DD151064A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-vinyl-cephalosporine - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 3-Vinyl-cephalosporine d.allgemeinen Formel(I),worin n=0 o.1,R&ind1!Wasserstoff,einen Rest d.allgem.Formel(II),worin R&ind4!Wasserstoff o.einen Schutzgruppe ist,R&ind5!Wasserstoff,AlkylVinyl o.Cyanomethyl o.eine Schutzgruppe bedeutet u.R&ind2!Wasserstoff,eine Schutzgruppe o.eine auf enzymatischem Wege eliminierbare Gruppe ist o.worin R&ind1!wasserstoff,ein verschiedenartig substituierter Acylrest ist u.R&ind2!Wasserstoff o.eine Schutzgruppe darstellt und .R&ind3! einen Rest der allgemeinen Formel R'&ind3!-SO&ind2!-O-oder R"&ind3!-CO-O-bedeutet,worin R'&ind3!Alkyl,Trifluormethyl,Trichlormethyl o.Phenyl substituiert durch ein Halogenatom o.durch einen Alkyl-o.Nitrorest ist u.R"&ind3!wie fuer R'&ind3! definiert ist oder Methyl substituiert (oder Aethyl oder Propyl, die substituiert sind in 2-Stellung) durch Acyl oder Alkyloxycarbonyl darstellt.Die neuen Verbindungen sind geeignet als Zwischenprodukte fuer die Herstellung von antibiotischen Cephalosporinen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer 3-Vinylcephalosporine, die wegen ihrer antibakteriellen Eigenschaften als Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden können,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits Cephalosporinderivate bekannt, die als Stand der Technik herangezogen werden können, so z, B, aus der FR-A-2 081 451, FR-A-2 281 120 und FR-A-2 137 899-

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue antibakteriell wirkende Verbindungen sowie neue Zwischenprodukte zu bereichern·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer 3-Vinyl-chephalosporine bereitzustellen.

Erfindungsgemäß hergestellt werden neue 3-Vinyl~chephalosporine der allgemeinen Formel

R₁NH-

sowie deren Salze, ·

= CH -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η die Bedeutung von 0 oder 1 bat, liegt in der Form von 2- oder 3~ Bicycioocten (nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts) vor, wenn η = 0, oder in der Form des 2-Bicyclooctens, wenn η a 1, wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-

rlio Hs»

2 12 6 7, -ι-

a) das Symbol R₁ ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel

R₄-NH-

(ID

[worin R, ein Y/asserstoffatom oder eine Schutzgruppe (ausgewählt aus t-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,

p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl oder Trifluoracetyl) ist und R₅ ein Y/asserstoffatom, ein Alkyl«, Vinyl-, Cyanomethyl-rest oder eine Schutzgruppe, wie Trityl, O?etrahydropyranyl oder 2~Methoxy-2-propyl darstellt] ,

einen Benzhydryl-, Tritylrest,

einen Acylrest der allgemeinen Formel

R₆CO - (III)

worin R₆ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest [gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest] oder Phenyl bedeutet,

einen Rest der allgemeinen Formel

R₇ 0 CO - (IV)

[[worin R„ ein unsubstituierter verzweigter Alkylrest oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit einem oder mehreren Substituenten [ausgewählt unter den Halogenatomen und den Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl» oder (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste) substituierten Phenylrestj , Vinyl, Allyl oder Ohinolyl ist]] oder einen Uitrophenylthiorest darstellt, oder worin R..HH- ersetzt ist durch einen Methyleniminorest _$ worin der Methylenrest substituiert durch eine Dialkylamino-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

221267, _₃_ ^5751012

das Symbol Rp ein Wasserstoffatom oder einen leicht auf enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel

- CH - OCO Ro

⁸ (V)

[worin Ro einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest bedeutet und Rq ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt] oder einen Methoxymethyl-,t-Butyl, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylrest darstellt oder worin

b) das Symbol R* ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen (durch Chlor- oder Broraatome) substituierten Alkanoylrest mit 2-8 Kohlen-Stoffatomenj Azidoacetyl, Cyanoacetyl, einen Acylrest der allgemeinen Formel

Ar - C - CO - (VI) Q

worin jedes Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-rest oder Phenylrest [gegebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkyl- (mit 1-3 Kohlenstoffatomen), Alkyloxy- (mit 1-3 Kohlenstoffatomen), Cyano- oder Hitrorest, wobei mindestens einer sich in der meta- oder in der para-Stellung des Phenyls befindet] darstellt,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

2 2 1 2 6 7j . 4 .

einen Acylrest der allgemeinen Formel

Ar - X - CH₂ - CO - (VII)

worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, und Ar wie vorstehend definiert ist, oder X Schwefel darstellt und. Ar 4-Pyridyl bedeutet,

einen Acylrest der allgemeinen Formel

Ar - CH - CO - (VIII)

worin Ar wie vorstehend definiert ißt und B einen Aminorest, einen [durch eine Benzyloxy carbonyl·», Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe] geschützten Aminorest, einen SuIforest, einen Hydroxyrest oder Carboxyrest £die gegebenenfalls geschützt sind durch Verestern mit einer Alkansäure oder einem Alkohol (mit 1-6 Kohlenstoffatomen)] , Azido, Cyano oder Carbamoyl, darstellt,

oder einen 2-(3~Sydnon)~alkanoylrest (dessen Alkanoylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthält)

oder einen Rest der allgemeinen Formel

N β CHv ir , ,

I >N -(CH₉) - C - (IX)

worin m die Bedeutung von 0-2 hat,

Ί. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12

221267, _-5-

oder einen 5-Aminoadipoylrest [worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist" durch einen Alkanoylrest (mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom) und worin die Carboxylgruppe geschützt ist durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, fc-Alkyl- (mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder Nitrobenzylgruppejs darstellt,

oder R-ΝΉ ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe, einer Dicarbonsäure, und das Symbol Rp einen 6-Alkylrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, 2,2,2-Trichlor= äthyl, Benzhydryl, Succinimidomethyl oder Phthalimidomethyl oder ein Wasserstoffatom darstellt und

das Symbol R~ einen Rest der allgemeinen Formel

^RI3 " ^S02 ° *"

oder R»₃ - COO - (XI)

worin R¹~ einen Alkyl-, Trifluormethyl<-, Trichlormethyl- oder Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkyl- oder Hitrorest, darstellt und R", wie für R^f~ definiert ist oder einen Acylmethyl-, 2-Acyläthyl-, 2-Acylpropyl-, Alkyloxycarbonylmethyl-, 2-Alkyloxycarbonyläthyl- oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest darstellt, bedeutet.

Es versteht sich, daß die vorstehend genannten Alkyl- oder Acylteile oder -reste (sowie die nachstehend genannten) (falls nicht speziell angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1 - 4.Kohlenstoffatome enthalten«

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

221267, _₆_ ⁵⁷

Es versteht sich auch, daß die Gemische der 2- oder 3-Bicyclooctenisomeren und/oder eis- und trans-Isomeren ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen·

Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie als E bezeichnet und die cis-^Stereoisomerie als Z.

Es versteht sich darüber hinaus, daß die Gruppe -ORc des Rests der allgemeinen Formel II sich in einer der syn- oder anti-Stellungen befinden kann und daß diese Isomeren und deren Gemische ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen·

Die syn-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:

γ

- ^m~^l- (II a)

N-

-C-CO

N - OR

Die anti-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:

R₄-NH-

N-

R₅O - N

(II b) -C-CO-

Unter den vorstehend genannten Bedeutungen für R- können insbesondere genannt v/erden;

2 2 1 2 6 7,

1· 10, 1980

AP C 07 D/221

57 510 12

• 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-=4~thiazolyl)-acetyl

• 2-Methoxyindno~2-(2-t-butoxycarbonylandno-4-thiazolyl)-acetyl

•2-Trityloxyimino-2~(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetyl •2-Tetrahydropyranylo2cyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetyl

• Trityl » Pormyl

• Acetyl

• Chloracetyl

- Trichloracetyl

• Phenylacetyl

• Phenoxyacetyl

- Benzoyl

• tert-Butoxycarbonyl

• 2-Chlor-1,1-dimethyläthoxycarbonyl

- 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl

- 2,2_t2-Trichlor-1 ,i-dimethylathoscycarbonyl

• 2-Cyano'-1,1-dimethyläthoxycarbonyl

- 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl

• Benzyloxycarbonyl

- p-Methoxybenzyloxycarbonyl

- 3i5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl -p-Mtrobenzyloxycarbonyl

- Diphenylmethoxycarbonyl

- 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl

- Vinyloxycarbonyl

• Allyloxycarbonyl

- 8-Chinolyloxycarbonyl

- o-Hitrophenylthio

- p-Nitrophenylthio

. 1. 10. 1980 AP C 07 D/221

2 2 12 6 7. .₈.

Als Beispiele für Hethyleniminoreste können genannt werden:

- Dirnethylaminomethylenimino

- 3»4~Dimethoxybenzylidenimino

- 4~Nitrobenzylidenimino

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I [[worin

R~ und ml wie vorstehend definiert sind,

a-) R.J und Rp wie vorstehend unter a) definiert sind, wobei Jedoch R.. keinen Wasserstoff darstellen kann oder

b-) R.J eine Alkanoylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen durch Chlor- oder Bromatome substituierten Alkanoylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest der allgemeinen Formel VI, worin Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl- oder Phenylrest Cder gegebenenfalls substituiert ist durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-(enthaltend 1-3 Kohlenstoffatome) oder Alkyloxy (enthaltend 1-3 Kohlenstoffatome) -reste, wovon mindestens einer sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet] bedeutet,

einen Acylrest der allgemeinen Formel VII, einen Acylrest der allgemeinen Formel VIII,

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

221267, _₉_ ⁵⁷

worin Ar wie vorstehend definiert ist und B einen £durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe] geschützten Aminorest, einen Sulforest, einen Hydroxy- oder Carboxyrest Cdie gegebenenfalls geschützt sind durch Verestern mit einer Alkansäure oder einem Alkohol (mit 1 6 Kohlenstoffatomen)] bedeutet oder

einen 5-Aminodipoylrest [worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom) und worin die Carboxylgruppe geschützt ist durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl-(mit 4-6 Kohlenstoffatomen) oder Nitrobenzylgruppe3 darstellt oder worin -R-NH ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäure und R₉ wie vorstehend unter b) definiert istjj,

hergestellt werden durch Einwirkung einer aktiven Form einer Säure R'^ S0~ H oder R%COOH des Typs

(R»3 SOg)2O	(XII)
R'3 SO2 Hai	(XIII)
(R«3 CO)2 0	(XIV)
R"3 CO Hai	(XV)

[wobei in diesen Formeln R¹, und R"o wie vorstehend defi· niert sind und Hai ein Halogenatom darstellt],

auf eine Verbindung der allgemeinen Formel

22 1

-ΙΟ

Ι. 10. 1980

AP C 07 D/221 267.

57 510 12

-HH-

O 4

COOR,

(XVI)

CH - CHO

worin η wie vorstehend definiert ist, wobei die Verbindungin der'3-0xoäthyl-2~· oder -3-bicyclooctenform oder der 3~0xoäthyliden-bicyclooctanform, wenn η = 0, und in der 3~0xoäthyl-2-bicycloocten- oder der 3-Oxoäthylidenbicyclooctanform, wenn η = 1, vorliegt, und R., wie vorstehend definiert ist (wobei es jedoch keinen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, worin R, Wasserstoff ist) und R₂ wie vorstehend definiert ist (wobei es jedoch keinen Wasserstoff darstellt) oder auf ein Gemisch ihrer Isomeren einwirken läßt, worauf gegebenenfalls die Reduktion eines erhaltenen Sulfoxide folgt und gegebenenfalls Schutzgruppen von der Aminfunktion des Rests der allgemeinen Formel II und/oder gegebenenfalls der sauren Punktion abgespalten werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten will, worin die Amin- und/oder Säurefunktionen frei sind.

Es versteht sich, daß, falls R- ein Rest der allgemeinen Formel II ist, worin R_ ein Wasserstoffatom darstellt,

5

es notwendig ist, das Oxim mit einer Gruppe, wie vorstehend angegeben, zu schützen, die im folgenden unter den nachstehend angegebenen Bedingungen eliminiert bzw, abgespalten werden kann.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267, _„_ ^5751012

.Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit einer tertiären Base des Typs

^X1 * ^N N_n (XVII)

^Z1

worin X-, Y- und Z- Alkyl- oder* Phenyl bedeuten oder gegebenenfalls zwei davon einen Zyklus mit dem Stickstoffatom bilden, an das sie gebunden sind (beispielsweise in Anwesenheit vin Triethylamin oder Dimethylanilin), in einem chlorierten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) in einem Ester (beispielsweise Athylacetat), in einem Äther (beispielsweise Dioxan, Tetra« hydrofuran), in einem Amid (beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid), in Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon oder direkt einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Oder arbeitet man auch in einem wäßrig-organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, (z, B, Alkalibicarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur von -78 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches·

Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoffe

Die Reduktion des S-Oxids kann unter den in der DE-OS 26 37 176 angegebenen Bedingungen erfolgen*

Gegebenenfalls erfolgt die Entfernung der Schutzgruppen der Aminfunktion des Rests der allgemeinen Formel II und der sauren Punktion in einer einzelnen Stufe oder in zwei .Stufen·

folgenden sind einige Beispiele angegeben:

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

2 2 12 6 7, _ ₁₂ _

1, Die Entfernung der Aminschutzgruppen erfolgt

- wenn es sich um einen f-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p~ Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formylrest handelt: durch Behandeln in saurem Medium«, Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei einer Temperatur von 0 bis 20 ⁰C arbeitet oder verwendet man auch wasserfreie oder wäßrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in Aceton oder Acetonitril bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatür des Reaktionsgemisches· Unter diesen Bedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel I in der Form des Trifluoracetats, des Solvats mit Ameisensäure, des Methylsulfonats oder p-Toluolsulfonats erhalten werden, woraus man die Aminfunktion nach jeder an sich bekannten Methode zur Erzielung eines Amins, ausgehend aus einem seiner Salze, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, freisetzen kann· Man arbeitet insbesondere durch Kontakt mit einem lonenaustauscherharz oder durch Einwirken einer organischen Base,

- wenn es sich um einen 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder p-Uitrobenzyloxycarbonylrest handelt: durch Reduktion (insbesondere durch Behandeln mit Zink in Essigsäure ),

- wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Trichloracetyirest handelt: durch Anwendung der in der FR-PS 2 243 199 beschriebenen Methode,

- wenn es sich um einen Benzyl-, Dibenzyl» oder Benzyl-» osycarbonylrest handelt: durch katalytisch^ Hydrierung,

- wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt, durch Behandeln in basischem Milieu,

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 _Λ ^ 57 510 12

221 267, _ ₁₃-_

2«. Die Entfernung der Schutzgruppen des Carboxylrest erfolgt:

- wenn es sich um eine t-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benzhydrylgruppe handelt i durch Behandeln in saurem Milieu, unter den vorstehend für die Entfernung der Tritylaminoschutzgruppe beschriebenen Bedingungen· In dem Falle des Benzhydrylrests kann man in Anwesenheit von Anisol arbeiten.

« wenn es sich um eine Methosymethylgruppe handelt: durch Behandeln in verdünntem saurem Milieu,

- wenn es sich um eine p-Nitrobenzylgruppe handelt: durch Reduktion, insbesondere Behandeln mit Zink in Essigsäure oder Hydrogenolyse»

3. Die Entfernung der Oximschutzgruppe erfolgt:

- wenn es sich um die Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe handelt: durch Acidoiyse, beispielsweise, durch Trifluoressigsäufe, wäßrige oder nicht wäßrige Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure,

- wenn es sich um die 2-Methoxy-2-propylgruppe handelt: nach der Methode der BE-PS 875 379.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin η - 0, können hergestellt werden durch Hydrolyse eines Enamins der allgemeinen Formel

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

57 510 12

22127

R-MH-¹ ' ^lf (XVIII)

- CH = CH - IT

COO

oder eines Gemisches seiner Isomeren, worin R- und R₂ wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel XVI definiert sind und R-q und R--, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyl oxy-, Amino-, Alkylainino- oder Dialkylaminorest) oder Phenyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden

wobei es sich versteht, daß das Enamin der allgemeinen Formel XVIII in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt und der -Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctene die eis- oder trans-Stereoisomerie aufweist.

Vorzugsweise hydrolysiert ein Enamin der allgemeinen Formel XVIII, worin R^ und R.j- einen Methylrest darstellen.

Man arbeitet im allgemeinen in einer organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure) oder anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in wäßrigem oder organischem Milieu bei einer Temperatur von -20 C bis zur Rückflußtemperatür des Reaktionsgemische und behandelt anschließend gegebenenfalls mit einer anorganischen Base (Alkalibicarbonat) oder organischen Base

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2212 67. _„. ^5751012

(tertiäres Amin oder Pyridin)·

Arbeitet man in organischem Mlieu, so erfolgt die Hydrolyse durch Zusatz von V/asser zu dem Reaktionsgemisch; v/enn man in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, so ist es nicht notwendig, daß das Lösungsmittel mit der wäßrigen sauren Phase mischbar ist: der Kontakt wird dann durch kräftiges Rühren bewirkt.

Unter den verwendbaren Lösungsmitteln können genannt v/erden die chlorierten Lösungsmittel, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Alkohole, Es ist absolut nicht notwendig, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XVI au reinigen, um es für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I einzusetzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Fo-rrael XVI, worin η = 1, können hergestellt werden durch Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin η die Bedeutung 0 hat, durch Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, worin R₁₀ und R-- die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, ohne jedoch durch Hydroxyl, Amino oder Alkylamino substituiertes Alkyl darzustellen* können erhalten werden durch Einwirken einer gegebenenfalls in situ hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel

Ao

CH-H (XIX)

2 2 1

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

- 16 -

lworin

und R.J3»

der allgemeinen Formel

und R-- wie vorstehend definiert sind, und R-_? gleich oder verschieden sind, entweder Gruppen

~ ^X2 ^RH

(XX)

aarstellen

(worin Xg ein Sauerstoffatom darstellt und R... ein Alkyl- oder Phenylrest ist) oder einer davon einen Rest der allgemeinen Formel XX, worin X₂ Sauerstoff oder Schwefel ist, bedeutet, und der andere einen Aminorest der allgemeinen Formel

^KR

(XXI)

[worin R-j- und R-g wie R-q und R.- in der allgemeinen Formel XIX definiert sind] darstellt oder worin auch jeder Reste der allgemeinen Formel XXI bedeutet 3J auf ein Cephalosproinderivat der allgemeinen Formel

COO

(XXII)

worin R- und R_? wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel XYI definiert sind und das Derivat in der 2-Hethyl-»2- oder -3~bicyclooctenform oder der 3-Kethyleribicyclooctanform vorliegt.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267; „ ^5751012

- 17 -

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril oder in einem Lösungsmittelgemisch (Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, Dimethylformamid-Dimethylacetamid, Dimethylformamid-Äther oder Dimethylformamid-Didxan, die ala Beispiele genannt seien) bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Wählt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX, worin der Rest XXI unterschiedlich von -U R-qR-- ist, so ist es bevorzugt, ein solches Produkt derart zu wählen, daß das Amin HN R-t-R-jg flüchtiger ist als HW R₁₀R₁₁,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, worin R₁₀ und R₁--, die gleich oder verschieden sind, durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino substituierte' Alkylreste sind, können hergestellt v/erden durch Transenaminierung, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, worin R₁₀ und R₁- Alkylreste, vorzugsweise Methyl, bedeuten.

Die Reaktion erfolgt durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel

/^R10

C (XXIII)

(worin R₁₀ und R₁₁ die entsprechenden Bedeutungen aufweisen) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, und man arbeitet unter Bedingungen, die analog sind zu den vor·= "stehend für die Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII beschriebenen.

221267.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX können hergestellt werden nach den von H. Bredereck et al., Chem. Ber. 101,41 (1968), Chem...Ber. 101, 3058 (1968) und Chem. Ber. 106, 3725 (1973) beschriebenen Methoden.

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXII, worin IL einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, können hergestellt werden, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

(XXIV)

COO

[worin R_? wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel XVI definiert ist und die Stellung der Doppelbindung wie für die Verbindung der allgemeinen Formel XXII definiert ist 3 durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel

R₄NH-

(XXV)

-C- COOH

K.

OR_C

[worin R^ und Rc wie vorstehend, mit Ausnahme von Wasserstoff, definiert sind] oder eines reaktiven Derivats dieser Säure. Es versteht sich, daß die Säure der allgemeinen Formel XXV in der sjti-, anti-Form oder in der Form von deren Gemischen jeweils zu Verbindungen der allgemeinen

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221287; _₁₉_ ⁵⁷

Formel XXII in der syn~, anti-Form oder in der Form von deren Gemischen führt.

Im allgemeinen führt man die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, deren saure Funktion frei ist, mit einem 7-Amino-cephalοsporin der allgemeinen Formel XXIV in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie einen Carbodiimid (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), Η,ϊΡ« Carbonyldiimidazol oder 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, bei einer Temperatur von -20 bis 40 C durch.

Wenn man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel XXV verwendet, so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel

R₄-KH-

(XXVI)

- C - COOZ

[worin R, und R,- wie vorstehend definiert sind, Z einen Succinimido-, 1-Benzotriazole!-, 4-M.trophenyl-, 2,4~Di~ nitrophenyl-, Pentachlorphenyl- oder Phthalimidorest darstellt J oder auch eines der reaktiven Derivate, wie einen wie nachstehend durch die allgemeine Formel XLV definierten Thiolester oder ein Säurehaiogenid, beispielsweise das Säurechlorid der allgemeinen Formel XXV, einzusetzen.

Setzt man als Anhydrid ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid (die in situ hergestellt werden können) ein,

221267, _

1. 10· 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (beispielsweise Aceton) oder in Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureacceptors,.wie eines Epoxids (beispielsweise Propylenoxid) oder wie einer stickstoffhaltigen organischen Base, wie Pyridin, Diinethylaminopyridin, Έ Methylmorpholin oder eines Trialkylamins (beispielsweise Triäthylamin) oder in einem wäßrig-organisehen Medium in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Hatriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von - 40 bis 40 ⁰C. Es ist auch möglich, ein Cephalosporin der allgemeinen Formel XXIV einzusetzen, das vorher silyliert wurde, unter Anwendung der in der DE-OS 28 04 040 beschriebenen Methode,

Setzt man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel oder einen Thioloester ein, so arbeitet man im allgemeinen in Anwesenheit eines Trialkylamins (beispielsweise Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0-40 C.

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXII und XXIV, worin PL· einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt, können erhalten werden durch Verestern der entsprechenden Säure nach jeglicher an sich bekannten Methode zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen·

Im allgemeinen läßt man ein Alkalisalz oder ein tertiäres Aminsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel

2 2 12 6 7.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

R₁MH-

(XXVII)

COOH

Iwprin R- wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel XVI definiert ist J oder

0=

	C	I I I
		y
	)0H
Γ

(XXVIII)

CH

[worin die Stellung der Doppelbindung, wie für die Verbindungen 'der allgemeinen Formeln XXII und XXIV definiert ist und gegebenenfalls die Aminfunktion des Rests R- geschützt ist] auf ein Halogenid der allgemeinen Formel

X -

CH

- OCO

(XXIX)

worin Rq und

IQ wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 30 ⁰C einwirken.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX können hergestellt werden nach der in der DE-OS 23 50 230 beschriebenen Methode,

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 67, ^{57 51}° ¹²

- 22 -

Die Einführung der Schutzgruppen IL und/oder R_? der Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, worin R- und R_? wie vorstehend unter a-) definiert sind [ohne daß R- einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt und R₂ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt! und der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV, worin Rp wie vorstehend unter a-) definiert ist [Ohne einen Rest der allgemeinen Formel V darzustellenj kann bewirkt werden an einem Cephalosporin der allgemeinen Formel XXIV, XXVII oder XXVIII nach einer der in aen folgenden Literatursteilen beschriebenen Methoden:

- wenn R- ein Tritylrest ist: in Analogie zur Methode, beschrieben von J. C. Sheehan et al«, J· Amer» Chem. Soc., 2983 (1962)

- wenn R- ein Formylrest ist: nach J. C, Sheehan et al«, J. Amer. Chem· Soc. 80, 1156 (1958)

- wenn R- Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl ist: nach E. H. Flynn, Chephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972)

- wenn R- ein t-Butoxycarbonylrest ist: nach L Moroder et al·, Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976)

- wenn R₁ 2,2,2-Trichlor-i,1-dimethyläthoxycarbonyl ist: nach j, ugi et al*, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978)

- wenn R- 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2~Chlor-1,1-dimethyl äthoxycarbonyl, 2-Cyano«»1,1 ~dimethyläthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Mtrobenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl ist: durch Einwirken eines Chloroformiats in wäßrig-organischem Milieu in Anwesen-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 6 7i 57 510 12

_; - 23 -

heit eines Alkalibicarbonats oder nach der BE-PS 788 885

- wenn R₁ Diphenylmethoxycarbonyl ist: durch Einwirken' des entsprechenden Azidoformiats in wäßrig-organischem Milieu in Anwesenheit eines Alkalibicarbonats

- wenn R- 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl ist: in Analogie zur Methode nach HeIv, CMm. Acta, 51, 924 (1968)

- wenn R- 8~Chinolyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist: durch Einwirken des entsprechenden Carbonats in basischem, wäßrig-organischem Milieu

- wenn R- ο-Hitrophenylthiο oder p-Nitrophenylthio ist: in Analogie zur Methode, beschrieben von L. Zervas et al., J, Amer. Chem« Soc, 85, 3660 (1963)

- wenn R- IiH ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino: in Analogie zur Methode, beschrieben von J. P, Pitt, J. Org· Chem. 42(15), 2639 (1977)

- wenn R-ITH ersetzt ist durch 4~Mtrobenzylidenimino oder 3,4-Dimethoxybenzyridenimino: nach der Methode, beschrieben von R. A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 375 (1972)

- wenn Rp Methoxymethyl ist: nach S. Seki et al., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)

- v/enn R_? t-Butyl ist: nach R. J, Stedman, J. Med. Chem., 9, 444 (1966) ,

- wenn Rp Benzhydryl ist: nach der NL-Patentanmeldung .73 03 263

- wenn Rp p-Mtrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist: nach R. R« Chauvette et al., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973)»

1. 10· 1980

AP C 07 D/221 267

221267, ^5751012

- 24 -

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXII, worin R- und R₂ wie vorstehend unter b..) definiert sind, können hergestellt werden durch Acylieren eines 7-Amino-cephalospo-' rins der allgemeinen Porrael XXIY nach den in der US-PS 4 065 620 beschriebenen Methoden«

Die Säuren der allgemeinen Formel XXV, worin R^ Wasserstoff oder Trityl ist, können hergestellt werden nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode.

Die Säuren der allgemeinen Formel XXV, worin R₅ ein Vinylrest ist, können hergestellt v/erden nach der in der BE-PS 869 079 beschriebenen Methode·

Die Säuren der allgemeinen Formel XXV, worin Rp- ein Cyano« me thyIrest ist, können hergestellt werden nach der in der DE-OS 28 12 625 beschriebenen Methode.

Die Säuren der allgemeinen Formel XXI, worin R,- eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Schutz des Oxims einer derartigen Säure, worin Rr- Wasserstoff ist, nach jeder an sich bekannten Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert· Der Schutz erfolgt insbesondere durch Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-2-propylgruppen·

' 1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267

22 12 67, 57 510 12

» 25 "*

II. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rp, R, und. η wie vorstehend definiert sind, und R- Wasserstoff darstellt, erhalten werden durch Entfernen des Rests R- oder gegebenenfalls gleichzeitiges Entfernen der Reste R- und Rp aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I fworin R- wie vorstehend unter a-) definiert ist, ohne jedoch einen Rest der allgemeinen Formel II darzustellen oder einen 5-Aminoadipoylrest bedeutet, dessen Amin- und Säurefunktionen geschützt sind, oder einen Rest der allgemeinen Formel VI oder VII, wie für R- unter b-) definiert, darstellt] und Rp eine entspre-, chende Definition besitzt.

Die Entfernung der Schutzgruppe R- erfolgt nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Freisetzung einer Aminfunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.

Beispielsweise kann man folgende Methoden nennen:

- wenn R- Trityl, Benzhydryl, Trichloracetyl, Chloracetyl, t-Butoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, oder p-Mtrobenzyloxy~ carbonyl darstellt: nach den vorstehenden Methoden zur Freisetzung des Aminorests aus der Verbindung der allgemeinen Formel I. Man arbeitet vorteilhaft unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Acetonitril bei einer Temperatur von 0 bis 50 ⁰G,

- wenn R* Formyl, 2-Chlor-1,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Cyano-1,1-diinethyl-äthoxycarbonyl, 3» 5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(4"Biphenylyl)~ isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 8~Chinolyloxycarbonyl, o-Hitrophenylthio, p-Uitrophenylthio darstellt, oder wenn R-iMH ersetzt ist durch Dimethylaminomethylen-imino, 3»4-Dimethoxybenzyliden-imino oder 4-Hitrobenzyliden-imino: durch Hydrolyse in saurem Milieu

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 6 Z _ne 57 510 12

— 2o —

- wenn R- 2,2,2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyl-äthoxycarbonyl darstellt: durch Behandeln mit Zink in Essigsäure

- wenn R- Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder geschütztes 5-Aminoadipoyl darstellt: nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode

- wenn R^ TrimethylsiIyläthoxycarbonyl darstellt: nach der von H, Gerlach, HeIv. Ctaim· Acta 60 (8), 3039 (1977) beschriebenen Methode,

- wenn R- p-Hitrobenzyloxycarbonyl darstellt: durch Hydrogenolyse in Anwesenheit von Palladium.

III. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I f worin R^ und η wie vorstehend definiert sind, R- einen Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert ist, oder wie vorstehend unter b), mit der Ausnahme von Y/asserstoff, definiert ist, und R₂ die entsprechenden Bedeutungen aufweist}, hergestellt werden durch Einwirken einer durch die allgemeine Formel

R₁OH (XXX)

dargestellten Säure, worin R- wie vorstehend definiert ist, oder eines reaktiven Derivats dieser Säure auf eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R- ein Wasserstoffatom darstellt, oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung, worauf gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen Oxids und gegebenenfalls die Entfernung von Schutzgruppen folgt.

Man arbeitet in Analogie zur vorstehend für die Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln XJIIV und XXV beschriebenen Verfahrensweise oder nach den in der US-PS 4 065 620 beschriebenen Methoden«

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 1 2 6 7j 57'510 12

- 27 -

Gegebenenfalls können die Reduktion des Oxids sowie die Entfernung der Schutzgruppen von der Aminfunktion und der Säurefunktion unter den zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel I, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI beschriebenen Bedingungen, bewirkt werden.

IV. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η = 1, hergestellt v/erden durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin η = O.

Die Oxidation kann nach jeder bekannten Methode durchgeführt werden, die den Rest des Moleküls nicht verändert, insbesondere durch Anwendung der in der DE-PS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Ve Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, v/orin R~ und η wie vorstehend definiert sind, R- wie vorstehend unter a) definiert ist, und Rp ein Rest der allgemeinen Formel V ist, kann hergestellt v/erden durch Verestern der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom ist, nach jeder zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, bekannten bzw. üblichen Methode.

Man arbeitet im allgemeinen durch Einwirken eines Alkalisalzes oder tertiären Aminsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel I auf ein Halogenid der allgemeinen Formel XXIX, unter den vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXII oder XXIV, worin R₂ ein Rest der allgemeinen Formel V ist, beschriebenen Bedingungen.

1# 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267, _₂₈. ^{57 51}° ¹²

YI· Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R- einen Rest der allgemeinen Formel II (worin R. wie vorstehend mit Ausnahme von Chloracetyl oder Trichloracetyl definiert ist, und R₁- wie vorstehend mit Ausnahme eines Vinylrests definiert ist) auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel

R₄ - NH - CS - EH₂ (XXXI)

worin R- wie vorstehend definiert ist, auf eine Verbindung oder ein Isomerengemisch der Verbindung der allgemeinen Formel

(O)₁

HaI-GH₂COO-CQHH- r π _(χχχΙΙ)

COO

worin R₂ wie vorstehend unter a) definiert ist und Ro und η wie vorstehend definiert sind, Rc- wie vorstehend definiert ist und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, gefolgt von gegebenenfalls der Reduktion des erhaltenen Oxids (wenn η = 1) und gegebenenfalls Entfernung von Schutzgruppen«.

Man arbeitet im allgemeinen in einem wäßrigen, organischen oder wäßrig-organischen Medium, beispielsweise in Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischenj wie Alkoholen (Methanol, Äthanol), Ketonen (Aceton), chlorierten Lösungsmitteln (Chloroform, Äthylenchlorid), nitrilen (Acetonitril), Amiden (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Äthern (Tetrahydrofuran, Dioxan), Estern (Äthylacetat) oder Säuren (Essigsäure, Ameisensäure) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer

1..10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 12 67, _ "510 12

Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, den Carbonaten, den sauren Carbonaten von Alkalimetallen, den Salzen von Carbonsäuren und Alkalimetallen (Natriumformiat, Natriumacetat) oder den tertiären Aminen (Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin) bei einer Temperatur von -30 bis 60 ⁰C).

Arbeitet man in Anwesenheit einer Base, so isoliert man je nach deren Natur und der eingebrachten Menge das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

im

1 J ^ (XXXIII)

- MH - C - S ·- CH₂ CO-C₁- CONH -^

-CH = CH -R₃ 'COOR₂

(worin R₂, R^ und η v/ie vorstehend definiert sind und R/ und Rf- v/ie vorstehend definiert sind) oder auch nicht, das anschließend in saurem Milieu cyclisiert werden kann.

Die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung der. Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen,, Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin R^ ein Alkyl- oder Cyanomethylrest ist, können hergestellt werden durch Einwirkung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel

Hai - CH₂CO - C - CO Hai*

I (XXXIV)

(worin Hai und Hai¹ Chlor- oder Bromatome sind und Rc ein Alkyl- oder Cyanomethylrest ist) auf ein 7-Amino-cepha~ losporin der allgemeinen Formel I, worin R₂ die vorstehend

22 12 67, „30-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

unter a) angegebene Bedeutung aufweist und anschließend evtl. Reduktion des erhaltenen Sulfoxide (wenn η = 1) und

- evtl. Entfernung der Schutzgruppen«,

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in wäßrig-organischem Medium, beispielsweise Wasser, Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan), Wasser-Keton (Aceton) oder Wasser-chloriertes Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid) in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalibicarbonats (beispielsweise Hatriumbicarbonat) bei einer Temperatur von -40 bis +40 ⁰C.

Es ist auch möglich, in Analogie zu der in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode zu arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Pormel XXXIV können hergestellt werden durch Halogenieren einer Verbindung der allgemeinen a?ormel

CO-C-CO Hai¹

worin Rj- und Hai¹ wie vorstehend definiert sindj nach jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung von Halogenderivaten, die den Rest des Moleküls nicht verändert.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV erhalten, worin Hai ein Bromatom darstellt, so läßt man Brom in Anwesenheit eines Katalysators, entweder eines sauren Katalysators, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff säure, die Sulfonsäuren (Hethansulfonsäure, wasserfreie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure) oder in Anwesenheit von Ultraviolettlicht reagieren.

2 2 12 67 _ ₃i .

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI? erhalten, worin Hai ein Chloratom ist, so laßt man Chlor in Anwesenheit eines Katalysators, wie vorstehend beschrieben, oder SulfonylChlorid einwirken·

Die Halogenierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder Trichloräthan) oder einem Äther (beispielsweise Äthyläther oder Dioxan) oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von -40 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV können hergestellt werden, ausgehend von entsprechenden Estern nach der in der FR-Patentanmeldung 2 414 508 beschriebenen Methode.

Die Ester können selbst hergestellt werden durch Anwendung der von R. Bucourt et al., Tetrahedron, 34» 2233 (1978) beschriebenen Methode,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin R₁-ein Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden durch Nitrosieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂ CO CH₂ CONH ζ η (XXXVI)

COOR₂

221 2 SZ

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12

worin Rp, Ro, Hal und η wie vorstehend definiert sind, in Analogie zur in der FR~Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode und anschließend gegebenenfalls Reduktion des Sulfoxids und Entfernen der Schutzgruppen,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin R₅ eine Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Schutz des Oxims einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXII, worin R₅ ein Wasserstoffatom darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI können hergestellt werden, ausgehend von einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel I, worin R₂ die vorstehend unter a) angegebene Bedeutung hat,

durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-COCH₂-CO Hal (XXXVII)

worin Hai wie vorstehend definiert ist (die in situ gebildet werden kann), wobei man unter den vorstehend für die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I beschriebenen Methode oder in Analogie zur Methode, die in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschrieben wurde, arbeitet*

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporxnen der allgemeinen Formel

2 21 2 6 7,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

R⁰^H-

(XXXVIII)

CH=CH-SR

00R°2

(X) das Symbol R ausgewählt ist unter folgenden Bedeutungen: 1# Alkyl, L-2-Amino~2-carboxyäthyl oder Phenyl

2. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, die gegebenenfalls N-oxidiert sind

3· 2-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl substituiert in 6-Stellung (durch einen Alkyl-, Methoxy-, Amino-oder Acylaminorest) und gegebenenfalls K-oxidiert, oder Tetrazolo[4,5-bJ~ pyridazin~6-yl

4. 5»6~Dioxo-1,4>5>6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl> substituiert in 4-Stellung, 1,3,4~Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4-triazol-5-yl, die in 1-Stellung substituiert sind:·

a) durch einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyloxy™, Alkylthio-, Phei^l-, Pormyl-, Carbamojrl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkylozycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,

b) durch einen Allylrest, 2,3-Dihydroxypropyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 2-Pormyl-2-hydroxyäthyl; 3-Formyloxy-2-hydroxypropyl; 2,3-Bis-formyloxypropyl oder 1,3^Bis~formyloxy-2-propyl,

c). durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (dessen Acylte.il substituiert sein kann durch einen

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

22 12 67, 5751012

- 34 -

Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest), Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, SuIfamino, Alkylsulfony!amino, SuIfamoylamino, Acylamino (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido,

d) durch einen Rest entsprechend einer der allgemeinen Formeln

(XXXIX a)

E^ß

- CH₂-CHOH-CH^ (XXXIX b)

XSB.

- AIk-CH^ (XXXIX c)

worin Alk ein Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist, X^ und Y⁰^ identisch sind, und Sauerstoff oder Schwefelatome darstellen, und R^ einen Alkylrest bedeutet, oder worin X⁰⁴ und Y^ gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten und die Reste R^rx* zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, und R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt,

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 .12 -.35 -

e) durch einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest·

5· 1,4~Dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl» 2-Alkyl-5»6~dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

6· 1,3»4-Triazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl oder 1-Alkyl-1,2,4-triazol-5-yl

unsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch Alkyl-

oxycar'bonyl

Ic a) 1,3,4-Thiadiazol-5~yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluorniethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio-, dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Allcylaininoalkyl-, Dialkyl-'aminoalkyl-, Acylamino- oder Acylaminoalkylrest,

b) 1,2,.4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl- oder Alkj^loxyrest,

8· a) 1,3»4-Oxadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) 2-0xazolyl oder 4-Alkyl-2-oxazolyl_s

9, 5-Tetrazolyl, unsubstitv.iert oder substituiert in 1-3tellung durch

22 12SZ

- 3ο -

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

a) einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyloxy, SuIfο, Carboxy, Formyl oder Sulfamoyl,

b) einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylard.no, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, SuIfamoylamino, SuIfamino, Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,

c) einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyiraino,

d) einen Phenyl«·, 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxy-2-propyl»; 2-Pormyl-2-hydroxyäthyl-j 3*-Formyloxy-2~ hydroxypropyl-j 2,3*"Bis-formyloxypropyl- oder 1,3-Bisformyloxy-2-propylrest oder

e) einen Rest der allgemeinen Formel JXXIXa, worin R ein ¥/asserstoffatom ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel XXXIXb,

v/obei das Symbol R ., einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, v/orin Rr- -.Vasserstoff oder Alkyl, Vinyl oder Cyanomethyl ist und R- ein Wasserstoffatom

darstellt und das Symbol R ₂ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt oder

ß) das Symbol R einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt,

das Symbol R⁰^ wie R^ vorstehend unter b) definiert ist und

das Symbol R°p wie R₂ vorstehend unter b) definiert ist.

22126Z _₃₇_

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

57 510 12

Es versteht sich, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII der Substituent in der 3-Stellung des .Bicyclooctene die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist und, falls R⁰.. ein Rest der allgemeinen Pormel II ist, dieser in den syn- oder anti-Formen vorliegen kann· Die Verbindungen der allgemeinen Pormel XXXVIII liegen auch in der Porm der Gemische dieser Isomerenformen vor·

Die Verbindungen der allgemeinen Pormel XXXVIII können hergestellt werden, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei man wie folgt arbeitet:

1°) Die -3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R wie unter OC und ß definiert ist, ohne einen Substituenten der allgemeinen Pormel XXXIXc zu enthalten, können hergestellt werden durch Einv/irken eines Thiols der allgemeinen Pormel

R-SH (XL)

(oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze), worin der Rest R [der wie vorstehend definiert istj

. geschützt ist im Zustand des Acetals (wie für die allgemeinen Formeln XXXIXa und XXXIXb definiert), wenn man ein Cephalosporin der allgemeinen Pormel XXXVIII erhalten will, worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest darstellt j auf ein Derivat des Cephalosporins oder ein Gemisch der Isomeren der allgemeinen Pormel I /"worin R-ein Rest der allgemeinen Pormel II wie vorstehend definiert ist und Rp die entsprechenden Bedeutungen aufweist oder R- wie vorstehend unter b) definiert ist und R2 die entsprechenden Bedeutungen aufweist], gegebenenfalls gefolgt von der Reduktion des erhaltenen Oxids und der

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221257; _ ^5751012

Entfernung der Schutzgruppen·

Es versteht sich, daß, wenn der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel ZL in die Reaktion eingreifen kann, es bevorzugt ist, diese Gruppe zu schützen nach jeder an sich bekannten Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert (insbesondere wenn R einen Amino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Carboxyrest enthält)«

Wenn es sich um Amino-, Alkylamino- oder Carboxylgruppen handelt, so erfolgt der Schutz unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen«,

Wenn es sich um Hydroxygruppen handelt, so erfolgt der Schutz mit den vorstehend zum Schutz des Oxims beschriebenen Resten oder in Form des cyclischen Acetals zum Schutz der 2,3-Difaydroxypropyl- oder 1,3-Dihyäroxy-2-propylreste (beispielsweise in der Form der 2,2-Dimethyl-4-dioxolany!methyl- oder 2,2-Dimethyl«-5-dioxanylreste),

Es versteht sich auch, daß, wenn Rj- ein Wasserstoffatom bedeutet, es bevorzugt ist, das Oxim zu schützen (unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen),

Darüber hinaus versteht es sich, daß, falls der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel XL eine Hydroxylgruppe oder Sulfognippe enthält, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I einzusetzen, worin η = 0«,

Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, wie eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base der allgemeinen Formel XVII.

Man 'verwendet beispielsweise Diisopropyläthylamin oder Diäthylphenylamin.

1· 10, 1980

AP C 07 D/221 267

2T2 67j ^{57 51}° ¹²

.-39.-

Die Anwesenheit einer derartigen Base ist nicht notwendig, wenn man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsala des Thiols der allgemeinen Formel XL einwirken läßt.

Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, oder Acetonitril oder in einem Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel»

Es ist auch möglich, in Anwesenheit von Alkalibicarbonat in einem Lösungsmittel, wie vorstehend beschrieben, zu arbeiten, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser·

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, wobei die gewählte Temperatur mit dem verwendeten Thiol variiert. In gleicher Weise kann mit dem verwendeten Thiol die Reaktionsdauer von 5,Minuten bis 48 Stunden variieren.

Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff·

Vorzugsv/eise setz-t man, wenn man ein 3-Bicycloocten der allgemeinen Formel I verwenden will, worin R- einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, ein derartiges Produkt ein, für das Rp von Wasserstoff verschieden ist·

Die Entfernung der Schutzgruppe von R kann unabhängig vor oder nach der Reduktion des Oxids, vor, gleichzeitig oder nach der Entfernung der anderen Schutzgruppen erfolgen·

Die Reduktion des Oxids und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden,

Wenn die Dihydroxypropylreste in der Form der cyclischen Acetale geschützt sind, so erfolgt die Entfernung der Schutzgruppen durch Acidolyse (Trifluoressigsäure, wäßrige oder nicht wäßrige Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure),

221267,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

57 510 12

Will man wäßrige oder nicht wäßrige Ameisensäure verwenden, so kann die Freisetzung der im Zustand des cyclischen Acetals geschützten Hydroxylgruppen zumindest teilweise zu den entsprechenden Ameisensauremono- oder -diestern führen, die gegebenenfalls durch Chromatographie getrennt v/erden können.

Die Abspaltung der Gruppen der allgemeinen Formel XXXIXa und XXXIXb (wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII erhalten will, worin R einen Formyl- oder Acyl» alkylrest darstellt) erfolgt

- in Anwesenheit einer Sulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril oder Aceton), gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und gegebenenfalls in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie Aceton, Glyoxylsäure, Benzaldehyd oder Benztraubensäure, bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatür des Reaktionsgemisches,

- oder, falls R einen 5,6-DiOXo-I,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylrest darstellt, durch Einwirken von v/äßriger Ameisensäure (die vorzugsweise weniger als 10 % Wasser enthält) entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit von Siliciumdioxid, oder durch Umacetalisieren in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie vorstehend definiert«.

Die Thiole der allgemeinen Formel XL (die in Form ihres Tautomeren eingesetzt werden können) können hergestellt werden durch Anwendung einer der folgenden Methoden, je nach der Bedeutung des Rests R:

- wenn R einen 3-Pyridylrest darstellt: nach der Methode von H. Μ. Wüst und.E_e Eu Sakal, J* Am. Chem, Soc., 73» 1210 (1951)

2212 6„ _

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 2β7

57 510 12

- wenn R einen 1-0xid~3-pyridylrest darstellt: nach der Methode von B. Blank et al., J. Med, Chem, 17, IO65 (1974)

- wenn R einen 1-0xid~4-pyridylrest darstellt: nach der Methode von R. A. Y, Jones et al., J« Chein. Soc. 2937 (1960)

- wenn R einen 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Alkyl oder Methoxy und gegebenenfalls H-oxidiert darstellt: nach der Methode-der BE-PS 787 635

- wenn R einen 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Amino und gegebenenfalls N-oxidiert, darstellt: nach der Methode der BE-PS 579 291

- wenn R einen 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Acylamino und gegebenenfalls N~oxidiert, darstellt: durch Anwendung der Methoden von M. Kumagai und M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) und T, Horie und T. Ueda, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963)

- wenn R ein Tetrazolo [4,5-bJpyridazin-6-yl«=rest ist: nach der in der BE-PS 804 251 beschriebenen Methode

- wenn R ein 5>6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, oder ein 2-Alkyl-O3cycarbonyl-1,3»4-triazol-5~yl-rest, substituiert in der 1-Stellung, durch einen Rest R^ ist, ausgewählt aus

a) einem Allyl-, Alkylrest (1 - 4 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls selbst substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkyl carbamoyl-, Acyl-·, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest),

b) einem 2,3-Bihydroxypropylrest oder 1,3-Dihydroxy-2~ prop3^rlrest, gegebenenfalls geschützt in der Form des cyclischen Acetals,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

2212S?J 57 510 12

c) einem Alkylrest [2-4 Kohlenstoffatome, der selbst substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkyl sulfonyl, Alkyl sulfonylamino, Sulfamoylainino (gegebenenfalls substituiert) Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, DialkylureidoJ

d) einem Rest der allgemeinen Formel XXXIXa oder XXXIXb

e) einem Hydroxyaminoalkyl« oder Alkyloxyiminoalkylrest:

durch Einwirken eines Alkyloxalats auf ein Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel

R^ NH CS IH-IJH₀ (XLI)

(worin Rtwie vorstehend definiert ist) in Anwesenheit eines Alkalialkoholats, beispielsweise Natriumäthylat oder Natriummethylat oder Kalium-t-butylat, durch An«= Wendung der Methode von M* Pesson und M. Antoine, Bull. CMm. Prance (1970) 1590.

Es ist nicht unbedingt notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen (noch die geschützten Reste freizusetzen), um es zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXXYIII einzusetzen*

Das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel XII kann herge stellt v/erden nach einer der Methoden, beschrieben von Ke A* Jensen et al», Acta Chim. Scand«, 22, 1 (1968) oder durch Anwendung der Methode von Y, Kazarov und J, Y. Potovskii, Doklady Acad. ITauk, SSSR 134, 824 (1966), wobei es sich versteht, daß, falls R«Γ einen Aminorest enthält, dieser geschützt ist«

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

221267 _₄₃„

Der Schutz des Aminorests und die Entfernung der Schutzgruppe erfolgen nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht verändern. Man verwendet insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe, die durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.

- Wenn R ein 1,3j4~Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Alkylrest, Allylrest oder Alkyloxyalkylrest,

durch einen Alkylrest (1-4 Kohlenstoffatome), der selbst, wie vorstehend unter a) beschrieben, substituiert ist (mit Ausnahme des 2-Thiazolidinylrests)

durch einen Rest, wie vorstehend unter c) definiert, oder durch einen Alkylo:cyiminoalkylrest ist:

unter Anwendung einer der Methoden, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. Prance 1590 (1970);

- wenn R ein 1,3.»4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch 2-Thiazolidinylalkyl oder Hydroxyiminoalkyl ist:

durch Einwirken von Cysteamin oder Hydroxylamin auf ein 1-Dialkyloxy-alkyl-5-mercapto-1,3»4-triazol, das erhalten werden kann durch Anwendung der Methode von M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75» 1149 (1955)» ausgehend von einem 4-Dialkyloxyalkyl-thiosemicarbazid;

- wenn R ein 1, 3»4-Triazol-«5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch 2,3-Dihydroxypropyl oder 1,3-Dihydroxy-2-propyl (die gegebenenfalls in der Form des cyclischen Acetale geschützt sind) darstellt oder einen Rest der all-

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 _Λ- « 57 510 12

2212 67, _-44-

gemeinen Formel XXXIXa oder XXXIXb bedeutet, durch Anwendung der von M· Kanaoka, J. Pharm, Soc. Japan, 75, 1149 (1955) beschriebenen Methode);

- wenn R ein 5»6^raMoxo-1,4J5,6-tet:rahydro~T,2,4- triaz.in~3~ yl~rest, substituiert in 4-Stellung, oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4-triasol-5-yl-rest oder 1,3>4~Triazol~5-yl~rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch Acyloxyalkyl (das gegebenenfalls substituiert ist): durch Acylierung des 5»6-Dioxo~4-hydroxyalkyl-3-Eiercapto-1»4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazins, des 2-Alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-5-mercapto~ 1, 3»4->triazols bzw* des 1-Hydroxyalkyl-5-mercapto-1,3j4-triazols, dessen Mercaptorest vorher geschützt wurde (beispielsweise nach C· G. Kruse et al«, Tet. Lett, 1725 (1976) nach jeglicher Methode, die bekannt bzw, üblich ist zur Acylierung eines Alkohols, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe in saurem Milieu;

- wenn R ein 5j6-Dioxo-1,4>5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung, oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4-tria2ol~5-yl~ oder 1,3,4-»Triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch Aminoalkyl oder

' Allfylaminoalkyl ist:

durch Freisetzen der Aminfunktion des entsprechenden Produkts, das durch eine t-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist;

- wenn R ein 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro<»1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung, ein 2-Alkyloxycarbonyl· 1_s3j4~triazol-5"-yl- oder 1,3,4~0?riasol-5-yl-rest, die in 1-Stellung durch Sulfoaminoalkyl substituiert sind, ist:

ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert durch einen t-Butoxycarbonylaminoalkylrest in Analogie zur Methode, beschrieben in der BE-PS 847 237

22 1267 _₄₅.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

- wenn R ein 1,4-Dialkyl~1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3~yl- oder 1-Alkyl-5,6-d.ioxo-i ,4,5,6~tetrahydro-1 ,2,4-tria«* zin-3~yl-rest ist, nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 2-Alkyl~5»6-dioxo-1,2,5»6«tetrahydro-1»2,4-triazin-3-yl~rest oder ein 1-Alkyl~3-alkyloxycarbonyl-1,2,4-triazol-5-yl-^est ist, nach der Methode von M, Pesson und Me Antoine, C. R. Acad, Sei., Ser. C. 267, 25, 1726 (1968);

- wenn R ein 1,2,3-Triazol-5-yl-rest ist: nach der Methode, beschrieben in der PR-Patentanmeldung 2 215 942;

- wenn R ein 1,3»4-Triazol-5-yl-rest ist: nach der Methode von M. Kanaoka, J. Pharm· Soc. Jap. 75, 1149 (1955);

- wenn R ein 1,3»4-Thiadiazol-5-yl-rest, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkyl oxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylaminoy Dialkylamino oder Acylamino ist: nach den in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methoden;

- wenn R ein 1,3»4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl ist: nach der in der DE-OS 24 46 254 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 1,3»4~Thiadiazol-5~yl-rest, substituiert durch einen Carboxyalkylrest ist: durch Anwendung der Methode der DE-OS 19 53 861;

- wenn R ein 1,3»4-Thiad.iazol-5-yl~rest, substituiert durch einen Trifluormethylrest ist: nach der in der DE-PS 21 62 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 1,3»4-Thiadiazol-5-yl-reßt_f substituiert durch einen Carboxyrest^ ist: nach der Methode der JA-Patentanmel« dung 77 48 666; .

1. 10. 1S80

AP C 07 D/221 267

2212 87; _₄₆.

- wenn R ein 1,3»4-Thiadiazol~5~yl~rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest ist: nach der Methode der JA-Patentanmeldung 76 80 857;

- ¥,^renn R ein 1,3»4-Thiadiazol«-5-»yl-rest, substituiert durch einen Hydroxyalkylthiorest ist, durch Anwendung der Methode von G, Nannini,' Arz· Forsch· 27 (2), 343 (1977);

- wenn R ein 1,2,4-Thiadiazol-5~yl~rest, substituiert durch •Alkyl oder Alkyloxy ist: nach der Methode der DE-OS 28 06

oder nach Chem«, Ber«, 90, 184 (1957),

- wenn R ein 1,3»4-03:adiazol-*5-yl-rest, wie in der Definition der allgemeinen Formel 3XXVHI unter 8 a) beschrieben, ist: durch Anwendung der Methode von E. Hoggarth, J. Chem* Soc* 4811 (1952)

- wenn R ein 2-0xazolyl- oder 4~Alkyl-2-oxazolylrest ist: nach der Methode von C. Bradsher, J. Org, Chem. 32, 2079 (1967)

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, gegebenenfalls substituiert in 1—Stellung durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl ist: nach den in der BS-PS 830 821 beschriebenen Methoden

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1«Stellung durch Alkyloxyalkyl ist: durch Addition von ITatriumazid an ein Isothiocyanatoalkyloxyalkyl, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, wie Äthanol, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Das Isothiocyanatoalkyloxyalkyl kann hergestellt werden nach der Methode von Ξ_β Schmidt et al», Chem* Ber, 73 286 (1940).

1. 10. 1980

AP C07 D/221 267

22 12 87, ^{57 51}° ¹²

- 47 -

- Wenn R ein 5~Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylrest ist: nach der Methode der BE-PS 858 112;

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfoalkylrest ist: nach der Methode der BE-PS 856 498 oder von D· A. Berges et al., J. Het. Chenu 15,

981 (1978);

- wenn R ein 5-Tetrazolylrestj substituiert in 1-Stellung durch einen Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkylrest, ist, nach der Methode der DE-OS 27 38 711;

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfamoylalkyl-, Sulfamoylaminoalkyl- oder SuIfaminoalkylrest, ist: nach der BS-PS 856 636;

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert durch einen Acylaminoalkyl- oder 1,3»4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Hydroxy, ist: nach der US-PS 4 117 123;

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Ureidoalkyl-, Alkylureidoalkyl-, oder Dialkylureidoalkylrest, ist: ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert durch Aminoalkyl (deren Mercaptorest vorher geschützt wurde) durch Behandeln mit Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem Dialkylcarbamoylhalogenid und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe unter den in der BE-PS 847 237 beschriebenen Bedingungen;

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylaminoalkylrest ist: nach der DE-OS 27 15 597;

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert, in 1-Stellung durch einen 2,3~Dihydroxypropylrest, ist: nach der US-PS

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

O01 9 67

221267; _ 48 -

4 064 242;

- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen 1_s3-Dihydroxy~2-propylrest ist: durch Addition von ITatriumazid an ein 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylisothiocyanat (gefolgt gegebenenfalls von der Freisetzung der Hydroxylgruppen)?

- wenn R ein 5~Tetrazolylrest,substituiert in 1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel XXXIX a, wie in der Definition für die allgemeine Formel XXXVIII unter 9 e) beschrieben, oder der allgemeinen Formel XXXIX b) oder ein Rest, wie vorstehend unter 9c) für die allgemeine Formel XXXVIII beschrieben, ist: durch Einwirken von liatriumazid auf das entsprechende Isothiocyanat in Analogie zur Methode von R, S* Orth, J, Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963)» wobei es sich versteht, daß, falls R einen Hydroxy- oder Hydroxyiiainoalkylrest, enthält, der Alkohol oder das Oxim gegebenenfalls geschützt sind, beispielsweise durch eine Tetrahydropyranylgruppe.

II ) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel XXXIX c enthält, können auch hergestellt werden in folgender V/eise:

Man läßt ein Thiol der allgemeinen Formel XL (oder eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze) auf eine Verbindung oder ein Isomerengemisch der Verbindung der allgemeinen Formel I fwie unter II definiert für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-, ein Wasserstoffatom ist oder worin R- ein Wasserstoffatom ist und Rp die entsprechende Bedeutung auf-

.1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12

22 12 67, _₄₉_

weistJ und anschließend gegebenenfalls Reduktion des erhaltenen Sulfoxids (wenn η = 1) und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppen von R zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ -NH₇-¹ ' ' ' (XLII)

COOR₂

worin η wie vorstehend definiert ist und R₁ und R₂ wie vorstehend unter II definiert sind und R die entsprechenden Bedeutungen aufweist.

Die Reaktion erfolgt unter den vorstehend für die Erzielung, einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einem Thiol der .allgemeinen Formel XL beschriebenen Bedingungen.

Es versteht sich, daß der Rest R des Thiols (gegebenenfalls) geschützt ist, wie vorstehend beschrieben, und die Entfernung der Schutzgruppen kann unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt v/erden. Jedoch ist es bevorzugt, die Schutzgruppen bis zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII beizubehalten.

Man stellt eine.Verbindung der allgemeinen Formel

221267

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

(XLIII)

-GH=CH-SR

worin R, Rp und η wie vorstehend definiert sind, her durch Entfernen des Rests R.. aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XLII, worin R- vorn Wasserstoffatom unterschiedlich ist, oder gegebenenfalls gleichzeitige Entfernung der Schutzgruppen R- und R₂ aus dieser Verbindung,

Man arbeitet unter den vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Pormel I angegebenen Bedingungen, worin R- ein Wasserstoffatom ist«

Man stellt dann das 3-2hiovinyl~cephalosporin der allgemeinen Pormel XXXVIII, worin R, R⁰- und R°₂ wie vorstehend definiert sind, her durch Acylieren eines 7~Amino~cephalosporins der allgemeinen Pormel XLIII mittels einer Säure, die dargestellt wird durch die allgemeine Pormel

- OH

(XLIV)

[worin R⁰-, das wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls geschützt ist, wenn es sich um.Reste handelt, die in die Reaktion eingreifen können 1 oder mittels eines reaktiven Derivats dieser Säure unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel XXIII beschriebenen Bedingungen, worauf man das erhaltene Oxid (wenn η = 1) reduziert und die Schutzgruppen entfernt.

Es versteht sich, daß, falls

22 1 2SZ

1. 10· 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

- die Amino- oder Alkylaminogruppen, die in bestimmten Resten R vorliegen, geschützt sein müssen, und daß

- die Carboxyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Acylalkylreste, die in den Resten R enthalten sind, geschützt sein können.

Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

Die Reduktion des Oxids und die Entfernung der anderen Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

Es versteht sich auch, daß, falls R einen Hydroxyl-, SuIfο-, Sulfonyl- oder Sulfinylrest enthält, man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel XLIII einsetzt, worin η β Ο«

III⁰) Die 3-Thiovinylcephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel XXXIXc enthält, können auch hergestellt werden durch . Einwirken eines Thiolesters der allgemeinen Formel

R'., - SR (XLV)

worin R^f- entweder einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt oder, wie R- unter b) definiert ist, und R wie vorstehend definiert ist fwobei es sich versteht, daß, falls er einen Amino- oder Alkylaminorest enthält, dieser geschützt ist; falls er einen Hydroxyl- oder Carboxylsubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist, und falls er einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, dieser geschützt ist im Zustand des Acetals der allgemeinen Formel XXXIX a oder XXXIX b] auf ein 7-Araino-cephalosporin der allgemeinen Formel I, v/orin R- ein Wasserstoffatom ist und

221267

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Ep die entsprechende Definition aufweist, gefolgt von der Reduktion des erhaltenen Sulfoxids, wenn η = 1, und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppen·

Es versteht sich auch, daß die Reste R¹-, die eine Gruppe enthalten, die in die Reaktion eingreifen kann, vorher geschützt v/erden. In gleicher Weise gilt dies für das Oxim, wenn R*^ einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, worin Rj- ein Wasserstoff atom ist«

Es ist auch bevorzugt, eine Verbindung einzusetzen, worin R¹^ keinen halogenieren Substituenten enthält.

In gleicher Weise wie für die vorstehend beschriebenen Verfahren ist es, wenn R einen Hydroxy-, SuIfο-, SuIfinyl- oder Sulfonylsubstituenten enthält, bevorzugt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I einzusetzen, worin η = 0,

Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen,

Die Reaktion des Thiolesters mit dem 7^OTAinino«~cephalosporin der allgemeinen Formel I erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere in Anwesenheit eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base der allgemeinen Pormel XVII, insbesondere Triäthylamin, lI,H™Diisopropyl-N~äthylamin, Diäthylphenylamin oder N-Methylmorpholin,

Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid), einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem chlorierten Losungsmittel (bei-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 87 5751012

spielsweise Chloroform, Methylenchlorid), einem Keton (beispielsweise Aceton), oder einem/Hitril (beispielsv/eise Acetonitril), oder auch in einem Gemisch dieser LÖ3ungs~ mittel· Es ist auch möglich, in Anwesenheit eines Alkalibicarbonate in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, zu arbeiten.

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls unter Stickstoff.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt unter den vorstehend genannten Bedingungen.

Die Thioleoter der allgemeinen Pormel XLV können hergestellt werden durch Einwirken einer Säure oder eines reaktiven Derivats einer Säure der allgemeinen Formel

R^ OH (XLIV a)

auf ein Thiol der allgemeinen Pormel XL (oder ein Alkalioder Erdalkalimetallsalz des Thiols) gefolgt gegebenenfalls von der Entfernung von Schutzgruppen.

In der allgemeinen Pormel XLIV a bedeutet R¹.. einen Rest der allgemeinen Pormel II, worin R. und R₁- von Wasserstoff unterschiedlich sind, oder worin R¹^ wie R- unter b) definiert ist·

Es verstellt sich, daß die Amino- oder Alkylaminosubstituenten von E', und R geschützt sind und daß die Hydroxy- oder Carboxylsubstituenten frei oder geschützt sind.

Es versteht sich auch, daß dor Rest R im Zustand des Acetals geschützt ist, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Pormel XXXVIII herstellen will, worin R einen Pormyl- oder

- 1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267 _₅₄_ ^5751012

Acylalkylrest darstellt.

Man arbeitet unter den vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XJCII, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV und einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXVI_; beschriebenen Bedingungen.

V/i 11 man eine Verbindung erhalten, worin R einen Carboxylrest oder SuIforest enthält, so ist es bevorzugt, ein reaktives Derivat der Säure R'-OH auf das entsprechende Thiol einwirken au lassen·

Will man einen Thiolester herstellen, für den R'., ein Rest der allgemeinen Formel II, wie für R⁰^ definiert ist, so kann man die t-Butoxycarbonylschutzgruppe des Aminothiazols entfernen durch Behandeln in wäßrig-saurem Milieu· Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, v/obei man bei 0 20 ⁰C arbeitet. Man kann die Tritylschutzgruppe von dem Ozira entfernen durch Acidolyse, beispielsweise mit v/asserfreier Trifluoressigsäure.

Gegebenenfalls erfolgt die Entfernung der Trityl«»Schutzgruppe von einem Hydroxysubstituenten des Thiolesters unter den vorstehend für die Freisetzung des Oxims beschriebenen Bedingungen.

Es ist günstig, die Schutzgruppen erst nach der Reaktion des Thiolesters mit der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ das Wasserstoffatom ist, abzuspalten.

221267

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 26?

57 510 12

IV ) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R⁰- einen Rest der allgemeinen Formel II (wie vorstehend definiert) mit der Ausnahme des Vinylrests für R₁- darstellt und R keinen Subßtituenten der allgemeinen Formel XXXIXc enthält, können hergestellt werden auf folgende Weise:

Man stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₀CO C-COlIH-

I ο-

^ OR^

(XLVI)

-CH=CH-SR COOR^

her, worin Rj- und R wie· vorstehend definiert sind, und R₂, Hai und η wie vorstehend definiert sind, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XLIII oder der allgemeinen Formel

HaI-CH₂COCH₂

cora-

0=

(XLVII)

-CH=CH-SR

COOR_r

fworin Hal, R₂ und η wie vorstehend definiert sind und R wie vorstehend definiert ist] durch Anwendung der vorstehend für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XXXII beschriebenen Methoden·

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVI herstellt, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen

221267

1. 10· 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Formel XLIII, so wird der Rest R vorher geschützt, wenn er einen Amino«- oder Alkylaminorest enthält, und er ist frei oder geschützt, wenn er einen Hydroxy-, Carboxyl-, Formyl-, oder Acylalkylrest enthält.

Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel XLVI herstellt, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XLVII, so wird der Rest R vorher geschützt, wenn er einen Amino·», Alkylamino- oder Formylrest enthält, und er ist frei oder geschützt, wenn er einen Hydroxy-, Carboxyl- oder Acylalkylrest enthält*

Der Schutz und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen«

Man läßt einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel XXXI auf die Verbindung der allgemeinen Formel XLVI unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII beschriebenen Bedingungen, einwirken und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene SuIfoxid und entfernt gegebenenfalls die Schutzgruppen·

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XJDCVIII herstellen, worin R einen Formylalkylrest oder Acylalkylrest darstellt, kann dieser Rest als Acetal, in Form eines Reis der allgemeinen Formel X]SIXa oder XXXIXb, wie vor~ stehend definiert, geschützt werden«

Die Reduktion des Sulfoxide und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen«

Die Cephalosporine der allgemeinen Formel XlKII können hergestellt werden, ausgehend von einem Cephalosporin der allgemeinen Formel XLIV durch Einwirken eines 'Thiols der allgemeinen Formel XL in Analogie zur Methode, wie sie zur

22 126?

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XLI beschrieben wurden·

V ) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R einen 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-triazin-3-yl-rest, der in 4-Stellung substituiert ist, oder einen 1,3,4-Triazol-5-yl-rest oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4-triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine·Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe (deren Acylrest gegebenenfalls substituiert ist durch einen Aminorest, Alkylaminorest oder Dialkylaminorest) und worin R * und R _? die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um funktioneile Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII handelt, worin R ein Rest - (R)- Alk' -OH, ausgewählt aus 5»6-Dioxo-4~ liydroxyalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-ylj 1-Hydroxyalkyl-1,3,4-triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1-hydroxyalkyl-1,3»4-triazol-5-yl und R⁰.. und R°₂ wie vorstehend definiert sind, können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

(0)

(XXXVIII')

1-CH=CH-S-(R COOR^

(worin R,, R₁-, Rp, (^)-Alk¹-OH und η wie vorstehend definiert sind, ausgenommen," daß R_A das Wasserst off atom darstellt) nach jeder bekannten bzw· üblichen Methode zur Herstellung eines Esters oder Carbamats, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, worauf gegebenenfalls ein erhaltenes SuIfoxid reduziert

22 12 67

1. 10c 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

und die Schutzgruppen abgespalten werden* Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur von -50 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches insbesondere durch Kondensation des Säureanhydrids (oder eines anderen reaktionsfähigen Derivats, beispielsweise des Halogenids) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel in Anwesenheit einer stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, .4-Dimethylaminopyridin oder eines Trialkylamins (Triethylamin) oder eines alkalischen Kondensationsmittels (beispielsweise JFatriumbicarbonat) und anschließend gegebenenfalls Reduktion des erhaltenen S-Oxids und Entfernung der Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Methoden»

Die Erzielung des Carbamats erfolgt nach jeder bekannten bzw, üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man arbeitet insbesondere durch Einwirkung von Chlorsulfonylisocyanat oder Trichloracetylisocyanat in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei einer Temperatur von -80 bis 20 ⁰C und entfernt darauf die Schutzgruppen,

VI⁰) Die 3"°Thiovinylcephalosporine der allgemeinen Formel XKXVIII, worin R einen 5»6-Dioxo»1,4,5,6-tetrahydro~ 1,2,4-triazin-3-yl~rest, der in 4~Stellung substituiert ist, oder einen 1,3»4-Triazol-5-yl"- oder 2~Alkyloxycarbo« nyl-1,3₅4--triazol=°5-yl~rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoff«» atomen, substituiert durch eine SuIfamino-, Alkylsulfonylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino™ (deren Acylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino-,. Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe oder einen 1,3»4-

221267

1, 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

- 59 -

Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Acylamino- oder Acylaminoalkylrest, oder einen 1,3»4-Oxadiazol-5~ylrest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest, darstellt oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist durch eine Acylamino-, Sulfamoylamino-, SuIfamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe, darstellt und R⁰.. und R° die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um funktionelle Derivate des ihnen entsprechenden Amins handelt, können hergestellt v/erden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₄-NII

- C-COM- L 0=

(XXXVIII")

CH=CH-S-/R\~ M

COOR,

.worin R.,

Rf-,

und η wie vorstehend definiert sind,

., Rfmit Ausnahme der Bedeutung des Y/asserstoffatoms für

g des Y/asserstoffatoms für R, einen 5»6-Dioxo-1,4,5» 6-tetrahydro-1,2,4-res^· .-substituiert in 4-Stellung, einen 1,3,4-Triazol-5"-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind, durch einen Aminoalkylrest, dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 1,3»4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest, oder einen 1,3»4-Oxadiazol~5-yl*"rest, substituiert durch einen Aminoalkylrest oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert' in 1-Stellung durch einen Aminoalkylrest, dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet,

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 60 -

nach jeder an sich bekannten Methode zur Bildung einer Amid-, SuIfamid-, Carbarnat- oder Harnstoff-funktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, worauf gegebenenfalls eine Reduktion des Sulfoxids und Entfernung von Schutzgruppen folgt.

Es versteht sich, daß die Verbindungen, die eine SuIfo-, Sulfonyl- oder Sulfamoylgruppe enthalten, vorzugsweise hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII", worin η = 0.

Darüber hinaus ist es, wenn man eine Verbindung, deren Rest R eine Amino- oder Hydroxygruppe enthält, notv/endig, diese Reste in dem verwendeten Reagens zu schützen. Auch ist es, wenn Rc- ein Wasserst off atom bedeutet, notwendig, das Oxim zu schützen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII herstellen, worin der Rest R einen Alkylsulfonylamino-, Sulfainoyiamino-, Acylamino- (substituiert oder nicht), Alkyloxycarbonylanri.no- oder Dialkylureidorest enthält, so wird die Reaktion vorteilhaft durchgeführt durch Einwirken eines Chlorsulfonyi™, Säurechlorid-, Chlorformiat- bzw. entsprechenden Dialkcarbamoylchloridderivats, unter den vorstehend für die Reaktion des Säurechlorids der allgemeinen Pormel XXV mit dem 7-Amino-cep.halosporin der allgemeinen Pormel XXIV beschriebenen Bedingungen,

Will man eine Verbindung der allgemeinen Pormel XXXVIII herstellen, worin der Rest R einen SuIfamino-, Alkylsulfamino- oder Acylaminosubstituenten (substituiert oder nicht) darstellt, so kann man die Reaktion mittels des entsprechenden Säureanhydrids unter den vorstehend für die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel XXV in der Form des Anhydrids beschriebenen Bedingungen .durchführen·

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 57 510 12

- 61 -

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII herstellen, worin R einen Acylaminorest (substituiert oder nicht) enthält, so ist es ebenfalls möglich, die entsprechende Säure unter den vorstehend für die Verwendung der Säure der allgemeinen Formel XXV beschriebenen Verfahrensbedingungen umzusetzen·

V/ill man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVTII herstellen, worin R einen Ureido- oder Alkylureidorest enthält, so läßt man ein Alkaliisocyanat bzw. ein Alkylisocyanat auf die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII" in wäßrig-organischem oder organischem Milieu (beispielsweise in Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -20 bis 60 ⁰C einwirken.

Die Reduktion und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen,

VII ) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R einen 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung, oder einen 1,3»4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3»4-triazol« 5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch einen 2-Thiazolidinylalkylrest, durch einen ReBt der allgemeinen Formel XXXIX c oder einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 5-Tetrazolylrest, der in 1-Stellung durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoff atome enthält, substituiert ist, bedeutet und R λ und R ρ die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um Additionsderivate der Verbindung der allgemeinen Formel X]CvVIII handelt, worin R einen der vorstehend genannten Heterocyclen, substituiert durch einen .Fonnylalkylrest, darstellt (oder seine Hydratform) können hergestellt werden, ausgehend von einer

221267

1o 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Verbindung der allgemeinen Formel

(XXXVIII"

-CH=CH-S-1RI -Alk^{CHO

OOR,

worin R^, R. und R₁- wie vorstehend definiert sind und -[2-AIk¹CHO einen 5,6-Dioxo-4~formylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1 ,2,4-triazin-3-yl-j 1-Formylalkyl-i, 3j4-triazol«»5~ yl-, 2-Alkyloxycarbonyl-1-formylalkyl-1,3»4-triazol-5-yl- oder 1-Formylalkyl-5~tetrazolylrest darstellt, durch Addition von Cysteamin, einem Alkohol, Hydroxylamin bzw* einem Alkyloxyamin nach den zur Bildung von Additionsderivaten von Carbonylfunktionen bekannten bzw, üblichen Methoden, worauf gegebenenfalls eine Entfernung von Schutzgruppen folgt«

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 C bis zur Rück«» flußtemperatur des Reaktionsgemisches«. Die organischen Lösungsmittel werden in Funktion der Löslichkeit der Verbindungen gewählt. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII"¹ ein, worin R. und R_ sich von Wasserstoff unterscheiden, so verwendet man vorteilhaft Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Alkohole, Ketone. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII'^ff ein, worin R, und Rp Wasserstoffatome sind, so arbeitet man vorteilhaft in Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dirnethylsulfoxid oder Dimethylformamid*

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII darstellen, worin der Rest R einen Substituenten der allgemeinen Formel XXXIXc enthält, so arbeitet man in saurem Milieu.

22 1 2 87

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

VIII ) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R°₂ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt, worin Rg und Rq wie vorstehend definiert sind, können auch hergestellt werden durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII, worin R°2 ein V/asserstoffatom darstellt und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde nach jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen*

Man arbeitet insbesondere unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXII oder XXIV, in denen Rp ein Rest der allgemeinen Formel V ist, beschriebenen Methoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XXXII, XXXVI, XLIII, XLVI oder XLVII, worin η = 1, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, worin η = 0 nach der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, XVI, XVIII, XXXII, XECVI, XXXVIII, XLII, XLIII, XLVI und XLVII können durch Chromatographie oder durch Kristallisation getrennt werden.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung und die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII können ge«» gebenenfalls gereinigt werden nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation Chromatographie.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein Aminorest vorliegt, können in Additionssalze mit Säuren umgewandelt v/erden. Nach den angegebenen Verfahren werden die Verbindungen gegebenenfalls in Form des Trifluoracetats, des p-Toluolsulfonate oder

1. 10· 1980

AP 0 07 D/221 267

22 12 67 ⁵⁷⁵¹° ¹²

- 64 -

des Solvats mit Ameisensäure erhalten· Die in der Form dieser Salze erhaltenen Verbindungen können nach üblichen Methoden freigesetzt und in Salze anderer Säuren umgewandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die einen Carboxylrest enthalten, können auch in Metallsalze oder in Additionssalze mit organischen, stickstoffhaltigen Basen nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden» Diese Salze können hergestellt werden durch Einwirken einer Metallbase (beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetall) oder eines Amins auf eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther oder Wasser oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure« Das gebildete Salz fällt nach gegebenenfalls Konzentrieren der Lösung aus und v/ird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Als Beispiele für Salze können die Salze mit den Alkalimetallen (wie die Salze von Kalium, Natrium oder Lithium) oder mit den Erdalkalimetallen, die Salze mit stickstoffhaltigen Basen (Salze von Dirnethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylainin, iJ~Äthylpiperidin und N-Methylraorpholin) und die Additionssalze mit anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride oder Hydrobromide) oder organischen Säuren (Formiate, Trifluoracetate, p-Toluolsulfonate, liaphthalinsulfonate oder Oxalate) genannt.werden.

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXXVIII, wie unter (X ) definiert sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften auf· Sie besitzen eine beträchtliche Aktivität in vitro und in vivo gegenüber gram-positiven und gram-negativen Keimen·

In vitro zeigen sie sich aktiv bei einer Konzentration von 0j5 - 15 /ig/era gegenüber Stämmen von Staphylokokken,

2 9 1 9

1· 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

die gegenüber Penicillin G empfindlich sind (Staphylococcus aureus Smith), bei einer Konzentration von 1 - 30

ßig/cm gegenüber von Stämmen von Staphylokokken, die gegenüber Penicillin G resistent sind (Staphyloccocus aureus MB 9), bei einer Konzentration von 0,001 bis 1 //g/cm gegenüber Escherichia coli Stamm Monod und bei einer Konzentration von 0,06 - 30 ^g/cm gegenüber Klebsiella pneumoniae· Bestimmte haben sich aktiv bei einer Konzentration von 0,01 - 30 /?g/cm gegenüber Proteus morganii und bei einer Konzentration von 0,1 30 ^c/g/cnr gegenüber Enterobacter aerogenes erv/iesen.

In vivo haben sie sich als aktiv erv/iesen gegenüber experimentellen Infektionen der Mau3 durch Staphylococcus aureus Smith (empfindlich gegen Penicillin G) bei einer Dosis von 0,2 - 15 mg/kg pro Tag auf subkutanem Wege und gegenüber Escherichia coli (Stamm Monod) bei Dosierungen von 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag auf subkutanem Wege.

Darüber hinaus liegt die DL™ der Verbindungen der allgemeinen Formel XKXVIII bei 1,5 g/kg bis Dosierungen über 2,5 g/kg auf subkutanem Wege bei der-Maus·

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXXVIII, wie unter ß) definiert, werden für ihre antibakteriellen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotischen Verbindungen in der US-PS 4 065 620 beschrieben.

Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel'I, worin

a) das Symbol R- darstellt

- ein Wasserstoffatom

- einen Rest der allgemeinen Formel II

- einen Tritylrest

2 2 12 6 7 _ ₆₆ „

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

- einen Rest der allgemeinen Formel III, worin Rg einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen [gegebenenfalls substituiert durch, einen Phenyl«- oder Phenoxyrestj oder Phenyl bedeutet oder

- einen Rest der allgemeinen Formel 17, worin R₇ ein verzweigter, unsubstituierter Alkylrest, und das Symbol R2 ^eiii Wasserstoffatom, ein Benzhydrylrest oder p-Hitrobenzylrest ist oder worin

b) das Symbol R₁ darstellt

- einen Rest der allgemeinen Formel VI, worin Q ein Wasserstoffatom darstellt und Ar einen Thienylrest bedeutet oder

« einen Rest der allgemeinen Formel VIII, worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Aminorest (gegebenenfalls geschützt durch eine Alkyloxycarbonylgruppe) und

das Symbol R_? ein Wasserstoffatom, einen Benzhydrylrest oder p-lTitrobenzylrest bedeutet und

das Symbol R^ einen Rest der allgemeinen Formel X oder XI darstellt, in denen R¹-^ ein Alkylrest oder Phenyl, substituiert durch Alkyl ist, und R"~> wie für R'o definiert ist oder einen Acylmethylrest bedeutet, und η » 0 oder 1·

Unter diesen Verbindungen bevorzugt man insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

a) das Symbol R₁ darstellt

·- ein 'Wasserstoffatom

- einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R* ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie Trityl, ist und Rj- ein Alkyl·», Vinyl·" oder Cyanomethylrest ist

1, 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

22 12 67

- 67 -

- einen Tritylrest

- einen Rest der allgemeinen Formel III, worin Rg Phenoxyalkyl ist, dessen Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoff atome enthält oder

— einen Rest der allgemeinen Formel IV, worin R₇ einen verzweigten, unsubstxtuierten Alkylrest bedeutet, und das Symbol R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Benzhydryl- oder p-Nitrobenzylrest darstellt oder worin

b) das Symbol R- bedeutet

- einen Rest der Formel

-CH₀CO-

- einen Rest der allgemeinen Formel VIIx, worin Ar ein Phenylreet ist und B ein Amino- oder t-Butoxycarbonylaminorest ist

das Symbol Rp wie vorstehend unter a) definiert ist und das Symbol R~ ein Rest der allgemeinen Formel X oder XI ist, worin R^f~ ein Tosyl- oder Methylrest ist und R% einen Methylrest, gegebenenfalls substituiert . . durch einen Acetylrest, darstellt und

- η die Bedeutung von 0 oder 1 hat und insbesondere folgende Verbindungen

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267

_₆₈_

2«Benzhydryloxycarbonyl~7~t~butoxycarbonylaniino-8-~oxo-3-(2-;tosyloxyvinyl)-5~t.hia-1-aza-bicyclo[4#2»0]oct-2-en,

E-Porm

2-Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butozycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2»o]oet~ 2-en, Z-Porm

2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetainido3-8-oxo~3^ra(2-tosyloxyvinyl)~ 5-thia-1-aza-bicyclo [4«2«oloct-2-en, syn-Isomeres, S-Porm

2~Benzhydryloxycarbonyl-7- C2~inethoxyimino~2-( 2-tritylaraino-4-tIiiazolyl)-acetamido] ~8-oxo-5-oxid-3-(2-t ο syloxyvinyl)-5~thLia-1~aza-bicyclo [4»2»0joct-2~en, syn-Isoraeres_s E-Porm

7~Aioino-'2-benzhydryloxy-8-03:o-3-(2-tosyloxyvinyl)--5-th.ia-1-aza-bicyclo [4»2.o3oct~2-en, E-Pona

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung j ohne sie zu beschränken.

In den Beispielen werden die Verbindungen nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts bezeichnet* Es versteht sich, daß die genannten Verbindungen, die durch die allgemeine Teilformel ;

22 1267 _₆

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

angegebene Stereo chemie aufweisen

Beispiel 1

52,4 mg 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8~ oxo-3~(2-oxoäthyl)-5-oxid-5-thia~1-aza-bicyclo[4.2.0]oct~

3 2-en werden in 2 cm Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf -15 ⁰C gekühlt, und anschließend fügt man 21 mg p-Toiuolsulfonylchlorid zu. !«lan rührt 5 Minuten bei -15 ⁰C und anschließend 1 h bei -15 bis 0 C. Das Reaktionsgemisch wird

3 in 50 cm destilliertes Wasser gegössen. Man extrahiert

3 ··

mit 50 cnr Athylacetat und wäscht die organische Phase swei-

3 mal mit 50 cnr 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure und anschließend

3 zweimal mit 50 cnr destilliertem Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30'⁰C. Man erhält 66 mg des Gemischs des Z- und Ε-Formen von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.O]oct-2-en, in der Form einer orangen Meringe. Durch präparative Chromatographie an der Chromatographieplatte von Siliciumdioxidgel [Lösungsmittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)J trennt man zwei Formen:

Z-Form, 10 mg:

Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730

UMR-Protonenspekturm

(350 IvIHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz) 1,49 (s, 9H, -O(CH₃)₃); 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 und 4,04 (2 d, J = 19, 2H₁,-SCH₂-)j 4,44 (d, J « 4,5, 1H; H in 6); 5,73 (d, J β 9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, J « 4,5 und 9, 1H, H in 7); 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH-OSO₂-)? 6,46 (d, J =.7,

2 2 12 6 7 _ ₇₀ _

1, 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

1H, =CH-0S0₂-); 6,89 (s, 1H, -COOCH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Stellung des T.osyls),

E-Porm, 40 mg;

Infrarotspektrum (CHBr^), charakteristische Banden (cm )

3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745

HMR-Protonenspektrum

(350 IvIHz, CDCl₃, /in ppm, J in Ha)

1,48 (s, 9H, (CH^)₃O-); 2,46 (s, 3H, -CH₃); 3,16 und 3,81

(2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,46 (d, J a 4,5, 1H, H in 6); 5,73 (d, J β 9, 1H, -OGEIH-); 5,8 (dd, J « 9 und 4,5,'1H, H in 7); 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,83 (s, 1H,

-COOCHO; 7,08 (d, J = 13, 1H, «CH-OSOg-); 7,73 (d, J = 9, 2H, II in ortho-Stellung des Tösyls)·

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl*-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5^raoxid-5~tnia-1-aza-»bicyclo [4«2»o3oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

2,7g 2-Benshydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyD-S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo[4*2#oJ ect-2-en (E-Porm) werden·in 54 cm Tetrahydrofuran gelöst_¥ Man

3 3

fügt nacheinander 27 cm destilliertes Wasser und 2,7 cm reine Ameisensäure zu und rührt das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei 25 ⁰C* Nach, dem teilweisen Konzentrieren des Reaktionsgemische unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C und Zusatz von 200 chk Äthylacetat wird die orga-

nische Phase abgetrennt und zweimal mit 100 cm wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen* Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat in Anwesenheit von Entfär-bungskohle getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mraHg; 2,7 IcPa) bei 30 ⁰C zur Trockne verdampft.

22 1 2 67 _ ₇₁ _

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Man erhält 2,3 g einer orangen Heringe, die man ohne weitere Reinigung verwendet·

Eine lösung von 1,02 g der vorstehend erhaltenen Meringe in

3 100 cur Methylenchlorid wird auf eine Temperatur von -5 bis -10 ⁰C gekühlt. Man fügt tropfenweise während 20 Minuten eine Lösung von 0,35 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 40 ecm Methylenchlorid zu« Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei -5 bis 0 C gerührt und anschließend

3 mit 50 cm einer wäßrigen, halbgesättigten ITatriumbicarbonat-

3 lösung und schließlich dreimal 50 cm destilliertem V/asser gewaschen, Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰G zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird erneut an 25 ecm Methylenchlorid gelöst. Man fügt 5 g Siliciumdioxid (0,56 - 0,2 mm) zu. Man konzentriert unter 400 inmHg (52 kPa) bei 30 ⁰C und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 25 g Siliciumdioxid (0,56 - 0,2 mm), hergestellt mit einem Gemisch von Cyclohexan-iithylacetat (80 - 20 VoI) (Säulenhöhe 21 cm, Durchmesser 2 cm) auf. Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat in den aufeinanderfolgenden Anteilen (bezogen auf das Volumen) von 80 - 20 (100 cm³), 70 - 30 (200 cm³), 60 - 40 (400 cm³), 50 - 50 (400 cm³) und 40 - 60 (400 cm³), wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt. Die Fraktionen 10 - 21 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl-amino-8~oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-oxid~5-thia-1~aza-bicyclo [4.2,ol-oct-2-en, in der Form einer orangen Meringe,

Rf = 0,32; Siliciumdioxidgel-Ghroraatographieplatte; EluierMittel : Cyclohexan-Äthylacetat (20 - 80 VoI).

Infrarotspektrum. (CHBr.,), charakteristische Banden (cm ) 2720, 1800, 1720, 1050 . '

_; 1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 267 ^{57 51}° ¹²

- 72 - .

IMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDGl₃, /in ppm)

1,47 (s, 9H, (CH₃)₃OO-); 3,37 und 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H: -CH₂CHO); 3,60 und 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2Hj -SO-CH₂) 4,56 Cd, J = 4Hz, 1H : H in 6); 5,24 (d, J = 10Hz, 1H :

-COHH-)j 5,82 (dd, J = 10 und 4 Hz, 1H : H in 7); 6,87 (s, 1H : -CH(C₆H₅)₂; 7,2 - 7,5 (massiv, 10 H : aromatisch); 9,55 (d, J= 1 Hz, 111 : -CHO).

Das 2-Benz.hy.dryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza~b.icyclo[4e2.o3oct-2-en (E-Porm) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,4 g 2-Benznydryloxycarbonyl-7-t-butoxy

.2#o]oct~

2-en in 12 cm wasserfreiem 1,N-DimethyIfonnamid fügt man unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 25 ⁰C

eine Lösung von Dirne thoxydimethylaminorae than in 12 cm wasserfreiem lijH-Dimethylforaiamid» Das Reaktionsgemisch wird während 3 h und 20 Minuten auf 80 ⁰C erwärmt und anschlie-

3 .. 3

ßend in ein Gemisch von 150 cm Athylacetat und 150 cm destilliertem Wasser gegossen« Die wäßrige Phase wird abde-

3 ·· kantiert, mit 100 era Athylacetat extrahieDrt«, Die vereinten

organischen Lösungen werden mit zweimal 100 cm destilliertem Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mraHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C ergibt 2,7 g einer kastanienfarbenen Heringe. Die Dünnschichtchromamatographie [Siliciumdioxidgel; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (60 - 40 VoI)J und das TR-Spektrum zeigen, daß es sich hauptsächlich um 2«Benzhydrvloxycarbonyl~7-t~butoxycarbonylanrLno-3~( 2-°diraethylarninovinyl) -8-oxo-»5~thia-1 "-azabicyclo {4·2«o]oct«2~en (E-Porm) handelte

Rf - 0,29? Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Cyclohexan-Äthylacetat (50 - 50 VoI)J

221267

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2δ7

57 510 12

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-iaethyl-8-oxo-5~"thia~1~asa-bicyclo[4#2.0joct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 188,6 g 7-t-Buto3^carbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8~oxo-5-thia-1~aza-bicyclo [4»2«0] oct~2-en in 2100 cnr Acetonitril fügt man. tropfenv/eise während 45 Minuten bei einer Temperatur von 25-30 C eine Lösung von 116,5 g Diphenyldiazomethan in 800 ecm Acetonitril, Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei 22 ⁰C gerührt und anschließend unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 4O⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 2 1 Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 700 ecm 2 η-Chlorwasserstoffsäure und anschlie-

3 ßend mit 700 crar einer wäßrigen gesättigten Hatriumbicarbonat-

lösung und mit 700 cm einer wäßrigen, gesättigten natriumchlorid! ö sung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und . schließlich unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand v/ird in 600 ecm siedendem Äthylacetat gelöst. Man fügt 1 1 Cyclohexan zu, erwärmt unter Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Die auf-

3 getretenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit 250 cm Diäthyläther gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 191 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo~5-thia~1-aza-bicyclo[4.2.03oct~2-en in der Form weißen Kristallen (F = 179 C). Durch Konzentrieren der Mutterlaugen

3 bei 500 cnr erhält man eine zweite Fraktion des Produkts (32,6 g_s F = 178 ⁰C).

Das 7~t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy~3-niethyl-8-oxo-5--thia~ 1-aza-bicyclo t4»2.o]oct-2~en kann auf folgende Weise hergestellt werden;

371 g 7~Amino-2~carboxy-3~methyl-8-oxo-5-thia~1~aza-bicyclo~ J4»2.0]oct~2-en werden in einer Lösung von 307 g Hatriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 Wasser und 2 1 Dioxan gelöst. Man fügt während 10 Minuten eine Lösung von 421 g Di-t-butyl-

1· 10, 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12 - 74 -

carbonat in 2 1 Dioxan zu* Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei 25 ⁰C gerührt» Die erhaltene Suspension wird unter verringertem Druck (20 mmllg) bei 50 ⁰C bia auf ein Restvolumen von etwa 2 1 konzentriert, anschließend mit einem Liter Äthylacetat und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt· Die wäßrige Phase wird abdekantiert, mit 500 ecm Äthylacetat gewaschen und mit n-Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von 1500 cm Äthylacetat auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die v/äßrige Phase wird zweimal mit 1 1 Äthylacetat extrahiert«, Die organischen Phasen v/erden vereint und zweimal mit 250 ecm gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet* lach dem Piltrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 50 G verdampft. Man erhält 486 g 7~t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy~3-"methyl-8~oxo«5-thia-1-aza-bicyclo[4«2«0joct~2~en, in der Form von gelben Kristallen (F = 190 ⁰C, Zersetzung).

Zu einer Lösung von 113»7 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~7-tbutoxy~carbon27laniino~3™(2~dimethylaminovinyl)~8-oxO'»5'^rathia~ 1-aza-bicyclo f4c2«.O] oct~2~»en_$ S-Porm, in 1 1 Tetrahydrofuran

3 3

fügt man eine Lösung von 50 cm Ameisensäure in 500 cm Wasser* Man rührt die homogene Lösung bei 20 ⁰C während 20 Minuten und konzentriert sie anschließend unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C auf ein Viertel ihres Volumens* Man nimmt das Konzentrat in 2 1 Äthylacetat auf, wäscht mit zweimal 500 cm einer 5 /»igen Hatriumbicarbonat-

3 3

lösung, zweimal 500 cm V/asser und zweimal 500 cm gesättigter Hatriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und verdampft bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne« Man gewinnt 112,4 g Rohprodukt, die gelöst in 250 crn^ wasserfreiem Pyridin bei 5 C mit 57 j 2 g Tosylchlorid behandelt werden· Nach 30 Minuten bei 5 °C und nach 1 h bei 20 ⁰C gießt man die Losung in 1 1

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 ^{5T 51}° ¹²

- 75 -

eines Gemische Wasser-gebrochenes Eis. Man trennt die wäßrige Phase ab und -wäscht den unlöslichen Anteil mit 300 cm destilliertem Wasser. Das pastenförmige Produkt wird in 200 cm Äthylacetat gelöst, man wäscht mit zweimal 750 cm 1n-Chlor~

•5

wasserstoffsäure und zweimal 750 cm einer 5 %igen llatriumbi-

carbonatlösung und viermal 750 cm Wasser, trocknet über natriumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 imnHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man erhält 121 g eines Gemischs, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—t-butoxycarbonylamino-8-ozo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Pormen) in Form einer rohen braunen Meringe·.

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-3-(2-di~ methylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.o]ect-2-en, (E-Porm) kann hergestellt'werden auf folgende V/eise:

Man löst SO,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylaioino-3-methyl-8~oxo-5-thia~1-aza-bicyclo f4·2.0Joct-2-en in

400 cm wasserfreiem !!,^-Dimethylformamid· Die erhaltene Lösung wird auf 80 C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Man fügt dann rasch eine Lösung von 36,1 g Bis-dimethylaminot-butoxymethan in 60 cm wasserfreiem Ν,ΙΓ-Dimethylformamid, vorerwärmt auf 80 ⁰C, zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 80 ⁰C gehalten und anschließend in 3 1 Äthylacetat gegossen. Nach dem Zusatz von 1 1 destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit viermal 1 1 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne und erhält 101 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butyloxycarbonylamino-3-(2~dimethylarainoyinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4·2.0.]oct-2-en (E-Form) in Form einer orangefarbenen Heringe·.

Rf = 0,29 j Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [ Cyclohexan-Äthylacetat (50 - 50 VoI)]

2 212 6 7

Beispiel 3

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

57 510 12

Zu einer Lösung von 9>3 δ 2-Benz.hydryloxycarbonyl-7-(D-cx~tbutosycarbonylaminophenylacetaaido )-3-( 2-dimethylaininovinyl )-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo£4»2.o]oct-2--en, in roher Form, in 100 cm Tetrahydrofuran fügt man nacheinander bei 25 C 50 cm

3 destilliertes Wasser und 8 cm reine Ameisensäure. Das Reaktionsgemiseh wird 50 Minuten bei 25 ⁰C gerührt und anschließend teilweise unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 0 konzentriert und mit 200 cm Äthylacetat verdünnt«, Die organische Phase wird abdekantiert und nacheinander mit 100 cm destilliertem Wasser, 100 cm wäßriger gesättigter Natriumbicar-bonatlösung und mit 100 cm wäßriger gesättigter Natrium« Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert« Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 romHg; 2,7 kPa) zur Trockne bei 30 ⁰C, gefolgt von einem Trocknen des Rückstands unter verringertem Druck (5 mmEg) erhält man 9 g einer braunen Heringe, deren Infrarotspektrum anzeigt, daß es sich hauptsächlich um das 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-(D~^-t~butoxycarbonylaminophenylacetainido)-8~oso~3~(2-o:coäthyl)-5~th.ia-1-aza-bicyclo [4·2.θ] ect-2-en handelt.

Rf = Qj55; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Sluiermitteli Cyclohexan-Athylacetat (5O~°5O VoI) (Ausgangsprodukt Rf = 0,36).

InfrarotSpektrum (CHGl--Losung), charakteristische Banden:

"*1

1780 cm Carbonyl des ß-Lactams

«.1

1715 cm mehrere Carbonylesterbanden, konjugiert, Carbamat,

Aldehyd

—1

1695 cm Carbonyl des Amids

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 63,8 g einer braunen Heringe, erhalten unter den vorstehend be-

3 schriebenen Bedingungen, und 20,5 g TosylChlorid in 180 cm Pyridin und erhält 68 g eines Gemischs, das hauptsächlich aus

22 1 28?

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[D^-t-butoxycarbonylaroinophenyl~ ace.tamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0Joct-2-en, Z- und Ε-Formen, besteht.

Die E-Porm des 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D-Pi-t-butoxycarbo nylaininophenylacetamido)-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-0X0-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-ens kann auf folgende V/eise erhalten werden:

Eine Lösung von 6,14 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~ butoxycarbonylaminophenylacetamido3-3~methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo t.4. 2.OJ oct-2-en in 90 cm wasserfreiem N,H-Dimethylformamid bei 80 ⁰C fügt man bei einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff 3»49 g Bis-dimethylamino~t-butoxymethan in 30 cm !!,N-Dimethylacetamid. Man arbeitet wie im Beispiel 2 und erhält 6,27 g einer braunen Heringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D-^-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-(2-diinethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en, E«»Porm.

Infrarotspektrum (CHBrOjcharakteristische Banden:

.1760 cm" Carbonyl des ß.Juactains 1710 cm" konjugierter Carbonylester I69O cm Carbonyl des Carbamats

I6IO cm Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen des Dienamiiis

Rf ss 0,33 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Cyclohexan-Athylacetat (50-50 VoI)]

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~(D-(X-t-butoxycarbonylaminophenyl-acetamido)-3-methyl-8-oxo-5~thia-1-asa-bicyclo [4.2.0]-oct-2-en kann nach der in der DE-OS 23 33 256 beschriebenen Methode hergestellt werden«

1. 10, 1930 AP C 07 D/221 267 57 510 12 - 78 -

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,07 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylanino-3-(2-dimet.b.ylaiainovinyl)~8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4· 2»o]oct-2-en (E-IOrni) in 10 cm Äthylacetat wird 1 h bei 25 ⁰C mit 5 cm einer wäßrigen 1 η-Lösung von Chlorwasserstoff säure gerührt« Die organische Phase v/ird abdekan-

tiert, viermal mit 50 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen zur Trockne des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhält man 1 g eines Produkts5 dessen IR-Spektrum zeigt, daß es sich hauptsächlich handelt um 2«Benzhydrylozycarbonyl-7-t~butoxycarbonylamino-8-> oxo~3-(2-oxoät.hyl)-5~thia-1-aza-bicyclo [4*2»θ1 oct~2~en_e

Rf = 0,57 [siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Sluier mittel: Cyclohexan-Äthylacetat (6O~4O VoI)J

Infrarotspektrum (CHBr-,-Lösung) , charakteristische Banden (cm¹): 2840, 1785, 1720

imK-Protonenspektrum (350 1-JHz, CHCl₃ /in ppm, J in Hz):

1,47 (s₅ SH - (CH₃)₃C-0-);.3,24 und 3,55 (AB, J = 18, 2H : -SCH₂-); 3,50 und 3,66 (AB, J = 16, 2H : -CH₂CHO); 4,98 (d, J « 4,5, '1H : H in 6); 5,25 (d, J = 9, 1 H : -COlTiI-); 5,65 (dd, J = 4,5 und 9, 1H : H in 7); 6,87 (s, 1H : -CO₂CH^ ); 7,2 - 7,5 (massiv, 1OH, aromatisch); 9,54 (s, 1H : -CHO)*

Man löst 12_S9 g des von der sauren Hydrolyse des Enamins (unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen) resultierenden Produkts in 50 cm Pyridin» Man kühlt auf -7 ⁰C ab

3 und fügt unter Rühren 2,4 cm Methansulfochlorid zu. Man rührt 1,5 h bei -10 ⁰C und 1 h bei 20 °C_e Man gießt das Ge-

3 misch in 500 cm Bisv/asser ein, filtriert, wäscht die Aus«»

3 3

•fällung mit 50 era Wasser und löst anschließend in 250 cm

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 ^{51 51}° ¹²

- 79 -

Äthylacetat· Man wäscht die organische Phase mit zweimal 100

3 3

cm 1 η-Chlorwasserstoffsäure und zweimal 100 cm einer gesättigten liatriumchloridlösuiig, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft unter verringertem Druck (20 mmllg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI) auf und Chromatographiert die Lösung an einer Säule von 100 g SiIiciumdioxidgel (0,05 — 0,2 mm) (Säulendurchmesser 2,8 cm, Höhe 42 cm). Man eluiert mit 3 1 des vorstehenden Gemische, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 9-21 v/erden unter verringertem Druck (20 mrnPIg) bei 20 C zur Trockne verdampft. Ivlan gewinnt 5,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-3-(2-mesyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4*2«0]oct-2-en in der Form einer gelben Meringe, Gemisch der'2- und Z-Formen.

Durch Kristallisieren in 15 cnr Diäthyläther erhält man 1,85 g eines gelben kristallinen Produkts, dessen Struktur der des Ε-Isomeren entspricht.

Infrarotspektrum (CTIBr.,), charakteristische Banden (cm ^ 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185," J1O85, 770

MIvIR-Pr ο t onensp e k t rum

(350 MHz, CDClο» / in ppm, J in Hz)

1,47 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3,04 (s, 3H, CH₃SO₂-);'3,48 und 3,57

(2d, J = 17,5, 211; -S-CH₂-); 5,02 (d, J = 5, 1H, H in 6); 5,25 (d, J = 9, -CONH-); 5,66 (dd, J = 5 und 9, 1H, H in 7); 6,94 (s, 1H, -COOCHO; 6,96 und 7,04 (2d, J = 13, 211,

-CH=CH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-o2co-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) kann hergestellt werden auf folgende Weise:

Eine Lösung von 1,0 g 2-Benzb^dryloxycarbonyl~7-t-butoxy~ carbonylamino~3~methyl-8-oxo-5-thia«»1-aza-bicyclo

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 2β7 57 510 12 - 80 -

3 3-en in 100 cm v/a s serfrei em H,N-Dimethylformaiaid wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80 ⁰C erwärmt. Man fügt anschließend rasch 0,86 car Bis~dimethylamino~t-buto:syinethan zu. Das Reaktionsgernisch v/ird 5 Minuten bei 80 ⁰C gehalten und anschließend in 50 crrr Äthylacetat gegossen, Nach dem Zusatz

3 von 25 aar destilliertem Wasser v/ird die organische Phase ab-

3 dekantiert, mit viermal 25 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert* Man konzentriert unter verringertem Druck (20 imnHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne und erhält 1,10 g eines Produkts, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2~dimethylaminovinyl)-8-oxo-*5-th.ia-1-aza-b.icyclo-[4*2.o3oct«=-2«=en, E-Porm, in der Porm einer orangen Heringe.

Rf = 0,29ι Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Cyclohexan-iithylacetat (50-50 VoI)]

InfrarotSpektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (cm ) 3430, 335O₅ 2820, 1765, 1715, 1690, 16.15, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600

Sichtbares UV-Spektrum - Äthanol Araax = 390 nm £ ~ 2S000 (c = 2_e10~⁵ K)

Massenspektrum-molelcularpeak 535₅ charakteristische Fragmente m/s - 378 und 379 (Bruch des ß«-Lactams)

IMR-Protonenspektrum

(350 MHz, ODGl₃, c/ in ppm, J in Hz)

1,48 (s, (CH₃)₃O-OCO-, 9H); 2_?89 (s, (OH₃J₂H-., 6H); 3,17 (AB, J = 14, -S-O^-Cephem, 2H); 5_fO2 (d, J e 4, H in 6, 1H); 5,27 (dd,. J = 4 und 9* H in 7, 1H); 5,60 (d, J = 9» -OCOlTH-, 1H); 6_S71 (d, J = 14, -CH=_SCH-IT< , 1H); 6,49 (d, J = 14, -CH=CH-L^T< , 1H); 6,95 (s, -CH(CgH₅J₂, 1H); 7,2 - 7,5 (massiv, aromatisch,

10 H)₈

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 22 1 2S7 _β81_ 57 510 12

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylaIIlino-3-methyl-8-oxo-5~thia-1-aza-bicyclo[4·2.0] oct-3~en kann hergestellt werden durch Verestern von 3»2 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy»3-methyl-8~oxo-5~thia-1~aza-bicyclo [4.2.0]oct-3~en mit 2,1 g Diphenyldiazomethan nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise« Bach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (90-10 VoI) erhält man 2,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylainino-3Hiiethyl-8~ oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2«.o] oct-3-en in Form von weißen Kriteilen (P= 161 ⁰C).

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy~3-methyl-8-oxo-5-thia-1-&za-bicyclo [4»2.0joct-37en kann hergestellt werden durch Umwandeln von 8,28 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£4»2.0]oct-2-en unter Verwendung der von R. B. Morin et al., J. Amer. Chem. Soc. 91(6), 1401 (1969) beschriebenen Methode. Man erhält 5,4 g 7-t-Butoxycarbonylamino-S-carboxy^-methyl-S-oxo^-thia-i-aza-bi-

cyclo C4.2.0joct-3-en.

J? » 200 C (Zers.) [nach Umlcristallisieren aus Äthylacetat]· KP= 0,59 [Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Gemisch von Athylacetat-Aceton-Wasser-Ameisensäure (60-20-1-1 VoI)],

Das 7-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-»thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-en kann hergestellt werden durch Verestern von 16,7 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0joct-2-en, beschrieben in Beispiel 1, mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan gemäß R. B. Morin et al., J. Amer. Chem. Soc. fti(6), 1401 (1969). Man erhält 13,6 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl^-methyl-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo [4.2.0]~ oct-2-en in der Form von weißen Kristallen (F = 148 °C).

RF β 0,45 [Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel: Cyolohexan-Äthylacetat (60-40 VoI)],

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

2 2 12 67 57 510 12

- 82 -

Beispiel 5

10,15 g des unter den Bedingungen des Beispiels 4 aus der Hydrolyse des Enamins resultierenden Produkts v/erden in 100 car wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf -10 ⁰C gekühlte Man fügt tropfenweise 1,57 g AcetylChlorid während 15 Minuten zu, v/obei man bei -10 °ö rührt. Das Reaktionsgemisch v/ird 3 h bei einer Temperatur von 0 - 13 ⁰G gerührt und anschließend unter verringertem Druck (10 mmHg, 13,3 kPa) bei 30 C zur Trockne konzentriert«, Der Rückstand v/ird mit

3 - 3

150 cm Athylacetat und 100 cnr destilliertem Wasser verdünnt.

3 ··

Me wäßrige Phase v/ird dekantiert und mit 150 cnr Athylacetat extrahiert«. Die organischen Phasen werden vereint, mit 100 cm

destilliertem Wasser, zweimal 100 cm 1 η-wäßriger Chlorwas-

3 serstoffsäure und 50 cm destilliertem Wasser gewaschen* Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C* Der

3 Rückstand wird erneut in 200 cm Methylenchlorid gelöst« Zu der erhaltenen Lösung fügt man 200 g Siliciumdioxidgel (0,5o «0,2 rnm) und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C Das erhaltene Pulver wird auf das obere Ende einer Säule (Durchmesser 4,5 cm) von 200 g Siliciumdioxidgel (0_s56 - 0,2 mm) aufgebrachte Man

3 eluiert mit 500 cnr eines Gemisches von Cyclohexan-Athylacetat (90-10 VoI). Man eluiert anschließend mit 3 1 eines Cyclohexan-A'thylacetatgemisches (80-20 VoI), wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 6—14 werden vereint, und unter verringertem, Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C aur Trockne konzentriert.. Man erhält 3*35 g einer orangen Heringe. Man löst diese Meringe in einem Gemisch von 75 cm³ Cyclohexan und 13 cm^ Äthylacetat· Aus der auf 4 ⁰C gekühlten Lösung scheiden sich Kristalle ab, die abgesaugt und mit 10 cnr Oyclohexan-Äthylacetat (90-10 VoI) und an-

schließend 10 cm Cyclohexan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mmHg; 13,3 kPa) bei 30 C getrocknet werden* Man erhält 2,3 g 3~(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2S7 ₈₃ _ 57 510 12

7-t-butoxycarbonyIaiaino-8-oxo-5-thla-1-aaa--bicyclq/"4.2,0yoct-2~en, E-Isoraeres, in der Form von gelb-beigen Kristallen.

InfrarotSpektrum (CHBr,,), charakteristische Banden (cm"" ): 3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605·

MR-Protonenspektrum

(350 LIHz, CDCl₃, «/in ppm, J in Hz)

1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C-; 2,15 (s, 3H, -COCH^); 3,57 (AB, J = 17,

2H, -S-CH₂-); 5,02 (d, J = 4, 1H, H in 5h 5,62 (dd, J a 4 und

10, 1H, H in 7); 5,75 (d, J = 10, 1H, -COEH-); 6,95 (s, 1H, Zc₆H₅Z₂CH-); 7,02 (d, J= 14, 1H, -CH = CH-O-); 7,64 (d, J =

14, IH, =CH-O~)

Die Mutterlaugen ergeben 1,25 g des Gemische des vorstehenden Produkts und seines Z-Isomeren in Form einer gelben Meringe.

Durch erneute Chromatographie dieses Produkts kann man das Z-Isomere isolieren:

KMR-Prqtonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz)

1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,11 (s, 3H, -COCH₃); 3,25 und 3,32

(AB, J = 17, 2H, -SCH₂-); 5,02 (d, J =.4, 1H, H in 6); 5,25

(d, J = 10, 1 H, -CONH-); 5,62 (dd, J a 4 und 10, 1H, H in 7);

6,01 (d, J S₁ 7, 1H, -CH = CH - 0 ~ ); 6,96 (s, 1H, (C₆H₅)₂CH-); 7,10 (d, J = 7, 1H, =CH-O-).

Die vereinten Fraktionen 15-31 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert und ergeben 3,68 g einer gelben Meringe, die aus einem Gemisch von 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl~7-tbutoxycarbonylamino-8~oxo~5-thia-1-aza-bicyclo/4-.2.07oct-2-. und 3-enen (Gemisch der S- und Ε-Isomeren) besteht.

1/ 10. 1980

AP C 07 D/221 26?

21267 57 510 12

- 84 -

Beispiel 6

Eine Lösung von 10 g 2~Benzhydrylozycarbonyl~7~t-bu-toxycarbo~ nylamino-3-(2-oxo-äthyl)-8-oxo-5-thia-«1-a2!a™bicycloA*2,07oct-

3 " 2-en und 4?57 g p-Toluolsulfonylchlorid in 100 cm Methylenchlorid wird bei 20 ⁰C gerührt« Eine Lösung von 3,1 cmr Triäthylamin in 10 cm Methylenchlorid wird während 5 Minuten zu~ gesetzt* Das Geraisch wird noch 1,5 h bei 20 ⁰C geruht«, Die Lö~ sung wird anschließend zweimal mit 150 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal

3 mit 150 cm Wasser gewaschen» Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 40 ⁰G zur Trockne konzentriert* Man erhält 14»2 g eines braunen Rückstandes, der an einer Säule (24 mm Durchmesser), die 60 g Siliciumdioxidgel enthält, chromatographiert,

Man eluiert mit 1000 cnr eines Gemiec.hs von Athylacetat-Cyelo»

hexan (3-7 VoI) und gewinnt Fraktionen von 100 cm * Die Fraktionen 5 und 6 werden vereint und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2_S7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert«. Man er« hält so ein Gemisch der vier folgenden Produkte:

A: 2-Benzhydryloxycarbonyl*»7-»t~butoxycarbonylamino-8-ozo~3~ (2-tosyloxyvinyl)"5-thia-1~aza-bicyclo/"4e2*oyoct-3^CTen, E-Form

B; 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino'-8«oxo«-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1~aza-bicyclo/4»2,07oct-2-en,

C; 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-*t~butoxycarbonylamino-8-oxo-3 (2-tosyloxyvinyl)~5-thia-1-aza-bicyclo/^._e 2»07oct~3~en, Z-Form

Di 2-Benzhydryloxycarbonyl«7-t~butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2~tosyloxyvinyl)-5-thia~1-aza-bicyclo/4e2_o0/oct-2-en,

Z-Form

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 22 1 2S7 _ ₈₅ _ 57 510 12

Die Untersuchung des NMR-Protonenspektrums (350 MHz, CDCl,, c/ in ppm, J in Hz) erlaubt die Bestimmung der Anteile der vier Produkte:

A: 40 %, B: 35 %, C: 15 %, D: 10 %

1,48 (s, (CH₃)₃C- von A+B+C+D); 2,41 (s, -CH₃ (Tosyl), B+D); 2,43 (s, -CH₃ (Tosyl) A+C); 3,39 und 3,47 (2d, J= 18, -SCH₂-von B); 3,67 und 3,73 (2d, J = 18, -SCH₂- von D); 4,92 (d, J= 4, H₆ von D); 4,96 (d, J β 4, Hg von B); 5,05 (s, H₂ von A); 5,08 (s, H₂ von D); 5,21 (d, J s 4, H₆ von A); 5,24 (d, J a 7, -CH=CH-O- von C); 5,25 - 5,40 (m, H₇ von A und C, -NH-von A+B+C+D); 5,55 (dd, J = 4 und 9, H₇ von D); 5,62 (dd, J = 4 und 9, H₇ von B); 5,91 (d, J = 12, -CH=CH-O- von A); 6,14 (d, J = 7, -CH=CH-O- von D); 6,21 (s, H₄ von A); 6,42 (d, J = 7, -CH=CH-O- von C); 6,44 (d, J = 7, -CH=CH-O- von D); 6,55 (s, H₄ von C); 6,76 (d, J = 12, -CH=CH-O- von A); 6,80 (b,>CH-(Benzhydryi) von C); 6,85 (s, ^CH-(Benzhydryl) von D); 6,87 (s, ^CH-(Benzhydryl) von A); 6,88 (d, J = 12, -CH=CH-O- von B); 6,90 (s,>CH-(Benzhydryl) von B); 6,95 (d, J a 12, -CH=CH-O- von B); 7,20 - 7,45 und 7,65 - 7,85 (2m, aromatisch)·

Das ^-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-oxo^- (2-oxoäthyl)-5"-thia-1-aza-bicyclo/4.2_eO_/oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Eine Lösung von 5,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~(2-dimethylaminovinyl)-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo/4*2.0j^?oct-2-en (E-Porm), erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, in 40 cnr reiner Ameisensäure wird 3 Minuten bei 0 C gehalten und anschließend mit 300 cm Äthylacetat verdünnt und mit 100 cm destilliertem Wasser behandelt. Nach dem Dekantieren der organischen Phase wird nacheinander mit 100 cnr destilliertem Wasser, 100 cnr einer gesättigten

wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 100 cnr einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, schließlich

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhält man 5,1 g einer braun-orangen Meringe, deren Charakteristika identisch mit denen des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts sind.

Eine lösung von 0,833 g des syn-Isomeren von 2-Benzh5^dryloxycarbonyl~7-Z2-methoxyiiaino«2--(2--tritylaminO'-4'-thia2olyl)-'acet·- arnido/—»8«όχο~3« (2-oxoäthyl) -S-thia-i-aza-bicyclo^U 2.0/oct-2-en und 0,228 g p-Toluolsulfonylchlorid in 16 cm Methylenchlorid wird in einem, Eisbad auf 3 °C gekühlt. Man fügt während

3 3

15 Minuten eine Lösung von 0,1555 cm Triethylamin in 8 cm Methylenchlorid zu_s läßt noch 20 Minuten'bei 3 ⁰G und läßt anschließend die Temperatur während 30 Minuten auf etwa 20 ⁰C ansteigen« Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit 20 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit 20 cirr einer gesättigten Natriumchloridlösung ge~ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne

verdampft* Der Rückstand wird in 2 cm Athylacetat gelöst, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert, mit 15 cnr Isopro-» pyläther verdünnt und filtriert. Die Ausfällung (O₅550 g) ist hauptsächlich ein Gemisch des syn-Isomeren E von 2~Benzhydryl«= oxycarbonyl-7-Z2~methoxyimino-2-'(2-tritylamino-'4-'thiazolyl)--

IMIKPro t onensp e k t ruin

(350 MHz, CDGlo» /in ppm), charakteristische Banden: 3,37 und 3,49 (AB, J = 19 Hz, 2H, -S»CH₂«Cephem); 5_sO7 (d, J a 4Hz, H in 6); 5*92 (dd, J = 4 und 9 Hz, H in 7)

und des syn-Isomeren S von 2-Benzhydr3''l oxy carbonyl'-7- /2-methoxyimino-2«-( 2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidoZ-S-3-(2~tosylox3''vinyl)-5»tliia-1»aza-bicyclo/4(»2_eO/oct-3-en:

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 1 2 S7 57 510 12

- 87 -

UMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl^, cT in ppm), charakteristische Banden:

5,07 (s, IH, H in 2); 5,32 (d, J = 4 Ha, H in 6); 5,68 (dd,

J = 4 und 9 Hz, H in 7); 6,19 (s, 1H, H in 4).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2~inethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetaiaino7-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-thia~1-aza-bicycloZ4.2,Q7oct-2~en kann durch Arbeiten auf folgende Weiße erhalten v/erden:

Eine Lösung von 8,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylainino-4-thiazolyl)-acetamido7-3-inethyl-8-oxo~5-thia~1-aza-bicyclo/4#2.Q_7oct-2-en (syn~Isomeres) in 160 cm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wird auf 80 ⁰C erwärmt. Man fügt 2,26 g Bis-diemthylamino-6-butoxymethan zu und hält 5 Minuten bei 80 ⁰C, Das Reaktionsgemisch wird mit 645 cm eisgekühlten Äthylacetat verdünnt und viermal mit

3 3

250 cm destilliertem Wasser und schließlich mit 100 cm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne erhält man 8,1 g einer braunen Heringe, deren IR- und HMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um das Ε-Isomere (syn) von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7*-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamido7- 3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2,Q7-oct-2-en handelt,

Rf = 0,18 /Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 Vol)7

Infrarotspektrum (CHBr^-Lösung), charakteristische Banden:

—1

1765 cm Carbonyl des ß-Lactams

I610 cm Doppelbindung des Enamins

1* 10. 1980 *% η < r> e «7 AP C 07 D/221 267

22 1267 _5751O12

- 88 -

Spektrum (CDOl₃, 6 in ppm):

2,87 (β, 6H, (CH₃)₂H~); 2,98 und 3,15 (AB, J=H Hz, 2H, -SCH₂- Cephem); 4,08 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,12 (d, J = 4 Hz, 1H, H in 6); 5,51 (dd, J » 4 und 8 Hz, 1H, H in 7); 6,42 und 6,54 (AB, J = 14 Hz, 2H, H trans-Vinyl); 6,83 (s, 1H, H cyclisches Thiazol); 6,94 (s, 1H, -COOCH(C₆H₅)₂); 7,01 (s breit, 1H, (C₆Hc)₃Cl-IH-); 7,10 - 7,50 (15 H aromatisch); 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H -COlTH-)ο

7,2 g der vorstehend erhaltenen Meringe werden in 900 cm

Athylacetat gelöst und mit 120 cm einer wäßrigen 1 n-Chlor« wasserstoffsäurelösung 1 h bei 25 ⁰C gerührt« Die organische Lösung wird abdekantiert, mit 60 cm einer gesättigten Natriumchlorid! ö sung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert· Das Lösungsmittel wird unter verrin-»" gertem Druck (20 mioHG; 2,7 kPa) bei.30 ⁰C verdampft«, Man erhält 6j3 g einer gelblichen Heringe, deren InfrarotSpektren und EMR-Spektren zeigen, daß es sich im wesentlichen um das syn-Isomere von 2-Benzhyd:^lo:sy carbonyl-7-/2~methoxyimirio-2-(2~tritylamino-4"thiazolyl)-acetaiaidoJ'«-8'»oxo-.3-(2~oxoäthyl)-5~tMa-1~aza~bicyclo/4«2«.Q/ect-2~en handelt«

Rf « 0,35 /Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)J

InfrarotSpektrum (KBr) « charakteristische Bande •»I

1780 cm Carbonyl des 13-Lactams 1720 cm konjugiertes Carbonyl des Esters 1680 cm"" Carbonyl dea Ami ds

HMR-Protonenspektrum

(350 IvIHzj CDCl₃J /in ppm);

3,26 und 3,57 (AB, J « 19 Hz, 2H : -SCHg- Cephem); 3,51 und 3,67 (AB, J = 14 Hz·, 2H : -CHgOHO); 4,08 (s, 3H : = NOCH₃)?

5_?08 (d, J « 4 Hz₈ 1H : H in 6); 5_S97 (dd, J = 4 und 9Hz₅ 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H cyclisches Thiazol); 6,83 (d, J = 9Hz, -COlIH-); 6_S85 (s,' IH : -COOCH(C₆Hc)₂)J 6,99 (s breit, 1H,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 212 67 57 510 12

(C₆H₅)₃CWH-); 7,20 - 7,45 (15 H aromatisch); 9,57 (s, 1H, -CHO).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-"(2~tritylamino~4-thiazolyl )-acetamido7~3-me thyl-8~oxo-5"-thia-1 -azabicyclo/^ ·«, 2. Q7oct-2-en, syn-I some res, kann auf folgende Weise hergestellt werdenί

Zu einer Lösung von 3,15 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3~

in 31,5 cm

Methylenchlorid fügt man einmal eine Lösung von 7,2 g des Anhydrids der 2-(2-Tritylamino-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoessig~

säure (syn-Porm) in 22,5 cm Methylenchlorid. Die Temperatur steigt von 8 auf 14 ⁰C. Man beläßt unter Rühren während 1 h 15 Mn., wobei die Temperatur auf 20 ⁰C ansteigt und wäscht

3 3

anschließend mit 10 cm 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure, 10 cm

3 destilliertem Wasser und schließlich 20 cm einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung. Das gebildete unlösliche Material wird filtriert, die organische Phase wird nochmals zweimal mit

20 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Durchmesser 3 cm, Höhe 33 cm), die 125 g Siliciumdioxidgel enthält, chromatographiert, wobei man mit Gemischen von Äthylacetat-Cyclohexan eluiert: 1,2 und 1 1 /20-80 bzw. 40-60 (Voll? und Fraktionen des Eluats von 50 cnr⁵ gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 31 - 44 und erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolylJ-acetamido-y^'-methyl^-oxo-S-tliia-i-aza-bicyclo-/^.2.Q7oct-2-en, syn-Isomere8, in der Form eines blaßgelben Feststoffs.

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5~thia-1-aza~bicyclo/^e2.0/oct-2-en kann hergestellt v/erden, wie in der NL-Patentanmeldung 73 03 263 beschrieben*

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267 5751012

- 90 -

Beisr>iel 8

Zu einer unter Stickstoff befindlichen, auf -30 ⁰C gekühlten Lösung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-buto::ycarbonylamino-3-(2-oxoäthyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloZ4.2.Q/oct~2-

en in 50 ecm Methylenehlοrid fügt man 1,4 cm Triethylamin und tropfenweise während 10 liinuten eine lösung von 1,5 g Xthoxymalcnylchlorid in 10 cm IJethylenchlorid* !.lan rührt 1 h bei -30 °ö, verdünnt mit 50 cm Methylenchlorid, wäscht mit

3 dreimal 50 cm einer gesättigten llatriunbicarbonatlösung und

3 dreimal 50 -cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trock-

3 .. ne« Man nliamt den Rückstand in 5 cm Athylacetat auf und fügt

die Lösung in 50 cm Diisopropyläther und dekantiert die überstehende Flüssigkeit* Man nimmt da3 gummiartige Produkt in

3 5 cm Methylenchlorid auf und vertreibt das Lösungsmittel bei 20 ⁰C unter 20 irmilg (2,7 kPa). Kan gewinnt 2,4 g einer blaßgelben .1.Ieringe, die hauptsächlich aus 2-Eenzhydryloxycarbonyl- 7~t-buto:-^rcarbonylamino-3-( 2-äthoxymalonylo::yvinyl)-8-0X0-5-thia-1-aaa~bicyclOj/7i«2.07oct-2-en, S-Pona, besteht.

Infrarotspelctrum (KBr), charakteristische Banden (cm~ ) 3380, 1785, 172O₅ 1635, 1510, 1500, 1455, 13S5_s 1370, 1160, 955, 760, 750, 700

KLIR-Protonenspektrum

(350 1.21s, CDCl₃, cf in ppm, J in Ks)

1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH₂CH₃); 1,48 (s, 9K, -C(CH₃)₃); 3,46 Cs, 2H, -GOCH₂CO^; 4,23 Cq, J = 7, 2H, -OCHg-); 5,02 (d, J = 4, 1H, II in 6); 5,22 (d, J = 9, 1H, -COITH-); 5,64 (dd, J = 4 und 9, .1H, H in 7); 6,95 (s, 1H, -COCCIlO; 7,05 und.7,60 (2 d,

J = 12, 2h, "CH=CII -).

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 57 510 12

- 91 -

Beispiel 9

Zu einer auf -15 ⁰C gekühlten Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-(2~oxoäthyl)-8~oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thia~ zolyl)-2-vinyloxyiiiiino-acetamidpy-5-thia-1~aza-bicyclo/4.2.07-oct-2-en, syn-Isomeres, in 30 cm Methylenchlorid fügt man 0,65 S p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend tropfenweise wahrend 20 Minuten eine Lösung von 0,44 cm Triäthylamin in 5 cnr Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei -15 ⁰C und läßt 1 h auf +20 ⁰C ansteigen, verdünnt das Gemisch mit 50 cnr Methylenchlorid, wäscht mit dreimal 50 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dreimal 50 cm Wasservtrocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert und 20 ramHg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne.

«1

Der Rückstand v/ird in 5 cm Äthylacetat aufgenommen, man

fügt 40 cm Diisopropyläther zu, rührt 10 Minuten, filtriert und nach dem Trocknen gewinnt man 1,6 g eines beigen Pulvers, das hauptsächlich 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxovinyl)-7/2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidQ7-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2.07oct-2- oder -3-enen, Gemisch der E- und Z-Formen besteht.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450,- 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDGl₃, 6 in ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H, -CHo); 3,40 und 3,55 (2d, J a 18, 2H, -SCH₀-); 4,27 (dd, J = 2 und 6, 1H, ^C=CC_n); 4,77 (dd, J = 2 und 16,

1H, *"°>C=CCä). 5,09 (d, 'J = 4, 1H,~H in 6); 5,94 (dd, J = und 9, 1H, H in 7); 6,81 (s, 1H, H des Thiazols); 6,91 (s, 1H, -COOCHO; 7,07 (dd, J = 6 und 16, 1H, -CH=CH₂); 7,74 (d,

J =8, 2H, H der Sulfonylgruppe)

Das 2-Benzhydryloxy carbonyl-3-(2-oxoäthyl)~8-oxo-»7-/2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)~2-vinyloxyirainoacetamido75-thia~

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267

22 1 267 57 510 12

«- 92 «-

1-aza~bicyclo/4*2«Q/oct-2~en, syn«Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt, v/erden:

Man rührt bei 25 ⁰C während 1 h eine Lösung von 2,5 g 2-Benz« hydryloxy carbonyl -3-( 2-»dimethylarninovinyl)~8-oxo~7~Z2-(2-tri~ tylaiidno-4-thiazol5^rl)-2-vinyloxyiminoacetamidQ7~5-thia-1-a25a·- bicycloZ"4«2_eQ7oct~2~en, syn-Isomeres, E-Porm, in 70 cm Äthylacetat in Anwesenheit von 50 cm 1 n-Chlorwasserstoffsäure· Man dekantiert die organische Phase mit zweimal 50 cm einer

3 halbgesättigten Ifetriumbicarbonatlösung und 50 cm einer halb- gesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmlig (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne* Man gewinnt 2,4 g einer braunen Meringe, die hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl»3->(2~oxoäthyl)-8~

aniido7°'5'^o'thia™1-»aza-"bicyclo/'4«2«07oct«2-'en5 syn-Isomeres, besteht«.

InfrarotSpektrum (IiBr), charakteristische Banden (cm" ) 1785, 1725, 1685, I64O, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755,

iüMIl-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃J 6 in Ppm, J in Hz)

3,26 und 3,58 (2d, J = 18, 211, -SCH₂-); 3_S53 und'3,69 (2d,

J β 18, 2H, -CH₂-);- 4,28 (dd, J = 2 und 6, 1H, "^CaC"^);

4,78 (dd, J a 2 und 17, 1H, "⁰^C=CCp);' 5,12 (d, J = 4,"1H, H in 6)r 6,0 (dd, J = 4 und 9, IH₅, H in 7); 6,8 (s, 1H, H des Thiazole); 6,90 (s, IH₅ -COOCiK); 7,08 (dd, J = 6 und 17,

1H, -CHeOH₀); 9,55. (s, 1H, -CHO)

Das 2~Benzliydryl oxy carbonyl-3~( 2-dime thylaminovinyl) »'8-oxo

5~thia~1~asa~bicyclo/4.2_e0/oct«2~en, syn~Isomeres, E-Porm, kann auf folgende Weise hergestellt werden»s

Zu einer Lösung von 2_S5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl«3'-raethyl 8«OxO"7/2-»(2~trit3^rlamD.no»4-thiasolyl)~2«vinyloxyiminoacet-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

9 2 12 67 57 510 12

- 93 -

anudo7-5-thia~1-aza-bicyclo£4.2*Q/oct~2-en, syn-Isomeres, in 40 cm-⁵ Dimethylformamid fügt man bei 80 ⁰C unter Stickstoff

3 0,7 cm t-Butoxy-bie-dimethylaminometlian, rührt 10 Minuten bei 80 ⁰C und gießt das Gemisch in 250 cnr Äthylacetat und

250 cur Eisv/asser ein· Man dekantiert, wäscht mit dreimal

3 3

150 cnr V/asser und 150 cm Wasser, das mit natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zvcr Trockne. Man gewinnt 2,5 g einer braunen Meringe, die hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-diemthylaminovinyl)-8-oxo-7-Z2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido7-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.0J^roct~2-en, syn-Isomeres, E-Porm, besteht.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1770, 1670, 1635, 1610, 153O₅ 1495, 1450, 1000, 945, 755,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

2,90 (s, 6H, -H(CH₃)₂); 4,25 (dd, J = 2 und 6, 1H, ^C=C^^H); 4,73 (dd, J = 2 und 14, 1H, ^C=C^_H); 5,18 (d, J = 4, 1H, H

in 6); 5,60 (dd, J "= 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,53 und 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCOC); 7,10 (dd, J =

und 14, 1H, =NOCH=)

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-o3CO-7-Z2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidq7-5-thia-1-azabicyclo/4»2cQ7oct-2-en, syn-Isomeres, wird hergestellt durch Kondensation der 2-(2-Tr-itylamino-4-thiazolyl)~2-vinyloxyimino-essigsäure, syn-Isomeres (4,6 g) mit dem Benzhydrylester von 7-ADCA (3,8 g) in Anvresenheit von H-U^f-Dicyclone«· xylcarbodiimid (2,3 g) und 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin in 40 cm Methylenchlorid bei 5 - 20 ⁰C während 4 h. Nach der Chromatographie an Siliciumdio7d.dgel (200 g) mit Methylen-Chlorid erhält man 5 g des erwarteten Produkts in der Form einer gelben Meringe.

1*.10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 ⁵⁷⁵¹° ¹²

- 94 -

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm )

3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700

ffliR-Protonenspektrum

(350 ISEz, CDG1-, J"in ppm, J in Hz)

2,12 Cs, 3H_S -CH₃); 3,22 und 3,49 (2d, J =s 18, 2H, -CH₂-);

4,25 (da, J = 2 und 6, 1H, _m0^C=CC^H); 4,76 (dd, J = 2 und 14,

1 H₅ ^0==<_Η); 5,08 (d, J = 4, 1H_f H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,83 (s, 1H, H des Thiazole); 6,93 (s, 1H,

-COOCHC); 7,0 (s, 1H, -KH-C(Oz-H₁.),)

Die 2-{2-Tritylamino-4-thiazolyl )~2-vinyloxy.imino-»essigsäure, syn-Form, v/ird nach der BE-PS 869 079 hergestellt*

In eine auf -10 ⁰C gekühlte Lösung von 180,56 g 2~Benzhydryl~ 02ycarbonyl-7"*t~butoxycarbonylamino-8»oxo-3-(2-tosylosyvinyl)--5-thia~1-aza-bicyclo/4*2,Q7oct-2~ oder -3-en, Gemisch der E- und Z~Forrnen, in 1,4 1 Methylenchlorid, fügt man tropfenweise während 2 h eine Lösung von 55,22 g 85 /Siger m-Chlorperbenzoesäure ±n 600 cm Methylenchloride Das Gemisch wird mit 1,5 1 einer 5 zeigen Hatriumbicarbonatlösung und zweimal 1,5 1 Wasser :gewa sehen, über natriumsulfat getrocknet, bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 300 cm konzentriert» Diese Lösung wird an einer Säule von 3 fcg Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 9s2 CBij, Höhe 145 cm) Chromatographiert«, Man eluiert mit -Cyc~ lohexan-Äthylacetat-Gemischen nacheinander: 15 1 (80-20 VoI) und 32 1 (70-30 VoI)₅ wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt* Die Fraktionen 27 und 28 werden zur Trockne konzentriert, und man erhält 5,56 g der Z-Form von 2-Benzhydryloxy~ carbon3i-l«7~t-.buto:cycarbonylamino-8«oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-

1. 10. 1980

-AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 57 510 12

- 95 -

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, IO5O, 1010, 730

NMR-PrOtonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, Jin ppm, J in Hz)

1,49 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 und 4,04

(2 d, J a 19, 2H, -SCH₂-); 4,44 (d, J » 4,5, 1H, H in 6);

5,73 (d, J = 9, 1H, -COEH-); 5,81 (dd, J = 4,5 und 9, 1H₁ H in 7)J 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,46 (d, J =7,

1H, ^CH-OSO₂-); 6,89 (s, 1H, -COOCH=C ); 7,77 (d, J = 9, 2H, H

in ortho-Stellung des Tosyls)

In den Fraktionen 29 - 34 erhält man 26 g des Gemische der E- und Z-Pormen·

Schließlich erhält man in den Fraktionen 35 - 58 43 g der Ε-Form der Verbindung·

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, •745

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz):

1,48 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,46 (s, 3H, -CH₃); 3,16 und 3,81

(2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H in 6);

5,73 (d, J-a 9, 1H, -COUH-); 5,8 (dd, J = 9, und 4,5, 1H, H in 7); 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-OSO₂-); 6,83 (s, 1H,

COOCHC); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH-OSO₂-); 7,73 (d, J = 9, 2H,

H in ortho-Stellung des Tosyls)·

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl).-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2*07oct-e- und -3-en (E- -und Z-Formen) kann nach der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

22 12 67 57 510 12

- 96 -

Beispiel 11

Eine Lösung von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl»8«oxo~(2-oxo«· äthyl)~7-tritylamino~5-thia-1-aza~bicyclo/*4»2»oyoct-2-en und 3,14 g p-Toluolsulfonylchlorid in 80 cnr Tetrahydrofuran wird auf ~10 C gekühlt und anschließend mit 2,1 cm Triäthylamin behandelt, worauf das Reaktionsgemisch 2 h 30 Mn» bei einer Temperatur von 10 - 20 ⁰G rührt und anschließend mit 500 cm Äthylacetat verdünnt* Diese Lösung wird nacheinander zweimal 3

mit 150 cm destilliertem Wasser und anschließend mit 200 cirr einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, abdekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet* Der nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne erhaltene Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxid (O₅067 - 0,2 mm) (Höhe 40 cm. Durchmesser 4 cm) filtriert, wobei man mit einem Gemisch (1_S1 VoI) von Cyclo-

·· 3

hexan und Athylacetat eluiert und Fraktionen von 125 cm ge»

Die Fraktionen 2 - 7 werden vereint und unis? verringertem Druck (30 mmHgj 4 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert, unter Bildung von 9 g einer orangen Meringe, die hauptsächlich bestellt aus 2-Benzhydryloxycarbonyl~8~oxo~3-(2-tosyloxyvinyl·)-7-tritylaiuino""»5^ötliia--1°*aza«bicyclo/r4*2_e07^l'oct-2»'en_s Gemisch der E- und Z-Formen; (2/1)« Diese Verbindung wird in 60 cm trockenem Methylenchlorid gelöste Nach dem Abkühlen auf -10 C fügt man während 5 Minuten eine Lösung von 2,25 g m-Chlorper-» benzoesäure von 85 % in 25 cm trockenem Methylenchlorid zu* !fach 30 Minuten bei -10 ⁰C wird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wird mit 150 cm gesättigter Natrium«»

3 bicarbonatlösimg und mit 100 enr gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen« Man verdampft das Lösungsmittel unter verringerten Druck (60 mmHg; 8 kPa) bei 40 ⁰G und chromatogra« phiert den Rückstand an einer Säule (Höhe 40 cm, Durchmesser 6 cm) von Siliciumdioxidgel (O₅04 - O₅06 ram), wobei man mit 4,5 1 eines Gemisches von Cyclohexan und Athylacetat (25/75 VoI) unter einem Druck von O₅5 bar eluiert und Fraktionen von

3 120 cm gewinnt„ Die Fraktionen 21 - 34 werden vereint und

.1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2δ7

2 2 12 67 57 510 12

unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert, unter Bildung von 3»15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-oxo-5-oxid~3*-(2-tosyloxyvinyl)-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicycloZ4»2.Q7oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Pormen, 70/30) in der Porm eines cremefarbenen Peststoffs.

Infrarot-spektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550

MiiR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDGl₃, /in ppm, J in Hz)

a) E-Isomeres

2,42 (s, 3H, CH₃-); 2,77 und 3,45 (2d, J = 13, 2H, -SOCH₂-); 3,50 (d, J = 12, 1H, >KH); 3,52 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,84 (dd, J = 4 und 12, 1H, H in 7); 6,75 und 6,90 (2d, J a 12, 2H₁-CH=CH-O-); 6,88 (s, 1H, -CO₂CH-C); 7,2 - 7,60 (aromatisch)

b) Z-Isomeres

2,42 (s, 3H, -CH₃); 3,02 und 3,75 (2 d, J= 18, 2H, -SOCH₂-); 3,49 (d, J = 4, 1H, H in 6); 3,50 (d, J = 12, 1H, ^NH); 4,84 (dd, J = 4 und 12, 1H, H in 7); 6,23 und 6,31 (2d, J = 7, 2H, -CH=CH-O-); 6,85 (s, 1H, -COgCH^ ); 7,2 - 7,60 (aromatisch).

Eine Lösung von 23»5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl) -δ-οχο-7-t ri tylamino-5- thia-1 -aza-bicyclo^i·. 2. OJ-oct-2-en (E-Porm) in 500 cm Äthylacetat wird 90 Minuten bei 25 ⁰C mit 250 cnr 1 n-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Die or-

3 ganische Phase wird abdekantiert, mit dreimal 250 cm destil~

3 liertem Wasser, mit 100 cnr gesättigter NatriumbicarbonatlöV sung und mit 250 cm halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, schließlich über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (40 mmHg: 5,3 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne

: 1. 10c 1980

AP C 07 D/221 2β7

22 12 67 57 510 12

- 98 -

konzentriert* Man erhält 21 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo- 3~(2-oxoäthyl)-7-tritylamino-5-thia-1-aza-=bicyclo£<|·2, Oj⁷OCt-2~en, in der Form einer orangen Meringe·

HMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃₅ efin ppm, J.in Hz)

2,99 (d, J = 9, 1H, ΞΝΗ); 3,07 und 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,50 (AB, J = 14, 2H, -CH₂CHO); 4,30 (d, J = 4, 1H,

H in 6); 4,75 (dd, J - 4 und 9, 1H, H in 7); 6,82 (s, 1H, -CO₂CH (OgHc)₂); 7,20 - 7_s6O (massiv, 25H, aromatisch); 9,46

(s, 1H, -CHO).

Zu einer Lösung von 21,8 g des Gemische von 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~niethyl-8-oxo~7-tritylainino«5-'fchia-1-a2;a-bicyclo-

(40 %) und seinem 0ct-3^ra>en-isomeren (60 %)

in 120 cm trockenem 1T,N«-D.iinethylfonnamid, erwärmt un,ter

Stickstoff auf 80 ⁰C, fügt man 10,8 cm^ t-Butoxy-bis-dimethylaminomethan· !lach 5 Min· bei 80 C wird das Reaktions-

3 ·· 3

gemisch in 500 air Athylacetat gegossen« Man fügt 250 cnr destilliertes Wasser zu_s rührt, dekantiert die organische

3 Phase, die dreimal 250 cm destilliertem Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet v/ird, und konzentriert unter verringertem Druck (40 mmHg; 5,3 kPa) bei 40 Cc Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des Rückstands zeigt die Anwesenheit von unverändertem Ausgangs-

produkt, und man löst erneut in 100 cm trockenem IT,lj-Dimethylformamid, bringt die Lösung unter Stickstoff auf 80 ⁰C und hält 5 Min· bei dieser Temperatur, nach Zugabe von 6 cm 2-t-ButOxy-bis-dimethylaminoinethan· Das Reaktionsgemisch

3 " v/ird anschließend mit 500 cm Athylacetat verdünnt 'und wie vorstehend beschrieben behandelte Man erhält 24 g einer orangen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2~Benzhydryl-

(E-Form)·

1. .10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 99 Infrarotspektrum (CUBr^), charakteristische Banden (cm )

3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705

MMR-Protonenspektrum

(CDCl-, 350 LIHz, Jin ppm, J in Hz)

2,84 (s, 6H, -U(CH₃)₂); 2,95 und 3,12 (2d, J = 16, 2H,

-SCH₂-); 3,36 (d, J = 10, 1H, -M-); 3,98 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,41 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,46 und 6,72 (2d, J β 14, 2H, -CH=CH-); 6,82 (s, 1H, -CHtCgH^); 7,2 - 7,6

(massiv, 25H, aromatisch).

Das Gemisch von 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino~5~thia-1-aza~bicyclo^|.2.0/oct~2-en (40 %) und seines -oct-3-en-isomeren (60 %) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 12,3 β Diphenyl-

3 diazomethan in 200 cm Acetonitril zu einer Suspension von 28,8 g des Gemischs von 2-Carboxy-3-methyl-8~oxo-7-tritylamino-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2»Q/oct-2-en (40 %) und seines -oct-3-en-isomeren (60 %) in 500 cm Acetonitril, rührt anschließend das Reaktionsgemisch 2 h bei 25 ⁰C, Das Lösungsmittel" wird unter verringertem Druck (40 mmllg; 5,3 kPa) bei 30 ⁰C verdampft, und der ölige Rückstand wird erneut in 500 cm Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit n-Chlorwasserstoffsäure (bis zur Entfärbung) gewaschen und anschließend mit

3 3

dreimal 100 cm gesättigter Hatriumbicarbonatlösung, 100 cm

Wasser und 100 cm gesättigter Uatriumchloridlösung, anschließend zur Troclme konzentriert, unter Bildung von 35,4 g des Gemischs von 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-os:o-7-tritylamino-5*-thia-1-aza~bicyclo/4»2.0j⁷oct-2-en (40 %) und seines -oct-3-en-isomeren (60 %) in der Form einer cremefarbenen Heringe«

1. 10·. 1980

AP C 07 D/221 267 57 510 12 - 100 -

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1765, 173O_s 1620, 1590, 149O_s 1445, 745, 700

HMR-Protonenspektrum

(CDCl₃, 350 IiIHz, <f in ppm, J in Hz)

1,73 (s, -CH₃ Oct-3-en); 2,04 (s, -CH₃OCt~2»en); 3,05 und 3*30 (2d, ABj J = 18, -SCHg- Oct-2-en); 4,20 (2d, J = 4, H in 6«Stellung des Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,60 (2dd, J - 4 und 1O₅ H in 7-Stellung den Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,80 (s, H in 2-Stellung' des Oct-3-ens); 5,75 (s breit, H in 4-Stellung des Oct-2-ens); 6,78 (s, -CO₂CH(CgH^)₂ Oct-3-en)j 6,89 (s,

«C0₂CH(C₆H₅J₂ Oct-2-en); 7,2*« 7,50 (aromatisch).

Das 2~Carboxy-3-methyl-8-oxo~7-tritylamino-5~thia-1-aza-bi-' cycloZ3-.2.Q7oct-2-en (40 %) und sein -oct-3-en-isomeres (60 %} können auf folgende Weise hergestellt v/erden·

Zu einer Suspension von 42,8 g 7-Ainino-2-carbo35:y-3~iBethyl-8-oxo-5~tMa~1~aza-bicyclo/'4.2_e07oct-2-en in 250 cirr trockenem !^!«Dimethylformamid fügt man 55,6 cnr Triäthylamin und anschließend nach dem Abkühlen auf «20 C fügt man während 2 h eine Lösung von 55,8 g Chlortripheny!methan in 250 cm Chloroform ZUe Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 25 ⁰C gerührt und.

3 anschließend in 400 cm η-Chlorwasserstoffsäure eingegossen* Kach dein Filtrieren trennt man die organische Phase ab, die man miter verringertem Druck (40 mmHg; 5,3 kPa) bei 40 ⁰C auf

3 ·

die Hälfte konzentriert und nimmt mit 400 cnr Athylacetat auf.

3 ·

Die v/äßrige Phase wird mit 4OO cm Athylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen werden mit zweimal 250 cm n~ Chlorwasserstoffsäure gewaschen und anschließend mit viermal

500 cm- einer halbgesättigten latriumbicarbonatlösung gewaschen* Diese wäiSrige Phasen werden vereint und mit 300 cm" Athylacetat gewaschen und schließlich mit 12 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH~Y7ert 3 angesäuert und zweimal mit 500

3 ·· cm Athylacetat extrahiert« Die vereinten organischen Lösungen werden mit 250 cm*⁵ einer gesättigten Natriumchloridlösung

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 67 57 510 12

- 101 -

gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (40 mmHg; 5»3 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne kon-

3 zentriert. Der Rückstand wird mit 250 cm Isopropyläther verfestigt» Der Peststoff wird abgesaugt, mit 100 cirr Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 22,2 g des Gemischs von 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo~7-tritylamino-5-thia-1-aza~bicyclo^"4.2.0/oct-2-en (40 %) und seines Oct-3-en-isomeren (60 %) in Form eines cremefarbenen Peststoffs.

•"1

Infrarotspektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450,- 750, 710

NMR-Protonenspektrum

(CDOl₃, 350 MHz, cfin ppm, J in Hz)

1,84 (s, -CHo, Oct-3-en); 2,16 (s, -CHo, Oct-2-en); 3,10 und 3,40 (2 d, J = 10, -SCH₂- Oct-2-en); 4,2 (2 d, J= 4, Hin 6-Stellung des Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,6 (2dd, J = 4 und" 10, H in 7-Stellung des Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,73 (s, H in 2-Stellung des Oct-3-ens); 5,77 (s breit H in 4-Stellung

des Oct-3-ens); 7,2 - 7,5 (aromatisch)

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidQ7-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza~bicycloZ4.2.07oct-2-en, syn-Isomeres, in 50 cm auf 80 ⁰C gebrachten Dimethylformamid fügt man 0,91 g Bis(dimethylamino)-äthoxymethan. Die Lösung wird braungrün. Man beläßt 20 Minuten bei 80 ⁰C und kühlt an-

3 ·· schließend rasch ab, gießt diese Lösung in 200 cm Athylace-

3 3

tat und wäscht mit dreimal 80 cnr Wasser und einmal 50 cm einer gesättigten Uatriumchloridlösung. Die Äthylacetatphase enthält in Lösung das Zwischenprodukt 2-Benzhydr/.yloxycarbonyl-3~(2-dimethylaminovinyl)-'8-oxo-7/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino^-thiazolyli-acetamidQ/S-thia-i-aza-bicyclo-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

221267 57 510 12

- 102 -

£U2.0_7oct-2-en (beschrieben im Beispiel 22), das direkt für die folgende Stufe verwendbar ist» Diese Lösung wird bei 20 ⁰C

3 .während 1 h in Anwesenheit von 37,5 cm 1 n-Chlorwasserstoff~ saure gerührt« Man entfernt die wäßrige Phase, wäscht die or-

3 ganische Phase mit 20 enr einer gesättigten ITatriumbicarbo-

3 natlösung und anschließend mit 20 cm einer gesättigten Hatriumchloridlösung« Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Entfärbungskohle filtriert und anschließend unter verringertem Druck (2p mmHg; 2,7 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert» Der Rückstand wird in 10 cm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der auf 5 ⁰C mit einem Eisbad gekühlten Lösung fügt man 0,87 g !ToSyIchlorid, läßt das Reaktionsgemisch auf 20 ⁰C zurückkehren* ITach 1,5 h wird das Ge-

3 misch auf 200 cm Eiswasser gegossen* Die gebildete Ausfäl-

3 lung wird filtriert, zweimal mit 20 cnr Wasser gewaschen und

anschließend in 50 cm Äthylacetat gelöst,, Diese Lösung wird 3 3

mit 20 cmr einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung, 20 cm einer gesättigten ITatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Bntfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert« Der Kickstand, der 2-Benshydryloxycarbonyl-7-/2~methoxyimino~2-(2-tritylamino~4~thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-3-(2~tosyloxyvinyl)-5-thia-1~a2;a-bicyclo-/4e>2_e07oct«=»2~en (syn~Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) enthält, wird in 13 cra^ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird auf -10 ⁰C in einem Eis-Methariolbad gekühlt. Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 0,226 g m-Ohlorperbenzoesäure von 85 % in 10 ecm Methylenchiοrid zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -10 bis +5 ⁰C belassen

3 und anschließend zweimal mit 20 cm einer gesättigten Batriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20. mmHg; 2,7 kPa) bei 40 C konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Durchmesser 1,7 cm, Höhe 21 cm) chromatographiert, die 26 g Siliciumdioxidgel enthält,, llan eluiert mit Gemischen von Äthylacetat/Cyclohexan: 120,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 6? 57 510 12

- 103 -

240, 200, 120 cm³ /20-80; 30-70; 40-60 bzw· 60-40 VolJ, wobei

man Fraktionen vom Eiuat von 20 cm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 17 bis 34 und isoliert 0,88 g 2-Benahydryloxycar-

amidc_7-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-/4.2#07oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen).

Beispiel 13

Zu einer auf -5 ⁰G gekühlten Lösung von 14,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-it-butoxycarbonyl-D-tX-phenylglycylaminoJ-S-oxo-3-(2-tosyioxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/4*2.0_7oct-2-(oder -3-)enen (Gemisch der E- und Z-Formen) in 120 cm Methylenchlorid fügt man unter Rühren tropfenweise während 30 Minuten

· 3

eine Lösung von 3,66 g m-Chlorperbenzoesäure in 30 cm Methylenchlorid. Man rührt anschließend 30 Minuten bei 0⁰C und wäscht schließlich mit zweimal 250 cm³ einer 2 &Lgen Hatriuin-

3 bicarbonatlösung und dreimal 250 cm destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 rnmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur" Trockne,

Der Rückstand (15 g) wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck 0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulenhöhe 30 cm, Durchmesser 4,5 cm), die mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI) hergestellt wurde, aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 1 1 des gleichen Gemischs und 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 VoI), wobei man Fraktionen von 200 cm gewinnt. Die Fraktionen 8-12 werden unter verringertem Druck zur Trockne konzentrierte Man gewinnt 8,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(t-butoxycarbonyl-D-^-phenylglycylamino)-8-0x0-5-0x1d-3-(2-tosyloxy\anyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/^.2.Q7oct-2-en (syn~ Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen)#

~ 104 -

1· 10. 1980

AP C 07 D/221

57 510 12

KMR~Protonenspektrum

(350 LiHz, CDCl₃J 6 in ppm, J in Hz).

E-Porm ϊ

1,48 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,49 und 4,34 (2d, J * 19, 2H, -SCH₂-);. 4,93 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,37 (d, J = 8, ^CHC₆H₅); 5_S97 (dd_s J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (d, J = 12, 1H₅ -CH = CHOSO₂-); 6,91 (s, 1H, -COOCHC);-8,38 (d, J=S, 1H, -CONH=-); 7,83 (d, J = 8, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls)

Z-Form:

2,40 (s, 3H, -CH₃); 3,62 und 3,85 (2d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,98 (d_s J=4, Hin 6); 5,87 (dd, J = 4 und 9, H in 7); 6₅14 (d, J s 6_S 1H, -CHsCHSO₂-); 6,64 (d, J = 6, 1H, =CH0S0₂~)

Die 2^raBenshydrylo:xycarbonyl<»7^(t-butoxycarbonyl~D^-phenyl·» glycylamino)«-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-/"4.2eQ7oct-2- und -3-ene (Gemisch der E- und Z-Pormen) v/erden, wie vorstehend in Beispiel 3 beschrieben, erhalten«

42 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2~di~ inethylaiainovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-'bicycloZ^,2.Q7oct-2-en (E-Fonn), erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, werden in

3 3

einem Gemisch von 770 cm Tetrahydrofuran, 391 cm destilliertem Wasser und 39$1 cm reiner Ameisensäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hydrolysiert* Man erhält 39,1 g einer braun-orangen Heringe, die man erneut in 385 cm' Pyridin löst, Zu der auf —10 C gekühlten Lösung fügt man troüfenweiöe v/äh— rend 15 Minuten 6,04 cm Acetylchlorid, Das Reaktionsgemisch wird 30 I.Iinuten bei .~10 ⁰C und anschließend 2_?5 h bei einer Temperatur von -10 bis +20 ⁰C gerührt und anschließend in 3 einer Si swas se mischung gegossen» Die Ausfällung v/ird abge-

1, 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 67. 37 510 12

-105-

saugt, zweimal mit 1 1 destilliertem Wasser gewaschen und erneut in 1050 cnr Methylenchlorid gelbst. Die organische Lo-

3 sung wird mit 1 1 destilliertem V/asser und zweimal 200 cm 1 n-Chlorv/asserstoffsäure gewaschen und schließlich über Ma- · gnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wird teilweise unter verringertem Druck (20 mroHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C

bis auf ein Restvolumen von 700 cnr konzentriert. Man kühlt auf -10 ⁰C ab und fügt tropfenweise während 20 Minuten eine

3 Lösung von 12,8 g m-Chlorperbenzoesäure in 380 cm trockenem Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei 0 ⁰C gerührt und anschließend zweimal mit 200 cm einer ge-

3 sättigten liatriumbicarbonatlösung und 250 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 inmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C verdampft. Man erhält 41,3 g einer kastanienfarbenen Meringe, die man an 200 g Siliciumdioxid (0,05 - 0,2 mm) fixiert und auf eine Säule (Durchmesser 5 cm), ausgerüstet mit 400 g Siliciumdioxid Merck (0,05 - 0,2 mm) in einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI) aufbringt. Man eluiert mit 1,7 1 dieses

3 Gemisches und gewinnt Fraktionen von 300 cm , Die-Fraktionen 21 - 29 werden zur Trockne konzentriert, der Rückstand (13»2 g)

3 wird mit 100 cm Isopropyläther trituriert, und der Feststoff

3 wird abgesaugt und in 50 cm eines Gemisches von Cyclohexan-Athylacetat (70-30 VoI) umkristallisiert. Man erhält 7,8 g 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-5-thia-1~aza-bicyclo£i-, 2.0_7oct-2-en (E-Form) in Form von weißen Kristallen.

Fp = 210 ⁰C

Rf = 0,38; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Athylacetat (50-50 VoI)

1. 10. 1930

AB C 07 D/221 267

⁵⁷⁵¹° ¹²

MLR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, if in ppm, J in Hz)

1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,15 (s, 3H, CH₃COO-); 3,24 und 3,96

(2 d, J = 19, 2H, -S(O)CH₂-); 4,53 (d, J =4, 1H, H in 6);

5,72 (dd, J a 4 und 9, 1H, H in 7); 5,74 (d, J = 9, 1H, ^MH); 6,94 (s, 1H, -COOCHO; 7,30 (d, J = 13, 1H₅ -CH=CH-OCO-); 7,60

(d, J = 13, 1H, -CH=CH-OCO-)

Man eluiert anschließend aus den Fraktionen 30 - 56 7,5 g des Gemiscfrs der 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-ben3hydryloxycarbonyl~7-tbutoxycarbonylamino~8-o3:o-5"Oxid-1-a2;a-bicyclo_<f4.2»Q7oct-2-ene (E- und Z-Fonaen).

NMR-Protonenspektrum (350 13Hz, CDCl-, <f in ppm, J in Hz)

Für das Z-Isomere beobachtet man u* a« folgende Signale:

2,14 (s, 3H, CH₃COO-); 3,41 und 4₉30 (2d, J = 21, 2H,

-S(O)CH₂-); 6₅95 (d, J = 10, IH, -(3HsCHOCO-); 7,58 (d, J = 10,

1H, -CH=CHOCO-) ;

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlter* Lösung von 1,65 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7"t-butosycarbonylamino*-3°(2-"äthoxymalonylo3cy— vinyl)-8-o:co-5-thia-1-asa-bicyclo/4»2,Q7oct~2-en, E-Porm, in

3 8 cm Methylenchlorid fügt man tropfenweise unter Rühren v/ährend 10 Minuten eine Lösung von 0,63 g la-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 8 cur Methylenchlorid· Man rührt 1 h bei -10 bis •»15 ⁰C, nimmt das Gemisch in 50 cmr Methylenchlorid' auf, wäscht mit zweimal 50 cin^ einer gesättigten Hatriuinbicarbonate lösung und 50 ein*" einer gesättigten Eatriumchloridlösung, troclmet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 nmiHg (2,7 kPa) zur Troclaie« Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciuindioxidgel ('0,04 - 0,06) chroma to-

1* 10. 1980

AP C 07 D/221 267

O 1 9 S 7 " 5.7 510 12

2 .W * / ₁₀₇

graphiert (Säulendurchmesser 1,5 era, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 0,5 1 eines Gemisches von Methylenchlorid-Äthylacetat (95-*5 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei, man Fraktionen von 20 cm gewinnt« Diese Fraktionen 5-10 v/erden bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und man gewinnt O₅Sg 2~Benzhydrylox3^rcarbonyl-7"t-butosycarbonylamino~ 3-(2~äthoxymalonylo:xyvinyl)-8-oxo-5-oxid~5-thia-1-asa-bicyclo-/4*2,07oct~2~en, B-iorm, in der Porm eines gelben Pulvers.

-1

.Infrarotspektnun (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCiU, 6 in ppm, J in Hz)

1,29 (ΐ, J = ?ΐ. 3H, -CH₂CH₃); 1,48 (s, 9H, -C(CH₃).^; 3_S24

und 3,95 (2 d, J « 18, 2H, -SCH₂--); 3,45 (s, 2H, ^0G0CH₂»);

4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH₂-); 4,55 (d, J « 4, 1H, H in 6);

5,7b (d, J = 9, 1H, -COIiH"); 5,83 (ad, J s 4 und 9, 1H, H in 7); 6,98 (s, IH, -COOCHC); 7,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CHO-)

Su einer auf «10 ⁰C gekühlten Lösung von 1,6 g 2«Benzhydryl-O:sycarboiiyl»8-02:o~3-( 2-tosylosyvinyl )-7~Z^s2-( 2-tritylaniino-»4-thiazolyl )~2-vinylos:yiraino-=äcetaiaido7--5-th.ia--1 ~a3a-bi cyclo-Z4«2.Cl7oct'~2'™ und -"3-enen, syn~Isomeres, Gemisch der E- und

3 Z-Forsien, in 5 cm- Hethylenchlorid fügt man tropfenweise während 10 liinuten eine Lösung von 0,33 g 85 ^iger in-Chlorperbenzoesäure in 7 cm Hethylenchlorid* Man rührt 1 h bei -10 C₅ verdünnt mit 30 cm Methylenchlorid, wäscht mit zwei«

3

mal 50 cm" einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung und

3 50 ci;r einer halbgesättigten ITatriuinchloridlösimg, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 lamHg (2s7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne.» Der Rückstand vard an einer

1. 10. 1980 ". AP C 07 D/221

22 1 2 67 ^{57 51}° ¹²

- 108 -

Säule von 20 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1 cm, Hohe 10 cm) chromatographiert. Man eluiert mit

3

500 cm Methylenchlorid, 1 1 eines Gemische von Methylenchlorid-Ä'thylacetat (97-3 VOl) und 1,5 1 eines Gemisches (95-5 VoI) und gewinnt Fraktionen von 25 era · Die Fraktionen 14-24 werden unter 20 mmiig (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft« Man gewinnt 0,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8~oxo-5-oxid-3-(2-tosylosyvinyl)-7-Z£-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimimo-acetamidoy-5-thia-1-aza~bicyclo/^-,2«Q/oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form*

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm ) 180O₅ 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700

FMR-P rotonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, / in ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,19 und_T3,77 (2d, J = 18, 2H, -SGH₂-O;

4,27 (dd, J * 2 und 6, 1H, JJ>C=C<r); 4,62 (d, J = 4, 1H, H

in 6); 4,76 (dd,' J = 2 und.13, 1H, J^OdC^); 6,20 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H des Thiazols); 6,90 (s, 1H, -COOCHC); Dj92 und 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, J = 6 und T3, 1H, =HOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H in

ortho-Stellung der Gruppe )

Zu einer Lösung von 35 ⁰C von 6,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl

aza-bicyclo/^..2«0j^?oct-2-en, S-Form, in 75 cm*' Acetonitril, fügt man tropfenweise während 25 Kinuten eine .Lösung von 3}49 g des Hydrats von p-Toluolsulfonsäure in 25 cn Acetonitril» Man irährt 45 Ilinuten bei 35 ⁰C un.d gießt das Gemisch-in 500 cnr einer gesättigten Uatriumbicarbonatlsöung ein«, Nach

30rainütigeni Kontakt unter Rühren extrahiert man mit 500 cnr

1. 10. 19S0

AP C 07 D/221 2β7

221287 „₁₀₉„ 57 510 12

Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 100 era T/asser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰G unter 20 miBHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 4,7 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8~oxo-3-(2-tοsyloxyviny.l)-5-thia-1-a2sa-bicyclo^4«2.07oct~2-en, E-Porm, in der Pona einer braunen Meringe*

Rf = 0,18 ^Siliciumdioxidgel-Cliromatographieplatte, Cyclohexanithylacetat (50-50 YoI]J

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl«-7-t~butosycarbonylamino«-8-oxo-3-(2~tosylo:iyvinyl)-»5-*thia-1-aza-bicyclo//L«2*0_-7oct-2«en, E-Porrn, kann, wie nachstehend in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt werden.

Man rührt bei 20 'G während 16 h eine -Lösung von 4,06 g 2-Be nshydryloxy carbonyl-7-t-butosy carbony lamino~8-O3:o-5"Oxi d-3-(2-tosyloxyvinyl)-5"thia->1-aza-bicyclo/4#2»07oct~2~en (Gemisch der E- und Z-Pormen) (erhalten wie vorstehend im Beispiel 10 beschrieben) in 150 cnr Acetonitril mit 2,28 g p-Toluolsulfonsäure-nonohydrat« Man konzentriert unter verringerten Druck

(20 BmHg, 2,7 kPa) bei 20 ⁰C bis auf ein Volumen von 10 cup,

3 ·· 3

verdünnt mit 150 cm Athylacetat, wäscht mit 100 cn einer 2 /aigen llatriuribicarbonatlösung und anschließend zweimal

3 150 cn mit Natriumchlorid gesättigten Wasser, trocloiet über natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 raroHg) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man erhält 3,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8~oxo~5"Oxid-"3-"(2-tosyloxyvinyl)-5-thia'-· 1~aza~bicyclo/4«2eQ7oct-"2-en (Gemisch der E- und Z-Pormen) in

Porm eines rohen braunen Peststoffs* -

Infrarotspektruin (KBr)₅ charakteristische Banden (era ) -3430, 33SO₅ 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

. - 110 -

MMR-Protonenspektrum (350 IGiz, CDCl,,, (fin ppm, J in Hz)

2,43 (s, 3H₅ -GH₃); 3,12 und 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,36 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,74 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,87 (d, J = 12, 1H, -CH=SCH-OSO₂-); 6,90 (s, 1H, -COOCHX); 6,99 (d, J = 12, 1H,. =CH-0S0₂-); 7,40 und 7,71 (2d, J = 9,

Man rührt bei 35 ⁰C während 2 h eine Lösung von 54,3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~7-t~butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-asa~bicyclo/4«2»Q7oct-2-en, S-Porm, erhalten wie vorstehend im Beispiel 10 beschrieben, und 30,4g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 1,4 1 Acetonitril. Man konzentriert, bei 30 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt

in 1 1 Athylacetat auf, wäscht mit zweimal 500 cm einer ha Ib-

gesättigten ITatriumbicarbonatlösung und zweimal 500 cm einer halbgesättigten Uatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter 20 mrnHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur

3 ·· Trockne* Der Rückstand fd.rd in 200 cm Äther trituriert. Man erhält 28,13 g 7-"A!üino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-b.icyclo/4«2.Q7oct-2-en, Ξ-

in der Pona eines braunen hellen Pulvers.

Rf = Oj32j Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte /llethylen-' chlorid-Methanol (85-15 VoI )J

Zu einer Lösung von 35 ⁰C von 81,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t~butoxycarbonylariiino-8-oxo-5-oxid-3-( 2-tosyloxyvinyl) 5-thia-1-asa-bicycloZ4.2,07oct-2-en, Z-Porm, in 1,3 1 Acetonitril, fügt man in 25 Minuten unter Rühren eine Lösung von

1, 10« 1980

AP G 07 D/221

22126? ^5751012

~" 111 *"·

45j65 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 300 ein Acetonitril, Han rührt bei 40 ⁰C während 40 Minuten und gießt das .Gemisch in einer Lösung von 40,3 g Natriumbicarbonat in 7 1 "wasser. Man rührt 30 Minuten bei 20 G, filtriert und trocknet an der Luft den erhaltenen gelben Pe st stoff«. Man gewinnt 64 g 7« Amino-2-benzhydryloxycarbonyl'~8--oxo-5--oxid-»3-(2-tosylosyvinyl)·

2.Q7oct-2--en, Z-Porrn.

Infrarot-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180, 1005

Man rührt während 16 h bei 20 C ein Gemisch von 1,65 g 3— (2~Acetoxyvinyl)«2-beiishydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-=8-"Oxo-5*"thia~1-a2ia-bicyclo£4·· 2·θ/οοΐ~2-»θΐ·ι (D-Form), er halten wie vorstehend im Beistdel 5 beschrieben, 1,14 g P~

Toluolsulfonsäure-monohydrat und 50 cn Acetonitril, Man niimnt'das Gemisch in 50 cm einer Lösung von 5 % Hatriumbi— carbonat auf, extrahiert mit 50 cnr' Äthylacetat, trennt die organische Phase ab und wäscht mit zweimal 50 cm einer gesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat und konzentriert anschließend unter verringertem Druck (20 mmHg; 2_S7 k?a) bei 20 ⁰C sur Srociaie, !Jan erhält 1,2δ g 3-(2-Acetoxyvinyl)-7-amino~2-benshydryloxycarbonyl-8~oxo-5-thia-1«aza-bicyclo^4.2«07oct-2~en (S-Pona) in der Porm eines roten rohen Öls*

Rf s 0,62 ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplattej Lösungsmittel: Äthylaceta'b/

2126?

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β?

^5751012

Zu einer auf +4 ⁰O gekühlten Lösung von 7,97 g syn-2-

Hethos3^riiaino-2-(2-tritylamino-4-'thia2iolyl)-essigsäure in

3 100 cm Methylenchlοrid fügt man unter Rühren 1,85 g Di« cyclohexylcarbodiimide Man rührt 40 Minuten bei 4 ⁰C und anschließend 30 Minuten bei 20 ⁰G und filtriert die Lösung.

Zu der filtrierten auf -30 ⁰O gekühlten Lösung fügt man rasch eine Lösung von 3»47 g 7-Ataino-2-benzhydryloxycarbonyl-8*-oxo-5--oxiä-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-a2;a-bicycloZ4»2.Q7- oct-2-en, in roher Form (Gemisch der Ξ- und Z-Formen), erhal-

ten rnde vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, in 30 cm

3 Methylenchlorid, das versetzt ist mit 0,84 cm Triethylamin.

Man entfernt das Kühlbad am Ende der Zugabe und rührt 1 h 50 Min» bei 20 C, Das Reaktionsgemisch wird bei 20 ⁰G unter verringertem Druck (20 mrnHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert und in 250 cm Äthylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit dreimal 100 cnr Wasser, 100 cm^ 0,05 n~Chlor» wasserstoffsäure, 100 cm einer 1 ^igen Matriumbicarbonatlö-

sung und zweimal 100 cm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 inmHG) bei 20 G zur

3 ··

Trockne. Der Rückstand wird in 20 cm .Athylacetat aufgenommen,

3 man fügt 20 cm Cyclohexan zu, filtriert und Chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel (0,04 — 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (4O-»6O VoI) und

bei einem Druck 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 6 - 25 v/erden unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 20 C konzentriert und man gewinnt 4,8 g 2~Benshyclryloxycarbon3^j-l«°7~Z2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)~acetamido7-8~o;co'»5~02cid-3"'(2-tosylo2:yvinyl)-5-thia-1-aza-»bicyclo£4*2.0_<7oct-2«en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Fο πα einer cremefarbenen LIeringe.

1. 10, 1980

AP C 07 D/221

57 510 12

Bei Durchführung einer zweiten Chromatographie, identisch mit der vorhergehenden, trennt man aus den Fraktionen 12-16 1,21 g des Z-Isoraeren und aus den Fraktionen 2 - 40 1,49 g des E-Isomeren ab. Die Fraktionen 17 - 21 enthalten 0,8 g des E- und Z-Cemisches·

Z-Isomeres:

Infrarotspektruni (CHBrOj charakteristische Banden (cm ) 3380, 180O₅ 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735

Elffi-Protonenspektiann (350 IiHz, CDCl , <f in ppm, J in Hz)

2,03 (s, 3H, -C₆H^-CH₃); 3,36 und 4,07 (2d, J « 19, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s,'3H, -OCH.); 4,52 (d, J = 4, 1H₁ H in 6); (

6,16 (dd, J .= 4 ujid 9, 1H, H in 7); 6,43 (AB, J = 8, 2PI, -CHs=CH-); 6,86 (s, 1H, ^CHOCO-); 6,71 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,75 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls)

E-Isoineres;

InfrarotSpektrum (CHBr^)? charakteristische Banden (cnT* ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 13S0, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735

lilviR-Protonenspektrura (350 LiHz, CDGl₃, cf in ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3B₃ -C₆H₄CH₃); 3,19 und 3,77 (2d₉ J « 18, 2H₅ 4jO8 (s, 3H, -OCH₀); 4,6 (d, J = 4, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 mid 9, H in 7); 6_S72 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,93 (d, J = 12, IH, -CH=CH-OSO₂-); 7,11 (d, J =.12, 1H₅ -CTi=CH-OSO₂); 6,9 (s, 1H, -COOCHO; 7,73 (d, J = 9, 2H, H in

ortho-Steilung des iDosyls)»

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 267 ^{5Ί 51}° ¹²

- 114 -

Beispiel 23

Man löst 55 g 7~Amino-'2-~benzhydryloxycarbon3'-l-8~oxo--5-oxid

y,

syn-Isoraeres, Z-Form, in 650 cm Methylenchlorid, fügt 45»9 g Methoxyimno-=2~(2-tritylamino'-4™thiaaolyl)~essigsäure, syn-Isoraeres, und 0,75 g 4~Mmethylaminopyridin zu, kühlt auf 5 0 ab und trOOft während 15 Minuten eine Lösung von 20,3 S l-IjlT'-Bicyclohexylcarbodiiraid in 150 cnr Methylenchloriä ein. Man läßt auf 20 G ansteigen und rührt 1 h 30 Min,, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 500 crar Äthylacetat auf, filtriert, wäscht mit 100

3 3

era Wasser, 500 cra^ 1/10 η-Chlorwasserstoffsäure und 500 crn^ einer gesättigten Ifetriumchloridlösimg, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2j7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 100 g SiIiciumdioxidgel (0,06 - 0,2) und chroraatographiert an einer Säule von 1 kg Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) (Säulendurchiaesser 6 ca, Höhe 90 cm).

Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Athylacetat; 10 1 (70-30 YoI), 8 1 (60-40 YoI) and 8 1 (50-50 YoI), wobei man Fraktionell von 1 1 gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 13 -19 und gewinnt 49 g 2-Benshydrylox3rcarbonyl~7-/2-metho;cyimino-2-(2-tritylan;ino-4--thia3olyl)-acetamidg7-8-Oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-1-a2;a~bicycloZ4»2,07oct-2-en, syn—Isomeres, Z*-J?orm, in der Form eines orangen .Pulvers.

Rf = 0,35 ^Siliciuradioxidgel-Chromatographieplatte, Eluier-» mittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI37

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1287 57 510 12

- 115 -

Bei^s^iei-M,

Zu einer auf -10 G gekühlten Lösung von 1,56 g 7-Amino~2-

thia-1~aza-bicyclo^4.2.07oct-2~en (Gemisch der E-und Z-Formen) in 40 cm Methylenchlorid fügtman 0,272 g Triäthylamin und anschließend 0,433 S 2-Thienylaceiylchlorid und entfernt das Kühlbad, Man rührt noch 2 h bei 20 C, wäscht das Gemisch nacheinander mit 40 cm einer 5 /Sigen ITatriumbicarbo-

3 3

natlösung, 40 era 1 η-Chlorwasserstoff säure und 40 era Y/aseer, trocknet über natriumsulfat, filtriert und verdampft

bei 20 ⁰G unter verringertem Druck (20 rrnnEg; 2,7 IcPa). Man

3 löst den Rückstand in 30 cm eines Cyclohexan-Athylacetatgemisches (50-50 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 200 g Siliciuradioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurcbmesser 5 cm, Höhe 28 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemisches von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt.

Die Fraktionen 9-15 werden unter verringertem Druck (20 iniaEg) bei 20 G zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,60 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-8~oxo-5-os:id-7-(2-thienyl-

oct-2-en, Z-Porm#

-"1

Infrarot spektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 150O₅ 1450, 1380, 1195, 1180,

106O₃ 610

ITIlR-Pr ο t onenspe k t rum

(350 ΙνΠϊζ, GDGl₃, c/ in ppm_s J in Ha)

2,4 (s_s 3H₅ -CH-J;-3,67 und 3,92 (2d, J =18, 2H, -S-CH₂-);

3,83 und 3,92 (2 d, J = 16, 2H, -GH₀CO-.); 4,95 (d, J = 4,

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 12 67 57 510 12

1H, H in 6); 5*92 (dd, J= 4 und 9, 1H, H in 7); 6,16 (d, J β-7f 1H, -CH=CHOSO₂-)j 6,65 (d, J= 7, 1H, =CH0S0₂~); 6,86 (s, Hi, XJHOCO-); 6,96 (mt, 2H, H in 3- und 4-Stellung des Thiophens); 7,83 (d, J = 8, 2H, H in ortho-Stellung des To~ syls)i.8,48 (d, J = 9, 1H, -COMi-)

Die Fraktionen 16 - 32 werden unter.verringertem Druck (20 lonHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C verdampft. Man gewinnt 0,8 g der E-Porm des gleichen Produkts.

Infrarotspektrum ( CHReOj charakteristische Banden (cm ) 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615, 550

IMR-Protonenspektrum

(350 ISEz₉ CDCl₃, cfin ppm, J in Hz)

2,43 (s, 3H, -CH₃); 3,54 und 4,36 (2d, J= 17,5, 2H, -SCH₂-);

3,83 und 3,92 (2 d, J = 14, 2H₅-CH₂CO-); 4,96 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (da, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 (d, J = 13, 1H, -OHiCHOSO₂)J' 6,91 (s, 1H, -COOCH*;); 6,97 (mt, 2H, H in 3*- und 4-Stellung des Thiophene); 7,37 (d, 1H, H in 5~Stellung des Thiophens); 7,48 (d, J = 8, 2Ii, H in meta-Stellung des Tosyls); 7,84 (d, J = 8,.2H, H in ortho-Stel-

lung des Tosyls); 8,53 (d, J « 9, 1H, -COiJH-)

Zu einer auf «=10 C gelcühlten Lösung von 2,3 g 3-*(2-Acet-.oxy vinyl )-7~amihö-2~benzhydryl oxy carbonyl-S-oxo-S-thia-i-

aza-bicyclo/4.2.Q7~oct~2«en (E-Porm), roh, in 40 em"¹

llet.hylenchlorid, enthaltend 0,71 cnr Triäthylarain, fügt man auf einmal 0,63 cnr 2-Thienylacetylchlorid. I.ian rührt 30 Hinuten M 0 C, verdünnt das Gemisch mit 100 cm Methylen-

1.'10. 1980 AP G 07 D/221 2 2 1 2 6/ 57 510 12

3 3

Chlorid, wäscht mit 20 era Wasser, 20 cm einer 5 zeigen Ua-

3 triumbicarbonatlösung und 20 cnr 1 n-Chlorwasserstoffsäure

3 •nand 40 cnr Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne«

3 Man löst das Produkt in 20 cm eines Gemischs von Cyclohexane Äthylacetat (50-50 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 50 g Siliciuindioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Saulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 43 ca), Man eluiert mit 700 cm des gleichen Gemischs von Lösungsmitteln, wobei man Praktio~

3 nen von 30 cm .gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 6-7 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und erhält 1,60 g einer cremefarbenen Meringe,

3 ..

Man löst dieses Produkt in der ϊ/ärme in 2 cm Athylacetat, verdünnt mit 2 ein"' Cyciohexan und läßt kristallisieren* Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,59 g 3~(2~Aceto2yvinyl)-»2-benshydryl02:y carbonyl-8~oxo-7-(2~thieny lace tainido )*- 5~thia~1-a2a-»bi cyclop. 2.07oct~2-en (E-I?orra) F, inst (Kofier)

a 180 °C_e

Infrarotspektmm (CIIBr-,), charakteristische Banden (cm"" ) 340O₅ 3340, 1780, 176O₅ 1715, 1680, 1630, 15-05, 1370, 1195-

MlR-P r ο t on e η s ρ e k t rum (350 MHz, CDCl₃, if in ppm, J in Ha)

2,15 (s, 3H₅ "-OCOCH₃-); 3,45 (s, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 2H,

-CH₂CO-); 5 (d, J = 5, 1H, K in 6); 5_SS3 (dd, J = 9 und 5, 1H,

H in 7) J 6,43 (a, J « 9, 1H, -COHH-); 6,92 (s, 111,

(C₆Hr)₂CH-); 6,95 - 7*05 (rat, 2H, H in 3- und 4-Stellung des

Thiophene); 7 (d, J ^ 13t -CH = CH -0-); 7,59 (J = 13, =CH-O-)

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

1 2 S 7 57 510 12

~ 118 -

Beispiel 2β

Zu einer auf -10 ⁰O gekühlten Lösung von 4,7 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl~8-oxo-3~(2-tosyloxyvinyl)~5-thia~1-»aza-bi-

3 3

cyclo/4«2#0/oct-2-en, E-Form, in 50 cm Aceton, 5 cm Y/asser und 2,8 g Natriumbicarbonat fügt iman während 7 Minuten eine Lösung von 2 g 4"ⁱBrom-2~»methoxyiminO"3'"Oxo«»butyrylclilorid, syn-Porm, in 10 era Aceton, Man rührt 1 h bei -10 C und konzentriert bei 20 0 unter 20 mroHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man erhält 11 g 2-Benzhydrylox5^rcarbonyl*"7~(4-"broiii'-2--inethoxyiraino~ 3-oxobutyrylamino)-8-O3:o-3-(2-tosylozyvinyl)-5-thia~1-asahicyclo/4*2.0_7oct-2~en, syn-Isomeres, S~Form, roh.

Eine Lösung von 5 g des RohOrodukts, das vorstehend erhalten

3 wurde, in 25 cm Tetrahydrofuran, wird während 5 Minuten in eine Lösung von 20 C von 0,5 g Thioharnstoff, 50 cm Wasser und 25 cur Äthanol gegossen. Man rührt 30 Minuten bei 20 ⁰C und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trock-

3 ·

ne. Man nimmt den Rückstand in 150 cm Athylacetat und 50 cm

einer gesättigten Hatriumchloridlösung, auf, dekantiert,

3 wäscht die organische Phase mit zweimal 100 cm V/asser und

3 100 era einer gesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mraHg (2,7 kPa) sur Trockne, Das erhaltene Produkt wird an einer Säule von 120 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Sau-» 1 endur chines se r 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines Gemische von Cyclohercan-Äthylacetat (30-70 VoI) unter einem Druck von 40 kPa·, wobei man Fraktionen

3 von 50 cm gewinnt«, Man konzentriert die. Fraktionen 16 - 38 bei 20 ⁰C miter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 0,75 g 7/2-(2—Amino~4-thiazolyl)-2~methoxyimino~acetamido7~ 2-benzhydryloxycarbonyl-S-oxo-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/4«>2.0_7oct--2«en, syn-Isomeres, S-Forra,· in der ι Form eines cremefarbenen Feststoffs»

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl~8-oxo*-3""(2~tosyloxyvinyl)-

1. 10, 19SG

AP C 07 D/221 267

₅₇ 510 12

5-thia-1-aza-bicyclo/^«2*0/oct-2-en, -S-Form, kann wie im Beispiel 17 beschrieben, hergestellt werden·

Das 4-Brom~2~metho^imino-3-oxo-butyrylchlorid, syn-Isomeres, kann auf folgende V/eise hergestellt v/erden:

Zu einer Lösung von 20 ⁰G von- 4,08 g 2~Methoxyimino-3-oxo-

3 buttersäure, syn-Isomeres, in t>0 cn Diäthyläther fügt man 2 Tropfen Dimethylformamid und anschließend tropfenweise v/ährend 15 Minuten 2 -ecm Oxalylchlorid, gelöst in 5 cm Diäthyläther. Man rührt 1 h bei 20 ⁰C₅ fügt noch einen Tropfen Dimethylformamid zu und führt die Reaktion 15 Minuten v/eiter.

Man konzentriert bei 20 ⁰G unter 20 lomHg (2,7 kPa) zur Trockne,

nimmt mit zv/eimsl 30 cm Petroläther auf und verdampft jedesmal das Lösungsmittel bei 20 ⁰C unter 20 mmlig (2,7 kPa), Das 2~l«Iethoxyimino~3-o:co-=butanoylchlorid, syn-I some res, das so

3 erhalten wird, wird in 50 cm Methylenchlorid gelöst, man fügt zu dieser Lösung bei 20 C 0,2 cm 5,4 n-Chlorv/asserstoffsäure« iither und 1,14 cm Brom. Man rührt 20 h bei 20 C, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält 5 j42 g eines braunen Öls, das hauptsächlich aus 4-Srom« 2~methoxyimino~3~oxo-butyrylchlorid, syn-Isomeres, besteht,

lHvIR-Pro'tonenspektrum

(60 LSz, GDGl₃₅ 6 in ppm, J in Hs) 4,25 (s, 3H, -OCH₃); 4,34 (s, 2K, -CH₂-)

Die 2«LIethoxyimino-»3'"Oxo~-buttersäure, syii-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

Man erv/ärnt während 15 h ein Gemisch von 52 g 2-Liethoxyiniino~ 3~oxo~äthylbutyrat, syn-Isomeres, 300 cm·⁵ Äthanol und 330 enr* 1 n-lTatriumhydrorcid unter Rückfluß* i-Ian konzentriert das Ätha~ nol bei 20 ⁰C unter einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) und

3 extrahiert mit 150 cm I.Iethylenchlorid«. Die v/äßrige Phase wird mit 1 g Tierkohle behandelt_s filtriert, mit Natriumchlorid .gesättigt, auf 4 ⁰C gekühlt und durch Zusatz von

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

22 12 87 57 510 12

- 120 -

3 2 n-Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von 200 cm Methylen-» chlorid auf den pH-Wert 2 angesäuert» Man extrahiert die vräß-

3 rige Phase erneut mit zweimal 100 cm des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit sechsmal 200 cm Äthylacetat. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und getrennt bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert» Die Rückstände v/erden vereint und unter sehr

kräftigem Rühren mit 80 cm Diisopropyläther während 4 h behandelt« Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet, und man erhält so 8,9 g 2»Methoxyiinino~3^raOxo~buttersäure, syn-Isomeres.

•»1

Infrarotspektrum (CHC1„), charakteristische Banden (cm** ) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035

EKR-Protonenspektrum

(60 MHs, CDOl₃, cf in ppm_s J in Hz) 2,48 (s, 3H, CH₃CO-); 4,18 (s, 3H₁ -OCH₃)J 11,2 (s, 1H, -COOH).

Das ÄHhyl-2Hmethoxyinano=3~oxo~butyrat, syn-Isomeres, wird nach R₈ Buccourt et al«, Tetrahedron Letters, 34, 2233 (1978) hergestellt«,

Beispiel 27 '

3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl«-7~/2-methoxyiniino-2-(2~trityl'-

vinyl)-5-thia-1~aza-bicyclo/4»2»Q/oct-»2-en, syn-Isomeres,

3 E-Fo rai, v/erden in 30 cm Methylenchlorid gelöst« Man fügt

3 1,2 cm Ν,Ν-Dimethylacetamid zu. Die Lösung wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehalten und auf «10 ⁰C gekühlt und mit 0,9 g Phosphortrichlorid behandelt« Das Reakticnsgemisch v/ird 90 Minuten bei einer Temperatur von -=10 bis - 5° C gerührt und anschließend mit 250 cm Äthylacetat ver-

3 dünnt und mit 150 cm wäßriger gesättigter Hatriumbicarbonat-

1- 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 6? 57 510 12

- 121 -

lösung und zweimal 100 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewäsehen* Nach dem (Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung unter verringertem Druck (20 loniHgj 2,7 kPa) bei 30 C zur Trockne konzentriert. Der

3 Rückstand v/ird in 20 cm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung vriLrd an einer Säule (Höhe 25 cm, Durchmesser 5 cm), die 240 g Siliciumdioxid (0,07 - 0,063 mm) enthält, chromatographiert· Man eluiert mit 2 1 eines Gemische von Cyclo«= hexan-Äthylacetat (60-40. VoI), wobei man Fraktionen von 100

3 cm gewinnt«, Die Fraktionen 8-13 werden unter verringertem Druck (20 inmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7»Z2~methoxyijnino-» 2~*( 2«'tritylaminO'»4*-thiazolyl)'-acetamido7'™3^c!:i(2«='tosyloxy vinyl )-8-oxo~5-*thia-1~aza-bicyclo^4_e2.0_7oct~2-en (syn-Isomeres, E-Form)*

Rf = 0,52 ; Siliciumdioxidgel-Chromatographiepiatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Athylacetat (50-50 YoI)

•Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm"* ) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740

IMR-Prοtonenspektrum (350 12Hz, CDCloj -S in ppm_s J in Hz) -

2,42 (s, 3H₅ "CH₃ Tosyl); 3,33 und 3,42 (AB, J= 19, 2H,

-SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5_sO3 Cd₅ J = 4, 1H, H in 6);

5,87 (ad, J = 4 una 9, IH, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5-Stellroig des Thiazole); 6,87 (s, IH, -CO₂CHO; 6,87 (a, J s 10j IH, -CH=CH-OSO₂-); 7*0 (s breit, 1H, -HH-Thiazol); 7,78

d, J a 9, 1H₅ -COHH-)

Da s 2«Benzhy dryi oxy carbonyl'»'7-"Z2-me thoxyimino-2-» ( 2-1 ri tylaiaino'~4-'tli.iazolyl) -ace tamido7-"3~( 2-*t osyloxy vinyl) -S-oso«^"» oxid«-5-thia-1 «-aza-b.icyclo/4«. 2_e07oct«-2~en (syn-Isomeres_s E«» Form) kann nach der im Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise

Ί. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 57 510 12

hergestellt werden« Beispiel 28

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 0,58 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-8»oxo-5-oxid-7»(2~thienylacetamido)»3-(2-tosyl~ oxyvinyl)°5™thia-1~aza-»bicyclo£U2.07oet«>2~en (Z-=Porm) in

3 3

10 cm Kethylenchlorid und 0,328 cm Dimethylacetamid fügt

3 man 0,144 cm Phosphortrichlorid und rührt 50 Minuten bei der

3 ··

gleichen Temperatur· Man nimmt in 150 cm Äthylacetat auf, wäscht mit zweimal 80 cnr einer 2 %igen Hatriumbicarbonatlö-

3 sung und zweimal 80 ciir einer halbgesättigten natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft unter ver« ringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne«. Der

3 Rückstand v/ird in 3,5 cm eines Gemischs von Cyclohexane Ithylacetat (80-20 VoI) gelöst und an einer Säule von 25 g Siliciuiadioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 20 cm) chromatogranhiert« Man eluiert mit 200 cm des

3 vorstehenden Gemischs* Eine erste Fraktion von 50 cur v/ird

verworfene Die folgende Fraktion von 150 cm wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert*, Man gewinnt 0,42 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7~(2-thienylacetamido)'»3~(2-»'tosyloxyvinyl)~5^rathia~1-=aza«· bicyclo/4»2*07oet-=2~en (Z-Form) in Form einer cremefarbenen Meringe* .

Fr = 0,72 ;Siliciumdioxidgel-Ghromatographieplattej Lösungsmittel: Cyclohexan-Athylacetat (1-4 VoI)

Das 2~Benzhydrylo:Q^rcarbonyl-8™oxo'»5""Oxid-7"'(2---thienylacet amido)~3'»(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1--aza-bicycio/^»2»07oct 2-en (Z-Form) kann nach der im Beispiel 24 beschriebenen Methode hergestellt werden*

V 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Man geht vor wie im Beispiel 28, jedoch ausgehend von 0,78 g der E-Porn des 2-BenshydryloxycarTDonyl~8-oxo«»5^raOxid«7~(2» thienylacetamido)~3-(2~tosyloxyvinyl)~5~tMa~1~aza«bicyclo™ /4«2o07oct~2-en, und erhält nach dem Filtrieren über Silicium« dioxidgel 0,60 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~O-oxo~7~(2-thienyl«» acetamido)-3-(2~tosylosyvinyl)-'5-thia-1-aza-»b.icycloZ4.2.Q7-oct-=2-"en (S«-?orm) in Form eines cremefarbenen Pulvers*

Rf s 0,70; Silicimndioxidgel-Ghromatographieplatte; Lösungsmittel: Cyclohexan-Äthylacetat (1-4

Die E-Porm des 2^raBensh.ydrylo:Q"carbonyl«»8-ozo-5~oxid"7-(2-

£,4e2«07oct«2-en kann nach der im Beispiel 24 beschriebenen Methode hergestellt werden«

Man reduziert j wie im Beispiel 28 beschrieben, 7j1 g 2-Benz

fcosyloxyvinyl)~5-thia-1-a33-bicyclo/^,2.07oct-2-en (E-Porni),

3 "° " 3

gelöst in 75 cm ilethylenchlorid und 4,62 era Dimethyla.eeΐ-

amid mit 2,03 cm^ Phosphortrichloride lach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel /Eluienoittel: Gyclohexan-Ät'hylacetat (50-50 YoI)J gewinnt man 6,1 g 2-"Ben2hydrj^rloxycarbo«» nyl~7-t»buto;cycarbonylamino--8--oxo«'3~(2-=tosyloxyvinyl)--5~thia-

InfrarotSpektrum (CIEBr^), charakteristische Banden (cm" ) 3425_S 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 118O₅ 1075, 760

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 57 510 12

- 124 -

.MMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDGl₃, <f In ppm, J in Hz)

1,50 (s, 9H₉ -C(CH₃)₃); 2,42 (s, 3H, -CH₃); 3,35,und 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,92 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,59 (dd, J = 5 und 9, 1H, H in 7); 6,84 (d, J = 12, 1H, -CH=CHS-); 6,88 (s, 1H, ~GOOCH<); 6,90 (d, J « 12, 1H, -GHS-)

Beisp_iel__31

1,5' g 2«-Benzhydryloxycarbonyl->7^raZ2-inethoxyiinino~2-(2-trityl~

tbLia~1-asa-bicyclo/4.2.07oct~2~en (syn-Isomeres, E-Forai),

3 3

werden in einem Gemisch von 30 cm Ameisensäure und 10 cm destilliertem Wasser gelöst* Die lösung wird auf 50 C während 30 Minuten erwärmt· Nach dein Abkühlen filtriert man die Ausfällung und konzentriert das Filtrat unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, Der Rück-

3 stand vri.rd mit 50 cm Diäthyläther trituriert. Das Produkt

3 wird fest und· wird filtriert, zweimal mit 25 cm Diäthyläther gewaschen und anschließend initer verringertem Druck (5 mmHg; O_s67 kPa) bei 25 ⁰C getrocknet. Man erhält 0,75 g 7-/2-C2-Amino-4-thiazolyl)-2-2ietho2:yimino-acetamidQ7-2-carboxy-8-Ο3Ό~>3·"( 2-tosyloxyvinyl )-5-thia-1~aza~bicycloZ3-» 2,Q7oct-2-»en, syn-I some res, E-S¹O nn, im Zustand des Solvats mit Ameisensäure.

Rf = 0,57; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Sluiermittel: Gemisch Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure (50-20-10·10 VoI)

Infrarotspektrum (IiBr), charakteristische Banden (cm ) 34OO_s 3340, 3000_s 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 163Ο, 1370, 1190, 1165, 1070

1. 10. 1930

AP C 07 D/221

9 2 1 2 B 7 57 510 12

- 125 -

KMR-Protonenspektriua

(350 Mis, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)

2,42 (s₅ 3H₉ -CH₃ Tosyl); 3,55 und 3_S78 (AB, J = 19, 2H,

-SCH₂-); 3,83 (s, 3H₅ -OCH₃); 5,14 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,75 <dd, J = 4 und 9, Ή, H in 7); 6,65 (d, J = 12, 1H, -CHaCH-OSO₂-); 6,73 (s, 1H₅ H in 5-Stellung des Thiazols);

7,18 (s breit, -M₃ ⁺); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COlTH-)

Das .2-Benzhydryloxycarbonyl-'7-£2-methoxy.iinino«2-(2-tritylamino-4«-thiazolyl )-acetamidQ7*"8«°oxo«»3^e=!( 2-tosylosyvinyl )-5-tbia«"1-aza«bicyclo£4«2_sQ7oct-»2-=en (syn-Isomeres, E~Form) kann nach der im Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise erhalten-werden«

Man rührt bei 50 ⁰C während 30 Minuten ein Gemisch von 0,35 g

hydrylozycarbonyl-8-o^:o»(2-»tosylosyvinyl)-»5--thia*»1-'aza-b.icyclo/.4*2»Q/oct»2-=en, syn-lsoraeres, E«=Porin, 10 cn Ameisen-

3 3

säure und 3 cm Wasser, Man fügt anschließend 8 cm Wasser zu, filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 smHg (0,007 kPa) zur Trockne« Man nimmt mit zweimal 20 cm Äthanol auf und konzentriert jedesmal bei 20 °C unter 20 unnHg (2s7 kPa) zur Trockne* Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm Diäthyläther trituriert. Man gev/innt nach den Filtrieren und Trocknen 0,12 g 7-=y2-(2-Am.ino«»4-thiazolyl)-2«'inethosyimi3ioacetäinido7~2~carboxy--8-=oxo-'3*-(2-tosylo;-qyvinyl)»-5-tliia~1-azabicyclo/_i4_<.2_eo7oct*-2-en, syn-Isomeres, E««Forrü, in der Form, eines gelben Pulvers*

Infrarotspektrum (ICBr)_? charakteristische Banden (cm ) 336O₅ 3200, 310O₃ 2000, 1770, I67O. I63O,' 153O₅ 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925₅ 810

1, 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

22 1267 5751012

- 126 -

MR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, J. in ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,58 und 3,80 (2d, J = 18, 2H, "SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J - 4 und 9, 1H, H in 7); 6,68 und 7,20 (2d, J = 12, 2H, -CH=OH-); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole); 7,20 (s, 2H, -ITH₂); 7,51 und 7,88 (2d, J = 8, 4H, Tosylgruppe); 9,58 (d, J = 9,

1H, -COWd-)

Man erwärmt unter Rückfluß während 20 h ein Gemisch von 0,494 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2"-methoxyimino~2-(2--tritylamino-»4-thiazolyl)-acetamid£7-8-öxo-»3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo^5.2i07oct-2-en, syn-Isoineres, E«Form, 20 cm Aceton und 10 mg p»Toluolsulfonsäure«-hydrat, Man kon« zentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰G zur Trockne und nimmt mit 30 cur Athylacetat und 20 cm einer t? %igen Uatriumbicarbonatlösung auf, dekantiert, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) (Saulendurchinesser 3 cm, Höhe 27 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 0,4 1 Athylacetat und gewinnt Fraktionen von

20 cm . Die Fraktionen 8-10 sind ein Gemisch des Ausgangsprodukts und des erwarteten.Produkts· Die Fraktionen 11-17 werden unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert«, Man gewinnt 0,15 g 7-^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2— methoxyiminoacetamido/^-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)~5-thia-1-aza-bicyclo^4*2.07oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Form, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs,,

Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3480, 3390, 3340, 3210, 1780_? 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075* 1050_s. 925, 810,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 8? 57 510 12

- 127 -

HMR-Pro t onenspek t rna.

(350 MHa, DLlSO dg, j in ppm, J in Hz)

2,43 (s, 3H, -CH^); 3,61 und 3_S85 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,22.(d, J = 4, 1H₉ H in 6); 5,85 (dd, J a 4 und 9, 1H, H in 7); 6,54 und 7,38 (2d, J = 12, 2H, -CH-CHS-)? 6,75 (s₅ 1H₅ H des Thiazole); 6,88 (s, 1H, -COOCPK); 7,20 (s, 2H₅ -MH₂); 7,50 und 7,84 (2d, J= 8, 4H,

Tosylgruppe); 9_S62 (d, J = 9, 1H, -GOHH-)

Man bringt während 30 Minuten bei 4 C 0,42 g 2-Benzhydryl·

^yyy 5~thia-»1-»aza~bicyclo/^*2.07oct~2«en (Z~Porm) und 10 cnr Tri·» fluoressigsäure in Kontakt. Man verdampft unter verringertem Druck (20 msiHg; 2j7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne« Man niitnnt den Rückstand in 150 cnr einer 1 %igen Natriunibicarbonatlösung auf und v/äscht mit 150 cm Äthylacetat« Die wäßrige Phase wird in Kontakt gebracht mit 150 cm Äthylacetat und unter Rühren mit einer Lösung von 1 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, derart, daß der pH-Wert etwa 2 erreicht* Man dekantiert, wäscht die Äthylacetatphase mit 100 cm einer gesättigten Hatriuiüchloridlösung, trocknet über-Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck-(20 irnnHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne«, Man trituriert den Rückstand in 20 crrr Diäthyläther und erhält nach dem filtrieren und Trocknen 90 mg 2-Gar-boxy-8-»oxo~7-(2-thienylacetanido)-=3"^>(2~tosyloxyvinyl)-5~thia~1-aza~b.icyclo/4-e2«.c7oct~2-"en (Z-=Porm in der Form eines cremefarbenen Pulvers*

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3400, 27OO_? 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375_S 1190, 1180, 815_S 760_; 550

.1. 10, 1980 AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 57 510 12

- 128 -

MR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, 6 in ppm, J in Hz)

Man stellt im wesentlichen folgende Signale fest:

6,12 (d, J = 7, -CH=CHOSO₀-) und 6,62 (d, J = 7, =CH0S0_o~)

Beispiel 35

Man geht in gleicher Weise,wie im Beispiel 34 beschrieben, vor, jedoch ausgehend von 600 mg 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-(2-tbäenylacetaniido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo£4,2,Q7oct-2-en (E-Porm) und erhält 70 mg 2-Carboxy-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)~3-(2~tosylosyvinyl)-5-thia-1-azabi cyclop* 2,Q7oct-2«en (S«-Porra) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700

HMR-Protonenspektrum

(350 IiHz, DlISO dg, /in ppm, J in Hz):

Man stellt im wesentlichen folgende Signale fest:

2,43 (s, 3H, -CH₃); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,65 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,65 (d, J = 9, 1H, -CH=CH 0S0₂~); 7,17 (d, J β 9, S

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-(2«-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5"thia-1-aza-bicyclo/4,2.Q7oct~2-en (E-Form) kann nach der im Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden«,

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12 - 129 -

Man rührt während 2 h M +4 C eine lösung von 0,78 g 3~(2-Acetoxyvinyl) ~2-benzhydryloxycarbonyl~8--o:so<»7~' (2-thienylaeet-

— — ο

amido)-5-thia~1-"aza-bicycloZ4e2eQ/oct~2~en (E-Pona) in 8 cnr

Trifluoressigsäure und 0,8 cm Anisol« Man konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne, trituriert den Rückstand in 20 car Diethylether, filtriert und trocknete Man erhält 0,48 g eines rohen kastanienfarbenen PestStoffs*

Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Auflösen in 200 cm einer 1 %igen Hatriumbicarbonatlö'sung, Wäsche mit zweimal

3 20 cnr Diäthyläther, Ansäuern auf den pH-Wert 2 mit einer 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und Extrahieren mit dreimal 15 cm Äthylacetat» Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzen triert * Man gewinnt 0,18 g 3~(2-Acetosyvinyl)«=2-carboxy-8-

en (E~Ponn) in der Pona eines cremefarbenen Pulvers

Infrarotspektrum (ISr), charakteristische Banden (cm" ) 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200_s 700

IMR-P r ο t on en s ρ e k t rum (350 LIHa, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz)

2,18, (s, 3H, -COCH₃); 3_f65 und 3*82 (2d, J » 18, 2H, ₂ 5,12 (d, J a A₃ 1H₅ H in 6); 5,66 (dd, J = 4 und 9, -1H, H in 7); 6,33 (d, J a 4, H in 5-Stellung des Thiophens); 6,81 (d,. J = 13, IH, -CH « CH-O-); 6,94 (mt, 2H, H in 3» und 4-Stellung des Thiophens); 7_?68 (d, J = 1"3, 1H, - CH-O-); 9,12 (d, J a 3, 1H, -COHH-)

Das Ausgangsprodukt wird_s wie im Beispiel 25 beschrieben, hergestellt«

1, 10. 1980

AP C 07 D/221

2 2 12 87 57 510 12

- 130 -

B) Die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden·

Beispiel__3X

Ausgehend von 66 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7»(D-C(~t-buto3ycarbonylaioinophenylace tamido) -3-( 2»dime t hylaininovinyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^4.2«07oct-2-en, Ε-Form, v/obei man nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, erhält man 57»9 g einer braunen Heringe, deren Charakterietika identisch mit denen von 2-Benzhydrylo:xycarbonyl-7-(D- <^t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-8-0x0-3-(2-oxoäthyl) · 5~thia-1-aza-bicyclo^.2«07oct-2-en, erhalten im Beispiel 3» sind.

Ausgehend von 1 g 3-(2-Diinet.hylaininovinyl)~2-(4^enitrobenzyl oxycarbonyl)-8-oxo—7~phenoxyaeetainido-5-thia-1-aza-bicyclo— ^4«2.07oct-2-en, Ε-Form, roh, und nach der ArbeitsY/eise des Beispiels 1 erhält man 0,74 g einer orangen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-(4-Mtrobenzyl-o2:ycarbonyl)-8-oxG-3-(2-oxoäthyl)~7™pheno3:yacetamino-5^ra"thia-1*»aza~bicyclo-

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden: 3400 cm*""¹ UH und -OH (Enolf orm); 2730 cm"""¹

3400 cm*"¹ -UH- und -OH (Enolf orm); 2730 cm""¹ ssO-H des Alde

—1 —1

hyds; 1780 cm Carbonyl des ß-Lactams; 1720 cm Carbony von Ester, konjugiert und Aldehyd; 1690 cm"' Carbonyl von

f-

*"¹

( ); 73

—1 —1

hyds; 1780 cm Carbonyl des ß-Lactams; 1720 cm Carbonyle

j Amidj I65O cai° Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen der

Enolf orm; 1520 und 1345 cm*

2 1 ? 87

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 26?

57 510 12

Das 3~(2-Dimethylaminovinyl)-2-(4~nitrobenz2/"loxycarbonyl)-8~ oxo-7-plienoxyacetaiiddo-5-thla-1--aza«bicyclo^4,2_eQ7oct--2-en (E-Fona), roh, kann erhalten werden auf folgende Weise:

Eine Lösung von 17 g 3~Methyl-2~(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7""pb.enoxyacetamidO'~5-thia-1-='aza-bicyclo^-,2.0_7oct-2-en in 100 cm wasserfreiem !!,^-Dimethylformamid wird auf 80 ⁰C im« ter -tr ο eimern Stickstoff er?/ärmt und anschließend mit 10,8 cm Bis-dimethylaminb-t-butoxymethan während 1 Minute bei 80 ⁰C behandelt. Das Reaktionsgemisch v/ird anschließend mit 400 cm

3 Athylacetat und 250 cm destilliertem Wasser verdünnt« Die organische Phase v/ird abdekantiert, mit zweimal 250 cm de-

stilliertera Wasser und anschließend 250 cm einer gesättigten wäßrigen ITatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und filtriert» Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C erhaltene Rückstand v/ird in 50 cm"⁷ Methylenchlorid gelöst, und die Losung wird tropfenv/eise in 1600 cm Isopropyläther gegossen. Die. gebildete Ausfällung wird abgesaugt, mit viermal 100 cm Isopropyläthor gewaschen und unter verringertem Druck (10 2³KiHs; 1 s33 kPa) bei 25 ⁰C getrocknet. Man erhält 8,6 g eines ockerfarbenen Pulvers, dessen IR- und EMH-Spektren anzeigen, daß es sich hauptsächlich um 3-⁼(2-Dis.ethylaminovinyl)-=2"(4~

aza-bicyclo£4»2.0/oct-2-en, S-Form, handelt.

R£ ~ 0_$3 ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplattej Cyclo-» hexan-Äthylacetat (40-60 VoI^? ·

Das 3~Methyl«»2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-"8-0X0-7-»phenoxyacetamido~5-thia~1-aza««bicyclo/4e2_eQ7oct--2-en kann nach der von E_e H« Flynn in Cephalosporins and Penicillins, Academic Press«, New York und London (1972), Seite 67Ο beschriebenen Methode hergestellt werden.,

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12 - 132 -

Beispieles

1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-benzoylamino-3-(2-dimethyl~ aminovinyl)-8-oxo-5-t3aia-1-aza-bicycloZ^-«2»Q7oct-2-en, Ξ-Form, wird bei 25 ⁰C in 10 cm reiner Ameisensäure gelöst.

Die erhaltene Lösung wird in ein Gemisch von 100 cm Äthyl-

acetat und 100 cm destilliertem Wasser gegossen. Die orga-

3 nische Phase mrd abdekantiert und nacheinander mit 100 cm

3 destilliertem Wasser, 100 cm einer gesättigten wäßrigen

Natriumchloridlösung, zweimal 50 cm einer wäßrigen gesät*»

3 tigten Natriumbicarbonatlösung und 100 cur einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen· Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,9 g einer orangen Heringe, die hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7«benzoylamino-8-oxo«'3-(2-»oxoäthyl)-5-⁼'thia~1-aza-bicyclo-Z4*2.Q7oct-2-en besteht.

Rf = 0,37 ^Siliciumdioxidgel-Chromatograpnieplattej Eluiermittel: Cyclohesan-lthylacetat (50-50 VoI^Z

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" 5 2720 GH Aldehyd; 1770 Carbonyl des ß-Lactams

Das 2-Benshydrylo:rycarbonyl~7'^rabenzoylamino~3~( 2-dimethylaminovinyl)-8-oxo~5~thia-1-aza-bicyclo/4,2»07oct-2-en (S-Form) kann auf folgende V/eise hergestellt werden,:

Zu einer Lösung von 24 g 2-Benzhy.drylo3cycarbonyl«7-benzoyl-

anu.no-3~iQethyl-8~oxo-*5~thia<-1-aza-bicycloZ?!-»2.Q7oct-2-en in 3

100 cm wasserfreiem Ν,ΙΊ-Dimethylformamid fügt man unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff 10 g Bis—dimethyl· amino-t~butoxynethan· Das Reaktionsgemisch wird bei 25 ⁰C während 23 h gerührt und anschließend in ein Gemisch von

3 - 3

300 cm Athylacetat und 700 cnr einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gegossen« Die wäßrige Phase wird abde-

221267 _

1* 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

57 510 12

3 ··

kantiert und mit 250 cirr Athylacetät extrahiert. Die organi-

3 sehen Phasen werden vereint mit 250 era 1 n-wäßriger Chlor-

3 3

wasserstoff säure, 500 cm destilliertem Wasser und 300 cm v/äßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat in Anwesenheit von Entfärbungskohle getrocknet und filtriert,, Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 30 ⁰C verdampft· Der Rückstand wird in 200 cur Methylenchlorid gelöst und an 50 g Siliciumdioxidgel fixiert» Das erhaltene Pulver wird' auf eine Säule (Höhe 60 era, Durchmesser 5 cm), die 415 g Siliciumdioxidgel in einem Gemisch von Cyclohexan-Athylacetat (95-5 VoI) enthält j aufgebracht, Man eluiert mit 5 1 eines Gemische von Cyclohexan-iit hyla.ee tat (95-5 VoI und anschließend 5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-A'thylaeetat (90-10 YoI), anschließend 5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-A'thylacetat (80^20 VoI)₅ anschließend 7,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (70-30 VoI) (um die Verunreinigungen zu eluieren) und anschließend 8 1 eines Gemischs von Cyclo-» hexan-A'thylacetat (60-40 VoI), die gewonnen und zur Trockne konzentriert werden* Man erhält 10,4 g 2-Benzhydryloxycar-

1«aza-bicyclo/4»2.07oct~2~en (S-Porm) in Form eines gelben Feststoffs«

Rf = 0,24 ./Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eruier mittel: Cyclohexan-Athylacetat (50-50 Vo

«•1

Infrarotspektrum (CHCl,,), charakteristische Banden (cm ) 2800* 1760, 1740_s 1660, 1605

Mffi-Protonenspektrum

(60 IiHzρ CDC1„, <f in ppm) wesentliche Signale 2,85 (s, 6H₅ (CH₃^U-CH=CH-); 5,1 (d, J « 4 Hz, 1H, H in 6);

5_S65 (ad, J = 9, und 4Hs₅ 1H, II in 7)j 6,8 (s, 1H, H^)₂); 7j05 - 8,2 (massiv, aromatisch und -COIiH-)

1· 10, 1980

AP C 07 D/221 267

ZZ I Zo/ „ ₁₃₄ ~

UV-Spektrum (C₂H₅OH, C = 1,9 10"⁵ M, 1 - 1 cm) Λ max = 3,92 um ί =16000

Das 2-Benzhyd3^1o:xycarbonyl-7~benzoylamino-3-methyl-8-oxo-5-th.ia-1-aza~bicyclo£4_e2*07oct-2-en kann nach der in der PO-PS 86 945 und 86 946 beschriebenen Methode hergestellt v/erden.

Die nachfolgenden Bezugsbeispiele zeigen, rrie die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können zur Herstellung von Cephalosporine!! der allgemeinen Formel XXXVIII*

Die Verbindung des Beispiels 10 (E-Formjkann wie folgt eingesetzt werden:

Man erwärmt unter Rühren und unter Stickstoff auf 60 ⁰C während 1,5 h ein Gemisch von 40,73 g 2-Benzhyaryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylam.ino-8-oso-5-oxid-3-( 2-1 ο sy I oxy vinyl )-5-thia-1-aza-bicyclo^4»2»Q7oct—2-en (Ε-Porra), 300 cet Dimethylformamid, 13s94 S 1-Methyl~5-mercapto~tetrazol und 20,9 cm³ N-Athyl-iTjlT-diisopropylamin· Man verdünnt darauf das Gemisch mit 2 1 Äthylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 1 1 Wasser, anschließend 1 1 0₅1 n-Ghlorwasserstoffsäure, 1 1 einer 1 jSigen ITatriumbicarbonatlösung und zweimal 1 1 einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natrium-, sulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mraHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰G zur Trockne« Man gewinnt 35,7 g 2-Benahy dryi oxy carbonyl •»7^rat-butoxycarbonylamino-"3^<"j/ri~methyl°

/_4c2i.07oct~2-en (E-Form) in der Form einer braunen Keringe»

Infrarot Spektrum (CHBrOj charakteristische Banden (cm**¹ ) 3410, 1800, 1715, 1505? 1370, 105O₉ 945» 760, 745

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

ifiJR-Pro tonenspe kt rum (350 Mz, CDCl₃, 6 in ppm, J in Hs)

1,47 (s, 9H, (CH₃)₃O-); 3,32 und 4,15 (2d, J = 17,5, 2H, ) ( ) 6 (

-SCH₂-); 3,34 (s, 3H, ^HCH₃); 4,56 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,72 (d, J = 10, 1H, -COITH-); 5,83 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,97 (s, 1H₁ -COOOHC); 7,05 (d, J = 16, 1H, -CHaCHS-); 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS-)'

Man rührt 16 h bei 25 °C ein Gemisch von 34,87 g 2~Benzhydryioxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylamino-3-^l1-methyl-5- -tetrazolyl)-2~thiOv.inyl7-=8-oxo-5-02:id-5~thia-1~aza-bicyclo- $-.2.Q7oct-2-en (E-SOrm), 560 cm³ Acetonitril und 21,31 S p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, Man konzentriert anschließend das Gemisch bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) und nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf. Man neutralisiert unter Rühren mit 500 cm einer 5 %igen Natrium«

bicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit dreimal 500 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man erhält 19s59 S 7-Amino-2~benzhydryloxycarbonyl-3-Z"(1--inethyl-5-tetrazolyl)»2~thioviny!^-8~oxo-5~oxi&-5~tb,ia-1-aza-bicyclo-Z4«2eQ7oct-2~en, E-Porm, in der Forin einer rohen braunen Heringe,

Rf s-0,27 ; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel : D.ichloräthan~Methanol (85-15 VoI)

Zu einer auf 4 ⁰C gekühlten Lösung von 36,59 g syn~2-Methoxyimino-2-(2~tritylamino'»1-3-"thiazol~4~yl)-"essigsäure

3 in 135 cm -Liethylenchlorid fügt man 8,90 g Di cyclohexyl-.carbodiimide Nach 40 Minuten Rühren bei 4 ⁰C und 30 Minuten bei 20 C wird die Lösung filtriert,,

.1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 2 21 2S7 57 510 12

Zu dieser filtrierten, auf k-30 C gekühlten Lösung fügt man unter Rühren eine Lösung von 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-ZI1-niethyl-5-tetrazolyl)-2-thiöviny17-8-0x0-5-ozid-»5~th.ia-»1«aza-bicycloZ4.2cQ7oct~2«en (E-Porm) in 165 cm^ Methylenchlorid, versetzt mit 5,8 cm Triethylamin, Man entfernt das Kühlbad und rührt weiter 1,5 h. Man konzentriert darauf das Gemisch bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 rarallg; 2,7 kPa), nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf,

3 3

wascht nacheinander mit zweimal 500 cm Wasser, 500 era n-Chlorwasserstoff säure' und zweimal 250 cm einer 2 folgen EFatriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal 500 cm einer halbgesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰G unter verringertem Druck (20 minHg; 2,7 kPa) zur 'Trockne. Man fixiert den Rückstand an 100 g SiIiciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 700 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 61 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI), 1,5 1 eines Gemische von Cyclohexan-Athylacetat (70-30 VoI), 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 VoI), 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (50-50 VoI), 6 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI), und 7,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 VoI), wobei man Fraktionen

von 600 cm gewinnt«, Nach dem Verdampfen der Fraktionen 27 37 bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und dem Trocknen erhält man 15,52 g 2-Benzhydryl oxycarbonyl-7-Z2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

oxid-5-thia~1-aza-bicyclo£4*2*07oct-2~en (syn-Isomeres, Ξ— Form)*

InfrarotSpektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm™ ) 339O_s 1805, 1725, 1685, 1520, 1375_s 1210, 1050, 945, 755,740

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 2β7

2 2 12 87 57 510 12

- 137 -

KMR-Protonenspektrum

(350 Wz, GDCl₃, J in ppm, J in Hz)

3,28'.und 4,06 (2d, J = 17,5» 2H₉ -SCH₂-); 3,91 (e, 3H,

H₃); 4,06 (s, 3H₅-OCH₃); 4,60 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6, 14 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H in 5-Stellimg des Thiazole); 6,94 (s, 1H, -COOClK); 6,99 (d, J --16, 1H, -CH=CHS-), 7,56 (d, J = 16, IH, «CHS-)

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 15*17 g 2~Benzhydryl oxy carbonyl-7-Ζ2-Ε1Θ t hoxyimino~2-) 2-tri tylaniino~4~thiazolyl) acetamido/^-/! 1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ^»8-»oxo-5-oxid™5-thia«1-°asa-bicyclo/4_e2»07oct-2~en, syn~Isomeres, E-

3 *° 3

Form, in 160 cm Ilethylenchlorid und 6₅4 cm Dimethylacetamid fügt man 2,8 evr PhosphortriChlorid und rührt 1 h bei der gleichen Temperatur* Man konzentriert das Gemisch auf etwa

20 cn? (bei 20 ⁰C unter 25 mmHg; 3,3 kPa), verdünnt mit 1 1

3

Athylacetat und γ/äscht nacheinander mit zweimal 500 cm einer 5 /Sigen liatriumbicarbonatlösung, zweimal 500 cm einer halb·=· gesättigten K'atriumchloridlÖsung, ITach dem 'Trocknen über triumsulfat und dem Filtrieren konzentriert man bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 imnHg; 2,7 kPa)* Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) fixiert, das erhaltene Pulver wird auf eine Säule von 250 g SiIiciundioxidgeI (0,o5 - 0,2 mm) (Durchmesser 6 cm, Höhe 37 cm) aufgebracht«, Man eluiert nacheinander mit 1 1 eines' Gemischs von Cyclohexan-Xthylacetat (75-25 VoI), 2 1 eines Gemischs von 50-50 (VoI) und 2 1 eines Gemischs von 25·~75 (VoI), wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt» Each demVerdampfen bei 25 ⁰C unter -verringerten Druck (20 rainl-Ig; 2_}7 kPa) der Fraktionen 4-6 ge\?innt man 9,8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~7~Z2"*nethoxyimino» 2-(2«trityla:iiino--4-"thiazolyl)acetamidq7~3~-r(1'-iQe'thyl-5-tetrazolyl)-2*»thiovinyi7-8~oxo-5-thia-1-aza~bicycloZ^»2»Q7oct-2-en (s'yn~lsojneres, E-Forxa) in der Form einer gelben LIeringe«,

"•1

Infrarotspektrum (CiIBr₀);, charakteristische Banden (cm )

339O₅ 1785, 1720, 1680^ 1515, 1370, 1205, 1040, 940,- 760, 735

1. .10. 1980 . AP C 07 D/221 267

221267 5751012

- 138 -

NMR-Protonenspektriun

(350 MKz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz)

3,60 und 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, ^ICH₃);

4,10 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,95 (dd,

J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H in 5-Stellung des

Thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7,02 (d, J = 16, 1H,

-CH=CHS-); 7,04 (d, J = 10, 1H, -COIiH-); 7,05 Cs, 1H₁ >!ffi) ; 7_S37 (d,- J = 16, =CHS-)

Man löst 9,32 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2~tritylamino~4-=thiazolyl)-acetamido/~3-/"( i-me

3 ^

syn-Isomeres, E-Form, in 50 cm Trifluoressigsäure und 1 cm"' Anisol» !lan rührt 1h bei 4 ⁰C und 30 Minuten bei 20 ⁰C und konzentriert anschließend unter verringertem Druck (0,05 imnHgj 0,007 kPa) bei 20 ⁰C* Man nimmt das Konzentrat mit ζτ/eimal 200 cm Äthylacetat auf und verdampft jedesmal bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 irnnHg; 2,7 kPa)# Der Rückstand wird

3 in 100 cm Diäthyläther trituriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält laan 4,87 g eines cremefarbenen Feststoffs, der 80 % des erwarteten Produkts und 20 % des N«tTitulierten Produkts (gemäß 33IiIR) enthält» Man löst den vorstehenden Feststoff in 35 cm Trifluoressigsäure und gießt die erhaltene Lb"suns

3 ^w

unter Rühren in 175 cm Diäthyläther ein. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 4,57 g 7-Z2-(2-Aiaino-4-thiazolyl)-2-

2-thiovinyl7-8-oxo~5-thia~1-aza-bicyclo/3·, 2*0/^roct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form des Trifluoracetats«

Rf = 0,49 ; /Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatteι Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (5O-2O~ 10-10 VoI)J

Infrarotspeki'rum (IvBr)₅ charakteristische Banden (cm"¹) 3320. 1780, 1675, 1200, 1140, 104O₅ 950

Ml'IR-Protonenspektrum

(350 HIIz, DMSO .dg, _G ^r in ppm* J in Hz)

Λ, 10, 1980

221267 APG 07 D/221 267

- 139 - ^{51 51}° ¹²

3,66 und 3,86 (2d, J = 17, 2Η, -SGH₂-); 3,90 (s, 3H, >IiCH₃); 4,0 (s, 3H, -OGH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H₅ H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,83 (s, 111, H in 5-Stellung des Thiazole); 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, 1H₁ =CHS~); 9,7 (d, J β 9, 1H, -COMH-)

Die Verbindung des Beispiels 10 (Z-Porm) kann auf folgende

Weise eingesetzt werden:

Man erwärmt auf 60 ⁰C unter Rühren und Stickstoff während 1 h ein Geraisch, von 5,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylaraino-8-ozo-5-o3:id-3"^!'(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bi- cyclo£l#2.Q7oct-2~en (Z-IOrm), 40 cm-⁵ Dimethylformamid, 1,88g

i-Methyl-2-mercaptotetrazol und 2,8 cm IT-Athyl-N,N-diisopro~ pylamin. Man verdünnt darauf das Gemisch mit 250 cm Äthylace-

3 3

tat, wäscht nacheinander mit dreimal 100 ca Wasser, 100 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 100 cm einer 2 folgen ITatriurnbicarbonatlösung und zweimal 100 cm einer halbgesättigten Uatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mraHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne· Der Rückstand wird an 20 g SiliciumdicGd-dgel fixiert und an einer Säule von 80 g Silicium* dioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 12 cm) abgelagert« Man eluiert nacheinander mit 250 cm eines Ge-

- 3 mischs von Cyelohexan-Athyl.acetat (90-10 VoI),'d00 cm eines Gemischs von 80-20 (VoI), 1000 cirr eines Gßmlschs von 70-30 (VoI), 2000 cn? eines Gemischs von 60-40 (VoI) und 2000 cm^

eines Cxemischs von. 40-60 (VoI), wobei man Fraktionen von 125

3 cm gewinnt* Man gewinnt und konzentriert die Fraktionen 34 45 ziiv Trockne und erhält 3?44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t butoxycarbonylaraino-3-Z"(1*"niethyl-5-"tetrazolyl)-2-thioviny!L7-8<»o2-:0'-5'"oxid-'5'^rathia™1-aza~bicyclo/4_tf2₀07oct~2-en (Z-Form) in der Form einer hellen braunen Heringe«,

Infrarotspelctrum (CHBr₀), charakteristische Banden (cm*" ) 3410, 1800s 1720, 1500? 137O_s 1230_s 1045, 755* 740

1. 10, 1980

₀ O % 9^1 AP C 07 D/221 267

Z d Ί d Q / „ ₁₄₀ „ 57 510 12

KMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl , S in ppm, J in Hz)

.1,4S (s, 9H, (GH₃)₃C-); 3,81 (s, 3H, -NGH₃); 3,38 und 4,03 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,58 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,75 (d, J = 9, 1H, -COIiH-); 5,85 (dd, J = 4,5 und 9, 1H, Hin 7);

6,70 (d, J = 9,5, 1H, -CH=CH-S"); 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CHS~); 6,98 (s, 1H, -COOCHC)

Man rührt 16 h bei 25 ⁰C ein Gemisch von 3,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-3-Z'( 1-methyl~5~tetrazolyl)

o

(Z-Form), 50 cur Acetonitril und 1,9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und rührt den Rückstand in Anwesenheit von 100 cm" Athylacetat und 100 cm einer 5 /£igen Natriumbicarbonatlösung» Man dekantiert, wäscht mit 50 cm einer 5 %igen ITatriumbicarbonatlösung und zweimal

3 50 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertum Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne. Man erhält so 1,55 g 7-AininO'"2~benzhydrylo;rycarbonyl-3~/Ii-*2iethyl-» 5-tetrazolyl)~2-thioviny iJ-Q^oxo-^^oxi d-p-thia-i-äza-bicyclo- ^••2«0_7oct-2-en (Z-Porm) in Form einer rohen braunen Heringe.

Rf = 0,21; Siliciumdioxidsel-Chromatographieplattej Lösungsmittel: Dichloräthan-Methanol (85~15 VoI)

Zu einer auf 4 C gekühlten Lösung von 2,89 g syn-2-LIethoxyimino-2-(2»'trityla2iino=»4-^s"thiazolyl)-essigsäure in 10 cm Kethylenchlorid fügt man 0_}71 g Dicyclohexylcarbodiimid« Man rührt 40 Minuten bei 4 °C und anschließend 30 Minuten bei 20 ⁰C und filtriert die Lösung*

Zu dieser filtrierten, auf -30 ⁰C gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 1,55. g 7- Amino ~2-benzhy dryi oxy carbonyl ~3-<|f( 1 -

bicyclo^i-»2«0_7oct-2-en (Z-Pona) in 13 cm Methylenchlorid, das versetzt, ist mit. 0,46 cm Triethylamin« Men entfernt das

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

2 2 1 2 67 . ₁₄₁ « 5.7 510 12

Kühlbad und rührt 1 ti 50 Ein, bei 20 ⁰C. Mon konzentriert darauf das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und nimmt den Rückstand in 100 cm Äthylacetat

3 auf. Man wäscht diese organische Phase mit dreimal 50 cm

3 3

Wasser, 50 cm 0,005 η-Chlorwasserstoffsäure, 50 cm einer 1 falgen liatriumbicarbonatlösung und zweimal 50 cm halb mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne« Man löst das Kon-

- 3 zentrat in 2t? cm eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (10-90 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchraesser 5 cm, Höhe 33 cm)* Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoI) unter einem Stickstoff· druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 110 cm gev/innt« Nach-dem Konzentrieren der Fraktionen 9—17 zur Trockne und dem Trocknen erhält man 0,98 g 2-Benshydrylo:xycarbonyl«<'7-Z2— me thoxyinrLho-2-(2-tritylamino-4- thiazolyl )-»acetaraido7~3^raZ*(1"" methyl-»5-tetrasolyl)~2-=th.ioviny3_s7-8-oxo»5voxid-5-thia-1'?-azabicyclo/4»2.07oct~2~en (syn~Isomeres, Z~Form) in der Form einer gelben Heringe.

Infrarotspektruin (CHBr^)> charakteristische Banden (cm" ) 3380,'1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740

MCEKProtonenspektrum (350 1-IHz, CDGl₃, <S in ppm, J in Hz)

3,81 (s₅ 3H, ^HCH ); 3,89 und 4,01 (2d, J = 19, 2H, ₂ 4,10 (S₃ 3H₅ -OCH₃); 4,66 (d, J =4, 1H₅ H in 6)5 6,24 (dd, J « 4 und 10, 1H₅ H in 7) % 6_S72 und 6,7.6 (2d₅ J = 10, 2H, -CH=CHS-); 6,98 (s, 1H, -COOCiK); 6,72 (s, 1H, Hin 5-Stellung des Thiazole); 7,07 (s, 1H, (C₆H₅)^C

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von O₅93 δ 2-*Benzhydryl oxycarbonyl~7-/2"methoxyimino«-2--(2--tritylaminO"*4~thiasolyl)-acetamido7»3~/T 1-~methyl-5-tetrazolyl)~2~thiovinyl7«8~oxo""5"· oxid-"5"™thia-1~aza-bicyclo/4*2«Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Z-

1.10* 1980

-AP C 07 D/221 267

2 2 12 87 57 510 12

- 142 -

Form) in 10 cur Methylenchlorid und 0,39 cm Diine t hy la ce t amid

"5

fügt man 0,17 cm Phosphortrichlorid und rührt 45 Minuten bei

3 der gleichen Temperatur, Man verdünnt das Gemisch mit 200 cm

3 Athylacetat, wäscht mit zweimal 50 cm einer 2 £?igen Natrium-

bicarbonatlösung und zweimal 50 era einer gesättigten Uatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne«. Der Rückstand wird an 5 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 15 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Durchmesser 2. cm, Höhe 8 cm) aufgebracht« Man eluiert nacheinander mit 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75-25 VoI),

3 3

250 cm eines Gemischs von 50-50 (VoI) und 250 cm eines Gemischs von 25-75 (VoI), wobei man Praktionen von 60 cm gewinnt· Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 25 ⁰G die !Fraktionen 3-7 zur Trockne und erhält 0,74 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-t.hiazolylacetamidq7~3-Z^ 1-iaethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl7~8-oxo-5^rathia-1«aza«»bicyclo/4.2«0/oct~2-»en (syn-Isomeres, Z-Porm) in der Porm einer gelben Meringe.

InfrarotSpektrum (GHBr.,), charakteristische Banden (cm" ) 3400, 1720, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740

!NMR-Protonenspektruia

(350 LHiz, GDGl₃, </*in ppm, J in Hz) 3,56 und 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,81 (s, 3H,

2NCH₃); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,13 (d, J = 4, 1H, H in 6);

5,99 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7)5 6,76 (AB, J =* 11, 2H,

-CH=CH-S-); 6,9 (d, J = 10, 1H, -COlIH-); 6,97 (s, 1H,

-COOCHC); 7,01 (s, 1H, (C₆H^

Man löst 0,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~/*2-methoxyimino-2 (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-3-/'(1-methyl.-5-tetra

— 3

•en (syn~±someres, Z-Porm) in 3,6 cm Trifluoressigsäure und 0,07 cm Anisol« Das Gemisch wird· 1 h bei 5 C und anschlie-

1. 10. 1930

AP C O₇ B/221 267

₅γ

- 143 -

ßend 30 Hin· bei 20 ⁰G gerührt und unter verringertem Druck (20 EHnHg;. 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der

3 Rückstand wird in 2 cm Trifluoressigsäure gelöst, und die

3 ··

Lösung wird unter Rühren in 10 cm Äthyläther gegossen, !fach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,33 g 7Z2-(2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2~carboxy-3-Z*( 1-methyl

oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in Form des Trifluoracetats,

Rf = 0,50 ^Siliciumdioxi&gel-Chroiaatographieplatte; Lösungs-Mittel: Ätbylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 Yd$

«•"I

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3300, 1735, 1675, 1180, 1140, 1050

MMR-Protonenspektrum

(350 UHz, DMSO dg, cfin ppm, J in Hs)

3,8 und 3,85 (A3, J = 17,5, 2H, -SGE₂-); 3,93 (s, 3H, ^HCH₃); 4,0 (s, 3H, -OGH₃); 5,26 (d, J = 4, 1H₁-H in 6); 5,85 (dd, J 4 und 10, H in 7); 6,75 (d, J= 11, 1H, -CH=CH-S-); 6,87 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,91 (d, J = 11, 1H,

sOH-S-); 9,34 (d, J= 10, IH,

Das Produkt des Beispiels 10 (Gemisch 'der E- und Z-Fonaen) kann in folgender Weise eingesetzt v/erden: Man rührt bei 20 ⁰C unter Stickstoff während 17 h ein Gemisch von 13)58 g 2-Benz-.hydrylozycarbonyl-7-t-butoxycarbonylaminO'-8-oxo-5~oxid-3~( 2~tosylo2cyvinyl) ~5~thia~1~aza~bicyclo-/4=2«.θ7οοΐ«2«·6η. (Gemisch der E- und. Z-Formen), 40 cm Dimethyl formamid, 0,1-3 cm'⁵ Trimethylchlorsilan, 2,91 g 2-Methyl-

3 5~mercapto-1,3»4~thiadiazol und 3s^s5 era li~Athyl™N,iT-d.iiso-

3 ··

propylamine Man verdünnt das Geniisch mit 500 cm Athylacetat,

3 3

wäscht nacheinander mit viermal 250 cm Wasser, 250 cm 0,1 n-Chlor\vasserstoffsäure, zweimal 250 cm einer 2 % IJatriumbi-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 87 57 510 12

- 144 -

carbonatlösung, 500 cm Wasser und zweimal 250 cnrY/asser, das mit Natriumchlorid, gesättigt ist, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 minHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 200 g Siliciuindioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 47 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Cyelohexan-Äthylacetatgemischen: 500 cm (80-20

VoI), 2000 cm³ (60-40 VoI), und 8000 cm³ (40-60 VoI), wobei

man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 38 v/erden gewonnen und bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 7 j 91 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylaraino--8-oxo«5-oxid-3-Z(2«methyl-1,3,4-thisdiazol-5-yl)-2~thiovinyl7-5-thia-1~aza-bicyelo/4»2.o2oct-2-en (Gemisch der B- und Z-Formen) in Form einer hellen braunen Meringe»

Infrarotspektrum (GHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1803, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745

HMR~Protonenspektrum (350 Mz, CDCl.,, /in ppm, J in Hz)

E-Forin:

1,5 (s, SH, (CHy₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃); 3,30 und 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H in 6); 5,7 5,9 Cmt, 2H, -COM- und H in 7); 6,97 (s, 1H, -COOCHO; 7,15 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-); 7,53 (d, J =16, 1H, =CHS~)

Z-Porm:

1,5 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,45 und 4,11 (2d, J = 1.8, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d,. J = 4,5, 1H, H in 6); 5,7 5,9 (mt, 2H, -COIiH- und II in 7); 6,78 (d, J β 10, 1H, -CH=CHS-); 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS-); 6,93 (s, Hi,

1. 10c 1980

AV C 07 D/221

221267 57 510 12

- 145 -

Man rührt 16 h bei 20 ⁰C ein Gemisch von 7,67 g 2-Benzhydryl~ oxycarbonyl-7-t»butoxycarbonylaiaino~3-Zl 2-me thyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl7~8-»oxo-»5-oxid-5~thla-1-aza-bicyclo- _^4»2#o7oct-2-en (Gemisch derE~ und Z-Formen), 120 cm Acetonitril und 4,57 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man ver-

3 ··

dünnt das Gemisch mit 300 cm .Athylacetat, wäscht mit 200 cm

einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung und dreimal 200 cm einer halbgesättigten liatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mraHg; 2,7 k?a) böi 20 ⁰C zur Trockne. Man erhält so 4,32g 7-Amino-2-b8nzhydryloxycarbonyl-3-^2-methyl-1,3,4-thia diazol-5-yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-oxid~5-thia-1-aza-bicycloct«2-en, in der Form einer rohen braunen Heringe.

Ef s 0,17 ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Dichloräthan-Methanol (85-15

Zu einer auf 5 ⁰C gekühlten Lösung von 7,81 g syn-2-llethoxyimino-2~(2'»trit5^rlainino»4~th:lazolyl)-ess.igsäure in 30 cm Methylenchlorid fügt man 1,90 g Bicyclohexylcarbodiimide L!an rührt 40 Minuten bei 5 ⁰C und anschließend 30 Minuten bei

20 ⁰G und filtriert die Lösung,

g,

Zu diese auf -30 0 gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 4s32 g 7-Amino'»2-benzhydryloxycarbonyl-3rZ^2-methyl-1,3,4-

p«2,07oct=»2~en (Gemisch der E- und Z-Pormen) in 25 cm

Methylenchlorid, versetzt mit 1,25 cm Triäthylamin, Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min« bei 20 ⁰C. Man konzentriert darauf das Gemisch unter verringertera Druck (20 mmllg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C, nimmt den Rückstand in 300 cm³

Athylacetat auf, wäscht nacheinander mit dreimal 100 cm V/as-·

3 3

ser_s 100 cn O₅1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer 1 ^S

Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 cm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert mit.er verringertem Druck (20 irimHg bei 20 C)

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1287 . . 57 510 12

- 146 ~

zur Trockne· Der Rückstand v/ird an 30 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 nun) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 130 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 54 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 500 cm (80-20 VoI), 1000cm³ (60-40 VoI), 2000 cm³ (40-60 VoI), und 3000 GTP? (20-80 VoI), wobei man Fraktionen von 125 cur ge-Ydnnt. !lach dem Verdampfen der Fraktionen 32 - 49 unter verringertem Druck (20 mmllg; 2,7 kPa bei 20 C) erhält man 3,2 g 2-Benzb^dryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2~tritylamino~4-thiasolyl)-acetamidq7-3-Zl 2-methyl-1,3 > 4-t.hiadiazol-5-yl)-2--thiovinyl7-8-oxö-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo-^i..2,07-oct-2~en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer hellen braunen Heringe.

Infrarotspektrum (CKBr.,), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740

EMR-Protonenspektrum

(350 HHz, CDCl₃, cfin ppm)

Man stellt folgende wesentliche Signale fest: 2,74 und 2,75 (2s, gesamt 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H-, 6,73 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazols)

Zu einer auf -1O⁰C gekühlten Lösung von 2,99 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2-methos:yimino-2~(2-tritylaniino-4-thiazolyl)-acetamido7~3-/t2-methyl-1,3»4-tkiadiazol-5-yl)~2-thiovinyl7- •8~oxo~5-oxid--5-thia~1-aza-bicyclo/^2»07oct-2-en (syn-Isome-

~" 3 res, Gemisch der Ξ- und Z-Formen) in 30 cm Methylenchlorid

3 3

lind 1,25 cm Dimethylacetamid fügt man 0,54 cm Phosphortrichlorid und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur, Man ver-

3 ··

dünnt mit 500 cm Athylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 100 cnr einer 2 % Hatriumbicarbonatlösung und zweimal

3 200 cm einer halbgesättigten llatriumchloridlb'sung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mrnllg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C^ Der Rückstand

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1207 57 510 12

- 147 -

wird an 10 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2 ram) fixiert, und das Pulver auf eine Säule von 50 g Siliciuindioxidgel (0,05 0,2 mm) (Säulendurchnesser 3 cm, Höhe 23 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexyn-Äthylacetat:

500 cm³ (75-25 VoI), 750 cm³ (50-50 VoI), 1000 cm³ (25-75 VoI),

wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt· Die Fraktionen 9 14 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) bei 20 ⁰G zur Trockne konzentriert, man erhält 1,55 g 2-Benzhy~ dryloxycarbonyl-7~Z2-iQsthoxyiniino«2~(2-tritylaiiiino-4-thiazo-IyI) ™acetaraido^3~ZT 2~methyl-1,3,4-th.iadiazol«5~yl )-2-thiovinyl/~8-oxo«5"'thia-1-aza-»bic.yclo/4»2»0j^iloct~2~en, syn-Isomeres, Gemisch der S- und Z-Pornien) in der Form einer gelben Heringe·

•»I

Infrarot.spektruin (CHBr,,) _s charakteristische Banden (cm )

3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740

KMR-Prοtonensρaktrum (350 MHz, GDCl cf in ppm)

loan stellt folgende Hauptsignale fest:

2,77 (s_} 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, ^!TOCH₃); 6,77 (s, 1H, H in

5-Stellung des Thiazole)

Man löst 1,47 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~iS-inethozyimino«2-(2~tritylamino-4-thiasol3Tl) -acetamido/ -?3"£t 2-methyl-1,3, 4^ thiadiazol-5~yl)~2~thioviny!L7~8--o:5:o-»5-thia--1--asa-'bicyclo~ /3-*2*07oct~2-eii, syn-Isomeres, Gemisch der S- und Z-Formen,

"3 3

in 8 cm Trifluoressigsäure und 0,15 cm Anisol. Das Gemisch wird 1 h bei 5 C und 30 Minuten bei 20 C gerührt und an».

3 schließend unter Rühren in 35 era Diäthyläther eingegossen,, Man filtriert, trocknet und erhält 1 g 7-/Σ2-/2-Amino»4™ · thiazolyl )-=2«-inethoxyimino~acetainido7-2-carboxy~.3~iC( 2-methyl« 1,3,4~thiadiazol=5~yl)"2~tliioviny3!7~8-oxo«°5~tliia-1-aza~bi~ cyclo/^_e2«07oct-='2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Forraen) in Porn des Trifluoracetats«.

~ 148 -

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Rf. = 0,50; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 VoI)

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945

EMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl-, <f in ppm, J in Hz) E-Porm:

2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,69 und 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCH₂-); 3,91 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J =4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 und 10, 1H, H in 7); 6,85 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazole); 7,16 und 7,32 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, 1H, -COIiH-)

Z-Fo mi:

3,88 und 3,92 (2 d, J = 17, 2H, -SCH₂-); 6,91 (AB Grenze, 2H,

-CH=CH-)

B'ezugsbeisplel 4

Das Produkt des Beispiels 12 kann wie folgt eingesetzt v/erden; Man erv/ärmt auf 40 ⁰C während 5 h in einem Autoklaven ein Gemisch von 8,03 g 2-3enzhydrylos:ycarbonyl-7-£2-metho2:yimino—2— (2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidQj^r-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2»o7oct-2'-en (syn-Iso~ meres, Gemisch der S- und Z-Pormen), 80 cm" Dimethylformamid,

3 1,59 g Methy!mercaptan und 1,53 cm IT-Athyl-N,lT-d.iisopropyl~

aöiin. Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Äthylacetat,

wäscht mit dreimal 250 cnr Wasser, 100 om^J 0,1 n-Chlorwasser-

stoffsäures 100 cnr einer 1 % Natriumbicarbonatlösung und

3 zweimal 200.cm einer halbgesättigten Katriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 ramHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Man löst den Rückstand in 100 cm eines Gemischs von Cyclone xan-At hy la ce tat (5O«=5O VoI) und chromatographiert die Lö~

3 sung.an einer Säule von 300 cm Siliciumdioxidgel (0,04 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 36 cm). Man eluiert mit 8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm.-' gewinnt· Die Fraktionen 25 - 57 werden vereint und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 3» 7 g 2~Benshydryl oxy carbonyl -»7-/2-me thosyim.ino-=>2-(2~tritylamino-4·- thiazolyl) -ace tanii doj⁷^-

oct«2-en (syn-Isomeres, Gemisch der Ξ™ und Z-Formen) in der Po rm einer cremefarbenen Heringe«

—1

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750,740

NMR~Protonenspektrum

(350 MHs₅ CDCl , <f in ppm, J in Hz)

2,17 (s, 3H₅ -CH₃, E-Porm); 2,35 (s, 3H, -CH^, Z~I?orm); 3,23

und 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂", E-Porm); 3,44 und 4,3 (AB, J = 18, 2Ii, -SCH₂-, Z-Fom); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,58 (d, J = 9,. 1H, H in 6): 6,12 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,17 (d, J == 10, 1H, -CH=CH-S-CH₃Zz-POnIi); 6,65 (d, J - 15, 1H,

-CHaCH-S-CH₃, 3-?orra); 6,88 (d, J = 10, 111, -CH-S-CHo, Z-Porm)i 7,15 (d, J = 15, 1H, -CH-S-CH₃, E-Porm).; 6,72 (s, IH₅

H in 5-Stellung des Thiasols); 6,98 (s, 1H, -COOCH<); 7,07

(s breit, 1H, (C₆H₅)^ClTH-)

Man behandelt bei «10 ⁰C während 30 Minuten eine lösung von 2,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-'Z2-"methoxyimino«'2-(2"»tri~ tylaiaino«4^<" thiazolyl )—a ce tamidq7~3~(2"me thylthiovinyl.)-8-oxo«-5~oxid~5-thia~1 -aza-bicyclo/^U2_ff0/^foct-2«»en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Forinen) in 25 cm"³ Methylenchlorid und 1,04 cm Dirnethylacetamid mit 0,46 cm thosphortrichlo-

3 ·

Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Athylacetat,

. 1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

1 9 6 7 57 510 12

ι £ ο / ₁₅₀

wäscht mit zweimal 100 cm einer 2 % Hatriumbicarbonatlösung

3 xind zweimal 100 cur einer halbgesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mniHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. ·

Der Rückstand wird in 10 cur Methylenehlοrid gelöst und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Silieiumdioxidgel (0,04 - 0,06 ram) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert» Man eluiert mit 2 1 eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (60-40 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 4-8 v/erden unter verringertem Druck (20 minHg; 2,7 kPa) bei 20 0 konzentriert, und man gewinnt 1,32 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~7~Z2~ me thoxyimino«=2"(2~tritylamino->4-thiazolyl )-acetamidq7-3"( 2-methylthiovinyl)-3-oxo-5-thia-1-aza-bicyclop.2.07oct-2-en (syn-Isonieres, Gemisch der E- und Z-Fonaen) in der Form einer cremefarbenen Meringe,

Infrarotspektrum (CHBr^, charakteristische Banden (cm" ) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740

EMR~Protonenspektrum (350 HHz, CDCl,,, /in ppm, J in Hz)

2,18 (s, 3H, -CH₃, E-Form); 2,31 (s, 3H, -CH₃ Z-Form); 3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂- E-Form); 3,80 (AB, J = 18,^e 2H, -SCH₂-Z-Form); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,06 (d, J = 4, 1H₁ H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7, E-Form); 5,90 (dd_s J = 4 und 9, 1H, H in 7, Z-Foim); 6,14 (d, J = 11, IH, -CH=CHS-Z-Form); 6,64 (d, J = 16, 1H, -»CHECKS- E-Form); 6_s7O (d, J = 11, 1.H₅ =CHS Z-Form); 6,79 (s, 1H, H in. 5-Steilung des Thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCHt); 6,98 (d, J = 16, 1H, «CHS-E-Form) '

Man löst I₅26 g Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2"inGthoxyimino-'2~(2-tritylamino"'4-thiazolyl)~a ce tamido7-3-(2-inethyltliio vinyl )~8—

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

oxo-5~thi3~1-aza~bicycloA»2«07oct-2-en (syn-Porm, Gemisch der S- und Z-Isomeren) in 35 cnr Ameisensäure, fügt 13 cm Y/asser hinzu, erwärmt 15 Minuten auf 50 ⁰C* Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck

(20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird 3

in 20 cm Diäthyläther trituriert, man filtriert, wäscht mit 20 cnr Äther und trocknet. Man erhält 0,63 g 7~Z2»(2-Ämino»

tMovinyl }-8-oxo~5~thia~1-aza-bi cyclop«, 2.0/oct-2-en (syn-Isoraeres, Gemisch der E- und Z-Ponnen) im Zustand des Solvats mit Ameisensäure in der Form eines cremefarbenen Pulvers,

Rf = 0,34 und. 0,43 ^SiIiciumdiosidgel-Chromatographiepla.tte; Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Ameisensäure-Y/asser (60-20-1-1 YoI)J

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"* ) 3320, 177O_s 1675, 1530, 1035

ISiiR-Protonenspektrum

(350 MHz j DMSO dg, J in ppm, J in Hs) E-Po na:

2,34 (s, 3H_S -SGH₃); 3,61 und 3₅77 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s, 3H, -OCH.); 5,14 (d, J - 4, IH, H in 6); 5,62 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H in 5=»Stellung des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, 1Π, -OT=OH-S-); 7,04 (d, J = 16, 1 H, =CH-S-); 9,57 (d, J=S, 1H, -COHH-)

Z-Fonni

Man stellt folgende Hauptsignale fest;

2,25 (s, 3H, -SGH₃); 6_S74 (d, J = 13, 1H, OH=CH-S-CH₃λ und

6,89 (d, J = 13, 1H₅ «CHS-)

Bezugsbeispiel 5

1.10. 1980

AP C 0? D/221 267

57 510 12

Das Produkt des Beispiels 12 kann wie folgt eingesetzt v/erden: Zu einer Lösung in 80 cm Dimethylformamid, gekühlt auf 2 °C unter Stickstoff, 8,03 g 2-Benzhydrylo3cycarbonyl-7-Z.2-methoxyimino-2-(2~tritylamino-4~t hiazolyl) ~ace tamidq7-8-oxo-5--o:x:id-3-(2-tosyloxyvinyl)-5*-thia-1-aza-bicyclo/4#2«07oct-2~en (syn-

— ~ 3 Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) fügt man 0,90 cm Thio-

3 phenol und anschließend 1,53 cm N-Athyl-NjN-diisopropylamin.

Man rührt 2 .ta. bei 20 ⁰C, verdünnt mit 320 cm Äthylacetat,

3 3

wäscht mit dreimal 200 cm Wasser, 100 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäures 150 cm einer 5 % Lösung von Matriumbicarbonat und zweimal 150 cm einer gesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mioHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man löst

3 das Produkt in 35 cur Methylenchiοrid und chromatographiert an einer Säule von 250 g SiIiciumdioxidge1 (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 em, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemische von Cyclohexan-Äthylacetat (55-45 VoI) unter

einem Druck von 0,4 bar, v/obei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 12 - 32 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C verdampft, und man gewinnt 4,8 g 2-Benahydryl oxy carbonyl -7-Z2-inethoxyiiaino-2 ( 2-trit.ylamino-4-th.iazolyl)-acetamido7-8-os:o-5-oxid-3-(2'-phenylthiovinyl)-5-t.hia-1-aza—bicyclo^4#2#07oct-2-en (syn—Isomeres, Gemisch der E- und Z-Pormen) in der Form einer gelben Meringe.

—1

Infrarotspektrum (CHBr-). charakteristische Banden (cm )

338O₅ 2820, 1795s 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCU, ei In ppm, J in Hz)

3,93 und 3,13 (AB, J = 19, 2 H, -SCHg- E-Porm);. 4,32 und 5,0 (AB, J ss 19, 2H_S -SCH₂- Z-Pom); 4,05 (s, 3H, -OCH₃ E-Form); 4.07 (s, 3H, -OCH₃ Z-Porra); 4,51 (d, 111, J = 4, H in 6, E-Porm); 4,56 (d, 1H, J » 4, H in 6, Z-Porm); 6,10 (dd,

1· 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

J a- 4 und 9, IH, H in 7, E-Form); 6,14 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7Z~Fom); 6,41 (d, J= 11., 1H, -GH=GH-S- Z~Form); 6,6 (d, J = 16, 1Ii, CH=CH-S- E-Form); 6,71 (s, HI, H in 5-Stellung des Thiazole, E-Form); 6,72 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazole, Z-Form); 6,93 (a, -COgCHC); 7,09 (s, -ITH- Thiazol)

Zu einer auf - 10 C gekühlten lösung von 4,8 g 2~Benz.hydryl

bicyclo/4.2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und, Z-

3 3

Formen) in 51 cm Methylenchlorid und 2,02 cm Dirnethylacetamid .fügt man 0_s98 cm Phosphortri Chlorid«, Man rührt 1 h bei •»10 C, nimmt in 300 cm Äthylacetat auf, wäscht mit zv/eimal

3 3

150 cm einer 5 % Hatriurabicarbonatlösung und 150 cm einer gesättigten Ilatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mraHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne· Man löst das Produkt in 30 cnr Methylenchlorid, chromatographyert die Lösung an einer Säule, die 250 g Silicimadioxidgel (0,02 - 0,06 ram) (Säulendurchmesser 5 era, Höhe 30 cm) enthält* Man eluiert mit 2 1 eines Gelaischs von Cyclohexan-Jthylacetat (65-35 YoI) unter einem

3 Druck von 0,4 bar, vrobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt* Die Fraktionen 10-16 werden verdampft, und man gewinnt 2,6g

4-thiazolyl)-ac8tamido7-8-oxo-3-(2-phenylthiovinyl)~5-thia-1-aza-bicyclop.2.Q7oct-2~eh (syn-Isomeres, Gemisch der E» und Z-Pormen) in der Form einer cremefarbenen Heringe«

FMR-'Protonenspektruin (350 IvLHs, CDCl₃₉ (fin ppm, J in Hz)

3,42 mid 3,52 (/1B₅ J = 19, 2H, -SCII₂- E-Porm); 3,50 und 3,88 (AB₅. J= 19, 2H, -SCH₂- Z-Porm); 4,07 (a, 3H, -OCH₃ Ε-Ροπα);

4,09 (s, 3Η, -OCH₃ Z-Porm); 5«O7 (d, J = 4, 1H, H in 6, E-

Forrn); 5,10 (d, /= 4, 1H_S H in 6, Z-Porm); 5,87 (dd, J = 4 und 9, IH₅ H in 7, E-Porra); 5_S93 (dd, J = 4 und 9_S 1H₅ H in 7, Z-Porm); 6,41 (d, J « 11, 1H, -CH=CH-S- Z-Porm); 6,70 (d,

1. 10. 1980

APC 07 D/221 267

5751012

J = 16, 1Η, -CH=CH-S- Ξ-Forra); 6,76 (s, H in 5-Stellung des Thiazole); 6,95 (s, -CO₂CHC); 6,95 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-Z-Fom); 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-.Ε-Form); 7,01 (s breit, -ITH- Thiazol)

Man löst 2,6 g 2-Benzb^d2^1oxycarbonyl-7-^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidQ7'-8*"o:co-3~'(2-phenylth.iovinyl)-5-thia"1-aza-bicycloZ4.2.Q7oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Ponnen) in 40 cm Ameisensäure, verdünnt mit 12,5 cm Wasser, und erwärmt die Lösung während 20 Minuten auf 50 ⁰Ce Man kühlt ab, entfernt unlösliches Material durch Filtrieren und verdampft bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (0,05 iranHg; 0,007 kPa) zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 50 cm Äthyläther, filtriert, wäscht mit 50 ein Äther und trocknet. Man erhält 1,3 g 7Z2-(2-Amino-4-th.iazolyl)· 2-methoxyiniino-acetaiaid<27-2-carboxy-3-(2-phenylthiovinyl)-8-oxo-5-t.hia-1-aza-bicyclo/4#2.Q7oct-2-en, syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Ponnen, als Solvat mit Ameisensäure in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690

MR-Protonenspektrum

(DMSO d/-, 350 MHs, (/in ppm, J in Hz)-

3_S65 und 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂- E-Porm); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,17 (d, J= 4, 1H, H in 6 E-Form); 5,22 (d, J = 4, 1 H, H in 6 Z-Pona); 5_S73 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7 S-Form); 6,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- Z-Porm.); 6,80 (d, J =

11, 1H, -CH=CH-S- Z-Porm); 6,98 (d, J = 15, IH, -CH=CH-S-E-Porm); 7,'06 (d, J = 15, IH, -CH=CH-S-'E-Porm); 6,74 (b, H in 5-Stellung des Thiazols). 7,18 (Signal breit -ITHo⁺ und -CO₉H); 8,11 (s, HCO₉"); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COCH-)

1. 10. 1980

AP G 07 D/221 26?

57 510 12

- 155 -

Das Produkt von Beispiel 27 kann wie folgt verarbeitet γ/erden: Man bringt unter Stickstoff auf 60 ⁰C ein Gemisch von 0,57 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2-methox:yimino'-2'»(2-tritylaini-no-

1-aaa-bicyclo£4₀2.Q7oct-»2~en (syn-Xsomeres, E-Porm), 15 cnr Dimethylformamid und O₅17 g 1-(2~Hydroxyät.hyl)~5-mercaptotetrazol« Man fügt tropfenweise unter Rühren zu diesem Gemisch

während 15 Minuten eine Lösung von 0,1 cm U~Athyl-»l^lT,.lT~diiso-' propylamin in 5 car Dimethylformamid. Nach 3s5 h bei 60 ⁰C verdünnt man das Gemisch mit 100 cm*⁵ Äthylacetat, wäscht mit fünfmal 50 cnr destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, Man löst den Rück« stand in 5 cm Methylenchlorid auf und Chromatographiert die Lösung an einer Säule von 30 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 300 cm eines Gemischs von Cyclohexsn-Äthylacetat (25-75 VoI)

unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 60 cm

gewinnt»

Man gewinnt in der Fraktion 1 0,06 g des Ausgangsprodukts. Die Fraktionen 2-4 werden unter verringertem Druck (20 minllg; 2,7 IcPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,4 g 2«Benzhydryloxycarbonyl-3-{_lTi-'(2-hydroxyäthyl)-5-tetra-

en (syn-1 some res, E-Foria)»

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 775,

P ro t on e η s ρ e kt rum HHsj CDCl-,, /i 3,57 und 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-.); 4,07 (s, 3H, -OCH₃);

(350 HHsj CDCl-,, /in ppm, J in Hz) (

221267

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

4,1 und 4,35 (2 ΐ, 4H, -CH₂GH₂0~); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,94 (dd, j'= 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (s, 1H, -COOCHC); 6,97 (s, 1H, (OgH₅)₃CHH-); 7,00 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-)

Man löst 0,39 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~{/^:i-(2~hydroxyäthyl)-5-tetrazolyl7"-2-thiovinylJ-7~Z2-niethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-8-oxo-5-"thla-1-aza~bicyclo^-,2#Q7oct-2-en (syn-Isomers., Ε-Form) in 7 cnr Ameisensäure, verdünnt mit 4 cm Wasser und erwärmt 30 Minuten auf 50 ⁰C* Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, Der Rück»

stand wird in 10 enr Diisopropyläther trituriert, man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,2g des Solvats mit Ameisensäure von 7-/2-/^-Amino-1,3-thiazol-5-yl)~2-methosyimino-acetaniidq7~2"Carboicy»3-*{'_iD -( 2-hydroxyäthyl) -5-te tra-

en (syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines blaßgelben Peststoffs.

InfrarotSpektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm" ) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940

EMR~Protonen3pektrum

(350 IJHz, DlISO d,-, ei in ppm, J in Hz) 3,63 und 3,37 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,77 und 4,41 (2 t, 4H, -.CH₂CH₂O-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,19 (d, J = 4, 1E, H in 6); 5,89 (dd, J = 4 und 9, 1H₁ H in 7); 6,73 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,94 (d, J = 16, 1E, -CH=GES-); 7,25 (d, J = 16, 1H, ^CHS-); 9,61 (d, J = 9, 1H, -COMi-)

Be sug ob e i s t>i e 1 7

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

Das Produkt von Beispiel 31 kann wie folgt eingesetzt werden: Eine Lösung von 0,1 g des Solvats mit Ameisensäure von 7-/2" (2-Ainino~4~thiazolyl)-2-methoxyiinino'-acetaELido7-2-carTDOxy-8-· oxo-3~(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-1-aza~bicycloZ4.2,0_7oct-2-en' (syn~Isomeres, S-Form) und 0,02 gThiophenol in 1 cm v/asserfreiem !!,!!-Dimethylformamid wird auf 0 ⁰C gekühlt. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 0,069 g IT,N~Diisopropyl-»H~äthyl~ aiüin in 3 cm K, !!-Dimethylformamid zu.· Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 1 h "bei 25 °C gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck (10 mmHg; 1_s33 kPa) bei 30 C ergibt 0,19 g Rückstand, dessen chroiiatographische Untersuchung ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Gemisch Äthylacetat-Aceton-V/asser-Sssigsäure (50-20-10-10 YoI)J zeigt die Bildung von 7-Z2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metiio3cyimino~acetamido7-«2-carboxy-»8-oxo--3--(2phenylthio-· vinyl)~5—thia*"1-aza~bicyclo^"4#2«^l0/Oct~2~en (syn-Isomeres, S-Porrn), RS¹ β 0,62.

Zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-2-'benzhydryloxycarbonyl-3

asa*"bicyclo/4*2.0/oct-"2-»en, E-Form, (beschrieben im Bezugs— beispiel 1) in 100 cm³ Methylenchiοrid fügt roan 6,2 g 2-(2- Tritylamino-4-th.iazolyl)-2-trityloxyimino-essigsäure, syn-Isomeresj kühlt auf 4 C ab und bringt unter Rühren nacheinander 0,1 g 4~Dimethylauiinopyridin und 1,89 g Di cyclohexylcarbodiimid ein* Man entfernt das Kühlbad, und rührt 1,5 h bei 20 ⁰C*. !Jan filtriert und konzentriert das Piltrat bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 uimHg; 2,7 kPa), nimmt den

3 · 3

Rückstand in 500 enr Athylacetat auf, v/äscht mit 250 cm 1 n

Chlorwasserstoffsäure, mit zweimal 100 cm einer Lösung von

3 3

2 % ITatriumbicarbonat, zweimal 100· cm V/asser und 100 cm

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 67, ' 57-510 12

— 158 —

V/asser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 rnmllg; 2,7 kPa) zur Trockne· Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel fixiert, auf 70 g Siliciumdioxidgel aufgebracht (Säulendurchmesser 2,6 cm, Höhe 30 cm), das hergestellt wurde mit Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI). Man eluiert nach-

einander mit 500 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat

(80-20 YoI), 1000 cm³ eines 7O~3O»Gemischs und 1200 cm³ 60-40« Gemischs, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt·

Die Fraktionen 33 ~ 42 v/erden unter verringertem Druck (20 rnmHg; 2,7 IcPa) bei 20 ⁰G zur Trockne verdampft. Man erhält 2 g 2-Benzhy dryi oxy carbonyl-3-Z"( 1-methyl-t etrazolyl)-2-th.i oviny ij-

acetamidoJ'-5"-thia-1~aza»bicyclo£4#2.07oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers«

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm"" ) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700

EMR~Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl.,, /in ppm, J in Hz)

3,72 und 3 (2d^ J = 18, 2H, -S-CH₂-); 3,96 (s, 3H, ^NCH₃);

4,44 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,35 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7)j 6,40 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazole); 6,95 (d, J « 16, 1H, -CH = CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH<); 7,60 (d, J = 16,

1H, =CHS-)

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 2 g 2-Benshydr3i-loxy-

5-thia-1.-aza-bicyclo^4.2.07oct-2~en (syn-Isomeres, E-Form) in 17 cm Methylenchlorid und 0,64 cirr Dirne thy la ce t amid fügt man

3 unter Rühren 0,302 cm Phosphortrichlorid« ITaIi 10 Minuten bei der gleichen Temperatur verdünnt man Eiit 500 cm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 100 cm einer 5 % Lösung von iiatriumbi-car-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221 2 67, 57 510 12

- 159 -

bonat mid zweimal 100 cm einer gesättigten ITatriumchloridlö"-sung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰O unter verringerten Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne« Der Rückstand wird in 10 cm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,6 mm) (Säulendurchinesser 4 cm, Höhe 20 cm), hergestellt mit einem Gemisch von Cyclohexan-Athylacetat (65-35 VoI) ehromatographiert. Man eluiert mit 2 1 des gleichen Gemischs unter einem Durch von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 120 cm.

Die Fraktionen 6-21 v/erden unter verringertem Druck (20 ,3DEiHg; 2,7 k?a) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-»3~Zli"=raethyl-5-=tetrazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-7-Z2-(2-tritylaiiiino-4-thiazolyl)-2-tritylosyimino-acetamidQ7-5-th.ia-1-aza-bicycloi[]4-,2«Q7oct-2-en (syn-Isomeres, S~Porm) in der Porm eines cremefarbenen Pulvers»

Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm" ) 3400, 1790, 1715, 169O^ 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710

IIHR-Protonenspektrum (350 MHs, CDCl , 6 in ppm, J in Hz) (

3,43.und 3₅5O (2d, J = 18, 2H, -S-CH₂); 3_S94 (s, 3H, ^TCH₃); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,10 (dd_s-J = 4 und 9, 1H, H*in 7); 6,41 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,71 (s, IH, (C₆H₅) CIiH-) j-6,95 (s, 1H, -CÖOCHC); 6,97 (d, J = 16, 1H, -CH =CHS-)

Man behandelt eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl« 3-Zt1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thioviny17-8-0X0-7-Z2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)~2~^>trityloxyimino-acetamidq7-5--tliia-1~azabicyclo^4»2iQ7oct«-2-en (synoisomeres, Ε-Form) in 10 cm Tetra hydrofuran mit 10 cm^ v/äßriger, 50 Yol-fSiger Ameisensäure 30 Minuten bei 50 °C<, Man konzentriert unter verringertem Druck (.20 mnHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267 „₁₆₀. 57 510 12

in 20 cnr Äthanol bei 60 ⁰C auf, läßt abkühlen, isoliert die aufgetretenen Kristalle am. Filter, wäscht mit zweimal 10 cm Diäthyläther und trocknet. Man erhält 0,24 g 7-Z2~/2~Amino-4-thiazolyl)-2-hj^rdrozyimino~acetamido7~2-carboxy-3-£"( 1-methyl~5 te trazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-t.hia-1-aza-bi cyclop. 2. Q7oct 2~en (syn-Isomeres, E-Form) in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspelctrum (ICBr), charakteristische Banden (cm" ) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405

HIIR-Protonenspektrum

(350 SiHz, DlISO dg, cf in ppm, J in -Hz)

3,65 und 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH₂-); 4,97 (s, 3H_S ^NCH₃I;

5,25 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H in 5-Stellung des 0?hiazols)j 6,96 (d, J= 14, 1H, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, 1H, =CHS~); 9,50 (d, J

9, 1H, -COiTH-)

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-Z<t 1-methyl^5-tetrazolyl)--2-thiovinyl7-8-os:o-'5-osia-5--thia-1~asabicyclop*2.Q7oct~2«-en, Ε-Form, das zur Herstellung des 7-

thioviny3_!7-8-oxo-5-o>:id~5-thia-1~aza-bicyclo/4#2»07oct-2-en, Ε-Form, verwendet wird, kann hergestellt v/erden aus dem Produkt des Beispiels 15, v/obei man wie fo.lgt arbeitet:

Man rührt bei 25 C während 3 h ein Gemisch von 0,8 g 2~Benz~ .hydrylcarbon3?'l«-7-t~butoxycarbonylamino«-3~(2-ätho3:ymalonyloxy«-

vinyl)-8-oxo-5*-osid-t.hia-1-aza»bicyclo^-_e2»o7oct-2~en, E-3

Form, 8 cm Dimethylformamid, 0,3 g 45-Hercapto-1-methyl-

3 tetrazol und O₅ 45 cm N,lJ~D.iisoproOyläthylaiain# Man verdünnt

mit 200 cm^ Athylacetat, wäscht mit zweimal 100 cm \7asser, 3 . 3

100 cm 0,1 η-Chlorwasserstoff säure, 100 era einer 2 % ITatrium-

3 bicarbonatlösung und 100 cm^ einer gesättigten natriumchloridlösung, trocknet über llatriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 nmEg (2,7 kPa) zur Troclaie. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (O₅Ob - 0,04 )

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

(Säulendürchmesser 1,5 cm, Eöhe 15 cm) Chromatographiert, man eluiert mit 0,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-iithylacetat (50-50 VoI) unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 25 cm « Die Fraktionen 10 - 21 v/erden bei 20 ⁰C unter 20 raiüHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 0,15 g 2-Ben2hydryloxy carbonyl-7-t~butoxycarbonylamino-3~Z"( 1-methyl-

3t-2-en, Ξ-Form, -in der Form eines cremefarbenen Pulvers«

Bezu£sbeisT3iel 9

Zu einer Lösung von 3?4 g 2-Benzhydrylo;cycarbonyl-7-Z2-methoxj^rimino-2«-(2~tritylamino-4"^>thiaaolyl)~acetamido7 «-S-oxo» 3~(2-to syloxyvinyl)=5-thia~1-aza-bicyclo/4.2,Q7oct-2-en, syn-Isomeres, 3~Fom_$ erhalten v/ie im Beispiel 11 beschrieben,

in 85 cm trockenem M,!^Dimethylformamid fügt man 0,43 g 2-Mercaptopyridin-K-oxid und 0,6 ein-'' 27,11-Diisopropyläthylainin und rührt 30 Hinuten bei 25 ⁰C. Man fügt erneut 0,43 g 2-Mercapto-pyridin-U-oxid und 0,6 cm !Τ,ΙΤ-Diisopropyläthylaiain zu und rührt anschließend noch 10 Minuten bei 25 C und ver-

3 ·· dünnt darauf mit 2:>Q cm Athylacetat· Man τ/äscht zweimal mit

3 3

200 eier Wasser und anschließend 200 cm 0,1 n-Chlorwasser-

•7.

stoffsäure und mit 200 cm eineν gesättigten Natriumchlorid-Ib"sung· ITach dem Trocknen über Magnesiumsulfat .-«vird das Lösungsmittel ujiter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft«. Der Rückstand (3_S5 g) wird zu 0,5 g des auf gleiche Weise erhaltenen Produkts gefügt und an 80 g Silici— umdioxidgel (0,04 - O₅06) (Säulendurchiaesser 5 cm) chromatographiert, wobei man mit 10 1 eines Gemischs von Äthylacetat-LIethanol (98-2 VoI) unter einem Druck von 50 kPa

eluiertj und Fraktionen von 120 cm gewinnt_e In den Fraktionen 2 - 4 gewinnt man 1_S1 g unverändertes Ausgangsprodukt, BIe Fraktionen 45 " 75 werden unter verringertem Druck (30 rnmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert und man er»

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

hält 1,6 g 2-Benzhydrylosycarbonyl-7-Z2-methoxyimino-2-(2-tritylaiaino-4-thiazQ|yl)-acetamido7-8-oxo-3-/I1-oxid-2-pyridyl)-· 2~thiovinyl7-5"thia-1-aza~bicyclo/4.2,07oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in der Form einer grauen Heringe.

InfrarotSpektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, IO4O, 945, 750

EMR-Protonenspektrum (350 LIHz, CDCl , ei in ppm, J in Hz)

3,60 und 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, ^TOCH₃); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,57 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H des Thiazole); 7,0 (s, 2H, -CH)C₆H₅)₂ und (CgH₅ ^CMI-); 7,1 - 7,5 (massiv, aromatisch); 8,25 (d, J = 9, 1H, -COImH-)

Man löst 2,3 g 2-Benzhydrylozycarbonyl-7-Z2"2iethosyiiiiino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidQ7-8-os:o-3-/T'1-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl7-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2,07oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Porra, in 54 cur Ameisensäure. Die lösung wird mit 21 cnr destilliertem Wasser verdünnt und 20 Minuten bei 50 C gerührt, Nach dem filtrieren in der Wärme werden die Lösungsmittel unter verringertem Druck { 0 mraHg; 1,33 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Der Rüclc stand wird mit 50 cm Äthanol trituriert, Juan trocknet unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C, Man wiederholt dies einmal. Der Rückstand

3 ··

wird in 50 enr Äthanol aufgenommen, der Peststoff wird abge-

3 ·· saugt und mit 15 cm Äthanol und anschließend ζγ/eimal mit

3 ·

25 cm Athyläther gewaschen und schließlich unter'Verringertem 'Druck (10 laraHgj 1,33 kPa) bei 25 ⁰C getrocknet, lian erhält 0,98 g 7-»Z2-(2™Amino-»4^ra-thiazolyl)~acetamidq/--2-carboxy--8-oxo~3-^T1-oxid-2~pyridyl)-2-thioviny]_a7-5-thia-1-aza-bicyclo/4»2«Q7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in der Form eines grauen Pulvers,

1. 10. 1980

AP G 07 D/221 267

22 1 267. _ ₁₆₃ _ 57 510 12

Infrarotspektruin (KBR), charakteristische Landen (cm ) 3330» 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760

HMR-PrO t onenspekt rum (350 1!Hz, DKSO d^, ei in ppm, J in Hz)

3,75 und 4,16 (AB₅ J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3Hj=HOCH₃); 5,24 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,73 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H₅. H des Thia-zols); 7,05 und 7,32 (AB, J = 16, 2 H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3 Pyridin); 7,1 ~ 7,5 (massiv, 4H, H in 4° und 5-Stellung des Pyridine + -IJHp); 7,63 (d, J = 7, 1H, H in 3-Stellung des Pyridine),· 8,32 (d, J = 6, 1H, H in 6-Stellung des Pyridine), 9,64 (d, J = 9, 1H,

-COIiH-) .

Zu einer Lösung von 4,9 g 2-Benzhydrylozycarbonyl-7-Z2~^sthO2:yimino~2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamidQ7«8-Oxo-3~(2-tosylosyvinyl)«5~th.ia-1~aza-bicyclo^,2.0/oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm (hergestellt wie im Beispiel 27 beschrieben) in 40 cm Dimethylformamid, fügt man nacheinander bei 22 C unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 0,738 g 3~Mercap« to-6«-methyl~1-ozidpyridazin und 0,89 cm"³ !!,N-Diisopropyläthylamin· Man rührt 15 Minuten bei 25 ⁰C, verdünnt mit 600 cm

3 Athylacetat, wäscht nacheinander mit zweimal 120 cm Wasser,

3 3

120 ein 0,1 n-Chlorv/asserstoffsäure, zweimal 120 cm einer

3 ·

2 % ITatriumbicarbonatlösung und zv/eimal 120 cm einer halbgesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über iiatriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck

3. (20 imuHg; 2,7 kPa) zur Trockne«. Der Rückstand wird in 10 cm Äthylacetat aufgenommen, und die Lösung \vird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 2,4 gh) filtriert» Lian eluiert mit 500 cm Äthylacetat, wobei man nacheinander eine Fraktion 1 von 100 cnr⁵ (farblos)

3 und eine blaßgelbe Praktion 2 von 20 cm und eine Praktion 3 von 36O cm gewinnt» Letztere wird bei 20 C unter verrin-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

B 7 57 510 12

- 164 -

gertem Druck (20 mmEg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2-nethoxy.imino-2-(2-

ridazinyl)-'2~tliiovinyl7~8-oxo-5-th.ia-1-aza~bicyclo_<A.2.o7oct 2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in Form einer braun-orangen Meringe.

Infrarotspektruin (KBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700

MR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , 6 in ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,62 und 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH.,); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,03 (s, 1H, (CgH₅ ^CHH-); 6,76

(s, 1H, H des Thiazols); 6,95 (s, 1H, -COOCH-)

Man rührt bei 50 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )~ace tamid«27-3-Z^S-He thyl-1-oxid-3-pyri da zinyl )-2-thiovinyl7-8-oxo-5-tliia-1-aza-bicyclo^-»2.07oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Porm, in einem Gemisch von 60 cm Ameisensäure und 25 cm destilliertem Wasser. Man filtriert das auf etwa 20 ⁰C gekühlte Gemisch, konzentriert das Filtrat te. 30 ⁰C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) zur Trockne.

3 ··

Man nimmt den Rückstand mit 50 cm Äthanol auf, konzentriert bei. 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt dies zweimal« Der zurückbleibende

3 Peststoff wird mit 40 cm unter Rückfluß während 5 Minuten behandelt, und die auf etwa 20 C gekühlte Suspension wird filtriert. Man gewinnt nach dem Trocknen 1,96 g 7/2-(2-.

/'(6-methyl-1~oxid-pyridazinyl)-2~thioviny3j^?-8»oxo-5-thia-1-aza-bicycloC4,.2_e07oct-»2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in der Pο na eines gelben Pulvers·

1« 10· 19S0 AP C 07 D/221 267

22 12 6? 57 510 12

- 165 - -

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325,1210,1040,

1000, 810

MMR-Prot onenn pe kt rum

(350 Milz, DMSO d., <f in ppm, J in Hz)

2,33 (s, 3H, -CH₃); 3,70 und 3,97 (2d, J = 18, 2K,'-SGH₂-);

3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,81 (dd,

J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, 1Ii, H des Thiazole); 7,18 7j20 (massiv, 5H, -CH=CH- und -HH₃ ⁺); 7,31 und 7,86 (2d, J =

7, H des Pyridazine); 9,62 (d, J = 9, 1H, -COITH-)

Zu einer Lösung von 4 g 2-Benshydryloxycarbonyl-7-Z2~niethoxyiEd.no-2~(2-tritylaiaino-4-thiazolyl)-acetamido/-8-oxo«5~oxid-3-(2-tosylpxyvinyl)-5-thia-1~a3a-bicycloZ4»2»07oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm (erhalten wie im Beispiel 22 beschrieben) in 40 es trockenem If,H-Dimethylformamid, fügt man 0,7 g 5,6-

3 Dioxo-4-ffi'3thyl-3«"thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 0,77 cm UjlT-Diisopropyläthylanin» Das Reaktionsgemisch v/ird 90 Minuten auf 60 ⁰C erwärmt und anschliel3end mit 200 cm Äthylacetat

3 verdünnt und viermal mit 100 cm destilliertem Wasser gev/aschen· Nach deci Trocknen über Magnesiumsulfat, filtrieren und Verdampfen unter verringertem Druck (3.0 mmHg; 4 kPa) zur Trockne bei 40 ⁰C chromatographiert man den Rückstand an Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Säulendurchraesser 4 cm), v;obei man unter 50 kPa mit 3 1 Athylacetat eluiert und Fraktionen

von 100 cm gewinnt« Die Praktionen 11-29 werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne kon~ zentriert* Man erhält 2,8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~3~Z"(5,6~ dioxo~4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro~1,2 _s 4"triazin-3-*yl )-2-thio~

lo/ii-,2_eo7oct~2->'en, syn Isomeres, E-Porm,

I. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221 267 ^{57 51}° ¹²

- 166 -

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm" ) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760

EHR-Protonenspektrum (350 IiHs, GDGl-, ό in ppm, J in Hz)

3,30 (s, 3H, -GIL· Triazin); 3,30 und 4,0 (AB, J = 18, -S(O)CH₂-); 3,88 (s, 3H, ^NOCH₃); 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,02 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,32 (d, J = 16, 1H, -CH=GH-S-); 6,68 (s, 1H, H des Thiazole); 6,92 (s, 1H, gH^)₂); 7,15 - 7,55 (massiv, aromatisch + -CGTH- +

c-) ,CITH- + -GH=CHS-) p; —

c)

p;

Zu einer auf -30 C gekühlten Lösung von 2,8 g 2-Benzhydryl-O3cycarbonyl-3-£(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

4-thia2olyl)-acetamiaQ7-»8-oxo-5-^>oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/- ^U2«0_/oct-2~en_f syn-Isoineres, Ε-Form, in 30 cm Methylenchlo-

3 3

rid und 1,1 cm . N,lT~Diiüethylacetamid fügt man 0,53 cm Phosphortrichlorid und rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei -15 bis »10 G, worauf man es mit 250 cm Äthylacetat verdünnt. Man wascht zv/eimal mit 100 cirr gesättigter ITatriumbicarbonatlösimg und anschließend mit 200 cm gesättigter ITatriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lö- sungsmittel unter verringertem Druck (30 mraHg; 4 kPa) bei 4o ⁰C. Der Rückstand wird an 120 g Silisiumdioxidgel (0,04 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, v/obei man mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (20~80 VoI) unter einem Druck von 50 kPa eluiert und Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 4 - 16 werden unter verringertem Druck (.30 mmHg) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert«, Man erhält 1,75 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-Zt5,6-dioxo-=4~methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3~yl)-2-thioviny3_a7-7-Z2-methoxyiiaino«2-(2-tritylaniino-4-thiazolyl)-acet- amido7~8~oxo«'5-thia'-1-aza-bicycloZ4_e2#0_7oc.t~2~-en, syn-Isomeres, E-Porm, in der Porm eines' cremefarbenen Peststoffs,

Ac 10. 1980

AP C 07 D/221 26?

2 2 12 87 5? 510 12

- 167 -

lnfrarotspektruiü (CHBiO, charakteristische-Banden (cm ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740

ilR-Protonenspektruin (350 IÄHs, CDCl₃, _cr in ppm, J in Hz)

3,41 Cs, 3H, -CH₃ Triasin); 3,58 und 3,68 (AB, J= 18, 2H, -.SCH₂-=); 4,04 (s, 3H, ^iTOCH₃); 5,10 (d, J = 4, 111, H in 6); 5-,95 (dd, J s 4 und 9, 1H, H in. 7); 6,74 Cs, 1H, H des Thiazols).; 6,84 Cd, J = 17, 1H, -CH=CH-S-); 6,96 (s, 1H, -CH(C₆E₅)_p); 7,03 (d, J a 9, 1H, -COITH-); 7,15 - 7,55 (massiv, aromatisch -f (C^IU) CHH- 4- -CH=CHS-); 10,8 (s, 1H, -!TH-Triazin)

1 s 7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-Z"( 5,6-dioxo»4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro~1,2 ₅ 4~triasin-3~yl )-2-'

1-=aza»bic:/clo^4,2#Q7oct~2-enj syn-lsomeres, Ξ-Porm, werden in

3 3

24 cm Ameisensäure gelöst« !lach dem Zusatz von 16 cm destil liertem Wasser wird das Reaktionsgemisch 25 Minuten auf 50 ⁰C erwärmt und anschließend in der Wärme filtriert und unter ver ringert era Druck (10 miaHg; T.33 kPa) bei 40 ⁰C sur Trockne kon

3 ·

zentriert'* Der Bückstand wird mit 40 cm Äthanol trituriert, und man bringt unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne, Dies vrird einmal wiederholt, und anschlie-

Bend v/ird der Rückstand mit 30 ci;r' Äthanol aufgenommen. Der

3 ··

unlösliche Anteil vdrd abfiltriert, mit 10 cm Äthanol und zweimal 50 era-' Äther gev/asehen miter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 25 ⁰C getrocloiet_e Man erhält 0,85 g 7- {2" ( 2"Ainino~4-t hia solyl) -2~mG thoxyiinino*»ace tamido«7~2-car«· boxy~3-"Z( 5 5 6~dio>:o-4~r.iethyl'=»1,4 ₅ 5,6«-tetrahydro-»1₉ 2,4-triazin-3-yl )«2~thioviny3_:7»'8~oxo~5-'thia--1-'aza~b.icyclo£4* 2. Q7oct-2-en, syn~Isoiiieres, Ξ «»Po na, in der Form eines cremefarbenen Pest-=

stoffβ β

Rf ~ Oj37; Siliciumdioxidgel-Ciiromatographieplatte; Bluier-.mittels Äthylacetet-Wasser-Essigsäure (3^2-2 YoI)

' 1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 267 . 57 510 12

- 168 -

Infrarot speiet rum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, I63O, 1585, 1530, 1375, 1040, 950

EMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)

3,35 (s, 3H, -CH₃ Triasin)1 3,65 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, (-SCH₂); 3,87 (s, 3H, ^HOCH₃); 5,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1 H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thia zole); 6,83 (d, J = 16, -OH=GH-S"); 7,11 (d, J = 16, 1H, "GH=GH-S-); 7,20 (s breit, 3H, -HH⁺); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COM-) '

Man rührt bei 60 ⁰C während 80 Minuten unter Stickstoff ein Gemisch von 5,3 g 2-Benzl^dryloxycarbonyl«7-/2~:methoxy.imino 2-(2-tritylanino-4~thiazolyl)-acetamidq7-8~oso-5-oxid-3~(2-tosylosyvinyl)~5~thia-1~aza-b.icycio/4.2.07oct-2-en, syn-lso meres, E-Pomi, erhalten wie im Beispiel 22 beschrieben, 58 Dirnethylformamid, 1,3 g 4~(2-Hethoxyäthyl)~5,6-di0x0-3-

thioxo-1,2,4-perhydrotriasin-und 0,819 21g Diisopropylätliyl— amin. Das auf etwa 20 C gekühlte Gemisch vrird mit 3OO cm^ Äthylacetat verdünnt, die organische Phase wird mit viermal

100 cm Wasser insgesamt gewäsehen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20 °C_eunter verringertem Druck (20 mniHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert* Der Rückstand

3 ··

wird in.250 cnr Athylacetat gelöst, an einer Säule von 32 g SiIiciumdioxidge1 filtriert und mit 500 cnr Athylacetat eluierte Das Eluat wird unter verringertem Druck (20 mniHg; 2_f7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft« Man erhält so 5,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3- fZ*5 _s 6~dioxo»4-( 2-methoxyäthyl)-1 s 4,5 5 6-tetrahydro-1,2,4"triasin~3-*yl7'*2-thiovinylj «7-/2-nethoxyimino~2~(2»-tritylamino~4-thiazolyl)*»a.cetamidQ7-'8«'OXO» S-oxid-S-tbla-i-aza-bicyclo^/U2«07oct»2--en-»3ini-lsomeres_s E- 1?Qvm_t in der Porm eines böigen Peststoffs_t

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 267 57 510 12

- 169 -

Infrarotspektrum (KBr),. charakteristische Banden (cm ) 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700

MMR-Protonenspektrum

(350 LiHz, CDCl₃, J" in ppm, J in Hz)

3,32 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH₂O-); 4,05 (t, J - 5, 2H, -CH₂IK ); 3,34 und 4,1 .(dd, J = 18, 2H, -S(O)CH₂-): 4,00 (s, 3H, SNOCH₃); 4,66 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,08 (dd,

J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiasols); 6,85

(d, J a 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 Cs, 1H,;-COOCH-)

Su einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 5,3 g 2-Benzhydrylosycarbonyl-3-^/"4-/*2-meth.O3:yäthyl )-5,6-dioxo ,1,4,5,6-te tra'hydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thJ.ovinyl3 ~7~/2~me t hoxyiniino-2- (2-tritylaiiiino-4-thiazolyl)-acetamido/-S-oxo—S-oxid-p-thia-i- aza~bicyclo^4.2»Q/oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in 53 cm Methylenchlorid, fügt ana η 2,0δ cm"' Dime thy !acetamid und anschließend 0,91 cm"' PhosphortrichlortU Man rührt 2 h bei -10. C und. verdünnt anschließend die Lösung in 750 cm Äthyl-

3 acetat, wäscht diese Lösung zweimal mit 100 cm einer gesät-

tigten Hatriumbicarbonatlösun.gj zweimal mit 100 cm einer gesättigten ITatriumchloiidlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmilg; 2,7 kPa) bei

20 C auf 50 cm und fügt 200 ca" Isopropyläther zu. Der gs bildete Feststoff v/ird durch Filtrieren isoliert, mit 20 cm" Isopropyläther gewaschen und getrocknete Man erhält so 4,2 g eines cremefarbenen Feststoffs* Dieser Peststoff, gelöst in einem Gemisch von Äthylacetat-Cyclohexan (70-30 VoI) wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 - 0j06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 20 cm) chromatograp.hiert_c Man eluiert mit

1500 cm eines Gemischs von ilthylacetat-Cyclohexan (7O»*3O YoI)

3 unter einem Druck von 40 k?a, v/obei man Fraktionen von 75 cm gewinnt* Die Fraktionen 9-19 v/erden unter verringertem Druck (20 raraHg; 2_S7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 2,9 g 2-Benzhydrylo:;-ycarbonyl~3'~/2B,6»aio:cO'~4"

1ο 10. 1980

AP C 07 D/221 26?

22 1 2 87 57 510 12

(2-Biethoxyäthyl )~1,4,5,6-tetrahydro»1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinylj -7-Z2~me thoxyimino-2-( 2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamidoy~8~oxo-5~thia-1~aza=bicyclo£4.2*07oct--2--en, syn-Isomeres, Ξ-Forni, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs..

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705

IJMR-Protonenspektrum

(350 IiHz, CDCl , cTin ppm, J in Hz)

3,34 Cs₅ 3H_f.-OH₂OCH₃); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH₂O-); 4,11 (t, J - 5, 2H, -CH₂ITC); 3,60 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, SlTOCH₃); 5,11 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5₃9i5 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,76 (s, 1H, H des Thiazols); 6,8b (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, 1H, -COHH-.); 6,97

(s, 1H₁ -COOCE-)

Man löst 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-)i3_>6-dioxo-4-(2-. methoxyätkyl) -1,4,5,6-t etra.hydro-1,2,4-triaz.in-3-yl/-*2-thioviny l^j -7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-tliiazolyl) -»acetamido/ -8-os:o-5-thia-1-aza-bicyclo/4.2«07oct~2-en, syn~Isomeres, Ξ-Form, in 50 cm^ Ameisensäure, fügt 25 cm 1,7asser zu und erwärmt 15 Ivlinuten unter Rühren auf 50 C, Das Gemisch T/ird mit 25 cm^ Wasser verdünnt, abgelcühlt, filtriert und bei 40 ⁰C unter 0,05 mmllg; 0,007 kPa zur !Trockne konzentriert.

3 ·-

!fen nimmt den Rückstand dreimal mit 50 cm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa)

3 ·· zur Trockne verdampfte Der Rückstand wird mit 200 cm Äthanol unter Rückfluß aufgenommen, in der Wärme über eine Glasfritte filtriert und der Rückstand wird erneut mit .100 cm Äthanol

unter Rückfluß aufgenommen, in der Wärme filtriert, die bei-

den Filtrate werden vereint und auf 20 ein konzentriert, auf 0 ⁰C abgekühlt und der erhaltene Feststoff wird filtriert und .getrocknete !Jan erhält so 1,45 g 7~Z2-.(2~Amino~4~thiazolyl)«- 2-me t hoxyiraino ~a c e t ami d<j7~2~ ca rb oxy -3 - //5 ? 6 -di oxo »4- (2-rae t h-

Λ, 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 171 -

oxyäthyl)-1,4,5 , 6~tetrahydro~1,2,4~triazin~3~yl7-2~thiovinyl]~ 8-oxo-5--thia-1-aza-'bicyclo^4_e2.o7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in der Porm eines gelben Peststoffs·

—1

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm ) 3430, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940

HMR-Protonenspekt rum

(350 IiHz, DMSO dv, </ in ppm, J in Hz)

.3,36'(s, 3H, -OH₂OGH₃); 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH₂O-); 4,10 (t,

J = 5, 2H, "CH₂IIC); 3,62 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -₂ 3,96 (s, 3H₃ Jk)CH₃); 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H des Thiazole); 6,87 (d, J =15, 1H, -CE₅=CH-S-); 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 6,70 (s breit, 3H, -MI₃"⁵"); 9,55 (d, J =9, 1H, -COIH-); 12,64 (s, 1H₅ ~H NHCO- oder =N K =C-)

OH

Das 4*»( 2«Hetho^yäthyl) -5,6-dio2Co-3~thioxo-perhydro-1,2,4-tria zin v/ird v/ie in der BS-PS 830 455 beschrieben hergestellt,

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 10 g 2~Benzhydryloxycarbonyi~7-£2-aethoxyiiiLino-2-(2-tritylaraino~4-thiazolyi)--acetamido_/ⁱ-8-oxo~5-os:id~3*-(2-tosyl-' oxy vinyl) ~5-*t hia-1 -aza-bi cy clo/4 .2.0/ 0 c t-2-en, syn-lsomere s, E-Pona (erhalten wie ira Beispiel 22 beschrieben), 50 cm Dimethylformamid, 2,56 g 4~(2,2-Dinethoxyäthyl)«"5,6-d.ioxo-3^e

3 th.ioxo-1,2,4^raperhydrotriazin und 1,9 cm ΙΤ,ΙΤ-Diisopropyläthyl-

amin_e Man verdünnt das Gemisch mit 600 cn Äthylacetat, wäscht

3 3

rait zweimal 125 cnr Wasser, 150 ein 1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecr⁵ einer halbgesättigten Katriunibicarbonatlösung

3 und zweiraal 150 cm einer halbgesättigten ITatriuachloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringert era Druck (20 C,., 20 itnnHg; 2,7 kPa) zur Trockne,

1.10. 19S0

AP C 07 D/221 26?

22 12 67 . ₁₇₂_ 57 510 12

Der Rückstand wird in 30 cm Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,02 - 0,06) (Säulendurchmesser 7 cm, Höhe 35 cm) chromatographyert. Man eluiert mit 7 1 eines Gemische·von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI), unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt.» Die Fraktionen 27 - 46 werden bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-//~4~(2,2-dimethoxyäthyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6~tetrahydro~1,2,4~triazin~3~yl7~2~ thio vinyl J-7-^5-me thoxyimino~2-( 2~trityl-amino~4-thiasolyl )~ acetamidQ7-8-oxo~5-o:d.d-5-t.hia-1-aza-bicyclo/^-«2#Q7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porai, in der Form einer beigefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr)₅ charakteristische Banden (cm ) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

KMR-Pro'tonenspektrum

(350 IvIHz, CDCIo, cfin ppm, J in Hz) 3,34 und 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,40 (s, 6H,

-0H(00H₃)₂); 3,94 - 4,06 (m, 5H₅ -OCH₃ und -IiCH₂-); 4,60 4,68 (m, 2H, H in 6 und -CH(0CH₃)₂); 6,07 (dd, J = 4 und 9, 1H, II in 7); 6,70 (s, 1H H des Thiazole); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H₅ -COOCH-)

Man behandelt bei -10 C unter Rühren eine Lösung von 8,5 g

2-Benshydrylo3cycarbonyl-3-uÄ~°(2., 2-dimethoxyäthyl )-5 ,6

1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2~thiovinylj-7-Z2-met.hoxj^riinino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetaKiidQ7-8-os:o- 5~O2:id-5-thia-1-aza-bicyclo^_i4»2.07oct»-2-en, syn-Isomeres, Ξ-

3 3

Form, und 3 cm Dirnethylacetamid in 100 cm^ Methylenchlorid

mit 1,40 CiE^ Phosphortrichlorid· Am Ende 1 h 30 Hin,, und an³

3 schließend 2 h fügt man (jedesmal) O₉7 cnr PhorphortriChlorid

3 ··

zu« Man verdünnt das Gemisch mit 600 cm At.hylacetat, wäscht mit zweimal 150 era-⁵ einer 2 %' Natriumbicarbonatlösung und

1. 10. 1980

AP 0 07 D/221 2b7

2 2 12 67 57 510 12

- 173 -

3 zweimal 150 cm einer halbgesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter einem Druck von 20 inmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand v/ird in 50 cm Ithylacetat aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) (Säulendurc.hrnesser 3 cm, Hohe 25 era) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 200 cm gev;innt. Die Fraktionen 3? 4 und 5 werden bei 20 ⁰C (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert« Man gewinnt 7,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~3-"£Z4-(.2,2-dimethoxyäthyl )-5,6-dioxo-1,4_}5,6-tetrahydro-1,2,4-triasin-3~yl7~2~thiovinylj 7~Z2-msthoxyimino-2-(2~tritylamino~4-tMasolyl)-acetamidQy-8-oxo~5-thia-1~aza~b.icyclo^-(.2.o7oct-2--en, syn-Isomeres, Ξ-Porm, in Form einer, orangen Heringe·

Infrarotspektrum (CHBr.-,), charakteristische Banden (cm*" ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740

NKR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , cf in PP^, J in Hz)

3,40 (s₃ 6H, -CH(OCH₃)₂); 3,54 und 3,66 (2d, J = 18, 2H,

-SCH₂-); 3,98 (d, J = 5, 2H, >ITCH₂-); "4,02 (s, 3H, ^TOCH₃);

4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH₃)₂); 5,08 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, Hin 7).; 6,73 (s, 1H, H des Thiazols); 6,83 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H,

-COOCH-)

1« a) I'.Ian behandelt bei 50 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 1,05 g 2~Benshydryloxycarbonyl~3-fZ4(2,2«dimethoxyäthyl )-5 $ 6~dioxo*-1 ? 4,5 _s 6-t etrahydro-1,2,4~triazin-3~ yl7-2~thiovinylj ~7-/2~methoxyim.ino-2~(2-tritylainino-4-tliiazolyl)-acetanidq7-8~oxo~5-thia~1-aza«bicyclo_j/4»2_<f07oct-2-en_s syn-Isoiaeres₅ E-Porin, in 20 cm 98 % Ameisensäure. Man konzentriert das Gemisch bei 50 C unter einem Druck von 0,05 mmHg. /O₅007 IcPa) zur Trock-

22 1 2 87

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

ne, nimmt in 50 cm Aceton auf, konzentriert bei 30 ⁰G unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal.

Der erhaltene Peststoff wird bei 60 ⁰C während 10 Minuten unter Rühren mit 50 cm Aceton behandelt, man filtriert die gekühlte Suspension, trocknet den Rückstand und erhält 0,51 g 7-Z2-(2-Amino-4-th.iazolyl)-2-methoxyiEainoacetasido7~2~carboxy-3-f ZB, 6~d.ioxo-4-f ormylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro~1, 2,4-triazin~3~ylJ^?~2~thiovinyl3j~ 8~oxo~5-thia~1-aza~bicyclo/l-.2,07oct»2™en, syn~Isome~ res, E-Porm.

Infrarotspektram (ICBr), charakteristische Banden (cm" ) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

HMR-Protonenspektrum

(350 HHz, CP^COOD, J In ppm, J in Hz) 3,87 (AB Grenze, 2H, -SGH₂-); 4,30 (s, 3H, -₃ 5,20 (s breit, 2H, ^NCHg-); 5,38 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,03.(d, J = 4, 1H, H in 7); 7,22 (d, J = 16, 1H, -GH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H des Thiazole); 7,72 (d, J = 16, 1H, »CHS-).; 9,74 (s breit, 1H, -GHO)

MMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CP₃GOOD + D₂O, cf in ppm, J in Hz) 3,82 (AB Grenze, 2H, -SGH₂-); 4,26 (s, 1H, -OCH₃);

5,10 (s breit, 2H, 5NCH₂-);' 5,31 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,96 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7₅O6 (d, J = 16, 1H, -CH=GHS-); 7,43 (s, IH, H des Thia.zols); 7,56 (d, J = 16, 1H, «CHS-); 9,67 (s breit, 1H, -CHO)

1* 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267. 57 510 12

b) Man kann auch auf folgende Y/eise arbeiten.

Man erwärmt 30 Minuten auf 50 ⁰C und unter Rühren ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydrylosycarbonyl-3-{/^-(2,2-dimethoxyäthyl)'-5,6-dioxo~1,4»5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-t.h.iovinyll|-7-"/2-inethoxyii!iino-2~(2-tritylainino-4- tbdazolyl)-acetamid«^-8-oxo-5-thia-1~aza~bi cyclop· 2.07—

oct-2~en, s;/n-»Isomeres, E-Porm, 40 cm reine Ameisensäure, 1,27 cm Wasser und 6 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2)· Man konzentriert bei 30 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 20 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 17 cm) auf. Man eluiert mit einem Gemisch von Äthylacetat-Aineisensäure-^asser (3-1-1 VoI), wobei

3 man Fraktionen von 10 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 3 - 26 bei 27 ⁰C unter O₅O5 mmHg (0,007 kFa) zur Trockne« Der erhaltene gelbe Feststoff v/ird in 60 cm Äther trituriert, filtriert, man trocknet den Rückstand und erhält 0,4 g 7~^2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-2~carboxy-3^ra/t5 s 6~dioxo-4-forrnylmethyl-· 1,4,5ⁱ»6~tetrahydro~1, 2.4~triazin~3~yl)^2»tMovinyl7« 8~ oxo~*5~tllia~1"a2a~bicycio£4·2«0/^Γoct»'2~en, syn-Ί some res, E-Form, dessen 3SMR» und Infrarotcharakterisika identisch mit denen des vorstehend unter a) beschriebenen Produkts sind«

2. Man rührt bis zur Auflösung und unter'Stickstoff ein Gemisch von 0,297 g 7-^2-(2-A!nino-4-thiazolyl)-2-nethoxyimino~acetamido7^2~carboxy«3-/l 5,6-»dioxo-=»4~f ormylmethyl-1,4-5,6-tetrahydro-1,2,4^wtriazin-3~yl)~2-thioVinyl7-8«-oxo-5-»tliia~1-aza~bicyclo/4«2«07oct-2~en, syn-I some res, Ξ-Forin, cm Wasser und 0,042 g Natriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung» Man gewinnt 0,28 g des Hatriumsalzes von. 7·"£"2~(2~Amino»4-thiazolyl)~2-"methoxyiminoacetainidp_7~2~carboxy-3~_i/('5 , 6~dioxo~4-f onivy-lme tl^l-i _s 4,5 ₅ 6- te trahydro-1,2,4-t riazin-3~"yl) ™2-t liiovinyl7-8«oxo-5-thia-1 -

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 87 ^{57 51}° ¹²

- 176 -

aza-bicyclo/4.2.0_/oct~2-en, syn-Isomeres, Ξ-Form, Aldehydhydrat,

—1

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm )

3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 MtR~Protonenspektruin

(350 LIHz, DHSO dg 4- D₃O, <f in ppm, J in Hz)

3,54 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-); 5,06 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,08 (s, 1H, -CH(OH)₂); 5,63 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H des Thiazole);

7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS~); 9,60 (s, 0,05 H, -CHO)

Das MLR-Spektruni dieses ITatriumsalzes, Aldehydhydrats, aufgenommen in CF^COOD, zeigt, daß in lösung in diesen Lösungsmittel das Produkt in der Form des Aldehyds vorliegt ^Spektrum identisch mit dem unter 1 a) beschriebenen?«

Das 4~(2,2~Dimethoxyäthyl)-5,6~dioxo~3~thio:xo-1,2,4~per» hydrotriasin kann auf folgende WsLse hergestellt werden:

Man stellt eine lösung von STatriuramethylat her durch Auflösen von 4,15 g ITatriuiii in 140 cm Methanol, fügt 32,3 g 4*"(2,2-'Dimetiioxyä'thyl)-thioseaicarb3zid zu und fügt 26,3 g Athyloxalat zu. Man bringt unter Rühren während 4 h zum Rückfluß und läßt abkühlen. Uach einer Uacht v/ird die erhaltene Suspension filtriert, und die Ausfällung wird mit dreiraal 25 cm Äther gewaschen. Der Feststoff v/ird in 40 cm Wasser gelöst und nach dem Abkühlen auf etwa 4 C wird die Lösung mit 4 n-°Chlorwasserstoffsäure auf den pH~»Y7ert 3 angesäuert und 30 Minuten bei 4 ⁰C belassen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 12 g 4-(2,2-Einiethoxyäthyl)~5,6-dioxo~*3--thioxo""1,2,4-perhydrotriazin in der Form eines weißen Feststoffs«

P. inst.· (Kofier) = 172 ⁰C (Sers_e).

1. 10. 1930

AP C 07 D/221 26?

22 12 67. 5751012

- 177 -

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (ein ) 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050

NMR-Protonenspektruin

(80 IvIHz, DIISO dg, ei in ppm, J in Hz)

3,30 (s,.6H, -CH(OCH₃)₂); 4,38 Cd, J = 5,5, 2H, >!TCH₂»);

4,94 (t, J = 5,5, IH, ~CH(OCH₃)₂)

Das 4-(2_s2~Dimethoxyäthyl)=thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 ein Äthanol fügt man während 1 h unter Rühren bei einer Temperatur von 5 - 9 ⁰G 37,7 g 2,2-D.iiaetb.oxyäthyl-isothiocaynat, Nach 12 h bei 4 C wird das Gemisch bei 20 G unter ver-» ringertem Druck (20 irmuig; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, Der erhaltene gelbe Sirup kristallisiert nach dem Aninrpfen, Der Pest stoff τ/ird in der Wärme in 50 cm"¹ Methanol gelöst,

3 man filtriert und verdünnt mit 200 cm Diathyiäther* ITach etwa 10 h bei 4 C filtriert man und gev/innt 32,3 g 4-(2,2-BimethosyäthyD-tMosemicarbazid in Porm eines weißen Peststoffs.

P. inst. (Kofier) = 69 ⁰O.

Bezugsbeispiel 14

Man stellt das 2-3enshydryloxycarbonyl->3'⁼ⁱ^2/l-"-(2,2-diäthoxy äthyl)-"5,6-d.i0x0-1,4 _s 5 ,6-tetrahydro-Ί , 2,4~triazin~3"*yl7^ra2·" thiovinylj -7-/2-^ethoxyimino-2-( 2~tritylam.ino~4-thiaz.olyl)

sjm-Isomeres, E-Pora, wie in Bezugsbeispiel 13 beschrieben, herj ausgehend von 15₅O6 g Tosylat und 8 g 4^<"(2_s2~Diäthoxyäthyl)-5,6~dio2co-3^<*'thioxo-1,2,4~perhydrotriasin in Anv/esen-

221267

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

heit von 2,85 ecm Η,ΐΤ-Diisopropyläthylamin in 75 ecm Dimethylformamid. Man führt die Chromatographie an einer Säule von 250 g SiIiciumdioxidge1 (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 40 cm) durch, wobei man mit 5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (30-70 VoI) eluiert. Man gewinnt 8,35 g des erwarteten Produkts in" der Form einer braunroten Meringe,

MlilR-Protonenspektrum .

(350 ISis, GDGl₃, /in ppm, J in Hz)

1,15 (t, J = 7, 6H, -CH₃); 3,38 (d₉ J = 18, 1H, -SCH-); 3,50 und 3,72 (2 q AB, J = 9 und 7, 4H₁ -OGH₂-); 3,90 - 4,20 (massiv, 6h, ^iTCH₂-, -OCH und -SCH-); 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(O Et)₂); 6,04 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -COOCH-); 11,94 (s breit, 1H, =KHHCO°» oaer ~Έ Ii=C-)

OH

Man behandelt bei -10 C während 2 h eine Lösung von 8,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- f*/4~( 2,2™diäthoxyäthyl )~5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinylj -7-^2-

5-oxid«-5-thia-1~asa-»bicyclo/4*2,07oct-2-en, syn~Isomeres, E-Forni in 100 ecm Methylenchlorid und 2,88 ecm Dimethylacetamid mit 1,33 ecm Phosphortrichlorid* Man behandelt wie in Bezugsbeispiel 13 beschrieben, wobei man an einer Säule von 200 g Siliciundioxidgel (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 44 cm) chromatographiert und mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylaeetat (30-70 VoI) eluiert. Man gewinnt 5,3g 2-3enzhydryloxycarbonyl-3~ (ß-i2-2-diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-15 4,5 $6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl^- 7-^2-me thoxyiinino-2-( 2~tritylamino-4-thiasolyl) -acetarnidoj-8-oxo~5-thia-1-aza-bicyclo₄/l-,2_e07oct-2-en, syn-Isomeres, _S~2?orm, in der Form einer gelborangen Heringe* Das Produkt

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267

«O10R7 57 510 12

- 179 -

wird durch Auflösen in 20 ecm Äthylacetat und Zusatz von 100 ecm Diisopropyläther gereinigt, und man erhält so 4,5 g eines cremefarbenen Peststoffs«,

"1

Infrarot Spektrum (CKBr.,), charakteristische Banden (cm )

Cr-. t

3390, 17S5, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740

HviR-Protonenspektrum

(350 KHs, CDGl_n, <iin .ppm, J in Hz)

1,18 (t, J= 7, 6H, -CH₃); 3,52 und 3,75 (2q A3, J = 7 und

10, 4H, ".0CH₂-); 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCK=); 3,97 - 4,06

(massiv, SH, -OCH₃, ^ITCHg-, -SCK=); 4,76 (t, J = 5, 1H,

-CH(O St)₂); 5,O9"\d, J = 4, 1H,H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und

9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,92 (d, J= 9, 1H, -COHH-); 6,92 (s, 1H,

-COOCH-); 11,30 (s breit, 1H, =TRiHCO- oder =H H=C-)

¹ I

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 1 g

2-Benzhydryloxycarbonyl~3- /Z4-( 2, 1,4»5,6-tetrahydro-1,2,4-»tria2in

5-t.h.ia-1«a2;a-'bicYclo/4«2.o7oct~2^en, syn-Isomeres, E«Porm in 25 ecm reiner Ameisensäure. Man konzentriert bei 40 C unter 20 lüialig (2,7 k?a) zur !Trockne, nimmt den Rückstand mit 20 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20 C bei 20 mmlig. (2_}7 kPa) zur Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, trituriert den Rückstand in 40 ecm Aceton, erwärmt während 10 Minuten unter Rückfluß, v/obei man rührt, und filtriert die abgekühlte Suspension» !.!an erhält 0,6 g gelbes Pulver, das man auf folgende Weise reinigt j

1. 1Oe 1980

AP C 07 D/221 267

1 9 67 ^{5? 51}° ¹²

Man löst 50 mg des vorstehenden Produkts in 5 ecm reiner Ameisensäure, fügt 2,5 g Siliciumdioxidgel (0,5 - 0,2) zu und konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 mml-Ig, 0,007 kPa, zur Trockne. Man bringt das Pulver auf eine Säule von 5 g Siliciumdioxidg\l (Säulendurchinesser 2,5 cm, Höhe 3 cm) auf und eluiert mit 1OC ecm eines Gemische von ithylacetat-Essigsäure-T/asser (3-2-2 YoI), v/ob ei Dian Fraktionen von 10 ecm gewinnt. !«lan konzentriert die Fraktionen 2-7 und trocknet (30 ⁰C unter 0,0? nimHg; 0,007 kPa) und erhält 30 mg 7-Z?-(2-Aiaino-4-tliiazol/l)~2~methosyiraino-acetamido7*-2-carboxy~3-°/r5i 6-dioxo-4-foimylmethyl-1,4*5, 6~t et ra hydro-»1, 2,4~triasin~3-'\y l)- '2- thio " vinylJ^?-8-o:^o-5~thia~1-aza»bicyclc£4#2·0^oc/b~2~en, syn-Isomeres_; E-Pona, in Form eines cremefarbenen Pulvers, dessen Infrarot charakteristilca und MIR identisch mit dein der Verbindung des Bezugsbeispiels 13 sind.

Das 4-( 2,2-Diäthoxyäthyl) -5_} 6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-⁰Pe^yUrO-triazin kann auf folgende weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,07 g Hatrium in 70 ecm trockenem Methanol fügt man nacheinander 18,6 g 4-(2,2-Diäthos:yäthyl)-thiosemicarbazid und 13>15 g Diäthyloxalat und erwärmt unter Stickstoff 4 h unter Rückfluß, Das abgekühlte Geraisch wird mit 300 ecm Wasser und 150 ecm Äthylacetat verdünnt und anschließend unter Abkühlen auf 4 ⁰C mit konsentrierter Chlorwasserst off säure auf den pH-\7ert 2 angesäuert. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit dreimal 100 ecm Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit dreimal 100 ecm einer 'gesättigten natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰G unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. LIan gewinnt 22,6 g eines dicken gelben Öls, das hauptsächlich aus 4~(2,2-Diäthoxyät.hyl)-5»6-dioxo-3~tliio2co~1,2,4-perhydrotriazin besteht.

Das 4~(2j2-Diäthoxyäthyl)-=thiosemicarbazid kann auf folgende

Weise hergestellt v/erden:

1. 10ο 1980 . AP C 07 D/221 267

2 2 12 6? 57 510 12

- 181 -

Zu einer Lösung von 94 g 2,2-Diäthoxyäthyl-isothiocyanat in 150 ecm'Äthanol fügt man während 1 h bei 4 ⁰C 2713 ecm Hydra zinhydrat· Man rührt noch 20 Minuten bei 4 ⁰C und filtriert das Gemisch und erhält 86 g des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs vom Fp = 96 ⁰C,

Zu einer Lösung von 3>7 g 2~3enzhydryloxycarbonyl-7~Z2~metho^yiraino~2~(2~tritylaitiino«-4--thia2;ol2'-l)-acetamidg[7--8«oxo--3-(2-" tosyloxyvinyl).-5~thia-1-aza-bicyclo^7r.2,07oct-2-en, syn-Isoma- -res, E-Form, wie im Beispiel 27 erhalten, in 70 ecm trockenem IT, !^Dimethylformamid, fügt man 1,5 g 4~Carbainoylmethyl-~5, odioxo«-3~thios:o~1,2,4-perhydrotriazin und 0,65 ecm ΙΤ,ΙΙ-Diiso« propyläthylamin· Das Reaktionsgemisch τ/ird während 3 h bei 60 - 65 ⁰C unter Stickstoff erwärmt und anschließend mit 300 ecm Äthylacetat verdünnt und mit dreimal 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen· Nach dem 'Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter verringertem Druck (35 mmHg; 9,4 kPa) bei 40 ⁰C und erhält 3,1g des erwarteten rohen Produkts«

3,7 g des nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise er« haltenen rohen Produkts v/erden an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 - Ο,Οβ ) (Säul endure hnies se r 4 Cm₁ Höhe 30 ca) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 200 ecm gewinnt· Die Fraktionen 11-32 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 9j4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert· Man erhält 2,7 g 2~Benzhydrylos:ycarbonyl--3~'/,( 4~carbamoyline thyl-5 ₅ o 1,4 5 5»6-t e trahydro-1,2, 4>-triazin-3-yl) ~2»thiovinyl7»7~Z2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiasolyl)-acetamid£7-8~ oxo 5-thia~1-aza-bicyclo_J/4·2*O^Joct-^-en, syn~Isomeres, E-Form.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 182 -

Infrarotspektrum (CHEr-O, charakteristische Banden (cm"* ) 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700

EliR-Protonenspektrum .

(350 Ms, CDCl₃, </in ppm, J in Hz)

3,62 und 3,88 (AB, J = 16, 2H-, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, «ITOCH-); 4,41 (s breit, 2H, -CH₂ COiIH₂); 5,22 (d, J = 5, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 5 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des TMazols); 6,85 und 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, 1E, ~CH(CgH₅)₂); 7,15 - 7,50 (Mt, 25H, aromatisch); 7,71 und 8,80 (2s_$ 2 χ 1H_S -COM₂); 9,58 (d, J = 9, 1H₁ -COHH-C₇); 12,65 (s, 1H, =H1T=C~OH oder slT-MH-C-)

f Il

2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-£(4-carbamoylmeth.yl<-5,6-di-· oxo-1,4,5,6«tetrahydro-1,2,4~triazin-3~yl )~2»thioviny3J^?-7~/_>2--metho:x:yimino~2~(2~tritylaminoH -tM

5-tMa-1-aza-bicyclo/4*2.0/oct-2~en, syn-Isomeres, S-Porm, werden in 47 ecm Ameisensäure gelöst. !lach dem Zusatz von 30 ecm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgeraisch 30 •Minuten auf 50 G erwärmt und anschließend mit 17 ecm destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das Piltrat wird unter verringertem Dimck (5 mmHg, 0,67 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert* Der Rückstand wird mit 50 ecm wasserfreiem Äthanol trituriert, die man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Diese Arbeitsweise wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 50 ecm wasserfreiem Äthanol aufgenommen» Der unlösliche Rückstand wird abgesaugt und mit 25 ecm wasserfreiem Äthanol und zweimal 50 ecm Äther gewaschen und unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 20 C getrocknet« Man erhält 1,3 g 7-/.2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-nethoxy~ iraino"-'acetamid£7~3~/,r4^racarbamoylaethyl-5,6~dioxo~1, 4$ 5,6-tetrahydro~1«, 2 _? 4~triazin-3~yl )~2-thiovinyl_>7~'2-carboxy-8~oxo-5-tiiia-1-aza-bicyclOj/^-,2.07oct~2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in ΈΌτια eines beigen Pulvers».

1« 10. 1980

AP C 07 D/221

22 1267 _ ^{57 51}° ¹²

— 1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, I63O, 1590, 1380, 1040, 945

WiR-Protonenspektrum

(350 KHz, DMSO do <f in ppm, J in Hs)

3,63 und 3,33 (AB₅ J = 18, 2H, -SCH₂-) j 3,87 (s, 3H, ^OCH₃);

4,45 (s breit, 2Ii, -CH₂-COIiH₂); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 mid 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H,H des Thia- zols); 6,90 und 7,08 (2d, J = 16, 2 χ 1Η, -CH=CH-S-); 7,32 (s,breit_s 2H, -HH₂ Thiazol); 7,70 (s breit, 2H, -COIiH₂); 9,6θ

(d, J = 9, 1H, -COM-C₇); =M=C~0H oder aHHH-C-, </>12 ppm

• t it

Das 4~Carbamo5r^rlinethyl-5,6=dio3:o-3-th.ioso-1,2,4-per.hydrotriazin kann auf folgende 7/e.ise hergestellt v/erden: 8,33 g 4*^K-Äthoxycarbonylmethyl-thloBemicarbazid (Gante und Lantsch Chem. Bor., 97, 989 (1964)) werden in 250 ccra einer gesättigten"Ammoniaklösung in iithanol suspendiert, und das Reaktionsgesisch wird 22 h bei 25 ⁰C gerührt» Das unlösliche Produkt wird abgesaugt, mit zweimal 25 ecm Alkohol und mit zv/eiaal 50 ecm Äther gev/asehen; nach dem Trocknen erhält man 6,2 g 4-"Carbainoylmethylth.iosemicarbasid, ?p = 188 C,

Man erhält 3,8 g 4~Carbamoylmethyl~5,6~dios:o-»3-'thioxo*'1,2₅4~ perhydrotriazin durch Kondensation von 6,8 g 4-Carbamoylmethylthiosemicarbazid und 6,7 g Athyloxalat nach der LIethode von M* Pesson und M· Antonie, Bull, Soc_e Chim» Prance 1590 (1970).

«.1

Infrarotspektruia (ICBr) j charakteristische Banden (cn ) 355Oj 3480, 343O_s 3270, 3100, 2000,.1710, I63O, 1670, 1200

1. 10. 1980 AP G.07 D/221 267 57 510 12 - 184 -

Bezugsbeissiel 16

Man rührt bei 60 C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzih3'-dryloxycarbonyl»7~_ii/2-raethoxyiinino«»2-(2--

oxyvinyl)-5*-thia-1-aza-b,icyclo_J/l-e2_eo7oct-»2-en, syn-Isomeres, E-Porm, (wie im Beispiel 22 erhalten) 200 ecm Dimethylformamid, 2_S22 g 4~Allyl-5»6-dioxo~3~thioxo-1,2,4~perhydrotriazin und 2,1 ecm Η,ΙΙ-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser und zweimal 100 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzen~ triert bei 20 ⁰C unter 20 mraHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand ir. 15 ecm Methylenchlorid auf, fügt 20 g Siliciuiü&ioxidgei (0,05 - 0,2) zu und konzentriert bei 20 °G unter 20 nimHg (2,7 kPa) zur Trockne« Das Pulver wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 6,1 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Gemischen von Gyclohesan-Äthylacetat, 2 1 20-80 (YoI), 1 1 10-30 (VoI) und anschließend mit 2 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt* Die Fraktionen 8 bis 28 werden bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 k?a) zur Trockne konzentriert» Man gewinnt 3,7 g 3-£r4-Allyl-5,6-dioxo-1,4»5,6-tetrahydro-1_i2,4-t ri a ζ in-3 ~3^rl)-2-thi ο viny1/- 2-b ens hy d ry 1 oxy ca rb ony 1 -7-/2-me t hoxyiminc—2~( 2~tritylamino«4-thiazolyl )-ace tamid^-S-oxo-poxid«5-thia~1~aza-.bicyclo/4.2.07oct-2-en, syn-Isomeres, E-in Form einer orangen Heringe. .

Infrarotspektrum'(CIiBr,), charakteristische Banden (cm ) 338O₅ 1800, 1720, 1ö70_? 1515, 1045, 940

ISIR-Protönenspektrum .

(350 IJHz, DIiSO dg,' J"In ppm-,. J..in Hz)

3*60 und 4,29 (2d_s J = 18, 2Ii, ^SCH₉-);- 3,85 (s_y 3H, -OCH₃); 4,45 (d, J => 5_S 2H, >1TCH₂-); 5,05 ;(d, J ='4, 1H-, Ein 6)5

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 12 67 57 510 12

- 185 -

5,17 bis 5,27 (Mt, 2H, =CH₂); 5,78 - 5,92 (2I.lt, 2H, H in 7 und -CH=CH₂); 6,78 (s, 111, H des Thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=OHS--); 6,97 (s, 1E₉ -COOCHC); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 8,78 (s, 1H, -KHC(CgH₅)₃>; 9,04 (d, J = 9, 1H, -COHH-); 12,62 (s, 1H, =lT-3ffl-C0 oder SUI-N=C-)

OH

Zu einem auf -10 ⁰C gekühlten Gemisch von 2,34 g 3~ [/J-(3-Allyl)-5 s 6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-

aza-bicyclo/4.2«07oct-2»en, syn-Isomeres, S-Porm, und 0,8 ecm Dimethylacetamid in 23 ecm Methylenchlorid fügt man 0,40 ecm Phorphortrichlorid und rührt 30 Minuten bei -10 C. Man gießt das Gemisch in 250 ecm Äthylacetat, wäscht mit 50 ecm Wasser, 50 ecm einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung und zweimal 50ccm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C unter 20 rnmllg (2,7 kpa) zur Trockne. Der Rückstand, gelöst in 10 ecm Methylenehlοrid, wird an 10 g Siliciumdioxidgei (0,05 - 0,2) fixiert und auf eine Säule von 30 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 1,4 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 500 ecm eines Geraischs von Cyclohexan-iithylacetat (20-80 YoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen 2-4 werden bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 maHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft* Man gewinnt 1,34 g 3- ^/4-( 3-Allyl )-5, 6*-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin« 3-y.l7-2~tliiovinylj ~2-»benshydryloxycarbonyl«°7-Z2-methoxyimino«

bicyclo£4-"2«07oct'-2~en, syn~I some res, E-P orm, in Porm einer gelben Heringe _e

—1

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm )

1780, .1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040_s 940, 750, 735

HiiR—Pid; onenspek t rum (350 LiHz, CDCl , <f in ppm, J in Hz) (

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

3,57 und 3,66 (2d_} J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,03 (s, 3H, -OCH₃);

_{2 3}

4,52 (d, J =4, 2H, ^UCH₂-); 5,09 (d, J = 4,1H, H in 6); 5,26 - 5,38 (2 d, 2H, =CH₂); 5,78 -.5,88 (mt, 1H, -CH=CH₂); 5,92 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole); 6,86 (d, J s 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCHC); 7,05 (d, J = 9, -1H, -COEIH-); 11,68 (s, 1H, =MHC0- oder =N-UaC-)

OH

Man löst 1,34 g 3-{Z4-(3-Allyl)-5,6-dio3:o-1,4,5,6-tetrahydro«- 1,2,4-triazin-3^ra3^rl7"^s2~tliiovinyl] -2-benzhydryloxycarbonyl«7- ^-methoxyiiaino-2-(2-tritylainino~4--thiaaolyl)-acetamido7-8-oxo-5-tkia—1-aza~bicyclo/4<»2«07oct-2-en, syn-I some res, Ξ- · Form, in 13 ecm Ameisensäure, fügt 6,5 ecm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50 ⁰C, ITach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, und die Lösung wird bei 30 C imter verringertem Druck (0,05 mniHg) konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen, man vertreibt das Lösungsmittel unter-verringertem Druck (20 mniHg; 2,7 kPa) bei 20 C und wiederholt diesen Arbeitsgang dreimal. Der Rückstand wird unter Rückfluß mit 100 ecm Äthanol behandelt, man entfernt einen geringen Anteil an unlöslichem Material durch Filtrieren, konzentriert das Filtrat auf 50 ecm bei 30 C unter einem verringerten Druck (20 inmHg; 2,7 kPa) und kühlt während 1 h auf +4 G ab_e ITach dem Filtrieren und Trocknen der Ausfällung gewinnt man 0,37 g 3~{£4-(3-AlIyI)-5,6~dioxo-1,4 $ 5 j 6-tetrahydro-i₅ 2,4-triazin~3~yl7~2-thiovinyl] <

2~en, eyn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers,

«1)

Infrarotspektrum (KBr)₅ charakteristische Banden (cm ' 3600, 2300, 1775, 1710, 168O₅ 1535, 104O₅ 945

22 1267.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

NI.IR-Pro t onenspekt rinn. (350 LIKa, DIISO art <f in ppm, J in Hz)

3,63 und 3,80 (2d, J = 18, 211, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, J = 4, 2H, -JICIi₂"-); 5,19 bis 5,27 (mt, 3H, =CH₂ und H in 6); 5,74 - 5,92 (mt, 2H, -CH=CH₂ und H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,18 (s, .-NH₃ ⁺); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COHH-); 12,61 (s, 1H, «N-HHCO- oder =N-N=C-)

OH

Das 4-Allyl-5, 6*-dioxo-3-tbloxo-1₅2,4-per.hydrotriasin kann nach der in "der BS-PS 83O 455 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.

Eine Lösung von 4 g des Matriumsalzes von 4~lJ,lT~Diinethylcarbamoylmethyl~5»6~dioxo-3-tMoxo-1,2,4-perhydrotriazin in 240 ecm N, !!-Dimethyl forinarnid wird mit 0,60 ecm Ameisensäure behandelt und anschließend unter Stickstoff auf 60 ⁰C erwärmt. Man fügt darauf 8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~Z2-methoxyi:niino-2-(2-tritylamiiio-4-th.iasolyl) »acetanidq7-3-oxo-»5-oxid-3-( 2-t osyloxyvinyl)-5-th.ia-1-asa-bicyclo/^·* 2.07oGt-2-en, s;m-Isomeres, E-Porm, zu und tropft während eine Lösung von 2,8 ccni !!,li-Diisopropyläthylamin in 20 ecm Ιί,ΙΤ-Diinethylfonnaliiid zu. Man rührt während 2 h bei 20-60 C und verdünnt anschließend mit 6OO ecm destilliertem Wasser und extrahiert mit zweimal25O ecm Äthylacetat, Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 200 ecm 0,1 n-Chlo rv/a ssers t of fs äure lösung, 200 ecm halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm halbgesättigter Hatriumcliloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet« Der durch Konzentrieren unter verringertem Druck (30 xnmHg; 4 kPa) bei 30 ⁰C des Lösungsmittels zur Trockne erhaltene Rückstand wird an einer

1_β 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

- 188 -

Säule (Höhe 30 cm, Durchmesser 5 cm) Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) chromatographlert, wobei man unter einem Druck von 15 kPa mit 2,5 1 Äthylacetat und anschließend mit 1,5 1 eines 'Gemische von Äthylacetat und Methanol (95-5 VoI) eluiert« Die Fraktionen 32 bis 37 (von 100 ecm) werden vereint und zur Trockne konzentriert· Man erhält 2,5 g 2-Benzhydryl oxy ca rb onyl -3 - ] Jj₇- (ΪΤ, N-dime thyl ca rbamoylme t hy 1)-5,6-dioxo-1,4 j 5,6-tetrahydro~1,2,4-triazin-3-^ryl7-2-thiovinyl^ -

7~£2~methoxyimino~2-(2^<-tritylamino«4-th.iazolyl)-acetamido7-"Oxid-5-thia-1-aza~bicyclo^4»2*Q7oct-2-en (syn-Iso-

S-Porin) in Fo-rm eines lachsfarbenen Peststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (era™ ) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 159O₉ 1520, 1495, 1450, 1040, 945_s 755, 740

Eine auf -10 G gekühlte Lösung von 2,4g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-{Z4-IIjlI~Dimethylcarbamoyliaethyl-5,6--dioxo-1,4,5,6 tetrahydro-1,2,4]

5-thia-i-aza-bicyclo^l,,2«0_/oct~2~en (syn-Isomeres, E-Form) in 48 ecm Methylenchlorid wird mit 1,47 ecm H,2i-Diiaethylacetamid und anschließend mit 0,44 ecm. PhosphörtriChlorid behandelt und anschließend 3 h bei etv/a -10 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgeinisch i^ard mit 100 ecm Methylenchlorid verdünnt und in 100 ecm einer halbgesättigten ITatriumbicarbonatlösung gegossen* Die organische Phase wird mit 100 ecm halbgesättigtem natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck (30 iranHg; 4 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert« Der Rückstand wird an einerSäule von Siliciundioxidgel (0_s04 ^ra O₅06 mm) (Säulendurchmesser 2,2 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 600 ecm Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die

1 2S7

1. 10. 1980 . AP C 07 D/221 267 57 510 12

Fraktionen 10 bis 21 v/erden vereint.und zur Trockne konzentrierte Man erhält 1,3 S 2~Benzhydryloxycarbonyl~3-jf>r4-(H»N~ dinethylcarbamoylnethyl)-5,6~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

4"tMazolyl)^acetaraidoJ⁷«S--oxo-»5'"thia-1~aza~bicyclo/.4»2.0/oct< 2~en, syn-I some re s, E~j?orm.

—1

Infrarotspektrum (CKBr-), charakteristische Banden (cm ) 340O_} 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740

2B£R-*Protonenspektrua

(350 MHz, GDCl , cf in ppm, J in Hz); 2,97 und 3,40 (2s, 2 χ 3H, -COiT(CH₃)₂); 3,60 und 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SOH₂-); 4,08

(s, 3H, elTÖCHO; 4,73 (s breit, 2H, -"GH₂GOiTC); 5,08 (d, J = 4, 1 H, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H in 5-Stellung des Thiasols); 6,88 (d, J = 16, 1H, -GE=CH-S-=); 6,92 (s, 1H, -CO₂CH(G₆H^)₂); 7,0 - 7,6 (massiv, 27H, aromatisch, -GOM- und -GH=CHS-=); 7,81 (s breit, 1E, Trityl -Mi-); 11,25 (s breit, 1H, -IT=G-OH oder -H-G- Triazin)

H 0

Man fügt 9 ecm destilliertes V/asser zu einer Lösung von 1,3 S 2~Benshydrylos:y carbonyl-3-{"Z"4-(^,H-diine thylcarbainoylinethyl)-5 j 6-äio:ro-1,4,5,6-»tetrahydro-T₅ 2 ₅ 4-triasin~3~yl7""2-thiovinyl} 7-Z2~metho-':y.imino-"2-"(2-tritylamino-4-thiasolyl)-acetainidQ7-8~ oxo«»5--^!-th.ia-»1-aza-bicyclo/4.2.07oct~2~en (syn-I some res, E-Po na) in 15 ecm 98 %.iger Ameisensäure und erwärmt das Reaktionsge-Eiisch 45 Minuten auf 50 ⁰C lach dem Filtrieren zur Entfernimg von unlöslichem Anteil konzentriert man unter verringertes Druck (10 iarallg; 1,33 kPa) bei 4o ⁰C zur Trockne, Der Rückstand v/ird erneut in 20 ecm Äthanol 'aufgenommen und trituriert, und man konzentriert darauf unter verringertem Druck (30 amllg; 4 kPa) bei 30 ⁰G, Der Rückstand v/ird in 25 ecm

' 1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267

2 2 1267 ^{51 51}° ¹²

- 190 -

Äthanol aufgenommen, abgesaugt und anschließend nacheinander mit dreimal 5 ecm Äthanol und schließlich mit dreimal 10 ecm Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,62 g 7-/2-(2-Aiaino-4-thlazolyl)-2-me'fchoxyimino-acetam.idQ7-2-carboxy-3-· {Z4*°(lⁱjN""dinethylcar'bamoylmethyl)-5,6~dios:o<-1, 4$ 5 , 6-tetrahy» dro-1,2,4-triazin-5-yl7-2~thiovinyl] -S-thia-i-aza-bicyclo-/4«2«07oct-2~en, syn-Isomeres, E-3?orm.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945

M£R-Protonenspektrum

(350 KHz, DMSO art 6 in ppm, J in Hz)

2,88 und. 3,08 (2s_s 2 χ 3H, -0OH(ClO₂); 3,61 und 3,82 (2d,

J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, SNOCH₃); 4,80 (s breit, 2H,

₂t:); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 (s, 1H, H Thiazol); 6,88 und 7,10 (2d, J= 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breit, 2H_S -HH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COlSH-C₇); 12,73 (s, 1H, -N=C-OH oder -Mi-C- Triasin)

Das IJatriuuisalz von 4-»(li,l^Dimethylcarbamoylinethyl)-5,6-» dioso-4*"thiozo-1,2,4~perhydrotriazin kann hergestellt werden nach der Methode von IL Pesson und M. AninLne, Bull* Soc, Chim· Pr. (1970) 1590 durch Einwirken von Äthyloxalat auf 4-(lT,H-Dimethylcarbamoylraethyl)-thiosemicarbazid in Methanol in Anwesenheit von ITatriummethylat«

Infrarotspektrum (IiBr), charakteristische Banden (cm ) 3200, I696_f 164O₅ 1580, 1530

. 1· 10. 1980 AP C 07 D/221 267

22 1 2 67 57 510 12

- 191 -

!.lan erwärmt während 1 h 20 Hin, eine Lösung von 18,2 g 2-Benz.hyaryloxycarbonyl-7-^2-methoxyimino-2-(2«tritylamino-4-tMazolyl)"-acetamido7--8-oxo--5-^>02:id-3'^s"(2-tosylo2:yvinyl)-5·- thia-1~aza-bicyclo/4«2,07oct-2-en, syii-Isomeres, E-Form,-8,4 g 5,6-Dio:xo~4-ätho:xycarbonyl-methyl-O-thioxo-i, 2,4°perhydrotriazin und 3_S11 ecm Diisopropyläthylamin in 182 ecm Dimethylformamid bei 80 ⁰C. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 2000 ecm Äthylacetat verdünnt und mit dreimal 100 ecm einer gesättigten llatriumbicarbonatlösung, mit zweinal 100 ecm einer gesättigten Hatriumchloridlösung gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 EiEiHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert* Der Rückstand wird an einer Säule von 313 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4_S9 cm, Höhe 31 era) Chromatograph!ert und mit 2000 ecm eines Gemische von Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoI) und anschließend mit 2200 ecm Äthylacetat elniert, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt« Man konzentriert die Fraktionen 10 bis 40 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 6,15 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~3-.6-dio:so~4-äthoxycarbonylffiethyl~1,4,5,6-t etrahydro-1 »2,4-

/?f«2»07oct-2~en, syn-Isomeres, H^iorm, in Form einer gelben Heringe_β

InfrarotSpektrum (FIBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700

1. 10. 1980

AP G 07 D/221 267

192 -.

KlOl-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, d in ppm, J in Hz)

1,28 (t, J = 7, 3H, -CH₅CH-); 3,32 und 4,50 (2d, J _s 18, 2H,

? ³

-SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -OCH₃); 4,23 (q, J = 7, 2H, -0-CH₂CH₃); 4,60 (s_s 2H, ^NCH₂C00-); 4^63 (d, J = 4, 1H, Hin 6); 6,05 (dd, J=4 und 9, 1H₅ H in 7); 6,70 (s, 1H, H des Thiazols); 6,76 (d, J = 16, 1Hi-CE=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCHC); 11,54 (s, 1H₅ =&-EEICO- oder =Ii-lT=C-)

OH

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 6 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-*ZX 5, 6~dio:io-4-äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetr-ahydro-1,2,4-triasin-3~yl )-2-thiovinyl7«-7^~inethox3'-iin.ino-2«(2-tritylaiaino-4-t.h.ia2olyl)-acetamidq7~8-oxo-5-oxia-5-thia-

-2-en, syn~Isomeres₅ E~Forra, und 2,27

ccra Dinethylacetanid in 60 ecm Methylenchlorid fügt man 1 ecm PhosphortriChlorid und hält 1 h 20 Hin, bei -10 ⁰C. Das Gemisch wird dann in 750 ecm Äthylacetat verdünnt, mit dreimal 100 ecm einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung, mit zweimal 100 ecm'einer gesättigten ITatriunehlοridlösung gewaschen und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft» Der Rückstand wird an einer Säule von 35 g SiIiciumdioxidgel (0,06 - 0,2) (Saulendurehiaesser 2,1 cm, Höhe 18 cm) chrornatographiert und mit 0,5 1 Äthylacetat eluiert_s wobei man Fraktionen von 30 ecm gewinnt. I.Ian konzentriert die Fraktionen 2 bis 7 unter 20 mmHg (2₅7 kPa) zur Trockne und erhält so 5»2 g 2-Benzliydrylo;cycarbonyl«»3*~Zl5,6~dio:xo-4-äthoxycarbonylmethyl-15 4? 5„6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl7-7-/2-methoxyimino-2-(2-tr±tylamJ.no-4-thiazolyl)-acetamidq/'-8-oxo-5-thia~1-aza~bicyclo/4»2.0_7oct-2-en,

syn-Isoaeres, E-Porm, in Porm einer gelben Heringe.

Infrarotspoktrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1720_} 1635, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, "94O_? 750, 700

1. 10. 1980

AP G 07 D/221 267

2 2 12 87 57 510 12

- 193 -

lTi.!R~Protonenspektruiii

(350 LIHz, CDCl , (fin ppm, J in Hz)

1,28 (t, J = 7, 3H, -CH CH₀); 3,55 und 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s,.3H, -OCH^); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH₂₃ 4,63 (s, 2H, ^T-CH₂COO-); 5,09 (d, J = 4, 1E, H in 6); 5,94 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,72 Cs, 1H, H des Thiazole); 6,75 Cd,' J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCHc); 11,05 (s, 1H₅ ΒΪΤ-HHCO- oder =1M^C~)

OH

Man erwärmt v/ährend 15 Minuten eine Lösung von 5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-^t 5,6-dio:xo~4~äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl) -2-t.hioviny3_s7~7~^'2-iae thoxyimino 2-(2-tritylamido-4~thiazolj7ⁱl)-acetamido/~S~oxo-5-th.ia-1~azabicyclo/4«2,07oct~2-en, syn-Isomeres, S-Form, in 100 ecm 98 Jbiger Ameisensäure und 30 ecm destilliertem Wasser bei 50 C« Das Geraisch, wird abgekühlt, mit 70 ecm Wasser verdünnt, filtriert, und das Piitrat wird unter verringertem Druck (20 iffinHg; 2,7 kpa) sur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit dreimal 50 ecm Äthanol aufgenommen und jedesmal unter verringertem Druck (20 imaHg; 2,7 kPa) sur Trockne konzentriert, und der erhaltene Peststoff wird dann in 50 ecm Äthanol unter Rückfluß suspendiert, abgekühlt, filtriert, im Vakuum (20 ronHg; 2,7 kPa) getrocknet.-!lan erhält so 1,9 g 7-/2-( 2-»Aiaino-4-thiazolyl) »2-methoxyimino-ace tamido7-2-carbo3:y-3™/15,6~dioxo~4-ätho:sycarbonylme thyl~1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl)-2-thiovinyl7-S-oxo-5-tliia-1-aza-bicyclo^!-.2.07-oct~2~en, syn-Isomeres,-E-Porm, in Form eines gelben Peststoffs»

—1

Infrarotspektrum (IiBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3220, 313O₅ 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, WO, 945

1, 10. 1980

AP C 0? D/221 2β7

2 1267 57 510 12

- 194 -

KIIR-Pro t onenspe k t run

(350 MHz, DMSO (L·, ei in ppm, J in Hz) . ·

1,22 (t, J = 7, 3H, CH₃-CH₂-); 3,60 und 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (e, 3H, "-OCH₃); 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH₂-CH₃); 4,66 (s, 2HjPIT-CH₂CO-); 5,18 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J ~ 4 und 9, 1H₁ Hin 7); 6,72 (s, 1H, H des Thiazole); 6,87 (d, J = 16, 1H, -GH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, 1H, -CH sCHS-); 7_S15 (s breit, 2H, -HH₂); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COlffl-); 12_s80 (s, 1H, =MHC0~ oder ^iT-E=C-)

OH

Das 5 j 6~Dios:o-»4-äthoxycarbonylmet.hyl-3-"thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise erhalten v/erden: Zu einer Suspension von 24,4 g Äthylhydraziiiioxalat in 185. ecm wasserfreiem Äthanol fügt man während 5 Minuten bei 25 C eine Lösung von Äthylisothiocyanat in 185 ecm wasserfreiem Äthanol, Die Mischung geht in Lösung und es bildet sich erneut eine . weiße Ausfällung« Man beläßt 20 h unter Rühren unter Stickstoff und fügt anschließend während 15 Minuten eine Lösung zu, die hergestellt wurde ausgehend von S₅5 g Natrium in 185 ecm Äthanol und hält das Geraisch 4^: h unter Rückfluß. Die erhaltene braunrote Suspension wird unter verringertem Druck (20 lamEg; 2,7 kPa) konzentriert, und der Rückstand wird durch Zusatz von 100 ecm 4 η-Chlorwasserstoffsäure und 2000 ecm Äthylacetat ge« löst. Der unlösliche Anteil wird am Pilter abfiltriert und die organische Phase wird mit viermal 250 ecm einer gesättigten Katriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert» Man erhält 43 g eines braunroten Gummis, den man in 300 ecm einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung. löst« Ds er.ba.tene braune Lösung wird mit dreimal 100 ecm Isopropyläther gewaschen, und mit der notwendiger!. Menge an 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH~w"ert 1 gebracht und mit 500 ccn Äthylacetat extrahiert» Die organische Phase wird mit. zweimal 50 ecm einor gesättigten ITatri'uinchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit

1. 10.· 1980

AP C 07 D/221

2 2 12 6 7 57 _{510 12}

- 195 -

von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 EnI-Ig;. 2,7 kPa) konzentriert, LIan erhält so 9₅5 g 5,6-Moxo-4-äthoxycarbonylmethyl-3*-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in Po na eines braunen Peststoffs.

Infrarotspektruin (IiBr), charakteristische Banden (cm" ) 3500- 2800, 174O₅ 1700, 1645, 1380, 1235, 1200

KiR-Protonenspektrum (80 M-Iz, DHSO ar 9 <fin ppm, J in Hs)

1,38 (t, J = 7,°3H, -CH₂CH₃); 4,30 (q, J --= 7_} 2H, -CH₂CH₃);

5,03 (s, 2H, 2E-CH₂CO-); 12,50 (s, 1H, -MICO-)

Das Äthylisothiocyanacetat kann hergestellt werden nach D. Hoppe und R. Pollmann,Chem. Ber. 109, 3047 (1976).

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch von 5 j02 s 2~Benzhydryloz:ycarbonyl-7--/2-met.hos:yiiaino--2~(2-trityl-amino~4-t.hiazolyl)-"acetamido/~8-os:o-5-oxid«3--(2-tosyl-' ox3^Tvinyl)-5~thia-1~asa-'bicyclo/4.2.0/oct~2-en, syn~Isomeres, E-Form, 93 ecm Dinethylfomamid, 1,5 S 4-(2,2-Dimettayl-4-dioxolanyl~4~nethyl)~5 ,6~dioxo-»3~t.hioxo-1 _s 2,4-perhydrotriazin und 1,05 ecm H,H~Diisopropyläthylaiain. Man verdünnt das Gemisch mit 200 ecm Äthylacetat, wäscht mit viermal 200 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat,filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, Man fixiert den Rückstand an 10 g Siliciunidioxidgel (O₅,06 - 0,2) Lind bringt das Pulver auf eine Säule von 100 g Siliciumdi·» oxidgel (0,06 - 0,2) (Säulendurebnesser 2,5 cm, Höhe 40 cm) auf. !,lan eluiert mit 1,3 1 Äthylacetat₅ v/obei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt«, llan konzentriert die .Fraktionen 6-20 bei 20 C unter .20 nralig (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt

~ 196 -

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

2,48 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~3~^~(2,2~diinethyl~4-dioxo~ • lany!methyl)~5»6~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl) 2-thioviriyl^-7-Z¹2-inei;hoxyiiiiino-2-(2~trioylaiiiino-4-thiasolyl)-acetam.ido7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza~bicyclo^4#2.0_7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Forci, in Form einer gelben Heringe.

HMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl , <f in ppm, J in Hz)

1,32 und 1,43 (2s,'6H, -C(CH,).,,)'; 3,34 und 4,05 (2d, J = 18, 0 ^{3 2}

2H, "SCH₂-); 3,74 (ΐ, J = 6, 2H, -CH₂O-); 3,84 (s, 3H,

«NOCH«); 3,95 (t, J « 6, 2H, ^H-CH₂); 4_S38 (Quint., J = 6, 1H, >CH-O~)j 4,65 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,06 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazole); 6,84 (d/ J = 16, IH, -CH-CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCHc); 11,60 (s, 1H,

Kan behandelt bei - 10 ö während 40 Minuten eine Lösung von 2,48 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3- {Z4-( 2,2~di:nethyl-4-dioxolanylmethyl)-5 ,6~dioso-1,4,5? 6-tetrahydro-1,2,4

acetamidq/->8«»oxo-5-»oxid-»5'⁼-thia-1-'aza~bicyclo^4*2.0/Oct"2f en, syn«-Isomeres, S-Form, in 22,9 ecm Ilethylenchlorid und 0,85 ecm Dirne thylacet amid $ mit 0,4 ecm Phospliortrichlorid. Lian, gießt das Gemisch in 250 ecm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 200 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm Y/asser und 100 ecm einer gesättigten natriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 0 unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur T'roclaie und nimmt den Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid auf, fügt 10 g Siliclumdioxidgel (O₉O6 - 0,2) zu und konzentriert bei- 20 ⁰C unter 20 mmHg zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxidgel (OjOo «0,2) (Säulendurchmesser V, 5 cm, Höhe 15 cm) auf* Man eluiert mit

1. 10. 1930

AP C 07 D/221 267

9 9 * 9 f 7 57 510 12

^{2 Z} * - 197 -

500 ecm Methylenchlorid, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 2 bis 7, konzentriert bei 20 ⁰G unter 20 mmllg (2,7 kPa)zur. Trockne und gewinnt 1,4 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3™{Z4-(2,2-dimethyl-4-dioxolany!methyl)· 5,6~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl7~2-thiovinyl]-7-»£2-methoxyimino™2«-(2-tritylamino~4""tiiiazolyl)~acetamidoJ7~S-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo/l··2.Q7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in Porm einer gelben Heringe.

Man erwärmt auf 50 ⁰C v/ährend 30 Minuten ein Gemisch von 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-^/4-(2,2»d.imethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/~2- thiovinylj-=7£2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

ct~2-en, syn-

Isomeres, E-Form, 13 ecm Aiaeisenäsure ujid 6,5 ecm Wasser. Man kühlt auf 20 ⁰C ab, filtriert und konzentriert bei 30 °C unter 0,05 EdHg (0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm-Äthanol auf, vertreibt- das Lösungsmittel bei 20 C unter 20 ramlig (2,7 kPa) und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man nimmt den gelben Peststoff in 100 ecm siedendem Äthanol auf, filtriert, konzentriert das Piltrat auf 50 ecm bei 20 ⁰C (20 mmlig; 2,7 kPa), filtriert, wäscht den Peststoff mit 20 ecm Diäthyläther und trocknet. Iilan erhält 0,49 g T"£2" (2«x4iri.ino-4~thiazolyl)-2-nethoxyiminoacetamido7-2-carboxy™3'-f/"4-( 2,3~dihydro;;ypropyl) -5, G-dioxo-1,4,5,6~tetrahydro~1,2,4-triasin~3~yl7-»2-thiovinylj -S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo^. 2.0/-oct-2-en, syn~lsomeres, S-Porm_e

Das IIIR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt etwa 25 % Ameisensäureester einer oder der anderen Alkoholfunktion enthält»

•» 1

Infrarotspektrum .(KBr), charakteristische Banden (cm )

3650-2200, 177o,· 17'1o, 1680, 1590, 1530, 1045, 945

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

57 510 12 - 198 -

MvIR-Pro t onenspe kt rum

.350 MIIa₅ DMSO dg + DO, J in ppm, J in Hz)

3,87 (s, 3H_} =Κ00Η₃); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,75 (d,

J = 4, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 6,95 und 7,10

(2d, J = 16, 2H₅-CH=CH-S-);

Ameisensäureester:

3,87 (s, 3H₉ =NOCH₃)j 5,18 (d, JM₁IH₁H in 6); 5,75 (d, J = 4, 1H, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 und 7,08 (2d, J =16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (s, 1H, HCOO-)

Das 4~( 2,2~Dimet.hyl-4-dioxolanylinethyl)-5, 6-dioxö-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt v/erden;

Man stellt eine Lösung von 1,12 g natrium in 50 ecm wasserfreiem Methanol her, fügt unter Stickstoff und unter Rühren bei 25 ⁰C 10 g 4-(2,2-Diraethyl-4-dioxolanylmethyl)-thiosemicarbazid zu und anschließend tropfenweise während 10 Minuten 6,6 ecm Diäthyloxalat und erwärmt 2 h unter Rückfluß. Man läßt auf 20 ⁰C abkühlen, verdünnt mit 1 1 Diäthyläther, filtriert und gewinnt nach dem Trocknen 3,7 g eines weißen Feststoffs. Das Produkt wird in 200 ecm Kethyienchlorid aufgenommen und in Anwesenheit von 10 ecm 1 IT-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man dekantiert, wäscht mit zweimal 50 ecm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über natriumsulfat und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne* Man nimmt das verbleibende öl .in 50 ecm llethylenchlorid auf, leitet die Kristallisation durch Kratzen ein und beläßt 3 h bei 4 °C_e Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1,5 g 4-(2,2-Dimethyl~4~dios:olanylmethyl)~5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydro-triazin in der Form von v/eißen Kristallen»

Infrarotspektrum. (KBr), charakteristische Banden (crn_; ) .3600-310O₅ 16SO₅ 1575, 1535, 12iO, 1060

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 199.-

]MR~Protonenspektrum

(80 IvGiZ, DMSO d^, J* in ppm, J in Ha)

1,30 und 1,42 (2 s, 6H, -CtCiL^); 3,95 (m, 2H, -CH₂O-); 4,50

(m, 3H, -CHO- und -Ii-CH₀-)

Das 4-( 2,2™Dimethyl-4-dioxolanyluiethyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Vieise hergestellt werden:

Man erwärmt während 2 h 30 Min« ein Gemisch von 23,6 g Methyl-N-(2,2-diinethyl-4~dioxolanylmethyl)-dithiocarbamat nach der US-PS 4 O64 242s 500 ccra absolutes Äthanol und 5,6 g Hydrasinhydrat« Man konzentriert bei 20 C unter 20 iamHg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt in 100 ecm Diäthylätlier auf, Bach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man15,2 g 4(2,2-Dimethyl-4~ dioxolanylmethyl)«th,iosemicarbazid in Form eines cremefarbenen Peststoffs vom Pp 145 ⁰C.

InfrarotspektruTü(KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3200, 163O₅ 1555, 1510, .1380, 1370, 1240, 1210, IO6O

HMR-Protonenspektrum

(80 MHa, CDCl,,, </ in ppm, J in Hz)

1,38 lind 1,43 (2s, 6H, ^C(CHO₂); 3,72 (dd, J = 5 und 6, 2H,

3,90 (s, 2H₁ -M-I₂) ^4,10 (dd, J = 6 und 7, 2H, 4,3 7,98 (s, 1H,

_{2 2}

-CH₂O-); 4,38 (m_S1H, ^CHO-).; 7,78 (t/ J .= 5, 1H,

Eine Lösung 0,58 g 7-^2~(2--;\mino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-

bicyclo/4*2#0./oet-2~en, syn-Isomeres, S-Form, (erhalten v/ie im Beispiel 27 beschrieben) und O₅31 g des Natriumsalzes von 5 f 6-Dioxo~4-(2-hydroxyäthyl)~3-thioxo~1_? 2,4-perhydrotriazin in 10 ecm N,N-Dimethy!formamid erwärmt man 4 ta. 30 Min* auf 60 ⁰Ce Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 150 ecm iithyläther verdünnt« Die Ausfällung wird am Filter ab/?e~

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

schieden und zweimal mit 25 ecm Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,6 g 7-Z2-(2-Andno-4-thiazolyl)-2-methoxyace tamidoJ⁷-2-carboxy-3--J^<Z-'5 ,6-dioxo-4-( 2-hydroxyät hyl) 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyl^ -S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo//}-»2»07oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ—Form, in roher Form, in Form eines beigen amorphen Pulvers.

Rf= 0,42; SiliciuEidioxidgel-Chromatographieplattej Sluiermittel: Gemisch Athylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-20 VoI))

Das Produkt kann auf folgende V/eise gereinigt werden: Man löst erneut in 50 ecm einer verdünnten latriumhydroxidlösung (pH = 8) und bringt anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 5# Mach dem Filtrieren eines geringen unlöslichen Anteils wird die erhaltene Lösung an einer Säule von XAD-2-Karz (Durchmesser 2,4 cm) Chromatographie rt, wobei man nacheinander die Verunreinigungen eluiert mit 1 1 destilliertem Wasser und anschließend das reine Produkt mit 1 1 des Gemische Wasser-Äthanol (95-5 VoI). ITach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (5 mnHg; 0,67 kPa) bei 30 ⁰C iuid Trocknen erhält man 0,2 g 7-Z"2-(2-Amino-4-triazolyl)< 2-methoxyacetaniidq7-2~carbo3:y-3-/Z5»6~dioxo-4-( 2-hydroxy— äthyl)-1 j4»5,6~tetrahydro-1,2,4~triasin-3-y^7~2-thiovinylj 8-oxo-5-thia-1-asa-bicyclo/4.2.o7oct-2.-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form von gelben hellen Kristallen,

HMR-Protonenspektrum

(350 KHz, DMSO d., cf in ppm, J in Hz)

3,60 (t, J = 5, 2H, 2Ii-CH₂-CH₂OH); 3,84 (s, 3H, -^NOCH₃); 3,92 (t, J= 5, 2H, ^H-CH₂CH₂OH); 5,10 (d, J= 4, 1H, H in 6); 5,65 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,39 (d, J = 16, 1H, -CHaCH-S-); 6,73 (s, 111, H in 5-Stellung des Thiazole); 7,17 (s breit, 2H, -HH₂);-Y,37 (d, J « 16, 1H, -CH=CH-S-); 9,54

(d, J = 9, 1H, -COHH-C₇)

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 201 -

Man löst 0,13 g 7-Z2-(2-Aiaino-4-tliiazolyl)-2-methoxyiiiiinoacetamido7-2-carboxy-3-/Z~5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1 j4,5 j6-tetrahydro-1.,2,4-triazin~3~yl7~2~'khiovinyl3~8-oxo~5~' " thia~1~asa-bicyclo/4,2«0/oct-»2-en, syn-Isomeres, E~Porm, in 21 ecm ein Hundertstel n-llatriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird bei -80 ⁰C geliert und lyophilisiert. Man erhält 0,145 g Hatriumsals von 7-Z2~(2~Amino-4~thiazol-yl)-2-methoxyiminoacetand.d.o7-2-carboxy-3-^>'[Z5,6-dioxo-4-( 2~hydroxyäthyl) -1,4,5, 6* tetrahydro-1,2,4-triazin-3™yl7~2-t.hiovinylJ-3-oxo-5«thia-1~ aza-bicyclo/4.2»C_7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in .Form eines weißen Lyophilisats,

Rf S= 0,28; Silieiumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eruiermittel: Gemisch Äthylacetat-EssigsäLire-¹.7asser (60-20-20 VoI)

HMR-Protonenspektruni (350 MHz, DMSO dg, J" in ppm, J in Hz)

3,50 (AB nicht aufgelöst, 2H, -SCH₂-); 3,60 (t, J = 6, 2H, H₂OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, ^li-CHgCHgOH); 3,87 (s, 3H, ); 5,07 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,60 (dd, J = 4 und 9, 1H, H"in 7); 6,31 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, H in 5-Stelliuig des Thiasols); 7,17 (s breit, 2H₅ -HH₂); 7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,54 (d, J = 9, 1H₁ -COEH-)

Das 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)~3-thioxo~1,2,4-perhydrotriasin kann hergestellt nverden durch Anwendung"der Methode_ä· beschrieben von LL Pesson und LU Antoine, Bull. Soc. Chim. Prance 1590 (1970), wobei man auf folgende V/eise- arbeitet:

Zu einer Lösung von ITatriummethylat, hergestellt aus 0,85 g .Natrium, in 37 ecm Methanol fügt iman 5 g'4-(Hydroxyäthyl)-thiosemicarbazid und 5₅5 ecm Äthyloxylat und erwämt das Gemisch 3 h unter Rückfluß« ITach dem Ablcühlen wird die Aus·™ fällung durch Filtrieren abgeschieden und zweimal mit 5 ecm Methanol gewaschen» Kaη erhält das rohe Ifetriumsalz, das anschließend in 25 ecm destilliertem Wasser ,aufgenommen wird;

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2S7 57 510 12

- 202 -

die Lösung wird filtriert und mit 1 IT-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die Ausfällung wird durch Filtrieren abgeschieden, mit Wasser gev/asehen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,4 g 5j6-Moxo-4-(2-hydroxyäthyl)~3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin (Pp = 230 ⁰C).

Das Natriumsalz kann hergestellt v/erden durch Behandeln von 4,73 g 5»6~Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-per.hydrotriazin in wasserfreiem Methanol mit Hatrium-2-äthylhexanoat. Man erhält so 4»7 g des ITatriumsalzes.

Infrarotspektrum (IiBr), charakteristische Banden (cm )

3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835

Das 4-(2-Hydroxyäthyl)-thioseiaicarbazid kann erhalten γ/erden nach der Methode von Y. Kazakov und I. Y. Potovskii, Doklady, Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).

Das 7~£2-( 2-Amino-4-thiazolyl)~2~methoxyirainoacetamidoj-2-carbos:y~8-oxo-3-(2-tosylos:yvinyl)-5-t.hia-1-aza-bicyclo^4.2.07-oct-2-en, syn-Isoaeres, Ξ-Form, kann· auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erv;ärmt auf 50 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 5,93 g 2-3enzhydryloAycarbonyl-7-Z2-methoxyinino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetainido7-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo/4«2.07oct-2-en, syn-Isomeres, E~Ponn, in einem Gemisch von 80 ecm reiner Ameisensäure und 25 ecm Wasser. Das auf 20 ⁰C gekühlte Gemisch wird filtriert und bei * 30 ⁰C unter 20 mraHg (2,7 kPa) sur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand erneut in 150 ecm Aceton auf, konzen-

triert bei 20 ⁰C unter 20 inmHg (2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, trituriert den Rückstand in 75 ecm Äther und filtriert. Llan gewinnt 3,4 g 7~Z2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2™me thoxyiraino-acetamid97-2-carbos:y-8--oxo-3~( 2-

1. 1Ο_β 1980

AP C 07 D/221

57 510 12

221267

tosylvinyl)-5~t.h.ia-1 -aza-bicyclo/^··2»07oct-2-en, syn-Isomeres,~ Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers *

Man rührt bei 60 C während 3 h unter Stickstoff ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-Z2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-th.iazolyl)-acetamido7-8«-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)~5-tMa-1«aza-bicyclo/4»2cO/oct~2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, (erhalten wie im Beispiel 22 beschrieben), 200 ecm Dimethylformamid, 2,76 g 4-(2-Acetamido---äthyl)-»5,6-dioxo°»3^CT thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm Diisoprqpyläthylamin* Das gekühlte Gemisch, wird anschließend mit 800 ecm Äthylacetat verdünnt, die organische Phase wird rait 1,2 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 inmHg; 2,7 kPa) bei20 ⁰C zur Trockne konzentriert, Man trituriert den Rückstand in 150 ecm Äther, isoliert das unlösliche Produkt am Filter und erhält nach dem Trocknen 9*5 g 3"*/Z4"(2~Acetamidoäthyl)-5s6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahydro«* 1 j 2,4-triazin-3~ylJ~2-thiovinyl^-2-benzhydryloxycarbQnyl-7-/2°methoxyiiaino«-2~( 2-tri tylamino~4^eth.iazolyl) -ace tamidoy-8~ oxo-°5~oxiä-»5-thia-1-aza-bicyclo^4_e2,Q7oct-2~en, syn-Isomeres, S-Form, in Form eines hellen braunen Feststoffs*

Infrarotspektrum (CHBr^)» charakteristische Banden (cm ) 3370, 1735, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735 ·

IMR-Protonenspektrum (350 IvIHz₅ DHSO dg, ό in ppm, J in Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH₃);- 3,65 vnd 3,90 (2d, J a 18, 2H_S

3,86 (s₅ 3H, -OCH₃); 3_S88 (t, 2H₅ ^NCH₂-); 5,26 (d, J = 4, 1 H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1Ξ, H in 7); 6_y73 '(s, 1H, H des Thiazole); 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,0 (d, J « 16, 1H, «CHS-);.7,78 (t, J = 6,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267 5751012

- 204 -

-IJHCOCH₃); 8,81 (s, 1H, -MC(C₆H₅)J; 9,60 (d, J = 9, 1H, .-COHH-); 12,60 (s, 1H, =N-!HC0- oder =N«4J=C-)

OH

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 9_sO3 g 3-»(ZT4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioso-1,455,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl7~2~thiovinylJ-2«benzhydrylo2:ycarbonyl-7--Z2-»methoxyiniino-2"(2~tritylamino-4-thiazolyl)~acetamidc^~8~oxo~5-thia-1-azabicyclo^. 2#07oct-2~en, syn-Isomeres, E~Form, in 85 ecm Methylenchlorid, fügt man 3,4 ecm Dimethylacetamid und anschließend 1,49 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h bei -10 ⁰Cj verdünnt mit 500 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 250 ecm einer halbgesättigten llatriumbicarbonatlösung und 25O ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne unter verringertem Druck (20 mrnlig; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C, Man löst den erhaltenen kastanienfarbenen Peststoff in einem Gemisch von Äthylacetat-Methylenchlorid-Methanol (120-120-80 ecm) und Chromatographie rt die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm)· Man eluiert mit 1,5 eines Gemische von Äthylacetat-Methanol (95-5 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 6-10 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2_S7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 3_S33 g 3-^"(2-Acetamidoäthyl)-5»6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinylj-2-benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methosyiiiiino-2-(2-tritylainino«4-thiazolyl)-acetamido7-8«»oxo~5-thia-1-aza-bicyclo^4.2.o7oct-'2-en_i syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs,

Infrarotspektrum (CIEBr-O, charakteristische Banden (cm"" ) 3380, 1785_S 1710, 1680,-1520, 14S5, 1445, 755, 740

1, 10. 1980

AP C 07 D/221 2δ7

2 2 12 67 57 510 12

- 205 -

NHR-Protonenspektrum (350 MHz-, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)

1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,32 (mt, 2H, -CH₂NHCO-); 3,62 und 4,30 (2d, J = 18, 2H_S -SCH₂-); 3,86 (t, 2H₉SlICH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,05 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (ad, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,80 (a, 1H, H des Thiazole); 6,96 (d, J = 16, IH, -CH^CHS-); 6_S97 (s, 1H, -COOCHO; 7,12 (d, J = 16, 1H, «CHS-O; 7,98 (t, J = 6, 1H_T -MH COCH₃); 8,75 (s, 1H, -MHO(C₆H₅J₃); 9,04 (d, J a.9» 1H, -COMH-); 12,60 (a, 1H, aU-MHCO- oder =M-MsC-)

OH

Man löst 3,15 g 3-/Z4~(2«Acetamdoäthyl)«5,6-dioxo-1,4,5,6«· tetrahydro«* 1,2,4~triazin-3~yl7*"2""thiovinylj -2-benzhydrylo:xycarbonyl-7-Z2~methoxyimino-»2~(2-tritylamino-4-'thiazolyl)-acetamido7^ra8~oxo-5'='thia~1-"aza~bicyclo/4.2,07oct-2-°en, syn-Isomeres, S-Porra,in 80 ecm Ameisensäure, fügt 30 ecm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während·30 Minuten bei 60 ⁰C. Das gekühlte Gemisch v/ird filtrsrt und unter verringertem Druck (0,05 nnnHg; O₅007 kPa) bei 50 ⁰C zur Trockne konzentriert« Man nimmt den Rückstand mit 25o ecm Äthanol auf, kon-» zentriert unter verringertem Druck (20 mmilg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang und nimmt dann den Peststoff mit 40 ecm Äthanol auf, wobei man bei 40 ⁰C rührt«. !lach dem Abkühlen, Piltrieren und Trocknen erhält man 1,56 g 3-|Z4"(2-Acetamidoäthyl)«5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin»3-"y l7-2»t.hiovinyl J—7—^/2—ζ 2~amino~4-

1-aza»bicyclo^4_e2»o7oct~2~en, syn-Isomeres, S-Porm in Porm eines gelben Pulvers_a

" 1

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm )

35OO_s 2500, 1775, 1710, 1685 bis 163O₅ 1540, 1045, 950

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

1267 57 510 12

— 206 —

HMR-Protonenspektrum

(350 Mz, DMSO dg, ' <f in ppm, J in Hz)

1,90 (s, 3H, -CH₃); 3,48 (ra, 2H, -CH₂HH-); 3,62 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,15 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,78 (s, 1H, H des Thiazols); 6,86 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-); 7,31 (d, J= 16, 1H, «CHS-); 7,73 (s, 3H, -M₃ ⁺); 9,50 (d, J = 9, 1H, -COM-); 12,54 (s breit, 1H, -COMHN= oder -C=InT-IT=:)

OH

Man löst 0,128 g des vorstehenden Produkts in 2 ecm einer 0,1 m-Lösung von llatriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,127 g des Hatriumsalzes von 3-"(Z^-* (2-Acetamidoäthyl )-5,6-dios:o-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

en, syn-I some res, E-Porui·

Man erhält 3,61 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-diQxo-3*-thioxo-

1,2,4-perhydrotriaain Pp inst. Kofier >260 C

Infrarotspektrum(KBr), charakteristische Banden (cm )

3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200

UMR-Protonenspektrum

(80 MIz, DMSO dg, J in ppm, J in Hz)

1,7 (e, 3H, -CH₃); 3 - 3,7 (mt, -CHgMHCO- und H₂O); 4,3 (ΐ, 2H, >II CH₂-);. 7,85 (t, IH, -MCO-); 12,5 (m, 2H₅ -MH- des

Cyclus/

ausgehend von 4,41 g 4-(2-Acetamidoäthyl)—t.hiosemicarbazid und 3?4 ecm Äthyloxalat in Anwesenheit von Katriumiaethylat durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Pesson und

M* Antoine, BuIl₆ Soc_e Chira. Prance 1590 (

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2212 67 _₂₀₇_

Das Ausgangs-thiosemicarbazid kann durch Arbeiten auf folgende Weise erhalten werden:

Man erhält während 2 h eine Lösung von 57,7 g Methyl-ltf-(2~ ace-taraidoäthyD-dithiocarbamat und 14,6 ecm Hydrazinhydrat in 300 ecm absolutem Äthanol unter Rückfluß, Man kühlt das Gemisch auf 4 C, filtriert und trocknet das unlösliche Material bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa)· Man erhält 39s5 g 4^(2~Acetamidoäthyl)~thiosemicarbazid in der Form von weißen Kristallen (Fp_e inst. ^Kofler/ = 171 ⁰C).

-°1

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm )

3280, 3180, 1650, 1560 - 1535, 1360, 1280

Man rührt bei 60 ⁰O unter Stickstoff während 2 h 30 Mn. ein Gemisch von 6,02 g 2~Benzhydrylo:cycarbonyl-7-/2-methoxyimino

2-en, syn-Iso-

meres, E-Fonn, (Srhalten wie im Beispiel 22 beschrieben), 60 ecm Dimethylformamid, 2,27 g 2~Acetamidomethyl~5-niercapto~ 1,3,4-thiadiazol und 1,15 ecm Diisopropyläthylamin* Man verdünnt das abgekühlte Gemisch mit 250 ecm Äthylacetat,- wäscht mit 150 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser^ tzOcknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmllg; 2,7 kPa) zur Trockne» Der Rückstand, fixiert an 20 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) wird auf einer Säule von 70 g Silicium« dioxidgel (0,05 - 0,2) (Durchmesser der Säule 2,5 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 2_S5 1 Äthylacetat _s wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt» Man verdampft die Fraktionen 9 ·* 23

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 ^5751012

bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne und gewinnt 3 g 3-^2-Acetamidomethyl-1,2,4-"fchiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl/-2~benzhydryloxycarbonyl-»7-Z2~metb.os:yiinino~2-(2-tritylamino-4-tMazolyl)-acetaraido^-8-oxo«-5-oxid-5-'thia--1-aza-bicyclo/4.2.Q7oct-2~en, syn-Isomeres, S-Form, in Form einer braunen Heringe·

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700

BMR-Protonenspektrum

(350 Mis, CDCl₃, d" in ppm, J in Hz)

1,97 (s, 3H, -GOCH₃); 3,30 und 4,15 (2d, J = 18, 2H, "SCH₂-);

4,08 (s, 3H, "OCH₃); 4,64 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,72 (AB₅ 2H, -CH₂IiHCO-); 6,14 (ad, J = 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,72 (s,

1H, H des Thiazole); 6,97 (s, 1H, -COOCH-)

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 3 g 3-Z"(2-Acetaniidomethyl-*1,3,4-thiadiazol-5-yl) -°2~thiovinyl7-'2--benzhydryloxy-

acetamido_7-8-os:o-5-o3;id-5-tliia-1-aza-bicyclo^4.2.07oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in 29 ecm Methylenchlorid fügt man 1,1 ecm Dirnethylacetaiaid und 0,519 ecm Phosphortrichlorid und rührt anschließend 1 h bei -10 ⁰C, Man gießt das Gemisch in 250 ecm Äthylacetat, wäscht mit 25.0 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet über natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne« Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0_s04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm)* Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Athylaeetat-Cyclohexan (80-20 VoI) unter einem

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 O 1 O ^ 1 ' 51 510 12

« 209 -

Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft zur Trockne bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHgi 2,7 kPa) die Fraktionen 11-21 und gewinnt 2,1 g Acetamido~-1,3,4~thiadiazol«5-yl)-=2

syn-Xsomeres, E~Form, in Form einer gelben Meringe.

«»1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 34OO_t 3280, 1785. 1720, 167Ο, 1530, 1495, 1370, 1040, 945, 755, 700

miR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, ό in ppm, J in Hz)

2,0 (s, 3H₅ -COCH₃); 3,58 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-);

4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CHgflHCO-); 5,10 (d, J a 4, 1H, H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,55' (t, J « 5, 1H, -IiHCO-); 6,76 (s, 1H, H des ihiazols); 7,0 (s, 1H, -COOCHC) j 7,05 (s, 1H, -HH-C(C^H₅) ); 7,18 (d, J = 16,

1H, -CH=CHS-)

Jlan löst 2,1 g 3-/X2-Acetaiaidomethyl)-1,3s4-thiadia2ol-5-yl)-2~thioviny3j7-2-benzhydryloxycarbonyl-»7i-/2--nethoxyiinino-2--(2~

2.Q7oct-2-en, syn«Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm Ameisensäure j fügt 12 ecm Wasser zu und erwärmt 30 Minuten auf 50 Ce Das auf etwa 20 C gekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und bei 50 ⁰C unter verringertem Druck (0,05 inmHg; 0,007 kPa) zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen und das Lösungsmittel wird.bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) vertrieben;

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 210 -

man wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und nimmt dann den Rückstand in 50 ecm Äthanol unter Rückfluß auf. Man filtriert in der Wärme, um einen geringen Anteil an unlöslichem Material abzutrennen, konzentriert auf 20 ecm unter verringertem Druck (20 inmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und filtriert. Nach dem Trocknen erhält man 0,75 g 3-/X2-Acetamido«=inethyl-1,3»4-thiadlasol-5-yl)-2-thiovinyl/-7-Z²"(2~amino~4-thiasolyl)-»2-iaeth-

syn-Isomeres, E-Porm, in Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektruia (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1.040

KMR-Pro t onenspekt rum

(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)

1,90 (s, 3H, -COCH₃); 3,68 und 3,92 (2d, J =18, 2H, -S-CH₂-)

3,87 (s, 3H, -OCH₃); 4,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 4,60 (AB

Grenze 2H, -CH₂BHCO-); 5,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7);

6,75 (s, 1H, -OCH₃); 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,20 (s,

3H, -M₃ ⁺); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS»); 9,63 (d, J = 9, 1H,

-COM-)

Das 2-Acetamiaomethyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol kann hergestellt werden nach der Methode der JA-PA 76 808 57.

Man rührt bei 50 ⁰C unter Stickstoff während 24 h ein Gemisch von 10 g 2-Benzli5>'dryloxycarbonyl-7-"Z2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamido7-8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo^4.2_eo7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, 200 ecm Dimethylformamid und 5,75 g des Natriumsalzes von 1~(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-rnercaptotetrazol.

1. 10. 1980

AP C 07.D/221 267

22 1267 57 510 12

Man verdünnt mit 200 ecm Äthylacetat und 200 ecm Wasser, dekantiert, wäscht mit dreimal 200 ecm Wasser und 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, filtriert und konzentriert unter 20 mmlig (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne, Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Silicium- · dioxidgel (0,04 -.0,6; Säulendurchmesser 6 cm_s Höhe 30 cm). Man eluiert mit 3»8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 YoI) und 4,6 1 eines Gemischs von'27-75» wobei iaan Fraktionen von 120 ccmgewinnt· Man konzentriert die Fraktionen 40 - 69 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und gewinnt 3,4 g 2»Benzhydi^-lo;xycarbonyl~3~{Z"1~(2~2-dimeth~ oxyäthyl)-5*-tetrazolyl/--2-thiovinylj~7-/2-inethoxyimino-2-(2·· tritylaMno-4-thiazolyl)-acetamidQ/~8-oxo~5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4«2.07oct-=-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe, die als solche in den folgenden Ar-= beitsgängen verwendet wird,

λ tan behandelt bei «8 ⁰C während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 3_S37 g 2~Benzhydryloxycarbonyl«3~^Z"i~(2,2dimethoxyät.hyl)-5-tetrazoly3_i7-2'-tiaiovinyl^--7--Z2-methoxyiiiiino-2~(2-· tritylaiaino-4- thiazolyl) -acetamidq7»8*-oxo~5-oxid-5-thia-1 asa-bicyclo/4.2«07oct-2-en, syn-Isomeres, 3~Form, in 25 ecm iiet.hylenchlor.ia und 1,31 ecm Dirnethylacetamid mit 0,58 ecm Phosphoi'trichlorid* Idan verdünnt mit 75 ecm Methylenchlorid, .wäscht mit zweimal 50 ccEJeiner halbgesättigten Natriumbicar-· bonatlösung und zweimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 0 zur Trockne· Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciuradioxidgel. (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser4 cm, Höhe 20 cm)«, Man eluiert mit 1,8 1 eines Cyclo~ hexan-Athylacetatgemisches (50-50 VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt, unter einem Druck von 40 kPa _β Han verdampft die Fraktionen 16 - 24 zur Trockne und gewinnt 1,1 g 2~Benshydryloxycarbonyl«3*-//"i*-(2-2-diEiethoxyäthyl)-5-tetra-

1. 10α 1930 . AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510 12

- 212 -

zolyl/-2-thiovinylj~7~^2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-. thiazolyl) -ace tamido7->8«-oxo-5-thia--1 -a za-bi cyclop, 2. 0_7oct-2-en, syn-IsoBieres, E-Porm, in Pona einer cremefarbenen Meringe«

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705

HHR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, «fin ppm, J in Hz) 3,31 (s, 6H, -0(0CH₃)₂); 3,65 und 3,91 (2d, J = 18, 2H,

-SCH₂-); 3,83 (s, 3H, SNOCH₃); 4^S (d, J = 6, 2H, ilTCHgCH-) ;

4,70 (t, J = 6, ^HCH₂CEX); 5,23 (d, J = 4, Hg); 5,78 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,74 (s, H des Thiazole); 6,96 (s, -COOCHC); 7,02 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -IH-);

9,60 (d, J = 9, -EHCO-)

Man erwärmt während 30 Minuten auf 50 C eine Lösung von 1,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3™/Zi-(2,2-dimethoxyäthyl)-5·" tetrazolyl7-2-thiovinylj-7-/2-nethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-th.iazolyl)-acetaniidQ7-8-oxo-5-"thia~1-aza-bicyclo/4»2#Q7oct-2»en, syn-lsomeres, Ξ-Porm, in 42 ecm Ameisensäure. Man konzentriert unter 0,05 raciHg (0,007 k?a) bei 30 ⁰C zur Trockne, nimmt in 100 ecm Aceton auf, konzentriert erneut unter 20 inmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang viermal«, Der gelbe Pest stoff wird unter Rückfluß in 30 ecm Aceton behandelt, man läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,43 g 7-Z2-(2-Ainino-4-thiazolyl)-2-nietho3i:yimino-acetaniido7-2-carboxy-3-iZi'"(2,2-dimethOx3'-äthyl)-5«tetrazoly]_s7-2»»thiovinyl^-8«-oxo«-5-thia~1-aza-bicyclo/4*2«.07~ oet~2~en, syn-lsomeres, E-Porm, in Porai eines gelben Pulvers.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 26?

2 212 6 7 ^{57 51}° ¹²

- 213 -

Infra rot Spektrum (IQBr), charakteristische Banden (cm" ) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

KMR-Protonenspektrum

(350 LIHz, CP CO₂D, <f in ppm, J in Hz)

3,61'(s, 6H, ^C(OCH₃)₂); 3,92 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4_$31 (s,

3H, =KOCH₃); 4,73 (d, J =6, 2H₅ ^NCH₂-); 5,0 (t, J = 6, 1H,

-CH₂-CHO; 5,38 (d, J = 4, Hg); 6_sO5 (dd, J = 4 und 9, H₇); 7,16 und 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H des Thiazols)

Das Natriumsalz des 1-(2,2~Dimettaoxyäthyl)-5-mercapto-tetrazols kann auf folgende VJeise hergestellt v/erden:

Man erwärmt unter Rückfluß eine Lösung von 65 g Hatriumazid in I68O ecm 95 %igen Äthanol· Man fügt tropfenweise unter Rühren während 1 ta. 30 Min» eine Lösung von 147,2 g 2,2-Dimethoxyäthylisothiocyanat in 320 ecm 95 %igem Äthanol zu und erwärmt 12 h unter Rückfluß, Man konzentriert bei 40 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 600 ecm Aceton auf, filtriert und fügt 1 1 Diäthyläther zu. Man leitet die Kristallisation ein und fügt erneut 2,5 1 Diäthyläther ζυ._β Man läßt bei 20 ⁰C 24 ta. stehen und filtriert,, Nach dem Trocknen gewinnt man 208,2 g des ITatriumsalzes von 1-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercaptotetrazol als Hydrat.

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3480, 3220, 2840, 1660, I400, 1290, 1115, I070, 1025, 790

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267

22126? 57 510 12

- 214 -

Be zaigsbei spiel 24

Man erwärmt auf 60 ⁰C während 4 h ein Geniisch von 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo~5~oxid-3-'(2-tosyloxyvinyl)-7-^2-(2~tritylaaino~4-*thiazolyl)~2-vinyloxyimino-acetamidq7~5*- thia-1-aza~bicyclo^4,2,07oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Form, 5 ecm Dimethylformamid, 0,1 g 5-Mercapto-i-methyltetrazol und 0,15 ecm IT,lJ«Diisopropyläth.ylamin» Man nimmt in 50 ecm Äthylacetat auf, wäscht mit 50 ecm Wasser, 50 ecm 0,1 n-Chlorvvasserstoffsäure, 50 ecm einer halbgesättigten Batriumbicarbonatlösung und 50 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet über natriumsulfat j filtriert uni konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von.50 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,02) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (90-10 YoI), unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 18 - 42 werden un~ ter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt so 0,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£{ 1 -»methyl-5-"tetrazolyl)-2-thiovinyl/«-8-oxo-5-oxid-7-Z2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidq7-5-thia-1-aza-bicyclo- ^4.2«07oct«2~en, syn-Isomeres, B-Form, dessen Charakteristika im folgenden angegeben sind:

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, I64O, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760

UMR-Protonenspektrum

(350 LIHz, CDCl₃), /in ppm, J in Hz)

3_S31 und 4,03 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,92 (s, 3H, -CH₃);

4_S26 (dd, J = 2 und 6, 1H, _rag>C=C(*" ); 4,76 (dd, J « 2 und

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267 57 510 12

- 215 -

U, 1H,^C=OCj₁); 4,67 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,18 (dd, J =

4 und 9, 1H₁ H""in 7); 6,73 (s, 3H₁. H des Thiazole); 6,95 (a,

1H, -COOCHO; 7,0 (d, J = 15, 1H₁ -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 4

und 6, 1H₁- -OCH=); 7,10 (s, 1H₁ ^CIH-); 7,58 (d, J = 15, 1H₁ -CH=CHS-)

Man behandelt bei -»10 ⁰C während 20 Minuten eine Lösung von 3 g 2-3enzhyryloxycarbonyl-3-Z"( 1~methyl~5~>tetrazolyl)-2~thio~ viny2y~8KSCH»5~O2±ch7/2*-( 2- fcritylamino-4-thiazolyl) -2-vinyloxyiraino-acetaiaidq7-5-t.hia-1-aza-bicyclo^7i.,2,0/oct~2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in 31,7 ecm Methylenchlorid und 1,22 ecm Dimethylacetamid mit 0,554 ecm Phosphortrichlorid· Man gießt das Gemisch in 25 ecm Äthylacetat ein, wäscht mit 250 ecm einer gesättigten liatriumbicarbonatlösung, 250 ecm Y/asser und 250 ecm einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmlig (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, Man fixiert das Produkt an 10 g Siliciiiindioxidgel (0,06 - 0,2) und Chromatographiert an einer Säule von 30 g (Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) (Säulen« durchmesser 1,5 cm)» Man eluiert mit.250 ecm eines Cyclohesan-Athylacetatgeaischs (80-20 VoI), 250 ecm eines 70-30 (VoI)-Gemischs und 250 ecm eines 60-40 (Yol)-Gemischs und gewinnt Fraktionen von 60 ecm* Man konzentriert die Fraktionen 5 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und gewinnt 1,92 g 2~Benshydryloxycarbonyl-3--ZT "5 "^ethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl/ —8-oxo-7 ^fZ^i 2~tritylainino.«-4-thiazolyl) -2-vinyloxy« iininoacetaFiidoy'-S-thia-i-aza-bicyclo/^« 2*O/Oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in Form einer cremefarbenen LIeringe«

Rf = 0,58 /Siliciumdioxidgel-Ohroiaatographieplatte, Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 YoI)J

.1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 S? ^{57 51}° ¹²

- 216 -

Man rührt bei 50 ⁰C während 15 Minuten ein Gemisch von 1,92 g 2-Benzhy dryi oxy carbonyl ~3~Z^ ^ ~^me''^;nyl""5-te trazolyl)-2-thioviny]_l7»8-oxo~7Z2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl )~2-vinylos:yiminoacetairad^-5-thia-1-aza~bicyclo^.2.0/oct-»2-en, syn-Isomeres, E-Form, 15 ecm Ameisensäure und 7 ecm Wasser. Man filtriert und konzentriert bei 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne«. Man nimmt das verbleibende Öl in 100 ecm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel unter 20 mmHg, 2,7 kPa, bei 20 ⁰C und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal. Man nimmt in 100 ecm Äthanol auf, erwärmt unter Rühren unter Rückfluß,· läßt abkühlen und filtriert. IJacn dem Trocknen gewinnt man 0,72 g 7Z?-(2-Amino-4-·thiazolyl )-2-vinylO3cyimino--acetainidq7-·

thia-1-asa-bicyclop.2·pJOct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form, eines gelben Pulvers.

Infrarotspektruin (KBr), charakteristische Banden (cm*** ) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530, 1380

JJMR-Protonenspektruin

(350 !IHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hs)

3,64 und 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -CH₃);

4,22 (dd, J = 2 und 6, 1H_1-^C=CcS); 4,65 (dd, J =2 und 14, j^C!=C4_T ); 5,22 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 und 9, 1H, ΪΓ in 7); 6,75 (s, 1H, H des Tliiazols); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 und 14, 1H, -OCH=CH₂); 7,13 (d, J= 16, 1H, sCHS-); 9,83 (d, J = 9, 1H, -COlJH-)

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12 - 217 -

Man rührt 1 h bei 60.⁰C und unter Stickstoff ein Gemisch von 1,16 g 7-Amino~2-benzhydryloxycarbonyl«»8-oxo-5-"Oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)~5-tMa«-1-aza~bicyclo/4.2.0_7oct-»2-en, E-Porm, (erhalten wie in Beispiel 19 beschrieben), 35 ecm Dimethylformamid, 1,67 g 5-/£-Methoxyinano»2~(2-tritylamino-4-thia-· zolyl)-acetylthio7-2-methyl~1,3,4-Thiadiazol, syn~Isomeres, und 0,35 ecm ΙΤ,ΪΤ-Diisopropylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 140 ecm Äthylacetat, wäscht die lösung mit dreimal 70 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 nnaHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 25 ecm Methylenchlorid auf, fügt 5 g Silicium&ioxidgel (0,06 - 0,2 rom) zu, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 inmHg (2,7 kPa)zur Trockne und bringtdas Pulver auf eine Säule von 35 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 100 ecm eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisc.hs (80-20 VoI), 250 ecm eines 60-40-Geinischs (VoI), 500 ecm eines 40-60 Gemische (VoI), 500 ecm eines 20~80 Gemische (VoI) und 500 ecm reinem Äthylacetat j wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die Fraktionen 17 - 26. zur T-rockne und gewinnt 0,56 g. 2-Benshydryloxycarbo*

amiao7-3-/"C2-methyl-1,3_s4 oxo-5~oxid-»5-thia-1~aza-bicyclo£2-,2.07oct«2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in der Porm einer rosafarbenen Meringe.

••1

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm )

3380, 1800, 1725, 1680^ 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750

MLR«=Pro t onens pe k t rum

(350 IEHz, CDCl₃, (fin ppm, J in Hz) 2„72 (s, 3H, -CH₃); 3_S28 und 4,08 (2d, J = 18,'2H,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 57 510.12

- 218 -

4,07 (s, 3H_S "OCH₃); 4,60 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,16 (dd, J β 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazole); 6,95 (b, 1H, -COOCH-.); 7,07 (s, 1H, -IH 0(0^)3); 7,23 und 7,33 (2d, J = 16,'-CH=CH-)

Zu einer Lösung von 5,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Z2-methoxyimino~2-( 2-tri tylamino-4-thiazolyl) -acetamido/ -3-Z"( 2-methyl-1,3,4-thiadiazol»5-yl) ~2-th.ioviny!lJ^r-8-oxo-5«-ozid-5-thia~1->aza-»bicyclo/4_<,2.0/oct-2~en, syn-Isomeres, Ξ-Form, und 2,1 ecm Dirnethylacetamid in 50 ecm Methylenchlorid fügt man bei -8 ⁰C und unter Rühren 0,93 ecm Phosphortrichlorid» Man rührt 1 h bei «8 C und verdünnt das Gemisch mit 1 1 Äthylacetat, wäscht mit zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Hatriumbicarbonatlösung und zweimal 250 ecm einer halbgesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 minHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das in 50 ecm eines Gemische von Cyclohexan-iithylacetat (40-60 VoI) gelöste Produkt wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Säulendurchraesser 5 cm) Chromatographie rt α Man eluiert mit 3 1 des vorstehenden Gemischs unter einem Druck von 4 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen TO - 20 werden bei 20 ⁰C unter 20 mmlig (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert* Man gewinnt 2,69 g 2«Benzhydryloxycarbonyl-7-^2-methoxyiiaino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)~acetanidcJV3~ZX2~methyl->1,3 >4-thiadiazol-5~yl)~ 2-thiovinyl7-»S«-oxo-5"thia-1-aza-bicyclo^4,2.07oct-2-en, syn-Isomeres, E-=Form, in der Form einer gelben Meringe«

Infrarotspektrum.(CHBr^), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755

26?

1·. 10. 1980 .AP C 07 D/221 267 57 510 12

IMR-Protonenspektrum

(350 IiHz, CDGl₃, /in ppm, J in Hz)

2,75 (s, 3H, -CH₃); 3,60 und 3,69 (2d, J .= 18, 2H, -₂

4,09 Cs, 3H, -OCH₃); 5,09 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,93 (dd, J β 4 und 9, 1H, H in 7); 6,75 Cs, 1H, H des Thiazole);. 6,98 Cs, 1H₅ -COOCI-K); 7,0 Cs, 1H, -M-C(C₆H₅) ); 7,22 (d, J = 14, IH, -.CH=CH-S-)

Man rührt bei 50 ⁰C während 15 Minuten ein Gemisch von 2,37 g

4-thiazolyl)~acetan&do7-3ZI2~methyl~1,3»4-thiadiazol-5-yl)-2~thiovinylJ^-3-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo£4o 2« 0/oct~2-en, syn™ Isomeres, 3-Porm, in 30 ecm Ameisensäure, die mit 14 ecm Wasser versetzt ist. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 16 ecm Wasser und filtriert«, Man konzentriert das Piltrat bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,07 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit dreimal 50 ecm Äthanol.auf, wobei man jedesmal zur Trockne konzentrierte Der erhaltene Peststoff wird bei 50 ⁰C in 35 ecm Äthanol während 25 Minuten gerührte Man filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm Äthyläther und trocknet. Man ge«· winnt 1,18 g 7-Z2-(2-Aiaino-4-thiazolyl)-2«-niethoxyimino-acetainido7-2-carboxy-3-^[2-iaethyl-1.,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thio-8-oxo-5-thia-1-aza~bicycloZ4_e2«07oct-2-»en, syn-Isome-B"=Porm, in der Porin eines gelben'Pulvers*,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 34OO_f 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940

MvIR-Protonenspektrum

(350 LHIs₅ DIISO dg5 6 in ppm, J in Hz) 2,74 Cs, 3H_S -CH₃); 3,67 und 3,94 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 Cs, 3H, -OGH₃); 5,21 (d, J ».4, 1H, Ein 6); 5_?80 (2d₅ J =: 4 und S₉ 1H, H in 7); 6,75 Cs, 1H, H des Thiazole); 7,12 und 7,17 (2d, J _B 16, 2H, "CH=CHS-); 7,20 Cs, 211» '9,63 Cd, J = 9, 1H, -COl]H-)

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

22 1287 5751012

- 220 -

Das 5"/2-Methoxyimino-2~(2»tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio7-2~methyl-1,3 >4~thiadiaaol, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf 4 ⁰C gekühlten Lösung von 8,88 g ^2-Methoxy« imino~2~( 2-tritylamino-4-thiasol3?'liy~essigsäure» syn-Isomeres, und 2,64 g 5~iiercapto~2-methyl-1,3>4-thiadiazol in 200 ecm Äthylacetat fügt man unter Rühren auf einmal 4,96 g NiH-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 4 h bei 4 ⁰C, filtriert die Suspension, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser, zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 20 ecm und filtriert. Das Piltrat wird mit 200 ecm Petroläther verdünnt, man filtriert und gewinnt 6,2 g gelbes Pulver, das dem erwarteten Rohprodukt entspricht.

Die Reinigung erfolgt in folgender Weise:

Man behandelt das vorstehende Produkt mit 200 ecm Cyclohesan unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, konzentriert das Piltrat auf 30 ecm (bei 20 ⁰C unter 20 mmHg; 2,7 kPa), filtriert und gewinnt 4,5 S 5-^2-Uethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylt.hiq7-2-metliyl~1,3i4-thiadiazol, syn-Isomeres.

HTJR-Protonenspektrum (80 MIz, CDGl₃, J in ppm, J in Hz)

2,85 (s, 3H,-CH₃); 4,08 (s, 3H, ^TOCH₃); 6,60 (s, 1H, H

des Thiazols)

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, I050, 900

1. 10.1980 AP C 07 D/221.267 57 510 12 - 221 -

Bezugsbeispiel 26

Man fügt 0,18 g Thioharnstoff zu einer Lösung von 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-hydro35:yiinino-3~oxo-butyramido) -3-/12-nie thyl-1,3 , 4-thiadiazol~5-yl) -2-thioviny3j-8-oxo-5-thia-1-aza~bicyclo£ij-,2«Q7oct~2-en, syn-Isomeres, S-Pona₅ in 25 ecm Äthanol, 25 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Wasser und rührt 4 h. bei 20 C, Die Lösung wird unter ver~ ringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa)sur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand mit 10 ecm Wasser, bringt den pH-Wert mit einer ITatriumbicarbonatlösung auf 7» filtriert die Ausfällung, wäscht sie mit 5 ecm Wasser und trocknet sie. Man erhält 1,3 g eines hellbeigen Peststoffs, der in 10 ecm Chloroform gelöst wird* Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu 100 ecm Isopropyläther unter Rühren gefügte Das unlösliche Material wird filtriert, erneut in 25 ecm Tetrahydrofuran gelöst, die gebildete Lösung wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und bis auf ein Volumen von 5 ecm unter verringertem Druck (20 ramHg; 2,7 kPa) konzentriert. Man fügt zu dieser Lösung 25 ecm Äthylacetat. Der gebildete Peststoff wird filtriert, mit 10 ecm Athylacetat gewaschen und getrocknet· Man erhält so 0,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^2-iiydroxyimino-2-( 2-amino-4*-1 hiazolyl) -ace taiaidq7-3-/J 2~ methyl-1.,3»4-thiadiazol-5-yl)'-2-thiovinyl7-'8-o3:o-5«thia-1-aza-bicyclo,£4#2.Q7oct-2~en, syn-i some res, E»!Fonn in Form eines beigen Feststoffs»

—1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3200, 310O₅ 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 67 ^{5T 51}° ¹²

- 222 -

OTlR-Protonenspektrum.

(350 MIIz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz)

2,71 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,72 und 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-)

5,28 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,80 (s, 1H, H des Thiazole); 6,98 (s, 1H, -COOCHO; 7,05 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-);

9,65 (d, J = 9, 1H, -COM-); 11,85 (s breit, 1H, »ΒΌΗ)

Man löst 0,3 g 2-Benzhydrylosycarbonyl-7-/2-hydroxyimino-2-( 2~aaino-4-thiazolyl) -»acetamido/ -3-/T 2-äthyl-1,3,4-t hiadiazol 5-yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloZ4«2.0_7oct-2-en, syn-I some res, S-Form, in 6 ecm 98 feiger Ameisensäure, Man fügt 6 ecm destilliertes Wasser zu und bringt während. 15 Minuten auf 60 ⁰C, Me trübe Lösung wird abgekühlt, in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert, und das Piltrat wird unter verringertem Druck (20 imaHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft» Man fügt 10 ecm Äthanol zum Rückstand, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und bringt anschließend die Suspension des Rückstands mit 10 ecm Äthanol zum Rückfluß, kühlt ab, filtriert und trocknet unter verringertem Druck (0,5 ramHg; 0,07 kPa), Man erhält so 0,07 g 2-Carboxy-7-^2~hydro;cy-imino-2-( 2-amino-4-thiazolyl )-acetainidQ7-3-Z( 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl7~8-ozo-5-thia-1-aza-bicyclo^!-.2.07oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Porm, in Porm eines gelben Peststoffs,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3600, 2200, 1770, 1660, I63O, 1530, 1390, 950

HfaR-Protonenspektrum (350 IuIIz₅ DLISO dg, ei in ppm, J in Hz) 2,74 (s,. 3H₅ -CH₃ Het); 3,64 und 3,90 (2d, J = 18, 2H,

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 9 9 1 9 Bl 57 510 12

ddi dt*/ _ ₂₂₃ _

-SCH₂-); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7);-6,65 (s, H, H des Thiazols); 7,08 (s breit, 2H,. -M₂); 7,10 und 7,20 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J = 9, Hi, -COM-); 11,28 (s breit, 1H, =ΪΙΟΗ)

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl«7-(4-broia-2-hydroxyimino-3-oxobutyramino )-3-ZX 2-methyl-1,3,4~thiadiazol~5-3^rl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4»2»07oct-2-en-syn-Isomeres, E-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man suspendiert bei 10 ⁰C 1,8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~ (4-^ebrom-3-oxo~butyramido)-3-/i[ 2-me thyl-1,2,4-thiadiazol»5~ yl)-»2-=thiovin3^l7-8~oxo-5^rathia~1-"aza~bi cyclop. 2.07oct-2-en, syn~Isomeres, in einem Gemisch von 23 ecm Tetrahydrofuran und 4,7 ecm Wasser» Man fügt anschließend 7,8 ecm Essigsäure zu, kühlt auf 0 ⁰C mit Eis ab, fügt eine Lösung von 0,187 g Natriumnitrit in 2,3 ecm Wasser zu und läßt das Reaktionsge«* misch während 4 h auf 20 ⁰C ansteigen. Die erhaltene Lösung wird mit 150 ecm Eiswasser verdünnt« Die Ausfällung wird filtriert, in 100 ecm Äthylacetat gelöst, die organische Phase wird zweimal mit 25 ecm einer gesättigten Uatriumbicarbonatlösung, zweimal mit 25 ecm einer gesättigten natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 minHg; '2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Ivlan erhält so 1,5 g-2-Benzhydrylpxyearbonyl«-7-

3-/X 2-methyl-1,3,4-

/3-.2«>07oct~2-»enj syn-Isomeres,. E-Porm, in Form eines braunen Peststoffs.

—1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 87 57 510 12

- 224 -

IMR-Protonenspektrum

(350 MHs, CDCl₃, ti in ppm, J in Hz)

2,76 (s, 3H, -CH₃HeI;); 4,53 (s, 2H, -COCH₂Br); 5,12 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd_s J = 4 und 9, 1H, H in 7); 7,02 (s, 1H, '-00OCH); 9,43 (d, J = 9, 1H, -COM-); 16,50 (s breit, 1H,

Eine Lösung von 5,79 g Brom in 3,53 ecm Methylenchlorid wird tropf en?/eise zu einer Lösung von 3,04 g Diketen in 3,53 ecm Methylenchlorid bei -»30 C während 35 Minuten gefügt. Diese Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Man entnimmt ein Zehntel dieser Lösung und fügt es tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,38 g 7-Ainino-2-" benzhydryloxycarbonyl-3-Ζΐ2-methyl~1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-tMoviny17-8-0X0-5-thia-1-aza-bicycl0^4»2.Q/oct-2-en, syn-Isoraeresj und 1,11 ecm Bis-trimethylsilylacetamid in 20 ecm Äthylacetat bei -15 ⁰C während 10 Minuten, und die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Man fügt darauf 20 ecm Wasser zu, dekantiert, wäscht die organische Phase dreimal mit 10 ecm einer gesättigten ITatriumchloridlö-» sung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und konzentriert sie unter verringertem Druck (20 imnEg; 2,7 kPa) zur Trockne· Man erhält so 1,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-3-oxo-butyraEiino )-3-/T 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl )· 2-thioviny3j^f-8-oxo-5-thia-1-aza~bicyclo/^_e2.o7oct-2-en, syn-Isomeres, in der Form eines braunen Peststoffs.

Infrarotspektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm ) 1780, 1720, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700

MiR-Protonenspektrum

(350 UHz, CDC1„_S / in ppm, J in Hz)

2₅75 (s, 311, -CH₃ heterocyclisch); 3,58 und 3,84 (2d, J = 19, 2H₅ -SCH₂-); 3,75 (s, 211, -COCH₂CO)j 4,03 (s, 2H, -CHgBr);

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221 2 67 57 510 12

- 225 -

5,04 (d, J = 4, 1H, H in β); 5,85 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,98 (s, 1H, -COOCHC)

Das 7*-Amino«2-benzhydryloxycarbonyl-3-_</(2-methyl~1,3,4-t.hia-

oct-2-en, S-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

Zu einer Suspension von 9,2 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-=7~t-> butoxycarbonylamino-3"β. 2-methyl~1,3,4~thiadiazol«5~yl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1«aza«bicyclop··2_eQ7oct~2-en, E-Isomeres, in 138 ecm Acetonitril, fügt man bei 35 ⁰C während 3 Minuten eine Lösung von 8,43 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 46 ecm Acetonitril« Das Gemisch wird homogen und man hält 40 Minuten bei 38 C und gießt anschließend dieses Gemisch in eine Lösung von 7,44 g latriumbicarbonat in 600 ecm Wasser ein. Das Gemisch wird mit 300 ecm Äthylacetat und anschließend mit dreimal 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen"werden vereint, mit 100 ecm einer gesättigten Uatriumbicarbonatlösung und anschließend mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumehloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und unter verringertem Druck (20 malig; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 6₅8 g 7-Ainino-2~benzhj^drylox5^carbonyl~3-£¹(2"-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-»thiovinyl7-8~oxo»5-thia-?1-aza~bi-> cyclo/4*2.07oct-2-en, E-IsomereSj in Form eines braunen gummiartigen Produkts.

Infrarotspektrum (ICBr)₅ charakteristische Banden (cm"" ) 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

2212 67 ⁵⁷⁵¹° ¹²

- 226 -

KKR-Protonenspektrum

(80 MHz, CDCl₃, cf in ppm, J in Hz) 2,72 (s, 3H, -CH₃ heterocyclisch); 3,46 (s breit, 2H,

-SCH₂-); 4,77 (d, J = 4, 1H, Bin 6); 5,00 (d, J = 4, 1H,

H in 7); 7,00 (s, 1H, -COOCIK); 7,18 (s breit, 2H, -CH=CH-)

Das 2-Benshydryloxycarbonyl«7-t-buto2:ycarbonylainino~'3~/{"( 2-methyl-1,3,4~thiadiasol«5-yl)~2-thiovinyl/~8-oxo-5-th±a-1-aza-bieyelo£"4_e2,07oct-»2-en, S-Isonieres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 17 g 2~Benzhydrylos:ycarbonyl-7~t~buto:£ycarbonylamino-3-/T2-methyl-1,3,4"thiadiasol-5"'yl)~2-thio-=

Isomeres, und 10,9 ecm Dimethylacetamid in 170 ecm Methylen-Chlorid fügt man bei -10 C während 5 Hinuten 4,7 ecm Phos« phortrichlorid und hält 1 ta. bei -10 ⁰C, Das Reaktionsgemisch wird mit 2000 ecm Äthylacetat von 0 C verdünnt, dreimal mit 250 ecm gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und mit 250 ecm einer gesättigten !Tatriumchloridlösimg gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand v/ird an einer Säule von 291 g Siliciumdioxidgel (0,063 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 37 cm) chromatographiert, v/obei man mit 3 1 eines Hethylenchlorid-Äthylacetatgemischs (92,5 - 7,5 VoI) eltuart und Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 12 - 29, die das Produkt enthalten, werden unter verringertem Druck (20 mmHG; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man erhält so 9,25 g 2-Benzhydrylo:cycarbonyl-7-t-butoxycarbonyland.no-3-ü 2-methyi-i, 3 ₅ 4~thiadiasol->5~yl) ~2~thiovinyl7-8~ oso-'5^rathia~1-aza-'bicyclo/4«i.2.07oct«2«-en, E-I some res, in Form eines hellen gelben Peststoffs_e

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2212 67 _-₂₂₇_ 57 510 12

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700

EKR-Protonenspektrum (80 MHz, CDCl-, <f in ppm, J in Hz)

1,50 (s, 9H, (CHJ₃O-.); 2,75 (s, 3H, -CH heterocyclisch); 3,68 (s breit, 2H, -SCH₂-); 5,03 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,28 (d, J = 9, 1H, -COiH-); 5,65 (dd, J « 4 und 9, 1H, H in 7);

7,00 (.1H, s, -COOCHC)

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylamino-3~/l2~ methyl-1,3, 4-tliiadiazol«5-yl) -2~thiovinyl7«'8=oxo~5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo/4*2.Q_7oct-2-en, B-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

Man erwärmt bei 60 G während 2 h eine Lösung von 20 g 2-Benzhydryloxyearbonyl~7~t~butoxycarbonylamino~8-oxo-5-"OX.id-»3~ (2"tosylox^^Tinyl)-5'°thia~1~asa-bicyclo/4#2.07oct-2~en, E-Isomeres, 4,87 g 2-Methyl-1,3>4-thiadiazolin-5-tliion und 5,04 ecm Diisopropyläthylainin in 300 ecm Dimethylformamid· Das Gemisch auf 2000 ecm Eiswasser gegossen, mit 2000 ecm und anschließend 500 ecm Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen v/erden vereint, mit 250 ecm einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung, mit viermal 250 ecm destilliertem Wasser und anschließend mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchlorid-» lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert« Man erhält so 17 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-buto3!:ycarbonylaii&no-3-/t2-Eiethyl~1,3,4~thiadiazol-5-yl)-2-tMovinyl7-8~oxo-5-öxid-5-thia-1-aza-b.icyclo_JA,2#07oct~2-en, B-Isomeres, in der Form eines braungrünen gummiartigen Produkts» Man löst erneut in 60 ecm Ithylacetat, fällt mit 60 ecm Isopropyläther aus, filtriert und trocknete Llan erhält so das erwartete Produkt in der Form eines gelben Pulvers«

1. 10. 1980.

AP C 07 D/221 267

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm "" ) 3410, 1795, 1720, 15.00, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700

HMR-»Protonenspektruin (350 EHz, CDCl , ei in ppm, J in Hz)

1,50 (s_s 9H, (CH₃O₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,30 und 4,15

(2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,7 5,9 (m, 2H, -COHH- und H in 7); 6,97 (s, 1H, -COOCHc); 7,53 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-)

Man löst 0,51 g 7^Amino~2~carboxy~3~Zt 1-^me^hyl^CT5--tetrazolyl)

Form, ±21 einem Gemisch von 10 ecm Wasser, 0,63 g Hatriuiabicarbonat und 7,5 ecm Aceton, Man kühlt auf -8 ⁰C ab und fügt tropfenweise während 5 Minuten eine Lösung von 0,363 g 4— Brom-2—methoxyiinino-3-O2:obutyiylchlorid, syn-Form, in 5 ecm Aceton zu. Man rührt 50 Minuten, wobei man von -8 ⁰C auf 4-5 ⁰C erwärmen läßt« Man filtriert, verdampft das Aceton bei 20 ⁰C und 20 mmHg (2,7 k?a), verdünnt mit 50 ecm "/asser, wäscht mit 50 ecm Äthylacetat, verdünnt die wäßrige Phase mit 100 coin Wasser, fügt 150 ecm Äthylacetat zu und säuert mit einer 4 !!^Chlorwasserstoff säurelösung auf den pH—Wert 2,3 an. Man wäscht die organische Schicht mit 100 ecm einer halbgesättigten ITatriumchloridlösung, trocknet über natriumsulfat und koii: Trockne,

und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 IcPa) zur

Die Lösung des so erhaltenen- Produkts in 5 ecm Äthanol wird bei 20 ^QC zu einer Lösung von 0,11 g Thioharnstoff in 5 ecm Äthanol und 10 ecm Wasser gefügt» Man rührt 35 Minuten bei 20 ⁰C₅ stellt darauf den pH-Wert durch Zusatz von ITatriumbi-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 12 67 57 510 12

- 229 -

carbonat auf 6 ein und säuert durch Zusatz von 1 ecm Ameisensäure an, konzentriert das Gemisch bei 20 ⁰C unter 20 minHg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Mickstand mit dreimal 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (257 kPa) zur Trockne verdampft· Der Rückstand wird mit 250 ecm Äthanol unter Rückfluß extrahiert, man filtriert, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 inmHg (2,7 kPa) auf25 ecm, beläßt 15 Minuten bei 5 ⁰C, filtriert erneut und wäscht den Feststoff mit 5 ecm Äthanol und zweimal 10 ecm Äther. Man gewinnt 0,28 g 7-Z2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiniino·- ac6tamidq7-2-carboxy~3~ZI ^ -methyl-5-tetrazolyl) -2-thiovinyl7" 8-oxo-5~thia-1-aza-»bicyclo/4*2.07o^ct~2~en_> syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines gelben Pulvers,'dessen Charakteristik ka identisch mit denen des vorstehend in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Produkts sind. Das 7-Amino-2-carboxy~3-*ZT(1 -methyltetrasolyl)~2-thiovinyl7-»8-oxo-5-'thia-1->aza-bicyclo/4.2.0j^r-" oot-»2«=en, Ε-Form kann auf folgende v7eise hergestellt werden.

Man behandelt bei 50 ⁰G während 30 Minuten ein Gemisch von 3 g 7~Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-Zti-methyi-5-tetrazolyl )-2-tliiovinyl7«8-oxo-»5-thia-1-aza-bicyclo^-. 2.0/oct-2-en, E-Form, mit 105 ecm Ameisensäure und 40 ecm. Wasser. Man konzentriert bei 20 ⁰G unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt erneut mit zweimal 100 'ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, trituiert den erhaltenen Peststoff in 50 ecm Äthanol, filtriert und wäscht mit zweimal 25 ecm Diäthyläther«

Man gewinnt 1,5 g 7-An&no~2-carboxy-3-ZXi-niethyl-5-tetra-' zolyl)-2~thiovi'nyl7~8-oxo-5~thia--1-aza-bieycloZ4»2»Q7oct-2-en, Ε-Form, als Formiat,

221267

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

NMR-Protonenspektrum

(350 MIz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz) 3,64 und 3,39 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -CH₃); 5,15 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,97 und 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9, 1H, )

Das 7"AminO"=2-»benzhydryloxycarbonyl-3^roZt 1-

t/V-* JL y **· y ^^ Λ· ^^ " * ι. \y V JLX-A y J-/ ^"i^j™¹³ ^_-/«Λ. ^₁./*** J ^β y LX-L Ci ^^ I ^^C# £.tC$t^ Vj JL v

E™Porm, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

Man behandelt unter den in Bezugsbeispiel 26 beschriebenen Bedingungen 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-»7-t~butoxycarbonylamino-3-ZI1-ia©thyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^· 2. Q7oct-2-en, Ξ-5Όηα, gelöst in 80 ecm Acetonitril, mit 4,9 g p-Toluolsulfonsäurehydrat« Fach dieser Behandlung gev/innt man 5,7 g 7~Amino-»2-benzhydryloxycarbonyl-3ZIi~2iethyl-5-tetrazolyl )-2-:Siiovinyl7-8-oxo-5-thia-1-aza-bi cyclop · 2.0/-oct-2~en, E-Porrn, in der Form eines hellen braunen Peststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"* ) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705

Man behandelt bei -20 C während 10 Minuten eine Lösung von

^xb

13,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~ /*(1--methyl«"5™tetrazolyl)-2-thiovinyl/⁷~8-~oxo-5--oxid--5-thia-1-aza-bicyclo^-.2,07oct-2-en, E-Fonn, in 250 ecm LIethylenchlorid und 7,65 g Dimethylacetamid mit 11,9 g Phosphortribromid, llan gießt das Gemisch in 250 ecm einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung ein, wobei man kräftig rührt, wäscht die organische Phase mit 100 ecm einer gesättigten llatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰G unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne« Der Rückstand wird an einer Säule von 260 g Siliciumdioxidgel (0_s06 - 0,2)

2O 1 O Q.

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

(Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 32 era) chromatographiert, 1,'Ian eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI), wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt· Man konzentriert die Fraktionen 7-14 bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 8,5 g 2«-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxy carbonylamino-3-Zt 1""¹^QtLyI-5-tetrazolyl)-2-thioTinyl7-8-oxo-5-th.ia-1-aza-bicyclo/4_#2.o7oct-2-en, E-Porm, in der Form eines gelben Pulvers«

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700

Zu einer Lösung von 5,5 g 2-Benzhydrylos:ycarbonyl-7-/2-iaeth.-oxyimino-2-(2~tritylamino-»4~thiazolyl)-acetamidcJ⁷->8-oso-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-th.ia-1-aza-bicyclo/4»2«0/oct-2-en, syn« Isomeres, Ε-Form, (erhalten wie im Beispiel 27 beschrieben) und 2,08 g 5»6-Dioxo-4-(2~hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-per= hydrotriasin in 150 ecm trockenem E,ii-Dimethylformamid fügt man bei 60 ⁰C während 15 Minuten eine Lösung von ΙΤ,ΙΤ-Diisopropyläthylamin in 50 ecm trockenem Ιί,Ή-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch v/ird 3 h bei 60..⁰C .gerührt und anschließend mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 150 ecm einer gesättigten iiatriusbicarbonatlösung und anschließend mit dreinal150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet«, Nach dem Filtrieren und Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) wird der Rückstand bei 40 ⁰C zur Trockne an Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm) Chromatographiert, wobei man mit 7,5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (15-85 VoI) unter einem Druck von 40 kPa eluiert. Man gewinnt das Sluat in Fraktionen von

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 2β7

9 9 19 67 57 510 12

etwa 100 ecm« Die Fraktionen 24 - 70 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert« Man erhält 3,31 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[15*6-dioxo~4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5-6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7^e2-thiovinyl3 ~7-Z2~^methoxyiiaino-2-( 2-tritylamino-4~thiazolyl)-'acetaEiido_7~8«oxo-5-thia-1-aza~bicyclo-/_>4«2«o7oct~2~en, syn-Isomeres, E-Ponn, in der Form eines' hellen gelben Feststoffs·

Rf a 0,33; Silicium&ioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoI)

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) . 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740

HliR-Protonenspektrum ·

(350 HiIz, GDGl₃, J in ppm, J in Hs) 3,44 und 3,60 (A3, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,81 (mf, 2H,

-CH₂OH); 4,00 (s, 3H, ^TOCH₃); 5,00 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,70 (s, 1H, H des Thia-

zols); 6,81 (d, J = 15, 1Ej-CH=CH-S-); 6,90 (s, 1H,

-CH (CgH^)₂); 5,72 - 7,6 (mf, aromatisch, »COM-, -CH=CHS-,

(C₆H₅)₃ CIIH-)

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benz.hydryloxycarbonyl-3-{Z5»6-dioxo-4"(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3^c*yl7-2-thiovinylj -7-Z2-inethoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-8-oxo«5~thia-1-aza-bicyclo^4.2«o7oct-'2-en, syn-Isomeres, Ξ-Forin, in 250 ecm trockenem Tetrahydrofuran, -wird auf -50 ⁰C gekühlt und mit 11 ecm Chlorsulfonylisocyanat behandelt«. Han rührt 55 Minuten, wobei man langsam die Temperatur bis auf -5 ⁰C ansteigen läßt und fügt anschließend 150 ecm einer gesättigten Matriumbicarbonatlösung und

1. 10, 1980

AP C 07 D/221 267

22 1267 5751012

- 233 -

250 ecm. Äthylacetat zu. Die wäßrige Phase wird.mit 100 ecm Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte werden mit zweimal 100 ecm einer gesättigten ITatriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat filtriert und getrocknet· Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (30 rnmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C und dem Trocknen erhält man 2,6 g 2~Benzhydrylo2cycarbonyl-3-f£4-(2"-carbamoyloxyät.hyl)-5»6-dio2CO~1,4»5 >6--tetrahydrö~ 1,2,4~triazin-3-yl7-2-thiovinylJ .-7-if2-me t.hoxyimino-2-tritylamino-4-'thiaaolyl)-acetaiaido7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-/4.2.0_/oct-2-en, syn-Isomeres, B-Form, in Forra eines gelben Pulvers.

—1

Infrarotspektrura (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700

NMR-Protonenspektrum .

(350 KHz, DHSO dg, 6 in ppm, J in Hz)

3,30 und 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, S=NOCH₃); 4,03 und 4,11 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^ITCEgCHgOCO-); 5,24 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazole); 6,94 (s, 1H, -CH(G₆H₅)₂); 6,93 und 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Lit, 25H, aromatisch); 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -OCOIiH₂); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COlIH-C₇); 12,60 (s, 1H, SsIWT=C-OH oder sHliHC-Triazin)

Eine Lösung von 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-fA-(2-carbamoyloxyäthyl)-5,6-dioxo-i_s 4 _s 5,6-tetrahydro~1,2,4-triasin-3-yl7-2-thiovinyl3-7-'/2~methoxyimino-2-(2-trit5'-laiiiinbⁱ-4-

2-en, syn-Isomeres, E-Porra, in 47 ecm Ameisensäure wird mit 20 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 20 Minuten bei 50 ⁰C erwärmt, worauf man nochmals mit 27 ecm destilliertem

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221267

_₂₃₄_

Wasser verdünnt, Hach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ecm wasserfreiem Äthanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 inmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt, worauf der Rückstand in 40 ecm Äthanol aufgenommen wird, abgesaugt γ/ird, mit zweimal 50 ecm Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 1,5 g 7/2«(2-Amino-4~thia3olyl)~2-methoxyimino-acet~ &ιηΧάο7-3"·('£4-( 2-carbamoyloxyäthyl)-5, o-dioxo-i ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/-2-thiovinyls-»2-carboxy-8~oxo~5-thia~1~aza~bicyclo/4»2«Q7oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers«

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 220O_s 1770, 1710, 1680, 1050, 940

BMR-Pr ο t otlbvx spe k t run (350 MHz, DI5S0 dg, <f in ppm, J in Hz)

3,62 und 3₉82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =1IOGH.); 4,06 und 4,15 (2t, J = 5, 2 χ 2H, 5HCH₂OH₂O-); 5,21 (d, J = 9, 1H, E in 6); 5,73 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,50 (s breit, 2H, -OCOEH₂); 6,75 (s, 1H, H des Thiazole); 6,92 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 -7,50 (s breit, 2H, -IiH₂ Thiazol); 9,66 (d, J = 9, 1H, -COM-C₇); 12,62 (s, 1H,

-N=C-OH oder =MH-C-)

ti

Bezugsbeispiel 29

Zu einer Lösung von 18 g 2-BenzhydrylO3cycarbonyl-7-/2-methos:yiinino-2-(2-tritylaniino-4-thiazolyl)-acetamido7-8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicycloZ4.2.Q7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm (hergestellt wie vorstehend im Beispiel 22 beschrieben) in 490 ecm trockenem H,H-Diinethylformamid

1, 10. 1980 AP G 07 D/221 267 22 126? 57 510 12

fügt man bei 65 ⁰C 7 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,2,4-perhydro.tria25.in und anschließend tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 2,32 g ΪΤ,Ιί-Diisopropyläthylamin in 16O ecm trockenem !!,!!«Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 65 ⁰C gerührt und anschließend mit 2 1 Äthylacetat verdünnt und mit viermal 500 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 C konzentriert* Der Rückstand wird an 200 g Siliciumdioxidgel (0,2 « 0,04) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (20-80 VoI) eluiert und Fraktionen von etwa 250 ecm gev/innte Die Fraktionen 6-41 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert· Man erhält 17,16 g 2-Benzhydry1oxycarbonyl-=3~ [^5,6"dios:o-4-(2-hydro2:yäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro~1,2,4-triazin~3-yl/-2-thiovinylj-7~Z2-met.hoxyiinino-2-(2-*tritylainino-4-thiazolyl )-ace tamidq7-8-oxo—5-oxid-5-thia-1 -azabicyclo^-, 2.Ö7oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Form, in der Form eines hellen braunen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"¹) 1800. 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700

EMR-Prot onenspekt rum

(350 MHz, DMSO dg, 6 in ppm, J in Hz)

3,60 und 4,28 (2d> J = 17,5, 2.x 1H, -S(O)GH₂-); 3,57 und 3,88 (2 mt, 2 χ 2H, > ITCH₂CH₂OH); 3,84 (s, 3H, «NOCHO; 5,04 (d, J « 4, 1H, H in 6); 5,84 (dd, J = 4 und 9, 1H_f H in 7); 6,77 (s, 1H, H des Thiazols); 6,96 (s, 1H, -CH(C₆H₅)_o); 6,96 und 7,09 (AB, J = 16, 2 χ Ml, -CH=CH-S-); 7,15 . 7,60 (mt, 25H, aromatisch); 8,72 (s, 1H, =131T=C-0H oder =131ΤΗ-σ-) 0

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2212 67 -57 510 12

- 236 -

Zu einer Lösung von 2,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-^Z5,6-dioxo«4~( 2~hydros:yäthyl )-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl7-2-thiovinyl] -7-/2-ineth.o3cyimino-2-( 2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamido7-8-oxo-5-osid-5-thia-1-aza-bicyclo/4,2.Q7oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in 100 ecm trockenem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf - 10⁰G, fügt man 0,38 ecm Triethylamin und 0,05 g 4"!¹J, IT-Dirne thylaminpyri din und anschließend eine lösung von wasserfreier Ameisensäure (4,9 mMol) in 10 ecm Methylenchlorid (hergestellt nach G. A. Olah et al., 'Angew. Chem. 91 649 (1979). Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei etv;a 20 ⁰C gerührt und anschließend nach dem Filtrieren mit 450 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 50 ecm 0,2 IT-Chlorwasserstoff säure, 100 ecm destilliertem Y/asser, 100 ecm einer gesättigten ITatriunbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Hatriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 inmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert. Man erhält 2,7g 2-Bensydryloxyearbonyl-3-{£?,6-dio:xo-4-(2-formyloxyäthyl )-1,4,5» 6-tetra.hydro-1,2,4-triazin-3-^a>yl7~2-thiovinylj 7-^2-met hosyimino-2-( 2-tri tylairdno-4-t hiazolyl)-acetaiaidoy-8-O2:o~5~oxid-5-^athia-1-=a2a-bicyclo/4»2.Q7oct-»2-en, syn—Isomeres, E-Porm, in roher Ροπή, in Porm eines braunen Pulvers.

Rf = 0,68; Siliciumdioxidgel-Chroiiiatographieplatte; Eluiermittel: Äthylacetat-Methanol (80-20 VoI).

3,35 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts v/erden in 50 ecm trockenem Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,42 ecm IJ,IT-Dimethylacetamid zu, kühlt anschließend auf -10 ⁰C ab und fügt 0,67 ecm Phosphortrichlorid zu* Das Reaktionsgemisch \7±rd 1 h bei etv/a -10 ⁰C gerührt und anschließend mit 0,2 ecm N,IT-Dimethylacetamid und 0,1 ecm Phosphortrichlorid behandelt. !lach 20 Minuten bei -10 ⁰C wird das Roaktionsgeinisch mit 500 ecm Äthylacetat mid. 150 ecm einer gesättigten ITatriumbicarbonat—

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

2 2 1267 57 510 12

- 237 -

lösung verdünnt* Die organische Phase wird abdekantiert und •mit 2 χ 50 ecm destilliertem Wasser und 100 ecm einer gesättigten Hatrimchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. DurchVerdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C erhält man 3,6 g des Rückstands, den man an einer Säule (Säulendur ebne s se r 5 cm, Höhe 30 cm) von Siliciuindioxidgel (0,063 - 0,04) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa und 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (40-60 VoI) eluiert und Fraktionen von etwa 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 38 - 76 werden unter verringertem Druck (35 mraHg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne verdampft. Man erhält 1,3 g 2«Benzhydryloxycarbonyl-3-/ZB.,6-di0X0-4-(2~formyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro~1,2,4-triasin-3-yl7-2-thiovinylj-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylaraino-4-thiazolyl)-acetamido/-8~oxo-5-thia-1-aza~bicyclop.2.O/oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in der Form eines hellen gelben Pulvers.

KMR-Protonenspektruin (350 KHz, DHSO dg, 6 in ppm, J in Hz)

3,65 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SGH₂=); 3,84 (s, 3E₉ ^TOCH₃); 4,10 und 4,32 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^NCH₂CH₀OCHO); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 und 9^ 1H, H in 7); 6,72 (s, 1H, H des Thiazols); 6,95 (s," IH, -CH(C₆H₅)₂); 6,93 und 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH-CPI-S-); 7,1 - 7,5 (Ht, 25 H, aroma tisch); 8,80 (s breit, 1H, (CgH₅^CUII-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COMH-O₇)J 12,60 (s breit, 1H, sM=C-0H oder sHMI-C-)

' ! ti

Eine Lösung von 1,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f£5,6-d.ioxo·« 4-(2-formyloxyäthyl)-1,4 ₅ 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinylj«7~/2-methoxyimino~2-(2"tritylamino-4-thiazolyl) acetainido7-8-oxo«-5-thia-1-aza-bicycloZ4.2.Q/oct-2-en, syn-

221267 _

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

57 510 12

Isomeres, Ε-Form, in 15 ecm Ameisensäure, wird mit 4 ecm destilliertem V/asser verdünnt und 25 Minuten auf 50 ⁰C erwärmt und dann mit 11 ecm destilliertem Wasser verdünnt. ITa cn dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das FiI-trat unter verringertem Druck ( 5 mmHg; 0,67 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol trituriert, das man unter verringertem Druck (35 mmHg; 4»7 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Dieser letztere Arbeitsgang wird vieriaal wiederholt, worauf der feste Rückstand in 20 ecm Äthanol aufgenommen, abgesaugt, anschließend mit zweimal 25 ecm Diisopropyläther gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt wird in 10 ecm reiner Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird 1 h 30 Min. bei 45 ⁰C erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 40 C air Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ecm wasserfreiem Ätha nol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt. Man erhält-0,54 g 7-/2-(2-Amino-4-thia-2olyl)-2-metho2:y.imino-acetamido7-ⁱ2-carboxy-3-{Z5 ₃ 6-dioxo-4-( 2-f ormyloxyäthyl )-1,4,5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~3^rl7~2-thiovinylj ~8-oxo~5-thiai-1-asa-bicyclop. 2, Q7oct-2-en, syn-Isomeres, S-I¹O na, in der Form eines gelben Pulvers.

—1

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945

HaR-Protonenspektrum

(350 MHz, DHSO dg, 6 in ppm, J in Hz) 3,62 und 3,82 (AB, J β 18, 2H, --SCH₂-); 3,84 (s, 3H, ^TOCH₃) 4,15 und 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, >IiCH₂CH₂-OGHO); 5,21 (d, Js". 4, 1H, II in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in.7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazols); 6,89 und 7,10 (2d,. J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s, breit, 2H, -IiH₉); 8,18 (s, 1H₅ HCOO-); 9,59 (d, J = 9, 1E, -COIIH-C₇); 12,60 (s breit, 1H, =1J1T=COH oder slJHH-σ-)

2212B7

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12

- 239 -

Be zugsbeispiel 3_Q

Zu einer Lösung von 2,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{Z3-~(2-hydroxyäthyl)-5? 6-aioxo-i,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin-3-

zolyl)-acetamid(^-8~o:xo-5~thia~1«aza~bicyclo£4«2.0jfoct~2~en, syn-Isomeres, Ε-Form (erhalten wie im Bezugsbeispiel 28 beschrieben) in 25 ecm trockenem Tetrahydrofuran, fügt man bei 22 ⁰C 0,64 g Natriumbicarbonat und anschließend tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von 0,4 ecm Essigsäureanhydrid in 5 ecm trockenem Tetrahydrofuran. Man fügt anschließend 0,05 g 4~Dimethyiaminopyridin, gelöst in 1 ecm trockenem Tetrahydrofuran zu und rührt 10 Minuten bei 25 ⁰C. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ecm destilliertem Wasser und 120 ecm Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase ?/ird abdekantiert und nacheinander mit 80 ecm 0,5 li-Chlorv/asserstoffsäure, 80 ecm gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und anschließend 100ccm gesättigter latriumchloridlösung gewaschen, Mach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die Lösung unter verringertem Druck (30 inmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,05 g Rohprodukt in der Form eines gelben Pulvers,

2j5 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) chromatographiert, wobei man mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Athylacetat (40-60 VoI) unter einem Druck von 40 kPa eluiert und Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 11 - 26 v/erden unter verringertem Druck (30 mroHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,84 g 3~fZ^-(2-ilcetoxyäthyl)-5,6-diozo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl/^m2~tliioviiiyl'l™2~benzhydrylox:y~ carbonyl-7-/^~me thoxyimino~2»( 2-tritylamino~4-thiazolyl) acetamid(27-8-os:o~5~thia-1-aza-bicycloZ4,2.Q7oct-2~en, syn-Isomeres, S-Fomij in Form einer gelben Meringe·

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12 . - 240 -

-1

InfrarotSpektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740

HMR-Protonenspektrum

(350 IvIHs, DMSO dg, rf In ppm, J in Hz)

1,97 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, S=NOCH₃); 4,06 (t, J = 5, 2H, ^U-CH₂CH₃OCOCH₃); 4,23 (t, J = 5, 2H, >ITCH₂-Ch₂OCOCH₃); 5,21 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,76 (dd_s J a 4 und 9, 1H, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazols); 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,93 (s, 1H, -CH(C₆F-₅)₂; 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 7,2 - 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 9,60 (d, J = 9, 1H, -COlJH-); 12,58 (s breit, 1H, =1I¥=C~OH oder =NHH-C-

I H

0 .

1»8 g 3-|£"4-(2-Acetoxyät.hyl)~5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 j 2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinyl3-2-ben2hydryloxycarbonyl-7~

oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/4»2«07oct-2-en, syn—Isomeres, E-Form, werden in 40 ecm Ameisensäure gelöst. ITach. dem Zusatz von 15 ecm destilliertem Wasser vd.rd das Reaktionsgemisch auf 60 C während 30 Minuten em^'ärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert, Der Rückstand wird in 50 ecm Äthynol aufgenommen, das man anschließend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampfte Dieser Arbeitsgang wird zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 150 ecm siedendem Äthanol gelöst; nach dem Filtrieren der heißen Lösung läßt man abkühlen und hält 2 Tage bei 5 ⁰C. Der Rückstand wird abgesaugt und mit 20 ecm Diäthyläther gewaschen und schließdlich getrocknet«, Man erhält 0,65 g 3-£Z3-~(2-aceto:xyäthyl)-5-,6~dioxo-1,4,5s 6.-tetrahydro-1,2,4-triasin-3-yl7-2-thiovinylJ -7~/"2~( 2-amino-4"-thiazolyl)~2-methoxyimino~acetamidq7-2-carboxy-8~oxo-· 5-thia-1-aza-bicyclo/?r»2.0_7oct-2~en,- syn-I some res, E-Porm,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

221 267 _ -57-510 12

in der Form eines blassen gelben Pulvers·

Infrarotspektruin (KBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950

-PrOtonenspektrum .

(350 MIz, DMSO dg, J" in ppm, J in Hz) 2,0 (s, 3H, GH₃CO₂-); 3,63 und 3,82 (AB, J = 18, 2H, 3,85 (s, 3H, =1TOCH₃); 4,08 (t, J ^ 5, 2H, ^ICH₂CH₂₃ 4,25 (t, J = 5, 2H, ^ITCH₂Ch₂OCOCH₃); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazole); 6,90 (d, J = 16, 1H, -CH=OH-S-); 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s breit, 2H, -IJH₂); 9,60 (s, J = 9, 1H,

-COM-C₇); 12,6 (s breit., 1H, bM=C-0H oder =MH-C-) ' t 11

Begugsbeispiel 3,1

Zu 1,12 g Ef-t-Butoxycarbonylglyein, gelöst in 30 ecm trockenem Methylenchiοrid bei 0 ⁰C fügt man während 5 Minuten eine Lösung von 0,72 g Ιί,ϊΤ¹-Bicyclohexyl carbodiiiaid in 20 ecm Methylenchlorid· Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 - 5 ⁰C gerührt .und anschließend rasch filtriert. Das Piltrat wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von 3 g 2-Benshydryloxycarbonyl«3"*fZ5>6"" dioxo-4~(2-hydroxyäthyl5-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thlovinyl]-7-/[2-iiie-bhoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetain.ido_-7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-a2a-bicyclo^-,2.Q7-oct-2~en, syn-Isomeres, E-Porm (erhalten wie im Bezugsbeispiel· 29 beschrieben) in 70 ecm trockenem Tetrahydrofuran, das auf 0 °C gekühlt ist, gefügt» Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 20 ⁰C gerührt, anschließend mit 500 ecm Athylacetat verdünnt und nacheinander mit 200 ecm destilliertem Wasser, 100 ecm gesättigter 1-Tatriumbicarbonatlösiuig, 100 ecm

1, 10. 1980

AP C 07 D/221

221267 __242e 57 510 12

destilliertem Wasser und 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 imnHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert. Man erhält 3j 4-5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{Z4-(2-N-t~butoxycarbonylglycyloxyäthyl)~5j 6-dioxo~1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-t hi ο vinyl V -7-/2-me thoxyimino-2- (2-t ri tylamino-4-thia2olyl)-acetamido^8-oxo-5-O3cid-5-t.hia-1-aza-bicyclo-/4«2.07oct«2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Porin, in der Form eines braunen Pulvers.

3,3 g dieses Rohprodukts werden in 45 ecm trockenem Methylenchlorid gelöst. Die auf -10 ⁰G gekühlte Lösung wird mit 1,24 ecm H,IT-Dirne thylacetamid und anschließend mit 0,6 ccmPhosphortrichlorid behandelt. ITach 1 h 30 Minuten bei -10 ⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 100 ecm einer gesättigten Uatriumbicarbonatlösimg, zweimal 100 ecm destilliertem Wasser und zweimal 200 ecm einer gesättigten liatriumchloridlösung gewaschen. Haeh dem Trocknen über natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung unter verringertem Druck (30 mroHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand v/ird an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm_s Höhe 30 cm) von SiIiciumdioxidgel (0,04 - 0,062) chromatograpbiert, wobei man unter einem Druck von 40 IcPa mit 1,5 1 eines Gemische von Cyclohexan-Athylacetat (10-90 YoI) eluiert und Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 7-22 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmlig; 4 kPa) bei 30 ⁰G zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,44 g 2-3enzhydryloxycarbonyl~3~{44™(2-H-t~butoxycarbonylglycyloxyäthyl)~5,6-dio:co-1 ,'4i5,6-tetrahydro-i _s2,4-tr

5~thia-1-aza~bicyclc\A.2.07oct-2-en, syn-Isomeres, E~Porm, in der Form eines gelben Pulvers,

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1 2 67 57 510 12

-243 - -

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755,

HMR-Protonenspektrum

(350 IvIHz, DMSO dg, 6 in ppm, J in Hz)

1,36 (s, 9H, (CH₃KCO-); 3,25 und 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SGH₂-); 3,65 (d, J « 9, 2E, -COCiyjH-); 3,84 (s, 3H, SIiOCH₃) 4,05 und 4,26 (2t, J = 5, 2 χ 2H, 5ICH₂CH₂OCO-); 5,23 (d, J » 4, 1H, Hin 6); 5,50 (d, J> 9, 1H, -CH₂IIHCO"); 5,76 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, 1H, H des Thiazole); 6,91 (s, 1H, -CH(C₆H₅)₂); 6,90 und 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,5 (int, 25H, aromatisch); 8,78 (s breit, 1H,

9,60 (d, J = 9, 1H, -Com-); 12,60 (s, 1H,

₆₅^ =M«C-0H oder =NHH-C-)

I Il

Eine Lösung von 1,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-|^~(2~lT~tbutoxycarbonylglycyloxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4°triazin-3-yl7-2-thiovinyl}-7~Z2-me thox3rimino-»2-( 2-tritylaiaino-4-thiazolyl)-acetamidq7-8-oxo-5--thia~1 -azabicyclo^-. 2,Ojoct~2~en, syn-Isoraeres, E->Form, in 15 ecm Ameisensäure wird mit 4 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 30 Minuten auf 50 ⁰C erwärmt und schließlich mit 11 ecm destilliertem Wasser verdünnt.

Mach dem Filtrieren des unlöslichen Materials verdampft man unter verringertem Druck (5 mrnllg; 0,67 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne« Der Rückstand wird mit 60 ecm trockenem Äthanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4kPa) bei 40 C verdampft. Dieser letzte Arbeitsgang wird insgesamt dreimal wiederholt, worauf der feste Rückstand mit 50 ecm Isopropyläther aufgenommen, abgesaugt und anschließend mit dreimal 20 ecm Äthyläther gewaschen und getrocknet wird» Man erhält OjS g des Pormiats von 7-/2"-(2-Amino-4~thiasolyl)-2-methoxyimino-acetamidoy ~2~carboxy~3\G> s 6~dioxo-4-(2-glycyl-

1. 10. 1980 AP C 07 D/221 22 126? _₂₄₄_ 57 510 12

oxyäthyl)~1,4,5»6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl7~2-thiovinylj-8-oxo~5--tliia-1-a2a-bicyclo/4.2.07oct-2-en, syn-Isome res _f Ξ-Ροηη, in der Form eines hellen gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035

HMR-Prοtonenspektrun

(350 MHz, DLISO dg, /in ppm, J in Hz) 3,51 und 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3₅72 (mt, 2H,

-COCn₂I]H₂); 3,82 (s, 3H, S=NOCH₃); 4,12 und 4,40 (2 Mt, 2 ζ 2H₁ -IiCH₂CH₂OCO-); 5,10 (d, J= 4, Ui, H in 6); 5,67 (dd, J = 4 und 9, 1iV H in 7); 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,72 (s, 1H, H des Thiazole); 7,18 (s breit, 3H, -M₃* Thiazol);

8,12 (s, 1H, HCO₂-); 9,56 (d, J = 9, 1H, -COlIH-O₇)

Zu einer auf 5 ⁰C gekühlten Lösung von 0,84 g H-t-Butoxy« carbonylglyein in 20 ecm Methylenchlorid fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,5 g U,!!-Bicyclohexyl carbodiiiaid in 10 ecm Methylenchlorid· Man rührt 30 Minuten bei 5 ⁰C, filtriert und gießt das Piltrat tropfen-Y/eise während 20 Minuten in eine auf 5 ⁰C gekühlte Lösung von 2,04 g 3-£A-(2-ipinoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl7~2-thiovinyl} ~2-benzhydryloxycarbonyl«7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiaaolyl)-acetamido_7-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-'asa-bicyclo^-.2.0/oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, 0,34 ecm Triäthylamin und 50 mg Dirnethylaminopyridin in 100 ecm Methylenchlorid ein. Man läßt die Temperatur auf 20 ⁰C unter Rühren'während T h ansteigen, konzentriert das Gemisch auf etwa 30 ecm unter 20 lamllg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C. Man verdünnt mit 70 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten;Natriumbicarbonatlösung und

dreimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

22 1287 ^{57 51}° ¹² ·

und konzentriert unter 20 raroHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne« Man nimmt den Rückstand in 10 ecm Tetrahydrofuran auf und beläßt bei 4 ⁰C während 48 h. Man filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 50 ecm Diäthyläther, filtriert und trocknet. Man gewinnt 1,72 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3~*£A-(2-»t»-butoxycarbonylglycylaminoäthyl)-»5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4™

no-4"-thiazolyl)-acetamidQ7-"8~oxo-5-oxid-5-thia-1~aza-bicyclo~ /4«2«07oct-2-en, syn~Isomeres, E-Porm, in der Form eines braunen Pulvers.

Infrarotspektruin (KBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 LIHa, DLISO dg, 6 in ppm, J in Hz)

1,35 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,33 (m, 2H, ^H-CHgCEgHH-); 3,54

(t, J = 5, 2H, >ITCH₂CH₂NH-); 3,63 (d, J = 5, 2Ξ,"-COCH₂HH-); 3,6 und 4,3 (2d, J = 18, 2E, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,06 (d, J = 4, 1H,.Hg); 5,86 (dd, J = 4 und 9, 1E, H₇); 6,78 (s, 111, H des Thiazols); 6,85 und 7,12 (2d, J = 16, .2H, -CH=CH-); 6,97 (s, 1H, -COOCHO; 7,18 '(s, 1H, UH-Thiazol); 8,0 (t, J = 5, 1H, --COCH₂IJH-); 8,75 (s breit, 1H, ^ITCHgCHgHH-9,03 (d, J = 9, 1 H, -COlSH-); 12,6 (s, 111, >UH Triazin)

tlan behandelt bei -10 ⁰C während 1 h 30 Hin. eine Lösung von 1,65 g 2-Ben.zhydryloxycarbonyl-3-f,<!3—(2-t-butoxycarbonylgl3'·- ' cylaminoäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-«tetrahydro-1',2,4-tr.iazin--3-yl7-2-thiovinyl]( -7~^2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino'-4-thia- · zolyl)-acetamid_o_7-8-xox~5~oxid-5-thia-1-aza-bicyclo^4.2.CJ7-oct-2-en, syn-Isoineres, B-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 0,56 ecm Dimethylacetamid mit 0_?5 ecm Phorphortrichlorid.

1. 10. 1930

AP C 07 D/221 267

22 12 67 5751012

- 246 -

Man verdünnt das Gemisch mit 150 ecm Methylenchlorid, wäscht mit zweimal 100 ecm einer halbgesättigten ITatriuinbicarbonatlösung und zweimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ramHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰G zur Trockne.

Kan chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciumdiosidgel (0,06 - 0,2) (Säulendurchinesser 2 cm, Höhe 34 cm). Man eluiert mit 250 ecm eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (50-50 YoI), 500 ecm eines 25-75-(Vol)-Gemischs und 1,5 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gev/innt. Man konzentriert die Fraktionen 9-24 zur Trockne und gewinnt 0,78 g 2~Benzhydryloxyearbonyl»3~ fZ4-( 2-but oxycarbonylgljrcyläaminoäthyl) -5, 6-»dio:xo~1,4,5, 6-te trahydro-1,2,4-trias.in-3-yl )-2~th.iovinyll-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thlazol3rl)-acetamidc^-S-oxo-5-thia-1-aza-bicylco£4. 2.0/oct-2-en, syn-Isomeres, Ξ-Form, in der Form einer cremefarbenen Heringe.

Infrarotspektrum (EBr), charakteristische Banden (cm" ) 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 95O₃ 755, 700

KMR-Prοtonenspekt rum

(350 MHz, DHSO dr, ό in ppm, J in Hs) '

1,38 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,30 (m, 2H, rITCH₂CH₂IiH-); 3,45 (d,

J = 5, -GOCH₂IiK); 3,65 und 3,88 (2d, J= 16,~2H, -SCH₂-); 3,85 (t, J = 6,-2Hj^lTCH₂CH₂Im-); 3,85 (s, 3H, ^HOCH₃); 5,24 (d, J = 4, H₆); 5,76 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,92 und 7,00 (2d, J = 16, -GH=CH); 6,93 (s, -COOCH¹Q; 7,79 (t, J = 5, 1H, -CH₂ ITH CO-); 8,80(s, >1TH-O?hiazol); 9,59 (d, J = 9, -COlTH-);

12,53 (s, -im-Triazin)

22 1 2 67 _ 247

Man behandelt bei 50 ⁰G während 30 Minuten eine Lösung von 0,73 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~£Z^-(2-t-butoxycarbonylglycylaminoäthyl )-5 ₅ 6-dioxo-i,4*5,6-tetrahydro~1,2,4-triazin-3~ yl7-2~thiovinyll -7~/2™niethoxyimino-»2-( 2-tr.itylamino»4-thiazolyl)-acetairdao7-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo^4#2»07oct-2-en, .syn-I some res, E-Porm, in einem Gemisch von 15 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser« Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 50 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit dreimal 150 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰G verdampft. Man nimmt darauf den Peststoff in 25 ecm Äthanol von 45 ⁰C, rührt 30 Minuten, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,39 g 7~/2-(2~ Amino-4~thiazolyl)-2~methoxyimino-acetamido7--2~carbo2:y-3-· \ß>»6«dioxo~4-( 2-glycylaminoäthyl) -1,4,5»6-te tra.hydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-thiovinylj-8-oso-5~t.hia-1-aza-bicyclo^4.2.Q7-oct-2-en, syn-Isomeres, S-Porm, als Pormiat in Porm eines

gelben Pulvers,

9 9 1

—1

xfrarotspektrum (KBr), charakteristische Banaen (cm ) ΓΟΟ - 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930

ÄR-Protonenspektrum

350 MHz, DMSO dg, «Tin ppm, J in Hz) ,2 - 3,6 (in, 8H, -SCH₂-, ^iTCH₂CH₂U=: und -COCH₂IiC); 3,85

3, =N0CHO; 5,12 (d, J = 4, Hg); 5,67 (dd, J = 4 und 9, H₇);

»35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H des Thiazole); 7,15 3 breit, -ITH₂); 8,2 (s, H des Forniats); 8,6 (m, ,54 (d, J = 9, "

as 3-{^3--(2-Aniinoäthyl)--5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro~1,2,4-t?iazin-3-yl_a7-2->tliiovinylj-2-benzhydryloxycarbonyl-7-/2-meth.-iyimino-2-(2-tritylai!iino-4-thiazol)-acetaiiiiao7-8-03:o-5-oxid- -thia-1-aza-bicyclo/4_e2«C_7oct-2-en, sjm-I some res, 3~?orm, inn auf folgende Weise hergestellt v/erdenx

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 26?

22 12 67 57 510 12

- 249 -

ο Zu einer Lösung von 40 C von 3j3o S 2~Benzhydryloxycarbonyl-3- ££*--( 2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)~5 > 6-dioxo-1,4,5,6~tetrahydro-1,2,4-tr.iazin~3-yl/~2~thiovinyl j -7-/2-1^ thoxyimino-2-(2-tritylaiaino-4-t.hiazolyl) -acetamido/ -3-oxo~5-oxid~5-thia-1 aza~bicyclo/4«2.0/oct-2~en, syn-Isomeres, E-Porra (hergestellt wie im Beispiel 28 beschrieben) in 45 ecm Acetonitril fügt man'trofpenweise während 10 Minuten eine Lösung von 1,14 g p-Toluolsulfonsäure-Hydrat in 15 ecm Acetonitril. Man rührt 2 h bei 40 ⁰O und läßt abkühlen. Man bringt 100 ecm einer halbgesättigten Hatriumbicarbonatlösung ein, rührt kräftig während 1 h und filtriert. Each dem Trocknen gewinnt man 2 _ä 73 g 3- [£Λ-( 2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-i,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-"yl7 ""2-thioviny Is «2~benshyclryloxy carbonyl-»7 ~£2-me th-02yimino~2-(2-tritylai3iino-4-thiazolyl)-acetamidq7-8-oxo-5-oxid~5-thia-1-aza™bicyclo/4.2.Q7oct~2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Porm eines braunen Pulvers.

Infrarotspektruin (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3250 - 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700

ITliR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO art d in ppm, J in Hz) .

3,08 (m, 2H, ^N-CH₂CH₂-IIH₂); 3,63 und 4,30 (2d, J = 18, 2H,

-SCH₂-); 3,85 (s, 3H, ^JOCH₃); 4,09 (t, J = 6, 2H-,

5NCH₂CH₂HH₂); 5,07 (d, J = 4, Hg); 5,87 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,80 (s, H des Thiazole); 6,95 (s, -COCCH«); 7,07 und 7,13 (2d, J =16, -CH=CH-); 9,0 (d, J = 9, -M1C0-); 12,62 (s breit,

-HH-Triazin)

1. 10. 1980

AP G 07 D/221

221267 57 510 12

- 250 -

Bezugsbeispiel 33

Man erwärmt 24 h unter Rückfluß ein Gemisch von 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-iZ4*~( 2,2-dimethoxjräthyl )-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin-3~yl7-2-thiovinyl)-7-/2-methoxyimino-»2-( 2~tritylainino-4~thiasolyl )~acetamidq7-8-oxo-5-thia«-1-asa-bicyclo/4«2.07oct-2~en, syn-Isomeres, S-Porra, 50 ecm Tetrahydrofuran und 0,49 g Ivlethoxyaminhydrochlorid. Man konzentriert unter 20 inraHg (2,7 kPa) bei 30 C zur Trockne, trituriart in 20 ecm Wasser, filtrfert, wäscht mit zweimal 10 ecm Äthanol und trocknet, LTan gewinnt 0,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3~//5,6~dioxo~4-(2-methoxyiniinoäthyl )~1,4,5,6-tetrab^dro^i, 2,4~triasin-3~yl7-*2-thiovinylj ^-/^-methoxy'- imino-2(2-tritylaraino-4-thiazol37-l)-acetamidoy-8-0X0-5-thia-1-aza-bicyclo/4»2«0/°^c'^i;~2-enj Gemisch der Isomeren syn, E₉ syn und anti, S, syn.

Infrarot Spektrum (ICBr), charakteristische Banden (cm ) 3700 - 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 und 700

HME-Protonenspektrum

(350 LIHz, DLISO dg, ei in PP^, J in Hz)

3,35 (s, 3H, -GE=K-C-GH₃); 3,70 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, =FOGH₃); 5,30 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,38 (ad, J = 4 und 9, IH, II in 7); 6,95 und 7,05 (2d, J = 16, 2H,--CH=CH-); 9,84 (d, J = 9, 1H, -COMl-); 12,70 (s, 1H,

βΐϊ HHCO- oder =11 IT=C-)

Man rührt bei 50 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 0,85 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3~-j /5,6-dioxo-4-(2-methoxyininoäthyl)- 1,4,5» 6-tetrahydro-1,2 _s 4-"triazin-3-yl )-2-i;hiovinylj -7-/2-me'thoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-8-oxo-

²²¹²⁶⁷-251-

1. 10. 1980

AP C 07 D/221

57 510 12

5--thia-1~asa-bicyclo/4«2.Q/oct-2-en, Gemisch der Isomeren syn, E, sjn und anti, S, syn, in 20 ecm Ameisensäure und ecm Wasser. Kan konzentriert unter 0,05 imnHg (0,007 kPa) bei 45 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 40 ecm Äthanol auf, verdampft unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und v/iederholt diesen Arbeitsgang zweimal· Man trituriert den erhaltenen gelben Peststoff in 20 ecm Äthanol bei 50 ⁰O, läßt abkühlen und filtriert, Man gewinnt 0,44 g 7~ Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-carbozy~3--,6-dioxo~4-(2-methoxyiminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

oet~2-en, Gemisch der Isomeren syn, syn, Ξ und syn, anti, E, in der Porm eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700-2000, 1775, 1710, 1630, 1630, 1585, 1550, 1050, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 LiHa, DMSO dg, 6 in ppm, J in Hz) 5,24 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7)j 6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -GH=GH-); 9,77 (d, J = 9, 1H, -GOIIH-)

221267

Bezugabeiepiele 34 bis 64

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

- 252 -

Man arbeitet in analoger Weise und verwendet die erfindungsgemäßen Verbindungen sur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

Ii i

H

;-COHH-0=

, H s? -CH=CH-SR COOH

Stereo-Chemie

1) XR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden cm"·

2) KliR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg J in ppm, J in Ha

-CH₂-CH-COOH

syn« Isomeres

E-Po rm

-CH-

Produkt erhalten als Formiat

1) 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940

2) 3 bis 3»70 (nissaiv, 4H, -SCH₂- Cephalosporin und Seitenkette); 3,87 (s, 3H, -0 CH₃); 5,15 (d, J « 4, 1H, H in 6); 5,65 bis 5,72 (massiv, 2H, H in 7 und >CH COOH)? 6,77 (s, 1H, H des Thiazole)? 6,92 (AB, 2H, -CHaCH-)? 7,20 (s, 3H, -HH₃ ⁺)? 9,58 (d, J * 9_S 1H, -GOUH-)

-CH.

syn-Iso-

meres

Form

1) 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, Ϊ040, 945

2) 1,90 (s, 3H₉ -CH₃)? 3,44 (t, 2H, >H CH₃-)? 3,60 (q, 2H, -CH₂]KHCO-)? 3,64 und 3,76 (2d, J = 18, 2H₉ -S CH₂-); 4,0 (s₉ 3H, -OCH₃)? 5,16 (d, J β 4, 1H, H in 6)? 5,82 (dd, J a 4 et 9, 1H, H in 7)? 6,60 (s, 3H, -UH₃ ⁺). 6,78 (s, 1H, H des Thiazole)? 6,96 (d, J « 16, 1H₉ -CH«CH S-); 7,37 (d, J «16, 1H₉CHS). 7,86 (t, j"» 5, 1H, -IHCOCH₃); 9,50 (d, J β 9, 1H, -COHH-)

UI	α	O
		•
O	O	VD
to	ö	00
		O
	ro
	to

2212S7

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510

•Η

a ©43 ^ ο ©ti

•PBft MyJ !SO © 4^s Ja CO

η ta ©a Pt-H Oft ta U O HP ©-P «

O^3 ο R

; i

;pso

H Oi

CJ

CJ

in

cn

C^ *"Ö JXj

O *Ö T^-

ι w

a oj ta

W co *->

tn in

co

O

VO

VO

in vo

C-m

CJ

CJ

VO VO

co a

O «

CO -φ

CJ

«a r%$ CO V-»

a CJ π

in b

VO I

T- g

Ü O

O ^rd C-

VO

C- B

Θ rH O

Cj 1 «

rl CO -Ct

e* ο

a Kl vo

i cn

O vo

o in vo

C-VO

in

c— •H

in

Sf- A t—

Br-··

CO

cn rH T-

in r-\

VO «Φ C-

A ^j

O CJ ¹O *Ö N

O · 3 ·Η

r- CO O Jd

τ- CJ ** EH

O Ii in n ta

CO Φ

W CJ

I oi· CJ

• Si«"

^{n 1}^ ^* w

O O VD CJ

O CJ

co

CJ

in

a fQ £m ro

in w ο ¹O »

r vO ν«

^ I v~

T- in c—

cn a t— »

A A {Xj A C3

O <λ c\ m V^

«^* f^ A ·β* VO

ρ ν-* νΟ «»

A VO

in CJ in ö

C-C-CO-H ··

IP₁ AA *-«»

T"³ O^ 0*\ »Χι C*¹"

CJ

1-5

Ö in

*· «H C— tQ CO

•da · Φ Φ ο

Km₀A <2 £^ Ιζ| I^ I

O φ

O Φ

ta

Ö O H

^₁Ol © CuH Ö

.. ca © tan a

VO

C-

221267

1. 10. 1980

AP C 07 D/221 267

57 510 12

-

.-

τ™

O

Ι O

I

N

1

O

ο

Ι

η

A

1

W

O

I

η

W

C-

09

K

O

A

A

ί

cn

I

A

W

in

fi

cn

U

f

cn

A

A

A

I

H

W

Κ5

•φ

ft

*"3

__&

Τ

OJ

co

Τ

CV!

V_X

CJ

"«*

W

cn

W

cn

ff

Φ Ρ

Ρ

cn

.02

•k

I

A

O

cn

CJ

CJ

«A

A

O

1-5

Τ

©

CO

f—S

A

CV!

O

Α

C-

K

Α

ω

Τ

«^»

T

fi

* |T*j:·

O

Ii

ω

•Η

A

PQ

4h

ca

cn

O

A

03

Α

if

A

CJ

τ-

i

A

in

Α

U Ö

α

A

in

in

i

«A

Ti,

T-

O

O

C-

*"3

cn

VO

1-3

& cö 0PQ

•-3

S3

cn

«•""V

Kl

T-

4fc

co

O

A

«

W

τ

t^3

ο

• A

Q

ω

CJ

t

K

O

A

Il

CO

>

cn

f0

VO

A

©

φ

a

Τ

CO

^^

££ 5

3

H

I

CO

Τ

• A

Τ

cn

1

• CO

η

S jo

cn

C^

CJ

O

C-

Α

^3

C-

«A

3 ϋ

ο

Ρ«

O

Α

A

K

A

A

co

O

ä

Α

*ö

A

S3

K CQ

-P

m

O τ-

Cn

O

A

OJ

W

C-

•Η

•P

O

ö

W

O

in

CQ

cn

Ρ ·Η

©

$

cn

in

O

C-

U

H

Τ

I

N

•H

cn

3

CJ

CJ

rH

A

VD

»Μ -Ρ

•Η

Τ

T-

• Α

CO

©

in

VO

• A

O

1O

© ex

P-i

ti

η

E^

Α

•Η

A

1O

T-

in

O

A

co

CJ

cn

{

Α

J3

03

O

I

K

•Η

VO

mco

CO

«>

VO

I

cn

» £-!

A

O

««ν

OJ ©

A

©

τ—

CO

03

Τ

H

A

A

τ

c\

Τ

•Ρ ©

VO

in

CV! C-

cn

U φ

ti

Il

^l

«a

Α

ί?

O co

C^

O

Α

O 4s

in τ-

A

S F

O

•Η

cn

.VD

«A

I

η

•H

C3

C-

CJ

cn

A

*s

η

Τ

A

rm\

©

K

Oj fß

©

A

03

co

W

ί?

η

CJ

K

I

vl K

• r.

ti Cj ^» Γ™,

O

• et»

C-

A

Α

cn

C

W

I

%j CS

VO

«k

K Τ

"O

I

*"3

O

K

A

co

ö #£3

O

VO

i

VO

in

J3

Ö

O

A

O

A

K

Μ O

τ

co A

Α

cn

K

CÖ

•Η

C- r·

γ

Τ

O

cn

τ-

O

cn

53

Τ

Τ

Τ

•ill

α

O

VO

v«y

Α

in

η

A

O

f!"\ ·»

C-

Α

in

O

Α

Ü

09

VO

KS

VO

O

VO

A

C-

ι-?

Q

ca

I

C-

O

•Η

C-

•H

A

K

C-

O

τ-

A

/"N

cn

Τ

T=

A

ω

K

vo

CJ

H

P

in

A

K

• tv

Α

C-

Τ

·> I

O

A

• A

t"3

A

«I—\

cn

O

A

^** S

O

K

9

K

I

O

CJ

VO

Α

cn

4h

Τ

C-

A

ß

CVJ

CJ

VO

•A O

e

ca

CV!

A

Ο

·«%

τ-

<- v O

ft

τ-

Α

O

r"3

T"

H

m

•ri

CJ

cn

O

A

CJ

C-

j]

co

PQ

O

cn

cn

A

O

L

K ·

Τ

a

W

cn

O

co f ©

>-3

Α

ω

O

in

O 54 03 ©

I

n T-

CJ

*-"

C-

cn

H Ö

CJ

Τ

cn

K

,

Ι

O

O £Q

I C

g,

H

-03

m

K

cn

W

8

O

O

I

O

CJ

Π

O

T

V

1

i|

co

cn

Έ K

CH(CH₃

-CH

-GH

Stereo

oiiemie

syn-Iso-

meres

E-Form

syn-Isomeres

E-

Forra

1) Infrarotspektrum (KBr) «

charakteristisch© Banden cm

2) HMR-Protonenspektrum

350 MiIT₉ DMSO d₆i <f in ppm, J in Hz

1) 3500, 220O₉ 1775, 1705, 16SQ₅, 1530, 1050, 950

2) 1,48 (d, J « 7, 6H₉ ~CH(CH₃)_?); 3,64 und 3,82 · (2d, J « 18, 2H₉ -SCH₂-); 3,85 (s, 3H₅ -OCH₃); 4,42 (mt, 1H, -OH(CH₃)₂); 5,22 (d, J = 4, 1H, H in 6)5 5,78 (dd, J β 4 und 9 ; 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des TMazols); 6,93 (d, J a 16, 1H, -OHaCHS-); 7₉O7 (d, J α 16, 1H, «CHS-); 7,18 (s, 3H, -MH₃*); 9₉62 (d, J = 9, 1H, -COM-); 12,55 (s, 1H, =MHC0- oder «H-lfeC-

1) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735₉ 1660, I63O, 1535, 1220, 1040, 945

2) 3,66 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =HOCK₃); 3,87 (s, 3H, -CO₂CH₃)J 3,90 (s, 3H₉ 2STCH₃, Triazol); 5,20 (d, J= 9, 1H, H in 6); 5,79 (dd, J a 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole); 6,98 und 7,03 (AB, J β 14, 2H₉ -CH=CH-S-)? 7,20 (s breit, 2H, -Mi₂); 9,63 (d, J a 9, 1Kj-CONH-C₇)

ro

VJl

er»

510	Ω ο	10.
ro	D/221	1980
	267

! Bsp«	R	R5	Stereo- chemie	1) Infrarotspektrum (KBt) * charakteristische Banden cm"* 2) I^IR-Protonenspektrum 350 MHz, BMSO dg, (f In ppm, J in Hz
42	H •μ κ γ—< CH2C6H5	-CH3	syn- Iso- meres E- Porm	1) 350O9 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 2) 3,58 und 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (s, 2H9 -NCH2-); 5,18 (d, J m 4, 1Ht H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7)5 6,75 (s, 1H9 H des Thiazole); 6,86 (d, Ja 16, 1H, -CH=CHS-); 7,05 (d, J = 16, 1H, «CHS-); 7,20 (s, 3H, -UH3"8"); 9,60 (d, J β 9, 1H, -COM-); 12,69 (s, 1H, bMMHOO-)
43	\r / 1J *0 (CH2)2SCH3	-CH3	syn- Iso- meres E- Form	1) 36ΟΟ, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945 2) 2,12 (θ, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J β 7, 2H, -CH2S-CH3); 3,64 und 3,82 (2d, J « 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J « 7, 2H, >1TÖH2-); 5,20 (d, J 8 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, 1H, H in 7); 6,73 (s, 1H, H des Thiazole); 6,92 (d, J a 16, 1H, -CH=CHS-); 7,12 (d, J « 16, 1H, -CHS-); 7,15 (s, 3H, -M3 +); 9,66 (d, J β 9, 1H, -COM-); 12,61 (s, 1H, > IiIiHCO-)

ro «j»

vn j> -α

vji ο -*

ro ti VO

ro ο ro

Bsp«	R	-CH3	Stereo chemie	1) Infrarotspektrum KBr) « charakteristische Banden cm 2) HMR-Protonenspektrum 350 M-Ia, DMSO dg, in ppm, J in Hz
44	H CH2CHCOCH3)2	-CH3	syn- Iso- meres E- Porm	1) 3500, 3300, 1780, 1715, 168O9 1590, 1535, 1050, 950 2) 3,62 und 3,81 (2d, J » 18, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCH3)? 3,97 (d, J a 3, 2H9 >EfCH2-); 4,58 (t, J m 3, 1H, -CH(OCH3)2); 5,20 (d, J β 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J ο 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole); 6,91 (d, J ο 16, 1H, -CH=CHS-); 7,09 (d, J m 16, 1H, «OHS-O; 7,17 (s, 3Hf -KH3 +); 9,60 (d, J β 9, 1H, -COM-); 12,64 (S, 1H, NHHCO-)
45	iZ)	syn- Ibo- meres E- Form	1) 3320, 3200, 3100 i. 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750 2) 3,72 und 3,90 (2d, J= 18, 2H, -SCH2- in 4); 3,86 (s, 3H, =KOCH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,77 (dd, J » 4 und 9, 1H, Hin 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazolrings); 7,12 u.7,46 (2d, J a 16, 2H, trans-Vinylprotonen); 7,14 (s, 2H, -HIL auf Triazolring); 7,27 (breit, 1H,-H in 5 des Pyrimidinrings); 8,66 (d, J =s 5, 2H,-HiTi 4 u*6 d·Pyrimidinrings, 9,60 (d, Je?. 1Hf -QOIJH-)

Bsp	R	""CH3	Stereo chemie	1) Infrarot spektrum (ICBr) - charakteristisch© Banden cm 2) HMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg, cf in ppm, J in Hs
46	X? ^o (OHg)2HHg	-CH3	syn- Jso— me res E- Form	Produkt erhalten als Pormiat 1) 3500, 220O9 1770, 1710, 1680, I63O, 1530, 1380, 1040, 930 2) 3,12 (m, 2H, -CHg-CHg-ITHg); 3,51 und 3,60 (2d, J « 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, CH3OJI=); 4,12 (t, J * 6, 2H^NCH2-CH2-WHg); 5,12 (d, J * 4, 1H, H6); 5,67 (dd, J = 4 und 9); 1H, H7); 6,44 (d, J β 8, 1H, -CH^CHS-); 6,73 (s, 1H, H des Thia250ls); 7,2 (s breit, 2H, -HHg); 8,18 (a, 1H H des Formiats ); 9,55 (d, J = 9, 1H, -WHCO-)
47	K_BH Λ /=0 (CHg)2MHSOgCH3	syn- leo- meres E- Porm	D 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140, 945 2) 2,90 (s, 3H, -SOgCH3); 3,20 (mt, 2H, -CHgHH-); 3,61 und 3,79 (2d, J * 18, 2H9 -SCHg-); 3,96 (s, 3H, »HOCH3)5 3,96 (t, J » 5, 2H, ^N-CHg-); 5,17 (d, J * 4, 1H, Hin 6)j 5,73 (dd, JM und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s* 1H, H des Thia- zols); 6,79 (d, J « 16, 1H, -CH=CHS-); 7,17 (s, 2H, -13Hg); 9,60 (d, J » 9, .1H, -COEH-)

VJl VO

ro ο ro

Bsp«	R	k	Stereo chemie	1) Infrarotspektrum (KBr) " ..- charakteristische Banden cm 2) NMR-Proton©nspektrum 350 LIHZsCI^COÖD, <f in ppm, J in Hz
48	P BH T—<o CHgCHO .	-CH3	anti- Iso meres B- Porm	1) 3700, 2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030 und 940 - 2) 3*86 (s breit, 2H, -SCHg-); 4,43 (s, 3H, «MQCHv-); 5,18 (s breit, 2H, >H-CHg-); 5,35 (d, J « 49 1H9 H in 6)? 5,88 (d, J a 4, 1H, H in 7); 7,24 und 7,74 (2d9 J = 16, 2H, -CH=CHS-)? 8,14 (s, 1H, H des Thiazols); 9,77 (s, 1H, -CHO-)
49	CHgCHO	-CH3	syn- Iso- meres 2~ Form	1) 3700, 2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045 2) 3,77 und 3,84 (2d, J » 18, 2H, -SCHg); 5,18 (s, 2H^iT-CH2-); 5,38 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,02 (d, J a 4, 1H, H in 7); 6,84 und 7,05 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, 1H, H des Thiazole); 9,72 (s, 1H, -CHO )

ro ο ι

ro ο ro

Bsp·	H	>	N CH9CH(OCH,) 0	T	"5	Stereo- shemie	1) Xnfrarotapektrum (KBr) * charakteristische Banden cm 2) JBiR-Protonenspektrum (350 Mz, CP^COOD/ DMSO dg, (fin ppm, J in Hz) J
50	-	% ".	-CH3	Iso meres E- JTorra	1) 3430, 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945 2) 3,65 (s, 6H, -CH(OCHJ2); 4,21 (s, 3H, -COOCH3) 4,29 (s, 3H, =N0CH3); 5,38 (d, J = 4, 1H, H in 6); 6,08 (d, J = 4, 1H, H in 7); 7,07 und 7,95 (2d, J β 16, 2H, -CH«CHS-); 7,48 (s, 1H, H des Thiaaols)
51 ΐ	-CH3	syn- Iso- meres E- Porm	1) 2820, 1775, 1675, I63O, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700 2) 3,68 und 3,96 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =liOCH3); 5,21 (d, J » 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J s 4 und 9, 1H9 H in 7); 6,73 (0, 1H9 H des Thiaaols); 7,18 bis 7,22 (massiv, 4H, -IiH und -CHsCH-); 9,03 (d, J « 9, 1H, -COM-); 9,60 (s, H, H des Thiadiazols);

ro ö VD

ro ο ro

Bsp*	R	1	''T	-CH3	Stereo- chemie	1) InfrarotSpektrum. (KBr) * charakteristische Banden cm 2) fSMR-Protonenepektrum 350 MHa, DMSO d6> <f in ppm, J in Hz
52		-CH3	oyn- Iso- raeres E- Form	1) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770,1670, 1610, 1380, 1040, 940 2) 3,83 (s, 3H, «NOCH3)s 5,12 (d, J 4, 1H, H in 6); 5,76 (dd, J » 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des TMazols); 6,95 (d, J » 16, 1H, -CH=CHS-); 7,02 (d, J « 16, 1H, «CHS-); 7,18 (a breit, 2H, -MI2 Thiazol); 7,48 (b breit, 2H, -HH2 Thiadiazol); 9,60 (ds J m 9, 1H, -COM-)
53		syn- Iso- ineres E- Ponn	Produkt erhalten als Formiat 1530, 1) 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1035, 960 2) 2,36 (s, 6H, -N(0H3)2); 3,67 und 3,92 (2d, J * 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, S=NOCH3); 5,28 (d, J » 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J « 4 und 9, 1H, H in 7)? 6,76 (s, 1H, H des TMazols); 7,10 (d, J m 16, 1H, -CHeCHS-); 7,20 (s, 2H, -Mg); 7,25 (d, J a 16, 1H, eCHS-); 9,60 (d, J β 9, 1H, -COM-)

Bsp«	R	-CH3	Stereo chemie	1) Infrarotspektrum (KBr) -1 charakteristiache Banden cm 2) IMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg, </ in ppm, J in Hz
54 .	(' Xo V / I ^ (CHg)2UHCOOCH3	-CH3	syn- Iso- merea E- Forra	1) 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945 2) 3,55 (s, 3H, -COOCH3); 3,62 und 3,79 (2d, J · 18, 2H, -SCH2-); 3»85 bis 3*93 (mt, 5H, "NOCH3 und >lCHg-); 5,19 (d, J » 4, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J eVund 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 9,58 (d, J » 9, 1H, -COM-); 12,53 (b breit, 1H, eHMHCO- oder »Μ=σ-) OH
55	IT HH ι *o. (CHg)2IiHCOMCH3	syn- Iso- meres E- Porm	1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945 2) 3,30 (m, 5H, -CHgM- und ^CH3); 3,60 und 3,78 (2d, J 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s breit, 5H, SlIOCH3 und ^CH2); 5,18 (d, J * 4, 1H, Hg); 5,74 (dd, J β 4 und 9, 1H, H7); 6,09 (t, J = 6, 1H, -M-CH2-); 6,74 (s, 1H, H des Thiazols); 6,82 u. 7,12 (2d, J α 16, 2H, -CH=CH-); 9,58 (d, J = 9, 1H, -COEH-); 12,52 (s, 1H, -H-HHOO- oder H-HbO-) OH

M CTv U)

M VO CO O

Bsp«	R	CHo	Stereo chemie	1) Infrarot spektruia (KBr) _,, charakteristische Banden cm 2) HMR-Protonenspektrum 350 MHz» DMSO dg, c/in ppm, J in Hz
56	CH3 H K J y η—4 OH,	syn- und anti- Iso meres Ge misch 50/50 E- Porm	1) 3500, 230O9 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030 940 2) syn-lBoiaeres, E-Form 3,35 und 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH3 von Triazin); 3,66 und 3,90 (2d, J « 18, 2H, -SCH2-)5 3,87 (θ, 3H, ^HOCH3); 5,18 (d, J= 4, 1H, H in 6); 5,82 (dd, J - 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des Thiazole); 6,95 bis 7,14 (2d, J m 16, 2H, -CH=CH-S); 7,18 (s breit, 2H, -M2); 9,64 (d, J« 9, 1H, -COlH^ anti-IeoHiereSj E-Porm 3,35 und 3,48 (2s, 2Jx 3H, 2 CH3 von Triazin); 3,66 und 3,90 (2d, J « 18, 2H, -SCHg-); 3,98 (e, 3H, «liOCH3); 5,19 (d, J = 4, 1H, H in 6); 5,81 (dd, J β 4 und 9, 1H, H in 7); 6,95 und 7,15 (2d9 J « 16, 2H, -CIfcCH-S-)j 7,09 (s breit, 2H, -M9); 9,48 (d, J « 9, 1H, -COKH-)

Bsp.	R	-°6H5	-CH3	Stereo chemie	1) Infrarotspektrum (KBr) * charakteristische Banden cm"" 2) HliR-Protonensprektrum 350 MEz, DMSO dg, J in ppm, J in Hz
57	H rf ™—C0		-CH3"	syn- Ieo- meres E- Po rm	1) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, I63O, 1590, 1040, 945 2) 1,25 (t, J » 7, 3H, -CH2CH3); 3,71 und 3,88 (2d, J m 18, 2H, -SCH2-); 3,80 bis 3,90 (mas siv, 5H, -CH2CH3 und -OCH3); 5,19 (d, J » 4, 1H, H in 6); 5,75 (dd, J « 4 und 9, 1H, H in 7); 6,77 (s, 1H, H des Thiazols); 7,10 (s breit, 2H, -CH^CH-); 7,20 (s, 2H, -HHg); 9,62 (d, J = 9, 1H, -COHH-)
ι 58	P	syn- Iso- meres E- Porm	1) 3400 bis 2000, 3330, I76O, I63O, 1540, 1380, 1055, 750, 710, 695 2) 3,68 und 3,94 (2d, J β 18, 2H, -SCHg-); 3,86 (s«, 3H, «HOCH3); 5,22 (d, 1H, H in 6); 5,82 (dd, 1H, H in 7); 6,74 (s, 1H, H des fThiaaol- rings); 7,10 (d, J » 16, 1H, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, MI2); 7,26 (d, J s 16, 1H, -CH=CHS-); 7,83 (mt, 3H» Protonen ρ und m von -C6H5) ;8,0 (d, J a 7, 2H, Protonen 0 von -C6H5); 9,61 (d, J u 9, 1H, -COM-)

Bsp»	R	CH0 i—1	2 3 2 !	5	Stereo chemie	1) Infrarot Spektrum (KBr) _-j charakteristische Banden cm*" 2) MMR-Protonenspektrum . , 350 MHz, DMSO dg, <f In ppm, J in Hz
59	I 2	-CI2CH	syn- Iso« ineres E-	1) 1770, 1680, 1620, 153O9 1380 2) 3,66 und 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-); 4,02 (s, 3H, -CH3); 5,0 (s, 2H, -OCH2-); 5,22 (d, J a 4, 1H, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und9, 1H, H in 7); 6,89 (s, 1H, H des Thiazole); 6,99 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, 1H, eCHS-); 9,82 (d, J » 9, 1H, -COHH-)
60	-CH3	syn- Iso- meres E- Form	Produkt erhalten als ITormiat 1) 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035 2) 2,70 (s, 6H, -H(CH3)2); 2,75 (t, J = 7, 2H, -CH2H<); 3,85 (s, 3H, ^HOCH3); 3,95 (t, J - 7, 2H, -CH2CH2H(CH3)2); 5,16 (d, J » 4, 1H, H in 6); 5,85 (dd, J m 4 und 9, 1H, H in 7); 6,74 (3, 1H, H des Thiazole); 6,80 (d, J » 16, 1H, -CHeCHS-); 6,90 (d, J « 16, 1H, =CHS-); 7,20 (e, 2H, -Mi2); 9,63 (d, J = 9, 1H, -COHH-)

Bsp

K NH

Ο-⁰

-η

^NNH—»

<ο

CIL

Stereochemie

-CH

BJXl"

Iso-

ΪΏβΓΟΘ

E-Fona

1) infraroispoktrtmi (Kör)' charakterlstisohe Banden cm*"

2) KMH-Protonisnepektrum

350 MHs, CP₃OOOD, J^- in ppm, J in Hz

1) 3400, 3280, 320O₉ 2000, 1775, 1710, 168O₉ I610, 1380, 1035» 750, 685

2) 4,32 (s, 3H_S -NOOH₃); 5,40 (d, J * 4, 1H₉ H in 6)5 6,04 (d, J * 4» H in 7); 7,25 und 7,78 (2d, J « 16, 2H, -OHsCH-); 7,50 (s, 1H, H des Thiazole)

-CH_n,! Gemisch d#eyn, flyn, S u* syn, anti,E-I seineren

-CH.

syn-Iso-

meres

E-Fo rm

1) 3700 bis 3200, 1770, 1710_# 1680, 1585_? 1040, 940

2) 3*89 (s, 2H, -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, -NOCH₃); 5,39 (d, J « 4₉ 1H₉ H in 6); 6,04 (d, J » 4, 1H₉ H in 7); 7,23 und 7,77 (2d, J « 16, 2H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H des Thiazols)

1) 36ΟΟ, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040» 930

2) 3*77 und 3,88 (2d, J * 18, 2H₉-SCH₂-); 4,0 (s, 3H₉ -CH₃); 4,30 (a, 3H, ^OCH₃); 5,41 (d, J =. 4, 1H, H in 6)| 6,0 (d, J α 4, 1H, H in 7); 7,50 (s, 1H_f H des Thiazols)

to

ro

ro ο to

Bsp,

N-

-CH,

Stereochemie

syn-

Isomerea

E-Form

1) InfrarotSpektrum (KBr) charakteristische Banden cm"* 2) Hli/LR-Protonengpektrom , 350 MHz, CDGl₃, 6 in ppm, J in Hz

1) 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 73O₉ 700

2) 2,10 (β, 3H, -CH₃)? 3,66 und .3t90 (2d, J β 18, 2H, -SCH₂-)j 3,86 (s, 3H, -NOCH₃); 5,19 (d, 1H, H in 6); 5,78 (dd, 1H, H in 7)j 6,74 (s, 1H, H des Thiazolrings); 7,0 (d, J « 16, 1H, -CH=CHS-); 7,14 (d, J » 16, 1H, -OHeCHS-); 7,20 (s, 2H, -MH₂); 7,94 (s, 1H, H des Oxalolrings); 9₉72 (d, J = 9, 1H, -COHH-)

to

CJ)

ro co i

vn ο -a -j. ο o o ·

ro ο ro

Claims (14)

1. Erfindung sanspruch

   1« Verfahren zur Herstellung neuer der allgemeinen Pormel

   1/10. 1980

   AP C 07 D/221

   57 510

   cephalosporine

   1-CH=CH-IL

   COOR₂

   worin η die Bedeutung von O oder 1 hat,

   a) das Symbol R₁

   - ein Wasserstoffatont

   - einen Rest der allgemeinen Pormel

   "ι 1

   IL-J-

   oder anti-Porm und worin R^ ein Yiasserstoffatom, oder eine Schutzgruppe ist und Rc ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-=, Vinyl- oder Cyanomethylrest oder eine Schutzgruppe l

   ** ein Benzhydryl- oder Tritylrest, - ein Äcylrest der allgemeinen Formel

   221267 _₂₇₀_

   1. 10. 1980

   AP C 07 D/221 267

   57 510 12

   worin Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest /gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen Phenyl« oder PhenoxyrestJ oder Phenyl ist, oder

   ein Best der allgemeinen Formel

   CO-

   worin R₇ ein verzweigter unsubstituierter Alkylrest oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest, der ein oder mehrere Substituenten trägt ^ausgewählt aus den Halogenatomen und den Cyano·», Trialkylsilyl», Phenyl-, substituierten Phenyl- (durch ein oder mehrere Alkyloxy-, Nitro» oder Phenylreste27» Vinyl» Allyl oder Chinolyl ist, oder

   - ein IJitrophenylthiorest ist oder

   R^IH- ersetzt ist durch einen Methyleniiainorest, worin der Methylenrest substituiert ist durch eine Dialkylaminooder Arylgruppe (die selbst gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Methoxy*» oder Nitroreste) und das Symbol R₂ ein Wasserstoffatom, einen leicht auf enzymatischem ?/ege abspaltbaren Rest der allgemeinen Formel

   - CH - OCOR₈ .

   R₉

   worin Rg einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest darstellt und Rq ein Wasserstoffatom oder den Alkylrest bedeutet s darstellt oder worin R« einen Methoxymethyl-, t-Butyl«-, Benzhydryl-,p-Iiitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylrest bedeutet oder

   b) das Symbol R..

   - ein Wasserstoffatom,
2. 1.-10. 1980

   AP C 07 D/221

   22 12 67 · 57 510 12

   - einen Alkanoylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen (durch Chlor- oder Bromatome) substituierten Alkanoylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen,

   - Azidoacetyl,

   - Cyanoacetyl,

   - einen Acylrest der allgemeinen Pormel

   Ar - C - CO » Q

   /JT worin Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Ehieuyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl», 3-Furyl-,· 2-Pyrroiyl«=-, 3*°Pyrrolyl» oder Phenylrest ^gegebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Trifluoraethyl-, Hydroxy·», Alkyl- (rait 1-3 Kohlenstoffatomen), Alkyl« osy-* (mit 1-3 Kohlenstoffatomen), Cyano-» oder Uitrorest, von denen sich mindestens einer in meta- oder paraStellung des Phenyls befindet/ darstellt JJ,

   einen Acylrest der allgemeinen Formel

   Ar - Σ - OIL-. CO -

   worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und Ar wie vorstehend definiert ist,

   oder X Schwefel darstellt und Ar 4-3?yridyl bedeutet, einen Acylrest der allgemeinen Formel

   Ar - CH -CO-I B

   221267
3. 1. 10. 1980

   AP C 07 D/221 267

   57 510 12

   worin Ar ?/ie vorstehend definiert ist und B einen Aminorest, geschützten Aminorest /cturch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl», Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-TrichloräthozycarbonylgruppeJ» einen Sulforest, einen Hydrosy» oder Carboxyrest /die gegebenenfalls substituiert sind durch Verestern (mit einer Al&ansäure bzw· einem Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen])/» Azido, Cyano oder Carbamoyl bedeutet,

   oder einen 2-(3-Sydnon)-alkanoylrest (dessen Alkanoylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthält),

   oder einen Rest der allgemeinen Formel

   N = CBL §

   I J> -(CH₂) - C -^{2 m}

   worin m die Bedeutung von 0 oder 2 hat,

   oder einen 5~Ainino~adipo'y2rest, v/orin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom)und worin die Carboxylgruppe geschützt ist mit einer Benzhydryl»», 2,2,2-Trichloräthyl-, t^Alkyl- (mit 4-6 Kohlenstoffatomen) oder litrobensylgruppe, darstellt oder v/orin ILM ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe eines Dicarbonsäure anhydride,

   o) oder das Symbol JL einen Rest der allgemeinen Formel
4. 1. 10. 1980

   AP C 07 D/221 267

   57 510 12

   2 2 12 6 7 - 273 -

   c-cö-

   Il

   in der syn- oder anti-Form darstellt, worin R, ein Was« serstoffatom oder ein t-Butosyearbonyl-, 2,2,2-Trichlor«» ätlioxycarbonyl«·, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Trityl«, Bensyl-, Dibenzyl-, Benzyloxycarbonyl·», p-Uitrobenzyloxyearbonyl·", p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, lOrmyl- oder Trifluoracetylrest ist imd Rj- ein Wasser st off atom oder eis Alkyl», Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-2«=>propylrest ist,

   'und das Symbol Rp einen t-Alkylrest mit 4-6 Kohlenstoff atomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatom men₅ t-Alkinylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Bensyl-, Methoxybenzyl-, ITitrobenzyl«, 2_s2,2-!Erichlor-» äthyl-,· Benzhydryl«", Succinimidomethyl-, oder Phthaliininomethylrsst-» oder ein Wasserstoffatom darstellt und

   das Symbol R^ einen Rest der allgemeinen Formel

   oder R"₃ « COO -

   worin R⁵ ^ einen Alkyl«=-, Trifluonnethyl», Trichlormethyl» oder Phenylrest, imsubstituiert oder substituiert (durch ein Ealogenatom oder einen Alkyl- oder Nitrorest) bedeutet und R% wie R', definiert ist oder einen Acylmethyl-=, 2-Acyläthyl-, 2-Acylpropyl-, Alkyloxycarbonylmethyl-, 2-Älkylosycarbonyläthyl"» oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest

   221267

   - 274 -
5. 1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12

   darstellt, wobei die Alkyl- oder Acylteile oder -reste die vorstehend genannt wurden, falls nicht spezielle angegeben, gerade oder verzweigt sind und 1-4 Kohlenetoff atome enthalten, wobei die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenfona vorliegt, v/enn η » 0 und in der 2-Bicyclooctenform, wenn η s 1, und der Substituent in der 3-Stellung in der E- oder Z-Form vorliegt (sowie die Gemische ihrer Isolieren) und deren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung einer Verbindung, worin EU und B wie oben definiert sind und entweder R₁ und IU trie oben unter a) definiert sind, wobei jedoch R,. keinen Wasserstoff darstellt oder wie unter c) definiert sind,

   oder worin R. einen Alkanoylrest mit 1-8 Kohlenstoff«· atomen, einen (durch Chlor«» oder Bromatorne) substituier-» ten Alkanoylrsst mit 2-8 Kohlenstoffatomen,

   einen Acylrest der allgemeinen Formel

   AR - C - CO I Q

   /27worin Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Puryl-, 3-Furyl-, 2-Pyroljl"j 3"PyI⁵OIyI- oder Phenyl /gegebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (mit 1-3 Kohlenstoffatomen) oder Alkyloxy- (mit 1-3 Kohlenstoffatomen) , wobei mindestens einer davon sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet/ bedeutet JJ,

   einen Acylrest der allgemeinen Formel

   AR-X -.CHp - CO -
6. 1. 10. 1980

   AP C 07 D/221

   2212S7 _ ^5751012

   worin Ar und X wie oben definiert sind, einen Acylrest der allgemeinen Formel

   AR-CH-CO-

   worin Ar wie oben definiert ist und B einen (durch eine Benzyloxycarbonyl«», Alkyl oxycarbonyl«», CyclopentyloxycarbonyX·», Cyclohexyl ozycarbonyl«=, Ben shy dryi oxy carbonyl-, Trityl« oder 2,2,2-Tricnloräthoxycarbonylgruppe) geschütz-» ten Amino re st, einen SuIf ore s.t, Hydroxy- oder Carboxyrest (gegebenenfalls geschützt durch Verestern mit einer Alkansäure bzw« einem Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen) bedeutet oder J

   einen 5~Aminoadipoylrest (worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom und worin die Carboxygruppe geschützt ist durch eine' Benzbydryl-, 2,2,2-Trichlorä-thyl-,' t-Alkylmit 4-6 Kohlenstoffatomen oder Mtrobensylgruppe) darstellt oder

   worin R-iJH ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäure und

   wie vorstehehend unter b) definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R» SO₂HaI

   oder R"₃C0Hal

   2212B?
7. 1. 10, 1980

   AP C 07 D/221 267

   57 510 12

   worin R¹- und R% wie oben definiert sind und Hai ein HaIogenatim. darstellt, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel

   =^r CH-CHO

   COOR,

   (worin η wie oben definiert ist, wobei die Verbindung in der 3^e=Oxoäth3rl-='2'- oder «O-'bicycloocteniorm oder der 3-Oxoäthyliden-bicyclooctanform, veim η = 0 vorliegt oder in der 3*» Oxoäthyl-2-bicycloooten- oder der 3^<-0xoäthylidenbieyclO'» octanform, wenn η = 1, vorliegt und R- wie vorstehend de« finiert ist, jedoch keinen Rest der allgemeinen Formel

   C *»

   CO

   (v/orin R_A faserstoff ist) darstellt und R₀ wie vorstehend definiert ist, ohne jedoch ein Wasserstoffatom darzustellen? oder auf ein Gemisch von deren Isomeren einwirken läßt

   und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Sulfoxid re-,auzifert, gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, gegebenenfalls die Isomeren des erhaltenen Produkts trennt und gegebenenfalls das Produkt in ein Salz umwände!·
8. 1. 10. 1980 AP C 07 D/221 267 57 510 12 d I <£ b / «. 277 -

   2· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung, worin R₂, Ro und η wie vorstehend definiert Bind und R₁ V/asserstoff bedeutet, gekennzeichnet.dadurch, daß man

   den Rest R-, eliminiert oder gegebenenfalls gleichzeitig die Reste R- und Rp eliminiert aus einer Verbindung nach Punkt a, worin R~ und η vile im Punkt 1 definiert sind,

   R- und R₂ wie im Punkt 1 unter a) definiert sind, jedoch R^ keinen Wasserstoff oder keinen Rest der allgemeinen Formel

   κ _J

   «c « co -

   aarstellt oder worin R₁ einen 5~Aixdnoadipoylrest darstellt, dessen Amin- und Säurefunktionen geschützt sind, oder einen Rest

   Ar - C - GO ~ ι

   oder AR - X -

   wie in Punkt 1 definiert bedeutet und R₂ wie in Punkt 1 unter b) definiert ist und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine Isomeren trennt und es gegebe«· nenfalls in ein Salz umwandelt*

   Ί &> ν f ^ 278 ·»
9. 1. 10. 1980

   AP C 07 D/221 267

   57 510 12

   3· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung, worin R- und η wie vorstehend in Punkt 1 definiert sind, R^ einen Rest der allgemeinen Formel

   .S,

   R₄HH-

   - C - CO

   darstellt, wie in Punkt 1 unter a) und c) definiert, oder R,, wie in Punkt 1 unter b) definiert ist, jedoch keinen Wasserstoff darstellt, und R₂ die entsprechenden in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, gekennzeichnet dadurch, daß laan mittels einer durch die allgemeine Pormel

   R₁OH

   worin R- wie vorstehend definiert ist, dargestellten Säure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure eine Verbindung nach Punkt 1, worin R- Wasserstoff darstellt oder gegebenenfalls ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung acyliert und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt, gege« benenfalls die Isomeren des erhaltenen Produkts trennt xsxxä, es gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.

   4* Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung, worin η die Bedeutung von 1 hat, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung nach Punkt 1, worin η = 0, nach jeglicher bekannten Methode zur Herstellung eines Sulfoxide, ausgehend von einem Sulfid, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, oxidiert und anschließend gegebenen-

   1, 10. 1980

   AP C 07 D/221

   22126? ^{57 51}° ¹²

   - 279 -

   falls die Isomeren des erhaltenen Produkts trennt und es gegebenenfalls in ein Salz umwandelt·

   5« Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung, worin R-, und η wie in Punkt 1 definiert sind, R- v/ie im Punkt 1 unter a) oder c) definiert ist und Rp einen Rest der allgemeinen Pormel

   -OH OCO R_n ι ο

   ^E9

   darstellt, wie im Punkt 1 definiert, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung gemäß Punkt 1a) oder 1 c), v/orin R₁, R~ und η wie vorstehend definiert sind, R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, verestert, anschließend gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, gegebenenfalls die Schützgruppen entfernt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine Isomeren trennt,
10. 6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung, worin R~ und η wie im Punkt 1 definiert sind, R^ einen Rest der allgemeinen Pormel

    /worin R. v/ie im Punkt 1 definiert ist, jedoch keinen Chloracetjl- oder Trichloracetylrest darstellt, und R,-Y/ie in Punkt 1 definiert ist, jedoch keinen Vinylrest bedeutet/ darstellt und R₀ wie im Punkt 1 unter a) defi· niert ist, gekennzeichnet dadurch, daß man einen Thioharnstoff der allgemeinen Pormel

    221267

    - CS -
11. 1. 10. 1980

    AP C 07 D/221 267

    57 510 12

    V7orin R. wie vorstehend definiert ist, auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel

    Hal - CH^COC - COM -

    Ή-y O ^)E5

    I
    I

    - CH = CH - R-COOR₂

    worin R~ und η wie im Punkt 1 definiert sind, R₂ und R₁. wie vorstehend definiert sind und Hai ein GiULOr- oder Brom·» atom darstelltj oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung einwirken läßt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, gegebenenfalls die Schutsgruppen entfernt, gegebenenfalls die Isomeren des erhaltenen Produkts trennt und es gegebenenfalls in ein Salz umwandelt,
12. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

    eine Verbindung herstellt, worin η wie im Punkt 1 definiert . ist,

    a) das Symbol R.

    - ein Wasserstoffatom,

    - einen Rest der allgemeinen Formel

    221287
13. 1. 10. 1980

    AP C 07 D/221 267

    57 510 12

    i i

    -C)-CO

    K, ¹

    wie in Anspruch 1 definiert,

    - einen Tritylrest,

    ~ einen Rest RgCO-, worin Rg ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder Phenoxy) oder Phenyl ist oder

    - einen Rest R~OCO», worin R_? ein verzweigter unsubstitu« ierter Alkylrest ist, darstellt oder

    b) das Symbol R₁

    - einen Rest der allgemeinen Formel

    Ar

    CO -

    worin Q ein Wasserstoffatom darstellt und Ar einen Thienylrest bedeutet oder

    einen Rest der allgemeinen Formel

    Ar - CH - CO B

    worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Aiainorest ist (gegebenenfalls geschützt durch eine Alkyloxycarbonylgruppe), bedeutet,

    1, 10. 1980

    AP C 07 D/221 267

    221267 57 510 12

    - 282 -

    das Symbol Rp ein Wasserstoffatom, einen Benzhydrylrest oder p-ITitrobenzylrest darstellt, und

    das Symbol R. einen Rest R» SO₂O- oder R'' COO- darstellt, worin R^!- ein Alkyl- oder Phenylrest, substituiert durch Alkyl ist und R"- wie R^f- definiert ist oder einen Acylinethylrest bedeutet,

    8* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung herstellt, worin η nie in Punkt 1 definiert ist,

    a) das Symbol R-

    - ein Y/asserstoffatom, «· einen Rest der allgemeinen Formel

    R₄IH -

    C-CO

    worin R„ ein Wasserstoffatom oder ein Tritylrest ist und Rc ein Alkyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest ist,

    - einen Tritylrest,

    - einen Rest der allgemeinen Formel RgCO-, v/orin Rg Phenoxyalkyl ist_s dessen Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoff atome enthält, oder
14. 1. 10* 1980

    AP C 07 D/221 2β?

    22 1267 57 510 12

    - 283 -

    - einen Rest der allgemeinen Formel R₇OOO-, worin ein verzweigter unsubstituierter Alkylrest ist, dar stellt, oder

    b) das Symbol JL

    - einen 2-Thienylacetylrest oder

    « einen Rest der allgemeinen Formel

    AR - CH - CO t B

    worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Amino«» oder t« Butoxycarbonylaminorest ist, bedeutet,

    das Symbol R„ ein Wasserstoffatom, ein Benzliydrylrest oder p-Hitrobensylrest ist und

    das Symbol R₃ ein Rest R' SOgO- oder R'' COO- ist, in denen R^J~ ein Methyl« oder Töluylrest ist und R'' ein Methylrest ist, der gegebenenfalls durch einen Acetyl« rest substituiert ist»