Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, grupe L-2-amino- -2-karboksyetylowa, grupe fenylowa, grupe pirydylowa ewentualnie w postaci N-tlenków, grupe pirydazylowa-3 podstawiona w pozycji 6 rodnikiem alkilowym, meto- ksylowym, aminowym lub acyloaminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupe 5,6-dwuketo-l, 4,5,6-tetra- hydro-1, 2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, allilowym, hydroksyalkilowym, alkoksyalkilowym lub acyloaminoalkilowym lub rod¬ nikiem z pierwsza grupa obejmujaca alkil, alkoksyalkil, alkilotioalkil, fenyloalkil, allil, formyloalkil, lub kar- bamyloalkil lub z druga grupa obejmujaca hydroksy- alkil, acyloaminoalkil, karbamyloksyalkil lub acylo- ksyalkil, który w czesci acylowej jest ewentualnie pod¬ stawiony grupa aminowa, czesci alkilowe zwiazane z triazyna rodników drugiej grupy zawieraja 1—4 ato¬ mów wegla, lub rodnikiem o wzorze 2, w którym alk oznacza grupe alkilenowa o 1—4 atomach wegla Xa i Ya sa jednakowe i oznaczaja atomy tlenu a Ra oznacza grupe alkilowa, grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-1,2,4- -triazolilowa-5, grupe l,3,4-tiadiazolilowa-5 ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, aminowym, dwu- alkiloaminoalkilowym lub acyloaminoalkilowym, grupe l,3,4-tiadiazolilowa-5 podstawiona rodnikiem alkilo¬ wym, grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym, acyloamino¬ alkilowym lub dwualkiloaminoalkilowym lub tez R oznacza grupe pirymidynylowa-2, 5,6-dwuketo-1,4,5,6- 10 15 20 25 30 -tetrahydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 lub 2-alkoksykarbonylo-l,3,4-triazolilowa-5 podsta¬ wiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla podstawionym grupa dwualkilo- karbanylowa, acylowa, alkoksykarbonylowa lub tiazo- lidynylowa-2, rodnikiem 2,3-dwuhydroksypropylowym, 2-formylo-2-hydroksyetylowym, rodnikiem alkilowym zawierajacym 2—4 atomów wegla podstawionym grupa aminowa, alkilosulfonyloaminowa, acyloaminowa pod¬ stawiona grupa aminowa lub grupa alkoksykarbonylo- aminpwa, alkiloureidowa, rodnikiem alkilowym za¬ wierajacym 1—5 atomów wegla podstawionym grupa alkoksyiainowa lub hydroksyiminowa, grupe 2-alkoksy- karbonylo-l,3,4-triazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk, X, Y, Y i R maja wyzej podane znaczenie grupe 1,4-dwualkilo- -5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazynylowa-3, l-alkilo-5, 6-dwuketo-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l,2,4-triazy- nylowa-3, 2-alkilo-5, 6-dwuketo-l32,5,6-tetrahydro-l,2, 4-triazynylowa-3, grupe l,3,4-oksadiazolilowa-5 pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym, fenylowym lub 4-alkilo- -oksazolilowym-2, grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem formyloalkilowym badz rodni¬ kiem o wzorze ogólnym 2, zdefiniowanym powyzej, R° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, wiaylowy lub cyjanometylowy, zas R' oznacza atom wodoru.Wymienione czesci lub cale rodniki alkilowe lub acy- lowe sa, o ile nie zaznaczono inaczej, proste lub roz¬ galezione i zawieraja 1—4 atomów wegla.Podstawnik w pozycji 3- zwiazkow.o wzorze ogólnym 125 471125 471 3 1 moze wystepowac w konfiguracji cis lub trans lub w postaci mieszaniny form cis i trans.W dalszym ciagu sterecizomeria trans bedzie ozna¬ czona przez E a sterecizomeria cis przez Z.Z drugiej strony, nalezy rozumiec, ze ugrupowanie OR° moze znajdowac sie w pozycji syn lub anti i ze te izomery oraz ich mieszaniny równiez wchodza w za¬ kres wynalazku.Forma syn moze byc przedstawiona wzorem la, a forma anty wzorem Ib.Podobnie, gdy grupa R zawiera podstawnik hydroksy- imiaoalkiiowy lub alkoksyiminoalkilowy, ugrupowanie to moze wystepowac w postaci izomerów syn i anti, i te izomery oraz ich mieszaniny równiez wchodza w zakres wynalazku.Gdy grupa R oznacza rodnik 1,4,5,6-tetrahydrotria- zynylowy podstawiony w pozycji 1- lub 4- lub rodnik 1,2,5,6-tetrahydrotriazynylowy podstawiony w pozycji 2-, to moze on byc przedstawiony w postaci form tauto- merycznych opisanych wzorami 3a, 3b, lub 3c.Gdy grupa R zawiera podstawnik formyloalkilowy, moze on wystapic w postaci wolnego aldehydu lub wodzianu aldehydu. Formy te wystepuja zwlaszcza w warunkach opisanych ponize).Badania magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ kazaly w szczególnosci, ze gdy R oznacza rodnik 5,6- -dwuketo-4-formylometylo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- zynyl-3-owy, to: — w rozpuszczalniku kwasnym, takim jak kwas mrówkowy lub trójfluooooetowy (deuterowane), w obe¬ cnosci lub bez wody (ciezkiej), produkt wystepowal glównie w postaci wolnego aldehydu; — w rozpuszczalniku zasadowym takim jak woda (ciezka) dodana do kwasnego weglanu sodu, produkt wystepowal w postaci wodzianu aldehydu; r— w rozpuszczalniku obojetnym takim jak dwu- mctylosulfotLenek (d6) wystepowaly formy wolnego aldehydu i wódziami aldehydu, a dodatek wody po¬ wodowal stopniowe przeksztalcanie formy wolnego aldehydu w forme wodziaaui aldehydu.Ogólnie, korzystniejsze sa produkty o wzorze ogól¬ nym la.Sposobem wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogoferpm 1, w którym R, Kl i R° aa wyzej podane znaczenie* mozna otrzymac praer dzialanie kwasu o wzorze ogólnymi 4, w którym R° ma znaczenie podane powyzej i którego funkcja aminowa zostala uprzednio zabezpieczona* jak równiez oksymu gdy R° oznacza atom wodoru, lab reaktywnej pochodnej tego kwasu, no 7-ami»oce£alo«poryne 4 wzorze ogólnym 5, w którym R ma znaczenie podane powyzej, Rt oznacza atom wo¬ dom lub latwy do usuniecia rodnik zabezpieczajacy korzystnie, benzhydrylowy a n oznac za 0 hib 1, w roz- puszczalaiku organicznym, w obecnosci srodka kon- dennajacego, w temperaturze od —20°C do 40 °C, a nastepnie redukcje sulfbtlenku otrzymanego gdy n =~ U i usuniecie rodników zabezpieczajacych a na¬ stepnie przeksztalcenie otrzymanego produktu w sól addydacyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addy¬ cyjna z zasada azotowa.Oczywiscie, kwas o wzorze ogólnym 4, w postaci syn lufo anii lub ich mieszanin prowadzi do produktów o wzorze ogólnym 1 w postaci odpowiednio syn lub anti lub ich mieszanin. 4 a) jesli stosuje sie produkt o wzorze ogólnym 4 w po¬ staci kwasu, to zabezpieczenie jego grupy aminowej prowadzi sie dowolnym znanym sposobem stosowanym do blokowania funkcji aminowej bez naruszenia reszty 5 czasteczki. Konieczne jest stosowanie grupy latwej do usuniecia* takiej jak grupa t-butoksykarbonylowa, 2, 2, 2-trójchloroetoksykarbonylowa, chioroacetylowa, trójchloroacetylowa, tritylowa, benzylowa, dwubenzylo- wa, benzyloksykarbohylowa, p-nitrobenzyloksykarbony- 10 Iowa, p-metoksybenzyloksykarbonylo^t, formyIowa lub trójfluoroacetyIowa, korzystnie tritylowa.Gdy R ° oznacza atom wodoru, zabezpieczenie oksymu mozna przeprowadzic dowolnym znanym sposobem, nie powodujacym naruszenia reszty czasteczki. Stosuje 15 sie tu zwlaszcza grupe tritylowa, tetrahydropiranjrlowa lub 2-metoksypropylowa-2.Kondensacje produktu o wzorze ogólnym 4, którego funkcja kwasowa jest wolna a grupa aminowa zostala uprzednio zabezpieczona, z 7-aminoccfalosporyna o Wzo¬ rze ogólnym 5, w którym R i n maja znaczenie podane poprzednio, R± oznacza rodnik zabezpieczajacy taki jak metoksymetylowy, t-butylowy* p-njtrobenzylowy, p-me- toksybenzylowy, korzystnie benzhydrylowy, prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid, acetonitryl, tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w obecnosci czynnika kondensujacego takiego jak karbodwuimid, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimid, N,N-karbonylodwu-imi dazol lub 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l, 2-dwuhydro- £biaoliaaf w temperaturze od —20 do 40°C, po czym redukuje sie otrzymany tlenek, gdy uzyto 7-aminocefa- losporyne o wzorze ogólnym 5, w którym n = 1 i usuwa grupy zabezpieczajace funkcje aminowa, a w razie potrzeby funkcje kwasowa i oksym. 35 Oczywiscie, ugrupowania aminowe, alkiloaminowe* karboksylowe i hydroksylowe wystepujace lub mogace wystepowac w niektórych rodnikach R sa zabezpieczane grapami zabezpieczajacymi stosowanymi zazwyczaj do 40 zabezpieczenia amin, kwasów karboksylowych Lub alkoholi i których uzycie nie powoduje naruszenia reszty czasteczki.Na przyklad, grupy aminowe i alkiloaminowe sa za¬ bezpieczone takimi rodnikami, jak: t-butoksykarbonylo- 45 wy, 2, 2, 2-trójchloroetoksykarbonyiowy, trójchloro- acetylowy, ttitylowy, benzylowy, dwubenzylowy, ben- zyfcfc&ykarbonylowy, p-nitrobenzyloksykarbonylowy, p- -metoksybenzylok&ykarbonylowy, chloroacetylowy, for- mylowy lub ttójfluoroacetylowy, grupy karboksylowe 50 moga byc zabezpieczone takimi rodnikami, jak: meto* ksymetylowy, t-butylowy, benzhydrylowy, p-nitroben- zylowy hib p-metoksybenzylewy, grupy hydroksylowe moga byc zabezpieczone takimi rodnikami, jak: tritylo- wy, tetrahydropiranylowy l»b 2-metoksypropylowy-2r 55 lub, jesli chodzi o zabezpieczenie grupy 2,3-dwuhydro- ksypropylowej rodnikiem 2,2-dw«metyiodiok8olanyk)- -4-metylowym albo 2,2-dwnmetylodk&sanyI-5-owitt*w Oczywiscie, gdy we wzorze ogólnym 5 rodnik R zaH wiera grupe hydroksylowa, lub sulfonylowa, korzystniei ^O jest stosowac produkt, w którego wzorze n =0.Jezeli namierza sie otrzymac produkt o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R zawiera rodnik formyloalkilow^lub acyioalkifowy, rodnik ten moze byc ewentua&tte *a~ bezpieczeny w stanie acetalu, w postaci o wzorze oigól- 65 nym 2, w którym X« i Y« sa jednakowe i ozaaesójaj12S 471 5 .atom tlenu, Ra oznacza grupe alkilowa, zas alk oznacza grupe alkilenowa o 1—4 atomach wegla, Usuniecie rodnika zabezpieczajacego R prowadzi sie po redukcji tlenku, przed, równoczesnie hib po usunie- -ciu innych rodników zabezpieczajacych. 5 Redukcje S-tlenku prowadzi «ie na przyklad w wa¬ runkach opisanych -w niemieckim opisie patentowym nr 2637176. Usuwanie róznych rodników zabezpiecza¬ jacych "?*fena prowadzic równoczesnie lub kolejno, naprzyklad: 10 1) Usuwanie grup zabezpieczajacych aminy prowadzi sie: — w przypadku rodnika t-butoksykarbonylowego, tritylowego, p-metoksybenzyloksykarbonyiowego lub fe- jrmylowego przez reakcje w srodowisku kwasnym, 15 korzystnie w srodowisku kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0—20°C, lub w srodowisku kwasu mrówkowego bezwodnego lub uwodnionego albo kwasu p-tttluenosulfonowego badz metanosulfonowego w ace¬ tonie lub acetonitrylu w temperaturze od 20 °C do 20 temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W tych warunkach produkt o wzorze ogólnym 1 moze byc otrzymany w postaci trójfhiora©ctanu, aoiwatu z kwa¬ sem mrówkowym, metanasulfonianu lub p-tolueno- sulfonianu, z których funkcje aminowa mpzoa uwolnic 25 dowolnym znanym,sposobem stosowanym 4o iizyski* wania amin z ich soli bez naruszenia reszty czasteczki.Stosuje sie tu zwlaszcza kontaktowanie z zywica jono¬ wymienna lub dzialanie zasada organiczna; — w przypadku rodnika 2, 2, 2-trójchloroetoksykar- 30 bonylowego lub p-nitrobenzyloksykarbonylowego: przez redukcje glównie przez dzialanie cynkiem w kwasie octowym; — w przypadku rodnika chloroacetylowego lub trój- <:hloroacetylowego: przez zastosowanie metody opisa- 35 nej we francuskim opisie patentowym nr 2243199; — w przypadku rodnika benzylowego, dwubenzylo- wego lub benzyloksykarbonylowego: przez uwodornie¬ nie katalityczne; — w przypadku rodnika trójfluoroacetylowego: przez 40 reafccje w srodowisku zasadowym. 2) Usuwanie grup zabezpieczajacych rodnik karboksy- lowy prowadzi sie: — w przypadku grupy t-butylowej, p-metoksybenzy- lowej lub benzhydrylowej: przez reakcje w srodowisku 45 kwasnym, w warunkach opisanych powyzej do usuwania rodnika tritylowego oslaniajacego grupe aminowa.W przypadku rodnika benzhydrylowego reakcje mozna piowadzie w obecnosci anizolu; — w przypadku grupy metoksymetylowej: przez 50 reakcje w rozcienczonym srodowisku kwasnym; — w przypadku grupy p-nitrobenzylowej: przez redukcje, glównie przez dzialanie cynkiem w kwasie octowym lub hydrogenolize. 3) Usuwanie grup zabezpieczajacych oksym i/lub 55 rodniki hydroksylowe prowadzi sie: — w przypadku grupy tritylowej lub tetrahydropira- nylowej lub rodników 2,2-dwumetykdioksolanylo-4-me- tylowego badz 2,2-dwumetylodioksanyl-5-owego: przez acydolize, na przyklad kwasem trójfluorooctowym, 60 kwasem mrówkowym uwodnionym lub bezwodnym, lub kwasem p-toluenosulfonowym. Gdy stosuje sie kwas mrówkowy ewentualnie w roztworze wodnym uwalnianie chronionych rodników hydroksylowych moz¬ na przeprowadzic co najmniej czesciowo do odpowia- 65 dajacych mono lub dwueatrow, które mozna wydzielic, w tym przypadku przez chromatografie; — w przypadku grupy 2-metoksypropylowej-2; me¬ toda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 875379. 4) Usuwanie grup ochronnych o wzorze ogólnyn 2 (gdy zamierza sie otrzymac prodnfct o wzorze ogólnym 1, w którym R zawiera rodnik formyloalfciiowy lub acy- loalkilowy) prowadzi sie: — w obecnosci kwasu sulfonowego, na przyklad kwasu metanosulfonowego lub kwasu p-toluenoaulfono- wego, w rozpuszczalniku organicznym, na przyklad acetonitrylu lub acetonie, ewentualnie w obecnosci wody i ewentualnie w obecnosci czynnika acetalizuja- cego takiego jak aceton, kwas gliokaylowy, benzaldehyd lub kwas pirogronowy, w temperaturze zawartej po¬ miedzy temperatura 20 °C a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej; — lub tez, gdy rodnik R jest rodnikiem 5,6^dwuketo- -1,4,5,6-l,2*4-triazynylo-3-owym, przez dzialanie uwod¬ nionym kwasem mrówkowym (zawierajacym korzyst¬ nie ponizej 10% wody), badz w obecnosci krzemionki lub bez krzemionki, badz przez transacetalizacje w obec¬ nosci czynnika acetalizujacego, takiego jak okreslony powyzej. b) Jesli stosuje sie reaktywna pochodna kwasu o wzo¬ rze ogólnym 4, mozna stosowac bezwodnik, bezwodnik mieszany Jnbvl reaktywny ester o wzorze ogólnym 6, w którym R9 ma znaczenie podane powyzej a ;Z oznacza rodnik sókcynimido-, henzotriazoJilo-l, 4Tnittofenylo- 2,4-dwunitrofenyio-, pieciochlorofenylo-lub ftalimido-, przy czym funkcja amiaowa takich pochodnych zostala uprzednio zabezpieczona (na przyklad jak opisano poprzednio w p. a)).Mozna równiez stosowac reaktywne pochodne takie jak halogenek kwasowy. W tym ostatnim przypadku mozna, na przyklad, prowadzic reakcje chlorowodorku chlorku kwasowego z 7-aminocefalosporyna o wzorze ogólnym 5.Jesli stosuje sie bezwodnik, bezwodnik mieszany lub halogenek kwasowy, które moga byc wytwarzane in situ, kondensacje prowadzi sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym obojetnym takim jak eter, na przyklad tetra- hydrofuran lub dioksan, rozpuszczalniku chlorowanym, na przyklad w chloroformie lub w chlorku metylenu, amidzie, na przyklad w dwumetyloformamidzie lub dwumetyloacetamidzie lub w ketonie, na przyklad w acetonie, oraz w mieszaninach tych rozpuszczalników w obecnosci srodka wiazacego kwas takiego jak epoksyd, na przyklad tlenek propylenu lub takiego jak zasada organiczna azotowa jak pirydyna, dwumetyloamino- pirydyna, N-metylomorfolina lub trójalkiloamina na przyklad trójetyloamina, lub w srodowisku wodno- organicznym w obecnosci alkalicznego czynnika kon- densujacego takiego jak kwasny weglan sodowy, a reak¬ cje prowadzi sie w temperaturze —40 — +40°C, po czym redukuje sie w razie potrzeby, otrzymany S-tle¬ nek i ewentualnie zastepuje grupy zabezpieczajace atomami wodoru.Jesli stosuje sie ester reaktywny o wzorze ogólnym 6 reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci trójalkilo- aminy na przyklad trójetyloaminy w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid, w tem¬ peraturze 0—40 °C, po czym redukuje sie, w razie po¬ trzeby, otrzymany S-tlenek i zastepuje grupy zabezpie¬ czajace atomami wodoru.125 471 7 Produkty o wzorze ogólnym 4 moga byc otrzymane metoda opisana w belgijskich opisach patentowych nr 830662 lub 877884.Produkty o wzorze ogólnym 4, w którym R° jest rodnikiem winylowym moga byc otrzymane metoda podana w belgijskim opisie patentowym nr 869079.Produkty o wzorze ogólnym 4, w którym R° jest rodnikiem cyjanometylowym moga byc otrzymane metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2812625.Produkty o wzorze ogólnym 5 moga byc otrzymane z produktu o wzorze ogólnym 7, w którym R i n maja znaczenie podane powyzej, R* zabezpieczona grupa kwasowa rodnikiem latwym do usuniecia takim jak rodnik R^ i R*, oznacza rodnik latwy do usuniecia, przez usuniecie rodnika R* lub ewentualnie przez usuwanie stopniowe lub jednoczesne rodników R4 i Ri gdy zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ogól¬ nym 5, w którym R^ oznacza atom wodoru.Przez rodnik R4 latwy do usuniecia nalezy rozumiec rodnik benzhydrylowy lub tritylowy, rodnik 2,2,2-trój- chloroetylowy, rodnik acylowy o wzorze ogólnym R,- -CO-, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy (ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rodnikiem fenylowym lub fenoksylowym) lub fenylowy, lub tez rodnik o wzorze ogólnym R6OGO w którym R6 oznacza rodnik alkilowy rozgaleziony nie podstawiony, rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony [zawierajacy jeden lub kilka podstaw¬ ników takich jak atomy chlorowca, grupa cyjano- trój- alkilosililowa, fenylowa, fenylowa podstawiona (jedna hib kilkoma grupami alkoksylowymi, nitrowymi lub fenylowymi)], rodnik winylowy, allilowy lub chinolino- wy badz rodnik nitrofenylotio-. Ponadto, rodnik R4NH- moze byc zastapiony grupa metylenoiminowa, w której metylenowy jest podstawiony grupa dwualkiloaminowa lub arylowa (ta ostatnia moze byc ewentualnie pod¬ stawiona jedna lub kilkoma grupami metoksylowymi lub nitrowymi).Jako przyklady rodników R4 nadajacych sie do zasto¬ sowania mozna wymienic nastepujace rodniki: formyl, acetyl, chloroacetyl, trójchloroacetyl, fenyloacetyl, feno- ksyacetyl, benzoli,t-butoksykarbonyl, 2-chloro-l, 2-dwu- metyloetoksykarbonyl, 2, 2, 2-trójchloroetoksykarbonyl, 2, 2, 2-trójchloro-l, 1-dwumetyloetoksykarbonyl, 2-cy- jano-1, 1-dwumetylo-etoksykarbonyl, 2-trójmetylosililo- -etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzy- loksykarbonyl, 3, 5-dwumetoksybenzyloksykarbonyl, p- -nitrobenzyloksykarbonyl, dwufenylometoksykarbonyl, 2-(bifenylilo-4)i-zopropyloksykarbonyl, winyloksykarbo- nyl, alliloksykarbonyl, 8-chinolilooksykarbonyl, o-nitro- fenylotió, p-nitrofenylotio.Jako przyklady rodników metylenoiminowych mozna wymienic: dwumetyloaminometyleimido, 3,4-dwumeto- ksybenzylidenojmino, 4-nitrobenzylidenoimino.Usuwanie rodnika zabezpieczajacego R4 prowadzi sie dowolna znana metoda stosowana do uwalniania funkcji aminowej bez naruszania reszty czasteczki.Jako przyklad, mozna przytoczyc nastepujace metody: — gdy R* oznacza trityl, benzhydryl, trójchloroacetyl, chloroacetyl, t-butoksykarbonyl, trójchloroetoksykarbo- nyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl i pinitrobenzyloksykaibonyl, mozna stosowac metody wymienione powyzej dla uwalniania grupy aminowej z produktu o wzorze ogólnym 1; korzystnie jest sto- 8 sowac kwas p-toluenosulfonowy w acetonitrylu, w tem¬ peraturze 0—50 °C; — gdy R» oznacza formyl, 2-chloro-l,l-dwumetyloeto- ksykarbonyl, 2-cyjano-l,l-dwumetyloetoksykarbonyl, 3,5 5 -dwumetoksybenzyloksykarbonyl, dwufenylometoksy¬ karbonyl, 2-(bifenylilo-l)-izopropyloksykarbonyl, winy- loksykarbonyl, alliloksykarbonyl, 8-chinoIilooksykarbo- nyl, o-nitrofenylotio, p-nitrofenylotio, i gdy R4NH-jest zastapiony grupa dwumetyloaminoctylenoiminowa, 3,4- 10 -dwumetoksybenzylidenoiminowa lub 4-nitrobenzylide- noiminowa, prowadzi sie hydrolize w srodowisku kwas¬ nym; — gdy R4 oznacza 2,2,2-trójchloroetyl lub 2,2,2-trój- chloro-1, 1-dwumetyloetoksykarbonyl, prowadzi sie 15 redukcje cynkiem w kwasie octowym; — gdy R4 oznacza acetyl, benzoil, fenyloacetyl lub fenoksyacetyl, stosuje sie metode opisana w belgijskim opisie patentowym nr 758800; — gdy R4 oznacza trójmetylosililoetoksykarboayl, sto- 20 suje sie metode opisana przez H. Gerlacha, Helv. Ghim.Acta 60 (8), 3039 (1977); — gdy R4 oznacza p-nitrobenzyloksykarbonyl, pro¬ wadzi sie hydrogenolize w obecnosci palladu.Produkty o wzorze ogólnym 7 moga byc otrzymane 25 dzialaniem tiolu o wzorze ogólnym R-SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie i jest ewentualnie zabezpie* czone, lub jednej z jego soli alkalicznych lub ziem alka¬ licznych, na pochodna cefalosporyny, lub, ewentualnie, na mieszanine izomerów pochodnej o wzorze ogólnym 30 8, w którym R'ls R* i n maja znaczenie podane poprzed¬ nio, przy czym gdy n = 0 produkt wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub -3, gdy n = 1 produkt wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 a podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3- bicyklooktenu wykazuje stereoizo- 35 merie E lub Z, zas R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym -0-S03OR'3 lub -0-CO-R"3, w którym R'3 oznacza rodnik alkilowy, trójfluorometylowy, trójchlorometylo- wa lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupa alkilowa lub nitrowa, 40 a R"3 ma znaczenie podane dla R'3 lub oznacza rodnik acylometylowy, 2-acyloetylowy, 2-acylopropylowy, alko- ksykarbonylometylowy, 2-alkoksykarbonylo-etylowy- lub 2-alkoksykarbonylopropylowy.Reakcje prowadzi sie równiez w obecnosci zasady organicznej takiej jak pirydyna lub zasada organiczna trzeciorzedowa o wzorze ogólnym 9, gdzie Xia Yt i Zt oznaczaja rodniki alkilowe lub fenylowe, lub ewentual¬ nie dwa z nich tworza pierscien z atomem azotu, do którego sa przylaczone. Na przyklad stosuje sie dwu- izopropyloetyloamine lub dwuetylofenyloamine.Jesli do reakcji uzywa sie sól alkaliczna lub ziem alkalicznych tiolu o wzorze ogólnym R-SH nie zachodzi potrzeba stosowania zasady organicznej takiej jak zde- __ finiowana powyzej. 55 Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid, tetrahy- drofuran lub acetonitryl lub w mieszaninie rozpusz¬ czalników. 50 Reakcje mozna równiez prowadzic w obecnosci kwas¬ nego weglanu alkalicznego w rozpuszczalniku takim jak przytoczony powyzej, ewentualnie w obecnosci wody.Temperatura reakcji miesci sie w zakresie poBliedzy 55 temperatura —20 °C a temperatura wrzenia mieszaniny*125 471 9 reakcyjnej i jest dobrana w zaleznosci od rodzaju uzy¬ tego tiolu. Czas reakcji moze wynosic od 5 minut do 48 godzin, równiez w zaleznosci od rodzaju uzytego tiolu.Tiole o wzorze R-SH, które moga byc stosowane w formie tautomerycznej moga byc otrzymane przez zastosowanie jednej z nastepujacych metod w zaleznosci od znaczenia rodnika R: — gdy R oznacza pirydyl-3: metoda opisana przez H. M. Wuest i E. H. Sakal, J. Am. Chem. Soc. 73, 1210 (1931); — gdy R oznacza 1-tlenek pirydylu-3: metoda opi¬ sana przez B. Blank i wspólpracowników, J. Med.Chem. 17, 1065 (1974); — gdy R oznacza 1-tlenek pirydylu-4: metoda opi¬ sana przez R. A. Y. Jones i wspólpracowników, J.Chem. Soc. 2937 (1960); — gdy R oznacza pirydazynyl-3 podstawiony grupa alkilowa lub metoksylowa, ewentualnie w postaci N-tlenku: metoda opisana w belgijskim opisie paten¬ towym nr 787635; — gdy R oznacza pirydazynyl-3 podstawiony grupa aminowa, ewentualnie, w postaci N-tlenku: metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 57929; ^ gdy R oznacza pkydazynyM podstawiony grupa acyloaminowa, ewentualnie w postaci N-tlenku :• przy uzyciu metod opisanych przez Ai* .Xumagi i M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi 84, 995 (1963) i przez T, Horie i T. Ueda, Chem. Pharm. Buli. 11, 114 (1965); — gdy R oznacza 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-lj2,4-triazy- nyl-3 podstawiony w pozycji 4- lub 2-alkoksykarbonylo- -l,3,4-triazolil-5 podstawiony w pozycji 1 — rodnikiem Rt wybranym sposród: a) aliilu, alkilu o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawionego grupa alkoksylowa, alkilotio, fenylowa, karbamylowa, alkilokarbamylowa, dwualkilokarbamylo- wa, acylowa, alkoksykarbonylowa lub tiazolidynylowa-2; b) 2,3-dwuhydroksypropylu lub 2,3-dwuhydroksypro- pylu-2 ewentualnie zabezpieczonego w postaci cyklicz¬ nego acetalu; c) alkilu o 2—4 atomach wegla, podstawionego grupa hydroksylowa, karbamyloksylowa, dwualkiloaminowa, alkilosulfonyloaminowa, ewentualnie podstawiona acy¬ loaminowa, alkoksykarbonyloaminowa, ureidowa, alkilo- ureidowa; d) rodnika o wzorze ogólnym 2; e) hydroksyiminoalkilu lub alkoksyiminoalkilu: przez reakcje szczawianu alkilu z tiosemikarbazydem o wzorze RT NHCSNH-NIL, w którym R* ma znaczenie podane powyzej, w obecnosci alkoholanu alkalicznego, na przyklad etylenu lub metylami sodu lub t-butylanu potasu, przy zastosowaniu metody opisanej przez M. Pesson i H. Antoine, Buli, Soc. Chim. France (1970) 1590.Oczyszczanie otrzymanego produktu ani uwalnianie grup zabezpieczajacych nie jest absolutnie niezbedne przy zastosowaniu go do wytwarzania produktów 0 wzorze ogólnym 1.Tiosemikarbazyd o wzorze RT NHCSNH-NH2 moze byc sporzadzony jedna z metod opisanych przez K. A.Jensen i wspólpracowników, Acta Chim. Scand. 22, 1 (1968) lub metoda opisana przez Y.Kazarov i J. Y.Potovski, Doklady Acad. Nauk SSSR 134, 824 (1966), biorac pod uwage, ze gdy R? zawiera grupe aminowa, jest ona zabezpieczona. 10 Zabezpieczanie grupy aminowej i usuwanie rodnika zabezpieczajacego prowadzi sie typowymi metodami, nie powodujacymi naruszenia reszty czasteczki. Zwlasz¬ cza stosuje sie rodnik t-butoksykarbonylowy, który 5 moze byc usuniety przez hydrolize kwasna: — gdy R oznacza l,3,4-triazolil-5 podstawiony w po¬ zycji 1- grupa alkilowa, allilowa lub alkoksyalkilowa; grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona jak podano w a) z wyjatkiem rodnika tiazolidynylowego-2; 10 grupa taka jak okreslona we); lub grupa alkoksyimino- alkilowa: przez zastosowanie jednej z metod opisanych przez M. Pesson i M. Antoine, Buli. Soc. Chim. France 1590 (1970); — gdy R oznacza l,3,4-triazolil-3 podstawiony w po- 15 zycji 1- l-tiazolidynylo-2-alkilem lub hydroksymrino- alkilem: przez reakcje cystaminy lub hydroksyloaminy z l-dwualkoksyalkilo-5-merkapto-l, 3,4-triazolem, który moze byc otrzymany przez zastosowanie metody opisa¬ nej przez M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1145 20 (1955), przy uzyciu jako substratu 4-dwualkoksyalkilo- -tiosemikarbazydu; — gdy R oznacza l,3,4-triazolil-5 podstawiony w po¬ zycji 1- 2,3-dwuhydroksypropylem lub 1,3-dwuhydro- ksypropylem-2 (ewentualnie zabezpieczonymi w postaci 25. cyklicznego acetalu), lub oznacza rodnik o wzorze ogólnym2 metoda opisana przez M. Kanaoka, J. Pharm.Soc, Japaa, 75*1149 (1955); ¦ --—¦¦ gdy R ; oznacza 5,6-dwuketo-1,4,5,6-tctrahydro- -l,2,4rtriazynyl-3 podstawiony w pozycji 4^ lub 2-alko- 30 ksykarbonyla-lA4-triawill-5 lub l,3,4-triazolil-5 pod¬ stawione w pozycji 1- ewentualnie podstawionym acylo- ksyalkilem: przez acylowanie odpowiednio 5,6-dwu- keto-4-hydroksyalkilo-3-merkapto^l, 4, 5, 6-tetrahydro- 1, 2, 4-triazyny, 2-alkoksykarbonylo-l-hydroksyalkilo-5- 35 -merkapto-1, 3, 4 triazolu lub l-hydroksyalkilo-5-merka- pto-l,3,4-triazolu, których rodnik merkapto zostal uprzednio zabezpieczony (na przyklad wedlug CO.Kruse i wspólpracowników, Tet. Lett. 1725 (1976), dowolnym znanym sposobem stosowanym do acylo- 40 wania alkoholu bez naruszania reszty czasteczki, a na¬ stepnie przez uwolnienie grupy merkapto w srodowisku kwasnym; — gdy R oznacza 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- l,2,4-triazynyl-3 podstawiony w pozycji 4- lub 2-alko- 45 ksykarbonylo-l,3,4-triazolil-5 lub l,3,4-triazolil-5 pod¬ stawione w pozycji 1- grupa aminoalkilowa lub alkilo- aminoalkilowa: przez uwolnienie funkcji aminowej odpowiedniego produktu, zabezpieczonego na przyklad grupa t-butoksykarbonylowa; 50 — gdy R oznacza l,4-dwualkilo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynyl-3 lub l-alkilo-5,6-dwuketo-l,4,5,6-te- trahydro-l,2,4-triazynyl-3: metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 830455; — gdy R oznacza 2-alkilo-5,6-dwuketo-l,2,5,6-tetra- 55 hydro-l,2,4-triazynyl-3 lub l-alkilo-3-alkoksykarbonylo- -l,2,4-triazolil-5: metoda opisana przez M. Pesson i M. Antoine, C. R. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968); — gdy R oznacza l,2,3-triazolil-5: metoda opisana ^0 w opisie patentowym francuskim nr 2215942; — gdy R oznacza l,3,4-triazolil-5: metoda opisana przez M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. lap., 75, 1149 (1955); — gdy R oznacza l,3,4-tiadiazolil-5 ewentualnie 65 podstawiony grupa alkilowa, aminowa, alkiloaminowa,125 471 11 dwualkiloaminowa lub acyloemmowa: metodami opi¬ sanymi w belgijskim opisie patentowym nr 83082;, — gdy R oznacza l,34-tiadiazolil-5 podstawiony grupa hydroksyslkilowa, aminoalkilowa, alkiloamino- alkilowa lub dwualkiloaminoalkilowa: metoda opisana w opisie patentowym RFN n* 2446254; — gdy R oznacza l,3,4-tiadiazolil-5 podstawiony grupa karboksyalkilowa: metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 1953861; — gdy R oznacza 1A4-tiadiazolil-3 podstawiony grupa trójfluor©metylowa: metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2162575; — gdy R oznacza l,3,4-tiadiazolil-5 podstawiony gtupa karboksylowa: metoda opisana w Japonskim opisie patentowym nr 7748666; — gdy R oznacza l,3,4-tiadiazolil-5 podstawiony grupa acyloeminoalkilowa: metoda opisana w japonskim opisie patentowym nr 7680857; — gdy R oznacza l,3,4-tiadiazolil-5 podstawiony grupa hydroksyalkilotio: metoda opisana przez G. Na- nnini, Arz. Forsch. 27, (2) 343 (1977); — gdy R oznacza 1,2,4-tiadiazolil-S podstawiony grupa alkilowa lub alkoksylowa: metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2806226 lub w Chem. Ber. 90, 184 (1957); — gdy R oznacza l,3,4-oksadiazoliI-5, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym,trójfluorometykrwym, fenylowym, aminoalkilowym, alkilosminoalkilowym, dwualkiloaminoalkilowym mb acyloalkiloaminowym: metoda opisana przez H. Hoggarth, J. Chem. Soc. 4*11 (1952); — gdy R oznacza oksazolil~2 lub 4-alkilooksazolil-2: metoda opisana poprzednio przez C Bradsher, J. Org.Chem. 32, 2079 (1967); — gdjr R ©znacz* tettazoJil-5 ewentualnie podsta¬ wiony w pozycji 1- grupa alkilowa, hydroksyslkilowa lub fenyIowa: metodami opisanymi w belgijskim opisie pateirtiowytn nr 830*21; —¦ gdy R oznacza tetrazoliI-5 podstawiony w pozycji 1- grupa alkoksyalkilowa: przez dzialanie azydku soda na izotiocyjanianoalkoksyalkil w rozpuszczalniku orga¬ nicznym takim jak etanol, w temperaturze wrzenia pod chlodnica Zwrotna mieszaniny reakcyjnej.Izotiocyjanitnoalkoksyalkil moze byc otrzymany me¬ toda opisana przez M. Schmidt i wspólpracowników, Gfaem. Be*. 73, 286 (1940); — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1* grupa karboksyalkilowa: metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 858112; —¦ gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- grupa sulfoalkilowa: metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 856498 lub przez D. A. Berges i wspólpracowników, J. Het. Chem. 15, 981 (1978); — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- grupa aminoalkilowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkilo- aminostlkilowa; metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2738711; — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- grupa sulfamyloalkilowa, sulfamyloaminoalkilowa lub sulfoaminoalkilowa: metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 856636; — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony grupa acyloaminoalkilowa lub l,3,4-tiadiazolil-5 podstawiony grupa hydroksylowa: metoda opisana w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4117123; 12 — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- grupa ureidoalkilowa, adkiloureidoalkilowa lub dwn- alkiloureidoalkilowa: z odpowiedniego produktu pod¬ stawionego grupa aminoalkilowa, którego grupa mer- 5 kapto zostala uprzednio zabezpieczona, przez dzialanie izocyjanianem alkalicznym, izotiocyjanianem alkihi lub halogenkiem dwualkilokarbonyht,. a nastepnie przez uwolnienie grupy merkapto w Warunkach opisanych, w belgijskim opisie patentowym nr 847237; 10 — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- grupa karboksyalkiloaminoalkilowa: metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2715597 —¦* gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- grupa 2,3-dwuhydroksypropylowa: metoda opisana 15 w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4064242; — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- grupa l,3-dwuhydroksypropylowa-2: dzialaniem azydku sodu na izotiocyjanian 2,2-dwumetylo-l,3-diok- 20 solanylu-5 (a nastepnie ewentualnie uwolnienie grup hydroksylowych); — gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w pozycji 1- rodnikiem o wzorze ogólnym 2, lub rodnikiem alkilo¬ wym o 1—5 atomach wegla podstawionym grupa hy- 25 droksyiminowa lub alkoksyiminowa, dzialaniem azydku sodu na odpowiedni izotiocyjanian, przez analogie z metoda opisana przez R- E. Orth, J. Phaim. Scn 52 (0), 909 (1963), biorac pod uwage, ze w przypadku gdy R zawiera podstawnik hydroksylowy lub hydroksy- 30 iminoalkilowy, to alkohol lub oksym sa ewentualnie zabezpieczone na przyklad grupa tetrahydropiranylowa- Produkty o wzorze ogólnym 8 moga byc otrzymane dzialaniem aktywnej pochodnej kwasów R'3SC3K i R"3COOH o wzorach (RySAy, R'3SOsHal 33 (R^CO^O, lub R"3COHal, w którym R'3 i R"3 maja znaczenie podane poprzednio a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, na produkt lub mieszanine izomerów o wzorze ogólnym 10 (w którym n, R4, i R't maja znaczenie po¬ dane poprzednio i gdy n = o produkt wystepuje w po- 40 staci bicyklooktenu-2 lub -3 lub oksoetylideno-3-bicy- klooktann a gdy n = 1 produkt wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub oksoetylideno-3-bicyklooktanu, a na¬ stepnie, ewentualnie, prowadzi sie redukcje otrzymanego sulfotlenku i ewentualnie usuwanie rodników zabezpie- 45 czajacych funkcje aminowa i funkcje kwasowa, jesli zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 11 W którym W± i/lub Rj oznaczaja atom wodoiu.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci zasady trzec iorzedowej takiej jak okreslona wzorem ogólnym 9, 50 na przyklad trójetyloaminy lub N,N-dwumetyloaniliny W rozpuszczalniku organicznym chlorowanym na przy¬ klad w chlorku metylenu, w estrze np. octanie etylu* w eterze np. dioksanie, tetrahydrofuranie, w amidzie np* dwumetyloacetamidzie, dwumetyloformamidzie, w ace- 55 tonitrylu lub w N-metylopiroiidonie, lub bezposrednio w rozpuszczalniku zasadowym jak pirydyna, lub tez; w srodowisku wodno-organicznym w obecnosci alkalicz¬ nego czynnika kondensujacego na przyklad kwasnego weglanu alkalicznego, wodorotlenku sodu lub potasu, eo w temperaturze zawartej pomiedzy temperatura —78 °C a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna miesza¬ niny reakcyjnej. Reakcje mozna ewentualnie prowadzic w atmosferze azotu.Oczyszczanie pólproduktu o wzorze ogólnym 10 65 przed uzyciem go do reakcji nie jest absolutnie nie-125471 13 zbedne. W razie potrzeby, usuwanie rodników zabezpie¬ czajacych funkcje aminowa i funkcje kwasowa prowadzi sie metodami opisanymi poprzednio dla otrzymania produktu o wzorze ogólnym 1.Produkty o wzorze ogólnym 10, w którym n jest 5 równe 0, moga byc otrzymane przez hydrolize enaminy lub mieszaniny izomerów enamin o wzorze ogólnym 12, w którym, przy R^ i R'4 majacych znaczenie podane poprzednio, produkt wystepujewpostaci bicyklooktenu-2 lub -3, a podstawnik przy atomie wegla w pozycji 10 3-bicyklooktenu wykazuje stereoizomerie E lub Z, zas R7 i R8, jednakowe lub rózne, oznaczaja rodniki alkilowe ewentualnie podstawione grupa hydroksylowa, alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkilo- aminowa lub rodniki fenylowe, lub tworza razem z ato- 15 mem azotu, do którego sa przylaczone nasycony he- terocykl o 5 lub 6 czlonach, zawierajacy ewentualnie inny heteroatom, taki jak azot, tlen lub siarke i ewentual¬ nie podstawiony rodnikiem alkilowym.Korzystnie jest poddawac hydrolizie enamine o wzo¬ rze ogólnym 12, w którym R7 i R* oznaczaja rodniki metylowe.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w kwasie organicz¬ nym na przyklad kwasie mrówkowym, octowym lub mineralnym na przyklad kwasie solnym, lub siarkowym 25 w obecnosci lub bez rozpuszczalnika, w srodowisku -wodnym lub organicznym, w, temperaturze zawartej pomiedzy temperatura —20 °G a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 1eakcyjnej. Gdy reakcje prowadzi sie w srodowisku organicznym, hy- ^ droliza zachodzi w wyniku dodania wody do mieszaniny reakcyjnej, nastepnie dziala sie ewentualnie zasada mineralna na przyklad kwasnym weglanem alkalicznym lub zasada organiczna na przyklad amina trzeciorzedowa lubpirydyna. 35 Jesli reakcja zachodzi w obecnosci rozpuszczalnika, nie ma potrzeby, by rozpuszczalnik mieszal sie z faza wodna kwasna. Kontakt odbywa sie przez energiczne mieszanie.Sposród rozpuszczalników nadajacych sie do stoso- ^ wania mozna przytoczyc rozpuszczalniki chlorowane, octan etylu, tetrahydrofuran, acetonitryl, dwumetylo- formamid, alkohole. Absolutnie nie ma potrzeby oczy¬ szczania pólproduktu o wzorze ogólnym 12 przed uzyciem go doreakcji. ^ Produkty o wzorze ogólnym 10, w którym n = 1 moga byc otrzymane przez utlenianie produktów o wzo- xze ogólnym 10, w którym n = 0 przez zastosowanie metody opisanej w opisie patentowym RFN nr 2637176.Podobnie, produkty o wzorach ogólnych 5, 7 lub 8, 50 -w których n = 1 moga byc otrzymane przez utlenianie, odpowiednio, produktów o wzorach ogólnych 5, 7 lub 8. iv których n = 0 metoda opisana w opisie patentowym JRFN nr 2637176.Produkty o wzorze ogólnym 12, w którym R7 i R8 55 maja znaczenie podane poprzednio, z wyjatkiem rodnika alkilowego podstawionego grupa hydroksylowa, ami¬ nowa lub alkiloaminowa, moga byc otrzymane dziala¬ niem produktu o wzorze ogólnym 13 [w którym R7 i R8 maja znaczenia podane poprzednio a R9 i R10, jednakowe ^ lub rózne, badz oznaczaja grupy o wzorze ogólnym -X2Rn, w którym R3 oznacza atom tlenu a Rlt oznacza grupe alkilowa lub fenylowa, badz oznaczaja: jeden — rodnik o wzorze ogólnym X2R1A (w którym X2 oznacza atom tlenu lub siarki a Rlt oznacza grupe $5 14 alkilowa lub fenylowa), a drugi — rodnik aminowy o wzorze -NR^R^, w którym R12 i R13 maja znaczenie podane dla R7 i R8, badz tez R9 i R10 oznaczaja, kazdy, rodnik o wzorze -NR12R13], ewentualnie sporzadzonego in situ, na pochodna cefalosporyny o wzorze ogólnym 14, w którym przy R^ i R4 majacych znaczenie podane poprzednio, produkt wystepuje w postaci 3-metylobi- cyklooktenu-2 lub -3 badz 3-metylenobicyklooktanu.Jesli uzyje sie produkt o wzorze ogólnym 13, w któ¬ rym rodnik -NR12R13 jest inny niz -NR7R8, korzystniej bedzie tak dobrac produkt, by amina HKR12R13 byla lotniejsza od aminy HNR7R8.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid lub szes- ciometylofosforotrójamid, lub w mieszaninie rozpusz¬ czalników takiej jak na przyklad dwumetyloformamid- -tetrahydrofuran, dwumetyloformamid- dwumetyloace- tamid, dwumetyloformamid-eter lub dwumetylofor- mamid-dioksan w temperaturze zawartej pomiedzy temperatura 20°G a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej.Produkty o wzorze ogólnym 12, w którym R^ i R4 sa okreslone powyzej a R7 i R8 oznaczaja rodniki alkilowe podstawione grupa hydroksylowa, aminowa lub alkilo¬ aminowa, moga byc otrzymane przez transenaminowa- nie produktu o wzorce ogólnym 12, w którym R7 i R8 oznaczaja rodniki alkilowe, korzystnie metylowe.Reakcja polega na dzialaniuaminy o wzorze HNR',^* w któr$fm:R'7 irRV je4nakQwe lu r£zne,^oziiaczaja rodniki alkilowe podstawione grupa hydroksylowa* aminowa lub alkiloaminowa, na produkt o wzorze ogólnym 12, prowadzi sie ja w warunkach opisanych, poprzednio dla dzialania produktu o wzorze ogólnym 13 na pochodna o wzorze ogólnym 14.Produkty o wzorze ogólnym 13 moga byc otrzymane metodami opisanymi przez M. Brederecka i wspól¬ pracowników, Chem. Ber. 101, 41 (1968); Chem. Ber* 101, 3058 (1968) i Chem. Ber. 106, 3725 (1973).Pochodne cefalosporyny o wzorze ogólnym 14, w którym R'L oznacza rodnik zabezpieczajacy, moga byc otrzymane przez estryfikacje odpowiednich kwasów metoda opisana poprzednio dla otrzymania produktu o wzorze ogólnym 1, w którym Rx jest atomem wodoru.Dla wprowadzenia grup zabezpieczajacych R\ i R^ w produkcie o wzorze ogólnym 14 mozna uzyc 7-amino- cefalosporyne o wzorze ogólnym 15, w której pozycja podwójnego wiazania jest okreslona jak poprzednio, stosujac znane metody opisane w literaturze: — gdy R4 oznacza formyl: wedlug pracy J, C. Sheehan i in. J. Am. Chem. Soc. 80, 1156 (1958); — gdy R4 oznacza acetyl, chloroacetyl, trójchloro^ acetyl, fenyloacetyl, fenoksyacetyl lub benzoil: wedlug pracy E. H. Flynn, Cephalosporina and Penicillina, Ac. Press (1972); — gdy R4 oznacza t-butoksykarbonyl: wedlug pracy L. Moroder i wspólpracowników, Hope Seyler's Z* Physiol. Chem. 357, 1651 (1976); — gdy R4 oznacza 2,2,2-trójchloro-l,l-dwumetylo- etoksykarbonyl: wedlug pracy J. Ugi i in., Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 17 (5), 361 (1978); — gdy R4 oznacza 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, 2-chloro-l, 1-dwumetyloetoksykarbonyl, 2-cyjano-l, 1- -dwumetyloetoksykarbonyl, 2-trójmetylosililoetoksykar- bonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbo- nyl, 3, 5-dwumetoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzy-125 471 15 loksykarbonyl, winyloksykarbonyl: dzialaniem chloro- mrówczanu w srodowisku wodnoorganicznym w obec¬ nosci kwasnego weglanu alkalicznego, lub wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 788885; — gdy R4 oznacza dwufenylometoksykarbonyl: dzia¬ laniem odpowiedniego azydomrówczanu w srodowisku wodnoorganicznym, w obecnosci kwasnego weglanu alkalicznego; — gdy R4 oznacza 2- (bifenylilo-4)-izopropyloksykar- bonyl: przez analogie z metoda opisana przez Helv.Chim. Acta, 51, 924 (1968); — gdy R4 oznacza 8-chinolilo-oksykarbony1 lub allilo- ksykarbonylt dzialaniem odpowiedniego weglanu w sro¬ dowisku wodnoorganicznym zasadowym; — gdy R4 oznacza o-nitrofenylotio lub p-nitrofenylo- tio: przez analogie z metoda opisana przez L. Zarvas i wspólpracowników, J. Am. Chem. Soc. 85, 3660 (1963); — gdy R4NH- jest zastapiony grupa dwumetylo- aminometylenoiminowa: przez analogie z metoda opisa¬ na przez J. P. Fitt, J. Org. Chem. 42 (15), 2639 (1977); — gdy R4NH- jest zastapiony grupa 4-nitrobenzyli- denoiminowa lub 3, 4-dwumetoksybenzylidenoiminowa: metoda opisana przez R. A. Sirestone, Tetrahedron Lett.33, 2915 (1977); — gdy RY oznacza metoksymetyl: wedlug pracy S. Seki i wspólpracowników, Tetrahedron Lett. 33, 2915 (1977); — gdy R'j oznacza t-butyl: wedlug pracy R. J. Sted- man, J. Med. Chem. 9, 444 (1966); — gdy K\ oznacza benzhydryl: wedlug holenderskie¬ go opisu patentowego nr 7303263; — gdy R't oznacza p-nitrobenzyl lub p-metoksy- benzyl: wedlug R. R. Chaubette i in., J. Org. Chem. 38 (17), 2994 (1973).Izomery produktów o wzorach ogólnych 1, 5, 7, 8, 10 lub 14 moga byc rozdzielone przez chromatografie lub krystalizacje.Nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami. Wedlug wynalazku, produkty moga miec postac trójfruorooctanu, solwatu z kwasem mrówkowym mb woda lub p-toruenosulfbnianu. Produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R ma podane znaczenie otrzymane w postaci tych soli, moga byc uwolnione i przeksztal¬ cone znanymi metodami w sole innych kwasów.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc takze przeksztalcone znanymi metodami w sole metali lub addycyjne z zasadami azotowymi.Sole te moga byc otrzymane dzialaniem zasady meta¬ licznej na przyklad metalu alkalicznego lub ziem alka¬ licznych, amoniaku lub aminy na produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku w odpowiednim rozpusz¬ czalniku jak alkohol, eter lub woda na drodze reakcji wymiany z sola kwasu organicznego. Utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezmiu jej ro; tworu i oddziela sie ja przez filtracje, lub dekantacje. Mozna ja równiez wydzielic z jej roztworu przez liofilizacje.Jako przyklady soli farmaceutycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineral¬ nymi np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub organicznymi np. bursztyniany, fumarany, maleiniany, p-toluenosulfoniany, sole z me¬ talami alkalicznymi np. sodem, potasem, litem lub z metalami ziem alkalicznych np. magnezem, wapniem, 16 sól amonowa, sole zasad azotowych np. etanoloamina, dwuetanoloamina, trójmetyloamina, trójetyloamina, me- tyloamina, propyloamina, dwuizopropyloamina, N, N- -dwumetyloetynoloamina, benzyloamina, dwucyklohek- 5 syloamina, N-benzylo-0-fenetylóamina, N, N-dwuben- zyloetyloenodwuamina, dwufenyloenodwuamina, benz- hydryloamina, chinina, cholina, arginina, lizyna, leucyna, dwubenzyloamina.Nowe produkty otrzymane sposobem wedlug wy- 10 nalazku moga byc ewentualnie oczyszczone metodami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chromatografia* Nowe pochodne cefalosporyny i ich sole farmaceutycz¬ nie dopuszczalne posiadaja szczególnie interesujace wlasnosci przeciwbakteryjne. Wykazuja one znaczna 15 aktywnosc in vitro i in vivo w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.In yitro, produkty o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktywnosc przy stezeniu 0,5—15 ug/cm3 w stosunku do szczepów gronkowców wrazliwych na penicyline 20 G/Staphylococcus aureus Smith), przy stezeniu 1— —30 ug/cm3 dla szczepów gronkowców odpornych na penicyline G (Staphylococcus aureus MB 9), przy stezeniu 0,001—1 ug/cm3 dla Sscherichia coli szczep Monod i przy stezeniu 0,06—30 ug/cm3 dla Klebsiella 25 pneumoniae. Ponadto, niektóre produkty okazaly sie aktywne przy stezeniu 0,01—30 ug/cm3 dla Proteus morganii i przy stezeniu 0,1—30 ug/cm3 dla Entero- bacter aerogenes.In vivo produkty o wzorze ogólnym 1 okazaly sie 30 aktywne w stosunku do eksperymentalnych infekcji Staphylococcus aureus Smith (wrazliwy na penicyline G) u myszy, w dawce 0,2—15 mg/kg na dobe droga podskórna i Escherichia coli (szczep Monod) w dawce 0,001—10 mg/kg na dobe droga podskórna. 35 LE5o dla myszy produktów o wzorze ogólnym 1 miesci sie pomiedzy 1,5 g/kg i dawkami wyzszymi od 2,5 g/kg droga podskórna.Zwiazki o wzorze 1 stanowia substancje czynna w lekarstwach. Stosowane sa w stanie czystym (w po- 40 staci wolnej zasady w postaci soli) lub w postaci pre¬ paratów w polaczeniu z jednym lub kilkoma dodatkami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Lekarstwa te moga byc stosowane droga doustna pozajelitowa lub do- odbytnicza. 45 Preparaty stale stosowane doustnie moga miec postac tabletek, pigulek, proszków lub granulatów. W pre¬ paratach tych produkt czynny otrzymany sposobem wedlug wynalazku stosowany jest z jednym lub licznymi rozcienczalnikami lub obojetnymi dodatkami takimi 50 jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Preparaty te moga takze zawierac inne substancje niz srodki rozcienczajace, np. srodki smarujace takie jak stearynian magnezu* Preparatami cieklymi stosowanymi doustnie moga byc emulsje dopuszczalne farmaceutycznie, roztwory 55 zawiesiny, syropy i eliksiry zawierajace substancje rozcienczajace obojetne takie jak woda lub olej para¬ finowy. Preparaty te moga takze zawierac substancje takie jak produkty zwilzajace, osladzajace lub nawa¬ niajace. 60 Preparatami stosowanymi pozajelitowo moga byc sterylne roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik hib zaróbke mozna sto¬ sowac glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, zwlaszcza oliwe z oliwek i estry organiczne 65 nadajace sie do injekcji, np. oleinian etylu.' Preparaty125 471 17 te moga równiez zawierac dodatki, zwlaszcza czynniki zwilzajace, emulgujace lub dyspergujace.Sterylizacje mozna przeprowadzac róznymi sposobami, np. za pomoca filtru bakteriologicznego wprowadzajac do preparatu czynniki sterylizujace, przez napromie¬ niowanie lub przez ogrzanie. Preparaty te moga równiez byc sporzadzane w postaci stalych preparatów steryl¬ nych, które moga byc rozpuszczane w momencie uzycia w wodzie sterylnej lub innym dowolnym srodowisku sterylnym nadajacym sie do injekcji.Preparaty stosowane doodbytniczo sa w postaci czopków, które moga zawierac, poza produktem czyn¬ nym, wypelniacze takie jak maslo kakaowe lub wosk.W 4eczentu ludzi substancje aktywne wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne przy leczeniu infekcji pochodzenia bakteryjnego.Dawkowanie ich okresla lekarz w zaleznosci od wieku, wagi, stopnia infekcji i innych czynników wlasciwych dla leczonego. Ogólnie biorac stosuje sie dawki za¬ warte miedzy 1 a 10 g dziennie produktu czynnego przy podawaniu doustnym, domiesniowym lub do¬ zylnym dla doroslego czlowieka.Szczególnie aktywne sa produkty o wzorze ogólnym la, dla których: R° oznacza grupe metylowa, winylowa lub cyjanometylowa, R' oznacza atom wodoru a R oznacza grupe pirydylowa-2, ewentualnie \y postaci N-tlenku, N-tlenek 6-metylopiryda2ynylu-3, grupe 5,6- -dwuketo-1, 4* 5, 6-tetrahydro-l* 2, ¦ 4-triazynyJowa-3 podstawiona w pozycji 4- rodnikiem alkilowym za¬ wierajacym 1 lub 2 atomy wegla podstawionym grupa alkoksylowa, alkilotio, fenylowa lub formylowa, rod¬ nikiem allilowym lub 2,3-dwuhydroksypropylowym, rodnikiem alkilowym zawierajacym 2 lub 3 atomy wegla podstawionym grupa hydroksylowa, karbamyloksyIowa, acyloksylowa (nie podstawiona lub podstawiona grupa aminowa), alkilosulfonyloaminowa, acyloaminowa (nie podstawiona lub podstawiona grupa aminowa), alkoksy- karbonyloaminowa lub alkiloureidowa, rodnikiem alki¬ lowym zawierajacym 1 do 3 atomów wegla podstawio¬ nym grupa alkoksyiminowa lub hydroksyiminowa, .grupe 2-alkoksykarbonylo-l, 3, 4-triazolilowa-5 pod¬ stawiona w pozycji 1- rodnikiem dwumetoksyalkilowym, grupe l,4-dwualkilo-5, 6-dwuketo-l, 4, 5, 6-tetrahydro- -1, 2, 4-triazynylowa-3, l-alkilo-3- alkoksykarbonylo- -1, 2, 4-triazolilowa-5, l,3,4-tiadiazolilowa-5 podstawio¬ na rodnikiem alkilowym, dwualkiloaminoalkilowym lub acyloaminoalkilowym, lub l,2,4-tiadiazolilowa-5 pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym, grupe fenylo-l,3,4-oksa- diazolilowa- 5, 4-alkilooksazolilowa - 2, tetrazolilowa - 5 podstawiona w pozycji 1- rodnikiem alkilowym, rodni¬ kiem alkilowym zawierajacym 2 lub 3 atomy wegla pod¬ stawionym grupa hydroksylowa, dwualkiloaminowa lub acyloaminowa, rodnikiem dwumetoksyalkilowym, przy czym rodniki i czesci alkilowe lub acylowe przytoczone wyzej zawieraja (o ile nie zaznaczono inaczej) 1 lub 2 atomy wegla.Natomiast sposród wymienionych wyzej produktów najbardziej korzystne sa produkty o wzorze ogólnym la, dla których: R° oznacza grupe metylowa, R' ozna¬ cza atom wodoru, a R oznacza N-tlenek pirydylu-2, 1-tlenek 6-metylopirydazynylu-3, grupe 5,6-dwuketo- -1, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4- rodnikiem alkilowym zawierajacym 1 lub 2 atomy wegla podstawionym grupa acyloksylowa, .alkilotio, formylowa, rodnikiem allilowym lub 2,3-dwu- 18 hydroksypropylowym, rodnikiem alkilowym zawieraja¬ cym 2 lub 3 atomy wegla podstawionym grupa hydro¬ ksylowa, karbamyloksylowa, acyloksylowa lub acylo¬ aminowa (której czesci acylowe sa ewentualnie pod- 5 stawione grupa aminowa), alkilosulfonyloaminowa lub alkiloureidowa, grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l,2,4- -triazolilowa-5, l,3,4-tiadiazolilowa-5 podstawiona grupa dwualkiloaminoalkilowa lub acyloamirtoalkilowa, lub grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1- rod¬ lo nikiem alkilowym, rodnikiem alkilowym zawierajacym 2 lub 3 atomy wegla podstawionym grupa hydroksylowa lub acyloaminowa, przy czym rodniki i czesci alkilowe lub acylowe przytoczone powyzej zawieraja (o ile nie zaznaranno inaczej) lhjb2*Xomy wegla. 15 Szczególnie korzystne sa nastepujace produkty: — 7- [2- (2-aminotiazolilo-4) -2- metoksyimino - ace- tamido]- 2 -karboksy -3-{[4r(2, 3-dwuhydroksypropy- lo)-5, 6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazynylo- -3]-2-tiowinylo} -8- keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] ok- 20 ten-2, izomer syn, forma E, (przyklad XIII) — 7-12- (2-aminotiazolilo-4) -2-metoksyimino - aceta- mido] -2-karboksy-3- {[5, 6-dwuketo-4- (2-formyloksy- etylo)-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazynylo-3]-2-tio- -winylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okten-2, izo- 25 mer syn, forma E, (przyklad XXIV) — 7-[2-/2-aminotiazolilo-4) -2-metoksyimino-aceta- mido] -2-katJboksy-3-} [5, 6-dwuketo-4-(fórmylomety- lo)-l, t4,.5» 6-tetrahydrjo-l, 2, 4-tria»ynylo^31-2-tio-wi- nylo}-8^CetD^5-tia-1-aza-bkyklo [4.2.0lokten-2, izomer 30 syn, formy E, (przyklad XXI) — 3. {[4-(2-acetamidoctyto)-5^ 6-dwuketo-l, 4^5, 6- -tetrahydro-1, 2, 4-triazynylo-3] -2-tion-winylp} -7- [2- - (2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimino-acetamido] -2- -karboksy-8-keto-5-tia-1-aza-bicyklo [4.2.0] okten-2, izo- 35 mer syn, forma E, (przyklad XV) — 7- [2- (2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimino - aceta- mido] -2-karboksy-3- {[4-(2-metoksyetylo)-5, 6-dwu¬ keto-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazynylo-3]-2-tio- -winylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okten-2, izo- 40 mer syn, forma E (przyklad X).Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku. W przykladach tych produkty nazwano wedlug nomenklatury Chemical Abstracts. Oczywiscie, wszyst¬ kie przytoczone pochodne cefalosporyny wykazuja 45 stereochemie przedstawiona czastkowym wzorem ogól¬ nym 16.Przyklad I. Do roztworu 7,81 g kwasu syn-2- -metoksyimino-2- (2-trityloamino - tiazolilo-4) -octowe¬ go w 30 ml chlorku metylenu, schlodzonego do tem- 50 peratury 5°C, dodano 1,90 g dwucykloheksylokarbo- dwuimidu. Mieszano w ciagu 40 minut w temperaturze 5°C, potem w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C, a nastepnie roztwór odfiltrowano.Do tego roztworu, schlodzonego do temperatury 55 —30°C, dodano roztwór 4,32 g 5-tlenku 7-amino-2- -benzhydryloksykarbonylo-3-[(2-metylo-l, 3, 4-tiadia- zolilo-5)-2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.- 0] -oktenu-2 (mieszanina form E i Z) w 25 ml chlorku metylenu z dodatkiem 1,25 ml trójetyloaminy. Nastep¬ co nie usunieto laznie chlodzaca i mieszano w ciagu 1 go¬ dziny i 30 minut w temperaturze 20 °C. Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem 2,7 kPa w tem¬ peraturze 20°C, pozostalosc zadano 300 ml octanu etylu, przemyto kolejno trzykrotnie 100 ml wody 65 100 ml 0,1N kwasu solnego, 100 ml 1% roztworu125 471 19 20 kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 100 ml pólna¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodu. Wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20 °C.Pozostalosc umieszczono na 30 g silikazelu Merck (0,05—0,2 mm) i proszek wprowadzono do kolumny 2e 130 g silikazelu Merck (0,05—0,2 mm, srednica kolumny: 3 cm, wysokosc: 54 cm). Eluowano kolejno nastepujacymi mieszaninami cykloheksan — octan etylu: 500 ml 80:20 (objetosciowo), 1000 ml 60:40 (objetosciowo), 2000 ml 40:60 (objetosciowo), 3000 ml 20:80 (objetosciowo), odbierajac frakcje po 125 ml.Po odparowaniu frakcji 32*^49 |*cAd zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, otrzymano 3,2 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-(2-trityloamino - tiazolilo -4) acetamido]- ^3-[(2-nictyio*l, 3, 4-tiadtazolilo-5)-2-tiowinylo]-8-ke- to-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]-oktenu-2 izomeru syn, mieszanina form E i Z w postaci jasno brazowego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (GHBr3) w cm-1: 3390, 1805, 172$, 1685* 1520, 1375, 1050, 940, 755,740. ¦¦¦'-; Widmo "*K. NMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): Zaobserwowano nastepujace glówne sygnaly: 2,74 i 2,75 (2s, calkowity 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, + NOCH3) 6,73 (s, 1H, H w 5 z tiazolu).Do roztworu 2,99 g 5-tlenku 2-benzhydryloksy- karbonylo-7- [2-metoksyimino-2- (2- triryloamino-tiazo lilo-4)-acetamido] -3- [(2-metylo-l, 3, 4-tiadiazolilo- -5) -2- tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] - oktenu-2, izomeru syn, mieszaniny form E i Z, w 30 ml chlorku metylenu i 1,25 ml dwumetyloacetamidu, schlo¬ dzonego do temperatury —10°C, dodano 0,54 ml trój¬ chlorku fosforu i mieszano w ciagu 30 minut w tej temperaturze. Nastepnie rozcienczono 500 ml octanu etylu, przemyto kolejno dwukrotnie 100 ml 2% roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 200 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odsaczono i zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Po¬ zostalosc naniesiono na 10 g silikazelu Marek (0,05— —0,2 mm) i proszek wprowadzono do kolumny z 50 g silikazelu Merck (0,05—0,2 mm, srednica kolumny: 3 cm, wysokosc: 23 cm). Eluowano kolejno mieszani¬ nami cykloheksan — octan etylu: 500 ml 75:25 (obje¬ tosciowo), 750 ml 50:50 (objetosciowo), 1000 ml 25:75 (objetosciowo) odbierajac frakcje po 125 ml.Frakcje 9—14 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20 °C i otrzymano 1,55 g 2-benzhydryloksykarbonylo -7- [2-metoksyimi- no-2- (2-trityloamino-tiazolilo-4) acetamido] -3- [(2- -metylo-, 3, 4-tiadiazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5- -tia-1-aza-bicyklo [4.2.0] -oktenu-2 (izomer syn, miesza¬ nina postaci E i Z) w postaci zóltego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): Zaobserwowano nastepujace glówne sygnaly: 2,77 (s, 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, = NOCH3); 6,77 (s, 1H, H w 5 z tiazolu).Rozpuszczono 1,47 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- - [2-metoksyimino -2- (2-trityloamino-tiazolilo-4) acet¬ amido] -3- [ (2-metylo-l, 3, 4-tiadiazolilo-5)-2-tiowiny¬ lo] -8-keto-5-tia-l^aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w 8 ml kwasu trójfluoro- octowego i 0,15 ml anizolu. Mieszanine mieszano w cia- 5 gu 1 godziny w temperaturze +5°C i w ciagu 30 minut w temperaturze 20 °C, a nastepnie mieszajac wlano do 35 ml eteru dwuetylowego.Po odfiltrowaniu i wysuszeniu otrzymano 1 g izomeru syn, mieszanina form E i Z 7- [2-(2-amino-tiazolilo-4)- 10 -2-metoksyiminoacetsmido] -2-karboksy-3- [(2-mety¬ lo-l, 3, 4-tiadiazolilo-5) 2-tiowinylo] -8- keto^5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 w postaci trójfluorooctanu.Rf — 0,50 w chromatografii TLC na silikazelu, roz¬ puszczalnik: octan etylu, aceton, kwas octowy, woda 15 50:20:10:10 (objetosciowo).Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945.Widmo ZH NMR (350 MHz, CDC13, 6 w ppm, J w Hz): 20 postac E: 2.74 (s, 3H, —CH3); 3,69 i 3,93 (2d,J = 17, 2H,—SCH2—);3,91 (s, 3H, —OCH3); 5,23 (d,J = 4 1H, H w 6); 5,82 (dd, J=4 i 10, 1H, H w 7); 6,85 (s, 1H, H w 5 z tiazolu); 7,16 i 7,32 (2d, J = 16, 2H, —CH = CHS—); 9,75 (d, J = 10, 1H, —CONH—); 25 postac Z: 3,88 i 3,92 (2d, J = 17, 2H, —SCH2—); 6,91 (AB granica, 2H, —CH = CH—). 5-Tlenek 7-amino-2-benzhydryloksykarbonylo-3- [ (2- -metylo-1, 3, 4-tiadiazolilo-5) -2-tiowinylo]-8-keto-5- -tia-1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (mieszanine postaci 30 E i Z) otrzymano nastepujaco : Mieszanine 7,67 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-3- [(2- metylo-1, 3, 4-tiadiazolilo-5)-2-tiowinylo]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (mieszaniny form E i Z), 120 ml acetanitrylu i 4,57 g monohydratu 35 kwasu p-toluenosulfonowego mieszano w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze 20 °C.Nastepnie mieszanine rozcienczono 300 ml octanu etylu, przemyto 200 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i trzykrotnie 200 ml pólnasyconego roz- 40 tworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Otrzymano w ten sposób 4,32 g 5-tlenku 7-amino-2-benzhydrylok- sykarbonylo -3- [(2-metylo-l, 3, 4rtiadiazolilo-5) -2- 45 -tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] -oktenu-2 w postaci nie oczyszczonego spienionego osadu koloru brazowego.Rf = 0,17 w chromatografii TLC na silikazelu eluent: dwuchloroetan — metanol 85:15 (objetosciowo). 50 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino-3- [(2-metylo-l, 3, 4-tiadiazolilo-5) -2- -tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu - 2 (mieszaniny form E i Z) otrzymano nastepujaco: Mieszanine 13,58 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- 55 nylo -7-t- butoksykarbonyloamino -8-keto-3-(2-tosylo- ksywinylo) -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (mie¬ szanina form E i Z), 40 ml dwumetyloformamidu, 0,13 ml trójmetylochlorosilanu, 2,91 g 2-metyló-5-mer- kapto-1, 3, 4-tiadiazolu i 3,85 ml N-etylo-N, N-dwu- 60 izopropyloaminy mieszano w temperaturze 20°G pod azotem w ciagu 17 godzin. Mieszanine rozcienczono nastepnie 500 ml octanu etylu, przemyto kolejno cztero¬ krotnie 250 ml wody, 250 ml 0,1 N kwasu solnego, dwukrotnie 250 ml 2% roztworu kwasnego weglanu 65 sodu, 500 ml wody i dwukrotnie 250 ml nasyconego125 471 21 22 roztworu chfotku sodo, wysuszono nad siarczanem sodu* odsaczoao i zatezono do sucha pod zmniejszonym cii- nóemem (2,7 kFa) w temperaturze 20°C Pozostalosc naniesiono na 50 g silikazelu Merck (0,05—0^2 mm) i proszek wprowadzono do kolumny % 200 g silikazelu 5 Merck (9,05—0,2 mm, srednica* kolumny; 4 cm, wyso~ ktft: 4? cm), Efcomno* mieszaninami cykloheksan — octan etyIm: 500 ml 80:20 (objetosciowo), 2900 ml 60:40 (objetosciowo), 8000 rai 40:60 (objetosciowo)* odbierajac frakcje po 125mL 10 Rrakcje 38—80 zebrano i zatezono do ancna w tem¬ peraturze 2d°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa).Otrzymano 7*91 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbenylo- -7-t- butokaykarhoTiyloamino -3-I(2-metylo-l, 3,4-lia- diazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicykla- 15 [4.2r0^okt«m-2 (mieszanina form E i Z) w postaci jasno?brazowego spienionego oaadn.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-H 5420, 1*05, 172Cfc 1505, 137fc 1050, 94^ 760, 745. 20 Widmo rH NMR (35fr MHz, CDCl3y S wppm, Jw ».):¦ forma E: 1,5 (s, 9H, (CH^C—); 2T75 (s, 3HL .—CH3); 3,30 i 4,15 (2tf, J= 18, 2H, —SCR2—); 4,55 (d, J =4,5,1H, H w 6); 5,7 — 5,9 (mt, 2H, —CONH— 25 i H w 7); 6,97 (s, 1H, —COOCH—); 7,15 (d, J = 16, \ : 1H, —CK=CHS—H ^53 (d J-16, 1H, =CHS—)» forma Z: 1,5 (s, 9JS, (CH3/3C—); 2,74 (s, 3H, —CHr); M5 i 4,11 (2d, J = 18, 2H, —SCH*—)i 4,55 30 (d,J = 4,5,1H, H w 6); 5,7 — 5*9 (mt, 2H, —CONH— i H w 7; 6,78 (d, J = 10, 1H, —CH =CHS—); 6,88 (d, J = 10, 1H, —CHS—); 6,95 (s, 1H, —COOCH—), l Mieszanine form E i Z 5-tlenku 2-benzhydryloksy- 33 karbonylo -7-t- butoksfykarbonyloamino-8-keto-3-(2- -tosjyloksywinyk)) -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0}oktenu-2 otrzymano sposobem opisanym ponizej w przykladzie IL Przykladll. Do roztworu 2,89 g kwasu syn-2- -metoksyimino-2- (2-trityloamino - tiazolilo-4) -octo- 40 wego w 10 ml chlorku metylenu, schlodzonego do tem¬ peratury 4°C dodano 0,71 g dwucykloheksylokaibodwu- knidu. Mieszano w temperaturze 4°C w ciagu 40 minut, a nastepnie w ciagu 30 minut w temperaturze 20 °C i roztwórodfiltrowano- 45 Do tega roztworu, schlodzonego do temperatury —30°C dodana loztwói 1,55 g 5-tlenku 7-amino-2-ben- zhydryloksykarbonylo -3-[(l- metylo-tetrazolilo-5) -2- -tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma Z) w 13 ml chlorku metylenu z dodatkiem 0,46 50 ml trójgtyloaminy. Usunieto laznie chlodzaca i mieszano w ciagu 1 godziny i 30 minut w temperaturze 20 °C.Nastepnie zatezono mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20 °C i pozo¬ stalosc zadano 100 ml octanu etylu. Faze organiczna 55 ^przemyto trzykrotnie 50 ml wody, 50 ml 0,05 N kwasu solnego, 50 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C Koncentrat ponownie zozpusz- 60 czono w 25 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu 10:90 (objetosciowo) i roztwór rozdzielono chromato¬ graficznie na kolumnie z 300 g silikazelu Merck (0,04r- —0,06 mm, srednica kolumny: 5 cm, wysokosc: 33 cm).Eluowano 3 litrami mieszaniny cykloheksan — octan 65 etyftr I0;90 (objetosciowo) pod cisnieniem azotu 40 kfti odWeraji*c frakcfe po 11&mt.Po zateteniu do sucha frakcji 9—17 1 wysuszeniu otrzymano G,9& g 5-tlenku 2-benzhydryfoksykarbonylo- -7- [2-metok»ytmkio-2- (2-trityroamfno-tiazolfl tamwfoj -5-[( l-metyfo-tetraztjHfo-5) -2-tiowinylbl -8- -keto*^fe-Wz*-bK^lo[4.2.01oktenu-2 (izomer syn, forma Z) w postaci zóltego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w whfmie IR (CHBr3) w cm-1: 338tf, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CEC!3, 8 w ppm, J w Hz): 3,81 (s, 3H, WCH3J; 389 i 4,01 (2d, J = 19, 2H, —S—CH3—); 4,10 (s,3H, —OCHs);4,66 (d, J=4, 1H, H w 6); 6,24 (dd, ]=4 1 10, 1H, H w 7); 6,72 i 6,76 (2d, J= 10, 2H, —CH=CHS—); 6,98 (s, lH —COOCH—); 6,72 (s, 1H, H w 5 z tiazolu); 7,07 (s„ f ffl, (C6H5)3C—NH—).Do s-enlodzoncgfr do temperatury —KFC roztworu 0,93 g izomeru syn, forma: B 5-tlenku 2-beflzhydryloksy- karbonyló-7- [2-metokffyimino -2-( 2-trttyloYmino-tia- zolilo-4) acetamidol -3- [ (l-metylo-tetrazoKio-5J -2- -tiowioylo] -8-keto-5-tia-l-afza-bkykIoE4.2.0IoicTemi- 2 w 10 ml chlorku metylenu i 0,39 ml dwumetyloaeetami- dn dodano 0,17 ml trójchlorku fosforu i mieszano w tej temperaturze w ciagu 45 minut. Mieszanine rozcien¬ czono 200 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 50 ml 2% roztworu kwasnego wfgianu sodu i dwukrotnie 50 ml natycone^o roztworu chiotku 9odti3 wysuszono nad siarczanem sodu, odfiKrowaHo i zatezono do sticha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Pozostalosc nanies-ione na 5 g nlifeazehi Merck (0,05—0,2 mm) i proszek wprowadzono do kolumny z 15 g silikazelu Merck (0,05—0,2 mm, srednica 2 cm, wysokosc: 8 cm). Eluowano kolejno 100 ml mieszaniny cykloheksan — octan etylu 75:25 (objetosciowo), 250 ml mieszaniny 50:50 (objetosciowo) i 250 ml mie¬ szaniny 25:75 (objetosciowo) odbierajac frakcje po 60 ml.Frakcje 3—7 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 25 °C i otrzymano 0,74 g 2-benzhydryloksykarbonyIo-7-[2-metoksyinlmo- -2- (2-trkyloamino-tiazolik-4) acetamido] -3- [ (1-mety- lo-tetrazoliIo-5) -2-tiowinyloI -8-keto-5-tia-l-aza-bi- cykkv [4.2.09 oktenu-2 (izomer syn, forma Z) w postaci zóltego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3400!, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDCI3, 8- w ppm, J w Hz): 3,56 i3^9 (2d, J = 17,5, 2H, —SCH*—); 3,81 (s, 3H, NCH3); 4,09 (s,3H, —OCH,); 5,13 (d, J=4, 1H, H w 6; 5,99 (dd, 1 = 4 i 10, 1H, H w 7); 6,76 (AB, J = ll, 2H, —CH=CHS—); 6,9 (d, J = 10i 1H, —CONH—)i 6,97 (s, 1H, —COOCH—)i 7,01 (s l 1H,(C6H5)3CHN—).Rozpuszczono 0,67 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- - [2-metoksyimino-2- (2-trityloamino-tiazolilo-4) -ace¬ tamido] -3- [(l-metylo-tetrazoliIo-5) -2-tiowinylo] -8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma Z) w 3,6 ml kwasu trójfluorooctowego i 0,07 ml anizolu. Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 5 °C potem w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem125 471 23 24 (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w 2 ml kwasu trójfluorooctowego i mie¬ szajac wlano roztwór do 10 ml eteru etylowego.Po odfiltrowaniu i wysuszeniu otrzymano 0,33 g 7- [2- (2-aminotiazolilo-4) -2-metoksyiminoacetamido] - -2-karboksy-3- [(l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma Z) w postaci trójfluorooctanu.Rt ;= 0,50 z chromatografii TLC na silikazelu, roz¬ puszczalnik: octan etylu, aceton, kwas octowy, woda 50:20:10:10 (objetosciowo).Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3300, 1785,1675,1180, 1140, 1050.Widmo H NMR (350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm J w Hz): 3,8 i 3,85 (AB, J = 17,5,2H, —SCH2—); 3,93 (s, 3H, NCHa); 4,0 (s,3H,—OCH3); 5,26 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,85 (dd, J = 4 i 10, H w 7); 6,75 (d, J = ll, 1H, —CH=CH—S—); 6,87 (s, 1H, H w 5 z tiazolu); 6,91 (d, J = ll, 1H, =CH—S—); 9,34 (d, J = 10, 1 H, —CONH—). 5-Tlenek 7-amino -2- benzhydryloksykarbonylo -3- r [ (1-metylo - tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia- -1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (formy Z) otrzymano nastepujaco: Mieszanine 3,11 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo -7-t- butoksykarbonyloamino -3-[ (l-metylo-tetra¬ zolilo-5) -2-tiowinylo} -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.- 0] oktenu-2 (forma Z), 50 ml acetonitrylu i 1,9 g mono¬ hydratu kwasu p-toluenosulfonowego mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze 25 °C.Nastepnie zatezono mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C i wymieszano pozostalosc ze 100 ml octanu etylu i 100 ml 5% roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu. Po zdekantowaniu przemyto 50 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 50 ml pólnasyconego chlorku sodu, potem wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. W ten sposób otrzymano 1,55 g 5-tlenku 7-amino-2-benzhydryloksykarbonylo -3- [ (1- -metylo - tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma Z) w postaci nie oczyszczonego spienionego osadu koloru brazowego.Rf = 0,21 z chromatografii TLC na silikazelu, roz¬ puszczalnik: dwuchloroetan — metanol 85:15 (obje¬ tosciowo). 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino -3- [ (l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowiny¬ lo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma Z) otrzymano nastepujaco: Mieszanine 5,44 g 5-tlenku 2-benzhydr yloksykarbo- nylo -7-t- butoksykarbonyloamino-8-keto-3- (2-tosylo- ksywinylo) -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma Z), 40 ml dwumetyloformamidu, 1,88 g l-metylo-2- -merkaptotetrazolu i 2,8 ml N-etylo-N, N-dwuizopro- pyloaminy ogrzewano mieszajac w temperaturze 60 °C pod azotem w ciagu 1 godziny.Nastepnie mieszanine rozcienczono 250 ml octanu etylu, przemyto kolejno trzykrotnie 100 ml wody, 100 ml 0,1 N kwasu solnego, dwukrotnie 100 ml 2% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 100 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempera¬ turze 20 °C. Pozostalosc naniesiono na 20 g silikazelu. i wprowadzono do kolumny z 80 g silikazelu Merck (0,05—0,2 mm, srednica kolumny: 3 cm, wysokosc: 12 cm). Eluowano kolejno 250 ml mieszaniny cyklo- 5 heksan — octan etylu 90:10 (objetosciowo), 500 mL mieszaniny 80:20 (objetosciowo), 100 ml mieszaniny 70:30 (objetosciowo), 2000 ml mieszaniny 60:40 (obje¬ tosciowo) i 2000 ml mieszaniny 40:60 (objetosciowo) odbierajac frakcje po 125 ml. 10 Po zebraniu i zatezeniu do sucha frakcji 34—45 Otrzymano 3,44 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo- -t- butoksykarbonyloamino-3- [(1-metylo - tetrazolilo- -5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] ok- tenur2 (forma Z) w postaci jasno brazowego spienione- 15 go osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 75 5, 740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w 20 Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,81 (s, 3H, NCH3) 3,38 i 4,03 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,58 (d, J=4,5 1H, H w 6); 5,75 (d, J = 9, 1H, —CONH—);3,85 (dd J =4,5 i 9, 1H, H w 7); 6,70 (d, J=9,5, 1H, —CH = =CH—S—); 6,79 (d,J = 9,5, 1H, —CHS—); 6,98 (s„ 25 1H—COOCH—).I 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino-8-keto-3- ( 2-tosyloksywinylo) -5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 otrzymano nastepujaco: 30 Do schlodzonego do temperatury —10 °C roztworu 180,56 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbo- nyloamino -8- keto-3-( 2-tosyloksywinylo) -5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (lub -3), mieszanina form (E i Z) w 1,4 litrach chlorku metylenu dodano po kropli 35 w ciagu 2 godzin roztwór 55,22 g 85% kwasu m-chlo- ronadbenzoesowego w 600 ml chlorku metylenu. Mie¬ szanine przemyto 1,5 litrem 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 1,5 litrem wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono w temperaturze 20 °C 40 pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) do objetosci 300 ml. Roztwór ten rozdzielono chromatograficznie na kolumnie z 3 kg silikazelu Merck (0,05—0,2 mm, srednica kolumny: 9,2 cm, wysokosc: 145 cm). Eluo¬ wano mieszaninami cykloheksan — octan etylu, kolej- 45 no: 15 litrami 80:20 (objetosciowo) i 32 litrami 70:30' (objetosciowo) odbierajac frakcje po 600 ml.Frakcje 27 i 28 zebrano i zatezono do sucha otrzy¬ mujac 5,56 formy Z 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbony- lo -7-t- butoksykaibonyloamino -8-keto-3-( 2-tosyloksy¬ winylo) -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195* 1180, 1050* 1010, 730.Widmo AH NMR (350 MHz, CDC13, 5 w ppm,J w Hz): 1,49 (s, 9H, —C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, —CH3)^ 3,36 i 4,04 (2d,J = 19, 2H, —SCH2—); 4,44 (d, J = 4,5 1H, H A 6); 5,7 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,81 (dd,.J =4,5 i 9, 1H, w A 7); 6,42 (d, J =7, 1H, —CH= 60 =CHOSO,—); 6,46 (d, J = 7, A1H, =CHOS02—); 6,89 (s, 1H, —COOCH—); 7,77 (d, J = 9, 2H, HT I w orto wzgledem tosylu).We frakcjach 29—34 otrzymano 26 g mieszaniny- 65 postaci E i Z. 50 55125 471 25 Wreszcie we frakcjach 35—58 otrzymano 43 g postaci H produktu: Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) v cm-1: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, 5 w ppm, J w Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C—); 2,46 (s, 3H, —CH3); 3,16 i 3,81 (2d,J = 18, 2H, —SCH2—); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H w 6); 5,7 (d, J =9, 1H, —CONtf—); 5,8 (dd, J = 9 i 4,5, 1H, H w 7); 6,83 (d, J = 13, 1H, —CH = = CHOS02—); 6,83 (s, 1H, —COOCH—); 7,08 (d, I J= 13,1H, =CH OS02—); 7,73 (d,J=9,2H,Hw orto -wzgladem tosylu). 2-Benzhydryloksykarbonylo -7-t- butoksykarbonylo¬ amino -8- keto-3- (2-tosyloksywinylo) -5-tia-l-aza-bicy- klo [4.2.0] okten-2 (mieszanina form E i Z) otrzymano nastepujaco: Do roztworu 113,7 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- -t-butoksykarbonyloamino-3- (2-dwumetyloamino-wi - nylo) -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (for¬ ma E) w 1 litrze czterowodorofuranu dodano roztwór 50 ml kwasu mrówkowego w 500 ml wody. Homogen- niczny roztwór mieszano w temperaturze 20 °C w ciagu 20 minut, potem zatezono go do 1/4 objetosci pod umniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20 °C. Koncentrat zadano 2 litrami octanu etylu, prze¬ myto dwukrotnie 500 ml 5% roztworu kwasnego wegla¬ nu sodu, dwukrotnie 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, od¬ filtrowano i odparowano do sucha w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Ode¬ brano 112,4 g surowego produktu, który po rozpusz¬ czeniu w 250 ml bezwodnej pirydyny zadano w tem¬ peraturze 5°C 57,2 g chlorku tosylu. Po 30 minutach w temperaturze 5°C i 1 godzinie w temperaturze 20 °G Toztwór wlano do 1 litra mieszaniny wody i tluczonego lodu. Oddzielono faze wodna a nierozpuszczalny pro¬ dukt przemyto 300 ml wody destylowanej.Ciastowaty produkt rozpuszczono w 200 ml octanu -etylu, przemyto dwukrotnie 750 ml IN kwasu solnego, dwukrotnie 750 ml 5% roztworu kwasnego weglanu ^odu i czterokrotnie 750 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C. Otrzymano 121 g produktu, który stanowil zasadniczo 2-benzhydry- loksykarbonylo -7-t- butoksykarbonyloamino -8-keto-3- - ( 2-tosyloksywinylo) -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okten-2 (mieszanina form E i Z) w postaci nieoczyszczonego brazowego spienionego osadu. 2-Benzhydryloksykarbonylo 7-t- butoksykarbonylo- amino-3- (2-dwumetyloaminowinylo) -8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] okten-2 (forma E) otrzymano na¬ stepujaco : Rozpuszczono 90,5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t- -butoksykarbonyloamino -3- metylo-8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 400 ml bezwodnego N,N- -dwumetyloformamidu. Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 80°C w atmosferze azotu. Wówczas szybko dodano uprzednio ogrzany do temperatury 80 °C roz¬ twór 36,1 g bis-dwumetyloamino-t-butoksymetanu w 60 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 80 °G w ciagu 5 minut, potem wlano ja do 3 litrów octanu -etylu. Po dodaniu 1 litra wody destylowanej zdekan- 26 towano faze organiczna, przemyto ja czterokrotnie 1 litrem wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem sodu, i przefiltrowano w obecnosci wegla odbarwiajace¬ go. Zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem 5 (2,7 kPa) w temperaturze 30 °C i otrzymano 101 g benzhydryloksykarbonylo -7-t- butoksykarbonyloamino- -3- (2-dwumetyloamino-winylo) -8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma E) w postaci pomaran¬ czowego spienionego osadu. 10 Rf = 0,29 z chromatografii TLC na silikazelu (cy¬ kloheksan — octan etylu 50:50 (objetosciowo)). 2-Benzhydryloksykarbonylo -7-t- butoksykarbonylo¬ amino -3- metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]- okten-2 otrzymano nastepujaco: 15 Do roztworu 188,6 g 7-t-butoksykarbonyIoamino-2- -karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]- oktenu-2 w 2100 ml acetonitrylu w temperaturze 25— —30°C, w ciagu 45 minut, wkroplono roztwór 116,5 g dwufenylodwuazometanu w 800 ml acetonitrylu. Mie- 20 szanine reakcyjna mieszano w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze 22 °C potem zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc powtórnie rozpuszczono w 2 litrach octanu etylu i roztwór przemyto 700 ml 2N kwasu solnego, 25 potem 700 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i 700 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, potraktowano weglem odbarwiajacym i odfil¬ trowano, potem zatezono do sucha pod zmniejszonym 30 cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40 °C. Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml wrzacego octanu etylu. Dodano 1 litr cykloheksanu, ogrzewano do wrzenia, potem po¬ zostawiono do ostygniecia.Powstale krysztaly oddzielono przez filtracje, prze- 35 myto trzykrotnie 250 ml eteru dwuetylowego potem wysuszono. Otrzymano 191 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino -3- metylo -8- keto-5- -tia-1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 179°C. Zatezajac 40 lugi macierzyste do 500 ml otrzymano druga frakcje produktu 32,6 g temperatura topnienia 178 °C. 7-t- butoksykarbonyloamino -2- karboksy -3-metylo- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okten-2 otrzymano nastepujaco: 45 371 g 7-amino-2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 rozpuszczono w roztworze 307 g kwasnego weglanu sodu w mieszaninie 2 litrów wody destylowanej i 2 litrów dioksanu. W ciagu 10 minut dodano roztwór 421 g weglanu dwu-t-butylu 50 w 2 litrach dioksanu. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 48 godzin w temperaturze 25 °C. Otrzymana zawiesine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C do objetosci koncowej okolo 2 litrów, potem rozcienczono 1 litrem octanu 5$ etylu i 2 litrami wody destylowanej. Faze wodna zde- kantowano, przemyto 500 ml octanu etylu i zakwaszono do pH = 2 dodajac 6N kwas solny w obecnosci 1500 ml octanu etylu. Faze wodna ekstrahowano dwukrotnie 1 litrem octanu etylu. Polaczone fazy organiczne prze- 50 myto dwukrotnie 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu.Po odfiltrowaniu, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Otrzymano 486 g 7-t-butoksykarbonyloamino-2- 65 -karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]-125 471 27 oktenu-2 w postaci zóltych krysztalów, temperatura topnienia 190 °C (iodklad).Przyklad UL Do schlodzonego do temperatury 4°C roztworu 36,59 g kwasu syn-2-metoksyimino-2-(2- -trityloamino-tiazoElo-4)-octowego w 135 ml chlorku metylenu dodano 8,90 £ dwucykloheksylokarbodwuimi- du. Po 40 minutach mieszania w temperaturze 4°C i 30 minutach w temperaturze 20 °C roztwór przefH- trowano.Do filtratu schlodzonego do temperatury —30°C dodano mieszajac roztwór 19,39 g 5-tknkii 7-amirio-2- -benzhyd^yloksykarboftylo -3t.[,CLt. m£t$fy-t&jc*zrt&o~5)- -2-tiowinyloJ. -S-J^tPr5-tiarl-aza-bicykio [4.2J0] okte¬ nu-2 (forma E) w 165 ml chlorku metylenu,x dodatkiem 5,8 ml irójetyloaminy. Usunieto laznie chlodzaca i kon¬ tynuowano mieszanie w ciagu 1 godziny i 30 minut.Nastepnie zatciono mieszanine w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), pozostalosc zadano 1 litrem octanu etylu, przemyto kolejno dwu¬ krotnie 500 ml wody, 500 ml 0*1N kwasu solnego, dwukrotnie 250 ml 2% roztworu kwasnego weglanu sodu, potem dwukrotnie 500 ml pólnasyoonego roz¬ tworu chlorku Sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa). Pozostalosc naniesiono ua 100 g silikaiclu Merck (0,05^0,2 mm) i wprowa¬ dzono otrzymany proszek do kolumny z 700 g silika- ielu Merck (0,05—0,2 mm, srednica kolumny4 6 cm, wysokosc: 61 cm), Eluowano kolejno 1,5 litrem miesza¬ niny cykloheksan — octan etylu 80:20 {objetosciowo), 1*5 litrem mieszaniny cykloheksan — octan etylu 7030 (objetosciowo), 3 litrami mieszaniny cykloheksan — octan etylu 60:40 (objetosciowo), 3 litrami mieszaniny cykloheksan — octan etyki 50:50 {objetosciowo), 6 litrami mieszaniny cykloheksan — octan etylu 40:60 (objetosciowo) i 7*5 litrami mieszaniny cykloheksan — octan etylu 30:70 (objetosciowo) odbierajac frakcje po<600mL Po odparowaniu do sucha w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) frakcji 27—37 i wysuszeniu otrzymano 15,52 g 5-tlenku 2-benzhydry- lofcsykarbonylo-7- {2-metoksyimino-2- (2-trityloammo- -tiazcUilo-4) acetamid©] -3- [ (l-cnetylo-tetrazolilo-52- rtiowinylo[-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma H).Pasma charakterystyczne w widmie IR {CHBr9) w cm-1: 3390, 1805, 1725, 1685. 1520, 1375;, 1210, 1650, 945,755,740.Widmo *H NMR (350 MHz, CDC1„ S w ppm, J A Hz): 3,28 i 4,06 (2d, J = 17„5, 2H, —SCH2—); 3,91 (s, 3H, NGHs); 4^6 (s, 3H, —OCH,); 4/60 (d, J=4, 1H, H w 6); 6,14 (dd,J =4 i 1Q, 1H , H w 7); 6,71 (s, lftHw5i tiazolu); *,94 (s, 1H, —COOCH—); I 6i99 {d, J=16, IH, —CH=CHS—); 7,56 (d, J = 16, IH, =CHS—).Do schlodzonego do temperatury —10°C roztworu 15,17 g 5-*lenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-meto- lcsyimino-2-( 2-trityioamino-tiazoli4o-4) acetamido] -3- - { (l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinyloj ^8-keto-5-tia- -1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma £) w 160 roi chlorku metylenu i 6*4 ml dwumetyloacetamidu dodano 2*8 ml trójchlorku fosforu i mieszano w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. Mieszanine zatezono do okolo 20 ml w temperaturze 20 °C, pod cisnieniem 28 3,3 kPa3 rozcienczono 1 litrem octanu etyhi i przemyto kolejno dwukrotnie 500 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 500 ml zólnasyconego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem 5 sodu i odfiltrowaniu zatezono w temperaturze 20*0 pod zmniejszonym cisnieniem (2,6 kPa), Pozostalosc naniesiono na 50 g silikazelu Merck (0,05—0,2 mm), otrzymany proszek wprowadzono do kolumny z 250 g silikazelu Merck (9,05—0,2 mm, srednica: 6 cm, wy- 10 sokosc 37 cm). Eluowano kolejno 1 litrem mieszaniny cykloheksan — octan etylu 75:25 {objctosci<*w©) 2 litrami mieszaniny 50:50 (objetosciowo) i 2 litrami mieszaniny 25:75 (objetosciowo) odbierajac frakcje po 600 ml. 15 Po odparowaniu frakcji 4—6 w temperaturze 25 °C pod zmniejszonym cisnieniem (237 kPa) otrzymano 9*8 g 2-benzhyd^yloksykarbonylo-7-(2-acetoksyimino-2- - (2-trityloamino-tiazolilo-4) acetamido] -3- [{1-mety- lo 20 kio [4.2^] oktenu-2 {izomer syn, forma E) w postaci ioltego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (GHBr3) w cm-1:5390, 1785, 112^ 1-680, 1515, 1370[, 1205, 1040, 940, 760. 735. 25 Widmo *H NMR (350 MHz, CDC13, S w ppm, J w Hz): 3,60 i 3,70 (AB, J = 18, 2H, —SCH*—); 3395 (s, 3H, NCH,); 4,10 (s, 3H, —OCH3); 5,10 (d, J=4 1H, H w 6); 5,95 {dd, J=4 i 10, IH, H w 7); 6,72 (s IH, H w 5 * tiazolu); 6^5 (s, IH, ^COOCH—); 7,02 30 i {d, J = lo, IH, —CH=GHS—); 7,04 {d, J= 10, IH, —CONH—); 7,05 (s, IH, -NH-)i 7,37 (d, J=lo =CHS—).Rozpuszczono 9,32 % 2-benzky 95 - [2-oietc^syimino-2-(2-rritylc^mino-tiazolilo-4) aceta¬ mido] -3- ((l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8- -ke*io-5-tia-l-aza-bicyklo {4^.0] dktenu-2 (izomer syn* tema E) w 500 ml kwasu trójfluorooctowego i 1 aii anizolu. Mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 40 4°C i w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C potem zatezono w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym, tasnigntem {6,6 Pa). Koncentrat dwukrotnie zadawano 200 ml octanu etyhi odparowujac kazdorazowo w tem¬ peraturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa)~ 45 Pozostalosc roztarto w 100 ml eteru dwuetylowego.Po odfiltrowaniu i wysuszeniu otrzymano 4,87 g kre¬ mowego stalego ciala zawierajacego 80% oczekiwanego produktu i 20% produktu N-tritylowanego (wedlug NMR). 50 Otrzymane cialo stale rozpuszczono w 35 ml kwasu troj£luoiooctowe0o i powstaly roztwór, mieszajac, wlano 4o 175 ml eteru dwuetylowego- Po odfiltrowaniu i wysuszeniu otrzymano 4,57 g 7-{2-(2-amino-tiazolilo- -4) -2-metoksyiminoacetamido] -2-karboksy-3- {{1- 55 -metylotctrazolilo-5) -2-tiowmyk)] -$-kcto-5Htia-l-aza- -bkyklo-{4.2.0]oktenu-2 (izomer -syn, £orma E) w po¬ staci trojfluoTooctarra.Rf = 0j49 z caromatografti TLC na silikazelu, roz¬ puszczalnik; octan etylu, aceton, kwas octowy, woda & 50:20:10:10 (objetosciowo).Pasma cnarakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.Widmo 1H NMR (350 MHz, DMSO d* £ w ppm, J w Hz): 3,66 3,86 (2d, J =17, 2H, —SG^—); 3,90 -s (s, 3H, NCH3)i 4,0 (s, 3H, —OCHJi 5,20 {d, J =4^125 471 29 lH,Hw6);5,80 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,83 (s, 1H, H w 5 z tiazolu); 7,0 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,1 —CONH—). 5-Tlenek 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyIo-3-[(1- -metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma E) otrzymano nas¬ tepujaco: Mieszanine 34,87 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3- [(1-metylo - tetra- zolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.- 0] oktenu-2 (forma E), 560 ml acetonitrylu i 21,31 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze 25 °C.Nastepnie mieszanine zatezono w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) i pozostalosc zadano 1 litrem octanu etylu. Zobojetniono przez wy¬ trzasanie z 500 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu, zdekantowano przemyto trzykrotnie 500 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, cdfiltrcwano i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 20°C. Otrzymano 19,59 g 5-tlcnku 7-&mino-2-ben- zhydryloksykarbonylo-3- [(l-metylo-tetrazolilo-5) -2- -tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma E) w postaci nieoczyszczonego spienionego osadu koloru brazowego.Rf = 0,27 z chromatografii TLC na silikazehi, rozpuszczalnik: dwuchloroetan — metanol 85:15 (obje¬ tosciowo). 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino-3- [ (l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] - -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo (4.2.0] oktenu-2 (forma E) otrzymano nastepujaco: Mieszanine 40,73 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3- (2-tosylok- sywinylo) -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma E), 300 ml dwumetyloform&midu, 13,94 g l-metylo-5- -merkapto-tetrazolu i 20,9 ml N-etylo-N,N-dwuizopro- pyloaminy ogrzewano w temperaturze 60°C, mieszajac, w atmosferze azotu, w ciagu 1 godziny i 30 minut.Nastepnie mieszanine rozcienczono 2 litrami octanu etylu i przemyto kolejno trzykrotnie 1 litrem wody potem 1 litrem 0,1N kwasu solnego, 1 litrem 1% roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 1 litrem pólnasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha w temperaturze 30°G pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 35,7 g 5-tlenku 2-benzhydrylok- sykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3- [ (1 -metylo- -tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0] oktenu-2 (forma E) w postaci brazowego spie¬ nionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.Widmo *HNMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 1,47 (s,9H, (CH3)3C—); 3,32 i 4,15 (2d, J = = 17,5, 2H, —SCH2—); 3,94 (s, 3H, NCH3); 4,56 (d, J =4,1H, H w 6); 5,72 (d, J = 10,1H, —CONH—); 5,83 (dd, J=4 10, 1H, H w 7); 6,97 (s, 1H, ^COOCH—); 7,05 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); I 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS—). 30 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7- t-butoksykaar- bonyloamino-8-keto-3- (2-tosyloksywinylo) -5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma E) otrzymano sposobem opisanym w przykladzie II. 5 Przyklad IV. W wyniku kondensacji 8 g izomeru syn kwasu 2-metoksyimino-2- (2-trityloamino-tiazolilo- -4)-octowego z 9,43 g 5-tlenku 7-amino-2-benzhydrylo- ksykaibonylo -8- keto-3- [2-(l, 3, 4-tiadiazolilo-2-tio)- -winylo] -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, 10 w obecnosci 4,12 g N,N'-dwucykloheksylokarbqdwu- imidu w 150 ml chlorku metylenu otrzymano, po chro-? matografii na silikgzelu eluent: cykloheksan -— octan etylu 30:70 (objetosciowo) 6,7 g izomeru syn, forma E 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-metoksyimi- 15 no-2- (2-trityloamino-tiazolilo-4) acetamido] -8-keto- -3- [2-(l, 3, 4-tiadiazolilo-2-tio) winylo] -5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2, w postaci pomaranczowego ciala stalego.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) 20 w cm-1: 3380, 1800, 1725, 1680, 1595,1580, 1515, 1495, 1450, 1210,1050, 940, 750.Widmo 4HNMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm J w Hz): 3,31 i 4,09 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,08 (s, 3H3 —OCH3); 4,63 (d,J = 4, 1H, H w 6); 6,18 (dd* 25 J = 4i9)lH,Hw7); 6,72 (s, 1H, H z tiazolu); 6,97 (s, 1H,—COOCH—); 7,10 (s, 1H, -NHCfC^Jj 7,57 (d, J = 14, 1H, =CHS—); 9,05 (s, 1H, Hz tia- diazolu).W wyniku redukcji 6,7 g izomeru syn, forma B 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2- metoksyimi- no-2- ( 2- trityloamino-tiazolilo-4) acetamido] -8-keto-3- - [2-(1, 3, 4-tiadiazolilo-2-tio) winylo] -5-tia-l-aza-bi¬ cyklo-[4.2.0] oktenu-2 za pomoca 1,21 ml trójchlorku fosforu w 100 ml chlorku metylenu w obecnosci 2,78 ml 35 dwumetyloacetamidu, w warunkach opisanych w przy¬ kladzie III i po chromatografii na silikazehi, ehient: cykloheksan — octan etylu 30:70 (objetosciowo), otrzy¬ mano 5,05 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-metokfy- imino-2- (2-trityloamino-tiazolilo-4) acetamido] -8-ke- 40 to-3- [2- (1, 3, 4-tiadiazolilo-2-tio) winylo] -5-tia-l-aza- -bicyklo-[4.2.0] oktenu-2, izomer syn, foima E, w po¬ staci pomaranczowego ciala stalego.Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHC13) w cm-1: 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 45 940.Widmo 1H NMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 3,59 i 3,70 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,07 (p, 3H, —OCH3); 5,11 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,95 (dd, J =4 i 9, 1H, H w 7); 6,74 (s, 1H, H • tiazolu); 6,98 (s, 1H, —COOCHc); 7,04 (s, 1H, —NHC(C6HS)3) 9,04 (s, 1H, H z tiadiazolu).W warunkach opisanych w przykladzie V, 4,9 g 2-benzhydryloksykarbonylo -7- [2-metoksyimino-2- (2- 55 -trityloamino-tiazolilo-4) acetamido] -8-keto-3- [2-(l,- 3, 4-tiadiazolilo-2-tio) winylo] -5-tia-l-aza-bicyklo [4.- 2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, zadano mieszanina 70 ml kwasu mrówkowego i 13 ml wody. Otrzymano 1^5 g 7- [2- (2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoaceta- 50 mido] -2-karboksy-8-keto-3- [2- (1, 3, 4-tiadiazolilo- -2-tio) winylo] -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, w postaci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 2820, 1775, 1675, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 65 700.125 471 31 Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d5, 8 w ppm, J w Hz): 3,86 i 3,96 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,84 (s, 3H, —OCH3); 5,21 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,80 (dd, J =4 i 9, 1H, H w 7); 6,73 C 1H, H z tiazolu); 7,18— —7,22 zwarte, 4H, —NH2 i —CH=CH—); 9,03 (d, J = 9,1H, —CONH—); 9,60 (a, 1H, H z tiaaia7olu). 5-Tlcnek 7-amino-2- benzhydryloksykarbonylo -8-ke- to-3- [2* (1, 3, 4-tiadiazolilo-2-tio) winylo] -5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] oktenu 2, forma E otrzymano dzia¬ lajac uwodnionym kwasem p-toluenosulfonowym w ace- tonitrylu w temperatur?e 35°C na 2-benzhydryloksykar- bonylo-7-t-butok»yk»rbonyloamino-8-keto-3- [2- (1, 3,- 4-tiadiazolik-2-tio) winylo [ -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0 [- okten-2, formaE. - Otrzymany surowy produkt uzyto do dalszego prze¬ robu bez oczyszczania.Rf = 0,32 z chromatografii TLC na silikazelu, eluent: dwuchloro-l,2-etan — metanol 85:15 (objetosciowo).W warunkach opisanych w przykladzie I, 15,3 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbo- nyloamino-8-keto-3- (tosyloksywinylo) -5-tia-l-aza-bi¬ cyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E potraktowa¬ no 2,66 g 2-merkapto-l, 3, 4-tiadiazolu w 100 ml dwu- metyloformamidu w obecnosci 3,93 ml N,N-dwuizo- propyloetyloaminy.Po przereagowaniu i po chromatografii na silikazelu, eluent: cykloheksan — octan etylu 20:80 (objetosciowo) otrzymano 7,2 g izomeru syn, forma E 5-tlenku 2-ben- zhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo -7- amino- -8-keto-3- (2-tosyloksy-winylo) -5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0] oktenu-2 w postaci pomaranczowego ciala stalego.Rf = 0,43 z chromatografii TLC na silikazelu, eluent: cykloheksan — octan etylu 20:80 (objetosciowo). 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino-8-keto-3- (tosyloksywinylo) -5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 izomer syn, forma E otrzymano sposobem opisanym w przykladzie II.PrzykladV.Do roztworu 4,4 g 5-tlenku 7-amino- -2-benzhydryloksykarbonylo-3- [ (1-metylo - tetrazolilo- -5) -2-tiowinyloJ -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] ok- senu-2, forma E w 100 ml chlorku metylenu dodano 6,2 g kwasu 2- (2-trityloamino-tiazolilo-4) -2-trityloksy- imino-octowego, izomer syn, schlodzonego do tempera¬ tury 4°C, mieszajac, wprowadzono kolejno 0,1 g 4-dwu- metyloamino-pirydyny i 1,89 g dwucykloheksylokarbo- dwuimidu. Laznie chlodzaca usunieto i mieszano w ciagu 1 godziny i 30 minut w temperaturze 20 °G.Nastepnie odfiltrowano i zatezono przesacz w tem¬ peraturze 20 °C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), pozostalosc zadano 300 ml octanu etylu, przemyto 250 ml IN kwasu solnego, dwukrotnie 100 ml 2% roztworu kwasnego weglanu sodu, dwukrotnie 100 ml wody i 100 ml nasyconym roztworem chlorku sodu.Wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Pozostalosc naniesiono na 20 g silikazelu Merck (0,05—0,2 mm) i proszek wprowadzono do kolumny z 70 g silikazelu (srednica kolumny: 2,6 cm, wysokosc: 30 cm). Eluowano kolejno mieszanina cyklo¬ heksan — octan etylu, 500 ml mieszaniny 80:20 (obje¬ tosciowo), 1000 ml mieszaniny 70:30 i 1200 ml mie¬ szaniny 60:40 odbierajac frakcje po 60 ml.Frakcje 33—42 odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) i otrzymano 2 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-3- [(1- metylo-tetrazolilo- 32 -5) -2-tiowinylo] -8-keto-5- [ (trityloamino-2-tiazolilo- -4) -2-trityloksyimino-2-acetamido] -7-tia-l-aza-bicyk- lo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn* forma E) w postaci proszku koloru kremowego. 5 Pasma charakterystyczne w widmie IR (CHBr3) w cm-1: 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450,750,700.Widmo *HNMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 3,72 i 3 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 3,96 (s, 10 3H, NCH3); 4,44 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,35 (dd, J= 4i9, 1H,Hw7); 6,40 (s, 1H, H w 5 z tiazolu); 6,95 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 6,97 (s, 1H, —COOCH—);7*60 (d,J = 16,1H, =CHS—).I 15 Do schlodzonego do temperatury —10 °G roztworu * 2 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3- [(1-metylo-tetrazo-* lilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-7- [2-(2-trityloamino-tia- zolilo-4) -2^trityloksyiminoacetamido] -5-tia-l-aza-bi- cyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma E) w 17ml [ 20 chlorku metylenu i 0,64 ml dwumetyloacetamidu do¬ dano mieszajac 0,302 ml trójchlorku fosforu. Po uply¬ wie 10 minut w tej samej temperaturze, rozcienczono 500 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 100 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 100 ml 25 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha w temperaturze 20 °G pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Pozostalosc zadano 10 ml chlorku metylenu i roztwór rozdzielono chromatograficznie na kolumnie 30 ze 150 g silikazelu (0,04—0,06 mm, srednica kolumny: 4 cm, wysokosc: 20 cm) za pomoca mieszaniny cyklo¬ heksan — octan etylu 65:35 (objetosciowo). Eluowano 2 litrami tej mieszaniny pod cisnieniem 50 kPa odbie¬ rajac frakcje po 120 ml. 35 Frakcje 6—21 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°G i otrzymano 0,85 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3- [ (1-metylo-tetra- zolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-7- [2-(2-trityloamino- tiazolilo-4) -2-trityloksyiminoacetarnido] -5-tia-l-aza- 40 -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma E), w po¬ staci proszku o zabarwieniu kremowym.Pasma charakterystyczne w widmie IR (GHBr3) w cm-1: 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750,710. ; 45 Widmo *HNMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 3,43 i 3,50 (2d, J= 18, 2H, —S—CH2—); 3,94 (s, 3H, NCH3); 5,09 (d, J = 4, 1H, H w 6); 6,10 (dd,J=4i9,lH,H w 7); 6,41 (s, 1H, H w 5 2 tia¬ zolu); 6,71 (s, 1H, (C6HS)3GNH—); 6,95 (s, 1H, 50 —COOCH—); 6,97 (d,J = 16,1H, —CH=CHS—).I Roztwór 0,85 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3-[ (1- -metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-7- [2-(2- -trityloamino-tiazolilo-4) -2-trityloksyiminocaetamido [- 55 -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma E), w 10 ml czterohydrofuranu traktowano 10 ml 50% (objetosciowo) roztworu wodnego kwasu mrówko¬ wego w ciagu 30 minut w temperaturze 50 °C.Nastepnie zatezono do sucha pod zmniejszonym 60 cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20 °C, pozostalosc zadano 20 ml etanolu w temperaturze 60 °C, pozosta¬ wiono do ostygniecia, odfiltrowano powstale krysztaly, przemyto je dwukrotnie 10 ml eteru dwuetylowego i wysuszono. Otrzymano 0,24 g 7- [2- (2-amino-tiazolilo- 55 -4) -2-hydroksyiminoacetamido] -2-karboksy-3- [(1-125 471 33 -metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 (izomer syn, forma E) w po¬ staci zóltego proszku.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz): 3,65 i 3,91 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 4,97 (s, 3H, NCH3); 5,25 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,90 (dd, J=4i 9vlH, H w 7); 6,76 (s, 1H, H A 5 z tiazclu); 6,96 IR, -CHS—); 9,50 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 5-Tlenek 7-amino-2-benzhydryloksykarbonylo-3- [ (1- -metylo-tetrazolilo-5) -2-ticwinylo] -8-keto-5-tia-l-aza- rbicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, mozna otrzymac 2 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino-3- [(l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo]- -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, postepujac w sposób opisany poprzednio w przykladzie IH. 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino-3- [ l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] - -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, otrzymano nastepujaco: Mieszanine 0,8 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbony- lo-7-t-butoksykarbonylos.mino-3-(2-etcksymalonyloksy- winylo) -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, 8 ml dwumetyloform^midu, 0,3 g 5-merkapto- -1-metylo-tetrazolu i 0,45 ml N,N-dwuizopropyloetylo- aminy mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze 25 °C.Nastepnie rozcienczono 200 ml octanu etylu, prze¬ myto dwukrotnie 100 ml wcdy, 100 ml 0,1N kwasu solnego, 100 ml 2% roztworu kwasnego wegknu scdu i 100 ml nasyconego roztworu chlorku scdu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezcno do sucha w temperaturze 20*0 pcd cisnieniem 2,7 kPa. Pozo¬ stalosc rozdzielcno chromatograficznie na kolumnie z silikazelu Merck 0,06—0,04, srednica kolumny: 1,5 cm, wysokosc: 15 cm), elucwsno 0,5 litrem miesza¬ niny cykloheksan — cetan etylu 50:50 (objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa cdbierajac frakcje po 25 ml.Frakcje 10—21 zatezono do sucha w temperaturze 20 °C pod cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 0,15 g 2-ben- zhydryloksykarbonylo -7-t- butoksykarbonyloamino-3- -[ 1- metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia- -1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, w postaci proszku koloru kremowego. 5-Tlenek 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloamino-3- (2-etoksymalonyloksywinylo) -8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, otrzy¬ mano nastepujaco: Do schlodzonego do temperatury —10 °C roztworu 1,65 g 2-benzhydryloksykarbonylo -7-t- butoksykarbony- loamino-3- (2-etoksymalonyloksywinylo) -8-keto-5-tia- ^1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, w 8 ml chlorku metylenu dodano po kropli mieszajac, w ciagu 10 minut, roztwór 0,63 g 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 8 ml chlorku metylenu. W ciagu 1 godziny mieszano w temperaturze miedzy —10°C a —15°C, nastepnie mieszanine zadano 50 ml chlorku metylenu, przemyto dwukrotnie 50 ml nasyconego roztworu kwasnego -weglanu sodu i 50 ml roztworu nasyconego chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha w temperaturze 20 °C pcd cisnie¬ niem 2,7 kPa. Pozostalosc rozdzielono chromatograficz¬ nie na kolumnie z silikazelu Merck 0,04—0,06, sred- 34 nica kolumny: 1,5 cm, wysokosc: 15 cm). Eluowano 0,5 litrem mieszaniny chlorek metylenu — octan etylu 95:5 objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa odbierajac frakcje po 20 ml. 5 Frakcje 5—10 zatezono do sucha w temperaturze 20CC pod cisnieniem 2,7 kPa, otrzymujac 0,8 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo -3- (2- -etoksymalonyloksywinylo) -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0] oktenu-2, forma E, w postaci zóltego proszku. 10 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700.Widmo *H NMR (350 MHz, CDG13, 6 w ppm, J w Hz): 1,29 (t, J =7, 3H, —CH2CH3); 3,45 (s, 2H, 15 —COOCH2—); 4,23 (q, J= 7, 2H, —OCH2—); 4,55 (d, J = 4, IH, H w 6); 5,76 (d, J = 9, IH, —CONH—); 5,83 (dd, J = 4 i 9, IH, H w 7); 6,98 (s, IH, —COOCH<);7,61 (d,J = ll, IH, —CH=CH—\ 2-Benzhydryloksykarbonylo -7-t- butoksykarbonylo- 20 amino-3- 2-etoksymalonyloksywinylo) -8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] okten-2, forma E, otrzymano na¬ stepujaco: Pod azotem, do schlodzonego do temperatury —30 °C roztworu 5 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksy- 25 karbonyloamino-3-) 2-oksoetylo) -8-keto-5-tia-l-aza- -bicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 50 ml chlorku metylenu dodano 1,4 ml trójetyloaminy, i po kropli w ciagu 10 minut, roztwór 1,5 g chlorku etoksymalonylu w 10 ml chlorku metylenu. Mieszano w ciagu 1 godziny w tern- 30 peraturze —30°G, nastepnierozcienczono 50 ml chlorku metylenu, przemyto trzykrotnie 50 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i trzykrotnie 50 ml wcdy, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnie- 35 niem 2,7 kPa. Pozostalosc zadano 5 ml octanu etylu, dodano roztwór do 50 ml tlenku dwuizopropylu i zdc kantowano wjTplywajacy predukt.Gumowaty predukt rozpuszczano w 5 ml chlorku metylenu i odparowano rozpuszczalnik w temperaturze 40 20 °C pod cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 2,4 g jasno zóltego spienionego osadu, który zasadniczo stanowi! 2-benzhydryloksykarbonylo -7-t- butoksykarbonylo- amino-3- (2-etoksymalonyloksywinylo) -8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] okten-2, forma E. 45 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700.Widmo *H NMR (350 MH7, CDC13, 5 w ppm, J w Hz): 1,29 (t, J = 7, 3H, —OCH2CH3); 1,48 (s, 9H, 50 —C(CH3)3); 3,46 (s, 2H, —COCH2CO—); 4,23 (q, J = 7, 2H, —OCH2—); 5,02 (d, J =H, IH, H w 6)i 5,22 . (d, J = 9, IH, —CONH—); 5,64 (dd, J = 4 i 9, IH, H w 7); 6,95 (s, IH,—COOGH<); 7,05 i 7,60 (2d, J = 12, 2H,—CH = CHS—). 55 P r z y k l a d VI. Do schlodzonego do temperatury +5°C roztworu 4,37 g 5-tlenku 7-amino-2-benzhydry- loksykarbonylo -3- [ l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowiny¬ lo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E w 100 ml chlorku metylenu dodano 3,8 g kwasu eo 2- 2-trityloaminotiazolilo-4) -2-winyloksyimino - octo¬ wego, izomer syn, otrzymanego wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 869079,0,10 g 4-dwumetyloamino- -pirydyny i 2,06 g NjN^dwucykloheksylokarbodwuimi- du. Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 20 °C, 65 rozcienczono 500 ml octanu etylu, przemyto 200 ml125 471 35 IN kwasu solnego, dwukrotnie 200 ml 5% roztworem kwasnego weglanu sodu i 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha w temperaturze 20°G pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozos¬ talosc rozdzielono chromatograficznie na kolumnie 5 z silikazehi Merck 0,04—-0,06, srednica kolumny: 6 cm, wysokosc: 35 cm). Eluowano 4 litrami mieszaniny cykloheksan — octan etylu 50:50 objetosciowo) i 2 litrami mieszaniny 30:70 objetosciowo) pod cisnieniem 40 kPa odbierajac frakcje po 120ml. 10 Frakcje 32—39 odparowano w temperaturze 20 °C do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 3 g 5-tlen- ku 2-benzhydryloksykarbonylo-3- [{1-metylo-tetrazoli- l©-5) -2-tiowiayJó] -8*fceto-7- [2- 2-trityfeamiao-tiazo- lilo-4) -2-winyloksyiminoacetamido] -5-tia-l-aza-bicyk- 15 1o [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, w postaci pomaranczowego spienionego osadu.Roztwór 3 g izomeru syn, forma E 5-tlenku 2-benzhy- drylok8ykarbonylo-3- [(l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tio- winylo] -8-keto-7- [2r (2-trityloamino-tiazolilo-4) -2- 20 -winyloksyiminoacttamido] -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]- oktenu-2, w 31,7 ml chlorku metylenu i 1,22 ml dwu- metyloacetamidu zadano w temperaturze —10CC, w ciagu 20 minut, 0,554 ml trójchlorku fosforu.Nastepnie mieszanine wlano do 250 ml octanu etylu, 25 przemyto 250 ml nasyconego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w tempera¬ turze 20°C.Produkt umieszczono na 10 g silikazehi Merck 30 0,06—0,2) i rozdzielono chromatograficznie na ko¬ lumnie z 30 g silikazehi Merck (0,06—0,2, srednica kolumny: 1,5 cm). Eluowano 250 ml mieszaniny cyklo¬ heksan — octan etylu 80:20 (objetosciowo), 250 ml mieszaniny 70:30 (objetosciowo) i 250 ml mieszaniny 35 60:40 (objetosciowo) odbierajac frakcje po 60 ml.Frakcje 5—10 zatezono pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20 °C i otrzymano 1,92 g izomeru syn, forma E 2-benzhydryloksykarbonylo-3- [(1-metylotetra- zolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-7- [2- (2-trityloamino-tia- 40 zblilo-4) -2-winyloksyiminoacetamido] -5-tia-l-aza-bi- cyklo [4.2.0] oktenu-2, w postaci spienionego osadu koloru kremowego.Rf = 0,58 w chromatografii TLC na silikazehi, eluent: cykloheksan — octan etylu 50:50 (objetoscio- 45 wo).Mieszanine 1,92 g 2-benzhydryIoksykarbonylo-3-[(l- -metylo - tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-7- [2-(2- -trityloamino-tiazolilo'4) -2-winyloksyiminoacetamido [- -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomeru syn, 59 forma E, 15 ml kwasu mrówkowego i 7 ml wody mie¬ szano w temperaturze 50 °C w ciagu 15 minut.Nastepnie odfiltrowano i zatezono do sucha pod cisnieniem 6,6 Pa w temperaturze 30°C. Oleista po¬ zostalosc zadano 100 ml etanolu, odpedzono rozpusz- 55 czalnik pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C i operacje te powtórzono.Po rozpuszczeniu w 100 ml etanolu i ogrzaniu mie¬ szajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna pozostawiono do ostygniecia iodsaczono. 60 Po wysuszeniu otrzymano 0,72 g 7- [2-(2-amino-tia- zolilo-4) -2-winyloksyiminoacetamido] -2-karboksy-3- -[(l-metylotetiazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomeru syn, forma E, w postaci zóltegoproszku. es 36 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 i 1380.Widmo *H NMR (350 MHz, DMSQ d6, 8 w ppm, J w Hz): 3,64 i 3,89 (2d, J= 18, 2H, ^SGH2—); 4,0 (s, 3H, —CH3); 4,22 (dd,J-2 i 6, 1H, _^C =C\") ; 4,65 (dd, J=2 i 14, 1H, ^/C = C<(H) ; 5,22 (d, J=4, 1H, H w 6); 5,82 (dd, J=*4 i <£ 1H, H w 7); 6,75{s, 1H, H z tiazolu); 6,95 (d, J= 16, 1H —CH^CHS—); 6,96 (dd, J = 6 i 14, 1H, .— ¦—OCH=CH2); 7,15 (d, J = 16, 1H, =CHS—)j 9,83 (d, J-9, 1H, —CONH—).Przyklad Tli. "Postepujac jak w przykladzie "I, 3,45 g 5-tlenku 7-amino-2-benzhydryloksykarbonylo-3- -[(1-metylo - tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5- -tia-1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, konden- sowano z 3,1 g kwasu 2-cyjanomstoksyimino-2-(2-trity- loaminotiazolilo-4) -octowego, izomeru syn (otrzyma¬ nego wedlug opisu patentowego RFN nr 2812625) w 200 ml chlorku metylenu w obecnosci 100 mg 4-dwu- metyloamino-pirydyny i 1,48 g N,N'-dwucykIoheksylo- karbodwuimidu.Po oczyszczeniu w analogiczny sposób otrzymano 2,01 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-cyja- nometoksyimino-2-(2-trityloamino - tiazolilo-4) aceta- mido] -3- [(l-metylo-tetrazoIilo-5) -2-tiowinylo] -8- -keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, w postaci pomaranczowego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700.Widmo 1H NMR (350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J A Hz): 3,27 i 4,10 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,90 (s, 3H, —CH3); 4,62 (d, J =4, 1H, H w 6); 4,86 (s, 2H, —OCH2—); 6,08 (dd, J =4 i 9, 1H, H w 7); 6,76 (s, 1H, H z tiazolu); 6,92 (s, 1H, —COOCH—); 6,99 (d, J = 16, 1H, —CH =CHS—); 7,50 (d, J = 16, 1H, = CHS—); 7,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—).Jak w przykladzie I 2,01 g 5-tlenku 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7- [2-cyjanometoksyimino-3-) 2-tritylo- amino-tiazolilo-4) acetamido] -3- [ (1-metylo-tetra^oli- lo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia^l-aza-bicyklo [4.2.0]- oktenu-2, izomer syn, forma E, w 21 ml chlorku metyle¬ nu i 0,78 ml dwumetyloacetamidu potraktowano 0,365 ml trójchlorku fosforu.Oczyszczono analogicznieprzez chromatografie i otrzy" mano 1,14 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-cyjano" metoksyimino-2-(2-trityloamino - tiazolilo-4) acetami¬ do] -3- [(l-metylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, w postaci kremowego spienionego osadu.Rf = 0,32 z chromatografii TLC na silikazehi, eluent: cykloheksan — octan etylu 50:50 (objetosciowo).Postepujac jak w przykladzie I, wychodzac z 1,13 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-cyjanometoksyimino- -2- (2-trityloamino-tiazolilo-4) acetamido] -3-[(l-me- tylo-tetrazolilo-5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bi- cyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, otrzymano 0,53 g 7- [2- (2-amino-tiazolilo-4) -2-cyjanometoksy- imiaoacetamido] -2-karboksy-3- [ (l-metylo-tetrazolilo- -5) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] - oktenu-2, izomer syn, forma E, w postaci zóltego proszku.125 471 37 38 Pasma charakterystyczne w widmie IR (KBr) w cm-1: 1770, 1680, 1620, 1530, 1380.Widmo ^NMR (350 MHz, DMSO d6, 5 w ppm, J w Hz): 3,66 3,88 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—), 4,02 (s 3H, —CH)); 5,0 (s, 2H, —OCH2—), 5,22 (d, J = 4, 1H,Hw6),5,80 (dd,J = 4i9, 1H, H w 7), 6,89 (s, 1H, H z tiazolu); 6,99 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,12 (d, J = 16, 1H, = CHS—); 9,82 (d, J = 9, 1H, —CONH—).Postepujac w ten sam sposób, wychodzac z odpo¬ wiednich produktów wyjsciowych sporzadzono pro¬ dukty o wzorze ogólnym 1 gdzie R' oznacza atom wodoru scharakteryzowane w tablicy.Tablica Przyklad R R° Stereoizomer 1) Widmo IR (KBr) pasma charakterystyczne cm-1 2) Widmo 1K NMR 350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz VIII wzór 17 -CH3 syn E IX wzór 18 -CH3 syn E wzór 19 XI XII XIII wzór 20 -CH3 -GH3 wzór 21 wzór 22 syn E syn E -CH3 —CH3 syn E synE 1) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760 2) 3,75 i 4,16 (AB,J= 18,2H,—SCH2—); 3,88 (s,3H, =NOCH3); 5,24 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,73 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,78 (s,lH,Htiazolu);7,05i7,32 (AB,J= 16,2H,—CH=CH— | = GH—S—); 7,63 (d, J= 7, 1H, H w 3 pirydyny); 7,1 i 7,5 (masywny, 4H, H w 4 i 5 pirydyny -\ NH2); 7,63 (d, J= 7, 1H, H w 3 pirydyny); 8,32 (d, J= 6, 1H, H w 6 pirydyny); 9,64 (d, J = 9, 1H, —GONH—). 1) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810 2) 2,33 (s, 3H, —CH3); 3,70 i 3,97 (2d, J=18, 2H, —SCH2—); 3,86 (s,3H,—OCH3);5,23 (d,J = 4,1H,H w 6); 5,81 (dd,J = 4 i 9, 1H, Hw7); 6,76 (s, 1H, H tiazolu); 7,18 do 7,20 (masywny, 5H, —CH=CH— i —NH3*); 7,31 i 7,86 (2d, J = 7, H piryda zyny); 9,62 (d, J =9, 1H, —CONH—). 1) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 2) 3,36 (s,3H5—CH2OCH3);3,56 (t, J = 5, 2H, —CH20—); 4,10 (t,J= 5,2H, —GH2N < ); 3,62 i 3,73 (2d,J= 18,2H, —SCH2—); 3,96 (s, 3H, —NOCH3); 5,18 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,81 (dd, J= 4 i 9, 1H, H w 7); 6,78 (s, 1H, H tiazolu); 6,87 (d, J=15. 1H,—CH = CH—S—);7,29 (d, J = 15,1H,—CH=CH—S—); 6,70 (szerokie s, 3H, —NH3+ ); 9,55(d, J = 9, 1H, —GONH—); 12,64 (s, 1H, =N NHCO— lub =N N =C—).I OH 1) 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945 2) 2,12 (s, 3H, —SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H, —CH2S—GH3); 3,64 3,82 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (s, 3H, —OCH3); 4,0 (t, J = 7, 2H, NGH2—); 5,20 (d, J =4, 1H, H w 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,73 (s, 1H, H tiazolu); 6,92 (d, J=16, 1H, —GH = CHS—); 7,12 (d, J= 16, 1H, =CHS—); 7,15 (s, 3H, —NH3*); 9,66 (d, J = 9, 1H, —GONH—); 12,61 (s, 1H, =NNHCO— lub =N N=C—).I OH 1) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945 2) 3,63 i 3,80 (2d,J=18,2H,—SGH2—);3,88 (s,3H,—OCH3); 4,48 (d, J = 4, 2H, NCH2—); 5,19 do 5,27 (mt, 3H, =CH2 i H w 6); 5,74 do 5,92 (mt, 2H, —CH= CH2 i H w 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,91 (d, J=16, 1H, —CH = CHS—); 7,09 (d, J= 16, 1H, =CHS—); 7,18 (s, —NH3+ ); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,61 (s, 1H, =N—NHGO—lub =N—N=C—).I OH 1) 3650—2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945 2) diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J= 4, 1H, H w 6); 5,75 (d, J = 4, H w 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,95 i 7,10 (2d, J = 16, 2H,—GH=CH—S—); ester mrówkowy: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d,J= 4, 1H3 H w 6); 5,75 (d, J = 4, 1H, H w 7); 6,74 (s, YH, H tiazolu); 6,93 i 7,08 (2d, J = 16, 2H, —CH=CHS—); 8,22 (s, 1H, HCOO—).125 471 39 40 c.d. tablicy 1 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX 1 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 1 —CH3 —GH3 —CH3 —CH3 —CH3 -CH3 -GH3 synE syn E synE synE syn E syn E synE 2) 3,50 (AB nie rozdzielone, 2H, —SCH2—); 3,60 '(t, J =6, 2H, NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, N—CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, = NOCH3) i 5,07 (d,J=4,1H, H w 6); 5,60 (dd,J= 4 i 9, 1H,Hw7);6,31 (d,J = 16, 1H,—CH=CH—S—); 6,71 (s, lH, H w 5 tiazolu); 7,17 (szerokie s, 2H, —NH2); 7,36 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 9,54 (d, J = 9, 1H, —CONH—). 1) 3500, 2500, 1775, 1710,1685 do 1630, 1540, 1045, 950 2) 1,90 (s, 3H, —CH3); 3,48 (m, 2H, —CH2NH—); 3,62 i 3,73 (2d,J= 18,2H, —SCH2—); 4,0 (s, 3H, —OGH3); 5,15 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,82 (dd, J= 4 i 9,1H,H w 7); 6,78 (s, 1H, H tiazo¬ lu); 6,86 (d, J =16, 1H, —CH =CHS—); 7,31 (d, J=16, 1H, = CHS—); 7,73 (3, 3H, —NH3+); 9,50 (d, J = 9, 1H, —GONH—); 12,54 (szerokie s, 1H, —CONHN= lub _C = N—N = ). 1 OH | 1) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945 2) 3,66 i 3,90 (2d,J= 18, 2H,—SGH2—); 3,85 (s,3H, =NOCH3); 3,87 (s, 3H, —C02CH3); 3,90 (s, 3H, NCH3 triazolu); 5,20 (d, J = 9, 1H, H w 6); 5,79 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,74 (s, 1H, Htiazolu); 6,98 i 7,03 (AB,J= 14, 2H, —CH=CH—S—); 7,20 (szerokie s,2H,—NH2);9,63 (d, J =9,1H,—CONH—C7). | 1) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040 2) 1,90 (s, 3H, —COCH3); 3,68 i 3,92 (2d, J = 18, 2H, —S—GH2—);3,87 (s,3H,—OCH3);4,22 (d, J-4, lH,Hw 6); 4,60 (AB ograniczone, 2H,—GH2NHGO—); 5,82 (dd,J =4i9, 1H, H w 7); 6,75 (s, 1H, —OCH3); 7,15 (d, J = 16, 1H, —GH =GHS—); 7,20 (s, 3H, —NH3*); 7,25 (d, J = 16, 1H, = CHS—); 9,63 (d, J = 9, 1H, —CONH—). | 1) 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035, 960 2) 2,36 (s, 6H, —N/CH3)2); 3,67 i 3,92 (2d, J = 18, 2H, — —SCH7—); 3,88 (s, 3H, —OCH3); 5,28 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,80 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,76 (s, 1H, H tiazolu); 7,10 (d, J=16,1H,—CH=CHS—);7,20 (s,2H,—NH2);7,25 (d,J=16, 1H, =GHS—); 9,60 (d, J = 19, 1H, —CONH—). | 1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 2) 3,63 i 3,87 (AB, J = 19, 2H, —SCH2—); 3,77 i 4,41 (2t, 4H, —CH2CH20—); 3,84 (s, 3H, —OCH3); 5,19 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,89 (dd, J = 4i 9,1H,H w 7); 6,73 (s, lH,Hw 5 tiazolu): 6,94 (d, J= 16, 1H, —CH = CHS—); 7,25 (d, J= 16, 1H, = CHS—); 9,61 (d, J=9,1H, —CONH—). | 1) 3500, 2500, 1775, 1540, 1040, 945 2) 1,90 (£, 3H, —CH3); 3,44 (r, 2H, N CH2—); 3,60 (q, 2H, —CH2NHGO—); 3,64 i 3,76 (2d, J = 18, 2H, —S CHj—); 4,0 (s,3H,—OCH3);5,16 (d,J =4, lH,Hw 6); 5,82 (dd,J= 4i 9, 1H, H w 7); 6,60 (s, 3H, —NH3+); 6,78 (s, 1H, H tiazolu); 6,96 (d, J = 16, 1H, —CH= GH—S—); 7,37 (d, J= 16, 1H, =GHS—); 7,86 (t, J = 5, 1H, —NHCOGH3); 9,50 (d, J=9, 1H,1—CONH—). 1 Przyklad 1 XXI R 2 wzór 30 Rs 3 -CH3 Stereoizomer 4 synE 1) widmo IR (KBR) pasma charakterystyczne C nr1 2) Widmo XH NMR 350 MHz, cF3COOD, 5 w ppm. J w Hz 5 1) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 2) 3,87 (AB ograniczone, 2H,—SCH2—); 4,30 (s, 3H, —OCH3); 5,20 (szeroki s, 2H, NCH2—); 5,38 (d, J = 4, 1H, H w 6); 6,03 (d,J =4,lH,Hw7);7,22 (d, J = 16,1H3—CH=CHS—); 7,50 (s, 1H, H tiazolu); 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS—); 9,74 (szerokie s, 1H, —CHO). |125 471 41 42 c.d. tablicy 1 1 XXII 2 wzór 30 3 -CH3 4 | syn Z 5 1) 3700—2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045 2) 3,77 i 3,84 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 5,18 (s, 2H, N—CH2—); 5,38 (d,J= 4,1H, H w 6); 6,02 (d, J = 4, 1H, H w 7)5 6,84 i 7,05 (2d, J=10, 2H, —CH=CHS—); 7,48 (", 1H, tiazolu); 9,72 (s, 1H, —GHO).Przyklad 1 1 XXIII XXIV XXV XXVI XXVII R 2 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 R° 3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 Stereoizomer 4 syn E syn E syn E syn E syn E 1 widmo w podczerwieni (KBr) 1 2—3 widmo: RMN, 350 MHz, 5 w ppm, J w Hz (2 DMSO d6 \3 GF3COOD 5 1) 3550, 220, 1770, 1680, 1050, 940 2) 3,62 i 3,82 (2d, J = 18,2H,—SGH2—); 3,86 (s,3H, =NOCH3); 4,06 i 4,15 (2t, J =5, 2 X 2H, NCH2CH20—); 5,21 (d, J = 9, 1H, H w 6); 5,78 (dd,J = 4 i 9), 1H, H w 7); 6,50 (sze¬ roki s, 2H, —OCONH2); 6,75 (s, 1H, H tiazolu); 6,92 i 7,08 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—S—); 7 do 7,50 (szeroki s, 2H, —NH2 tiazolu); 9,66 (d, J = 9, 1H, —CONH—C7); 12,62 (s, 1H, —N =C—OH lub = NNH—C— 1 II O | 1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945 2) 3,62 i 3,82 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—), 3,84 (s, 3H, = NOCH3); 4,15 i 4,32 (2t, J = 5, 2 X 2H, NCH2CH2— —OCHO); 5,21 (d,J = 4,1H, H w 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,73 (s, 1H, H tiazolu); 6,89 i 7,10 (2d, J = 16, 2H, —GH=CH—S—); 7,16 (szeroki s, 2H, —NH2); 8,18 (s, 1H, HCOO—); 9,59 (d, J = 9, 1H, —CONH-C7); 12,60 (szeroki s, 1H, =NN=COH lub =NNH—C— 1 II O 1) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1685, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950 2) 2,0 (s,3H,CH3C02—); 3,63 i 3,82 (AB,J = 18, 2H, —SCH2—);3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t,J = 5, 2H, NGH2CH2OCOCH3);4,25 (t,J = 5,2H, NGH2CH2OGOCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H A 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, IR, H w 7); 6.73 (s, 1H, H tiazolu); 6,90 (d, J = 16, 1H,—CH-CH = S = );7,12 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,18 (szerokis32H,—NH2);9,60 (s,J = 9,1H,—CONH—C7); 12,6 (szeroki s, 1H, =NH =C—OH lub =NNH—C— 1 1 11 O 1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035 j 2) 3,51 i 3,62 (AB, J = 18, 2H, —SGH2—); 3,72 (mt, 2H, —COCH2NH2); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 i 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, - NCH2CH2COO—); 5,10 (d, J = 4, 1H, H w 6), —5,67 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, —CH = CH—S—); 6,72 (s, 1H, H tiazolu); 7,18 (szeroki s, 3H, -NH3* tiazolu); 8,12 (s, 1H, HC02—); 9,56 (dj = 9, 1H, —CONH—C7). 1) 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140, 945 2) 2,90 (s, 3H, —S02CH3); 3,20 (mt, 2H, —CH2NH—); 3,61 i 3,78 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 3,96 (r,J = 5, 2H, N—CH2—); 5,17 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,73 (dd, J = 4 i 9,1H, H w 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,79 (d, J = 16, 1H, —CH=CHS—); 7,17 (s, 2H, —NH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CONH—) |125 471 43 44 c.d. tablicy 1 XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII xxxiv 1 1 2 1 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 1 wzór 41 wzór 42 | | 3 1 -CH3 -CH3 -CH3 -GH3 -CH3 -CH3 1 4 1 synE syn E syn E synE 1 syn) syn E syn) anti syn) syn anti) E syn | -CH3 | syn E | 1 5 1 1) 3700 do 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930 2) 3,2 do 3,6 (m, 8H, —SCH2—, NCH2N C i —COCH2N<); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, H6); 5,67 (dd, J = 4 i 9, H7); 6,35 (d,J = 16, —CH=CHS—); 6,73 (s, H tiazolu); 715 (szeroki s, —NH2); 8,2 (s, H mrówczanu); 8,6 (m, —CH2NHCO—); 9,54 (d, J = 9, —NHCO—) | 1) 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945 2) 3,55 (s, 3H, —COOCH3); 3,62 i 3,79 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 do 3,93 (m*, 5H, =NOGH3 i NCH2—); 5,19 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,75 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,53 (szerokies, 1H, =NNHCO— lub =NN=C—) 1 OH | 1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945 2) 3,30 (m, 5H, —CH2NH i NCH3); 3,60 i 3,78 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,85 (szeroki s, 5H9 =NOCH2 i —NCH2—); 5,18 (d, J = 4,1H, H6); 5,74 (dd,J = 4 9, 1H, H7); 6,09 (t, J = 6, 1H, —NH—CH2—); 6,74 (s, 1H, H tiazolu); 6,82 i 7,12 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,52 (l , 1H, —NH— triazyny) | 1) 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685 2) 4,32 (s, 3H, —OGH3); 5,40 (d, J = 4, 1H, H w 6); 6,04 (d, J = 4, H w 7); 7,25 i 7,78 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 7,50 (s,lH,Htiazolu) | 1) 3700 do 3200,1770, 1710,1680,1585,1520,1040, 940 2) 3,89 (s, 2H, —SCH2—); 4,30 (s, 3H, —OCH3); 5,39 (d, J = 4,1H, H w 6); 6,04 (d, J = 4, 1H, H w 7); 7,28 i 7,77 (2d, J = 16, 2H, —CH=CHS—); 7,50 (s, 1H, H tiazolu | 1) 3700 do 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945 2) 5,24 (d, J = 3, 1H, H A 6); 5,80 (dd, J = 4 i 9, 1H, H A 7); 6,95 i7,10 (2d, J = 16, 2H, —CH=CH—); 9,77 (d, J = 9, 1H,—CONH—) | 1) 3405, 3260, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940, 700 | Przyklad XXXV. Do roztworu 7,36 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo -7- tert-butoksykarbonyloamino-3- -{[ 5,6-dwuketo-4- [(2-metylo-l, 3-dioksolan-2-ylo)- -metylo]-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazyn-3-ylo]- -2-tiowinylo} -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okte- nu-2, forma E, w 100 cm3 acetonitryhi zawierajacego 15% objetosciowych glikolu dodano 5 cm3 kwasu meta- nosulfonowego i utrzymywano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 35 °C. Roztwór ten prze¬ niesiono nastepnie do zawiesiny skladajacej sie z 200 cm3 nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i 250 cm3 chlorku metylenu.Faze organiczna zdekantowano i wysuszono. Roztwór ten, zawierajacy 7-amino-2-benzhydryloksykarbonylo-3- -{[5, 6-dwuketo-4- [(2-metylo-l, 3-dioksolan-2-ylo)- -metylo]-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazyn-3-ylo]-2- -tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okten-2, forma E, uzyto bezposrednio, po dodaniu 4,47 cm3 dwumetyloacetamidu, do reakcji z roztworem chlorku 2-metoksyimino-2- (2-trityloamino-4-tiazolilo) -acetylu o temperaturze —5 °G (sporzadzonym z 4,43 g kwasu 2-metoksyimino-2- (2-trityloamino-4-tiazolilo) -octo¬ wego, 6 cm3 2M roztworu fosgenu w toluenie i 0,92 cm3 dwumetyloacetamidu w 60 cm3 chlorku metylenu w cia- 45 50 55 60 65 gu 5 godzin w temperaturze 0°C). Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym za- tezono do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20 °C, dodano 500 cm3 octanu etylu, 300 cm3 wody, 100 cm3 nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i zdekantowano. Faze organiczna przemyto 200 cm3 In roztworu kwasu sol¬ nego, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30 °C. Otrzymano 6,4 g produktu, który chromatografowano na kolumnie z sili— kazelem Mercka 0,04—0,063 (srednica kolumny 3,5 cm, wysokosc 30 cm). Eluowano pod cisnieniem (40 kPa) 1000 cm3 mieszaniny octan etylu — cykloheksan 75—25 (objetosciowo), zbierajac frakcje po 100 cm3.Frakcje 5—9 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30 °C. Otrzymano 2,2 g 2-benzhydryloksykarbonylo-3- -{[5, 6-dwuketo-4- [(2-metylo-l, 3-dioksolan-2-ylo)- -metylo]-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazyn-3-ylo]-2- -tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, w postaci ciala stalego barwy zóltej.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterys-125 471 45 46 tyczne (cm-1): 1790, 1720, 1690, 1590, 1530, 1200, 1050, 760, 705.Widmo JH NMR (250 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz): 1,27 (s, 3H, —c—CH3); 3,62 (d, J = 18, 1H, —CH2S—)i 3,70—3,95 (m, 4H, —OCH2CH20— + + 1H —CH2S—); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 (s szerokie, 2H, N—CH2—); 5,24 (d, J =5, 1H, H w 6); 5,78 (d, d,J=5i9, lH,Hw7);6,76 (?., 1H, Htiazolu); 6,92 (d, J = 16, 1H, —HC = ticnf); 6,97 (s, 1H, — COOCH— (CtK5)2). 7,03 (d, J = 16, 1H, =CH— trans); 8,87 (s, 1H, (C6H5)3CNH—); 9,63 (d,J = 9, 1H, —CONH—); 12,67 (s, 1H, —NH—triazyny). 2,1 g 2-benzhyaryloksykarbonylo-3-{ [5, 6-dwuketo- -4- [(2-metylo-l, 3-dioksolan-2-ylo)-metylo] -1, 4, 5, 6- -tetrahydro-1, 2, 4-triazyn-3-ylo] -2-tiowinylo} -7- [2- -meteksyimino-2- (2-trityloamino-4-tiazolilo) -acetami- do] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izo¬ mer syn, forma E, rozpuszczono w 6 cm3 anizolu i do¬ dano, w temperaturze okolo 20°C, 6,75 cm3 kwasu trójfluorooctowego zawierajacego 10% wody. Roztwór stal sie ciemnozielony, a po uplywie 45 minut pojawil sie osad. Po 7 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C dodano 70 cm3 acetonu, wytracony bialy osad oddzielono przez odsaczenie, przemyto dwa razy 10 cm3 acetonu i wysuszono. Otrzym&no 0,9 g trój- fluorooctanu 7- [2- (2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyimi- no-acetamido] -2-karboksy-3- {[5, 6-dwuketo-4- (2-ke- toporopylo)-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazyn-3-ylo] - -2-tiowinylo} -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okte¬ nu-2, izomer syn, forma E, w postaci bialego proszku.Analiza: C H N S F obliczono, % 38,23 2,93 15,51 13,31 7,88 znaleziono, % 38,2 2,9 15,4 13,4 7,7 Widmo *H NMR (250 MHz, CH3COOD, 6 w [ppm, J w Hz): 2,55 (s, 3H, CH3CO—); 3,90 (s, 2H, —SCH2); 4,31 (s, 3H, = NOCH3);5,17 (s, 2H, - NCH2CO—); 5,39 (d, J4 =, 1H, H w 6); 6,06 (d, J = 4, 1H, H w 7); 7,28 (d, J = 16, 1H, —CR= trans); 7,51 (?, 1H, H tiazolu); 7,78 (d, J = 16, 1H, =CH— trans). 2-Benzhydryloksykarbonylo -7-tcrt- butcksykarbcny- loamino-3- {[5, 6-dwuketo-4-] (2-metylo-l, 3-dick£o- lan -2- ylo)-metylo] -1, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazyn- -3-ylo] -2-tiowinylo}-8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okten-2, forma E, otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 12,2 g 5, 6-dwuketo-4-[(2-metylo-l,3- -dioksolan -2- ylo) -metylo] -3-tiokso-l, 2, 4-heksahy- drotriazyny i 7,5 cm3 N-etylo-dwuizcprcpylc£miny w 250 cm3 dwumetyloformamidu o temperaturze okolo 20 °C dodano 26,7 g 2-benzhydryloksykarbcnylo- -7-tert-butoksykarbonyloamino -8- keto -3-(2-tosyIok- sywinylo) -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, foima E, i utrzymywano przy mieszaniu w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo 20 °C. Mieszanine reakcyjna wylano nastepnie do mieszaniny 1200 cm3 wcdy z lodem i 500 cm3 octanu etylu.Faze organiczna przemyto 3 razy 500 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono wobec wegla odbarwiajacego i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30°C. Otrzymano 22,2 g pozostalosci, która rozpusz¬ czono w temperaturze 50CC w 250 cm3 etanolu. Osad utworzony po oziebieniu odsaczono, przemyto dwa razy 15 cm3 etanolu i wysuszono. Otrzymano 14,6 g 2-benzhydryloksykarbonylo -7-tert- butoksykarbcnylc- amino-3-{[5, 6-dwuketo-4- [(2-metylo-l, 3-dioksolan- 40 -2-ylo) metylo]-1, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazyn-3- -ylo] -2-tiowinylok -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, w postaci ciala stalego barwy kre¬ mowej.Widmo *H NMR (250 MHz, CDC135 5 w ppm, J w 10 Hz): 1,39 ;l,47(s,9H, * —C(CH3)3); 3,59 3,74 (2d, J = 18,2H, —SGH2—), 3,83 — 4,0 (m,4H, —OGH2CH O—); 4,17 (s szerokie, 2H, N—CH2—); 5,01 (d, J = 5, 1H, H w 6); 5,42 (d, J = 10, 1H, —CONH—); 5,67 (dd, J = 5 i 10, 1H, H 15 w 7); 6,87 (d, J = 16, 1H, —CH = ); 6,95 (s, 1H, —COOCH—(C6H5)2); 11,25 (s, 1H, —NH—triazyny). 5,6-Dwuketo-4- [(2-metylo-l, 3-dioksolan-2-ylo)-me- tylo] -3-tiokso-l, 2, 4-heksahydrotriazyne otrzymano w sposób nastepujacy. 20 W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 500 cm3 umiesz¬ czono 32,2 cm3 szczawianu etylu, oziebiono go do tem¬ peratury 5°C i dodano w ciagu 10 minut 125 cm3 roztworu otrzymanego przez reakcje 5,47 g sodu w me¬ tanolu. NaiUpnie ccdLno 45,5 g 4- [(2-metylo-l,3-diok- 25 sokn-2-ylo) -metylo] -tiosemikarbazydu. Mieszanina stopniowo stawala sie jednorodna. Po 30 minutach dodano w ciagu 10 minut 125 cm3 roztworu otrzymanego przez reakcje 5,47 g sodu w metanolu, utrzymujac temperature 5°C, po czym ogrzewano w temperaturze 30 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny.Mieszanine oziebiono, metanol odparowano do sucha pcd zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30CC, pozostalosc rozpuszczono w 600 cm3 wody, otrzjmany roztwór przemyto 300 cm3 eteru, po czym 35 zakwaszono w temperatuize 5°C 130 cm3 4n kwasu solnego. Wytworzyl sie osad. Zawiesine utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze 2°C w ciagu 1 godziny, po czym przesaczono. Osad przemyto dwa razy 200 cm3 wcdy i wysuszono. Otrzymano 34 g 5,6-dwuketo-4- 40 -[(2-metylo-l, 3-diokfoIan-2-ylo) -metylo] -3-tiokso- -1, 2, 4-heksanydrotriazyny w postaci krystalicznego ciala stalego, topiacego sie z rozkladem w temperaturze 195 °C.Widmo NMR scl sodowej (250 MHz, DMSO d6, 45 / \ \ 8 w ppm, J w Hz); 1,33 (s, 3H, —C—CH3 ; 3,82(m, 2H, —OCH2—); 4,03 (m, 2H, —CH20), 4,59 (m, 2H, - N—CH2—), 11,50 (s szerokie, 1H, —NH— triazyny). 50 4-[(metylc-1, 3-dioksolan-2-ylo) - metylo] -tiosemi- karbanyd otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 91 g chlorowodorku 2-aminometylo-2- -metylo-1, 3-dioksolanu w 174 cm3 lin amoniaku dedsno w ciagu 20 minut 44,5 cm3 dwusiarczku wegla. 55 Temperatura wzrosla od 18 do 34°C Otrzymany roztwór dodano w ciagu 10 minut do roztworu 56 g kwasu chlorooctowego w 59,3 cm3 lOn wodorotlenku sodu oziebionego do temperatury 5°C. Po uplywie 12 minut temperatura wzrosla do 32 °C. Nastepnie 60 dodano w ciagu 20 minut 29,6 cm3 wódziami hydrazyny (d = 1,03), po czym mieszanine reakcyjna ogrzewano, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po oziebieniu odsaczono 34 g krystalicz¬ nego osadu (pierwsza frakcja). Przesacz ekstrahowano $5 dwukrotnie octanem etylu, porcjami po 1 1. Polaczone125 471 47 fazy organiczne przemyto 500 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze 30°C. Otrzymano 42 g krystalicznego pro¬ duktu (druga frakcja). Obie frakcje produktu polaczono i przekrystalizowano z 400 cm3 etanolu. Otrzymano 56,5 g 4-[(2-metylo-l, 3-dioksolan-2-ylo) -metylo]-tio- semikarbazydu w postaci bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 132°C.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterys¬ tyczne (cm-1): 3340, 3220, 3190, 1650, 1560, 1040, 970.Widmo *H NMR (250 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz): 1,26 (s, 3H, Cft—), 3,65 (d, J = 7, 2H, —N—CH2—); 3,93 (m, 4H, —OCH3CH20—); 4,55 (s, 2H, —NH2); 7,62 i 8,81 (2m, 1H, kazdy, —NH—C—NH—).II S 2-Aminometylo-2-metylo-l, 3-dioksolan otrzymano wedlug J. Adachi'ego i N. Sato, J. Org. Chem. 37, 221 1972).P r z y k l a d XXXVI. Do zawiesiny 6,54 g soli trój- etyloaminy kwasu 2-metoksyimino-2- 2-trityloamino- -4-tiazolilo)-octowego, izomer syn, w 32 cm3 acetonu, dodano 2,29 g p-toluenosulfochlorku. Mieszanine mie¬ szano w ciagu 1 godziny w temperaturze 20 °C, po czym oziebiano w ciagu 15 minut w lazni lodowo-wodnej.Odsaczono osad i przemyto go 2 razy 4 cm3 acetonnu Przesacz wkroplono do oziebionego do temperatury 5°C roztworu 5,52 g p-toluenosulfonianu 7-amino-2- -karboksy-3- [(l-formylometylo-5-tetrazolilo) -2-tio- winylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, for¬ ma E, w 100 cm3 N,N-dwumetyloacetamidu. Usunieto laznie chlodzaca, a mieszanine mieszano w temperaturze 20°G w ciagu 3 godzin. Roztwór wylano do 500 cm3 wody z lodem. Otrzymany osad przesaczono i przemyto 2 razy 50 cm3 wody destylowanej. Osad rozpuszczono w 150 cm3 kwasu mrówkowego. Do otrzymanego roz¬ tworu dodano 10 cm3 wody destylowanej i mieszanine ogrzewano w temperaturze 50°C w ciagu 20 minut.Po oziebieniu, zawiesine przesaczono i przemyto osad 20 cm3 mieszaniny kwas mrówkowy — woda 50—50 objetosciowo). Przesacz zatezono pod cisnieniem 6,7 Pa) w temperaturze 40 °C a pozostalosc rozpuszczono w 100 cm3 acetonu. Odsaczono osad i rozpuszczono go ponownie w 100 cm3 acetonu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze 50 °C w ciagu 5 minut, przy mieszaniu, po czym przesaczono i przemyto 2 razy 20 cm3 eteru etylowego.Proszek wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 0,13 kPa) i otrzymano 1,95 g 7-[2- 2-amino-4-tiazoli- lo) -2-metolcsyimino-acetamido] -2-karboksy-3- [ 1- formylometylo-5-tetrazolilo) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia- -1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E.Roztwór 2 g 7-[2- 2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksy- mino-acetamido] -2-karboksy-3- [(l-formylometylo-5- -tetrazolilo) -2-tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo- [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, oraz 0,48 g kwasnego weglanu sodu w 40 cm3 wody destylowanej eluowano na kolumnie z zywica DUOLITE S 861 (srednica kolumny: 2 cm, objetosc uzytej zywicy: 125 cm3), stosujac kolejno: 300 cm3 wody destylowanej, 300 cm3 mieszaniny wody destylowanej z 5% etanolu, 300 cm3 mieszaniny wody destylowanej z 10% etanolu, 48 a nastepnie 600 Cm3 mieszaniny wody destylowanej z 20% etanolu, i zbierajac frakcje po 60 cm3.Frakcje 8—25 polaczono, odparowano etanol pod cisnieniem 6,7 Pa) w temperaturze 40°C, a pozostala 5 faze wodna liofilizowano. Otrzymano 0,84 g soli sodo¬ wej 7- [2- 2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyimino-acetami- do [-2-karboksyr3-] (l-formylometylo-5-tetrazolilo) -2- -tiowinylo] -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, izomer syn, forma E, w postaci liofilizatu barwy bialej.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterys¬ tyczne (cm-1): 3700, 1760, 1665, 1605, 1540, 1395, 1040, 950.Widmo *H NMR (250 MHz, CF3C02D, 5 w ppm, 15 J w Hz): 3,93 (s szerokie, 2H, —S—CH2—); 4,32 (s, 3H, =N—OCH3); 5,38 (d, J = 5, 1H, H w 7); 5,63 (s szerokie, 2H, N—CH2—); 6,07 (d, 1 = 5, 1H, H w 6); 7,13 (d, J = 16, 1H, —CH = CH—); 7,50 (s, 1H, H tiazolu); 7,88 (d, J = 16, 1H, —CH = CH—); 9,82 20 (s,lH,—GHO).Wyjsciowa cefalosporyne otrzymano w sposób na¬ stepujacy.Do roztworu 0,68 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7- -tert-butoksykarbonyloamino-3- {[1- (2, 2-dwumetok- 25 syetylo) -5-tetrazolilo [ -2-tiowinylo} -8-keto-5-tia-l- -aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, w 25 cm3 aceto- nitrylu, dodano 5,97 g kwasu p-toluenosulfonowego jednowodnego i ogrzano mieszanine do temperatury 50°C. Mieszano w ciagu 35 minut w temperaturze 30 50°C, po czym wprowadzono roztwór do 150 cm3 eteru etylowego. Wytracil sie produkt. Mieszanine mieszano w ciagu 5 minut, odsaczono osad i przemyto go 2 razy 10 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,52 g bis-p-toluenosulfonianu 7-amino-2-karboksy-3- {[ (1- 35 -formylometylo-5-tetrazolilo] -2-tiowinylok -8-keto-5- -tia-1-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, w postaci proszku barwy zóltej.Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterys¬ tyczne (cm-1): 3300, 2100, 1790, 1715, 1210, 1160, 40 1035, 1010, 950, 820, 685, 570.Widmo *H NMR (250 MHz, CF3COOD, 5 w ppm J w Hz): 2,47 (s, 6H, CH3— (p-toluenosulfonian)); 3,88 (s, 2H, —CH2S—); 5,45—5,60 (mt, H w 7, H w 6 i N—CH2—); 7,23 (d, J = 15, IR, —CH=CH—); 45 7,37 (d, J = 7,5, 4H, H aromatyczne w o —CH3); 7,82 (d, J = 7,5, 4H, H aromatyczne w o —S03H); 7,94 (d, J = 15, 1H, —CH =CH—); 9,8 (f, 1H, —CHO).Do roztworu 9,75 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-tert-butoksykarbonyloamino-3- k [1- (2, 2-dwu- metoksyetylo) -5-tetrazolilo [ -2-tiowinylok -8-keto-5- -tia-1-aza-bicyklo [4.2.0 [oktenu-2, forma E, w 97,5 cm3 chlorku metylenu, dodano 5,6 cm3 N,N-dwumetylo- acetamidu. Otrzymany roztwór oziebiono do tempera- 5 tury 0°C i dodano 2,45 cm3 trójchlorku fosforu. Mie¬ szanine mieszano w ciagu 15 minut, po czym rozcien¬ czono 700 cm3 chlorku metylenu i 500 cm3 octanu etylu.Faze organiczna przemyto 400 cm3 roztworu kwas- 60 uego weglanu sodu nasyconego w polowie i 3 razy 500 cm3 wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 8,57 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-text-butoksykarbonyloam- 65 ino-3- {[1- (2,2-dwumetoksyetylo) -5-tetrazolilo] -2-tio-49 winylo} -8-keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, w postaci pianki barwy jasnobrazowej.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charakte¬ rystyczne (cm-1): 3420, 1785, 1720, 1505, 1455, 1370, 1250, 1080, 950, 760, 745.Widmo *H NMR (250 MHz, CDC13, 5 w ppm, J w Hz): 1, 47 (s, 9H, —C(CH3)3); 3,41 (s, 6H, (—OCH,),); 3,60 (d, J - 17, 1H, —S—CH3); 3,74 (d, J = 17, 1H, —S—CH,—); 4,35 (d, J = 5,5, 2H, N—CH2—CH<), 4,68 (t, J = 5,5 i 5,5, 1H, N—CH2—CH<) 5,01 (d, J = 5, 1H, H w 6); 5,34 (d,J = 10,1H,—CONH—);5,67 (dd,}, = 10, J2 = 5, 1H, H w 7)? 6,97 (s, 1H, —COOCH)C6H5)2); 7,03 (d, J = 15, 1H, —CH = CH—); 7,25—7,50 (mt, 10H aro¬ matycznych + 1H —CH= CH—).Do roztworu 15,61 g 5-tlenku 2-benzhydryloksykar- bonylo-7-tert- butoksykarbonyloamino -8- keto-3- (2- -tozyloksywinylo) -5-tia-l-aza-bicyklo {4.2.0] oktenu-2, forma E, i 8,75 g 1- (2, 2-dwumetoksyetylo) -5-merkap- to-tetrazolu w 230 cm3 dwumetyloformsmidu o tem¬ peraturze 60 °C, dcdano 4,8 cm3 dwuizopropyioetylo- aminy. Mieszanine mieszano w temperaturze 60°G w ciagu 22 godzin, po czym rozcienczono 1 1 octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno: 3 razy 500 cm3 wody destylowanej, 250 cm3 0,5 n roztworu kwasu solnego, 2 razy 500 cm3 nasyconego w polowie roztworu kwas¬ nego weglanu sodu, 500 cm3 wody destylowanej i 2 razy 500 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu.Mieszanine osuszono nad siarczanem sodu, prze¬ saczono i zatezono do sucha w temperaturze 40 °C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa).Pozostalosc (15,3 g) chromatografowano na kolumnie z silikazelem Mercka 0,06—0,2 (srednica kolumny: 3,8 cm, wysokosc: 56 cm). Eluowano mieszaninami cykloheksan — octan etylu: 80—20 (objetosciowo, 250 cm3); 70—30 (500 cm3); 60—40 (1 1); 50—50(2 1), a nastepnie 2 1 czystego octanu etylu, zbierajac trakcje po 125 cm3. Frakcje 23—34 zatezono do mcha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 30 °C. Otrzymano 10,05 g 5-tlenku 2-benzhydryloksy- karbonylo-7-tert-butoksykarbonyloamino-3- {[1- (2, 2- -dwumetoksyetylo)-5-tetrazolilo] -2-tiowinylo} -8-keto- -5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2, forma E, w pos¬ taci pianki barwy zóltej.Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charakterys¬ tyczne (cm-1): 3410, 1800, 1715, 1505, 1455, 1370, 1245, 1050, 940, 760, 750.Widmo *H NMR (250 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz): 1,50 (s, 9H, —COOG(CH3)3); 3,32 (d, J = 17, 1H, —CH—S—); 3,40 (s, 6H, (—OCH3)2); 4,15 (d, J = 17, 1H, —CH2—S—); 4,33 (mt, 2H, N—CI^ —CHH); 4,56 (d, J = 3,5, 1H, H w 6); 4,64 (t, J = 5 i 5, 1H, N—CH2—CH<); 5,74 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,82 (dd, J = 9 i 5, 1H, H w 7); 6,98 (s, 1H, —COOCH/C.Hs^); 7,05 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—); 7,25—7,55 (mt, 10H aromatycznych); 7,60 (d, J = 16, 1H, —CH= CH).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalospo- ryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, fenylowa, l,3,4-tiadiazolilowa-5 ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, dwualkiloaminoalki- lowym lub aminowym, badz oznacza grupe tetrazolilo- 5 471 50 wa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym, zawierajacym w czesci alkilowej 2—4 atomów wegla lub dwualkiloaminoalkilowym, R° oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa a R* oznacza 5 atom wodoru, przy czym wymienione powyzej grupy lub czesci grup alkilowych lub acylowych moga miec lancuchy proste lub rozgalezione i moga zawierac 1—4 atomów wegla; w postaci izomerów syn lub anti oraz E lub Z i ich mieszanin; jak równiez w postaci 10 soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z azotowymi zasadami organicznymi, znamienny tym, ze kwas o wzorze ogólnym 4, w ktd- rym R° ma wyzej podane znaczenie i którego funkcja aminowa zostala uprzednio zabezpieczona korzystnie 15 grupa tritylowa, jak równiez oksym, gdy R° oznacza atom wodoru, lub reaktywna pochodna tego kwasu, poddaje sie reakcji z 7-aminocefalosporyna o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi 20 Rj oznacza atom wodoru lub rodnik zabezpieczajacy benzhydrylowy a n oznacza 0 lub 1, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci srodka kondensujacego, w temperaturze od —20 do 40°C, po czym gdy n = 1 otrzymany tlenek redukuje sie i usuwa sie grupy za- 25 bezpieczajace, nastepnie ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa. 2. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefalospo- ryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe 30 L-2-amino-2-karboksyetylowa lub heterocyklilowa taka jak grupa tetrazoliIcwa-5 podstawiona w pozycji 1- rodnikiem acyloaminoalkilowym, grupa 1,3,4-tiadiazp- lilcwa-5 podstawiona rodnikiem acyloaminoalkilowym, grupa l,2,4-tiadiazolilowa-5 podstawiona rodnikiem 35 alkilowym, grupa pirydylowa ewentualnie w postaci N-tlenku, pirydazynylowa-3 podstawiona w pozycji 6 rodnikiem alkilowym, metoksylowym, aminowym lub acyloaminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupa 5,6-dwuketo-l, 4, 5, 6-tctrahydro-l, 2, 4-triazynylowa-3 40 podstawiona w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, allilo¬ wym, hydroksyalkilowym, alkoksyalkilowym lub acylo¬ aminoalkilowym, R° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy a R* oznacza atom wodoru, przy czym grupy lub czesci alkilowe lub acylowe, o ile nie zaznaczono 45 inaczej, sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych i zawieraja 1—4 atomów wegla; w postaci izomerów syn lub anti oraz E lub Z i ich mieszanin; jak równiez w postaci soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny 50 tym, ze kwasem o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podane znaczenie i którego funkcja aminowa zostala uprzednio zabezpieczona korzystnie grupa tri¬ tylowa, jak równiez oksymem gdy R° oznacza atom wodoru, lub reaktywna pochodna tego kwasu dziala 55 sie na 7-aminocefalosporyne o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, Kt oznacza atom wodoru lub latwo usuwalny rodnik zabezpieczaja¬ cy benzhydrylowy a n oznacza 0 lub 1, w rozpuszczal- 60 niku organicznym, w obecnosci srodka kondensujacego, w temperaturze od —20 do 40°C, po czym gdy n = 1 redukuje sie otrzymany tlenek i usuwa grupy zabezpie¬ czajace i otrzymany produkt ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól 65 addycyjna z zasada azotowa. *125 471 51 52 3. Sposób wytwarzania nowej pochodnej cefalospo- ryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l, 2, 4-triazolilowa-5 lub grupe 5, 6-dwuketo-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazy- nylowa-3 podstawiona w pozycji 4 rodnikiem z pierwsza grupa obejmujaca fenyloalkil, alkilotioalkil, formylo- alkil, karbamyloalkil lub druga grupe obejmujaca kar* bamyloksyalkil, czesci alkilowe zwiazane z triazyna w rodnikach drugiej grupy zawieraja l—4 atomów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza grupe alkilenowa o X—4 atomach wegla X* i Ya sa jednakowe i oznaczaja atomy tlenu a Ra oznacza grupe alkilowa, R° oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa a R' oznacza atom wodoru, przy czym rodniki lub czesci alkilowe, o ile nie zaznaczono inaczej, sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych i zawieraja 1—4 atomów wegla; w postaci izomerów syn lub anti oraz E lub Z i ich mieszanin, jak równiez soli addycyj¬ nych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze kwas o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podane znaczenie i którego funkcja aminowa zostala uprzednio zabezpieczona korzystnie grupa tritylowa, jak równiez oksym gdy R° oznacza atom wodoru, lub reaktywna pochodna tego kwasu, poddaje sie reakcji z 7-aminoce- falosporyna o wzorze ogólnym 5, w którym R ma zna¬ czenie podane powyzej z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, Rx oznacza atom wodoru, lub latwo usuwamy zabezpieczajacy rodnik benzhydrylowy a n oznacza 0 lub 1, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci srodka kondensujacego, w temperaturze od —20 do 40°G, po czym gdy n = 1 redukuje sie otrzymany tlenek i eliminuje grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem, sól z metalem lub sól addycyjna z zasada azotowa. 4. Sposób wytwarzania nowej 3-tiowinylocefakspo- ryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, L-2-amino-2-karboksyetylowa lub fenylowa, grupe pirydylowa, ewentualnie w postaci N-tlenków, grupe pirydazylowa-3 podstawiona w pozycji -6 rod¬ nikiem alkilowym lub acyloaminowym, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetra- hydro-l,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji -4 rodnikiem z pierwsza grupa, która obejmuje alkil, alkoksyalkil, alkilotioalkil, fenyloalkil, allil, formyloalkil lub karbamyloalkil lub rodnikiem z druga grupa, która obejmuje hydroksyalkil, acyloaminoalkil, karbamyloksy- alkil, lub acyloksyalkil, który w czesci acylowej jest ewentualnie podstawiony grupa aminowa, czesci alkilo¬ we zwiazane z triazyna, rodników drugiej grupy za¬ wieraja 2—4 atomów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza rodnik alkilenowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, Xa i Ya sa jednakowe i oznaczaja atomy tlenu a Ra oznacza rodnik alkilowy, grupe l-alkilo-3-alkoksykarbonylo-l, 2, 4-triazolilowa-5, grupe l,3,4-tiadiazolilowa-5 ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, aminowym, dwualkiloaminoalki- lowym lub acyloaminoalkilowym, 1,2,4-tiadiazoIilowym- -5 podstawionym rodnikiem alkilowym, grupe tetrazoli- lowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym* 5 hydroksyalkilowym, którego czesc alkilowa zawiera 2—4 atomów wegla, dwualkiloaminoalkilowym lub acylo¬ aminoalkilowym a R° oznacza grupe winylowa lub cyjanometylowa lub tez R oznacza grupe pirymidyny- lowa-2, 5,6-dwuketo-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazy- 10 nylowa-3 podstawiona w pozycji 4 lub 2-alkoksykarbo- nylo-l,3,4-triazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rod¬ nikiem alkilowym zawierajacym 1-^4 atomów wegla podstawionym grupa dwualkilokarbamylowa, acylowa, alkoksykarbonylowa lub tiazolidynyIowa-2, rodnikiem 15 2,3-dwuhydroksypropylowym, 2-formylo-2-hydroksyety- lowym, rodnikiem alkilowym zawierajacym 2—4 ato¬ mów wegla podstawionym grupa aminowa, alkilosulfo- nyloaminowa, acyloaminowa podstawiona grupa ami¬ nowa lub grupa alkoksykarbonyloaminowa, alkilourei- *° dowa, rodnikiem alkilowym zawierajacym 2—5 atomów wegla podstawionym grupa alkoksyiminowa lub hydro- ksyiminowa, grupe 2-alkoksykarbonylo-l,3,4-triazolik- wa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem o. wzorze ogólnym 2 okreslonym powyzej, grupe 1,4-dwualkilo- 25 -5, 6-dwuketo-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4 triazynylow a~ -3, l-alkilo-5, 6-dwuketo-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l 3 2,4- -triazynylowa-3, 2-alkilo-5, 6-dwuketo-l, 2, 5, 6-tetra¬ hydro-l, 2, 4-triazynylowa-3, grupe 1,3,4-oksadiazolilo- wa-5 podstawiona rodnikiem alkilowym, fenylowym 80 lub 4-alkilo-oksazolilowym-2, grupe tetrazolilowa-5 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem formyloalkilowym badz rodnikiem o wzorze ogólnym 2 a R ° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, winylowy lub cyjanomety- lowy, R' oznacza atom wodoru, przy czym rodniki 35 i czesci alkilowe lub acylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawieraja 1—4 atomów wegla, w postaci ich izomerów syn lub anti, E lub Z i ich mieszanin a takze soli addy¬ cyjnych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze kwas 40 o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podane znaczenie i którego funkcja aminowa zostala uprzednio zabezpieczona korzystnie grupa tritylowa, jak równiez oksym gdy R° oznacza atom wodoru, lub reaktywna pochodna tego kwasu poddaje sie reakcji z 7-aminoce- 45 falosporyna o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie z ewentualnie zabezpieczonymi grupa¬ mi funkcyjnymi, przy czym gdy zawiera podstawnik formyloalkilowy lub acyloalkilowy jest on zabezpieczony w postaci acetalu, Rx oznacza atom wodoru lub latwo 50 usuwalna grupe zabezpieczajaca benzhydrylowa a n oznacza 0 lub 1, w rozpuszczalniku organicznym, w obec¬ nosci srodka kondensujacego, w temperaturze od —20 do 40 °C, po czym gdy n = 1 redukuje sie otrzymany tlenek i usuwa grupy zabezpieczajace i ewentualnie 55 przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa.125 471 r!i Lc-conh N H2NV/S OR° Wzór ? <^ -N CH=CH-SR COOR1 '' o^V t COOR1 HaVl N-OR° ch=ch-sr U—^C-CONH - R°0-N O" Wzór -l^CH=CH-SR COOR1 -alk-CH ocnoc *"R \yocpoc Wzór 2 subst ,N-|sj -V£ O ^ subst N-f\J O H O * N-N ^ -< ho N—< • O Wzór3a n-h __ n-n subst subst I M O Wzor 3b subst subst O 0 , O v/zor 3c125 471 M—lii jf H,N O <**- N^-C-COOH n—0R° Wzór 4 -0-CH=CH-SR COORi Wzór 5 H2VS m—Lr- N—^C-COOZ NwvOR° Wzór 6 r-nh W)n fi^CH-CH-SR O XT , COORl Wzór 7 RrNH- A ^—N^-CH=CH-R, XrN: *Z, Wzór 9 ft-NH coor; Wzór 8 Jn s f ^ o -N R2NH jL=CH-CHO coor; Wzór 10 n N—^G-CONH-i—fS Rl-NH o coor; . Wzór 11 0 coor; Rs Wzór 12125 471 isl-NH I O CH2CHO Wzór 30 JM-NH V° I 0 (CH^OCHO Wzór 32 JM-NH JM-NH ( 0 N-< I O (CH^OCONH, Wzór 31 N-NH N O (CH)2OCOCH3 Wzór 33 N-NH N (CH2)2OCOCH2NH2 Wzór 34 N-NH I o (CH^NHCOCHNH, Wzór 36 (CHJ2NHSO2CH3 Wzór 3 5 N-NH .N-NH *. =0 < 0 I O I O (CH2)2NHC00CH3 (CH2) 2NHCONHCH3 Wzór37 Wzór 38 O /S- CH2-CH , XNHJ Wzór 39 N-NH I o CH2-CH=N~0H Wzór 40 N-NH * ^0 N JM-NH | O | O CH2- CH=N-OCH3 CH2-CHOH-CHO Wzór41 Wzór 42 LDp Z-d 2, z. 101/1400/85/5, n. 80+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL