l+-triazin-3-yi 10 1)-( 2,2-bisethylthioethyl) -5,6-dioxo-1,1), 5, β-tetrahydro-1,2,1)-triazin-3-yl 1)- (3,3 -h i s e thy It hi opr opyl) -5,6-dioxo-1,1),5,6-tetrahydr o-1,2, l)-triazin-3- yi 5.6- dioxo-l)- (1,3-dioxolan-2-yl) -methyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1)-triazin- 3-yl 15 5»6-dioxo-l)-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-1 ,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l)-tria- zin-3-yl 5.6- dioxo-(l ,3-dithiolan-2-yl)-l+-^iethyl-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-tria-zin-3-yl 5.6- dioxo-l+-[2-( 1,3-dithiolan-2-yl]-ethyl]-1,1+, 5,6-tet rahydro-1,2,1)-20 triazin-3-yl 5.6- dioxo-l)-(1,3-oxathiolan-2-yl)-methyl-1,1),5,6-tetrahydro-1,2,l)-tria-zin-3-yl 5.6- dioxo-l)-[2-( 1,3-oxathiolan-2-yl) -ethyl ]-1,1+, 5,6-tetrahydro-1,2,1)-triazxn-3-yl 25 5,6-dioxo-( 1,3-dicxan-2-yl)-1-methyl-1 ,l),5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3- yi 5.6- dioxo-l)-[2-(1,3-dioxan-2-yl}-ethyl]-1,1),5,6-tet rahydro-1,2,l+-tria-zin-3-yl 5.6- dioxo-( 1,3-dithian-2-yl)-l+-methy 1-1,1),5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-30 3-yl 5.6- dioxo-l)- [2-(1,3-dithian-2-yl} -ethyl ]-1,1), 5,6-tetrahydro-1,2, l+-tria-zin-3-yl 2- pyrimidinyl 5.6- dioxo-l)-methylcarbamoylmethyl-1, b, 5,6-tetrahydro-1,2., l+-tr iazin-3-yl 35 5,6-dioxo- l)-(2-methylcarbamoylethyl)-1,1+,5,6-tet rahydro-1,2,1-triazin- 3- yl 80 0 3 0 11 8 5.6- di oxo-4-ethylcarbamoylmet hyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yi 4-(2-dimethylcarbamoylethyi)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin- 5 3-yl 4-diethylcarbamoy;Lniethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-acetonyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(2-oxobutyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(3-oxobutyl)-1,4,5,6-t etrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 10 5,6-dioxo-4-(methoxycarbonylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yi 5.6- di oxo-4-(2-methoxycarbonylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin- 3- yi 5.6- dioxo-4-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 15 4-(2,3-dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4- (1,3-dihydr oxy-2·-propyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yi 5.6- dioxo-4-(2-fcray 1-2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin- 3- yl 20 4-(2-aminoethyl )-5,6-di oxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4- (3-aminopropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(2-methylaniinoethyl)-1,4,5,6-t etrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(3-methylaminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(2-ethylaminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 25 5,6-dioxo-4-(3-ethylaminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(2-dimethylaminoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(3-dimethylaminopropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yi 4-(2-diethylaminoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-t etrahydro-1,2,4-triaz in-3-yl 30 4-(3-diethylaminopropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(2-sulfoaminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(2-methylsulfonylaminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria-zin-3-yl 5.6- dioxo-4-(3-methylsulfonylaminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-35 triazin-3-yl 5.6- dioxo-4-(2-sulfamoylamincethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- 800 3 0 11 t t 9 5.6- dioxo-V- (3- sulf amoyl aminopr opy 1 )-1,^,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3- yi 5.6- dioxo-li- (2-glycoloylaminoethyl) -1, If, 5,6-t etrahydro-1,2, l|-tr iazin-3- yi 5 5,6-dioxa-b-[2-(2-hydroxypropionaznido)-ethyl ]-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,^- triazin-3-yl 5.6- dioxo-^-(2-glycylaminoethyl)-1,U,5,β-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl ^-[(L)-2-alanylaminoethyl]-5i6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3- yi TO 516-dioxo-U-(3-glycylaminopropyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 5.6- dioxo-i+- (2-methylaminoaceetamidoethyl )-1 ,^,5, β-t etrahydro-1,2,^4—tria-zin-3-yl U- (2-dimethylaminoac eet amidoethyl) -5,6-dioxo-1 ,^,5,6-t etrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 15 4-(2-diëthylaminoaceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,l4,5,6-tetrahydro-1,2fb- triazin-3-yl 5.6- dioxo-it- (2 -met hoxycarh onylami no e t hyl) -1, U, 5,6-t etrahydro-1,2, U-tria-zin-3-yl 5.6- dioxo—(2-ethoxycarbonylaminoet hyl )-1, ^,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria-20 zin-3-yl 5.6- dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-^-(2-ureidoethyl)-1,2,h-triazin-3-yl 5.6- dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-4-(3-urexdopropyl)-1,2,U-triazin-3-yl 5.6- dioxo-i;- [ 2- (3-methylurexdo) -ethyl )-1,^,5,6-t etrahydro-1,2, b-tria-zin-3-yl 25 5,6-dioxo-ii-[3-(3-methylurexdo)-propyl]-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,14-triazin- 3-yl 5.6- dioxo-U-[2-(3-ethylurexdo)-ethyl]-1,U,5»6-tetrahydro-1,2,triazin- 3-yi U- [ 2- (3 9 3-dimethylurexdo) -ethyl ] -5,6-dioxo-1, U, 5,6-t etrahydro-1,2,^-30 triazin-3-yl ^-[3(3,3-dimethylurexdo)-propyl]-5.6-dioxo-1, U, 5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl b- [ 2- (3,3-dië thy lore xdo) -ethyl-5,6-dioxo- 1 ,*4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria-zin-3-yl 35 U-(2,2-dimethoxypropyl)-5 s 6-dioxo-1 5,6-tetrahydro-1,2 ,*4-triazin-3-yl U-(3,3-dimethoxy-2-hydroxypropyl)-5,6-dioxo-1,b,5,6-tetrahydro-1,2, *4- 800 3 0 11 10 triazin-3-yl 5, 6-dioxo-l*- [ 3- (2-dioxolamyl) -2-hydroxypropyl ] -1, k, 5,6-tetrahydro- 1,2,t-triazin-3-yl 5.6- dicxo-4-(2-hydroxy-2-methexyethyl)-1, t, 5 >6-tetrahydro-1,2,4-tria-5 zin-3-yl 5.6- dioxo-X-(3-hydroxy-3-methoxypropyl)-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,1-tria-zin-3-yl 5.6- dioxo-U-(2-ethoxy-2-hydroxyethyl)-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin- 3-yl 10 5,6-dioxo-l-(3-ethoxy-3-hydroxypropyl)-1, U, 5,6-tetrahydro-1,2,^-tria- zia-3-yl 5, 6-dioxo-ij— (2-hydr oxy-2-propoxyethyl )-1,^,5,6-tetrahydr o-1,2,4-triazin- 3-yl 5.6- dioxo-l- (2 -hydroxy imino e t hy 1 )-1,^,5,6-t etr ahydro-1,2 ,.U-tr iazin-3-yl 15 5, 6-dioxo-ij—(2-hydr oxyiminopropyl )-1 ,h,5, 6-tetrahydro-1,2, U-tria z in-3-yl 5 , 6-dioxo-l- (2-methoxyiminoethyl) -1 ,^,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl 5.6- dioxo-l- (3-methoxy iminopr opyl )-1 ,b,5,6-t etrahydro-1,2, U-tr iazin-3-yl 5.6- dioxo-i»-(2-ethoxyiminoethyl)-1,b,5 >6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl 1-(formylmethyl)-1,3,^-triaz ool-5-yl 20 1-(2-formylethyl)-1,3,4-triazool-5-yl * 1-carbamoylmethyl-1,3,U-triazool-5-yl 1-(2-hydroxyethyl)-1,3, ^-triazool-5-yl 1-(2-carbamoylethyl)-1,3,k-triazool-5-yl 1-(2-glycyloxyethyl)-1,3,k-triazool-5-yl 25 1-(2-aeeetamidoethyl)-1,3,^-triazool-5-yl 1-(2,2-dimethoxyethyl)-1,3,k-triazool-5-yl 1-methylc arbamoylmethyl-1,3,k-triazool-5-yl 1 -dimethylcarbamoylmethyl-1,3, triazool-5-yl 1 - (2-dimethyl carbamoylethyl )-1,3, ^-triazool-5-yl 30 1-acetonyl-1,3,Wfcriazool-5-yl 1-(2-thiazolidinylmethyl)-1,3,^-triazool-5-yl 1-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3,^-triazool-5-yl 1-( 1,3-dihydroxy-2-propyl )-1,3,^-triazool-5-yl 1-(2-formyl-2-hydroxyethyl)-1,3,triazool-5-yl 35 1-(2-aminoethyl)-1,3,k-triazool-5-yl 1- (2-methylaminoethyl)-1,3,k-triazool-5-yl 2- (2-dimethylaminoethyl)-1,3,U-triazool-5-yl 800 3 0 11 ; 1 * 11 1-(2-methylsulfonylaminoethyl)-1,3,U-triazool-5-yl 1-(2-sulfamoylaminoethyl)-1,3,^-triazool-5-yl 1-(2-glyc oloylaminoethyl)-1,3,fy-triazool-5-yl 1 - (2-glycylaminoetiiyl )-1,3, k-tr iazool-5-yl 5 1-( 2-methoxycarbonylaminoethyl )-1,3,I+-triazool-5-yl 1 - (2-ureIdoethyl )-1,3,1f-triazool-5-yl 1 - [ 2- (3-methylur eido )-ethyl ] - 1*3, triazool-5-yl 1-[2-(3,3-dimethylureido)-ethyl3-1,3,h-triazool-5-yl 1-(3,3-dimethoxy-2-hydroxypropyl)-1,3,if—triazool-5-yl 10 1-(2-hydroxy-2-methoxyethyl)-1,3,^-triazool-5-yl 1-(2-hydroxyiminoethyl)-1,3,If—triazool-5-yl 1-(2-methoxyiminoethyl)-1,3,U-triazool-5-yl 1- formylmethyl-2-methoxycarbonyl-l,3 ,k-triazool-5-yl 2- ethoxycarbonyl-1 -formylmethyl-1,3, If—triazool-5-yl 15 1-( 2-formylethyl) -2 -methoxycarb ony 1-1,3» If—tr iazool-5-yl 1-(2-hydroxyethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,U-triazool-5-yl 1-carbamoylmethyl-2-methoxycarbonyl-1,3,U-triazool-5-yl 1-(2-carbamoylethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,U-triazool-5-yl 1-(2-aceetamido-ethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3, triazool-5-yl 20 1-(2,2-dimethoxyethyl]-2-methoxycarbonyl-1,3,^-triazool-5-yl 1-(dimethylcarbamoylmethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,U-triazool-5-yl 1 -acetonyl-2-methoxycarbonyl-1,3, lf-triazool-5-yl 1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,U-triazöol-5-yl 1-( 1,3-dihydroxy-2-propyl)-2-methoxycarbonyl-1,3-,k-triazool-5-yl 25 1-(3-formyl-2-hydroxyethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,U-triazool-5-yl 1- (2-dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,triazool-5-yl 2- methoxycarbonyl-1-(2-methylsulfonylaminoethyl)-1,3, lf-triazool-5-yl 2-methoxycarbonyl-1 - (2-sulf amoylaminoethyl )-1,3, If—triazool-5-yl 2-methoxycarbonyl-1-(2-methoxycarbonylethyl)-1,3,U-triazool-5-yl 30 2-methoxycarbonyl-1-(2-ureidoethyl)-1,3, *f—triazool-5-yl 2-methoxycarbonyl-1-[2-(3-methylurexdo)ethyl]-1,3,U-triazool-5-yl 1-(2-(3,3-dimethylureido)-ethyl]-2-methoxycarbonyl-1,3,U-triazool-5-yl 1-(3,3-dimethoxy-2-hydroxypropyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,k-triazool-5-yl 1 - (2-hydroxy-2-methoxyethyl) -2-methoxycarbonyl-1,3, If—triazool-5-yl 35 1,1f-dimethy 1-5,6-di oxo-1,1f ,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl 1,1f~diethyl-5,6-di oxo-1 ,l,5,o-tetrahydro-1,2, if-triazin-3-yl 800 3 0 11 12 1-ethy1-4-methyl-5,6-dioxo-1 ,4,5, β-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-ethyl--1 -methyl-5,6-dioxo-1,4,5, β-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 1- methyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl J-ethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5 2-methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 2- ethyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-t etrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 1- methyl-1,2,4-triazool-5-yl 2- (2-hydroxyethylthio)-1,3,4-thiadiazool-5-yl 1,3,4—oxadiazool-5-yl 10 2-methyl-1,3,4-oxadiazool-5-yl 2-fenyl-1,3,4-oxadiazool-5-yl 2-aminomethyl-1,3,4-oxadiazool-5-yl 2-aceet amidomethyl-1,3,4—oxadiazool-5-yl 2-dimethylaminomethyl-1,3,4-oxadiaz ool-5-yl 15 2-oxazolyl 4-methyl-2-oxazolyl 1-formyImethyl-5-tetrazolyl 1 - (2-f ormylet hjrl) -5-tet ra zolyl 1-sulfamoylmethyl-5-tetrazolyl 20 1-(2-carboxymethylaminoethyl)-5-tetrazolyl 1-(2-sulfoaminoethyl)-5-tetrazolyl 1-(2-ureIdoethyl)-5-tetrazolyl 1 - [ 2- (3-meth.ylureido) -ethyl ] -5-tetrazolyl 1-[2-(3,3-dimethylureIdo)-ethyl]-5-tetrazolyl 25 1-(2-hydroxyiminoethyl)-5-tetrazolyl 1-(3-hydroxyiminopropyl)-5-tetrazolyl 1-(2-methoxyiminoethyl)-5-tetrazolyl 1-(3-methoxyiminopropyl)-5-tetrazolyl 1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-tetrazolyl 30 1-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-5-tetrazolyl 1-(2-formyl-2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl 1-(3,3-dimethoxypropyl)-5-tetrazolyl 1-(2-hydroxy-2-methoxyethyl)-5-tetrazolyl 35 1-(2-ethoxy-2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl 1-2-hydroxy-(2-propoxyethyl)-5-tetrazolyl 800 3 0 11 I I* 13 1-(3-hydroxy-3-methoxypropyl)-5-tetrazolyl 1-(3-ethoxy-3-hydroxypropyl)-5-tetrazolyl 1-(2-dioxolanylethyl)-5-tetrazolyl

Voor de Betekenissen van het Bovengenoemde symbool o 5 R kan men m het Bijzonder vermelden: waterstof, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isoButyl, sec-Butyl, vinyl en cyanomethyl.

Onder de Betekenissen van het Bovengenoemde symbool R’ kan men in het Bijzonder vermelden: waterstof, pyvaloyloxymethyl en acetoxymethyl.

10 A/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1, waarin R anders is dan een triazinyl of triazolyl-groep gesubstitueerd door een groep met de algemene formule U, worden Bereid door de inwerking van een zuur met de algemene formule 7, waarin R° de voornoemde Betekenissen heeft, en waarvan de amine-functie van 15 te voren is Beschermd (evenals het oxime wanneer R° waterstof voorstelt) of een reactief derivaat van dit zuur, op een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 8 van het formuleblad, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, met uitzondering dat tevens een triazolyl- of triazinyl-groep gesubstitueerd door een groep met de algemene formule 4 wordt om-20 vat, R1 een waterstofatoom, een groep met de algemene formule 5 of een gemakkelijk verwijderbare Beschermende groep, B.v. methoxymethyl, t-butyl, Benzhydryl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl voorstelt en n 0 of 1 is, gevolgd door reductie van het verkregen sulfoxyde wanneer n = 1, met daarna verwijdering van de Beschermende groepen.

25 Het is duidelijk dat het zuur met de algemene formule 7, in de syn- of anti-vorm of mengsels daarvan, resp. tot produkten met de algemene formule 1 met syn- of anti-vorm of mengsels daarvan leidt.

a) Wanneer men het produkt met de algemene formule J 30 in de vorm van een zuur toepast kan de Bescherming van de aminogroep daarvan op elke wijze plaatsvinden Bekend voor het Blokkeren van een aminofunctie zonder de rest van het molecuul te Beïnvloeden. Het is noodzakelijk een groep te gebruiken die gemakkelijk verwijderbaar is zoals de groepen t.butoxycarbonyl, trichloor-2,2,2-ethoxycarbonyl, 35 chlooracetyl, trichlooracetyl, trityl, Benzyl, dibenzyl, Benzyloxy- 800 3 0 11

1U

carbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, formyl of trifluoracetyl.

Wanneer E° een waterstofatoom voorstelt kan de bescherming van het oxime volgens elke bekende methode die de rest van 5 het molecuul niet verandert worden uitgevoerd. Men maakt in hoofdzaak gebruik van een trityl-, tetrahydropyranyl- of 2-methoxy-2-propylgroep.

In het algemeen wordt de condensatie van het produkt met de algemene formule 7, waarvan de zuurfunctie vrij is en waarvan de aminefunctie te voren is beschermd, uitgevoerd met het 7-aminocefa-10 losporine met de algemene formule 8, waarin R en n de voornoemde betekenissen hebben, R^ een groep met de algemene formule 5 of een gemakkelijk verwijderbare beschermende groep, zoals methoxymethyl, p-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl of p-methoxybenzyl voorstelt, waarbij men in een organisch oplosmiddel werkt zoals dimethylformamide, acetonitril, 15 tetrahydrofuran, methyleenchloride, of chloroform, in aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals een carbodilmide (b.v. het dicyclohexyl-carbodizmide), het HTT’-carbonyldiimidazool of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydro-chinaleïne, bij een temperatuur tussen -20 en +hO°C, waarna het verkregen oxyde wordt gereduceerd wanneer men.een 7-amino-cefa-20 losporine met de algemene formule 8 heeft toegepast, waarin n = 1, en worden de beschermende groepen van de aminofunetie en in het voorkomende geval van de zuurfunctie en het oxime verwijderd.

Het is duidelijk dat de amino-, alkylamino-, carbo-xy- en hydroxygroepen die in bepaalde R-groepen aanwezig zijn (of kun-25 nen zijn) worden beschermd door een beschermende groep die gewoonlijk voor de bescherming van aminen, carbonzuren of alcoholen wordt toegepast, en waarvan de toepassing de rest van het molecuul niet wijzigt.

Bij wijze van voorbeeld worden de amino- en alkyl-aminogroepen beschermd door groepen zoals t-butoxycarbonyl, triehloor-30 2,2,2-ethoxycarbonyl, trichlooracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, ben-zyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, chlooracetyl, formyl of trifluoracetyl; - de carboxygroepen kunnen worden beschermd door groepen zoals methoxymethyl, t-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl of p-me- 35 thoxybenzyl; - de hydroxygroepen kunnen worden beschermd door 800 3 0 11 'J jr 15 groepen zoals trityl, tetrahydropyranyl of 2-methoxy-2-propyl, of ook in de vorm van een groep 2,2-dimethyl-k-dioxolannylmethyl of 2,2-di-methyl-5-dioxannyl vanneer 2,3-dihydroxypropyl- of 1,3-dihydro-2-propyl-groepen moeten vorden beschermd.

5 Het is tevens duidelijk dat wanneer in de algemene formule 8 de R *-groep een hydroxy-, sulfo-, sulfinyl- of sulfonyl-groep kan bevatten, het de voorkeur heeft een produkt te gebruiken in de formule waarvan n = 0.

Wanneer men een produkt met de algemene formule 1 10 wenst te verkrijgen waarin R een formylalkyl- of acylalkylgroep bevat, kan deze groep eventueel worden beschermd in de acetaaltoestand, in de vorm van een groep met de algemene formule 2 of 3, zoals eerder gedefinieerd.

Het verwijderen van de R-beschermende groep wordt 15 uitgevoerd na de reductie van het oxyde, νβor, gelijktijdig of na de verwijdering van andere beschermende groepen. De reductie van het S-oxyde wordt b.v. uitgevoerd onder de omstandigheden als beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.637.176* Het verwijderen van de verschillende beschermende groepen kan gelijktijdig of achter elkaar worden uit-20 gevoerd.

Bij wijze van voorbeeld wordt 1) de verwijdering van de amino-beschermende groepen als volgt uitgevoerd: - wanneer het een t-butoxycarbonyl-, trityl-, p-25 methoxybenzyloxycarbonyl of formylgroep betreft: door behandeling in een zuur milieu. Bij voorkeur maakt men gebruik van trifluorazijnzuur en werkt men bij een temperatuur tussen 0 en 20°C, of wel maakt men gebruik van anhydrisch of waterig mierezuur, of ook van paratolueensulfonzuur of methaansulfonzuur in aceton of acetonitril bij een temperatuur 30 tussen 20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. Onder deze omstandigheden kan het algemene produkt volgens formule 1 worden verkregen in de vorm van het trifluoracetaat, het solvaat met mierezuur, methaansulfonaat of paratolueensulfonaat, waaruit men de amino-groep kan bevrijden volgens elke bekende methode om een aminogroep te 35 verkrijgen uitgaande van een van de zouten daarvan zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden. Dit wordt in het bijzonder uitgevoerd door 800 3 0 11 16 aanraking met een ionenuitwis selaarhars of door de inwerking van een organische "base: - wanneer het een 2,2,2-trichloar,ethoxycarbonyl of p-nitrobenzyloxycarbonylgroep betreft: door reductie (in het bijzonder 5 behandeling met zink in azijnzuur); wanneer het een chlooracetyl- of trichlooracetyl-groep betreft: door toepassing-van de methode beschreven in de Franse octrooipublicatie 2.21*3.199; wanneer het een benzyl-, dibenzyl- of benzyloxycarbo-10 nylgroep betreft: door katalytische hydrogenering; wanneer het een trifluoracetylgroep betreft: door behandeling in basisch milieu. · 2) De verwijdering van de carboxylgroep-beschermende groepen wordt uitgevoerd door: 15 - wanneer het een t-butyl-, p-methoxyhenzyl- of benzhy- drylgroep betreft: door behandeling in zuur milieu onder de omstandigheden als bovenbeschreven voor het verwijderen van de aminobeschermende tritylgroep. In het geval van de benzhydrylgroep kan men in aanwezigheid van anisool werken; 20 - wanneer het een methoxymethylgroep betreft: door behandeling in een verdund zuur milieu, en wanneer het een p-nitroben-zylgroep betreft: door reductie (in het bijzonder behandeling met zink in azijnzuur of door hydrogenolyse).

3) De verwijdering van de oxim- en hydroxy-bescher-25 mende groepen wordt uitgevoerd - wanneer het de trityl- of tetrahydropyranylgroep betreft of 2,2-dimethyl-i;-dioxolanyLmethyl- of 2,2-dimethyl-5-dioxanyl-groepen: door acidolyse, b.v. door trifluorazijnzuur, al of 30 niet waterig mierezuur of paratolueensulfonzuur. Wanneer men al of niet waterig mierezuur toepast kan de vrijmaking van de in de cyclische acetaaltoestand beschermde hydroxygroepen ten minste ten dele leiden tot de overeenkomstige mono- of diësters, die zo nodig door chromato-grafie kunnen worden gescheiden: 35 - wanneer het de 2-meth.oxy-2-propylgroep betreft: volgens de methode beschreven in het Belgische octrooischrift 875.379· 80 0 3 0 11 r ’ ï it k) De verwijdering van groepen met de algemene formule 2 of 3 (wanneer men een produkt met de algemene formule 1 wenst te verkrijgen, waarin R een formylalkyl- of acylalkylgroep "bevat) wordt uitgevoerd: 5 - in aanwezigheid van een sulfonzuur (t.v. methaan- sulfonzuur of p-tolueensulfonzuur) in een organisch oplosmiddel (b.v. acetonitril of aceton), eventueel in aanwezigheid van water en eventueel in aanwezigheid van een acetoliseerbare reactiecomponent, zoals aceton, glyoxylzuur, henzaldehyde of pyrodruivezuur, hij een temperatuur 10 tussen 20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel; - of ook, wanneer de R-groep een 5s6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazon-3-yl-groep is door de inwerking van waterig mierezuur (dat hij voorkeur minder dan 10# water hevat), al of niet in aanwezigheid van silica, of door trans-acetalisering in aanwezigheid 15 van een acetaliseerbare reactiecomponent zoals hoven gedefinieerd.

b) Wanneer men een reactief derivaat van het zuur met de algemene formule 7 toepast is het mogelijk het anhydride, een gemengd anhydride of een ’reactieve ester met de algemene formule 9 van het formuleblad toe te passen, waarin R° de voornoemde betekenissen heeft en Z 20 een suecinimido-, 1-benzotriazolyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, pen-tachloorfenyl of ftaliminegroep voorstelt, waarbij de aminofunctie van dergelijke derivaten te voren is beschermd (b.v. als hiervoor beschreven onder a).

Het is tevens mogelijk reactieve derivaten, zoals 25 een thiolester met de algemene formule 14 als hierna gedefinieerd of een zuurhalogenide toe te passen. In het laatste geval kan men b.v. het chloorhydraat van het zuurchloride laten reageren met het 7-amino-cefalosporine met de algemene formule 8.

Wanneer men het anhydride, een gemengd anhydride of 30 een zuurhalogenide (die in situ bereid kunnen worden) toepast wordt de condensatie uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals ether (b.v. tetrahydrofuran of dioxan), een gechloreerd oplosmiddel (b.v. chloroform of methyleenchloride), een amide (b.v. dimethylformamide of dimethylaceetamide) of een keton (b.v. aceton) of in mengsels van boven-35 genoemde oplosmiddelen in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals een epoxyde (b.v. propyleenoxyde) of een organische stikstofbase, zoals 800 3 0 11 18 pyridine, dimethylaminopyridine, ϊί-met hylmorf oline,. of een trialkyl-amine (b. v. triethylamine}, of in een waterig organisch milieu in aanwezigheid van een alkalisch condensatiemiddel zoals het natriumbicarbonaat, waarbij men werkt bij een temperatuur tussen -kO en +U0°C, 5 waarna men zo nodig het verkregen S-oxyde reduceert, en eventueel de beschermende groepen door waterstofatomen vervangt.

Wanneer men een reactieve ester met de algemene formule 9 of een thiolester toepast werkt men in het algemeen in aanwezigheid van een trialkylamine (b.v. trialkylamine) in een organisch oplos-10 middel, zoals dimethylformamide bij een temperatuur tussen 0 en Uo°C, waarna men zo nodig het verkregen S-oxyde reduceert en de beschermende groepen vervangt door waterstofatomen.

B/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1, waarin R anders is dan een triazinyl- of triazolyl-15 groep gesubstitueerd door een groep met de algemene formule U, tevens worden bereid door de inwerking van een thiol met de algemene formule 10 (R - SH), (of van een van de alkali- of aardalkalizouten daarvan), waarin R, die de voornoemde betekenissen heeft, is beschermd in de ace-taaltoestand (zoals gedefinieerd door de algemene formule 2 en 3) wan-20 neer men een cefalosporine met de algemene formule 1 waarin R een formyl- of acylalkylgroep bevat wenst te verkrijgen, op een cefalosporine-derivaat (of zo nodig op een mengsel van isomeren van dit derivaat) met de algemene formule 11 van het formuleblad, waarbij met R°, R^ en n in de voornoemde betekenissen, wanneer n + 0 het produkt de vorm heeft 25 van 2- of 3-bicycloocteen en wanneer n = 1 het produkt de vorm heeft van 2-bicycloöcteen (volgens de nomenclatuur van Chemical Abstracts), de substituent van het koolstofatoom op de 3-plaats van het bicyclo-octeen de E of Z stereo-isomerie levert, R2 een waterstofatoom of een amino-beschermende groep voorstelt, zoals eerder gedefinieerd in A), en 30 R^ een groep met de algemene formules 12a en 12b van. het formuleblad voorstelt, waarin R’^ een alkyl-, trifluormethyl-, trichloormethylgroep of een fenylgroep die eventueel gesubstitueerd kan zijn door een halo-geenatoom of door een alkylgroep of nitro voorstelt en R''^ de betekenissen van R^ heeft of een acylmethyl-, 2-acylethyl, 2-acylpropyl, 35 alkyloxycarbonylmethyl, 2-alkyloxycarbonylethyl of 2-alkyloxycarbonyl-propyl voorstelt, gevolgd door reductie van het verkregen oxyde (wan 800 3 0 11 Τ ϊ 19 neer η * 1), zo nodig gevolgd door verwijdering van 'beschermende groepen.

Wanneer de R'-groep van het produkt met de algemene formule 1 de reactie zou kunnen storen heeft het uiteraard de voorkeur 5 deze groep te beschermen onder de hiervoor beschreven omstandigheden (in het bijzonder vanneer R een amino-, alkylamino-, hydroxy- of carboxy-groep bevat). Het is tevens duidelijk dat vanneer R° vaterstof voorstelt het de voorkeur heeft het oxime onder de hiervoor beschreven omstandigheden te beschermen. Voorts is het duidelijk dat vanneer de groep 10 R de reductiereactie zou kunnen storen het de voorkeur heeft een produkt met de algemene formule 11 toe te passen, vaarin n =· 0 (in het bijzonder vanneer R een hydroxy-, sulfo-, sulfinyl- of sulfonylgroep omvat).

In het algemeen vordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een organische base, zoals pyridine o? een tertiaire orga-15 nische base van het type volgens formule 13 van het formuleblad, vaarin , Y en alkylgroepen of een fenylgroep voorstellen of vaarbij eventueel tvee van hen een ring vormen met het stikstofatoom vaaraan zij zijn gebonden. Bij voorkeur vordt het isopropylethylamine of diëthyl-fenylamine toegepast.

20 Wanneer men een alkali- of aardalkalizout van het thiol met de algemene formule 10 laat reageren is het niet noodzakelijk in aanwezigheid van een organische base, als boven gedefinieerd, te verken.

De reactie vordt met voordeel uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, tetrahydrofuran of acetonitril of een mengsel 25 van de voornoemde oplosmiddelen. Het is tevens mogelijk in aanvezigheid van een alkalibicarbonaat te verken in een oplosmiddel als bovenbeschreven, eventueel in aanvezigheid van water. Er vordt bij een temperatuur o tussen -20 C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel gewerkt, vaarbij de gekozen temperatuur afhangt van het toegepaste thiol. Aldus 30 kan de reactieduur afhankelijk van het toegepaste thiol variëren van 5 min tot 18 uur. Men kan eventueel onder stikstof verken.

Wanneer men een 3-bicycloccteen met de algemene formule 11 wenst toe te passen vordt een dergelijk produkt toegepast waarvoor R.j anders is dan vaterstof.

35 De reductie van het oxyde en de verwijdering van de beschermende groepen vinden volgens de eerder beschreven methoden plaats.

800 3 0 11 20 C/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1, waarin R anders is dan een triazinyl- of triazo-lylgroep gesubstitueerd met een groep met de algemene formule eveneens worden bereid door de inwerking van een thiolester met de algemene 5 formule 1k, waarin R° en Eg als eerder zijn gedefinieerd en R de voornoemde betekenissen beeft (met dien verstande dat wanneer deze een amino- of alkylaminosubstituent bevat deze uiteraard is beschermd; wanneer deze een hydroxy- of carboxysubstituent bevat deze vrij of beschermd is en wanneer deze een formyl- ofacylalkylsubstituent bevat 10 deze in de acetaaltoestand met de algemene formule 2 of 3 wordt beschermd), op een T-aminocefalosporine met de algemene formule 15 van het formuleblad, waarin R^, R^ en n de voornoemde betekenissen hebben en die de eerder gedefinieerde stereoisometrie voor het produkt van de algemene formule 11 bezit, gevolgd door reductie van het verkregen sul-15 foxyde wanneer n * 1 en zo nodig door verwijdering van de beschermende groepen.

Evenals voor de methode A/ is het- duidelijk dat de thiolesters met de syn- of anti-vorm of mengsels, daarvan resp. leiden tot produkten met de algemene formule 1, met de syn- of anti-vorm of 20 mengsels daarvan.

Het is tevens duidelijk dat de R-groepen die een groep bevatten die de reactie kan storen, te voren worden beschermd. Hetzelfde geldt voor het oxime wanneer R° een waterstofatoom voorstelt. Evenals voor de eerder beschreven methoden heeft het de voorkeur wanneer R een 25 hydroxy-, sulfo-, sulfinyl- of sulfonylsubstituent bevat een produkt toe te passen met de algemene formule 15, waarin n = 0. De bescherming en verwijdering van de beschermende groepen worden onder de eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd.

De reactie van de thiolester met het 7-aminocefalospo-30 rine met de algemene formule 16 wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals een organische fase, meer in het bijzonder in aanwezigheid van een pyridine of een tertiaire organische base met de algemene formule 13, in het bijzonder het triëthylamine, N,N-diisopropyl-ïT-ethylamine, diëthylfenylamine of H-methylmorfoline.

35 De reactie wordt met voordeel uitgevoerd in een orga nisch oplosmiddel, zoals een amide (b.v. dimethylformamide, dimethyl- 800 3 0 11 f -i 21 aceetamide), een ether (b.v. tetrahydrofuran, dioxan), een gechloreerd oplosmiddel (b.v. chloroform» methyleenchloride), een keton (b.v. een acetcn) of een nitril (b.v. acetonitril) of óok in een mengsel van deze oplosmiddelen. Het is tevens mogelijk te werken in aanwezigheid van 5 een alkali-carbonaat in een van de voornoemde oplosmiddelen, eventueel in aanwezigheid van water.

Men werkt hij temperaturen tussen ongeveer -20° C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. De reactie wordt eventueel onder stikstof uitgevoerd. De reductie van het S-oxyde wordt on-10 der de eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd.

D/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule T, waarin R° en R’ de voornoemde betekenissen hebben en R de voomoemde betekenissen heeft met uitzondering van het feit dat dit symbool een triazinyl- of triazolylgroep gesubstitueerd met een 15 groep met de algemene formule k kan voorstellen, worden bereid door de inwerking van een thioureum met de algemene formule 16 van het formuleblad (waarin Rg gedefinieerd wordt als in B) met uitzondering dat het chlooracetyl of het trichlooracetyl voorstalt].op een produkt met; . o de algemene formule 17 van het formuleblad, waarin R , R* R en n de 20 voornoemde betekenissen hebben en Hal een chloor- of broomatoom voorstelt, zo nodig gevolgd door reductie van het sulfoxyde en verwijdering van beschermende groepen.

Er wordt in het algemeen in een waterig, organisch of waterig-organisch milieu gewerkt b.v. in oplosmiddelen of mengsels van 25 oplosmiddelen, zoals alcoholen· (methanol, ethanol), ketonen (aceton), gechloreerde oplosmiddelen (chloroform, ethyleenchloride), nitrilen (acetonitril), amiden (dimethylformamide, dimethylaceetamide), ethers (tetrahydrofuran, dioxan), esters (ethylacetaat) of zuren (azijnzuur, mierezuur), al of niet in aanwezigheid van een base, zoals natron- en ka-30 liloog, carbonaten, zuurcarbonaten van alkalimetalen, zouten van carbon-zuren en alkalimetalen (natriumformiaat, natriumacetaat), of tertiaire aminen (triëthylamine, trimethylamine of pyridine), bij een temperatuur tussen -30 en +60 C.

Wanneer in aanwezigheid van een base wordt gewerkt 35 wordt, naar gelang van de aard ervan en de ingevoerde hoeveelheid, ai of niet het tussenprodukc met de algemene formule 17A van het formule- 800 3 0 11 22 blad geïsoleerd, waarin R°, R, R^ en n de voornoemde betekenissen Rebben, dat verder in zuur milieu kan worden gecycliseerd.

Wanneer men een produkt met de algemene formule 1 wenst te verkrijgen, waarin R een formylalkyl- of acylalkylgroep bevat, 5 kan deze groep in de acetaaltoestand worden beschermd in de vorm van een groep met de algemene formule 2 of 3, zoals eerder gedefinieerd.

De reductie van het sulfoxyde en de verwijdering van de beschermende groepen worden volgens eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd.

10 E/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1, waarin R° en Rf de voornoemde betekenissen hebben, R een 5,.6-dioxo-1 ,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl-groep gesubstitueerd op de ^-plaats of ook een 1,3,^-triazool-5-yl- of 2-alkyloxy-carbonyl-1,3 >^-triazool-5-yl-groep gesubstitueerd, op de 1-plaats door 15 een alkylgroep met 2 - k koolstofatomen gesubstitueerd door een carbamo-yloxy- of acyloxygroep (waarvan het acyldeel eventueel gesubstitueerd is met een amino-, alkylamino- of dialkylaminogroep), die functionele derivaten zijn van het overeenkomstige produkt met de algemene formule 1, waarin R° en R' de voornoemde betekenissen hebben en R een -(g)-alkf-20 OH-groep is gekozen uit 5»6-dioxo-U-hydroxyalkyl-1,^,5,6-tetrahydro- 1,2,^-triazin -3-yl of ook 1-hydroxyalkyl-1,3,^-triazool-5-yl, of ook 2-alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-1,3,^-triazool-5-yl, warden verkregen uitgaande van een produkt met de algemene formule 1' van het formuleblad, waarin R°, R^ en(^J) -alk’-OH en n de voornoemde betekenissen 25 hebben en R'g wordt gedefinieerd als met uitzondering dat het waterstof voorstelt, volgens elke bekende methode om uitgaande van een alcohol een ester of een carbamaat te verkrijgen zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, gevolgd door zo nodig reductie van het verkregen sulfoxyde en verwijdering van de beschermende groepen.

30 De verestering wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -50°C eb de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel, in het bijzonder door condensatie van het zuuranhydride (of een ander reactief derivaat, b.v. het halogenide) in een organisch inert oplosmiddel, zoals een ether (b.v. tetrahydrofuran), een gechloreerd oplosmiddel (b.v. 35 methyleenchloride) of een mengsel van deze oplosmiddelen, in aanwezigheid van een stikstofbase, zoals pyridine, ί-dimethylamino-pyridine of 800 3 0 11 i i 23 een trialkylamine (triëthylamine) of een alkalisch eondensatiemiddel (b.v. natriumbicarbonaat), gevolgd zo nodig door reductie van het verkregen S-oxyde en verwijdering van beschermende groepen volgens eerder beschreven methoden.

5 Het carbamaat wordt verkregen volgens elke bekende methode die de rest van het molecuul niet wijzigt. Men werkt in het bijzonder door de inwerking van chloorsulfonyl- of trichlooracetyl-isocyanaat in een inert organisch oplosmiddel, b.v. tetrahydrofuran of acetonitril, bij een temperatuur tussen -80 en +20°C, gevolgd door 10 verwijdering van beschermende groepen. De produkten met de algemene formule 1’ kunnen volgens een van de eerder beschreven methoden worden verkregen.

F/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1, waarin R° en Rf de voornoemde betekenissen hebben, . 15 R een 5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-yl gesubstitueerd op de ^-plaats of ook een 1,3,triazool-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl- 1,3,k-triazool-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats, met een alkylgroep die 2 - b koolstofatomen bevat gesubstitueerd door een. sulfoamino, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (waarvan het acylgedeelte 20 · eventueel gesubstitueerd is door hydroxy, amino, alkylamino of dialkyl-amino), alkyloxycarbonylamino, ureido, alkylureïdo of dialkylureïdo, of een 1,3,^-thiadiazool-5-yl-groep voorstelt, gesubstitueerd door een acylamino- of acylaminoalkylgroep, of een 1,3,k-oxadiazool-5-yl-groep gesubstitueerd met een acylaminoalkylgroep voorstelt, of een 5-tetra-25 zolyl gesubstitueerd op de 1-plaats met een alkylgroep’die 2 - b kool-stofatomen bevat, gesubstitueerd met een acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, ureïdo, alkylureïdo of dialkylureïdogroep, die allen functionele derivaten zijn van het overeenkomstige amine, worden verkregen uitgaande van een produkt met de algemene formule 1” van het formule-30 blad, waarin R°, R^ en R’g en n de voornoemde betekenissen hebben en -/êy-NHo. een 5,6-dioxo-1,is,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl-groep voorstelt, gesubstitueerd op de U-piaats of ook 1,3,U-triazool-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1,2,4-triazool-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats, door een aminoalkylgroep waarvan het alkyldeel 2 - b koolstofatomen be-35 vat, of een 1,3,^-thiadiazool-5-yl-groep gesubstitueerd door een amino- of aminoalkylgroep, of een 1,39k-oxadiazool-5-yl-groep gesubstitu- 800 3 0 11 2h eerd door een aminoalkylgroep of een 5-tetrazolyl-groep gesubstitueerd op de 1-plaats door een aminoalkylgroep, waarvan het alkyldeel 2 - k koolstofatomen bevat, volgens elke op zich zelf bekende methode voor het vormen van een amide-, sulfamide-, earbamaat- of ureumfunctie zon-5 der de rest van het molecuul te beïnvloeden, zo nodig gevolgd door reductie van het sulfoxyde en verwijdering van beschermende groep.

Het is duidelijk dat de produkten die een sulfo-, sul-fonyl- of sulfamoylgroep bevatten bij voorkeur worden bereid uitgaande van een produkt met de algemene formule 1", waarin n * 0.

10 Wanneer men een produkt, waarvan de R-groep een amino- of hydroxygroep bevat, wenst te bereiden is het bovendien noodzakelijk deze groepen in het toegepaste reactiemiddel te beschermen.

o ...

Wanneer R een waterstofatoom voorstelt is het eveneens nodig het oxime te beschermen.

15 Wanneer men een produkt met de algemene formule 1 wenst te bereiden, waarin de R-groep een alkylsulfonylamino, sulfamoyl-amino, alkylamino (al of niet gesubstitueerd), alkyloxycarbonylamino of dialkyiureido substituent bevat, wordt de reactie met voordeel uitgevoerd door de inwerking van resp. het ehloorsulfonylderivaat, chloor-20 waterstofzuur, chloorformiaat of het chloride van het overeenstemmende dialkylcarbonyl onder de eerder beschreven omstandigheden voor de reactie van het zuurchloride met de algemene formule 7 met het 7-aminocefa-losporine met de algemene formule 8.

Wanneer men een produkt wenst te bereiden met de al-25 gemene formule 1, waarin de R-groep een sulfoamino-, alkylsulfonylamino-of alkylamino (al of niet gesubstitueerd) substituent bevat, kan men de reactie uitvoeren door middel van het anhydride van het overeenkomstige zuur, onder de eerder beschreven omstandigheden voor het laten reageren van het produkt met de algemene formule 7 in de vorm van het anhy-30 dride. Wanneer men een produkt met de algemene formule 1 wenst te bereiden, waarin R een acylaminogroep (al of niet gesubstitueerd) bevat, is het tevens mogelijk het overeenkomstige zuur te laten reageren onder de eerder beschreven werkomstandigheden voor de toepassing van het zuur met de algemene formule 7.

35 Wanneer men een produkt met de algemene formule 1 wenst te verkrijgen, waarin R een ureïdo- of alkylureïdogroep bevat 800 3 0 11

I J

25 laat men resp. een alkalilsocyanaat of een alkylisocyanaat inwerken op het produkt dat overeenkomt met de algemene formule 1", in een wate- rig organisch of organisch milieu (b.v, in tetrahydrofuran) bij een tem- . o . ...

peratuur tussen -20 en +60 C. De reductie en de eliminering van de be-5 schermende groepen wordt onder de eerder beschreven omstandigheden uitgevoerd.

G/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkten met de algemene formule 1, waarin R° en E' de voornoemde betekenissen hebben en R een 5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl gesubsti-10 tueerd op de 4-plaats of ook 1,3,k-triazool-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1ï39^-triazool-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats, door een 2-thiazoli-dinylalkyl, door een groep met de algemene formule of door een hy-droxyiminoalkyl- of alkyloxyiminoalkylgroep, waarvan het iminoalkyldeel 1 - 5 koolstofatomen bevat, of ook een 5-tetrazolylgroep voorstelt, ge-15 substitueer! op de 1-plaats door een hydroxyiminoalkyl- of alkyloxy-aminoalkylgroep, waarvan het iminoalkyldeel 1 - 5 koolstofatomen bevat, die additiederivaten zijn van het produkt met de algemene formule 1, waarin R° en R' de voornoemde betekenissen hebben, en R een van de heterocyclische groepen is als hierboven beschreven gesubstitueerd door 20 een formylalkylgroep (of de hydraatvorm daarvan), worden verkregen uitgaande van een produkt met de algemene formule 1van het formuleblad, waarin R°, R^ en Rg de voornoemde betekenissen hebben en - [S] -alk’-CHO een 5,β-dioxo-h-formylalkyl-1,^,5,β-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl-groep of ook een 1-formylalkyl-1,3,k-triazool-5-yl-, 2-alkyloxycarbonyl-1-25 formylalkyl-1,3,k-triazool-5-yl- of 1-fcrmylalkyl-5-tetrazolyl-groep voorstelt, door resp. additie van cysteamine, een alcohol, hydroxylamine of een alkyloxyamine volgens op zich zelf bekende methode ter vorming van additie-derivaten van de carbonylfuncties, zo nodig gevolgd door verwijdering van de beschermende groepen.

30 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een organisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen 20°C en de terugloop-temperatuur van het reactiemengsel. De organische oplosmiddelen worden afhankelijk van de oplosbaarheid van de produkten. Wanneer men een produkt met de algemene formule 1”', waarin R^ en R^ anders zijn dan water-35 stof, toepast maakt men met voordeel gebruik van oplosmiddelen, zoals tetrahydrofuran, acetonitril, alcoholen en ketonen. Wanneer men een 8 0 0 3 0 11 26 produkt met de algemene formule toepast, waarin en R^ waterstofatomen zijn, werkt men met voordeel in oplosmiddelen, zoals pyridine, dimethylsulfoxyde of dimethylformamide. Wanneer men een produkt met de algemene formule 1 wenst te bereiden, waarin de R-groep een substituent 5 met de algemene formule h bevat, werkt men in een zuur milieu» H/ - Volgens de uitvinding kunnen de produkt en met de algemene formule 1, waarin R' een groep met de algemene formule 5 waarin R" en R‘” de voornoemde betekenissen hebben voor stelt, tevens worden verkregen door verestering van een produkt met de algemene formule 1, 10 waarin R' een waterstofatoom voorstelt en waarvan de amine-functie te voren is beschermd, volgens elke bekende methode ter bereiding van een ester uitgaande van een zuur zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden.

In het algemeen laat men een alkalizout of een ter-15 tiair aminezout van een produkt met de algemene formule 1, zoals hierboven gedefinieerd, waarvan de aminefunctie van te voren is beschermd en waarvan zo nodig tevens de R-groep en het oxime zijn beschermd reageren met een’produkt met de algemene formule 18 van het formuleblad, waarin R" en R"' de voornoemde betekenissen hebben en een halogeen-20 atoom voorstelt, in een inert oplosmiddel, zoals dimethylf ormamide bij een temperatuur tussen 0 en 30°C.

De produkten met de algemene formule 18 kunnen worden bereid volgens de werkwijze beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.350.230.

25 De produkten met de algemene formule 7 kunnen worden bereid volgens de werkwijze beschreven in het Belgisch octrooischrift 850.662 of volgens de werkwijze beschreven in het Belgisch octrooischrift 877.88U.

De produkten met de algemene formule 7, waarin R° een 30 vinylgroep is, kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 869.079.

. o

De produkten met de algemene formule 7, waarin R een cyanomethylgroep is, kunnen worden bereid volgens de werkwijze beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.812.625.

35 De produkten met de algemene formule 8 kunnen worden verkregen uitgaande van een produkt met de algemene formule 19 van het 800 3 0 11 I ï 27 formuleblad (vaarin R en n de voornoemde betekenissen hebben, met uitzondering dat R een triazinyl- of triazolylgroep gesubstitueerd door een groep met de algemene formule k voorstelt, R'^ wordt gedefinieerd als R^, met uitzondering dan deze vauerstof voorstelt en R^ een gemakke-5 lijk verwijderbare groep voorstelt) door verwijdering van de groep R^ of eventueel achtereenvolgende of gelijktijdige verwijdering van de groepen R^ en R’^, wanneer men een produkt wenst te verkrijgen met de algemene formule 8, waarin R^ een waterstofatoom is.

Onder een gemakkelijk verwijderbare R^-groep wordt 10 een benzhydryl- of tritylgroep, een 2,2,2-trichloor-ethylgroep, een aeylgroep met de algemene formule 20a van het formuleblad (waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep is [eventueel gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen of met een fenylgroep of fenoxygroep ] of fenyl), of ook een groep met de algemene formule 20b van het formule-15 blad [waarin Rg een vertakte ongesubstitueerde alkylgroep, een rechte of vertakte alkylgroep (die een of meer verschillende substituenten draagt, gekozen uit halogeenatomen, een cyanogroep, trialkylsilyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl (met een of meer groepen zoals alkyloxy. ni-tro of fenyl), vinyl, allyl of chinolyl) of een nitrofenylthiogroep ver-20 staan. Verder kan de R^ RH-groep worden vervangen door een methyleen-iminegroep waarin de methyleengroep is gesubstitueerd met een dialkyl-amino- of arylgroep (deze laatste kan eventueel gesubstitueerd zijn door een of meerdere methoxy- of nitrogroepen).

Als R^ groepen kunnen b.v. de volgende groepen wor- 25 den toegepast: formyl, acetyl, chlooracetyl, trichlooracetyl, fenylacetyl, fenoxyace-tyl, benzoyl, t-but oxycarbony1 2-chioor-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl 30 2,2,2-trichloor-ethoxycarbonyl 2,2,2-trichloor-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl 2-cyano-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl 2-trimethylsilyl-ethoxyc arbonyl benzyloxycarbonyl 35 p-methoxybenzyloxycarbonyl 3,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl 800 3 0 11 28 p-nitrobenzyloxycarbonyl difenylmethoxycarbonyl 2- (bifenylyl-4) -isopropyloxycarbonyl vinyloxycarbonyl 5 allyloxycarbonyl 8-chinolyloxycarbonyl o-nitrofenylthio p-nitrofenylthio

Als voorbeelden van methyleeniminogr oepen worden ver- 10 meld: dimethylaminomethyleenimino 3,H-dimethoxybenzylideenimino ί-nitrobenzylideenimino.

De verwijdering van de beschermende E^-groep wordt 15 op elke op zich zelf bekende methode voor het vrijmaken van een amino-functie zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden uitgevoerd.

Bij wijze van voorbeeld kan men de volgende methoden noemen..

- wanneer R^ trityl, benzhydryl, trichlooracetyl, chlooracetyl, t-20 butoxycarbonyl, trichloorethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxy- benzyloxycarbonyl en p-nitrobenzyloxycarbonyl. voor stelt, volgens de bovengenoemde methoden voor het vrijmaken van de aminogroep uit het pro-dukt met de algemene formule 1; men werkt met voordeel onder toepassing van p-tolueensulfonzuur in acetonitril bij een temperatuur tussen 25 0 en 50°C; - wanneer R^ formyl, 2-chloor-1,1-dimethylethoxycarbonyl, 2-cyano- 1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl, 3,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl , 2-(k-bifenylyl)-isopropyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl j allyloxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl, o-nitrofenylthio, p-nitro-30 fenylthio voorstelt en wanneer R^ Nïï- wordt vervangen door dimethylaminomethyleenimino, 3,^-dimethoxybenzylideenimino of U-nitrobenzyl-ideenimino door hydrolyse in een zuur milieu, - wanneer R^ 2,2,2-trichloorethyl of 2,2,2-trichloor-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl voorstelt door behandeling met zink in azijnzuur 35 - wanneer R^ acetyl, benzoyl, fenylacetyl of fenoxyacetyl voorstelt volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 758800, 800 3 0 11 > i -4 29 - wanneer R^ trimethyls ilylethoxycarbonyl voor stelt volgens de methode beschreven door H. GERLACK, Helv. Chim. Acta 60 (8) 3039 (1977), - wanneer p-nitrobenzyloxycarbonyl voorstelt door hydrogenolyse in aanwezigheid van palladium.

5 De produkten met de algemene formule 19 hunnen worden verkregen door de inwerking van een thiol met de algemene formule 10, waarvan de R-groep eventueel is beschermd, of een van de alkali- of aardalkalizouten daarvan, op een cefalosporinederivaat of zo nodig op een mengsel van isomer en van een derivaat met de algemene formule 21 10 van het formuleblad, waarin R’^, R^, R^ en n de voornoemde betekenissen hebben, waarbij wanneer n = 0 het produkt de vorm heeft van 2- of 3-bicycloocteen, en wanneer n - 1 het produkt de vorm heeft van 2-bicyclo-octeen en de substituent van het koolstofatoom aan de 3-plaats van het bicycloöcteen de E of Z steroisomerie vertoont.

15 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij om standigheden als eerder beschreven voor het verkrijgen van een 3-thio-vinylcefalosporine met de algemene formule 1, uitgaande van een thiol met de algemene formule 10, en een produkt met de algemene formule 11.

De thiolen met de algemene formule 10 (die tevens in 20 tautomere vorm kunnen worden toegepast) kunnen worden bereid door toepassing van een van de volgende methoden naar gelang van de betekenis van de R-groep: - wanneer R een pyridyl-3-groep is: volgens de methode beschreven door H.M. Wuest en E.ïï. Sakai, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210, (1951), 25 - wanneer R een 1-oxyde-3-pyridylgroep is: volgens de methode be schreven door B. Blank et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (197M, - wanneer R een 1-oxyde-k-pyridylgroep is: volgens de methode beschreven door R.A.Y. Jones et coll., J. Chem. Soc. 2937 (i960), - wanneer R een 3-pyridazinylgroep is gesubstitueerd door een alkyl 30 of methoxy en eventueel N-geoxydeerd is: volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 787.635, - wanneer R een 3-pyridazinylgroep is gesubstitueerd door amino en eventueel R-geoxydeerd: volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 579-291, 35 _ wanneer R een 3-pyridazinylgroep is gesubstitueerd door acyl- amino en eventueel E-geoxydeerd: door toepassing van methoden beschre- 800 3 0 11 30 ven door M. Kumagai en M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi, 8U, 995 (1963) en door T. Horie en T. Ueda, Chem. Pharm. Buil., 11^ (1963), - wanneer R een [^,5-b]-tetrazolo-6-pyridazinylgroep is: volgens de methode beschreven in het Belgisch oetrooischrift 80^.251, 5 - wanneer R een 5,6-dioxo-1 ,k,5,6-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl is gesubstitueerd op de ^-plaats of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,k-triazol-5-yl

V

gesubstitueerd op de 1-plaats door een groep R gekozen uit: a) een allyl, alkyl (met 1 - b koolstofatomen, eventueel zelf gesubstitueerd met een alkyloxy, alkylthio, fenyl, carbamoyl, 10 alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, acyl, alkyloxycarbonyl of 2-thiazoli-dinyl), b) een 2,3-dihydroxypropyl of 1,3-dihydroxy-2-propyl-groep (eventueel beschermd in de vorm van een cyclisch acetaal), c) een alkylgroep (met 2 - k koolstofatomen en zelf 15 gesubstitueerd met hydroxy, earbamoyloxy, dialkylamino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (eventueel gesubstitueerd), alkyloxycarbonylamino, ureïdo, alkylureïdo, di-alkylureïdo), d) een groep met de algemene formule 2 of 3, 20 e) een hydroxyiminoalkyl- of alkyloxyiminoalkylgroep: door een alkyloxolaat te laten inwerken op een thiosemicarbazide met v v de algemene formule 10a, R NHCSNH-NHg (waarin R de voornoemde betekenissen heeft) in aanwezigheid van een alkalisch alcoholaat, bij voorbeeld natriumethylaat of -methylaat, of kalium-t-butylaat, door toepas-25 sing van de methode beschreven door M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.

Het is niet absoluut noodzakelijk het verkregen pro-dukt te zuiveren (noch de beschermde groepen vrij te maken) om het te kunnen toepassen voor de bereiding van produkten met de algemene formule 30 1.

Het thiosemicarbazide met de algemene formule 10a kan worden bereid volgens een van de methoden beschreven door K.A. Jenssen et coll., Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968), of door toepassing van de methode beschreven door Y. Kazarov en J.Y. Potovskii, Doklady Acad. Nauk.

v 35 SSSR 13^, 82l (1966), met dien verstande dat wanneer R een aminogroep bevat deze laatste is beschermd.

800 3 0 11 £ < 31

De bescherming van de aminogroep en de verwijdering van de beschermende groep worden volgens bekende methoden uitgevoerd, die de rest van het molecuul niet wijzigen,. Men maakt in het bijzonder gebruik van de t-butoxycarbonylgroep, die door zure hydrolyse kan worden 5 verwijderd.

- Wanneer R een 1,3, ^-triazool-5-yl-groep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een alkyl, allyl of alkyloxyalkylgroep, door een alkyl-groep (met 1 - U koolstofatomen) die zelf gesubstitueerd is als boven aangegeven onder a) met uitzondering van een 2-thiazolidinylgroep, door 10 een groep zoals boven aangegeven onder c) of door een alkyloxyimino-alkylgroep: - door toepassing van een van de methoden beschreven door M.

Pesson et M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970); - Wanneer S een 1,3,^-triazool-5-yl-groep is op de 1-plaats gesub- 15 stitueerd door 2-thiazolidinyl-alkyl of hydroxyiminoalkyl: - door de inwerking van resp. cysteamine of hydroxylamine op een 1-dialkyloxyalkyl-5-mercapto-1,3,^-'triazol die kan worden verkregen door toepassing van een methode beschreven door: M. Kanaoka, J. Pharm.

Soc., Japan, 75, 11^9 (1955), uitgaande van een d-dialkyloxyalkyltnio- 20 semicarbazide.

- Wanneer R een 1,3,^-triazol-5-yl groep is op de 1-plaats gesubstitueerd door 2,3-dihydroxypropyl of 1,3-dihydroxy-2-propyl (eventueel beschermd in de vorm van een cyclisch acetaal) of een groep voorstelt met de algemene formule 2 of 3: 25 - door toepassing van een methode beschreven door M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 11^9 (1955); - wanneer R een 5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl-groep is gesubstitueerd op de U-plaats of een 2-alkyloxycarbonyl-1,3,k-triazool-5-ylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats door acyloxyalkyl 30 (eventueel gesubstitueerd): - door resp. acylering van 5,6-dioxo-^·-hydroxyalkyl-3-mercapto-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazine, 2-alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl- 5-mercapto-1,3,^-triazool of van 1-hydroxyalkyl-5-mercapto-1,3,^-tria-zool, waarvan de mercaptogroep van te voren is beschermd (b.v. volgens 35 C.G. Kruse et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), volgens elke bekende methode voor het acyleren van een alcohol zonder de rest van het molecuul 800 3 0 11 32 te beïnvloeden, gevolgd door het vrijmaken van de mercaptogroep in een zuur milieu.

- Wanneer R een 5>6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl groep is gesubstitueerd op de ^-plaats of een 2-alkyloxycarbonyl-1,3,^- 5 triazol-5-ylgroep of 1,3,^-triazol-5-ylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats door aminoalkyl of alkylaminoalkyl: - door het vrijmaken van de aminofunctie van het overeenkomstige produkt, b.v. beschermd door een t-butoxycarbonylgroep.

- Wanneer R een 5»6-dioxo-1 ,l*,5,6-tetrahydro-1,2,i+-triazin-3-yl-10 groep is gesubstitueerd op de Η-plaats, een 2-alkyloxycarbonyl-1,3,k- triazol-5-ylgroep of 1*3,^-triazol-5-ylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats door sulfoamino-alkyl: uitgaande van het overeenkomstige produkt dat is gesubstitueerd door een t-butoxycarbonylaminoalkylgroep, in analogie met de methode beschreven in Belgisch octrooiscbrift 15 8^7.237.

- Wanneer R een 1,k-dialkyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,triazin-3-yl-groep of een 1-alkyl-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydr.o-1 ,2,k-triazin-3-yl-groep is: volgens de methode beschreven in he.t Belgisch octrooischrift 830 Λ55.

20 - Wanneer R een 2-alkyl-5,6-dioxo~1,2,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3- yl-groep of een 1-alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,4-triazol-5-yl-groep is: volgens de methode beschreven door M. Pesson en M. Antoine, C.R. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968).

- Wanneer R een 1,2,3,Wbriazol-5-yl-groep is: volgens de methode 25 beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2.215.9½.

- Wanneer R een 1,3,^-triazol-5-yl-groep is: volgens de methode beschreven door M. Kakaoka, J. Pharm. Soc. Jap. 75» 11½ (1955).

- Wanneer R een 1,3,k-triadiazol-5-yl-groep is eventueel gesubstitueerd met alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, 30 dialkylamino of acylamino: volgens de methoden beschreven in het Belgisch octrooischrift 830.821.

- Wanneer R een 1,3,½triadiazol-5-ylgroep is gesubstitueerd door hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl of dialkylaminoalkyl: volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.UU6.25½ 35 - Wanneer R een 1,3,!+-thiadiazol-5-yl-groep is gesubstitueerd door een carboxyalkylgroep: door toepassing van de methode beschreven in de 800 3 0 11 r %.

33

Duitse octrooiaanvrage 1.953.861.

- Wanneer R een 1 ,3,Wfchiadiazol-5-yl-groep is gesubstitueerd door een trifluormethylgroep: volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.162.575.

5 - Wanneer R een 1,3,Wthiadiazol-5-yl-groep is, gesubstitueerd door een carboxygroep: volgens de methode beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 77^-8666.

- Wanneer R een 1,3,k-thiadiazol-5-yl-groep is, gesubstitueerd door een acylaminoalkylgroep: volgens de methode beschreven in de Japanse 10 octrooiaanvrage 76 80857.

- Wanneer R een 1,3Tk-thiadiazol-5-yl-groep is, gesubstitueerd met een hydroxyalkylthiogroep: door toepassing van de methode beschreven door G. Uannini, Arz. Forsch. 27 (2), 3^3 (1977).

- Wanneer R een 1,2,^-thiadiazol-5-yl-groep is, gesubstitueerd door 15 alkyl of alkyloxy: volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.806.226 of volgens Chem. Ber. 90, 18k (1957).

- Wanneer R een 1,3,^-oxydiazol-5-yl-groep is zoals eerder gedefinieerd in 8a/ : door toepassing van de methode beschreven door E. Hoggarth, J. Chem. Soc. U8l1 (1952).

20 - Wanneer R een 2-oxazolylgroep of U-alkyl-2-oxazolylgroep is: door toepassing van de methode eerder beschreven door C. Bradsher, J. Org.

Chem. 32, 2079 (1967).

- Wanneer R een 5-tetrazolyl-5-groep is eventueel gesubstitueerd op de 1-plaats door alkyl, hydroxyalkyl of fenyl: volgens de methoden 25 beschreven in het Belgisch octrooischrift 830.821.

- Wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door alkyloxyalkyl: door additie van natriumnitriet aan een isothiocya-naatalkyloxyalkyl, waarbij men in een organisch oplosmiddel, zoals ethanol, werkt bij de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel.

30 Het isothiocyanaatalkyloxyalkyl kan worden verkregen door toepassing van de methode beschreven door E. Schmidt et coll. Chem.

Ber. 73 286 (19^0).

- Wanneer R een 5-tetrazolyl-groep is gesubstitueerd op de 1-plaats door een carboxyalkylgroep: volgens de methode beschreven in het Bel- 35 gisch octrooischrift 858.112.

- Wanneer R een 5-tetrazolylgroep is gesubstitueerd op de 1-plaats door een sulfoalkylgroep: volgens de methode beschreven in het Belgisch 800 3 0 11 octrooischrift 856.^98 of beschreven door D.A. Berges et coll., J.

Het. Chem. 15, 981 (1978).

- Wanneer R 5-tetrazolyl-groep is gesubstitueerd op de 1-plaats door een aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkylgroep: door toepas- 5 sing van de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.738.711.

- Wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een sulfamoylalkyl-, sulfamoylaminoalhyl- of sulfoaminoalkylgroep: volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 858.636.

- Wanneer R een 5-tetrazolylgroep is gesubstitueerd door een acyl-10 aminoalkyl of 1,3,^-thiadiazol-5-yl-groep gesubstitueerd door een hy- droxygroep is: volgens de methode beschreven in het Amerikaanse octrooischrift it. 117.123.

- Wanneer R een 5-tetrazolyl-groep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een ureldoalkyl-, alkylureïdoalkyl- of dialkylureidoalkylgroep: 15 uitgaande van het overeenkomstige produkt gesubstitueerd door aminoalkyl (waarvan de mercapto-groep van te voren is beschermd), door behandeling met een alkalisch isothiocyanaat, door een alkylisocyanaat of door een dialkylcarbamoylhalogenide, gevolgd door vrijmaking van de mercaptogroep onder de omstandigheden beschreven in het Belgisch oc-20 trooischrift 8Vjf.237.

- Wanneer R een 5-tetrazolyl-groep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een carboxyalkylaminoalkylgroep: volgens de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.715*597.

- Wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd 25 door een 2,3-dihydroxypropylgroep: volgens de methode beschreven in het Amerikaanse octrooischrift U.06U.2U2.

- Wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een 1,3-dihydroxy-2-propyl-groep: door additie van natriumnitriet aan een isothiocyanaat van 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-5-yl (eventueel 30 gevolgd door vrijmaking van de hydroxygroepen).

- Wanneer R een 5-tetrazolylgroep is op de 1-plaats gesubstitueerd door een groep met de algemene formule 2, zoals eerder gedefinieerd in 9e/(of de algemene formule 3, of een groep eerder gedefinieerd in 9c): door inwerking van natriumnitriet op het overeenkomstige isothiocyanaat, 35 analoog aan de methode beschreven door R.E. Orth, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963), met dien verstande dat in het geval, dat R een hy- 800 3 0 11 ^ * 35 droxy- of hydroxyiminoalkylsubstituent "bevat, de alcohol of het oxim eventueel worden beschermd b.v. door een tetrahydropyranylgroep.

De produkten met de algemene formules 11 en 21 kunnen worden bereid door de inwerking van een geactiveerd derivaat van de 5 zuren R’^SO^H en E"3C00H [zie formule 12a en 12b] van het type als aangeduid door formule 22.

[in deze formules hebben R’^ en R''^ de voornoemde betekenissen en stelt Hal een halogeenatoom voor], op een produkt (of een mengsel van isomeren] met de algemene formule 23 (waarin n en de 10 voornoemde betekenissen hebben, terwijl wanneer n = 0 het produkt de vorm heeft van 2- of 3-bicycloöcteen of 3-oxoëthylideen-bicyclooctaan, en wanneer n = 1 het produkt de vorm heeft van 2-bicycloó’cteen of 3-oxy-ethylideen-bicycloöctaan, en R'^ een groep met de algemene formule 2b voorstelt, waarin R° de voornoemde betekenissen heeft en E'g wordt gede-15 finieerd als Rg, met uitzondering dat deze waterstof voorstelt, ofwel R’^ stelt een groep R^ voor zoals eerder gedefinieerd), eventueel gevolgd door de reductie van het verkregen sulfoxyde en de eventuele verwijdering van de aminofunctie en se zuurfunctie beschermende groepen (wanneer men het produkt met de algemene formule 11 wenst te verkrijgen 20 waarvoor R^ en/of Rg waterstof zijn).

Het is duidelijk dat wanneer R*^ een groep is met de algemene formule 2b, waarin R° waterstof is, het noodzakelijk is het oxim te beschermen. De bescherming en vrijmaking vinden volgens eerder beschreven methodes plaats.

25 Men werkt in het algemeen in aanwezigheid van een tertiaire base zoals die gedefinieerd door de algemene formule 23, b.v. triëthylamine of Η,Ιϊ-dimethylaniline in een gechloreerd organisch oplosmiddel (b.v. methyleenchloride), in een ester (ethylacetaat), in een ether (b.v. dioxan, tetrahydrofuran), in een amide (b.v. dimethyl-30 aceetamide, dimethylf ormamide), in acetonitril of H-methylpyrrolidon, of rechtstreeks in een basisch oplosmiddel, zoals pyridine, of wel men werkt in een waterig organisch milieu in aanwezigheid van een alkalisch condensatiemiddel (b.v. alkalibicarbonaat, natronloog of kaliloog), bij een temperatuur tussen -7Ö°C en de teruglooptemperatuur van het 35 reactiemengsel.

Eventueel werkt men onder stikstof.

800 3 0 11 36

Het is niet absoluut noodzakelijk, bet tussenprodukt met de algemene formule 23 te zuiveren om bet in deze reactie toe te kunnen passen.

Zo nodig -wordt de verwijdering van de aminofunctie en 5 de zuurfunctie beschermende groepen uitgevoerd volgens eerder beschreven methoden voor het verkrijgen van het produkt met de algemene formule 1.

De produkten met de algemene formule 11 kunnen tevens worden verkregen door de inwerking van een zuur met de algemene formule 7 waarvan de aminofunctie van te voren is beschermd of door de inwer-10 king van een reactief derivaat daarvan, op een produkt met de algemene formule 15, waarin , R^ en n de voornoemde betekenissen hebben, terwijl wanneer n » 0 het produkt de vorm heeft van 2- of 3-bicycloöcteen, wanneer n = 1 het produkt de vorm heeft van 2-bicycloöcteen en de substituent op het koolstofatoom op de 3-plaats van het bicyclooeteen de 15 E- of Z-stereoisomerie vertoont, of eventueel op een mengsel van iso-meren van dit produkt, eventueel gevolgd door reductie van het verkregen oxyde, en daarna zo nodig onder verwijdering van de beschermende groepen,

De reactie wordt uitgevoerd onder de omstandigheden als boven beschreven voor de inwerking van een zuur met de algemene for-20 mule 7 op een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 8.

Zo nodig kunnen de reductie van het oxyde evenals het verwijderen van de beschermende groepen worden uitgevoerd onder de omstandigheden beschreven ter verkrijging van het produkt met de algemene formule 1.

25 Het produkt met de algemene formule 15 kan worden ver kregen door verwijdering van de beschermende groep R^ van een produkt met de algemene formule 21, of eventueel door gelijktijdige verwijdering van .de groepen R^ en R' ^ wanneer men een produkt met de algemene formule 15 wenst te verkrijgen waarin R^ waterstof is.

30 Men werkt in het algemeen onder de voornoemde omstan digheden ter verkrijging van een produkt met de algemene formule 8, uitgaande van een produkt met de algemene formule 19·

De produkten met de algemene formule 23, waarin n gelijk is aan 0, kunnen worden verkregen door hydrolyse van het enamine 35 (of van een mengsel van enamine-isomeren) met de algemene formule 25 van het formuleblad, waarin met ?.', en R'^ in de voornoemde betekenissen, 800 3 0 11

3T

fc * het produkt de vorm heeft van 2- of 3-bicycloocteen, en.de substituent op het koolstofatoom op de 3-plaats van het bicycloöcteen de E- of Z-stereoisomerie vertoont, terwijl Rj en Rq, die gelijk of verschillend kunnen zijn, alkylgroepen (eventueel gesubstitueerd met hydroxy, alkyl-5 oxy, amino, alkylamino of dialkylamino-groepen) of fenyl voorstellen, of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een verzadigde heterocyclische 5-6 ring voorstellen, die eventueel een ander hetero-atoom kan bevatten gekozen uit stikstof, zuurstof of zwavel en eventueel gesubstitueerd met een alkylgroep.

10 Bij voorkeur wordt een enamine met de algemene formule 25, waarin en Rg elk een methylgroep voorstellen, gehydrolyseerd.

Men werkt in het algemeen in een organisch zuur (b.v, mierezuur en azijnzuur) of een anorganisch zuur (b.v. chloorwaterstof-zuur en oxaalzuur) al of niet in aanwezigheid van een oplosmiddel, 15 in een waterig of organisch milieu, bij een temperatuur tussen -20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel. Wanneer men in een organisch milieu werkt wordt de hydrolyse uitgevoerd door toevoeging van water aan het reactiemengsel, waarna men eventueel met een anorganische base (b.v. alkalibicarbonaat) of organische base (b.v. tertiair amine 20 of pyridine) behandelt.

Wanneer men in aanwezigheid van een oplosmiddel werkt is het niet noodzakelijk dat het oplosmiddel in de zure waterfase mengbaar is. Het contact wordt daarbij door krachtige roering tot stand gebracht. Onder de bruikbare oplosmiddelen kunnen gechloreerde oplos-25 middelen, ethylacetaat, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide en alcoholen worden genoemd. Het is niet absoluut noodzakelijk het tus-senprodukt met de algemene formule 25 te zuiveren om deze reactie uit te kunnen voeren.

De produkten met de algemene formule 23, waarin n ge-30 lijk is aan 1, kunnen worden verkregen door oxydatie van de produkten met de algemene formule 23, waarvoor n gelijk is aan 0, door toepassing van de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.637.176.

Op soortgelijke wijze kunnen de produkten met de algemene formules 8, 11, 15, 17, 19 of 21, waarin n tevens gelijk is aan 35 1 resp. worden verkregen door oxydatie van produkten met de algemene formules 8, 11, 15, 17, 19 of 21, waarin n gelijk is aan 0 door toepas- 800 3 0 11 38 sing van de methode beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2637176.

De produkten met de algemene formule 25, waarin R^ en Rg de voornoemde betekenissen hebben, met uitzondering dat zij alkyl gesubstitueerd door hydroxy, amino of alkylamino voorstellen, kunnen 5 worden verkregen door de inwerking van een produkt met de algemene formule 26 van het formuleblad, eventueel in situ bereid (waarvoor R^ en Rg de voomoemde betekenissen hebben, en R^ en R^q, die gelijk of verschillend kunnen zijn, groepen met de algemene formule 27a van het formuleblad, voorstellen, waarin X^ een zuurstofatoom en R^ een alkyl-10 of fenylgroep voorstelt, hetzij de ene een groep met de algemene formule 28a van het formuleblad (waarin Xg een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en R.j ^ alkyl of fenyl is), en de andere een aminogroep met de algemene formule 27b van het formuleblad voorstelt, waarin R^ en R^ de betekenissen van R^ en Rg hebben, of R^ en R^Q stellen elk eveneens 15 een groep met de algemene formule 27b van het formuleblad voor) op een cefalosporinederivaat met de algemene formule 28 van het formuleblad, waarin met R'^ en R'^ in de voornoemde betekenissen het produkt wordt voorgesteld door 3-methyl-2-bicycloocteen of -3-bicycloocteen of 3-methyleenbicyclooctaan.

20 Wanneer mpn een produkt met de algemene formule 26 kiest waarin de groep volgens formule 27b anders is dan -NR^Rg heeft het de voorkeur een zodanig produkt te kiezen dat het amine ENR^^·^ vluchtiger is dan HNR^Rg.

Men werkt in het algemeen in een organisch oplosmid-25 del, zoals dimethylformamide of hexamethylfosfortriamide of in een mengsel van oplosmiddelen (b.v. dimethylformamide-tetrahydrofuran, dimethyl-formamide-dimethylaceetamide, dimethylformamide-ether of dimethylform-amide-dioxan) bij een temperatuur tussen 20°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel.

30 · Het is duidelijk dat wanneer R'^ een groep met de al gemene formule 2k is, waarin R° een waterstofatoom is, het de voorkeur heeft dat het oxime wordt beschermd onder de eerder beschreven omstandigheden .

De produkten met de algemene formule 25, waarin R'^ 35 en R’^ de voornoemde betekenissen hebben en R^ en Rg alkylgroepen voorstellen gesubstitueerd met hydroxy, amino of alkylamino kunnen worden 800 3 0 11 t i 39 verkregen door transenaminering uitgaande van een produkt met de algemene formule 25, -waarin Εγ en Eg alkylgroepen voorstellen, tij voorkeur een methylgroep.

De reactie wordt uitgevoerd door de inwerking van een 5 amine met de algemene formule 29 van het formuleblad, waarin R'^ en R'g, die gelijk of verschillend kunnen'zijn, alkylgroepen gesubstitueerd met hydroxy, amino of alkylamino voorstellen, op het produkt met de algemene formule 25, waarbij men werkt bij de omstandigheden als eerder beschreven voor de inwerking van een produkt met de algemene formule 26 10 op een derivaat met de algemene formule 28»

De produkt en met de algemene formule 27 kunnen worden bereid volgens de methode beschreven door H. Bredereck et coll., Chem.

Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968] en Chem. Ber. 106, 3725 (1973).

15 De cefalosporinederivaten met de algemene formule 28,

waarin R’^ een groep met de algemene formule 2i+ voorstelt, kunnen worden bereid uitgaande van produkten met de algemene formule 30 van het formuleblad, waarin R’ 1 de voornoemde betekenissen heeft,, door inwerking van een zuur met de algemene formule 7 of een derivaat daarvan, on-20 der de omstandigheden als eerder beschreven voor het verkrijgen van J

produkten met de algemene formule 1. De cefalosporinederivaten met de algemene formules 28 en 30, waarin R'^ een groep met de algemene formule 5 voorstelt, kunnen worden verkregen door verestering van de overeenkomstige zuren volgens de eerder beschreven methode voor het verkrijgen 25 van een produkt met de algemene formule 1, waarin R een groep met de algemene formule 5 is uitgaande van een produkt met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom is.

Het invoeren van de beschermende groepen R'i en R’^ van het produkt met de algemene formule 28 (of 30 voor Rrkan worden uitge-30 voerd met een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 31 van het formuleblad, waarin de plaats van de dubbele band als eerder beschreven is gedefinieerd, volgens op zich zelf bekende of in de literatuur beschreven methoden: - wanneer R'^ een formylgroep is, volgens J.C. Sheehan et coll., 35 J. Amer. Chem. Soc., 80, 1156 (1958), - wanneer R'^ acetyl, chlooracetyl, trichlooracetyl, fenylacetyl, fe-noxyacetyl of benzoyl is, volgens E.E. Flynn, Cephalosporins and 800 3 0 11 l+o

Penicillins, Ac. Press (1972), - wanneer R'^ een t-butoxycartonylgroep is, volgens L. Moroder et coll., Hoppe Seylerrs Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - wanneer R'^ 2,2,2-trichloor-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl is vol-5 gens J. Ugi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978), - wanneer Rf ^ 2,2,2-trichloor-ethoxycarhonyl, 2-chloor-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl, 2-cyano-1,1-dimethylethoxycarbonyl, 2-trimethyl-silyl-ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl 10 is door de inwerking van een chloorformiaat in een waterig organisch milieu in aanwezigheid van een alkalibi carbonaat of volgens het Belgisch octrooischrift 788.885, - wanneer R'^ difenylmethoxycarbonyl is door de inwerking van het overeenkomstige azidoformiaat'in een waterig organisch milieu in aanwe- 15 zigheid van een alkalibicarbonaat, - wanneer R'^ 2-(bifenylyl-lj·)-isopropyloxycarbonyl is door analogie met de methode beschreven in Helv. Chim. acta, 51 , 921+ (1968), - wanneer R'^ 8-chinolyloxycarbonyl of allyloxycarbonyl· is door de inwerking van het overeenkomstige carbonaat in een basisch waterig 20 organisch milieu, - wanneer R'^ o-nitrofenylthio of p-nitrofenylthio is door analogie met de methode beschreven door L. Zervas et coll., J. Amer. Chem. Soc.

85, 3660 (1963), - wanneer R’^NH- wordt vervangen door dimethylaminomethyleenimino, 25 door analogie met de methode beschreven door J.F. Fitt, J. Org. Chem.

1+2(15), 2639 (1977), - wanneer R'^NH- wordt vervangen door l+-nitrobenzylideenimino of 3, l+-dimethoxybenzylideenimino, volgens de methode beschreven door R.A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), 30 - wanneer R'1 methoxymethyleen is volgens S. Seki et coll., Tetra hedron Lett., 33, 2915 (1977), - wanneer R'^ t-butyl is volgens R.J. Stedman, J. Med. Chem., 9, 1+1+1+ (1966), - wanneer R'1 benzhydryl is volgens de Nederlandse octrooiaanvrage 35 73.03263, - wanneer R* p-nitrobenzyl of p-methoxybenzyl is volgens R.R.

80 0 3 0 11 r t

In

Chauvette et coll.s J. Org. Chem. 38 (17) 299^ (1973).

De produkten met de algemene formule 11 kunnen tevens worden bereid uitgaande van een produkt met de algemene formule 32 van het formuleblad, waarin H°, R^, R^ en n de voornoemde betekenissen 5 hebben en Hal wordt gedefinieerd als in de algemene formule 17s door analogie met de methode beschreven voor de bereiding van produkten met de algemene formule 1, in het procédé D.

De produkten met de algemene formule 32 kunnen worden bereid uitgaande van een produkt met de algemene formule 15 door toepas-10 sing van methoden die hierna worden beschreven voor de bereiding van produkten met de algemene formule 17.

De thiolesters net de algemene formule 1k kunnen worden bereid door de inwerking van een zuur of een reactief derivaat van een zuur met de algemene formule 7a, [waarin R° een alkyl, vinyl of 1 5 cyanomethylgroep, of een beschermende groep voorstelt en waarin R'g wordt gedefinieerd als Rg met uitzondering dat deze tevens een waterstofatoom voorstelt (of het waterstofatoom kan voorstellen wanneer het reactieve derivaat een zuurchloride is)] op een thiol met de algemene formule 10, (waarin R de betekenissen voor de algemene formule 1h heeft of op een 20 van de alkali- of aardalkalizouten daarvan, gevolgd door het verwijderen van de beschermende groep R'g van de aminogroep, wanneer men een produkt wenst te bereiken waarvoor Rg een waterstofatoom is, en zo nodig andere beschermende groepen worden verwijderd. Wanneer men een produkt met de algemene formule 1U wenst te bereiken, waarin R° een waterstof-25 atoom voorstelt, kan de bescherming van het oxime tot stand worden gebracht volgens elke bekende methode, die de rest van het molecuul niet wijzigt. Men gebruikt in het bijzonder de tritylgroep.

Wanneer men verder een produkt wenst te verkrijgen met de algemene formule 1U, waarin R een carboxy- of een sulfogroep 30 bevat heeft het de voorkeur een reactief derivaat van het zuur met de algemene formule 7 op het overeenkomstige thiol te laten inwerken. Wanneer men een produkt wenst te verkrijgen waarin R een hydroxygroep bevat heeft het de voorkeur van te voren deze groep te beschermen, b.v. door een tritylgroep.

35 Het is voordelig deze beschermende groepen slechts te verwijderen nadat de reactie van de thiolesters met de algemene formule 800 30 11 k2 1U met de produkten met de algemene formules 15 of 8 is uit gevoerd.

a) Wanneer men het produkt met de algemene formule 17a in de vorm van een zuur toepast wordt de condensatie in het algemeen uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, ace-5 tonitril, tetrahydrofuran, methyleenchloride, chloroform of ethylace-taat, in aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals een carhodiïmide (b.v. dicyclohexylcarbodilmide), WjN’-carbonyldiïmidazool of 2-ethoxy-1-methoxycarbonyl-1,2-dihydrochinoleIne, bij een temperatuur tussen 21 en +H0°C, waarna men zo nodig de beschermende groepen verwijdert.

10 b) Wanneer men een reactief derivaat van het zuur met de algemene formule Ja. toepast is het mogelijk het anhydride, een gemengd anhydride, een zuurhalogenide of een reactieve ester met de algemene formule 9a toe te passen, waarin R° en R’g de bovengenoemde betekenissen hebben en Z een groep voorstelt zoals succinimido, 1-benzotria-15 zolyl-H-nitrofenyl, 2,H-dinitrofenyl, pentachloorfenyl of ftalimido.

c] Wanneer men een produkt wenst te verkrijgen met de algemene formule 1U, waarin Rg een waterstofatoom is, is het tevens mogelijk een zuurhalogenide toe te passen, b.v. het zuurehloride, door het chloorhydraat van het zuurehloride met de algemene formule 7 te 20 laten inwerken op het tiol of op een van de zouten daarvan.

Wanneer men het anhydride, een gemengd anhydride of een zuurhalogenide toepast (die in situ kunnen worden bereid) wordt de condensatie uitgevoerd in een organisch- inert oplosmiddel, zoals ether (b.v. tetrahydrofuran of dioxan),· een gechloreerd oplosmiddel (b.v.

25 chloroform of methyleenchloride), een amide (b.v. dimethylformamide of dimethylaceetamide) of een keton (b.v. aceton), evenals mengsels van de voornoemde oplosmiddelen, in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals een epoxyde (b.v. propyleenoxyde) of een organische stikstofbase, zoals pyridine, N-methylmorfoline of een trialkylamine (b.v. triëthylamine) of 30 in een waterig organisch milieu, in aanwezigheid van een alkalisch condensatiemiddel, zoals natriumbicarbonaat, waarbij men werkt bij een temperatuur tussen —Ho en +H0°C, waarna eventueel de beschermende groep (of groepen), wordt (of worden) verwijderd.

Wanneer men een reactieve ester met de algemene for-35 mule 9a. toepast werkt men in het algemeen in aanwezigheid van een trialkylamine (b.v. triëthylamine) in een organisch oplosmiddel, zoals 800 30 11 R. * dimethylf ormamide, bij een temperatuur tussen 0 en 6o°C, waarna eventueel de beschermende groep (of groepen) wordt (of -worden) verwijderd.

Bij wijze van voorbeeld kan de vrijmaking van de verschillende beschermde groepen bij de volgende omstandigheden tot stand 5 worden gebracht: - Wanneer men een produkt met de algemene formule 2k wenst te verkrijgen, waarin Rg waterstof is, wordt de t-butoxycarbonyl-groep, die het aminothiazool beschermt, verwijderd door behandeling in een anhydrisch zuur milieu. Γη dit geval verkrijgt men het produkt het-10 zij in de toestand van een zout, hetzij in de toestand van een solvaat met het toegepaste zuur. Bij voorkeur maakt men gebruik van trifluor-azijnzuur en werkt men tussen 0 en 20°C. Het is tevens mogelijk de aminothiazool beschermende benzylgroep te verwijderen door katalytische hy-drogenering.

15 - Wanneer men een produkt met de algemene formule 1^· wenst te verkrijgen, waarin de R-groep een hydroxygroep omvat en/of waarin R° een waterstofatoom is, wordt de tritylgroep of worden de tri-tylgroepen verwijderd door acidolyse door anhydrisch trifluorazijnzuur.

De eliminering vindt voor, gelijktijdig of na de verwijdering van de 20 aminothiazool-beschermende groep plaats.

Volgens de uitvinding kunnen de thiolesters met de algemene formule 1^, waarin R een carbamoyloxyalkyl- of acyloxyalkyl-groep bevat (waarvan het acyldeel eventueel gesubstitueerd is door een beschermde amino of alkylamino of dialkylamino) eveneens worden bereid 25 uitgaande van de thiolester die overeenkomt met de algemene formule 1^, waarin R een hydroxyalkylgroep bevat, en waarin de groep Hg en de groep R° anders zijn dan waterstof, volgens elke bekende methode ter verkrijging van een carbamaat of een ester uitgaande van een alcohol zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden.

30 Men werkt in het algemeen volgens de methoden beschre ven voor het verkrijgen van produkten met de algemene formule 1, die dergelijke substituenten bevatten, uitgaande van een produkt met de al- . o gemene formule 1'. De produkten met de algemene formule 17, waarin R anders is dan waterstof, kunnen worden verkregen door de inwerking van 35 een zuurhalogenide met de algemene formule 33 van het formuleblad, waarin Hal de voornoemde betekenissen heeft, R'° wordt gedefinieerd als R° 800 3 0 11 uu met uitzondering dat het waterstof voorstelt en Hal* chloor of broom voorstelt, op een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 8, eventueel gevolgd door reductie van het verkregen sulfoxyde (wanneer n = 1) en de verwijdering van de beschermende groepen.

5 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een waterig organisch milieu, b.v. water-ether (tetrahydrofuran, dioxan), water-keton (aceton) of water-gechloreerd oplosmiddel (chloroform, methyleenchloride) in aanwezigheid van een alkalisch condensatiemiddel zoals een alkalibiearbonaat (b.v. natriumbicarbonaat) bij een tempera-10 tuur tussen -kO en +!+0°C.

Het is tevens mogelijk te werk te gaan analoof aan de methode beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2.399.^18. Het is duidelijk dat wanneer de R-groep van het 7-aminocefalosporine een amino-of alkylaminogroep bevat, deze wordt beschermd en wanneer de R-groep 15 een hydroxy, carboxy, formyl of acetylalkylgroep bevat deze laatste vrij of beschermd is.

De bescherming en verwijdering van de beschermende groepen vindt onder de eerder beschreven omstandigheden plaats.

De produkten met de algemene formule 33 kunnen worden 20 verkregen door halogenering van een produkt met de algemene formule 3^· van het formuleblad, waarin R'° en Hal' de voornoemde betekenissen hebben, volgens elke op zich zelf bekende methode ter bereiding van geha-logeneerde derivaten, die de rest van ‘het molecuul niet beïnvloeden.

Wanneer men een produkt met de algemene formule 33 25 wenst te bereiden, waarin Hal een broomatoom voorstelt, laat men het broom in aanwezigheid van een katalysator, hetzij een zure katalysator, zoals broomwaterstofzuur» chloorwaterstofzuur, sulfonzuren (methaan-sulfonzuur, anhydrisch p-tolueensulfonzuur of benzeensulfonzuur) hetzij in aanwezigheid van ultraviolet licht reageren.

30 Wanneer men een produkt met de algemene formule 33 wenst te bereiken, waarin Hal een chlooratoom is, laat men het chloor in aanwezigheid van een katalysator als bovenvermeld of sulfurylchlo-ride reageren.

De halogenering wordt uitgevoerd in een organisch 35 oplosmiddel zoals gechloreerde oplosmiddelen (b.v. methyleenchloride, chloroform, koolstoftetrachloride, dichloorethaan of trichloorethaan) 800 3 0 11 * * h5 of ethers (b.v. ethylether of dioxan) of in een mengsel van deze oplosmiddelen hij een temperatuur tussen -40°C en de teruglooptemperatuur van het reactiemengsel.

De produkten met öLe algemene formule 3^ kunnen worden 5 bereid door de inwerking van een halogeneringsmiddel op het zuur, een zout of een silylester van het zuur met de algemene formule 35 van het formuleblad, waarin R'° de voornoemde betekenissen heeft, in aanwezigheid van een produkfc met de algemene formule 13a, waarin X^, en gelijk of verschillend kunnen zijn en alkyl- of fenylgroepen voorstel-10 len, of waarbij twee daarvan tezamen met de atomen waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische 5- of β-ring vormen die eventueel een ander heteroatoom gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel kan bevatten, of wel X^ en stellen alkylgroepen voor zoals eerder gedefinieerd terwijl een waterstofatoom of een dialkylaminogroep voorstelt.

15 Het halogeneringsmiddel kan worden gekozen uit fosfor- pentachloride, fosforoxychloride, oxalylchloride en fosgeen, wanneer men het zuurchloride wenst te verkrijgen, of ook uit fosforpentabromide, fosforoxybromide of thionylbromide, wanneer men het zuurbromide wenst te verkrijgen.

20 Van de produkt'en met de algemene formule 13a gebruikt men met voordeel het dimethylaceetamide, het diêthylaceetamide, het dimethylpropionamide, het diëthylpropionamide, het dimethylformamide, het H-acetylmorfoline, het N-acetylpiperidine, het X-acetyl-ïï-methyl-aniline, het I-methylpyrrolidon en het tetramethylureum.

25 Wanneer men een zout van het zuur met de algemene for mule 35 laat reageren, past men bij voorkeur een alkalizout of een tertiair aminezout toe (b.v. triëthylamine).

Wanneer men een silylester laat reageren past men met voordeel een trimethylsilylester of een t-butyldimethylsilylester toe.

30 Deze ester kan eventueel worden bereid door toepassing van de methode beschreven door A. Wissner et coll., J. Org. Chem., U3 (20), 3972 (1978), of in situ worden gevormd.

De halogenering van het zuur met de algemene formule 35 wordt in het algemeen uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals 35 een gechloreerd oplosmiddel (b.v. methyleenchloride, chloroform), in een ester (b.v. ethylacetaat),. een aromatische koolwaterstof (b.v. tolu- 8 00 3 0 11 k6 een en xyleen), of in een ether (b.v. ethylether, isopropylether of tetrahydrofuran) hij een temperatuur tussen -70 en +30°C.

Het is duidelijk dat de zuren met de algemene formule 35 met de syn-vorm leiden tot zuurhalogeniden in de syn-vorm en dat de 5 zuren met de algemene formule 35 in de anti-vorm leiden tot zuurhalogeniden met de algemene formule 3^ in de anti-vorm.

De zuren met de algemene formule 35 kunnen worden verkregen door zure hydrolyse of door verzeping van een ester met de algemene formule 36 van het formuleblad, waarin R'° de voornoemde hete-10 kenissen heeft en Alk een alkylgroep voorstelt.

In het algemeen werkt men in aanwezigheid van natronloog in ethanol, hij de teruglooptemperatuur van het reaetiemengsel.

De esters met de algemene formule 36 kunnen worden hereid door toepassing van een methode beschreven door R. Bucourt et coll., Tetrahedron, 15 3U, 2233 (1978).

o

De produkten met de algemene formule 27, waarin R een waterstofatoom voorstelt, kunnen worden verkregen uitgaande van een produkt met de algemene formule 37, waarin R, R^, Hal en n de voornoem-de betekenissen hebben, door analogie met de methode beschreven in de 20 Franse octrooiaanvrage 2.399Λ18, gevolgd door eventuele reductie van het sulfoxyde en verwijdering van de beschermende groepen.

Het is duidelijk dat wanneer de R-groep van het produkt met de algemene formule 37 een amino-, alkylamino- of formylgroep bevat deze wordt beschermd en wanneer de R-groep een hydroxy-, car-25 boxy- of acylalkylsubstituent bevat, deze vrij of beschermd is.

Zo nodig kan de reductie van het sulfoxyde en de verwijdering van de beschermende groepen worden uitgevoerd bij de eerder beschreven omstandigheden.

De produkten met de algemene formule 37 kunnen worden 30 verkregen uitgaande van een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 8, door de inwerking van een produkt met de algemene formule 38, waarin Hal de voornoemde betekenissen heeft (dat in situ kan worden gevormd) en waarbij men werkt onder de eerder beschreven omstandigheden voor het condenseren van een produkt met de algemene formule 33 met 35 een produkt met de algemene formule 7, of door analogie met de methode beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2.399.hl8.

80030 11 a > U7

De producten met de algemene formule 38, die in situ kunnen worden bereid, worden bereid volgens de methode beschreven in de voomoemde Franse octrooiaanvrage.

Isomeren van de produkten met de algemene formules 5 1, 8, 11, 1^, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 28, 32 of 37 kunnen worden geschei den door chromatografie of kristallisatie.

De nieuwe produkten volgens de uitvinding kunnen met de zuren worden omgezet in zuuradditiezouten.

Volgens de werkwijzen van de uitvinding kunnen de 10 produkten worden verkregen in de vorm van trifluoracetaat, het solvaat met mierezuur of water of paratolueensulfonaat. De produkten met de algemene formule 1, waarin R de genoemde betekenissen heeft, verkregen in de vorm van deze zouten, kunnen worden vrijgemaakt en omgezet in andere zure zouten volgens gebruikelijke methoden.

15 De produkten volgens de uitvinding kunnen tevens vol gens op zich zelf bekende methoden worden omgezet in metallische zouten of in zuuradditiezouten met de stikstofbasen. Deze zouten kunnen worden verkregen door de inwerking van een metallische base (b.v. een alkali- of aardalkalibase), van ammoniak of een imine op een produkt 20 volgens de uitvinding in een geschikt oplosmiddel, zoals een alcohol, een ether of water of door een uitwisselingsreaetie met een zout van een organisch zuur. Het gevormde zout slaat na eventuele concentratie uit zijn oplossing neer en wordt afgescheiden door filtratie, bezinken of vriesdrogen.

25 Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn de zuuradditiezouten met de anorganische zuren (chloorhydraten, broom-hydraten, sulfaten, nitraten, fosfaten) of organische zuren (succinaten, fumaraten, maleaten, p-tolueensulfonaten), de zouten met alkalimetalen (natrium, kalium, lithium) of met aardalkalimetalen (magnesium, calci-30 urn), het ammoniumzout, de zouten van stikstofbase (ethanolamine, diethanolamine, trimethylamine, triëthylamine, methylamine, propylamine, diïsopropylamine, H, ϊί-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexyl-amine, N-benzyl-3-fenetylamlne, H, H *-dibenzylethyleendiamine, difenyleen-diamine, benzhydrylamine, chinine, choline, arginine, lysine, leucine, 35 dibenzylamine).

De nieuwe produkten volgens de uitvinding kunnen even- 800 3 0 11 U8 tueel volgens fysische methoden, zoals kristallisatie of chromatografie worden gezuiverd.

De nieuwe cefalosporine-derivaten volgens de uitvinding en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bezitten interessan-5 te anti-bacteriële eigenschappen. Zij hebben een aanmerkelijke activiteit in vitro en in vivo tegen gram-positieve en gram-negatieve micro-organismen. In vitro blijken de produkten volgens de algemene formule 1 in een concentratie tussen 0,5 en 15 mierogram/cm actief te zijn ten opzichte van voor penicilline C gevoelige staphylococeenstammen 10 (Staphylococcus aureus Smith), in. een concentratie tussen 1 en 30 micro-3 g/cm ten opzichte van stammen van staphylococcen die resistent zijn tegen penicilline G (Staphylocuccus aureus MB 9), in een concentratie 3 tussen 0,001 en 1 microg/cm ten opzichte van Escherichia coli stam 3

Monod en in een concentratie tussen 0,0β en 30 microg/cm ten opzichte 15 van Klebsiella pneumoniae* Bovendien blijken sommige actief te zijn in

O

een concentratie tussen 0,01 en 30 microg/cm ten opzichte van Proteus 3 morganii en in een concentratie tussen 0,1 en 30 microg/cm ten opzichte van Enterobacter aerogenes.

In vivo blijken de produkten met de algemene formule 20 1 bij experimentele infecties bij muizen actief te zijn ten opzichte van Staphylococcus aureus Smith (gevoelig voor penicilline G) bij een dosis tussen 0,2 en 15 mg/kg per dag via subcutane weg en ten opzichte van Escherichia coli (stam Monod) bij doseringen tussen 0,001 en 10 mg/kg per dag via subcutane weg.

25 Verder is de DD^q van de produkten met de algemene formule 1 tussen 1,5 g/kg en doseringen groter dan 2,5 g/kg via de subcutane weg bij muizen.

Van bijzonder belang zijn de produkten volgens de algemene formule 1a, waarin het symbool R wordt gekozen uit de volgen-30 de groepen: 1) methyl, 2-L-amino-2-carboxyethyl of fenyl, 2) 2-pyridyl, eventueel N-geoxydeerd, 3) 2-pyrimidinyl- of 3-pyridazinyl op de 6-plaats gesubstitueerd met een methyl- of een aceetamidogroep en eventueel ïï- 35 geoxydeerd, k\ 5,6-dioxo-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl op 800 3 0 11 I λ b9 de !+-plaats gesubstitueerd door a) een alkylgroep met 1 - 3 koolstof at omen, een alkyl-groep met 1 of 2 koolstofatomen gesubstitueerd met een alkyloxy-, alky It hi o-, fenyl-, formyl-, carbamoyl-, alkyicarbamoyl-, dialkylcarba- 5 moyl-, alkyloxycarbonyl- of 2-thiazolidinyl-groep, b) een allylgroep of een 2,3-dihydroxypropylgroep, c) een alkylgroep met 2 of 3 koolstofatomen, gesubstitueerd met hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (al of niet gesubstitueerd met amino), amino, alkylsulfonylamino, acylamino (al of niet gesubsti- 10 tueerd met amino), alkyloxycarbonylamino, urexdo, alkylureïdo, d) een groep met de algemene formule 2, waarin alk een. alkyleen is met 1 of 2 koolstofatomen, Xa en Ya zuurstofatomen

Cl β voorstellen, R alkylgroepen en R een waterstofatoom voorstelt, e) een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen gesubsti-15 tueerd met een alkyloxyimino- of hydroxyiminogroep, k') 1,3,^-triazol -5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,^-triazol-5-yl op de 1-plaats gesubstitueerd met een groep met de algemene formule 2, zoals eerder gedefinieerd of door een formylalkylgroep of een 2,3-dihydroxypropylgroep, 20 5) 1» U-dialkyl-5»6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,h— triazin-3-yl; 1-alkyl-5,6-dioxo-1,h,5,ί-tetrahydro-1,2,A-triazin-3-yl of 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,ii-t r iazin-3-yl, 6) 1 -alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,U-triazol-5-yl, 7) a) 1,3,^-thiadiazol-5-yl, al of niet gesubstitueerd 25 met een alkyl-, amino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoal- kyl-, of acylaminoalkylgroep, b) 1,2,4-thiadiazol-5-yl gesubstitueerd met een alkylgroep, 8) a) 1,3,^-oxadiazolyl-5-yl gesubstitueerd met alkyl 30 of fenyl, b) U-alkyl-2-oxazolyl, 9) 5-tetrazolyl gesubstitueerd op de 1-plaats door a) een alkylgroep die al of niet gesubstitueerd kan zijn met formyl, 35 b) een alkylgroep die 2 of 3 koolstofatomen bevat en gesubstitueerd is met hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, 800 3 0 11 50 acylamino, of c) een groep met de algemene formule 2, met de voornoemde betekenissen; .. o waarbij het symbool R een waterstofatoom, een methyl-, 5 vinyl- of eyanomethylgroep voorstelt en het symbool R' een waterstofatoom voorstelt, met dien verstande dat de alkyl- of acyldelen of groepen als voornoemd 1 of 2 koolstof atomen bevatten (tenzij’ anders aangeduid).

Onder deze produkten zijn de produkten volgens de al-10 gemene formule 1a) bijzonder actief waarvoor geldt: R° is methyl, vinyl of cyanomethyl, R’ is waterstof en R wordt gekozen uit 1) 2-pyridyl eventueel H-geoxydeerd, 15 2) 6-methyl-3-pyridazinyl ÏT-geoxydeerd, 3) 5»6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,ii-triazin-3-yl op de ^-plaats gesubstitueerd door - een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen gesubstitueerd met een alkyloxy-, alkylthio-, fenyl-, formylgroep, 20 - een allyl- of dihydroxy-2,3-propylgroep, - een alkylgroep die 2 of 3 koolstofatomen bevat, gesubstitueerd door hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (al of niet gesubstitueerd door amino), alkylsulfonylamino, acylamino (al of niet gesubstitueerd door amino), alkyloxycarhonylamino of alkylureïdo, 25 - een alkylgroep die 1 - 3 koolstofatomen bevat, gesub stitueerd door alkyloxyimino of hydroxyiminogroep, k) 2-alkyloxycarbonyl-1,3,^-triazol-5-yl op de 1-plaats gesubstitueerd met een dimethoxyalkylgroep, 5) 1, dialkyl-5,6-dioxo-1, U, 5,6-tetrahydro-1,2 ,Λ- 30 triazin-3-yl, 6) 1-alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,l-triazol-5-yl, T) 1,3s^-thiadiazol-5-yl gesubstitueerd door een alkyl, dialkylamino of acylaminoalkylgroep of 1,2,U-thiadiazol-5-yl gesubstitueerd met een alkylgroep, 35 8) fenyl-1,3,^-oxadiazool-5-yl-k-alkyl-2-oxazolyl, 9) 5-tetrazolyl gesubstitueerd op de 1-plaats door 800 3 0 11 * * 51 een alkylgroep, een alkylgroep die 2 of 3 koolstofatomen bevat, gesubstitueerd door hydroxy, dialkylamino of alkylamino, een dimethoxyalkylgroep 5 met dien verstande dat de alkyl- of acyldelen en -groepen als voornoemd 1 of 2 koolstofatomen bevatten (tenzij anders aangegeven).

Onder deze produkten hebben produkten met de algemene formule 1a de voorkeur waarvoor geldt dat R° methyl is, R’ waterstof is en R wordt gekozen uit 10 1) 2N-pyridyl geoxydeerd 2) 6-methyl-1 -oxyde-3-pyridazinyl 3) 5,6-dioxo-1 ,^,5,6-tetrahydro-l ,2,U-triazin-3-yl op de ^-plaats gesubstitueerd door: a) een alkylgroep die 1 of 2 koolstofatomen bevat, 15 gesubstitueerd door alkyloxy, alkylthio, formyl, b) een allyl- of dihydroxy-2,3-propylgroep, c) een alkylgroep die 2 of 3 koolstofatomen bevat, gesubstitueerd door hydroxy, earbamoyloxy, acyloxy, of acylamino (waarvan de acyldelen al of niet zijn gesubstitueerd door amino), 20 alkylsulfonylamino of alkylurexdo, h) 1-alkyl-3-alkyloxycarbonyl—'1,2,k-triazol-5-yl 5) 1,3,^-thiadiazol-5-yl gesubstitueerd door dialkyl-aminoalkyl of acylaminoalkyl of 6) 5-tetrazolyl op de 1-plaats gesubstitueerd door 25 a) een alkylgroep, b) een alkylgroep die 2 of 3 koolstofatomen bevat, gesubstitueerd door hydroxy of acylamino met dien verstande dat de alkyl- en acyldelen of groepen als hierboven genoemd 1 of 2 koolstofatomen bevatten (tenzij anders aangegeven).

30 De volgende produkten hebben bijzondere interesse: - tr[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-( [(2,3-dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[U.2.0]-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm 35 - 7-[2-(2 -amino-l-thia zolyl)-2-methoxyiminoac eetamido]-2-c arboxy-3- (2-[5,6-dioxo-k-(2-formyloxyethyl)-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin- 800 3 0 11 52 3-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm - 7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 -methoxyimino ac e et ami do ] -2-carboxy-3-(2-[5,6-dioxo-4-(formylmethyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-1, 2, 4-triazin-3-yl ] 5 thiovinyl)-δ-οχο-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm - 3— ^ 2—[U—(2-aceetamidoethyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria- zin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- ac eetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-(4.2.0]hicyclo-2-octeen, * 10 syn-isomeer, E-vorm - 7- [ 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamido ] -2-carboxy-3- (2-[ 4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

15 De nu volgende voorbeelden die niet beperkend zijn bedoeld illustreren hoe de uitvinding kan worden toegepast:

In deze voorbeelden worden de produkten aangegeven volgens de nomenclatuur van Chemical Abstracts. Men zal begrijpen dat alle cefalosporinederivaten die worden genoemd de stereochemie bezitten 20 die door de algemene partiele formule 39 van het formuleblad wordt aangeduid.

Voorbeeld I

In een autoclaaf wordt gedurende 5 uur een mengsel van 8,03 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7[2-methoxyimino-(2-tritylamino-4-25 thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyi)-5-thia-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de Ξ- en Z-vormen), 3 3 80 cm dimethylformamide, 1,59 g methylmercaptan en 1,53 cm N-ethyl- o 3 Ν,ϊΤ-diïsopropylamine op 40 C verhit. Het mengsel wordt met 500 cm ethyl- 3 3 acetaat gewassen, driemaal gewassen met 250 cm water, 100 cm chloor- 3 30 waterstofzuur 0,1 H, 100 cm van een 1$'s natriumbicarbonaat-oplosssing 3 ...

en tweemaal met 200 cm van een halfverzadigde oplossing van natrium- chloride, gedroogd met natriumsulfaat en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C tot een droog produkt geconcentreerd.

3

Het residu wordt opgelost in 100 cm van een cyclo-35 hexaan-ethylacetaat 50-50 (volume)mengsel en de oplossing over een ko- 800 3 0 11 * i 53 lom van 300 g silicagel Merck (0,0¼ - 0,06 mm) (diameter van de kolom: 6 cm hoogte 36 cm) gechromatografeerd. Er wordt met 8 liter van een eyelohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (in volume) mengsel onder een druk van 3 k0 kPa geëlueerd waarbij fracties van 125 cm worden verzameld. De 5 fracties 25 - 57 worden verzameld en onder verlaagde druk drooggedam.pt (20 mm kwik) bij 20°C. Er worden 3,7 g 2-benzyhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-thiazolyl)-ac eetamido]-3-(2-methylthiovi-nyl)-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E. en Z-vormen) in de vorm van een crèmekleurig schuim 10 verkregen.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm 1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 10^5, 835, 750, 7^0 MMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ^ in dpm, J in Hz) 2,17 (s, 3H, -CH3 E-vorm); 2,35 (s, 3H, -CH3 Z-vorm); 3,23 en 15 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- E-vorm); 3,¼¼ en k,3 (AB, J = 18, 2H, -SCHg- Z-vorm); U,09 (s, 3H, -0CH3); U,58 (d, J = 9, 1H, H in 6); 6,12 (dd, J = ¼ en 9, 1H# H in 7); 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH3, Z-vorm); 6,65 (d, J = 15, 1H, CH=CH-S-CÏÏ3, E-vorm); 6,38 (d, J = 10, 1H, =CH_S-CI^, Z-vorm); 7,15 (d, J * 15, 1H, CH-S-C&j, E-vorm); 6,72 (s, 1H, Ξ in 20 5 van het thiazool); 0,98 (s, 1H, -C00CH); 7,07 (s breed, 1H, (CgH^)3~ CBH-).

Gedurende 30 min wordt bij -10 C een oplossing van 2,30 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-ac eetamido]-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1- 25 aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsels van de E- en Z- 3 3 vormen in 25 cm methyleenchloride en 1, Oh- cm dimethylaceetamide be- 3 3 handeld met 0,Λ6 cm fosfortrichloride. Het mengsel wordt met 500 cm 3 ethylacetaat. verdund, tweemaal gewassen met 100 cm van een van 2%' s na- . · - 3 triumbicarbonaat-oplossxng en tweemaal met 100 cm van een halfverza- 30 digde oplossing van natriumchloride, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd.

3 0 Het residu wordt opgelost in 10 cm methyleenchloride en de oplossing wordt over een kolom van 150 g silicagel Merck (0,0¼ -35 0,06 mm) (diameterkolom ^ cm, hoogte 20 cm) gechromatografeerd. Er wordt met 2 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 60 - hO (in volume) meng- 800 3 0 11 5b 3 sel onder een druk van bo kPa geëvalueerd en fracties van 125 cm worden verzameld. De fracties b - 8 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd, en men verkrijgt 1,32 g van 2-benzhy-dryloxycarbonyl-7- [ 2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-^-thiazolyl) -aceet-5 amido]-3-(-2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2- octeen (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen) in de vorm van een crèmekleurige schuim. Infraroodspectrum (CHBr^ karakteristieke banden (cm"1) 3390, 1?80, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 7^0.

NMR-protonenspectrum. (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 10 Hz) 2,18 (s, 3H, CH3 E-vorm); 2,31 (s, 3H, -CH3 Z-vorm); 3,½ (AB, J = 18, 2H, -SCÏÏ2- E-vorm); 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCïïg- Z-vorm); U,08 (s, 3H, -0CH3); 5,06 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7 E-vorm); 5,90 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7 Z-vorm); 6,lb (d, J » 11, 1ÏÏ, -CH=CHS- Z-vorm); 6,6b (d, J « 16, 1H, -CH=CHS- E-vorm); 6,70 (d, 15 J = 11, 1H, =CHS-Z-vorm); 6,79 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,93 (s, 1H, -C00CH-); 6,98 (d, J = 16, 1H, *CHS-E-vorm).

T n t 1,26 g 2-Benzhydryl-,Oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino—!+-thiazolyl}-aeeetamido j-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5- thia-1 -aza- [!+, 2,0 ]bicyclo-2-octeen (syn-vorm, mengsel van de E- en Z- 3 20 vormen) wordt opgelost in 35 cm mierezuur, 13 cm water toegevoegd waarna gedurende 15 min op 50°C wordt verhit. Men laat het mengsel afkoelen waarna het mengsel wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, bij 20°C) droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven in 3 3 20 cm ethylether, waarna het wordt gefiltreerd, gewassen met 20 cm 25 ether en gedroogd. Men verkrijgt 0,63 g 7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-me-thoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) in een toestand van een solvaat met mierezuur, in de vorm van een crèmekleurig poeder.

30 Rf = 0,3^ en Q,b8 [ehromatoplaat van silicagel, oplos middel: ethylacetaat-aceton-mierezuur-water 60-20-1-1 (in volume).

Infraroodspectrum (KBr), karakteristiek banden (cm 1) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J 35 in Hz) E-vorm: 2,3^ (s, 3H, -SCH3); 3,6l en 3,77 (AB, J - 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, -0CE3); 5,1^ (d, J = U, 1H, H in 6); 5,62 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H in 5 van het thiazool); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CÏÏ-S-); 7,0k (d, J = 16, 1H, =CH-S-); 9,57 800 3 0 11 ί » 55 (d, J = 9, 1H, -COM-).

Z-vorm: men neemt in het bijzonder de volgende signalen waar: 2,25 (s, 3Ξ, -SCH3), 6,jk (d, J = 13, 1H, -CH=CH-S-CH3) en 6,83 (d, J = 13, 1H, =CHS-).

5 Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri- tylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydr yloxycarbonyl-7-10 [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-Wthiazolyl) -aceetamido ] -3-methyl-8- oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer) in 50 cm dime-thylformamide op 80°C gebracht, wordt 0,91 g bis(dimethylamino)ethoxy-methaan toegevoegd. De oplossing wordt bruin. Men laat deze gedurende 20 min bij 80°C staan, waarna snel wordt afgekoeld en de oplossing 3 3 15 wordt geschonken in 200 cm ethylacetaat, driemaal gewassen met 80 cm 3 water en 50 cm van. een verzadigde natriumchlorideoplossmg. De ethyl- .. o . . .

acetaatfase wordt vervolgens bij 20 C gedurende een uur xn aanwezigheid 3 van 37,5 cm chloorwaterstofzuur 1 H geroerd. De waterfase wordt ver- ... 3 wijderd, de organische fase gewassen met 20 cm van een verzadigde na- 3 20 triumbiearbonaatoplossing, en daarna met 20 cm van een verzadigde na-triumchlorideoplossing. De organische fase wordt met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd in aanwezigheid van een ontkleuringskool en daarna onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij ^0°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in 10 cm^ anhydrisch pyridine. Aan de tot 5°C op 25 een ijsbad afgekoelde oplossing wordt 0,37 g tosylchloride toegevoegd, waarna men het mengsel tot 20°C laat opwarmen. Ha afloop van een 1/2 3 .

uur wordt het mengsel geschonken op 200 cm ijswater. Het gevormde neer- 3 slag wordt gefiltreerd, tweemaal gewassen met 20 cm water, en daarna 3 opgelost m 50 cm ethylacetaat. Deze oplossing wordt gewassen met 20 3 3 30 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 20 cm van een ver- . . 3 zadigde natnumchloride-oplossing, 20 cm van een verzadigde natnum- chloride-oplossing, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd in aanwezigheid van een ontkleurende kool en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij ii0°C tot een droog produkt geconcentreerd. Het residu wordt 3 35 opgelost m 13 cm methyleenchloride en de verkregen oplossing afgekoeld tot —10°C in een ijs-methanol-bad. Sr wordt gedurende 15 min 0,226 g 800 3 0 11 56 -van een oplossing van m-chloor-perbenzoëzuur (85%'s) in 10 cnr methyl- eenchloride toegevoegd. Het reactiemengsel laat men gedurende 20 min o 3 staan tussen -10 en +5 C, waarna het tweemaal wordt gewassen met 20 cnr van een verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing, gedroogd met magnesium-5 sulfaat, gefiltreerd in aanwezigheid van een ontkleurende kool en onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij ^0°C tot een droog produkt geconcentreerd.

Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom (diameter 1,7 cm, hoogte 21 cm) die 26 g silicagel bevat. Er wordt ge- q 10 elueerd met mengsels ethylacetaat/cyclohexaan: 120; 2U0; 200; 120 cm (resp. 20 - 80; 30 - 70; Uo - 60; 60 - 1*0 (in volume), waarbij eluaat-

O

fracties van 20 cm worden verzameld. De fracties 17-31* worden ver-tand en er wordt 0,88 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-, 2-(2-triylamino-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvi-15 nyl)-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) verzameld.

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2-methoxyimino-2-(tritylamino-l*-thiazolyl)-ac eetamido]-5-thia-1-aza-[b.2.0] 2-octeen syn-isomeer kan op de volgende wijze worden bereid: 20 Aan een oplossing van 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloxy- carbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-[^.2.0]bieyclo-2-octeen in 31,5 cm in methyleenchloride wordt in een keer een oplossing van 7,2 g 2-(tritylamino-2-thiazolyl-l+ )-2-methoxyiminoazijnzuuranhydride (syn-vorm) 3 in 22,5 cm methyleenchloride toegevoegd. De temperatuur steeg van 8 25 tot 1U°C. Men laat het mengsel gedurende een uur onder roeren staan, waarna de temperatuur terugkomt tot 20°C, daarna wordt gewassen met

O

10 cm 0,5 N chloorwaterstofzuur, 10 cm3 gedestilleerd water, en ver-3 volgens 20 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. Het gevormde onoplosbare deel wordt afgefiltreerd, de organische fase wordt 3 30 opnieuw tweemaal met 20 cm gedestilleerd water gewassen, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en tot een droog produkt geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 1+0°C.

Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom (diameter 3 cm, hoogte 33 cm] die 125 g silicagel bevat, waarbij wordt 35 geëlueerd met mengsels van ethylacetaat-cyclohexaan: 1,2 en 1 liter q (resp. 20 - 80 en hO - 60 in volume) waarbij eluaatfracties van 50 cnr 800 3 0 1 1 ft ft 57 worden verzameld. De fracties 31 - 44 worden verdampt en men verkrijgt 2,8 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetarnido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen syn isomeer in de vorm van een lichtgele vaste stof.

5 Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo- 5-thia-1-aza-[4.2.0 ]bicyclo-2-oeteen kan worden bereid volgens de methode beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 73.03263.

Voorbeeld II

3

Aan een oplossing in 80 cm dirnethylformamide afge-10 koeld tot +2°C, onder stikstof, van 8,03 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl}-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-

O

isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) wordt Q,90 cm thiofenol, en daarna 1,53 cm ÏT-ethyl-N,N-diïsopropylamino toegevoegd. Er wordt gedu- o 15 rende 2 uur bij 20°C geroerd, verdund met 310 cm ethylacetaat, waarna 3 3 driemaal wordt gewassen met 20Q cm water, 100 cm chloorwater stof zuur

O

0,1 N, 150 cm van een 5$'s natriumbicarbonaat-oplossing en tweemaal met 3 ....

150 cm van een verzadigde natriumchloridecplossmg, waarna wordt gedroogd met natriumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd (20 mm 20 kwik) bij 20°C. Het produkt wordt opgelost in 35 cnr methyleenchloride en gechromatografeerd over een kolom van 250 g silicagel Merck (0,04 -0,06 mm) (diameter 6 cm, hoogte 30 cm). Er wordt geelueerd met 4 liter van een mengsel cyclohexaan-butylacetaat 55 - 45 (volume) onder een druk 3 van 40 kPa waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. Fracties 12 -25 32 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C ingedampt, waarbij men 4,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyiminc-2-(2-tritylamino- 4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-fenylthiovinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) in de vorm van een geel schuim verkrijgt.

30 Infraroodspectrum (CEBr^), karakteristieke banden (cm-1) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, l44o.

NMR-protonenspeetrum (350 MHz, CDCl^» $ in dpm, J in Hz) 3,93 en 3,13 (A3, J = 19, 2H, -SCH2-E-vorm); 4,32 en 5,0 (AB, J = 19, 2H, SCH2 Z-vorm); 4,05 (s, 3H, -0CH3 E-vorm); 4,07 (s, 3H, -0CÏÏ3 Z-vorm); 35 4,51 (d, 1H, J = 4, H in 6 E-vorm); 4,56 (d, 1H, J = 4, Ξ in 6 Z-vorm); 6,10 (dd, J - 4 en 9, 1H, H in 7 E-vorm); 6,14 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 800 3 0 11 58 7 Z-vorm); 6,Ui (d, J = 11, 1H, -CHfCH-S-Z-vorm); 6,6 (d, J = 16, 1H, CH=CH-S E-vorm); 6,71 (s, 1H, Ξ in 5 van het thiazool E-vorm); 6,72 (s, 1ÏÏ, H in 5 v.h. thiazool Z-rorm); 6,93 (s, COgCH); 7»09 (s, -HH-thiazool).

5 Aan een tot -1Q°C afgekoelde oplossing van U,8 g 2- benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-fenylthiovinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]hi- 3 cyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) in 51 cm methyleenchloride en 2,02 cm dimethylaceetamide wordt 0,98 cm fosfor- 10 trichloride toegevoegd. Er wordt gedurende een uur bij -10°C geroerd, 3 3 aangewreven met 300 cm ethylacetaat, tweemaal gewassen met 105 cm van een 5%'s natriumbicarbonaat oplos s ing en 150 cm van een verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd met natriumsulfaat en onder verlaagde druk ingedampt tot een droog produkt (20 mm kwik bij 20°C). Het produkt • 3 15 wordt opgelost m 30.cm methyleenchloride en de oplossing gechromato-' grafeerd over een kolom die 250 g silicagel Merck (0,02 - 0,06 mm) (diameter 5 cm, hoogte 30 cm) bevat. Er wordt met 2 liter van een mengsel cyclohexaan-ethylacetaat 65 - 35 (volume) geëlueerd onder een druk van 3 0,J+ bar waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. Fracties 10 -20 16 worden ingedampt, waarbij 2,6 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-li—thiazolyl)-aceet amido]-S-oxo-3-(2-fenylthio-vinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen). wordt verzameld in een vorm van een crèmekleurig schuim.

25 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J

in Hz), 3,h2 en 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-E-vorm); 3,50 en 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCHg- Z-vorm); ij-,07 (s, 3H, -0CH3 E-vorm); 4,09 (s, 3H, -OCH^ Z-vorm); 5,07 (d, J = 4, 1H, H in 6 E-vorm); 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6 Z-vorm); 5,87 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7 E-vorm); 5,93 (dd, J = 30 1* en 9, 1H, H in 7 Z-vorm); 6,4 1 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-Z-vorm); 6,70 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-E-vorm); 6,76 (s, H in 5 v.h. thiazool); 6,95 (s, -(XLCH-); 6,95 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-Z-vorm); 7,22 (d, J =

^ I

16, 1H, -CH=CH-S E-vorm); 7,01 (s breed, -NH- thiazool).

2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-35 tritylamino-4-thiazolyl )-aceetamido ] -8~oxo-3- (2-fenylthiovinyl)-5-thia- 1-aza-[4,2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van E en Z vormen) 800 3 0 11

*> A

59 3 3 wordt opgelost in UO cm mierezuur, verdund met 12,5 cm*5 water waama de oplossing gedurende 20 min op 50°C wordt verhit. Er wordt af gekoeld, het onoplosbare deel door filtratie verwijderd en het produkt droogge- dampt hij 20°C onder een verlaagde druk (0,05 mm kwik). Het residu wordt • 3 3 5 aangewreven m 50 cm ethylether, gefiltreerd, gewassen met 50 cm ether en gedroogd. Er wordt 1,3 g 7- [ 2- (2-amino~li-thiazolyl) -2-methoxyimino- aceet amido ] -2-carboxy-3- (2-fenylthiovinyl) -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ U. 2.0 ]— bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen] verkregen in de toestand van een solvaat met mierezuur in de vorm van een geel 10 poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 10^5, 9^5, 7^5, 690.

HMR-protonenspectrum (DM20 dg, 350 MHz,. & in dpm, J en Hz) 3,65 en 3,9^ (AB, J * 18, 2H, -SCHg- E-vorm); 3,8U (s, 3H, -0CH3); 15 5,17 (d, J = k, 1H, H in 6 E-vorm); 5,22 (d, J * U, 1H, H in 6 Z-vorm); 5,73 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7 E-vorm); 6,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-Z-vorm); 6,80 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-Z-vorm); 6,98 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- E-vorm); 7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- E-vorm); 6,7^ (s, H in 5 v.h. thiazool), 7,1Ö (breed signaal, -HH^ en -CO^H); 8,11 (s, 20 HC0~); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0M-).

Voorbeeld III

Een oplossing van 0,1 g van het solvaat met mierezuur van7- [ 2- (2-amxno~i-thiazolyl) -2-methoxyimino-ac eetamido ] -2-carboxy-8-oxo- 3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[i.2.0Jbicyclo-2-octeen (syn-isomeer, 25 E-vorm) en 0,02 g thiofenol in 1 cm anhydrisch N,tl-dimethylformamide wordt afgekoeld tot Q°C. Druppelsgewijze wordt een oplossing van 0,069 g .3 Ν,Ν-dxxsopropyl-ïT-ethylamxne xn 3 cm H,IT-dxnethylformamide toegevoegd.

Het reactiemengsel wordt opnieuw verhit en gedurende een uur bij 25°C geroerd. Verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk (10 mm 30 kwik) bij 30°C geeft 0,19 g residu, waarvan het chromatografisch onderzoek: [chromatoplaat van silicagel; eluent: ethylacetaat-aceton-water-azijnzuur 50-20-10- 10 (in volume) mengsel, de vorming aantoonde van 7-[2-(2-amino-i-thiazolyl)-2-methoxyimino-ac eet amido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-fenylthiovinyl]-5-thia.-1 -aza-[!+. 2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer 35 E-vorm) : Hf = 0,62.

Het solvaat met mierezuur van 7-[2-(2-amino-U-thia- 80 0 3 0 1 1 6o zolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)- 5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) kan op de volgende wijze worden verkregen: 1,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-5 (2-tritylamino-l;-thiazolyl)-ae eetamido ] -8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl) -5- thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) worden opge- . 3 3 lost xn een mengsel van 30 cm mierezuur en 10 cm gedestilleerd water.

De oplossing wordt gedurende 30 min op 50°C verhit. Ia afkoeling wordt het neerslag gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk (10 mm 10 kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 3 50 cm diëthylether. Het vast geworden produkt wordt gefiltreerd, twee- 3 maal gewassen met 50 cm diëthylether en daarna onder verlaagde druk (5 mm kwik) bij 25°C gedroogd. Men verkrijgt 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamido ] -2-carboxy-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvi-15 nyl)-5-thia-1-aza-[ ^. 2.0 ]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een solvaat met mierezuur. Rf = 0,57; chromatoplaat van sili-cagel: eluent: ethylacetaat-aceton-water-azijnzuur 50-20-10-10 (volume) mengsel.

IR spectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 20 3^00, 33^0, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, £ in dpm, J in Hz) 2,k2 (s, 3H, -CH tosyl); 3,55 en 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, -0CH3); 5,1H (d, J = U, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = k en 9, 25 1H, Ξ in 7); 6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-); 6,73 (s, 1H, H in 5 v.h.

thiazool); 7,18 ( s breed, -IH3+); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0M-).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-thiazool-U-yl)-aceetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[i+.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) kan op de volgende 30 wijze worden bereid: 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) worden opge- 3 . 3 lost in 30 cm»· metliyleenchlöride; er wordt 1,2 cm N,N-dimethylaceet- 35 amide toegevoegd. Be oplossing wordt onder een droge stikstofatmosfeer gebracht, afgekoeld tot -10°C en behandeld met 0,9 g fosfortrichloride.

800 3 0 11

* A

61

Het reactiemengsel wordt gedurende 90 min "bij een temperatuur tussen o 3 -10 en -5 C geroerd, en daarna met 250 cm ethylacetaat verdund en met 3 150 cm van een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal met 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing ge- 5 wassen. Fa drogen met magnesiumsulfaat en filtratie wordt de organische oplossing onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C geconcentreerd; 3 het residu wordt opgenomen in 20 cm methyleenchloride en de oplossing gechromatografeerd over een kolom (hoogte 25 cm, diameter 5 cm) die 2k0 g silica bevat (0,0k - 0,063 mm). Er wordt met 2 liter van een cyclo-10 hexaan-ethylacetaat 60 - 1+0 (volume) mengsel verdund en men verzamelt

O

fracties van 100 cm , Fracties 8-30 worden onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7 - [2—met hoxyimino-2-( 2-tritylamino-l*-thiazolyl) -aceetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-15 octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Rf = 0,52; chromatoplaat van silicagel; eluent cyclo-hexaan-ethylacetaat 5-50 (in volume).

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-1) 31*00, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375^ 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 20 71*0.

FMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 2,1*2 (s, 3H, -CH3 tosyl); 3,33 en 3,1*2 (AB, <J = 19, 2H, -SCH^); 1*,07 (s, 3H, -0CH3); 5,03 (d, J - 1*, 1H, H in 6); 5,87 (dd, J = b en 9, 1ÏÏ, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,87 (s, 1H, -C02CH-); 25 6,87 (d, J= 10, 1H, -CH=CH-0S02-b 7,0 ( s breed, 1H, -NH-thiazool); 7,78 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza- [1*. 2.0 ]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E- en Z-vorm) 30 kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een tot 1*°C af gekoelde oplossing van 7,97 g syn-2- 3 methoxyimino-(2-tritylamino-li-thiazolyl)-azijnzuur in 100 cm methyleenchloride wordt onder roeren 1,85 g dicyclohexylcarbodiïmide toegevoegd.

Er wordt gedurende 1*0 min bij 1*°C, daarna 30 min bij 20°C geroerd en 35 de oplossing gefiltreerd. Aan de gefiltreerde oplossing, afgekoeld tot -30°C, wordt snel een oplossing van 3,1*7 g ruw 7-smino-2-benzhydryl-oxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ 1*.2.0]- nnn 3 o 11 3 62 bicyclo-2-octeen (mengsel van de E- en Z-vormen) in 30 cm methyleenchlo- 3 ride gemengd met 0,8U cm triëthylamine. Het koelbad wordt aan het eind van de toevoeging weggenomen en men roert een uur en 50 min hij 20 C.

Het reactiemengsel wordt hij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog 3 5 geconcentreerd en weer opgenomen in 20 cm ethylacetaat. De organische 3 3 fase wordt met driemaal 100 cm water, 100 cm chloorwaters tof zuur en 3 0,05 ΪΓ, 100 cm van een l%fs natriumbicarbonaat oplos sing en met twee- 3 maal 100 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd onder 10 verlaagde druk (20 mm kwik bij 20°C).

. 3

Het residu wordt opgenomen m 20 cm ethylacetaat, 3 . · er wordt 20 cm cyclohexaan toegevoegd, gefiltreerd en de oplossing ge- chromatografeerd over een kolom van 300 g silicagel Merck (Q,0U - 0,6 mm) (kolomdiameter 6 cm, hoogte 30 cm). Er wordt geëlueerd met !+ liter 15 van een cyclohexaan-butylacetaat U0 - 60 (in volume) mengsel onder een

O

druk van hO kPa waarbij fracties van 125 cm worden verzameld. Fracties 6-25 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 20?C geconcentreerd; men verzamelt ^,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceet amido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvi-20 nyl)-5-thia-1-aza-[ 1*. 2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van E-en Z-vormen) in de vorm van een crèmekleurig schuim.

Bij een tweede chromatografie identiek aan de voorafgaande worden in de fracties 12 - 16 1,21 g Z-isomeer en in de fracties 22 - U0 1,^-9 g E-isomeer afgescheiden.

25 De fracties 17 - 21 bevatten 0,8 g van het E- en Z-mengsel.

Isomeer Z:

Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm- ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 10U5, 1000, 735.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J 30 in Hz) 2,03 (s, 3H, -CgH^-CH^; 3,36 en fc,07 (2 d, J = 19, 2Ξ, -SCH2-); ^,09 (d, 3H, -0CH3); U,52 (d7 J = 1+, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,1*3 (AB, J = 8, 2ïï, -CH=CH-); 6,86 (s, 1H, -CH-0C0-); 6,71 f (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,75 (d, J - 9, 2H, H in ortho v.h. tosyl).

35 Isomeer E:

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm*1) 3380, 1800, 1725* 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 10T0, 1050, 755, 735. 800 3 0 11 63 « » HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz) 2,1+5 (s, 3H, -C6H^CH3); 3,19 en 3,77 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-); M8 (s, 3H, -0CH3); 1(d,T = 1+, Ξ in 6); 6,18 (dd, <T * 1+ en 9, H in 7); 6,72 (s, 1ÏÏ, H in 5 r,h. thiazool); 6,93 (d, J = 12, 1ÏÏ, -CH=CH-0S02-); 5 7,11 (d, J = 12, 1ÏÏ, -CH=CH 0S02-); 6,90 (s, 1H, -C00CH-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho v.h. tosyl).

Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza- [1+.2.0 ]bicyclo-2-octeen (mengsel van de E- en Z-vormen) kan op de volgende wijze worden bereid: 10 Er wordt gedurende 16 uren bij 20°C een oplossing van 1+,06 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-*butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ]bicyclo-2-octeen (mengsel van de E- en Z-vormen) geroerd in 150 cm acetonitril met 2,28 g p-tolueen-sulfonzuurmonohydraat. Er wordt onder verlaagde druk geconcentreerd 15 (20 mm kwik bij 20°C) tot een volume van 10 cm^ en verdund met 150 cm^

O

ethylacetaat, gewassen met 100 cm van een 2%1 s natriumbicarbonaatoplos- 3 smg en daarna tweemaal met 150 cm met natriumchlöride verzadigd water, gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd tot een droog produkt onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C. Er wordt 3,5 g 7-ami-20 no-2-b enzhydryloxyc arbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl}-5-thia-1- aza- [ 1+. 2.0 ]bicyclo-2-octeen (mengsel van de E- en Z-vormen) in de vorm van een vast ruw produkt verkregen. ' '

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1)

31+30, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 7U5, 700 25 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ü in dpm, J

in Hz) 2,1+3 (s, 3H, -CH ); 3,12 en 3,75 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-); 1+,36 (d, J * 1+, 1H, H in 6); 1+,71+ (d, J = 1+, 1H, H in 7); 6,87 (d, J = 12, 1H, -CH=CH 0S02-); 6,90 (s, 1H, -C00CH-); 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH OSOg-) 7,1+0 en 7,71 (2 d, J = 9, 30 Het 2-b.enzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8- oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ 1+ .2.0]bicyclo-2-octeen (mengsel van de E- en Z-vormen) kan worden verkregen zoals hierna zal worden beschreven (voorbeeld XLVIl).

Voorbeeld IY

35 Bij 60°C onder stikstof wordt gedurende 2 uur en 30 mn een mengsel van 5,02 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiaz olyl)-ac eet amido]-3-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy- 800 3 0 11 61 vinyl)-5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 75

O O

cm dimethylf ormamide, 2,21 g N-t-butoxycarhonyl -L-eystine en 2,61 cm N, N-dixsopropylethylamine geroerd. Ha afkoeling wordt het mengsel ver- 3 dund met 500 cm ethylacetaat en de organxsche fase gewassen met twee- 3 3 3 5 maal lOO cm water, 250 cm chloorwaterstofzuur 0,1 ΪΓ en 250 cm half met natriumchloride verzadigd water, gedroogd met natriumsulfaat, ge- filtreerd en droog geconcentreerd met 20 C onder een verlaagde druk (20 o mm kwik). Het residu wordt in oplossing gebracht in 50 cm acetonitril. Er wordt "bij 20°C onder roeren een oplossing van 0,97 g difenyldiazo-10 methaan in 25 cm^ acetonitril toegevoegd, er wordt 2 uur bij 20°C ge- 3 roerd en verdund met 500 cm ethylacetaat. Er wordt m een ampul met 3 3 100 cm chloorwat er stof zuur 0,05 N, 100 cm van een ï%'s natriumbi- 3 carbonaat-oplossxng en met tweemaal 100 cm van een halfverzadxgde na-triumchloride-oplossing gewassen, gedroogd met natriumsulf aat, gefil-15 treerd en het mengsel droog geconcentreerd bij 20°C onder een verlaagde

O

druk (20 mm kwik). Het residu wordt opgenomen in 50 era van een cyclo-hexaan-ethylacetaat (60 - lo) (volume) mengsel, waarna de oplossing wordt gechromatografeerd over een kolom van 30 g silicagel Merck (0,0l - O, 06) (diameter van de kolom 6 cm, hoogte 30 cm). Er wordt geëlueerd 20 met k liter van een voorafgaand mengsel onder een druk van 10 kPa, • . 3 waarbxj fractxes van 115 cm worden verzameld. Fractxes 11 - 23 worden verenigd en onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C tot een droog produkt geconcentreerd, waarbij 3,57 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino-ethyl)-2-thiovinyl]-25 7-[2-methoxyimxno-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde 5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt verkregen.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm"*1) 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1195, 1ll5, 1365, 10I5, 9l0, 750, 30 7I0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,½ (s, 9H, -C(CH3)3); 2,95 en 3,75 (2d, J = 18, 2ïï, -S CH2-)j 3,20 (d, J = 7, 2H, -SCH2-h M8 (s, 3H, -OCHj); 1,18 (d, J = 1, 1H, H in 6); 67 (mt, 1H, - CH-C00-); 6,10 (dd, J = 1 en 9, Iff, H in 7); 6,39 (d, 35 J = 7, 1H, -HH C00-); 6,in (d, J = 16, 1H, =CHS-)·, 6,71 (s, H v.h. thiazool); 6,85 (s, 1H, -C00CH-); 6,93 (s, 1H, -C00CH-)j 7,10 (s, 1H, T f 800 3 0 11 > '65 -hh-c(c6h5)3).

Aan een tot -10°C afgekoelde oplossing van U,1U g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- [ 2- (2-L-benzhydryloxycarbonyl-2-t-but oxycar-bonylaminoethyl) -thiovinyl] -7- [ 2-methoxyimino-2-(2-tr itylamino-thiazol- i|—yl) -ac eet ami do ] -8-oxo-5-oxyde - 5-thia-1 -aza- [ *4. 2.0 ]bicyelo-2-octeen, 3 syn-isomeer,;E-vorm, in *45 cm methyleenchloride wordt achtereenvolgens 3 3 1,35 cm dimethylaceetamide en onder roeren 0,59 cm fosfortrichlonde toegevoegd. Er wordt gedurende een uur hij -10°C geroerd, waarna wordt 3 3 verdund met 600 cnr ethylacetaat, gewassen met tweemaal 100 cm van 3 een 2%'s natriumbicarhonaatoplossing en tweemaal met 100 cm van een half-verzadigde natrium-chloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik). Het residu wordt opgelost in 60 cm van een cyclohexaan-ethyl-acetaat 65 - 35 (volume) mengsel, waarna de oplossing over een kolom van 250 g silicagel Merck (0,0*4- - 0,06) (kolom diameter 5 cm) wordt ge-chromatografeerd. Er wordt geëlueerd met 2 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 65-35 (volume) mengsel onder een druk van *40 kPa, waarbij fracties van 130 cm worden verzameld. Fracties 5-8 worden verenigd en bij 20°C onder een verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd waarbij aldus 2,78 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-L-benzhydryloxycarbo-nyl-2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-*t—thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ U. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel schukm wordt verzameld.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm"*) 3*400, 1780, 1710, 1690, 1515, 1*495, 1*450, 1390, 1370, 1050, 9*45, 755,7*45.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,143 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,22 (2 AB grens, *4E, -S C^-); *4,10 (s, 3H, -0CH3); *4,70 (m, 1H, ^ CH NH-); 5,36 (s breed, 1H, -NH C00-); 5,0*4 (d, J = *4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J * *4 en 9, 1H, H in 7); 6,1*1 (d, J = 16, 1Ξ, =CHS-); 6,8 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,88 (s, 1H, -CH-C00-CH-); 6,93 (s, 1H, -C00CH-); 7,03 (s, 1Ξ, -HHC(CgH5)3); 7,08 (d, J = 16, 1H, -Cïï=CHS-).

2,71 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-L-benzhydryl-t- 2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri- tylamino-1,3-thiazool-*4-yl) -aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [*4.2.0 ]bi- 3 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt opgelost in *40 cm mierezuur, 800 3 0 11 66 verdund met UO cm^ water en gedurende 30 min tij 50°C geroerd. Het af-gekoelde mengsel wordt tij 20°C gefiltreerd en tij 30°C onder verlaagde druk (-0,05 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu wordt achtereen- Λ

volgens met 3 x 75 cnr ethanol aangewreven, waarbij elke keer tij 20°C

5 wordt droog gedampt onder verlaagde druk (20 mm kwik). Het vaste residu 3 wordt met 200 cm ethanol onder terugloop behandeld en de afgekoelde 3 suspensie gefiltreerd. Ha wassen met driemaal 25 cm diëthylether en drogen verzamelt men 1,3^ g van het formiaat van 3-[(2-L-amino-2-car-boxy-ethyl)-2-thiovinyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazool-U-yl)-2-methoxyimino-10 aceetamido]-2-cartoxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]ticyclo-2-ooteen, syn- isomeer, E-vorm.

—1

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke tanden (cm ) 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 9^0.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, S in dpm, 15 J in Hz) 3 - 3,70 (zwaar, Uh, -SCHg- cefalosporine en zijketen)j 3,87 (s, 3H, -0 CH3); 5,15 (d, J = b, 1H, H in 6)\ 5,65 - 5,72 (zwaar, 2H, H in 7 en ) CH COOH); 6,77 (s, 1H, H v.h. thiazoolh 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -HH+); 9,58 (d, «T =» 9, IE, -C015H-).

Voorbeeld V

20 Er wordt gedurende 2 uur tij 20°C onder stikstof een oplossing van 6,0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-U-thiazolyl)-ac eet amido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1-aza-[^.2.0]ticyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm en 1,33 g 2- 3 2 mercapto-pyridine in oO cm dimethylformamide en 2,1 cm Η,Η-diïso- 2 25 propylethylamine geroerd. Het mengsel wordt verdund in h-00 cm ethyl- 3 acetaat en de organische fase gewassen met tweemaal 500 cm gedestil- 3 leerd water en daarna met 300 cm van een halfverzadigde natriumbicarbo- 3 naatoplossmg en vervolgens met 300 cm van een halfverzadigde natrium- chlorideoplossing. Er wordt met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd 30 en droog geconcentreerd onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C.

3

Het residu m oplossing m 25 cm methyleenchloride wordt gechromato-grafeerd door een kolom van 300 g silica Merck (0,0^ - 0,06) (kolom: 5 cm) onder eluering met ^ liter van een methyleenchloride-ethylacetaat 80-

O

20 (vol.) mengsel, waarbij fracties van 100 cmJ worden verzameld.

35 Fracties 17 - 3^ worden verenigd en tij 35°C droog geconcentreerd onder verlaagde druk (20 mm kwik). Men droogt gedurende 15 uur onder een ver- 800 3 0 11 «' * 67 laagde druk (0,2 mm kwik) bij 20°C. Aldus wordt 3,9 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-7- [ 2-methoxyimino-2-(2-tr itylamino-l;-thiaz olyl) -ac eet amido ] -8-oxo-5-oxyde-3-[2-(2-pyri dyl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyc lo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm -van een geel schuim verkregen.

5 Een mengsel van 3»9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazool-^-yl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde 3-[2-(2-pyridyl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 1,6 cm dimethylformamide, b0 cm methyleenchloride en 0,7 cm^ fosfortrichloride, wordt gedurende een uur bij -15°C een uur 3 10 geroerd. De verkregen oplossing wordt geschonken in 600 cm ethylacetaat 3 en de organische fase tweemaal met 200 cm van een halfverzadigde na- 3 triumbicarbonaatoplossing en daarna tweemaal met 200 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing gewassen. Er wordt met natriumsul- . 3 faat gedroogd, gefiltreerd, de koek gewassen met 100 cm ethylacetaat, 15 en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 35°C geconcentreerd. Het resi- 3 du wordt aangewreven in 30 cm methyleenchloride en gechromatografeerd over een kolom van 150 g silica Merck (0,0¼ - Ο,Οβ) (diameter kolom U cm) onder elutie met U,5 liter van een methyleenchloride-ethylacetaat (95 - 5) (vol.) mengsel. Er worden fracties van 100 cm verzameld.

20 Fracties 10 - U0 worden verenigd en droog geconcentreerd onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 35°C. Er wordt 15 uur onder verlaagde druk (0,2 mm kwik) bij 20°C gedroogd. Aldus wordt 2,U g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceet-amido]-8-oxo-3-[2-(2-pyridyl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[U.2,0]bicyclo-2-25 octeen, syn-isomeer, E-vorm verkregen.

Een oplossing van 2,1t0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-thiazool-^-yl) -ac eet amido ] -8-oxo-3- [ 2- (2-pyridyl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[h.2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende een uur bij 50°C geroerd in 21 cm^ mierezuur 3 .

30 en 13 cm gedestilleerd water. Ha afkoeling wordt de suspensie gefil- 3 treerd en de koek gewassen met 20 cm gedestilleerd water. Er wordt onder een verlaagde druk van 0,2 mm kwik bij 35°C geconcentreerd. Het 3 residu wordt opgenomen m 100 cm ethanol en onder verlaagde druk geconcentreerd (200 mm kwik). De verkregen vaste stof wordt verdund in 20 35 cur gedestilleerd water bij 20°C, gefiltreerd en de koek achtereenvol- 3 3 3 gens met 15 cm gedestilleerd water, 12 cm ethanol en 20 cm ether ge- 800 30 11 68 wassen. Si* wordt onder verlaagde druk (0,2 mm kwik) bij 20°C gedurende 15 uur gedroogd. Er wordt 1,05 g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-[2-(2-pyridyl)-thiovinyl]-5-thia-1 -aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm verkregen.

5 Het infraroodspectrum (KBr, karakteristieke banden) (cm-1) 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1^50, 1^15, 1380, iofco, 9U0, 765.

HMR-protonenspeetrum (350 MHz, DMS0, $ in dpm, J in Hz) 3,72 en 3,95 (2d, J = 18, 2H, H in b)i 3,85 (s, 3H, -OCH^; 5,20 10 (d, J= k9 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,15 (d, J = 17, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, amino); 7.¼½ (d, J = 16, 17, -CH=CHS-); 7,75 en 8,2 (d, t, 1H, J = 8, H in k v.h. pyridine); 8,50 (t, 1H, J - k, E^ v.h. pyridine); 9,50 (d, J =9, 1H, -C0HÏÏ-).

15 Voorbeeld VI

Aan een oplossing van 3,^ g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k—thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- c vorm, in 85 cm droog N,N-dimethylformamide wordt 0,^3 g 2-mercaptopy- 3 20 ridine ΪΓ-oxyde en 0,6 cm N,Ν-diï sopropylethylamine toegevoegd waarna gedurende 30 min bij 25°C wordt geroerd. Er wordt opnieuw 0,U3 g 2-mer-

O

captopyridine H-oxyde en 0,6 cm ïï,H-diisopropylethylamine toegevoegd en nog gedurende 10 min bij 25°C geroerd, waarna wordt verdund met 250 3 3 cm ethylacetaat, Er wordt tweemaal met 200 cm water gewassen en daarna 3 3 25 niet 200 cm chloorwat er stof zuur 0,1 N en 200 cm van een verzadigde na-triumchloride-oplossing; na drogen met magnesiumsulfaat wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk bij k0°C verdampt (30 mm kwik).

Het residu (3,5 g) wordt toegevoegd aan 0,5 g op dezelfde wijze verkregen produkt en gechromatografeerd met silicagel 30 Merck (0,0U - 0,06) (diameter kolom 5 cm) onder elutie met 10 liter van een ethylacetaat-methanol 98-2 (vol.) mengsel onder een druk van 50 3 kPa, waarbij fracties van 120 cm worden verzameld. In de fracties 2 -1* wint men 1,1 g van het onveranderde uitgangsprodukt. Fracties b5 - 75 worden onder verlaagde druk bij U0°C droog geconcentreerd (30 mm kwik) 35 en men verkrijgt 1,6 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiaz ool-U-yl)-ac eetamido]-8-oxo-3-[2-(1-oxyde-2-pyridyl )-thiovinyl]-5-t’nia-1 -aza-[b,2,0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ- 800 3 0 11 « Λ 69 vorm, in de vorm. van een grijs schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm"1} 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1tó5, itóO, 10U0, 9^5, 750.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, & in dpm, J 5 in Hz) 3,60 en 3,69 (AB, J * 18, 2H, -SCHg-); U,08 (s, 3H, =3300^}; 5,12 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,57 (d, «I = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,0 (s, 2H, -CH(CgH^)2 en (CgH^CHH-); 7,1 - 7,5 (zwaar, aromatisch); 8,25 (d, J » 9, 1H, -C0NH-).

10 2,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-[2-(1-oxyde-2-pyridyl}-thio-vinyl]-5-thia-1-aza-[k.2.0]'bicyclo-2-octeen;, syn-isomeer, E-vorm -worden Λ opgelost in 5^· cm·3 mierezuur. De oplossing wordt verdund met 21 cm3 gedestilleerd water en gedurende 20 min hij 50°C geroerd. 33a hete fil- 15 tratie worden de oplosmiddelen onder verlaagde druk (10 mm kwik) hij Uo°C verdampt. Het residu wordt aangewreven met 50 cm^ ethanol. Het wordt onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij k0°C in droge toestand gebracht. De uitvoering wordt eenmaal herhaald. Het residu wordt opgenomen 3 . 3 m 50 cm ethanol; de vaste stof wordt uitgeloogd, gewassen met 15 cm 3 20 ethanol en daarna tweemaal met 25 cm ethylether, en vervolgens onder verlaagde druk (10 mm kwik) hij 25°C gedroogd. Er werd 0,98 g 7-[2-(2-amino-li-thiazolyl )-aceetamido ] -2-carboxy-8-oxo-3- [2- (1 -oxyde-2-pyri-dyl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, als een grijs poeder verkregen.

—1 25 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ) 3330, 1770, 1670, 15^0, 1U70, 1U20, 10U0, 950, 760.

ÏÏMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, & in dpm, J in Hz), 3,75 en U,16 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,88 (s, 3H, =H0CH3); 5,2U (d, J = 1+, 1ÏÏ, H in 6); 5,73 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,78 30 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,05 en 7,.32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7*63 (d, J = 7, 1H, H in 3 pyridine); 7,1 - 7,5 (zwaar, Uh, H in k en 5 pyridine + -NHg); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3 pyridine); 8,32 (d, J = 6, 1H, H in 6 pyridine); 9,èk (d, J = 9, 1H, -C0M-).

Voorbeeld VII

35 Aan een oplossing van 5,0 g 2-henzhydryloxycarhonyl-7- (2-methoxyimino-2-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-ac eetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ h·.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, (1003011 3 το E-vorm) in 50 cm droog N, N-dimethylformamide wordt 1,12 g 2-mer- . 3 captopyrunidme en 1,75 cm Ν,Ν-diïsopropyl-ethylamine toegevoegd.

Het reactiemengsel wordt gedurende 15 min bij 20°C onder stikstof ge- 3 roerd, vervolgens verdund met 250 cm ethylacetaat. De organische oplos- 3 3 5 sing wordt achtereenvolgens met 250 cm gedestilleerd water, 250 cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing en tenslotte met 3 250 cm van een verzadigde natriumchlondeoplossing gewassen. Na drogen met magnesiumsulfaat en filtratie wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk (25 mm kwik; 3,3 kPa) bij U0°C verdampt. Aldus wordt 5 g van het 10 ruwe produkt verkregen dat over een silicagelkolom Merck (0,0U - 0,06 mm) (diameter van de kolom U cm, hoogte 30 cm) wordt gechromatografeerd onder elutie onder een druk van 60,3 kPa met 2,5 liter van een methyleen- chloride-ethylacetaat 95-5 (vol.) mengsel, waarbij fracties van 100 3 cm worden verzameld. Fracties 15 - 2k worden verenigd en onder ver- 15 laagde druk (25 mm kwik; 3,3 kPa) bij ^0°C geconcentreerd. Er worden 3,0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thia- zolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-[2-(2-pyrimidyl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza- [U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) verkregen.

Ihfrar.oodspectrum (KBr), karakteristieke banden 20 (cm"1) 3^00, 2820, 1-785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1^95, 1U50, 1^20, 1190, 10^5, 9^5, 770, 750.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in

Hz) 3,63 en 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCHg- in U); U,06 (s, 3H, =N0CH3); 5,08 (d, J = h, 1H, -H in 6); 5,90 (d, J = U, 1H, -H in 7); 6,75 (s, 25 1H, -H v.d. thiazoolkern); 6,9^ (s, 1H, -CH v.h. benzhydryl); 6,98

en 7,83 (2d, <J = 16, 2ÏÏ, trans vinyl-protonen); 7,0 (t, J - 5, 1H, -H

in 5 v.d. pyrimidinekern); 7,0 - 7,U (Mt, 25 H, aromatisch); 8,52 (d, J = 5, 2H, -H in k en 6 v.d. pyrimidinekern); 9,0 (d, J » 9, 1H, -C0NH-).

2,9 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2- 30 (2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceet amido]-8-oxo-3-{ 2-(2-pyrimidinyl)-thio- vinyl]-5-thia-1-aza-[ii-.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) worden 3 . 3 opgelost m 30 cm mierezuur. Er wordt 13 cm gedestilleerd water toegevoegd, en gedurende 13 min bij 50°C verhit. Na afkoeling wordt gefil- . 3 treerd en wordt het filtraat gewassen net 5 cm gedestilleerd water.

35 Het filtraat wordt onder verlaagde druk (1 mm kwik; 0,13 kPa) bij 30°C

3 geconcentreerd. Het residu wordt achtereenvolgens opgenomen in b x 30 cm 800 3 0 11 71 absolute ethanol, waarbij de suspensie elke keer als eerder vermeld 3 wordt ingedampt. Het droge residu wordt opgenomen in 30 cm gedestil- . 3 leerd water, gefiltreerd en de koek achtereenvolgens gewassen met 15 cm 3 3 water, 30 cm ethanol en ten slotte 30 cm ether. Er wordt onder verlaag-5 de druk gedroogd (0,2 mm kwik; 0,027 kPa) bij 20°C. Aldus wordt 1,¼ g 7-[2-(2-ajaino-U-thiazolyl)-2~methoxyimino-aceetamida]-2-carboxy-8-oxo-3-[2-(2-pyrimidinyl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een beige poeder verkregen.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-'') 10 3320, 3200, 3100 - 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 10U0, 9^5, 770, 750.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, è in dpm, J in Hz), 3,72 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg- in U); 3,86 (s, 3H, =IT0CH3); 5,20 (d, J - k9 1H, -ïï in 6); 5,77 (dd, J = ¼ en 9, 1H, -H in 7); 6,7¼ (s, 1H, -H v.d. thiazoolkera); 7,12 en 7,b6 (2d, J = 16, 15 2H, trans vinyl-protonen); 7,1¼ (s, 2H, -NHg aan de thiazoolkera); 7,27 (breed, 1H, -H in 5 v.d. pyrimidine-kern); 8,66 (d, J = 5, 2H, -H in ¼ en 6 v.d. pyrimidinekern); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COM-).

Voorbeeld VIII

Aan een oplossing van ^9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-20 [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-¼-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3- (2-tosyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza- [^2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in ^ cm^ dimethylformamide wordt achtereenvolgens bij 22°C onder een stikstofatomosfeer en onder roeren 0,738 g 3-mercapto-6-methyl-1- 3 oxyde-pyrazidine en 0,89 cm U,N-diIsopropylethylamine toegevoegd. Er o 3 25 wordt gedurende 15 min bij 25 C geroerd, verdund met 600 cnr ethylace- 3 3 taat, achtereenvolgens gewassen met 2 maal 120 cm water, 120 cm 3 chloorwaterstofzuur 0,1 N, 2 maal 120 cm van een 2^'s natriumbicarbo- 3 ...

naatoplossmg en 2 maal 120 cm van een halfverzadigde natnumchloride- oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 30 een verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Het residu wordt . 3 opgenomen m 10 cm ethylacetaat en de oplossing wordt over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameterkolom 2,¼ cm) gefil- 3 treerd. Er wordt geelueerd met 500 cm ethylacetaat, waarbij achtereen- 3 volgens een ongekleurde fractie 1 van 100 cm , een lichtgele fractie 3 3 35 2 van 20 cm en een fractie 3 van 360 cm wordt verzameld. Deze laatste fractie wordt bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog gecon- 80 0 3 0 11 4 A, 72' centreerd. Men verkrijgt 4 g van 2-benzhydroxyloxycarbonyl-7-[2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-thiazool-4-yl)-aceetamido]-3-[2-(6-methyl-1-oxyde-3-pyridazinyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een "bruin-oranje-achtig schuim.

5 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 34oo, 1780, 1720, 168Ο, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,62 en 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 4,09 10 (s, 3H, -0CH3); 5,08 (d, J * 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 en 9, Iff, H in 7); 6,03 (s, 1H, (CgH^CHH-); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH-).

Een oplossing van 3,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazool-4-yl)-aceetamido]-3-[2-(6- 15 methyl-1-oxyde-3-pyridazinyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]-

bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, S-vorm -wordt gedurende 30 min bij 50°C

3 3 geroerd in een mengsel van 60 cm mierezuur en 25 cm gedestilleerd water. Het tot 20°S afgekoelde mengsel wordt gefiltreerd en het filtraac bij 30°C onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) droog geconcentreerd. Het * 20 residu wordt opgenomen in 50 cm^ ethanol, bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd, welke behandeling 2 keer wordt her-

O

haald. De resterende vaste stof wordt met 40 cm ethanol gedurende 5 min onder terugloop behandeld waarna de tot 2Q°C afgekoelde suspensie wordt gefiltreerd. Men verzamelt na droging 1,96 g 7-[2-(2-amino-4-25 thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carhoxy-3-[2-(6-methyl-1-oxyde-3-pyridazinyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum KBr, karakteristieke banden (cm 1) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 30 810.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, <7 in Hz) 2,33 (s, 3H, -CH^; 3,70 en 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SChy); 3,86 (s, 3H, -0CÏÏ3); 5,23 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,18 - 7,20 (zwaar, 5H, 35 -CH=CH- en -NH3+); 7,31 en 7,86 (2d, J = 7, H v.h. pyridazine); 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0ÏJH-).

800 3 0 11 73

Het 3-mercapto-6-methyl-1-oxydepyridazine werd bereid volgens het Belgisch octrooischrift 787·635.

Voorbeeld IX

Een oplossing van 5 g 2-benzhydryloxyearbonyl-7-[2-me- 5 thoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- 3 vorm en 1,05 g 6-aceetamido-3-mercaptopyridazine in 50 cm droog N,N- 3 dimethylformamide wordt met 1,1 cm ΓΓ,Ν-diïsopropyl-ethylamine behandeld en gedurende een uur en 40 min op '60°C verwarmd. Het reactiemeng- 3 10 sel wordt met 300 cm ethylacetaat verdund en gewassen met driemaal 200 3 3 cm gedestilleerd water en met 250 cm van een verzadigde natrium- chloride-oplossing. Na droging met magnesiumsulfaat wordt de organische fase onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij 40°C droog geconcentreerd en het residu over een kolom van silicagel (0,06 - 0,04) (diameter van de 15 kolom 5 cm) gechromatografeerd onder elutie bij een druk van 50 kPa met een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (25 - 75) (vol.). Er . 3 worden fracties van ongeveer 100 cm verzameld. Fracties 10 - 22, die het zuivere produkt bevatten, worden onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij 40°C geconcentreerd. Men verkrijgt 2,2 g3-[2-(6-aceetamido-3-pyri-' 20 dazinyl)-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri- tylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-az a-[4.2.0]-bicyclo-2-octeen, syn-iscmeer, E-vorm, in de vorm van een bruin schuim. Rf = 0,48; chromatopiaat van silicagel; eluent: cyclohexaan/ethylace-taat 20 - 80 (vol.).

25 Ihfraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm"1) 3380, 3220, 1785, 1715, 1700, 168Ο, 1450, 1370, 1040, 935, 750.

NMR-protonenspeetrum (350 MHz, CDC13, S in dpm, J in Hz) 2,05 (s, 3H, C^CONE-); 3,26 en 4,8 (2d, J = 18, 2H, -S(0)CH2»); 4.08 (s, 3H, =N0CH3); 4,62 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,12 (dd, J = 4 en 30 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,0 (s, 1H, -CH(CgH,-)2; 7.09 (s, 1H, (CgH^^CHH-), 7,18 (d, J = 4, 1H, H in 5 v.h. pyridazine); 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH=CK-S-); 7,25 - 7,5 (mt, aromatisch + -CH=CHS- + H in 4 van pyridazine); 8,30 (d, J = 9, 1H, -C0M-); 9,50 (s, 1H, ch3cohh-).

35 Een oplossing van 2,2 g 3-[2-(6-aceetamido-3-pyridazi- nyl) -thiovinyl ] -2-benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-methoxy-2- (2-tritylamino-4- 800 3 0 11 < Λ.

7*+ thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [1+.2.0 ]bicyclo-2- 3 3 octeen, syn-isomeer, E-vorm in 12 cm methyleenchloride die 0,1+7 cm N,N-dimethylac eetamide bevat, wordt op -10°C afgekoeld en behandeld 3 met 0,23 cm f osf ortnchloride. Het reactxemengsel wordt gedurende 2 uur 5 bij -10°C geroerd. Er wordt nog 0,1+7 cm^ Η,Η-dimethylaceetamide en 0,23

cm^ fosfortricbloride toegevoegd, waarna gedurende een uur bij -10°C

3 wordt geroerd, en vervolgens wordt verdund met 150 cm van een verzadig- 3 de natriumbicarbonaatoplossmg en 150 cm ethylacetaat; de waterfase .. 3 wordt geextraheerd met 100 cm ethylacetaat. De verzamelde organische 3 10 extracten worden gewassen met tweemaal 50 cm van een verzadigde na-triumchloride-oplossing en met magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt drooggedampt onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij l+0°C en het residu gechromatografeerd over een silicagelkolom (0,0l+ - 0,06) (diameter van de kolom: 1+ cm) onder elutie met 1,5 liter van een cyclo- 15 hexaan-ethylacetaat 1+0 - 60 (vol.) mengsel onder een druk van 1+0 kPa.

3

Men verzamelt fracties van ongeveer 100 cm . Fracties 3-10, die het zuivere produkt bevatten, worden onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij 1+0°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1 g van 3-[2-(6-aceetamido-3-pyridazinyl) -thiovinyl ] -2-benzhydryloxyearbonyl-7- [ 2-methoxyimino- (2-20 tritylamino-l+-thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza-[ 1+. 2.0 Jbicyclo- 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel schuim. Rf = 0,58; chromatopiaat van silicagel; eluent eyelohexaan/ethylacetaat 30 - 70 (vol).

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden 25 31+00, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1oS0, 1580, 1510, 11+90, 1UI+5, 1U00, 101+0, 9I+0, 81+0, 755- 1 S 3-[2-(6-aceetamido-3-pyridazinyl)-thiovinyl]-2-benz- hydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazool-l+-yl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[1+ .2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- 3 3 30 vorm, wordt opgelost in 23,5 cm mierezuur waarna 9 cm gedestilleerd water wordt toegevoegd en gedurende 25 min op 50°C verhit. Het neerslag, wordt afgefiltreerd en het geconcentreerde filtraat onder verlaagde druk (18 mm kwik) bij 1+0°C geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 50 cni ethanol, die men onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij 1+0°C ver- 35 dampt. Deze behandeling •wordt herhaald en het residu wordt opgenomen in 3 50 cm ethanol en de onoplosbare laag afgefiltreerd en gewassen met 30 800 3 0 11 2 75 cm ethylether. Er wordt 0,51 g 3-[2-(β-aceetamido-3-pyridazinyl)-thio-vinyl ] -7- [ 2- (2-amino-i-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceet amido ] -2-car-boxy-8-oxo-5-*thia-1-aza-[k.2.0]bieyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een crèmekleurige vaste stof verkregen* —1 5 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 9^0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, £ in dpm, J in Hz), 2,10 (s, 3H, CH3C0NH-); 3,72 en 3,98 (AB, J = 17, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, =N0CH3); 5,2 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = h en 10 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H? H van het thiazool); 7,20 (s, 2Ξ, -Mg); 7,19 (d, J = 10, 1Ξ, -CH=CH-S-); 7,33 (d, J = 10, 1Ξ, -CH=CH-S-); 7,78 (d, J - 9, 1H, H in 5 aan pyridazine); 8,12 (s, 1H, CH^ONH-); 9,65 (d, <1=9, 1H, -COM-); 8,27 (d, J = 9, 1E, E in k aan pyridazine); 11,1 (s breed, 1H, -COgH).

15 Het 3-aceetamido-6-mercaptopyridazine kan worden be reid volgens de werkwijze beschreven door M. Kumagai en M. Bando,

Hippon Kagaku Zasshi 8U, 995 (1963).

Voorbeeld X

Aan een oplossing van U g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-20 [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl]-ac eetamido]-8-oxo-5- oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ U. 2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 isomeer, E-vorm, in Uo cmJ droog H,H-dimethylformamide wordt 0,7 g 3 5.6-dioxo-^·-methyl-3-thioxo-1,2,ii-perhydrotriazine en 0,77 cm H,ÏT- diïsopropylethylamine toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende o 3 25 90 min op 60 C verhit en daarna verdund met 200 cnr ethylacetaat en vier- 3 .

maal gewassen met 100 cm gedestilleerd water. Ha droging met magnesium-sulfaat, filtratie en droog dampen onder een verlaagde druk (30 mm kwik) bij ij-0°C wordt het residu geehromatografeerd over silicagel Merck (O,OU - 0,06) (diameter kolom: h cm) onder elutie onder een druk van 30 50 kPa met 3 liter ethylacetaat, waarbij fracties van 100 cm worden verzameld; fracties 11-29 worden droeg geconcentreerd onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij ^0°C.

Er worden 2j8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-U-methyl-1,U,5-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-35 methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, verkregen.

800 3 0 11 t J.

76

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm"1) 3360, 3200, 2820, 1T95, 1710, 1680, 1590, 1515, 1U9O, 1U50, 10U0, 7β0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC1 $ in dpm, J in 5 Hz) 3,30 (s, 3H, -ΟΗ^ triaine); 3,30 en U,0 (AB, J = 18, -S(0)CH2«); 3,88 (s, 3H, =N0CH3); ka65 (d, J = k, 1H, H in 6); 6,02 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,32 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,68 (s, 1H, ff van bet thiazool); 6,92 (s, 1H, -CHiCgH^); 7,15 - 7,55 ( zwaar, aromaten + -com- + (c^H5)3cm- + -ch=chs-).

10 Aan een op -30°C afgekoelde oplossing van 2,8 g 2- benzhydryloxycarbonyl-3-(2-(5,6-dioxo-^-methyl-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U- triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)- 2-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 . 3 isomeer, E-vorm, m 30 can methyleenchloride en 1,1 cm H,N-dimethyl- 3 15 aceetamide -wordt 0,53 cm fosfortriehlonde toegevoegd en het reactie- mengsel gedurende 2 uur geroerd tussen -15 en -10°C, -waarna het wordt 3 verdund met 250 cm ethylacetaat. Er wordt tweemaal gewassen met 100 3 . · . . 3 cm verzadigde natriumbicarbonaat'oplossing en daarna met 250 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met magnesiumsul- 20 faat, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij Uo°C. Het residu wordt gechromatografeerd over 120 g sili- cagel (0,0U - 0,06) (diameter van de kolom <+ cm, hoogte 20 cm) onder elutie met 2 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 20-80 (vol) meng- ... 3 sel onder een druk van 50 kPa, waarbij fracties van 100 cm worden ver-25 zameld. Fracties k - 16 worden droog geconcentreerd onder verlaagde druk (30 mm kwik) bij k0°C. Men verkrijgt 1,75 g 2-benzhydryloxycarbo-nyl-3-(2-(5,6-dioxo-4-methyl-1, ^,5-tetrahydro-1,2, ij-triazin-3-yl)-thiovinyl] -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-3-oxo-5-thia-1-aza-[ U. 2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de 30 vorm van een crèmekleurige vaste stof.

Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm-1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1U90, 1UU5, 10U0, 9^0, 755, 7^0.

NMR-pr ot on en spe c trum (350 MHz, CDC13, fi in dpm, J in Hz) 3,^1 (s, 3H, -CE3 triazine); 3,58 en 3,68 (AB, J = 18, 2H,.-SCHg-) 35 U.Oll· (sm 3H, =H0CH3); 5,10 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,7¼ (s, 1H, H van het thiazool); 6,8k (d, J = 17, 1H, -CH=CH-S-); 6,96 (s, 1H, -CHfCgH^); 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 7,15 -λ Λ Λ >7 Λ 4 4 77 7,55 (zwaar, aromaten. + (CgH^^CHÏÏ- + -CH=CÏÏS-); 10,8 (s, 1H, -Nïï- tria-zine).

1,7 g "ran 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-U-methyl-1, k, 5,6-tetrahydro-1,2, !+-triazin-3-yl) -thiovinyl ] -7-[2-methoxy-5 imino-2- (2-tritylamino-h-thiazolyl)-aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1-aza- 3 [h.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, worden opgelost in 2b cm 3 mierezuur; na toevoeging van 16 cm gedestilleerd water wordt het reac- . o tiemengsel gedurende 25 min op 50 C verhit, daarna heet gefiltreerd en droog geconcentreerd onder verlaagde druk (10 mm kwik) hij Uo°C. De

O

10 vaste stof wordt aangewreven met hO cnr ethanol en in een droog produkt omgezet onder een verlaagde druk (30 mm kwik) hij U0°C; deze behandeling wordt eenmaal herhaald, waarna het verkregen residu wordt opgeno-3 men m 30 cm ethanol. De onoplosbare stof wordt door filtratie afge- 3 3 scheiden, met 10 cm ethanol en tweemaal met 50 cm ether gewassen, 15 en onder verlaagde druk (10 mm kwik) hij 25°C gedroogd. Men verkrijgt 0,85 g 7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-E-methyl-1, U, 5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-i-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurige vaste stof.

20 Rf = 0,37; chromatopiaat van silicagel; eluent: ethylacetaat - water -azijnzuur 3-2-2 (vol,).

Infraroodspectrum (KBr, karakteristieke banden (cm ) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 10U0, 950.

MR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, S in dpm, J 25 in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 en 3,88 (AB, J = 18, 2H,

-SCÏÏ2-); 3,87 (s, 3H, =H0CH3); 5,22 (d, J = 1H, H in 6); 5,80 (dd, J

* U en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,83 (d, J - 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J= 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,20 (s; breed, 3K, -NH3+); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

30 Het 5,o-dioxo-4-methyl-3-thioxo-1,2,^-perhydrotria- zine kan worden bereid volgens M. Pesson en M. Antoine; Bull. Soc.

Chim. Fr., 1590 (1970).

Voorbeeld XI

Een mengsel van 7,02 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-me-35 thoxyimino-2-(2-trity 1. amino-li—t hiazolyl)-ac eet amido]-8-oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 800 3 0 11 I * 78 3 3 E-vorm, 50 cm dimethylformamide, 1,34 cm diisopropylethylamine en 1,33 g 5,6-dioxo-4-ethyl-3-dioxo-1,2,4-perhydrotriazine wordt gedurende 2 uur onder stikstof "bij 6o°C geroerd. Het afgekoelde mengsel wordt ver-3 dund met 600 cm ethylacetaat en de organische fase gewassen met twee-3 3 5 maal 250 cm water, 150 cm chloorwaterstofzuur 0,5 N, met tweemaal 125 3 ...

cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaat-oplossmg en met twee-3 maal 150 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg, gedroogd met magnesiumsulfaat en hij 30°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) . . 3 droog geconcentreerd. Het residu wordt opgelost m 150 cm ethylacetaat 10 en de oplossing wordt gechromatograf eerd over een silicagelkolom Merck (0,04 - 0,06) (diameter kolom: 7 cm). Er wordt geëlueerd met 3 liter

O

ethylacetaat onder een druk van 40 kPa, waarbij frequenties van 100 cm . .. o worden verzameld. Fracties 10-23 worden bij 20 C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd. Aldus wordt 5,3 g 2-benzhydryloxy- 15 carbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl) -thiovinyl]-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -aceet- amido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- vorm, in de vorm van een helder bruine vaste stof verkregen.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm ‘) 20 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520, 1495, 1450, 1θ4θ, 945, 755, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in

Hz) 1,27 (t, J * 7, 3H, -CH3); 3,4o en 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (q, J - 7, 2H, )HCH2-); 4,o (s, 3H, -0CH3); 4,68 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,04 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. thia- , 25 zol); 6,85 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-).

Aan een tot -14 C afgekoelde oplossing van 5,2 g 2- benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamina-4-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 30 isomeer, Ξ-vorm, m 100 cm methyleenchlcride wordt achtereenvolgens 3 . . 3 .

1,95 cm dimethylaeeetamide en 1 cm fosfortrichlonde toegevoegd. Er wordt gedurende 1 uur 20 min bij een temperatuur bij -12°C geroerd, waar-3 na opnieuw 0,5 cm fosfortrichlonde wordt toegevoegd en nog gedurende 15 min bij -12°C geroerd. Het mengsel, verdund met 600 cm^ ethylace- o 35 taat, wordt met tweemaal 250 cm van een 2%'s natriumbicarbonaatcplos- 3 ...

sing en met tweemaal 250 cm van een halfverzadigde natriumchlonde-op- 8 0 0 3 0 11 79 lossing gewassen. De organische fase wordt met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. De rest olie wordt gezuiverd door chromatografie over een kolom van 100 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter kolom: 4,5 5 cm), waarbij het produkt van te voren is gefixeerd op 25 g silicagel.

3

Er wordt geëlueerd met 500 cm ethylacetaat, waarbij fracties van 50 cm^ worden verzameld. Fracties 5-9 worden bij 20°C onder een verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd waarbij 5*3 g van 2-benzhy-dryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-4-ethyl-1,4,5,6-t etr ahydro-1,2,4-tria-10 zin-3-yl) -rthiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- aceetarnido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een oranje-achtig schuim -wordt verkregen. Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ^) 3385, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740.

15 NMR-protonenspeetrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in

Hz) 1,34 (t, J = 7, 3H, -CH3); 3,60 en 3,70 (2d, J * 18, 2H, -SCH^-); 3,95 (q., J = 7, 2H, ) NCH2-); 4,05 (s, 3H, -OCÏÏ^; 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,94 (dd, J * 4 en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H v.h. thia-zol); 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 6,96 20 (s, 1H, -C00CH-); 8,20 (s, 1H, «NNH CO- of =NN=g-).

3 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-4-ethyl-1,4,5, ó-t etrahydr o·-1,2,4-triazin-3-yl) -thiovinyl ] -7- [ 2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza- 2 [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 30 cm 2 25 mierezuur, verdund met 14 cm water en onder roering gedurende 30 min op 50°C verhit. Het op 20°C afgekoelde mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. De vaste stof wordt opgenomen in 100 cin ethanol en bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd, welke behande-30 ling driemaal wordt herhaald waarna de vaste stof bij 60°C met 500 cm^ ethanol wordt behandeld. Na verwijdering van een geringe hoeveelheid on-oplosbaar materiaal wordt de oplossing tot 50 cm geconcentreerd (bij 30°C onder 20 mm kwik) en op +4°C afgekoeld. Na filtratie en droging van de onoplosbare stof worden 1,49 g van 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-35 methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bi- 800 3 0 11 * 80 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, -verzameld.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1θ4θ, 9*0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, § in dpm, 5 J in Hz) 1,22 (t, J * 7, 3H, -CHg); 3,65 en 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,80 (4, J * 7, 2H, ^JTCHg-); 3,86 (s, 3H, -0CH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,13 (d, J - 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3+); 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

10 Het 5,6-dioxo-4-ethyl-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazine kan worden bereid volgens de methode beschreven in het Belgisch oc-troorschrift 830 .455.

Voorbeeld XII

Een mengsel van 9,79 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-15 met hoxyimino-2 - (2-tritylamino-4-thiazolyl )-ac eetamido ] -8-oxo-5-oxyde-3~ (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0}bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 E-vorm, 50 cm dimethylformamide, 2,28 g 5,6-dioxo—^-isopropyl-3-thio-

O

xo-1,2,1)·-perhydrotriazine en 2,12 car N,N-diisopropylamine werden gedurende een uur en 40 min bij 6o°C onder stikstof geroerd. Het mengsel 3 3 20 wordt verdund met 600 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal 150 cm 3 o water, 100 cm chloorwaterstofzuur 1N, met tweemaal 150 cnr van een 2%'s 3 natriumbicarbonaatoplossing en met tweemaal 150 cm van een halfverza-digde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder een druk van 20 mm kwik droog geconcentreerd.

25 De zuivering wordt uitgevoerd door chromatografie over een kolom van 300 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter-kolom: 5 cm). Er wordt geëlueerd met 15 liter van cyclohexaan-ethylacetaat 40 - 60 (vol.) mengsel, waarbij fracties van 1 liter worden verzameld. Fracties -9 - 14 worden bij 20°C onder 200 mm kwik droog geconcentreerd. Men verzamelt 7,4 g 30 2-benzhydryloxycarbonyl-3- [2- (5,6-dioxo-4-isopropyl-1 ,*,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl) -thiovinyl ] -7- [ 2-met hoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-ac eetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een oranje-geel schuim.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, 35 J in Hz) 1.,45 (d, J * 7, 6ff, -CH(CH3)2; 3,68 en 4,29 (2d, J = 19, 2H, -SCEg-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 4,35 (mt, 1H, -CH(CH3)2); 5,05 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,86 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H v.h.

81 thiazool); 6,97 (s, 1ÏÏ, -COOH-); 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,11 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 8,7l (s, 1H, -HHJliCgH^); 9,05 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,53 (s, 1H, =MH-C0- of =N-N=C-).

OH

Onder roeren gedurende 1 uur en 30 min wordt bij -10°C een oplossing van 7,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-l-isopropyl-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,1-triaz in-3-y1)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aeeetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-

O

thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, en 2,73 cm0 3 . 3 0 dimethylaceetamide m 100 cm methyleenchlorxde met 1,25 cm fosfortri-chloride behandeld. Het mengsel wordt verdund met 600 em^ ethylacetaat,

O

met tweemaal 150 cnr van een 2%’s bicarbonaatoplossing en met tweemaal 3 150 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en onder een verlaagde druk ^ (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) en het poeder aangebracht in een kolom van 200 silicagel (kolom diameter = 1 cm). Er wordt geëlueerd met een ethylacetaat-cyclohexaan 80 - 20 (vol) mengsel, waarbij fracties van 200 cm worden verzameld. Fracties 3 en 1 worden droog geconcen-2Q treerd bij 20°C onder een druk van 20 mm kwik, waarbij 5,3 g 2-benz- hydryloxyc arbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-l-isopropyl-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,1-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aeeetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een oranje-geel schuim wordt verzameld.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 25 3l00, 1790, 1720, 1685, 1520, 1195, 1150, 10l5, 9I5, 760, 7l0.

NME-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, S in dpm, J

in Hz) 1,16 (d, J = 7, 6h, -CH(CH3)2)j 3,61 en 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,82 (s, 3H, -0CH3); 1,36 (mt, 1H, -CH(CH3)2); 5,2! (d, J = 1, 1H, H in 6); 5,76 (dd, J = 1 en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h.

30 thiazool); 6,9l (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,9! (s, 1H, -C00CH-); 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-h 8,78 (s, 1H, -NHC(CgH5)3); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 12,53 (s, 1H, =OTEC0- of =N=N=C-).

OH

5,25 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-l-iso-propyl-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxy-35 imino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza- 800 3 0 11 . 1 * 82

«O

[lj-.2.Q]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in 50 cnr . 3 mierezuur, verdund met 20 cm water en gedurende 30 min onder roeren verwarmd op 50°C. Na afkoeling tot 20°C wordt het mengsel gefiltreerd en de oplossing hij 30°C onder een verlaagde druk (0,05 ma kwik) droog 3 5 geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen m 25 cm ethanol, het oplosmiddel hij 20°C onder een druk van 20 mm kwik verdreven, welke behandelingen driemaal worden herhaald. De vaste stof wordt onder terugloop met 3 o 600 cm ethanol behandeld, gefiltreerd en bij 20 C onder een druk van 3 20 mm kwik tot 50 cm geconcentreerd. Na filtratie en droging van de 10 onoplosbare stof verkrijgt men 2 g 7-[2-(2-amino-Wthiazolyl)-2-metho-xyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-^-isopropyl-15,6-tetra-hydro-1,2,^-tria zin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0 jbicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 15 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, £ in dpm, J

in Hz) 1,U8 (d, J = 7, 6h, -CH(CH3)2); 3,6k en 3,82 (2d, J * 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -0CH3); h,k2 (mt, 1H, -CHÏCH^); 5,22 (d, J = h, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6jh (s, 1H, H v.h.

20 thiazool); 6,93 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-); 7,07 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3+); 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,55 (s, 1H, =NNHC0-of =N-N=?-0H).

Het 5,6-dioxc-U-isopropyl-3-thioxo-1,2 ,U-perhydrotria-zine kan worden bereid volgens de werkwijze beschreven in het Belgisch 25 octrooischrift 830.455.

Voorbeeld XIII

Gedurende 80 min wordt bij 60°C onder stikstof een mengsel van 5,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-

O

30 thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 58 cm aime-thylformamide, 1,3 g 4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-per-hydrotriazine en 0,819 mg dilsopropylethylamine geroerd. Het op 20°C

3 gekoelde mengsel wordt verdund met 300 cm ethylacetaat, de organische 3 fase viermaal gewassen met m totaal 100 cm water, gedroogd met mag- 35 nesiumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) 3

droog geconcentreerd. Het residu opgelost m 250 cm ethylacetaat wordt aλ Λ T Λ 4 A

3 83 over een kolom van 32 g silicagel gefiltreerd en geëlueerd met 500 cm ethylacetaat. Het eluaat wordt drooggedampt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C. Men verkrijgt aldus 5>^ g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2—[5,6-dioxó-U-(2-methoxyethyl)-1,^,5»6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-5 yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceet- amido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-(U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een beige-achtige vaste stof.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3^00, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1U95, 1^50, 1370, 1210, 1110, 10 10U0, 9^5» 755, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3); 3,60 (t, J = 5, -CHgO-); M5 (t, J = 5, 2H, -CH2H-); 3,3^ en U,1 (dd, J - 18, 2H, -S(0)CH2-); U,00 (s, 3H, =N0CH3); U,66 (d, J * U, 1H, H in 6); 6,08 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 15 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH)..

Aan een op -10°C afgekoelde oplossing van 5,3 g 2- benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[U-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetra- hydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl- 20 amino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ ^. 2.0]bi- 3 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 53 cm methyleenchlonde wordt 3 3 2,06 cm dimethylaceetamide en daarna 0,91 cnr fosfortrichloride· toegevoegd. Er wordt gedurende 2 uur bij -10°C geroerd, waarna de oplos-• · 3 sxng wordt verdund m 750 cm ethylacetaat, deze oplossing gewassen 3 ...

25 met tweemaal 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossmg, 3 ....

met tweemaal 100 cm van een verzadigde natriumchlonde-oplossing, 3 gedroogd met magnesiumsulfaat, tot 50 cm onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C geconcentreerd en 200 cm^ isopropylether toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt door filtratie geïsoleerd, gewassen 30 met 20 cm isoprooylether en gedroogd. Men verkrijgt aldus li,2 g van een crèmekleurige vaste stof. Deze vaste stof, opgelost in een ethyl-acetaat-cyclohexaan (70 - 30) (vol) mengsel werd gechromatografeerd over een silicagelkolom (Merck) 030b - 0,06 (diameter van de kolom 6 cm, 3 hoogte 20 cm). Men elueert met 1500 cm van een ethylacetaat-cyclohexaan 35 70 - 30 (vol.) mengsel onder een druk van Ho kPa, waarbij fracties van 3 75 cm worden verzameld. Fracties 9-19 worden onder een verlaagde druk 800 3 0 11 81* (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Mén verkrijgt aldus 2,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- ^2-(5,6-dioxo-l*- (2-methoxyethyl) -1, 1*, 5,6-tetra-hydro-1,2, l*-triazin-3-yl ]-thiovinyl) -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l*-thiaz olyl) -ac eet amido ] -δ-οχο-5-thia-1 -aza- [ 1*. 2.0 ]bicyclo-2-oct een, 5 syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crème-kleurige vaste stof.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke "banden (cm-^) 31*00, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 11*95, 11*50, 1370, 1210, 1110, 10l*0, 9l*5, 755, 705.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, & in dpm, J

10 in Hz) 3,3l* (s, 3H, -CHgOCH^; 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH20-); 1*,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N< ); 3,60 θη~β8 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-h 1*,06 (s, 3H, =H00H3); 5,11 (d, J* 1*, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 1* en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,86 (d, J 16, 1H, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, 1H, -COM-); 6,97 (s, 1H, -C00CH).

15 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[5,6-dioxo-l*- (2-methoxyethyl) -1, 1*, 5,6-t e t rahydr o-1,2, l*-triazin-3-yl ] -thiovinyl) -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tr itylamino-l*-thiazolyl) -aceet amido ] -8-oxo-5- thia-1-aza-[l*.2.0]"bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt opgelost m 50 cm mierezuur, 25 cm water toegevoegd, waarna gedurende 15 min 20 bij 50°C onder roeren wordt verhit. Het mengsel wordt verdund met 25 cm^ water, afgekoeld, gefiltreerd en bij 1*0°C onder 0,05 mm kwikdruk droog 3 geconcentreerd. Het residu wordt driemaal opgenomen m 50 cm ethanol, waarbij het elke keer onder verlaagde druk wordt drooggedampt (0,05 mm 3 kwik). Het residu wordt opgenomen in 200 om ethanol onder terugloop, 25 heet gefiltreerd over gefrit glas, het residu opnieuw opgenomen in 100 3 . ~ .

cm ethanol onder terugloop, heet gefiltreerd, de twee verenigde filtra- 3 o ten worden tot 20 cm-3 geconcentreerd, afgekoeld op 0°C en de verkregen vaste stof wordt gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt aldus 0,11*5 g 7-[2-(2-amino-l*-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-(2-30 [1*- 5,6-dioxo-l*-(2-methoxyethyl)-1 ,l*,5,6-tetrahydro-1,2,l*-triazin-3-yl]- thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ 1*.2.0jbicyelo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een gele vaste stof.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 31*80, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 101*0, 91*0.

35 HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J

in Hz) 3,36 (s, 3H, -CHgOCHg); 3,56 (t, J = 5, 2E, -CHgO-); U,10 (t, J = 5, 2H, -CH2ïT< ); 3,62 en 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-h 3,96 (s, 3H, 85 =ïTOCH3); 5,18 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,T8 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 6,70 (s breed, 3H, -NH3+); 9,55 (d, J = 9, 1H, -CONH-h 12,6k (s, 1H, =N NÏÏC0- of =N I =C-).

5 OH

Het k-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-3-dioxo-1,2,U-per-hydrotriazine kan worden bereid volgens het Belgisch octrooischrift 830Λ55.

Voorbeeld XIV

10 Er wordt gedurende b uur bij 60°C een mengsel van 8,03 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thia-zolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ 1+ .2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 150 cm dimethylformamide, 2,19 g 5,6-dioxo-U-(2-methylthioethyl)-3-dioxo-1,2,U-perhydrotriazine 3 15 en 1,7 cm diïsopropylmethylamine geroerd. Het mengsel wordt geschonken 3 3 3 m 300 cm ethylacetaat, gewassen met 3 maal 200 cm water en 200 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsul-faat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik druk (3,7 kPa) droog geconcentreerd. Het produkt van te voren gefixeerd op 20 g silicagel 20 Merck (0,05 - 0,2) wordt gechromatografeerd over 200 g silicagel (diameter van de kolom: 3,1* cm, hoogte: 1*0 cm). Men elueert achtereenvolgens

O

met de volgende cyclohexaan-ethylacetaatmengsel: 1*0 - 60 (vol.) 500 cm', 30 - 70 (vol.) 500 cm3, 20 - 80 (vol.) 500 cm3, 10 - 90 (vol.) 500 cm3, waarbij men eindigt met 2 liter zuiver ethylacetaat en fracties van 3 25 120 cm verzamelt. Fracties 22 - 32 worden droog geconcentreerd waar bij men 5,66 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(-2-[5,6-dioxo-U-(2-methylthio-ethyl)-1, 1* , 5 ,6-tetrahydro-1,2,i*-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxy-imino-2- (2-tritylamino-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm verkrijgt in de vorm 30 van een crème-kleurig schuim.

InSraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in cm-1: 1795, 1715, 1670, 1525, 1U95, 1^5, 10l*0, 9^5, 755, 700.

Gedurende 30 min wordt onder roeren bij -10°C een oplossing van 5,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[5,6-dioxo-U-(2-me-35 thylthioethyl)-1 ,l*,5,6-tetrahydro-1,2,l*-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in een 800 30 11' % 4 86 3 3 mengsel van 53 »8 cm methyleenchloride en 1,99 cm dimethylaceetamide

O

“behandeld met 0,9^1 cm fosfortrichloride. Het mengsel wordt met 200 3 3 cm ethylacetaat verdund, achtereenvolgens gewassen met 100 cm van . · · 3 een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, tweemaal met 100 cm wa- 3 . .

5 ter en 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd, en droog geconcentreerd hij 20°C onder 20 mm kwik druk (2,7 kPa).

Het produkt wordt gefixeerd op 15 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) en het poeder wordt aangebracht in een kolom van 100 g 10 silicagel (diameter van de kolom: 3 cm, hoogte: 30 cm). Er wordt ge-elueerd met 1,5 liter van een cyclohexaan - ethylacetaat 20 - 80 (vol.) mengsel, waarbij fracties van 60 cmJ worden verzameld. Fracties 3-18 worden bij 20°C onder 20 mm kwik druk (2,7 kPa) droog geconcentreerd.

Men verkrijgt U,16 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-f2—[5,6-dioxo-^-(2-me-15 thylthioethyl)-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,k-triaz in-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-me- thoxyimino-2-(2-tritylamino-1+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een gele koek.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 20 1785, 1715, 1680, 1525, 1^90, 1UU5, 10U0, 9^0, 750, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^» $ in dpm, J in Hz) 2,18 (s, 3H, -SCH3); 2,78 (t, J = 6, 2H, -CEgS-h 3,58 en 3,67 (d, J = 18, 2Ξ, -SCHg-); 3,95 - M5 (m, 5H, -0CH3 en } NCHg-); 5,08 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,7^ 25 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 11,55 (s breed, 1H, =MHC0- of N-C-).

OH

Gedurende 30 min wordt bij 50°C een oplossing van , 16 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-(5,6-dioxo-U-(2-methylthioethyl)-1,1+,5,6-30 tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri- tylamino-l+-thiazolyl) -aceet smido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ]bicyclo-2- 3 octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, geroerd in een mengsel van Uo cm miere-zuur en 20 cm^ water. Het afgekoelde mengsel wordt vervolgens gefiltreerd en onder een verlaagde druk (1+0°C, 20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcen-35 treerd. Eet residu wordt opgenomen in 100 cm^ ethanol en bij 20°C onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Deze behan- 800 3 0 11 87 deling wordt tweemaal herhaald, waarna men de vaste stof oplost in 3 . .3 250 cm kokende ethanol, heet filtreert en de oplossing tot 20 cm concentreert (20°C, 20 mm kwik, 2,7 kPa). Het neerslag wordt over een filter afgescheiden en gedroogd waarna men 1,95 g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-5 2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-f 2-[5,6-dioxo-U-(2-methylthio- ethyl)-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm verkrijgt.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke hand (cm 1) 36ΟΟ, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 10^0, 9^5.

10 HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, § in dpm, J in Hz) 2,12 (s, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2S-CH3); 3,6U en 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -0CH3h b,0 (t, J = 7, 2H, ^ ]JCH2-); 5,20 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 15 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,15 (s, 3H, -NH3+); 9,66 (d, J = 9, 1H, -COM-); 12,61 (s, 1H, =NMC0- of =1 I=C-).

OH

Het 5,6-dioxo-k-(2-methylthioethyl)-3-dioxo-1,2,U-per-hydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid: 3 20 · Aan een oplossing van 1,83 g natrium in 80 cm me thanol wordt 13,6 g li-(2-methylthioethyl)-thiosemicarbazide toegevoegd 3 en daarna druppel voor druppel binnen 15 min 10,8 cm diëthyloxalaat.

Er wordt onder terugloop gedurende 3 uur verhit, waarna men laat afkoelen en onder roering een liter diëthylether toevoegt. Het neerslag 25 wordt afgefiltreerd. De verkregen vaste gele stof wordt opgelost in 3 .

100 cm water, de pH van de oplossing op 2 ingesteld door toevoeging van chloorwaterstofzuur IN, waarbij wordt gekoeld in een ijsbad.

Ia filtratie en drogen verzamelt men 3 g van een witte stof, die wordt gezuiverd door twee achtereenvolgende kristalli-

O

30 saties in 50 cut kokend water. Men verkrijgt 2,b g 5,6-dioxo-W(2-methylthioethyl)-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in cm"1 3550, 3^90, 3280, 3220, 1690.

Het U-(2-methylthioethyl)-thiosemicarbazide kan worden

O

35 bereid door toevoeging van hydrazinehydraat (6,8 cnr) aan een oplossing 3 van 26 g N-(2-methylthioethyl)-methyl-dithiocarbamaat in 500 cm etha- 800 30 11 88 4 * nol en verhitting onder terugloop gedurende 3 uur. Na droog concentreren “bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) wordt de verkregen olie 3 aangewreven m 100 cm diëthylether. De gevormde kristallen worden gefiltreerd en gedroogd. Men verzamelt 18,6 g thiosemicarbazide, P = 70°C.

5 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in cm”1: 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260.

Voorbeeld XV

Er wordt gedurende 3 uur een mengsel van 10,OU g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1+-thiazolyl)-10 aceetamidoJ-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[i+.2.0]bi- cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 200 cm dimethylformamide, 2,82 g

O

i+-benzyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,H-perhydrotriazine en 2,1 cm diïso- 3 propylamine geroerd. Dit wordt geschonken in 500 cm ethylacetaat, ge- 3 3 wassen met tweemaal 250 cm water en tweemaal 200 cm van een verzadig-15 ie natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd bij 20°C, onder 20 mm kwik (2,7 kï&). Het resi- 3 du wordt in 30 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat (20 - 80 in vol) mengsel opgelost en deze oplossing wordt over een kolom van 200 g sili-cagel Merck (0,01+ - 0,0β) (diameter kolom 8 cm, hoogte 30 cm) gechroma-20 tografeerd. Er wordt geëlueerd met 2 liter van cyclohexaanethylacetaat (20 - 80 vol) mengsel, 2 liter (10 - 90 vol) mengsel en 2 liter ethyl- 3 acetaat onder een druk van 1+0 kPa, waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. De fracties 1+5 - 60 worden bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog gedampt en men verkrijgt 2,68 g 2-benzhydryloxycarbo-25 nyl-3-[2-(1+-benzyl-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-l ,2,1+-triazin-3-yl)- thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1+-thiazolyl)-aceetamido]- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.Ojbicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crème-kleurige koek.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden in 30 cm"1: 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1U95, H+50, 10U5, 9*+0, 755- HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz) 3,32 en h (2d, J = 18, 2ïï, -SC^-); 3,97 (s, 3H, -0CH3); U,60 (d, J = i+, 1H, H in 6); 5,0 (s, 2H, > NCHp-); 6,02 (dd, J = i+ en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 35 6,9b (s, 1H, -C00CH-); 11,87 (s breed, 1H, *N-NEC0- of =N+ïï=C-).

ÓH

Een mengsel van 2^68 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2- OAA 7/111 89 (l*-benzyl-5,6-<iioxo-1 ,^,5,6-tetrahydro-l,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia- 1- aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt bij -10°C on- 3 der roeren gedurende 30 min behandeld in een mengsel van 25 cm methy- 3 3 5 leenchloride en 0,95 cm dimethylaceetamide met 0,hk cm fosfortrichlo- 3 3 ride. Er wordt verdund met 200 cm ethylacetaat, gewassen met 50 cm 3 van een 5%'s natriumbicarbonaatoplossing met tweemaal 50 cm water en 3 ...

50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg, gedroogd met na- triumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog 10 geconcentreerd. Het van te voren op 20 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) gefixeerde produkt wordt in een kolom van k0 g silicagel (diameter kolom 1,U cm, hoogte 15 cm) aangebracht. Er wordt geëlueerd met 1 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat (20 - 80 vol) mengsel, waarbij fracties van 60 cm^ worden verzameld. Fracties 2-13 worden bij 20°C 15 onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) drooggedampt. Men verzamelt 1,78 g 2- benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(k-benzyl-5,6-dioxo-1,b,5,6-tetrahydro-1,2, k-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een crème-kleurige schuim.

20 Infraroodspectrum (CÏÏBr^), karakteristieke banden in cm"1: 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1U95* 1U50, 10^5, 9ko.

MR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, 3 in dpm, J in Hz) 3,5^ en 3,6U (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); k,02 (s, 3H, -0CH3); 5,06 (d, J4, 1iï, H in 6); 5,10 (s, 2H, ^HCHg-); 5,92 (dd, J = k en 9, 1H, 25 H in 7); 6,7*+ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0HE-); 11,60 (s, 1H, *NHH-C0- of =N-U=C-).

t

OH

Gedurende 30 min wordt bij 50°C een oplossing van 2-30 benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(U-benzyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U— triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- 3 3 vorm geroerd in een mengsel van 1o car mierezuur en 8 cm water. De afgekoelde oplossing wordt gefiltreerd en bij 50°C onder 20 mm kwikdruk

O

35 (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 50 car ethanol bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) drooggedampt, welke 800 3 0 11 i * 90 "behandeling tweemaal wordt herhaald. De verkregen gele vaste stof wordt 3 onder terugloop "behandeld met 100 cm ethanol, een geringe hoeveelheid 3 onoplosbaar door filtratie verwijderd en de oplossing tot 50 cm geconcentreerd (20°C, 20 mm kwikdruk, 2,7 kPa). Na gedurende 3 uur afkoe-5 ling op 4°C wordt gefiltreerd, en het neerslag gedroogd waarbij men 0,69 g 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyiminc-aceetamido]-3-[2-(U-ben-zyl-5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2, k-triazin-3-yl)-thiovinyl]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]b icyclo-2-oct een, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een geel poeder verkrijgt.

10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden cm ** 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 10U5, 9^5· NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, ê in dpm, J in Hz) 3,58 en 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,88 (s, 3H, -0CH3); 5,10 (s, 2H, ^ NCHg); 5,18 (d, J = 4, 1ïï, H in 6); 5,78 (dd, J = k en 9, 15 1H, H in 7); 8,75 (s, 1H, H v.h.thiazool); 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3+); 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,69 (s, 1H, =NNHC0- of =N N=C-).

ÓH

Het uitgangstriazine kan op de volgende wijze worden 20 bereid.

.Aan een oplossing van 20°C van 1,15 g natrium in 50

O

cm methanol wordt 9,06 g U-benzylthiosemicarbazide bereid volgens ¥.

Baird et coll., J. Chem. Soc. 2527 (1927), en daarna 6,76 cm diëthyl-oxalaat toegevoegd. Er wordt gedurende 2 uur onder terugloop verhit, gedurende 3 uur gekoeld tot U°C waarna het neerslag op een filter wordt 3 25 afgescheiden. Het aldus verkregen natriumzout wordt opgelost m 50 cm water en de oplossing aangezuurd tot een pH 2 door toevoeging van 1N chloorwaterstofzuur onder afkoeling tot k°C. Na afloop van een uur wordt gefiltreerd en gedroogd en 9,2 g k-benzyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,k-perhydrotriazine verzameld.

30 Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden in

cm"1: 3^0, 3320, 1680, 1625, 1^95, 1^50, 1350, 730, 695-Voorbeeld XVI

Een mengsel van 10 g 2-benzhyöryloxycarbcnyl-7-[2-me-thoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido 3-8-oxo-5-oxyde-3-35 (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-

O

vorm, 50 cni dimethylformamide, 2,56 g U-(2,2-dimethoxy-ethyl)-5,6-dio- 3..- xo-3-thioxo-1,2,^-perhydrotriazine en 1,9 cm N,N-diïsopropyl-ethylaea- 91 ne "worden gedurende 2 uur 30 minuten bij 6o°C onder stikstof geroerd.

Het mengsel wordt verdund met 600 cm ethylacetaat, gewassen met twee-3 3 maal 125 cm water, 150 cm chloorwaterstofzuur 1N, met tweemaal 150 3 ...

cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing en met tweemaal 3 ....

5 150 cm van een halfverzadigde natrrumchlonde-oplossmg, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en onder een verlaagde druk (20°C, 20 mm kwikdruk; 2,7 kPa) droog geconcentreerd.

3

Het residu, opgelost m 30 cm methyleenchloride, wordt gechromatografeerd over een silicagelkolom Merck (0,02 - 0,06) 10 (diameterkolom 7 cm, hoogte 35 cm). Er wordt geelueerd met 7 liter van een cyclohexaan - ethylacetaat 1*0 - 60 (vol) mengsel onder een druk 2 van 1*0 kPa, waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. Fracties 27 - 1*6 worden bij 20°C onder een verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 8,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- 15 f 2- [ 1*- (2,2-dimethoxyet hyl) -5,6-dioxo-1, 1*, 5,6-tetrahydro-1,2, i*-triazin-3- yl ] -thiovinyl) -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-1*-thiazolyl) -ac eet- amido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ 1*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vcrm in de vorm van een beige-kleurig schuim.

Infrarood spectrum (KBr), karakteristieke banden (cm~ ) 20 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 11*90, 11*1*5, 101*0, 91*0, 760, 700.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^s B in dpm, J

in Hz) 3,31+ en U, 12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,1*0 (s, 6h, -CH(0CH3)2); 3,91* - 1+,06 (m, 5H, -0CH3 en > HCH2-); l*,6o - U,68 (m, 2Ξ, H in 6 en -CH(0CH3)2); 6,07 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h.

25 thiazool); 6,82 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CH-).

Een oplossing van 8,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2- [ 1+-(2,2-dimethoxyethyl) -5,6-dioxo-1, 1*, 5,6-tetrahydro-1,2,1*-tr iazin-3-yl ] - thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1*-thiazolyl)-aceetamido]- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-3 . 3 30 vorm en 3 cm dimethylaceetamide m 100 cm methyleenchloride wordt on- o 3 der roeren bij -10 C behandeld met 1,1*0 cm-3 fosfortrichloride; na een 3 uur en 30 min, vervolgens na 2 uur wordt (elke keer) 0,7 cm fosfortri- 3 chloride toegevoegd. Het mengsel wordt verdund met 600 cm ethylace- 3 taat, gewassen met tweemaal 150 cm van een 2%'s natriumbiearbonaat- 3 ...

35 oplossing en tweemaal met 150 cm van een half verzadigd natriumchlonde-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 20°C onder 800 3 0 11 t t 92 een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu 3 wordt opgenomen xn 50 cm ethylaeetaat en de oplossing gechromatogra-feerd over een kolom van 100 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (kolom diameter: 3 cm, hoogte: 25 cm). Er wordt geëlueerd met 1 liter ethylace-

O

5 taat, waarbij fracties van 200 cm worden verzameld. Fracties 3, 4 en 5 worden droog geconcentreerd (20 mm kwikdruk; 2,7 kPa) bij 20°C. Er wordt 7,5 g 2-benzhydryloxyearbonyl-3-(2-[4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxy-imino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza-10 [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm verzameld in de vorm van een oranjekleurig schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm”1) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 74o.

HMR-protonenspeetrum (350 MHz, CDCl^, § in dpm, J in 15 Hz) 3,40 (s, 6h, -CH(0CH3)2); 3,54 en 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,98 (d, J =* 5, 2H, >HCH2-); 4,02 (s, 3H, =H0CH3); 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,33 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-).

20 1/ a) Een oplossing van 1,05 g 2-benzhydryloxycarbo- nyl-3-(2-[4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 20 cm^ 98$'s mierezuur wordt gedurende 30 min bij 50°C be-25 handeld. Het mengsel wordt bij 50°C onder een druk van 0,05 mm kwik (0,07 kPa) droog geconcentreerd, opgenomen in 50 cm^ aceton, bij 30°C droog geconcentreerd onder een verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa), welke behandeling een tweede maal wordt herhaald.

De verkregen vaste stof wordt bij 6o°C gedurende 10 3 30 min onder roeren met 50 cm aceton behandeld, de afgekoelde suspensie wordt gefiltreerd, het residu gedroogd waarna men 0,51 g wan 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-[5,6-dio-xo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinylj-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm verkrijgt.

35 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in cm 1 3500, 2300, 1770, 1715, 1Ö80, 1540, 1050, 950.

ÏÏMR-protonenspectrum (350 MHz, CF3C00D, S in dpm, J

ö n A 7 il i 1 93 in Hz) 3,87 (AB grens, 2H, -SCHg-); U,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (s breed, 2H, >NCH2-); 5,38 (d, J = h, 1H, H in 6); 6,03 (d, J * U, 1H, H in T); 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H v+h+ thiazool); 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,7^ (s breed, 1H, -CH0).

5 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD + DgO, ê in dpm, J in Hz) 3,82 (AB grens, 2Ξ, -SCHg-); ^,26 (s, 1H, -0CH3); 5,10 (s breed, 2H , > HCH2-); 5,31 (d, J = U, 1Ξ, H in 6); 5,96 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7,06 (d, J = 16, 1H, -CHfCHS-); 7,^3 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,56 10 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,67 (s breed, 1H, -CHO).

b) Men kan eveneens op de volgende wijze te werk gaan.

Een mengsel van 1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2-(1-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1 Λ,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-15 thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido ]-

O

8-oxo-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, ^0 cm 3 zuiver mierezuur, 1,27 cm water en 6 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) wordt gedurende 30 min onder roeren op 50°C verhit. Eet mengsel wordt bij 30°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd en het ver-20 kregen poeder in een kolom gebracht met 20 g silicagel Merck (0,05 - 0. 2) (kolom diameter 2 cm, hoogte 17 cm). Er wordt geëlueerd met een ethylacetaat-mierezuur-water 3-1-1 (vol) mengsel, waarbij fracties van 10 cm^ worden verzameld. Fracties 3-26 worden bij 27°C onder 0,05 mm kwikdruk (0,07 kPa) droog geconcentreerd. De verkregen gele vaste 25 stof wordt aangewreven in 60 cm ether, gefiltreerd, het residu gedroogd, waarna men 0,^ g 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-1+-formylmethyl-1,^,5,6-tetrahydro- 1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[H.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm verkrijgt, waarvan de NMR eigenschappen en 30 het infraroodspectrum identiek zijn aan die van het produkt beschreven onder (a).

2/ - Een mengsel van 0,297 g 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-l-formylmethyl- 1, ^,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- 3 35 [U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 10 cm water en 0,0i2 g natriumbicarbonaat wordt onder stikstof geroerd tot het is opgelost, 800 30 11 A ♦ 9b waarna de oplossing wordt gefiltreerd en gelyofiliseerd. Er wordt 0,28 g van het natriumzout van 7-[2-(2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamide]-2-earboxy-3-[2-(5,6-dioxo.l+-formy Methyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl)-thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1-aza-[b,2.0]bicyclo-2-5 octeen, syn-isomeer, E-vorm, aldehydehydraat verkregen.

Infrarood spectrum (KBr), karakteristieke handen in cm"1: 31+20, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 101+0, 9^5.

IIMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg + DgO, 8 in dpm, J in Hz) 10 3,5b (-AB grens, 2H, -SGHg-)5 5,06 (d, J 1+, 1H, H in 6); 5,08 (s, 1H, -CH(0H)2b 5s^3 (d, J * U, 1H, H in 7) ï 6,M+ (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,2k (d, J = 16, 1H, *CHS-); 9,60 (s, 0,05H, -CH0).

Het NMR-spectrum van dit natriumzout, aldehydehy-15 draat, opgenomen in CF^COOD toont aan dat het produkt in oplossing in dit oplosmiddel in de vorm van het aldehyde is [identiek spectrum als beschreven in 1/ a)).

O

3/ - Een oplossing van 0,233 g L—lysine in 2,8 cm gedestilleerd water wordt onder doorborrelen verzadigd met koolzuurgas.

20 De verkregen oplossing wordt toegevoegd aan een suspensie van 1 g van 7-[2-(2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyiminoac eetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-l+-formylmethyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triaz in-3-yl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 2,8 cnr gedestilleerd water. Na. 25 min roeren bij 20°C wordt de op-25 lossing gefiltreerd en het filtraat gevriesdroogd. Men verkrijgt aldus 1,23 g van het lysinezout van 7- [2-( 2-amino-l-thiazolyl)-2-met-hoxy-iminolaceetamido ] -2-c arb oxy-3- [ 2- (5,6-dioxo-l+-f ormylmethyl-1,1+,5,6-tetrahydro- 1,2,l+-tr iazin-3-yl) -thiovinyl ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ]bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, aldehydehydraat, in de vorm van 30 een lyofilisaat met crèmeachtige kleur.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm"1) 3^20, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 101+0, 91+5.

Het 1+-(2,2-dimethoxyethyl) -5, o-dioxo-3-thioxo-1,2,1+-perhydro-triazine kan op de volgende wijze worden bereid: 35 Er wordt een oplossing van natriummethylaat bereid

O

door oplossen van 1+,15 g natrium in 11+0 cm methanol, waaraan 32,3 g b-(2,2-dimethoxyethyl)-thiosemicarbazide wordt toegevoegd en 2β,3 g 95 ethyloxalaat. Het mengsel wordt gedurende b uur onder roeren onder te-rugvloeikoeling gekookt waarna men laat afkoelen. Na een nacht wordt de verkregen suspensie gefiltreerd en het neerslag driemaal gewassen met 25 cur ether. De vaste stof wordt in oplossing getracht in bO cm wa-5 ter, waarbij na afkoeling naar b°C de oplossing wordt aangezuurd tot pH 3 met- chloorwaters tof zuur ί+N waarna men deze gedurende 30 min bij i*°C laat staan. Na filtratie en drogen wordt 12 g k-(2,2-dimethoxy-ethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine verkregen in de vorm van een witte vaste stof. F. inst. (Kofler) = 172°C (ontleding).

10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in cm"^ 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, TO50.

NMR-protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg, § in dpm, J in Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(0CH3)2); U,38 (d, J = 5,5, 2H, >NCH2-); (t, J = 5,5, 1H, -CH(0CH3)2.

15 Het li~(2,2-dimethoxyethyl)-thiosemicarbazide kan op ' de volgende wijze worden bereid: Aan een oplossing van 1^,35 g hydra- 3 zinehydraat in Uo cm ethanol wordt binnen een uur onder roeren bij een temperatuur tussen 5 en 9°C 37,T g 2,2-dimethoxy-ethylisothiocyanaat toegevoegd. Na 12 uur bij b°C wordt het mengsel bij 20°C onder een ver-20 laagde druk (20 mm kwikdruk, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. De verkregen gele siroop kristalliseert na inzetten van de kristallisatie. De 3 vaste stof wordt onder verhitting opgelost m 50 cm methanol, er wordt 3 gefiltreerd en verdund met 200 cm diëthylether. Na een tiental uren bij b°C wordt gefiltreerd en verzamelt men 32,3 g b-(2,2-dimethoxyethyl)-25 thiosemicarbazide in de vorm van een vaste witte stof.

F. inst. (Kofler) = 69°C.

Voorbeeld XVII

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2-[k-(2,2-diëthoxy-ethyl)-5,6-dioxo-1 Λ,5»6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl]-thiovinyl]-30 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazclyl)-aceetamido]-8-oxo-5- oxyde-5-thia-1-aza-[ H. 2,0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als beschreven in voorbeeld XVI wordt bereid uitgaande van 15 »06 g tosylaat en 8 g k-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine 3 3 in aanwezigheid van 2,85 cm Ν,Ν-diIsopropylethylamine in 75 cm di- 35 methylformamide. Chromatografie wordt uitgevoerd met een kolom van 250 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter kolom 5 cm, hoogte Uo cm) waar- 800 3 0 11 ^ -----» * „iarnMnawnii^n'^r--------------.....^ ·- *· -. -^- ——~r. r.<trm-.n^r ' * *· 96 bij wordt geëlueerd met 5 liter van een cyclohexaan - ethylacetaat 30 -70 (vol) mengsel. Er wordt 8,35 g van het verwachte produkt verzameld in de vorm van een bruin-roodachtig schuim.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 5 Hz) 1,15 (t, J * 7, 6h, -CH3); 3,38 (d, J = 18, 1Ξ, -SCH-); 3,50 en 3,72 (2 q; AB, J = 9 en 7, te, -OCHg-h 3,90 - 1+,20 (zwaar, 6H, > NCHg-, 0CH3 en -SCH-); 1+,65 (d, J = U, 1H, H in 6); 1+,72 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2); 6,0l+ (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C0OCH-); 10 11,91+ (s breed, 1H, =MHC0- of *IT H=C-).

OH

Een oplossing van 8,30 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2-(1+-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl ] -thiovinyl) -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl )-2-15 ac eetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ 1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, E-vorm in 100 cm methyleenchloride en 2,88 cm dimethylaceet-amide wordt gedurende 2 uur bij -10°C behandeld met 1,33 cm^ fosfor-trichloride. Men gaat te werk ais beschreven in voorbeeld XVI onder chro-matograferen over een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (dia-20 meter kolom b cm, hoogte: 1+1+ cm) waarbij wordt geëlueerd met 2 liter van een cyclohexaan - ethylacetaat (30 - 70) (vol) mengsel. Er wordt 5,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- £2-(1+-(2,2-diëthoxyethyl) -5,6-dioxo-1,1+,5,6-te-trahydro-1,2, l+-triazin-3-yl ] -thiovinyl )-7-( 2-methoxyimino-2- (2-trityl-amino-l+-thiazolyl) -aceetamido 1 -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ]bicyclo-2-oc- 25 teen, syn-isomeer, E-vorm verzameld in de vorm van een geel-oranje • · 3 schuim. Het produkt wordt door oplossen m 20 cm ethylacetaat en toe- voeging van 100 cm diïsopropyloxyde gezuiverd, waarbij aldus 1+,5 g van een crèmekleurige vaste stof wordt verkregen.

Infraroodspectrum (CHBrj), karakteristieke banden in 30 cm"1: 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 11+95, 11+1+5, 1050, 9I+0, 750, 71+0.

IIMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC13, $ in dpm, J

in Hz) 1,18 (t, J = 7, 6h, -CH3)ï 3,52 en 3,75 (2 q AB, J = 7 en 10, te, 35 -OCHg-); 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=); 3,97 - l+,06 (zwaar, 6h, -0CH3, >NCH2-, -SCH=); 1+,76 (t, J * 5, 1H, -Cïï(0 Et)g); 5,09 (d, J = 1+, 97 1H, ÏÏ in 6); 5,92 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thia-zool); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, 1H, -C0ÏÏH-); 6,92 (s, 1ÏÏ, -C00CH-); 11,30 (s breed, 1H, =MHC0- of =N N=C-).

OH

5 Een oplossing van 1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2—[U— (2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-ac eetamido]- 8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende 30 min bij 50°C verhit in 25 cur* zuiver mierezuur. Er wordt 10 onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 4o°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 20 ciu aceton, droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa), welke behandeling 2 keer wordt herhaald, waarna het residu wordt aangewreven in 40 cm aceton, gedurende 10 min onder roeren tot terugloop wordt verhit en de afgekoelde suspensie wordt 15 gefiltreerd. Men verkrijgt 0,6 g van een geel poeder dat op de volgende wijze wordt gezuiverd: 50 mg van het voorafgaande produkt wordt opgelost in 5 cnr zuiver mierezuur, waaraan 2,5 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) wordt toegevoegd waarna het mengsel bij 30°C onder 0,05 mm kwikdruk 20 (0,007 kPa) wordt droog geconcentreerd. Het poeder wordt aangebracht in een kolom van 5 g silicagel (diameterkolom 2,5 cm, hoogte 3 cm), 3 waarna wordt geelueerd met 100 cm van een mengsel van ethylacetaat-

O

azijnzuur-water (3-2-2) (vol), waarbij fracties van 10 cm worden verzameld. Fracties 2-7 worden droog geconcentreerd (30°C onder 0,05 25 mm kwikdruk, 0,007 kPa) waarbij 30 mg 7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,o-dioxo-U-formylmethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- (4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm wordt verkregen in de vorm van een crèmekleurig schuim waarvan de infrarood- en NMR-kenmerken 30 identiek zijn aan die van het produkt van voorbeeld XYI (variant 1 a).

Het 4-(2,2-diëthoxyethyl)-556-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazine kan on de volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing van 2,07 g natrium in 70 cm droog methanol wordt achtereenvolgens 18,6 g 4-(2,2-diethoxyethyl)-thiosemi-35 carbazide en 13*15 g diëthyloxolaat toegevoegd waarna men onder stikstof gedurende 4 uur tot terugloop verhit. Het afgekoelde mengsel wordt ver- 800 3 0 11 •5 3 dund met 300 cm water en 150 cm ethylacetaat en vervolgens door ge concentreerd chloorwaterstofzuur tot pH = 2 aangezuurd onder afkoeling * » 98 tot lj°C. Er wordt afgeschonken, de waterfase geëxtraheerd met driemaal 3 . .3 100 cm ethylacetaat, de organische fase gewassen met driemaal 100 cm 5 van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsul-faat, gefiltreerd en drooggeconcentreerd hij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa). Er wordt 22,6 g van een gele dikke olie verzameld die in hoofdzaak bestaat uit 4-(2,2-diëthoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,ll·-perhydrotriazine.

10 Het l|-(2,2-diëthoxyethyl)-thiosemicarbazide kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing van 9^· g 2,2-diëthoxyethyl-isothio- ^ o 3 cyanaat in 150 cm-3 ethanol wordt in 1 uur tijd bij b C 27,3 cm hydra- zinehydraat toegevoegd. Men roert nog gedurende 20 min bij 4°C en fil- 15 treert het mengsel, waarbij 86 g van het gezochte produkt, een witte vaste stof, F = C, wordt verkregen.

Voorbeeld XVIII

Een mengsel van 7,33 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylami no-h-thiazolyl)-ac eetamido]-8-oxo-5-oxyde-20 3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, anti-isomeer,

O

E-vorm, 37 cel dimethylformamide, 2,0h- g h-(2,2-dimethoxyethyl)-5»6- . 3 dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazine en 1,39 cm N,H-diιsopropyl- ethylamine wordt gedurende 2 uur en 30 min bij 50°C onder stikstof ge- 3 roerd. Het mengsel wordt geschonken in 200 cm water, geëxtraheerd met 3 3 3 25 250 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal 200 cm water, 100 cm 3 3 chloorwaterstofzuur 0,1H, 100 cm water en 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa). Het meng- . 3 sel wordt opgenomen m 100 cm diëthylether en de onoplosbare vaste stof 30 door een filter afgescheiden. Ha droging verzamelt men 6,7 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-ί 2-[U-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,^,5,6-te-trahydro-1,2,H-triazin-3-yl]-thiovinylJ-T-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ h.2.0]bi-cyclo-2-octeen, snti-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig 35 poeder.

Infraroodspectrun (KBr), karakteristieke banden (cm "*) o n fit n 11 99 3^00 - 3250, 1800, 1725, 1695, 1590, 1555, 1520, lfc95, 1^50, 1210, 1θ8θ, 1060, 1035, 1025, 9^0, 755, 7^5, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO, £ in dpm, J in Hz) 3,35 (s, 6H, -OCH^); 3,98 (zwaar, 5H, ^OCH^ en -NCHg-)» 3,76 en 5 9 » k,23 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,58 (j = 6, 1H, -CHCHg-)j 5,1¾ (d, J = h, 1H, H in 6); .6,08 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2; 7,03 en 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 8,62 (s, 1H, -HH -thiazool); 9,57 (d, J = 9, 1H, -COHH- in 7); 12,72 (s, 1H, -N=C-0H of -NH-C-).

10 » tt 0

Een oplossing van 6,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- f 2—[U—(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin- 3—yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)- ac eetamido ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [ U. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, anti- 3 3 .

15 isomeer, E-vorm, m 70 cm methyleenchloride en 2,3 cm dimethylaceet-amide wordt gedurende 35 min bij 20°C behandeld met 1,1 cur fosfortri- chloride. Er wordt verdund met 200 cm ethylacetaat, gewassen met 200 3 · 3 cm van een verzadigde bicarbonaatoplossing en met tweemaal 100 cm water, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en onder 20 mm kwik- 20 druk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 20 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en gechromatografeerd over een kolom van 1^0 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter kolom: 3,5 cm, hoogte: 60 cm). Er wordt geëlueerd met 1 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat (20 - 80) (vol) mengsel en daarna met 1 liter ethylacetaat. De fracties 25 5-12 (vol. van de fracties 120 cm^) worden bij 30°C onder 20 mm kwik- druk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in 50 3 3 cm ethylacetaat waarna onder roeren 200 cm diïsopropyloxyde wordt toegevoegd. Ha filtratie en drogen verzamelt men 3,8 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-3-{2-[k-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,^,5,6-t etrahydro-1,2,1;-30 triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino~l;-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[ 1+.2.0 ]bicyclo-2-octeen, anti-isomeer, E-vorm, in de vorm van een witte vaste stof.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3^00, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1U90, 1UU5, 1205, 1075, 1020, 9^0, 35 750, 700.

JMR-protonensnectrum (350 MHz, CDC1_, £ in dum, J

800 3 0 11 * 100 in Hz) 3,(s, 6h, -0CH3); 3,50 en 3,5T (2d, J * 18, 2Ξ, -SCH2-); it,00 (d, J = 6, 2H > NCH2-); if, 10 (s, 3H, =H0CH3); If,66 (t, J = 6, 1H, -CH-CHg-); 5,08 (d, J = if, 1H, H in 6); 6,02 (dd, J = If en 9, 1H, H in T); 6,77 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-h 6,96 (s, 1H, -C00CH < ); 5 9,55 (d, J s 9, 1H, -CQHH-); 10,90 (s, 1H, -H=C-0H of -HH-C-).

* it 0

Een oplossing van 3,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- (2- [ If- (2,2-dimethoxyethyl )-5,6-dioxo-1, if, 5, β-t etrahydr o-if- (2-tritylami- no-if-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[if .2.0]bicyclo-2-octeen, 3 .

10 anti-isomeer, E-vorm, m 300 cm mierezuur wordt gedurende 30 mm bij 50°C geroerd. Deze wordt onder een druk van 0,05 πει kwik (0,067 kPa) bij 30 C droog geconcentreerd, opgenomen in 250 car aceton, droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) welke behandeling een tweede maal wordt herhaald.

15 De verkregen vaste stof wordt tot terugloop verhit 3 m 100 cm aceton, waarna wordt afgekoeld, gefiltreerd en gewassen met 3 50 cm diëthylether. Men verzamelt 2,1 g verwacht produkt dat men op de volgende wijze kan zuiveren:

Men brengt 2 g van het voorafgaande produkt in sus-3 20 pensie in 62 cm water, voegt onder stikstof onder sterke roering 0,3 g natriumbicarbonaat opgelost in 16,5 cm^ water toe, brengt op 30°C, behandeld met houtskool en gefiltreerd. Het filtraat heeft een pH van 5,if, het wordt aangezuurd tot pH 3,2 door toevoeging van azijnzuur, verhit op 80°C, behandeld met kool, gefiltreerd, waarna men het gedu-25 rende een uur tot if°C laat afkoelen. Ha filtratie en drogen verzamelt men 1,2 g 7-[2-(2-amino-if-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3- [ 2- (5,6-dioxo-if-formylmethyl-1, if, 5,6-tetrahydro-1,2, lf-triazin-3-yl) -thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[ if. 2.0 jbicyclo-2-octeen, anti-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig poeder.

3° Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3700-2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030, 9lf0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^OOD, $ in dpm, J in Hz) 3,86 (s breed, 2H, -SCHg-); if,if3 (s, 3H, =N0CH3); 5,18 (s breed, 2H, -ïï-CHg-); 5,35 (d, J = if, 1H, H in 6); 5,88 (d, J * U, 1H, H in 7); 35 7,2if en 7,74 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,14 U, 1H, H v.h.thiazool); 9,77 (s, 1H, -CEO).

8 0 0 3 0 11 101

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)- 5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, anti-isameer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid: 5 8,5 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbony1-3-(2-tosyloxy vinyl )-8-oxo-5-oxyde-5-thia- 1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer 3 wordt opgelost in 100 cm methyleenchloride, 7,1 g 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-Wfchiazolyl)azijnzuur, anti-isomeer bereid volgens R. Bucourt, Tetrahydron 3^, 2233-22^-3 (1978) en 0,1 g U-dimethylamino-' 10 pyridine wordt toegevoegd, het mengsel afgekoeld tot 5°C en druppelsgewijze in 25 min een oplossing van Njl’-dicyclohexylcarbpdiïmide in 50 cm^ methyleenchloride toegevoegd. Er wordt gedurende 2 uur bij 20°C geroerd, bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd, 3 het residu opgenomen m 300 cm ethylacetaat, gefiltreerd, gewassen met 3 3 15 100 cm water en 100 cm water, verzadigd met natriumchloride, gedroogd

• . . . O

met natnumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd bij 20 C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa). Het produkt wordt gefixeerd op 50 g silicagel Merck (0,0β - 0,2) en gechromatografeerd over een kolom van 200 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (kolom diameter: 1+ cm, hoogte: βθ cm). Er * 20 wordt achtereenvolgens geëlueerd met cyclohexaan-ethylacetaat-mengsels: 0,5 liter 70 - 30 mengsel, 0,5 liter 60 - 1+0 mengsel en h liter 50 - 3 50 mengsel (vol), waarbij fracties van 120 cm worden verzameld. Fracties 17-32 worden bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) geconcentreerd en men verzamelt 7,33 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-metho-25 xyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2- tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k,2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 31+00, 3280, 1805, 1730, 1680, 1555, 1520, 1^95, 1U50, 1375, 1190, 1180, 30 1070, 1035, 1025, 935.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, (f^in άρηι, J in Hz) 2,kk (s, 3H, -CgH^CH ); 3,l6 en 3,1+8 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); l+,ll+ (s, 3H, -NOCH^); U,59 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 6,3^ (dd, J h en 9, 1H, H in 7); 6,90 (s, 1H, -C00Cïï< ); 6,92 en 7,15 (2d, J = 12, 2H, 35 -CH=CK-); 7Λ7 (s, 1H, H thiazool in 5); 7,1+3 en 7,77 (2d, J - 8, 1+H, -OSOgCgH^CH^)· 102 * » ✓ *

Voorbeeld XIX

Een mengsel van 22,59 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-t ritylamino-U-thia z olyl )-ac eetami do ] -8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1 -aza-[U.2.0]"bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 5 Z-vorm, 112 cm dimethylformamide, 6,29 g U-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-di- 3 oxo-3-thioxo-1,2,1+-perhydrotriazine en k,27 cm N, N-diï sopropylethyl- amine wordt bij 50°C gedurende 5 uur onder stikstof geroerd. Het meng- 3 3 sel wordt geschonken m 500 cm water m aanwezigheid van 500 cm 3 ethylacetaat, afgeschonken, gewassen met tweemaal 250 cm water, 100 3 3 10 cm chloorwater stof zuur 0,1N en 200 cm water verzadigd met natrium- chloride, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het produkt wordt gefixeerd op 75 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en gechromatografeerd over een kolom van 500 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (kolom diameter: 0,^ cm, 15 hoogte: 80 cm). Er wordt geëlueerd met liter ethylacetaat, waarbij fracties van 300 cin worden verzameld. Fracties 5-12 worden bij 20°C onder 30 mm kwikdruk (¼ kPa) droog geconcentreerd en men verkrijgt 18,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[U-(2,2-dimethoxy-ethyl)-5,6-dioxo-1, b,5,6-t et rahydro-1,2, k-triazin-3-yl ] -thiovinyl ) -7- [ 2-methoxyimino-2-20 (2-tr itylamino-Wbhi az olyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza- [k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Z-vorm, in de vorm van een crèmekleurig poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-'') 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1585, 1515, 1^95» 1^5, 1080, 10Uo, 750, 25 7h0.

Een oplossing van 18,5 g 3-f 2-[!)·-(2,2-dimethoxyethyl)- 5,6-dioxo-1,1*,5 j6-tetrahydro-1,2, Wfcriazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2- methoxyimino-2- (2-tritylamino-^-thiazolyl )-aceetamido ] -8-oxo-5-oxyde-5- 3 thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Z-vorm in 137 cm 30 methyleenchloride en 6,k3 cm dimethylaceetamide wordt gedurende min onder roeren bij -8°C behandeld met 3,03 cm^ fosfortrichloride.

O

Het mengsel wordt geschonken in ^-00 cm ethylacetaat, gewassen met 150 3 cm van een verzadigde natriumbicarbonaat oplossing en met tweemaal 100 cm"5 water, gedroogd met natriumsulf aat, gefiltreerd en bij 20 C onder 35 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het produkt wordt gefi xeerd op Uo g silicagel Merck (0,0β - 0,2) en gechromatografeerd over 800 30 11 103 een kolom van 400 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (kolomdiameter: 4,5 cm, hoogte: 80 cm). Er wordt geëlueerd met 2 liter ethylacetaat

O

waarbij fracties van 3βθ cm worden verzameld. De fracties 2-5 worden bij 30°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog gedampt. Het residu 3 5 wordt opgenomen m 100 cm ethylacetaat en onder roeren wordt 1 liter diisopropyloxyde toegevoegd. Ha filtratie en drogen verzamelt men 6,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^ 2-[4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-' tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-thiovinyl)-7- [2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-10 octeen, syn-isomeer, Z-vorm, in de vorm van een crèmekleurig poeder.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750, 740.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, in dpm, J 15 in Hz) 2,30 (s, 6H, ^C(0CH3)2); 3,22 en 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,85 (s, 3H, =N0CH3); 3,88 (d, J = 5, 2H, > NCH2-h 4,50 (t, J = 5, .

1Ή, -CH(0GH3)2); 5,23 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (d,d, J = 4 en 9, 1H, H in 7)? 6,58 en 6,70 (2d, J = 10, 2H, -CH=CÏÏS-)*, 6,72 (d, 1E, H v.h. thiazool); 6,88 (s, 1Ξ, -C00CH < ); 8,75 (s breed, 1H, -NHGiCgH^); 20 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,63 (s breed, 1H, >H-NHC0-).

Een oplossing van 5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-f2-[4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydr o-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet-amido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Z-vorm 25 in 200 cm^ mierezuur wordt gedurende 30 min op 50°C verwarmd. De oplossing wordt bij 30°C onder 0,05 mm kwikdruk (0,07 kPa) droog geconcen- 3 treerd, -het residu opgenomen m 200 cm aceton, droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa), welke behandeling een tweede ... 3 maal wordt herhaald. De vaste stof die achterblijft m 200 cm aceton 30 wordt tot terugloop verhit, waarna men laat afkoelen, en het mengsel o wordt gefiltreerd en gewassen met 100 cm diëthylether. Er wordt 2,8 g van het verwachte produkt verzameld. De eindzuivering van het produkt .3 kan op de volgende wijze worden uitgevoerd: men brengt m 31 cm water 1 g van het voorafgaande produkt in suspensie, voegt onder lauw 35 water tot 30°C en onder sterke roering 0,15 g natriumbicarbonaat in 3 oplossing in 9 cm water toe, stelt de pH in op 6,2 door extra toevoe-

10U

. f ging van natriumbicarbonaat, waarna wordt behandeld met ontkleurende kool, gefiltreerd en aangezuurd tot een pH van 3,2 door toevoeging van azijnzuur. De verkregen suspensie wordt tot 80°C verhot, met kool behandeld, gefiltreerd, waarna men deze 3 uur bij ^°C laat staan, lïa 5 filtratie en droging verzamelt men 0,¾ g 7-[2-(2-amino-Wfchiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-^-formylmethyl-1 ,.¾, 5,6-tetrahydro-1,2, Wfcriazin-3-yl) -thiovinyl ] -8-oxo-5-thia-1 -aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Z-vorm, in de vorm van een wit poeder.

10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3700-2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 10^5- IMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD, S in dpm, J n Hz) 3,77 en 3,8¾ (2d, J * 18, 2H, -SCHg-); 5,18 (s, 2H, >ÏÏ-CH2-); 5,38 (d, J = ^ 1ÏÏ, H in 6); 6,02 (d, J = h9 1H, H in 7); 6,8¾ en 9,72 15 (s, 1H, -CHO).

Voorbeeld XX

Een mengsel van 1 g 7-[2-(2-amino-^thiazolyl)-2-me-thoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza- o [¾.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 20 cm-3 dimethylformamide 20 en 0,¾¾ g van het natriumzout van 5,6-dioxc-4-(2,2-dimethoxyethyl)-3-thioxo-1,2^-perhydrotriazine wordt gedurende 5 uur bij 6o°C geroerd.

Het mengsel wordt bij 30°C onder 0,05 mm kwikdruk (0,007 kPa) droog 3 geconcentreerd, het mengsel opgenomen m 30 cm water, gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt 0,9 g van het ruwe produkt.

25 De zuivering wordt op de volgende wijze uitgevoerd: 0,5 g van het voorafgaande ruwe nrodukt wordt behan- 3 deld met tweemaal 10 cm kokende isopropanöl, gefiltreerd en daarna afgekoeld. Ha de filtratie en de droging verzamelt men 0,215 g 7-(2-(2-amino-l-thiazolyl )-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-f2-f h—(2,2— 30 dimethoxyethyl)-5»6-dioxo-1,^5,6-tetrahydro-1,2,^triazin-3-yl]-thio vinyl )-8-oxo-5-thia-1-aza-(¾.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (XBr), karakteristieke banden (cm""1) 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950.

35 NMR-protonenspectrum (350 MEz, DMS0 dg, j' in dpm, J

in Hz) 3,62 en 3,81 (2d, J = 1.8, -SCHg-); 3,8¾ (s, 3H, -0CH3); 3,97 (d, J = 3, 2H, > IICH2-); U,58 (t, J = 3, 1H, -CH(0CH )J; 5,20 (d, J

800 3 0 11 105 1ÏÏ, H in 6); 5,77 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,7^ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16, 1ÏÏ, =CHS-); 7,17 (s, 3ÏÏ, -NH3+); 9,6ο (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,6k (s, 1H, =MHC0-of =N N=C~).

5 OH

Het 7- [2-(2-aminothiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido ] -2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0 jbicyclo-2-octeen, syn-siomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid:

Een mengsel van 0,35 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-10 methoxyiminoaceetamido]-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxy- 2 vinyl)-5-thia-1-aza-(l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 10 cm 3 o mierezuur en 3 cm-3 water wordt gedurende 30 min bij 50°C geroerd. Vervolgens wordt 8 cm^ water toegevoegd, gefiltreerd en bij 30°C onder 0,05 mm kwikdruk (0,007 kPa) droog geconcentreerd. Het mengsel wordt opge-15 nomen in tweemaal 20 cm^ ethanol en elke keer bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt 3 .

aangewreven m 20 cm diethylether. Men verzamelt na filtratie en droging 0,12 g 7-[2-(2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ 1+.2.0]bicyclo-2-octeen, 20 syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 101+5, 925, 810.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, cT in dpm, J 25 in Hz) 2,U5 (s, 3H, -CE^; 3,58 en 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,88 (s, 3H, -0CH3); 5,18 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,68 en 7,20 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 6,7*+ (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,20 (s, 2H, -HHg); 7,51 en 7,88 (2d, J = 8, 1+H, tosyl-groep); 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

30 Het 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceet- amido]-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ 1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing afgekoeld tot -10°C van U,7 g 7- 35 amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza- 3 3 [l+-.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm in 50 cm aceton, 5 cm water en 2,8 g natriumbicarbonaat, wordt binnen 7 min een oplossing van 2 g ^-broom- 3 2-methoxyimino-3-oxo-butyrylchloride toegevoegd, syn-vorm, m 10 cm onn 7 n 11 + * 106 aceton. Men roert gedurende een uur "bij -10°C en concentreert het mengsel droog hij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa). Men verkrijgt 11 g van een vaste kastanje-kleurige stof A. 6 g van deze vaste stof A "worden gechromatografeerd over een silicagel-kolom Merck (0,04 - 0,06) (ko-5 lom diameter: 5 cm, hoogte: 5 cm). Men elueert met 2,5 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 65 - 35 (vol) mengsel onder een druk van 40

O

kPa waarbij fracties van 125 cmJ worden verzameld. Fracties 10 — 1^4-worden hij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verzamelt 1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(4-broom-2-methoxyimino-3-10 oxo-butyrylamino)-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4 .2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm"1) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, H*95, 1455, 1375, 1190, 1180, 1075, 10k5, 950, 810, 760, 740.

15 NMR-protonenspectrum (CDCl^, 350 MHz, $ in dpm, J in

Hz) 2,43 (s, 3H, -CgH^CHg);. 3,35 (AB, J = 17, 2H, -SC^-); 4,14 (s, 3H, =N0CH3); 4,35 (s, 2H, BrCHgCO-); 5,02 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,34 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 6); 6,89 (s, 1H, -CHiCgHjJg); 6,86 en 6,92 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,17 Cd, J = 9, 1H, -COM-); 7,2 - 7,4 (zwaar, 12H, 20 -CEjC^Sr- L en 2ÏÏ meta v.h. tosyl); 7,74 (d, J = 8, 2H, 2H ortho v.h. tosyl).

Een oplossing van 5 g van het ruwe produkt A als bo-3 ven verkregen m 25 cm tetrahydrofuran wordt xn 5 mxn in een oplossing o 3 3 van 20 C van 0,5 g thioureum, 50 eni water en 25 cm·3 ethanol gegoten.

25 Er wordt gedurende 30 min bij 20°C geroerd, en bij 20°C bij een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opge-3 3 nomen in 150 cm ethylacetaat en 50 cm van een verzadigde natriumchlo- ride-oplossing, gedecanteerd, de organische fase gewassen met 2 maal 100 3 3 cm water en 100 cm van een verzadigde natriumchlorideoplossing van 30 100 cm , gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd.

Het verkregen produkt wordt gechromatografeerd over een kolom van 120 g silicagel Merck (0,04 - 0,06) (diameter van de kolom 4 cm, hoogte: 20 cm); Er wordt geëlueerd met 2 liter van een cyclo- 35 hexaan-ethylacetaat 30 - 70 (vol) mengsel onder een druk van 40 kPa, 3 waarbij fracties van 50 cm worden verzameld. De fracties 16-38 wor- 800 3 0 11 107 den bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verzamelt 0,75 g 7-[2-(2-amino-Wthiazolyl)-2-methoxyimino-aceet- > amido]-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-to syloxyvinyl)-5-thia-1-aza- [U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crème- 5 kleurige vaste stof.

Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2- tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bieyclo-2-octeen, E-vorm, kan op de volgende -wijze worden bereid:

Aan een oplossing met een temperatuur van 35°C van 10 6,1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-to- syloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[l;.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm in 75 cm ace- tonitril wordt druppelsgewijze binnen 25 min een oplossing van 3,^9 3 g p-tolueensulfonzuurhydraat m 25 cm acetonitnl toegevoegd. Er wordt gedurende k5 min, bij 35°C geroerd en het mengsel geschonken in 500 em^ 15 van een met natriumbicarbonaat verzadigde oplossing. Na 30 mi.η contact 3 onder roeren wordt geëxtraheerd met 500 cm ethylacetaat, de organische 3 fase gewassen met 100 cm water, gedroogd met natnumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt U,7 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyl-20 oxyvinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo~2-octeen, E-vorm in de vorm van een bruin schuim.

Rf = 0,18 (chromatopiaat van silicagel, cyclohexaan-ethylacetaat 50-50 (vol)).

Het 2-benzhydryloxyc arbonyl-7-t-but oxyc arbonylamino-8-25 oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm kan op de volgende wijze worden bereid:

Als beschreven in voorbeeld XIX wordt 7,1 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy- vinyl)-5-thia-1-aza-[U.2,0]bicyclo-2-octeen, E-vorm in oplossing in 3-3 3 30 5 cm methyleenchloride en k,62 cm dimethylaceetamide met 2,03 cm fosfortrichloride gereduceerd. Na chromatografie over silicagel (eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50) (vol)] verzamelt men 6,1 g 2-benzhy- dryloxycarbonyl-7-tl-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5- thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm.

_ -j 35 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3^25, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760.

800 3 0 1 1

► A

108 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^» $ in dpm, J in

Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,42 (s, 3H, -CH^; 3,35 en 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 4,92 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,59 (dd, J = 5 en 9, 1Ξ, H in 7); 6,84 (d, J = 12, 1H, -CE=CHS-); 6,88 (s, 1H, -COOCffS); 5 6,90 (d, J = 12, 1H, =CHS-).

Het 4-broom-2-methoxyimino-3-oxo-butyrylchloride, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden "bereid:

Aan een oplossing van 24°C van 4,08 g 2-methoxyimino-. 3 3-boterzuur,syn-isomeer, m 50 cm diethylether worden 2 druppels dime- 3 10 thylf ormamide, en vervolgens druppel na druppel binnen 15 min, 2 cm 3 .

oxalylchloride in oplossing m 5 cm diethylether toegevoegd. Men roert gedurende een uur bij 20°C, voegt nog een druppel dimethylf ormamide toe en zet de reactie 15 min voort. Bij 20°0 wordt het mengsel onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd, opgenomen in 15 tweemaal 30 cm petroleumether, waarbij elke keer het oplosmiddel bij 20°C onder een kwikdruk van 20 mm (2,7 kPa) wordt af gedampt. Het 2- methoxyimino-3-oxo-butanoylchloride, syn-isomeer, dat aldus wordt ver- . . 3 kregen wordt in oplossing gebracht m 50 cm methyleenchlonde; men voegt aan deze oplossing bij 20°C, 0,2 cm”1 chloorwaterstofether 5,4 H 20 en 1,14 cm^ broom toe. Er wordt gedurende 20 uur bij 20°C geroerd, men concentreert het mengsel bij 20°C onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) droog, waarna men 5,42 g van een bruine olie verkrijgt die in hoofdzaak is samengesteld uit 4_oroom-2-methoxyimino-3-oxo-butyryl-chloride, syn-isomeer.

25 HMR-protonenspectrum (60 MHz, CDC13* o' in dpm, J in

Hz) 4,25 (s, 3H, -0CH3h 4,34 (s, 2H, -CHg-).

Het 2-methcxyimino-3-oxo-boterzuur, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid:

Gedurende 15 uur wordt een mengsel van 52 g 2-methoxy- 3 3 30 imino-3-oxo-ethylbutyraat, syn-isomeer, 300 cm ethanol en 330 cm natronloog IH tot terugloop verwarmd. Men concentreert het ethanol bij 2Ö°C onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) en extraheert met 150 cm^ methyleenchloride. De waterfase wordt behandeld met 1 g houtskool, gefiltreerd, verzadigd met natriumchloride, afgekoeld tot 4°C en aange- 35 zuurd tot een pH = 2 door chloorwaterstofzuur 2ΕΓ in aanwezigheid van 3 200 cm methyleenchloride. De waterfase wordt opnieuw geextraheerd met enn xn 11 « 109

O

tweemaal 100 ent van hetzelfde oplosmiddel en daarna door 6 maal 200 3 cm ethylacetaat. De organische fasen worden gedroogd met natriumsulfaat en afzonderlijk droog geconcentreerd hij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa). De residu's worden verzameld en onder zeer krachtige roering 5 gedurende b uur met 80 cm diïsopropyloxy behandeld. De verkregen kristallen worden uitgeperst en gedroogd, waarna men 8,9 g 2-methoxyimino-3-oxo-boterzuur verkrijgt, syn-isomeer.

Infraroodspectrum (CHCl^), karakteristieke banden (cm”"1) 3^00, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.

10 NMR-protonenspectrum (60 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in

Hz) 2,1)-8 (s, 3H, CH^CO-); U,18 (s, 3H, -0CH3); 11,2 (s, 1H, -C00H).

Het 2-methoxyimino-3-oxo-ethylbutyraat, syn-isomeer, wordt bereid volgens B. Bucourt et colli., Tetrahedron 3^, 2233 (1978). Voorbeeld XXI

15 Gedurende 30 min wordt bij 50°C een oplossing van 0,1 g 7-[2-(2-amino-l)-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-3- [ 2- [ li- (2,2-dimethoxyethyl )-5,6-dioxo-1 Λ, 5, β-tet rahydro-1,2, H-triazin-3-yl]-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-iso- 3 meer, E-vorm in 10 cm zuiver mierezuur geroerd. De oplossing wordt bij 20 50°C onder 30 mm kwikdruk (U kPa) droog geconcentreerd, het residu opge nomen in 10 cm^ aceton, bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog 3 geconcentreerd, het residu behandeld met 200 cm aceton onder terugloop, waarna men laat afkoelen en filtreren. Men verzamelt 0,88 g van 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-25 U—formylmethyl-1, 1*, 5,o-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8- oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0jbicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt verkregen in voorbeeld XVI (1 a).

Voorbeeld XXII

30 Aan een oplossing van 3,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-ΟΧΟ-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- 3 vorm in 70 cm droog N, H-dimethylformamide voegt men U-carbamoylme-thyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,ü-perhydrotriazine en 0,65 cm Η,Η-diïso-35 propylethylamine toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur op 60 -65°C onder stikstof verhit, daarna verdund met 300 cm^ ethylacetaat en 800 3 0 11 4 > 110 3 driemaal gewassen met 100 cm gedestilleerd water. Na droging met mag-nesiumsulfaat en filtratie verdampt men het oplosmiddel onder verlaagde druk (35 mm kwik; 1*,1* kPa) bij 1*0°C, waarbij 3,1 g van het verwachte ruwe produkt wordt verkregen.

5 3,7 g van het ruwe produkt verkregen volgens de hier boven beschreven uitvoeringsvorm worden gechromatografeerd over een silicagel kolom Merck (0,0k - 0,06) (diameter kolom: k cm, hoogte: 30 cm) waarbij wordt geëlueerd onder een druk van bQ kPa met ethylace- 3 taat en fracties van 200 cm worden verzameld. Fracties 11-32 worden 10 onder een verlaagde druk (35 mm kwik; k3k kPa) bij 1*0°C drooggedampt.

Men verkrijgt 2,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1*-carbamoylmethyl- 5,6-dioxo-1,1*,5, 6-tetrahydro-1,2, l*-t r iaz in-3-yl) -t hiovinyl ] -7- (2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-ii—thiazolyl )-aceetamido ]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

15 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm'*) 3^50, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1U75, 1U50, 1050, 9^5, 755, 700.

NMR-protonenspectrum’(350 MHz, CDGl^, $ in dpm, J in Hz) 3,62 en 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCHg-); 3,83 (s, 3H, =N0CH3); U,U1 20 (s breed, 2H, -CHg CONHg); 5,22 (d, J « 5, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 5 en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,85 en 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH+S-); 6,9k (s, 1H, -CH(CgH5)2); 7,15 - 7,50 (Mb, 25H, aromatisch); 7,71 en 8,80 (2s, 2 x 1H, -CONHg); 9,58 (d, 1=9, 1H, -CONH-Cj; 12,65 (s, 1H, =NH=C-0H of =N-NH-C-).

* I t» 25 0 ' 2,7 g van 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(i*-carbamoyl- methyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7- [2-methóxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1- aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, worden opgelost in 1*7 3 3 30 cm mierezuur. Na toevoeging van 30 cm gedestilleerd water wordt het reactiemengsel gedurende 30 min op 50 C verhit, daarna met 17 cm gedestilleerd water verdund en gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 1*0°G. Het residu wordt aangewreven met 50 czt droge ethanol die men onder verlaagde druk 35 ver damn t (30 mm kwik; 1* kPa) bij k0°C; deze behandeling wordt nog 3 tweemaal herhaald. Het residu wordt opgenomen in 50 cm droge ethanol.

800 30 11 3 111

De hoeveelheid onoplosbaar materiaal wordt uitgewassen met 25 cm droge 3 ethanol en met tweemaal 50 cm ether en daarna onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 20°C gedroogd. Men verkrijgt 1,3 g 7-[2-(2-amino-4-thiaz olyl) -2 -met hoxy imino-ac eet amido ] -3- [ 2- (U-carbamoylmethyl-5 5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-2-carboxy- 8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een beige poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden in cm"1 : 3*H0, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 168Ο, 1630, 1590, 10 1380, 10h0, 9^5.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 3,63 en 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,87 (s, 3H, =ÏÏ0CH3); M5 (s breed, 2H, -CHg-COïïHg); 5,20 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,90 en 7,08 (2d, 15 J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-); 7,32 (s breed, 2H, -NH2 thiazool); 7,70 (s breed, 2H, -COHïïJ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-Cj; =M=C-0H of =MH-C-, ^ I f ff 0 S >12 dpm.

Het U-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2, i+-per-20 hydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid: 8,33 g k-Ethoxycarbonylmethylthiosemicarbazide (Gante en Lantsch, Ghem. Ber., 97, 989 (196U) worden in suspensie gebracht in 3 . . . .

250 cm van een verzadigde oplossing van ammoniak m ethanol en het reactiemengsel bij 25°C gedurende 22 uur geroerd. Het onoplosbare ma- 3 25 tenaal wordt uitgeperst, tweemaal gewassen met 25 cm alcohol en twee-

O

maal met 50 cm3 ether; na droging verkrijgt men 6,2 g l+-carbamoylme-thylthiosemicarbazide, F = 188°C.

Men verkrijgt 3,8 g !+-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazine door condensatie van 6,8 g U-carbamoyl-30 methyl-thiosemicarbazide en 6,7 g ethyloxalaat volgens de methode van M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chem. France 1590 (1970).

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3550, 3U80, 3^30, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1365, 1200.

Voorbeeld XXIII

35 Een oplossing van h g van het natriumzout van U-2ï,N- dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in 80 0 3 0 11 * i 112 3 3 2J+O cm H, H-dimethylf ormamide wordt behandeld met 0,60 cm mierszuur en daarna onder stikstof op 60°C verhit. Men voegt vervolgens 8 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)- aceet amido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0 ]bi- 5 cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) toe en druppel voor druppel bin- nen TO min, een oplossing van 2,8 cm N,IT-diisopropylamine in 20 cm

ÏÏ,N-dimethylformamide. Gedurende 2 uur en 20 min roert men bij 60°C

3 waarna wordt verdund met 600 cm gedestilleerd water en geëxtraheerd 3 met tweemaal 250 cm ethylacetaat. De organische extracten worden ach- 3 10 tereenvolgens gewassen met 200 cm oplossing van 0,1U chloorwaterstof-3 zuur, 200 cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 3 .

200 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossmg en daarna gedroogd met magnesiumsulfaat. Het residu verkregen na droog concentreren onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij 30°C van het oplosmid-1.

15 del wordt over een kolom (hoogte: 30 cm, diameter: 5 cm) van silicagel (0,04 - 0,06 mm) gechromatografeerd onder elutie bij .50 kPa met 2,5 liter ethylacetaat, en vervolgens 1,5 liter van een ethylacetaat - metha-

O

nol (95-5 vol) mengsel. Fracties 32 - 37 (van 100 cm ) worden verenigd en droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-20 3-^2-[1-(N, ïT-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,H,5,6-tetrahydro- 1,2,H-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een zalmkleurige vaste stof.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 25 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1U95, 1^50, IOIO, 9^5, 755, 7^0.

Een oplossing afgekoeld tot -10°C van 2,k g 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-[-2[k-H,H-dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-30 tylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[^.2.0]- bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Ξ-vorm) in 1*8 cm methyleenchloride wordt 3 · 3 met 1,1*7 cm Ν,Η-dimethylaeeetamide en vervolgens met 0,1*1* cm fosfor- trichloride behandeld, en daarna gedurende 3 uur bij -10°C geroerd. Het 3 reactiemengsel wordt verdund met 100 cm methyleenchloride en geschon- . 3 ...

35 ken m 100 cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De 3 organische fase wordt gewassen met 100 cm van een halfverzadigde na- 800 3 0 11 113 triumchloride-oplossing, gedroogd met magneslumsulfaat en daarna onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) tij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een silicagelkolom (0,OU - 0,06 mm) *3 (diameter van de kolom 2,2 cm, hoogte: 30 cm) onder elutie met 600 cmr ... 3 5 ethylacetaat, waarbij fracties van 25 cm worden verzameld. Fracties 10-21 worden verenigd en droog geconcentreerd.

Men verkrijgt 1,3 g 3-^2-(1*- (N, N-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triaz in-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l*-thiaz olyl) -aceet amido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ i*. 2.0 ]bi-10 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

— 1

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3*100, 1790, 1730, 1690, 167Ο, 1590, 1520, 1500, 1U60, 1050, 760, 7^0.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^s $ in dpm, J in Hz) 2,97 en 3,^0 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3)2); 3,60 en 3,75 (2d, J = 18, 15 2H, -SCH2-)j U,08 (s, 3H, =IT0CH3); U,73 (s breed, 2H, -CHgCON < ); 5,08 (d, J = k, 1Ξ, H in 6); 5,93 (dd, J = k en 9, 1Ξ, H in 7); 6,77 (s, 1H,, H in 5 thiazool); 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH==CH-S-); 6,92 (s, 1H, -COgCHiCgH^)^); 7,0 - 7,6 (zwaar, 27H, aromatisch, -C0NH- en -CH=CHS9 7,81 (s breed, 1H, trityl -NH-); 11,25 (s breed, 1H, -N=C-0H of -N-C- ff

20 HO

triazine).

3

Men voegt 9 cm gedestilleerd water toe aan een oplossing van 1,3 g 2 -b en zhydryloxyc arb ony 1-3- (2 - [ ** - (N, N-dime thylc arb amoy 1-methyl)-5,6-dioxo-1, *5,5,6-tet rahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7- 25 [2-methoxyimino- (2-tritylamino-**-thiazolyl }-aceetamido]-3-oxo-5-thia-1- 3 aza[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Ξ-vorm) in 15 cm 98%'s mierezuur en men verhit het reactiemengsel gedurende 1*5 min op 50°C.

Na filtratie ter verwijdering van het onoplosbaar materiaal concentreert men onder verlaagde druk (10 mm kwik; 1,3'kPa) bij 1*0°C. Het residu . 3 30 wordt opgenomen en aangewreven m 20 cm ethanol dat men vervolgens concentreert onder verlaagde druk (30 ram kwik; 1* kFa) bij 30°C. De vaste 3 stof wordt opgenomen m 25 cm ethanol, en uitgeperst en vervolgens ge- 3 .3 wassen met driemaal 5 cm ethanol en vervolgens driemaal 10 cm ethyl- ether en gedroogd. Men verkrijgt 0,62 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-me- 35 thoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-(2-[b-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)- 5,6-dioxo-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-5-yl]-thiovinylj-5-thia-1- 800 3 0 11 V Λ

11U

aza-[U.2.0]'bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 3^20, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 10^0, 9^5.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, in dpm, J 5 in Hz) 2,88 en 3,08 (2s, 2 x 3H, -COH(CH3)2); 3,61 en 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (d, 3H, -H0CH3); ^,80 (s breed, 2 H, -CHgCON < ); 5,21 (d, J * It, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J » U en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H thiazool); 6,88 en 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breed, 2Ξ, -NHg)j 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-CT); 12,73 (s, 1H, 10 -N=C-QH of -NH-C- triazine).

I IT

0

Het natriumzout van het U-(ίί,H-dimethylcarbamoyime-thyl) 5,6-dioxo-^-thioxo-1,2,l*-perhydrotriazine kan -worden verkregen volgens de methode van M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chim. Fr.

15 (1970) 1590 door de inwerking van ethyloxalaat op het U-(H,H-dimethyl- carbamoylmethyl)-thiosemicarbazide in methanol in aanwezigheid van natriummethylaat.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm~^) 3200, 1696, ï6b0, 158Ο, 1530.

20 Voorbeeld XXIV

Men brengt gedurende een uur en 20 min een oplossing van 18,2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- ^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(tosyloxy-2-vinyl)-5-thia-1- aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 8,U g 5,6-dioxo-l+- 25 ethoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,^-perhydrotriazine en 3,11 cm di- isopropylethylamine in 182 cm^ dimethylformamide op 80°C. Het mengsel 3 wordt afgekoeld, verdund met 200 cm ethylacetaat en gewassen met drie-3 ...

maal 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, tweemaal 3 door 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met 30 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk droog geconcentreerd (20 mm kwik: 2,7 kPa). Het residu wordt geehromatcgrafeerd over een kolom van 313 g silieagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de ko- •3 lom k,9 cm, hoogte 31 cm) en geëlueerd met 2000 cm"' van een cyclohexaan- 3 ethylacetaat 20 - 80 (vol) mengsel, en daarna met 2200 cm ethylace- 3 35 taat, waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. De fracties 10 -kO worden onder een verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog gecon- 80 0 3 0 11 115 centreerd en men verkrijgt aldus 6,15 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-l+-ethoxycarbonylmethyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceet-amido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 5 E-vorm, in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectram (KBr), karakteristieke handen (cm 1) 31+00, 1795, 1T20, 1685, 1590, 1515, H+90, 1UU5, 1210, 101+0, 935, T50, TOO.

IJMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 10 Hz) 1,28 (t, J « 7, 3H, -CHpCH-); 3,32 en 1+,50 (2d, J * 18, 2H,

0 J A

-SCH2-); b £2 (s, 3H, -OCH^; 1+,23 (q., J = 7, 2H, -0-CH.2CH3); U,60 (s, 2H, >HCH2C00-); 1+,63 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 6,05 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6}j6 (d, J = 16, 1H, -CHfCHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH < ); 11,51+ (s, 1H, =H-NHC0- of =N-N=C-).

' y t

OH

Aan een op -10°C afgekoelde oplossing van 6 g 2-benzhydryloxy carbonyl-3- [ 2- (5,6-dioxo-l+-ethoxycarbonylmethyl-1,1+,5,6-t etrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl) -thiovinyl ] -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tri-20 tylamino-l+-thiazolyl) -aceetamido ]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2,0 ]bi- cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm en 2,27 cm^ dimethylaceetamide in

O O

60 cmJ methyleenchloride voegt men 1 cni fosfortrichloride toe en men handhaaft het mengsel gedurende een uur 20 min op -10°C. Het mengsel 3 wordt vervolgens verdund zn 750 cm ethylacetaat, gewassen met driemaal 3 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, met tweemaal 100 3 ...

cm van een verzadigde natriumchloride-oplcssmg en drooggedampt onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa). Eet residu wordt gechromatogra- feerd over een kolom van 35 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter 3 van de kolom 2,1 cm , hoogte 18 cm) en geëlueerd met 0,5 liter ethyl-... 3 acetaat, waarbij fracties van 30 cm worden verzameld.

30 De fracties 2-7 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verkrijgt aldus 5,2 g 2-benzhydryloxy-3-[2-(5,6-dioxo-l+-ethoxycarbonylmethyl-1,1+,5,6-tet rahydro-1,2, U-triaz in-3-yl) -thiovinyl 3-7-[2-met hoxyimino-2-(2-tr itylamino-l+-thiazolyl)-aceet amido ]- 8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de 35 vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cn 1) 31+00, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 11+90, 11+1+5, 1210, 1035, 9l+0, 750, «00 30 11 ». *· 700.

116 MR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, S in dpm, J in Hz) 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,55 en 3,61(. (2d, J = 18, 2Ξ, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -0CH3); 4,26 (q., J = 7, 2H, -OC^CH ) j 4,63 (s, 2H, 5 >ÏT-CH2C00-); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,9¼ (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,75 (d, J = 16, 1Ξ, -CH=CHS-); 6,9b (s, 1H, -C00CH< ); 11,05 (s, 1H, =H-HHC0- of =N+N=C-),

OH

Gedurende 15 min wordt een oplossing van 5 g 2-benz- 10 hy dry 1 oxy c arb onyl-3- [2-(5,6-dioxo~4-ethoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetra- hydro-1,2,4-triaz in-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-(tritylamino-4- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4,2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 . 3 isomeer, E-vorm in 100 cm 98% * s mierezuur en 30 cm gedestilleerd wa- o 3 ter op 50°C gebracht. Het mengsel wordt afgekoeld, -verdund met 70 car 15 water, gefiltreerd en het filtraat droog geconcentreerd onder een ver-

O

laagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa). Het residu wordt in driemaal 50 cur ethanol opgenomen waarbij elke keer onder verlaagde druk wordt droog geconcentreerd (20 mm kwik; 2,7 kPa); de verkregen vaste stof wordt ver- 3 volgens m suspensie gebracht m 50 cm ethanol onder terugloop, afge-20 koeld, gefiltreerd en onder vacuum gedroogd (20 mm kwik; 2,7 kPa). Men verkrijgt aldus 1,9 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceet-amido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-4-ethoxycarbonylmethyl-1,b,5,6-tetra-hydro-1,2, U—triazin-3-yl)-thiovinyl]-S-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een gele vaste stof.

25 Infraroodspectrum (KEr), karakteristieke banden (cm-1) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 9^5.

MR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J in Hz) 1,22 (t, J = 7, 3H, CHg-CHg-); 3,60 en 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCE2-); 3,85 (s, 3H, -0CH3); 4,15 (a, J = 7, 2H, -OCHp-CH^; 4,66 (s, 30 2H, >H-CH2C0-); 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,87 (d, J = 16, 1Ξ, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, 1H, -Cïï =CHS-); 7,15 (s breed, 2H, -HHg); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COM-); 12,80 (s, 1H, =MHC0- of =M=C-).

OH

35 Het 5,6-dioxo-4-ethoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,4- perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden verkregen:

Aan een suspensie van 24,4 g ethylhydrazine-oxolaat in 185 cm^ dro^s ethanol voeert men Tvinnan 5 min bi.i 25°C een onlossins· 3 m •van et hy lisothiocyanaat in 185 cm droge ethanol toe. Het mengsel gaat in oplossing en daarna vormt zich opnieuw een wit neerslag. Men laat gedurende 20 uur onder roeren het mengsel onder stikstof staan, waarna men "binnen 15 min een oplossing toevoegt "bereid uitgaande van 8,5 g 5 natrium in 185 cm ethanol, waarbij het mengsel gedurende b uur onder terugvloeikoeling tot koken wordt gebracht. De verkregen bruinrode suspensie wordt onder een verlaagde druk droog geconcentreerd (20 mm 2 kwik; 2,7 kPa) en het residu opgelost door toevoeging van 100 cm chloor- 2 waterstofzuur Un en 2000 cm ethylacetaat. De hoeveelheid onoplosbaar 10 wordt op een filter afgescheiden en de organische fase wordt met U maal 3 ....

250 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg gewassen, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd onder een verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa). Men verkrijgt U3 g van een bruin- 3 ...

rode gom die men oplost in 300 cm van een verzadigde natriumbicarbonaat- 1 5 oplossing. De verkregen bruine oplossing wordt gewassen met driemaal 3 .

100 cm isopropylether, op een pH 1 gebracht met de noodzakelijke hoe- 3 veelheid chloorwaterstofzuur 1H, en geëxtraheerd met 500 cm ethylace- 3 taat. De organische fase wordt door tweemaal 50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd, ge-20 filtreerd in aanwezigheid van ontkleurende kool en droog geconcentreerd onder een verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa). Aldus verkrijgt men 9,5 g 5 j 6-dioxo-3-ethoxycarbonylmethyl-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in de vorm van een vaste bruine stof.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 25 3500 - 2800, 17U0, 1700, 1615, 1380, 1235, 1200 NMR-protonenspectrum (80 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J in Hz) 1,38 (t, J = 7, 3H, -CïïgCH^; U,30 (q., J = 7, 2H, -CHgCH^; 5,03 (s, 2H, H-CHgCO-); 12,50 (s, 1H, -NHC0-).

Het ethylisothiocyaanacetaat kan worden bereid volgens 30 D. Hoppe en R. Follmann, Chem. Ber. 109 30^7 (19T6).

Voorbeeld XXV

Men roert onder stikstof bij 60°C gedurende 3 uur een mengsel van 10,OU g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-35 5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 200 cm^ dimethylformamide, 2,22 g U-allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2, !+-perhydro- 800 3 0 11 3 118 triazine en 2,1 cm H,N-diisopropylethylainine. Men verdunt het mengsel 3 3 met 600 cm ethylacetaat, wast met tweemaal 200 cm water en tweemaal 3 100 cm half met natriumchloride verzadigd water, droogt men natnum-sulfaat, filtreert en concentreert hij 20°C onder 20 mm kwikdruk. Het 3 5 residu wordt opgenomen in 50 cm methyleenchloride, 20 g silicagel

Merck (0,05 - 0,2) toegevoegd en er wordt hij 20°C onder 20 mm kwikdruk droog geconcentreerd. Het poeder wordt aangehracht in een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter van de kolom: 6,1 cm). Men elueert door mengsels van cyciohexaan-ethylacetaat: 2 liter 20 - 80 10 (vol), 1 liter 10-90 (vol), daarna 2 liter ethylacetaat, waarbij frac- 3 o

ties van '120 cia worden verzameld. De fracties 8-28 worden hij 20 C

onder 20 mm kwikdruk droog geconcentreerd. Men verzamelt 3,7 g 3-[2- (^-allyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,t-triazin-3-yl)-thiovinylj- 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-h-thiazolyl)- 15 aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, E-vorm in de vorm van een oranje schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm*) 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 10^5, 9b0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, 20 J in Hz) 3,60 en k,29 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,85 (s, 3H, -0CH3); M5 (d, J = 5, 2H, >HCH2-); 5,05 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,17 - 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 - 5,92 (2 Mt, 2H, H in 7 en -CH=CH2); 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH^);.

7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 8,78 (s, 1H, -MCiCgH^); 9,0h (d, J = 9, 25 1H, -COM-); 12,62 (s, 1H, =ÏI-M-C0- of =H-ÏI=C-).

OH

Aan een tot -10°C afgekoeld mengsel van 2,3^ g 3—^2— [4-(3-allyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl ]-thiovi-nyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-30 thiazool-h-yl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ h-.2.0]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm en 0,85 cm dimethylaceetamide in 23 cm

O

methyleenchloride voegt men 0,^0 cm fosfortrichloride toe en roert gedurende 30 min hij -10°C. Men schenkt het mengsel in 250 cm^ ethylace- 3 3 taat, wast met 50 cin water, 50 cmJ van een verzadigde natriumhicarbonaat- 3 ...

35 oplossing en tweemaal 50 cm van een verzadigde natriumchlonde-oplos- sing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog hij o 3 30 C onder 20 mm kwikdruk. Eet residu, opgelost in 10 cm”* methyleen- r>Vi1 rïe α·ο·Ρ·ΐ voarfl fm 1Π c· η, "I ·? <->η crol Merr>V OS _ Π Ol ann— 119 gebracht op een kolom van 30 g silicagel (diameter van de kolom 1,U cm).

3

Men elueert met 500 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat 20 - 80 meng- 3 sel (vol), waarbij fracties van 60 cm worden verzameld. Fracties 2 - k worden droog gedampt bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik). Men 5 verzamelt 1,3^ g 3-(2-[U-(3-allyl-3)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro- 1,2, li-triazin-3-yl ]thiovinyl ]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]— bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 10 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1^90, 1U1+5, 10U0, 9^0, 750, 735- NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 3,57 en 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,03 (s, 3H, -0CH3); U,52 (d, J = h, 2H, *NCH2-); 5,09 (d, J * U, 1H, H in 6); 5,26 - 5,38 (2 d, 2H, =CH2); 5,T8 - 5,88 (mt, 1H, -CH-CHg); 5,92 (dd, J = 1+ en 9, 1H, 15 H in 7); 6,7^· (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CH-); 7,05 (d, J 9, 1H, -C0NH-); 11,68 (s, 1H, -NHÏÏC0- of =N-N»C-).

OH

Men lost 1,3^ g 3-(2-[U-(3-allyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-20 tetrahydro-1,2, i+-triazin-3-yl]-thiovinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-ac eetamido]-8-oxo-5-

O

thia-1-aza-[1*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm op in 13 cnr 3 mierezuur, voegt 6,5 cm water toe en verhit onder roeren gedurende 30 min tot 50°C. ïla afkoeling wordt het mengsel gefiltreerd en de oplos- 25 sing bij 30°C onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) droog geconcentreerd.

3

Het residu wordt opgenomen m 50 cm ethanol, men verdringt het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C en herhaalt deze 3 bewerking driemaal. Het residu wordt onder terugloop met 300 cm ethanol behandeld, men verwijdert een kleine hoeveelheid onoplosbaar ma-30 teriaal door filtratie, concentreert het filtraat tot 50 cm^, bij 30°C onder een verlaagde druk (20 mm kwik) en koelt gedurende een uur tot +^°0. Ba filtratie en droging van het neerslag verzamelt men 0,37 g 3-^2-[4-(3-allyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,h-triazin-3-yl]-thiovinyl )-7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-ac eet amide]-2-car-35 boxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0jbicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een geel poeder.

^ „ Infraroodsnectrum (XBr), karakteristieke banden (cm”1) 800 3 0 11 120 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 10U0, 9l*5.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,63 en 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-h 3,88 (s, 3H, -0CH3); (d, J = 1+, 2H, j-HCH2-); 5,19 - 5,27 (mt, 3H, =CH2 en H in 6); 5,7** -5 5,92 (mt, 2H, -QB^CR^ en H in T); 6,jk (s, 1H, H v.h» thiazool); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-); 7,09 (d, J = 16, 1H, *CHS-); 7,18 (s, -HE3+); 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,61 (s, 1H, =H+HHC0- of =M=C-).

OH

Het I;-allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2 ,l*-perhydrotriazine 10 kan worden bereid volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooi-schrift 830.1*55·

Voorbeeld XXVI

Men roert bij 60°C onder stikstof gedurende 3 uur een mengsel van 5,02 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-15 t ritylamino-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(tosyloxy-2- vinyl)-5-thia-1-aza-[i*.2.03‘bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm,

O

93 αχΓ dimethylformamide, 1,5 g l*-(2,2-dimethyl-l*-dioxolanylmethyl)- 3 5,6-dioxo-3-thicxo-1,2,4-perhydrotriazine en 1,05 cm H, H-di ΐ sopropyl- 3 ethylamme. Het mengsel wordt verdund met 200 cm ethylacetaat, gewas- 3 20 sen met viermaal 200 cm water, gedroogd met natnumsulfaat, gefiltreerd en droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa).

Men fixeert het residu op 10 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en brengt het poeder in een kolom van 100 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom 2,5 cm, hoogte 1*0 cm). Men elueert met 1,3 liter

O

25 ethylacetaat, waarbij fracties van 60 cm worden verzameld. Men concentreert fracties 6-20 bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog en verzamelt 2,1*8 g 2-benzhydryloxycarbonyi-3~ (2- [ 1*- (2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-1, 1*,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl j-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-Wthiazolyl) -aceetamido ] -30 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0 jbicyclo-2-octeen, syn-iscmeer, E-vorm in de vorm van een geel schuim.

NMR-protonenspectrun (350 MHz, CDC13, ê in dpm, J in Hz) 1,32 en 1,1*3 (2s, oH, -CÉCH^g); 3,3** en 1*,05 (2d, J = 18, 2H, ,° -SCH2-); 3,7¾ (t, J = 6, 2H, -CHg-O-); 3,81* (s, 3H, =H0CH3); 3,95 (t, 35 J - 6, 2H >H-CH2-); ^,38 (quint., J = 6, 1H, >CH-0-); 1*,65 (d,

J = 1*, 1H, H in 6); 6,06 (dd, J = 1* en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H

121 v.h. thiazool); 6,81+ (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CH <); 11,60 (s, 1ÏÏ, =U-NHC0-).

Man behandelt bij -10°C gedurende 1+0 min een oplossing van 2,1+8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2—[1+-(2,2-dimethyl-l+-dioxo-5 lanylmethyl)-5»6-di oxo-1,1+,5,6-tet rahydro-1,2, l+-triazin-3-yl ] -thiovinyl) - 7- [ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5 - oxyde-5-thia-1 -aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 22,9 3 3 3 cm methyleenchloride en 0,85 cm dimethylaceetamide met 0,1+ cm fos- 3 fortrichloride. Men schenkt het mengsel in 250 cm ethylacetaat, vast 3 10 achtereenvolgens met 200 cm van een verzadigde natriumcarbonaatoplos- 3 3 sing, met tweemaal 100 cm water en 100 cm van een verzadigd natrium-chloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog bij 20°C onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa). Men neemt het

O

residu op in 20 cm methyleenchloride, voegt 10 g silicagel Merck (0,06-15 0,2) toe, concentreert bij 20°C onder 20 mm kwik droog en brengt het verkregen poeder aan in een kolom van 1+0 g silicagel Merck (0,06 - 0,2)

O

(diameter van de kolom 1,6 cm, hoogte 15 cm). Men elueert met 500 cm

O

methyleenchloride waarbij fracties van 60 cmJ worden verzameld. De fracties 2-7 worden verenigd, droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 20 mm kwik en men verzamelt 1,1+ g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2-(1+-(2,2- dimethyl-l+-dioxolanyl-methyl)-5,6-dioxo-1,1+ ,5,6-tet rahydro-1,2,l+-tria- zin-3-yl ] -thiovinyl)-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino—l+-thiazolyl) - aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- vorm, in de vorm van een geel schuim.

25 Men verhit gedurende 30 min een mengsel van 1,1+ g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[ k- (2,2-dimethyl-i+-dioxolanylmethyl)-5,6- dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxy- imino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-δ-οχο-5-thia-1-aza- 3 [l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 13 cm mierezuur en 3 o 30 6,5 cm"3 water tot 50°C. Men keelt tot 20 C, filtreert en concentreert droog bij 30°C onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa). Het residu wordt opgenomen in 100 cm^ ethanol, het oplosmiddel bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) verdreven, welke behandeling tweemaal wordt herhaald. De gele vaste 3 stof wordt opgenomen m 100 cm kokende ethanol, men filtreert, concen- 35 treert het filtraat bij 20°C (20 mm kwik; 2,7 kPa) tot 50 cm-3, filtreert, 3 1 wast de vaste stof met 20 cm diëthylether en droogt. Men verzamelt 0,i+9g 800 3 0 1 1 *. < 122 7-[2-(2-amino-h-thiaz olyl)-2-metiioxyimino-aceetamido-2-carboxy-3-[2-[U-(2,3-dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-1, h, 5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[U-.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

5 Het IMS toont aan dat dit produkt ongeveer 25% miere- zuurester van een van de alcoholfuncties bevat.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 10U5, 9^5.

IMB-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg + DgO, £ in 10 dpm, J in Hz) diol: ,87 (s, 3H, =I0CH3); 5,20 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,75 (d, J * U, H in 7); 6,7¾ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,96 en 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); mierezuurester: 3,87 (s, 3H, -lOCH^); 5,18 (d, J = b, 1H, H in 6); 15 5,75 (d, J = b3 1H, ïï in 7); 6,7¾ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,93 en 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (s, 1H, HC00-).

Het b-(2,2-dimethyl-^-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-3- thioxo-1,2,^-perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid: . . - 3

Men bereidt een oplossing van 1,12 g natrium m 50 cm 20 droog methanol, voegt onder stikstof en onder roeren bij 25°C 10 g U-(2,2-dimethyl-h-dioxolanylmethyl) -thiosemicarbazide toe en daarna drup-

O

pel voor druppel binnen 10 min 6,6 cm diëthyloxalaat, waarna men onder terugloop gedurende 2 uur verwarmt. Men laat tot 20°C afkoelen, verdunt met 1 liter diëthylether, filtreert en verzamelt na droging 1,7 g van 3 25 een witte vaste stof. Het produkt wordt opgenomen m 200 cm methyleen- chloride en geroerd in aanwezigheid van chloorvaterstofzuur UI (10 cm ).

3

Men decanteert, wast met tweemaal 50 cm met natriumchlonde verzadigd water, droogt met natriumsulfaat en concentreert bij 20°C onder 20 mm

O

kwik (2,7 kPa) droog. De residu-olie wordt opgenomen in 50 cnr methy-30 leenchloride, de rekristallisatie ingeleid door enten, waarna men het mengsel 3 uur bij 1j°C laat staan. Ia filtratie en drogen verzamelt men 1,5 g l*-(2,2-dimethyl-U-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine in de vorm van witte kristallen.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 35 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.

IMR-protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg, £ in dom, J in Hz) 1,30 en 1,1*2 (2s, 6H, >C(CEJJ; 3,95 (m, 2H, -CH,0-); b,50 (m, 3H, 123 -CEO- en -E-CHp-).

Het 1-(2,2-dimethyl-l-dioxolanylmethyl)-thiosemicarba- zide kan op de volgende wijze worden bereid.

Men verhit gedurende 2 uur en 30 min onder terugloop 5 een mengsel van 23,6 g N-(2,2-dimethyl-l-dioxolanylmethyl)-methyldi- thiocarbsmaat bereid volgens het Amerikaanse octrooisehrift 1.061.2l2, o 500 cm absolute ethanol en 5,6 g hydrazinehydraat. Men concentreert droog bij 20°C en 20 mm kwik (2,6 kPa) en wrijft met 100 cm^ diëthylether aan. Ha filtreren en drogen verzamelt men 15,2 g 1-(2,2-dimethyl-1-10 dioxolanylmethyl)-thiosemicarbazide in de vorm van een vaste stof met een crème kleur die smelt bij 115°C.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 33l0, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 12l0, 1210, 1060.

NMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, if in dpm, J in 15 Hz) 1,38 en 1,18 (2s, 6h, ^C(CH3)2); 3,72 (dd, J = 5 en 6, 2H, -Oyr-); 3,90 (s, 2H, -ÏÏHg); 1,10 (dd, J = 6 en 7, 2H, -CHgO-); 1,38 (m, 1Η, > CH0-); 7,78 (t, J = 5, 1H, -CH2HH-h 7,98 (s, 1H, -HH-ï).

Voorbeeld XXVII

Een oplossing van 0,58 g 7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-20 2-methoxyimino-ac eetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia- 1-aza-[l.2,0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm en 0,31 g van het na-triumzout van 5,6-dioxo-l-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,1-perhydrotria-

O

zine in 10 cmJ H,H-dimethylformamide wordt gedurende 1 uur 30 min op 60°C opgewarmd. Het afgekoelde reactiemengsel wordt verdund met 250 cm^ 25 ethylether; het neerslag wordt door een filter afgescheiden, tweemaal gewassen met 25 cia ether en gedroogd. Men verkrijgt 0,6 g van 7—[2—(2— amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-(-2-[5,6- di oxo-1- (2-hydroxyethyl )-1-,1,5,6-t et rahydro-1,2,1-tr iazin-3-yl ] -thio- vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm 30 als ruw produkt in de vorm van een amorf beige poeder.

Hf = 0,l2; chromatoplaat van silicagel, eluent ethylacetaat, azijnzuur en water 60 - 20 - 20 (vol) mengsel.

Het produkt kan op de volgende wijze worden gezuiverd: 3

Men lost het weer op m 50 cm van een verdunde na-35 tronloogoplossing (pH = 8) die met verdund chloorwaterstofzuur op pH -5 wordt gebracht; na filtratie van een geringe hoeveelheid onoplosbaar materiaal, wordt de verkregen oplossing gechromatografeerd over een 800 3 0 11 12¾ t c harskolom XAD-2 (diameter: 2,¾ cm), waarbij achtereenvolgens de onzuiverheden worden geëlueerd met 1 liter gedestilleerd water en daarna het gezuiverde produkt met 1 liter van een water-ethanol 95-5 (vol) mengsel. Na concentratie onder verlaagde druk (5 mm kwik) hij 30°C 5 en drogen verkrijgt men 0,2 g van 7- [2-(2-amino-i-thiazolyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-carboxy-3-f2-[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,^,5-tetrahydro-1,2, h—triazin-3-yl]-thi ovinylj-8-oxo-5-thia-1-aza-[¾.2.0]bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van helder gele kristallen.

10 Het UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, d> in dpm, J in Hz) 3,60 (t, J = 5, 2ïï, > Η-ΟΗ^ΟΗ,ΟΗ); 3,8¾ (s, 3ff, *N0GH3j 3,92 (t, J = 5, 2H, > N-CH2CH20H); 5,10 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,65 (dd, J - ¾ en 9, 1H, H in 7); 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,73 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,17 (s breed, 2H, -NHg), 7,37 (d, J = 16, 1H, 15 -CH=CH-S-); 9,5¾ (d, J = 9, 1H, -C0ME-C7).

Men lost 0,13 g van de voornoemde verbinding, syn- 3 isomeer, E-vorm, op in 21 cm van een 11/100 natriumbicarbonaatoplossmg.

De oplossing wordt bij -80°C bevroren en gevriesdroogd. Men verkrijgt 0, ^5 g van het natriumzout van 7-[2-(2-amino-1,3-thiazoolA-yl)-2-me- 20 thoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-f2-[5,6-dioxo-h-(2-hydroxyethyl)- 1, ¾,5,6-tetrahydro-1,2 ^-triazin-3-yl]-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[¾.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een wit lyofilisaat.

Rf = 0,28; chromatoplaat van silicagel; eluent ethyl-25 acetaat-azijnzuur-water o0 - 20 - 20 (vol) mengsel.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO d<, £ in dpm, J

O

in Hz) 3,50 (AB niet gesplitst, 2H, -SCHg-); 3,60 (t, J = 6, 2H, )m2CE20E); 3,91 (t, J = 6, 2H, > N-CH^OH); 3,87 (s, 3H, =U0CH3); 5,07 (d, J = ¾, 1H, H in 6); 5,60 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,31 (d, 30 J * 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,17 (s bre<4 2H, -SHg); 7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,5¾ (d, J = 9, 1H, -C0HS-).

Het 5,6-dioxo-¾-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,^per-hydrotriazine kan worden bereid door toepassing van de methode beschreven door M. Pesson en M. Antoine, Bull. Soc. Chim. 1590 (1970) door op 35 de volgende wijze te werken:

Aan een oplossing van natriumethylaat (bereid uit- 800 3 0 1 1 125

O

gaande van 0,85 f natrium) in 37 cm methanol voegt men 5 g l*-(hydro- 3 xyethyl)thiosemicarbazide en 5,5 cm ethyloxolaat toe en men verwarmt het mengsel gedurende 3 uur onder terugloop. Ha afkoeling -wordt het neer- 3 slag door filtratie afgescheiden en t-weemaal gewassen met 5 cm metha- 5 nol. Men verkrijgt het ruwe natriumzout dat dan wordt opgenomen in 25 3 cm gedestilleerd water; de gefiltreerde oplossing wordt door chloor-waterstofzuur IET aangezuurd tot pH = 2, Het neerslag wordt afgescheiden door filtratie, gewassen met water en aan de lucht gedroogd. Men verkrijgt 2,1* g 5,6-dioxo-l*-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,l*-perhydr otr azine 10 (F = 230°C).

Het natriumzout kan worden bereid door 1*,73 g van 5,6-dioxo-l*-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,l*-perhydrot r iazine te behandelen in droge methanol met natrium-2-ethyl-hexanoaat. Men verkrijgt aldus ij·,7 g van het natriumzout.

15 Infraroodspectrum (KBr), hoofdbanden (cm”1) 31*20, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 10l*5, 835.

Het l*-( 2-hydr oxyethyl) -thiosemicarbazide kan worden verkregen volgens de methode beschreven door Y. Kazakov en I.Y. Pctovskü, Doklady Acad. Hauk. SSSR, 13**, 821 (1960).

20 Het 7- [ 2-( 2-amino-lj-thiazolyl) -2-methoxyiminoaceet- amido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-[ 1*. 2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid:

Men verhit gedurende 30 min een oplossing van 5,93 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-lj-thiazolyl)-25 ac eet amido ] -8-oxo-3- (2-t osyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza- [ 1*. 2.0 ]b icyclo-2- 3 octeen, syn-isomeer, E-vorm, in een mengsel van 80 cm zuiver miere-zuur en 25 cm^ water op 50°C. Het mengsel wordt na afkoeling tot 20°C gefiltreerd en bij 30°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 150 cm^ aceton, en bij 20°C onder 30 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd, welke behandeling nog tweemaal wordt herhaald, waarna het residu wordt aangewreven met 75 cm^ ether en gefiltreerd. Men verzamelt 3,1* g 7-[2-(2-amino-l*-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een 35 geel poeder..

800 3 0 11

V A

126

Voorbeeld XXVIII

Men roert bij 60°C gedurende 3 uur en 30 min een mengsel van 10,Ol g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-3-(2-trityl- amino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5- 3 5 thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 200 cm dime-thylformamide, 3,½ g 1- (2-t-butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6- dioxo-3- thioxo-1,2,1-perhydrothiazine en 2,1 cm Ν,ϋΤ-diÏsopropylamine. Men 3 3 verdunt met 800 cm ethylacetaat, vast met U00 cm van een halfver zaligde natriumchloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat en filtreert 10 en concentreert droog bij 30°C onder 20 mm kvikdruk (2,7 kPa). Men 3 ehromatografeert het produkt m oplossing m 50 cm methyleenchloride over een kolom van 100 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de

O

kolom: 3 cm; hoogte: 30 cm). Men elueert met 500 cm van een cyclohexaan-butylacetaat 50 - 50 (vol) mengsel, met 500 cnr van het 25 - 75 (vol) 3 15 mengsel en met 1,5 liter ethylacetaat, vaarbij fracties van 125 cm worden verzameld. Fracties 9-21 worden droog geconcentreerd (onder 20 mm kwik; 2,7 kPa bij 20°C) en men verzamelt 7,69 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-3-^2—[U—(2-t-but cxyc arbcnylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,1,5,6-te-trahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-20 amino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza~[1.2.Ojbicyclo- 2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een bruin schuim.

— -j

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm ) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1I95, 1II5, 1205, 1160, 1010, 9I0, 750, 700.

25 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in

Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 en 1,65 (2d, J= 18, 2H, -SCH2~); 3,38 (m, 2H, -CÏÏ2MC0-); 3,95 (m, 2H, -CHgHH-); 1,0 (s, 3H, CH30N=); 5,20 (d, J = 5, Hg); 6,03 (dd, J = 1 en 9, H^); 6,70 (s, H v.h. thiazool); 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,9! (s, -C00CH ); 11,7 (s breed, -HH- tria-30 zine).

Men behandelt bij -10 C gedurende een uur 30 min onder roeren een oplossing van 3,36 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^2-(1-(2-t-butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,1,5,6-tetrahydr o-1,2,1-triazin- 3- yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)- 35 aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo]-2-octeen, syn- 3 · 3 .

isomeer, E-vorm m 30 cm methyleenchloride en 1,2 cm dimethylaceet- 3 * 3 amide met 1,0l cm fosfortrichloride. Men verdunt met 250 cm ethylace- 127 o taat, wast met 150 cm van een 2%'s natriumbicarbonaatoplossing en 3 tweemaal met 100 cm van half met natnumchlonde verzadigd water, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog. Het produkt wordt gefixeerd op 5 g sili-5 cagel Merck (0,06 - 0,2) en gechromatografeerd over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom 3 cm, hoogte: 15 cm).

Men elueert met 6 liter ethylacetaat en verzamelt frac- 3 o ties van 600 cm-3. Men concentreert fracties 2-7 bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog en verzamelt 1,97 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- 10 ^2-(1-(2-t-but oxycarbonylamino-ethyl) -5,6-dioxo-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,1- triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 15 31+00, 3280, 1790, 1715, 1Ö95, 1590, 1520, ll+95, 1I50, 1θ!θ, 9l5, 755, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO, £ in dpm, H in

Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3; 3,20 (m, 2H, -CH^tf^ ); 3,61 en 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-)} 3,83 (t, J = 6, 2H, -CHg-CH^ ); 3,81 (s, 3H, 20 =H0CH3); 5,25 (d, J = 1, 1H, Hg); 5,77 (dd, J = 1+ en 9, 1H, i^); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,92 (s, 1H, -COOCH^ ); 9,93 en 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s, 1H, -NH-); 9,53 (d, J = 9, 1H, -NHC0-); 12,55 (s, 1H, -HH-triazine).

Men verwarmt gedurende 30 min een mengsel van 1,88 g • 25 2-benzhydryloxycarbonyl-3-f 2-[1-(2-t-butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6- dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2 ,l-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxy- imino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza- 3 3 [l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 35 cm mierezuur en 15 cm water op 50°C. Men voegt vervolgens 20 cm^ water toe, laat het mengsel 30 tot 20°C afkoelen, filtreert het en concentreert droog bij 50°C onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa). Het residu wordt opgenomen in tweemaal 100 cm^ ethanol, waarbij het elke keer bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 3 kPa) wordt droog geconcentreerd. Het residu wordt behandeld met 50 cm ethanol bij 1+5°C gedurende 15 min, gefiltreerd, de vaste stof gewassen

O

35 met tweemaal 20 car ether en gedroogd. Men verzamelt 1,08 g 7-(2-(2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-^2-(1-(2-amino-ethyl)- 800 3 0 11 t. *' 128 5.6- dioxo-1,1+,5,6-tetrahydr o-1,2, l+-triazin-3-yl ]-thiovinyl ] -2-carboxy- 8-oxo-5-thia-1 -aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de toestand van het formiaat in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 5 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, ioUo, 930.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0, q in dpm, J in

Hz) 3,12 (m, 2H, -CHg-CHg-HHg); 3,51 en 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SC^-); 3,85 (s, 3H, CH30ïï=); U,12 (t, J = 6, 2H, ^ ICHg-CHg-HH^); 5,12 (d, J = 1;, 1H, Hg); 5,67 (dd, J = k en 9, 1H, Ηγ); 6,kk (d, J = 8, 1H, 10 -CH=CHS-); 6,73 (s, 1H, H r.h.thiazool); 7,2 (s breed, 2H, -HH^); 8,18 (s, 1H, H v.h. formiaat); 9,55 (d, J = 9, 1H, -HHC0-).

Het h-(2-t-butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6-dioxo-3- thioxo-1,2,^-perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing van 0,92 g natrium in 1+0 cm me- 15 thanol voegt men bij 20°C 9,37 g 1+-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)- thiosemicarbazide toe en druppelsgewijs binnen 10 min 5,^ g diëthyloxa- laat. Men verwarmt gedurende 3 uur onder terugloop. Men laat afkoelen, fcegt 100 cm-' water toe, voegt druppelsgewijs 3 cm geconcentreerd 3 chloorwaterstofzuur toe, extraheert met tweemaal 100 cm ethylacetaat, 3 20 wast met tweemaal 50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert bij 20°C onder 20

O

mm kwikdruk (2,7 kPa) droog. Het residu wordt opgenomen in 65 cm me-thyleenchloride, de kristallisatie ingeleid, waarna men het mengsel gedurende 2 uur bij 20°C laat staan, filtreert en i+,59 g witte kristallen 25 die bij l60°C smelten, verzamelt van (2-t-butoxycarbonylaminoethyl)- 5.6- dioxo-3-thioxo-1,2,1;-perhydrotriazine.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3380, 3150, 1685, 161+0, 15I+5, 1370.

ÏÏMR-protonenspectrum (80 MHz, DMS0, $ in dpm, H in 30 Hz) 1,1*5 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,32 (q, J = 5, 2Ξ, -CHgC^ÏÏH-); 1+,38 (t, J = 5, 2H, -CHg-CHg-ïIH-); 6,72 (d, J = 5, 1H, CÏÏ2CH2NH-); 12,3 (s breed, 1H, -NH- triazine).

Het U—(2—t-but oxycarbonylaminoethyl)-thiosemicarbamide kan op de volgende wijze worden bereid: men verhit onder terugloop 35 gedurende een uur en 30 min een mengsel van 22,53 g methyl-H-(2-t-ou- 3 3 toxycarbonylajninoethylJ-dithiocarbamaat, 90 cnr ethanol en cm hy- onm n 11 129 drazinehydraat. De oplossing wordt bij 30°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd en het residu aangewreven in aanwezigheid 3 .

van 100 cm diëthylether. De kristallisatie wordt binnen 5 min ingezet.

Men laat gedurende een uur bij 20°C staan, filtreert en droogt. Men 5 verkrijgt 11,3 g witte rose kristallen die smelten bij 85°C van l*-(2- t-but oxyc arb onylamino-ethyl)-thiosemicarbazide.

Infraroodspectrum (CEBr^), karakteristieke banden (cm’”*) 3^50, 3350, 1T00, 1620, 15U5, 1510, 1390, 13T0, 1250, 1225 en 1160.

HMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^» $ in dpm, J in 10 Hz) 1,1*8 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,1*5 en 3,80 (2t, J - 5, »*H, -C^CHg-).

Aan een oplossing van 17,62 g 2-t-butoxycarbonylamino- ethylamine in 110 cm 95%*s ethanol voegt men 15,5 cm triëthylamine toe en terwijl de temperatuur tussen 20 en 25°C wordt gehouden voegt men 3 druppelsgewijs binnen 10 min 6,65 cm koolstofsulfide toe. Men roert 15 gedurende een uur en 30 min bij 22°C. Men voegt vervolgens 6,85 cm^ methyljodide toe en roert gedurende een uur 30 min bij 222°C. Het mengsel wordt onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd, opgeno- 3 . 3 men m 200 cm ethylacetaat, driemaal gewassen met 100 cm water, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwik-20 druk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 23,2 g N-(2-t-bu-toxycarbonylaminoethyl)-methyldithiocarbamaat in de vorm van een gele olie.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-1) 31*1*0, 3370, 1700, 1505, 11*30, 1380, 1370, 91*5.

25 HMR-protonenspectrum (60 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in

Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,65 (s, 3H, -CHj); 3,50 en 3,80 (2t, J = 5, 1*H, -CH2-CH2-).

Het 2-t-butoxycarbonylaminoethylamine wordt bereid door hydrazinolyse van het ïï-t-butoxycarbonylftaalimidoethylamine: 30 Aan een suspensie van 53,7 g N-t-butoxycarbonylftaal- imido-2-ethylamine in 5l*0 cm·3 ethanol voegt men 10,8 cm hydrazinehy-draat toe en het mengsel wordt onder terugloop gedurende 25 min verhit. Men koelt af tot 0°C en men filtreert het mengsel. Het filtraat wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik; 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men 35 verkrijgt aldus 19,6 g H-t-butoxycarbonylamino-2-butylamine in de vorm van een gele olie.

800 3 0 11 130 t * —1

Infraroodspectmn (CHCl^h karakteristieke banden (cm ) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490.

HMR-protonenspectrum (βο MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CT3)3; 2,20 (s breed, 2H, -15¾); 2,80 (t, J = 5, 2H, 5 HgH-CHg-CHg-); 3,18 (t, J = 5, 2H, H2HCH2CH2-); 5,50 (s breed, 1H, -I5HC0-).

Voorbeeld XXIX

Men ..roert bij 60°C gedurende 3 uur onder stikstof een mengsel van 10,04 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-10 tritylamino-4-thiazolyl)-aceet amido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl) -

O

5-thia-1 -aza-(4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 200 cm"5 dimethylformamide, 2,76 4-(2-aceetamido-ethyl)-5,6-dioxo-3-thi oxo-1,2,4- 3 perhydrotriazine en 2,1 cm diïsopropylethylamine. Het afgekoelde meng-sel wordt vervolgens verdund met 800 cm ethylacetaat, de organische 15 fase gewassen met 1,2 liter water, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°G droog geconcen- . 3 treerd. Het residu wordt aangewreven m 150 cm ether, de onoplosbare stof door een filter geïsoleerd, waarna men na droging 9,5 g 3-^2-(4-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-20 thiovinylj-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0 jbicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een vaste helderbruine stof verkrijgt.

—1

Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm ) 25 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735.

NMR-protcnenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, S in dpm, J in Hz) i',75 (s, 3H, -C0CH3); 3,65 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -0CH3); 3,88 (t, 2H, >HCH2-); 5,26 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 en 9, 1E, H in 7); 6,73 (s, 1H, H v.h. thiazool); 30 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H? -C00CH-); 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -HHC0CH3k 8,81 (s, 1H, -NHC(CgH^)3); 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0ÏÏH-); 12,60 (s, 1H, =ïï-NEC0- of =H-H=C-).

OH

Aan een tot -10°C af gekoelde oplossing van 9,03 g 35 3-(2-[4-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,o-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl ]thiovinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl- ΑΠΟ 3 0 11 131 amino-Wthiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2,0]bicyclo- 3 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 85 cm methyleenchloride voegt men 3 · 3 3,¼ cm dimethylaceetamide en daama 1,1+9 cm fosfortrichloride toe.

Men roert gedurende 2 uur bij -10°C, verdunt met 500 cm^ methyleenehlo- 3 5 ride, vast met 250 cm van een halfverzadigde natnumbicarbonaatoplos-3 .

sing en 250 cm van een verzadigde natriumchlonde-oplossmg, droogt met natriumsulfaat en concentreert onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog. Men lost de verkregen kastanjekleurige vaste stof op in een ethylacetaat-methyleenchloride-methanol (120 - 120 - 80 cm') mengsel 10 en men chromatografeert de oplossing over een silicagelkolom Merck (0,Oli· - 0,θ6) (diameter van de kolom: !+ cm). Men elueert met 1,5 liter van een ethylacetaat-methanol 95-5 (vol) mengsel onder een druk van 1+0 kPa en verzamelt fracties van 125 cm . Fracties 6-10 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 15 3,33 g 3-[2-[l+-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+- triazin-3-yl]-thiovinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-ace et amido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ U. 2.0 ]bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een beige vaste stof.

20 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1 ^95, 1W+5, 755, 7^0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, in dpm, J in Hz) 1,75 (s, 3H, -C0CH3); 3,32 (mt, 2H, -CHoUHC0-); 3,62 en 1+,30 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (t, 2H, >NCH2-); 3,86 (s, 3H, -0CH3); 5,05 25 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,35 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,98 (t, J = 6, 1H, -HH COCH^; 8,75 (s, 1H? -NHC(CgH5)3); 8,0¼ (d, J = 9, 1H, -C0ME-); 12,60 (s, 1H, =N-NHG0- of =N-N=C-).

30 OH

Men lost 3,15 g van 3-(2-[l+-(2-aceetamidcethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl ] -thiovinyl) -2-benzhydryl-oxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido ]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 3 3 35 80 cm mierezuur op, voegt 30 cm water toe en verhit onder roeren ge durende 30 min op 6o°C, Het afgekoelde mengsel wordt gefiltreerd en 800 30 11 1 ♦ 132 onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 50°C droog geconcentreerd. Het

O

residu wordt opgenomen in 250 cnT ethanol, onder een verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd, welke behandeling wordt herhaald, waarna men de vaste stof onder roeren bij 4o°C opneemt in 40 cnr 5 ethanol. Na afkoeling, filtratie en drogen verkrijgt men 1,56 g 3-^2-[4-(2-ac eet amidoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685-1630, 1540, 1045, 950.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,90 (s, 3H, -CHg.); 3,48 (m, 2H, -CHpSïï-); 3,62 en 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 4,0 (s, 3H, -0CH3); 5,15 (d, J = 4, 1H, H in 6); 15 5,82 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,31 (d, J - 16, 1H, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH3+); 9,50 (d, J = 9, 1H, -COM-); 12,54 (3 breed, 1H, -CQHM* of -C=H-?T=).

OH

20 Men lost 0,128 g van het voorafgaande produkt op 3 .

in 2 cm van een 0,1 M natriumbicarbonaatoplossing, filtreert en vriesdroogt de oplossing. Men verzamelt 0,127 g van het natriumzout van 3-^2-[4-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-25 carboxy-3-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

Men verkrijgt 3,61 g van 4-(2-aceetamidoethyl)-5,6-dloxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazine ((F. Inst, [Kofler] >260°cj.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm” ) 30 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 16OO-I58O, 1545, 1350, 1330, 1200.

NMR-protonenspectrum (80 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,7 (s, 3H, -CH3); 3 - 3,7 (at, -CHpMCQ- en HgO); 4,3 (t, 2H, / I CHp-)j 7,85 (t, 1H, -ÏIHC0-); 12,5 (m, 2H, -5IH- v.d, ring)), uit gaan-

• O

de van 4,41 g 4-(2-aceetamido-ethyl)-thiosemicarbazide en 3,4 eni ethyl-35 oxolaat in aanwezigheid van natriummethylaat, door toepassing van de methode beschreven door M. Pesson en M Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).

q η n 3 Π 11 133

Het uitgangsthiosemicarbazide kan men verkrijgen door op de volgende wijze te werk te gaan:

Men brengt gedurende 2 uur een oplossing van 57,7 g

O

methyl-N-(2-aceetamido-ethyl)-dithiocarbamaat en 11*,6 cm hydrazinehy- 3 5 draat m 300 cm absolute ethanol tot koken onder terugloop. Men koelt het mengsel tot 1*°C, filtreert en droogt de hoeveelheid onoplosbaar bij 30°C onder 0,05 mm kwik. Men verkrijgt 39,5 g 1*-(2-aceetamido-ethyl)-thiosemicarbazide in de vorm van witte kristallen (F. Inst.

[KofIer] = 171°C.

10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3280, 3180, 1650, 1560 - 1535, 1360, 1280.

Voorbeeld XXX

Men roert gedurende 6 uur bij 60°C en gedurende 8 uur bij 20°C-een mengsel van 10,0^ g 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-15 Wfchiaz olyl)-ac eet amido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-

O

[1)-.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 50 cnr dimethylformamide, 3,95 g 1-(2 ,2-dimethoxyethyl)-5-mercapto-2-methoxycarbonyl-1,3,U-tria- 3 zool en 1,91 cm ïï,H-diisopropylethylamine. Men schenkt het mengsel m 3 3 3 700 cm ethylacetaat, wast met tweemaal 150 cm water, 150 cm chloor- 3 20 waterstof zuur 0,1 H, tweemaal met 150 cm van een half verzadigde natrium- 3 bicarbonaatoplossmg en tweemaal met 150 cm van half met natriumchlo-ride verzadigd water, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa). Men fixeert het pro-dukt op 50 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en chromatografeert over een 25 kolom van 200 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom b cm, hoogte: 1*6 cm).

Men elueert met 3,5 liter ethylacetaat, waarbij fracties van 250 cm^ worden verzameld. De fracties 5 - ih worden bij 30°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) drooggedampt en men verzamelt 1)-,35 g 2-benzhy-30 dryloxycarbonyl-3-(2-[1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,1*- triazool-5-yl ] -thiovinyl 1-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l)—thiazo-lyl)aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een oranjeachtige vaste stof.

-1

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 35 3b00, 1800, 1685, 1515, 11*95, 11*50, 1210, 1050, 9^5, 755, 700.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,30 (s, 6H, > C(0CH3)2; 3,36 (s, 3H, CH30N=); 3,9** (s, 3H, 800 3 0 11 13¾

«I V

CE3OCO-); 3,6¾ en k,35 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 35 (d, J = 6, 2H, >CH-CH2I ); U.58 (t, J = 6, 1H, CH-CH2-H ); 5,05 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,86 (dd, J = U en 9, H^)*, 6,80 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,98 (s, 1H, -COOCH^ ); 7,06 (d, J = 16, -CH=CH-S-); 7,17 (d, J = 16, 5 1H, -CH=CH-S-); 8,72 (s, 1ÏÏ, -NH- thiazolyl); 9,0 (d, J = 9, 1H, -COM-).

Men behandelt gedurende 1 uur en 20 min bij -6°C een oplossing van 4,15 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[1-(2,2-dimethoxyethyl)r 2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazool-5-yl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-

O

10 [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 6o cm methyleenchlo- q q ride en 1,46 cmJ dimethylaceetamide met 0,67 cm fosfortrichloride.

3 3 3

Men verdunt met 700 cm ethylacetaat, vast met 150 cm vat er, 150 cm 3 van een met natriumcarbonaat verzadigde oplossing en 160 cm van een met natriumchloride verzadigde oplossing, droogt met natriumsulfaat, en 15 filtreert en concentreert droog bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa).

Men chromatografeert het residu over een kolom van 150 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom: 4,5 cm, hoogte: 28 cm).

3

Men elueert met 1,7 liter ethylacetaat, waarbij fracties van 250 cm worden verzameld. Fracties 2-6 worden drooggedam.pt bij 20°C onder 20 20 mm kwik (2,7 kPa). Men verzamelt 4 g van een oranje-achtige koek. Dit 3 produkt wordt opgelost m 70 cm ethylacetaat, men voegt onder roeren 3 450 cm diïsopropylpxyde toe, filtreert en droogt. Men verkrijgt 3,¾ g 2 -b en zhydryloxyc arb ony 1- 3- (2- [ 1 - (2,2-dimethoxy-ethyl) -2-methoxy-1,3,4-triazool-5-yl]-thiovinyl)-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia-25 zolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[¾.2.0 jbicyclo-2-octeen, syn-iso- meer, E-vorm, in de vorm van een beige vaste stof.

ïnfraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1U50, 1210, 1090, 1050, 945, 755 en 705.

30 IME-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J

in Hz) 3,29 (s, 6H, -C(CCH3)2; 3,65 en 3.87 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, -IT-0CH3); 3,9¾ (s, 3H, Cï^OCO-); U,35 (d, J = 6, 2H, >HCïï2CH< ); 4,57 (t, <1 = 6, 1K, > ITCHgCH-); 5,23 (d, J = 4, 1H, %)» 5,77 (da, J = k en 9, 1H, H7)j 6,73 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,9¾ 35 (s, 1H, -C00CH< ); 7,0 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-S-); 7,10 (d, J = 12, 1H, -GH=CH-S); 8,77 (s, 1H, > NH); 9,57 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

8 00 3 0 11 135

Men roert gedurende ho min een oplossing van 3,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methoxycarbcnyl- 1,3,U-triazool-5-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-5 isomeer, E-vorm in 100 cm^ mierezuur. Men concentreert bij 30°C onder

O

0,05 mm kwik (0,007 kPa) droog, neemt het residu op in 60 cm aceton, concentreert opnieuw droog bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) en herhaalt deze behandeling tweemaal. Men behandelt de resterende vaste stof met 15 cat aceton bij i*0°C, laat afkoelen en filtreert. Na filtra-10 tie en drogen verzamelt men 0,65 g 7-[2-(2-amino-li~thiazolyl)-2-me-thoxyimino-aceetamido ] -2-carboxy-3- (2-{ 1-( 2,2-dimethoxyethyl) -2-methoxy-carbonyl-1,3,k-triaz ool-5-yl]-thiovinyl]-δ-οχο-5-thia-1-aza-[^.2.0]bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig poeder.

15 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 9^5.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD, $ in dpm, J in Hz) 3,65 (s, 6h, > CH(0CH3)2; U,21 (s, 3H, -C00CH3); b,29 (s, 3H, *N0CH3); 5,38 (d, J = U, 1H, H in 6); 6,08 (d, J = h, 1H, H in 7); 20 7,07 en 7,95 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,^8 (s, 1H, H v.h. thiazool).

Het 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-mercapto-2-methoxycarbo-nyl-1,3,^-triazool wordt verkregen als secondair produkt van de bereiding van U- (2,2-dimethoxyethyl )-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2, i+-per hydro tri a-zine als eerder beschreven in voorbeeld XVI, d.w.z. tijdens de conden-25 satie van ethyloxalaat (81,6 g) op het U-(2,2-dimethoxyethyl)-thiosemi-carbazide (100 g) in aanwezigheid van natriummethylaat ((bh g) in me-thanol (UU cm ). Aan het eind van de reactie wordt het mengsel gefiltreerd, en verzamelt men ^6,8 g van het natriumzout van triazine. Eet filtraat wordt bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcen- 3 3 30 treerd, opgenomen m 300 cm ethylacetaat en onder roeren met 200 cm chloorwaterstofzuur 1N aangezuurd. Er wordt gedecanteerd, met driemaal 3 100 cm met natriumchlonde verzadigd water gewassen, gedroogd met na-triumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over 200 g 35 silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter kolom U,5 cm, hoogte: 25 cm). Men elueert met 1 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 30 - 70 (vol) meng- 800 3 0 11 *1 * 13 6 3 sel, waarbij fracties ran 100 cm worden verzameld. De fracties 2-9 worden bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verzamelt 1^,3 g van een gekristalliseerde witte vaste stof die bij 123°C smelt.

5 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm'l 3*120, 3200, 28^0, 2600, 17U5, 1^50, 1085, 1065, 980.

Voorbeeld XXXI

Aan een oplossing van 2,37 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7- [ 2-methoxy-2- (2-tritylaiaino-k-th.iazolyl) -aceetamido ] -ö-oxo-3- (2-to-10 syloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 75 cm^ droog Η,Η-dimethylformamide, verhit op 60°C, voegt men 0,75 g 1 ,Ur-dimethyl-5,6-*dioxo-3-thioxo-1,2,U-perhydrotriazine toe en daarna 3 druppelsgewijs binnen 15 min een oplossing van 0,½ cm H,U-diïsopro- 3 pylethylamme xn 25 cm droog N, N-dimethylf ormamide. Het reactxemengsel 15 wordt gedurende 25 min bij 6o°C geroerd, daarna met U00 cnr ethylacetaat . 3 verdund, met driemaal 200 cm gedestilleerd water, en daarna met 100 3 . .3 cm met een met natriumbicarbonaat verzadigde oplossing en met 200 cm van een met natriumehloride verzadigde oplossing gewassen. Ha drogen met magnesiumsulfaat wordt de organische fase onder een verlaagde druk (30 20 mm kwik, kPa) bij U0°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2 g van een oranje-achtig schuim dat men door chromatografie over een silica-gel kolom Merck (0,0U - 0,06) (diameter van de kolom U cm, hoogte: 30 cm) chromatografeert onder elutie met 2 liter van een cyclohexaan- 3 ethylacetaat 30 - 70 (vol) mengsel, waarbij fracties van 50 cm worden 25 verzameld. Fracties 15-^0 worden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij kö°C. Men verkrijgt 0,85 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1,t-dimethyl-5,6-dioxo-1,^,5,o-tetrahydro- 1,2,^-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-f 2-methoxymino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyelo-2-oeteen 30 (50/50-mengsel van syn- en anti-isomeren met de E-vorm).

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm ) 3^00, 1790, 1720, 1680, 1585, 1520, 1506, 1^50, 1035, 1025, 9^5, 760.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ iu dpm, J in

Hz) - syn-isomeer: 35 3,^3 en 3,58 (2s, 2 x 3H, 2CE^ v.h. triazine); 3,61 en 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); b,08 (s, 3H, =H0CH3); 5,12 (d, J = ka 1H, H in 6); 5,95 800 3 0 11 137 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H thiazool); 6,81 (a, J = 16, 1H, -CHfCH-S-); 6,98 (s, 1H, -C02CE{C^) 2); 7,0 (s breed, 1H, > ΝΉ tri- tyl); 7,2 - 7,50 (aicht, 27H, aromatisch, -CONïï-C^, -CH=CH-S-).

- anti-isomeer: 5 3,^3 en 3,50 (2s, 2 x 3H, 2CE3 v.h. triazine); 3,50 en 3,58 (2a, J = 18, 2H, -SCH2-); U,12 (s, 3H, =N0CH3); 5,13 (d, J = U, 1H, H in 6); 6,08 (aa, J = b en 9, H in 7); 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH-CH-S-); 6,98 (s, 1Ξ, -C02CH(CgH5)2); 7,18 (s breea, 1H, -NE- trityl); 7,2 - 7,50 (aicht, 26h, aromatisch, -CH=CH-S~); 7,^-2 (s, 1H, H thiazool); 9,60 (a, J = 9, 10 -CONH-CJ.

3

Men voegt 10 cm geaestilleera water toe aan een oplossing van 0,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1,^-dimethyl-5,6-dioxo-1,h,5,6-tetrahyaro-1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceet amiao]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ U. 2.0]bicyclo-15 2-octeen (50/50 mengsel van syn- en anti-isomeren van de E-vorm) in

O

20 cm 38% mierezuur, waarna men het reactiemengsel gedurenae 25 min

op 6o°C verhit. Na concentratie onaer verlaagae druk (10 mm kwik, 1,U

kPa) bij U0°C wordt het residu aangewreven met 25 crn^ absolute ethanol en wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij 20 ^0°C afgedampt. Deze behandeling wordt nog tweemaal herhaald, waarna • . 3 het vaste resxdu wordt opgenomen m 20 cm kokende ethanol. De vaste stof wordt heet uitgeperst en onder verlaagde druk (10 mm kwik; 1,33 kPa) bij 25°C gedroogd. Men verkrijgt 0,3^5 g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamidoj-2-carboxy-3-[2-(1,U-dimethyl-5,6-dioxo-25 1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- [^-.2.0]bicycli-2-octeen (50/50 mengsel van syn- en anti-isomeren van de E-vorm).

_1

Infrarocdspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 9^0.

30 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, o in dpm, J

in Hz) - syn-isomeer: 3,35 en 3,b8 (2s, 2 x 3E, 2-CÏÏ3 v.h. triazine); 3,66 en 3,90 (2d, J = 18, 2E, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =N0CH3); 5,18 (d, J = U, 1E, H in 6); 5,82 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,7^ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 en 35 7,lU (2d, J = 16, 2H, -CH=CE-S-); 7,18 (s breed, 2H, -NHg); 9,Sb (d, J = 9, 1H, -CONE-).

800 3 0 11 V * 138 - anti-isomeer: 3,35 en 3,½ (2s, 2 x 3H, 2-CH3 v.h. triazine); 3,66 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (s, 3H, =55rOCH3); 5,19 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,95 en 7,15 ((2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 5 7,09 (s breed, 2H, -NH2h 9,½ (d, J s 9, TH, -C0HH-).

Het 1,U-dimethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydro-triazine kan tevens worden bereid volgens de methode beschreven in het Belgisch octrooischrift 830.U55.

Voorbeeld XXXII

10 Men roert bij 2^°0 onder stikstof gedurende een uur 30 min een mengsel van 1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-lt-thiazolyl) -aceet amido ] -8-oxo-3- (2-t osyloxyvinyl )-5- thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 10 cm dime- thylformamide, 0,3½ S 5,6-dioxo-1-ethyl-3-thioxo-1,2,i-perhydrotria-3 15 zme en 0,35 cm JijH-diisopropylethylamine. Men schenkt het mengsel m 3 3 100 cm van een 2%'s natriumbicarbonaatoplossing, extraheert met 32 cm 3 ethylacetaat, wast de organische fase met 50 cm chloorwaterstofzuur, 3 ....

0,05 N, en 50 cm van een half met natnumchlonde verzadigde oplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog bij 20°C 20 onder een druk van 20 mm kwik (2,7 KBr), Het residu wordt gechromatogra-feerd over een silicagelkolom Merck (0,0U - 0,06) (diameter van de kolom: 1,6 cm, hoogte: 30 cm). Men elueert met 0,5 liter ethylacetaat on- 3 der een druk van bo kPa, waarbij fracties van U5 cm worden verzameld.

De fracties U - 15 worden bij 20°C - onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) 25 droog gedampt en men verzamelt 0,75 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-1-ethyl-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia zolyl)-aceetamido]-δ-οχο-5-thia-1-aza-[l)-.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een geel schuim.

30 Infraroodspeetrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm1) 3U10, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1^55, 12U5, 1205, 10U5, 9U0, 760, Tb5.

ÏIMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, ^ in dpm, J in Hz) 1,25 (t, J = 7, -CH2CH3); 3,68 en 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 35 3,80 - 3,90 (dicht, 5H, -CBgCH^ en -0CH3); 5,22 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,7^ (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,9b (s, 1H, -C00CH-); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CJMS-); 8,80 (s, 1H, -IHCfCXÜ: 9.60 (d. J = 9. 1H. -CÖHH-). 8 0 0 3 0 11 139

Men behandelt bij 50°C gedurende h5 min een mengsel van 0,72 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-1-ethyl-1,U,5,6-te-trahydr o-1,2,^-triazine-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-ii~thiazolyl) -ac eet amido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ k. 2.0 jbicyclo-2-5 octeen, syn-isomeer, E-vorm, 12 cnr mierezuur en 6 cm water. Mén filtreert het afgekoelde mengsel, concentreert, dit bij 35°C onder een druk van 0,05 mm kwik (0,007 kPa) droog, waarna het tweemaal wordt opgenomen in 20 cm^ ethanol waarbij steeds bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) wordt droog gedampt. Het vaste residu wordt gedurende 10 min aangewreven 10 in 10 cm^ ethanol bij 60°C, de afgekoelde suspensie gefiltreerd, gewassen met tweemaal 5 cm3 diëthylether en gedroogd. Men verzamelt 0,93 g 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-1-ethyl-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazine-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo- 5-thia-1-aza-[ k. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm 15 van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 10U0, 9^5.

MR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 1,25 (t, J = 7, 3H, -C^CHg); 3,71 en 3,88 (2d, J = 18, 2H, 20 -SCH2-); 3,80 - 3,90 (dicht, 5H, -CH2CH3 en -0CH3); 5,19 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,10 (s breed, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 2H, -NHg); 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0M-).

Het 1-ethyl-5,6-dioxo-3~thioxo-1,2,k-perhydrotriazine 25 kan op de volgende wijze worden bereid: men bereidt een oplossing van 3 1,15 g natrium in 25 cm methanol, voegt 11 g 1-ethyl-1-ethoxyallyl-thio- semicarbazide toe en verhit onder terugloop gedurende een uur. Het reac- tiemengsel wordt bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog gecon- 3 centreerd, aangewreven m 50 cm diëthylether en gefiltreerd. De verkre- 3 30 gen vaste gele stof wordt m oplossing gebracht in 15 cm water, aangezuurd tot pE = 2 door toevoeging van chloorwaterstofzuur 221, waarbij de kristallisatie wordt ingeleid door aankrassen, en men het mengsel gedurende een uur bij h-°C laat staan en daarna filtreert. Men verzamelt 5 g 1-ethy1-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,k-perhydrotriazine in de vorm van een 35 lichtgele vaste stof die smelt bij 21h - 216°C.

Het 1-ethyl-1-ethoxyallylthiosemicarbazide kan op de 800 3 0 11 X * ιΐ*ο volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing van 11,9 g 1-ethylthiosemicarbazide in 200 aar aceton van 20 C voegt men druppel voor druppel in 10 min 10,6 "3 . , o cm ethoxyallylchlorïde toe. De temperatuur stijgt tot 43 C, men roert

. . . O

5 gedurende een uur zonder verhitten, concentreert het mengsel bij 20 C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog, neemt het op in 30 cm methanol, waarbij de kristallisatie wordt ingeleid. Ha filtratie en drogen verzamelt men 13,2 g 1-methyl-2-ethoxyallyl-thiosemicarbazide in de vorm van en witte vaste stof die smelt bij 170°C.

10 Het 1-ethylthiosemicarbazide wordt bereid door reduc tie van 52 g van het aceetaldehyde-thiosemicarbazon in 2 liter ethanol door 26 g natriumboorhydride. Het verkregen produkt smelt bij 1U3°C.

Het aceetaldehyde-thiosemicarbazon (52,2 g) wordt 3 verkregen door condensatie van 1*5,5 g thiosemicarbazide en 52,1* cm 15 aceetaldhyde in 1 liter ethanol. Het produkt kristalliseert door partiële concentratie van het reactiemengsel, het smelt bij ll*3°C.

Voorbeeld XXXIII

Men verhit op 6o°C onder stikstof en roert gedurende 20 uur een mengsel van 7,03 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-20 2-(2-tritylamino-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy-

O

vinyl)-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen, sya-isomeer, E-vorm, 70 cm dimethylformamide, 1,23 g 5,6-dioxo-2-methyl-3-thioxo-1,2,l*-perhydro- triazine en 1,3l* cm Η,ΓΓ-diïsopropylethylamine. Men schenkt het in 300 3 3 cm ethylacetaat, wast met viermaal 150 cm water, droogt met natnum- 25 sulfaat, filtreert en concentreert het mengsel bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog. Het produkt wordt gezuiverd door chromatogra- fie over een kolom van 200 g silicagel Merck (0,OU - 0,06) (diameter van de kolom 6 cm, hoogte: 30 cm). Men elueert met 3,5 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat 20 - 80 (vol) mengsel onder een druk van 1*0 kPa, 3 30 waarbij fracties van 125 cm worden verzameld. Fracties 17 - 25 worden bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 0,50 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-te-trahydro-1,2, l*-triaz in-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylami-no-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-35 2-octeen, sya-isomeer, E-vorm , in de vorm van een erème-kleurig schuim.

Infraroodspectrum (CHSr^), karakteristieke banden (cm ) 800 3 0 11 ll+1 1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 11*95, 1^50, 10U0, 750, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, è in dpm, J in Hz) 3,2k en 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,80 (s, 3H, -CH3); 1+,09 (s, 3H, -0CH3); k,60 (d, J4, 1H, H in 6); 6,15 (dd, J = k en 9, 1H, 5 H in 7); 6,7^ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1Ξ, -C00CH ); 7,73 (d, J = 9, 1H, -CQHH-).

Men behandelt hij -9 C gedurende 1 uur en k0 min een oplossing van 0,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-2-methyl- 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,l*-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxy-2-(2- 10 tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ 1+. 2.0jbicyclo- 3 3 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm m 30 cm methyleenchloride en 0,192 cm 2 dimethylaceetamide met 0,176 cm fosfortrichloride. Men verdunt het 3 3 mengsel met 250 cm ethylacetaat, wast met tweemaal 100 cm water, met 3 ... 3 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaat oplossing in 100 cm water, 15 droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog bij 20°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa). Het produkt wordt gezuiverd door ehromato- grafie over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter 2 van de kolom 2,5 cm, hoogte 15 cm). Men elueert met 500 cm ethylacetaat

O

en verzamelt fracties van 30 cm . Fracties 6-10 worden bij 20°C on-20 der 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,U g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,l*-triazin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]-bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, in de vorm van een geel-oranje schuim.

25 Infraroodspectrum (KBr3), karakteristieke banden (cm 1) 3U00, 178Ο, 1725, 1680, 1595, 1520, 11+95, 11*50, 101+0, 755.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC13, ύ ia dpm, J in Hz) 3,52 en 3,61 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,81* (s, 3H, -CH^; 1*,08 (s, 3H, -0CH3); 5,12 (d, J = 1*, 1H, H in 6); 5,81* (dd, J = 1* en 9, 1H, H 30 in 7); 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,81 (d, J = 9, 1H, -C0NE-); 6,98 (s, 1H, -COOCH^ ); 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH=CES-); 7,20 (s, 1H, -hhc(c6h5)3.

Men behandelt bij 50°C gedurende 30 min een mengsel van 0,18 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(5,o-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-te- 35 trahydro-1,2, l*-triasin-3-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl- amino-l+-thiazolyl) -aceetamido ]-8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 1*. 2.0 ]bicyclo-2-oc- 800 3 0 11 I. t 1U2 3 . 3 teen, syn-isomeer, E-vorm, 15 cm mierezuur en 15 cm water. Men filtreert bet mengsel en concentreert bet droog bij 30°C onder 0,05 mm

O

kwikdruk (0,007 kPa), men neemt bet mengsel op in vier maal 50 cm ethanol, waarbij het mengsel steeds wordt drooggedam.pt (bij 20°C onder 20 mm 5 kwikdruk; 2,7 kPa), wrijft het residu aan in 10 cm^ ethanol van 60°C, laat afkoelen en filtreert. Na droging verzamelt men 0,062 g 7-[2-(2-amino-Wthiazolyl)-2-methoxyimino-aceet amido]-2-carboxy-3-(2-(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-t etrahydro-1,2,U-triaz in-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ U. 2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van 10 een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 3β00, 2300, 1765, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 10fc0, 930.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD, $ in d-m, J

in Hz) 3,77 en 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,0 (s, 3H, -GH^; U,30 15 (s, 3H, -0CH3)j 5,^1 (d, J = k, 1H, H in 6); 6,0 (d, J = k, 1Ξ, H in 7); 7,50 (s, 1H, H v.h. thiazool).

Het 5,6-dioxo-2-methyl-3-thioxo-1,2,k-perhydrotriazine kan op de volgende wijze worden bereid.

Men bereidt onder stikstof een oplossing van ^,6 g 20 natrium in 200 cm^ methanol en voegt aan deze oplossing bij ^0°C 21,03 g 2-methylthiosemicarbazide toe en daarna druppel voor druppel binnen 10 3 min 27,1 cm diëthyloxolaat. Eet mengsel wordt vervolgens onder terugloop onder roering gedurende 5 uur verhit en gedurende 1 uur tot 5°C af- 3 gekoeld. Men filtreert, wast de verkregen witte kristallen met 25 cm 3 25 methanol en driemaal met 25 cm ether. Het aldus verkregen natnumzout 3 wordt m aanwezigheid ven 50 cm chloorwaterstofzuur 2N gedurende 15 min bij 20°C geroerd en daarna 1 uur bij 5°C. Men filtreert en verzamelt 10,7 g van een vaste witte stof die samengesteld is uit het verwachte produkt, van het uitgangs-thiosemicarbazide en het 5-mercapto-3-me- 30 thoxycarbonyl-1-methyl-1,2,U-triazooi. Na oplossing onder terugloop in 200 cm methyleenehloride, afkoeling en filtratie verzamelt men 9,83 g van een mengsel van het verwachte produkt en 2-methylthiosemicarbazide.

De eindzuivering van het produkt wordt uitgevoerd door overgang naar 3 3 het natriumzout (in 200 cm methanol, toevoeging van 10 cm van een op- 35 lossing van Un 2-natriumethyl-hexanoaat en filtratie), gevolgd door aan- 3 3 zuring (in 10 cm water door 20 cm 2N chloorwaterstofzuur). Men verza- 800 3 0 11 1U3

melt 5,5 g 5»6-dioxo-2-methyl-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine in de vorm van een wit poeder dat smelt tij 185°C. Het 2-methylthiosemicarbazide wordt bereid volgens K.A. Jensen, Acta Chem. Scand. 22, 1 - 50 (1968). Voorbeeld XXXIV

5 Aan een oplossing van 6,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 35 cm^ droog Η,Ν-dimethylformamide bij 65°C voegt men onder stikstof druppel voor druppel binnen U0 min een oplossing toe 3 10 van 1,21 cm Ν,Ν-diisopropylethylamine en 2,2 g van een equimolair mengsel van 3-methoxycarbonyl-1-methyl-5-thioxo-1,2,l+-triazoline en 5,6-dioxo-2-methyl-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine ((bereid volgens M. Pesson en M. Antoine C.R. Acad. Sci., Ser. C, 267, 25, 1726 (1968)) . 3 m 35 cm droog N,H-dimethylformamide. Het reactïemengsel wordt gedu-15 rende 5 uur 30 min bij 65°C geroerd, en daarna verdund met 200 cm^ 3 ethylacetaat en tweemaal gewassen met 100 cm gedestilleerd water. Ha droging met magnesiumsulfaat en filtratie wordt de organische fase onder verlaagde druk droog geconcentreerd (30 mm kwikdruk, 1+ kPa) bij 1+0°C. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom (hoogte = 35 cm, 20 diameter = 1+ cm) van silicagel (0,02 - 0,0l+ mm) onder elutie onder een druk van 1+0 kPa met l+,5 liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (30 - 70 in volume) waarbij fracties van 100 cm^ worden verzameld. Fracties 2, 3 en 1+ worden samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd (30 mm kwik; 1+ k?a) bij 1+0°C. Men wint aldus 2,1 g van het 25 onveranderde uitgangstosylaat. Fracties 17-1+2 worden samengevoegd en onder een verlaagde druk (30 mm kwikdruk; 1+ kPa) bij -0°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 3 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[3-me-thoxycarbonyl-1-methyl-1,2,1+-triazool-5-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-30 aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm, in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr_, karakteristieke banden in -1N 5 cm j 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 11+95, 1U50, 1210, 10U0, 950, 755, 7^0.

35 ÏIMR-protonenspectrum (350 MHz, CECl^, £ in dpm, J in

Hz) 3,30 en 1+ (2d, J * 18, 2H, -S(0)CH2-); 3,8U (s, 3H, > NCH3 triasool); 800 3 0 11 X. * 3,97 (s, 3H, -C02CH3); k,07 (s, 3H, =HOCH3); M3 (d, J = 9, 1ÏÏ, H in 6); 6,13 (aa, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1Ξ, -CHtCgH^); 7,0 en 7,50 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s, 1H, (CgH^CNH-); 7,15 - 7,^5 (Mt, 2β H, aromatisch en -CONH-CL).

1 f 5 Een oplossing van 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2- [3-methoxycarbonyl-1-methyl-1,2, Wfcriazool-5-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxy-imino-2- (2-tritylamino-^·-thiazolyl) -aceet amido ]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 - aza-[U.2.0]bicyclo]-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in een mengsel van 3 . 3 30 cm droog methyleenchlonde en 1,2 cm IT,N-dimethylaceetamide wordt 10 afgekoeld tot -25°C en behandeld met 0,57 cm-3 fosfortrichloride. Ha 30 . .. o min roeren bij een temperatuur tussen -25 en -10 C wordt het reactie- 3 3 mengsel verdund met 150 cm ethylacetaat en gewassen met 100 cm van 3 een verzadigde natriumbicarbonaatoplossmg en met 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing. De organische fase wordt met magne-15 siumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en droog geconcentreerd onder een verlaagde druk (30 mm kwikdruk; h kPa) bij 40°C. Het residu wordt gefiltreerd over een kolom (hoogte 25 cm, diameter k cm) van silicagel (0,02-DjOU mm), waarbij wordt geelueerd onder een druk van U0 kPa met 2,5 liter van een cyclohexaan-ethylacetaat (50 - 50 vol) mengsel, waarbij 20 fracties van 100 cm worden verzameld. Fracties 9 - 2U worden samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd (30 mm kwik; k kPa) bij 40°C. Men verkrijgt 2,35 g van 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[ 2- [3-methoxy-carbonyl-1-methyl-1,2,k-triazool-5-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido 3-3-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bi-25 cy.clo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr_), karakteristieke banden in -1 5 cm : 3^90, 1785, 1735, 1685, 1515, 1U95, 1^50, 1210, 10U0, 755, 7^0.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC13, & in dpm, J in 30 Hz) 3,62 en 3,72 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,87 (s, 3H, -C00CH3); U,0 (s, 3H, >ITCH3 triazool); U,08 (s, 3H, =N0CH3); 5,12 (d, J = 9, 1H, H in 6); 5,98 (dd, J = ^ en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H thiazooi); 6,96 (s, 1H, -CH(CgH5)2); 6,9b en 7,03 (2d, J = 1U, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,50 (Mt, 27 H, aromatisch + -CCIIH-C„ + (θ;Η-),α!ΙΕ-).

i o p j — / 35 Een oplossing van 2,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2- [3-methoxycarbonyl-1-methyl-1,2,U-triazooi-5-yl]-thiovinylj-7-[2-me- antm 11 1^5 thoxyimino-2- (2-tritylamino-Wfchiazolyl )-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-

O

aza-[H.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in UO cmJ mierezuur 3 ...

wordt verdund met 25 cm gedestilleerd water en gedurende 20 min bij 50°C verwarmd en daarna verdund met 15 cm^ gedestilleerd water. Na fil-5 tratie van het onoplosbare materiaal wordt het reactiemengsel onder verlaagde druk geconcentreerd (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij i*0°C. Het residu 3 wordt aangewreven met 50 cm ethanol dat vervolgens onder verlaagde druk (30 mm kwik, U kPa) bij kO°C wordt verdampt; deze behandeling 3 wordt twee keer herhaald, waarna het residu wordt opgenomen m 50 cm 3 10 ethanol. Het vaste materiaal wordt uitgeperst, gewassen met 10 cm etha- 3 . ...

nol en tweemaal met 25 cm isopropylether. Na droging verkrijgt men 1,1 g 7-[2-(2-amino-5-thiazolyl-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-(2-[3-methoxycarbonyl-1-methyl-1,2,k-triazool-5-yl]-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van 15 een crèmekleurig poeder.

Infraroodspectrum (KBr, karakteristieke banden in -1 \ cm ) 3^50, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385,,1220, 10U0, 9^5.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, in dpm, J 20 in Hz) 3,66 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,85 (s, 3H, =N0CH3); 3,87 (s, 3H, -C02CH3); 3,90 (s, 3H, >NCH3 triazool); 5,20 (d, J = 9, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,7^ (s, 1H, H thiazool); 6,98 en 7,03 (AB, J = 1U, 2H, -CH=CH-S-); 7,20 (s breed, 2Ξ, -NHg); 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7).

25 Voorbeeld XXX1/

Men roert bij 60°C onder stikstof gedurende 2 uur 30 min een mengsel van 6,02 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino- 2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-ac eetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy- vinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 60 cni 30 dimethylformamide, 2,27 g 2-aceetamidomethyl-5-mercapto-1,3,^-thiadia- 3 zool en 1,15 cm diisopropylethylamine. Men verdunt het gekoelde meng- 3 3 3 sel met 250 cm ethylacetaat, wast met 150 cm water, 100 cm chloor- 3 ...

waterstofzuur 0,1 N, 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatcplos- 3 smg en met tweemaal 100 cm water, droogt met natnumsulfaat, filtreert 35 en concentreert tot droge toestand bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik). Het residu, gefixeerd op 20 g silicagel Merck (0,05 - 0,2), 800 3 0 11 *: * 1 46 wordt aangebracht in een kolom van 70 g silicagel (0,05 - 0,2) (diameter van de kolom 2,5 cm). Men elueert met 2,5 liter ethylacetaat, ... 3 waarbij fracties van 100 cm worden verzameld. Fracties 9-23 worden bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog gedampt en men ver-5 zamelt 3 g 3-[2-(2-aceetamidomethyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aeeetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een bruin schuim.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm~ ) 10 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1U95, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, in dpm, J in Hz) 1,97 (s, 3H, -C0CH3); 3,30 en 4,15 (2d, J * 18, 2H, -SCHg-); 4,08 (s, 3H, -0CH3); 4,64 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (AB, 2Ξ, -CHglïïCO-); 6,14 (dd, J * 4 ea 9j 1H, Ξ in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,97 15 (s, 1H, -C00CH-).

Aan een oplossing afgekoeld tot -10°C van 3 g 3-(2-(2-ac eet ami domethyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-2-benzhydryloxy-carbonyl-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8- oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4,2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm 3 . 3 .

20 m 29 cm methyleenchloride voegt men 1,1 cm dimethylaceetamide en 3 o

0,51 cai fosfortrichloride toe, waarna men gedurende een uur bij -10°C

3 roert. Men schenkt het mengsel m 250 cm ethylacetaat, wast met 250 3 ...

cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossmg en tweemaal met 100 3 .

cm water, droogt met natnumsulfaat, filtreert en concentreert bij 25 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog. Men lost het residu op in 3 10 cm-' methyleenchloride en chromatografeert de oplossing over een sili-cagelkolom Merck (0,04 - 0,06) (diameter van de kolom 4 cm). Men elueert met 2,5 liter van een ethylacetaat-cyclohexaan 80 - 20 (vol) meng-sel onder een druk van 40 kPa, waarbij fracties van 100 cm worden ver-30 zameld. De fracties 11-21 worden bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog gedampt en men verzamelt 2,1 g 3-[2~(2-aceetamido-1,3,4-thia-diazool-5-yl)-thiovinyl]-2-benzhydryloxy-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-4-thiaz olyl)-aceet amido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel schuim.

35 Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm ^) 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1θ4θ, 945, 755, 700.

1U7 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^j & in dpm, J in

Hz) 2,0 (s, 3H, -C0CH3); 3,58 en 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); ^,08 (s, 3H, -OCH3); U,75 (d, J = 5, 2H, -CHgHHCO-); 5,10 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHC0-); 5 6.76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,0 (s, 1H, -COOCH^); 7,05 (s, 1H, -HH-C(C6H5)3); 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-).

Men lost 2,1 g 3-[2-(aceetamidomethyl-1,3,^-thiadiazool·· 5-yl)-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-(2-methoxyimino-2-(2-trityl- amino-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-oct een, 3 . 3 10 syn-isomeer, E-vorm in 21 cm mx ere zuur, men voegt 12 cm water toe en verhit gedurende 30 min op 50°C. Het tot 20°C afgekoelde mengsel wordt vervolgens gefiltreerd en bij 50QC onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) . . 3 droog geconcentreerd, het residu opgenomen m 50 cm ethanol en het oplosmiddel bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) verdreven; men 15 herhaalt deze behandeling tweemaal, waarna het residu onder terugloop 3 m 50 cm ethanol wordt opgenomen. Men filtreert m hete toestand ter verwijdering van een geringe hoeveelheid onoplosbaar* materiaal, concentreert tot 20 cm^ onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C en filtreert. Ha droging verkrijgt man 0,75 g 3-[2-(2-aceetamidomethyl-1,3,^-20 thiadiaz ooi-5-yl) -thiovinyl ] -7- [ 2- (B-amino-^-thiazolyl) -2-methoxy- imino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[ . 2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een crèmekleurig poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3320, 1770, 1660, 15^0, 1380, 1OUO.

25 HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, & in dpm, J

in Hz) 1,90 (s, 3H, -C0Cïï3); 3,68 en 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-Cïïg-); 3,87 (s, 3H, -0CH3); U,22 (d, J = U, 1H, H in 6); U,60 (AB grens, 2H, -CH2HHC0-); 5,82 (dd, J * h en 9, 1H, H in 7); 6,75 (3, 1H, -0CH3); 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, -HH3+); 7,25 (d, J = 16, 1H, 30 =CHS-); 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).

Het 2-aceetamidomethyl-5-mercapto-1,3,^-thiadiazool kan worden bereid door toepassing van de methode beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 5180857 (Derwent 65961 X).

Voorbeeld XXXVI

35 Men gaat te werk als beschreven in voorbeeld XXXV en behandelt U g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- 800 3 0 11 1½ 1 * l)-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1- aza-[l).2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, met 1,86 g 2-butoxy- 3 carbonylamino-5-mercapto-1,3,l)-thiadiazool in 50 cm dimethylformamide 3 in aanwezigheid van 0,83 cm N,H-dixsopropylethylamine. Ha chromatogra-5 fie over silicagel (eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 1)-0 - 60 (vol) verkrijgt men 2,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-t-butoxycarbonylamino- 1,3 , l)-thiadiazool-5-yl) -thiovinyl ] -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l)-thiazolyl) -aceet amido ] -8-oxo-5-oxyde-1 -aza- [1)-. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een crèmekleurig schuim.

10 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm”1): 3380, 2820, 1800, 1720, 1530, 11)90, 1U5, 1390, 1370, 1050, 91)0, 760, 605.

HMR-pr0tonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J 15 in Hz) 1,1)3 (s, 9H, -C(CH3)3; 3,2l) en 1),1)6 (2d, J = 19, 2H, -SCHg-); 1),01) (s, 3H, -0CH3h 1),61) (d, J 1), 1H, H in 6); 6,1 U (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,9b (s, 1H, -C00CH-); 7,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CES-); 7,3l) (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 7,37 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

20 Onder de omstandigheden beschreven in voorbeeld XXXV

behandelt men 2,55 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-t-butoxycarbonyl-amino-1,3, l)-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyiminc-2-(2-trityl-amino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]bi-

O

cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm met 0,1)6 cm fosfortrichloride in 3 . . 3 25 aanwezxghexd van 0,95 cm dimethylaceetamxde xn 50 cm methyleenchlo- ride. Ha chromatografie over silicagel (cyclohexaan-ethylacetaat 30 - 70 (vol) verkrijgt men 2,1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-t-butoxycar-bonylamino-1,3, l)-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1)—thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [ Ij- . 2.0 jbicyclo-30 2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig schuim.

Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm-1) 3l)00, 1785, 1725, 1685, 1530, 11)95, 1^50, 1250, 1210, 1050, 91)0, 755, 7l)0.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDd3, J in dpm, J in 35 Hz) 1,53 (s, 9H, -C(CE^3); 3,52 en 3,62 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); M6 (s, 3H, -0CH3); 5,06 (d, J = 1), 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 1) en 9, 1E, H in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,03 (d, J = 16, 1H, -CE=CHS-); η n 7 n 11 1 1+9 7,07 (d, J = 9, 1Ξ, -CONH-).

Onder de omstandigheden beschreven in voorbeeld XXXV

behandelt men 2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-t-butoxycarbonylamino- 1,3,l+T-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+- 5 thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ 1+. 2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 3 isomeer, E-vorm met een mengsel van 1+0 cm mierezuur en 15 cm water.

Men verkrijgt 0,7*+ g 3-[2-(2-amino-1,3,*+-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-7-[2-(2- amino- l+-t hiazoly1)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[i+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van 10 een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm **) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 10U0, 9*+0.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J in Hz) 3,83 (s, 3H, -0CH3); 5,12 (d, J = 1+, 1H, H in 6); 5,76 (dd, 15 J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,7*+ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,02 (d, J = 16, 1ïï, =CÏÏS-); 7,18 (s breed, 2H, -NH2 v.h. thiazool); 7,1+8 (s breed, 2H, -NH^ thiadiazool); 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

Het 2-1-but oxycarbony 1 amino -5-mercapt o-1,3,l+-thiadia-20 zool wordt bereid door condensatie van t-butyldicarbonaat met 2-amino- 5-mercapto-1,3,1+-thiadiazool verkregen volgens V. Petrow, J. Chem. Soc. 1508 (1958) in aanwezigheid van natriumcarbonaat in een mengsel van water-dioxan gedurende 2i+ uur bij 25°C. Het produkt wordt gerekristalli-seerd in acetonitril, 25 F. inst. (KofIer) = 200°C.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm "*) 1725, 1390, 1370, 12U0, 1170, 1070.

NMR-protonenspectrum (60 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 1,53 (s, 9H, -CtCH^).

30 Voorbeeld XXXVII

Onder de omstandigheden beschreven in voorbeeld XXXV laat men 1,3 g 2-dimethylaminomethyl-5-mercapto-1,3,1+-thiadiazool reageren met 6,02 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl- amino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5- 3 35 thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 60 cm dime- . 3 thylformamide in aanwezigheid van 1,15 cm N,N-diisopropylethylamme.

800 3 0 11 150

Ha chromatografie over silicagel (eluent : eyelohexaan-ethylacetaat 20-80 (vol)) verkrijgt men 2,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-dimethyl-aminomethyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl}-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4,2.0]-5 bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een oranje schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^)» karakteristieke handen (cm ^): 3380, 2820, 2780, 1790, 1715, 1665, 1515, 1445, 1200, 1θ4θ, 940, 750, 735.

10 UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in

Hz) 2,34, (s, 6H, -N(CH3)2); 3,28 en 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3.85 (s, 2H, >HCH2-); 4,07 (s, 3H, -0CH3); 4,62 (d, J * 4, 1H, H in 6); 6,15 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,96 (s, 1ÏÏ, -C00CH \ ).

15 De reductie van 2,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2- dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxy- imino-2-(2-tritylamino-4-thiadiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia« 1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, onder de omstandig- 3 heden beschreven in voorbeeld XXXV, door 0,468 cm fosfortrichloride in 3 3 .

20 27 cm methyleenchloride in aanwezigheid van 0,995 cm dimethylaceet- amide, leidt na chromatografie over silicagel (eluent: cyclohexaan- ethylacetaat 30 - 70 (vol)) tot 1,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2- (2-dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-7-[2-methoxy- imino-2-(2-tritylamino-4-thiadiazolyl)-ac set amido]-8-oxo-5-thia-1-aza- 25 [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, S-vorm, in de vorm van een rose- achtig schuim.

—1

Infraroodspectrum (CHBr3)? karakteristieke banden (cm ) 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205, 104o, 755, 740 .

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC13, $ in dpm, J in 30 Hz) 2,35 (s, 6h, -H(CH3)2); 3,62 en 3,72 (2d, J = 18, 2H, -SCEg-); 3.86 (s, 2H, -NCH2-); 4,09 (s, 3H, -0CH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,88 (s, 1E, -C00CH-); 6,88 (d, J = 9, 1H, -C03SH-); 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, 1E, -CHS-).

35 Onder de omstandigheden beschreven in voorbeeld XXXV

behandelt men 1,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-dimethylaminomethyl- 800 3 0 11 151 1,3* ^-thiadiazool-5-yl) -thiovinyl ] -7- [ 2-methoxyimino-2-(2-tr itylamino-^- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 3 isomeer, E-vorm, met een mengsel van mi ere zuur (16 cm ) en water (8 cm ). Men verkrijgt 0,92 g 7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetami-5 do]-2-carboxy-3-[2-(2-dimethylaminomethyl-1,3,U-thiadi azool-5-yl)-thio vinyl ]-8-oxo-5-thia- 1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de toestand van het formiaat, als een geel poeder.

_Ί

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3^00, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, Ιβ00, 1530, 1035, 960.

10 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J in Hz) 2,36 (s, 6h, -H(CH3)2); 3,67 en 3,92 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,88 (s, 3H, -0CH3); 5,28 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,10 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -HHg)} 7,25 (d, J = 16, 1H, «CHS-); 9,60 (d, J = 15 9, 1H, -COBH-).

Voorbeeld XXXVIII

Men roert bij 6o°C onder stikstof gedurende 2 uur een mengsel van k g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-^-thiazolyl)-ac eetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia- 20 1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-i*3omeer, E-vorm, 1,05 g 5-mercapto-3- 3 3 methyl-1,2,U-thiadiazooi, 0,83 cm Η,Η-diisopropylethylamine en 50 cm dimethylformamide. Het tot 20°C gekoelde mengsel wordt verdund met 3 3 600 cm ethylacetaat en de organische fase gewassen met 100 cm gedes- 3 3 tilleerd water, 150 cm chloorwaterstofzuur, 0,1 N, met tweemaal 150 cm 3 25 van een 5%'s oplossing van natriumbicarbonaat en met tweemaal 150 cm verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en bij 20°C onder een verlaagde druk (20 mm kwik) droog gecon- 3 centreerd. Men neemt het bruine residu op m 10 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat Uo - 60 (vol) mengsel en men chromatografeert de oplossing 30 over een kolom van 150 g silicagel Merck (0,0l - 0,06) (kolomdiameter ί ci). Men elueert met 3 liter van een eyclohexaan-ethylacetaat U0 - 60

O

(vol) mengsel bij een druk van ^0 kPa, waarbij fracties van 50 cm worden verzameld. De fracties 2k - 60 worden bij 20°C onder een verlaagde druk (20 mm kwik) droeg gedampt en men verzamelt 1,8 g 2-benzhydryloxy-35 carbonyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-k-thiazolyl) -aceetamido ] -3- [2-(3-methyl-1,2,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1- 800 3 0 11 i Λ 152 aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

MR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 2,63 (s, 3H, -CH ); 3,29 en 4,07 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 4,08 (s, 3H, -0CH3); 4,61 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 en 9, 1H, 5 H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,89 (s, 1H, -C00CH < ); 7,05 (d, J = 14, 1H, -CH=CHS-); 7,48 (d, J = 9, 1Hf -COM-); 7,58 (d, J = 14, 1H, =CHS-).

Aan een tot -10°C afgekoelde oplossing van 1,75 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-methoxyiminc-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -10 aceetamido]-3-[2-(3-methyl-1,2,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5- oxyde-5-thia-1-aza-{-[4-2-0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm en 3 3 0,72 cm dimethylaceetamide in 40 cm methyleenchloride, voegt men in een keer 0,35 cm3 fosfortrichloride toe. Men roert gedurende een uur hij o 3 -10 C, voegt opnieuw 0,17 cm1 fosfortrichloride toe, roert nog geduren- 15 de 10 min na en gaat dan op de volgende wijze te werk: men verdunt met 3 3 500 cm ethylacetaat, wast met tweemaal 150 cm van een 2$'s natrium- 3 bicarbonaatoplossing en met tweemaal 150 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert hij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) tot droge toestand.

. 3 20 Het residu wordt opgenomen m 15 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat 30 - 70 (vol) mengsel en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 60 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) (diameter van de kolom 4 cm).

3 ...

Men elueert met 300 cm van het voorafgaande mengsel, waarbij fracties 800 3 0 11 .

van 20 cm worden verzameld. Fracties o - 13 worden gecombineerd en 25 droog geconcentreerd hij 20°C onder een verlaagde druk (20 mm kwik). Men verzamelt 1,18 g 2-benzhydryloxycarbcnyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-ac eetamido]-3-[2-(3-methyl-1,2,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

30 MR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J

in Hz) 2,62 (s, 3H, -CHg); 3,60 en 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-h 4,07 (s, 3H, -0CH3); 5,11 (d, J = 4, 1H, E in 6); 5,95 (dd., J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazcol); 6,88 (d, J = 9, 1H, -C0M-); 6,98 (d, J = 16, 1H, -CÏÏ=CES-); 6,99 (s, 1H, -COOCEd); 7,0 35 (s, 1H, -M-).

Men lost 1,1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methcxy- 153 imino-2-(2-tritylamino-M:hiazolyl)-aceetamido]-3-[2-( 3-methyl-1,2, U-thiar-diazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm op in 30 cm mierezuur, voegt 13 cm gedestilleerd water toe en verhit gedurende 30 min tot 50°C. De tot 20°C gekoelde sus-5 pensie wordt gefiltreerd en het filtraat hij 20°C onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) geconcentreerd. Men neemt het residu op in 30 cm ethanol, concentreert onder een verlaagde druk hij 20°C en herhaalt deze behandeling driemaal. De resterende vaste stof wordt onder terugloop 3 met 100 cm ethanol behandeld, een geringe hoeveelheid onoplosbaar 3 10 materiaal wordt door filtratie verwijderd, waarna tot 5 cm wordt geconcentreerd,’ verdund met 20 cm^ diethylether en afgekoeld tot U°C. Na filtratie en droging verkrijgt men 0,½½ g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-[2-(3-methyl-1,2,U-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 15 E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, <? in dpm, J in Hz) 2,57 (s, 3H, -CH^; 3,65 en 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, -0CH3); 5,23 (d, J = h, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = ½ en 9, 1ÏÏ, H in 7); 6,75 (a, 1H, H v.h. thiazool); 7,0½ (d, J = 16, 1H, 20 -CH=CHS-); 7,36 (d, J = 16, 1H, -CHS-); 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

Het 5-mercapto-3-methyl-1,2,U-thiadiazool kan worden bereid volgens de methode beschreven in Chem. Ber. 90, 18½ (1957). Voorbeeld XXXIX

Aan een oplossing van k90 g 2-benzhydryloxycarbcnyl- 25 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5- oxyde-2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ ½ .2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isc- meer, E-vorm) en 1,½ g 2-mercapto-5-fenyl-1,3^-oxadiazool in ½0 cm"' droog dimethylformamide voegt men 1,½ cm N-ethyl-N,N-diisopropylamine toe. Men verhit de verkregen oplossing gedurende 6 uur tot 60°C. Na 3 30 afkoeling verdunt men met 500 cm ethylacetaat, wast vervolgens met 150 3 3 3 cm chloorwaterstofzuur (0,1 N), 150 cm gedestilleerd water, 150 cur 3 van een 3%'s natriumbicarbonaatoplossing en tenslotte met 150 cur van een verzadigde natriumchloride-oplossing. Men droogt het organische extract met natriumsulfaat, filtreert en concentreert onder verlaagde 35 druk (25 mm kwik; 3,3 kPa) bij 30°C. Het verkregen produkt wordt ge-chromatografeerd over een silicakolom Merck (0,020 - 0,063 mm) (diameter van de kolom ½5 mm; hoogte 300 mm) onder een druk van 50 kPa.

Men elueert met 3 liter van een cyclonexaan-ethylacetaat (50 - 50 vol) 800 3 0 11 Λ > 154 Ο mengsel, waarbij fracties Tan 50 cm worden verzameld. Fracties 43 - 59 worden gecombineerd en onder verlaagde druk (25 mm kwik; 3,3 kPa) geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-ac eetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-5 [2-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazool-2-yl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bi- cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Aan een oplossing van 2,1 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-[2-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazool-2-yl)thiovinyl]-5-thia-1-aza-10 [4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 20 cnT droog methyleen- chloride en 0,76 cm^ N,N-dimethylaceetamide, gekoeld tot -15°C, voegt

O

men 0,36 cm fosfortrichloride toe. Men roert de verkregen oplossing gedurende een uur tussen -10 en -15°C, verdunt daarna met 500 cm^ ethyl- o acetaat. Men wast achtereenvolgens met tweemaal 200 cm van een 5%'s 3 15 natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal met 200 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing. Men droogt het organische extract met magne- siumsulfaat, filtreert en concentreert het onder verlaagde druk (25 mm kwik; 3,3 kPa). Het produkt wordt gechromatografeerd over een silica- kolom Merck (0,020 - 0,003) (diameter van de kolom 15 mm; hoogte 200 mm) 20 onder een druk van 50 kPa, waarbij wordt geëlueerd met 1 liter van een methyleenchloride-ethylacetaat (95-5 volume) mengsel en fracties van 2 50 cm worden verzameld. Men combineert fracties 5 - 16 en concentreert onder verlaagde druk (25 mm kwik; 3,3 kPa). Men verkrijgt aldus 1.2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4- 25 thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-[2-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazool-2-yl)- thiovinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.0jbicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Men verhit gedurende 30 min op 50°C een oplossing van 1.2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia- zolyl) -aceetamido ] -8-oxo-3- [ 2- ('5-f enyl-1 ·, 3,4-oxadiasool-2-yl) -thiovinyl ] - 3 30 5-thia-1-aza-[4.2.04bicyclo-2-octesn (syn-isomeer, E-vorm) in10-car mie- 3 .

re zuur': en 3 cm gedestilleerd water. Ha koeling filtreert men de suspen- 3 sie, wast de koek met tweemaal 3 cm gedestilleerd water en concentreert het filtraat onder verlaagde druk (0,5 mm kwik; 0,07 kPa) bij 30°C.

De verkregen vaste stof wordt opgenomen in 4q cm ethanol en de verkre-35 gen suspensie onder verlaagde druk geconcentreerd (0,5 mm kwik; 0,07 kPa) bij 30°C. De behandeling wordt tweemaal herhaald. De verkregen 8 0 0 3 0 1 1 3 155 vaste stof wordt aangewreven met een mengsel van 10 cm acetonitril en 3 3 5 cm ethanol. Men filtreert, wast met tweemaal 5 cm. acetonitril en droogt onder verlaagde druk (0,2mm kwik; 0,03 kPa) bij 20°C. Men verkrijgt aldus 0,25 g 7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamidoj-_ ^ 2-carboxy-8-oxo-3-[2-(5-fenyl-1,3,l-oxadiazool-2-yl)-thiovinyl]-5-thia- 1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”"*) 3l00 - 2000, 3330, 1760, 1630, 15l0, 1380, 1055, 750, 710, 695.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, 10 J in Hz) 3,68 en 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, =N0CH3); 5,22 (d, 1H, H in 6); 5,82 (dd, 1H, H in 7); 6,7! (s, 1H, H v.d. kern thiazool); 7,10 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, -Mg); 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,83 (mt, 3H, protonen p en m -CgH^); 8,0 (d, J = 7, 2H, protonen o -CgH,.); 9,61 (d, J = 9, 1H, -C0M-).

1 c v J

? Het 2-mercapto-5-fenyl-1,3, 1-oxadiazool kan worden bereid volgens de methode beschreven in E. Hoggarth, J. Chem. Soc. 1811 (1952).

Voorbeeld XL

Aan een oplossing van 1,0 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- ΛΛ [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxy- de-3-(2-tosyloxjrvinyl)-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-iso- 3 meer, E-vorm) en 0,92 g 2-mercapto-U-methyloxazool in l0 cm dimethyl- 3 formamide voegt men 1,1 cm N-ethyl-N,N-diïsopropylamine toe. Men verhit de verkregen oplossing gedurende 2 uur tot 55°C. Na afkoeling verdunt 25 3 men met 500 cm ethylacetaat', waarna men achtereenvolgens wast met 150

O O

cm chloorwaterstofzuur 0,1N, tweemaal 150 cm van een 3%'s natriumbi- 3 carbonaatoplossmg en tenslotte met 150 cm van een verzadigde natrium-chloride-oplossing. Men droogt het organische extract met natriumsul-faat, filtreert en concentreert onder verlaagde druk (25 mm kwik; 3,3 ^ kPa) bij 20 - 25°C. Het verkregen produkt wordt gechromatografeerd over een kolom van 150 g silica Merck (0,02 - 0,063 mm) (diameter van de kolom 3 cm) onder een druk van 50 kPa. Men elueert met 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat (l0 - 60 vol) en verzamelt

O

fracties van 50 cm . Fracties ll - 23 worden gecombineerd, en onder ver-^ laagde druk geconcentreerd (25 mm kwik; 3,3 kPa) bij lC°C. Men beëindigt het drogen onder een druk van 0,2 mm kwik (0,03 kPa) bij 20°C. Men verkrijgt aldus 1,15 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- 800 3 0 11

i I

156 tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(4-methyl-2-oxazolyl )-thiovinyl ]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-azai[4.2.0]bicyclo-2-octeen (sya-isomeer, E-vorm) in de vorm van een geel schuim.

Aan een oplossing van 1,1 g 2-benzhydryloxycarbony-7-5 [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[4-methyl- 2-oxazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-

O

octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 10 cm"1 droog methyleenchloride en 0,43 cm"1 U,ΙΓ-dimethylaceetamide gekoeld tot -12 C, voegt men 0,202 cel fosfortrichloride toe. Men roert de verkregen oplossing gedurende 1 uur en 30 min bij -15°C, verdunt vervolgens met 250 cm^ ethylacetaat

O

en wast achtereenvolgens met 250 cm van een 3%'s natrimbicarbonaat- 3 ...

oplossing en daarna 250 cm van een verzadigde natriumchlonde-oplos-sing. Men droogt het organische extract met natriumsulfaat, filtreert en concentreert daarna onder verlaagde druk (25 mm kwik; 3,3 kPa) 15 bij 30°C. Men verkrijgt aldus 1,08 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(4-methyl-2-oxazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Men verwarmt gedurende 45 min een oplossing van 1,08 g 20 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- aceetamido]-3-[2-(4-methyl-2-oxazolyi)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-

O

[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 10 cm mierezuur en 6 em^ gedestilleerd water tot p0°C. Na afkoeling filtreert men de suspen- 3 sie en wast de vaste stof met 3 cm gedestilleerd water. Het filtraat 25 wordt gedroogd onder verlaagde druk (0,5 mm kwik; 0,07 k?a) bij 30°C, 3

De verkregen vaste stof wordt opgenomen m 75 cm ethanol en de suspensie onder verlaagde druk geconcentreerd (0,5 mm kwik; 0,074 kPa) bij o 30 C. De behandeling wordt tweemaal herhaald. De verkregen vaste stof . .

wordt aangewreven m 50 cm acetonitnl, gefiltreerd, gewassen en ver-30 volgens onder verlaagde druk gedroogd (0,2 mm kwik; 0,03 k?a) bij 20°C.

Men verkrijgt aldus 0,41 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(k-methyl-2-oxazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 35 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700.

IMR-protor.enspectrum (350 MHz, CDCl^, in dpm, J in Hz) 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,66 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCEg-); 3,86 (s, 3H, =ïJ0CH3); 5,19 (d, 1H, H in 6); 5,78 (dd, 1Ξ, H in 7); 6,74 (s, 1H, 157 H v.d. thiazoolkern); 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,1^ (d, J = 16, 1E, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -HHg); 7,9^ (s, 1H, H v.d. oxazoolkern); 9,72 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

Het 2-mercapto-li-methyl-oxazool kan worden "bereid 5 volgens de methode beschreven in C. Bradsher, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).

Voorbeeld XLI

Men brengt onder stikstof een mengsel van 0,57 g 2-benzhydryloxycarb onyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-U-thiazolyl)-10 aceetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[b,2.0]bicyelo-2-

O

octeen (syn-isomeer, E-vorm), 15 cm dimethylformamide en 0,17 g 1-(2-hydroxyethyl)-5-mercaptotetrazool op 60°C. Men voegt druppel voor druppel aan dit mengsel onder roeren in 15 min een oplossing van 0,1 3 3 cm N-ethyl-N,üf-diisopropylamine in 5 cm dimethylamide toe. Na 3 1/2 15 uur bij 60°C verdunt men het mengsel met 100 cm^ ethylacetaat, wast 3 .

met 5 maal 50 cm gedestilleerd water, droogt met natnumsulfaat, filtreert en concentreert onder verlaagde druk (20 mm kwik bij 20°C) tot 3 droge toestand. Men lost het residu op m 5 cm methyleenchlonde en chro-matografeert de oplossing over een kolom van 80 g silicagel Merck (0,04 -

O

20 0,06 mm) (kolom diameter 2 cm, hoogte 15 cm). Men elueert met 300 cnr van een cyclohexaan-ethylacetaat 25 - 75 (vol) mengsel onder een druk o van Uo kPa, waarbij fracties van 60 cm worden verzameld.

Men verzamelt in fractie 1 0,06 g van het uitgangs-produkt. Fracties 2- k worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 25 20°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,U g 2-benzhydryloxycarbo- nyl-3-[2-[1-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ k. 2.0]bi— cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm~ ) 30 3^00, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 9^0, 755, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 3,57 en 3,67 (A3, J = 18, 2H, -SCH2-); U,07 (s, 3H, -0CH3); U,1 en h,35 (2 t, kE, -CK2CH20-); 5,09 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,9^ (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); é,jk (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, 35 -C00CH-) ; 6,97 (s, 1H, (CgH^CÏJH-) ; 7,00 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).

Men lost 0,39 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[1-(2- 800 30 11 X * 158 hydroxy-ethyl) -5-tetrazolyl ]-thiovinyl ] -7- [ 2-methoxyimino-2- (2-trityl-amino-U-thiazolyl)-aceetamido ]-8-oxo-5-thia-1 -aza- [h.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in J cm mierezuur op, verdunt met U car water en verhit gedurende 30 min hij 50°C. Men laat afkoelen, filtreert 5 en concentreert droog onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) hij 20°C. Het . 3 residu wordt aangewreven m 10 cm dilsopropyloxyde; men verzamelt na filtratie en drogen 0,2 g van het solvaat met mierezuur van 7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-[1-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ U. 2.0]hi-10 cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een lichtgele vaste stof.

3

Men behandelt onder terugloop met 50 cm ethanol, 0,9 g van het voorafgaande produkt (in de solvaattoestand), elimineert door filtratie een geringe hoeveelheid onoplosbaar materiaal, laat gedurende 15 2 uur op 20°C en 2 uur tot V°C afkoelen en filtreert. Men verkrijgt 0,41 g van het voorafgaande produkt in de vorm van het inwendige zout daarvan.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 10Uo, 9^0.

20 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,63 en 3,87 (-43, J = 19, 2H, -SCHg-Jj 3,77 en U,U1 (2 t, Uh, -CHgCHgO-); 3,8U (s, 3H, -0CH3); 5,19 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,89 (dd, J = U en 9, 1H, Ξ in 7); 6,73 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,9^ (d, J = 16, 1H, -CK=CHS-); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,Ö1 (d, J = 9, 25 1H, -C0HH-).

0,27 g van het inwendige zout wordt in suspensie 3 gebracht in 2 cm gedestilleerd water, men voegt 0,0h2 g natriumbicarbonaat toe en roert gedurende 15 min bij 20°C. Ha vriesdrogen verkrijgt men 0,27 g van het natriumzout"van het produkt, 30 Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyirnino-2-(2- tritylamino-k-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-(2-tosvloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) kan worden verkregen volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld III.

Voorbeeld XLII

35 Men roert bij 60°C onder stikstof gedurende o uur een mengsel van 10,0b g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-i2-methoxyimino-2-(2- 800 3 0 11 159 tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-

O

thia-1 -aza- [1+.2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 200 cm dime- thylformamide, 3,7^ g aceetamido-ethyl (1-mercapto-5-tetrazool) en 3 · 3 3,5 cm diisopropylethylamine). Men verdunt met 800 cm ethylacetaat, 5 vast met drie maal U00 cm water, droogt met natriumsulf aat, filtreert en concentreert droog hij 20°C onder 20 mm kwik. Het van te voren op 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2) gefixeerde produkt wordt aangebracht in een kolom van 100 g van hetzelfde silicagel (diameter van de kolom 3 cm).

Men elueert achtereenvolgens met mengsels van cyclohexaan-ethylacetaat: 10 50-50 (vol) 500 cm^, 25 - 75 (vol) 1 liter en met 3 liter ethyl- 3 acetaat, waarbij fracties van 125 cm worden verzameld. Fracties 19 -30 worden droog geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwikdruk. Men verzamelt 5,05 g 3-^2-(1-(2-aceetamidoethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7- (2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-i+-thiazolyl) -15 aceetamido ]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza-[ 1*. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, E-vorm in de vorm van een bruin schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-1): 3UU0, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 11*95, 11*1*5, 1370, 101*5, 91*0, 750, 20 735.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, & in dpm, J in Hz) 1,8h (s, 3H, -C0CH3); 3,27 en 1* (2d, J = 18, 2H, -SC^-); 3,62 (art, 2H, -CH2UHC0-); 1+,05 (s, 3H, -CCH3); U,35 (t, 2H, CHg-); 1*,β2 (d, J = 1*, 1H, H in 6); 6,07 (dd, J = 1* en 9, 1H, E in 7); 6,50 (t, J = 7, 25 1H, -UÏÏC0-); 6,69 (s, 1ÏÏ, H v.h. thiazool); 6,93 (s, 1H, -C00CH-); 6,96 (d, «T = 16, 1H, -CH=CE-S-); 7,10 (s, 1H, -NÏÏCtCgH^).

Aan een tot -10°C gekoelde oplossing van 1*,99 g 3-^2-[1-(2-aceetamidoethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l*-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-30 oxyde-5“thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 1*9 cm methyleenchloride voegt men 1,95 cmJ dimethylaceetamide en 0,86 cm fosfortrichloride toe. Men roert gedurende 2 uur bij -10°C, verdunt met 3 3 .

300 cm ethylacetaat, wast met 200 cm van een half met natriumbicarbo- , 3 naat verzadigde oplossing en 200 cm van een met natnumchloride ver-35 zadigde oplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog bij 20°C onder 20 mm kwikdruk. Men chromatografeert over een sili- 80030 11 * ♦ ι6ο cagel kolom Merck (0,0¾ - 0,06 mm) (diameter van de kolom 6 cm). Men elueert met 5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 2- 80 (vol) onder een druk van Uo kPa, waarbij fracties van 125 cm worden verzameld. Fracties 19-32 worden droog gedampt bij 20°C onder 20 mm 5 kwikdruk en men verzamelt 2,36 g van een 3— ^2—[2-aceetamidoethyl)-5-tetrazolyl ]-thiovinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-2-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[H.2.0 jbicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (crn^) 10 3^0, 3^00, 1785, 1720, 1680, 1515, 1^95, 1U50, 1370, 10UO, 9^5, 755, 7^0.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in Hz) 1,93 (s, 3H, -CH3); 3,5^ en 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,70 (m, 2H, -CHgJJKCO-); U,0U (s, 3H, -OCHg); U,35 (t, J = 5, 2H# ^ECHg-h 15 5,10 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,9^ (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,U0 (t, J = 5, 1H, -UHC0CH3); 6,73 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,93 (s, 1H, -C00 CH-); 7,00 (s, 1H, (CgH^) C-HH-).

Men lost 2,32 g 3-^2-(1-(2-aceetamidoethyl)-5-tetra-zolyl]-thiovinyl]-2-benzhydryIoxycarbonyl-2-[2-methoxyimino-2-(2-tri-20 tylamino-4-thiazolyl)-aceetamido j-δ-οχο-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm in 60 cm mierezuur op, voegt 60 cm water toe en verhit onder roeren gedurende 15 min op 50°C. Eet tot 20°C gekoelde mengsel wordt gefiltreerd, bij 50°C onder 0,05 mm kwik droog geconcentreerd en het residu opgenomen in driemaal 150 cm^ ethanol, 25 waarbij steeds het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C wordt verdreven. Het residu wordt opgenomen in 50 cei ethanol, de suspensie bij U0°C gedurende een uur geroerd,, waarna men tot 20°C laat afkoelen en filtreert. Men verzamelt aldus 0,86 g 3-^2-(1-(2-aceetamidoethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl)-7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-30 methoxyimino-aeestamido]-2-carboxy-3-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 3500, 2500, 1775, 1660, 15^0, 10UO, 9^5.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, è in dpm, 35 J in Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3); 3M (t, 2H, y N CHg-); 3,60 (q, 2H, -CHgNHCO-); 3,ok en 3,76 (2d, J = 13, 2H, -S CHg-); U,0 (s, 3E, -0CH3); 800 3 0 11 161 5,16 (d, J = k, 1E, E in 6); 5,82 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in T); 6,60 (s, 3E, -Nïï^); 6,78 (s, 1ïï, Ev.L thiazool); 6,96 (d, J = 16, 1H, -CE=CE-S-); 7,37 (d, J » 16, IE, =CES-); 7,86 (t, J * 5, 1H, -HECOCïï^; 9,50 (d, J = 9, m, -C0HH-).

5 1-(2-Aceetamido-ethyl)-5-mercapto-tetrazool kan worden bereid volgens de methode heschreven in heb Amerikaanse octrooi-schriftΛ.117.123.

Voorbeeld-XLIII

Men roert bij 6o°C onder stikstof gedurende 5 uur een 10 oplossing van 1,0U g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-l+-thiazolyl }-aceetamido ] -8-oxo-3- (2-t osyloxyvinyl) -5-thia-1 -aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, en 0,35 g 1-(2-di-methylaminoethyl)-5-mercaptotetrazool (bereid volgens de Duitse octrooi-aanvrage 2 738 711) in 15 cm dimethylformamide. Na extractie in ethyl-15 acetaat, zoals· beschreven in voorbeeld XLII, en chromatografie over silicagel onder elutie met een cyclohexaan - ethylacetaat 20 - 80 (vol) mengsel, verkrijgt men 0,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-[1-(2-dime-thylaminoethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylami-no-k-thiazolyl1-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, 20 syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een helderbruin schuim.

Infraroodspectrum (CEBr^), karakteristieke banden (cm”"1) 3390, 2820, 2780, 1780, 1715, 1680, 1510, 1U5, 1205, 10U5, 9^0, 750, 735.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^ dg, £ in dpm, J 25 in Hz) 2,25 (s, 6e, -N(CH3)2); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CHgNiCH^g); 3,6l en 3,68 (2d, J = 18, 2E, -SCEg-); 1+,08 (s, 3H, =H0CH3); l+,3 (t, J = 7, 2H, -CH2CE2iE(CH3)2); 5,11 (d, J - k, 1E, H in 6); 5,95 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7h 8,76 (s, 1E, E v.h. thiazool); 8,81+ (d, J = 9, 1H, -COKE-); 6,95 (s, 1H, -C00CE<I; 8,99 (s, 1H, -KEC(C6H5)3); 7,07 (d, J = 16, 30 1H, -CE=CES-); 7,1+2 (d, J = 16, 1E, =CES-).

Als beschreven in voorbeeld XLII behandelt men met een 3 3 mengsel van mierezuur (30 cm; en water (30 cm ; 0,59 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-3-[2-(1-(2-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinylj-7-[2-me-thoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-35 [l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, S-vorm, en men verkrijgt 0,38 g T—£2-( 2-amino-i+-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceet amido ] -2-carboxy-3- (2-£f - 800 3 0 11 I if 162 (2-dimethylamino-ethyl) -5-tetrazolyl] -thiovinyl )-8-oxo-5-thia-1 -aza-[k.2.Q]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de toestand van het formiaat in de vorm van een geel poeder.

Infrarcodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 5 3^00, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035.

MR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO. dg, $ in dpm, J in Hz) 2,70 (s, 6h, -N(CH3)2); 2,75 (t, J = 7, 2H, -CHglT < ); 3,85 (s, 3H, -QCH3); 3,95 (t, J = 7, 2H, -CB^CHglKCH^gh 5,16 (d, J = k9 1Η, H in 6); 5,85 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,7^ (s, 1H, H v.h. thia-10 zool); 6,80 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-); 6,90 (d, J - 16, 1H,-CHS-); 7,20 (s, 2H, -SHg)> 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).

Voorbeeld XLIV

Men roeit bij 50°C onder stikstof gedurende 2k uur een mengsel van 10 g 2-benzhydryloxycarbony-7-[2-methoxyimino-2-(2-15 tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-2-(2-tosyloxyvi-

O

nyl)-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 200 cnr dimethylformamide en 5,75 g van het natriumzout van 1-(2,2-dimethoxy- 3 ethyl)-5-mercaptotetrazool. Men verdunt met 200 cm ethylacetaat in 3 3 3 200 cm water, schenkt af, wast met driemaal 200 cm water en 100 cm 20 water van een verzadigde natriumchloride-oplossing, waarna het mengsel wordt gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog wordt geconcentreerd. Men chromatografeert het residu over een silicagelkolom

Merck (0,0l - 0,06), (diameter van de kolom 6 cm, hoogte 30 cm). Men elueert met 3,8 liter van een cyclohexaan - ethylacetaat 50 - 50 (vol) 25 mengsel en h,6 liter van een 25 - 75 mengsel, waarbij fracties van 120

O

cm worden verzameld. Men concentreert fracties 40 - 69 onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) bij 20°C droog en verzamelt 3,^ g 2-benzhycLryloxy-earbonyl-3-[2-[1-(2m2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl)-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-30 thia-1-aza-[ U. 2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een bruin schuim, dat als zodanig in de volgende behandelingen wordt toegepast.

Men behandelt bij -8°C gedurende 30 min onder roeren een oplossing van 3,37 g 2-benzhydryloxycarbcnyl-3-^3-[1-(2,2-dimethoxy-35 ethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl)-7-(2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2- 800 3 0 11 163 3 . 3 octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 25 cm methyleen chlor l de en 1,31 cm 3 3 dimethylaceetamido met 0,58 cm fosfortrichloride. Men verdunt met 75 cm 3 methyleenchloride, vast met tweemaal 50 cm van een half met natrium- 3 hicarbonaat verzadigde oplossing en tweemaal 50 cm water, droogt met 5 natriumsulfaat, concentreert en filtreert onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) hij 20°C tot een droog produkt. Men chromatografeert het residu over een silicagelkolom Merck (0,0U - 0,06) (diameter van de kolom k cm, hoogte 20 cm). Men elueert met 1,8 liter van een cyclo- 3 hexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol) mengsel, waarbij fracties van 60 cm 10 worden verzameld onder een druk van bO kPa. Men dampt fracties 16 - 2b droog en verzamelt 1,1 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-^ 2-[1-(2,2-dimetho-xy-ethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig schuim.

15 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm- ) 3b00, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1U50, 1210, 1050, 9^5, 755, 705.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J

in Hz) 3,31 (s, 6iï, C(0CH3)2); 3,65 en 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,83 (s, 3H, =N0CH3); U,48 (d, J = 6, 2H, >NCH?CH< ); U,70 (t, J = 6,

20 >HCH2CH-h 5,23 (d, J = U, Hg); 5,78 (dd, J = k en 9, Η?); 6,lb (s, H

v.h. thiazool); 6,96 (s, -C00CH < ); 7,02 en 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -N-H-); 9,60 (d, J = 9, -NHC0-).

Men verwarmt gedurende 30 min op 50°C een oplossing van 1,06 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-[1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-te- 25 trazolyl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-iscmeer, Ξ-vorm, in !+2 cm mierezuur. Men concentreert onder 0,05 mm kwikdruk (0,007 kPa) bij 30°C tot een droog produkt, neemt dit op in 100 cm^ aceton, concentreert opnieuw tot een droog produkt onder 20 mm kwik- 30 druk (2,7 kPa) bij 20°C en herhaalt deze behandeling viermaal. De gele 3 vaste stof wordt onder terugloop m 30 cm aceton behandeld. Men laat afkoelen en filtreert. Ha droging verzamelt men 0,^3 g 7-[2-(2-amino-D-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceet amido]-2-carboxy-3-(2-[1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-5-tetrazolyl]-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-35 octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, I0fc0, 9bQ.

ft

800 3 0 11 ÏÏMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COgD, ΰ in dpm, J

16¾ * * in Hz) 3,61 (s, 6h, > C(OCH3)2); 3,92 (s breed, 2H, -SCHg-); 1+,31 (s, 3H, =HOCH3); 1+,73 (d, J = 6, 2H, >NCH2-); 5,0 (t, J = 6, 1H, -CH2-CH< )$ 5,38 (d, J = 1+, Hg); 6,05 (dd, J = 1+ en 9, ^); 7,16 en 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H v.h. thiazool).

5 Het natriumzout van 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-mercap- totetrazool kan op de volgende wijze worden bereid:

Men verhit tot terugloop een oplossing van 65 g na-3 triumnitriet met 168Ο cm 95%'s ethanol. Men voegt druppel voor druppel onder roeren in 1 uur en 30 min een oplossing van 11+7,2 g dimethoxy- 3 10 ethylisothiocyanaat in 320 cm 95%’s ethanol toe en verhit gedurende 12 uur tot terugloop. Bij 1+0°C onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) wordt geeon- 3 centreerd tot een droog produkt, het residu opgenomen in 600 cm ace-ton, gefiltreerd en 1 liter diëthylether toegevoegd. Men leidt de kristallisatie in en voegt opnieuw 2,5 liter diëthylether toe. Men laat bij 15 20°C gedurende 2¾ uur staan en filtreert. Na droging verzamelt men 208,2 g van het natriumzout van 1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-5-mercaptote-trazool in hydraattoestand.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3I+8O, 3220, 281+0, 1660, 11+00, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.

20 Voorbeeld XLV

Men verhit gedurende 1+ uur een mengsel van 0,1+ g 2- benshydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-(2-(2-trityl- amino-1+-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-aceet amido ] -5-thia-1 -aza-[ 1+. 2.0 jbi- 3 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, 2-vorm, 5 cm dimethylformamide, 1,1 g 5- 25 mercapto-1-methyltetrazool en 0,5 cm N,11-diïsopropylethylamine op 60.

3 3

Het mengsel wordt in 50 cm ethylacetaat opgenomen, gewassen met 50 cm 3 3 water, 50 cm chloorwaterstofzuur 0,1 N, 50 cm van een halfverzadigde 3 oplossing van natriumbicarbonaat, 50 cm van een verzadigde natnum-chloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en gecon-30 centreerd onder 20 mm kwik (2,7 kBr) bij 30°C tot een droog produkt.

Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom: 1,5 cm, hoogte: 15 cm). Men elueert met 2,5 liter van een methyleenchlcride-ethylacetaat 90 - 10 (voL) mengsel onder een druk van 1+0 k?a, waarbij men fracties van 25 cm ver-35 zamelt. Fracties 18-1+2 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C geconcentreerd tot een droog produkt. Men verzamelt aldus 0,15 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thicvinyl]-8-oxo-5-oxy- 800 3 0 11 165 de-7-[2-(2-tritylamino-l*-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, waarvan de eigenschappen als volgt zijn: —1

Infrarcodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ) 5 331*0, 291*0, 2860, 1800, 1730, 1690, 161*0, 1575, 1525, 1500, 1I+50, 1215, 101*5, 1005, 950, 765, 760.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in

Hz) 3,31 en 1*,05 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,92 (s, 3H, -CHg); 1*,26 (dd, J = 2 en β, 1H, C-C'-); 1*,7β (dd, J * 2 en 1U, 1H, E\=c( );

-0 -Q H

10 1*,67 (d, J = 1*, 1H, H in 6); 6,18 (dd, J = 1* en 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 3H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH<^ ); 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 1* en 6, 1H, -0CH=); 7,10 (s, 1H, ^CNH-); 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-).

Men behandelt bij -10°C gedurende 20 min een oplossing 15 van 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]- 8-oxo-5-oxyde-7-[2-(2-tritylamino-l*-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoaceet- amido]-5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, . 3 . -3 , m 31m7 cm methyleenchloride en 1,22 cm-1 dimethylaceetamide met 0,55** 3 .3 cm fosforl^richloride. Men schenkt het mengsel m 250 cm ethylacetaat, 3 . .3 20 vast met 250 cm van een verzadigde natriumbiearbonaatoplossing, 250 cm 3 ...

water en 250 cm van een verzadigde natriumbiearbonaatoplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert tot droge toestand onder 20 mm kvikdruk (2,7 kPa) bij 20°C. Men fixeert het produkt op 10 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en chromatografeert over een kolom van 25 30 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom, 1,5 om). Men

O

elueert met 250 cnr van een cyclohexaan-ethylacetaat S0 - 20 (vol) meng-

O O

sel, 250 cni van een 70 - 30 (vol) mengsel en 250 cnr van een 60 - 1*0 o (vol) mengsel, waarbij fracties van 60 cm worden verzameld. Fracties 5-10 worden onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C geconcen-30 treerd tot een droog produkt en men verzamelt 1,92 g 2-benzhydryloxycar-bonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-trityl-amino-l*-thiazolyl) -2-vinyloxyimino-aceetamido ]-5-thia-1 -aza- [ l*. 2.0 ]-bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig schuim.

35 Rf = 0,53 [Chromatopiaat van silicagel eluent: cyclo- 800 3 0 11 * * 166 hexaan-ethylacetaat 50 - 50 (vol)].

..o

Men roert bij 50 C gedurende 15 nun een mengsel van 1,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]- 8-ΟΧΟ-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5- 3 5 thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 15 cm miere- 3 zuur en 7 cm water. Men filtreert en concentreert onder een druk van 0,05 mm kwik (0,07 kPa) bij 30°C tot een droog produkt. De resterende olie wordt opgenomen in 100 cm ethanol, men verdrijft het oplosmiddel onder een druk van 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C en herhaalt deze be- 3 10 handeling een tweede maal. Het residu wordt opgenomen m 100 cm ethanol, tot terugloop verhit onder roeren, waarna men laat afkoelen en filtreren. Na drogen verzamelt men 0,72 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 15 in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 en 1380.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, S in dpn, J in Hz) 3,64 en 3,89 (2d, J = 18, 23, -SCHg-); 4,0 (s, 3H, -GHg); 20 4,22 (dd, J = 2 en 6, 1Η,_®> C=C<-); 4,65 (dd, J = 2 en 14, 1H,‘ C=C<^ ); 5,22 (d, J = 4, 1H, ff in 6); 5,82 (dd, J « 4 en 9, 1H, ff in 7); 6,75 (s, 1H, E v.h. thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 en 14, 1H, -0Cff=CS2)j 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,83 (d, J = 9, 1H, -COM-).

25 Het 3-£-benzhydryloxycarbcnyl-3-cxo-5-oxyde-2-tosyl- oxyvinyl)-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]- 5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing gekeeld tot -10 C van 1,6 g 2-benz- 30 hydryloxycarbonyl-8-oxo-3- (2-t osyloxyvinyl) -7- [ 2- (2-tritylamino-4-thia- zolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octenen 3 en -3, syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen, m 5 cm methyleen-chloride, voegt men druppel voor druppel in 10 min een oplossing van

O

0,33 g 855»' s m-chloorperbenzcezuur in 7 cm methyleenchloride toe.

35 Men roert gedurende een uur bij -10°C, verdunt met 30 cm^ methyleenehlo- 800 3 0 11 3 ΐ6γ ride, met met tweemaal 50 cm van een verzadigde natnumbicarbonaatoplos-. 3 sing en 50 cm van een half-verzadigde natnumchloride-oplossing, droogt met natriumsulfaat, filtreert en concentreert onder 20 mm kwik-druk (2,7 kPa) "bij 30°C tot een droog produkt. Het residu wordt gechro-5 matografeerd over een kolom van 20 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameter van de kolom 1 cm, hoogte 10 cm). Men elueert met 500 cm^ methyleenchloride, 1 liter van een mengsel van methyleenchloride-ethyl-acetaat 97-3 (vol) en 1,5 liter van een 95-5 (vol) mengsel, waarbij

O

fracties van 25 cm worden verzameld. Fracties 1U - 2U worden droog ge-10 dampt onder 20 mm kwikdrük (2,7 kPa) bij 20°C. Men verzamelt 0,1*5 g 2-benzhydryloxyc arbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy-vinyl)-7-[2- (2-tri-tylamino-U-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceet amido]-5-thia-1-aza-[U.2.0]-bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 15 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 11*95, 1^50, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 9l*5, lbo, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^» S in dpm, J in Hz) 2,1*5 (s, 3H, -CHj); 3,19 en 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SOL,-); b,21 (dd, J = 2 en 6, 1H,_^C=<- ); b,62 (d, J = k, 1H, H in 6); b,J6 (dd, 20 J = 2 en 13, 1H, c=4 b 6»20 (dd> J = b en 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,90 (s, 1H, -C00CE-); 6,92 en 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CÏÏ-); 7,05 (dd, J = 6 en 13, 1H, =H0CH=); 7,73 (d, J * 8, 2H, H in ortho v.d. groep -0S0 -).

2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7- 25 [2-(2-tritylamino-i*-thiazolyl)-2-vinyloxyiminc-aceetamido]-5-thia-1- aza-[l*.2.0]bicyclo-2- en 3-cctenen, mengsel van de Ξ- en Z-vormen, kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een tot -15°C gekoelde oplossing van 2,b g benz- hydryloxycarbonyl-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)- 30 2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, in 30 cm methyleenchloride, wordt 0,65 g p-tolueensulfonyl- chloride en vervolgens druppelsgewijze in 10 min een oplossing van 0,1*1* 3 3 cm triethylamme m 5 cm methyleenchloride toegevoegd. Men roert gedurende 30 min bij -15°C en laat de temperatuur gedurende een uur tot 35 +20°C stijgen, waarna het mengsel met 50 cn^ methyleenchloride wordt 3 ...

verdund, driemaal met 50 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplos- 800 3 0 11 * 9 168 3 sing, driemaal met 50 cm water wordt gewassen, met natrrumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) bij 30°C tot een droog produkt wordt geconcentreerd.

3

Het residu wordt opgenomen m 5 cm ethylacetaat, waar-3 5 na 50 cm diïsopropyloxyde wordt toegevoegd, bet mengsel gedurende 10 min geroerd, gefiltreerd en na droging 1,6 g van een beige poeder wordt verzameld dat in boofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-vinyloxyimino-aceetamido ]-5-thia-1 -aza- [ 1)·. 2.0 ] bicyclo-2- en -3-octenen, mengsel van de 10 1- en Z-vormen.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”1) 1790, 1725, 1690, 16^0, 1525, 1U95, 1^50, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.

MR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, in dpm, J in 15 Hz) 2,k5 (s, 3H, -CH3); 3,U0 en 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH^-); U,27 (dd, J = 2 en 6, 1H, -°^0<H); h,J7 (dd, J = 2 en 16, 1H, "°^C-C<-); 5,09 (d, J = b, 1H, H in 6); 5,9^ (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,81 (s, 1H, H vh. tbiazool); 6,91 (s, 1H, -C00CH-); 7,07 (dd, J = 6 en l6, 1H, -CH=CH2); 7,7^ (d, J = 8, 2H, H v.d.groep sulfonyl).

20 Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7- [ 2- (2-tritylamino-^-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid:.

Men roert bij 25°C, gedurende een uur, een oplossing 25 van2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-T-[2-(2-tritylamino-it-tbiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza- [U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 70 ein ethylacetaat, 3 m aanwezigheid van 50 cm 111 chloorwaterstofzuur. Het mengsel wordt af- 3 geschonken, de organische fase met tweemaal 50 cm van een halfverza- 3 30 digde natriumbicarbonaatoplossing en 50 cm van een halfverzadigde na-triumchloride-oplossing gewassen, met natriumsuifaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) bij 20°C tot een droog produkt geconcentreerd. Men verzamelt 2,b g van een bruin schuim dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7-35 [2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1- aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer.

800 3 0 11 169

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke "banden (cm-1) 1785, 1725, 1685, I6it0, 1530, 1495, 1U50, 1000, 950, 755, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^) S in dpm, J in Hz) 3,26 en 3,58 (2d, J = 18, 2ÏÏ, -SCHg-); 3,53 en 3,69 (2d, J = 18, 2H, 5 -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 en 6, 1H, C=C<^); 4,78 (dd, J = 2 en 17, 1H, -0^C=C<-); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,0 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,8 (s, 1H; H v.h. thiazool); 6,90 (s, 1H, -C00CH-); 7,08 (dd, J = 6 en 17, 1H, -CH=CH2); 9,55 (s, 1H, -CH0).

2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dime thylaminovinyl)-8-10 oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan als volgt worden bereid:

Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-metbyl-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-ac eet-

O

15 amido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, in 40 cm di- methylformamide, wordt bij 80°C onder stikstof 0,7 cni t-butoxy-bis- dimethylaminomethaan toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 min o 3 3 bij 80 C wordt geroerd en in 250 cm ethylacetaat en 270 cm ijswater 3 geschonken. Het mengsel wordt afgeschonken, met driemaal 150 cm wa-3 20 ter en 150 cm verzadigd natriumchloride gewassen, met natnumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 2,5 g bruin schuim dat in hoofdzaak be-staat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylamino-vinyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-25 aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm.

— 1

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1U95, 1450, 1000, 9^5, 755, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 2,90 (s, 6e, -iY(CH3)2); 4,25 (dd, J = 2 en 6, 1ÏÏ, _0>C=C<H); 30 4,73 (dd, J = 2 en 14, 1H, _0>C=C<H); 5,18 (d, J = 4, 1ïï, H in 6); 5,60 (dd, J = 4 en 9, 1H, Ξ in 7); 6,53 en 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CE-); 6,88 (s, 1H, -C00CH-); 7,10 (dd, J = 6 en 14, 1Ξ, =ÏÏ0CH=).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[4.2.0]-35 bicyclo-2-octeen, syn-isomeer , wordt bereid door condensatie gedurende 4 uur tussen 5 en 20°C van het 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyl- 800 3 0 11 i τ 170 oxyimino-azi j nzuur, syn-isomeer (^,6 g} met benzhydrylester van 7-ADCZ (3,8 g) in aanwezigheid -van Η, HT-dicyclohexylcarbodilmide (2,3 g) en

O

0,05 g k-dimethylamino-pyridine in ^0 cnr methyleenchloride. Na chromato-grafie over silicagel (200 g) met methyleenchloride verkrijgt men 5 g 5 van het produkt in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm "*) 3^00, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1^95» 1^50, 10U0# 1000, 9h0, 755, 700.

ÏÏMR-pro tonen spectrum (350 MHz, CDCl^, ($ in dpm, J in 10 Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 en 3,^9 (2d, J = 18, 2H, -CH^-); k,25 (dd, J = 2 en 6, 1H, > C=C<H); ^,76 (dd, J = 2 en 14; 1H, >C»C<H)» 5.Ο8 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,83 (s, 1H, H v.h. thiascol); 6,93 (s, 1H, -C00CH-); 7,0 (s, 1H, -ÏÏH-C (CgH^l Het 2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-15 azijnzuur, syn-vorm, wordt bereid volgens het Belgisch octrooischrift 869 079.

Voorbeeld UTI

Aan een oplossing gekoeld tot 5°C van 7,81 g syn-me-

O

thoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-azijnzuur in 30 cm methyleen-20 chloride wordt 1,90 g dicyclohexylcarbodilmide toegevoegd. Men roert het mengsel gedurende ^0 min bij 7°C en vervolgens gedurende 30 min bij 20°C, waarna de oplossing wordt gefiltreerd.

Aan deze oplossing gekoeld tot op -30°C wordt een oplossing van ^,32 g 7-amino-2-benzhydzyloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,^— 25 thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-[U.2.0]bicyclo-2- 3 octeen (mengsel van E- en Z-vormen) in 25 cm methyleenchloride en ver- 3 volgens 1,25 cm triethylamme toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel gedurende 1 uur en 50 min bij 2°C geroerd. Het mengsel wordt vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) bij 20°C gecon- 3 30 eentreerd, het residu opgenomen m 300 cm ethylacetaat, achtereenvol- 3 3 gens gewassen met driemaal 100 cm water, 100 cm 0,1 ï chloorwaterstof-3 zuur, 100 cm van een 1$'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal met 3 .

100 cm van een waterige half-verzadigde natnumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm 35 kwikdruk) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op U0 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder geladen in een kolom 800 3 0 11 171 van 130 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter van de kolom: 3 cm, hoogte: 5** cm). Men elueert achtereenvolgens met een mengsel

O O

van cyclohexaan-ethylacetaat: 500 cni [80-20 (in vol)], 100 cel [60 - 1*0 (in vol)], 2000 cm [1*0 - 60 (in vol)] en 3000 cm^ [20 - 80 3 5 (in vol)] en verzamelt fracties van 125 cm . Ha indamping van fracties 32 - 1*9 onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk hij 20°C) verkrijgt men 3,2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-ethoxyimino-2- (2-tritylamino-l+-thia-zolyl )-aceet amido ] -3- [ 2- (2-methyl-1,3, l*-thiadiazool-5-yl) -thiovinyl ] - 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ 1+.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, meng-10 sel van E- en Z-vormen) in de vorm van een helder bruin schuim.

—1 - Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 9U0, 755, 7l*0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J

in Hz).

15 Men verkrijgt de volgende hoofdsignalen: 2,71* en 2,75 (2s, totaal 3H, -CHg); 1*,09 (s, 3H, =N0CH3); 6,73 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool).

Aan een oplossing gekoeld op -10°C van 2,99 g 2-benz- hydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl )-aceet- 20 amido]-3-[2-(2-methyl-1,3, l*-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde- 5-thia-1-aza-[l*.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-3 3 vormen) in 30 cm methyleenchloride en 1,25 cm dimethylaceetamide,

-D

wordt 0,5l+ car fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende 3 30 mm bij deze temperatuur geroerd. Men verdunt met 500 cm ethylace- 3 25 taat, wast het mengsel achtereenvolgens met tweemaal 100 cm van een oplossing van 2$’s natriumbicarbonaat en tweemaal met 200 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing, waarna het mengsel met na-triumsulfaat wordt gedroogd, en onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) bij 20°C wordt geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 10 g silicagel 30 Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder geladen in een kolom van 5 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm), (diameter van de kolom: 3 cm; hoogte: 23 cm). Men elueert achtereenvolgens met een mengsel van eyclohexaan-ethyl-acetaat: 500 cm^ [75 - 25 (in vol)], 750 cm^ [50 - 50] (in vol)], 1000 3 3 cai [25 - 75 (in vol)], en verzamelt fracties van 125 cm . Fracties 9 -35 1U worden onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) bij 20°C droog gecon centreerd, waarna men 1,55 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino- 800 3 0 11 1?2 I t 2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,k-thia-diazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van de E- en Z-vormen) verkrijgt in de vorm van een geel schuim.

5 Infraroodspectrum (CHBr^) karakteristieke banden (cm”1) 3^00, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 10U5, 755, 7^0.

MMR-protonenspectrum (350 MHz, CDGU, $ in dpm, J in

Hz). V

2,77 (s, 3H, -CH3); 1+,09 (s, 3H, =H0CH3); 6,77 (s, 1H, H in 5 v.h.thia-10 zool).

Men fst 1,^7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,1+-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[ 1*.2.0]bicyclo-2-octeen

O

(syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen) op in 8 chl trifluor-azijn-15 zuur en 0,15 cm^ anisool. Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij 5°C gedurende 30 min bij 20°C geroerd, vervolgens onder roeren in 35 cm^ diëthylether geschonken. Het mengsel wordt gefiltreerd, gedroogd en men verkrijgt 1 g 7-[2-(2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetaaidcj-2-carboxy-3-[2-(2-methyl-1,3, l+-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-20 thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, mengsel van E- en Z-vormen) in de vorm van trifluoracetaat.

Rf = 0,50; [chromatopiaat van silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water 50-20-10-10 (in vol)].

Infraroodspectrum (X3r), karakteristieke banden (cm ^ 25 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 111+0, 1050, 9^5.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in Hz) E-vorm: 2,7*+ (s, 3H, -CHj); 3,69 en 3,33 (2 d, J = 17, 2H, -SCHg-); 3,91 (s, 3H, -0CH3); 5,23 (d, J = 1+, 1H, ïï in 6); 5,82 (dd, J = k en 10, 1H, H in 7); 6,85 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,ΐβ en 7,32 (2 d, 30 J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d„ J = 10, 1E, -C0HH-).

Z-vorm: 3,88 en 3,92 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2~); 6,91 (AB grens, 2H, -CH=CH-).

7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3- [ 2- (2-methyl-1,3,1+-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ 1*.2,0jbicyclo-35 2-octeen (mengsel van E- en Z-vormen) kan op de volgende wijze worden bereid.

800 3 0 11 173

Men roert gedurende 16 uur bij 20°C een mengsel van 7,67 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl- 1,3, Wthiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bi-cyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vormen), 120 cm^ acetonitril en 5 ^,57 g p-tolueensulfonzuurmonohydraat. Men verdunt het mengsel met 300 3 3 cm ethylacetaat, waarna het met 200 cm van een verzadigde natriumbi- . . 3 carbonaatoplossing, driemaal met 200 cm van een halfverzadigde natrium-chloride-oplossing wordt gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) bij 20°C droog gecon-10 centreerd. Men verkrijgt aldus b,32 g7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U,2.0]bicyclo-2-octeen in de vorm van een bruin schuim,

Rf = 0,17; [chromatopiaat van silicagel, eluent: di-chloorethaan-methanol 85 - 15 (in vol)].

15 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[2- (2-methyl-1,3,U-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-3-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0 ]bicyclo-2-octeen (mengsel van de E- en Z-vormen) kan op de volgende wijze worden bereid: . . o

Men roert bij 20 C onder stikstof gedurende 17 uur 20 een mengsel van 13,58 g benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino- 8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ U. 2.0]bicyclo-2-octeen 3 3 (mengsel van de E- en Z-vormen), ^0 car dimethylformamide, 0,13 cm tri-methylchloorsilaan, 2,91 g 2-methyl-5-mercapto-1,3,^-thiadiazool en 3,85 cm3 H-ethyl-üï,H-diIsopropylamine. Men verdunt het mengsel met 500 3 3 25 cm ethylacetaat, waarna het achtereenvolgens met viermaal 250 cm wa- 3 3 ter, 25Ο cm 0,1 JT chloorwaterstofzuur, tweemaal 250 cm van een 2%'s . . . 3 3 natnumbicarbonaatoplossing, 500 cm water en tweemaal 250 cm van een waterige verzadigde natriumchloride-oplossing wordt gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik-30 druk) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 50 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm), het poeder geladen in een kolom van 200 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter van de kolom: b cm, hoogte: i+7 cm). Men elueert met mengsels van cyclohexaan-ethylacetaat: 500 cm^ [80 - 20 (in vol)], 200 cm^ [oO - Ho (in vol)] en 8000 cm^ [Uo - 3 35 60 (in vol)]. Men verzamelt fracties van 125 cm . Fracties 38 - 80 wor den verzameld en bij 2Q°C onder verlaagde druk (20 mm kwikdruk) droog 800 30 11 17k ï. t geconcentreerd. Men verzamelt 7,91 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.bu-t oxy carb onylamin o- 3- [ 2 - (2-methyl-1,3, ^-thiadiazool-5-yl )thiovinyl ]- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ U. 2.0]bicyelo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vormen) in de vorm van een helder bruin schuim.

5 Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 3^20, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 9to, 76Ο, 7^5.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz). E-vorm: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 en U,15 (2 d, J = 18, 2Ξ, -SCH2-); U,55 (d, J = U,5, 1H, H in 6); 5,7 - 5,9 (mt, 10 2H, -C0NH- en H in 7); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,53 (d, J =· 16, 1H, =CHS-).

Z-vorm: 1,5 (s, 9H, (CH^C-); 2jb (s, 3H, -CHg); 3,^5 en U,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,55 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -C0ÏÏH- en H in 7); 6,78 (d, J - 10, 1H, -CH=CHS-); 6,88 (d, J = 10, 1H, 15 =CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-).

t

Het mengsel van de E- en Z-vormen van 2-benzhydryl-oxycarbonyl-7-t.but oxy-carbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[ h. 2.0]bicyclo-2-octeen kan volgens de hierna volgende methode beschreven in voorbeeld XLVII worden bereid.

20 Voorbeeld XLYII

Aan een op 4°C gekoelde oplossing van 2,89 g syn-2-me-thoxyimino-2-(2-tritylamino-h-thiazool)-azijnzuur in 10 cm methyleen-chloride -wordt 0,71 g dicyclohexylearbodiimide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende bQ min bij b°C en vervolgens gedurende 30 min bij 20°C 25 geroerd en de oplossing gefiltreerd.

Aan deze gefiltreerdef oplossing, gekoeld tot -30°C, wordt een oplossing van 1,55 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2- (1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-3-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]bi- 3 3

cyclo-2-octeen (Z-vorm) in 13 cm methyleenchloride waaraan Q,h6 cmJ

30 triëthylamine is toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel gedurende 1 uur en 50 min bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt ver- volgens onder verlaagde druk ^20 mm kwik) bij 20 C geconcentreerd en 3 het residu opgenomen m 100 cm ethylacetaat. Deze organische fase wordt 3 3 gewassen met driemaal 50 cm water, 50 cm chloor, 0,05 H chloorwater- 3 35 stof zuur, 50 cm van een 1,¾13 oplossing van natriumbicarbonaat en twee- 3 ....

maal met 50 cm van een half verzadigde natnumchlonde-oplossing, met 800 3 0 11 175 natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 20°C droog geconcentreerd. Het concentraat wordt opnieuw opgelost 3 in 25 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat, 10-90 (in vol) mengsel en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 300 g silicagel 5 Merck (0,0^ - 0,6 mm) (diameter van de kolom: 5 cm, hoogte: 33 cm). Men elueert met 3 liter van een mengsel van cyelohexaanethylacetaat (10 - 90 vol) onder een stikstofdruk van 0,^ atmosfeer en verzamelt fracties 3 van 110 cm . Ha concentratie tot een droog produkt van de fracties 9 - 17 en verdere droging verkrijgt men 0,98 g 2-benzhydryloxycarbonyl-10 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-h-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(1- methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[h.2.0]-bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm-*) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 7^0.

15 IIMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in

Hz) 3,81 (s, 3H, >HCH3); 3,89 en U,01 (2 d, J = 19, 2H, -S-CHg-); k,10 (s, 3H, -0CH3); 14,66 (d, J = h, 1H, H in 6); 6,2k (dd, J = U en 10, 1H, H in 7); 6,72 en 6,76 (2 d, J = 10, 2H, -CïïfCHS-); 6,98 (s, 1H, -C00CH-); 6,72 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 7,07 (s, 1H, () ^-NH-). 20 Aan een oplossing gekoeld tot -10°C van 0,93 g 2-benz- hydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceet-amido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-

O

aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) in 10 cmJ methyleen- 3 , 3 chloride en 0,39 cm dimethylaceetamide, wordt 0,17 cm fosfortrichlo-25 ride toegevoegd en het mengsel gedurende ^5 min bij dezelfde tempera- 3 tuur geroerd. Men verdunt het mengsel met 300 cm ethylacetaat, waarna 3 het wordt gewassen met tweemaal 50 cm van een 2$'s oplossing van na- 3 tnumbicarbonaat en tweemaal 50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde 30 druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 5 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder geladen in een kolom van 15 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter: 2 cm, hoogte: 8 cm).

3

Men elueert achtereenvolgens met 100 cm van een 35 cyclohexaan - ethylacetaat 75 - 25 (in vol) mengsel, 250 cm van een 3 50 - 50 (in vol) en 250 cm van een 25 - 75 (in vol) mengsel en verza- 800 3 0 11 J. * 3 176 melt fracties van 60 cm . Fracties 3-7 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) "bij 25°C geconcentreerd en men verkrijgt 0,7^ g 2-benz- hydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-ac eet- amido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza- 5 [U.2.0]"bicyclo—2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) in de vorm van geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm1) 3^00, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 7^0.

MMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in

Hz) 3,56 en 3,69 (2 d, J « 17,5, 2H, -SCHg-); 3,81 (s, 3H, >HCH3); 10 -M9 (s, 3H, -0CH3); 5,13 (d, J = h, 1H, H in 6); 5,99 (dd, J = k en 10, 1H, H in 7); 6,76 (AB, J - 11, 2H, -CH=CH S-); 6,9 (d, J = 10, 1H, -C0UH-); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,01 (s, 1H, (CgH^CNH-).

0,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-methoxyimino-2 - (2-tritylamino-d-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)- 15 thiovinyl]-δ-οχο-5-thia-1-aza-[ U. 2.0 ]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, 3 3 Z-vorm) wordt opgelost in 3,6 cm trifluorazijnzuur en 0,07 cm anisool.

Het mengsel wordt gedurende een uur hij 5°C en vervolgens gedurende 30 min hij 20°C geroerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) hij 23°C droog 3 geconcentreerd. Het residu wordt opnieuw opgelost m 2 cm trifluor- 3 20 azijnzuur en de oplossing onder roeren m 10 cm ethylether geschonken.

Ha filtreren en drogen verkrijgt men 0,33 g 7-[2-(2-amino—lWthiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]hicyclo-2-octeen (syn-isomeer, Z-vorm) in de vorm van trifluoracetaat.

25 Hf = 0,50 (chromatoplaat van silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water 50-20-10-10 (in vol)].

_1

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke handen (cm ) 3300, 1785, 1675, 1180, 11^0, 1050.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, S in dpm, J 30 in Hz) 3,8 en 3,85,(A3, J = 17,5, 2H, -SCB^-); 3,93 (s, 3H, > NCHg); U,0 (s, 3H, -0CH3); 5,26 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J = k en 10, H in 7); 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH-CK-S-); 6,87 (s, 1H, H in 5 v.h. thia-zool); 6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-); 9,3^ (d, J = 10, 1H, -C0HH-).

7-Amino-2-cenzhydryloxycarhonyl-3-[2-(1-methyl-5-35 tetrazolyl) -thiovinyl ]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [U.2.0 jhicyclo-2- octeen (Z-vorm) kan op de volgende wijze worden hereid: 800 3 0 11 m

Een mengsel van 3,11 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.bu-toxycarbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thi ovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (Z-vorm), 50 cm acetonitril en

1,9 g p-tolueensulfonzuurmonohydraat -wordt gedurende 16 uur bij 25°C

5 geroerd. Vervolgens wordt bet mengsel onder verlaagde druk (20 mm kwik) o 3 bij 20 C geconcentreerd en het residu in aanwezigheid van 100 cm-3 3 ethylacetaat en 100 cm van een 5$’s natriumbicarbonaatoplossing ge- 3 roerd. Het mengsel wordt afgeschonken, met 50 cm van een van 5%'s 3 natriumbicarbonaat-oplossmg en tweemaal 50 cm van een half verzadigde 10 natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefil treerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik bij 20°C) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,55 g 7-amino-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]-bicyclo-2-octeen (Z-vorm), in de vorm van een ruw bruin schuim.

15 Rf = 0,21 chromatoplaat van silicagel, oplosmiddel: dichloorethaan-methanol 85 - 15 (in vol).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3—[2—(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (Z-vorm) kan op de volgende wijze worden verkre-20 gen:

Een mengsel van 5,¼¼ g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-

O

|^.2.0]bicyclo-2-ccteen (Z-vorm), ^ car dimethylformamide, 1,38 g 1- 3 methyl-2-mercapto-tetrazcol en 2,8 cm N-ethyl-N,N-diÏsopropylamine 25 wordt onder verwarmen bij 6o°C onder stikstof gedurende een uur geroerd.

3

Vervolgens verdunt men het mengsel met 250 cm ethylacetaat, waarna het 3 3 driemaal met 100 cm water, 100 cm 0,1 N chloorwaterstofzuur, tweemaal 3 3 100 cm van een 2%'s natriumbiearbonaatoplossing en tweemaal 100 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing wordt gewassen, met na-30 triumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 20 g silicagel en geladen in een kolom van 80 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter kolom: 3 cm, hoogte: 12 cm). Men elueert achtereenvolgens met

O

250 cur van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 90 - 10 (in vol), 3 3 35 500 cm van een 80 - 20 (in vol), 1000 cm van een 70 - 30 (in vol), 3 3 2000 car van een β0 - k0 (in vol) en 2000 cm van een ^ - 60 (in vol) 800 30 11 3 ( 7 178 mengsel en verzamelt fracties van 125 cm # pe fracties 34 - 45 worden verzameld en droog geconcentreerd en men verkrijgt 3,44 g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-7-t.tutoxycarbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thio-vinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (Z-vorm) in 5 de vorm van een helder bruin schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^)» karakteristieke banden (cm"*) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,48 (s, 9H, (CH^C-); 3,81 (s, 3H, > NCH3); 3,38 en 4,03 (2 d, 10 J = 18, 2H, -STO2-); 4,58 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,75 (d, J = 9, 1H, -COM-); 5,85 (dd, J = 4,5 en 9, 1H, H in 7); 6,70 (d, J = 9,5, 1H, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CHS-); 6,98 (s, 1H, -C00CH-).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino- 8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen 15 kan op de volgende wijze worden bereid:

In een oplossing gekoeld op -10°C van 180,56 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxyearbonylamino~8-oxo-3-(2-tosyloxyvi-uyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen (of -3) (mengsel van E- en Z-vormen) in 1,4 liter methyleenchloride, wordt druppelsgewijze gedu-20 rende 2 uur een oplossing van 45,22 g 85$'s m.chloor-perbenzoëzuur in

O

600 cm methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gewassen met 1.5 liter van een oplossing van 5$'s natriumbicarbonaat en tweemaal 1.5 liter water, met natriumsulfaat gedroogd en bij 2°C onder verlaagde 3 druk (20 mm kwik) geconcentreerd tot een volume van 300 cm . Deze oplos-25 sing wordt gechromatografeerd over een kolom van 3 kg silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameterkolcm: 9,2 cm; hoogte: 145 cm). Men elueert met mengsels van cyclohexaan-ethylacetaat, achtereenvolgens: 15 liter [80 - 20 (in vol)] en 32 liter [70 - 30 (in vol)] en verzamelt fracties

O

van 600 cm'. Fracties 27 en 28 worden verzameld en droog geconcentreerd 30 en men verkrijgt 5,56 g in de Z-vorm van het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-S-oxo-5-cxyde-3-(2-tcsyloxyvinyl)-5-thia-1-asa- [4.2.0]bicyclo-2-octeen.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.

35 ïïMF.-protonenspectrum (350 MHz., CDCl^, 0 in dpm, J in

Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CE3)3); 2,44 (s, 3E, -CH^; 3,36 en 4,0k (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, 1H, E in 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, o η n 7 λ 1 λ 179 -COITÏÏ-); 5,81 (dd, J = 4,5 en 9, 1H, H in 7); 6,42 (a, J = 7, 1H, -CH=CH 0S02-); 6,46 (a, J = 7, 1H, =CH 0S02-); 6,89 (s, 1H, -COOCH-); 7,77 (a, J = 9, 2H, H ortho v.h. tosyl).

Uit ae fracties 29 - 34 verkrijgt men 26 g van een 5 mengsel van ae Z- en E-vormen.

Tenslotte verkrijgt men uit fracties 35-38, 43 g van ae E-vorm van het produkt:

Infrarooaspectrum (CHBr^), karakteristieke handen (cm1) 3^20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.

10 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, 8 in dpm, J in

Hz) 1,½ (s, 9H, (CH3)3C-); 2,h6 (s, 3H, -CH3); 3,16 en 3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-)} 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,73 (a, J = 9, Iff, -C0HH-); 5,8 (dd, J = 9 en 4,5, 1H, H in 7); 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH OSOg-); 6,83 (s, 1H, -C00CH-); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH OSOg-); 15 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho v.h. tosyl).

Het 2-henzhydryloxycarbonyl-7-t.hutoxycarbonylamino-8- oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[h.2.0]hicyclo-2-octeen (mengsel van E- en Z-vorm) kan op de volgende wijze worden verkregen:

Aan een oplossing van 113,7 g 2-benzhydryloxycarbo- 20 nyl-7-t. butoxycarhonylamino-3-( 2-dimethylamincvinyl )-8-oxo-5-thia-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in 1 liter tetrahydrofuran wordt een 3 . . 3 oplossing van 50 cm mierezuur m 500 cm water toegevoegd. De oplossing wordt gedurende 20 min bij 20°C homogeen geroerd en vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C tot een kwart van zijn volume ge-25 concentreerd. Het concentraat wordt opgenomen in 2 liter ethylacetaat, 3 met tweemaal 500 cm van een oplossing van 5$'s natriumbicarbonaat, 3 3 tweemaal 500 cm water en tweemaal 500 cm van een verzadigde natrium- chloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog gedampt. Men verzamelt 112,4 g ruw 3 o 30 produkt dat in oplossing in 450 car anhydrisch pyridine bij 5°C wordt

behandeld met 47,2 g tosylchloride. Ha 30 min bij 5°C en 1 uur bij 20°C

wordt de oplossing in 1 liter van een mengsel van water en fijngestampt ijs geschonken. De waterfase wordt afgescheiden en onoplosbare materi- 3 * aal gewassen met 300 cm gedestilleerd water. Het deegachtige produkt 3 3

35 wordt opgelost in 400 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal 750 cmJ

3 1 TT chloorwaterstofzuur, met tweemaal 750 cm van een 5%'s natriumbicar- 800 30 11 t - 3 180 bonaat-oplossing en viermaal met 750 cm water, met natnumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 121 g produkt dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvinyl)-5 5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-oeteen (mengsel van E- en Z-vorm) in de vorm van een ruw bruin schuim.

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) wordt verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan: 10 90,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyl- amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[h.2.Q]bicyclo-2-octeen wordt opge- 3 lost in 1)-00 cm anhydrisch Ν,Ν-dimethylformamide. De verkregen oplossing wordt onder stikstof tot 80°C verhit. Vervolgens wordt snel een oplossing van 36,1 g bis-dimethylamin-t-butoxymethaan in 60 cm anhydrisch 17,IT— 15 dimethylformamide, dat tevoren op 80°C verhit, is toegevoegd. Het reac-tiemengsel wordt gedurende 5 min op 80°C gehouden en vervolgens in 3 liter ethylacetaat geschonken. Na toevoeging van 1 liter gedestilleerd water wordt de organische fase afgeschonken, gewassen met viermaal 1 liter gedestilleerd water, met natriumsulfaat gedroogd en in aanwezigheid 20 van een ontkleuringskool gefiltreerd. Naeconeentratie onder verlaagde druk (20 mm kwik) tot een droog produkt bij 30°C verkrijgt men 101 g 2-benzhydryloxyc arbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)- 8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in de vorm van een oranje schuim.

25 Rf = 0,29; chromatoplaat silicagel [cyclohexaan-ethyl- acetaat 50 - 50 (vol)].

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclc-2-octeen kan op de volgende wijze worden verkregen: 30 Aan een oplossing van 188,6 g 7-t.butoxycarbonylamino- 2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen in 2100 3 cm acetonitrile wordt druppelsgewijze in ^5 min bij een temperatuur, die tussen 25 en 30°C wordt gehouden, een oplossing van 116,5 g dife-nyldiazomethaan in 800 cm acetonitril toegevoegd. Het reactiemengsel 35 wordt gedurende 16 uur bij 22°C geroerd, vervolgens onder verlaagde druk (20 mm kwik] bij h0°C droog geconcentreerd. Het residu wordt op- 800 30 11 181 nieuw opgelost in 2 liter ethylacetaat en de oplossing gewassen met 3 3 TOO cm 2N chloorwaterstofzuur, en vervolgens met TOO cm van een wate- 3 rige verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en TOO cm van een waterige verzadigde natriumchloride-oplossing. De oplossing wordt met natrium-5 sulfaat gedroogd, behandeld met ontkleuringskool en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 1+0°C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in 600 cm ethylacetaat onder koken. Men voegt 1 liter cyclohexaan toe, laat het mengsel onder terugvloeikoeling koken en vervolgens afkoelen. De verkregen kristallen worden door filtratie afgescheiden, 3 10 met driemaal 250 cm diëthylether gewassen en vervolgens gedroogd. Men verkrijgt 191 g 2-benzhydryIoxycarbonyl-T-t.butoxycarbonylamino-3-me-thyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen in de vorm van witte kristallen (F = 1T9°C).

. 3

Na concentratie van de moederlogen tot 500 cm ver-15 krijgt men een tweede produktfractie (32,6 g, F = 1T8°C),

Het T-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen kan op de volgende wijze worden verkregen: 3T1 g T-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-20 (U.2.0]bicyclo-2-octeen wordt opgelost in een oplossing van 30T g na triumbicarbonaat in een mengsel van 2 liter gedestilleerd water en 2 liter dioxan. Gedurende 10 min wordt een oplossing van 1+21 g di-t.bu-tyldicarbonaat in 2 liter dioxan toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 1+8 uur bij 25°C geroerd. De verkregen suspensie wordt onder 25 verlaagde druk (20 mm kwik) bij 50°C geconcentreerd tot een restvolume van omstreeks 2 liter, vervolgens met 1 liter ethylacetaat en 2 liter gedestilleerd water verdund. De waterfase wordt afgeschonken, gewassen

O

met 500 cur ethylacetaat en aangezuurd tot een uH van 2 met 6N chloor- 3 waterstofzuur in aanwezigheid van 200 cm ethylacetaat. De waterfase 30 wordt tweemaal met 1 liter ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde 3 organische fasen worden tweemaal gewassen met 250 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing en met natriumsulfaat gedroogd. Na filtratie wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 50°C verdampt. Men verkrijgt 1+86 g T-t.butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-35 8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen in de vorm van gele kristallen (F = 190°C, ontleding).

800 3 0 11 t ι 182

Voorbeeld XLVIII

Aan een oplossing tot U°C gekoeld van 36,59 S syn-2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-h-thiazolyl)-azijnzuur in 135 cm methy-leenchloride wordt 8,90 g dicyclohexylcarbodiïmide toegevoegd. Na bQ 5 min roeren bij 1;°C en 30 min bij 20°C wordt de oplossing gefiltreerd.

Aan deze gefiltreerde oplossing, die tot -30°C is gekoeld, wordt onder roeren een oplossing toegevoegd van 19,59 g 7-amino-2-benzhydryloxyc arbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetraz olyl)-thiovinyl]- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in 165 3 3 10 cm methyleenchloride, waaraan 5,8 cm triëthylamine is toegevoegd.

Het koelbad wordt verwijderd en het roeren gedurende 1 1/2 uur voortgezet. Het mengsel wordt vervolgens bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) geconcentreerd, waarna het residu wordt opgenomen in 1 liter 3 3 ethylacetaat, het mengsel achtereenvolgens met 500 cm water, 500 cm

O

15 0,1 N chloorwaterstofzuur, tweemaal 250 cur van een 2$’s natriumbicarbo- 3 naatoplossing en vervolgens tweemaal met 500 cm van een half-verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, over natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Men fixeert het residu op 100 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het ver-20 kregen produkt wordt geladen in een kolom van 700 g silicagel Merck (0,05 tot 0,2 mm) (diameter van de kolom: 6 cm, hoogte: 61 cm). Men elueert achtereenvolgens met 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethyl-acetaat 80 - 20 (in volume), 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-acetaat ethylacetaat 70 - 30 (in vol), 3 liter van een mengsel van cyclo-25 hexaan-ethylacetaat 60 - ^0 (vol), 3 liter van een mengsel van cyclo- hexaan-ethylacetaat 50 - 50 (in vol), o liter van een mengsel van cyclo-hexaan-ethylacetaat ko - 60 (in vol) en 7,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 30 - 70 (in vol) en verzamelt fracties van 600 cm^. -Na droogdamping bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) van de 30 fracties 27 - 37 en droging verkrijgt men 15»52 g 2-cenzhydryioxycarbo-ny1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylaminc-k-thiazolyl)-aceetamido j-3-[2-(1-methyl-5-tetrazoiyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[b.2.0]bi-cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm).

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 35 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 9^5, 755, 7^0.

fl NMR-protonenspectrum (350 MHz, CBCl^, c in dpm, J in 800 3 0 11 183

Hz) 3,28 en U,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SGHg-); 3,91 (s, 3Ξ, >NCH3); k,06 (s, 3Ξ, -OCH3); U,60 (d, J = b, 1H, H in 6); 6»lU (dd, J = k en 10, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,9¾ (s, 1H, -C00CH-); 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

5 Aan een oplossing gekoeld tot -1Q°C van 15,17 g 2- ben zhydryloxycarb onyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-Wthiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(1-methyl-5-1etraz olyl)-1hiovinyl]-8-oxo-5-oxyde- 5 -

O

thia-1-aza-[U.2,0]bicyclo-2-oeteen (syn-isomeer, E-vorm) in 160 cm methyleenchloride en 6,b cm dimethylaceetamide, wordt 2,8 cm fosfor- 10 trichloride toegevoegd en het mengsel gedurende een uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Het mengsel wordt bij 20°C onder 25 mm kwikdruk 3 tot ongeveer 20 cm geconcentreerd, verdund met 1 liter ethylacetaat en 3 achtereenvolgens gewassen met tweemaal 500 cm van een oplossing van * 3 5%' s natriumbicarbonaat en tweemaal 500 cm van een halfverzadigde na- 15 triumchloride-oplossing. Na droging over natriumsulfaat en filtratie wordt het produkt bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 500 g silicagel Merck (0,05 -0,2 mm), en het verkregen poeder geladen in een kolom van 250 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) (diameter: 6 cm, hoogte: 37 cm). Men elu-20 eert achtereenvolgens met 1 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethyl-acetaat 75 - 25 (in vol), 2 liter van een mengsel van 50 - 50 (in vol) en 2 liter van een mengsel 25 - 75 (in vol) en verzamelt fracties van 600 cm^. Na verdamping bij 25°C onder verlaagde druk (20 tam kwik) van de fracties b - 6 verzamelt men 9,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-25 methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(1-methyl- 5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-cxo-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, S-vorm) in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr3), karakteristieke banden (cm1) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 10U0, 9^0, 7o0, 735.

30 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC13, u in dpm, J in

Hz) 3,60 en 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,95 (s, 3H, ^NCH^; U, 10 (s, 3H, -0CK3); 5,10 (d, J = U, 1K, H in 6); 5,95 (dd, J = k en 10, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 7,02 (d, ü = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,0¾ (d, J = 10, 1H, -CONE-); 7,05*(s, 35 1H, -NH-); 7,37 (d, J = l6, =CHS-).

9,32 g 2-3enzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- 800 3 0 11 * ' 18k tritylamino-^-thiazolyl) -aceetamido ] -3- [2- (1 -methyl-5-tetrazolyl) -thio-vinyl]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E- q q vorm) wordt opgelost in 50 cm trifluorazijnzuur en 1 cm anisool. Men roert gedurende een uur tij U°C en gedurende 30 min bij 20°C, waarna 5 bet mengsel onder verlaagde druk (0,05 mm kwik) bij 20°C wordt gecon- 3 centreerd. Het concentraat wordt opgenomen m tweemaal 200 cm ethyl-acetaat en beide kernen bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) 3 verdampt. Het residu wordt aangewreven in 100 cm diêtbylether. Ha filtreren en drogen verkrijgt men U,87 g van een crèmekleurige vaste 10 stof die volgens HMR 80$ van het verwachte produkt en 20$ van het ïï-ge-trityleerde produkt bevat.

3

De voomoemde vaste stof wordt m 35 cm trifluor- .. .3 azijnzuur opgelost en de verkregen oplossing onder roeren in 125 cm diêtbylether geschonken. Ha filtreren en drogen verkrijgt men U,57 g 15 7- [ 2- (2-amino-lj-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamido ] -2-carboxy-3- [ 2- (1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k .2.0]bicyclo-2- octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van trifluoracetaat.

Hf = 0,^9; [chrcmatopiaat van silicagel, oplosmiddel: ethylacetaat, aceton, azijnzuur, water, 50 - 20 - 10 - 10 (in vol)].

20 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 3320, 1780, 1675, 1200, 11 h-0, 10H0, 950.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J

in Hz) 3,66 en 3,86 (2 d, J = 17, 2Ξ, -SCH^); 3,90 (s, 3H, M (s, 3H, -0CH3); 5,20 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,30 (dd, J = 4 en 9, 25 1H, H in 7); 6,33 (s, 1Ξ, H in 5 v.h. thiazool); 7,0 (d, J = 16, 1H, -CHCHS-); 7,1 (d, J = 16, 1K, *CHS-); 9,7 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).

Het 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5- tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza[k.2.0]bicyclo-2-oc- teen (E-vorm) kan op de volgende wijze worden bereid: 30 Men roert gedurende 16 uur bij 25°C een mengsel van 3^,37 g 2-benzhydryloxycarbcnyl-7-t.butoxycarbcnylamino-3-[2-(1-aethyl- 5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-cxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2- octeen (E-vorm), 560 cm acetonitril en 21,31 g p-tolueensulfonzuur mo- nohydraan. Het mengsel wordt vervolgens bij 20°C onder verlaagde druk 35 (20 mm kwik) geconcentreerd en het residu opgenonen in 1 liter ethyl- 3 acetaat. Het mengsel wordt geneutraliseerd door roeren met 500 cm van 8 00 3 0 11 185 een oplossing van 5$’ s natriumbicarbonaat, afgeschonken, met driemaal 3 ....

500 cm van een halfverzadigde natriumchloride-oplossmg gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) droog geconcentreerd bij 20°C. Men verkrijgt 19,59 g 7-amino-2-5 benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) in de vorm van een bruin schuim.

Rf = 0,27; [chromatopiaat van silicagel, oplosmiddel: dichloorethaan-methanol, 85-15 (vol)].

10 Het 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino- 3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm) kan op de volgende wijze worden bereid: Een mengsel van ^0,73 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-

O

15 [^.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm), 300 cnr dimethylformamide, 13,9^· g 3 1-methyl-5-niercapto-tetrazool en 20,9 cm N-ethyl-N,I-1sopropylamine wordt onder roeren onder stikstof gedurende 1 1/2 uur bij 6o°C verwarmd. Het mengsel wordt vervolgens verdund met 2 liter ethylacetaat, met driemaal 1 liter water en vervolgens 0,1 H chloorwaterstofzuur, 1 liter van 20 een 1#’s natriumbicarbonaat-oplossing en tweemaal met 1 liter van een halfverzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 35,7 g 2-benzhydyloxycarbonyl-7-t.butcxy-carbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-25 thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen (E-vorm), in de vorm van een bruin schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm"1) 3U10, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 9^5, 760, 7^5.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J 30 in Hz) 1,^7 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,32 en 15 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCHg-); 3,9b (s, 3H, >HCH ); u,56 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,72 (d, J = 10, 1H, -COM-); 5,83 (dd, J = 1; en 10, 1H, H in 7); 6,97 (s, 1H, -C00CH-); 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-8-35 oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen (E- vorm) kan worden bereid volgens de methode beschreven in voorbeeld XLVII.

80 0 3 0 11 * '* 186

Voorbeeld XDIX

De condensatie van 8 g 2-methoxyimino-2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-azijnzuur, syn-vorm, en 9,43 g T-amino-2-benzhydryl-oxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-[2-(1,3,4-thiadiazool-2-yl)-thiovinyl]-5 5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, in aanwezigheid van 4,12 g ΪΓ,ΪΓ'-dicyclohexylcarbodiimide m 150 cm methyleenchloride leidt, na chromatografie over silicagel [eluent: cyclohexaan-ethylacetaat, 30 - 70 (in vol)], tot 6,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3-[2-(1,3,4-thia-10 diazool-2-yl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, E-vorm, in de vorm van een oranje-kleurige vaste stof.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm*) 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750.

15 KMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, in dom, J in

Hz) 3,31 en 4,09 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,63 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 8,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,97 (s, 1H, -C00CE-); 7,10 (s, 1H, -NHCÏCgH^); .

7,57 (d, J= 14, 1H, =CHS-); 9,05 (s, 1H, H v.h. thiazool).

20 De reductie van 6,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-3- [2-(1,3,4-thiadiazool-2-yl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-oc- 3 . -, . 3 teen, syn-isomeer, E-vorm, met 1,21 cm fosfortrichlonde m 100 cm 3 methyleenchloride in aanwezigheid van 2,78 cm dimethylaceet amide, 25 volgens de omstandigheden beschreven in voorbeeld XLVTII, leidt na chromatografie over silicagel [eluent: cyclohexaan-ethylacetaat, 30 - J0 (in vol)] tot 5,05 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3-[2-(1,3,4-thiadiazool-2-yl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.0]b icyolo-2-oeteen, syn-isomeer, E-vorm, 30 in de vorm van een oranjekleurige vaste stof.

Infraroodspectrum (CHCl^), karakteristieke banden (cm ) 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1θ4θ, 9^0.

IMR-protonenspectrum (350 MHz, S' in dpm, J in Hz) 3,59 en 3,70 (2 d, J = 18, 2H, -SCH,-); 4,07 (s, 3H, -0CH3); 5,11 (d, J= 35 4, ie," H in 6); 5,95 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H v.h.

thiazool); 6,98 (s, 1H, -C00 CH< ); 7,04 (s, 1H, -HHC(CgH^)3); 9,04 (s, 1H, H v.h. thiazool).

800 3 0 11 187

Onder de omstandigheden beschreven in voorbeeld L wordt 4,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-2-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino- 4- thiazolyl)-aceetamido ] -8-oxo-3- [2-(1,3, 4-thiadiazool-2-yl) -thiovinyl ] - 5- thia-1-aza-[ 1;.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, behandeld 3 3 5 met een mengsel van JO cm mierezuur en 13 cm water. Na deze behandeling verkrijgt men 1,5 g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-8-oxo-3*4 [2-(1,3,4-thiadiazool-2-yl)-thiovinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-*2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

10 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm” ) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1U5O, 1370, 1040, 750, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J

in Hz) 3,68 en 3,96 (2 d, J = 18, 2ïï, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, 1ÏÏ, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,73 15 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,18 - 7,22 (dicht, 4h, -NHg en -CH=CH-); 9,03 (d, J =9, 1H, -C0NH-); 9,60 (s, 1H, H v.h. thiazool).

Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3- [2-(1,3, k-t'niadiazool-2-yl) -thiovinyl ] -5-thia-1 -aza- [4.2.0 ]bicyclo-2- octeen, E-vorm, wordt verkregen door behandeling met gehydrateerd p-

. . . · O

20 tolueensulfonsuur m acetomtnl bij 35 C van het 2-benzhydryloxycarbo-nyl-7-t .butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3- [2-(1,3, 4-thiadiazool-2-yl) -thiovinyl]-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm.

Het verkregen produkt wordt vervolgens zonder zuivering toegepast. Rf = 0,32 [chromatopiaat van silicagel, eluent: 25 1,2-dichloor-ethaan-methanol, 85 - 15 (in vol)].

Onder de omstandigheden beschreven in voorbeeld XLVÏ wordt 15,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3- (t o syloxyvinyl) -5-fthia-1 -aza- [4.2.0 ] bicyclo-2-oct een, syn-isomeer, E-vorm behandeld met 2,66 g 2-mercapto-1,3,4-thiadiazool 3 .... 3 30 in 1,0 cm dimethylformamide m aanwezigheid van 3,93 cm N,N-dnsc- propylethylamine.

Na deze behandeling en chromatografie over silicagel [eluent: cyclohexaan-ethylacetaat 20 - 80 (in vol)], wordt 7,2 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy-35 vinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm verza meld in de vorm van een oranje-kleurige vaste stof.

8 0 0 3 0 11 « 4 188

Rf = 0,k3 [chromatopiaat van silicagel, eluent: cyclohexaan-ethylaeetaat 20 - 80 (vol)].

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, 5 syn-isomeer, E-vorm, kan -worden verkregen zoals beschreven in voorbeeld XLVII.

Voorbeeld L

Aan een oplossing van U,U g 7-amino-2-benzhydryloxy-carbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5~thia-10 1-aza-[ b, 2.0]bicyclo-2-oeteen, E-vorm, wordt 6,2 g 2-(2-tritylamino-^~ thiazolyl)-2-trityloxyimino-azijnzuur, syn-isomeer, toegevoegd, waarna het mengsel onder roeren tot k°C wordt afgekoeld, waarna achtereenvolgens 0,1 g k-dimethylamino-pyridine en 1,89 g dieyclohexylcarbodi-imide wordt toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en het mengsel ver-15 volgens gedurende 1 1/1 uur bij 20°C geroerd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat bij 20°C onder verlaagde druk (20 mm kwik) ge- . - 3 3 concentreerd, het residu opgenomen m 500 cm ethylacetaat, met 250 cm

O

1ST chloorwaterstofzuur, tweemaal 1.00 cm 2%1 s natriumbicarfconaat-oplos- 3 3 .

sing, tweemaal 100 cm water en 100 cm van een waterige verzadigde na- 20 triumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gefixeerd op 20 g silicagel Merck (0,05 - 0,2 mm) en het poeder in een kolom van 70 g silica (diameter van de kolom: 2,6 cm, hoogte: 30 cm) geplaatst, geprepareerd met een mengsel van cyclohexaan-ethyl- 3 25 acetaat 80 - 20 (in vol). Men elueert achtereenvolgens met 500 cm van ^ 3 een mengsel van cyclohexaan-ethylaeetaat 80 - 20 (vol), 1000 cm van *3 een 70 - 30 en 1200 cm van een 60 - bo mengsel, waarna fracties van 3 60 cm worden verzameld.

Fracties 33 - ^2 worden onder verlaagde druk (20 mm 30 kwik) bij 20°C droog gedampt; men verkrijgt 2 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-7-[2-(2-tritylami-no-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-aceet amido]-5-thia-1-aza-[U.2.0]bi-cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm), in de vorm van een crèmekleurig poeder.

35 Infraroodspectrum (CEBr^), karakteristieke banden (cm ) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1^90, 1^50, 750, 700.

800 3 0 11 189 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^j $ in dpm, J in

Hz) 3,72 en 3 (2d, J - 18, 2H, -S-CH2-); 3,96 (s, 3H, ^NCH^; (d, J = *t, 1H, H in 6); 5,35 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,*i0 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-); 6,97 (s, 1H, 5 -C00CH-); 7,60 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

t o

Aan een oplossing gekoeld tot -10 C van 2 g 2-benz- hydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxy- de-7-[2-(2-tritylamino-*i-thiazolyl)-2-trityloxyimino-aceetamido]-5-thia- 1-aza-[*i.2.0]bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in 17 cm methyleen- 3 3 10 chloride en 0,6*1 cm dimethylaceetamide, wordt onder roeren 0,302 cm fosfortrichloride toegevoegd. Na 10 min bij dezelfde temperatuur wordt 3 het mengsel verdund met 500 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal 3 3 100 cm van een 5%'s natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat ge- 15 droogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog 3 geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen m 10 cm methyleenchloride en de oplossing gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel (0,0*4 - 0,06 mm) (diameter van de kolom: *i cm, hoogte: 20 cm) geprepareerd met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 65 - 35 (in vol). Men 20 elueert met 2 liter van hetzelfde mengsel onder een druk van Uo kPa 3 en verzamelt fracties van 120 cm .

Fracties 6-21 worden onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd en men verkrijgt 0,85 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-25 (2-tritylamino-k-thiazolyl)-2-trityloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-ccteen (syn-iscmeer, E-vorm) in de vorm van een crèmekleurig poeder.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm"1) 3*Κ)0, 1790, 1715, 1690, 1510, 1U90, 1*150, 950, 750, 710.

30 NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in

Hz) 3,*t3 en 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,9*1 (s, 3H, ^NCH3); 5,09 (d, J = k, 1H, H in 6); 6,10 (dd, J = U en 9, 1Ξ, H in 7); 6,1*1 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,71 (s, 1H, (CgH^ CNH-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 6,97 (d, J = 16, 1H, -CH = CHS-).

35 Men behandelt een oplossing van 2-benzhydryloxycarbo- nyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-S-oxo-7-[2-(2-tritylamino-*i- 800 3 0 11 19 0 fc i thiazolyl) -2-trityloxyimino-aceetamido ] -5-thia-1 -aza- [**.2.0 ]bicyclo-2- O *5 octeen, (syn-isomeer, E-vorm) in 10 cur tetrahydrofuran met 10 cm-3 50 vol %'s waterig mierezuur gedurende 30 min bij 50°C. Het mengsel wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik) bij 20°C droog geconcentreerd, 3 o 5 het residu opgenomen in 20 cm ethanol bij 60 C, waarna het mengsel wordt gekoeld, de op het filter verkregen kristallen worden geïsoleerd, 3 gewassen met tweemaal 10 cm diëthylether en gedroogd. Men verkrijgt 0,2** g 2- [2- (2-amino—**-thiazolyl) -2-hydroxyimino-aceetamido ]-2-carboxy-3— [ 2— (1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1 -aza-[**.2.0]bi-10 cyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm” ) 3****o, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 11*05- KMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO.dg, £ in dpm, J in Hz) 3,65 en 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); **,97 (s, 3H, ^>HCH3); 15 5,25 (d, Je**, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J * ** en 9, 1H, H in 7); 6,7 6 (s, 1H, H in 5 v.h. thiazool); 6,96 (d, J = 1**, 1H, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 1**, 1H, =CHS-); 9,50 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

Het 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5- t etrazolyl) -thiovinyl ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [**.2.0 ]bicyclo-2- 20 octeen, E-vorm, kan worden verkregen uitgaande van 2-benzhydryloxycarbo- nyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8- oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[**.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, door te werk te gaan als beschreven in voorbeeld XLV1II,

Het 2-benzhydryioxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3- 25 [2-( 1-methyl-5-tetrazolyl)-thicvinyl]-3-oxo-5“Oxyde-5-thia-1-aza-[** .2.0·]- bicyclo-2-octeen, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid:

Men roert gedurende 3 uur bij 25°C een mengsel van 0,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonyiamino-3-(2-ethoxymalo- nyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[**.2.0]bicyclo-2-octeen, E- 3 30 vorm, 8 cm dimethylformamide, 0,3 g 5-mercapto-1-methyl-tetrazool en 3 3 0,**5 cm ΙΓ,Ν-diïsopropylethylamine. Men verdunt met tweemaal 100 cm 3 3 ethylacetaat, wast met tweemaal 100 cm water, 100 cm 0,1 3 chloor- 3 waterstofzuur, 100 cm van een 2%'s waterige natriumbicarbonaatoplos- 3 ....

smg en 100 cm van een verzadigde natriumchlonde-oplossing, droogt 35 met natriumsulfaat, filtreert en concentreert droog bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 k?a). Het residu wordt gechrcnatografeerd over een kolom van 800 3 0 11 191 silicagel Merck (0,06 - 0,0U) (diameter van de kolom: 1,5 cm* hoogte: 15 cm); men elueert met 0,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethyl-acetaat 50 - 50 (in vol) onder een druk van 1*0 kPa en verzamelt fracties van 25 cm^. Fracties 10-21 worden hij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 5 kPa) droog geconcentreerd. Men verzamelt 0,15 g 2-benzhydryloxycarho-nyl-7-t.hutoxycarhonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5“thia-1-aza-[^.2.03hicyclo-2-octeen, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig poeder.

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-10 (2-ethoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2- octeen, E-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen:

Aan een oplossing gekoeld op -10°C van 1,65 g 2- henzhydryloxycarhonyl-7-t.hutoxycarhonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxy- 2 vinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, in 8 cm me- 15 thyleenchloride wordt druppelsgewijze onder roeren gedurende 10 min een 3 oplossing toegevoegd van 0,63 g 85%'s m.chloorperhenzoëzuur in 8 cm me-thyleenchloride. Men roert het mengsel gedurende een uur hij -10 tot Λ -15 C» waarna het wordt opgenomen in 50 cni methyleenchloride, gewas- 3 .

sen met tweemaal 50 cm van een verzadigde natnumhicarhonaat-oplossing 3 . .

20 en 50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met natnumsul- faat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik hij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van sili- o cagel Merck (0,0U - 0,6) (diameter van de kolom: 1,5 cm , hoogte: 15 cm). Men elueert met 0,5 liter van een mengsel van methyleenchloride- 25 ethylacetaat 95-5 (in vol) onder een druk van kO kPa en verzamelt 3 ...

fracties van 20 cm . De fracties 5-10 worden onder 20 mm kwik hij 20°C droog geconcentreerd, waarna 0,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-bu-toxycarhonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0jhicyclo-2-octeen, E-vorm, wordt verzameld in de vorm van een 30 geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ) 3^20, 1795, 1725, 16U0» 1500, 1U60, 1395, 1370, 1160, 1050, 9^0, 7δ0, 750, 700.

ïTMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^) £ in dpm, J in 35 Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3b 1,U8 (s, 9H, -CtCH^); 3,2U en 3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-h 3,45 (s, 2H, -OCOCHg-h M3 (ς, J = 7, 2H, -0CE2-); b,55 (d, J « U, 1H, H in 6); 5,76 (d, J = 9, 1H, -C0MH-); 5,33 800 3 0 11 *' 4 192 (dd, J = U en 9, 1H, H in T); 6,98 (s, 1H, -COOCH<[ )j 7,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CHS-).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, 5 E-vorm, kan worden verkregen door op de volgende wijze te werk te gaan:

Aan een tot -30°C onder stikstof gekoelde oplossing van 5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-3- (2-oxo-ethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2 - 0]b icyclo-2-octeen in 50 cm methyleen- 3 chloride wordt 1,U cm triëthylamine en druppelsgewijze gedurende 10 3 10 min een oplossing van 1,5 g ethoxymalonylchlonde m 10 cm methyleen- chloride toegevoegd. Men roert gedurende een uur bij -30°C, verdunt 3 het mengsel met 50 cm methyleenchlonde, waarna het driemaal wordt ge- 3 ... .

wassen met 50 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossmg en drie- 3 . ...

maal met 50 cm water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en bij 15 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in 5 cm ethylacetaat, waarna de oplossing aan 50 cm diïso- propyloxyde wordt toegevoegd en de bovenlaag wordt afgeschonken. Het 3 . ...

gom wordt opgenomen m 5 cm methyleenchlonde en het oplosmiddel oij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) verdampt. Men verzamelt 2,!+ g van een 20 lichtgeel schuim dat in hoofdzaak bestaat uit 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-t.but oxycarbonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)-3-oxo-5-thia-1-aza-[ij.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1^55, 1395, 1370, 1160, 955, 7ë0, 25 750, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, ê in dpm, J in Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH2CH3b 1,^8 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,b6 (s, 2H, -C0CH2C0-); kt23 (a, J - 7, 2H, -OCHg-); 5,02 (d, J = Η, 1H, H in 6); 5,22 (d, J = 9, 1H, -C0NÏÏ-); 5,6k (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 8,95 30 (s, 1H, -C00CH< ); 7,05 en 7,c0 (2 d, J = 12, 1H, -CH=CHS-).

Voorbeeld LI

Aan een oplossing gekoeld tot 5° Cvan i+,37 g 7-amino-2-benzhydrylcxycarbonyl-3-[2-(1-methyi-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-

O

5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, in 100 cnr me-35 thyleenchloride, wordt 3,8 g 2-(2-trïtylamino-^-thiazolyi)-2-vinyloxy-iminoazijnzuur, sjm-vorm bereid volgens het Belgisch octrooischrift 800 3 0 11 193 869.079» 0,10 g U-dimethylaminopyridine en 2,θ6 g ïï,N'-dicyclohexylcar- bodilmide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 uur bij 20°C ge- 3 3 roerd, verdund met 500 cm ethylacetaat, gewassen met 200 cm 1N chloor-

O

waterstofzuur, tweemaal met 200 cm van een 5%'s natriumbicarbonaat- 3 5 oplossing en 200 cm water, met natnumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van silicagel Merck (0,0¾ - 0,06) (diameter kolom: 6 cm, hoogte 35 cm). Men elueert met U liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 50 - 50 (volume) en 2 liter van 10 een mengsel 30 - 70 (vol) onder een druk van h0 kPa en verzamelt frac-

O

ties van 120 cm . De fracties 32 - 39 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog gedampt en men verkrijgt 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-7-[2-(2-trityl-amino-^-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-5-thia-1-aza-[U.2.Q]bi-15 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een oranjekleurig schuim.

Wanneer dit produkt wordt behandeld zoals eerder beschreven in voorbeeld XLV verkrijgt men 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-20 thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-(U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- vorm, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die beschreven in voorbeeld XLV.

Voorbeeld Lil

Volgens voorbeeld XLV vordt 3,^5 g 7-amino-2-benz-25 hydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5- oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-ccteen, E-vorm, en 3,1 g 2-cyanome-thoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-azijnzuur, syn-isomeer (bereid volgens het Duitse octrooischrift 2.812.625) gecondenseerd in 200 cm methyleenchloride in aanwezigheid van 100 mg U-dimethylamino-pyridine 30 en 1,½ g N ,5f1 -dicyclohexylcarbodiïmide. Eet mengsel wordt op analoge wijze gezuiverd en men verzamelt 2,01 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-cyanomet hoxyiminc-2-(2-1ritylamino-4-thi azolyl)-ac eetamido]-3-[2-(1-methyl-5-tetraz olyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thi a-1-az a-[h.2.0]bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een oranjekleurig 35 schuim.

Infraroodspectrum (KSr), karakteristieke banden (cm ) 800 3 0 11 194 3330 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 10U0, 750, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDC13, β in dpm, J in Hz) 3,27 en 4,10 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,90 (s, 3H, -CH^; 4,62 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,86 (s, 2H, -OCH^-); 6,08 (dd, J = 4 en 9, 1H, 5 H in 7); 6,76 (s, 1H, Hv.ii. thiazool); 6,92 (s, 1Ξ, -C00CH-); 6,99 (d, J « 16, 1H, -CK=CHS-h 7,50 (d, J = 16, 1H, «CHS-); 7,58 (d, J = 9, 1H, -C0HH-).

Volgens voorbeeld XLV wordt 2,01 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-7-[2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet-10 amido]-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-

O

aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, behandeld in 21 cm-3 3 3 methyleenehloride en 0,78 cm dimethylaceetamide met 0,365 cm fosfor-trichloride. Men zuivert door chromatografie en men verzamelt 1,14 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-15 thiazolyl)-aceet amido]-3-(2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo- 5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig schuim.

Rf = 0,32 [chrcmatopiaat van silicagel, eluent: cyclohexaan - ethylacetaat 50 - 50 (in vol)].

20 ’ Men gaat te werk volgens voorbeeld XLV uitgaande van 1,13 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-(2-cyanomethoxyimino-2-tritylamino- 4- thiazolyl)-aceetamido]—3—[2—(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl-8-oxo- 5- thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, en men verkrijgt 0,53 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-cyanomethoxyimino-aceet- 25 amido]-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-δ-οχο-5-thia- 1-aza-[4.2,0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm ) 177Ο, 1680, 1620, 1530, 1380.

30 HMR-protonenspectrum (350 MHz, EMS0 dg, ê in dpm, J

in Hz) 3,66 en 3,88 (2 d, J = 18, 2ïï, -SCHg-); 4,02 (s, 3H, -CH3); 5,0 (s, 2H, -0Cïï2-); 5,22 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J 4 en 9, 1H, H in 7); 6,89 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=C5S-); 7,12 (d, J = 16, 1H, «CHS-); 9,82 (d, J = 9, 1H, -C0ÏÏH-).

35 Voorbeeld LIII

Een mengsel van 1,16 g 7 - ami n o-2 -b e n z hydryl o xy c arb o - 800 3 0 11 195 nyl-8-oxo-5-oxyde-3- (2-tosyloxyvinyl) -5 -thia-1 -aza- [1+.2.0] bicyclo-2-

O

octeen, S-vorm, 35 cm dimethylformamide, 1,67 g 5-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-1,3,4-thiadiazool, syn- 3 isomeer en 0,35 cm Ν,Η-diïsopropylethylamine wordt gedurende een uur 5 bij 60°C onder stikstof geroerd. Het mengsel wordt verdund met 140 em^ 3 ethylacetaat, de oplossing driemaal met 70 cm water gewassen, met na- triumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij o . · 3 20 C droog geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen m 25 cm methy- leenchloride, en daarna onder toevoeging van 5 g silicagel Merck (0,06 -10 0,2 mm) onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd en het poeder aangehracht in een kolom van 35 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) 3 (diameter kolom: 2 cm). Men elueert achtereenvolgens met 100 cm van 3 een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat 80 - 20 (vol), 250 car van 2 een mengsel van 60 - 40 (vol), 500 cm van een mengsel 40 - 60 (vol), O o 15 500 car van een mengsel 20 - 80 (vol) en 500 cm zuiver ethylacetaat en verzamelt fracties van 60 cm^. Men concentreert bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) fracties 17 - 26 droog en verzamelt 0,56 g 2-henzhydryl-oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-20 1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een, rose schuim.

Infraroodspectrum (CKBr^), karakteristieke banden (cm 1) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 11+90, 1445, 1045, 935, 750.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in 25 Hz) 2,72 (s, 3H, -Cïï3); 3,28 en 4,08 (2d, J = 18, 2ïï, -SCH2-); 4,07 (s,

3H, -0CH3); 4,60 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J = 4 en 9, 1H, H

in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -C00CH-); 7,07 (s, 1H, -M C()3); 7,23 en 7,33 (2d, J = 16, -CH=CH-).

Aan een oplossing van 5,11 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 30 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(2- methyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza- 2 [4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm,en 2,1 cm dimethylaceet- 3 0 2 amide in 50 cm"5 methyleenchloride wordt bij -8 C onder roeren 0,93 car fosfortrichloride toegevoegd. Men roert gedurende een uur bij -8°C en 35 verdunt het mengsel met 1 liter ethylacetaat, wast het tweemaal met 250 3 ...

cm van een halfversadigde natriumbicarhonaatoplossing en met tweemaal 3 ....

25Ο cm van een halfverzadigde natriumchlorideoplcssing, waarna het over 800 3 0 11 ( ï 196 natriumsulfaat -wordt gedroogd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) 3 droog geconcentreerd. Het produkt m oplossing gebracht m 50 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat iO - 60 (volume) mengsel wordt gechromato- grafeerd over een kolom van 150 g silicagel Merck (0,0*1 - Ο,Οβ) (diame- 5 ter kolom: 5 cm). Men elueert met 3 liter van het voorafgaande mengsel 3 onder een druk van 4 kPa en verzamelt fracties van 125 cm' . Fracties 10- 20 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 2,69 g 2-benzhydryloxycarhonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl- amino-4-thiazolyl)-aceet amido]-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)- 10 thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1-aza-[*1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ- vorm, in de vorm van een geel schuim.

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1^95, 1^5, IOI4.5, 9*i0, 755.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, § in dpm, J in 15 Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 en 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-h U,09 (s,

3H, -0CH3); 5,09 (d, J = k, 1H, Ξ in 6); 5,93 (dd, J = h en 9, 1H, H

in 7); 6,75 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,98 (s, 1H, -C00CH-); 7,0 (s, 1H, -HH-C(C6H5)3); 7,22 (d, J = 1U, 1H, -CH = CHS-).

Een mengsel van 2,37 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2- 20 methoxyimino-2- (2-tritylamino-i+-thiazolyl) -aceetamido ] -3- [ 2- (2-methyl- 1,3,U-thiadiazoal-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende 15 min bij 50°C geroerd in 3 3 30 cm mierezuur, waaraan lU cm water is toegevoegd. Men laat het meng- 3 sel afkoelen, waarna het wordt verdund met 16 cm water en gefiltreerd.

25 Het filtraat wordt bij 30°C onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) droog gecon- 3 centreerd en het residu opgenomen m driemaal 50 cm ethanol en elke keer droog geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt bij 50°C in 3 · 3 35 cm ethanol gedurende 25 min geroerd, gefiltreerd, met tweemaal 20 cm ethylether gewassen en gedroogd. Men verzamelt 1,18 g 7-[2-(2-amino-*4— 30 thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thia- diazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm als een geel poeder.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm~) 3*100, 3200, 3100, 2200, 1775, 1c75, 1530, 10U5, 9^0.

35 HMR-protcnenspectrum (350 MHz, DMSO dg, è in dpm, J

in Hz) 2,7¾ (s, 3H, -CH^; 3,67 en 3,9¾ (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,36 800 30 11 197 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,80 (2d, J * k en 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H y.h. thiazool); 7,12 en 7,17 (2d, J s 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -HHg); 9,63 (d, J = 9, 11, -C0NH-); 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3- (2-5 tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2-0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen:

Een oplossing van 5^,3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t. butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[lj-.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, en 30, k g gehydrateerd p-tolueensulfo-10 nylzuur in 1,U liter acetonitril wordt gedurende 3 uur bij 35°C geroerd. Het mengsel wordt onder 20 mm kwikdruk (2,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd, opgenomen in 1 liter ethylacetaat, gewassen met twee-3 ...

maal 500 cm van een half verzadigde natriumbicarbonaatoplossmg en met 3 ....

tweemaal 500 cm van een halfverzadigde natnumchlorideoplossing, met 15 natriumsulfaat gedroogd en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog 3 geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven m 200 cm ether. Men verkrijgt 28,13 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-to-syloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, als een helder bruin poeder.

20 Rf = 0,32 chromatopiaat van silicagel [methyleen- chloride-methanol 85-15 (vol)].

Het 5-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-1,3,^-thiadiazool, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid.

25 Aan een tot 4°C gekoelde suspensie van 8,88 h 2-[2- methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)]azijnzuur, syn-isomeer, en 3 2,6k g 5-mercapto-2-methyl-1,3,^-thiadiazool in 200 cm ethylacetaat wordt onder roeren in een keer U,96 g Η,Ν-dicyclohexylcarbodiImide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende h uur bij U°C geroerd, de suspen- 3 3 30 sie gefiltreerd en met tweemaal 200 cm water, tweemaal 100 cm van een 3 halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossmg en 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder 120 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C tot 20 cm^ geconcen- 3 treerd en gefiltreerd. Het filtraat wordt verdund met 200 cm petroleum-35 ether, waarna het wordt gefiltreerd en 6,2 g geel poeder wordt verzameld overeenkomende met het verwachte ruwe produkt.

800 30 11 * * 198

De zuivering wordt op de volgende wijze uitgevoerd:

Het voorafgaande produkt wordt onder terugloop be-handeld met 200 cm cyelohexaan, heet gefiltreerd, het filtraat tot 30 cm1 geconcentreerd (bij 20°C onder 20 mm kwik; 2,7 kPa), gefiltreerd, 5 hetgeen leidt tot l+,5 g 5-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-1,3,l+-thiadiazool, syn-isomeer.

NMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 2,85 (s, 3E, -CHg); h,08 (s, 3H, « H0CH3h 6,60 (s, 1Ξ, ïï v.h. thiazool).

10 ‘Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm~1) 1695, 1605, 1580, 1530, 1U90, 1U50, 1050, 900.

Voorbeeld LIV

Een mengsel van 0,23 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbo- nyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[b,2.0]bicyclo-2-oc- 15 teen, E-vorm, 15 cm1 dimethylformamide, 0,1+0 g l+-(2,2-dimethoxy-ethyl)- 5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-acetylthio]- 3 1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazine, syn-isomeer, en 0,07 cm Ν,Ν-diïso- propylethylamine wordt onder stikstof bij 60°C gedurende 5 uur geroerd.

3

Het mengsel wordt verdund met 60 cm ethylacetaat; de oplossing met drie- 800 3 0 11 3 20 maal 30 cm water, vervolgens tweemaal 30 cm van een halfverzadigde na-triumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 120 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Het 3 residu wordt opgenomen m 10 cm methyleenchlonde, en na toevoeging van 2 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) 25 droog geconcentreerd.^Het verkregen poeder wordt aangebracht in een kolom van 8 g silicagel Merck (ü,C6 — 0,2) (kolom diameter: 1,2 cm). Men 3 elueert achtereenvolgens met 50 cm van een cyclohexaan-ethylacetaat

O

80 - 20 (vol), 100 cm van een 60 - 1+0 (vol), 100 cnr van een 1+0 - 60

O O

(vol), 200 cirr van een 20 - 80 (vol) mengsel en 200 cm zuiver ethyl- 3 30 acetaat en verzamelt fracties van 25 cm . Fracties 12 - 19 worden onder 20 mm kwik (2,7 k?a) bij 20°C droog geconcentreerd en men verzamelt 0,19 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-(2,2-dimethoxy-ethyl)-5,o-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2 ,h-triazin-3-yl] -thiovinyl}-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetami do]-8-oxo-5-oxyde-1-aza-[1+.2.0]bi-35 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, in de vorm van een beige schuim.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm 1) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, ii+9o, 1U1+5, 101+0, 91+0, 760, 700.

199 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 3,3^4- en 1+,12 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,1+0 (s, 6h, -OCH^; 3,91+ -1+,06 (m, 5H, -0CH3 en ^HCH2-); U,60 - 1+,68 (m, 2H, H in 6 en -CH(0CH3y 6,07 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h.thiazool); 6,82 5 (d, J s 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CH-).

Ha reductie van het sulfoxyde en het verwijderen van de "beschermende groepen, zoals "beschreven in voorbeeld XVI, verkrijgt men 7-[2-(2-amino-l+-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-{2-[5,6-dioxo-l+-formylmethyl-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2 ,l+-triazin-3-yl] -10 thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- vorm, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt verkregen in voorbeeld XVI.

1+-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-l+-thiazolyl)-acetylthio]-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-tria- 15 zine, syn-isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een tot 1+°C gekoelde oplossing van 0,89 g [2-me- thoxy-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)]-azijnzuur, syn-isomeer, en 0,1+7 g 1+-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,l+-perhydrotriazine in 20 cm dimethylformamide wordt in een keer 0,50 g H,H'-dicyclohexylcar-

20 bodiïmide toegevoegd; het mengsel wordt gedurende een uur bij 1+°C

en vervolgens gedurende 3 uur bij 20°C geroerd. De reactiesuspensie wordt 3 gefiltreerd, het filtraat verdund met 100 cm ethylacetaat, gewassen 3 3 met tweemaal 50 cm water, tweemaal 50 cm van een 1 %1s natriumbicarbo- 3 naatoplossmg en tweemaal met 50 cm van een half verzadigde natnumchlo-25 ride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aange- 3 ...

wreven m 10 cm isopropyloxyde en men verkrijgt na filtreren en drogen 0,91 g (2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-l+-thiazolyl)-acetylthio]-1,1+,5,6-t et rahydro-1,2,l+-triazine, 30 syn-isomeer, in de vorm van geel poeder.

HMR-protonenspectrum (80 MHz, CDC1£ in dpm, J in Hz] 3,30 (s, 6h, -0CH3); 1+,05 (s, 3H, = HOCH^; 1+,28 (d, J = 5, 2H, } NCHg-); 1+,66 (t, J = 5, 1H, -CH=); 6,68 (s, 1H, H v.h. thiazool).

Infraroodspectrum (CH3r3), karakteristieke banden (cm”') 35 3380, 1720, 1585, 1525, H+90, 11+50, 1040, 900, 750, 730.

800 3 0 11 * i 200

Voorbeeld LV

Een mengsel van 0,61½ g 7-amino-2-benzhydryloxycarbo- nyl-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0jbicyclo-2- 2 octeen, E-vorm, 50 cm dimethylformamlde en 0,70 g 4-(2-t.butoxycarbonyl-5 amino-2-ethyl) -5,6-dioxo-3-[2-metiioxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- acetylthio]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine, syn-isomeer, wordt gedurende 6 uur onder stikstof bij 60°C verwarmd. Het mengsel wordt ver- 3 3 dund met 150 cm ethylacetaat, gewassen met tweemaal 120 cm water, twee- 3 3 3 maal 100 cm 1ΙΓ chloorwat er stofzuur, 100 cm water en 100 cm van een 10 verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (3,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 40 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (kolom diameter: 2,5 cm, hoogte: 29 cm). Men 2 elueert met 1 liter ethylacetaat en verzamelt fracties van 60 cm . Frac-15 ties 2-6 worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcentreerd. Men verzamelt 0,21 g 2-henzhydryloxycarbonyl-3-{2-(4-(2-t.bu-toxycarbonylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4—thiazolyl)-aceet-amido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 20 E-vorm, in de vorm van een bruin schuim.

¥anneer het produkt wordt behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXVIII, verkrijgt men 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-{2-[4-(2-aminoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-tri az in-3-yl]-thiovinyl}-2-c arb oxy-5-thia-1-az a-[4.2.0 jbi cyclo-2-25 octeen, syn-isomeer, E-vorm als het formiaat, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt van voorbeeld XXVIII.

Be thiolester toegepast als uitgangsprodukt kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een suspensie afgekoeld tot 4°C van 2,17 g 2-30 methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-azijnzuur, syn-isomeer, en 1,05 g 4-(2-t.butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-per- 3 hydrotriazme, m 50 cm ethylacetaat, wordt 1,11 g HjIT'-dicyclohexyl-carbodiimide toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 4 uur bij 20°C geroerd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog gecon- 35 centreerd. Plet residu wordt opgenomen m 200 cm methyleenchlonde en 3 de oplossing m 250 cm diïsopropyloxyde geschonken. Ha filtreren en 800 3 0 11 201 drogen verzamelt men 0,73 g 1*-(2-t.butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1i·-'thiazolyl)-acetylthio] -1 ,5,6-te- trahydro-1,2,^-triazin, syn-isomeer, in de vorm van een geel poeder,

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke banden (cm1) 5 3WO, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1U50, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755.

Voorbeeld LYI

0,18 g Thioureum wordt toegevoegd aan een oplossing van 1,U g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(l*-broom-2-hydroxyimino-3-oxo-10 butyramido)—3— [2—(2 -methyl-1,3,1*-thiadiazool-5-yl )-thiovinyl ] -8-oxo-5-

O

tbia-1 -aza-[ 1;.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 25 cm 3 3 ethanol, 25 cm tetrahydrofuran en 5 cm water en het mengsel gedurende 1* uur bij 20°C geroerd, De oplossing wordt onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Hét residu wordt aangewreven 3 .

15 met 10 cm water, ingesteld op pH 7 met een oplossing van natnumbicar- 3 bonaat, het neerslag gefiltreerd, gewassen met 5 cm water en gedroogd.

' . . . 3

Men verkrijgt 1,3 g van een beigekleurige vaste stof, die m 10 cm chloroform wordt opgelost. De verkregen oplossing wordt druppelsgewijze 3 .

onder roeren aan 100 cm isopropylether toegevoegd. Het gevormde onoplos- 3 20 bare materiaal wordt afgefiltreerd, opnieuw opgelost m 25 cm tetrahydrofuran, de gevormde oplossing gefiltreerd in aanwezigheid van ont- 3 kleurmgskool, en geconcentreerd tot een volume van 5 cm onder verlaag- 3 de druk (20 mm kwik) (2,7 kPa). Aan deze oplossing wordt 25 cm ethyl-acetaat toegevoegd. De gevormde vaste stof wordt gefiltreerd, gewassen 25 met 10 cm.3 ethylacetaat en gedroogd. Men verkrijgt aldus 0,9 g 2-benz-hydryloxycarbonyl-7-i2-hydroxyinino-2-(2-amino-1j—thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-(2-methyl-1,3,H-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1*.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een beige-kleurige vaste stof.

30 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1UU5, 1210, 950, 760, 7U5, 705.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 2,71 (s, 3H, -CH3 Het); 3,72 en 3,98 (2 d, J = 18, 2H, -SC^-); 35 5,28 (d, J = !+, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,80 (1, 1H, H v.h. thiazool); 6,98 (s, 1H, -C0CCH ^ ); 7,05 (d, J = 16, IH, -CE=CHS-); 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,65 (d, J = 9, 1H, -COM-) II, 85 (s breed, 1H, =H0H).

800 3 0 11 f· > 202 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-thiazolyl)-aceetamido-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl ]-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 3 3 wordt opgelost in 6 cur 98%'s mierezuur. Hieraan wordt 6 cm gedestil- 5 leerd water toegevoegd en de oplossing gedurende 15 min op 60°C gehouden. De troebele oplossing wordt gekoeld, in aanwezigheid van ontkleu- ringskool gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk (20 mm kwik, o 2,7 kPa) droog gedampt. Vervolgens wordt aan het residu 1 cm ethanol toegevoegd en het produkt onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) 10 droog geconcentreerd, welke handeling tweemaal wordt herhaald, waarna 3 de suspensie van het residu met 10 cm ethanol op de teruglooptempera-tuur wordt gebracht, opnieuw gekoeld, gefiltreerd en onder verlaagde druk (0,5 mm kwik, 0,07 kPa) gedroogd. Men verkrijgt aldus 0,07 g 2-carboxy-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-k-thiazolyl)-aceetamido]-3-[2-15 (2-methyl-1,3,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]- bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een gele vaste stof.

, Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 3600, 2200, 1770, 166Ο, 1630, 1530, 1390, 950.

20 HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J

in Hz) 2jk (s, 3H, -CH3 Het); 2,6h en 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCÏÏg-); 5,20 (d, J = Η, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,65 (s, 1H, H v.h. thiazool); 7,08 (s breed, 2H, +33¾); 7,10 en 7,20 (2 d, J = 1U, 2H, -CH=CH-S-); o }k6 (d, J = 9, 1ÏÏ, -C0M-); 11,28 (s breed, 25 1ÏÏ, sffOH).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(--broom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido)-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiasool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid: 30 1,8 g 2-Benzhydryloxyearbonyl-7-(U-broom-3-oxo-buty- ramido) -3- [ 2- (2-methyl-1,3, k-thiadiazool-5-yl) -thiovinyl =-8-oxo-5-thia- 1-aza-[1<-.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, wordt bij 20°C gesuspendeerd 3 3 in een mengsel van 23 cm tetrahydrofuran en cm water. Vervolgens 3 o wordt 7,8 cm azijnzuur toegevoegd, het mengsel bij 0 C met ijs ge- 3 35 koeld, een oplossing van 0,137 g natriumnitriet in 2 cm water toegevoegd waarna men de temperatuur van het reactiemengsel gedurende k uur 800 3 0 1 1 203 tot 20°C laat stijgen. De verkregen oplossing wordt met 150 crn^ ijs- 3 water verdund. Het neerslag wordt gefiltreerd, opgelost in 100 cm 3 ethylacetaat, de organische fase tweemaal met 25 cm van een verza- 3 digde natriumbicarbonaatoplossing, tweemaal met 25 cm van een verza-5 digde natriumchloride-oplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(4-broom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido)-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thi adiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-iso-10 meer, E-vorm, in de vorm van een bruine vaste stof.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 1785, 1715, 1685, 1540, 1U95, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £ in dpm, J in Hz) 2,76 (s, 3H, -CH3 Het); 4,53 (s, 2H, -COCH^Br); 5,12 (d, J = 4, 1H, 15 H in 6); 5,85 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 7,01 (s, 1H, -C00CH); 9,43 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 16,50 (s breed, 1H, =H0H).

3

Een oplossing van 5,79 g broom m 3,53 cm methyleen- chloride wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van,3,04 g 3 o diketon in 3,53 cin methyleenchloride bij -30°C gedurende 35 min. Deze 20 oplossing wordt gedurende 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Men neemt 1/10 deel van de oplossing en voegt deze druppelsgewijze toe aan een geroerde oplossing van 1,38 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-

O

[4.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, en 1,11 cm bistrimethylsilylaceet-25 amide in 20 cm^ ethylacetaat bij -15°C gedurende 10 min, waarna de oplossing bij dezelfde temperatuur gedurende 30 min wordt geroerd. Ver- 3 volgens wordt 20 cm water toegevoegd, het mengsel afgeschonken, de 3 organische fase driemaal met 10 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 30 verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 1,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-(4-broom-3-oxo-butyrami-do)-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4,2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een bruine vaste stof.

35 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700.

800 3 0 11 r * 204 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, £> in dpm, J in Hz) 2,75 (s, 3H, -CHg heterocyclisch); 3,58 en 3,84 (2 d, J = 19, 2H, -SCHg-); 3,75 (s, 2H, -COCHgCO-); 4,03 (s, 2H, -CHgBr); 5,04 (d, J = 4, 1ÏÏ, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,98 (s,-1H, -C00CH< ).

5 7-Ami no-2-benzhydryloxyc arb ony1-3-[2-(2-methyl-1,3,4- thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen, E-isomeer, kan op de volgende wijze worden "bereid:

Aan een suspensie van 9,2 g 2-henzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazcol-5-yl)-thiovinyl]- 3 10 8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, in 138 cm ace- tonitril wordt "bij 35°C gedurende 3 min een oplossing toegevoegd van 3 8,43 g p.tolueensulfonzuurmonohydraat in 46 cm acetonitril. Het mengsel wordt homogeen en men handhaaft de temperatuur gedurende 40 min op 38°C, waarna het mengsel in een oplossing van 7,44 g natriumbicarbo- 15 naat in 600 cm water wordt geschonken. Het mengsel wordt geëxtraheerd 3 · 3 met 300 cm ethylacetaat en vervolgens met driemaal 100 cm ethylace- taat. De organische fasen worden gecombineerd, gewassen met 100 cm3 van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, en vervolgens tweemaal met 3 .... .

100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing, met magnesiumsui- 20 faat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 6,8 g 7-amino-2-benzhydryloxy-carbonyl (E-isomeer) in de vorm van een bruin gom.

Ihfraroodspectrum (K3r); karakteristieke banden (cm ^) 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 7o0, 745, 700.

25 MMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, § m dpm, J in

Hz) 2,72 (s, 3H, -CH^ heterocyclisch); 3,46 (s, breed, 2H, -SCE-,-;; 4,77 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,00 (d, J = 4, 1Ξ, H in 7); 7,00 (s, 1H, -C00CH<^ ); 7,18 (s breed, 2H, -CH=CE-).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-30 [2-(2-methyl-1,3,4-thi adi azool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- [4.2.0]bicyclo-2-octeen, S-isomeer, kan op de volgende wijze worden bereid:

Aan een oplossing van 17 g 2-benzhydryloxycarbonyl-t.

butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl-1,3,4-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8- 3 35 oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-ccteen, E-isomeer, en 10,9 cm *3 . . o dimethylaceetazaide in 170 cinw methyleenchloride wordt dij -10 C gedu- 800 3 0 1 1 3 205 rende 5 min ktJ cur fosfortrichloride toegevoegd en het mengsel gedurende een uur op -10°C gehouden. Het reactiemengsel wordt verdund met 3 o 3 2000 cin ethylacetaat hij 0 C, driemaal gewassen met 250 cm"5 van een ver- . . . 3 zadigde natnumbicarbonaatoplossmg, 250 cm van een verzadigde natnum- 5 chlorideoplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 2,91 g silicagel (Merck) (0,063 - 0,2) (diameter kolom: U,5 cm; hoogte: 37 cm) en geëlueerd met 3 liter van een mengsel van methyleenchloride-ethylacetaat, 92,5 - 7,5 (vol), waarbij fracties van 3 10 100 cm worden verzameld. De fracties 12-29 die het produkt bevatten worden onder verlaagde druk (20 mm kwik, 2,7 kPa) droog gedampt. Men verkrijgt aldus 9,25 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl-amino-3-[2-(2-methyl-1,3,U-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1i-.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een helder gele 15 vaste stof.

Infraroodspectrum (KBr); karakteristieke banden (cm 1) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 9U5, 7^0, 700.

HMR-protonenspectrum (80 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 1,50 (s, 9H, (CH^C-); 2,75 (s, 3H, -CH^ heterocyclisch); 20 3,68 (s breed, 2H, -SCHg-); 5,03 (d, J = k, 1H, H in 6); 5,28 (d, J = 9, 1H, -C0HH-); 5,65 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 7,00 (1H, s, -C00CH < ).

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl-1,3,^-thiadiaz ooi-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, E-isomeer, kan op de volgende wijze wor-25 den verkregen:

Een oplossing van 20 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.bu- toxycarbonylamino-8-oxo-5-oxyde-3-(2-tosyloxy-vinyl)-5-thia-1-aza-[k.2.Q] bicyclo-2-octeen, E-isomeer, U,87 g 2-methyl-1,3,k-thiadiazoline-5-thion 3 - * 3 en 5,0^ cm diïsopropylethylamine in 200 cm dimethylformamide wordt 30 gedurende 2 uur op 60°C gehouden. Het mengsel wordt op 2000 cm^ ijswa- . 3 3 ter geschonken, geextraheerd met 2000 cm en vervolgens 500 cm ethylacetaat, waarna de organische fasen worden gecombineerd, gewassen met 3 ...

250 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, viermaal met 3 · 3 250 cm gedestilleerd water en vervolgens met 250 cm van een verzadig- 35 de natriumchloride-oplossing, met magnesiumsulfaat gedroogd, in aanwezigheid van ontkleuringskool gefiltreerd en onder verlaagde druk (30 mm 800 3 0 11 * > 206 kwik, k kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt aldus 17 g 2-benzhydryloxyearbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-3-[2-(2-methyl~1,3,^-thiadiazool-5-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.Ojbicyclo- 2-octeen, E-isomeer, in de vorm van een bruin-groen gom. Bit wordt op- 3 3 5 nieuw opgelost in 6θ cur ethylacetaat, opnieuw neergeslagen met 600 cm isopropyloxyde, gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt aldus het verwachte produkt in de vorm van een geel poeder.

“1

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm ) 3M0, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 9^0, 755, 7^0, 700.

10 HMR-protonenspectrum (350 MHz, CDCl^, B in cLpm, J in

Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-)i 2,75 (s, 3H, -CH3 Het); 3,30 en U,15 (2 d, J = 18, 2H, -icHg- ); U,55 (d, J = k3 1H, H in 6); 5,7 - 5,9 (m, 2H, -C0NH- en H in 7); 6,97 (a, 1H, -C00CH < ); 7,53 (dJ= 16, 1H, -CH=CHS-).

15 Voorbeeld LVII

0,51 g 7-Amino-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, wordt 3 opgelost in een mengsel van 10 cm water, 0,o3 g natriumbicarbonaat en 3 o 7,5 chl aceton. Het mengsel wordt op -8 C gekoeld en gedurende 5 min 20 een oplossing van 0,363 g i+-broomchloride-2-methoxyimino-3-oxo-buty- 3 ryl, syn-vorm, in 5 cm aceton toegevoegd. Men roert gedurende 5 min en laat het mengsel van -8°C aan +5°C opwarmen. Het mengsel wordt gefiltreerd, en na verdamping van aceton bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa), 3 3 verdund met 50 cm water, gewassen met 5 cm ethylacetaat, de waterfase 3 · 3 25 verdund met 100 cm water, hieraan 150 cm ethylacetaat toegevoegd en het mengsel met een oplossing van chloorwaterstofzuur ingesteld op 3 pH 2,3. De organische laag wordt gewassen met 100 cm van een halfver-zadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd met natriumsulfaat en bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd.

3 30 De aldus verkregen produktoplossing, m 5 cm ethanol, wordt bij 20 C toegevoegd aan een oplossing van 0,11 g thioureum in 3 3 ...

5 cm ethanol en 10 cm" water. Het mengsel wordt gedurende 35 min bij 20°C geroerd, de pH door toevoeging van natriumbicarbonaat ingesteld op 6 en het mengsel aangezuurd door toevoeging van 1 cm mierezuur, droog 35 geconcentreerd bij 20°C onder 20 mm kwik (2,7 k?a), het residu opgenomen in driemaal 50 cm^ ethanol, waarbij elke keer bij 20°G onder 20 mm 800 3011 3 207 kwik wordt droog gedampt. Het residu wordt geëxtraheerd met 250 cm ethanol onder terugloop, gefiltreerd, "bij 20°C onder 200 mm kwik (2,7

o O

kPa) tot 25 cnr geconcentreerd, waarna het gedurende 15 min bij 5 C

3 wordt bewaard, opnieuw gefiltreerd en de vaste stof gewassen met 5 cm

O

5 ethanol en tweemaal 10 cmJ ether. Men verzamelt 0,28 g 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-te-trazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder, waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van het produkt eerder beschreven in voorbeeld 10 XLVIII.

Het 7-amino-2-carboxy-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)- thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen:

Een mengsel van 3 g 7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3- 15 [2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0 jbicyclo- 2-octeen, E-vorm, wordt gedurende 30 min bij b0°C behandeld met 105 cnr mierezuur en' bO cm^ water. Men concentreert droog bij 20°C onder 0,05 mm kwik (0,07 kPa), waarna het residu met tweemaal 100 cm ethanol wordt gemengd en elke keer onder 20 mm kwik (2,7 K3r) bij 20°C droog geeoneen- . 3 20 treerd, de verkregen vaste stof m 50 cm ethanol aangewreven, gefil- 3 treerd en met tweemaal 25 cm diëthylether gewassen.

Men verzamelt 1,5 g 3-[7-amino-2-carboxy-[2-(1-me-thyl-5-tetrazolyl) -thiovinyl ] -8-oxo-5-thia-1-aza- [b,2.0 ]bicyclo-2-oc-teen, E-vorm, in de vorm van het formiaat.

25 NMF.-prot on en speet rum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J

in Hz) 3,6¾ en 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); U,02 (s, 3H, -CH3); 5,15 (d, J = b, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,97 en 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

7-Amino-2-benhydryloxycarbonyl-3-[2-(1-methyl-5-tetra-30 zolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen: 8 g 2-3enzhydryioxycarbonyl-t.butoxycarbonyiamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0 jbicyclo-2-octeen, E-vorm, wordt onder de omstandigheden beschreven in voorbeeld

O

35 XLVI in oplossing in 80 cm acetonitril behandeld met k,9 g p.tolueen-sulfonzuur-hydraat. Ha deze behandeling verzamelt men 5,7 g 7-amino-2- 800 3 0 11 * * 208 benzhydryloxycarbonyl-3-[2- (1 -methyl-5-tetrazolyl )-thiovinyl] -8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, in de vorm van een helder-bruine vaste stof.

; Infraroodspectrum. (KBr), karakteristieke banden (cm 1) 5 1775, 1710, 1U95, 1^55, 1210, 755, 705.

; Een oplossing van 13,8 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.

butoxycarbonylamino-3-[2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5- oxyde-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, E-vorm, wordt bij -20°C 3 in 250 cnr methyleenchloride en 7,65 g dimethylaceetamide behandeld 3 10 met 11,9 g fosfortribromide. Het mengsel wordt m 250 cm van een verzadigde kaliumbicarbonaatoplossing geschonken en krachtig geroerd, de or- . 3 ...

ganische fase gewassen met 100 cm van een verzadigde natr ïumchlor 1de- oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over 15 een kolom van 260 g silicagel Merck (0,06 - 0,2} (diameter kolom: 3 cm; hoogte: 32 cm). Men elueert met 1,5 liter van een mengsel van cyclo-hexaan-ethylacetaat 20 - 30 (in vol) en verzamelt fracties van 100 cm' . Fracties 7 - Ik worden onder 20 mm kwik (2,7 kPa) droog geconcentreerd en men verzamelt 8,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7-t.butoxycarbonylamino-• 20 3-[2-(1~methyl-5-tetrazolyl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[^.2.0]bi- cyclo-2-octeen, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 33b0, 1790, 1705, 1b90, 1510, 1160, 9^0, 730, 700.

Voorbeeld L7III

25 Een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryioxycarbonyl-3- (2-[5,6-dioxo-4-(2-hydroxy-ethyl)-1,b,5,c-tetrahydro-1,2,U-triazin-3- yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyiminc-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceet- amido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 250 cm-3 droog tetrahydrofuran wordt op -50°C gekoeld en behandeld met 3 30 11 cm chloorsulfonylisocyanaat. Het mengsel wordt gedurende 55 min ge roerd, waarbij men de temperatuur langzaam tot -5°C laat stijgen en ver-3

volgens 150 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in 25C

3 3 cm ethylacetaat toevoegt. De waterfase wordt geëxtraheerd met 100 cm ethylacetaat en de verzamelde organische extracten worden tweemaal ge-35 wassen met 100 cm3* van een verzadigde natriunchloride-oplossing, vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Ha verdamping van 800 3 0 1 1 m y 209 het oplosmiddel onder verlaagde druk (30 mm kwik; 1+ kPa) bij 1+0 C en droging verkrijgt men 2,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-(2-carba-moyloxyethyl )-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2, l+-triazin-3-yl] -thio-vinyl}-T-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-5 oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de voria van een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1U90, 1U50, 755, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, 8 in dpm, J 10 in Hz) 3,30 en 3,61+ (2d, J = 18, 2H, -SCH^-); 3,8U (s, 3H, =11001^)-, 1+,03 en 1+,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCHgC^OCO-); 5,21+ (d, J = 1+, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,9b (s, 1H, -CH(CgH5)2); 6,93 en 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Mfc, 25H, aromatisch); 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -OCONHg); 9,60 15 (d, J = 9, 1ÏÏ, -C0HH-C„); 12,60 (s, 1H, -N=C-0H of N=NEC- triazine).

( \ II

0

Een oplossing van 2,6 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-(2-carbamoyloxy-ethyl)-5,6-dioxo-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-tria-zin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl)- 20 aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 3 3 E-vorm in 1+7 cm mieresuur wordt verdund met 20 cm gedestilleerd water en het mengsel gedurende 20 min tot 50°C verwarmd, vervolgens wedercm 3 verdund met 27 cm gedestilleerd water. Ha affiltreren van het onoplosbare materiaal wordt het filtraat onder verlaagde druk (5 2121 kwik; 0,67

. . , O

25 kPaj bij 30 C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangevreven met 3 50 cm anhydrische ethanol die onder verlaagde druk (30 mm kwik; 1+ kPa) bij 1+0°C wordt verdampt. Deze handeling wordt nog tweemaal herhaald,

O

het residu vervolgens opgenomen in 1+0 cm ethanol, gewassen met tweemaal

O

50 cïïl ether en gedroogd. Men verkrijgt 1,5 g 7-[2-(2-amino-l+-thiazo-30 lyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-{2-[!+-(2-carbamoyloxy-ethyl)-5,6-di-oxo-1,1+,5 ,6-tetrahydro-1,2 ,l+-triazin-3-yl] -thiovinyl}-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een crèmekleurig poeder.

üifraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 35 3550, 2200, 1770, 1710, 168Ο, 1050, 9I+0.

HMS-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, 8 in dpm, J

80 0 3 0 1 1 # t 210 in Hz) 3,62 en 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, =IT0CH3); 4,06 en it,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCS^^O-); 5,21 (d, J = 9, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = It en 9, 1H, H in 7); 6,50 (s breed, 2H, -0C0M2); 6,75 (s, 1ÏÏ, H v.h. thiazool); 6,92 en 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 -5 7,50 (s breed, 2Ξ, -NHg thiazool); 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-C^); 12,62 (s, 1H, -H=C-0H of «HHH-C-.

f H

0

Het 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-10 1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm kan op de volgende wijze worden verkregen:

Aan een oplossing van 5,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-3- (2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, 15 E-vorm en 2,08 g 5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydro- 3 triazxne m 150 cm droog ET, H-dimethyl f o rmami de wordt gedurende 15 min bij 60 C eer. oplossing van ΪΓ,ίί-diïsopropylethylamine in 50 cm-5 droog Ή,H-dimet hy 1 f o rmami de toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij 60°C geroerd, vervolgens met 600 cm^ etbylacetaat verdund.

3 ...

20 De organische fase wordt met 150 cm van een verzadigde natriumchlonde- 3 oplossing en vervolgens driemaal 150 cm gedestilleerd water gewassen, en met magnesiumsulfaat gedroogd. Ha filtratie en concentratie onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 4o°C tot een droog produkt wordt het residu gechrcmatografeerd over silicagel Merck (0,04 - 0,06) (diame-25 ter kolom: 6 cm, hoogte 30 cm) en geëlueerd met 7,5 liter van een mengsel van cyclohexaan-ethylaceuaat 15-85 (vol) onder een druk van 40 kPa. Men verzamelt het eluaat in fracties van ca 100 cm' . Fracties 24 -70 worden gecombineerd en onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 40°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 3,31 g 2-benzhydryloxycarbo-30 nyl-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria- zin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een helder gele vaste stof.

Rf = 0,33 [chromatopiaat van silicagel 35 eluent: cyelohexaan-ethylacetaat 10 - 90 (vol)].

800 3 0 11 211

Infraroodspectrum (CHBr^), karakteristieke Taanden (cm1) 3380, 1785» 1715, 1680, 1585, 1520, 1U95, 1J*50, 1050, 9^0, 755, 7U0.

NMR-prot onen spectrum (350 MHz, CDCl^, $ in dpm, J in Hz) 3,W en 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH^-); 3,81 (mf, 2H, -CI^OH); U,00 5 (s, 3H, =H0CH3); 5,00 (d, J = b, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = U en 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,81 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 6,90 (s, 1H, -CH (CgH5)2); 5,72 - 7,6 (mf, aromatisch, -COM-, -CH=CHS-, (CgH5)3 CM-).

Voorbeeld LIX

10 Aan een oplossing van 2,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl- 3-{2-[5,6-dioxo-l+-(2-hydroxyethyl)-1 ,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3- yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceet- amido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k.2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in 100 cm^ droog tetrahydrofuran gekoeld tot -10°C wordt 0,38 cm^ 15 triethylamine en 0,05 g N,N-U-dimethylamino-pyridine en vervolgens een 3 oplossing van droog mierezuur (U-,9 mmol) in 10 cm methyleenchloride (bereid volgens G.A. Olah et coll., Angew. Chem. 9J_ 6h9 (1979)) toege- . . o voegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uur bij ongeveer 20 C ge- 3 roerd en na filtratie verdund met 450 cm ethylacetaat en vervolgens 3 3 20 gewassen met 50 cm 0,2 N chloorwaterstofzuur, 100 cm gedestilleerd wa- 3 . 3 ter, 100 cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossmg en 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing. De organische fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij kG°C geconcentreerd. Men verkrijgt 2,7 g 2-benzhy- 25 dryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-^-(2-formyloxyethyl)-1,U,5,6-tetrahy- dro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-methoxyimino-7-[2-(2-tritylamino- k-thiazolyl) -aceetamido ] -8-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [ U. 2.0 ] bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm, in de vorm van een bruin poeder.

Rf = 0,68 [chromatopiaat van silicagel; 30 eluent ethylacetaat - methanol 80 - 20 (vol)].

3,35 g Van het verkregen ruwe produkt wordt opgelost 3 *3 in 50 cm droog methyleenchloride. Vervolgens wordt 1,h2 cm N,N-di- methylaceetamide toegevoegd, waarna het mengsel op -10°C wordt gekoeld, 3 en 0,67 cm fosfortrichloride wordt toegevoegd. Het reactiemengsel 35 wordt gedurende een uur bij -IOOC geroerd, vervolgens behandeld met 0,2 3 . 3 ...

cm Ν,Ν-dimethylaceetamide en 0,1 cm fosfortrichloride. Na 20 min bij 800 3 0 11 » T» 212 Ο -10°C wordt het reactiemengsel verdund met 500 cnr ethylacetaat en 150 3 ...

cm van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase 3 wordt na afschenken gewassen met tweemaal 50 cm gedestilleerd water en 3 ....

100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg, vervolgens met 5 magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. ïla verdamping van de oplossing onder verlaagde druk (35 mm kwik; 1,7 kPa) bij l0°C verkrijgt men 3.6 g residu dat wordt gechromatografeerd over een kolom (diameter 5 cm, hoogte 30 cm) silicagel Merck (0,063 - 0,0l) en, onder een druk van 10 kPa, met 1 liter van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat lo - 10 60 (vol) geëlueerd, waarbij fracties worden verzameld van omstreeks

O

50 cm. Fracties 38 - 7β worden onder verlaagde druk (35 mm kwik; 1.7 kPa) bij l0°C droog gedampt. Men verkrijgt 1,3 g 2-benzhydryloxy-carbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-l-(2-formyloxyethyl)-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,1-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazo- 15 lyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-iso- meer, E-vorm, in de vorm van een heldergeel poeder.

UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, $ in dpm, J in Hz) 3,65 en 3,38 (A3, J = 18, 2H, -SCIL,-); 3,81 (s, 3H, =H0CH3); 1,10 en 1,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, ^ HCI^CHjOCHO); 5,21 (d, J = 1, 1H, E in 20 6); 5,75 (dd, J = 1 en 9, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,95 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 6,93 en 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 - 7,5 (Mt, 25H, aromatisch); 8,30 (s breed, 1H, (CgH^)^CHH-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COÏTH-Cj; 12,60 (s breed, 1H, =HH=C-0H of 3NH-C-.

I , tt 0

Een oplossing van 1,25 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- 25 {2-[5,6-dioxo-l-(2-formyloxy-ethyl}-1,l,5>o-tetrahydro-1-2,l-triazin-3- yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-(2-trityiaminothiazolyl)-aceetamido]-8- 3 oxo-5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 15 cm 3 mierezuur, wordt verdund met 1 cm gedestilleerd water en gedurende 25 min bij 50°C verwarmd, vervolgens verdund met 11 cm^ gedestilleerd wa-30 ter. Ha filtratie van het onoplosbare materiaal wordt het filtraat onder verlaagde druk (5 ππn kwik; 0,067 kPa) bij 30°C geconcentreerd; het residu aangewreven in 50 cm^ ethanol, vervolgens onder verlaagde druk (35 mm kwik, 1,7 kPa) bij l0°C ingedampt. Deze laatste handeling wordt 3 viermaal herhaald, vervolgens het vaste residu opger.omen m 20 cm 3 · 35 ethanol, gecentrifugeerd en vervolgens gewassen met tweemaal 25 cm ai- 3 isonronylether en gedroogd. Het produkt wordt opgelost m 10 cm zui- 800 3 0 11 213 ver mierezuur en de oplossing gedurende een uur bij 30 - 45 °C verwarmd, vervolgens onder verlaagde druk (5 mm kwik, 0,67 kPa), bij 40°C droog 3 geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven m 30 cm droge ethanol, die onder verlaagde druk (30 mm kwik; 4 kPa) bij 40°C wordt verdampt; 5 deze handeling wordt nog tweemaal herhaald. Men verkrijgt 0,54 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-formyloxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

_1 10 Infraroodspectrum (XBr), karakteristieke banden in cm 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 168Ο, 1530, 1040, 945- HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, ύ in dpm, J in Hz) 3,62 en 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-h 3,84 (s, 3H, =H0CH3); 4,15 en 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > HCHgCHg-OCHO); 5,21 (d, J = 4, 1H, 15 H in 6); 5,78 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H v.h. thia-

zool); 6,89 en 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s breed, 2H, -NHgX

8,18 (s, 1H, HC00-); 9,59 (d, J * 9, 1H, -CONH-Ογ); 12,60 (s breed, 1H, =M=C0H of =MH-C-.

1 '» 0 20 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hydroxy- ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid: 25 Aan een oplossing van 18 g 2-benzhydryloxycarbonyl-7- [2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxy-de-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 490 cm^ Η,Η-dimethylformamide bij 65°C wordt 7 g 5,6-dioxo-4-(2-hydroxy-ethyl)-1,2,4-perhydrotriazine en vervolgens druppels-30 gewijze gedurende 10 min een oplossing van 2,32 g ΪΓ,Ν-diisopropylethyl-amine in 160 cm droog Η,Ν-dimethylformamide toegevoegd. Het reactie- mengsel wordt gedurende 3 uur bij o5°C geroerd, en vervolgens met 2 li- 3 ter ethylacetaat verdund en met viermaal 500 cm gedestilleerd water gewassen. De organische fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en onder 35 verlaagde druk (35 mm kwik; ^,7 kPa) bij 4o°C geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over 200 g silica Merck (0,2 - 0,04) (dia- 800 3 0 11 ♦ * 214 meter kolom: 4 cm), geëlueerd met een mengsel van cyclohexaan en ethyl-acetaat 20 - 80 (vol) en men verzamelt fracties van omstreeks 250 cm . Fracties 6 - 4l worden onder verlaagde druk (35 mm kwik; 4,7 kPa) hij 40°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 17,16 g 2-benzhydryloxycarbonyl-5 3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-2,4-triazin-3- yl ]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazolyl)-aceetamido]- 8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm in de vorm van een helderbruin poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke handen (cm "*) 10 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 11*50, 101*5, 9l*5, 755, 700.

MR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, B in dpm, J in Hz) 3,60 en 1+,28 (2d, J = 17,5, 2 x 1H, -S(0)CH,2-); 3,57 en 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, > FCHgCHgOH); 3,84 (s, 3H, =H0CH3); 5,04 (d, J 4, 1H, H in 6); 5,84 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H v.h. thia-15 zool); 6,96 (s, 1H, -CHtC^H-Jg); 6,96 en 7,09 (AB, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,72 (s, 1H, -NÏÏ-C-0H of =NHH-C-.

rr 0

Voorbeeld LX

20 Aan een oplossing van 2p5g 2-benzhydryloxycarbonyl- 3-{2-[4-(2-hydroxyethyl)-5,o-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- ylj-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aceet- amido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]hicyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm in 25 cm^ tetrahydrofuran hij 22°C wordt 0,64 g natriumbicarbonaat en 25 vervolgens druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 0,4 cm 3 az1jnzuuranhydr1de xn 5 cm tetrahydrofuran toegevoegd. Vervolgens wordt

O

0,05 g 4-methylamino-pyridine in een oplossing van 1 cm droog tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel gedurende 10 min bij 25°C geroerd.

3

Het reactiemengsel wordt verdund met 50 cm gedestilleerd water en 120 3 30 cm ethylacetaat. De organische fase wordt afgeschonken en aehtereen- 3 3 volgens gewassen met 80 cm 0,5 N chloorwater stof zuur, 80 cm van een 3 verzadigde natnumbicarbonaatoplossing, vervolgens 100 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossing. Ha drogen met magnesiumsulfaat en filtreren wordt de oplossing onder verlaagde druk (30 mm kwik, 4 k?a) 35 bij 40°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2,05 g ruw produkt in de vorm van een geel poeder.

8 0 0 3 0 11 215 2,5 g Van het verkregen ruwe produkt wordt gechromato-grafeerd over een kolom (diameter kolom: b cm; hoogte: 30 cm) silica Merck (0,0U - 0,06) en geëlueerd met 3 liter van een mengsel van cyclo-hexaan en ethylacetaat bO - 60 (vol) onder een druk van Uo kPa, waarna

O

5 fracties van 100 cmJ worden verzameld. Fracties 11-26 worden onder verlaagde druk (30 mm kwik; k kPa) hij hO°C droog geconcentreerd. Men verkrijgt 1,8U g 3-{2-[i;-(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro- 1,2, lt-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bi-10 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een heldergeel schuin.

Infraroodspectrum (CHBr^)s karakteristieke banden (cm”1) 3^00, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1U95, 1^50, 1050, 9^0, 7Ö0, 7^0.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, 8 in dpm, J in Hz) 1,97 (s, 3H, Cï^COg-); 3,63 en 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); 15 3,83 (s, 3H, =H0CH3); U,06 (t, J - 5, 2H, > H-CHgCHgOCOC^); b,23 (t, J = 5, 2H, ) HCH2-CH20C0CH3); 5,21 (d, J = 4, 1ÏÏ, ïï in 6); 5,76 (dd, J = b en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CE-S-); 6,93 (s, 1H, -CHÏCgH^); 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,2 - 7,5 (mb, 25H, aromatisch.); 9,60 (d, J = 9, 20 1H, -C0HH-); 12,58 (s breed, 1ÏÏ, =OT=C-0H of =MH-C-.

t » 0 1,8 g 3-{2-[1+-(2-Acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1 ,^,5,6-te-trahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-k-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-25 aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt opgelost in U0 3 , . 3 cm mierezuur. Ha toevoeging van 15 cm gedestilleerd water wordt het reactiemengsel gedurende 30 min tot 60°C verwarmd, vervolgens gefiltreerd en onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,067 kPa) bij 1*0°C droog 3 geconcentreerd. Eet residu wordt aangewreven m 50 cm ethanol die ver-30 volgens onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij 40°C wordt verdampt. Deze handeling wordt nog tweemaal herhaald. Het residu wordt op-3 . .

gelost in 150 cm kokende ethanol; na filtratie van de nete oplossing laat men het mengsel koelen, waarbij het gedurende 2 uur op 5°C wordt 3 gehouden. De vaste stof wordt uitgeperst en gewassen met 20 cm diëthyl-35 ether en gedroogd. Men verkrijgt 0,o5 g 3-{2-[U-(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1-2,D-xriazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-(2-amino- 800 30 11 * * 216 k-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamidoJ-8-oxo-5-thia-1 -aza- [ 4.2.0 ] bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, 2-vorm, in de vorm van een lichtgeel poeder.

Inf raroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3320, 3220, 3150, 2300, 178Ο, 17^0, 1T20, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 5 1210, 101*0, 950.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, è in dpm, J in Hz) 2,0 (s, 3H, CgjOOg-); 3,63 en 382 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,85 (s, 3H, =H0CH3); U,08 (t, J = 5, 2H, > HCEgC^OCOCHg) s k,25 (t, J = 5, 2H, } ICH2CH20C0CH3); 5,20 (d, <1=4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = U en 9, 10 1H, H in 7); 6,73 (s, 1ÏÏ, H v.h. thiazool); 6,90 (d, J « 16, 1H, -CH-CH-S-) 7,12 (d, J = 16, 1H, -CÏÏ-CHS-); 7,18 (s breed, 2Ξ, -HHg); 9,60 (s, J = 9, 1H, -C0NH-CL); 12,6 (s breed, 1H, =OT=C-0H of -HÏÏH-C-.

I t n 0

Voorbeeld LXI

15 Aan 1,12 g H-t.butoxycarbonylglycine opgelost in 30 3 0 cm"1 droog methyleenchloride wordt bij 0 C gedurende 5 min een oplossing . - . . 3 wan 0,72 g N,H’-dicyclohexylcarbodiimide m 20 cm methyleenchloride toegeroegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 30 min geroerd bij een temperatuur die tussen 0 en 5°C wordt gehouden, vervolgens snel gefil-20 treerd. Het filtraat wordt druppelsgewijze gedurende 10 min toegevoegd aan een oplossing van 3 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-U-(2-hydr oxyethyl) -1,1+,5,6-t etrahydro-1,2, U-triazin-3-yl ] -thiovinyl} -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1i—thiazolyl )aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-

O

5-thia-1-aza-[lt.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, H-vorm in 70 cm droog

Q

25 tetrahydrofuran, en gekoeld op 0 C. Het reactiemengsel wordt gedurende o 3 b5 min bij 20 C geroerd, vervolgens net 500 cci ethylacetaat verdund en 3 · 3 achtereenvolgens gewassen met 2C0 cm gedestilleerd water, 100 cm 3 van een verzadigde natnumbiearbonaatoplossing, 100 cm gedestilleerd 800 30 11 ....

water en 50 cm van een verzadigde natriumchloride-oplossmg. De orga- 30 nische fase wordt met natriunsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij Uo°C geconcentreerd. Men verkrijgt 3,1+5 g 3-{2-[ i-(li-2-t.butoxycarbcnylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-1f—thiazolyl )-aceetamido ] -3-oxo-5-oxyde-5-thia-1 -aza- [ 1+. 2.0 ] bi- 35 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, Ξ-vorm , in de vorm van een ruw bruin pce- • · 3 der. 3,3 g Van dit ruwe product wordt opgelost in «-5 cm droog methy- 217 leenchloride. De oplossing, gekoeld tot -10°C, wordt behandeld met 3 3 1,2U cm Ν,Ν-dimethylaceetamide en vervolgens met 0,6 cm fosfortri- chloride. ïïa 1 1/2 uur bij -10°C wordt het reactiemengsel verdund met

O O

600 cm ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met 100 cm van een 3 5 verzadigde natriumbicarbonaatoplossmg, tweemaal 100 cm gedestilleerd 3 ...

water en tweemaal 200 cm van een verzadigde natnumchloride-oplossmg. Na droging met natriumsulfaat en filtratie wordt de organische oplossing onder verlaagde druk (30 mm kwik; U kPa) bij Uo°C droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom (diameter U 10 cm; hoogte 30 cm) van silicagel Merck (0,0k - 0,062) en geëlueerd onder een druk van ^0 kPa met 1,5 liter van een mengsel van cyclohexaan en

O

ethylacetaat 10-90 (vol), waarna fracties worden verzameld van 50 cm . Fracties 7-22 worden verzameld en onder verlaagde druk (30 mm kwik; k kPa) bij 30°C geconcentreerd. Men verkrijgt 1,UU g 2-benzhydryloxy-15 carbonyl-3-{2-[U-(N-2-t. butoxycarbonylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri-tylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

/ \ . -i

Infraroodspectrum (KBrJ, karakteristieke banden m cm 20 1785, 1715, 1685, 1530, 1U95, 1^5, 1160, 1030, 9^5, 755, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, & in dpm, J in Hz) 1,36 (s, 9H, (CH^CO-); 3,25 en 3,86 (2d, J * 18, 1H, -SCBg-); 3,65 (d, J = 9, 2E, -COCONS-); 3,8U (s, 3H, =N0CÏÏ3); U,05 en k,2S (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH20C0-); 5,23 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,50 (d, 25 J =9, 1H, -CEgNHCO-); 5,76 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,91 (s, 1H, -CE(CgH^)2); 6,90 en 7 (2d, J = 16, 2H, -CE=CH-S-); 7,15 - 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 3,78 (s breed, 1H, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONE-); 12,60 (s, 1H, =NN=C-0H of =NNH-C-).

rt 30 o

Een oplossing van 1,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2- [ li- (Γί-2-t. but oxycarbonylglycyloxyethyl) -5,6-dioxo-1, ^, 5, o-tet rahydr0- 1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-h- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 3 35 isomeer, E-vorm, in 15 cm mierezuur, wordt verdund met !+ cm gedestilleerd water en gedurende 30 min op 50°C verwarmd, en vervolgens verdund met 11 cm^ gedestilleerd water. Na filtratie van het onoplosbare mate- 800 3 0 11 • > 218 riaal wordt onder verlaagde druk (5 mm kwik; 0,67 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Het residu wordt aangewreven met 60 cm droge ethanol, die onder verlaagde druk (300 mm kwik; k kPa) bij l0°C wordt verdampt.

Deze laatste handeling wordt driemaal herhaald, vervolgens het vaste 3 .

5 residu opgenomen m 50 cm isopropylether, uit geperst en gewassen met

O

driemaal 20 cm ethylether en gedroogd en men verkrijgt 0,8 g formiaat van 7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetarnido]-2-carboxy-3-{5,6-dioxo-l-(2-glycyloxyethyl)-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-10 vorm, in de vorm van een helder geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm”1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.

NMR-protonenspectrum· (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,51 en 3,62 (AB, J » 18, 2H, -SCHg-); 3,72 (mt, 2H, -COCHgHHg); 15 3,82 (s, 3H, =H0CH3); U,12 en kth0 (2 Mt, 2 x 2H, > HCHgCHgOCO-); 5,10 (d, J = 1, 1H, H in 6); 5,67 (dd, J - h en 9, 1H, H in 7); 6,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,72 (s, 1H, H v.h, thiazool); 7,18 (s breed, 3Ξ, -HH3+ thiazool); 8,12 (s, 1H, HC02-)j 9,56 (d, J =9, 1H, -COHH-Ογ).

20 Voorbeeld LXII

Aan een oplossing van 2 g 3-{2-[l-(2-aminoethyl)-5,6- dioxo-1 ,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxy- carbonyl-2-[2-methoxyimino-2-(2-trltyIamino~l-thlazolyl)-aceetamido]-8- oxo-5-tnia-1-aza-[l.2.0]bicycio-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, bereid

25 als in voorbeeld XXVIII, in 25 cm^ tetrahydrofuran, wordt bij -20°C

0,28 cm methaansulfonylchloride en 0,2 cm triëthylamine toegevoegd,

waarna men de temperatuur van het mengsel gedurende 1 1/2 uur op -5°C

. · 3 laat komen. Het mengsel wordt onder krachtig roeren m 500 cm water 3 geschonken, gefiltreerd, de vaste stof gewassen met 30 cm ethanol en 3 30 10 cm diëthylether, gedroogd en het produkt, vooraf gefixeerd op 5 g silicagel Merck (0,Cb - 0,2), gechromatografeerd over een kolom van 10 g silicagel Merck (0,0o - 0,2) (diameter kolom: 0,5 cm, hoogte: 10 cm).

3 . 3

Men elueert met 200 cm ethyiacetaat en verzamelt fracties van 15 cm .

Fracties 5-11 worden droog gedampt en men verzamelt 0,3 g 2-benzhy- 35 dryloxycarbonyl-3-{3-[5,6-dioxo-2-methylsulfcnylamino-ethyl)-1,1,5,6- tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tri- 800 3011 219 tylamino-U-thiazolyl )-aceetamido ] -8-oxo-5-thia-1 -aza- [1+ .2.0 ]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

Infraroodspectrum. (KBr), karakteristieke banden (cm-1) 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, U*95, 1^50, 1320, 1160, 1035, 9^5, 5 755, 700.

Men behandelt bij 50°C gedurende 30 min 0,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-4-(methylsulfonylaminoethyl)-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl )-aceetamido] -8-oxo-5-thia- 1-aza- [4.2.0 ]bi- 3 10 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, met een mengsel van 10 cm miere- 3 zuur en 5 cm water. Het mengsel wordt gefiltreerd, onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 50°C droog geconcentreerd, opgenomen in k x 50 cm^ ethanol en elke keer onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog gedampt. Het 3 verkregen vaste residu wordt m 50 cm ethanol aangewreven, gefiltreerd 3 15 en gewassen met tweemaal 10 cm diëthylether. Men verzamelt 0,U g 7- [ 2- (2-απάηο-1ι-ΐ1ιίαζο^1) -2-met hoxyimino-aceet amido ] -2-carboxy-3-{2- (5,6-dioxo-4-(2·-methylsulfonylamino-ethyl)-1,H,5,6-tetrahydro-1,2,U-tria-zin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[h.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een geel poeder.

20 Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3^00, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 11U0 en 9^5- NMH-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 2,90 (s, 3H, -SOgCH^; 3,20 (me, 2H -CHgNH-); 3,61 en 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, «NOCHg); 3,96 (t, J = 5, 2H, > 25 5,17 (d, J = U, 1H, H in 6); 5,73 (dd, J = k en 9, 1H, H in 7); 6,7^ (3, 1H, H v.h. thiazool); 6,79 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,17 (s, 2Ξ, -IIH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

Voorbeeld LXIII

Aan een oplossing gekoeld tot 5°C van 0,8^ g N-t.bu-3 30 toxycarbonylglycine in 20 cm methyleenchloride wordt druppelsgewijze gedurende 10 min een oplossing van 0,5 g Η,ϊΠ-dicyclohexylureum in 10 cm^ methyleenchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 30 min bij 5°C geroerd, gefiltreerd en het filtraat druppelsgewijze gedurende 20 min geschonken in een op 5°C gekoelde oplossing, van 2,0^ g 3-{2-|Λ- 35 (2-aminoethyl)-5,6-dioxo-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,b-triazin-3-yl]-thio-vinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[k-.2.0]bicyclo-2- 800 30 11 220 ♦ fe

O

octeen, syn-isomeer, E-vorm, 0,3^ cm diëthylamine en 50 mg dimethyl-. 3 aminopyridxne m 100 cm methyleenchlonde. De temperatuur van het mengsel wordt op 20°C gebracht, waarna het mengsel gedurende een uur 3 wordt geroerd, tot ongeveer 30 cm wordt geconcentreerd onder 20 mm 5 kwik (2,7 kPa) bij 20°C. Het mengsel wordt verdund met 70 cm^ ethyl- 3 ...

acetaat, gewassen met tweemaal 50 cm van een verzadigde natriumbicar-. . 3 bonaatoplossmg en driemaal 50 cm water, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcen- 3 treerd. Het residu wordt opgenomen m 10 cm tetrahydrofuran, waarbij 10 het mengsel gedurende 1+8 uur op b°C wordt gehouden. Het mengsel wordt gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C geconcentreerd, het 3 residu aangewreven m 50 cm diëthylether, gefiltreerd en gedroogd. Men verzamelt 1,72 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l+-(2-t.butoxycarbonyl-glycylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]-15 thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetami- do]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[ 1+. 2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een bruin poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1*+50, 1210, 1165, 1050, 10h-0, 20 9*+5, 755, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, § in dpm, J

in Hz) 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,33 (m, 2H, > H-C^CE, SH-); 3,5*+ (t, J = 5, 2H, >HCH. QLNE-)j 3,63 (d, J = 5, 2E, -C0CHJSH-); 3,6 en U,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-)i 3,86 (s, 3H, «HOCHg)} 5,06 (d, J = b, 1H, 25 Hg); 5,66 (dd, J = 1+ en 9, 1H, H^); 6,78 (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,35 en 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,97 (s, 1H, -C00CH < ); 7,18 (s, 1H, M-thiazool); 8,0 (t, J = 5, 1H, -COCE^M-); 3,75 (s breed, 1H, > HCHgCHgM-); 9,03 (d, J = 9, 1H, -C0M-); 12,6 (s, 1H, -M triazine).

Een oplossing van 1,65 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2- 30 [h-(2-t. but oxycarbonylglycyiamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,1+,5,6-tetrahydrc- 1,2,l+-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-U- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-Ohia-l-aza-[l+.2.Ojbicyclo-2- octeen, syn-isomeer, E-vorm, wordt gedurende 1 1/2 uur bij -10°C be-3 handeld met 0,5 cm fosfortrichloride. Het mengsel wordt verdund met 3 3 35 150 cm methyleenchlonde, gewassen met tweemaal 100 cm van een half- 3 verzadigde natriumbicarbonaatcplcssmg en tweemaal 200 cm van een nalf- 800 30 11 221 verzadigde natriumchloride-oplossing, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 k?a) bij 20°C droog geconcentreerd.

Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom van 50 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom: 2 cm; hoogte: 3^ cm).

3 5 Men elueert met 250 cm van een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat

O

50 - 50 (vol), 500 cur van een mengsel van 25 - 75 (vol) en 1 1/2 li- 3 ter ethylacetaat, waarbij fracties worden verzameld van 60 cm'. Fracties 9 - 2k worden droog geconcentreerd en men verzamelt 0,78 g 2-benzhydryl-oxycarbonyl-3-{2-[U-(2-t.butoxycarbonylglycylamino-ethyl)-5,6-dioxo-10 1,U,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-(2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-U-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bi-cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in de vorm van een crèmekleurig schuim.

Ihfraroodspectrum (KBr); karakteristieke banden (cm 1) 15 3^00, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1U95, 1U50, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, ê in dpm, J in Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH ) ); 3,30 (m, 2H, > ffCHgCHJTH-); 3,1*5 (d, J = 5, -COCHgNH-); 3,65 en 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-j; 3,85 (t, J = 20 6, 2H, >HCH2CH2M-); 3,85 (s, 3H, =N0CH3); 5,2b (d, J = k, Hg); 5,78 (dd, J = b en 9, H^)s 8,92 en 7,00 (2d, J = 18, -CH-CE-); 8,93 (s, -C00CH< J; 7,79 (t, J = 5, 1H, -CH2 NH C0-); 8,80 (s, > HH-thia- zool); 9,59 (d, J = 9, -C0M-); 12,53 (s, -M-triazine).

Een oplossing van 0,73 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2- 25 [^-(2-t. butoxycarbonylglycylamino-ethyl)-5,6-dioxo-1,b,5,8-tetrahydro- 1,2,b-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-H- thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-(b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, E-vorm, wordt gedurende 30 min bij 50°C behandeld in een meng-3 · 3 sel van 15 cm mierezuur en 15 cm water. Het mengsel wordt onder 0,05 30 mm kwik (0,007 kPa) bij 50°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen 3 in driemaal 150 cm ethanol, die elke keer onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C wordt verdampt. De vaste stof wordt vervolgens opgenomen in 3 o 25 cm ethanol bij b5 C; het mengsel gedurende 30 min geroerd, afgekoeld en gefiltreerd. Ha droging verzamelt men 0,39 g 7-[2-(2-amino-35 k-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-{2-[5,o-dioxo-U-(2-glycylamino-ethyl)-1,b,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yi]-thiovinyl}-3- 800 30 11 * % 222 oxo-5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in ds vorm van bet formiaat als een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 3700 - 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.

5 NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, ^ in dpm, J

in Hz) 3,2 - 3,6 (m, 8H, -SCH^-, >NCH2CH2N< en -COCHgN < ); 3,85 (s, =H0CH3); 5,12 (d, J = 1, Eg); 5,67 (dd, J = 1 en 9, Ηγ); 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H v.h. thiazool); 7,15 (s breed, -NH2); 8,2 (s, H v.h. formiaat); 8,6 (m, -CE^NHCO-); 9,5l (d, J = 9, -NHC0-).

10 Het 3-{2-[l-(2-aminoethyl)-5,6-dioxo-1,1,5,6-tetrahy- dro-1,2, l-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-me-thoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, S-vorm, kan op de volgende wijze worden verkregen: 15 Aan een oplossing bij 10°C van 3,36 g 2-benzhydryloxy- carbonyl-3- (2- [ l-( 2-t. butoxycarbonylamino-ethyl) -5,6-dioxo-1,1,5,6- tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-(2-methoxyimino-2-(2-tri- , tylamino-l-thiazolyl)-aceetanidc]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[l.2.0]bi- cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm (bereid volgens voorbeeld XXVIII) in 3 20 15 cm acetonitril, wordt druppelsgewijze gedurende 10 min een oplos- 3 sing van 1,11 g gehydrateerd p-tolueensulfonzuur in 15 cm acetonitril toegevoegd. Hët mengsel wordt gedurende 2 uur bij 10°C geroerd, waar- 3 na het wordt gekoeld. Vervolgens wordt 100 cm van een halfverzadigde natriumbicarbonaatoplossing toegeveegd, en het mengsel gedurende een 25 uur snel geroerd en gefiltreerd. Ha droging verzamelt men 2,73 g 3-{2-[1-(2-aminoethyl)-5,6-dioxo-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-ylJ-thiovinyl} -2-benzhydryloxycarbonyl-7- [ 2-methoxyiminc-2- (2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-oxyde-5-thia-1-aza-[1.2.0]bicyclo-2-oc-teen, syn-isomeer, E-vorm, als een bruin poeder.

30 Infraroodspectrum (K3r); karakteristieke banden (cm ) 3250 - 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1I50, 1215, 118C, 1C1C, 9I5, 755, 700.

NMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, £ in dpm, J in Hz) 3,08 (m, 2H, > ïï-CH^C^-NHg); 3,63 en 1,30 (2d, J = 18, 2Ξ, 35 -sCEg-); 3,85 (S, 3H, =N0CE3); 1,09 (t, J = 6, 2H, > ECT^CK^ÏEj; 5,07 (d, J = 1, Hg); 5,87 (dd, J = 1 en 9, H^.); 6,30 (s, H v.h. thiazocl); 800 3 0 11 223 6,95 (s, -COOCH^ ); 7,07 en 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0 (d, J * 9, -NHC0-); 12,62 (s breed, -HH-triazine).

Voorbeeld LXIV

Aan een oplossing van 2 g 3-{2-[l+-(2-aminoethyl)- 5 5,6-dioxo-1 ,l+,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryl- oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]- 8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 60 cm^ tetrahydrofuran, wordt bij 20°C onder roeren een oplossing van 3 3 0,5 g kaliumbicarbonaat in 1,5 cnr water en 0,16 cm methylchloorfor- 10 miaat toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 1 1/2 uur bij 20°C ge- 3 roerd, en vervolgens 0,32 cm methylchloorformiaat toegevoegd. Ha ver- 3 loop van 1 1/2 uur wordt het mengsel met 100 cm tetrahydrofuran verdund, met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd. Het produkt wordt gefixeerd op 5 g 15 silicagel Merck (0,06 - 0,2) en gechromatografeerd over een kolom van 25 g silicagel Merck (0,0é - 0,2) (diameter kolom: 1,5 cm; hoogte: 15 cm). Men elueert met 500 cm van een mengsel van cyclohexaan-ethylace- 3 3 taat bO - 60 (vol), 500 cm van een mengsel van 20t - 80 en 500 cm 3 ethylacetaat en verzamelt fracties van 25 cm . Fracties 19 - 32 wor-20 den onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog gedampt, en men verzamelt 0,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{5,6-dioxo-U-(2-methoxycarbonylamino-ethyl)-1,b,5,6-tetrahydro-1,2,l+-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxy-imino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.

25 Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm-1) 3^00, 3300, 1790, 1720, 1690, 1590, 1525, 1^95, 11+50, 101+0, 755, 7^0, 700.

Een mengsel van 0,7 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2- [5,6-dioxo-l+-(2-methoxycarbonylaminoethyl )-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+- 30 triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E- o 3 vorm, wordt gedurende 1+0 min bij 50°C behandeld met 10 cnr mierezuur en 3 0 5 cm water. Het mengsel wordt gefiltreerd en bij 30 C onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 1+ x 50 35 cm ethanol en elke keer onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog ge- 3 concentreerd, vervolgens opnieuw aangewreven met 30 cm ethanol, gefil- 800 3 0 11 i* Λ 3 224 treerd, tweemaal met 20 cm diëthylether gewassen en gedroogd. Men verzamelt 0,35 g 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-{2-[5,6-dioxo-4-(2-methoxycarbonylaminoethyl)-1,4,5,6-te-trahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bi-5 cyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945-HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, 5 in dpm, J in Hz) 3,55 (s, 3H, -COOCH3); 3,62 en 3,79 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 10 3,85 - 3,93 (mt, 5H, =H0CH3 en > H CHg-); 5,19 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 en 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H v.h. thiazool); 9,58 (d, J * 9, 1H, -C0HH-); 12,53 (s breed, 1H, =H HE CO- of =H H=C-).

OH

3-(2-(4-(2-Amino-ethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-15 1,2,4-triazin-3-yl ]-thi ovinyl}-2-benzhydryloxyearbonyl-7-[2-methoxy- imino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -aceet ami do ] -8. oxo-5-thia-1 -aza- [ 4.2.0] bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, kan op de volgende wijze worden bereid:

Een oplossing van 25 g 2-benzhydryloxycarbony1-3-(2-20 [4-(2-t.butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiadia- zolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 3 isomeer, E-vorm (verkregen volgens voorbeeld XXVTIl) in 170 cm aceto- nitril wordt gedurende een uur bij 40°C behandeld met een oplossing van 3 25 8,4 g p.tolueensulfonzuur in 100 cm acetonitnl. Het gevormde neerge slagen gom wordt door decantatie van de bovenlaag afgescheiden en on- ^ .

der zeer snel roeren met 800 cm'' van een verzadigde natriumbicarbonaat- 3 oplossing behandeld. Het produkt wordt gefiltreerd, met tweemaal 50 cm water gewassen en aan de lucht gedroogd. Men verzamelt 15,3 g 3-(3-(4-(2-30 amino-ethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yi]-thiovi- nyl}-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia-zolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.

Infraroodspectrum (H3r), karakteristieke banden (cm ) 35 3400, 3150 - 2200, 1785, 1715, 1690, 1555, 1520, 1495, 1^5, 1205, H80, 1160, 1030, 940, 750, 700.

800 3 0 11 225

Voorbeeld LXV

Een oplossing van 2 g 3-{2-[U-(2-anri.noethyl)-5,6- dioxo-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl]-thiovinyl}-2-benzhydryloxy- carbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l+-thiazolyl)-aceetamido]-8- 5 oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, in 25 cm^ tetrahydrofuran, wordt bij 1+°C behandeld met 0,35 cm^ methylisocya- naat. Het mengsel wordt gedurende 2 uur bij 5°C en gedurende 2 uur bij

20°C geroerd. Het mengsel wordt onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20 C

3 ...

droog geconcentreerd, het residu opgenomen m 20 cm diethylether en ge-10 filtreerd. Men verkrijgt 1,1 g van een geel poeder, dat wordt gefixeerd op 10 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) en gechromatografeerd over een kolom van 20 g silicagel Merck (0,06 - 0,2) (diameterkolom: 1,5 cm, hoogte: 15 cm).

3

Men elueert met 200 cm van een mengsel van cyclo- 3 15 hexaan-ethylacetaat 20 - 80 (vol) en 500 cm ethylacetaat en verzamelt 3 fracties van 25 cm' . Ha droogdampmg van fracties 15-25 onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C verkrijgt men 0,5 g 2-benzhydrylcxycarbonyl-3- {2-[[5,6-dioxo-1+-[2-(3-methylureïdo)-ethyl]-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+- triazin-3-yl]]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1+-thia- 20 zolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- isomeer, E-vorm, als een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ^) 31+00, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535, H+95, 1^5, 1030, 9^0, 760, 700.

Een mengsel van 0,5 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2- 25 [[5,6-dioxo-k-[2-(3-methylureido)-ethyl]-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,4-tria- zin-3-yl]]-thiovinyi}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1+-thiazolyl)- aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[U.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-

vorm, 8 cm"3 mierezuur en k cm-3 water wordt gedurende 1+0 min bij 50 C

behandeld. Het mengsel wordt gefiltreerd, onder 0,05 om kwik (0,007 kPa) 30 bij 30 C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in viermaal 50 cm ethanol en elke keer onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog geconcen- 3 treerd, vervolgens aangewreven in 1+0 cm ethanol, gefiltreerd, met twee- 3 maal 10 cm diethylether gewassen en gedroogd.

Men verkrijgt 0,3 g 7-[2-(2-amino-1+-thiazolyl)-2-35 methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-{2-[[5,o-dioxo-1+-[2-(3-methylureï-do)-ethyl]-1,1+,5,6-tetrahydrc-l,2,1+-triazin-3-yl]]-thiovinyl}-8-oxo- 800 3 0 11 * * 226 5- thia-1 -aza-[4.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vora, als een geel poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke "banden (cm ^) 3320, 3200, 1775, 1710, l680, 1635, 1585, 1535, 10U0, 9^5.

5 UMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in Hz) 3,30 (m, 5H, -CHgM- en > HCH3); 3,60 en 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s treed, 5H, =H0CH3 en >HCH2-); 5,18 (d, J = k, 1H, Hg) 5,7¾ (dd, J = h en 9, 1H, Ηγ); 6,09 (t, J = 6, 1H, -M-CEg-); 6,7^ (s, 1H, H v.h. thiazool); 6,82 en 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 10 9,58 (d, J = 9, 1H, -COM-); 12,52 (s, 1H, -M- v.h. triazine).

Voorbeeld LXVT

Een oplossing van 1,19 g 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceet amido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-<ϋοχο-4-formylmethyl-1»U,5, 6- tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]— 15 bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, en 0,2^7 g cysteamine-chloor- bydraat in 30 cm^ pyridine -wordt gedurende 30 min bij 50°C geroerd. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in 20 cm^ ethanol, gefiltreerd, met twee-3 3 maal 20 cm ethanol en tweemaal 20 cm diëthylether gewassen. Men ver-20 zamelt 1,3 g pyridinezout 7-[2-(2-amino-^-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceet-amido]-2-carboxy-3-{2-(5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro-k-[2-(2-thiazolidi-nyl)-ethyl]-1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[4.2.0]— bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, als een geel poeder.

Infraroodspectrum (K3r), karakteristieke banden (cm ) 25 3^00, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD, $ in dpm, -J in Hz) k,32 (s, 3E, -0CÏÏ3); 5,^0 (d, J = h, 1H, H in 6); 6,0k (d, J = U, H in 7); 7,25 en 7,78 (2d, J = 16, 2H, -CHCH-); 7,50 (s, 1E, H v.h. thiazool).

30 Voorbeeld ΙΧ/ΊΙ

Een mengsel van 1,73 g 7-[2-(2-anino-k-thiazolyl)-2-methoxyiminc-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,o-dioxo-4-formylmenhyl-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yi)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza- [li.2.0]bieyclo-2-octeen, syn-isomeer, --vorm, 50 cm pyridine en 0,U2 g 35 hydroxylamine-chloorhydraat wordt gedurende 20 mm bij 50°C verwarmd.

Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 30 C droog gecon- 800 30 11 3 227 centreerd, het residu opgenomen in 20 cm ethanol, gefiltreerd, gewas-sen met tweemaal 20 cm ether en gedroogd. De verkregen vaste stof (1,3 g) wordt in 20 cra^ water tot 60°C verwarmd, enig onoplosbaar materiaal door filtratie verwijderd, waarna men laat afkoelen en de pH, door toe- 3 . o voeging van 3 cm azijnzuur op pH 3 instelt en tot 70 C verhit ter verkrijging van een oplossing. Het. mengsel wordt gefiltreerd, waarna men het op 20°C laat terugkomen, en het vervolgens 2 uur bij 1°C laat staan. Ha filtratie en droging verzamelt men 0,8 g 7-[2-(2-amino-l-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido] -2-carboxy-3-{2-[ 5 ,6-dioxo-l- (2-hydroxyimino-ethyl)-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, mengsel van syn, syn, E en syn, anti, E-isomeren in de vorm van een crèmekleurig poeder.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm "*) 3700 - 3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 10l0, 9l0.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, CF^COOD, £ in dpm, J in Hz) 3,89 (s, 2H, -SCH2-); 1,30 (s, 3H, -0CH3); 5,39 (d, J = 1, 1H, H in 6); 6,01 (d, J = 1, 1H, H in 7); 7,28 en 7,77 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H v.h. thiazool).

Voorbeeld LX7III

Een mengsel van 2,9 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[l-(2,2-dimethoxyethyl)-5 ,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl}-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-1+-thiazolyl)-aceetamido] -

O

8-oxo-5-thia-1-aza-[l.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm, 50 cm tetrahydrofuran en 0,l9 g ethoxyaminechloorhydraat wordt gedurende 2l uur onder terugloop behandeld. Het mengsel wordt onder 20 mm kwik (2,7 o 3 kPa) bij 30°C droog geconcentreerd, aangewreven in 20 cai water, gefil- 3 treerd, met tweemaal 10 cm ethanol gewassen en gedroogd. Men verzamelt 0,92 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3-{2-[5,6-dioxo-l-(2-methoxyiminoethyl)- 1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl]-thiovinyl)-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-thiazolyl)-aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l.2.0]bi-cyclo-2-octeen, mengsel van syn, E, syn en anti, E, syn-isomeren.

Infraroodspectrum (KBr), karakteristieke banden (cm ) 3700 - 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1195, 1150, 1050, 950, 715 en 700.

HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMS0 dg, è in dpm, J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-0-CE3); 3,70 en 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SC^-); 3,95 (s, 3H, =N0CH3); 5,30 (d, J = 1, 1H, H in 6); 5,88 (dd, J = 1 en 9, 1H, H in 7); 6,95 en 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,81 (d, J = 9, 1H, 800 30 11 ·' * 228 -COKH-); 12,70 (s, 1H, =K KH CO- of =H I=C-).

OH

Een oplossing van 0,85 g 2-benzhydryloxycarbonyl-3- {2-[p ,6-dioxo-l— (2-methoxyiminoethyl )-1 ,¼ ,5,6-tetrahydro-1,2 ,1-triazin- 3-yl]-thiovinyl}-7~[2-methoxyimino-2-(.2-tritylamino-1+-thiazolyl)- 5 aceetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, mengsel van syn, E, syn- en anti, E, syn-isomeren wordt gedurende 30 min bij 50°C 3 . 3 geroerd m 20 cm mierezuur en 15 cm water. Het mengsel wordt onder 0,05 mm kwik (0,007 kPa) bij 1+5°C droog geconcentreerd, het residu opgenomen in kO cm^ ethanol en onder 20 mm kwik (2,7 kPa) bij 20°C droog ge- 10 dampt, welke behandeling tweemaal wordt herhaald. De verkregen gele . 3 . . o vaste stof wordt aangewreven m 20 cm ethanol bi«j 50 C, gekoeld en gefiltreerd. Men verzamelt 0,M+ g 7-[2-amino-1+-thiazolyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-2-carboxy-3-{2-[5,6-dioxo-U-(2-methoxyiminoethyl)-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,J+-triazin-3-yl]-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-aza-15 [l+.2.0]bicyclo-2-octeen, mengsel van syn, syn, E- en syn, anti, S-iso-meren in de vorm van een geel poeder.

Ihfraroodspectrum (KSr), karakteristieke banden in cm 3700 - 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 9^5- HMR-protonenspectrum (350 MHz, DMSO dg, $ in dpm, J in 20 Hz) 5,2k (d, J = h, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = h en 9, 1H, H in 7); 6,95 en 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J » 9, 1H, -C0HH-).

De uitvinding heeft tevens betrekking op preparaten die als actief produkt ten minste een produkt met de algemene formule 1 in zuivere toestand (in vrije vorm of in zoutvorm) of in de vorm van 25 een samenstelling of preparaat in combinatie met een of meerdere aanvaardbare farmaceutische hulpmiddelen bevatten. Deze medicamenten kunnen via orale, parenterale of rectale weg worden toegediend.

Als vaste preparaten voor orale toediening kunnen tabletten, pillen, poeders of korrels worden toegepast. In deze prepa-30 raten wordt het actieve produkt volgens de uitvinding gemengd met een of meer verdunningsmiddelen of inerte hulpmiddelen, zoals saccharose, lactose of zetmeel. Deze preparaten kunnen tevens andere stoffen dan de hulpmiddelen omvatten, b.v. een glijmiddel zoals magnesiumstearaat.

Als vloeibare preparaten voor orale toediening kan 35 men gebruik maken van farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, ört/iT/m 229 suspensies, siropen en elixers die inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water of paraffine-olie. Deze preparaten kunnen tevens andere stoffen dan de verdunningsmiddelen omvatten, b.v. bevochtigingsmidde-len, zoetstoffen en smaakmiddelen.

5 De preparaten voor parenterale toediening kunnen ste riele en waterige of niet-waterige oplossingen, suspensies of emulsies zijn. Als oplosmiddel of drager kan men gebruik maken van propyleen-glycol, een polyethyleenglycol, plantaardige oliën, in het bijzonder olijfolie, en injecteerbare organische esters, bij voorbeeld ethyloleaat. 10 Deze preparaten kunnen tevens hulpmiddelen bevatten, zoals in het bijzonder bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen of dispergeermiddelen.

De sterilisatie kan op verschillende wijzen worden uitgevoerd, b.v. met behulp van een bacteriologisch filter, door sterilisatiemiddelen in de preparaten op te nemen, door bestraling of verhitting. Zij kunnen 15 tevens worden bereid in de vorm van een steriel vast preparaat dat wordt opgelost op het moment van gebruik in steriel water of een ander injecteerbaar steriel milieu.

De preparaten voor rectale toediening zijn zetpillen die behalve het actieve produkt excipiënten kunnen bevatten zoals 20 cacaoboter of was. ·

In de geneeskunde zijn de medicamenten volgens de uitvinding bijzonder geschikt voor de behandeling van infecties van bacteriële oorsprong.

In het algemeen zal de arts de dosering die hij het 25 meest geschikt acht in verband met de leeftijd, het gewicht, de ernst van de infectie en andere factoren, met betrekking tot het te behandelen individu, bepalen. In het algemeen liggen de doseringen tussen 1 en 10 g per dag actief produkt via de orale, intermusculaire of intraveneuze weg voor een volwassene.

30 Het volgende voorbeeld dat niet beperkend Is bedoeld, illustreert een preparaat volgens de uitvinding.

Voorbeeld LXIX

Men bereidt een injecteerbare oplossing met de volgende samenstelling: 35 - natriumzout van T-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy- imino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-h-formylme-thyl-1,^,5,6-tetrahydro-1,2,h-triazin-3-yl)-thiovinyl]- 800 3 0 11 £.

230 8-oxo-5-thia-1 -aza- [ b. 2.0 ] bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm), aldehydehydraat 267 mg - natriumchloride 1,5 mg ... 3 - mjecteerbare oplossing 2 cm 5 Deze oplossing bevat 250 mg actief prodükt berekend op het vrije zuuraldehyde.

8 0 0 3 0 11

Claims

1. 3-Thiovinylcefalosporine gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin het symbool R wordt gekozen uit de volgende betekenissen: 1. alkyl, 2-L-amino-2-carboxyethyl, fenyl, 5 2) 2-pyridyl, 3-pyridyl of U-pyridyl en de N-oxyden daarvan, 3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl gesubstitueerd op de 6-plaats (met een alkyl-, methoxy-, amino- of acylaminogroep) en eventueel N-geoxydeerd of tetrazolo (^,5-b) pyridazin-6-yl,

10 U) 5,6-dioxo-1 ,k,5,6-tetrahydro-1,2,1j—triazin-3-yl op de ^-plaats gesubstitueerd, 1,3,^-triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbo-nyl-1,3,^-triazol-5-yl op de 1-plaats gesubstitueerd a) door een alkylgroep, al of niet gesubstitueerd met een alkyloxy, alkylthio, fenyl, formyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, di- 15 alkylcarbamoyl, acyl, alkyloxycarbonyl of 2-thiazolidinylgroep, b) door een allyl; 2,3-dihydroxyprcpyl; ·,3-dihydroxy-2-propyl; 2-formyl-2-hydroxyethyl; 3-formyloxy-2-bydrc2xypropyl; 2,3-bis-formyloxypropyl of 1,3-bisfcrmyloxy-2-propylgroep, c) door een alkylgroep met 2 - h koolstofatomen, 20 gesubstitueerd met een hydroxy,- carbamoyloxy, acyloxy (waarvan het acyl-deel gesubstitueerd kan zijn met een amino-, alkylamino- of dialkylami-nogroep), alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkyl-amino, sulfoamino, alkylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (waarvan het acyldeel eventueel gesubstitueerd is met hydroxy, amino, alkyl- 25 amino of dialkylamino), alkyloxycarbonylamino, urexdo, alkylureido of dialkylureidogroep, d) door een groep die voldoet aan een van de algemene formules 2, 3 of U, waarin Alk een alkyleengroep met 1 - Ij. koolstof atomen is, Xa en Ya identiek zijn en zuurstof of zwavelatomen voorstellen, 30 en Stt een alkylgroep voorstele of wel Xa en Ya zijn identiek of ver- . . a schillend en stellen zuurstof- of zwavelatomen voor, waarbij de R -groepen tezamen een alkyleengroep met 2 of 3 koolstofatomen voorstellen, en R een waterstofatoom cf alkylgroep met 1 - 3 koolstofat omen voorstelt , 800 3 0 11 . Λ • Λ e) door een alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen gesubstitueerd met een alkyloxyimino of hydroxyiminogroep. 5) 1,U-dialkyl-5,b-dioxo-1, H, 5,6-tetrahydro-1,2,k-triazin-3-yl; 1-alkyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl; 5 2-alkyl-5, 6-dioxo-1,2,5» 6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl, 6) 1,3,1+-triazol-5-yl; 1,2,3*triazol-5-yl of 1-alkyl- 1,2,U-triazol-5-yl al of niet gesubstitueerd op de 3-plaats door alkyl-oxycarbonyl, 7. a - 1,3thiadiazol-5-yl al of niet gesubstitueerd 10 met een alkyl-, trifluormethyl-, alkyloxy-, alkylthio-, hydroxyalkyl- thio-, waarvan bet alkyldeel 2 - h koolstofatomen bevat, alkylsulfonyl, hydroxy, bydroxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, amino, alkylamino, di-alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acylamino, of acylaminoalkylgroep, 15 b - 1,2,U-thiadiazol-5-yl gesubstitueerd met een alkyl- of alkyloxygroep, 8. a - 1,3,^-oxadiazol-5-yl al of niet gesubstitueerd met een alkyl, trifluormethyl, fenyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl of acylaminoalkylgroep, 2Q b - 2-oxazolyl of U-alkyl-2-oxazolyl 9) 5-tetrazolyl al of niet gesubstitueerd op de 1- plaats door a) een alkylgroep al of niet gesubstitueerd met alkyl-oxy, sulfo, carboxy, formyl of sulfamoyl, 25 b) een alkylgroep, die 2 - h koolstofatomen bevat, gesubstitueerd met hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxyalkylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, ureïdo, alkylureido cf di-alkylureïdo, c) een alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen, gesubsti-30 tueerd met hydroxyimino of alkyloxyimino, d) een fenyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl; 2-formyl-2-hydrcxyethyl; 3-formyloxy-2-hydroxypropyl; 2,3-ois- formyloxypropyl of 1,3-bisformyloxy-2-propylgroep of , * 3 e) een groep met de algemene formule 2, waarvan H 35 een waterstofatoom is of een groep meo de algemene formule 3; het symbool 5° een waterstofatoom of een alkyl-, vinyl- of cyancmeohyi-groep voorstelt, en het symbool E' een waterstofatoom of een gemakke- q η n 3 n 11 lijk langs enzymatische weg verwijderbare groep met de algemene formule 5 voorstelt, waarin R" een waterstofatoom of een alkylgroep en R"' een alkylgroep of cyclo-hexyl is, met dien verstande dat de alkyl- of acylgroepen en delen als 5 bovengenoemd (tenzij anders aangeduid) recht of vertakt zijn en 1 - 1 koolstofatomen bevatten, de syn- of anti- en E- of Z-vormen en mengsels daarvan, evenals de additiezouten met zuren, de metaalzouten en de additiezouten met stikstofbasen daarvan. 2. 3-Thiovinylcefalosporine volgens conclusie 1, met 10 het kenmerk, dat het symbool R wordt gekozen uit de volgende betekenissen: 1. methyl, 2-L-amino-2-carboxyethyl of fenyl, 2) 2-pyridyl eventueel N-geoxydeerd, 3) 2-pyrimidinyl of 3-pyridazinyl op de 6-plaats 15 gesubstitueerd met een methyl- of aceetamidogroep en eventueel N-geoxydeerd, 1) 5,ö-dioxo-1 ,l,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl gesubstitueerd op de 1-plaats door a) een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen, een alkyl-20 groep met 1 of 2 koolstofatomen gesubstitueerd met een alkyloxy, alkylthio, fenyl, formyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl of 2-thiazolidinyl-groep, b) een allyl- of 2,3-dihydroxypropylgroep, c) een alkylgroep die 2 of 3 koolstofatomen bevat, 25 gesubstitueerd met hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (al of niet gesubstitueerd met amino), amino, alkylsulfonylamino, acylamino (ad. of niet gesubstitueerd met amino), alkyloxycarbonylamino, ureido of alkylurexdo, d) een groep met de algemene formule 2, waarin alk al-kyleen is met 1 of 2 koolstofatomen, Xa en Ya zuurstofatomen voorstel- Λ β 30 len, R alkylgroepen en R een waterstofatoom betekenen, e) een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen gesubstitueerd met een alkyloxyimino- of hydroxyiminogroep, 1') 1,3,l-triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbonyi-1,3,1-triazol-5-yl op de 1-plaats gesubstitueerd met een groep met de alge-35 mene formule 2, zoals hierboven gedefinieerd of met een formylalkyl-of 2,3-dihydroxypropylgroep, 5) 1,l-dialkyloxy-5, 6-dioxo-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,1-triazin-3-yl; 1-alkyl-5,o-dioxo-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl on η T fl 11 23b of 2-alky 1-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2 ,^-triazin-3-yl, 6) 1-alkyl-3-alkyloxycarbonyl-1,2,U-triazol-5-yl T) a) 1,3,^-thiadiazol-5-yl a! of niet gesubstitueerd met een alkyl, amino, aminoalkyl alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl of 5 acylaminoalkylgroep, b) thiadiazol-1,2,U-5-yl gesubstitueerd met een alkyl- groep, 8. a) 1,3 ^-oxadiazolyl-5-yl gesubstitueerd met alkyl of fenyl, 10 b) U-alkyl-2-oxazolyl, 9) 5-tetrazolyl op de 1-plaats gesubstitueerd door a) een al of niet met formyl gesubstitueerde al- kylgroep, b) een alkylgroep met 2 of 3 koolstofatomen ge- 15 substitueer! met hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino of c) een groep met de algemene formule 2, zoals hierboven gedefinieerd; het symbool R° een waterstofatoom, een methyl-, vinyl- of cyanomethylgroep voorstelt en het symbool E' een waterstofatoom met dien verstande dat de alkyl- of acyldelen of groepen als 20 bovenvermeld (tenzij anders aangeduid) een of twee koolstofatomen bevatten, de syn- of anti- en de E- of Z-vormen alsmede mengsels daarvan, evenals additiezouten met zuren, de metaalzouten en de additiezouten met stikstofbasen daarvan. 3. 7- [ 2 (2-.Amino-h-thiazolyl} -2-methoxyimino-aceetamido ] - 25 2-carboxy-3-[2-(5,6-dioxo-^-formylmethyl-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,1-triazin 3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-az a-[2.2.0]b icyclo-2-oct e en (syn-i 3 0-meer, E-vorm). k. Het lysinesout van 7-[2-(2-amino-k-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2(5,6-dioxo-U-formylmethyl-1, ^,5,6- 30 tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl)-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-T-aza-[^.2.O]-bicyclo-2-octeen (syn-isomeer, E-vorm) aldehydehydraat. 5. 7-(2-(2-ihaino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-[2-(2,3-dihydroxy-4-propyl-5,6-dioxo-1,^,5,6-tetrahydro- l, 2,h-triazin-3-yl)-thiovinyi]-8-oxo-5-thia-1-aza-[k.2.0jbicyclo-2-35 oeteen (syn-iscneer, E-vorm). 6. 3-(2-[it—(2-aceetamidoethyl)-5,6-dioxo-1, k,5,6-tetrahydro- 1,2,U-triazin-3-yl]-thiovinyi) -7-[2-(2-amino-k-thiazoiyl)-2- methoxyimino-ac eetami do]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-[b.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm. 7. 7-[2-(2-amino-lt.~thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]- 2-earboxy-3-{2-[5 ,6-dioxo-(2-formyloxyethyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,1+- 5 triazin-3-yl]-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[1+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn-isomeer, E-vorm. 8. 7-[2-(2-amino-U-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-carboxy-3-ί2-[5,6-dioxo-H-(2-methoxyethyl)-1,1+,5,6-tetrahydro-1,2,1+-triazin-3-yl]-thiovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-[l+.2.0]bicyclo-2-octeen, syn- 10 isomeer, E-vorm.

9. Werkwijze ter "bereiding van een produkt volgens conclusie 1, waarbij de R-groep geen substituent met de algemene formule -alk-CH(0H)0Ra bevat, met het kenmerk, dat men een zuur met de algemene formule 7, waarin R° de betekenissen van conclusie 1 heeft, en 15 waarvan de aminofunctie van te voren is beschermd (evenals het oxime wanneer R° waterstof voorstelt), of een actief derivaat van dit zuur, laat reageren met een 7-aminocefalosporine met de algemene formule 8, waarin R de betekenissen van conclusie 1 heeft, R^ een waterstofatoom, een groep met de algemene formule 5, zoals gedefinieerd in conclusie 1, 20 of een gemakkelijk verwijderbare beschermende groep voorstelt, en n 0 of 1 voorstelt, waarna, wanneer n = 1, het verkregen oxyde wordt gereduceerd en de beschermende groepen verwijderd en het verkregen produkt eventueel in een zuuradditiezout, een metaalzout of in een additiezout met een stikstofbase wordt omgezet.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een zuur toepast met de algemene formule 7, waarin R° de betekenissen van conclusie 1 heeft, en waarvan de aminefunctie van te voren is beschermd door een t-butoxycarbcnyl, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, trichlooracetyl, chlooracetyl, trityl, dibenzyl, benzyl, benzyloxycar-30 bonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, formyl of trifluoracetyl-groep.

11. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een zuur toepast met de algemene formule 7, waarin R° een trityl-of tetrahydropyranylgroep of een 2-methoxy-2-propyl beschermende groep 35 voor de oximefunetie is.

12. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een 7-amino-cefalosporine, waarin de gemakkelijk verwijderbare 800 3 0 11 •r <-· groep voorgesteld door R^ wordt gekozen uit methoxymethyl, t-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl en p-methoxybenzyl, toepast.

13. Werkwijze -volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een reactief derivaat toepast van het zuur met de algemene formule 5 7, waarin R° de "betekenissen van conclusie 1.heeft, gekozen uit het an hydride, een gemengd anhydride, een reactieve ester en een halogenide van dit zuur. 1^. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens con clusie 1, waarvan de R-groep geen substituent met de algemene formule 10 -alk-CH(0H)0Ra bevat, met het kenmerk, dat men een thiol (vrij of als alkali- of aardalkalizout) met de algemene formule R-SH [(waarin de substituent van R, die de voomoemde betekenissen heeft, in de acetaal-toestand is beschermd [gedefinieerd door de algemene formules -alk-CR^(XaRa)(ïaRa) en -CH2CH0H-CH(XaRa) (7¾°1) ], wanneer men een produkt 15 volgens conclusie 1 wil verkrijgen waarin R een formyl- of acylalkyl-groep bevat, laat reageren met een eefalosporine-derivaat (of zo nodig met een mengsel van isomeren) met de algemene formule 11, waarin met R° in de betekenissen van conclusie 1, R^ en n de betekenissen van conclusie 9 hebben, waarbij wanneer n = 0 dit derivaat de vorm heeft van 2-20 of 3-bicycloöcteen, en wanneer n = 1 dit derivaat de vorm heeft van 2-bicycloöcteen, de substituent van het koolstofatoom op de 3-plaats van het bicycloöcteen de E- of Z-stereoiscmerie vertoont, Rg een waterstofatoom of een aminobeschermende groep voorstelt en R^ een groep met de algemene formules -O-SC^R'^ of -O-COR"^ voorstelt, waarin R'^ een 29 rechte of vertakte alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, trifluormethyl, trichloormethyl, of fenyl al cf niet gesubstitueerd met een halogeen-atoom of een alkyl- of nitrogroep is, en R"^ de betekenissen van R'^ heeft of een acylmethyl, 2-acylethyl, 2-acylpropyl, alkyloxycarbonylme-thyl, 2-alkyloxycarbonylethyl of 2-alkyloxycarbonylpropyl voorstelt, 30 waarna wanneer n = 1 het verkregen oxyde wordt gereduceerd, de beschermende groepen zo nodig worden verwijderd en het verkregen produkt eventueel wordt omgezet in een zuuradditiezout, een metaalzout of een addi-tiezout met een stikstofbase..

15· Werkwijze volgens conclusie 1U, met het kenmerk, dat 35 de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van pyridine of een organische tertiaire base.

16. Werkwij ze ter bereiding van een produkt volgens con- 800 3 0 11 clusie 1, waarvan de R-groep geen substituent met de algemene formule -alk-Cïï(0H)0a bevat, met het kenmerk, dat men een thiolester met de algemene formule 14, waarin R° en Rg de betekenissen van conclusie 1U hebben, en R de voornoemde betekenissen heeft (met dien verstande dat o 5 wanneer R een waterstofatoom is het oxime kan worden beschermd, en wanneer R een amino-, alkylamino-, formyl- of acylalkyl-substituent bevat deze is beschermd en wanneer R een hydroxy- of carboxysubstituent bevat deze vrij is of beschermd), laat reageren met een 7-aminocefa-losporine met de algemene formule 15, waarin R1, Rg en n de betekenissen 10 van conclusie 1^ hebben, en die dezelfde stereoisomerie vertoont als het produkt gedefinieerd in conclusie 1U, waarna wanneer n = 1 het verkregen oxyde wordt gereduceerd, de beschermende groepen zo nodig worden verwijderd en eventueel het verkregen produkt wordt omgezet in een additiezout met een zuur, een metaalzout of een additiezout met een 15 stikstofbase.

17· Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men een thiolester toepast waarin zo nodig de R-groep is beschermd door een amino-beschermende groep, zoals gedefinieerd in conclusie 10, of in de vorm van een aceta,al door een groep met de algemene formule 20 -alk-CR3(XaRa)(YaRa) of -CHgCHQH-CHixV1) (ïV1).

18. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie 1, waarvan de R-groep geen substituent met de algemene formule -alk-CH(0H)0Ra bevat, met het kenmerk, dat men een thioureum met de algemene formule RgJIïï CS NHg, waarin Rg een waterstofatoom of een be- 25 schermende groep is, laat reageren met een produkt met de algemene formule 17, waarin R°, R^ en n de betekenissen van conclusie 19 hebben, R de voornoemde betekenissen heeft en Hal een chloor- of broomatocm voorstelt, waarna wanneer n = 1 het verkregen oxyde wordt gereduceerd, zo nodig de beschermende groepen worden verwijderd en eventueel het 30 verkregen produkt wordt omgezet in een zuuradditiezout, een metaalzout of een additiezout met een stikstofbase.

19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat men een thioureum laat reageren waarbij een Rg-groep wordt gekozen uit t-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, trityl, dibenzyl, ben- 35 zyl, benzyloxycarbonvl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxy-carbonyl, formyl of trifluoracetylgroepen.

20. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens con- 8ÖÜ30 11 · Λ clusie 1 waarvan de R-groep een 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,1-triazin-3-yl-groep gesubstitueerd op de Ij—plaats, 1,3,1-triazol-5-yl-of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,l-triazol-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats met een alkylgroep met 2-1 koolstofatomen die zelf gesubstitueerd 5 kan zijn met een carbamoyloxy of acyloxygroep (waarvan het acyldeel eventueel gesubstitueerd is met een amino-, alkylamino- of dialkyl-aminogroep) voorstelt, met het kenmerk, dat een produkt met de algemene formule 1’ (waarin R°, R^ en n de betekenissen van conclusie 9 hebben, R'^ een beschermende groep is en -d)- alk'-OH een 5,6-dioxo-10 1-hydroxyalkyl-1,1,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-yl, 1-hydroxyalkyl- 1,3,l-triazol-5-yl of 2-alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-1,3,1-triazol-5-ylgroep voorstelt) wordt bereid volgens elke op zich zelf bekende methode voor het verkrijgen van een carbamaat of ester uitgaande van een alcohol zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, zo nodig het 15 verkregen oxyde wordt gereduceerd, de beschermende groepen worden verwijderd, en daarna het verkregen produkt eventueel wordt omgezet in een additiezout met een zuur, een metaalzout of een additiezout met een stikstofbase.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat 20 men een cefalosporine toepast, in de formule waarvan R'g wordt gekozen uit de aminobeschermende groepen genoemd in conclusie 10.

22. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie 1, waarvan R een 5,6-dioxo-1,l,5,6-tetrahydro-1,2,l-triazin-3-ylgroep op de 1-plaats gesubstitueerd, 1,3,l-triazol-5-yl of 2-alkyl- 25 oxycarbonyl-1,3,l-triazol-5-yl op de 1-plaats gesubstitueerd met een alkylgroep met 2 - 1 koolstofatomen, die zelf is gesubstitueerd met een sulfoamino, alkylsulfcnylamino, sulfamoylamino, acyiamino (waarvan het acyldeel eventueel is gesubstitueerd met hydroxy, amino, alkylamino of dialkylamino), alkyloxycarbonylamino, ureldo, alkylurexdo of dialkyl-30 ureïdo voorstelt, of een 1,3,l-thiadiazol-5-ylgroep gesubstitueerd met een acyiamino- of acyiaminoalkylgroep voorstelt, of een 1,3,1-oxadiazol-5-ylgroep, gesubstitueerd met een acylamino-alkylgroep, of een 5-te-trazolylgroep op de 1-plaats gesubstitueerd met een alkylgroep met 2-1 koolstofatomen gesubstitueerd door een acyiamino, sulfamoylamino, sul-35 foamino, ureïdo, alkylureïdo of dialkylureïdogroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een produkt met de algemene formule 1fr, waarin R°, R^ en n de betekenissen van conclusie 9 hebben, P.'p een beschermende a n rt s m i groep is en -A-NH^ een 5,6-dioxo-1,k,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl gesubstitueerd op de U-plaats, 1,3,k-triazol-5-yl of 2-alkyloxy-carbonyl-1,3,l)~triazol-5-yl gesubstitueerd op de 1-plaats met een arnino-alkylgroep (met 2 - h koolstofatomen) voorstelt of een 1,3j^-thiadia-zol-5-ylgroep gesubstitueerd met een amino- of aminoalkylgroep voorstelt of een 5-tetrazoylgroep op de 1-plaats gesubstitueerd met een aminoalkylgroep (met 2 - k koolstof atomen) voorstelt volgens elke op zich zelf bekende wijze voor het vormen van een amide-, sulfamide-, carbamaat- of ureumfunctie zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden, waarna wanneer n = 1 het verkregen oxyde wordt gereduceerd, de beschermende groepen worden verwijderd, en daarna eventueel het verkregen produkt wordt omgezet in een zuuradditiezout, een metaalzout, of een additiezout met stikstofbase.

23· Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat men een cefalosporine toepast in de formule waarvan wordt gedefinieerd als in conclusie 21. 2k. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat wanneer men een produkt wenst te bereiden als gedefinieerd in conclusie 22, waarin R een hydroxy- of amino substituent- bevat, deze functies in de toegepaste reactiecomponent worden beschermd.

25. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens con clusie 1, waarin R een 556-dioxo-1Λ,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-ylgroep gesubstitueerd op de ^-plaats, een 1,3,k-triazol-5-yl- of 2-alkyloxycarbonyl-1,3,^-triazol-5-ylgroep gesubstitueerd op de 1-plaats met een 2-thiazolidinylalkylgroep, met een -alk-CÏÏ(OH)0Ra- of een hy-droxyiminoalkyl- of alkyloxyiminoalkylgroep, waarvan het iminoalkyl-deel 1 - 5 koolstofatomen bevat, of wel een 5-tetrazolylgroep op de 1-plaats gesubstitueerd met een hydroxyiminoalkyl of alkyloxyiminoalkylgroep, waarvan het iminoalkyldeel 1 - 5 koolstofatomen bevat, voorstelt, met het kenmerk, dat men een additiereactie van cysteamine, een alcohol, hydroxylamine of een alkyloxyamine uitvoert met een produkt met de algemene formule 1"', waarin R°, R^ en Rg de betekenissen van conclusie 1U hebben en -|rJ- alk'-CHO een 5,6-dioxo-l»·-formylalcohol-1 ,U,5,6-tetrahydro-1,2,^-triazin-3-yl, 1-formylalkyl-1,3,k-triazol-5-yl, 2-alkyloxycarbonyi-1-formylalcohol-1,3,k-triazol-5-yl of 1-formylalkyl-5-tetrazolyl voorstelt, volgens elke op zich zelf bekende methode voor het vormen van dergelijke additiederivaten van gecarbonyleerde functies, waarna de beschermende groepen worden verwijderd en eventueel het verkregen nrodukt wordt omgezet in een additiezout met een zuur, O fl Λ ? rt < Λ 2k0 een metaalzout of een additiezout met een stikstofbase.

26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een cefalosporine toepast in de formule waarvan een beschermende groep is gekozen uit de aminobeschermende groepen vermeld in conclusie 5 10.

27. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie 1, waarin R' een groep met de algemene formule 5 voorstelt, zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een produkt volgens conclusie 1, waarin R' een waterstofatoom is, op elke op zich 10 zelf bekende wijze ter bereiding van een ester uitgaande van een zuur verestert zonder de rest van het produkt te beïnvloeden, waarna het verkregen produkt eventueel wordt omgezet in een zuuradditiezout.

28. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit ten minste een produkt volgens conclusie 1 bevat, in combinatie met een of 15 meer verenigbare en farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of hulpstoffen. 800 3 0 11