CA1148141A - Vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouvelles vinyl-3 céphalosporines de formule générale (I): <IMG> (I) dans laquelle n = 0 ou 1, R1 est un hydrogène, un radical de formule générale (II): <IMG> ¢dans laquelle R4 est un hydrogène ou un radical protecteur, R5 est un hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un radical protecteur!, ou un radical protecteur, et R2 est un hydrogène, un radical protecteur ou un radical éliminable par voie enzymatique, ou bien R1 est un radical acyle diversement substitué et R2 est un hydrogène ou un radical protecteur, et R3 est un radical de formule générale R'3-SO2-O-ou R"3-CO-O- dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle, trifluorométhyle ou phényle substitué ou non par un atomed'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical méthyle substitué par un alcoyloxycarbonyle. L'invention a également pour objet leur procédé de préparation, Ces nouveaux produits sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de céphalosporines antibiotiques.

Description

La presente invention, concerne de nouvelles vinyl~3 cephalosporines de Eormule génerale-()n RlNH ~ ~ S ~ (I) O= ~ N ~ _ CH - CH - R3 leurs sals et leur preparation.
Les produits de formule genérale (I~, dans laquelle n égal O ou 1, sepresentent sous Eorme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical ~bstracts~ lorsque n = O
ou sous forme bicyclooctene-2 lorsque n = 1, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctene pre-sentant la stereoisomérie cis ou trans eta) le symbole Rl represente un atome d'hydrogene, un radical de formule générale: `

~0 S
R4-NH- \~ ~
R (II) N~

~ans laquelle R~ est un atome d'hydrogene ou un radical protecteur (choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-?,2,2 éthoxycarbonyle, chloracetyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbo-nyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle) et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle,tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-21, un radical trityle, un radical benzoyle, ou bien `''''"' ' ~ ' ~ J

~14~ L

Un radical de formule genérale:
~7 O CO- (IV) rL~ans laquelle R7 est un radical alcoyle rami~ie non subs-titué
ou alcoyle droit ou ramifie portant un ou plusieurs substituants-Cchoisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phenyle et phenyle substitue (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phenyle~7, vinyle, allyle ou quinolyle~7 et le symbole R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical facilement eliminable par voie enzymatique de formule generale:
- CH - OCO R8 (V) Rg ~dans laquelle R8 represente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et Rg represente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle~ ou un radical méthoxymethyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.methoxybenzyle, ou bien b) le symbole Rl represente un radical acyle de formule generale:
Q
Ar - C - CO - (VI) Q

dans la~uelle chaque Q est H ou methyle et Ar represente un ra~ical thienyle, ou bien un radical acyle repondant a la formule generale:
CH - CO - (VIII) B
dans laquelle B.represente un radical amino, amino protege ~par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, :cyclopenty~-oxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhy-dryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyle~, et le symbole R2 represen-te un radical -t.alcoyle contenant 4 a 6 atomes de carbone, t.alcenyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone,t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de ,..~
,. .

.

4'~-carbone, benzyle, methoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 ethyle, benzhydryle, succin:imidomethyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogene et le symbole R3 represente un radical de formule générale:

R'3 - SO2 O - (X) ou R"3 - COO- (XI) dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluo-rométhyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, e-t Ri'3 est défini comme R'3 ou représente un radical alcoyloxy-carbonylméthyle.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-apres) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 a 4 atomes de carbone.
Il est également entendu que les mélanges des isomeres bicyclooctene-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente invention.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignee par Z.
Par ailleurs, il est entendu que le ~roupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs melanges entrent aussi dans le cadre dela présente ` invention.
La forme syn peut être représentée par la formule:

R4 - NH -~ ~ (II a) -- C -- CO --La ~orme anti peut être representee par la formule:
.~ , ,:
R4 - N~ II b) - C - CO -: .~
Parmi les significations de Rl citées ci-dessus, peuvent etre cités notamment:
- méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle - méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle - tétrahydropyrannyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle - trityle - benzoyle - tertiobutoxycarbonyle - chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle - trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle : - trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle - cyano-2 dimethyl-l,l éthoxycarbonyle - trimethylsilyl-2 ethoxycarbonyle - benzyloxycarbonyle - p.méthoxybenzyloxycarbonyle - diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle - diphénylméthoxycarbonyle - (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle - vinyloxycarbonyle - allyloxycarbonyle - ~uinolyl-8 oxycarbonylè
D'un intéret particulier sont les produits de formule générale ~I) pour lesquels _ ~ _ a) le symbole ~1 représente - un atome dlhydrogène - un radical de formule yénérale (II) dans laquelle R4 est un atomes d'hydrogene ou un radical protecteur tel que trityle et R5 est un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, - un radical trityle, un radical benzoyle, ou bien - un radical de formule générale IIV) dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifie non substitue, et le symbole R2 repre-sente un atorne d'hydrogene ou un radical benzhydryle ou p~
nitrobenzyle, ou bien b) le symbole Rl represente un radical thienyl-2 acetyle ou un radical de formule generale (VIII) dans laquelle B est un radical amino ou t.butoxycarbonylamino, le symbole R2 est de~ini comme ci-dessus en a) et le symbole R3 represente un radical de formule generale (X) ou (XI) dans laquelle R'3 est un radicaltoluyle ou méthyle et R"3 est defini comme R'3 ou re~resente alcoyloxycarbonylmethyl et n é~ale O ou 1, et plus spécialement les - benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l bicyclo/4.2. oJ octene-2, forme E
-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butox~carbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 tosyloxy-2 vinyl?-3 thia-5 aza-l bicyclof4.2Ø~ octene-2, forme Z
- benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0~ octene-2, isomère syn, Eormè E
- benzhydryloxycarbonyl-2 Lmethoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2 ~ /octene-2, isomere syn, forme E
- amino-7 benzhydryloxy~2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclol4.2.0~ octene-2, forme E.

., Les produits de ormule générale (I) selon l'inven-tion sont obtenus par les procédés I à VI décrits ci-après.
I/- Selon l'invention les produits de formule générale (I) ~ipour lesquels, R3 et n étant définis comme précedemment, al) Rl et R2 sont définis comme précédemment en a) à l'excep-tion pour Rl de représenter l'hydr~gene et bl) Rl represente un radical acyle de formule générale (VI) dans laquelle Q est H ou methyle et Ar represente un radical thiényle, ou bien un radical acyle répondant à la formule generale (VIII) dans laquelle B represente un radical amino protege ~par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxy-carbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyle~, et .... . .. ..... . ....

R2 est défini comme précede~ment en b~, peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R'3 SO3 H ou ~l'3~00H, du type:
(R'~ SO2)20 (XII) R'3 SO2 Hal (XIII) (R 3 CO)2 (XIV) R~'3 CO Hal ~XV) ~dans ces formules R'3 et R"3 sont definis comme précedemment et Hal represente un atome d'halogene~, sur un produit de formule générale:
(O) r n Rl - N~l - ~ S ~ (~VI~
O= N ~ CH - CHO
I

dans laquelle, n étant défini comme précedemment, le pro-duit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctene-2 ou -3 ou oxoethylidene-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous ~ forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-~ ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et Rl est défini comme ci-dessus (a l'exception de représenter un radical de formule génerale (II) dans laquelle R4 est hydrogene) et R2 est déini comme ci-dessus (a l'exception de representer l'hydrogene) ou sur un mélange de ses isomeres, suivie eventuellement de la reduction du sulfoxyde obtenu et, le cas echeant, de l'elimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de for-mule generale ~II) et/ou eventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obten`ir un produit de formule genérale (I) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres.
Il est entendu que~ lorsque Rl est un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogene, il est necessaire de protéger l'oxime par un groupement tel qu'indiqué précédemment et qui pourra par la suite être éliminé dans les condition indiquees ci-après.
~ - 6 -..~ "~

On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type :
Xl - N 1 (XVII) Zl ' - où Xl, Yl et Zl représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuel-lement deux d'entre eux forsnent un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés ~par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthyl-aniline) ? dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle par exemple), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide ou hexaméthylphosphorotriamide dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydro-organi~ue en présence d'un agent alcalin de condensation ~bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple), à une température comprise entre -78C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote, La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les condi-tions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide s'effectue en une seule étape ou en 2 étapes.
; A titre dlexemplè :
1/ - L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue lorsqu'il s'agit d'un radical tObutoxycarbonyle, trityle, p.méthoxy-benzyloxycarbonyle ou formyle par traitement en milieu aclde. De pré~érence on utilise l'acide trifluoracé~ique en op~rant à unc tempc~
rature comprise entre o et 20C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou a~ueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans llacétone ou l'acétonitrile à une température comprlse entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut etre obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer . .
.

la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à pflrtir de l'un de ses sels sans toucher au rest~ de la snolécule.
On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloxo-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p,nitro-benzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le ~inc dans l'acide acétique~
- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet francals publié
10sous le nD 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle :
par hydrogénation catalytique - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique.
15 2/ - L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhy-dryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour llélimination du radical trityle protecteur d'amino.
D~ns le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué
- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitr~benzyle : par réduction (notam-ment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse)O
25 3/ - L'élimination du groupement protecteur de l'o~ime s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupemen~ trityle ou tétrahydropyrannyle :
par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formi-que aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique - lorsqu'il s'agit du ~roupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode 30décrite dans le brevet belge 875 379.
Les produits de ormule générale (XVI) pour lesquels n = o peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale :

Rl ~ _ CH = CH - ~ (XVIII) ou du mélange de ses iSo~nères, dans laquelle Rl et R~ sont définis comme précé~delT~nel)t pour le produit ~e formule ~énérale (XVI) et Rlo et Rll,qui 50nt identiques ou différents,représentent des radicaux alcoyle (éventucllement subs~itu~s par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl~
amino)oupllényle, ou Eorment ensemble avec l~atome d~azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle sa~uré à 5 ou 6 cha~nons contenant éventuellement un autre lletéroatome cholsi parml l~azote, lloxygerle ou le soufre et éventuelle-ment substitué par un radical alcoyle, étantentendu que l~énamine de formule générale (XVIII~ se présente sous forme bicyclo-octène-2 ou -3 et que le substituant sur l~atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XVIII) dans laquelle Rlo et ~11 représentent un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique~ ou minéral (par exemple acide chlorhydrlque, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à
une température comprise entre -20C et la température de reElux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin~ ou organique (amine tertiaire ou pyridine~.
Lorsque llon opère en milieu organique, l~hydrolyse est réalisée par addition dleau au mélange reactionnel; lorsque l~on opère en présence d~un sol-vant, il n'est pas nécesssire que le solvant soit mlscible à la phase aqueuse acide : le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent etre cités les solvants chlo-rés, llacétate dléthyle, le tétrahydrofuranne, l~acétonitrile, le diméthylforma-mide, les alcools. Il n~est pas absolument nécessaire de purifier le produit de formule générale (XVI) obtenu pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I).
Les produits de for~ule générale (Xv1)9 pour lesquels n = 1, peu-vent 8tre obtenus par oxydation des produi~s de formule générale (XVI) pourlesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (XVIII) pour lesquels Rlo et Rll ont les définitions données précédemment (à l'exception de représenter alcoyle ~ ,sti~ue par hydroxy, amino ou alcoylamino) peuvent ~tre obtenus par action d'un produit éventuellemen~ préparé in si~u de formllle générale :
R12 /Rlo Cll - N (XIX) R13~ Rll ~dan~laquelle Rlo et Rl~ sont définis co~me précédemment et R12 et R13, qui sont lden~iques ou différents, soit représentent des ~roupements de formule générale :

2 14 (XX) (dans laquelle X2 est un atome dloxy~ène et R14 represente un radical alcoyle ou phényle),soit représentent llun un radical de fonmule générale (XX) dans laquelle X2 est oxygène ou sou~re et l'autre un radical amino de formule ~énérale : R
- N\ (XXI) [dans laquelle R15 et R16 sont définis comme Rlo et Rll dans la formule géné-rale (XIX) ],soit encore représentent chacun des radicaux de formule générale (XXI) D sur undérivé de céphalosporlne de formule générale :

Rl N~ (XXII) 0 N ! CH2 dans laquelle, Rl et R2 étant définis comme précédemment pour le produit de formule générale (XVI), le dérivé se présente ';ous forme méthyl-3 bicyclo-octène-2 ou 3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
on opère généralement dans un solvant organique tel que le dimé-thylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide~ le dimétnylacetamide ou llacéto-nitrile ou dans un mélange de solvants ~diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthyl-formamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale ~XIX) dans laquelle le radical ~XXI) est différent de -N RloRll, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine ~N R15R16 soit plus volatile q 10 11 Les produits de formule générale (XVIII) dans laquelle Rlo et Rll, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent etre obtenus par tTansénamination à

partir dlun produit de formule générale (XVIII) dans laquelle Rlo et P~ll repré~sentent des radicaux alcoyle$ de préférence méthyle.
La réaction sleffectue par action d~une amine de formule générale :

HN (XXIII) Rll ~dans laquelle Rlo et Rll ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (XVIII), et l~on opère dans des conditions analogues à
celles décrites précédemment pour l~action dlun produit de formule générale (XIX) sur un dérivé de formule générale ~XXII).
Les produits de formule générale (XIX) peuvent etre préparés selon les méthodes décrites par H. BRED~RECK et coll.,Chem. Ber. 101 41 ~1968), ChemO Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1~73).
Les dérivés~de la céphalosporine de formule générale (XXII) dans laquelle Rl représente un radical de formule générale (II~ peuvent etre pré-parés à partir des produits de fonmule générale :
S

H N - ~ ~ (XXIV) O =__N~CH2 [dans laquelle R2 est défini comme précédemment-pour le produit de formule générale (XVI) et la positlon de la double liaison est d~finie cor,me pour le ~roduit de formule g~ncrale (XXII)] par action d'un acide de formule générale:

R NH - ~ ~
N - C - COOH
N

[dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédem~ent à l~exception de repré-senter i~hydrogène], ou d~un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l7acide de formule générale (XXV) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, con-duit respectivement au~ produits de formule générale (XXII) de forme syn, anti ou leurs mélanges.

Généralement on effec~ue la condensa~ion du produit de formule géné-rale (XXV~ ~ont la fonction acide es~ libre 5ur 19amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide,l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qulun carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide)7 le N N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxy-carbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40aG.Iorsque llon utilise un dérivé réactif de l'acide de formule géné-rale (XXV), il est possible de mettre en oeuvre 1tanhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale :
S
R4 - NH - f ~ (XXVI) N - I - COOZ
Nt~

[dans laquelle,R4 et R5 étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benæotriazolyl-l~ nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachloro-phényle ou phtalimido] 3 OU bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester défini ci-après par la formule générale (XLV.) ou un halogénure d'acide par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XXV).

Lorsque lion met en oeuvre l'anhyd:ride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la conden-.-: sation dans un solvant organique inerte tel qulun éther (par exemple tétra-. 20 hydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de mé~hylène3, un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthyl-acétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ou dans des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde - (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique a~otée comme : . 25 la pyridine, la dim6thylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoyl-- amine (par exemple trié~hylamine), ou dans un milieu hydroorganique en pré-- sence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 40C. Il est également possible de mettre en oeuvre une céphalosporine de formule générale (XXIV) préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 804 040.

Lorsque l'on met en oe~lvre un este1 réactif de ~ormule générale (XXVI), ou un th1010ester, on opère généralement en présence d'une trialcoyl-amine (par e~emple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le dimé-thylformamide, à une température comprise entre o et 40C.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXII) et (XXIV),dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peu-vent etre obtenus par estérification de l'acide correspondant.par toute méthode connue en soi pour préparer un ester a partir d'un acide~ sans toucher au re5te de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel dlamine ter-tiaLre d'un produit de formule générale : -RlNH - ~ ~ (XXVII) O N ~ ~ CH2 \~ , COOH
[dans laquelle Rl est défini comme précédenmcnt pour le produit de formule générale (XVI)] ou S

H N ~ ~ ~ (XXVIII) COOH
[dans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formule générale (XXI~ et (XXIV) et le cas écheant la fonction aminedu radical Rl est protégée~sur un halogénure de formule générale :.

. (XXIX) . . . Rg dans laquelle R~ et ~9 sont définis co~me précéde~,ment et X représente un atorne d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide~ à une tempé-rature CompriSe entre O et 30C.
Les produits de formule générale (XXIX) peuvent e~tre préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
L'introduction des groupements protecteurs Rl et/ou R2 des produits de formule générale (XXII) pour lesquels Rl et R2 sont définis comme précédem-ment en al)[à llexception pour Rl de représenter un radical de formule générale (II) et pour R2 de représenter un radical de formule générale (V)]et des produits de formule générale (XXIV) pour lesquels R2 est défini cornme précédemment en al) ~`a l'exception de représenter un radical de ~ormule generale ~V)~ peut etre effectuee sur une cephalosporine respective-ment de formule génerale (XXIV), (~XVII) ou (XXVIII) selon l'une des methodes decrites dans les references suivantes:
- lorsque Rl es-t un radical trityle : par analogie avec la methode décrite par J.C. Sheehan et coll., J. Amer. Chem. Soc.
84 2983 (1962) - lorsque Rl est benzoyle : selon E.~. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac~ Press (1972) - lorsque Rl est un radical t.butoxycarbonyle : selon L.
Moroder et coll.rHoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - lorsque Rl est trichloro-2,2,2 dimethyl-l,l ethoxycarbonyle :
selon J. ~gi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 ~1978), - lorsque Rl est trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyle, chloro-2 dimethyl-l,l ethoxycarbonyle, cyano--2 dimethyl-l,l ethoxy-carbonyle, trimethylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle : par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon Le brevet belge 788 885, - lorsque Rl est diphénylméthoxycarbonyle : par action de l'azido~ormiate correspondant en mi:Lieu hydroorganique, en presence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque Rl est (~iphenylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle :
par analogie avec la methode décrite dans Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968), - lorsue Rl est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle :
par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R2 est méthoxyméthyle : selon S~ Seki et coll., Tetrahedron Lett~, 33, 2915 (1977), - lorsque R2 est t.butyle : selon R.J. Stedman, ~. Med. chem., 9, ~44 (19~
- lorsque R2 est ben hydryle : selon 1~ dcm~nde de breve~ neerland~ls 73 03263, - lorsque R2 cst p.ni~roben~yle ou p.méthoxybenzyle : selon R.R. Ch~uvette et coll., JO Org~ Chem. _8(17) 2~9~ (1973).
Les dérivés de céphalosporine de formule générale (XXII) dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment en bl) peuvent etre préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIV) selon les méthodes décrites dans le brevet US 4 065 620.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvene être préparés selon la méthode décrite dans le brevet ~E ~50 662.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 869 079.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle ~5 est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acides de formule générale (XXV), dans laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'e~fectue notamment par ; les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et Rl représente l'hydrogène, peuvent Ae~re obtenus par élimination du radical Rl, ou éventuellement élimination simultanée des radicaux Rl et R2, d'un produit de formule générale (I) Cdans laquelle Rl est défini comme précédemment en al) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule ~énérale (VI) ou (VII) tel que défini pour R~ en bl)] et R2 a une définition correspondante.
L'élimination du radical protecteur Rl s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule~

~8~

A titre d'exemple, on peut citer les methodes suivantes:
- lorsque Rl represen-te trityle, t.butoxycarbonyle, trichlo-rethoxycarbony]e, ben~yloxycarbonyle, p.methoxybenzyloxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : selon les methodes citees ci dessus pour la liberation du radical amino du produit de formule generale (I). On opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique dans l'acetonitrile à une temperature comprise entre 0 et 50C.
- lorsque Rl represente chloro-2 dimethyl-l,l ethoxycarbonyle, cyano-2 dimethyl-l,l ethoxycarbonyle, dimethoxy-3,5 benzyl-oxycarbonyle, diphenylmethoxycarbonyle, (biphenylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle: par hydrolyse en milieu acide, - lorsque Rl represente trichloro-2,2,2 dimethyl-l,l éthoxy-carbonyle : par traitement par le ~inc dans l'acide acétique, - lorsque Rl représente benzoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque Rl représente trimethylsilylethoxycarbonyle : selon la methode decrite par H. GER~ACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque Rl represente p.nitrobenzyloxycarbonyle : par hydrogénolyse en présence de palladium.
III/ - Selon l'invention, les produits de formule generale (I) ~dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, Rl represente un radical de formule generale (II) tel que defini precedemment ou est defini comme precedemment en b) à l'exception de representer l'hydrogène, et R2 a les definitions correspondantes~, peuvent etre preparés par action d'un acide représenté par la formule génerale :
RlOH (XXX) dans laquelle Rl est defini comme ci-dessus, ou d'un dérivé
réactif de cet acide, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène, ou le cas . .
J

.

échéant sur un mélange des isomères de ceprodui-t, suivie éventuellemen-t de la reduction de l'oxyde obtenu puis éven-tuell~m~nt ce l'élimination de~ ,acicaux pr~tecteurs.

' ', On opère par analogie avec la méthode décrite précédeTmnent pour 1?obtention dlun produit dg formule générale (XXII) à partir de produi~s de formules générales (XXIV) et (XXV), ou selon les méthodes citées dans le brevet US 4 065 620.
Le cas échéant la réduction de lloxyde~ ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide, peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I) à partir dlun produit de formule générale (XVI).
IV/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1 peuvent ~tre préparés par oxydation du produit correspond~ne de formule générale (I~ dans laquelle n = O. :
L'oxydation peut ~tre effectuée par toute méthode con~ue qui nlaltère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrit~
dans le brevet allemand DE 2 637 176.
V/ - Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et n sont définis comme précédemment, Rl est défini coTnme précédemment en a) et R2 est un radical de formule générale (V), p.e went etre obtenus par estérification du produit corres-pondant de formule générale tI) dans laquelle R2 est un atome d'hydxogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
on opère généralement par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule générale (I) sur un halogénure de formule générale (XXIX)~ dans ies conditions décrites précédemment pour la préparation de.produits de formules générales (XXII) ou (XXIV) dans lesquelles R2 est un radical de ~ormule générale (~
VI/ - Selon l'invcntion, les produits dc Lormulc g~nérale (~) dans laquelle Rl reprcsente un radical de formule générale (II) (dans laquelle R4 est défini comTne précédemment à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle et R5 est défini comme précédemmcnt a l'exception de repré-senter un radical vinyle) peuvent également être préparés par action d'unethiourée de formule générale :
R4 ~ ~H CS - NH2 (XXXI) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un produit ou un mélange des isomères du produit de formule générale :
(~)n Hal - CH2 CO l~ ~ CONH- ~ ~ (XXXII) ~ R5 N ~ - CH = CH - R3 ., COO R2 dans laquelle R2 / R3 et n sont définis comme précédemment, R5 est défini comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = l), et .
éventuellement de llélimination des radicaux protecteurs. ::
. On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydro-organique,par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cetones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acé~onitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétra-hydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides ~~
(acide acétique, acide fortnique), en présence ou non d'une base telle :.
que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaire`s (triéthyl-- amine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 60C.
Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire de formule générale :
. . ()n NH
.. Il /S
R4 - NH - C ~ S - CH2 CO - IC - CONH- ~ ~ (XXXIII~
: N o= ~ ~ ~ -CH = CH - R3 OR5 t (dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et R4 et R5 sont définis comme ci-dessus),qui peut etre alors cyclisé en milieu acide.

.

La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les condi~ions décrites pr~céde~ent.
Les produits de formule générale (XXXII~ dans laquelle R5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale :
Hal - CH C0 - C - C0 Hali 2 ll (XXXIV) (dans laquelle l~al et l~al' sont des atomes de chlore ou de brome et R5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle)sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R2 a la définition donnée précedemment en a) puis - réduction éventu~lle du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimination éventuelLe des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue genéralement en ~ilieu hydroorganique, par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau- cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qulun bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -40 et ~40C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet franc,ais 2 399 418.
Les produits de formule générale (XX~IV) peuvent êtr~e obtenus par halogénation d~un produit de formule générale :
CH3 C0-C-C0 Hal' N (XXXV) ~OR5 dans laquelle R5 et ~lal' sont définis comme ci-dessus, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui - 25 n'altère pas le reste de la molécule, Lorsque l'on veut obtenir un produi~ de formule générale (XXXI~ ~ dans laquelle Hal représente un acome de brom , on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un ca~alyseur ac~de tel que l'acid~ bro~nhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques S (acide méthanesulfon~que, acide p.toluènesulonique ~nhydre ou acide be~zènesulfonique), soit en présence de lumière ult~a-violeete.
Lorsque L'on veu~ obtenir un produic de for~ule ~énérale ~XXXIY ) dans laqualle Hal est un ato~e de chlore, on ait a8ir le ~hlore en presence d'un catalyseu~ t21 que cité ci-dessus ou le chlorure de suluryle.
L'halogénation s'effectue dans un sol~ant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple chl~rure de mé~hylène, chloro-fonme~ ~étrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéch ane~
ou .un éther (par exemple éther é~hylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une tempéra~ure comp~ise entre -40C ec la température de }eflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XXXV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet ~rancais 2 414 508.
Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. BUCOURT et coll., Tetrahedron, 34 2233 (1978).
Les produits de ormule générale ~XXXII) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de formule générale :
(~)n Hal-CH2 CO CH2 CONH- C ~ ~ (XXXVI) o= N ~ -CH=CH R3 dans laquelle R2, R3, Hal et n sont dcfinis comme précédemment, par ana~
lo~ie avec la méthode décrite dans la demande de brevet fran~ais 2 399 418, puis éventuellement réduction du suloxyde et élimination des radicaux 30 protecteurs.

- Les produits de ormule génerale (XXXII) dans laquelle R5 est un radical protecteur peuvent être obtenus par protection de l'oxime d'un produit de formule générale (XXXII) pour lequel R5 est un atome d'hydrogène~
Les produits de formule générale (XXXVI) peuvent être obtenus à partir d'une smino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R2 a la définition donnée précédemment en a), par action d'un produit de formule générale :
Hal-CH2-O~CH2-CO Hal (XXXVII) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être forme in situ), en opérant dans les conditions décrites précéde~ment pour condenser un produit de formule générale (XXXIV) avec un produit de formule générale (I) ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet franc,ais 2 399 4180 Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles co~ne intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale :

R NH- ~ ~
O= N ~ -CH=CH-SR (XXXVIII) dans laquelle 20 -a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes :
1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle .2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 ~ven~uellelDent N-oxydés, . 3) pyrimidLnyl-2, pyrldazinyl-3 substitu~ en position -6 (par un radi-cal alcoyle, méLhoxy, ~Imino ou acylamino) et ~ventuellelDent N-oxydé
ou t~trazolo~4,5-b]pyrldazlnyl-6 4) dloxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 trlszine-1,2,4 yl-3 auba~itué en posi-tion -4, trlazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycsrbonyl-2 trlazol-1,3,4 yl-5 ~ubstLtués en pcsLtion -1 :

a) par un radlcal alcoyle conLena~t 1 ~ 4 atome~ de carbone non sub~ci~ué ou sub~tltué pa~ un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, fonmyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, ~lcoy-loxycarbonyle ou ~hiazolidlnyl-2, . . .
b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 pEopyle;
bis-formyloxy-2,3 propyle o~ bis-formyloxy-1,3 propyle-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 ~ 4 aeome~ de carbone, ~ub~ti-cué par hydroxy, cnrbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut ~tre 10 sub~tituée par un radlcnl amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl-~ulfinyle, alcoylsulfonyle,~mlno,alcoylamino, dialcoylamino, 6ul~0amino, alcoylsulonylamlno, ~ulamoylamino, acylamino (dont la partLe acyie e6 ~ventuellement sub6tituée par hydroxy, amlno, alcoylamino ou dl~lcoyl-~mino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoylur~ldo, dlalcoylur~ido, . 15 d) par un radlcal r~pondant a l'une des formules générales X~
¦~ Y R

XaRa ou_c~2-CHOH~CH~ ~ a (XXXIX b) ~ OH
ou-alk-C~I (XXXIX c) ~ ORa dans laquelle alk e~t un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X et Y ~ont identlques et repré6entent des aLome~ droxygène ou de 60ufre, et R représente un radical alcoyle, ou blen X et Y
.~ont iden~iques ou dlfférents et repré6ent des atomes d'oxy~ène ou de soufre, et lefi radLcsux R forment en~emble un radical alcoyl~ne con-tenant 2 ou 3 atome~ de carbone, et R~ représente un a~ome d'hydrogène, un radlcal alcoyle contenant 1 ~ 3 atome9 de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 ~ 5 ato~es de carbone subsCl-tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimlno.
5) dlalcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro 1,4,5,6 triazlne-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazlne-l,Z,4 yl-3 alcoyl-2 dloxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 trlazlne-1,2,4 yl-3 \~

~æ~

6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1~2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-l, 2,4 yl-5 non ~ubstitué ou substitué en position -3 par alcoyloxy-carbonyle 7) a) thiadia~ol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydro-xyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carbo~y, car-boxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, a~inoalcoyle, alcoylaminoal¢oyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou aayl-aminoalcoyle,b) thiadiazol-1,2,4 yl~S substitué par un radiaal alcoyle ou - `alcoyloxy, 83 a) oxadiazol-1l3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényla, aminoalcoyle, alcoyl-aminoalcoyle t dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
9) tétraæolyl-S non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contena~t 1 a 4 atomes de carbone non substitué ou substitué.par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou ~ulfamoyle, b~ un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone subs-titué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyl-uréido ou dialcoyluréido, a) un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone subs-: titué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle,:dihydroxy-1,3 propyle-2, formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale (XXXIXa) pour lequel R~ est un atome d'hydrog~ne, ou Ull radical de formule générale ~f~ .ii . . .

4~

~XXXIXb),le symbole R~ représente un radical de formule générale(II) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 represente un atome d'hydrogène, et le I symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V)j ou bien .

;~ . , ' ' , ' , -~f.~

- ~) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle~
le symbole Rl est défini comme Rl précédemment en b) et le symbole R2 est défini co~me R2 précédemment en b).
Il est entendu que, dans les produits de formule générale (XXXVIII), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et, lorsque Rl est un radical de formule géné-rale (II), celùi-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti.
Les produits de formule générale (XXXVIII) existent également a l'état de mélanges de ces formes isomèresO
Les produits de formule générale (XXXVIII) peuvent etre obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant.co~me suit :
r) - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVlII) dans laquellP R est défini comme en a et ~ à l~exception de contenir tn subs-ti~uant de formule génér~le (XXXIX c) peuvent être préparées par action d~un thiol de formule générale :
~ - S~l (XLI) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquèlle le radical R ~qui est défini comme ci-dessus]
est protégé à l~état d'acétal ~tel que défini par les formules générales (XXXIX a) et ~XXXIX b) lorsque l'on veut obtenir une céphalo-sporine de formule gé~érale (XXXVIII) dan~ laquelle R contient un radical . Eormyle ou acylalcoyle~sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule ~énérale (I), Idans laquelle Rl est un radical de formul`e générale (Il) tel que défini précédemment et R2 a les défl-nitions correspondantes, ou Rl est défini comme précédemment en b) et R2 a les définitions correspondantes], suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'elimination des radicaux prote~teurs.

. ~
~;' ' Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de ~ormule générale (XL .? est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en sol et oui n'altère pas le reste de la molécule (notam~ent lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Lorsqu'il s'a~it des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédem-ment.
Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (par exemple sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 snéthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5).
Il est également entendu que,iorsque R5 représente un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime (dans les conditions décrites précédemment).
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XL ) comporte un radîcal hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule géné-rale (I) dans laquelle n = o. ; ~
o~ opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XVII)-On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthyl-phénylamine, La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule géné-rale (X~L ).
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le dimc~hylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acéto-nitrile ou un mélange des solvants cités cl-dessus.
ll est également possible d'opérer en présence de bicarbonate - alcalln dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -20C et la tempé-rature de re~lux du mélange réac~ionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.

Evcntuel1ement on o~ère s~.us azote.
De pré~élence lorsque i'on veut u~iliser un bicyclooctène-3 de forrnule genérale (I) dans laquel1e Rl represente un radical de formule générale (II), on rnet en oeuvre un tel produit pour lequel R2 est autre que l'hydrogène.
L'élimin~tion du radical protecteur de R peut etre eEfectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, gimultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.

La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précéde~ment.
Lorsque les radicaux dlhydroxypropyle sont protégés a l'etat dlacétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par acidolyse (acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide p.toluènesulfonique), Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxyles protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellemenL aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peu-vent être séparés le cas échéant par chromatographle.
L'élimination des groupements-de formule générale (XXXIX a) et 20 (XXXIX b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contieot un radical formyle ou acylalcoyl~ s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique DU acide p.
tolènesulfonique par exe~ple) dans uo 601vant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), ~ventuellement en prél3ence d'eau et éventuellement en présenre d'un réactif acétali6able tel que l'acétone, l'acide glyoxyli-que, le ben~aldehyde ou l'acide pyruvique, ~ une température compri6e e~tre 20C et la temperature de reflux du mélan~e réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro~l,4,5~6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux tcontenant de pré-férence moins de 10 % d'eau), ~oit eo préseoce DU ~on de silice, ~oit p~rtransacétalisation en préDeDce d'un reactif acétalisable tel que-defi~i ci~des6u~.
Les thiol~ de formule générale (XL ) (qui peuvent être mis e~
Ocuvre sous leur forme ~automère), peuvent être prépsrés par appli-ca~ion de i'une des méthodes suiualltes selon la ~i~nificatlon du radical R :
- lorsque R e6t un radic~l pyridyl-3 : selon 1a m~ ode décrite par ll.M. WUEST et E.ll. S~AL, J. Am. Cl~em. Soc., 73J1210 ~1951), - lors~ue R est un radica:L oxyde-l py~idyl-3: selon la méthode decrite par B. ~ NK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), ~ lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4: selon la .méthode décrite par R.A.Y. JONES e-t coll., J. Chem. Soc.
2937 (1960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet bel~e 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 subs-titué par amino et éventuellement N~oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acyl-amino et éventuellement N-oxydé: par application des méthodes décrites par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par T. HORIE et T. UEDA, Chem.
Pharm. Bull., 11, 114 (1963), - lorsque R est un xadical tétrazolo L~,5-b~ pyridazinyl-6:
selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,~,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en posi-tion -1 par un radical R~ choisi parmi:
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazoli-dinyl-2) b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement proté~é sous Eorme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle ~ a 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éven-tuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyl uréido~, d) un radical de formule générale IXXXIX a) ou (XXXIX b~
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxy-iminoalcoyle: en -faisant agir un oxala-te d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de ~ormule générale:
RY NH CS NH-N~2 (XLI) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoola-te alcalin, par exemple l'éthylate ou ~e méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M.
ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1~90.
Il n'est pas absolument nécessaire de puri~ier le produit o~tenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de for-mule générale (XXXVIII) La thiosemicarbazide de formule générale (XLI) peut être preparee selon l'une des methodes décrites par K.A. Jensen et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.~.
- POTOVSKIJ Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce der-nier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'ef~ectuent selon les mé-thodes habituelles qui n'altèren* pas le reste de la molecule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, . - ~

B~

par un radical alcoyle (1 cl 4 atomes de carbone) lui-meme substi-tue comme défini ci-dessus en a) (à l'excep-tion d'un radical thiazolidinyl-2), par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle:
par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON
et M. ANTOINE, BU11. Soc. Chim. France 1590 (1970~;
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle:
par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxyl-amine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la methode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), a partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi-carbazide.
- Lorsque R est un radicaI triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy 1,3 propyl-2 (éventuellement protéges sous ~orme d'acétal cyclique), ou repxesente un radical de formule genérale (XXXIX a) ou (~XXIX b) par application de la méthode clécrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4-yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitue):
par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxy-alcoyl-4 mercapto-3 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalable-~k , , .. . .

ment proté~é (par exemple selon C.G. KRUSE e-t coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la moléculè, puis libération du groupement mercapto en milleu acide.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tetrahydro-1,4l5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl~5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylamino-alcoy]e:
par libération de la fonction amine du produit corres-pondant, protéyé par exemple par un groupement -t.butoxy-carbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxy-carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substi-tués en position -1 par sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy-carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-l,~ dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-2$ 1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. PESSON
et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5:
selon la méthode décrite dans la demande de brevet ~rançais 2 215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5:
selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap.
75, 1149 (1955) - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuelle-ment substitue par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyl-sulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino:
selon les méthodes decri-tes dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle: selon la méthode decrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue par un radical carboxyalcoyle: par application de la m~thode decrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque ~ est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par un radical trifluorome-thyle: selon la methode decrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue par un radical carboxy: selon la methode decrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue par un radieal acylaminoalcoyle: selon la me.thode decrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque ~ est un radieal thladiazol-1,3,4 yl-5 substitue par un radieal hydroxyaleoylthio: par application de la methode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977)-- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué
par aleoyle ou aleoyloxy: selon la methode deerite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. ser.
90, 184 (1957).
- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que decrit dans la definition de la formule generale (XXXVIII) en 8 a/: par applieation de la methode decrite par E.
Hoggarth, J. Chem. Soe. 4811 (1952~.
- Lorsque R e~t un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2: par application de la methode deerite precedemment par C. sradsher, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).

.

;', ,'~' .

- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 éventuellemen-t substitué en position 1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle: selon les methodes decrites dans le brevet belye 830 821.
- Lorsque R est un radical te-trazolyl-5 substitue en posi-tion -1 par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de : sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en operant dans un solvant organique tel que l'ethanol, a la tempera-ture de reflux du melange reactionnelO
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode decrite par E. Schmidt et coll. r Chem. Ber. 73 286 (1940).
- Lorsque R.est un radical tetrazolyl-5 substitue en posi-tion -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la methode decrite dans le brevet bel~e 858 112.
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitue en posi-tion -1 par un radical sulfoalcoyle: selon la methode decrite dans le breve-t belge 856 498 ou décrite par D.A.
sERGEs et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978).
- Lorsque R est un radical tétrazoly1-5 substitue en posi-tion -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle: par application de la méthode decrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitué en posi-tion ~1 par un radical sul:famoylalcoyle, sulfamoylamino-alcoyle ou sulfoaminoalcoyle: selon la methoae decrite dans le brevet belge ~56 636.
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitué par un ` radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par hydroxy: selon la methode decrite dans le brevet US
4 117 123.
- Lorsque R est un radicaI tetrazolyl-5 substitue en posi-tion -1 par un radical ureidoalcoyle, alcoylureidoalcoyle ou dialcoylureidoalcoyle: ~ partir du produit correspondant .
,~

substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a ete prealablement protege), par -trai-tement par un isothio-cyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogenure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupe-ment mercapto dans les conditions decrites dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical -tetrazolyl-4 substitue en posi-tion -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet américain 4 117 125.
- Lorsque R es-t un radical tetrazolyl-5 substitue en posi-tion -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle: selon la methode decrite dans le brevet US ~ 064 242.
- Lorsque R est un radical te-trazolyl-5 substitue en posi-tion -1 par un radical dihydroxy-1l3 propyl-2: par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de dimethyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie eventuellement de la liberation des groupements hydroxy~.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 subs-titué en posi-tion -1 par un radical de formule générale (XXXIX a) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXXVIII) en 9e/- ou de formule genérale (XXXIX b) ou un radical défini precedemment en 9 c/- pour la formule genérale (XXXVIII): par action d'azoture de sodium sur l'isothio-cyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 ~9), 909 (1963), etant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuelle-ment proteges par exemple par un groupement tétrahydro-pyrannyle.
II)- ~es thiovinyl-3 céphalosporines de formule generale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule generale (XXXIX c) peuvent egalement être ob-tenues de la manière suivante:
On fait agir un thiol de formule generale (XL) - 32a -. ..
., 8~
(ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de ~ormule générale (I) Ctel que défini en II/- pour la preparation des produits de formule générale (I) pour lesquels Rl est un atome d'hydrogène ou dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante~ puis réduit éventuellement le sulfoxyde.obtenu (lorsque n = 1) - et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R
pour préparer un produit de formule générale:
'-~ ~0) Rl-NH- ~ S~ (XLII) ` O=1--N ~ -CH=CH-SR

.

dans laquelle, n étant défini comme précédel~ment, Rl et R2 sont définis comme précedemment en Il¦- et R prend les définitions correspondantes.
La réaction s'effectue dans les condiLions décrites précédem-ment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XXXVIII) à
partir d'un produit de formule générale (I) et d'un thiol de formule générale (XL )r Il est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant) protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux pro-tecteurs peut être effec~uée dans les conditions décrites précédemment.
Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XXXViII).
On prépare un produit de formule générale :
(~)n 2 ~ ~ (xLIII) O= ~ ~ -CH=CH-SR

dans laquelle R, R2 et n sont déflnis comme ci-dessus, par élimination du radical ~1 d'un produit de formuIe générale (XLII ) pour lequel Rl est autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs Rl et R2 de ce produit.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I), dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène.
On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule , générale (XXXVIII) dans la~uelle R, Rl et R2 sont définis comme précé-demment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (xLIIl) au moyen d'un acide représenté par la formule générale :
Rl - OH (XLIV) [dans laquelle Rl,~ui est défini comme précédemmen~ est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction~, ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précé-demment pour la préparation des produits de formule générale (XXIII), pUiS on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs, Il est enter.du que - les radicaux amino ou alcoylamino,qui existent dans certains radicaux R, doivent être pxotégés, et que les radicaux carboxy, hydroxy, ormyle ou acylalcoyle contenus dans les radicaux ~ peuvent être protégés.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effec-tuent dans les conditions décrites précédemment.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des autres radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Il est également entendu que lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XLIII)dans laquelle n = o.
III/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c~
peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale :
R 1 - SR (XLV ) dans laquelle R'l sOie représente un radical de formule générale (II) soit est défini comme Rl en b/- et R est défini comme ci-dessus ~étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui~ci est protégé ; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé a l'état d'acétal de formule générale (XXXIX a) ou (XXXIX b)], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu -lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteursO
Il est également entendu que les radicaux R'l qui contiennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour lloxime lorsque Rll représente un rad~cal de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogane.
- Il est aussi préférable de mettre en oeuvre un produit dans lequel R'l ne contient pas de substituant halogéné.
De même que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo9 sulfinyle ou sulfonyle, on préfère metere en oeuvre un produit de formule générale (I) dans laquelle n = 0O

La protection et l'élimination cles radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (I) s'effectue généralement en présenee d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XVII), notamment la triéthylamine, la N~-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageuse~ene dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl-acécamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible dlopérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
on opère à une température comprise entre -20C et la tempéra~ure de reflux du mélange réactionnel. La réaction s~effectue éventuellement sous azoteO
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions - decrites précédemment.
Les thioloesters de formule générale (XLV ) peuvent être préparés par action d'un aclde ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale :
R'lOH (xLIv a) sur un thiol de formule générale (XL ) (ou sur un sel alcalin ou alcalino-terreux de ce thiol) sulvie éventuelleMent de l'élimination des radicaux protecteurs.
Dans la formule générale (XLIV a), R'1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 et R5 sont autres que l'hydro-gène, ou bien R'l est défini comme Rl en b/.

, ., Il est entendu que les substituants amino ou alcoylamino de R'l et R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont libres ou protégés.
Il est également entendu que le radical R est protégé à l'état ! 5 d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale ~XXXVIII) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de fo~nule générale (X~II) à par~ir d'un produit de formule générale (XXIV) et d'un ester réactif de formule générale (XXVI).
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carbox~ ou sulfo il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R'lOH sur le thiol correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R'l est un radical de formule générale (II) tel que défini pour Rl, on peut éliminer le radical t.butoxycar~onyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. De préférence on emploie l'acide trifluoracétique en opérant e,ntre o et 20C. On peut éliminer le radical trityle protecteur de lioxime par acidolyse,par exemple par l'acide trifluor-acétique anhydre.
Le cas échéant,l'élimination du groupement trityle protecteur d'un substi~uant hydroxy du thioloester s1effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de l'oxime.
Il est avantageux de n'éliminer Les groupements protecteurs qu1après la réaction du thioloester sur le produit de formule générale (I) dan5 laquelle Rl est l'atome d'hydrogène.
IV/- Le5 thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans , laquelle, Rl représente un radical de formule générale (II) (tel que défini précédemment, à I'exception pour R5 de représenter un radical vinyle), , et R ne contient p~s de substituant de formule générale (XXXIX c~ peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante :
on prépare un produit de formule générale :
' ( ) Hal-CH2CO IC-CONH- ~ ~ (XLVI ) ~ O= N ~ -CH=CH-SR

, COOR2 ..

~8~
dans laquelle R5 et R sont définis comme ci-dessus et, R2, Hal et n sont définis co~ne précedemment, à partir d'un produit de formule générale (XLIII) ou dlun produit de formwle générale :

(~)n Hal-~12COCH2 CO~H- ~ ~ (XLVII ) o= N ~ -CH=CH-SR

~dans laquelle Hal, R~ et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus3, par application des méthodes décrites précé-demment pQur`la préparation du produit de formule générale (XXXll)o Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (X1VI ) à partir d'un produit de formule générale (xL~ le radical R est préala-10 blement protégé lorsqu'il contient un radical amino ou alcoylamino, etil est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle.
Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLVI ) à partir d'un produit de formule générale (XLVII ), le radical R est préa-lablement protégé lorsqu'il contient un radical amino, alcoylamino ou fo~nyle, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydro2y, carboxy ou acylalcoyle.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précéden~nent.
On fait agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule générale (XLVI ) dans les conditions décrites précé-demment pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir des produits de formule générale (XXXII), puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale - (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acyl-alcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (XXXTX a) ou (XXXIXb) tel que défini précé-. demment.
' . .

Ia réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La céphalosporine de formule générale (XLVII ) peut être préparée à partir d'une céphalosporine de formule générale (XLTV) ?ar action d'un thiol de formule générale (XL ),par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produits de formule générale (XI.I).
U7- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-i,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien tr~azol-1,394 yl-5 ou alcoyl-oxycarbonyl 2 triaz~l-1,3,4 yl-5 substitués en position ~l,par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement .
carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement subs-tituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino et Rl et R2 ont les définitions correspondantes,qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XXXVIII~ dans laquelle R est un radical ~ - alk'-OH choisi parmi dioxo~5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl~l triazol~l,3,4 yl-5 ou alcoyl-oxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 et Rl et R2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de .
formule générale :
R4-NH S (~)n Y ~ S (XXXVIII ) N -IC-CONH~
c ~ N ~ -CH=CH-S- ~
alk~-O~l (dans laquelle R4, R5, R2, ~ -alk9-OH et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène)par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puls s'il y n lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.

L'estérification s'efEectue à une température comprise entre -50C et la température de reflux du mélange réactionnel, notam-ment par condPnsation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé
réactif, par exemple halogénure) dans un sol~ant organique inerte tel qu'un éeher (par e~emple ~étrahydrofuranne), un solvant chlore (par exemple chlorure de méthylène)J ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azo~ée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium3 puis, le cas échéant ! réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'e~fectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acéto-nitrile, à une température comprise entre -80 et 20C, puis élimine les groupements protecteurs.
VI~/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de ~or~lule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,596 triazine-1,2J4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonyl-amino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuelle-men~ substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino),alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thladiazol-1,3,4 yl 5 subscitué par un radical acyLamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadlazol-1,3,4 - yl-5 subs~itué par un radical acylaminoalcoyle, ou seprésente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle conrenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulamoyl~mino, suloamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, et Rl et RC2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale :
R4~NH ~ S~ ~)n N ~ -C-CONH- S~ (XX ~LII") N~ C= L ~ ~ -C~l=CH-S- ~ -NH2 dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment, à l'excep-tion pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène et - ~ -NH2 représente un radical diOxo-s,6 tétrahydro-1~4~s~6 triazine-1!2,4 yl~3 substitué
en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical am;no ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino-alcoyle3 ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protec-teurs.
Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe-ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir diun produit de formule genérale (XXXVIII") dans laquelle n ~ o.
Par ailleurs , lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même,lorsque R5 repré-sente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produi~ de formule générale (XXXVIII) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfo-: nylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbo-nylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure diacide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle corres-pondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlGrure de l'acide de formule générale (XXV) sur l'amino-7 céphalo-sporine de formule générale (XXIV).
Lorsquè lton veut préparer un produit de ~ormule générale ~XXXVIII) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XXV) sous forme d'anhydride.
Lorsque l~on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est é~alement possible de faire agir llacide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule ~énérale (XXV).
Lorsque l~on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical ureido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate dtalcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXXVIII") en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydro-furanne) à une température comprise entre ~20 et 60C.
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'ef~ectue dans les conditions décrites précédemment.
VII/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de Eormule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétra~ydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3 substitué en positlon -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3~4 yl-S substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par ~m radical de ~ormule géné-rale (XXXIX c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-lmlnoalcoyle dont la partie/alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino-alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone , etRl et R2 ont les défi nitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est l'un des héterocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (QU sa forme hydrate), peuvent etre obtenus à partir d'un produit de formule géne-rale :

~3 (XXXVIII"') N -IC-GONH- ~ ~
N~ O= ~ N ~ -CH=CH-S- ~ -alk'CH0 dans laquelle R2, R~ et R5 sont definis comme précédemment e~
- ~ -alk'cHo représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5l6 triazine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétra~olyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant orga-nique à une température comprise entre 20C et la température de refluxdu mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits~ Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXXVIII"') dans laquelle R4 et R2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXXVIII"') dans laquelle R4 et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfo~yde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXVIII) pour lequel le radical R contient un substituant de formule géné-rale (XXXIXc), on opère en milieu acide.
Vlll/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R2 represente un radical de formule générale (V) dans .

laquelle R8 et Rg son-t déflnis comme précédemment, peuvent aussi être obtenues par estéri~ication d'un produit de forrnule générale (XXXVIII) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogene et dont la fonction amine a e-té préala-blement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester a partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
On opere notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule ~énérale (XXII) ou (XXIV) dans lesquelles R2 est un radical de formule génerale (V).
Les produits de formules générales (XXXII), (XXXVI), (XLIII), (XLVI) ou (XLVII) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspon-dants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176.
Les isomères des produ.its de formules générales (I), (XVI), (XVIII), (XXXII), (XXXVI), (XXXVIII), (XLII), (XLIII), (XLVI) ou (XLVII) peuven-t être séparés par chroma-tographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits se:Lon l'invention et les produits de formule générale (XXXV:[II) peuvent être éven-tuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatog:raphie.
Les nouveaux produits de formule generale (I) dans laquelle existe un radical amino peuvent être trans-formés en sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Selon les procedes indiques, les produits sont eventuellement obtenus sous forme de -trifluoroacetate, de 30 . paratoluènesulfonate ou de solvate avec l'acide formique.
Les produits obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transformes en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Les produits de formule ~énerale (I) qui contien-nent un radical carboxy peuvent aussi etre transformes en sels metalliques ou en.sels d'addition avec les bases organiques azotees selon les methodes connues en soi. Ces sels peuvent etre obtenus par action d'une base metallique S (par exemple alcaline ou alcalino-terrells~ ou d'v~e a~ine sur un .

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXVIII) tels que de'finis en ~) sont décrits, pour leurs propriétés anti-bacteriennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de subs-tances antibiotiques, dans le brevec US 4 065 620 .

, ` '.

Les exemple~ suivants, donllé~ à ti~re non limitatif, Inontrent .omrnen~ l'inven~ion peu. etre mist: en pratique Dans ces exemples, les produics sont cités selon la nomenclature des Chemic~l Abscracts. Il es~ entendu ~ue tous les produits qui sont cicés presen~en~ la 3téréochimic donnée par la formule générale partielle - HN ~S
// N~

FYemp I e 52, 4 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 t,butoxyc~rbonylamino -7 oxo-8 10 (oxo-2 éthyl)-3 o.~cyde j thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 sont dissous dans 2 cm3 de pyridine. La solutLon esc refroidie à -15C puis on ajoute ~1 mg de chlorure,e~p. toluènesulfonyle. On agite pendant 5 minutes à -15~C puis 1 heura entre -15C e~ o~r. Le mélange réactionnel est verse dans 50 cm3 d'eau distillée.
On extrait par ;0 cm3 dlacé~ate d~éthyle et lave la phase organique 2 Eois par 15 50 cm3 dlacide chlorhydrique OJ 1 N puis 2 fois par 50 cm3 d'eau distilléeO
Gn sèche sur sulfat2 de sodium, filtre ee évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 66 mg de mélange des formes Z et Edu benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 o~o-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl) 3 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] oc~ène-2 sous la forme dlune meringue 20 orangée, Par chromatographie préparacoire sur chromatoplaque de gel de silice~solvant: cyclohe~cane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) ], on sépare les deux formes:
forme 2 10 mg:
Specrre infra-rouge (CH~r3) bandes caractéristiques (clT ) 25 34~0, 1800, 1720, 1505, 13~0, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 Spcc~re dc ~1l~ du pro~on (3S0 ~IHz, CDC13, ~ ~n ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3); 2,44 (s, 3H,-C~13) i 3,36 et 4,04 (~ d, J = 19, 2H, SCIi2) i 4,44 (d, J = 4,5, 111, H en 6); 5,73 (d, .J = 9, lH,-CONH-) i S,81 (dd,J = 4,5 ct 9, 11l, H en 7) i 6,42 (d, J -- 7, 11l,-CII=CII-OS02); 6,46 (d, J = 7, 30 lllj =CH-OS02-); 6,89 (s, lH,-COOCH;~; 7,77 ~d, J = 9, 2H, H en ortho ~iu tosyle).
forme E 40 mg:

.

Spec-tre in~ra-rouye (CHBr3) bandes caractéristi-ques (cm ) 3420, 1800, 1720l 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.
Spectre de R~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3~;

3,16 et 3,81 (2 d, J - 18, 2H, -SCH-2); 4,46 (d, J = 4,5, lH, H en 6); 5,73 (d, J = ~, lH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et

4,5, lH, H en 7); 6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH-OSO2); 6,83 (s, lH, -COOCH'); 7,08 (d, J = 13, lH, =CH-OSO2-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 ~oxo-2 ethyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octène-2 peut 8-tre préparé de la manière suivante:
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2 (forme E) sont dissous dans 54 cm3 de tetrahydrofuranne. On ajou-te successivement 27 cm d'eau distillee et 2,7 cm3 d'acide formique pur e-t agite le melange reactionnel pendant 40 minutes à 25C. Après concentration partielle du melange reactionnel sous pression reduite (20 mm de mercure) à 30C et addition de 200 cm3 d'acetate d'ethyle, la phase organique est separee et lavée 2 fois par 100 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium. La phase organique est sechee sur sulfate de magnésium, en présence de noir décolorant, ~iltrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30~C. On obtient 2,3 g de meringue oran~ée que l'on utilise sans purification supple-mentaire.
Une solution de 1,02 g de la meringue obtenue precedemment dans 100 cm3 de chlorure de methylène est refroidie à temperature comprise entre -5C et -10C. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solu-tion de 0,35 g d'acide metachloroperbenzoique à 85 ~ dans 40 cm3 de chlorure de methylène. Apres addition, le melange reactionnel est produit de for~lule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique~ Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.
Comme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino~terreux, les sels de bases azotées (sels de diméthylamine, de diéthylamine, de diisopropylamine, de dicyclohexylamine, de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine) et les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates ou bromhydrates) ou orga-niques (formiates, trifluoracétates, p.toluènesulfonates, naphtalène-sulfonates ou oxalates).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXVIII) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes.
Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, ils se sont montres actifs à une concentration compxise entre 0,5 et 15 ~Ig/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concen-tration comprise entre 1 et 30 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration coMprise entre 0,001 et 1 ~g/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ~g/cm3 sur Klebsiella pneumoniaeO De plus certalns se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 ~g/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 ~g/cm3 sur Enterobacter .. . .
aerogenes~
In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expe-rimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XXXVIII) est comprise entre 1j5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris~

~48~41 agité 10 minutes entre ~5 et.0C puis lave par 50 cm3 de solution aqueuse demi saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois par 50 cm d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le solvant est évapore a -sec sous pression reduite (20 mm de mercure) ~ 30C. Le residu est redissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène.
On ajoute 5 g de silice (0,56-0,2 mm). On concentre ~ sec sous 400 mm de mercure à 30C et place la .

poudre obtenue sur une colonne de 25 g de silice (0,56-0,2 mm) preparée avec un mélange cyclohexane - acétate d~éthyle ~80-20 (en volumes) (hauteur de colonne -21 cm ; diamètre = 2 cm). On élue par des mélanges cyclohexane - acétate d'éthyle dans les propor~ions successives (en volume) de 80-20 (100 cm3), 70-30 (200 cm3), 60-40 (400 cm3), 50-50 (400 cm3) et 40-60 (400 cm3) en recueillant des fractionsde 60 cm30 Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 m~ de mercure) à 30C. On obtient 0,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 o~yde-5 thia-S aza-1 bicyclo [4.?,o] octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,32; chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane - acé~ate d'éthyle 20-80 (en volumes).
C~ectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 2720, 1~00, 1720, 1050 Spectre de RMN du proton (350 ~H~, CDCl3, 0 en ppm) 1~47 (s, 9H, (CH3)3C-0-); 3,37 et 3,57 (2d, ~3, J = 19 H~, 2h :-CH2CHO) ;
3,60 ec 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H :-SO-CH2) ; 4,56 (d, J ~ 4Hz, lH : H en 6) ;5,24 (d, J = lOHz, lH :-CONH3 ; 5,82 (d d, J = 10 et 4Hz, 1~ : H en 7) ;
6~87 (s, lH :-CH (C6H5)2 ; 7,2 à 7,5 (massi~ 10 H : aromatiques) ;
9,55 (d, J = lHz, lH -CHO).
Le benzhydrylo~Jcarbonyl-2 t.butcxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.~.0] octène-2 (forme E) peut ~tre préparé de la m~nlère suiv~nte:
A un~ solu~ion de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.bucoxycarbonyl-amino-7 niéthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[~.2.0] oct`ne-2 dans 12 cm3 de N,N diméchylformamide anhydre, sous atmos?here d'azote sec, on ajoute à 25C
une soIution de dimé~hoxydiméthylaminoméchane dans 12 cm3 de N,N diméthyl-formamide anhydre. Le mélange reac~ionnel est chaufé à 80C pendane 3 heures 20 minutes puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'acétate d'échyle et 150 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse esc decantée ec extraite par 100 cm3 d'acétate d'échyle. Les solucions organiques rassemblees sont ~vées 2 fois par 100 cm3 dleau distillee puis séchees sur sulace de magnésium et filtrées.
L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure~ à 30C donne ~8~
, ,Ig ,7 g de meringue rnarron. La chromatographie sur couche mince tgel de silice ;
eluanc : cyclohexane-acetdte d'échyle oo-40 (en volumes)] ec le spectre IR
indiquent qu'il s~agit principalemenc du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2 (forme E).
Rf = 0~29 ; chromatoplaque dé silicagel [cyclohe~ane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumas)]
Le benzhydryloYycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut e~tre obtenu de la manière s~ivante :
A une solucion de 188l6 g de t,butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méchyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène 2 dans 2100 cm3 d'acéconitrileon ajoute goutce à goutte, en 45 minutes, à température comprlse encre 25 et 30C, une solucion de 11~,5 ~ de diphényldiazométhane dans 800 cm3 dlac;étoni-trile. Le melange réactionnel esc a~ité pendant 16 heures à 22C puis concencré
à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 40~C. Le résidu est redissous dans 2 lltres d'acétace d'é~hyle ec la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydriqu~ 2N, pUi5 par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium e~ par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodi~m, ~raitée au noir décolorant et 20 filtrée puis cnncen~rée a sac sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétace d'é~hyle à ébullition. On ajoute 1 licre de cyclohexane, chauf~e au reflux puis laisse refroidir. Les c~istau~
apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'ather dia~hy-lique puis séchés. On ob~ienc 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 c.butoxycarbonyl-25 amino-7 méthyl-3 oxo-8 chia-S a~a-l bicycloL4.2.0] octène-2 sous la forme de - cris~aux blancs (F = 179C). En concentrant les liqueurs mères à SOO cma, on obtient une deuxieme ~raction de produit (32,6 ~, F = 178C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méChyl 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.200~ occène-2 peut être obtenu de la manière suivante :
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-ô thia-S aza-l bicyclo t4.2.0~ octene-2 sont dissous dans une solucion de 307 8 de bicarbonate de sodium dans un mélange de ~ litres d'eau distillée e~ 2 litres de dioxanne.
3n ajoute en 10 minuces une solu~ion de 421 g de ca_bonate de di t.butyle dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel es~ agité pendant 48 heures à
35 25Co La suspension obcenue est concencrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par i 50 1 litre d'acétate d'échyle e} 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse Pst decant2e, lavée par 500 u-a dlacet3c~ d'ethyle e~ acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique ~N ~n présence de lSOO cm3 d'acé~a~e dtéthyle. ~a phase aqueuse es~ extraite ~ fois par 1 licre d'acét~te d'éthyle. Les phases orga-niques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution s~turée dechlorure de sodium et séchées sur sulfa~e de sodium. Après filtracion, le soivant est évapore sous pression re~uice (20 mm de mercure) à 50C. On obtient 486 g de t.bu~oxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-ô thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190C, décomposition).
Exemple 2 -A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbo-nylamino-7 (diméthylaminc-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0J octène-2 (fsrm2 E) dans 1 litre de tctrahyd~o~uranne, on a~oute une solution de SO cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) a 20C On reprend le concentrac dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 l~ de bicarbonate de sodium , 2 fois 500 cm3 dreau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure).On recueille 112,~ 8 de produit brut qui sont traités en solution dans 250 c~3 de pyridine a 5C par 57,2 g de chlorure de tosyle~ Après 30 minutes à 5C
et l heu~e ~ 20C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On separe la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 c~3 d'eau distiL~e~ Le produi~ pâteux e~t mis en solution dans 200 cm3 d'acétate dléthyle,on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à S J/o de bicarbona~e de sodium ec 4 fois 750 cm3 d'e~u, sèche sur sulfa~e de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à
20C. On obtient 121 g de produit constitué principalement de benzhydryloxy-carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 azs-l bicycloL4.2~0] octène-2, mélange des formes E et z, sous la forme d'une meringue brune brute.

i 51 Le (benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméehylamlno-2 vinyl)-3 oxo-8 ehia-j aza-1-bicyclo[4.2.0~ ocCène-2 (forme E) peut e~tre obtenu en opérane de la manière suivante On dissouc 90J5 g de ben_hydryloxycarbonyl-2 t.bucoxycarbonylamino-7 S méchyl-3 oxo-8 thia-S aza-l bicycl~t4.2,0] occène-2 dans 400 cm3 de N,N dimé-thylformamide anhydre. La solucion obtenue esc hauffée à 80C sous atmosphère d'azoce. On ajoute alors ra~idement une solution de 36,1 g de bis-dime~hyl-amino t~butoxyméthane dans hO c~ de N,N diméthylEormamide anhydre préchauf~ée à ~0C. Le mëlan~e réactionnel esc maintenu à 80C pendant 5 minutes puis versé
dans 3 litres d'acétate d'échyle. APrès addition de 1 litre d'eau distillée, la phase o~ganique est decancée, lavée par 4 fois 1 liere d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium Ct filtr~e en présence de nolr décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C et obtient iOl g de (benzhydryloxycarbonyl-2 t.bueoxycarbonylamino-7 ~diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E), sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29 chromatoplaque de silicagel [cyclohexane - acétate d'éthyLe 50-50 (en volumes)].
Exemple 3 -A une solutio~ de 9,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 D a-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~ octène-2 brut dans loo cm~ de tétrahydro-furanne on ajoùte successivement à 25C 50 cm3 d'eau discillée et 8 cm3 d'acide ormique pur. Le mélange réactionnel est agicé pendant 50 minutes à
25C puis concentré pareielle~ent sous pression-reduice (20 ~.m de mercure) à
30C et dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organlque est décancée, lavée successivement par 100 cm3 dteau distillée~ 100 cm3 de solution 2quause saturée de bicarbonaee de sodi~m et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et fiLtrée. L'éva-30 poracion à sec du solvant sous pression réduite (20 ~m de mercure) à 30C

~l8~
~ 52 suivie du séchage du résidu sous pression réduite (5 n~ de mercure) donne 9 gde meringue brune dont le spectre infra-rouge indique s~il s'agit principalement du benzhydrylox~ycarbonyl~2 (D -c.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 o:~o-ô
(oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène 2~
Rf a 0,55 ; chromatoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane - acétate d~éthyle 50-~0 (en ~olumes) (Produit de départ Rf = 0,36).
Spectre infra-rouge (solutionCHC13 ) bandes caractéristiques :
1780 cm carbonyle du ~-lactame 1715 cm 1 plusie~rs bandes carbonyle ester conjugué, carbamate, aldéhyde) 10 1695 cm 1 carbonyle de ltamide En opérant comme dans l;exemple 2 mais à partir de 63,8 g de meringue brune obtenue dans les conditions décrites précédemment et de 20,5 g dechlorure de tosyle dans 180 cm3 de pyridine, on obtient 68 g de mélange constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 [D a-t.butoxycarbonylamino-15 phénylacétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0]
octène-2, formes Z et E.
La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonyl-aminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.o~ octène-2 peut être obtenue en opérant de la manière suivante:
Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tD a-t.butoxy-carbonylaminophénylacétamido]-7 méthyl-3 oxo-~3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.o]
octène-2 dans 90 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre à 8DC est traitée sous atmosphère d'azote sec par 3,49 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 30 cm3 de N,N-diméthylacétamide. En opérant co~me dans l'exemple 2 5 on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonylamino phénylacéta-mlùo)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloc4.2.0 octène-2 formc E.

Spectre infra-rouye (CHBr3) bandes caracteristiques:
1760 cm 1 carbonyle du ~-lactame 1710 cm 1 carbonyle d'ester conjugue 1690 cm 1 carbony]e du carbamate 1610 cm 1 doubles liaisons carbone - carbone de la dienamine Rf ~ 0,33 ~chromatoplaque de silicagel, cyclohexane - acetate d'ethyle: 50-50 (en volumes)~
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D ~-t.butoxycarbonyl-amino phénylacétamido)-7 mé-thyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 peut être préparé selon la me-thode decrite dans la demande de brevet DE 2 333 256.
Exemple 4 -Une solution de 1,07 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0~ oct~ne-2 (forme E) dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 1 heure à 25C avec

5 cm3 de solution aqueuse lN d'acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée 4 fois par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sul~ate de magnésium et filtree. L'evaporation à sec du solvant sous pression réduite donne 1 g d'un produit dont le spectre IR montre qu'il s'a~it principalement de benzhy-dryloxycarbonyl-2 -t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2.
Rf = 0,57 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclo-hexaneacétate d'ethyle 60-40 (en volumes)]
Spectre infra-rouge (solution CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 2840, 1785, 1720 Spectre de RMN (350 MHz, CDC13 ~ en ppm, J en Hz). 1,47 (s, 9H: (CH3)3C-O-); 3,24 et 3,55 (AB, J = 18, 2H : -SCH-2);
3,50 et 3,66 (AB, J = 16, 2H: -CH2CHO); 4,98 (d, J = 4,5, lH: H en 6); 5,25 (d, J = 9, 1ll: -CONH-); 5,65 (dd, J = 4,5 et 9, lH: l-l en 7); 6,87 (s, lH: -CO2CH~); 7,2 à
7,5 (massif, 10H: aromatiques); 9,54 (s, lH: -CHO).

~ .

On dissout 12,9 g du produit résultant de l'hydrolyse acide de l'enamine (dans les conditions decrites precedemment) dans 50 cm3 de pyridine. On refroidit a -7C
et ajoute sous agitation 2,4 cm3 de methane-sulfochlorure.
On agite pendant l heure 1/~ a -10C et 1 heure ~ 20C. On verse le melange dans 500 cm3 d'eau glacee, filtre, lave le precipite par 50 cm3 d'eau puis on le dissout dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle. On lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique lN et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,~filtre et evapore , ';4 sec sous pression reduite (20 mm de mercure)à 20C . On reprend le résiiu da~s un mélange cyclohexane-ac~ta~e d'échyle 80-20 (en volumes) e~ chromato-graphie la solution sur une colonne de 100 g de silicagel ~lerclc (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,8 cm~ hauceur : 42 cm). On élue par 3 litres du melange précédent en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 21 son~ évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de rercure)à 20~C . On recueille 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylam~no-7 (mésylox~-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicyclo[4.2.0~ octene-2 sous la forme d'une meringuejaune, mélange des formes E et Z.
Par cristallisation dans 15 cm3 d'éther diéthylique on obtient 1,85 g d'un produit cristallisé jaune dont la structure correspond à celle de l'isomère E.
Cpectre infra-ro~8e (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) :
3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770 Specere de ~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,/ :1,47 (s, 9H, (CH3)3C-) ;
3,04 (s, 3H, CH3S02) ; 3,48 e~ 3,57 (2d, J = 17,S, 2H,-S-CH2) ; 5,02 ~d, J = 5, lH, H en 6) ; 5,25 (d, J = 9,-CO~H~ ; 5,66 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7) ;6,94 (s, lH,-COOCH~); 6,96 et 7,04 (2d, J = i3~ 2H,-CH = CH~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)peut etre obtenu en opérant de la manière suivante :
Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-3 dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80C en atmosphère dlazote. On a~oute alors rapidement o,86 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80C pendant 5 minutes puis versé dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillDe~ séchée sur sulfate de magnésium et fLltrée~ On concentre à sec sous pression réduite io (20 mm de mercure) à 30C et obtient 1,10 g dlun produit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.bu~o~ycarbonylamino-7 (dlméthylamino-2 vinyL)-3 oxo-8 thia-5 aza-l blcyclo[4.2.0~ octène-2, forme E, sous la forme d'une meringue orangee.
Rf = 0,29;chromatoplaque de silicagel ~cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 en volumes~, ~fl~

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi-ques (cm 1) 3430, 3350j 2820, ].765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1~40, 940, 745, 600 Spectre W visible - Ethanol ~ ma~ = 390 nm- = 29000 tc = 2.10 5 M) Spectre de masse: pic moleculaire 535 fxagments caracteristiques m/e = 378 et 379 (coupure du ~-lactame) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13~ ~ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, (CH3)3 C-OCO-, 9H); 2,89 (s, (CH3)2N-,

6~); 3,17 IAB, J = 14, -S-CH-2 cepheme, 2H); 5,02 (d, J = 4, H en 6, lH); 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7, lH); 5,60 (d, J = 9, ~OCONH-, lH); 6,71 (d, J = 14, -CH=CH-N_ lH); 6,49 (d,J = 14, CH=CH-N- lH); 6,95 (s, -CH(C6H5)2, lH); 7,2 à -

7,5 (massif, aromatiques, 10H).
; 15 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 - methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ oc-tène-3 peu-t être préparé par estéri~ication de 3,2 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0]
octène-3, par 2,1 g de diphényldiazométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. Apres recristallisation dans un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 90-10 (en volumes) on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia~5 aza-l bicyclo C4.2.0] octène-3 sous la forme de cristaux blancs (F = 161C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 : oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-3 peut être préparepar conversion de 8,28 g du t.butoxycarbonylamino-7 methoxy-carbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-2 en utilisant la methode de R.B. Morin et coll., J. Amèr. Chem.
Soc., 91~6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.butoxy-carbonylamino-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E . 2.0] octene 3.
F = 200C (dec.) (après recris-tallisation dans l'acetate d'elhyle~.
.~, .

Rf = 0,59 Cchroma-toplaque de gel de silice;
éluant: mélange acétate d'é-thyle acétone-eau-acide formique 60-20-1-L (en volumes)].
Le t.buto~ycarbonylamino-7 mé-thoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia 5 aza-l bic~clo ~4.2.0~ octène-2 peut être préparé en estérifian-t 16,7 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oYo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octène-2 (décrit à l'exemple 1) par une solution éthérée de diazo-méthane selon R.B. Morin et coll., J. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1~01 (1969). On obtient 13,6 g de -t.butoxycarbonyl-amino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octane-2 sous la forme de cristaux blancs (E = 148C).
Rf = 0,45 ~chromatoplaque de gel de silice;
éluant: cyclohexaneacetate d'éthyle 60-40 (en volumes)~.
Exemele 5 -10,15 g du produit résultant de l'hydrolyse de l'énamine obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 4 sont dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre. La solution est refroidie à -10C. On ajoute qoutte à goutte 1,57 g de chlorure d'acétyle en 15 minutes en agitant a -10C. Le melange reactionnel est agité pendant 3 heures a température comprise entre 0 et 13C puis concentré a sec sous pression réduite (10 mm de mercure) a 30C. Le résidu est dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillee. La phase aqueuse est decantee et extraite par 150 cm3 d'acetate d'ethyle. Les phases organiques rassemblees sont lavees par 100 cm3 d'eau distillée, deux ~ois 100 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux lN et par 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre ét concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) a 30C. Le residu est redissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylene. A la solu-tion obtenue on ajoute 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm) - et evapore le solvant sous pression reduite (20 mm de ~,j........................ .

B~L41 mercure) a 30C. La poudre obtenue est déposée en tête d'une colonne (diamètre = 4,5 cm) de 200 g de ge'L de silice (0,56-0,2 mm~. On élue par 500 cm3 de mélange cyclohexane -acétate d'éthyle 90 10 len volumes). On élue ensuite par 3 litres d'un melange cyclohexane - acétate d'~thyle 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 6 à 14 sont reunies et concentrees'~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 3,35 g de meringue orangee~ On dissout cette meringue dans un m~lange de 75 cm3 de cyclohexane et de 13 cm3 d'acetate d'éthyle. La solution refroidie à 4C laisse deposer des cristaux qui sont essores et laves par 10 cm3 de melange cyclohexane - acetate d'ethyle 90-10 (en volumes) puis par 10 cm3 de cyclohexane et seches sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30C. On obtient 2,3 g d'(acetoxy-2 vinyI)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyc'Lo [4.2.0~ octène-2 (isomere E) sous forme de cristaux jaune beige.
- Spectre infra-rouge (C~Br3), bandes caracteristi-ques (cm 1~ 3420, 1780, 1765, :L720, 1635,'1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1',48 (s, 9H, (CH3)3C-; 2,15 (s, 3H, -COCH3);
3,57 (AB, J = 17,' 2H, -S-CH2-); 5,02 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,62 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 5,75 (d, J = 10, lH, -CONH-); 6,95 (s, lH, ~C6H~ 2CH-); 7,02 (dl J = 14, lH, -CH = CH-O~-); 7,64 (d, J = 14, lH, = CH-O-).

Les liqueurs-mères donnent 1,25 g de mélange du produit précédent et de son isomère Z sous forme de meringue jaune.
Par une nouvelle chromatographie de ce produit on peut isoler l'isomère Z : spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (SJ 9H, (CH3)3C-) ; 2,11 (s~ 3~ G0CH3) ; 3,25 et 3,32 (AB, J ~ 17, 2H, -SCH2-) ; 5,02 (d, J ~ 4, lH, ~1 en 6) ; 5,25 (d, J = 10, lH, -CONH-) ;
5,62 (dd, J ~ 4 et 10, lH, ~ en 7) ; 6,01 (d, J = 7, lH, -CH = CH - 0 ) ;
6,96 (53 lH, (C6H5)2CH-) ; 7,10 (d, J ~ 7, lH, =CH-0-).
Les fractions 15 à 31 réunies et concentrées à sec sous pression rédulte (20 mm de mercure) à 30C donnent 3,68 g de meringue jaune constituée d'un mélange d'(acetoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.bu~oxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octènes-2 et -3 (mélange des isomères Z et E)~
Exemple 6 -Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0]
octène-2 et de 4,57 g de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est agitée à 20C. Une solution de 3,1 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée en 5 minutes.
Le melange est encore agité à 20C pendant 1 heure et demie. La solution est alors lavée deux fois avec 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis deux fois avec 150 cm3 d'eau. La phase orga-nique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. On obtient ainsi 14,2 g de 25- résidu brun qu~ est chromatographié sur une colonne (diamètre 24 mm) contenant 60 g de gel de silice. on élue avec 1000 cm3 de mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7 (en volumes) et recueille des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 et 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. on obtient ainsi un mélange des 4 produits suivants :
A : benzhydryloxycarbonyl-2 tObutoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloc4.2.o] octène-3, forme E
B : benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2, forme E

G : benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-~
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-3, forme Z
D : benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-S aza~l bicycloC4.2.0] octène-2, forme Z.
- L'étude du spectre RMN du proton (350 NmZ, CDC13, en ppm, J en Hz)` permet de dé~ermiTler les proportions des 4 produits :
A : 40 % B : 35 % C : lS % D : 10 %
1,48 (s, ~CH3~3C- de ~B+G~D) i 2,41 (s, -CH3 (tosyl), ~
2,43 (s, -cH3(tosyl~ A~C~ ; 3,39 et 3,47 (2d, J = 18, -SC~2~ de B) ;
10 3,67 et 3,73 (2d, J = 18, -SCH2- de D~ ; 4,92 (d, J = 4, H6 de D) ;
4,96 (d, J = 4, H6 de B~ ; S,oS (s, H2 de A); S,08 (s, H2 de C~ ;
5,21 (d, J = 4, H6 de A~ ; 5,24 (d, J = 7, -GH=CH-D- de C) ;
S,25 à 5940 (m, H7 de A et C, -NH- de ~B+C+D) ; 5,55 (dd, J = 4 et 9, H7 de D) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, H7 de B) ; S,91 (d, J = 12, -CH-CH-0- de A~ ;
15 6,14 (d, J = 7, -CH=CH-0- de D) ; 6,21 (s, H4 de A) ; 6,42 (d, J = 7, -CH=CH-0- de C) ; 6,44 (d, J = 7, -CH=CH-0- de D) ; 6,SS (s, H4 de C) ;
6,76 ~d, J = 12, -CH=CH-0- de A) ; 6,80 (s, 'cH-(benzhydryle) de C) ;
6,85 (s, ,CH-(benzhydryle) de D) ; 6,87 (s, ,CH-(benzhydryle) de A) ;
6,88 (d, J = 12, -CH= CH-0- de B) : 6,90 (s, ~cH-(benzhydryle) de B) ;
20 6,95 (d, J = 12, -CH=CH-0- de B) ; 7,20 à 7,45 et 7,65 à 7,85 (2m, aromatiques).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (o~o~2 éthyl)-3 thi2-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut ê~re préparé de la manière suivante :
Une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 ~diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple 1) dans 40 cm3 l'acide formique pur est maintenue pendant 3 minutes à ODC puis diluée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et traitée par 100 cTn3 d'eau distillée.
Après décnntation la phase organique est lav~e successlvement p~r loO cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicar-bonate de sodium et 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne S,l g de meringue brun orangé dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 4.

Exem~le 7 Une solution de 0,833 g d l'iiomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [mét:hoxyimino-2 (tritylamino-2 shia701yl-4)~2 acétamido~-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bLcyclo[4.2.0] octène-2 et de 0,228 g de chlorur~- de S p~toluènesulonyle dans 16 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à 3C dans un bain de glace. On y ajouce en 15 minutes une solution de 0,155 cm3 de triéthylamine dans 8 cm3 de chlorure de methylène, laisse encore pendant ~0 minuees à 3C puis laisse remonter la température vers 20C en 30 minutes.
Le mélange réartionnel est alors lavé deux fois avec 20 cm3 d1une solution 10 saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois avec 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et éva-poré à sec sous pression réduite (20 n3n de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans 2 cm3 d'acétate d'ethyle, Eiltré en présence de nolr décolorant, dilué par 15 cm3 d~oxyde d'isopropyle et filcré. Le précipité (0,550 g) est 15 principalement un mélange dlisomère syn, E du benzhydryloxJcarbonyl-2 [methoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiaZOlyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl) -3 thia-5 aza-l bicyclo~4. 2. l octène-2:
Spectre de R~N (350 MHz~ CDC13, ~ en ppm) - bandes caractéristiques:
3,37 et 3, 49 (AB J = 19 Hz, 2H, -S-CH2 cephème) ; 5, 07 (d, J = 4 Hz, H en 6) 20 S,92 (dd, J = 4 et 9 Hz, H en 7) et d'isomère syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxiimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-3:
Spectre de RMN (350 M~, CDCl3, ~ en ppm) - bandes caractéristiques:
25 5,07 ~s, lH, H en 2); 5,32 (d, J = 4Hz, H en 6); 5~ 68 (dd, J = 4 et 9 Hz, H en 7); 6,19 (s, lH, H en 4).
.~ Le benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol- ~
yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia~5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 peut être obtenu en opérant de la manière suivante: ~
IJne solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [ r.éthoxyimino -2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80C; on ajoute 2,26 g de bis-diméthylamino t.butoxy~
méthane et maintient pendant 5 minutes à 80C~ Le mélange réactionnel est 35 dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 dtune solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.La solution organique est séchée sur sulfate de !magnésium ~ filtrée. L'évaporation ,; . ,~.

~ sec sous pression r~duite (20 mm de mercure) à 30C donne 8,1 g de meringue Drune, dont les spectres IR ee de Rk~l moncrent curil slagit principalemens de l'isomère E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-1 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2.
~ f = 0,18 ~chromatoplaque de gel de silicel éluant : cyclohexane -acétate d!éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (solu~ion dans CHBr3) - bandes caractéristiques :
176; cm carbonyle du ~-lactame ; 1610 cm il double liaison de l'énamine Spectre de ~(350 MHz, CDC13, 6 en ppm) :
2,87 (s, 6H : (C~3)2N-) ; 2,98 et 3,15 (AB, J = 14Hz, 2H,-SCH2- cépheme) ;
4,08 (s, 3H =NOCH3) ; 5,12 td, J = 4Hz, lH, H en 6) ; 5,51 (dd, J = 4 et 8 H~, lH, H en 7) ; 6,42 et 6,54 (~3, J = l$ H~, 2H, H viny~ trans) ; 6,83 (s, 1~, H cycle thiazole) ; 6,94 (s, lH, -COOCH~C6H5)2) ; 7,01 (s lar~e, lH, (C6H5)3C~lH~;
7,10 à 7,50 (15 H aromatiques) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, lH-CONH~
7,2 g de la meringue obtenue précédemment sont redissous dans 900 cm3 d'acé~ate d'éthyle et agités avec 120 cm3 dtune solution aqueuse d'acide chlorhydrique lN pendant 1 heure à 25C. La solution organique est décantée, lavée par 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium p~is séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 6,3 g dlune meringue jaunatre dont les spectres infra-rouge et R~ montrent qu'il stagit principale~ent de llisomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2~(tritylamino-2 thiazol-yl_4)~2 ac~tamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2.Rf = 0,35 [chromatoplaque de gel de silice, éluant cyclohexane -acécate dléthyle 50-50 (en volunes)]
Spectre infra-rou~e (comprimé KBr) - bandes caractéristiques :
1780 cm carbonyle du ~-laccame ; 1720 cm 1 carbonyle dlester conjugué ;
1680 cm 1 carbonyle d'amide.
Spectre de R*~ (350 MHz, CDC13, ~ en ppm) :
3,26 et 3,57 (A B, J = 19 Hz, 2H :-SCH2 céphème) ; 3,51 et 3,67 (AB, J - 14 Hz, 2H : -CH2CHO) ; 4,08 (s, 3H : = NOCH3) ; 5,08 (d, J = 4 Hz, lH : H en 6) ;
5,97 (dd, J = 4 et 9H-, lH : H en 7) ; 6,73 (s, lH, H cycle thiazole) ;
6~83 (d~ J = 9 Hz,-CON~I) ; 6,85 (s, lH : -COOC_(C6H5)2) ; 6,99 (s large, lH, 35 (C6H5)3CNH~ ; 7,20 à 7,45 (15 H aromatiques) ; 9,57 (s, lH -CHO).

, I e benzhyàryloxycarbonyl-2 ~méthoxyi~lino-2 (tritylamino-2 thiazolyl^4~-2 acécamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia 5 aza-l bicyclo~4.2.0]
octène-2, isomère syn, peut être préparé de la fac~on suivante:
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 5 méthyl 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule ois une solution de 7 ?2 d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (form syn) dans 22,5 cm3 de ~hlorure de méthylène. La température monte de 8 à 14C. on laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, 10 la température remontant à 20C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlor-hydrique 0,5 N~ 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression 15 réduite (20 mm de mercure) à 400C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane:
1,2 et 1 litre [respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3, On évapore les fractions 31 20 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4~2~o] octène 2, isornère syn, sous forme de solide jaune pâle.
L'amino-7 benæhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 25 ~aza 1 bicyclo[442.o~ octène-2 peu~ etre préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet ~L 73 03263.
Exemple 8 -A une solution refroidie à -30"C sous azote de 5 g de benzhydryl-oxycarbonyl~2 t~butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l 30 bicyclo[4.2.o~ octène-2 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,4 cm3 de triéthylamine et, goutte a goutte en 10 minutes, une solution de 1,5 g de chlorure d'ethoxymalonyle dans 10 cm de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure a -30C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylene, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 50 cm3 d'eau, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~. On reprend le residu dans 5 cm3 d'acetate d'ethyle, ajoute la solution dans 50 cm3 d'oxyde de diiso~
propyle et on decante le surnageant. On reprend la gomme dans 5 cm3 de chlorure de methylene et chasse le solvant a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,4 g d'une meringue jaune pâle cons-tituee principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxy-malonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-~ -thia-5 aza-l bicyclo E.2.0]
octene-2, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, ~OCH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,46 (s, 2Hj -COCH2CO-); 4,23 (~, J = 7, 2H, -OCH2-)S 5,02 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,22 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,64 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,95 (s, lH, -COOCH ); ~,05 et 7,60 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH -) Exemple 9 -A une solution re~roidie à -15C de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~(-tritylamino-- 2 thiazolyl~4)-2 vinyloxyim~no-2 acetamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.
toluènesuifonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triethylamine dans 5 cm3 de chlorure de methylene. On agite pendant 30 minutes à -15C

)~

8~

et laisse remonter à +20C en 1 heurel on dilue le melange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-centre a sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
.

. .
.; , , Le residu est repris dans 5 cm3 dtacétate d'éthyle, on ajouLe 50 cn~ d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de ben~hydryloxycarborlyl-2 oxo-B (tosyloxy-2 vinyl)-3 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4~2.oJ octènes-2 et -3, mélange des formes E et ~.
Spectre infra-rouge (K~r) , bandes caractéristiques (cm 1) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 11959 1~80, 1075, 1005, 950, 755, 705 Spectre de RMN du proton (350 ~llz, CDCl3, 6 en ppm9 J en HZ3 2945 (s, 3H9 -C~l3) ; 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2 ) ;
4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, ~ C ~{) ; 4,77 (dd, J - 2 et 16, lH, . `C=C~~) ; 5,09 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,81 (s, lWj H du thiazole) ; 6,91 (s, lH, -COOCH-) ;
.~ 15 7,07 (dd, J = 6 et 16, 11l, -Cll=CH2) ; 7,74 (d, J = 8, 2~1, H du groupe sulfonyle) Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl~3 oxo-8 L(trityl-amino-2 thia~olyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante :
-On agite à 25C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g . de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8~(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l biCycloL4~2.o~ octène-2, isomère syn, orme E, dans 70 cn~ d'acétate 25 d'éthyle en présence de 50 cn~ d'acide chlorhydrique lN. On décante~lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille 2,4 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 é~hyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4~2.0] octène-2, isomère syn~
Spectre infra-rouge (~Br),.bandes caractéristiques ~cm 1) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 (2d J = 18, Zll, -SCII2-) ; 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH2-) ; 4,28 (dd, J = 2 et 6, lH, ,C=C~) ; 4,78 (dd, J = 2 et 1i7, lH, ,C ~ -) ; 5,12 ~d9 J = 4, 111, H en 6~ ; 6,0 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,8 (s, lH, H du ~hiazole) ; 6,90 (s, lH, -COOCH') ;
7,08 (dd, J = 6 et 17, lH, -CH=CH2) ; 9,55 (s, lH~ -CHO) Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-S
aza-l bicycloC402.0] octène-2, i~omère syn, forme E peut être préparé
de la manière suivante :
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute à 80C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis~diméthyl~
aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80C et verse le mélange dans 250 cm3 dlacétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. on décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau e~ 150 cr~ d'eau saturée de ohlor-lre de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 m~ de mercure (2,7 kPa) à 30C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tLitylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia~5 aza-l bicycloc4.2.o3 octène-2, isomère syn, orme Ec Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiq~es (cm 1) ~- 1770~ 1670~ 1635~ 1610~ 1530~ 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700 ; 25 Spectre de RMN du proton (350 ~Hz, CDCl3, ~ en ppm, J en Hz~
2,90 (s, 6H~ -N(CH3)2) ; 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, o~G=C~
4~73 (dd, J = 2 et 14, lll, _O,C-C~) i 5,18 ~d, J = 47 111, H en 6) ;
5,60 (dd, J = 4 et 9, 1ll, 1l en 7) ; 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 211, -CII=CII-) ; 6,~8 (s, 11l, -COOCII-) i 7,10 (dd, J = 6 et 14, 11l, =NOCII-) Le benzliyclryloxyc~rborlyl-2 mcLhyl-3 oxo-8 [(tr~LylamJno~2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2~0 , .

. . .

octane-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acé-tique, isomere syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de methylene en-tre 5C et 20C pendant 4 heures.
Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de methylène on obtient 5 g du produit attendu - sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1~95, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700-Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -C~3); 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, O,C=C~I); 4,76 (dd, J = 2 et 14, lH, O,C=C~H); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (s, lH, ~COOCH~); 7,0 (s, lH, -NH-C(C6H5)3).
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy--imino-2 acétique, orme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.
Exemple 10 -Dans une solution refroidie à -10C de 180,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.hutoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2 (ou -3) (melange des formes E et ~) dans 1,4 litre de chlorure de methylene, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoïque a 85 % dans 600 cm3 de chlorure de methylene. Le mélange est lave par 1,5 litre d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, seche sur sulfate de sodium et concentré à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiee sur une colonne de 3 kg de gel de silice :

' 8~L4~

Merck (0,05-0,2 mm) (diametre de la colonne: 9,2 cm;
hauteur: 145 cm). On élue par des melanges cyclohexane-acétate d'ethyle, successive~ent: 15 litres ~80-20 (en volumes)~ e-t 32 li-tres C70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrees a sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4 2.o3 octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques (cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, . 1010, 730.
Spectre de R~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, lH, H en 6); 5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et

9, lH, H en 7); 6,42 (d, J = 7, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,46 (d, J = 7, lH, =CH-OSO2-); 6,89 (s, lH, -CO~CH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
- Dans les fractions 29 à 34, on ob-tient 26 g du melange des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43.g de ia forme E du proc~uit:
! Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques (cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, . . ~ 935, 74S.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, lH, H en 6); 5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5, lH, H en 7); 6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,83 (s, lH, COOCH ); 7,08 (d, J = 13, lH, =CH-OSO2-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du.tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~8~

oxo-8 (tosyloxy 2 vinyl)-3 thia-S aza-l bicyclo @.2.0~
octene-2 et 3 (formes E et Z) peut etre obtenu selon la methode décrite a l'exemple 2.
Exemple 11 -Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0] octène-2 et 3,14 g de chlorure de p.toluenesulfonyle dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie a -10C puis traitée par 2,1 cm3 de triéthylamine puis on agite le mé-lange réactionnel 2 heures 30 a une température comprise entre 10 et 20C avant de le diluer par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée successivement 2 fois _ par 15G cm3 d'eau dlstillée puis par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium décantée et séchée sur sulfate de magnésium. Le residu obtenu après concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30C est chromatographié s~ une colonne de silice (0,067-0,2 mm~ (hauteur : 40 cm, diamètre : 4 cm~ en - 5 éluant pas un mélange (1~1 en volume) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 2 à 7 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ;
4 kPa) à 30C pour donner 9 g de meringue orangée constituée principa-lement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-o (tosyloxy-2 vinyl)-3 trityl-amino-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.o] octène-2 (mélange des formes E et Z
2/1). Ce produit est dissout dans oo cm3 de chlorure de méthylène sec.
Après refroidissement à -10C on ajoute en 5 minutes, une solution de 2,25 g d'acide métachloroperbenzo~que à 85 % dans 25 cm3 de chlorure de méthylène sec. Après 30 minutes à -10C~ le mélange réactionnel est filtré et le filtrat lavé par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
On évapore le solvant sous pression réduite (60 mm de mercure ; 8 kPa) à 40~C et chromatographie le résidu sur une colonne ~hauteur : 40 cm, diàmètre 6 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant par 4,5 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (25/75 en volumes) sous une pression de 0,5 bars et recueillant des fractions de 120 cm30 Les fractions 21 à 34 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kpa) à 40C pour donner 3,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo~4~2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z 70/30 sous la forme d'un solide crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550 Spectre de RMN du proton (350 MHZJ CDC13, ~ en ppm, J en HZ) a) isomère E
2,42 (s, 3H, CH3-) ; 2,77 et 3,45 (2d, J = i8, 2H, -SOCH2-) ; 3,50 (d, J = 12, lH, NH) ; 3,52 (d, J = 4, 111, H en 6) ; 4,84 (dd, J = 4 et 129 lH, H en 7) , 6,75 et 6,90 (2d, J = 12, 2H, -C~l=CH-O-) ; 6,88 (s, lH, -C02CH ) ; 7,2 à 7,60 (aromatiques).

~b~ j b) isomère Z
2,42 (s, 3~ CH3) ; 3,02 et 3,75 (2d, ~ - 18, 2~ SOCH2-) ;
3,49 (d, J = 4, lH, ~1 en 6) ; 3,50 (d, J = 12, lH, ,N~) ;
4,84 ~dd, J = 4 et 12, lH, H en 7~ ; 6,23 et 6,31 (2d, J = 7, 2H, -CH=CH-O-) ; 6,85 (s, lH, -C02CH~) ; 7,2 à 7,60 (aromatiques).
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo~4~2.0~ octène 2 (forme E), dans 500 cm3 dlacétate d~éthyle est agitée pendant 90 minutes à 25G avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN. La phase organique est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée,par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 400CD
On obtient 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 trityl-amino-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 sous la forme dlune meringue orangée.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,99 (d, J = 9, iH, ~NH) ; 3,07 et 3,33 (2d, J ~ 18, 2H, -SCH2 ) ;
3350 (AB, J = 14, 2H~ -C~l2CHO) i 4,30 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ;
4,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,S2 (s~ lH, -C02C~1 (C6H~)2) ;
7,20 à 7,60 (massif,25 H, aromatiques) ; 9,46 (s, lH, -CHO).
A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec chaufiée à 80C 50U5 azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.butoxy-bis-diméthyl-aminométhane. Après 5 minutes à 80C, le mélange réactionnel est versé
dans 500 cm3 dlacétate d~éthyle. On ajoute 250 cm3 dleau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium e~ concentrée sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40G~ L'examen en chromatographie sur couche mince du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, on le redissout dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, porte la solution à
80C sous azote et maintient S minutes à cette température après addition de 6 cm3 de t.butoxy-bis-diméthylamino méthane. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci-dessus .
on obtient 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhy-dryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 - aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2 (forme E).
,~ ".

~48~

Spec~re infra-rouge (CHB~3, bandes caractéristi~ues en cm 1 3320, 2800, 1760, 16~0, 1610, 1~5, 760, 7~5 Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHr~ ~ en ppm, J en HZ) 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2) i 2,95 et 3,12 (2d, 3 ~ 16, 2H, -SCH2-) ;
S 3,36 (d, J = 10, lH, -NH-) -; 3,9~ (d, J - 4, lH, H en 6) , 4,41 (dd, J ~
4 et 10, lH, H en 7) ; 6~4S et 6~72 (2d~ J = 14~ 2H~-CH=CH ~; 6~82 (s, IH, -CH(C6H5)2) ; 7,2 à 7,6 (massif, 25 H, aromatiques).
Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityl-amlno-7 thia-5 aza-l bicycloL4~2~0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 ~/0) peut être obtenu de la manière suivante :
On ajoute en 15 minutes une solution de 12,3 g de diphényl-diazométhane dans 200 cm3 dlacétonitrile à une suspension de 28,8 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino 7 thia-S aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) dans 500 cm3 d'acétonitrile puis agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25~C. Le solvant est évaporé sous pression réduite (40 m~ de mercure) à 30C et le résidu huileux redissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyleO La solution est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique normal (jusqu'~ décolo~ation) puis par 3 fois 20 100 cm3 de solution ssturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solusion sAturée de chlorure de sodium puis séchée et concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 ~za-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (40 Z) et de son isomère octène-3 (60 %) sous la forme d'une meringue crème.
Specere infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm~
3340j 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz,J en ppm, J en Hz) - 1,73 (s, -CH3 octène-3) ; 2,04 (8, -CH3 octène-2) ; 3,05 et 3,30 ~2d, AB, J - le, -S2112- octène-2) ; 4,20 (2d, J - 4, H en 6 octèn~ 2 et - 30 octène-3) ; 4,60 (2dd, J ~ 4 et 10, H en 7 octène-2 e~ octène-3) ;
4,80 (s, H en 2 octène-3) ; 5,75 (s large ; H en 4 oct~ne-2) ; 6,78 (8, -C02CH(C6H5)2 octène-3) ; 6,89 (s,-C02CH(C6H5)2 octène-2) ; 7,2 7,50 (aromatique~).

`

Le carboxy-2 rnethyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (40 %) et son ison~re octène-3 (60 %) peuvent être obtenus de la manière suivanee :
A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 m~thyl-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 dans 250 cm3 de N~N-dLm~thyl-formamide sec on a~oute 55,6 cm3 de triéthylamine puis après refroldls-sement a -20DC on ajoute en 2 heures une solution de 55,8 g de chloro-triph~nylmétha~e dans 250 cn3 de chloroforme. Le mélange ractionnel est aglté 24 heures a 25C puis versé dflns 400 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Apr~s filtration on sépare la phase organique que l'on concentr~
de moitl~ sous pression réduite (40 ~n de mercure) ~ 40C et reprend par 400 cm3 d'acé-tate d'éthyle. La phase aqueuse est d~cantee et extraite par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemble'es sont lavees 2 fol~ par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal pUi8 extraites par 4 fois 500 em3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'ac~tate d'éthyle puis acidifiées à pH 3 par de l'aclde chlorhydrique 12 ~ et extrsltes 2 fo~s psr 500 cm3 d'acétate d'éthyle, Les solutions organiques ~ointe~, après lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées ~ sec sous pression r~duiCe (40 mm de mercure~ a 40C. Le résidu est concrété par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyte d'isopropyle et séche. On obtient 22,2 g de mélfln~e de earboxy-2 m~thyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0] octène-2 (40 %) et de son isom~re octène-3 (60 %) sous la forme d'un solide r rè~e-Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm~l :
3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 7~0, Spèctre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz) 1,84 (s,-CH3, octène-3~ ; 2,16 (s,-CH3 octane-2) ; 3,10 et 3,40 (2d, J F 107 ~SCH~- octène-2) ; 4,2 (2d, J ~ 4, H en 6 octène-2 et octene-3) ;
4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 oct~ne-2 et oct~ne-3) ; 4,73 (s, H en 2 octène-3) ; 5,77 (s large, H en 4 octène-3) ; 7,2 ~ 7,5 (aromatiques) Exem~le 12 -A une solution de 2,5 y de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycio L4.2.0J octene-2 isomere syn dans 50 cm3 de diméthylformamide portee a 80C, on ajoute 0,91 g de bis~dimethylamino)éthoxymethane. La solution de-vient brun-vert. On laisse pendant 20 minutes à 80C, puis refroidit rapidement e-t verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate dléthyle et lave par trois fois 80 cm3 d'eau et une fois par 50 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium. La phase acetate d'e-thyle contient en solution le produi-t intermediaire benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2, (décrit à l'exemple 7) utiIisable directement pour l'etape suivante.
Cette solution est agitee a 20C pendant une heure en pre-sence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique lN. On elimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solu-tion saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) a 40C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhyare. A la solution refroidie à 5C par un bain de glace, on ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle, et laisse le mélange réactionnel revenir a 20C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée.
Le précipité formé est filtré, lavé deux ~ois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturee de bi-carbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturee de chlo-rure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) a ~0C. Le résidu qui contient le .

~ .

benzhydry].oxycarborlyl-2 rméthoxyi.mino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 o~o-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza=l bicyclo ~4.2.0~ oc-tène-2 (isomere syn, mélange des formes E et Z) est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylene et la solution obtenue refroidie à -10C dans un bain de glace-méthanolO On y ajoute en 15 minutes une solu-tion de 0,226 g d'acide m.chloroperbenzoique a 85% dans

- 10 cm3 de chlorure de mé-thylene. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10 et +5C, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) a 40C.
Le residu est chromatographié sur une colonne (diamètre: 1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'ethyle/
cyclohexane: 120; 240; 200; 1.20 cm3 Crespectivement 20-80;
30-70; 40-60; 60-~0 (en volumes)~ en recueillant des frac-tions d'éluat de 20 cm3. On evapore les Erac-tions 17 a 34 et isole 0,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octene-2 (isomere syn, mélange des formes E et Z).
Exemple 13 -A une solution refroidie à -5C de 1~,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tt.butoxycarbonyl D,~-phénylglycyl-amino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octanes-2 (ou -3) ~mélange des formes E e-t Z), dans 120 cm3 de chlorure de méthylene, on ajoute SOUS agitation, goutte à goutte, en 30 minutes, une solution de 3,66 g d'acide m.chloroperbenzoique dans 30 cm3 de chlorure de méthylene. On agite ensuite pendant 30 minutes à 0C puis lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution a 2 % de bicarbonate de sodium et 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, seche sur ,r~;

~4B~41 sulfate de sodium, filtre et`concentre a sec sous pression réduite (20 mm de merc~re), a 20C.
Le residu l15 g) est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05 , 0,2 mm) et la poudre est déposée sur S une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (hauteur de la colonne: 30 cm, diametre: 4,5 cm) preparee avec un melange cyclohexane - acétate d'ethyle 80-20 (en volumes). On élue successivement par 1 litre du même melange et 2 litres d'un melange,cyclohexane - acétate d'eth,yle 60~40 (en volumes) en recueillant des fractions de ' 200 cm3.
Les fractions 8 a 12 sont concentrees a sec sous pression reduite. On recueille 8,9 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 (t.butoxycarbonyl D,a-phénylglycylamino)-7 oxo-8oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia 5,aza-1 bicyclo L4. 2.0 octène-2 ~melange des formes E et Z).

Spectre d~ ~IN du proton (3~0 ~IiIz, CDCl3, ~ en ppm, J en Hz~ :
forme E : 1,48 (s, 9Ii,-C(CH3)3) ; 2,45 ~s, 3H, C~3) ; 3,49 et 4,34 (2d, J - 19, 2H,~SCH2-); 4,93 (d, ~ ~ 4, lH, H en 6) ; 5,37 (d, J c 3,,CXC6~5~ ;5,97 (dd, J - 4 et 9, ltt, H en 7) ; o,72 (d, J - 12j lH,-CH = CH0502-); 6,91 (s, lH,-COOCH~); 8,38 (d, J - 8, 1~I, ~ON~-~; 7,83 (d, J = 8, 2H, H en ortho du c~syle) forme Z : 2,40 (s, 3H, ~H3) ;3,62 ec 3,85 (2d, J - 19, 2H, -SCH2-~ ;
; 4,~8 (d, J = 4, H en 6) ; ~,87 (dd, J = 4 et 9, H en 7j ; 6,14 (d, J - o, lH,-CH = CH502-); 6,64 (d, J = t;, lH, ~ CH0502-).
Les ben-hydryloxycarbonyl-2 (c.butoxycarbonyl D,a-phénylglycyl-amino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 o~ -3,(melange des formes E et Z)sont obten~ colmme décrit précédemment à l'exemple 3.
Exemple 14 -42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) obtenus com~ décrit à l'exemple 1, sont hydrolysés dans un mélange de 770 cm3 de cétrahydrofuranne, 391 cm3 d'eau distillee et 39,1 cm3 d'acide formique pur selon le mode opéraeoire de l'exemple 1. On obtient 39,1 g de meringue b~un o~angé que l'on redissout dans 385 cm3 de pyridine. A la solution, refroidie à -10C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 6,o4 cm3 de chlorure d'acétyle.Le mélange reactionnel est agite pendant 30 ~ nutes à -lO~C puis 2 heures 1/2 a une température co~ori~e encre -10 et ~ 20C, puis versé dans 3 litres de ~elange ~lace-eau. La précipi~é est essoré, lavé 2 Eois par 1 litre d'eau distillée, puis redissous dans 1050 cm3 de chlorure de méchylène. La solueion organique est lavée par l litre dleau distillée et 2 fois par 200 cm3 d'acide chlorhydrique lN, puis séchée sur sulfate de magnesium et filtrée. La solu~on esc concentrée parciellemene sous pression réduite (20 mm de mercure à 30C) ~usqulà volume résiduel de 700 cm3. On refroidit à -10C et ajoute goutte à
gou~te en 20 minutes une solution de 12,8 g d'acide m.chloroperb~nzoique dans 380 cm3 de chlorure de méthylène secO Le mélange réactionnel est agité pendant 40 minutes à 0C puis lavé 2 fois par 200 cm3 de solu~ion saturée de blcarbonatede sodium et par 250 cm3 d'e~u distillee~ Après séchage/la sol~tion sur sulfate de magnesium t~t filtration, le solvant est evaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtiellt 41,3 g de meringue marron que l'on fixe sur 200 g de silice Merck (0,05 - 0,2 ~m) et dépose sur une colonne (diamatre 5 cm) garnie de 400 g de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) dans un melange cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30 (en ~olumes).
On élue par 1,7 litre de ce mélange et recueille des ~rac-tions de 300 cm3. Les fractions 21 a 29 sont concentrées a sec, le résidu (13,2 g) est tr1turé avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le solide est essoré et recristallisé dans 50 cm3 de mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30 (en volumes). On obtient 7,8 g d'(acétoxy~2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2 (forme E) sous la forme de cristaux blancs.
F -- 21~C.
Rf = 0,38; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane - acé-tate d'éthyle 50-50 (en volumes) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,15 (s, 3H, CH3COO-);
3,24 et 3,96 (2d, J = 19, 2H, -S(O)CH-2); 4,53 (d, J = 4, lH, M en 6); 5,72 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 5,74 (d, J = 9, lH,__NH); 6,94 (s, lH, -COOCH); 7,30 (d, J = 13, lH, -CH =
CH-OCO-); 7,60 (d, J = 13, lH, ~CH=CH-OCO-).
On élue ensuite dans les ~ractions 30 a 56 7,5 g de mélange des (acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 aza-l bicyclo C.2.
octènes~2 (formes E et Z).
Spectre de RM~ du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) pour l'isomare Z on observe entre autres signaux:
2,14 (s, 3H, CH~COO-); 3,41 e-t 4,30 (2 d, J = 21, 2H, -S(O)CH2-); 6,95 (d, J = 10, lEI, -CH=CHOCO-); 7,58 (d, J = 10, lH, -CH=CHOCO-).

Exemple 15 -A une solution refroidie a -10C de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (ethoxy-malonyloxy-2 vinyl) 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~
octène-2, forme E, dans 8 cm3 de chlorure de methylène on ajoute, gou-tte a goutte sous agitation en 10 minutes, une solution de 0,63 g d'acide m.chloroperbenzoique a 85 % dans 8 cm3 de chlorure de methylene. On agite pendant 1 heure entre -10C et -15C, reprend le melange dans 50 cm3 de chlorure de methylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. Le residu est chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck ~0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm). On élue par 0,5 litre d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'ethyle 95-5 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de 20 cm3.
Les fractions 5 à 10 sont concentrees à sec à 20C sous 20 mm de mercure, on recueille 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octene-2, forme E, sous la forme dlune poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBrl, bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,29 (t,. J = 7, 3H, -CH2CH3); 1,48.(s, 9H, -C(CH3)3); 3,24 et 3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,45 (s, 2H, -OCOCH2-); 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH2-); 4/55 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,98 (s, lH, -COOCH~); 7,61 (d, J = 11, lH, -CH=CH~
Exemple 16 -~f . .

A une solu-tion refroidie à -10C de 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(trityl-amino-2 thiazolyl~4)-2 vinyloxyimino-2 acetamido -73 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octènes 2 et -3, isomere syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte a goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzo~que a 85 % dans 7 cm3 de - chlorure de méthylene. On agite pendant l heure a -10C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylene, lave par 2 fois 50 c~3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
.. . .....

s~c ~uu~ 20 ll~n ~u rnercurc (2,7 kl'3) à 30C. Le résidu est chromato-~r~ ie sur une colonne dc 20 ~ de ~el de silice Merck (o,06-0,2) (di~llPèLre de la colol~ne : 1 Cll, h~uLeur : 10 ~n). On élue par 500 cna de chlorure de n~éLhylène~ 1 liLr~ dlun mclange chlorure de méthylène-acetate d'éthyle 97-3 (vol.) eL 1j5 lître d'un mélange 95-5 (YOl.) en recueillant des ~ractions de 25 an3. Les fractions 14 à 24 sont évaporees à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20C. On recueille 0,45 g de benzhydr~yloxycarbonyl-2 oxo-o oxyde-S (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 actamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, isonlère syn, forme ~.
Spectre infra-roug~ (KBr) , bandes caractéristlques (~n 1) 1800, 172$, 1690, 1035, 1520, 1495, 1450, ll9S, 1180, 1070, 1050 1000, 945, 740, 700 Spectre de ~1N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) lS 2945 (s, 3H, -Cl13) ; 3,19 ct 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) i 4,27 (dd, J = 2 eL ~ , O,C-~-) ; 4,o2 (d~ J = 4, 1~, H en 6) ;
4,70 (dd, J - 2 et 13, lH, O,C~ ,20 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) i ~,80 (s, 11l, H du thià~ole) ; ~,90 ~s, lH, -COOCH-) ; 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 211, -(:H=CII-); 7,05 (dd, J = 6 et 13, lH, =NOCH=) ; 7,73 (d, J = 8, 2tl, H en ortho du groupe -OS02-) ExemPle 17 -A une solution à 35C de 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2~0] octène-2, forme E, dans 75 cm3 d~acétonitrile, on a~oute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 3,49 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique dans 25 cm3 d'acétonitrile. On agite 45 minutes à 35C et verse le méIange dans 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes de contact sous agitation, on extrait par 500 cm3 dlacétate dléthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'cau, scche sur sulfaee de sodium, filtre et - concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 4l7 8 d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo~4~2.o] octène-2, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Rf - 0,18 [chromatoplaque de silicagel, cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)~

~l~B~.4~
1, Le benzhydryloxycarbonyl 2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (~osyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2. ~ octène-2, forme B, peut être préparé col~e décrit ci~après à l'exemple 30.
xem~le 18 On agite à 20C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosylox~-2 vinyl)-3 ~hia-5 aza-l bicyclo~.2.0J~ octène~
2 (mélange des formes E et z)(obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 10) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression rédulte (20 mm de mercure) à 20C jusqu'à un volume de 10 cm3,dilue ~ar 150 cm3 d'acétated'éthyle, lave par 100cm3d'une solution à2 % de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite t20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,5 9 d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 ~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~l~ 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, io70, 745, 700, Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,43 ~s, 3H, -CH3~; 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,36 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,74 (d, J - 4, lH, H en 7); 6,87 (d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,90 (s, lH, -COOCH~); 6,99 (d, J = 12, lH, =CH-OSO2-); 7,40 et 7,71 (2 d, J 9' C6H4 ) .. ~

'3 ' 7~3 Exemple 19 -On a~ite à 35C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tDbutoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, forme E (ob~enu con~e décrit précédemment à l'exemple 10) et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec à 30~C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)~ reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fols 500 cm3 d'un~ solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) 10 à 20C. Le résidu es~ trituré dans 200 cm3 d'éther. on obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, forme E sous la forme d'une poudre brun clair~
Rf - 0,32 chromatoplaque de silicagel [chlorure de méthylène-méthanol ô5-15 (vol~)].
Exemple 2g -A une solution à 3SC de 81,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino 7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l biCyclo[4~2.0] octène-2, forme Z, dans 1,3 litre d'acétonitrile, on ajoute 20 en 25 minutes sous agitation une solution de 45,65 g d'hydrate dlacide p.toluènesulfonique dans 300 cm3 d'acétonitrile~ On agite à 40C pendant 40 minutes et verse le mélange dans une solution de 40,3 g de bicarbonate de sodium dans 7 litres d'eau. on agite 30 minu~:es à ~0C, filtre et sèche à l'air le so$ide jaune obtenuO On recueille 64 g d'amino-7 benzhydryloxy-25 carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.200]
octène-2~ forme Z.
Spectre infra-rouge (KBr) ~ bandes caractéri-st;ques (cm 1) 3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180, 1005 D
~ -On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de 1,65 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-S aza-l bicycloC4~2.0] octène-2 (forme E) (obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 5), 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté
et 50 cm3 d'acétonitrile. On reprend le mélange dans 50 cm3 d'une solution à
35 5 ~/0 de bicarbonate de sodium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, séparela phase organique et la lave par 2 fois 20 cm3 d'une solution saturée de . .

~ ~. f' ~

chlorure de sodiuD~, sèche sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous pression reduite (~o n~ de mercure), a 20C, On obtient 1,26 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 ~nino-7 ben7hydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0]
octène-2 (forme E), sous la forme d'une huile rouge bruce.
Rf = 0,62 Lchromatoplaque de silicagel, solvant : acé~ate d'éthyleJ
~xemple22 ~
A une solution refroidie à +4C de 7,97 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1~85 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On agite pendant 40 minutes à 4C puis 30 minutes à 20C et filtre la solution.
A la solution filtrée, refroidie à -30C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l biCyclo~4~2~o~ octène-2 bruc (mélange des formes E et Z~ obtenu comme décrit précédemment à l'exemple ~`, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine.
On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite I heure 50 minutes à 20C. Le mélange réactionnel est concen~ré à sec à 20C sous 20 pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acécate d'éthyle.
On lave la phase organi~ue par 3 fois lOO crn3 d'eau, 100 cm3 dlacide chlor-hydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une SolUtion d 1 ,/ de bicarbonate de sodium et 2 fots 100 cm3 d'eau demi-sacurée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure à
25 20C). Le residu est repris dans ~o cm3 dlacetate dlé~hyle, on a~oute 20 cm3 de cycloheYane, filt~e eC chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice ~erck (0,04-o,Oo mm) (diamè~re de la colonnP 6 cm, - hauteur : 30 cm). On ~élue par 4 litres dlun mélange cyclohe~ane-acétate d'échyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fraccions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 m~ de mercure à 20C), on recueille 4,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 chiazolyl-4)-2 acéta~ido]-7 oxo-3 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la fonme d'une meringue de couleur crème.
.

En opérant une seconde chromatographie identique a la precedente, on separe dans les fractions 12 a 16, 1,21 g d'isomere Z et dans les fractions 22 a ~0, 1,~9 g d'isomere E; les frac~ions 17 a 21 contiennen-t 0,8 g du mélange E et Z.
Isomere 2:
Spectre in~ra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi-ques (cm 1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2!03 (s, 3H, -C6H4-CH3); 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3EI, -OCl~3); 4,52 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 e-t 9, lH, H en 7), 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-); 6,86 (s, lH, -CHOCO-); 6,71 (s, lH, H
en 5 du thiazole); 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Iso~ere E:
. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi-ques (cm ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, --OCH3); 4,6 (d, J = 4, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 (d, J = 12, lH, -CH=CH OSO2-); 6,90 (s, lH, ~COOCH ); 7,73 (d, J = g, 2H, ~ en ortho du tosyle).
Exemple 23 -On dissout 55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-~ oxyde-5 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bycyclo ~4.2.~ octene-2, forme Z dans 650 cm3 de chlorure de methylene, on ajoute 45,9 g d'acide méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomere syn, et 0,75 g de diméthylamino-4 pyridine, on refroidit a 5C et coule goutte a goutte en 15 minu-tes une solution de 20,3 g de N,N'-,~ .

4~

dicyclohexylcarbodiimide dans 150 cm3 de chlorure de méthylene. On laisse revenir a 20C et agite pendant 1 heure 30, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure, reprend dans 500 cm3 d'acetate d'éthyle, filtre, lave par 100 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique N/10 et 500 cm d'une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C
sous 20 mm de mercure. On.fixe le produit sur 100 g de gel de silice Merck (0,06~0,2) et chromatographie sur une colonne de 1 kg de gel de silice Merck ~0,06-0,2) (diametre de 1~

colonne : 6 cm, ha-lt~ur : 90 Cm) . On elue p~r des mélanges cyclohexane-~c~t.~tc d~tllyle : 10 lltrcs /0~30 ~vol.), 8 litres 60-40 (vol.) et liLrcs 50-50 (~ol.) en recueillant des fractions de 1 litrc. on evapore sec les fractions 13 à 19 et recueille 49 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lm~thoxyln~lno-2 ~critylLIlnino-2 thi~zolyl-4~-2 ~cé~amidu~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vlnyl)-3 t}li~l-5 ~za-1 l~icycloE4.2.0l oct~ne 2, isol~re syn, 0rnle Z, SOUS 1B LOrme dlUnC POUdre OranBée.
Rf = 0335 ~chr~matopl~que de silic~gel, éluant : cyclohexane-acétate dléthyle 50-50 (vol.
Exemele 2~ ~
~ une solution refroidie ~ -lO~C de 1,56 g dtaminû-7 benzhydrylox~-c3rbonyl-2 oxo-8 oxycle-5 ttosyloxy-2 vinyl)-3 ~hia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0~ oceène-2 (mélange des for~es E et Z)dans ~ cm3 de chlorure de méthylène, on a~out~
0,272 g de triéthyl~mine puis 0,433 g de chlorure de thiényl-2 acétyle et nl2ve le bain réfri~erant'. On agite encore pendant 2 heures à 20C, la~e le melange successivemen~'par 40 c~3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 40 cm3 d~acide 'chlorhydrique 1~ et 40 cm3 d1eau, sèche sur sulfate'de sodium, filtre e~ évapore à 20C sous pression réduice t20 n~m de mercure).
On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d~éthyle 50-50 ~en volumes) et chromacographie la solution sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04 - o,o6 mm) (diamètre de la colonne : 5 c~., hauceur : 28 cm). On élue par 3 licres d~un mélange c~cLohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volume;) ~ous une pression de 40 kPa en recueillan~ des fraccions de 60 cm3. '' "'' '' "
Les fracclons 9 ~ 15 son~ ev~por2es à sec sous pression réduite (20 mm de mercure? à 20C. On recu~ille O,DO g de benzhydrylo~ycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acé~amido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.200] occène-2, forme Z.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes car~ctéristiques (cm 3400, 1805~ 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195 1180, 1060, 610.
Spectre de ~ du procon (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) :
2,4 (s, 3H, ~H3) ; 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H,-5-CH2-); 3583 et 3,92 (2d, J = 16, 2H,-CH2CO-); 4,95 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,92 (dd~ J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,16 (d, J = 7, lH,-CH = CHOSO~) ; 6,65 (d, J = 7, lH, - CHOS02-) ;
6,86 (s, lH~,CHOCO-); 6,96 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,o3 (d, J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) ; 8,48 (d, J = 9, lH,-CONH-j.

~ 82 Les ~ractions 16 à 32 sont evaporées sous pression réduite ~20 ~n de mercure) à 20~C. On recueille 0,8 g de la forme E du n~me produit.
Specrre infra-rouge (C~r3), bandes caracteristiques (cm 3310, 1795, 1710, lo~O, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180 1075, 745, ~00, ~15, 550 Spectre de ~ du procon (350 ~IHæ, CDC13 , 6 en ppm~ J en H~) 2,43 (s, 3H, ~H3) ; 3,54 et 4,36 ~2d, J = 17,5, 2H, -~H2-); 3,83 et 3,92 (2d, J = 14, 2~i, ~H2CO-); 4,96 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,93 (ddJ J ~ 4 et 9, lH, ~ en 7) ; 6,72 (d, J = 13, lH,-CH= CHOS02-); 6,~1 (s, lH,-COOCH3 ;
10 6,97 (mt, 2H, H en 3 et 4 du chiophène) ; 7,37 (d, lH, H en 5 du chlophène~ ;7,48 (d, J = 8, 2H, H en mé~a du tosyle) ; 7,84 (d, J = 8, 2H, H en or~ho du tosyle) ; 8,53 (d, J = 9, lH,-CON~-).
ExemPle 25 -A une solution refroidie à -10C de 2,3 g dl(acetoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo~402.0] octène-2, (forme E) brut, dans 40 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,71 cm3 de triéchylamine,on ajouc2,en une seule ~ois, o,63 cm3 de chlorure de thienyl-2 acétyle. On agi~e 30 minutes à 0C, dilue le melange par 100 cm3 de chlorure de methylène, lave par 20 cm3 d~eau, 20 cm3 dtune solu~ion à 5 % de bicarbona~e de sodiu~, 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1~ e~ ~0 cm3 dleau, sèche sur sulfate de sodium et évapore a sec sous pression réduite (20 mm de r,~rcure)à 20C.
On dissout le produir. dans 20 cm3 dlun mélange cyclohexane -acétare d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 50 g de gel de silice ~erc~ (0,05 - 0,2 mm) tdi~mètre de la colonne ; 2~5 cm, t.auteur : 43 cm)O On élue par 700 cm3 d~ m~me mélange de solvants en recueillant des racrions de 30 cm3. On concentre à sec les ~ractions 6-7 sous pressi.on réduite (20 mm de mercure) à 20C ec obtient 1,60 gde meringue de couleur crème.

On dissou-t ce produit à chaud dans 2 cm3 d'acétate d'é-thyle, dilue par 2 cm3 de cyclohexane et laisse cristal-liser. Après filtration et séchage on obtien-t 0,59 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0] octène-2, (forme E) F. inst. (Kofler) = 180C.
Spectre infra-rouge (CHsr3), bandes caractéristi-ques (cm ) 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195.
5pectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,15 (s, 3~1, -OCOCH3); 3,45 (s, 2H, -SCH-2;
3,85 (s, 2H, ~CH2CO-); 5 (d, J = 5, lH, H en 6); 5,83 (dd, J = 9 et 5, lH, H en 7); 6,43 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,92 (s, lH, (C6H5)2 CH-); 6,95 à 7,05 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène); 7 (d, J = 13, -CH = CH -O-); 7,59 (, J = 13, =
C~l-O-).
Exemple 26 -A une solution refroidie à -10C de 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, forme E dans 50 cm3 d'acétone, 5 cm d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium, on ajoute en 7 minutes une solution de 2 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 10 cm3 d'acétone. On agite pendant 1 heure à -10C et concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient

11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 methoxyimino-2 oxo-3 butyrylamino)-7 oxo-8 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo @.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E brut.
Une solution de 5 g du produit brut obtenu précé-demment dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est versée en 5 minutes dans une solution à 20C de 0,5 g de thiourée, 50 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol. On agite pendant 30 minutes à 20C et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 150 cm3 dlacétate d'é-thyle et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, décante, lave la.phase organique par 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, iltre et concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit obtenu est chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice Merck (0,04 - 0,06) (diametre de la colonne:
4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d'un melange cyclohexaneacétate d'éthyle 30-70 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm . On con-.. . centre à sec les fractions 16 à 38 à.

. 84 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~ ec recueille 0,75 g d't(amino-2 thia~olyl-4~-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 benæhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-~ thia-5 aza-l bicyclo~4.2~0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la ~orme d'un solide de couleur crème~
Llamino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l biCyclo[4.2.0] octène-2 forme E, peut être préparé comme décrit à l'exemple 17.
Le chlorure de bromo 4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante :
A une solution à 20C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique.
On àgi.te pendant 1 heure à 20C, ajouce encore 1 goutte de diméthyl-formamide et poursuit la réaction 15 minutes On concentre à sec à
20~C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solv~nt à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 20 de chlorure de m~thylène, on ajoute à cette solution à 20C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome On agite pendant 20 heures à 20C, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et ob~ien~ 5,42 g d'une huile brune con~tituée principalement . du chiorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
: 25 Spectre de RMN du proton (60 MH~, CDC13, ~ en ppm, J en hz) . 4,25 ~s, 3H, OCH3) ; 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'&cide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut êcre préparé de la manière suiv&ote :

:

On chaufe ~ reflux pend~nt 15 heures un mélange de 52 g de méehoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude lN. On concentre l'éthanol ~ 20C sous une pression de 20 mm de ~ercure t2,7 kPa) et extrait par 150 c~3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse ~st traitéP par 1 g de noir animal, filtrée,-satur~e de chlorure de sodium, refroidie à 4C
et ~cidifiée à pH - 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 2 fois loo cm3 ~u meme solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'é~hyle. Les phases org~niques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées a sec séparément à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Les résidus son~ rassembles e~ ~raités sous tr~s vive agitaeion par 80 cm3 d'oxyde de diisupropyle pendant 4 heures Les cristaux obtenus sont essarés ee sé hés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino~2 oxo-3 butyrique, isomère syn.
Specere infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035 Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,48 (s, 3H, CH3CO-) ; 4,18 (s, 3H, -OCH3) ; 11,2 (s, lH, -COO~).
Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyra~e d'éthyle, isom~re syn, est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34, 2233 ( 1978).
ExemPle 27 -3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-25 amino 2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 ~inyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène ; on ajoute 1,2 cm3 de N,N-diméthylacétamide. La solution est placée sous a~mosphère d'azote sec, refroidie à -10C et traitée par o,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre -10 et -5C puis dilué par 250 cm3 ~B~

d'acetate d'ethyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse sa-turée de bicarbonate de sodi~lm et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. ~près séchage sur sulfate de magnésium et Eiltration, la solution organi-que est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) a 30C; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 5 cm) contenant 240 g : de silice (0,0~-0,063 mm). On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'é-thyle 60-40 (en volumes) et recuei.llant des fractions de 100 cm3. Les -fractions 8 à 13 sont concentrées a sec sous pression réduite ~20 mm de mercure) à 30C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0 oc-tène-2 (isomere syn, forme E).
Rf - 0,52; chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexaneacétate d'éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes carac-téris-tiques Icm~l) 3400, 1790, 1?25, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740-Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1.3, ~ en pp~l, J en Hz) 2,~2 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); ~,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J = 4, lH, H en 6~; 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, : H en 5 du thia~ole); 6,87 (s, lH, -CO2CH~); 6,87 (d, J = 10, lH, -CH=CH-OSO2 ); 7,0 (s large, lH, -NH-thiazole); 7,78 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Lè benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazol-yl-4)-2 acetamido¦-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ oc-tène-2, (isomère syn forme E) peut être prepare selon la methode decrite à
.l'exemple 22.
Exemple 28 -~ - 86 -.- .. .

~ une solution re~roidie à -10C de 0,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thienyl-2 acéta-mido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)~3 -thia-5 aza-l bicyclo C~.2.0~
octene-2 (forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de methylène et 0,328 cm3 de dimethylacetamide, on ajou-te 0,144 cm3 de tri-chlorure de phosphore e-t agite pendant 50 minutes ~ la meme -temperature. On reprend dans 150 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois 80 cm3 d'une solu-tion à 2 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 80 cm3 d'une solu-tion demi-saturée de chlorure de sodium, 5èche sur sulfate de sodium et évapore 1 sec sous pre~sion réduite 120 mm de mercure), à 20~C. Le résidu est mis en solution dans 3,5 cm3 d'un mélange cyclo-hexane - acétate d'éthyle 80-20 ~en volumes) et chromato-graphie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) (diametre de la colonne: 2,5 cm, hauteur:
20 cm). ~n élue par 200 cm3 du melange précédent; une première fraction de 50 cm3 est éliminée; la raction sui-vante de 150 cm3 es-t concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), a 20C. On recueille 0,~2 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (-tosyloxy-2 vinyl) 3 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octene-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,72; chromatoplaque de silicagel; solvant:
cyclohexane - acétate d'ethyle 1-4 (en volumes).
Le benzhydryloxycarbo~yl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (forme Z) peut être prepare selon la méthode décrite à l'exemple 2~.
Exemple 29 -En procedant comme a l'exemple 28, mais a partir de 0,78 g de la Eorme ~ du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thienyl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-5 aza-l bicycloC~.2.~ octene-2, on obtient, après fil-tration sur gel de silice, 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ i,`~' oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une poudre de couleur c~ème.
Rf = 0,70; chromatoplaque de silicagel; solvan-t:
cyclohexane - acetate d'ethyle 1-4 (en volumes).
La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thien~1-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l bicyclo C4.2.0~ octène-2 peut etre obtenue selon la methode decrite à l'exemple 24.
Exemple 30 -On reduit comme decrit a l'exemple 28, 7,1 g debenzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 itoSYloxY-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~
octène-2, forme E en solution dans 75 cm3 de chlorure de methylène et 4,62 cm3 de dimethylacetamide par 2,03 cm3 de trichlorure de phospho~e. Apres chromato~raphie sur gel de silice ~eluant: cyclohexane-acetate d'e-thyle 50-50 (vol.L7 on recueille 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t~butoxy-carbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2. oJ octène-2, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-ques (cm 1) 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,42 (s, 3H, -CH33;
3,35 et 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,92 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,59 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7); 6,84 (d, J = 12, lH, -CH=CHS-); 6,88 (s, lH, -COOCH~); 6,90 (d, J = 12, lH, =CHS-).
Exemple 31 -1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo]yl-4)-2 acetamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un melange de 30 cm3 diacide ,:

., 4~

formique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50C pendant 30 minutes. Apres refroidissement on filtre le précipité et concéntre le filtrat à sec sous pression reduite (lp mm de mercure) à 30C. Le résidu est tri-turé avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit soli-difié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diéthy-lique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à
25C. On obtient 0,75 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamidol-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) a l-'état de solvate avec l'acide formique.
Rf = 0,57; chromatoplaque de gel de silice;
éluant: mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acé-tique 50-20-10-10 (en volumesj.
Spectre IR (KBr) bandes caractéris-tiques (cm 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, lG30, 1370, 1190, 1165, 1070.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,83 ~s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4 lH, H en 6); 5,75 (dd~ J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-OSO2-); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,18 (s large, -NH3+); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
- Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri tylamino 2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia~5 aza-l bicyclo C4.2.0~ dctène-2 (isom~re syn forme E) peut être obtenu selon la methode décrite à
l'exemple 27.

~J`I~9 ~xernple 3~ -On agite ~ 50~C pendant 30 minutes un m~lange de 0,35 g d'f(amino-2 ~hiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~~7 ben~hydryloxy-carbon~l-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloc4.2.Q?
octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau;
On ajoute ensuite 8 cm3 d'eau, filtre et concentre à sec à 30C 90U3 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en concentrant à sec a chaque fois à 20C sous 20 m~ de mercure (2,7 kPa). Le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'~ther diéthylique.
On recueille après filtration et séchage 0,12 g d'L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 11~0, 1175, 1070, 1045, 925, 810 Spectre'de RMN du proton (3S0 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3~ ; 3,S8 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -OC~3) ; 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,78 (dd, J ~ 4 et 9,lH, H en 7) ; 6,68 et 7,20 (2d, J = 12, 2HJ -CH=CH-) ; 6,74 (s, lH, H du ehia~.ole) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 7,51 et 7,88 t2d, J ~ 8, 4~, groupe tosyle) ; 9,58 (d, J ~ 9, lH, -CONH-) Exemple_33 -On chauffe à re1ux pendant 20 heures un mélange de o,494 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.o]
octène-2, isomère syn, forme E, 20 cm3 d~acétone et 10 mg d~acide p.toluènesulfonique, hydrate~ On concentre à sec sous 20 mm de mercure à 20C, reprend par 30 cm3 d'acétate d.'éthyle et 20 cma d'une solution '~ 30 à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure à 20C.

Le résidu est chromatoyraphié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck ~0,06-0,2) (diametre de la colonne:
3 cm, hauteur: 27 cm). On élue par 0,4 li-tre d'ace-tate d'éthyle en recueillan-t des fractions de 20 cm3. ~es fractions 8 à 10 sont un rnélan~e du produi-t de départ et du produit attendu, les fract.ions 11 a 17 sont concentrées à sec 50US 20 mm de mercure a 20C. On recueille 0,15 g d' ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (-tosyloxy-2 viny])-3 thia-5 aza~l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E, sous la forme d'un solide creme.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes carac-téristi-ques (cm 1) 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 7ql0, 760.
Spectre de RMH du proton (350 MHz, DMSO d6 ~ en ppm, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,61 e-t 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 ~dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,54 et 7,38 (2d, J = 12, 2~, -CH=CHS-); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,88 (s, lH, -COOCH-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,50 et 7,84 (2d, J = 8, 4H, groupe tosyle); 9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple 34 -On met en contact pendant 30 minutes a 4C, 0,42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (forme Z) et 10 cm3 d'acide trifluoroacetique. On evapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20C. On reprend le residu dans 150 cm3 d'une solution a 1 % de bicarbonate de sodium et lave pa~ 150 cm3 d'acetate d'ethyle.
La phase aqueuse est mise en contact de 150 cm3 d 7 acétate d'ethyle et acidifiee sous agitation par une solution d'acide chlorhydrique lN (de manière a atteindre un pH voisin de 2).
On decante, lave la phase acétate d'ethyle par 100 cm3 d'une B~

solu-tion satllrée de chlorure cle sodium, seche sur sulfa-te de sodium e-t concentre a sec sous pression réduite (20 mm de mercure), a 20~C. On triture le résidu dans 20 cm3 d'éther diethyliq~le et obtient, apres filtration et sechage, 90 mg de carboxy-2 oxo-8 Ithiényl-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2 (forme Z) sous la forme d'une poudre de couleur creme.
-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm ) 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): on observe en particulier les signaux sui-vants:
6,12 (d, J = 7, -CH = CHOSO2-) et 6,62 (d, J = 7, = CHOSO2-).
Exemple 35 -En procédant de la meme façon qu'à l'exemple 35 mais a partir de 600 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo~8 ~thiényl-2 acétamido)-7 (-tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2 (form~ E) on obtient 70 mg de carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene~-2 (forme E) sous la forme d'une poudre de couleur creme.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques ~cm 1) 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en HZ): on observe les principaux signaux suivants:
~- 2,43 (s, 3H, -CH3~; 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (d, J = 9, lH, -CH = CH OSO2-);
7,17 (d, J = 9, = CHOSO2-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acé-ta-mido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.b¦
octène-2 (forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite a l'exemple 30.

~ . ~ .

Exemple 36 -On agite pendan-t 2 heures a + 4C une so]ution de 0,78 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acé~amido)-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octane-2 (forme E) dans 8 cm3 d'acide tri~luoroacetique et 0,8 cm3 d'anisole. On concentre a sec a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure), triture le residu dans 20 cm3 diether diéthylique, filtre et sèche. On ob-tient 0,48 g de solide marron brut.
La purifica-tion du produit est realisee par disso-lution dans 200 cm3 d'une solution a 1 ~ de bicarhonate de sodium, lavage par 2 fois 20 cm3 d'ether diethylique, acidi~
fication a pH = 2 par une solution d'acide chlorhydrique lN
et extraction par 3 fois 15 cm3 d'acetate d'ethyle. La phase organique est separee et sechee sur sul~ate de sodium puis concentree a sec sous pression reduite (20 mm de mer-cure) a 20C. On recueille 0,18 g d'(acetox~-2 vinyl)-3 carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0] octene-2 (forme E) sous la Eorme d'une poudre de couleur creme.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 2,18 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,12 ~d, J = 4, lH, H en 6); 5,66 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,33 (d, J = 4, H en 5 du thio-phène); 6,81 (d, J = 13, lH, -CH = CH-O-); 6,94 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophene); 7,68 (d, J = 13, lH, = CH-O-);
9,12 (d, J - 9, lH, -CONH-).
Le produit de depart est prepare comme decrit à
l'exemple 26.
B! Les produits decrits dans les exemples ci-apres peuvent être utilisés pour préparer les produits selon l'invention.

,, EXE~PLE 37 -A partir de 66 g de benzhydryloxycarbony]-2 (D-~-t.butoxycarbonylaminophénylacé-tamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2 forme E, et en procédan-t selon le mode opératoire decrit dans l'exemple 4 on obtient 57,9 g de meringue brune dont les caractéristiques sont identiques à celles du benzhydryloxy carbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonylaminophénylacé-tamido)-7 oxo-8 (oxo~2 éthyl)-3 -thia-5 aza-l bicyclo~.2.0J octene-2 obtenu dans l'exemple 3.
E~EMPLE 38 --A partir de 1 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.~7 octene-2, (forme E) brut et en opérant conformément au mode opératoire décrit dans l'exem-ple 1, on obtient 0,74 g d'une meringue orange constituée principalement de (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 phénoxyacé-tamido-7 -thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) - bandes caractéristi-ques: 3~00 cm -NH- et ~OH (forme énol); 2730 cm =C-H
de l'aldéhyde; 1780 cm 1 carbonyle du ~-lactame; 1720 cm 1 carbonyles d'ester conjugué et d'a:Ldéhyde; 1690 cm 1 carbonyle de l'amide; 1650 cm doubles liaisons carbone-carbone de la forme énol; 1520 et 1345 cm -C6H4N2 Le (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxy-carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo L~-2.0~7 octène-2 (forme E) brut peut être obtenu en operan~
de la manière suivante:
Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro 4 benzyl-oxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacé-tamido-7 thia-5 aza-l bicyclo L~.2-07 octene-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est chauffée a 80C sous azote sec puis traitée par 10,8 cm3 de bisdiméthylamino -t.butoxyméthane pendant 1 !

8~

minute à 80C. Le mélange réactionnel es~ ensuite dilué
pax 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau distillée.
La phase organique es-t décantee, lavée par deux fois 250 cm3 - d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, séchée et filtrée. Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) a 30C est redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée gou-tte à goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essore, lave par 4 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et seché sous pression reduite (10 mm de mercure) à 25C. On obtient 8,6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN
indiquent qu'il s'agit principalement du (dimethylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2 (forme E).
Rf = 0,3 Cchromatoplaque de silicagel; cyclohexane-acetate d'ethyle 40-60 (en volumes)~.
I.e methyl-3 (nitro-~ benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 peut être préparé selon la méthode decrite par E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, ~cademic Press New-York and London (1972) p. 670.
Exemple 39 -.

1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0]
octè~e-2 (forme E) est dissous à 25C dans 10 cm d'acide formique pur. La solution obtenue est versee dans un melange de 100 cm3 d'acetate d'ethyle et de 100 cm3 d'eau distillee.
La phase organique est decantee et lavee successivement par 100 cm3 d'eau distillee, 100 cm3 de solution aqueuse sa-turee de chlorure de sodium, 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium e-t par 100 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium. Après sechage sur sulfate de magnesium la solution est filtree et concentree à

.

sec sous pression réduite. On obtien-t 0,9 g d'une meringue orangee constltuée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.0~ octene-2.
R~ = 0,37 rchroma-toplaque de gel de silice; eluant:
cyclohexane - acetate d'ethyle 50-50 (en volumes)].
Spectre in~ra-rouge (comprime Ksr) - bandes carac-teristiques (cm 1) 2720 C~ d'aldehyde; 1770 carbonyle du 3 lactame.
I.e benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (dimethyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene ~forme E) p~ut etre obtenu en operant de la maniere suivante:
A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~
octene-2 dans 100 cm3 de N,N dimethyl~ormamide anhydre on ajoute, sous atmosphere d'azote sec, 10 g de bisdimethylamino t.butoxymethane. Le mélange réactionnel est agite a 25C
pendant 23 heures puis verse dans un melange de 300 cm3 d'acetate d'ethyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium. La phase aqueuse est decantee et extraite par 250 cm3 d'acetate d'ethyle. Les phases organiques sont rassemblees, lavees par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux . lN, par 500 cm3 d'eau distillee et 300 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, puis sechees sur suliate ~e magnesium en présence de noir décolorant e-t ~il-trées. Le solvant est évaporé sou~ pression reduite (20 mm : de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de methylène et ixé sur 50 g de silice. La poudre obtenue est placee sur une colonne (hauteur 60 cm, diametre 5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un melange cyclo-hexane-acetate dlethyle 95-5 (en volumes). On elue par 5 litres de melange cyclohexane-acetate d'ethyle 95-5 (en volumes) puis 5 litres de melange cyclohexane-acetate .d'ethyle 90-10 (en volumes) puis 5 litres de melange cyclo-~ 95 ~

4~

hexane-acétate d'ethyle 80-20 ~en volumes) puis 7,S li-tres de mélange cyclohexarle-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) ~de façon ~ éluer les impuretés), puis 8 li-tres de melange cyclohexane-ace-tate d'ethyle 60-40 (en volumes) qui sont recueillis e-t concen-trés à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoyl-amino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E 2.0~ octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune.
- R-f = 0,24 Cchromatoplaque de gel de silice; eluant cyclohexane-ace-tate d'éthyle 50~50 (en volumes)~.
Spec-tre infra-rouge (CHC13) bandes caractéristiques (cm ) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605.
Spec-tre de R~N du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm) principaux signaux 2,85 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 5,1 (d, J =
4 Hz, lEI, H en 6); 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, lH, H en 7);
6,8 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,0S à 8,2 (massif, aromatiques et -CONH-).
Spec-tre UV (C2H5OH, C = 1,9 10 ~, 1 = 1 cm) ~ max = 392 nm E = 16000 ~e benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 peut être prépare selon la méthode décrite dans les brevets polonais 86 945 et 86 946~
Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de céphalosporines de formule generale (XXXVIII).
Exemple de reférence 1 -Le produit de l'exemple 10 (forme E) peut être mis en oeuvre de la manière suivante: -On chauffe à 60C, en agitant e-t sous azo-te, pen-dant 1 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de methyl-l mercapto-5 . . .~- .

tetraæole et 20,g cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensulte le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 li-tre d'une solu-tion à 1 % de bicarbonate de sodium e-t 2 fois 1 litre d'une solu-tion demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec a 30C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(me-thyl-l tétra-zolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo E . 2.0~ octene-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi-ques (cm ) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)~ 7 (s, 9~1, (CH3)3C-); 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH-2~; 3,94 (s, 3H, -NCH3); 4,56 (d, J = 4, lH, H en ~); 5,72 (d, J = 10, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,05 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,58 (d, J = 16, lH, =CHS-).
On agite pendant 16 heures a 25C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.bu-toxycarbonylamino-7 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl1-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octene 2 (forme E), 560 cm3 d'acétonitrile et 21,31 g d'acide p.toluènesul~onique mono-hydraté. On concentre ensuite le mélange à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On neutralise par agita-tion avec 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sul~ate de sodium, ~iltre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). On obtient :l9,59 g d'amino-7 .; ,.

benzhydryloxycarbonyl-2 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5-thia-5 aza-l blcyclo C4.2.0~ oct~ne-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,27: chromatoplaque de silicagel, solvant:
dichloroethanemethanol 85-15 (en volumes).
~ une solution refroidie à 4C de 36,59 g d'acide syn-méthoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 135 cm3 de chlorure ~e méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. A~rès 40 minutes d'ayi-tation a 4C et 30 minutes à 20C, la solu-tion est filtrée.
A ce-tte solution filtrée, refroidie à -30C, on ajoute sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (~orme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylene, additionnee de 5,8 cm3 de trie-thylamine. On enleve le bain re~rigerant et poursui-t llagitation pendant 1 heure 1/2. On concen-tre ensuite le melange à 20C sous pression redui-te (20 mm de mercure), reprend le residu dans 1 litre d'acetate d'ethyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 dlune solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium, pu:is 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sul--- fate de sodium et concentre a sec a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure). On ~ixe le residu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et depose la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamatre de la colonne: 6 cm, hauteur:
61 cm). On elue successivement par 1,5 litre d'un melange cyclohexane-acetate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre dlun melange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate * marque de cornmerce - g8 -~ .

8~

d'ethyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un melange cyclo-hexane-acetate d'ethyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 30-70 (en volumes1 en recueillant des fractions de 600 cm3. Après evaporation à sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure) des fractions 27 à 3~ et séchage, on obtient 15,52 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 `~
oxo-8 oxyde~5 thia-5 aza-1 bicyclo C~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi-ques (cm 1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,2~ et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-);
3,91 (s, 3H, NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,14 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH=); 6,99 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à -10C de 15,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo r~ . 2.0~ octène-2 (isomère syn, ~orme E) dans 160 cm3 de chlorure de methylène et 6,4 cm3 de dimethylacetamide, on ajoute 2,8 cm3 de tri-chlorure de phosphore et agite pendant 1 heure a la même température. On concentre le melan~e a 20 cm3 environ (a 20C, sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acetate d'ethyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium. Après sechage sur sulfate de sodium et ~iltration, on concentre à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le residu est fixe sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la _ 99 _ .

poudre obtenue est chargée sur une co]onne de 250 g de gel de silice Merck 10,05--0,2 mm) (diametre: 6 cm, hauteur:
37 cm). On el~le successivement par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acetate d'ethyle 75-25 (en volumes), 2 litres d'un melange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un melange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3.
Apres evapoxation a 25C, sous pression reduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 Eethoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomare syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,60 et 3,70 (As, J = 18, 2H, -SCH-2); 3,95 (s, 3H, -~CH3); 4,10 (s, 3~1, -OCH3); 5,10 (d, J = ~, lH, H
en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~; 7,02 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,04 (d, J = 10, lH, -CONH-); 7,05 (s, lH,=NH);
7,37 (d, J = 16, =CHS-).
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthox~imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0] octene-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et l cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure a 4C et 30 minutes à 20C puis rencontre à
20C sous pression reduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrat par 2 fois 200 cm3 d'acetate d'éthyle en éva-porant à chaque fois a 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est tri-ture dans 100 cm3 d'ether die-thylique. Apres filtration et sechage on obtient ~,87 g d'un solide de couleur creme con-tenant 80 % de produit - 99a -;, ~

attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RMN). On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoro-acétique et verse la solution obtenue, sous agi-tation, dans 175 cm3 d'ether diéthylique. Après filtration e-t séchage, on obtient 4,57 g d' [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,49; rchromatoplaque de silicagel, solvant:
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes~.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, D~SO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCH-2);
3,90 (s, 3H,_ NCH3~; 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, ~1 en 7); 6,83 (s, lH, H
en 5 du thiazole); 7,0 (d, J = 16, lH, -C~=CHS-); 7,1 (d, J = 16, 1~, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple de ré~érence 2 -Le produit de l'exemple :l0 (forme Z) peut ê-tre mis en oeuvre de la manière suivante:
~n chauffe à 60C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t~butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)`-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthyl~ormamide, 1,88 g de méthyl-l mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successive-ment par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à

- 99b -....... ... ...

20C). Le residu est fixé sur 20 g de gel de silice et depose sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05- -0,2 mm~ (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm). On elue successivement par 250 cm3 d'un melange cyclohexane-asetate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de melange 80-20 (en volumes), 1000 cm3 de melange 70-30 (en volumes?, 2000 cm3 de melange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de melange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3.
On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aæa-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi-ques (cm 1~ 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,81 (s, 3H, =NCH3);
3,38 et 4,03 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,58 (d, J = 4,5, lH, H en 6); 5,75 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7); 6,70 (d, J = 9,5, lH, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, lH, =CHS-); 6,98 (s, lH, -COOCH~ .
On agite pendant 16 heures à 25C un melange de 3,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acetonitrile et 1,9 g d'acide p.toluènesulfonique mono-hydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C et agite le residu en pre-sence de 100 cm3 d'acétate d'ethyle et 100 cm3 d'une solu-tion à 5 % de bicarbonate de sodium. On decante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a -- 99c --sec sous pression réduite (~0 mm de mercure a 20C)~ On obtient ainsi 1,55 g d'amino 7 benzhydryloxycarbonyl-2 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~3 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo ~.2.~ octene~2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,21; chromatoplaque de silicagel, solvant:
dichloroéthanemethanol 85-15 (en volumes).
A une solution refroidie a 4C de 2,8g g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-~ thiazolyl-4)-2 acetique dans~l0 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à
4C puis 30 minutes a 20C et filtre la solutionn A cette solution filtree refroidie à -30C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2~0~ octene-2 ~forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de methylene additionnée de 0,46 cm3 de triethylamine. On enlève le bain réfrigéran~ et agite pendant 1 heure 50 minutes a 20C. On concentre ensuite le melange sous pression reduite (20 mm de mercure à 20C) et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acetate d'ethyle. On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0 J 05 N, 50 cm3 d'une solution à 1 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturee - 25 de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre ,, .~ . . , .... . .. , ... __. _. _. _ _ ___ . . __ _ ... . . _ .. .. ..

c~
l~co à sec sous pression recluite (20 r~m de mercure) à 20C. On redissout le concen-trat dans 25 cm3 dlun melange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (o,o4-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 5 cm,hauteur 33 cm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une -pression d'azote de 40 kPa en recueillant des Eractlons de 110 cm3~ Après concentratlon à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0~98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 a~étamido]~7 ~(methyl-l tétrazolyl-5) ~hio-2 vinyll-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l biCyclo~4.2,0] octene-2 (isomère syn, Eorme 7) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre Infra-rouge (Cll~r3) bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1805, 1725, 168~, 1515, 1050, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 Mllz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) :
3,81 (s, 3H "NCH3) ; 3,89 et 4,01 (2 d, J -- 19, 2H,-S-CI12) ; 4,10 (s, 3H, -OCH3) ; 4,66 (d, J = 4, lH "I en 6) ; 6,24 (clcl, J = 4 et lO, lH, H en 7) ;
` 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2tl,-CII=CllS~ ; ~,9~ (s, lH,-COOCII~ ; 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole) ; 7,07 (s, 111, (C6115)3C-NH-).
A une solution refroidie à -10C cle 0,93 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylam;no-2 thiazolyI-4)-2 acétamido~-7 L(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 v;nyl]-3 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dani 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacetamide, on aJoutc 0,17 cl~ de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la Meme température~ On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2 % de bica~bonate de sodium et 2 ~ois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression reduite (20 mm cle mercure à 20n(). Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm~ et la poudrc est déposée sur une colonne de 15 g de gel de siLice Merck (0,05-0,2 l~n) ~cliamètre : 2 cm, hauteur : 8 cm). On - élue successivement par 100 cl~ d'un mclange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cma de melange 25-75 (en volumes) en recueillant des tractions cle 60 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure a 25C) les fractions 3 à 7 et obtient 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~met}loxyilnino-2 (tritylamino-2 thlazol-yl-4)-2 acétarnldo~-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thlo-2 ~Inyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2 (i-somère syl-, ~orme Z) sous la ~orme d'une meringue )aune.

4~

Spectre infra-rouge (Cl~r3) bandes caractéristiques (Gm 3400~ 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740 Specere de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) :
3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SC~I2) ; 3,81 (s, 3H "NCIl3) ; 4,09 (5~ 3H, 5 -OCH3) ; 5,13 (d, J = 4, lH, 11 erl 6) ; 5,99 (dd, J = 4 et 10, 1~13- ~ ~n 7) ;
6,76 (AB, J ~ 11, ~ Cil=Cil-S) ; 6,9 (d, J - 10, lH,-CONH-) ; 6,97 (9~ iH~
-COOCH~ ; 7,01 (s, lH, (C6lls)3CNH-) On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino 2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétam-ido]-7 t(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, ~orme 2) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5C pUi9 30 minutes à 20C et concentré
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20C. Le résidu est redissous dans 2 cm3 d'acide triEluoroacétique et la solution est versée sous agltation dans 10 cm3 dléther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'[(amino-2 thiazolyt-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyt]-3 oxo-8 th~a-5 aza-l bicyclo[4.2.0]
octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,50,~chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)~
Spectre inEra-rouge ~KBr) bandes caracteristi~ues (cm 1) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050 Spectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO d6, ~ en pp~ , J en ~Iz) :
3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,~SCH2) ; 3,93 (s, 3H,`NCH3) ; 4,0 ~s, 3H,-OCH3) :
5,26 (d, J = 4, lH, H en 6~ ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) ; 6,75 (d, J = 11, lll,~CH=CH-S-) ; 6,87 (s, lHJ H en 5 du thlazole) ; 6,91 (d , J = 11, 1~1, =C~I-S~ ;
- ` 9,34 (d, J = 10, lH,-CONH-).
Exemple de référence 3 -Le produit de l~exemple lO(mélange des formes E et Z) peut etre mis en oeuvre de la manière suivante :
On agite à 20C sous azote pendant 17 heures un mélange de i3,58 g ` de benzhydryloxycarbonyl~2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosylo~y-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2 (mélange des formes E et Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl-amine. On dilue le mélan~e par 500 cm3 d~acétate d~éthyle, lave succes~ivement par 4 ~ois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 ~ois 250 cm3 d'une solution a 2 ~ de bica~bonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau sa-turée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec sous pression réduite (20 mm de mercure à
20C). Le résidu est ~ixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 47 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 C80-20 (en volumes)~, 2000 cm3 C60-40 (en volumes)] et 8000 cm3 C40-60 (en volumes)~ en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrees à sec à
20C sous pression reduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 y]-5) -thio-2 vinyl~ 3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre in~ra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): forme E: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, -SCH-2); 4,55 (d, J = 4,5, lH, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7);
6,97 (s, lH, -COOCH'); 7,15 (d, J -- 16, lH, -CH=CHS-); 7,53 (d, J = 16, lH, =CHS-).
forme Z: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45 et 4,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCH-2~, 4,55 (d, J = 4,5, lH~ H
en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J = 10, lH, -CH=CHS-3; 6,88 ~d, J = 10, lH, =CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH~ .
On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 ~B ~

oxyde 5 thia-5 aza~l bicyclo @.2.0~ octene-2 (melange des formes E et Z), 120 cm3 d'acetonitrile et 4,57 g dlacide p.toluenesulfonique monohydrate. On dilue le melanye par 300 cm d'acetate d'ethyle, lave par 200 cm dlune solution saturee de bicarbonate de sodium e-t 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercure a 20C). On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~methyl-2 thiadia~ol-1,3,4 yl-5) -thio~2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,17; [chromatoplaque de silicagel, eluant:
dichloroethanemethanol 85-15 (en volumes~7.
lS A une solution refroidie à 5C de 7,81 g d'acide syn-methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetique dans 30 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes a 5C p~is 30 minutes a 20C et filtre la solution.
A cette solution refroidie a -30C, on ajoute une solution de 4,32-g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) t:hio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (melange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de methylène, addi-tionnee de 1,25 cm3 de triethylamine. On enlève le bain refrigerant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20C. On concentre ensuite le melange sous pression reduite (20 mm de mercure a 20C), reprend le residu dans 300 cm3 d'acétate d'ethyle, lave successivement par 3 fois 100 cm d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 dleau demi-saturee de chloruxe de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure à 20C). Le residu est fixe sur 30 g de gel de silice Merck ~,. . .

(0,05-0,2 mm) et la poudre est chargee sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diametre de la colonne: 3 cm, hauteur: 54 cm). On elue successivement par des melanges cyclohexaneacetate d'ethyle: 500 cm3 @0-20 (en volumes)~, 1000 cm3 ~60-40 (en volumes)~, 2000 cm3 ~40-60 (en volumes)~ et 3000 cm3 L20-80 (en volu-mes~3 en recueillant des fractions de 125 cm3. Après éva-poration des fractions 32 à 49 sous pression reduite (20 mm de mercure à 20C), on obtient 3;2 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7C(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2 (iso-mère syn, melange des formes E et Z) sous la forme d'une merin~ue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques (cm 1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm) On observe les principaux signaux suivants:
2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, _NOCH3);
6,73 ~s, lH, H en 5 du thiazole).
A une solution refroidie à -10C de 2,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoiyl-4)-2 acetamido]-7 ~(méthyl-2 thiadia~ol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.o3 octène-2 (isomere syn, mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de methylène et 1,25 cm3 de dime-thylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phos-phore et agite pendant 30 minutes à cette température.~ ~
_ .. . . . .. . . .. , . . , .. ... _ ..... . _ .. . . __ __ .. . . . . _~ . .

On dLlue par 500 cl~ dtacét~te d'éthyle, lavc succe~sivement par 2 fois 100 cm3 d'une solutLon à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cma d'une solution deml-saturée de chlo mre de sodium, sèche sur sulfate de sodium, fllt~e et concen~re sous pressioll rcdu~te (20 m~ de mercure à 20C). Le S résldu est ~ixé sur 10 g cle gel de sllice Mcrck (0,05-0,2 IMI) et la poudre est déposée sur une colonne de 50 ~ cle gel de siLice Merck (0,05-092 mm) (dlamètre de la coLonne : 3 cm, hautcur : 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acetate d'éthyle : 500 cm3 L75-25 (en volumes)], 750 cm3 L50-50 ~en ~olumes)~, 1000 cm3 L25-75 (en volumes)], en recuelllant des fractions de 125 cm3. Les fracttons 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercurc)à 20C , on obtient 1,55 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 Lmétho~yimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 L(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2 (isomère Syh~ mélange des Eormes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rou~e (CIIBr3) bandes caractéristiques (cm 1) ~4009 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCI3, ~ en ppm) on observe les principaux signaux suivants :
2,77 (s, 3~lj-CH3) ; 4,09 (s, 3ll,~NOC1~3) ; 6,77 (s, ~H, H en 5 du thiazole).
On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyL-4)-2 acctalllido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 ~inyl]-3 oxo-8 th;a-5 aza-l bicycloL4~2.o~ octcne-2 (isomère syn, mélange des Eormes E et Z) dans ~ cm3 d'flcide triEluoroacetique et 25 0~15 cm3 d'anisole. Le ~élan~e est agité pendant 1 heure à 5C et 30 minutesà 20C, puis versé sous agitation dar)s 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d~L(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé~hoxyimino~2 acétamido]-7 carboxy-2 ~(méthyl-2 tl~adiazol-1,3,ll yl-5) Lblo-2 vinyll-3 oxo-8 tl~ia-5 aza-lbicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, melan~c des formes E et z) sous forme 30 de trifluoroacétate.
Rf = 0,50 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate dSéthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1) 33809 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945 Spectre de E~IN du proton (350 Mll~;, C~C13, 0 en ppm, J en Hz):
Eorrne E: 2,74 (s, 3H,-C1~3); 3,6'3 ec 3,83 (2 d, J = 17, 2~1,-SC~12); 3,91 (s, 3H,-OC113); 5,23 (d, J = 4, 111, 11 en 6); 5,82 (dd, J ~ 4 et 10, lH, H en 7); 6,85 (sl 111, 11 en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, 5 -CH=CHS-), 9,75 (d, J -- 10, ~ CON~I~
~orme Z: 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H,-SC~f2~; 6,91 (Al~ limite, 211,-CH=CH~.
Exemple de référence 4 Le produit de 11eacemple 12peut être mis en oeuvre de la mallière suivant e:

On chauEEe i 40C pendant 5 hcures ùans un autoclave un mélange de ~,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lmethoxyimino-2 (trltylamino-2 thiazoly--4)-2 acétamidol-7 oxo-8 o<yde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 a2ia-l bicyclo[4.2.(~ octène-2 (ison~re syn, mélange des Eormes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,54 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de 15 N-éthyL N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 Eois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution ~i 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure cle sodium, sèche sur su]fate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mn? de mercure) à 20C.
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un m-lange cyclohexane~acétate dléthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 rmn)(diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 36 cm)~ On élue par 8 litres d'un mi~lange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-So (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des 25 fracLions de 125 cm3. Les Eractions 25 ii 57 sont recueillies et évaporées à
sec sous pression réduite (20 nun de nlercure) .i 20C. on recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylalllino-2 thlazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 (méthylthio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l blcyclo[4.2~o~
octène-2 (isomi?re syn, mclange dos Curml!s E et Z) snl-s la forme d'une meringue 30 de couleur creme.
Spectre infra-rouge (CllBr3), llan(les car;lctcristiques (cm 1) 3380, 1800, 1720, 16~0, 1515, 13~0, 1205, 1045, ~35, 750, 740 Spectre de RMN do protorl (350 Mllz, Cl)C13, f~ en ppln, J en Hz):
2,17 (s, 311,-CH3 ~orme E); 2,35 (s, 311,-C113 fonnc Z); 3,23 et 3,9a (AB, J = 18, 2H,-SC112 forme 1~); 3,44 et 4,3 (A~, J ~ 18, 2H,^SClJ2 orme Z);
4,09 (~, 3H,-OCH3); 4,58 (d, J - 9, lH, 11 cn 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9, lH, 5 H en 7); 6,17 (d, J = 10~ lH, -Cl~=CII-S-(ll3, ~orme Z); 6,65 (d, J = 15, lH, -OH--CH-S~CH3, forme E): 6,88 (d, J = 10, IH, -Cil-S-CH3, forrne Z); 7,15 (d, J = 15, lH, =CH-S-C1l3, forme E); h,72 (s, 11l"l en 5 du thiazole~; 6~98 (s, lll,-COOCH:); 7yO7 (s l~rge~ lH, (C 115)3CNH-)-On traite à -10C pendant 30 min~tes une solution de 2,30 g de 10 benzhydrylo~ycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 ( tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thLa-5 aza-l bicyclo[4.200]
octène-2 (isomère syn, méLal~e des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène e~ 1 ,o4 cm3 de diméehyl~c~!tamide par 0,46 cm3 de trich~orure de phosphore. On dl lue le mélange par 500 cm3 d acctate d éthyle, lave par 2 fois 15 100 cm3 d une solutlon à 2 % de bica bonatc de so lium et 2 fois 100 cn~3 d une solutlon demi-saturée de chlorure de sodiunl, sèche sur sulfate cle sodium, ~iltre et concentre à sec sous pression rtdu;te (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu est dissous dans lO cm3 le chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonrle de 150 g de gel de sillce Merck 20 (0,04~,06 mm) (diarnètre de la colonne: 4 cm,hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d un mélange cyclohexane- ac~tate d éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 49 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fraetions 4 à 8 sont concentrees sous pression rcdui~e (20 mm de mercure) à 20C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [métho~yimino-2 (trltylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (metllylthio-2 vinyl)-3 oxo-ô ~hia-5 aza-l bicyclot4.2.o] octène-2 (Lsomère syn~ mclange des formes E et Z) sous la forme d une meringue de couleur crèmeO
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes earactéristiques (cm 1) 33~09 t780~ 1715, 16~0, 1515, 1370, 1200, ~050, 1035, 750, 740 Spectre de RMN du protoll (35() Mllz, CDCl3, ~, en ppm, J en Hz):
2918 (s~ 3H,-C113 forme E~; 2,31 (s, 311,-CI13 ~onne Z); 3,44 (A~, J = 18, 2~ SCH2- forme E~; 3,80 (AB, J = 18, 21l,-SCIl2- ~orme Z); 4,08 (s, 311,-OCH3~;
5,06 (d, J = 4, lH, H er 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7 forme E);
5,90 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7 formc Z); 6,t4 (d, J = 11, lH,-GH=--CHS-35 forme Z) i 6,64 (d, J - 16, lll,-CII--~IIS-~orme F); 6,70 (d, J = 11, 11l, =CHS-forme Z); 6,79 (s, 111, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, lH,-COOCH~; 6,98 (d, J = 16, lH, =CHS- f orme E) .

. .

L

on dissout l,26 g de benzhy~ryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acetamidol-7 (methylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicyclot4.2.0] octene-2 (forme Syll7 mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d'acide Eormlque, ajoute t3 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn à 50C~ On laisse refroidir, 11tre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20C). Le résldu est triture dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtLent 0,63 g . .d'~(amino-2 thiazolYl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l biCyclo[4.2.0] octène-2 Sisomère syn, mélange des formes E et 2) à llétat de solvate avec lIacide fosmique, sous la forme dIune po~dre de couleur crème.
: Rf = 0,34 et 0,48 ~chromatopIaque de silicage~., solvant :
acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)].
- Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristlques (cm 1) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035 Spectre de RMN du proton (350 MI~z, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) :
forme E : 2,34 (s, 3H,-SCH3) ; 3,61 et 3,77 (A8, J = 18, 2H, ~CH2) ; 3,86 (s, 3H,-OCtl3) ; 5,14 (d, J = 4, l~I, iI en 6) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) i 6,77 (s, lH, ~l en 5 du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H,-CH=CII-S3 ;
7,04 (d, J = 16, lH, =CH-S~ ; 9,57 (d, J = 9, 1H,-CONH~
forme ~ : on observe en particulier les signaux suivants :
2,25 (s, 3H,-SCH3), 6,74 (d, J = 13, lH,-Ctl=CII-S-CH3) et 6,89 (d, J = 13, 1~I,=CHS-).
Exemple de référence 5 -Le produit de l'exemplel2 peut eAtre mis en oeuvre de la manière suivante :
- A une-solution dans 80 cm3 de dlméthylfonIlamide refroidie à 2C, sous a?.ote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityL-- ~mino-2 thiazolyl.-4)-2 ~cetaIll~dol-7 oxo-~ oxydc-5 (tosyloxy-2 vlnyl)-3 th$a-5 a~a-1 bicycloL4.2.0I octène-2 ~isoIllère syn, mélange des formes E et Z) : on ajoute o,9o cm3 de thiophénol, puis 1,53 cma de N-ethyl N,N-diisopropylamine~
On agite pendant 2 heures à 20C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3. d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N., 150 cma d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturéede chlorure de sodium~ sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de s:ilice Merck (0,04-0,06 mm) (diamè-tre: 6 cm, hauteur:
30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3~ Les frac-tions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) a 20C, on recueille 4,8 y de benzhydryloxy-carbonyl-2 rméthoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, melange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spec-tre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteris-ti-ques (cm 1) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme E);
4,32 et 5,0 ~AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme Z); 4,05 (s, 3H, -OCH3 forme E); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 4,51 (d, lH, J = 4, H en 6 forme E); 4,56 (d, 1~, J = 4, H en 6 forme Z);
6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,41 (d, J = 11, lHI -CH=CH-S-forme Z); 6,6 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S- forme E); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole forme E); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole forme Z); 6,93 (s, -CO2CO~); 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à -10C de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5 a a-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2 (isomère syn, melange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de methylene et 2,02 cm3 de dimethylacetamide, on ajoute 0,98 cm3 de tri-chlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure a -10C, reprend dans 300 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression re-_ _ . . .. . . .

duite (20 mm de mercure a 20C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de methylene et chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hau-teur: 30 cm). On elue par 2 litxes d'un melange cyclo-hexane-acëtate d'ethyle 65-35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 a 16 sont évaporees, on recueille 2,6 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 acetamido~-7 oxo-8 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0] octène-2 (isomère syn, melange des formes E etZ) sous la forme d'une meringue de couleur creme.
Spectre de R~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme E); 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme Z); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme E); 4,09 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 5,07 (d, J = 4, lH, H en 6 forme E); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6 forme Z); 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 Eorme Z); 6,41 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- for~e Z); 6,70 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S- forme E);
6,76 (s, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, -CO2CH-~; 6,95 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S- forme E); 7,01 (s large, -NH- thiazole).
On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo E . 2.0 octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution a 50C pendant 20 mn. On refroidit, elimine l'insoluble par filtration et evapore à sec à 20C sous pression reduite (0,05 mm de mercure). On triture le residu dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d'éther et sèche. On obtient 1,3 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-8~

2 methoxyimino-2 acetamido~ -7 carhoxy-2 (phenylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ octene-2 (iso mare syn, melange des -formes E et Z) à l'etat de solvate avec l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caracteristiques (cm 1) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690.
Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH-2 forme E); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,17 (d, J = 4, lH, H en 6 forme E); 5,22 (d, J = ~, lH, H en 6 forme Z); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E~; 6,61 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S-forme Z); 6,~0 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 6,98 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S- forme E); 7,06 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S- forme E); 6,74 ~s, H en 5 du thiazole) 7,18 (si-gnal large, -NH3 et -CO2H); 8,11 (s, HCO2); 9,58 (d, J = 9, lH, -C~NH-).
Exemple de reEérence 6 -Le produit de l'exemple 27 peut être mis en oeuvre de la manière suivante:
On porte à 60~ sous azote un melange d~ 0,57 y de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl~4)-2 acetamido¦-7 o~o-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl~-l mercapto-5 tetrazole. On ajoute goutte à goutte à ce melange, sous agitation, en 15 minutes une solution de 0,1 cm~ de N-ethyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de dimethylformamide. Après 3 heures 1/2 à 60C, on dilue le melange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On dissout le residu dans 5 cm3 de chlorure de methylène et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la .:

~8~

colonne: 2 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un melange cyclohexane-acé-tate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pressi.on de 40 kPa en recueillan-t des fractions de 60 cm3O
On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de pro-duit de départ. Les fractions 2 a 4 sont concentrées a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(hydroxy-2 éthyl)-l tetrazolyl-5~ thio-2 vinyl7-3 Cméthoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acetamidô~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2 (isomere syn, forme E).
Spectre infra-rouge (XBr) bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 9~0, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,1 et 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~ ; 6,97 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 7,00 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-?.
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [[(hydroxy-2 éthyl)-l tetrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 [méthoxy-imino-2 (tritylami.no-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene--2 (isomere syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes à 50C. On laisse refroidir, . filtre et concentre à sec sous pression reduite (0,05 mm de mercure) a 20C. Le residu est triture dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille apres filtration et sechage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de 1' ~(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido3-7 carboxy-2 ~[(hydroxy-2 éthyl)-l tetrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octene-2 (isomere syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune pâle.

,; - 111 -Spectre infra-rouge (Ksr) bancles caractéristiques (cm 1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2); 3,77 et 4,41 ~2 t, 4H, -CH2CH2O-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 ~d, J = 4, lH, H en 6~; 5,89 (dd, J = 4 e-t 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple de reEerence 7 -Le produit de l'exemple 31 peut être mis en oeuvre de la manière suivante:
Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formique de l'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 me-thoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophenol dans 1 cm3 de N,N-dimethylformamide anhydre est refroidie à 0C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de N,N-diisopropyl N-ethylamine dans 3 cm3 de N,N dimethylformamide. Le melange reactionnel est rechaufEe et agite pendant 1 heure a 25C. L'evaporation du solvant sous pression reduite (10 mm de mercure) à 30~C
donne 0,19 g de residu dont l'examen chromatographique Cchromatoplaque de gel de silice; eluant: melange acetate d'ethyle-acetone-eau-acide acetique 50-20-10-10 (en volumes)~
montre la ~or~ation de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxy-imino-2 acetamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo r4- 2.0] octene-2 (isomère syn forme E):
Rf = 0,62.
Exem~le de reference 8 -..
A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxy-carbonyl-2 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, forme E
(decrit à l'exemple de reférence 1) dans 100 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thia-zolyl-4)~2 -tri-tyloxyimino~2 ace-tique, isomère syn, on refroidit à 4C et, sous agita-tion, on introduit successi-~ement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain refrigerant et agite pendant 1 heure 1~2 à 20C. On filtre et concen-tre le filtrat à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acetate d'éthyle, lave par - 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le residu est fixe sur 20 g de gel 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,6 cm, hauteur: 30 cm) (préparée avec un melange cyclohexane-acetate d'éthyle 80-20 (en volumes); on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'ethyle 80-20 ~en volumes), 1000 cm3 du mélan~e 70-30 et 1200 cm3 du me-lange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont evaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure a 20C); on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(mé-thyl-l tetrazolyl-5) thio~2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 tri-tyloxyimino-2 acetamido~-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~
octene-2, (isomere syn, forme E), sous forme d'une poudre - 25 de couleur creme.
Spectre infra-rouge (CHsr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH-2); 3,96 (s, 3H, `NCH3); 4,44 (d, J = 4, lH, II en 6); 5,35 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,40 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (d, J = 16, lIl~ -CH=CIIS-); 6,97 (s, lH, -COOCII~); 7,~0 (d J = 16, lH, =CHS-).

,~ ~

~ une solution refroidie ~ -10C de 2 cJ de benzhy-dryloxycarbonyl-2 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, (isomere syn, ~orme E), dans 17 cm3 de chlorure de méthylene et 0,64 cm3 de diméthylacetamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Apres 10 minutes a la même temperature, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 2 ~ois 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solu-tion est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04-0,06 mm) ~diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) préparée avec un melange cyclohe~ane-acetate ; d'éthyle 65~35 (en volumes). On élue par 2 litres du même melange sous une pression de 40 kPa en recueillant des ~rac-tions de 120 cm3.
Les fractions 6 à 21 sont concentrees sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C, on obtient 0~85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~`-3 oxo-8 C(tritylamino-2 -thiazolyl-4)-2 -trityloxyimino-2 acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ oct~ne-2, (isomere syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz): 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH-2); 3,94 (s, 3H, ~NCH3); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,41 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,71 (s, lH, (C6H5)3 CNH-I; 6,95 (s, lH, -COOCH~; 6,97 (d, J =
16, lH, -CH = CHS-).

~B~

On -traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(methyl-1 -tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2, (isomere syn, forme E), S dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50 ~ en volumes, pendant 30 minutes à 50C. On concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercure a 20C), reprend le residu dans 20 cm3 d'ethanol a 60C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'ether diethylique e-t seche. On obtient 0 t 24 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 ~(methyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ oc-tene-2, (iso-mere syn, forme E) sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caracteristiques (em 1) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.
Spectre de ~N du proton (350 M~lz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-C~I-2);
4,97 (s, 3H, ~NCH3); 5,25 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (St lH, H en 5 du thiazole);
6,96 (d, J = 14, lH, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, 1~, =CHS-);
9,50 td, J = 9, lH, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 L~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, forme E utilise pour la pré-paration de l'amino-7 benzhydrylo~y carbonyl-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7 octène-2, forme E, peut être prépare a partir du produit de l'exemple 15 en opérant de la manière sui~ante:
On agite a 25C pendant 3 heures un mélange de 0,8 g de benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbony~amino-7 (ethoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0] octène-2, forme E, 8 cm3 de dimethylformamide, 0,3 g de mercapto-5 methyl-l tetrazole et 0,45 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue par 200 cm3 d'acetate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution a 2 % de bicar-bonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec a 20C sous 20 mm de mercure l2,7 kPa). Le residu est chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,06-0,04) (diametre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm), on elue par 0,5 litre d'un melange cyclohexane -acetate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillan-t des frac-tions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrees a sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur creme.
Exemple de reference 9 -A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidQ7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloL~4.2.0~
octene-2, isomere syn, forme E (obtenu comme decrit a l'ex-emple 11) dans 85 cm3 de N,N dimethylformamide sec on ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-o~yde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropylethylamine et on agite pendant 30 minutes a 25C. On ajoute a nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropylethylamine et agite encore pendant 10 minutes a 25C puis on dilue par 250 cm3 d'acetate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium; apres sechage sur sulfate de magnesium le solvant est evapore sous pression reduite (30 mm de mercure) a 40C. Le residu (3,5 g) est joint a 0,5 g de produit ohtenu de la même maniere et chromatographie sur 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) - 115a ~
' .~

(diamètre de la colonne: 5 cm) en eluant par 10 litres d'un melan~e d'acetate d'ethyle et de methanol 98-2 (vol.~ sous une pression de 50 kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 a 4 on recupère 1,1 g de produit de depart inchangé. Les fractions 45 a 75 sont concentrees à sec sous pression reduite ~30 mm de mercure) à 40C et on obtien-t 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-8 ~oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 oc-tene-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.
Spec-tre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-ques (cm 1) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750-Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,97 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,57 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,0 (sr 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-); 7,1 à 7,5 (massif, aromatique); 8,25 (d, J = 9, lH, -CONH-).
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 L~oxyde-l pyridyl-2) thio-2 viny y -3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2r isomere syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluee avec 21 cm3 d'eau distillee et agitee pendant 20 minutes a 50C. Apres fil-tration a chaud les solvants sont evapores sous pression reduite (10 mm de mercure) a 40C. Le residu est triture avec 50 cm3 d'éthanol. On amene a sec sous pression reduite (30 mm de mercure) à 40C. L'operation est repro-duite une fois. Le residu est repris dans 50 cm3 d'ethanol;
le solide est essore, lave par 15 cm3 d'ethanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther ethylique, puis seche sous pression - 115b -4~

reduite tlO mm de mercure) à 25C. On ob-tient 0,98 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 carboxy-2 oxo-8 C(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 a~a-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristi~ues (cm 1) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,75 et 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, =NOC~3); 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, lH, H en 3 pyridine); 7,1 a 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine +-NH2); 7,63 (d, J = 7, lH, H en 3 pyridine); 8,32 (d, J = 6, lH, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple de reference 10 -A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0 octene-2, isomare syn, forme E (obtenu comme décrit a l'exemple 27) dans 40 cm3 de dimethylformamide, on ajoute successivement a 22 C, sous atmosphere d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On agite pendant 15 minutes a 25C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle~
lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 ~, 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solu-tion demi-saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec a 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acetate - 115c --. ~

d'~thyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g d~ gel de silice Merck (0,05-0~2) (diamètre de la colonne : 2,4 cm).
On élue p~r 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueill~nt successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 ~m3 jaune -pâle et une fraction 3 de-360-cm3. Cette dernière est concentrée ~
sec à ZOC sous pression réduite~(20 mm de mer~ure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [m~thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl^4)-2 acétamido]-7 t(méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4,2.07 octène-2, isomère syn, forme E
soug la forme d'une meringu~ brun-orangé.
~ pectre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3400, 1780, 1720, 168n, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, alO, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) lS 2,45 (s, 3~1, -CH3) ; 3,62 et 3,77 (2d, J ~ 18, 2H, -SCH2-) ; 4,09 (s, 3H, -OCH3) ; 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,93 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,03 (~, lH, (C6115)~CNW-) ; 6,76 (s, lH, H du thiazole) ;
6,~5 (s, lH, -COO~Cil-).
On agite à 50~C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g de benzllydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazol-yl-4~-2 acétamido]-7 ~(methyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4~2.0~7 Oceène-2, iSOmère syn, forme E dans ull mélange de 60 cm3 d'acide f~rmique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refr~idi vers 20C e~.concentle le filtrat à sec ~
30C sous pression r~duite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu p~r 50 cm3 d'ethanol, concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois ceete opération. Le solide résiduel ~st traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20C est filtrée. On recueille après s~chage 1,96 g d'[(amino 2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(mé~llyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3420, 3320,-3230, 1765, 1675, 1655, 1620, ~535, 1325, 1210, 1040, looo, 810 .~

Spectr~ de Rl-lN du proton (35(~ Mtlz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 7,33 (s, ~H, -Clli); 3,70 e~ 3,'37 (d, J = 18, 2H, -SCI-I7-); 3,86 (s, 3H, -OCII3); 5,23 (d, J = 4 111, H en 6); S,81 (dd, J ~ 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,14 à 7,20 (massif, 5H, 5 -Cll=CH- et-NH3 ); 7j31 et 7,~s6 (2d, J - 7, H d~ la pyridazine~;
9,62 (d, J = 9, IH, -CONLI-).

A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy-10 loxy-2 vinyl)-3.thia-5 aza-l bicycloC4.2 0] ortène-2~ isomere syn, fo~me E (obtenu co~ e décrit a l'exemple 22) dans 40 Cm3 de N,N-diméthylforr~amide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrocriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 minutes a 60C puis dilué
15 par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée.
Après séchage sur sulfa~e de magnésium, filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 nan de mercure) 3 40C on chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne:
4 cm) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant 20 des fractions de 100 cm3; les fractions il à 29 sont concentrées à see sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40DC. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (trityl.amino-~ thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, 25 isom(ère syn, fornle E.
Spectr- infra-rous~e (~HBr3), bandes caract~ristiques (cm 3360, 3200, 2820, 1795, 1~10, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760 Spectre de RMN (lu proeon (350 Mll~, CDC13, ~ en pp~n, J en ilz) 3,30 ts, 311,-CH~ triazine); 3,30 et 4,0 (AB, J ~ 18,-S(o)cH2); 3,88 30 (s, 3H, NOCH3); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,02 (dd, J = 4 et 9, lH, I' en 7); 6,32 (d, J = 16, lH,~CH=CH-S); 6,68 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (s, 1ll, -CHtC611~),); 7,15 à 7,55 tmassif, aromatiques +
-CONH- + (C6H5)3CNH- + -CH=C~IS )-il~

A une ~olution refroidie h-30C de 2,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~(dinxo-5,6 méthyl-4 Létrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3) Lhio-2 vinyl~-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de N,N diméthylacétamide, on ajou~e 0,53 cm3 de tri~hlorure de phos-phore et agit~ le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapor~ le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C. Le ré~idu est chromaLographi~ sur 120 g de gel de -silice ~0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 cm,hauteur 20 cm) en ~luant par ROUS
2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acé~a~e d'éthyle 20-80(vol.) /une 15 pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 a 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) ~ 40C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 ~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acétami-20 dQ1-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isom~re syn, forme E
sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (Cl~br3), bandes caractéristiqes (cm 33~0, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 10~l0, 9~0, 755, 740 Sp~ctre d~ RMN du proton (350 ~z, CDC13, C en ppm, J en ~z) 25 3,41 ~s, 3H, -CH3 triazine) : 3,58 et 3,68 (AB, J 3 18, 2H, -SCH2-) ;
-- 4,0'~ (s, 3H,:NOCH3~ , 5,10 (~, J = 4, lH, H en 6) ; 5,95 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du thiazole) ; 6,84 ~d, J ~ 17~
111, -CH~CH-S-) ; 6,96 ts, 11l, -Cll(C6115)2) ; 7,03 (d, J ~ 9, lH, -CONII-) ;
7,15 ~ 7,55 (massif, aromatiques ~ (C6H5)3CNH- ~ -CH~CHS-) ; 10,8 (s, 30 111, -NH- tria~ine).
1,7 g de ben~hydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 - t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny V-3 rm~hoxy~
imino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acét~midoJ~7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isom~re syn, forme E sont dissou~ dans 3~ 24 cm3 d'acide formique ; après addition de 16 cm3 d'eau distillee, le mélan~ réactionnel e~t chauffé pendant 25 minutes ~
50~C, puis filtré à ch~ud et concentre à sec ~ous pression réduite (10 mm de ~rcure) 3 40C. Le ~olide e~t triture avec 40 cm3 d'éthanol et on amene ~ sec s~us pres~ion reduite (30 mm de mercure) à 40C ;
cetLe opération e~t répétée une fois puis le résidu obtenu est repris 5 par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25UC. On obtien~ 0,85 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4 cétrahydro-l~4~5~6 triazine-1,2,4 yl-3) ehio-2 viny V-3 oxo-8 10 thia-5 aza-l bicyclo~4.~2.Q7 octène~2, isomère syn, forme E 90US la forme d'un solide de couleur crèm~.
Rf = 0,37;chromatoplaque de ~el de silice ; éluant :
acétate d'éthyle-eau~acide acetique 3-2-2 (vol.) Spectre infra-rou~e (K~r), bandes caractéristiques (cm 15 ~300, 3260, 2600, 1770, 1705, 16~0, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950 Spectre de RMN du proton ~350 MM7, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,~5 (s, 3H, ~H3 triazine) ; 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H,-SCH2) ;
3,87 (s, ~H, =NOCH3) ; 5,22 (d, J = ~" lH, H en 6) ; 5,80 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,75 (s, 1~1, ll du tlliazole) ; 6,~3 (d, J - 16, 20 CH=CH-~-) ; 7,11 (d, J - 16, lH,-C~I=CH-S-) ; 7,20 (s large, 3H,-NH3 ) ;
g,58 (d, J = 9, lH,-CONII-).

On agite ~ 60C pendanC 80 minutes, sous a~oce, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2tméthoxyimino-2 (~ritylamino-2 25 thiazolyl-4) 2 ac~tamido]-7 oxo-8 o~yde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia ~
aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, ~orme E,(obtenu comme décrit a l'exemple 22),58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ehioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidl.ve~s 20C ese dilué avec 30 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lave 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésiu~, filtrée et concentrée ~ sec a 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, dissous dans 2S0 cm3 d'ac~tate d'échyle, est filtré sur une ~colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle.
L'éluat est évapor~ a sec sous pression réduite (20 mm de mercùre~ à 20C.
On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarhonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2 5 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 tria~ine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}~3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 aeétamidoJ~7 oxo~8 oxyde 5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomèr~ syn, forme E, 90US la form~ d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (c~
10 3400, 2830, 1800, 1120, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, IllO, 1040, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 ~Iz, CDCl3, C en ppm, J en Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,60 (t, J = , 2H, -CH20-) ; 4,05 (t, J ~ 5, 2H, -CH2N~); 3,34 et 4,1 (dd, J = ]8, 2H,-S(o)CH2-);4,00 (s, 3H,-NOCH3) ;
15 4,66 (d, J = 4, IH, H en 6) ; 6,0~ (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ;
6,71 (9, IH, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, lH, ~CH=CHS-) ;
6,97 (s, IH, -COI)CH-).
A un~ solution re~roidie à -10C de 5,3 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 {[(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1.4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 L~etho~yimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 a~a-l bieyelo ~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme F dans 53 cm3 de ehlorure de méthyIène, on ajoute 2,06 em3 de dimé~hylacétamide puis 0,~1 cm~ de trichlorure de pho~phore.On agite pendant 2 heures 3 -10C puis dilue 25 la solution dans 750 cm3 d'aeétate d'~thyle, lave eette solution deux . fois par 100 cm3 d'une solution saturée de biearbonate de sodium, deux ~ois par 100 cm3 d'une solution sat`urée de chlorure de sodium, s~ehe sur sulfate de magnésium, concentre ~ 50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique.
30 Le solide formé est isole par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique e~ séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de eouleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyelohe~ane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une cDlonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la eolonne 6 cm,hauteur 20 em). On élue avee 35 1500 cm3 d'un melange acétate d'éthyle-eyclohexane 70-30 (vol.) 80US
une pres~ion de 40 kPa en reeueillant des fraetions de 75 cm3. Les fractions 9 a 19 son-t concen-trees a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ioxo-5,6 (methoxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J oc-tène-2, isomère syn, forme E sous la Eorme d'un solide de couleur creme.
Spectre infra-rouge (Ksr)~ bandes caracteristiques (cm ) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH2O-); 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N ); 3,60 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SC~2-); 4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH, -COOCIH-).
On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl~2 {~dioxo-5,6 (methoxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.~7 octene~2, isomere syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes a 50C sous agitation. Le melange est dilue avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtre et concentre a sec a 40C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le residu trois fois par 50 cm3 d'etha~ol en evaporant chaque fois à sec sous pres-sion réduite (0,05 mm de mercure). Le residu est repris par 200 cm3 d'éthanol a reflux, filtré à chaud sur verre fritté, le residu a nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol a reflux, filtré a chaud, les deux filtrats reunis sont concentres à
20 cm3, refroidis a 0C et le solide obtenu est filtre et séche. On obtient ainsi 1~45 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (methoxy-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo[4.2.07 octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes carac-téristiques (cm 1) 34~0, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH2O-); 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N ); 3,62 et 3,73 (2d, J ~ 18, 2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, lE-I, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-~; 7,29 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-); 6,70 (s large, 3H, -NH3 ); 9,55 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,64 (s, lH, =N NHCO- ou =N N =C-).
OH
La (mé-thoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thloxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.

On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mëlange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène 2, isomère synl forme E, (obtenus comme decrit à l'exemple 22)l 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de diméthoxy-2,2 ethyl-4 dioxo-5l6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2l4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropylethylamine. On dilue le melange par 600 cm3 - d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur -sulfate de sodium, filtre et concentre ~ sec sous pression réduite (20C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le residu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de me-thylène, est chro-, ~ ,~,, ~8~

matographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm). On elue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acetate d'ethyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concen-trees à sec a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acëtamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme dlune meringue de couleur beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en cm 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en H2) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,94 à 4,06 (m, 5H, ~OCH3 et `NCH2-);
4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH-).
On traite a -10C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L(dimethoxY-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 ~hio-2 vinyl} 3 rmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de dimethyl-acetamide dans 100 cm3 de chlorure de methylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on àjoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le melange par 600 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 ~ois 150 cm3 d'une solution ~ 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-- saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium~

, ~
~ ., filtre et concentre à sec à 20C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le xesidu est repris dans 50 cm3 d'acetate d'e-thyle et la solution est chromatographiee sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diame~tre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On elue par 1 litre d'acetate dléthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3~ 4 et 5 sont concentrées à
sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) a 20C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(dimethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 ~etrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo ~4.2.Q7 octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue orangee.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-ques en cm 1 3380, 1780, 1720, 1680, 1515,1490, 1445, 755,740.
Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 .

.

~24 (d, J = 5, 2H,~ NC1l2-) ; 4,02 ~Y, 311, =NOCH3) ; 4,65 (t, J = 5, lH, -Ctl(OCH3)2) ; 5,0~ (d, J = 4, 1It, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,73 (s, lH, H du thiazole) ; 6,83 (d, J 3 16, lH, -CH=CHS-) i 6,95 (s, lH, -COOCH-).
1/ a) On Craite a 50UC pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-l,4,5,6 ~riazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl?~3 ~méthoxyiminO 2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQJ-7 oxo-8 thia-5 az~-l bicyclo ~4.2.Q7 octène-2, isom~re syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %. On con.~entre le mélange ~ sec à 50C sous une pression de 0,05 mm de mercure (0,007 kPa),reprend dans 50 cm3 d'ac~tone, concentre à sec à 30~C sous pression réduit& (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette op~ration une seconde fois.
Le solide obt~nu esc craité à 60~C pendant 10 minutes sous agitation par SO cm3 d'acétone, on filtre la suspension re~roidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'~tamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy~
iminO-~ acétamido]-7 carboxy-2 [rdioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,~ yl-3~ ehio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor4.2.0~ octène-~, isomère syn, forme E.
Spectru infra-rou~e (~8r), bandes caraCt~ristiqueS en cm 3500, 2~00, 177~, 1715, 1~80, 1540, 1050, 950 SpeCLre de RMN du proton t350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz) 3,87 (A~ limite, 2H, SCH2-) ; 4,30 ts, :3H, -OCH3) ; 5,20 (s large, 2H,~ NCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, lH, 1-1 en 6) ; 6,03 (d, J = 4, lH, 11 en 7) ; 7,22 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, lH, H du thiazole) ;
7,72 (d, J = 16, IH, =CIIS-) ; 9,74 (s large, IH, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MMz, CF3COOD ~ D20, ~ en ppm, J eD Hz) 3,82 (A~ limite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 3H, -OCH3) ; 5~10 (s large 2H,~ NCH2-) ; 5,31 (d, J = 4, IH, H en 6) ; 5,96 (d, J = 4, lH, H en 7) ; 7,06 (d, J 5 16, lH, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, lH, H du thiazole) ;
7,56 (d, J - 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s large, lH, ~CHO).
b) On peut ~galem~nt opérer de la manière suivanCe.
On chauffe à 50~C pendant 30 minutes et sous agitation un 35 m~lange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 , ~

~m~tl~oxyimin~-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyelo~4 7.0~ oct~n~-2, isomèr~ syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pUr, 1,27 cm3 d'eau ~t 6 ~ de &el de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec a 30Ç sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) 5 et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-o, 7) (diamètre de la colonne : 2 cm, ha~teur : 17 cm).
On elue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3~
(vol.~ en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre ~ sec les Eractions 3 à 26 à 27C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le 10 ~olide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu ee obtient 0,4 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino~2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(-dioxo-5,6 formylméthyl-4-tétrahydro-1j4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.oJ7 octène-2, isOmère syn, forme E dont les caractéristiques RMN
15 et infra-rou~e sont identiques ~ celles du produit decrit en (a).
2/ On agite jusqu'à dissolution et so~s azote un mélange de 0,297 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidQ7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza~1 bicyclof~.2.Q7 octène-2, 20 isomère syn, form~ E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et IyopHilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'rtamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylmethyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0~ octène-2, isomère 2S syn, forme E, hydrate d'aldehyde Spe~tre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 Spectre de RMN du proton (350 ~Iz, ~MSO d6 ~ D20, ~ en ppm, - J en Hz) 30 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 5,06 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ; 5,08 (s, lH, -CH(OH)2) ; 5,63 ~d, J - 4, lH, H en 7) ; 6,44 (d, J ~ 16, lH, -CH=CHS-) ; 6,76 (s, lH, H du thiazole? ; 7,24 (d, J = 16, lH, -CHS-) ; 9,60 (s, O,OSH, -CHO).

Le spectre de ~N de ce qel de sodium, hydrate d'ald~hyde, tiré dans CF3CO~D montre qu'en solution dans ce solvan~ le produit est sous forme ald~hyde rspectre identique à celui décrit en 1/ (a ~.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,274 peut être préparée de la maniere suivante :
On prépare une solution de méthylate de sodium par disso lution de 4,15 g de sodium dalls 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de tdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxaiate d'éthyle. On porte a reflux sous agitation pendant 4 heures et laissc re~roidir. Apr~s une nuit, la Yuspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois ~5 cm3 d'éther. Le solide est mis en soluLiotl dans 40 cm3 d'eau et, apr~s refroidissement vers 4C, la solution est acidifiée à pH 3 par de llacide chlorhydrique 4N et laissée à 4C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la for1ne d'un solide blanc.
F. inst.tKofler) 5 172C (déc.).
Spectre infra-rouge (KBr), bande~ caractéristique6 en cm~
3280, 3250, ]695, 1380, 1130, 1050 Sp~ctre de RMN du proton ( 80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3 30 (s 611 -Cll(OC~1~)2); 4,3~ (d, J = 5,5, ~11, ~ NC~12-) ; 4,94 (t, J G 5,5, lH, -C~l(OCH3)2).
La (dimethoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante :
A une ~olution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ~joute en 1 heure, sou~ agitation à une température comprise entre 5 et 9C, 37,7 g d'isothiocyana~e de dimétho~y-2,2 éthyle.
Après 12 heures ~ 4~C, le m~lnn~e est concentré a gec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPn). La Dirop jaune obtenu crist~llise apr~s amorçage. Le ~olide es- dissous ~ chnud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures ~ 4C, on filLre e recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la fo~me d'un solide blanc.
F. inst. (~ofler) = 69C.

EXEL`IPLE DE REFERENCE 14 -.
On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4~-2 acékamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.07 octène-2, isomere syn, forme E selon le procede decrit à l'exemple de reference 13 mais a partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diethoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 en presence de 2,85 cm3 de N,N-diisopropylethylamine dans 75 cm3 de dime-thylEormamide.
La chromatographie est realisee sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diametre de la colonne:
5 cm, hauteur: 40 cm) en eluant par 5 litres d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,15 (-t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18, lH, -SCH-); 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-);
3,90 à 4,20 (massi~, 6H, =NCH2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,72 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2); 6,04 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du -thiazole);
6,85 (d, J = 16, lH, -C~l=C~IS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 11,94 (s large, lH, =NNHCO- ou =N N=C-).

On traite à -10C pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~4.2.0~
octene-2, isomere syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de methylene et 2,88 cm3 de dimethylacetamide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit a l'exem-ple 4(a) en chromatographiant sur une colonne de 200 g de '1~

gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
4 cm, hauteur: 4g cm) e-t en eluant par 2 li-tres d'un melan-ge cyclohexane-acetate d'ethyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxc-5,6 -tetrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 L~ethoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.~7 octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifie par dissolution dans 20 cm3 d'acetate d'ethyle e-t addition de 100 cm3 d'oxyde de diiso-propyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteris-ti-ques en cm 1 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, -OCH2-); 3,60 (d, J = 18, lH, -SCH=);
3,97 à 4,06 (massiE, 6H, -OCH3, `NCH2-, -SCH=); 4,76 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6~i 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, lH, -CONH-);
6,~2 (s, lH, -COOCH-)i 11,30 (s large, lH, --NNHCO- ou =N
N=C-).
OH
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diethoxy-2,2 é-thyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le residu par 20 cm3 d'acetone, concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), repète l'operation 2 fois~ triture le résidu dans 40 cm3 d'acetone, chauffe à

- 12~ -4~

reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspen-sion refroidie. On obti~nt 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante:
On dissout 50 mg du produit precédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre a sec a 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On depose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de la coIonne: 2,5 cm, hauteur: - ;~
3 cm) et élue par 100 cm3 d'un melange acetate d'ethyle-acide.acetique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre a sec les fractions 2 a 7 (30C
sous 0t05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg diL~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 L~dioxo-5,6 formylméthyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny y-3 oxo-8 thia-5 .. . .. . . . . ..

14~

aza-L bicyclofZ.~.Q7 oct`en~-2, isom~re syn, forme ~ sous la forme d'une poudrc de couleur crème dont les caracteristiques inEra-rouge et RMN sont ideneique~ à celles du produit de l'exemple de référence 13. . La ~diethoxy-2,2 éthyl)~4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-5 triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
A-une-solution...de.2,07.g de sodium.dans..70.cm3 de méthanol sec, on ajoute succeSsivemene 18,6 g de (di~thoxy-2,2 éthyl)-4 thio-semicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diethyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 10 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié ~ pH = 2 en refroidissant à 4C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution s~turée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 15 à sec à ~0C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotria ine-1,2,4.
La (diéthoxy-2,2 é~hyl)-4 tl;iosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diethoxy-2,2 éthyle dans I$0 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4C et filtre le mélange,.on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F = 96C,.
25-EXE~PLE DE REFERENCE 15 _ A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acécamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thla-S aza-l bicycloC4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E
(obtenus comme décrlt a l'exemple ~n (l~ns 70 cm3 de N,~-30 dim~thylformamide sec on a~oute 1,5 g de carbamoylmethyl-4 dloxo-5,6 thioxo-3 pe~hydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,~-diisopropyl~thylamine, Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65~C sous azote, pui9 dilue par 300 cm3 d'acétate d'éthyle e~ lavé par 3 fois 100 cma d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et flltration 35 on évapore le sol~ant sous pre~sion réduite (35 m~ de mercure ; 9,4 kPa) à 40C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.

., 3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont cllromatographiLs ~ur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et 5 recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 ~ 32 sont évaporées à-sec sous pres~ion reduite (35 mm de mercure ; 9,4 kPa) à 40C. On obtient 2,7 g de b~nzhydryloxycarbonyl-2 C(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,S tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 10 thia-5 aæa-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm 3450, 3390, 319~, 2820, 1780, 1720, 1685, lS9o, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton ~350 Mliz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 15 3,fi2 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (s, 3H, ~NOCH3) ; 4,41 (s large, 2H, -CH2 CONH2) ; S,22 (d, d = S, 1~1, H en 6) ; 5,75 (dd, J ~ 5 et 9, lH, H cn 7) ; 6,71 (s, lli, H du thia~ole) ; 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CII=CH-S-) ; 6,94 (s, 111, -CH(C6H5)2) ; 7,15 ~ 7,50 ~Mt, 25H, aromatiques) ; 7,71 et 8,80 (2s, 2 x lH,-CONH2) ; 9,58 20 (d, J = 9, lH, -CONH-C7) ; 12,65 (s, lH, =NN=Ç-()H ou =N-NH-~-).
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 ~riazin~-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 fiméthoxyimino-2(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, ixombre syn, forme E sont dissou~ dans 25 47 cm3 d'acide ~ormiq~e. Après addition de 30 cm3 d'eau ~istillée le m~lan~e reactionnel est chauff~ pendant 30 minutes à 50C puis dilué
p~r 17 cm3 d'eau distillée et ~iltr~. Le filtrat est concentré sous pression r~duite (5 mm de mercure ; o,67 kPa) à 40C. Le résidu est trituré 9Vf~C 50 cm3 d'éthallol anhydre que l'on ~vapore SOU5 pression - 30 réduite (30 mm dL mercure ; 4 kPa) ~ 40C ; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repri~ dans SO cm3 d'éthanol anhydre.
L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure ;
0,67 kPa) à 20C. On obtien~ 1,3 g d'~(nmino 2 thiazolyl-4)-2 m~thoxy-35 imino-2 acétamid47-7 ~(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 c~rboxy-2 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige.

~ pectre il~fra-rouge (~r), bandes caractéristiques en cm 3410, 3320, 3200, 31~0, 2UOO, 177~, 171~, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, ')45 Spectr~ de RMN du pr~n (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) .3,63 ec 3,83 (A~, J ~ 18,-2H, -~Cii2-) ; 3,87 (fi9 3H, ~NOC113) ; 4,45 ~s lar~e, 2H, -CH2-CON112) ; 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, ~1 en 7) ; 6,75 (s, lH, H du thia~ole) j 6,90 et 7,08 (2d, J - 16, 2 x lH, -CH~CH-S-) ; 7,32 (9 large, 2~ NH2 thi~z41e) ;
7,70 (s large, 2H, -CONH2) ; 9,60 ~d, J = 9, lH, -CONH-C7) ;
~NN=C-OH ou -NNH-~ 12 ppm.
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotri~zine~l,2,4 peut être préparée de la m~nière suivante :
8,33 g dléthoxycarbonylm~thyl-4 thiosemicarbazide (GANTE
ee LANTSCH, Chem. Ber., 97, 9a9 (1964))sont mi6 en su6pension dnns 250 cm3 d'une solution saturé~ d'ammoniac d~ns l'é~hanol et le mélange réactionnel agite à 25C pendant 22 l~eure~, L'insoluble est essoré, lavé par 2 foi~ 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'~ther ; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylmethyl-4 thiosemicarba~ide F ~ 188C.
On obtient 3,8 g de carbam~ylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carba~oylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'~thyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOlNE, ~ull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Spectre inra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en c~
25 355~ 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200 FrXEP~LEDE REFERENCE 16 ~
On a~ite ~ 60C sous a~ote pendant 3 heure6 un mél~nge de 10,04 g de be~zhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityla~ino-2 thiazolyl-4)-2 acéLamido~-7 oxo-8 oxyd~-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 Chia-5 s~-l bicyclo~4 2 Q~ oclène-2, iuom~re ~yn, forme E, (obtenus co~ne décrit à l'exemple2 ~,200 cm3 de dim~Lhylformamide, 2~22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thi~xo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'~thyle, lave psr 2 fois 200 c~3 d'eau et 2 foi~ loo cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filLre et concentre ~ sec à 20C sous 20 ~m de mercure.On reprend le résidu dan~ 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 ~ de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre ~ sec à
20C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne :
6,1 cm). On élue par des melanges cyclohexane-acetate d'éthyle 2 litres 20-80 (vol.), 1 litre 10-90 (.vol.) puis 2 lieres d?a~étate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les frac~ions 8 à 28 sont concentrées à ~ec à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'~(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5~ tria~ine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl7-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 10thiazolyl-4)- acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 a~a-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spec~re infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 3380, 1800, 1720, 1670, 1515~ 1045, 940 15Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,29 (2d, J ~ 13, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4,45 (d, J = 5, 2H, ,NCH2-) ; 5,05 (d, J = 4, IH, H en 6) ; 5,17 3 5,27 (Mt, 2H, -CH~) ; 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2tl, H en 7 et -CH=CH2 ) ; 6,78 (s, lH, H du thiazole) ; 6,95 (d, J - 16, lH, -C~=CHS-) ; 6,97 (s, lH, -COOCH') ;
7,09 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; 8,78 (s, IH, -NHC(C6H5)3) ; 9,~4 (d, J = 9, IH, -CONH-) ; 12,62 (s, lH, =N-NI~-CO- ou =N-N=C-).
OH
A un melange refroidi à -10C d~e 2,34 g d'{Ç(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,~ yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxyGarbonyl-2 LméthoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 25 yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0]
octène-2, i~om~re syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -lODC. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, làve par 50 cm3 d'eau, 30 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche Qur sulf~te de sodium, filtre et concentre à sec à 30C sous 20 mm de mercure.
Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé ~ur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et dépose sur une colonne de 30 g de gt'l de siIice (diam~tre d~ la colonn~ : 1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un melallge cycloh2xa~ acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant d~ fraceion~ du 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 70C SOUS pres ion réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'{~(allyl-3)-4 dioxo-5,~ tetrahydro-1,4,5,6 tria~ine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy~
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétam;do~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735 Spectre de RMN du proton (350 ~z, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,03 (s, 3H, -OCH3) , 4,52 15 (d, J = 4, 2H, ~NCI12-) ; 5,09 (d, J - 4, IH, H en 6) ; 5,26 ~ 5,38 (2d, 2H, =CH2) ; S,78 à 5,88 (mt, lH, -CH=CH~) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du thiazole) ; 6,86 (d, J - 16, -CH-CHS-) ; 6,96 (s, lH, -COOCH-) ; 7,()5 (d, J = 9, lH, -CONH-) ;
11,68 (s, lH, =NNIICO- ou =N-N=~-).
01~ . .
On dissout 1,34 g d'{L~alIyl-~)-4 dioxv-5,~ tétrahydro-1,4, 5,6 triaæin~-I,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimin~-2 (tritylamino-2 ~hia~olyl-4)-2 acétamidol~7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor4~2~Q7 oct~ne-2, isvmère syn, formc E dans 13 cm3 d'acide formiqu~, ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauffe sous agitation à
50C pendant 30 minutes.Après refroidiss~ment, le mélange est filtré
e~ la solution`est concentré~ à sec ~ 30C sous pression réduite (0,05 inm de mercure). Le résidu est repris dana 50 cm3 d'éthanol, on chasae le solvant aoua pression r~duite ~20 mm de mercure) à 20C
et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traite au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le fil~rat à 50 cm3, à 30C sous une pression réduite (20 mm de mercure)et refroidit pendant 1 heure à +4C. Après filtra-tion et sécllage du précipité, on recueille 0,37 g d'{~(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~(amino-2 tI~iazolyl-4)-2 méthoxyilnino~2 ac~tamidQ7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4 2.0~ octene-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une poudre jaune.

S~ Lr~ iufra-rou~e (!~r), bancles caract~ris~iques (cm Jhl!(), ~300, 1 775, 1710, 168(~, lS35, It)40, 945 Sl~ctr-~ de RMN du prutvn (350 ~, DMSO d6, ~ ~n ppm, J en Hz~
3,b3 eL 3,~0 (2d, J = ~8, 2H, -~C~12-); 3,8~ (s, 3H, -OCH3); 4,48 (d~
5 J ~ 4, 2H, .NCtl~-); 5,19 ~ S,27 (mt, 3tl, =CH2 et H en 6) ; 5,74 à
5,92 (mt, 2tl, -C~=CH~ et H en 7) ; 6,74 (s, rH, H du thia~ole) ;
6,91 ~d, J ~ 16, 1~1, -Cll=CtlS-); 7,09 (d, J = 16, lH, -CHS-~ ;
7,18 (s,-NH3 ); ~,60 (d, J - 9, IH, -CONH-); 12,61 (5, lH, ~N NHCO-ou -N-N=C- ) .
OH
L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
EXEMPLE DE hEFERENCE 17-Une ~olution de 4 ~ dc sel de sodium de N, N diméthylcarbamoyl~
métl~yl-4 dioxo-S,h Lhioxo-3 p~rhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N,N diméthylformamide e9t trait~ par ~,60 cm3 d'acide formique puis chauffée ~ 60DC sous azote. On ajoute enYuite 8 g de ben~hydryloxy~
carbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri~ylamino-2 chiszolyl-4)-2 acétamidQ7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-~ thia-S aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte ell 1O minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamin~ dans 20 c~3 de N,N dimethyl~
formamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60C puis dilue par 600 cm3 d'esu distillée et extrsit par 2 fois ~50 cm3 d'acéCate d'é~hyle. Les extraits organiques sont lav~s suc~cesYivem~nt pgr 200 cm3 de solution 0,1 N d'acide chlorhydri~ue, 20~ cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate ~e s~dium et 200 cm3 d~ ~oluti~n demi-saturée de chlorure de sudium, pui~ sechéq sur sulfate d~ magnésium. Le r~sidu obtenu par - concenCration à sec sous pression rédui~e ~30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30DC du solvant est chromato~rapi~i~ sur une colonne ~h~uteur : 30 c~, dianOètre . 5 cm) de gel de ~ilice ~0,04-0,06 mm) en ~lu3nt sou~ 50 kPn 30 par 2,5 litres d'ac~tate d'~thyle~ pui9 1,5 litre de mél~nge d'~cétate d'éthyle et de m~thanol (95-S ~volJ). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunie3 et concentr~es à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {~(N,N dim~thylcarbamoylméthyI~4 dioxo-5,6 t~trahydrD-1,4,5,6 tria~ine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl} 3tméthuxyi~ino-2 (tricyla~ino~2 35 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 Dxo--3 oxyde-5 thia-5 a7a-l bicyclol~.2.
octène-2 (isomèr~ syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleu~
sau~on.

Spectre infra-rouye ~CHBr3), bandes caractéristi-ques (cm 1) 3380, 3200j 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740-Une solution refroidie a -10C de 2,4 g de S benzhydryloxycarbonyl-2 {L~,N dimethylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 GéthoxYimino-2 (tritylamino-2 -thiazolyl-4~-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2 (isomère syn, forme E) dans 4& cm3 de chlorure de methylène est traitee par 1,47 cm3 de N,N dimethylacetamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitee pendant 3 heures vers -10C. Le melange réactionnel est dilue par 100 cm3 de chlorure de methylène et verse dans 100 cm3 de solution demi-saturee de bicarbonate de sodium.
La phase organique est lavee par 100 cm3 de solution demi-saturee de chlorure de sodium, sechee sur sulfate de ma~ne-sium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2,2 cm~ hauteur: 30 cm) en eluant par 600 cm3 d'acetate d'ethyle et recueillant des ~ractions de 25 cm3.
Les fractions 10 à 21 sont reunies et concentrees à sec.
On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N,N dimethyl-carbamoylmethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-ques (cm 1) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MI-Iz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,60 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3~;
4,73 (s large, 2H, -CH2CON'); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6);

5,93 (dd, J - 4 e-t 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,92 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2); 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH-et -CH=CHS-); 7,81 (s large, lH, trityl -NH-); 11,25 (s large, lH, -N-C-OH ou -N-C- triazine).
H O
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N,N dimethylcarbamoyl-methyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 L~e-thoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidQ7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique a 98 %
et chauffe le melange reactionnel pendant 45 minutes a 50C.
Apres fil-tration pour eliminer l'insoluble~ on concentre a sec sous pression reduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) a 40C. Le residu est repris et -tri-ture dans 20 cm3 d'ethanol que l'on concentre ensuite sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 30C. Le solide est repris dans 25 cm3 d'éthanol e-t essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séche. On obtien-t 0,62 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 carboxy-2 {[(N,N diméthylcarbamoylmethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl 57 thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (XBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 ~s large, 2H, -CH2CON'); 5,21 (d, J = 4, lH, I-I en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -N~l2~; 9,60 (d, J - 9, lH, -CONH-C7); 12,73 (s, lEI, -N=~-OH
ou -N~l-C- triazine~.
o Le sel de sodium de la (N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-lr2,4 peut etre obtenu pax la methode de M. PESSON e-t M. AN~OINE, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 par action d'oxalate d'ethyle sur la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 thiosemi-carbazide dans le me-thanol en presence de methylate de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes carac-teristiques (cm ) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
EXEMPLE DE ~EFERENCE 18 -On porte à 80C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosylo~y-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 ethoxycarbonyl-methyl-4 thioxo-3 perhydrotri.azine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de dimethylformamide.
Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acetate d'é-thyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magné-sium, filtre et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le residu est chromatographie sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,9 cm, hauteur: 31 cm) et elué
par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d'acetate d'ethyle en recueillan-t des fractions de 100 cm3. On concentre a sec les fractions 10 à 40 sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 ~ ~....
-yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~mé-t~oxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm ) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700-Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,280(t, J - 7, 3H~ -CH2CH3); 3,32 et 4,50 (2d, J = 13, 2H, -~CH2-); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, J = 7, 2H, -O-CH2CH3); 4,60 (s, 2H,`NCH2COO-); 4,~3 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,05 (dd, J = ~ et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,76 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,95 (s, lH, -COOCH'); 11,54 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
A une solution refroidie à -10C de 6 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 tetra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 [methoxy-imino-2 (tritylamino~2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de dimethylacetamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient ~ -10~C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilue dans 750 cm3 d'acétate dlethyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturee de bicarbo-nate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure de sodium et evaporee à sec sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le residu est chroma-\ tographie sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0l2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm, hauteur: 18 cm) et elue par 0,S litre d'acétate d'ethyle en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à
7 SQUS 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 ., ~
'' ;

tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 Cmethoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une rneringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques (cm 1) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en "
ppm, J en ~z) 1,28 ~t, J = 7, 3H, -CH3CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH2CH3); 4,63 (s, 2H, `N-CH2COO-); 5,09 (d, J = 4, lH~ H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);-6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,75 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,94 (s, lH, COOCH~); 11,05 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
On porte a 50C pendant 15 minu-tes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 ethoxycarbonyl-methyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 L~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclor4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide ormique à 98 ~
et 30 cm3 d'eau distillee. Le melange est refroidi, dilue par 70 cm d'eau, filtre et le filtrat est concentré a sec sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le residu est repris par 3 fois 50 cm3 d'ethanol et a chaque fois concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mer-cure; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'ethanol à reflux, refroidi, filtre, seche sous vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 me-thoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 L~dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.

.

~ .

Spectre infra~rouge (KBr), bandes caractéristiques ~cm 1) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, 3MSO d6r ~ en ppm, J en Hz) 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3), 4,15 (q, J ~ 7, 2H, -OCH2-CH3); 4,66 (s, 2H, ~N-CH2CO-); 5,13 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, lH, -C~I=CE~S-); 7,15 (s larye, 2H, -NH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12~8o (s, lH, -NNHCO- ou =N-N=C-).
OH
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut etre obtenue de la façon sui-vante:
A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'ethyle dans 185 cm3 d'éthanol anh~dre on ajoute en 5 mi-nutes à 25C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme a nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée ~ parti.r de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à re~lux pendant 4 heures. La suspension brun rouge ob-tenue est concentree ; 25 à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N e-t 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insolu-ble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concen-trée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa)~
On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.
La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 - 139a -.

d'ether isopropylique et por-tee à pH 1 avec la quantite necessaire d'acide chlorhydrique lN, et extraite par 500 cm3 d'acetate d'ethyle. La phase organique est lavee par 2 fois 50 cm3 d'une solution - 1~0 s.turee de chlorure de sodium, ~échee sur sulfate de ~agnégium, filtrée en présence de n~ir décolorant et concentrée ~ ~ec BUUS preusiorl rduit~
(20 ~m de mercure ; 2~7 kPa). On obtient ainsi 9,S g de dio~o-5,6 éehoxycarbonylmé~hyl-4 thioxo-3 perl~ydrotriazine-1,2,4 so~s forme d'un ~olide brun.
Spectre infrA-rou~e (KBr), bandes carnct~ristiques (cm 3500-2800, 174~, 1700, 16~S, ~38~, 1235, 1200 ~ puctre de R~N du proLon (80 MH~, DMSO d6, LS en ppm, J en Hz) 1,38 (t, J 8 7, 3H, -CH2CH3) ; 4,~0 (q, J ~ 7, 2H, -C~2C~3) ; 5,03 ~s, 21~,~ N-CH7CO-) ; 12,50 ~s, lH, -~CO-).
L'i~othiocyan~cétat~ d'étl~yle peut etre préparé selon D. HOYPE et R. ~OLLMANN, Clu~m Ucr. 109 3~47 (1976).
EXEMrLE DE REFERENCE 19 On agite à 60~C, SOU9 azote, pendant 3 heures UD mélange de 5,02 g de ben~hydryloxycarbonyl-2 Cmetlloxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ oxyde 5 ~tosyloxy~2 vinyl3-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.'.0~ octène-2, iYomère syn, forme E9 93 csn3 de diméthylformamide, 1,5 g de ~dimétllyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dio~o-5,6 thioxo-3 perl~ydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 Ese N,N-diiso-propylétl)ylamine. On dilue le melange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle,lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèclle ~ur suls~ate de sodium, ~iltre et concentre 3 sec ~ 20C sous 20 nnn de mcrcure ~2,7 kPa). On fixë ~e résidu sur 10 g de gel de silice Merck ~o,06-0,2) et depose 1~ poudre sur une colonne de 100 g de gel de ~ilice Merck to,o6-0,2) (diamètre de la coLonne : 2,5 cm, haut~ur : 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillas~t des fractions de 60 csn3. On concentre à sec`le~ fraction~ 6 à 2~ ~ 70~C ~ou~ 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t~dim~thyl-2,2 dioxolanllyl-4 mi~thyl3-4 d~o~o~5~6 t~truhydro-1,4,5,6 tri~zinL-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl~-3 rm~hoxyimillo-2 (trityl~minv-2 thiazolyl-4)-2 acétamidL~-7 oxo-8 oxyde-5 tllia-S a7a-l bicyclo~.2.Q7 octène-2, i~omère syn; forme E sous 1~ forme d'une meringue jaune. -Spectre de RMN du prvton (350 MHz, CDC13, ~7 en ppm, J en Hz)1,32 et 1,43 ~2s, 6H,-C(C1l3)2) ; 3,34 et 4,05 ~2d, J ~ 18, ~H, -~CH2-) ; 3,74 (t, J = ~, 2H; -CH20-) ; 3,84 (~, 3H, ~NOCH3) ; 3,95 ~t, J = 6, 2~ N-CH2-) ; 4,3a (quint., J = 6, lH, ~CH-O~ ; 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6~ ; 6,06 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,71 (s, lH, H du tlliazole) ; 6,84 td, J = 16, lH, -CH=CHS~ ; 6,96 (s, lH, -COOCH~ ) ; 11,60 (s, 1~, =N-N~CO ).
On traite à -10C pendant 40 minutes une ~olution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,S tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 acé~a~idQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, 10 forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylane et o,85 cm3 de diméthylac~tamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore.-On verqe le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et ]00 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sache sur sulfate de sodium, filtre et concentre ~ sec à 20~C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu d~ns 20 cm3 de chlorure ~ m~thylène, ajoute 10 ~ de ~el de silice Merck ~o,06-0,2), concentre à sec 3 20C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtetlue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : l,S cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.
On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec 3 20C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~C(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 25 yl-3~ thio-2 vinylh}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylsmino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~-7 ~xo-BJaza-l bicyclo~4.2,Q7 octène-2,isOmère syn, forme E
`sou~ la forme d'une meringue jaune.
On chau~fe ~ 50C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(dim~thyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 3~ dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 o~o-8 Chia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, iso~ère syn, forme E~ 13 cm3 d'acide formique et 6,5 rm3 d'eau. On refroidit à 20~C, filtre et concentre à sec à 30~C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On 35 reprend le résidu dans-lOO cm3 d'-éthanol, chasse le solvant ~ 20~C

~2 sous 2() ~I de mercure (2,7 kPa) et répète l'op~ration 2 fois. On reprend le solide jaune dans 1~0 cm~ d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat ~ 50 cm3 à 20C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthyliqus et sèche. On 5 recueille 0,49 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino-2 acétamid~ -7 carboxy~2 {C(dihydroxy~2I3 propyl)-4 dioxo-5,6 tëtrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 Yinyl}-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~.2.0 octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contie~t envirDn 25 ~ d'es~er 10 formique de ltune ou l'autre des fonctions alcool .
Spectre infra-rou~e S~Br), bandes caractéristiques (cm 36S0-2200, 177~, 1710, 1680, lS~, 1530, 1045, 945 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20,~ en ppm, J en Hz) diol :
3,87 (s, 3H, ~NOCH3); 5,2D (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,75 ~d, J = 4, H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du this~ole) ; 6~95 et 7,10 (2d, J - 16, 2H, -CH=CH-S ) ;
ester formique : 3,87 (9, 3H, =NOCH3) ; 5,18 ~d, J - 4, lH, H en 6) ;
5,75 (d, J ~ 4, lH, H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du thiazole) ; 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, lH, HCOO-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo 3 perhydrotriazine-1,2,4 peut etre préparée de la manière suivante :
On prepare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitan~ à 25C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolann~l-4-métI)yl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte 3 goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On lai~s~ refroidir à 20C, dilue par 1 litre d'éther di~thylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc; Le produit est repris dana 200 cm3 de chlorure 30 de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique lN (10 cm3), On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec ~ 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile r~siduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylèIle~ amorce la cristallisation par grattage et laisse 35 3 4C pendant 3 he~res. Après filtration et séchage, on recueille 1~3 1,5 g de (dim~tllyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 thioxo~3 perhydroLria~in~-],2,4 sous la forme de cri taux blancs.
SpecLre infra-rouge (~Br)~ ~andes carac~éristique3 (cm 3600-3100, 1680, 1575, 15~5, 1210, 1060 Spectre de RMN du proton t80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, 6H,`C(CH3)2) , 3,95 (m, 2H, -CH20-~ ; 4,50 (m, 3HJ
-CHO- eC -N-CH2)~
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 m~thyl)-4 ~hiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux p~ndant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 m~thyl) dithiocarbamaCe de méthyle préparé ~clon le brevet US 4 064 Z42, 500 cm3 d'~thanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20C 30U8 20 mm d~ mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 c~3 d'éther diéthylique.
Après filtration et s~chage on recueille 15,2 g de (diméthyl~2,2 dioxolannyl-4 méthyl~-4 thiosemicarbazide sous la iorme d'un solide de ~ouleur cr~me forldant à 145~C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 13?0, 1240, 1210, 10~0 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,72 (dd, J = 5 et 6, 2H, -CH2N-) ;
3,90 ts, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH20-) ; 4,38 (m, lH, ~ CHO-) ; 7,78 (t, J ~5, IH,-CH2NH) ; 7,98 (s, lH,-NH-N).

2S Une solution de 0,58 8 d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino-2 ac~tamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo [4,2.0] oct~ne-2j isomère syn, forme E (obtenus comme d~crit ~ l'exempl~ 27) et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N_diméthylfor-mamlde est chauffée pendant 4 heures 30 a 60C. Le mélange réartionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipit~ esc sépar~
sur filtre, lavé 2 fois par 2~ cm3 d'éther e~ séché. On obtient 0,6 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétam~do]-7 carboxy 2 {[dloxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-~l tetrahydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-3J
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.
Rf = 0,42; chromatoplaque de gel de silice, eluant melange d'acétate d'éthyle, d'acide acetique et d'eau 60-20-20 (vol.).
Le produit peut etre purifié de la fason suivante:
on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramene a pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué; apres filtration d'un leger insoluble, la solution obtenue est chromatographiee sur une colonne de resine XAD-2 (diametre: 2,4 cm) en eluant successivement les impuretes par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de melange eau- ethanol 95-5 (vol.). Apres concentration sous pression reduite (5 mm de mercure) à 30C et sechage on obtient 0,2 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~7-7 carboxy-2 {tdioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E sous la forme de cristaux ja~me clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H, ,N-CH2-CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,92 (t, J = 5, 2H, -N-CH2CH2OH); 5,10 (d, J = 4r lH, H en 6); 5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,39 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,37 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).
On dissout 0,13 g d'L7amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,~ yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2, isomere syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelee à -80C et lyophilisee.

8~L4~L

On obtient 0,145 g du sel de~sodium de l~c(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 methoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl} 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisat blanc.
Rf = 0,28; chromatoplaque de gel de silice; eluant - mëlange d'acétate d'éthyle-acide acetique-eau 60-20-20 (vol.).

Spectre de RMN du protoll (350 MHz, ~MSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,50 (AB non r~solu, 2H,-SCH2) ; 3,60 (t, J = 6, 2H, ,NCM2CH20H) ;
3,91 (t, J o~ 2H~ ~N-CH2C~2~ ; 3,~7 (s, 3H,=NocH3) ; 5,07 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,31 (d, 5 J = 16, IH, -CH=CH-S-) ; 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazo1e) ; 7,17 (s lar~e, 2H~-NH2) ; 7,36 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-) ; 9,54 (d, J = 9, lH,-CONH-).
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo~3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée par applica~ion de la méthode décrite par 10 M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en opérsnt de la manière suivante :
A une soluti~n de méchylate de sodium (préparée à partir de 0,85 ~ de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxy-éthyl)-4 tlliosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le précipité ~st s~paré par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de metllanol. On obtient le sel de ~odium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée ; la solution ~iltrée est acidifiée à pH - 2 par de llacide chlorhydrique lN. Le précipité est s~paré par filtra~
tion, lavé ~ l'eau et seche à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 thydroxy-2 ~thyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F = 230~C).
I.e sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol ~nhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient ~ 25 ainsi 4,7 ~ de sel de sodium.
; Spectre infra-rouge (~Br), bandes principales (cm 3420, 3200, 30?0, 1655, }575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835 L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la methode decrite par Y. KAZAKOV ec I.Y. ~OTOVSKII, Doklady 30 Acad. Nauk. SSSR, 134, ô24 (1960).
L'~(amino-2 ~hiazolyl-4)-2 méthoxyimino 2 acétamid~ -7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0,7 octène-2, isomère syn, forme E peut etre préparé de la manière suivante :

On cllauffe ~ 50C pelldall~ 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbollyl-2 ~méti~oxyimino-2 (tritylamino-2 thia701yl-4)-2 acctami~7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tl~ia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q~
octène-2, isomère syn, forme ~ dan~ un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur ct 25 cm3 d'eau. Le m~lange refroidi ~ 20C est filtre et concentré à sec à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le residu par 150 cm3 d'acetone, concentre ~ sec à 20C ~ous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encose 2 fois, triture le r~sidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'f(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 ttosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, iRcm~re syn, forme E sous forme d'une poudre jaune.

On agite à 60~C pendant 3 heu~es, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde_5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène 2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit ~ l'exemple 22),200 cm3 de dim~thylformamide, 2,76 g d'(acéta~ido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 20 2jl cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué
par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchee sur sulfaee de sodium, filtrée ec concentrée ~ sec sous pression r~duite (20 mm de mercure) a 20C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre ee obtient après séchage 9,5 g d' [(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 eétrahydro-1,4,5,6 triazin~e-1,2,4 yl-3] thia-2 vinyl -3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-S
aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, lsom~re syn, forme E sous le forme d'~n solide brun clair.
Spectre infra-roug~! (Cll~r~), bandes c~racté~i~tiques (cm 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735 Spectre de ~MN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en pp~, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH3) ; 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-j ; 3,86 (s, 3H, -OCH3~ ; 3,88 (t, 2H, ~NCH2-) ; 5,26 (d, J 3 4~ lH, H en 6) ;

5,78 (dd, J = 4 ct 9, lll, ll en 7) ; 6,73 (s, IH, H du thia~ole) ; 6,92 (d, J - 16, lH, -CH=CtlS-) ; 6,95 (s, lH, -COOCH-) ; 7,0 (d, J = 16, lH, -CHS-) ; 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH3) ; 8,81 (s, lH, -NHC(C6H5)3) ;
9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-) ; 12,60 (s, lH, =N-NHCO- ou :N-N-,C-).
OH
A une solution refroidie à -lODC de 9,03 g d'{L~acétamido~2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio~2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (trityla~ino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo Lh.2.Q~ octène-2, isomère syn, forme'E dan~ 85 cm3 de chlorure de m~thyl~ne, on ajoute 3,4 cm3 de diméthyl~cet~mide pUi9 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures ~ -10C3 dilue p~r 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de ~odium e-t 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre 3 sec sous pression réduite (.20 mm de mercure) à 20C. On dissout le solide marron obt~nu dans un m~lsnge acétate d'~thyle-chlo~ure de méthylène-m~thanoI (120-120-80 cm3) e~ on chrom3tographie la solution sur un~ colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diaTnètre de la colonne : 4 cm). ~n élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle-20 méthanol 95-5 (vol.) sous une pre sion d~- 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C. On recueille 3,33 ~
d'{f(acétamido-2 étl~yl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~~tl~io-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl 2 [méthoxyîmino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl~4)~2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.20~7 octène-2, isomère syn, forme E S4US la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes carsctéristiques (cm ' 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, ~55, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 30 1,75 ( 8 , 3H, -COCH3) ; 3,32 (mt, 2H, -CH2NIICO-) ; 3~62 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,B6 (t, 2H,~ NCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -OCR3) ;
5,05 (d, J ~4, lH, H en 6) ; 5,85 (dd, J ~ 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,80 (s, IH, H du thiazole) ; 6,96 (d, J ~ ]6, IH, -CH-CHS-) ; 6,97 (~, 111, -COOCH-) ; 7,12 (d, J = 16, lH, =CHS-) ; 7,98 (t, J - 6, lH, -NH COCH3) ; 8,75 (s, lH, -NHC(C6H5)3) ; 9,04 (d, J ~ 9.,1~ CONH-) ;
12,60 (s, lH~ ~N-NHCO- où -N-N-C-).
' OH

On di~sout 3,15 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazin~-1,2,4 yl-3] thio-Z vinyl}-3 benzhydryl~
oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ oct~ne-2, isom2re syn, forme E dans 80 cm3 d'acide Çormique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe a 605 sous agitation pendane 30 m;nutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de me~cure) à 50C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'~thanol, concentre ~ sec sous pression réduite (20 mm de merc~lre) à 30C, rép~te l'opération - 10 puis reprend le solide dan4 40 cm3 d'éthanol en ~gitant à 40C.
Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl)-3 f(amino-2 thia~ulyl-4)-2 méthoxyimino~2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloLZ.2.0~ octène-2 isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques (cm 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950 Spectre de RMN du pro~on (350 ~Iz, DMSO d6, C en ppm! J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,48 (m, 2H, -CII~NH~; 3,62 et3,73 (2d, J = 18, 20 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH3) ; 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6) ;
5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,78 (s, lH, H du thiazole) ;
6,86 (d, J = 16, lll, -CH=CHS-) ; 7,31 (d, J = 16, lH, =CIIS-) ; 7,73 (s, 3H,-NH3 ) ; 9,50 (d, J ~ ~, lH, -CONH-) ; 12,54 (s large, lH, -CONHN- ou -C=N-N= ) .
OH
On dissout 0,~28 ~ du produit pr~cédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bi~arbonate de so<Jium, filtre et Iyophilise la solu-tion. On recueille 0,127 ~ du sel de sodium de 1'{L(acetamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-I,4,5,6 triazin~-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl~-3 r(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé~ho~yimino-2 ac~tamido~-7 carboxy-2 o~o-8 thia-5 aza~l bicyclo~4.2.0J octène-2, isom~re syn, forme E.
Or, obtient 3,61 g d'(ac~tamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. [Kofle~7 ~ 260C, Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractériatiques (cm 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1~00 -I ~ 9 S~ucLr~ d~ R~IN du protolI (80 Mti~, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) I,7 (9, 3~ Cli3) ; 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H20) ; 4,3 (t, 2H, N CH2-) ; 7,85 (t, IH, -N~IC0-); 12,5 (Tn~ 2H,-NH du cycle)}, ~ partir de 4,4I g d'(acetamido-2 éthyl)-4 ~Iliosemicarba7-ide et de 3,4 cm3 d'o~late d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par application-de la méthode décrite par M. PESSON et-~. ANTOINE, Bull.
Soc. Chim. France 1590 (]970).
Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant d~ la manière suivante :
On porte au reflux p~ndant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydra~ine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le méla~ge à 4C, filtre et sèch~ l'insoluble ~ 30C 50U5 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acetamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide 15 sous la forme d~ cristaux blancs (F. inst, [Kofler~ = 171C).
~ pectre inEra-rouge (~r), bandes caractèristiques (cm 3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360, 1280.

On agite à ~0~ sous a~ote pendalIt 2 heures 30 un mélange 20~0 6,02 g de b~næhydryloxycarbony1-2 rmé~hoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo1yI-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-~ oxyde 5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~hia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ oct~ne-2, isomère syn, forme E, (obtenu co~me décrit ~ l'exemple 2~) 60 cm3 de dimethylformamide~
2,27 g d'acétamidomethyl-2 mercapto-5 thiadia~ol-1,3,4 et l,l5 cma 25 de dilsopropyléthylamine. On dLlue le mélange refroidi par 250 cm3 d'ac~ta~e d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique O,1 N, 100 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de sodium et 2 fois `100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, iltre et concentre a sec à 20C 90us pression réduite (20 mm de mercure), Le résidu, flxé s~r 30 20 g de gel de silice Merck (0,05 0,2), est dépose sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05 0,2) ~diamètre de la colonne : 2,5 cm).
On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cma. On évapore à sec les fractions 9 ~ 23 ~ 20C sous pression réduite (20 ~ de mercure) et receuille 3 g d'~(acétamidom~thyl-2 thiadiazol-1,3,~ yl-5) thio-2 viny~ -3 benzhydryloxy-carbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octene-2, lsomere syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre inEra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 340n, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 7S0, 700. "
Spectre de ~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2~1, -SCH2~ ,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,72 (AB, 2H, -CH2NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7~; 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOCH-).
A une solution refroidie a -10C de 3 g d'L~aceta-midomethyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhy-dryloxycarbonyl-2 LmethoxYimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octene-2, isomere syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylene, on ajoute 1,1 cm3 de dimethylacetamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phosphore puis agite pendant 1 heure a --10C. On verse le melange dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 250 cm3 d'une solution sat:uree de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure~. On dissout le`residu dans 10 cm3 de chlorure de methylene et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck ~0,04-0,06) ~diametre de la colonne:
4 cm). On elue par 2,5 litres d'un melange acetate d'éthyle-cyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore a sec a 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 a 21 et recueille 2,1 g d'L~acétamido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 83L~

aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2l isom~re syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caracteristiques (cm 1~ 3400, 3280, 17B5, 1720, 1670, 1530, 1495, 1370, 1040, 945, 55, 70~.

,~

' .
. .
.

Spectrc de ~1~ du pr~ton (350 MH~, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,0 ~s, 3H, -COC113) ; 3,58 e~ 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, -OC113) ; 4,75 (d, J = S, 211, -CH2NHCO-) ; 5,10 (d, J - 4, lH, H en 6) ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7) ; 6,55 (t, J = 5, lH, -NHCO-) ; 6,76 (g, lH, H du thiazole) ; 7,0 (s, lH, -COOCH-) ;
7,05 (5, lH, -NH-C(C6115)3) ; 7,18 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 2,1 ~ d'~(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rmethoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidQ7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.01 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chaufÇe à 50C pendant 30 minutes. Le mélange refroidi vers 20C est ensuite filtre et concen~ré ~ sec à 50C sou5 pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et le solvant est chass~ à 20~C sous pression réduite t20 mm d~ mercure) ; on ræpète c~ttL opération 2 f~is, puis reprend le residu d~ln~ SO cm3 d'étl~anol au r~rlux. ~n filtre a cha~ld pour éliminer un leger insoluble, collctntr~ ~1 20 cm3 sou~ pre!;sion reduite ~20 mm de mercure) à 2~C et Eilt~. Apr;~s s~chage, on obtient 0,75 ~
20 d C(acétamidométhyl-2 tlliadia~ol-1,3,4 yl-5) tl)io-2 vinylJ 3 ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino-~ acetamido~-7 carboxy-2 oxo-B thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, rorme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre inira-rouge (~Br), bandes~ caract~Tistiques~(cm 25--3320,.17.70, 1660, 1540, 1380, 104~
Spectre de RMN du-pr~t~l~ (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) .1,~0 (s, 3H, -COC1l3) ; 3,68 et 3,92 (2d, J ~ 18, 2H, -S-CII2-) ; 3,B7 ~s, 311, -OC113) ; 4,22 (d, J ~ 4, IH, 11 en 6); 4,60 (A~ limite, 2~1, -CH~NHCO-); 5,8~ (dd, J - 4 et 9, 111, 11 ell 7) ; 6,75 (s, 111, -OC1-13) ;
7,15 (d, J ~ 16, lH, -CH=CIIS-); 7, >0 (s, 3~ NH3 ) ; 7,25 (d, J ~ 16, lH, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, lH, -C()NII-).
L'acetamidométhyl-2 m~rcapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut être préparé par application de la meLIlode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857.

~8~

EXEMPL~ DE REFERENCE 23 -On agite à SQC sous azote, pe~ndant 24 heures, ~m mélange de 10 g de benzhydrylo~cycarbonyl-2 Lméthoxylmino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 ~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 5 aza-l bicyclot4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylormamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 2DO c~-3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, 10 sous 20 mm de mercure (2,7 IcPa) à 20C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (olo4-0,06; diamètre dè la colonne: 6 cm, hauLeur: 30 cm). On élue par 3,8 litres d'un mélaIlge cyclohexane-acétate d' éthyle 50-50 (vol.~ et 4,6 litres d'un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3~ On concentre à se~;
15 les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl~-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, 20 utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.
On traite à -8~C pendant 30 minutes, sous agita~ion, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~[(diméthoxy-2,2 éthyl) -1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl~-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2. 0]
25 octène^2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 csll3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de methylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodlum et 2 fois SO cm3 d'eau, sèche sur sul~ate de sodium, IEiltre et concentre 30 à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C~ on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre - de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) . On élue par 1,8 litre d'un mélange cyclohexane~acétate d'éthyle 50-SO (vol.) en recueillant des fractions de oo cm3,sous une pression de 40 kpa~ On évapore à sec les 35 fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~[(diméthoxy-2,2 ethyl)-l tetrazolyl-s] thio-2 vinyl3-3 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acécamido]-7 oxo-ô thia-S aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme ~, sous la orme d~une meringue de couleur crème.
Speccre infra-rouge (KBr) , bandes caractérlstiques (cm 1) -3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, lOSO, 1040, 945, 755. 705^ proton Spectre de ~MN du/(350 ~H~, DMSO d6, 6 en ppm, J en H~) 3,31 (s, 6H, `~(OCH3)2) ; 3,65 et 3,91 (2d, J = laJ 2H, -SCH2-) ;
3,83 (s, 3H, CNOC_3) ; 4,48 (d, J = 6, 2H, ,NCH2CH~; 4,70 (t, J = 6, `NCH2CH'); 5,23 (d, J = 4, H6) i 5,78 (dd, J = 4 et 9, H7) ;
6,74 (s, H du thiazole) ; 6,96 (s, -COOCH'); 7,02 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CII=CH -S -); 8 , 7 9 ( s , -NH-); 9,60 (d, J = 9, -NHCO-).
On chauffe à 50C, pendant 30 minutes, une solution de 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~L(dimethoxy-2~2 éthyl)-l tétra-zolyl-5] thio-2 vinyl~-3 [métho~yimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl~4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~402.o] octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cma d'acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,~7kPa) à 30C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, coneentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et répete cette opération 4 fois. Le solide jaune esc traité à reflux dans 30 cm3 d'acetone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille o,43 g d'[(amino-2 thia~olyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-z ~(dlméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 Z5 a~a-l bicycloL4.2~o] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (~Br), bandes caractéristiques (cm 1) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COzD~ ~ en ppm33 en H~) 3,61 (s, 6H, ,C(OCH3)2) ; 3,92 (s large, 2H, -SCH2-); 4,31 (s, 3H, =NOCH3); 4,?3 (d, J = 6, 2H, ~NCH2-) i 5,0 (t, J = 6, lH, -CH2-CH') ;
5,38 (d, J = 4, H6) ; 6,05 (dd, J = 4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thiazole).
' .
. .

Le sel de sodium du (diméthoxy-2J2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole peuc Aetre préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95 Z. On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle danç 320 cm3 d'éthanol à 95 % et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec à 40C sous 20 mm de mercure t2,7 kPa~, reprend le résidu dans 600 cma d'acétone~ filtre et a~oute 1 litre d'ésher diéthylique. on amorce la cristallisation et ajoute à
nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique. On abandonne à ~0C pendant 24 heures et filtre Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à lJ état d'hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristlques (cm 1) 3480, 322~, 2840, 1660, 14~0, 1290, 1115, 107g, 1025, 790 EXEMPLE DE REFERENCE 24 _ on chauffe à 60C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl~-3 ~(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l 2~ bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformanide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tëtrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle~ lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cma d'une solution saturée de .
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 m~ de mercu~e ~2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chromato-graphie sur une colonne de 50 g de eel de silice Merck (0,06-0,2) (diamècre de la colonne : 1,5 cm, hauteu~ : 15 cm). On élue par 2,5 li-tres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-1~ (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillan des ~ractions de 25 cm30 Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 tl,iazolyl-4!-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 tl;ia-5 aza-l bicyclo[4.2.
octène-2, isomère 6yn7 forme E, dont les cara~téristiques sont les fiuivantes :

`

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3340, 2940, 286~, 180~, 1730, 1690, 16~0, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045J 10~5, 9507 765, 760 Spectre de R~l du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, SCH2 ); 3,92 (5, 3H9 -CH3) ; 4,26 (dd, J = 2 et 6, lH,_o, ~,~H) ; 4,76 (dd, J ~ 2 et 14, lH~ H ) ;
4,67 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9~ lH, H en 7);
6,78 (S, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (S, lH, -COOCH:) ; 7,0 (d, J = 15, lH, -CH~CHS-) ; 7,05 (dd, J = 4 et 6, lH~ -OCH=) ; 7,10 ¦s, ~H, -~CNH-) ;
10 7,58 (d, J = 15, lH, -CH~CHS-) on traite à -10C, pendant 20 minutes, une soIu~ion de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(m8thyl-1 tétrarzolyl-5) thio-2 Yinyl~-3 oxo-8 oxyde-S ~(trityla~ino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido]-7 thia 5 aza-l biCyclo[4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 15 dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 c~ra de dimethylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 dlacétate dléthyle, lave par 250 cn~ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cn3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filLre et conrentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice ~erck (0,06-0,2) et chromatogsaphie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (o,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d~un mélange cyclohexane-acétate dtéthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 c~i3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 6n cm3~ On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl 5~ thio-2 vinyl]-3 oxo-8 ~(tritylam~no-2 thiazo-lyl-4)-2 vinyloxylmino-2 aceta~ido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0J
o~tene-2~ isomère syn, forme E sous la forme dl~ne meringue de couleur crème.
Rf ~ 0,58 ~chromatoplaque de silicagel, ~lu~nc :
cyclohexane-acétate dléthyle 50-50 (vol.)]

On a~i~e à 50C, pendanc 15 mlnutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 t(tritylamino-2 ~hia~olyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido] 7 thia-5 aza-l bicycloL4~2.o] occène-2, isomere syn, forme E, 15 crQ3 5 d'acide formique et 7 an3 d'eau. On f;lerf~ et conce~tre à sec sous o~oS ~m de mercure (0,007 kpa~ à 30C. On reprend l'huile resta~te dans ~00 CID3 d'éthanol, chasse le solvant 50U8 2~ mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et 10 flltre. Après séchage on recueille 0,72 g d'Ltamino-2 thia~olyl-4~-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) ~hio-2 v~nyl]-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicyclo[4~2.o] octène-2, isom~ère.syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes cara::téristiques (C11i 1) - :15 3340~ 1770j 1~80, 1620, 1530 et 1380.
Spec~re de ~N du proton ~350 ~l~z, DMSO d6~6 en ppm,J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H. -SC1l2-~; 4,0 (s, 3H, -CH3); 4,22 (dd, J = 2 et 6, lH,_~,C=C'-- ); 4,65 (dd, J = 2 et 14, lH, H~C=C~
5,22 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9~ lH, H en 7);
20 6,75 (s, lH, H du chiazole); 6,95 (d, J = 16, 111, -CH--CHS-);
6,96 (dd, J = 6 et 14, lH, -OC~I=CH2); 7,13 (d, J = 16, lH, =CHS-);
9,83 (d, J = 9, 1H, -CONH-) .
On agite pendant 1 heure à 60C et sous azote un mélange 25 de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octène-2, forme ~, (obtenus comme décrit 3 l'exemple l9), 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de .. Lmethoxyimino 2 (tritylamino-2 tiliazolyl-4)-2 ~cétylthio.7-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isom~re syn et 0,35 cm3 de 30 N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétaCe .

d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sul~ate de sodium, filtre et concentre ~ sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~. On reprend le residu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de s.ilice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~ et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice ~erck (0,06-0,2) (diametre de la colonne: 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un `
mélange cyclohexaneacétate d'ethyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un melange 20-80 (vol.) et 500 cm3 dlacetate d'ethyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 .
acetamido7-7 ~(methyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 -thio)-2 vinyl~7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la ~orme d'une merin~ue rosee.
Spectre in~ra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-ques (cm 1) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750.
Spectre de ~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3~1, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,95 ~s, lH, COOCH-); 7,07 (s, lH, -NH C(C6H5)3);
7,23 et 7~33. (2d, J = 16, -CH=CH-).
A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 rmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidg7-7 L~methyl-2 thiadiazol~1,3,4 yl-5) thio-2 vinyy -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~7 octène-2, isomère syn, ~orme E et de 2,1 cm3 de dimethylacetamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -8C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 ,: v heure a -8C et d:ilue le mélancJe par 1 litre d'acetate d'éthyle, lave par 2 fols 250 cm3 d'une solution demi-saturee de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur sul-fate de sodlum et concen-tre a sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3 d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 40-60 (vol.), est chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de s:ilice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm). On elue par 3 litres du mélange precedent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrees à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~7-7 L~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny¦7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octene-2, isomère syn, forme E
sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3)~ bandes caracteristi-ques (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 20 940, 755.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SC~2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH C(C6H5)3);
7,22 (d, J = 14, lH, -CH = CH~-).
On agite a 50C pendant 15 minutes un melange de 2,37 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 L~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.o7 octène-2, isomère syn, ~orme E dans 30 cm3 d'acide formique additionne de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau e-t filtre. On concentre à sec le filtrat a 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend ,, ~.

~8~

sidu par 3 fois 50 cm3 d'ethanol en concentrant ~ sec .que fois. Le solide obtenu est agité a 50C dans 3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave par ~ f O .!s 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~7-7 carboxy-2 L~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~7 octène 2, isomere syn, : forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940O
Spectre de RMN du proton (350 MH7, DMSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 ~s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 t2d, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H`du thiazole); 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 ~s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).

L~ lmechoxyimino-2 ~tritylamino-2 cllia~olyl-4)-2 acétylthio~S
meLhyl-2 thiadia~olc-l ,3,4, iSoll~re ,5yn, p~UL être préparé de la manière suivante:
A unc suspensioll refroi~i~ 3 4~ ~le 8,88 g d'acide [méthoxy-imino-2 (critylamino-2 shiazolyl-4)-2]acétiquel isomère syn ec de 2,64 g de mercapto-5 methyl-2 ~hiadia~ole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acéS;ate d'cSthyle~
or~ ajoute sous a~itation en un~ seule fois 4,96 g de N,N'-di yclohexyL-carbodiimide. On agite pendan~ 4 heure-; à 4C, fi.ltre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 foi~ 100 cm3 d'une..so.lution.demi~
saturée de bicarbonat~ de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de Yodium, sèchS~ ~ur sulfate de 90dium, filtre, concentre à 20 cm3 à %0C sous 20 mm de mercurc (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'~ther de pétrole, on filtre e~ recueille 6,2 g de poudre jaunc corre~pondant AU produit brut attendu.
La purification s'effectue de la manière suivanLe : on traice à reflux le produit precéd~n~ par 200 ~m3 de cyclohexane, filtre à chaud,. concentre le filtrat ~ 30 cm3 (à 20C sous 20 mm de mercure ;
2,7 kPa~, Eiltre et recueille 4,5 g de rn~thoxyimino-2 (tricylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-S méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (80 ~Iz,.CDC13 , ~ en ppm, J en ~) 2,85 (s, 3H, -Cll3) ; 4,08 (s, 3H, = NOC~l3) ; 6,60 (~, lH, H du thia~ole) Speet~e in~ra-rouge (CHUr3), bandes caractéristiques (cm 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1~5(), 900.

On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1~4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxy:Lmino-2 oxo-3 butyramido)-7 L~méthyl.-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-S a~a-1 'bicyc'IoL4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 dléthanol, . 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau eL on agite pendant 4 hsures à 20C. La solution est concentrce à sec sous pression réduit ~20 rum de mercure, 2,7 kP~). oll tricure lc rs'~sidu ~vcc 10 cm3 d~cau, am~ne à
p~ i avec une solution dc bicarbonaLe de sodium, filtre le précipicé, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide be~ge clalr qui est dissous dans 1~ cma de chloroforme. La solu~ion obtenue est a~ou~ée gout~e à ~ouLLe à 100 cm3 d' éther isopropylique sous agitation. L~insoluble forme est filcré, redissous dans 25 CTD3 de tétrahydrofuranne, la solu~ion Eormée est filtrée en présenCe de nol~ décolorant, et concentrée jusqulà un volume de 5 c~n3 50US pression - 5 réduite S20 mm de-mercure, 2,7 kPa). On ajoute à ce~te solution 25 cm3 dlacétate d'éthyle. Le solide forme est filtré, lavé par 10 c~3 d~acétaLe d~éthyle et séché. On obtienr ainsi o,9 g de benzhydryl~xy~
carbonyl-2 ~hydroxylmino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~tmé~
thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a-a l 10 bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, SOU5 forme d~un solide beige~, Spectre infra~rouge (KBr)s bandes caractérlstique8 ~csi~ 1) 33~0, 3200, 3100, 1785, 17209 1685, 1~30, 1535, 1500, 1445, 1210, ~50~ 760, 745, 705 Spectre de RMN du procon (350 MHZJ DMSO do) ~ en ppm~ J en HZ) 2,71 (s, 3H,-CH3 HeL); 3J72 et 3,9~ (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-);
5~2B (d~ J = 4, lH, H en o); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6"80 (s, lH, H du thiazole); b,98 (s, lH,-COOCH~);
7,05 (d, J = 16, lH, -CH~ltS-~; 7,26 (dl J = 16~ lH~ -CH=CHS-);
20 9,65 (d, J = 9, lH, -CONH-); il,85 (s large, lH, =NOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-43-2 acétamido-7 L(méthyl-2 thiadiazol-1,3~4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2, isomère syn; forme ~,- dans 6~ d'acid-e formique à 98 %0 on ajoute 6 crn3 d'eau 25 distillee et por~e pendant 15 minutes à 60C. La solution trouble est refroidie, fil~:rée en presence de noir décoloran~ et le filtrat es~
évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mPrcure, 2,7 kPa,~. On a~oute 10 cm3 d~éthanoL au résidu, concentre à sec sous pression rëduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa), recoll~nence ce~te opération deux fois puis 30 porte à reflux La suspension du résldu avec 10 cm3 d~e~hanol~ refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 n~n de mercure, O,OZ kPa).
On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 thydroxyimino-2 ( amino-2 thia-zolyl-4)-2 acécamldo~-7 [(méthyl-2 thladiazol-1,3,4 yl-5) thio~2 vinyl]-3 oxo-~ thia-5 aza-l blcyclo ~4.2,0~ octène-2, isomere syn, 35 forme E, sous forme d'un solide jaune.

16l Spectre infra-rou~e (~Br)) band s caractéristlques ~CD 1) 3~00, 2~00, 1770, 16~0, 1630, 1530, 1390, 950 Sp~ctre de RMN du proLon (350 ~IHZ~ D~SO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,64 ec 3,90 (2 d, J - 18l 2H, -SCH2-) ;
5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,~0 (dù, J = 4 et 9, lH, H en 7) ;
6,65 (s, lH, H du thiazole) ; 7,0a (s large, 2H, -NH2) ;
7,10 et 7,20 (2 dJ J'= 14, 2H. -CH=r~-S-~ i 9,46 (d, J = 9, lH, -GO~H-) ;
11,28 ~s lar~e, 111~ =NOH ) Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido`-7 ~(méthyl-2 thladia~ol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl3-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0] octène-2~ iso~ère syn, Eo~me E, peut être préparé de la manière suivance :
on ~Det en suspension à 10C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido~-7 ~(méthyl-2 thIadiazol-1~3,4 yl 5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicy/loc4~2.o~ ocLène-2, ~somère E, dans un mélange de 23 cnl3 de tétrahydro~urane et de 4,7 cm3 d~eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acidc acétique, re~'roidit à 0C par de la glace, ajoute une solution de O,t87 g de nitrite de sodLum dans 2,3 cma d~eau et laisse le melange reacti~nnel remonter à 204C pendant 4 heures. ~ solu-Lion résultance est diluée par 150 cm3 d'leau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de sodium, deux ois par 25 cn~ d~une solution saturée de chlorure de sodiu~
sechée sur sulfate de magnésium, f~ltrée et concentrée à sec sous pres~
sion réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa)~ On obtient ainsi'1,5 g de b'cnzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyra~ido)-7 L(metllyl-2 thladlazol-1,3,4 yl-5) thio-~ vinyl~-3 cxo-ô thia~5 ~za-l bl-cyclo[4.2.0] octène-2,$somère syn,forme E, sous forn~e d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéris~iqu~s (cm 1) 30 '1785, 171'5, 16~5, 1540, 1495, 1455, 12~5, 950, 760, ~45~ 70~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz3 2~76 (s, 3H,-CH3 Het) i 4,53 (s, 2H, -COCH2Br) ; 5sl2 (d~ J - 4~ lH~
H en 6) ; 5,85 (dd~ J = 4 et 9~ lH, H en 7) ; 7,01 (s, lH, COOCH ) ;
9,43 (d, J = 9, lH, -CO~H~ ; 16,50 (s large, lH, =NOH) .. . -- .

Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 ~m3 de chlorure de méehylène est ajoutée goutte à gout~e à une solution de 3,o4 g de dicétène dans 3,53 cma de chlorure de méthylène à -30C en 35 minutes~
Cette 501ution est ~gitée à la nlêmc t~mperature pendan~ 30 minutes.
S On prélève le dixième. de cet.te-solu.tL.on-et on l'ajout~-~outte à- goucte à une soluLion agitée de l,l8 g d~ ~1ino-7 ben~hydryloxycarbonyl-2 t(méthyl-~ thiadiazol~l,3,4 yl-5) thio-2 vinyL]-~ oxo-8 thia~S aza-l biCyclo~4.2.oJ octène-2, isomère E ee de 1,11 cm3 de bistriméthyl-silylacétamide dans 20 cm3 dlacéLate dléthyle à -15C en 10 minutes et la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes. On a~oute ensuice 20 cm3 d~eau, décante, lave la phase organique trois fois par lO cm3 d~une solution saturée de chlorure de sodium) la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa)~ On obtlent ainsi 1,9 g de 15 ben~hydryloxyca~bonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 C~méthyl-2 thia-dlazol-1,3,4 yl--5) Chio 2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l blcycloC4.2.0 octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun.
Spectre in~ra-rouge (K~r), bandes caractéristiques (cm 1) 1780, 1720, l~aO, 1535, 1~90~ 1450, 1250, 940, 760, 700 Spectre de ~ du proton (350 ~IZ~ CDcl3~ o en ppmr J en ~) 2~75 (s, 3H,-CH3 hétérocycle) , 3,58 et 3j84 (2 d, J = 19, 2H, -SC~12-) ;
3,75 (s, 2H, -COCH~CO-) ; 4,03 (s, 2H, -CH2Br) ; 5,04 (d, J = 4~ lH~
H en 6) i 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ;. 6,98 ~s, lH,-COOC~') Llamino-7-benzhydr-yloxycarbonyl-2 t(méthyl-2 thiadiazol-1~3~4 25 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[402.0] octène-2, isomère E, peut etre préparé de la nanière suivante :
A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~-butoxycarbonylamino-7 t(méChyl-2 chiadiazol-1,3~4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 : oxo-8 thla-5 aza 1 bicycloL4.2.o] octène 2, isomère E, dans 13~ cm3 d'acétonitrile à 35~C, on ajoute, en 3 minuces, une solution de 8,43 g ` d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d~acétonitrile.
Le mélangedevient homogène eC on maintient à 33~C pendant 40 mlnutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans oOO cm3 d~eau. Le mélange est axtrait par 300 cm3 d~acétate 3~
16~
. .

d'éthyle puis pa~ trois fois 100 Cll~ d'acéta~e d'éthyleO Les phases organiques sont réunies, lavees l-ar 100 cm3 d'une solu~ion saturée de bicarbona~e d~ sodium, puis par deux fois 100 cm3 d'une solution sa~urée de chlorure de sodi~m, séchées sur sulfatede magnésium, ~iltrées et concencrées-à sec so~s p~ession réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa~
On obtient ainsi 6,8 g dlamino-7 benzhydryloxycar~onyl-2 ~(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thlo-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-S aza-l bicycloC4.2.0 octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brune.
Speccre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (om 1) 10 3400J 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 15009 1455, 950~ 760~ 745, 700 Spectre de RMN du proton (80 MH7, CDC13, ~ en ppm, J e~ ~z~
2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 3,40 (s, large, 2H, -SCH2-) ;
4,77 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,00 (d, J = 4, lH, H en 7) ;
7,00 (s, lH, -COOCH~) ; 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-) Le benzhydryloxycarbonyl-2 L-butoxycarbonylami~o-7 ~(mé~thyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4o2.
octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3~,4 yl-5) ~hio-2 vinyl]~-3 oxo-8 oxyde 5 thia-5 aza-l biCyclot4.200~ octène-2, isomere E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 ~m3 de chlorure de mé~hylène à -10C on a~oute en 5 minutes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à
-10C pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle à O~Cj -lave-~rai-s ois par ~50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séche sur sulfate de magnésium, filtre et e~aporé
à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographlé sur une colonne de 291 g de gel de silLce ~erck (0~063-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm ; hauteu~ 37 cm) en éluant par 3 litres d'un méianBe chlorure de méthylène - acéta~e d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes~ et en recueillant des frac-tions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduLte (20 m~ de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl 2 t-l,utoxycarbonylamino-7 ~(mé~hyl-2 thiadia701-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a2a-l bicycloC4.2~0] octène-2, isom~re E, 90US
forme d'un solide ~aune clair.

s~Lre inl ~a-rou~e (~r); bc~ldei caractPrisclques (c~
3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, )451 740, 700 Spectre de R~N du proton (80 ~Hz, CDC13, 6 en ppm, J en HZ) l,SO ~s, 9~i, (C~3~3C-) ; 2,75 (5, 3H, -~l3 hétérocycle) ;
5 3,b8~(s large, 2N, -SC~12-) ; 5,03 (d, J = 4, lH, H-en 6~ ;
5,28 ~d, J = 9, lH, -CDNH-~ i 5,65 (dd~ J = 4 e~ 9, 1~, H en 7) ;
7,00 (lH, 5, -COOCH~) Le ben~hydryloxycarbonyl-2 t-bu~oxycarbonylamino 7 t~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5~ thio-2 vlnyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 ~za-l bicyclo 10 C4.2.0~ octène-2, isomere E, peut être obtenu de la ~a~sn suivante on porte à 60C pendant 2 heures unc solutlon de 2G 8 de benzhydryloxycarbonyl~2 t-bu~oxyca~bonylamino-7 oxo-~ oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl~-3 thia-5 a~a-l bicyclo[4.2.0] oc~ène-2, isomère ~, 4,87 K
de méthyl-2 thiadia~ollne-1,3,4 thlone-5 et 5,04 om3 de ~1180propyl-15 éehylamine dans 200 cm3 de di~éthylformamide. Le mélange est versé sur2000 cm3 d'eau ~lacee, extrait par 2000 c~3 puis SOO cm3 d'acétate d'éLhyle, les phases or~aniques son~ réunies, lavées par 250 cm3 d'une soLution saturée de bicarbonace de sodium, par quaLre fois 250 cm3 d'eau~distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de cllloru~e 20de sodium, séchées sur sulfa~e de n~a~nésium, filLréPs en présence de noir décolosane et concentrees à sec sous pression reduite ~30 m~ de mercure, 4 kPa) à 30C. On obtient ainsi 17 8 de ben~hydryloxycarbonyl~2 t.butoxycarbonylamino-7 [(meLhyL-2 Chiadiazol-1,3,4 yl-5) th~o-2 vinyl~-3 oxo~a oxyde-5 chla-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, isomère E, 25 sous forme d'une gomme brun-verc. On redissout dans 60 cn3 d'acétate d'ésbyle, repréclpise par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre ec seche4 On o~tient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rou~e ~Br), bandes caractéristi~ues (cm 1 3410, 1795, t720, 1500, 11~0~ 105~, 940~ 755, 740, 700 Spectre de RMN du proton (350 ~H7, CDCl3~ ~ en pp~, J en HZ) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,30 et 4~15 (2 d, - i = 18, 2H, -~CH2-~ ; 4,55 (d, J = 4, lH, H en 6) i 5,7 à 5,9 ~m, 2H, -04NH- et H en 7) ; 6,97 (s, IH, -COOCH') ; 7,53 (d J = 16, lH, -CII=CHS-) d31 L'~3~
lG5 EXEMPLE DE REFER~NCE 27 -= r On dissouL 0,51 ~ d'~ino-7 carboxy-2 t(mé~hyl-l tétrszo-lyl-5) chio-2 vinyl]-3 oxo-~ ~hi~-5 aza-l bicyclot4,2,0i cctène-2, formc E, dans un mélange de 10 cm~ d'ea~, 0~63 g de bicarbonate de sodium ec 7,5 Cll~ d'acétone~ On re~roidlt à -a~c et a~oute goutte à
goutte, en 5 minutes, une solucioll de 0,363 g de chLorure de bro~o-4 méLhoxyimino-2 oxo-3 butyryle, fonne syn, dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 5~ minutes en laissan~ réchauffer de -8C à ~5C~ On 11tre, évapore l'acétone à 20DC sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa)~ dilue par lo 50 cm3 d'eau, lava par SO cm3 d'acéta~e d'é~hyle, dllue la phase aqueuse par 100 cn~ d'eau, a~ouLe 150 cma dlacétate d'éthyle et acidifie à pH = 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydriqueO O~ lave la couche or~aniquP par 100 cm3 d'une solucion deml-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,i kPa)~ -La solucion du produit ainsi ob~enu, dans 5 cm3 d'éthanol,est ajoutée à 20C à une solution de 0~ de chiourée dans 5 cm~
d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On a~ice pendant 35 Kinutes à 20C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 dlacide formique, on concentre à sec le melan~e à 20C sous 20 ~ de mercure (2,7 kPa), et reprend le résldu par 3 fois 50 cma d'éthanol en évaporant à sec à chaque ois à 20C S0U5 20 mm d~ mercure, L~ resiLIu est ~xtrait par 250 cm3 dléthanol à refl~x, on fil~re, concen~re à 25 cm3 à 20C AoU8 20 mm dLi mercure (2,7 kPa)~-laisse pendant 15 mlnutes à SC, flltre à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 dléthanol et 2 ~ùls 10 cma d~éther. On recueille 0,2d B d'L(amino~2 thiazolyl-4)-2 ~éthoxyimlno-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thlo-2 vinyl]-3 oxo-3 thla-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, ~ous 1~
forme d'une poudre ~aune dont les caractéristiques sont identiques à
celles du produit décrit précédemlllent à l'exemple de r~fkrence 1.
Llamino-7 carboxy-2 [~methyl-l tétrazolyl-5~ thio-2 ~inyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL40~,o] octène-2, forme E, peut atre obten~
de la manière suivante :

3~
lÇ6 On traiLe à SO~C pendan~ 30 minutes un mélange de 3 g d'amino-7 ~en~hydryloxycarbonyl-2 t(méchyl l tetrazolyl-5) thio-2 vlnyl~-3 oxo-8 chla-5 aza-l bicycloL4~2no] octène-2, fonne ~, par 105 cm3 dtaclde formique e~ 40 sl~ d'eau. On coneen~re a sec à 20~C
S ~ous 0,05 ~m de mercure (0,007 kPa~ reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concen~rant à sec à chaque fois à 20C 80US 20 mm de mercure (2,7 kPa~ ~riture le solide obtenu dans 50 cm3 d~éthanol, flltre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éLher diéthyl$que.
On recueille 1,S g dlLamino-7 carboxy^~ ~(mé~hyl-l tétra-zolyl-5) ~hlo-2 vinyl~-3 oxo-8 Lhia-5 a~a-l blcyclo~4.2.0~ ocrène-2, ~orme E, à l'état de formla~e.
Spectre de KMN du protoll (350 MHz, ~MSO d6, ~ en ppm~ J en H~) 3,~4 et ~,89 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 4,02 (6, 3H, -CH3) ;
5,15 (d, J ~ 4, IH, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9,-1~l, H ~n 7) ; - -6,97 et 7,13 (2d, J - 16, ~ CH=CH-) ; 9,07 Id, J = 9, 1~, -OONH ) L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(mérhyl-l té~razolyl-5) ~hio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicycloc4.2.o] octène-2~ o~me E~
peut être obtenu de la manière suivan~e : de r~férence On traite dans les condi~ions décriees à l'exemple /26, 8 8 de ben&hydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyLamino-7 ~(méthyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia 5 aza-l bicyclo[4.200] octène-2 forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile p~r 4,9 g d'hydrate de llacide prtoluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5~7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio 2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a~a-l biCyclo~4.2~0~ octène-2, fo~me E~ sous la forme dlun solide brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques tcm 1) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
~ n ~alte à -20C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbDnyl-2 t~butoxycarbonylamino-7 [(methyl-l tétra-~olyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de diméthylacéc~mide par 11,9 g de tribromure de phosphore~ On ve~se 1~
mélange dans 250 cm3 dlune solu~ion saturée de bicarbonate de potassium en agi~ant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 dlune solutlon sa~urée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, ~iltre et concencre a sec a 20C sous 20 ~m de m~rcure (2,7 kPa)~
LP résidu est chromatographié sur une colonne de 260 g de ~el de silice Merck (0,06 - 0,2) (diam~tre de la colonne : 3 cm, hauteu~ : 32 c~)~
on elue par 1,5 litre d'un mélange cycloh~xane -acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de lCO cm30 On concentre à
sec les f~actions 7 à 14 à 20C sous 20 mm de mercure (~,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t~utoxycarbonylamino-7 [(mé~hyl-l tétra~olyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2~0]
octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre inra-rouge ~KBr) , bandes caractéristlques (cm 1) 3340, 1790, 17~5, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700 A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (~rltylamino-2 thLazolyl-4)-2 ac~tamidD~-7 oxo-8 ttosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 a~a-l bicyclo[4.2.0] oc~ène-2, isomèr~ syn, forme ~ (obtenus comme décrit ~ llexemple213 et de 2,08 g de dioxo-~,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 Chioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N dim~thylormamide sec, on a~oute a 60C en 15 minutes une solutlon de N,N-diisopropyl~thylamine dans 50 cma de N,N-diméthylforma-mide sec. Le méiange réactionnel ~st agit:é ~endan~ 3 heures ~ 60C pUi8 dllué par ~OO cm3 d'acétate d'éthyle. La pbase organique est lavée par 150 em3 de solution 3atu~ée de chlorure de sodium pui~ 3 fois 150 em3 d'eau dlstillée puis séchée sur sulfate de mflgrlésium. Après filtration et concen~ration à ~ec sous pres~ion réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa3 à 40DC~ le residu est chromatographie sur gel de silice Merck ~0,04~
0,06) (diamètre d~ la ~olonne : 6 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 7~5 1it~es d'un mélan~e cycloh~xane-acé~ate d'é~hyle 15-85 (vol.) sous une pre~6ion de 40 hPa. On recueille l'éluat par fr~ctions de 100 cm3 ~nviron. Les ~r~ction~ 24 A 7U sonL r~usembl'es et concentr~es ~ 8ec sous pression r~duit~ (30 n~n de m~rcure ; 4 I~Pa) ~ 40C.On obtient 3,31 g de benzllydryloxycarbonyl-2 {fdioxo-5,~ (hydroxy-2 éthyl)-4 ~etrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl~-3 ~m~thoxy-imino-2 (tritylamino-2 thia alyl-4)-2 acétAmido~-7 oxo-8 thi~-5 aza-l bicycloLh.2.0~ octène-2, igomère syn, forme E SOU8 18 fo~ms d'un dolide jaune clair.

1.68 Rf ~ ~,33 ~ch~omaLoplaqu~ de gel de ~ilice ~luant : cyclohe~ane-ac~tate d'~thyle 10-90 (vol..~ Sp~ctre in~a~rouge (cHsr3)~ bandes ce3ra~r~ristiques en cm3380, 1785, 171S, 1680, 15~5, IS~O, 1495, 14SO, lOSO, 940, 755, 740 Spec~re de RMN du proton ~50 MHz,~DC13, ~ en ppm, J en HZ) 3,44 e~ 3,60 (AB, J = 13/ 211, -SCH2-) ; 3,81 (mf, 2H, -CH20H~ ; 4,00 (s, 3H, sNOCH3) ; 5,00 ~d, J = 4~ lH, H en 6) ; 5,90 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,70 (s, IH, H du ti)iazole) ; 6,81 (d, J - 15, lH, -CH=CH-S ) i 6,90 ~s, lH, -CH ~C~H5)2) ; S,72 a 7>6 (mf, aroma~iquss, -ODN~I-, ^CH=CHS-, (C~H5)3 CNH-)~
Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~fdioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1.,4,5,6 triaz.ine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ¦méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 cetamidQ7-7 oxo-8 thia-S aza~l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E
dans 250 cm3 de tétr~hydrofuramle sec est refroidie ~ -50C et tr~it~e p~r 11 c~3 d'isocy~nate de chlorosulfonyle. On agite pendant minutes en lai~sant remonter lentement la température jusqu'~
-5C puis ajoute lSO cm3 de ~olution saCur~e de bicarbonate de ~odium et 250 cm3 d.'scetate d'échyle. La phase aqueuse est extraite par - 20 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits org~niques rassemblés ~ont Iavés p~r 2 fois 100 cm3 de solueion satur~e de chlorure de sodium puis séchés ~ur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du solvant ~ous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) ~ 40C
et séch~ge, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(c~rbamoyl-oxy-2 ~thyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triezine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Géthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo~yl-4)-2 ac~tamid~7-7 oxo-8 thia-5 ~za-l bicyclo~4.2.Q7 oct~ne-2, i~omère ~3yn, forme E 80U9 la fonme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (RBr), bandes caractéristiques en cm 3350, 260~, 1785, 1720, 1685, 1530, 1~90, 1450, 755, 700 Spectre de RMN du proeon (~SO MHZt DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) . 3,30 et 3,64 (2d, J - 18, 2h, -SCH2-) ; 3,84 (f3, 3H, GNOCII3) ; 4,03 et 4,11 (2t, J 8 5, 2 x 2H,~ NCH2CH20CO-~ ; S,24 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ;
-5,77 (dd, J ~ 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,71 (~, lH, H du thiazole) ; 6,94 (a~ lHt -CH~C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J ~ 163 2H,-CH~CH-S-~ ; 7,15 ~

7,60 ~Mt, 25H, aromatiques); 8,25 a 8,80 (2s, 2M, -OCONH2);
9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s, lH, -N=C-OH ou =N-NHC-triazine).
O Une solution de 2,6 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (-tri-tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2, isomere syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluee par 20 cm3 d'eau distillee e-t chauffee a 50C pendant 20 minutes puis diluee encore par 27 cm3 d'eau dis-tillee; après f.iltration de l'insoluble le filtrat est concentré a sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le residu es-t triture avec 50 cm3 d'e~hanol anhydre que l'on evapore sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette operation est repetee 2 fois encore puis le residu est repris dans 40 cm3 d'ethanol, essore, lave par 2 fois 50 cm3 d'ether et seche. On obtient 1,5 ~ d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 methox~-imino-2 acetamido7-7 {~(carbamoyloxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octene-2, iso-mere syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteris-tiques en cm 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 105Q, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 - (s, 3H, -NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2O-);
5,21 (d, J = 9, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,50 (s large, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole); 9,66 (dl J = 9, lH, -CONH-C7); 12,62 ~s, lH, -N=C-OH ou -NH-C- .

A une solution de 18 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 ace-tamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E (obtenus comme decrit precedemment à l'exemple 22) dans 490 cm3 de N,N-dimethyl-formamide sec à 65C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl~-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 2,32 g de N,N diisopropyléthylamine dans 160 cm3 de N,N dimethylformamide sec. Le melange reac-tionnel est a~ite pendant 3 heures à 65C puis dilué par 2 litres d'acetate dlethyle et lave par 4 fois 500 cm3 d'eau distillee. La phase organique est sechee sur sulfate de magnesium et concentree sous pression reduite (35 mm de mer-cure; 4,7 kPa) a 40~C. Le residu est chromatographie sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la colonne:
4 cm) en eluant avec un melange de cyclohexane e-t d'acetate d'ethyle 20-80 (vol~) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les ~ractions 6 à 41 sont concentrees à
sec sous pression redui-te (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à
40C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~ioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~metho~yimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ oc~ène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Spectre infra-rouge(KBr), bandes caracteristiques en cm 1 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700.
Spectre de R~N du proton (350 MHz, D~lSO d6~ ~ en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,28 ~2d, J = 17,5, 2 x lH, -S(O)CH2-);
3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, ~NCH2CH2OH~; 3,84 (s, 3H, =NOCH3);
5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (s/ lH, -CH(C6H5)2);

,, AL

6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques); 8,72 (s, lH, =NN=C-OH ou =NNH-C- .
o A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Cdioxo-5,6 (hydroxy-2 é-thyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, isomere syn, forme E dans 100 cm3 de tetrahydrofuranne sec refroidie a -10C on ajoute 0,38 cm3 de triethylamine et 0,05 g de N,N dimethylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans 10 cm3 de chlorure de methylene (preparee selon G.A. OLAH
et co]l., Angew. Chem. 91 649 (1979)). Le melange reaction-nel est agite pendant 3 heures vers 20C puis, apres filtra-tion~ dilue par 450 cm3 d'acetate d'ethyle et lavé successi-vement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2 N, 100 cm3 dieau distiIlee, 100 cm3 de solution saturee de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturee de chlorure de sodium.
La phase organique est sechee sur sulfate de magnésium, filtrée et concentree sous pression reduite (30 mm de mercure;
4 kPa) a 40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (Eormyloxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2, isomere syn, forme E brut sous la ; forme diune poudre brune.
Rf = 0,6~ Cchromatoplaque de gel de silice; eluant acetate d'ethyle-methanol 80-20 (vol.)7 3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de methylene sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N dimethylacetamide puis refroidit a -10C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le melange reactionnel est agite pendant 1 heure vers -10C puis traite par 0,2 cm3 de N,N dimethylacetamide et 0,1 cm3 de trichlo-, ., . ~ .

rure de phosphore. ~près 20 rninutes a -10C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acetate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillé~ e-t par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sc)us pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C donne 3,6 g de résidu "
que ]'on chromatographie sur une colonne (diametre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice rlerck (0,063-0,04) en éluant sous une pression de 40 kPa avec 4 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acetate d'ethyle 40-60 ~vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont evaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40CC. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (for-myloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 Gnethoxyimino-2 (tritylamino-2 -thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.o7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre de ~N du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J - 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCHO); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd, J -- 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,95 : (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
7,1 à 7,5 IMt, 25H, aromatiques); 8,80 (s lar~eI lH, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s lar~e, lH, =NH=C-OH ou =NNH-C- .
O
Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~ioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3/ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid 7-7 oxo-8 thia-5 aza-l ," 19 L

bicyc].o~.2.Q7 octene-2, isomère syn, ~orme E dans 15 cm3 d'acide formique es-t diluée ~ar 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes a 50C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Apres ~iltration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 30~C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'étha-nol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) a 40C. Cette derniere opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'ether diiso-propylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chau~fée pendant 1 heure 30 à 45C puis concentree a sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) a 40C. Le résidu est trituré
dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 40C; cette opération est répétée 2 ~ois encore. On obtient 0,54 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {L~ioxo-5,6 (~ormyloxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3,7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~2.g7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr~, bandes caracteristiques en cm 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, D~SO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,15 et 4,32 12t, J = 5, 2 x 2H, `NCH2CH2-OCHOJ; 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J ~- 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 ~s, lH, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s lH, HCOO-); 9!59 (d, J - 9, lH, -CONH-C7);
12,60 (s large, lH, =NN=COH ou =NN_-C- .
o . . .

A une solu-tion de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~hydroxy-2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0 octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'ex-emple de référence 28) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22~C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte a goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 minutes - à 25C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 sm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbo-nate de sodium puis 100 cm3 de solu-tion saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et fil-tration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) ~ 40C. On obtient 2,05 de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.
2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne (diamètre de la colonne:
4 cm, hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04~0,06) en eluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-00 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueil-lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 son-t concentrees à sec sous pression réduite (30 mm de mercure;
(4 kPa) à 40~C. On obtient 1,84 g d'{C(acétoxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme - -d'une meringue jaune clair.
Spectre infra-rouge (CH~r3), bandes caractéristi-, - 174 -ques en cm 1 3400, 2820, 1790~ 1720, 1685, 1590, lA95, 1450, 1050, 9~0, 760, 7~0.
Spectre de ~N du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,88 (~B, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, -N-CH2CH2OCOCH3); 4,23 (t, J - 5, 211, `NCH2-CH2OCOCH3);
5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (dd, ~ = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,93 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,0 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,58 (s large, lH, =NN=C-OH ou =NNH-C-.

1,8 g d'{L~ace-toxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 te-trahydro 1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxy-carbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidç7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ oc-tène-2, isomère syn, forme E son-t dissous dans 40 cm3 d'acide for-mique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffe à 60C pendant 30 minu-tes puis filtré
et concen-tré a sec sous pression reduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 40C. Le residu est tri.turé dans 50 cm3 d'étha-nol que l'on évapore ensuite sous pression rédui-te (30 mm ; de mercure; 4, kPa) à 40C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 `~25 d'é-thanol bouillant; après fil-tration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours ~ 5C. Le solide est essoré et lave par 20 cm3 d'ether diethylique puis séché. On obtient 0,65 g d'{L~acetoxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 te-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio 2 vinyl~-3 L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamid~7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloLq.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en cm 1 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, ' 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 e-t 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCI12-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 It, J = 5, 2H, _NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J = 5, 2H, -NCH2CH2OCOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
7,12 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-j; 7,18 ~s large, 2H, -NH2);
9,60 ts, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,6 (s large, lH, =NN=C-OH
ou =NNH-C-.
o EX~MPI.E DE REFERENCE 31 -A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylene sec à 0C on ajoute en 5 minutes une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbo-diimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylene. Le melange réactionnel est agite pendant 30 minutes à tempera-ture com-prise entre 0 et 5C puis filtre rapidement. Le filtrat est a~outé, goutte à goutte en 10 minutes! à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~ioxo-5,6 ~hydroxy-2 ethyl)-4 ~etrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido]-7 oxo-S oxyde-5 thia-5 aza-l bicycLo[4.2.0~ octène-2, isomère ~ syn, forme E (obtenus comme decrit à l'exemple de référence 29) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0C.
Le melange reactionnel est agite pendant 45 minutes à-20C
puis dilue avec 500 cm3 d'acetate d'ethyle et lavé successi-vement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturee de chlorure de sodium. La phase organique est séchee sur sulfate de sodium, filtree et concentree sous pression reduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetra-.~, .
,, .~ .
. ~ . . ~ .

~ f,~

hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- 7 thio-2 vinyl}-3 rmethoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ace-tamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l ~icycloL4.2.0~ octene-2, isomere syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont di.ssous dans 45 cm3 de chlorure de methy-lene sec. La solution refroidie à -10C es-t -traitee par 1,24 cm3 de N,N dimethylacetamide puis par 0,6 cm3 de -tri-chlorure de phosphore. Apres 1 heure 30 a -10C le mélange reactionnel est dilue par 600 cm3 d'acetate d'ethyle et lave successivement par 100 cm3 de solution saturee de bicarbona-te de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillee et 2 fois 200 cm3 de solution saturee de chlorure de sodiumO
Apres secha~e sur sulfate de sodium et filtration, la solu-tion organique est concentree a sec sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 40C. Le residu est chromato-~raphie sur une colonne (diametre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en eluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un melan-ge de cyclohexane et d'acetate d'ethyle 10-90 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 a 22 sont rassemblees et concentrees à sec sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {LlN-t.butoxycarbonylglycyloxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Lmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C.2.07 octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en cm 1 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030j 945, 755, 700.
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-); 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, lH, -SCH2-); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH~NH-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, , ~

~NCH2CH2OCO-); 5,23 Id, J = 4, lH r H en 6); 5,50 ~d, J = 9, lH, -CH2N_CO-); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, El en 7); 6,71 (s, lH, H du th:ia~ole); 6,~1 (s, lH, -CH~C6H5)2); 6,90 et 7 (2d, J - 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,15 a 7,5 (mt, 25H, aromatiques);
8,78 Is large, lH, (C6H5)3CNH-); g,60 (d, J = 9, lH, -CONH-);
12,60 Is, lH, =NH=C-OH ou =NNH-C~.
o Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N t.hutoxycarbonylglyc~loxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cmethoxy-imino-2-(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicycloC4.2.07 octene-2, isomère syn, forme E
dans 15 cm3 d'acide formique est diluee par 4 cm3 d'eau dis-tillee et chauf~ee a 50C pendant 30 minutes puis diluee par 11 cm3 d'eau distillee. Apres filtration de l'insoluble on evapore a sec sous pression reduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) a 30C. Le residu est triture avec 60 cm3 d'etha-nol sec que l'on evapore sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette dernière operation est repetee 3 fois en tout puis le residu solide est repris par 50 cm3 d'ether isopropylique, essore puis lave par 3 fois 20 cm3 d'ether ethylique et seche. On obtient 0,8 g de ~ormiate d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 {~ioxo-5,6 (~lycyloxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 -thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton t350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) 3,51 e-t 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,72 (mt, 2H, -COC_2NH2); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, -NCH2CH2OCO-); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,67 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,44 (d, J = 16, lH, - 177a -8~

CH=CH-S-); 6,72 (s, lH, El du thiazole); 7,18 (s large, 3H, ~NH3 thiazole), 8,12 (s, lH, HCO2-); 9,56 ~d, J = 9, lH, -CONH-C ).

A une solution refroidie à 5C de 0,84 g de N-t.
butoxycarbonylglycine dans 20 cm3 de chlorure de methylene, on a~oute goutte a goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de chlo- "~rure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à 5C, filtre et ve~se le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5C de 2,04 g d'{~amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 15 - aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 20C en agitant et, après l heure, concen-tre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, ~
~.. ... . , ..... .... .. ,, _ 17~

filtre et conccntre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C.
on reprend le résidu dans 10 cm3 de tetrahydro~uranne et laisse à 4C
pendant 48 heures~ On fiItre et concentre à sec sous 20 mm de me~c~re (2,7 kPa)à 20C, on triture le residu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, fil~re et sèche. On recueille 1,7Z 8 de bPnzhydryloxycarbonyl-2 ~[(t~butoxycarbQnylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,S,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl3-3 [méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thla-5 aza-l bicyclo~4~203]
occène-2, i~omere syn, forme E sous la forme dlune poudxe brune.
Spectre in~ra-rouge (KBr) ; Bandes caractéristi~Jes en cm 1 33809 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 12~0, 1165, 1~50, 1044, 945, 7559 700 Spectre de RMN du proton (350 MH2, DMSO d6, 6 en ppm, J en H~) 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3.33 tm~ 2H~ f~-CH2CH2 NH-) ; 3~S4 (t~ 3 5 2H, `NCH2CH2NH-) ; 3,63 ~d, J = 5, 2H, -COCH2NH-) ; 3,6 ~t 4,3 ~2d, J = 18, 2H.-SCH2) ; 3,86 ~s, 3H; =NOGH3) i 5,06 ~d, J a 4, lH, H6) ;
5,86 (dd, J = 4 et 9, lH, H7) ; 6,78 (s, lH, H du thiazole~ ;
6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, ~H~CH-) ; 6,97 (s, lH, -COOCH~) i 7,18 (s, lH, N~l-thiazole~ ; 8,0 (t, J = 5, lH, -COCH2NH-) , 8,75 (s large, lH,,NCH2~12NH-) ; 9J03 (d, J = 9, lH, -CONH-) ;
12,6 (s, lH, ,NH triazine).
On traite à -10C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydrylo~ycarbonyl-2 ~[(t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1~2,4 yl~3~ thio-2 vinyl3-3 tméthoxyimino-2 (tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thla-S aza-l bicyclo~4~2,0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide .. . .
par 0,5 cm~ de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlprure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 dlune solu-t~on dem~-sa~urée de blcarbon~te de sodium et 2 fols 200 cm3 d'une solution deml-saturée de chlorure de sodlum, sèche sur 6ulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kP~ à
2~C.
on chromatographie sur une colonne de SO ~ de gél de ~ilice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 34 cm)~

17~

On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acéta~e d'é~hyle 50-50 (vol~), 500 cm3 d~ln ~nél~ge 25-75 (vol.) et 1,5 litre d~acétaee d~é~hyle en recueillant des fractions de 6D c~ On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl 2 ~(tobutOxy-S carbsnylglycyl~nino-2 éthyl)-4 dioxo-s,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~
1>2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 ~hlazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloc4.2.o] octene-2~ isomere syn, forme E, sous la fo~me d'une meringue de couleur cxème~
Spectre infra-rouge ~KBr~ ; bandes caractéristi ques en cm 1 3400, 33~0, 1785p 1710, 1680, 159~, 1530, 1495, 1450, 1200~ 1165, lOSO, 950, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 ~HZ, ~M50 d6, ~ en ppm, J en HZ) 1,38 (5~ 9l1, -C(CH3)3) ; 3,30 (m, 2H, ~NCH2CH2NH-) ; 3,45 (d, ~ = 5, -COCH2NH-) ; 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SC~2-) ; 3,85 (t, J ~ 6, 2H, `~CH2CH2~H-~ ; 3,85 ~s, 3H, =NOc~3) ; 5,24 (d, J = 4, H6) ;
5,76 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,92 ec 7,00 (2d, J = 16, -C =CH-) ;
6,93 (s, -COOCH ~ ; 7,79 (t, J = 5, lH, -CH~ NH CO-) ; 8,80 (s, ~NH-thiazole) ; 9,59 (d, J = 9, -COMH-) ; 12,53 (s, -NH-triazine).
on traite à 50C pendant 30 minutes une solution de o,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t. butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria~inP-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl~-3 [méthoxyimino-2 (~ritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 a~a-l bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 c~3 d'acide formique et 15 cm3 dleau. On concentre à sec sous 0,05 de mercure ~0,007 kPa) à 50C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d~éthanol en évaporane à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à
20~C~ On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45~C, agite pendant 30 minutes9 laisse refroidir et filere. Aprè5 sé~hage on reoueille 0,39 g d'~(amino-2 thia~olyl-4)-2 méchoxyimino-2 acétam$do~ 7 - 30 carboxy-2 ~Cdioxo-5,6 (~lycyl~nino-2 éthyl)-4 técrahydro-1,4,5,6 tria~lne-1,2,4 yl-3] chlo-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 a~a-l blcyclo~4.2.03 octène-2, isomère syn, forme E à l'é~at de formiate sous la forme dlune poudre ~aune.
Spectre lnfra-~ouge (KBr) , bandes caractéris~iques en cm I
35 3700 à 2200, 1765, 1705, 16759 1610, 1585, 1530, 1035, 930.

~.8n Spec~re de i~ du proton (350 MHz~ DMSO d6, ~ en ppm9 J en HZ) 3,2 à 3,6 (m, BH, -SCH2-, ~NCH2CH2N' et -COCH2N') ; 3J~5 (~s, =NOCH3) ;
S,12 (d, J = 4, H6) ; 5~67 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,35 ~d~ J = 16, ~ CHS-) ; 6,73 (s, H du thiazole) ; 7,15 (s large, -NH2) ;
8,2 (s, H du form~ate) ; 8,6 (m, -CH2NHCO-) ; 9,54 (d, J ~ 9, -NHCO-).
L'~t(amino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 eétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1l2/4 yl-3] Ehio-2 vinyl3-3 benzhydryloxycarbonyl-2 irméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéeamido]-7.oxo-8 oxyde~5 thia-5 aza-l bicyalo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peuc êt~e obtenu de la manière suivante : .
A une solution à 40C de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~[(tObutoxycarbonyla~i~o 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,~,6 triazine-1,2~4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 [méthoxyimino-2 (trltylamino-2 . thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2~0 octène-2, isomere syn, forme E . -.
dans 45 cma d~acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p~toluènesulfonique hyd~até dans 15 cm3 d'acétonitrilé~ On agite pendane 2 heures à 40C ec laisse re~roidir~
on introduit 100 cm3 d~une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, agite vivelnent pendan~ 1 heure e~ filtre~ APrès séchage on recueille 2,73 g d'~[(amino-2 éthyl)-4 d:ioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3] thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 ~hia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2, isomère syn, onne E sous la orme d~une poudre brune.
SpPctre infra-rouge (~Br) ; bandes caractéristiques en cm 1 3250 à 23.00, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, lh50, 1215, 1180, 1040, 9~5, 755, 700-pectre de RMN du proton (850 MIIZ, DMSO ~6~ 6 en ppm~ J en HZ) 3,08 (m, 2H, ~N-CH2CH2-NIl2~ i. 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 211, -SGH2-~;
~,85 (S) 3i~, =NOC1l3) ; 4,09 (t, J = 6, 211~ ,Ncll2cll2NH2);
5,07 (d, J = 4~6) i 5,87 (ddJ J - 4 e~ 9, H7) ; 6,~0 (s, H du thiazole) ; 6,95 ~s, CCOC_~) ; 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-) ;
9,0 (d, J = 9, -NHCO-) ; 12,62 (s lar~e, -NH-triazine) 1~1 EX ~ E DE REFERENCE 3 3 ~
~ n chauffe a reflux ~endant 24 h~ures un mélange de 2.g g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~L(dimé~hoxy-2,2 echyl)-~ dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,~ ~riazine-1,2,4 yl-31 thio-2 vinyl~-3 Lméthoxyimino-2 S (~ritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ace~amidoJ-7. oxo-8 Lhla.-S azq-l.bicyclo [4-2-0] octène-2~ isomère Syn, forme E, 50 cm3 de tetrahydro~uranne et 0,49 g de chlorhydra~e de mé~hoxyamine~ on concelltre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C, triture dans 20 cm3 dleau, filtre, lave par 2 fois 10 cma d~éthanol e~ sèche. On rec-leille 0,92 ~ de benzhydryl-10 oxycarbonyl-2 ~tdioxo-5,6 (methoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-194,5,6 triazine-1,2,~.yl-3~ thio-2 ~inyl~-3 [méthoxylmino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4) 2 acétamido]-7 oxo-8 thla-S aza-l biCyclo~4.2.oJ octèn~
mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn~
: Speccr infxa-rouge (KBr) , bandes.caractéris~iques en cm 1lS 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 ec 70Q
Spectre de ~MN du proton (350 MH~, DMSO d6. 6 en ppm~ J en ~z) 3,35 ~s, 3H, -CH=N~JCH3) ; 3,70 et 3,90 (2d, J = lô, 2H, -SC~2-) ;
3,95 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,30 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,88 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,95 et 7,05 (2d, J - 16, 2H9 CH=CH-) ;
9,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,70 (s. lH, =N NH 00- ou =N N ~ -~
OH
On a~ite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,85 gde benzhydryloxycarbonyl-2 ~diOxo-s,6 (méthoxyimlno-2 éehyl)-4 eétra-hydro-1,4,5.,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 tmétboxyimino-2 25 Itritylamino-2 thiazolyi-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 ~hla-5 aza-l bicyclo L4.200] o~tène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anei, E, syn dans .20 cm3 d'acide formique et 15 c~a dleau. On concentre à sec 50US
0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45C, reprend le résidu par 40 cm3 d~éthanol e~ évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et 3~ répète ceCte opéra~ion 2 foisO On tr$ture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g dlLamino-2 thia~olyl-4)-2 méthoxyimlno 2 acéta~ido]-7 carboxy~2 ~[dioxo-S,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 té~rahydro-1,4,S,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl~-3 oxo-ô thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2, .
.

. " 182 nlélan~e des isomeres syn, syn, E ec syn, anti, E sous la forme d'une poudre jaune~
SPeC~re infra rouge (KBr) , bandes CaraCtériS~iqUeS en Cm 1 3700 a 2000, 1775, 1710, 1~90, 1630, 1585, 1$50, 1050, 9b,5 Spec~re de RMN du proLon (350 ~HZ, DMSO d6, ~ en ppm, J en H~) 5,24 (d, J =.4, lH, H en 6); .S,80.(dd. J = 4 et 9, lH, H en 7) ; -~
6,95 e~ 7~10 ~2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,~7 (d, J = 9, lH, -CO~H-) EXEMPLES DE ~
En op~rant de manière analogue on utillse les produics 10 9elon l'invention pour préparer les produits de formule générale :

2 ~ / \
coN}~ /s~
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Claims (23)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'une nouvelle vinyl-3 céphalosporine de formule générale:

(I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole R1 représente - un atome d'hydrogène, - un radical de formule générale:
(II) [sous forme syn ou anti, et dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, ou un radical protecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un groupement protecteur], - un radical trityle, - un radical benzoyle, ou bien un radical de formule générale:
R7O CO- (IV) dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué
ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué
par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle], vinyle, allyle ou quinolyle, et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

(V) dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou R2 représente un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente - un radical acyle de formule générale:

(VI) dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Ar représente un radical thiényle, ou bien un radical acyle répondant à la formule générale:

(VIII) dans laquelle B représente un radical amino, amino protégé
[par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxy-carbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle].

et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole R3 représente un radical de formule générale:
R'3 - SO2O - (X) ou R"3 - COO - (XI) dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluoro-méthyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical alcoyloxycarbonyl-méthyle, les portions ou radicaux alcoyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bi-cyclooctène-2 lorsque n = 1 et le substituant en -3 étant de forme E ou Z (ainsi que les mélange de leurs isomères) et leurs sels d'addition, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
I) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, et soit R1 et R2 sont définis comme dans a) à l'exception pour R1 de représenter l'hydrogène, soit R1 représente un radical acyle de formule générale (VI) un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) dans laquelle B représente un radical amino protégé et R2 est défini comme précédemment dans b), l'on fait agir un produit de formule générale:
(R'3SO2)2O (XII) R'3SO2Hal (XIII) (R"3CO)2O (XIV) ou R"3COHal (XV) dans lesquelles R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale:

(XVI) [dans laquelle, n étant défini comme précédemment, le pro-duit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicy-clooctane lorsque n = 1, et R1 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter un radical de formule géné-rale (II) (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter l'hydrogène], ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuelle-ment le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupe-ments protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel d'addition correspondant;
II) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente un atome d'hydrogène, l'on élimine le radical R1 ou éventuellement on élimine simultanément les radicaux R1 et R2 d'un produit de formule générale (I) pour lequel R3 et n sont définis comme pré-cédemment, R1 et R2 ont la signification donnée dans a), à l'exception pour R1 de représenter soit un atome d'hydrogène soit un radical de formule générale:

(II) ou R1 représente un radical (VI) tel que défini ci-dessus, et R2 a la signification donnée dans b), puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant;
III) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente un radical de formule générale (II) déjà
défini, ou R1 a la signification donnée dans b), à
l'exception de représenter l'hydrogène, et R2 a la signification précédente, l'on acyle au moyen d'un acide représenté par la formule générale;

R1OH (XXX) (dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus), ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit de formule générale.
(I) pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène, ou éventuellement un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant;
(IV) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 1, l'on oxyde un produit de formule générale (I) pour lequel n = 0, pour préparer un sulfoxyde sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant;
V)pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, R1 a la signification donnée dans a) et R2 représente un radical de formule générale (V) déjà défini, l'on estérifie un produit de formule générale (I) pour lequel R1, R3 et n étant définis comme ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène, puis réduit éventuellement l'oxyde ob-tenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères, VI) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment et représente un radical de formule générale (II) [dans laquelle R4 a la signification donnée précédemment à
l'exception de représenter un radical chloracétyle ou trichlor-acétyle et R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical vinyle] et R2 a la signification don-née dans a), fait agir une thiourée de formule générale R4NH - CS - NH2 (XXXI) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un dérivé
de céphalosporine de formule générale (XXXII) dans laquelle R3 et n ont la signification donnée précédem-ment, R2 et R5 sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou éventuellement sur un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuelle-ment l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition correspondant.

2. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule générale (I), pour lequel R3 et n sont définis selon la revendication 1, et soit R1 et R2 sont dé-finis comme dans la revendication 1 en a) à l'exception pour R1 de représenter l'hydrogène, soit R1 représente un radical acyle de formule générale (VI) telle que définie dans la revendication 1, un radical acyle répondant à la formule générale (VIII)dans laquelle représente un radical amino protégé et R2 est défini comme précédemment dans la revendication 1 en b), ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale:
(R'3SO2)2O (XII) (R'3SO2Hal (XIII) (R"3CO)2O (XIV) R"3COHal (XV) dans lesquelles R'3 et R"3 sont définis selon la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale:
(XVI) [dans laquelle, n étant défini comme dans la revendication 1, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclo-octane lorsque n - 1, et R1 est défini comme ci-dessus à
l'exception de représenter un radical de formule générale:

(dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter l'hydrogène], ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupements protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel d'addition correspondant.

3. Procédé selon la revendication 1, de préparation d'un produit de formule générale (I) pour lequel, R2, R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on élimine le radi-cal R1 ou éventuellement en ce que l'on élimine simultanément les radicaux R1 et R2 d'un produit de formule (I) pour lequel, R3 et n étant définis comme dans la formule (I) R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en a), à
l'exception pour R1 de représenter soit un atome d'hydrogène soit un radical de formule générale (II) ou R1 représente un radical (VI) tel que défini dans la revendication 1, et R2 est défini comme dans la revendication 1 en b), puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant.

4. Procédé selon la revendication 1, de préparation d'un produit de formule générale (I), pour lequel, R3 et n étant définis selon la revendication 1, R1 représente un radical de formule générale (II) tel que défini dans la revendication 1 ou R1 est défini comme dans la revendication 1 en b), à l'exception de repré-senter l'hydrogène, et R2 a les définitions correspondantes données dans la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on acyle au moyen d'un acide représente par la formule générale:
R1 OH (XXX) (dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus), ou d'un dérivé
réactif de cet acide, un produit de formule générale (I) pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène, ou éventuellement un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuel-lement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant.

5. Procédé selon la revendication 1, de préparation d'un produit de formule générale (I) pour lequel n est égal à
1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale (I) pour lequel n = 0, pour préparer un sulfoxyde sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuel-lement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant.

6. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule générale (I) pour lequel, R3 et n sont définis comme dans la revendication 1 et R1 est défini comme dans la revendication 1 en a) et R2 représente un radical de formule générale (V) tel que défini dans la revendication 1, ledit prodécé étant caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale (I) pour lequel R1, R3 et n sont définis comme ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène, puis réduit éventuelle-ment les radicaux protecteurs et séparé éventuellement le produit obtenu en ses isomères.

7. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion d'un produit de formule générale (I) pour lequel R3 et n sont définis comme dans la revendication 1 et R1 représente un radical de formule générale (II) sous forme syn ou anti, [dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 1, à l'exception de représenter un radical chloracétyle ou trichlor-acétyle et R5 est défini comme dans la revendication 1 à
l'exception de représenter un radical vinyle] et R2 est défini comme dans la revendication 1 en a), ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale R4NH - CS - NH2 (XXXI) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale (XXXII) dans laquelle R3 et n sont définis comme dans la revendication 1, R2 et R5 sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou éventuellement sur un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition .
correspondant.

8. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis selon la revendication 1, R2 est défini selon la revendication 1 a) et R1 représente un radical de formule générale (II) sous fourme syn ou anti, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur choisi parmi les radicaux suivants:
t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale:
(R'3SO2)2O (XII) R'3SO2Hal (XIII) (R"3CO)2O (XIV) ou R"3COHal (XV) dans lesquelles R'3 et R"3 sont définis selon la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale:

(XVI) [dans laquelle, n étant défini comme dans la revendication 1, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, R1 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter un radical de formule générale:

(dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter l'hydrogène], ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupements protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel d'addition correspondant.

9. Procédé selon la revendication 1, de préparation d'un produit de formule générale (I), pour lequel n, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, R1 représentant un radical de formule générale:

(II) sous forme syn ou anti, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxy-benzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoroacétyle et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahy-dropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
I) pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, et soit R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en a) à l'excep-tion pour R1 de représenter l'hydrogène, soit R1 représente un radical acyle de formule générale (VI) ou un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) dans laquelle B représente un radical amino protégé et R2 est défini comme dans la revendication 1 en b), - soit l'on fait agir un produit de formule générale:

(R'3SO2)2O (XII) R'3SO2Hal (X) (R"3CO)2O (XIV) ou R"3COHal (XV) dans lesquelles R'3 et R"3 sont définis selon la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale:

(XVI) [dans laquelle, n étant défini comme dans la revendication 1, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, R1 est défini comme ci-dessus et R2 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter l'hydrogène], ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupements protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel d'addition correspondant;
II) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente un radical de formule générale II déjà défini, ou R1 a la signification donnée dans la revendication 1 en b), à l'exception de représenter l'hydrogène, et R2 a la signification précédente, - soit l'on acyle au moyen d'un acide représenté par la formule générale:
R1OH ( XXX ) (dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus), ou d'un dérivé
réactif de cet acide, un produit de formule générale (I) pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène, ou éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant;
III)pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, R1 a la signification donnée dans a) et R2 représente un radical de formule générale (V) déjà défini, - soit l'on estérifie un produit de formule générale (I) pour lequel R1, R3 et n sont définis comme ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères.

10. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion d'un produit de formule générale (I), pour lequel n est défini comme dans la revendication 1, et pour lequel a) le symbole R1 représente - un atome d'hydrogène, - un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical trityle et R5 est un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, - un radical trityle, - un radical benzoyle, ou - un radical de formule générale R7OCO- pour lequel R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou bien, b) le symbole R1 représente - un radical thiényl-2 acétyle ou - un radical de formule générale (VIII) dans laquelle B est un radical amino ou t.butoxycarbonyl-amino, le symbole R2 est un atome d'hydrogène, un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle et le symbole R3 représente un radical R'3SO2O- ou R"3COO- dans lesquels R'3 et R"3 sont des radicaux méthyle ou toluyle, ou R"3 représente un radical alcoyloxycarbonylméthyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
I) soit pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle n, R2 et R3 sont définis comme précédemment, et soit R1 est défini comme ci-dessus en a) à l'exception pour R1 de représenter l'hydrogène, soit R1 représente un radical thiényl-2 acétyle ou un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) dans laquelle B représente un radical t.butoxy-carbonylamino, l'on fait agir un produit de formule générale:
(R'3SO2)2O (XII) R'3SO2Hal (XIII) (R"3CO)2O (XIV) ou R"3COHal (XV) dans lesquelles R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal représenté un atome d'halogène, sur un produit de formule générale:
(XVI) [dans laquelle, n étant défini comme précédemment, le pro-duit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidene-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicy-clooctane lorsque n = 1, et R1 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter un radical de formule géné-rale (II) (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus a l'exception de représenter l'hydrogène], ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupements protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel d'addition correspondant;
II) soit pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle n, R2 et R3 sont définis comme précédemment et R1 représente un atome d'hydrogène, on élimine le radical R1 ou éventuellement on élimine simultanément R1 et R2 d'un produit de formule générale (I) pour lequel R2, R3 et n sont définis comme précédemment et R1 a la signification donnée ci-dessus en a), à l'exception pour R1 de représenter soit un atome d'hydrogène soit un radical de formule générale:

(II) ou R1 représente un radical (VI) tel que défini ci-dessus puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères et le transforme éventuellement en un sel d'addi-tion correspondant;

III) soit pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente un radical de formule générale (II) déjà
défini, ou R1 a la signification donnée dans b), à
l'exception de représenter l'hydrogène, et R2 a la signification précédente, l'on acyle au moyen d'un acide représenté par la formule générale;

R1OH (XXX) (dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus), ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit de formule générale (I) pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène, ou éventuellement un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant;
(IV) soit pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 1, l'on oxyde un produit de formule générale (I) pour lequel n = 0, pour préparer un sulfoxyde sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition correspondant;
(V) soit pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, R1 a la signification donnée dans a) et R2 représente un radical de formule générale (V) déjà défini, l'on estérifie un produit de formule générale (I) pour lequel R1, R3 et n étant définis comme ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène, puis réduit éventuellement l'oxyde ob-tenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères, (VI) soit pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente un radical de formule générale (II) [dans laquelle R4 a la signification donnée précédemment et R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical vinyle] et R2 a la signification donnée dans a), fait agir une thiourée de formule générale R4NH - CS - NH2 (XXXI) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un dérivé
de céphalosporine de formule générale (XXXII) dans laquelle R3 et n ont la signification donnée précédem-ment, R2 et R5 sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou éventuellement sur un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuelle-ment l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition correspondant.

11. Procède selon la revendication 2, de préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (XIII) sur un produit de formule générale (XVI), dans lesquelles R1, R2, R'3 et n ont les définitions corres-pondantes, puis réduit le sulfoxyde ainsi obtenu.

12. Procédé selon la revendication 5, de préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z, caractérisé en ce que l'on oxyde le benzhydryloxy-carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z), puis sépare les isomères du produit obtenu.

13. Procédé selon la revendication 4, de prépara-tion du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, carac-térisé en ce que l'on acyle au moyen d'un acide de formule générale (XXX), dans laquelle R1 a la définition correspondante, un mélange des formes E et 2 d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]
octène-2 brut, puis réduit l'oxyde forme et sépare les isomères du produit obtenu.

14. Procédé selon la revendication 4, de préparation du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, caractérisé en ce que l'on acyle au moyen d'un acide de formule générale (XXX) dans laquelle R1 a la définition correspondante, un mélange des formes E et Z d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 [tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]
octène-2 brut, puis l'on sépare les isomères du produit obtenu.

15. Procédé selon la revendication 3, de préparation de l'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, caractérisé en ce que l'on élimine le radical t.butoxycarbonyle du benzhydryl-oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E.

16. Une nouvelle vinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale:

(I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole R1 représente - un atome d'hydrogène, - un radical de formule générale:

(II) [sous forme syn ou anti, et dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, ou un radical pro-tecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un groupement protecteur], - un radical trityle, - un radical benzoyle, ou bien - un radical de formule générale:

R7O CO- (IV) dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué
ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle], vinyle, allyle ou quinolyle, et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale:

(V) dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien R2 représente un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente - un radical acyle de formule générale:

(VI) [[dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Ar représente un radical thiényle]]
un radical acyle répondant à la formule générale:

(VIII) dans laquelle B représente un radical amino, amino protégé
[par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxy-carbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole R3 représente un radical de formule générale:
R'3 - SO2O - (X) ou R"3 - COO - (XI) dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluoro-méthyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical alcoyloxycarbonyl-méthyle, les portions ou radicaux alcoyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1 et le substituant en -3 étant de forme E ou Z
(ainsi que les mélanges de ses isomères) et les sels d'addition correspondants, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques mani-festes.

17. Un nouveau produit selon la revendication 16, ainsi que ses sels d'addition correspondants, caractérisé en ce que, n, R2 et R3 étant définis comme dans la revendication 16,R1 représente un radical de formule générale:
(II) sous forme syn ou anti, dans laquelle R4 est un atome d'hydro-gène ou un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxy-carbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Un nouveau produit selon la revendication 16, ainsi que ses sels d'addition correspondants, caractérisés en ce que, n étant défini selon la revendication 16, a) le symbole R1 représente - un atome d'hydrogène, - un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical trityle et R5 est un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, - un radical trityle, - un radical benzoyle, ou un radical de formule générale R7OCO- pour lequel R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou bien, b) le symbole R1 représente - un radical thiényl-2 acétyle ou - un radical de formule générale (VIII) dans laquelle B est un radical amino ou t.butoxycarbonylamino, le symbole R2 est un atome d'hydrogène, un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle et le symbole R3 représente un radical R'3SO2O- ou R"3COO- dans lesquels R'3 et R"3 sont des radicaux méthyle ou toluyle ou R"3 est un radical alcoyloxycarbonylméthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octane-2, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.

23. L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] oxtène-2, forme E, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.