CH640535A5

CH640535A5 - Halogen- bzw. trifluormethylarylmalonamido-1-dethia-1-oxacephalosporine sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH640535A5
Application number: CH470478A
Authority: CH
Inventors: Yoshio Hamashima; Masayuki Narisada; Sadao Hayashi; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-04-28
Filing date: 1978-04-28
Publication date: 1984-01-13
Also published as: PH16851A; FI63410C; BG34337A3; GB1574273A; NO158506B; NO781502L; FI781313A; ES469206A1; ATA311378A; PT67957B; YU103578A; AU522851B2; YU42477B; IE780844L; AU3552778A; DK182878A; PL110680B1; IT7867986A0; SU784779A3; FR2388815A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Halogen- bzw. trifluor-methylarylmalonamido-7a-methoxy-3-heteroaromatische Thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäuren oder deren Carboxyderivate der folgenden Formel I,

worin Ar' Phenyl, Thienyl, Hydroxyphenyl oder Acyloxy-50 phenyl ist; COA und COB sind je Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, Het' ist 1-Methyltetrazolyl, falls Y Methoxy ist oder steht für 1-Methyltetrazolyl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder 1-Carboxymethyltetrazolyl, falls Y Wasserstoff ist und Y ist Wasserstoff oder Methoxy. 55 Es hat sich nun gezeigt, dass falls man ein oder mehrere Halogene in den Arylteil Ar', der an die Malonamidogruppe gekettet ist, einführt, eine erhöhte Verbesserung in antibakterieller Wirksamkeit und pharmacodynamischer Eigenschaft hervorgerufen wird. Diese Befunde sind die Basis der vorlie-60 genden Erfindung.

Gegenstand der Erfindung sind 7ß-Halogen- bzw. trifluor-methylarylmalonamido-7(x-methoxy-3-heteroaromatische Thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäuren oder deren Carboxyderivate der Formel I gemäss Anspruch 1, es worin Ar, A, B, COA, COB und Het wie im Anspruch 1 definiert sind.

Die Halogene durch Hai oder Hai' im aromatischen Rest Ar können Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.

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Die geschützte Hydroxygruppe OR des aromatischen Restes Ar umfasstjene geschützten Hydroxygruppen, um unerwünschte Nebenreaktionen am Hydroxy während der Reaktionen zu verhindern oder um die biologischen Wirksamkeiten zu verbessern. Sie umfassen die nachfolgend genannten Gruppen, welche leicht ohne nachteilige Wirkungen auf andere Teile des Moleküls gespalten werden können. Acyloxy, Ci-Cs-Carbonsäure-acyloxy, z.B. Formyl-oxy, Acetyloxy, Phenylacetoxy, Benzoyloxy, Thienylacetoxy oder Cinnamoyloxy, Ci-C4-Carbamoyloxy, z.B. Carbamoyl-oxy, Methylcarbamoyloxy, Ureidocarbonyloxy oder 1-Pipe-ridinylcarbonyloxy, C2-Cio-Alkoxycarbonyloxy gegebenenfalls substituiert durch Halogen, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy, Cyclopropylmethoxycarbonyloxy, t-Butoxycarbonyloxy, Trichloräthoxycarbonyloxy, Jodäth-oxycarbonyloxy oder Isobornyloxycarbonyloxy, monocycli-sches oder dicyclisches Aralkoxycarbonyloxy, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Ci-C3-Älkoxy, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, Methylendioxy, Amino, Nitro, Cyano oder ähnliche, z.B. Benzyloxycarbonyloxy, Tolylmethoxy-carbonyloxy, Xylylmethoxycarbonyloxy, Anisyloxycarbo-nyloxy, Aminobenzyloxycarbonyloxy, Nitrobenzyloxycar-bonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy; monocycli-sches oder dicyclisches Aralkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylsul-fonyl, Methylendioxy, Amino, Nitro, Cyano oder ähnliche, z.B. Benzyloxy, Tolyloxy, Xylylmethoxy, Anisyloxy, Dime-thoxybenzyloxy, Methylendioxybenzyloxy, Nitrobenzyloxy, Aminobenzyloxy, Diphenylmethoxy, Dimethoxydiphenyl-methoxy oder Naphthylmethoxy; Silyloxy, z.B. Trimethylsi-lyloxy, Dimethoxymethylsilyloxy, Methoxydimethylsilyloxy, Methylendioxymethylsilyloxy oder Chlordimethylsilyloxy; Stannyloxy, z.B. Trimethylstannyloxy; und ähnliche geschützte Hydroxygruppen. Die phenolische Hydroxygruppe kann ein Salz mit einer starken Base bilden, z.B. als Natrium-, Kalium- oder quaternäres Ammoniumsalz.

COA und COB sind je eine Carboxy oder eine Carboxy-salzgruppe. Eine andere Möglichkeit ist, dass COA und COB sind je eine geschützte Carboxy grappe zur Stabilisierung der Verbindungen während der Synthese oder während der oralen Verabreichung an Menschen. Der Schutz kann bestehen in Form eines Esters, Amids, Säurehalogenids, Säureanhydrids, Hydrazids, Salzes oder ähnliche, welche Schutzgruppen abgespalten werden können, ohne nachteilige Wirkung auf die andern Teile des Moleküls. Beispielsweise kann COA oder COB jene Gruppen sein unter Bildung von Ci-Cio-Alkylestern, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Monohydroxy-t-butyl-, Methoxy-t-butyl, Cyclopro-pylmethyl-, Cyclopropyläthyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Cyclo-pentyl-, Octyl- oder Isobornylester, Ci-Cä-Halogenalkylester, z.B. Chlormethyl-, Chloräthyl-, Bromäthyl-, Jodäthyl-, Di-chlorpropyl-, Trichloräthyl-, Trichlorbutyl-, oder Dibromcy-clohexylester; C3-Cio-AcylaIkylester, z.B. Acetyläthyl-, Pro-pionylmethyl-, Phenacyl-, Chlorphenacyl-, Bromphenacyl-, Nitrophenacyl- oder Dicarboxymethylester; C3-Cio-Alkoxy-alkylester, z.B. Methoxymethyl- Äthoxymethyl-, Chloräth-oxymethyl-, Propoxymethyl-, Butoxyäthyl-, Cyclohexyloxy-äthyl-, Methoxyäthoxymethyl-, Butoxyäthoxymethyl-, oder Octyloxyäthylester; C3-Cio-Aminoalkylester, z.B. Amino-methyl-, Aminoäthyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Pyrrolidi-nomethylester; monocyclische oder dicyclische Arylester, mit gegebenenfalls anwesendem Halogen, Nitro, Amino, C1-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy,Ci-C3-Alkylsulfonyl oder Cyano als Substituent, z.B. Phenyl, Chlorphenyl, Nitrophenyl, Naph-thyl, Pyridyl, Indolyl, Indanyl oder Pentachlorphenyl, monocyclisches, dicyclisches oder tricyclisches Aralkoxy, gegebenenfalls mit einem Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylsulfonyl, Cyano oder Halogen als einen Substituenten,

z.B. Benzyl, Methylbenzyl, Xylylmethyl, Chlorbenzyl, Brom-benzyl, Anisyl, Äthoxybenzyl, Nitrobenzyl, Dibrombenzyl, Phenäthyl, Phthalidyl, p-Hydroxy-di-t-butylbenzyl, Diphe-nylmethyl, Trityl oder Anthrylmethoxyester, Ci-Cio-Alkylsi-lylester, z.B. Trimethylsilyl, Dimethylmethoxysilyl, Chlordi-methylsilyl oderÄthylendioxymethylsilylester, Ci-Cio-Alkyl-stannylester, z.B. Trimethylstannylester, gemischte Anhydride mit Ci-Cio-organische oder anorganische Säure, z.B. gemischtes Anhydrid mit Essig-, Propion-, Methoxyamei-sen-, Äthoxyameisen-, Butoxyameisen-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, Schwefel- oder Perchlorsäure, Ci-Cio-Hydrocarbylthioester, z.B. Thiolmethylester, C1-C5-Alkylamide, z.B. Methylamid, Äthylamid, Butylamid oder Pentylamid, Di-Ci-Cs-Alkylamid, z.B. Dimethylamid, Di-äthylamid, Piperidinylamid, Morpholinoamid oder Methyl-morpholinoamid, Hydrazide, z.B. 1,2-DiisopropyIhydrazid oder 1,2-Dibutylhydrazid, Alkalimetallsalze, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, z.B. Magnesium-, Calcium- oder Acetoxycalciumsalz, C1-C15-Hydrocarbylammoniumsalze, z.B. Triäthylammonium, N-Methylmorpholinium, Dimethylanilinium oder Dicyclo-hexylammoniumsalz, und ähnlich geschütztes Carboxy. In den genannten Verbindungen der Formel I kann das geschützte Carboxy ein pharmazeutisch und/oder pharmakologisch annehmbares Salz oder eine Estergruppe sein. Andere Schutzgruppen können durch jene Gruppen während dem Verlauf der Synthese ersetzt werden. Deshalb kann auch die Struktur der letzteren Schutzgruppen in weitem Ausmasse variiert werden, ohne vom Kern der Erfindung abzuweichen.

Das Niederalkyl in der Het-Gruppe kann Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl sein.

Ein bevorzugtes Ar ist Monohydroxymonohalogenphenyl, z.B. 2-Hydroxy-3-fluorphenyl, 2-Hydroxy-4-fluorphenyl,

2-Hydroxy-5-fluorphenyl, 2-Hydroxy-6-fluorphenyl,

3-Hydroxy-2-fluorphenyl, 3-Hydroxy-4-fluorphenyI,

3-Hydroxy-5-fluorphenyl, 3-Hydroxy-6-fluorphenyl,

4-Hydroxy-2-fluorphenyl, 4-Hydroxy-3-fluorphenyl, 2-Hydroxy-3-chlorphenyl, 2-Hydroxy-4-chlorphenyl,

2-Hydroxy-5-chlorphenyl, 2-Hydroxy-6-chlorphenyl,

3-Hydroxy-2-chlorphenyl, 3-Hydroxy-4-chlorphenyl,

3-Hydroxy-5-chlorphenyl, 3-Hydroxy-6-chlorphenyl,

4-Hydroxy-2-chlorphenyl, 4-Hydroxy-3-chlorphenyl, 4-Hydroxy-2-bromphenyl oder 4-Hydroxy-3-bromphenyl oder das entsprechende Monocarbamoyloxymonohalogen-phenyl, oder im Falle von Zwischenprodukten, kann das genannte Monohydroxymonohalogenphenyl an der Hydroxygruppe mittels einer üblichen Schutzugruppe, z.B. mittels t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trichloräthoxycar-bonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Cyclopropyläthoxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, Isobutyl-benzyl, Anisyl, Nitrobenzyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethyl-silyl oder Methoxydimethylsilyl geschützt sein. Besonders wertvoll sind 4-Hydroxy-2-fluorphenyl und 3-Hydroxy-6-fluorphenyl.

Bevorzugte COA- und COB-Gruppen umfassen Carboxy oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz, dessen pharmazeutisch annehmbare Ester, z.B. Phthalidyl, Acetoxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxyäthyl, Propionyloxy-äthyl, Indanyl, Phenyl, Tolyl, Dimethylphenyl, Methoxy-phenyl, Methoxycarbonyloxyäthyl,Äthoxycarbonyläthyl, Phenacyl oder ähnliche Ester, oder Ester, dessen Schutzgruppe leicht abspaltbar ist, z.B. Benzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, t-Butyl- oder Trichloräthylester.

Ein bevorzugtes Niederalkyl beim Het ist Methyl.

Wie oben angeführt, wurden entsprechende Verbindungen, die kein Halogen oder Trifluormethyl am Arylring

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haben vorbeschrieben (siehe japanische ungeprüfte Veröffentlichung Nr. 51-33401 und 51-50295). Die vorteilhaften erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I weisen im Vergleich die folgenden Charakteristiken in den pharmakologischen Eigenschaften auf:

(1) Verbindungen der Formel I gegenüber den entsprechenden nicht-halogenierten Verbindungen zeigen:

a) eine erhöhte antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gram-positiven Bakterien, und zwar um das 2- bis 4-fache;

b) einen vergleichbaren Blutspiegel mit vergleichbarer Halbzeit:

c) eine vergleichbare antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Bakterien;

d) eine bevorzugte Struktur zum Schutze von Mäusen vor bakterieller Infektion scheint jene zu sein, welche Fluor für Hai in 2-Stellung des Phenyls der Phenylmalonyl-Gruppie-rung aufweist;

e) niedrigere Stabilität und f) eine Erhöhung in der Serum-protein-Bindewirkung und eine höhere Verlustrate in antibakterieller Wirksamkeit im menschlichen Serum.

(2) Verbindungen der Formel I mit einem Hydroxy und Halogen am Phenyl zeigen folgende Charakteristiken gegenüber den entsprechenden nicht-halogenierten Verbindungen:

a) stärkere antibakterielle Wirksamkeiten gegenüber gram-positiven Bakterien und Proteus-Stämmen;

b) erhöhte antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien ausgenommen bei Pseudomonas aeruginosa;

c) vergleichbare Absorption in der Blutflüssigkeit;

d) vergleichbare Serum-Protein-Bindefähigkeit und Stabilität; und e) bemerkenswert stärkere Schutzwirkung in vivo gegenüber bakteriellen Infektionen, falls die Verbindung eine Fluorgruppe in 2-Stellung des an der Malonamido-Seiten-kette gebundenen Phenyls hat.

In sämtlichen oben angeführten Fällen (1) und (2) haben die Art, die Stellung und die Anzahl von Hai und Hai ' einen grossen Einfluss auf die antibakteriellen Wirksamkeiten. Fluor ist wirksamer als Chlor und die Wirksamkeitserhöhung hängt von der Stellung in der Reihenfolge der Stellungen 4,3 und 2 des Phenylringes ab. Trifluormethyl ist weniger wirksam als Chlor und Fluor. Dank dem Auftreten einer stärkeren Protein-Bindung ist das Dihalogenphenyl schlechter für die Wirksamkeit als das Monohalogenphenyl.

Die Stellung des Hydroxy beeinflusst gleichfalls die antibakteriellen Wirksamkeiten und die Wirksamkeit erhöht sich in Abhängigkeit von der Stellung des Hydroxy in der Reihenfolge der Stellungen 2,3 und 4 am Phenylring, insbesondere gegenüber gram-negativen Bakterien. Verbindungen der Formel I mit einem Hydroxy als RO sind stärker antibakteriell gegenüber Pseudomonas und Enterobakterien.

In der Wirkung ist ferner ein bevorzugtes Het das 1-Me-thyltetrazol-5-yl (Verwendung).

Wie oben angeführt, sind Verbindungen der Formel I neue Substanzen mit kräftigen antibakteriellen Wirksamkeiten gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien und sind als Heilmittel, Veterinäre Wirkstoffe und Desinfektionsmittel nützlich. Sie werden üblicherweise oral oder parenteral Menschen oder Tieren in einer täglichen Dosis von z.B. 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Sie können zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Infektionen benützt werden, hervorgerufen durch gram-posi-tive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus

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pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae oder gram-nega-tive Bakterien, z.B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi oder Serratia marsescens. Die genannten Verbindungen können gleichfalls als Desinfektionsmittel zur Vorbeugung von Fäulnis in verderblichen Speisen, als Additive zu Nahrungsmitteln oder als bakterielle Vorbeugungsmittel in hygienischen Materialien verwendet werden.

Als representative Beispiele von Verbindung I können die folgenden Halogenarylmalonamidooxacephalosporine genannt werden:

7ß-(a-o-Fluorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-o-Fluorphenyl-a-carboxyacetamido)-7<x-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-o-Fluorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3 -cephem-4-carbon-säure, 7ß-(a-o-Chlorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-me-thoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-o-Chlorphenyl-a-carboxyacet-amido)-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-o-Chlor-phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3 -cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-m-Fluorphenyl-a-carboxyacet-amido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-m-Fluor-phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbon-säure, 7ß-(a-m-Fluorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-meth-oxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-m-Fluor-phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbon-säure, 7ß-(a-m-Chlorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-meth-oxy-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-m-Chlorphenyl-cc-carboxyace t-amido)-7a-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yI)-thio-methyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Fluorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Fluorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Fluorphenyl-a-car-boxy-acetamido)-7a-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Chlorphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Chlorphenyl-cc-carboxyacet-amido)-7a-methoxy-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Chlor-phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(3-Fluor-4-hydroxy-phenyl)-a-car-boxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Chlor-4-hydroxy-phenyl)-a-carboxyacetamido]-7a- methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Chlor-4-hydroxy-phenyl)-<x-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thi-adiazol-2-yI)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-

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4-carbonsäure, 7ß-[a-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-a-

carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-

thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-

(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-me-

thoxy-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -

oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Trif1uormethyl-

4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-

methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3 -

cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-a-

carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-

thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-

[a-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-rne-

thoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-

methyl-1 -oxa-1 -dethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(4-

ChIor-2-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7cc-methoxy-

3-( 1 -methyItetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2,3-Difluor-4-hydroxy-phenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbon-säure, 7ß-[a-(2,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxy-acetamido]- 7a-methoxy-3-(l -methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-5-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -de-thia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[ct-(5-Fluor-2-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-carbo-xyacetamido)-7a-meth-oxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-

1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2,3-Dichlor-

4-hydroxyphenyI)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -de-thia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-

5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbon-säure, 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-carboxyacet-amido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxy-phenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxy-acetamido]-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -de-thia-1 -oxa-3-cephem-4-carbon-säure, 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-cc-carboxy-acetamido]-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3 -cephem-4-carbonsäure, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz, z.B. Natriumoder Kaliumsalz oder Ester, z.B. 5-Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-, Niederalkanoyloxymethyl-, Niederalkyloxycarbonyloxy-äthyl- oder Phenacylester genannter Säuren. Die angeführten Salze oder Ester umfassen Mono- oder Di-Salze und Ester und Gemische derselben.

Die genannten Verbindungen der Formel I sind überdies als Zwischensubstanzen zur Herstellung von nützlichen ß-Lactam-Antibiotika innerhalb oder ausserhalb des Schutzbereiches der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I können in einer weiten Vielfalt von oralen oder parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit andern Umhüllungssubstanzen benützt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ein Gemisch von 0,01-99% der Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen Träger sein, welcher Träger ein festes oder flüssiges Material sein kann, in welchem die Verbindungen vermischt, gelöst, dispergiert oder suspendiert sind. Die Zusammensetzung kann in einer Einheitsdosierungsform vorliegen. Die Zusammensetzung kann die feste Form einer Tablette, eines Pulvers, eines trok-kenen Sirups, einer Pastille, als Korn, Kapsel, Pille, Supposi-torium oder ähnliches festes Präparat annehmen. Im weiteren kann die Zusammensetzung in einer flüssigen Form vorliegen, z.B. in Form einer Injektion, einer Salbe, Dispersion, Inhalationsmittels, einer Suspension, Lösung, Emulsion, Sirup oder Elixir. Die Zusammensetzung kann wohlschmek-kend oder gefärbt werden. Die Tabletten, Körner und Kapseln können beschichtet werden.

Sämtliche Verdünnungsmittel, z.B. Stärke, Sucrose, Lactose, Calciumcarbonat, Kaolin; Füllmittel, z.B. Lactose, Fructose, Xylit, Zucker, Salz, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Bentonit, Talk oder Sorbit; Bindemittel, wie Stärke, Acacia, Gelatine, Glucose, Natrium-alginat, Tragacanth, Carboxymethylcellulose, Sirup, Sorbit oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie Stärke, Agar, Carbonate oder Natriumlaurylsulfat; Gleitmittel, z.B. Stearinsäure, Talk, Paraffin, Borsäure, Silica, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol, Cacaoöl oder Magnesiumstearat, Emul-gatoren, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Acacin; Suspendierungsmittel, wie Sorbit, Methylcellulose, Glucose oder Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Fette; Lösungsmittel, z.B. Wasser, Pufferlösung, Erdnussöl,

Sesamöl oder Methyloleat; Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Äthyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; geniessbare Färbemittel, aromatische Substanzen, die Lösung fördernde Mittel, Puffer, Stabilisierungsmittel, Analgetika, Dispergierungsmittel, Netzmittel, Antioxidanzien und ähnliche können gemäss üblichen Methoden eingesetzt werden, falls solche Mittel keine nachteilige Wirkung auf die Wirkstoffe ausüben.

Wie die anderen ß-Lactam-Antibiotika sind die genannten Verbindungen der Formel I nicht so stabil, um, beim Vermischen mit verschiedenartigen Substanzen, während einer längeren Zeitspanne gelagert zu werden. Im wesentlichen sind reine Verbindungen mit nur wenig inerten Additiven bei der Herstellung eines Medikamentes, z.B. von Ampullen oder Kapseln, zu bevorzugen. Genannte Verbindungen der Formel I mit einer oder zwei Carbonsäuresalzgruppen sind in Wasser leicht löslich und können für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen als wässrige Lösungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Lösungen in wäss-rigem Lösungsmittel können in einer Ampulle aufbewahrt werden, wobei es bei einer verlängerten Lagerung vorteilhafter ist, zunächst eine Fiole, die Kristalle, Pulver, Mikro-kristalle oder ein Lyophilisat der Verbindung der Formel I enthält, vorzubereiten, welche dann in genannten Injektionslösungsmitteln kurz vor Verwendung gelöst oder suspendiert wird. Die in der Fiole enthaltene Verbindung kann vorteilhafterweise genannte Konservierungsmittel enthalten. Die Verbindung der Formel I kann einem Patienten mit einer täglichen Dosismenge von z.B. 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht, und zwar in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten, der Herkunft der Infektionsbakterien und dem Verabreichungsintervall verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin COA eine pharmazeutisch annehmbare oben angeführte Estergruppierung ist, kann leicht durch den Verdauungstrakt absorbiert werden und kann Menschen oder Tieren oral verabreicht werden.

Die genannten Verbindungen der Formel I können auch als Zäpfchen, Salben für örtliche oder okkulare Anwendung, als Pulver und ähnliche Präparate, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oben angeführten pharmazeutischen Träger, benützt werden.

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Die genannten Verbindungen der Formel I können zur Behandlung oder Vorbeugung von durch auf die Verbindung der Formel I empfindliche Bakterien hervorgerufene infektiöse Leiden verwendet werden. Geeignete Verbindungen der Formel I für bei einer solchen medizinischen Behandlung eingesetzte Präparate können die folgenden bevorzugten FIuorhydroxyphenylmalonamido-Derivate enthalten:

7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium-, Kaliumoder Calciumsalz; 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz; 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalz; 7ß-[<x-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyI-l-dethia-

1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalz; 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxy-acetamido]-7a-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-

2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbon-säure und deren Natrium- oder Kaliumsalz; und 7ß-[cc-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-me-thoxy-3-(5-methyI-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natriumoder Kaliumsalz, für die Verabreichung als Injektion;

7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-(5-indanyloxy)-carbon-ylacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-phenoxycarbonylacet-5 amido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazoI-5-yl)-thio-methyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-(5-indanyloxy)-carbon-ylacetamido]-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-1 -de-thia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[oc-lo (2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-tolyloxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxy-phenyl)-a-phenoxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -15 oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[<x-(2-Fluor-5-hydroxy-phenyl)-a-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]-7a-meth-oxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, und Natrium- oder Kaliumsalz derselben bei oraler Verwendung. Diese Salze 20 können Mono- oder Disalze oder Gemische derselben, einschliesslich ein neutrales Lyophilisat, sein.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind mittels einer der folgenden Methoden erhältlich.

25

1) Durch Umsetzung eines Amins der Formel II oder dessen reaktiven Derivats mit einer Halogenarylmalonsäure der Formel III oder deren reaktiven Derivats, gemäss dem Reaktionsschema

?CH

H N ' J 2S—^O-

(III)

ArCHCOOH

I

COA

-CH2SHet

COB

worin Ar, COA, COB und Het die obigen Bedeutungen haben.

Das genannte Amin der Formel II, das 7ßAmino-7a-me-thoxy-3-heteroaromatische-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivat ist in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 51-33,401 und anderen Literaturstellen angeführt. Die reaktiven Derivate des Amins der Formel II umfassen jene, die im 7-amino-substituiert oder durch Silyl, z.B. Trimehtylsilyl, Methoxydimethylsilyl, Stannyl, z.B. Trimethylstannyl, Carbonyl, Alkylen, z.B. En-amino mit Aceton, Acetylaceton, Acetoessigsäureester, Ace-toacetonitril, Acetacetamid, Acetoacetanilid, Cyclopentan-dion oder Acetylbutyrolacton; Alkyliden, z.B. Benzyliden, 1-Halogenalkyliden, 1-Halogenaralkyliden, 1-Alkoxyalkyl-iden oder 1-Alkoxy-l-phenoxyalkyliden; oder als Säure, d.h. als Säureadditionssalz mit einer Mineralsäure, Carbonsäure, Sulfonsäure oder Thiocyansäure oder ähnliche aktiviert sind.

Die angeführte Halogenarylmalonsäure der Formel III ist eine bekannte Substanz oder kann als analoge Substanz aus schon bekannten Substanzen abgeleitet werden.

COA ist die oben in Verbindung der Formel I im einzelnen beschriebene COA-Gruppe.

Die reaktiven Derivate der Halogenarylmalonsäure der Formel III umfassen reaktive Ester, reaktive Amide, Azide und ähnliche.

Die genannte Umsetzung kann mit den folgenden sieben Reagenstypen durchgeführt werden:

i) Freie Säure. Diese wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Carbodiimid (z.B. N,N'-Diäthylcarbo-diimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), Carbonyl-Ver-

-f Verbindung I

bindung (z.B. Carbonyldiimidazol), Isoxazolinium-Salz, Acylamino-Verbindung (z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin) oder eines ähnlichen Reagens, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Nitrii, Äther, Amid oder ähnliche, oder Gemischen derselben und vorzugsweise bei einem molaren Verhältnis von 1-2 der freien Säure und 1-2 des Kondensa-45 tionsmittels gegenüber dem Amin der Formel II verwendet, ii) Säureanhydrid. Dieses kann ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, z.B. gemischtes Änhydrid mit einer Mineralsäure oder Alkoxyameisensäure, gemischtes Anhydrid mit einer Alkanoylsäure, Sulfonsäure oder ähnliche, so intramolekulares Anhydrid, z.B. Keten oder Isocyanid, oder ein anderes Anhydrid, sein, welches in Gegenwart eines Säurespülmittels, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Oxids, Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, einer organischen Base, wie Triäthylamin, 55 N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, eines Oxirans, wie Äthylenoxids oder Propylen-oxids oder Aralkylenoxids, wie Styroloxids, anwendbar ist, und das Arbeiten mit einem Säureanhydrid kann vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkoh-« lenwasserstoff, Nitrii, Äther, mit Ämidlösungsmitteln oder einem Gemisch derselben, bei einem vorteilhaften Molverhältnis von 1-2 des Säureanhydrids und 1-10 des Säurespülmittels gegenüber 1 Mol des Amins der Formel II oder dessen reaktiven Derivats erfolgen.

es iii) Säurehalogenid. Dieses wird mit Vorteil in Gegenwart eines im Teil ii) angeführten Säurespülmittels in einem Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Nitrii, Äther, Keton, Wasser oder Dialkylamidlösungsmittel oder einem

640535

8

Gemisch desselben, bei einem Molverhältnis von 1-2 des Säurehalogenids und 1-10 des Säurespülmittels gegenüber 1 Mol des Amins der Formel II oder dessen reaktiven Derivats, verwendet.

iv) Reaktiver Ester. Dieser kann ein Enolester, z.B. Vinyl oder Isopropenylester, Arylester, z.B. Chlorphenyl, Trichlor-phenyl, Pentachlorphenyl, Dinitrophenyl oder Trinitrophe-nylester, ein heteroaromatischer Ester, z.B. ein Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, oder ein Ester mit Hydroxylamin, oder ähnlicher, sein.

v) Reaktives Amid. Dieses umfasst ein aromatisches Amid, z.B. ein Amid mit Imidazol, Triazol, 3-Oxo-Benzoiso-thiazolidin-1,1 -dioxid oder 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin.

vi) Formimino-Derivat. Dieses umfasst beispielsweise einen N,N-Dimethylformimino-ester.

vii) Andere reaktive Derivate. Die oben unter iv) bis vi) angeführten Reagenzien werden in die Umsetzung eingesetzt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton, Amid oder Esterlö-s sungsmittel oder Gemischen derselben, bei einem molaren Verhältnis von 1 oder mehr des reaktiven Derivats der Halogenarylmalonsäure der Formel III bezogen auf 1 Mol des Amins der Formel II oder dessen reaktiven Derivats.

io (2) Behandlung einer 7ß-Halogenarylmalonamido-7a-methoxy-3-funktionalisierten Methyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Derivate der Formel IV mit einem heteroaromatischen Thiol der Formel V oder dessen reaktiven Derivats, gemäss dem Reaktionsschema

15

OCH

ArCHCONH <

COA

(IV)

HSHet (V)

Verbindung I

COB

worin Ar, COA, COB und Het die obige Bedeutung haben und X eine durch die heteroaromatische Thiogruppe aus Verbindung V ersetzbare funktionelle Gruppe ist.

Verbindung IV mit einem Chlor, Brom, Tosyloxy, Mesyl-oxy, Dichloracetoxy oder Trifluoracetoxy als X-Gruppe kann beispielsweise erzeugt werden aus einer Verbindung, worin die X-Gruppe der Verbindung IV durch Acetoxy auf diese Weise ersetzt wurde, dass man zunächst hydrolysiert und dann anschliessend halogeniert oder acyliert.

Die Verbindung V ist eine in der Literatur wohl bekannte Substanz. Die reaktiven Derivate der Verbindung V können ein Alkalimetallsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, z.B. Triäthylamin, sein.

Diese Reaktion wird durchgeführt durch Behandlung der Ausgangsverbindung IV mit genanntem Reagens der Formel

H

V, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Halo-25 genkohlenwasserstoff, Äther, Keton oder einem Amid-Lösungsmittel, und falls erforderlich in Gegenwart einer Base.

(3) Die Umsetzung eines 7ß-Halogenarylmalonamido-3-30 epoxymethano-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivates mit einer Verbindung der Formel V oder dessen reaktiven Derivats oder mittels anderer kernbildenden Verfahren, einschliesslich jenen analogen Methoden, die in der Einleitung im Stande der Technik beschrieben wurden. 35 (4) Einführung von 7a-Methoxy auf7ß-halogenarylmalon-amido-3-heteroaromatische Thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder dessen Derivate, z.B. gemäss dem Reaktionsschema

ArÇHCONHVsf

COA

Methoxylierung

SHe t

COB

-> Verbindung I

worin Ar, COA, COB und Het die obige Bedeutung haben, und zwar auf folgende Weise.

a) Behandlung mit einem N-Halogenierungsreagens, z.B. t-Butylhypochlorit, und einem Alkalimetallmethoxid, z.B. so Natrium-, Kalium- oder Lithiummethylat, in Methanol und, falls erforderlich, unter anschliessender Reduktion;

b) Behandlung mit t-Butylhypochlorit und Methanol als Base in Tetrahydrofuran in Gegenwart von z.B. Phenyl-lithium, und, falls erforderlich, unter anschliessender Reduk- 55 tion; und c) aufeinanderfolgende Behandlung mit Brom-DBU, Phosphorpentachlorid-Pyridin, einer Base, Methanol-Base und Trialkylsilylchlorid.

60

(5) Falls COA und/oder COB eine geschützte Carboxy-gruppe ist, kann die Verbindung, durch Abspaltung der Schutzgruppe, in die entsprechende freie Carbonsäure umgewandelt werden. Als representative Abspaltungsmethoden können die folgenden vier genannt werden. 65

a) Ein hochreaktiver Ester, Amid, Salz oder Anhydrid für die Abspaltung kann durch Wasser mit einer Säure oder Base oder mittels einer geeigneten wässrigen Pufferlösung hydrolysiert werden.

b) Durch milde reduktive Entfernung einer Halogenäthyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methylenbenzyl-, Dimethyl-benzyl-, Diarylmethyl-, Triarylmethyl-Gruppe oder ähnliche kann durch Kombination einer Säure und eines Metalls, z.B. Zink, Zinn oder divalentes Chrom, durch Natriumdithionit oder durch Hydrierung über z.B. Platin, Palladium oder Nickel, erfolgen, wobei die genannte freie Carbonsäure erhalten wird.

c) Solvolyse eines Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-, t-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl-, Cyclopropylmethyl-, Sulfonyläthyl- oder Cyclopropyläthyl-Esters mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, Lewis'schen Säure, Sulfonsäure oder starken Carbonsäure, falls erforderlich zusammen mit einem Kationenspülmittel, z.B. Anisol, wobei die entsprechende freie Säure erhalten wird.

d) Entfernung einer Phenacyl- oder Äthinylester-Gruppe mit einer Base, wobei sich das freie Carboxy ergibt.

(6) Abspaltung der Schutzgruppe R in RO, d.h. in einer geschützten Hydroxygruppe, ergibt das freie Hydroxy, und zwar mit Hilfe der folgenden üblichen Methoden:

9

640 535

a) Umsetzung von Acyloxy oder Hydrocarbyloxy, z.B. Alkoxy oder Aralkoxy, mit einer Säure, z.B. Mineralsäure, Lewis'schen Säure, starken Carboxysäure oder Sulfonsäure wie oben angeführt unter (5) c) vorzugsweise in Gegenwart eines Kationenspülmitels, z.B. Anisol, einer anorganischen Base, wie Hydroxid oder Carbonat von Natrium oder Kalium, oder einer organischen Base; und b) Hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppe in einem Benzyloxycarbonyl oder einer Benzylgruppe mit Wasserstoff und einem Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysator.

Die Reaktionen (5) und (6) können gegebenenfalls in derselben Behandlung stattfinden. Solche parallele Reaktionen fallen gleichfalls innerhalb des Schutzumfanges beider Verfahren.

(7) Behandlung einer eine freie Carboxygruppe aufweisenden Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base, wobei sich ein Salz bildet. Solch ein Basesalz kann das entsprechende Hydroxid, ein Salz einer schwachen Carbonsäure, ein Carbonat oder ein Salz mit einer schwachen Säure sein, das das gewünschte Metall in dessen Kationenteil enthält. Falls sich ein festes Salz aus einem organischen Lösungsmittel abscheidet, kann die Salzbildung im genannten Lösungsmittel für eine übliche Reinigung des Produktes verwendet werden. Es können auch Salze auf bekannte Weise durch Einengen einer neutralisierten wässrigen Salzlösung, einer Lyophilisierung oder anderer Methoden erhalten werden.

Diese Reaktionen können bei etwa -30°C bis 100°C, vorzugsweise bei —20 bis 50°C durchgeführt werden. Das Reaktionslösungsmittel kann ferner aus Halogenkohlenwasserstoffen z.B. Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chlorbenzol, aus Äthern, z.B. Diäthyl-

äther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan oder Anisol, aus Ketonen, z.B. Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon oder Acetophenon, aus Estern, z.B. Äthylacetat, Butylacetat oder Methylbenzoat, 5 aus Nitrokohlenwasserstoffen, Nitrilen, z.B. Acetonitril oder Benzonitril, aus Amiden, z.B. Formamid, Acetamid, Dime-thylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoro-triamid oder Caprolactam, Sulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid, Säuren, z.B. Ameisen- oder Essigsäure, Basen, z.B. io Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin, Wasser und ähnliche, oder Gemischen derselben gewählt werden.

Die Umsetzung kann, falls erforderlich, durch Rühren unter Luftabschluss bei Verwendung eines inerten Gasstroms 15 oder unter Trockenhaltung, unter Verwendung üblicher Massnahmen zwecks Feuchtigkeitsausschluss, durchgeführt werden.

Das Produkt kann schliesslich erhalten werden, beispielsweise nach Entfernung des Lösungsmittels, der Nebenpro-20 dukte und der nicht reagierten Ausgangsmaterialien auf übliche Weise, z.B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Absorption, Eluieren oder Waschen und es kann auf übliche Weise gereinigt werden, z.B. durch Umfällung, Chromatographieren, Umkristallisierung oder andere Reinigungsme-25 thoden.

Die oben beschriebene Erfindung wird im einzelnen durch einige Beispiele, die spezifische Merkmale beschreiben, dargelegt.

In den Formeln und Tabellen werden folgende Abkür-30 zungen verwendet:

AC = Acetyl, ANS = Anisyl, BH = Diphenylmethoxycar-bonyl, AEt = Äthyl, MeTdz = 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, Ph = Phenyl, PMB = Anisyloxycarbonyl, Tdz = 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, Tetr = l-Methyltetrazol-5-yl, undTemp. = 35 Temperatur.

(Acylierung)

OCH,

H2N-

O'-

(ü)

C1

COOCHPh

"^^CH^SHet

Beispiel 1

(iii)

ARCHCOOH

I

COA

OCH,

ArCHCONH

I

COA

COC1

I

COC1

worin Ar, COA und Het die obige Bedeutung haben.

Halogenarylmalonsäure (iii) wird in Dichlormethan gelöst. Es werden dann bei —20°C Triäthylamin und Oxalylchlorid zugefügt. Das Gemisch wird auf 0°C erwärmt und während einer bestimmten Zeitspanne gerührt, wobei sich eine Lösung des entsprechenden Halogenarylmalonsäure-Chlorids ergibt. Dieser wird zu einer Lösung von mit Pyridin basifiziertem Amin (ii) in Dichlormethan unter Rühren und Kühlung zugefügt. Das Gemisch wird dann während einer kurzen Zeitspanne bei z.B. + 10°C bis -20°C gekühlt und dann in verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Phosphorsäure geschüttet. Das Gemisch wird dann mit Dichlormethan oder Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird dann über Silicagel chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat-Eluaten die gewünschte Verbindung (i) erhalten wird.

Bei Verwendung von in folgender Tabelle 1 angeführten Reaktionsbedingungen werden Produkte erhalten, deren

CH^SHet

50 physikalische Konstanten in Tabelle 2 zusammengestellt sind.

Im weiteren wird im einzelnen der Versuch Nr. 5 beschrieben, wie dieser in den Verfahren von Tabelle 1 S5 zusammengestellt ist.

(Versuch Nr. 5) Zu einer Lösung von 456 mg (1,2 mMol) vona-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-diphenylmethoxycarbo-nylessigsäure in 4 ml Dichlormethan werden 0,14 ml (1 mMol) Triäthylamin und 86 jxg (1 mMol), Oxalylchlorid 60 unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Rühren während 1 Stunde, wird die Lösung zu einer Lösung von 204 mg Diphenyl-methyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in einem Gemisch von 4 ml Dichlormethan und 100 jil (1,2 mMol) 65 Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung während 50 min gerührt, in 5%ige wässrige Phosphorsäure gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im

640535 10

Vakuum konzentriert. Nach Chromatographieren über Sili- diphenylmethoxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-

cagel erhält man 180 mg (51,7% Ausbeute) der Verbindung methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-

Nr. 5 Diphenylmethyl-7ß-[a-(4-hydroxy-2-fluorphenyl)-a- carboxylat in einem amorphen Zustand.

Beispiel 2 (Abspaltung der Schutzgruppe)

worin Ar, COA und Het die obige Bedeutung haben. azol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbon-Diphenylmethyl-7ß-(a-halogenaryl-a-geschütztes Carboxy- säure in 60 ml Methanol wird eine Lösung von 0,138 Mol acetamido)-7a-methoxy-3-heteroaromatisches Thiomethyl- 20 Natrium-2-äthylhexanoat in 69 ml Methanol zutropfen

1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat (i) wird in Dichlorme- gelassen und.das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe than und/oder Anisol gelöst. Trifluoressigsäure oder eine von 650 ml Äthylacetat innerhalb von 10 min verdünnt. Die

Lösung von Aluminiumchlorid in Nitromethan wird dann ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat zugefügt und bei etwa 0°C gerührt. und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 11,1 g (68,1 %

Falls Trifluoressigsäure benützt wird, wird das Reaktions- 25 Ausbeute) das entsprechende Dinatriumsalz erhalten wird, gemisch im Vakuum eingeengt, mit Äther verrieben und man erhält ein festes Produkt, das separiert und im Vakuum auf- IR: 3175,1770,1680,1610,1501 cm-1.

bewahrt wird, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen; NMR: 5D2° (3,50s+3,55s) 3H, (4,01+4,25) ABq (13Hz) 2H,

man erhält schliesslich die gewünschte 7ß-(a-Halogenaryl-a- 4,00s3H, 4,50brs2H, (5,10+5,13s) 1H, 6,47-7,47m3H.

carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-heteroaromatische Thio- 30

methyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure(i'). 2) Genannte Verbindungen der Formel I mit einer 4stän-Falls Aluminiumchlorid in Nitromethan verwendet wird, digen freien Carboxygruppe werden in wässrigem Natriumwird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit bicarbonat gelöst, wobei eine Lösung von deren Natriumsalz Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit wässrigem Bicar- erhalten wird, dieses zu einer gewünschten Konzentration bonat extrahiert. Das wässrige Extrakt wird dann auf ein pH 3= verdünnt, auf ein pH 7 gepuffert und den Versuch auf einer 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat reextrahiert. Die Extrakt- Agarplatte gemäss üblichen Methoden, durchführt. Die Verlosung wird dann eingeengt. Der so erhaltene Rückstand bindungen zeigten hochantibakterielle Wirksamkeiten wird in einem Lösungsmittel zerrieben und man erhält die gegenüber verschiedenen Stämmen gram-negativer und gewünschte freie Carbonsäure (i' )• gram-positiver Bakterien auf.

Die verwendeten Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 3 Die folgenden Herstellungs-Beschreibungen zeigen die zusammengestellt und die physikalischen Konstanten der Methoden für die Herstellung der für die Synthese notwen-

Produkte von Tabelle 3 in Tabelle 4 angeführt. digen Halogenarylmalonsäure oder deren reaktiven

Einzelne Verfahrensschritte von Versuch Nr. 15 werden Derivaten.

unten angeführt, welche die Verfahren der in Tabelle 3 angeführten Versuche veranschaulichen. 45 Herstellung 1

(Versuch Nr. 15). Zu einer Lösung von 10 g Diphenyl- Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-fluorphenylessigsäure methyl-7ß-[cc-(4-methoxybenzyloxy-2-fluorphenyl)-a-diphe- in Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von nylmethoxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l- Diphenyldiazomethan in n-Hexan zugefügt. Danach wurde methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4- eine kleine Menge von Eisessigsäure zugesetzt. Das Gemisch carboxylat in 20 ml Anisol werden bei — 5°C 20 ml Trifluores- so wird konzentriert und ergibt den entsprechenden Diphenyl-

sigsäure zugefügt und das Gemisch wird bei derselben Tem- methylester. Danach wird das Produkt in Aceton gelöst und peratur während 30 min gerührt und im Vakuum eingeengt. es werden 1,3 Äquivalente von p-Methoxybenzylchlorid, 1,2

Der Rückstand wird dann mit 100 ml Äther gerührt, mit Äquivalente von Natriumjodid und 1,2 Äquivalente von

Petroläther vermengt und gerührt. Das sich ausgeschiedene Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wird dann bei

Pulver wird dann filtriert und man erhält schliesslich 5,44 g, ss 50°C während 12 h gerührt und nach Entfernung der anorga-

das ist in 100%igem Ertrag, von 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxy- nischen Verbindung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der phenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methylte- Extrakt wird dann eingeengt und der Rückstand wird aus trazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbon- Methanol kristallisiert und man erhält Diphenylmethyl-4-p-

säure. methoxybenzyloxy-2-fluorphenylacetat. Es wird dann ein

Das p-Methoxybenzyl in 4-Stellung des Halogenaryls und 60 Gemisch einer Lösung von 2,3 Mol/Liter = 45,13 ml von die Diphenylmethyl-carboxy-Schutzgruppe werden in n-Butyllithium in Hexan, 14,55 ml Diisopropylamin und 250

genannter Behandlung abgespalten und man erhält sowohl ml Tetrahydrofuran bei -5°C während 10 min gerührt,

die freie Hydroxy- bzw. die freie Carboxygruppe. Danach wird eine Lösung von 23,7 g des obigen Produkts in

Tetrahydrofuran zu dieser Lösung bei —55°C zugefügt. Das

Beispiel 3 65 Gemisch wird dann bei —55°C während 30 min gerührt und

(Salzbildung) dann auf 0°C, nach Zugabe von pulvrigem trockenem Eis,

1) Zu einer Lösung von 14,9 g 7ß-[a-(4-Hydroxy-2-fluor- erwärmt. Aus dem Gemisch wird dann das Lösungsmittel phenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetra- abgedampft und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst

11

640535

und mit Eiswasser und 85 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Schicht wird gewaschen, getrocknet und abgedampft, und man erhält 27 g von Mono-benzhydryl-4-p-methoxybenzyloxy-2-fluorphenylmalonat.

NMR: 8™CI3 3,78s3H, 4,93s2H, 5,00slH, 6,87slH, 6,46-7,35ml7H.

TLC: Rf = 0,43 (Äthylacetat/Silicagel Platte)

In einer ähnlichen Weise kann Monobenzhydryl-2-p-methoxybenzyloxy-4-fluorphenylmalonat so präpariert werden, dass man 4-Hydroxy-2-fluorphenylessigsäure mit 2-Hydroxy-4-fluorphenylessigsäure substituiert.

Herstellung 2

p-Chlorphenylacetonitril wird auf diese Weise präpariert, dass man p-Chlorbenzylchlorid und Natriumcyanid in Dimehtylsulfoxid umsetzt und das Produkt mit Natriumhydroxid in Äthanol bei Rückfluss behandelt, wobei sich p-Chlorphenylessigsäure ergibt. Die Säure wird dann mit Diphenyldiazomethan verestert und liefert ein Diphenyl-methyl-p-chlorphenylacetat mit einem F von 107-108°C. 1 g dieses Esters wird in Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wird dann eine Lösung von 1,04 ml Diisopropylamin und 0,48 g n-Butyllithium in einem 20-ml-Gemisch von Hexan und Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wird dann bei — 10°C während 20 min und während weiteren 1,5 h nach Zugabe von trockenem Eis gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung vermengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird anschliessend mit Wasser gewaschen,

getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und man erhält schliesslich 942 mg (83% Ausbeute) Monobenzhydryl-4-chlorphenylmalonat mit F von 138-139°C.

IR: v^i013200, 1745,1710 cnr1.

NMR: S™CI3 4,17s1H, 4,70s 1H, 6,87slH, 7,2-7,4ml4H.

Auf dieselbe Weise werden Monobenzhydryl-2-chlor-phenylmalonat, Monobenzhydryl-3-chlorhenylmalonat und Monobenzhydryl-2-fluorphenylmalonat durch Substituierung von p-Chlorphenylacetonitril mit o-Chlorphenylaceto-nitril, m-Chlorphenylacetonitril bzw. o-Fluorphenylacetoni-tril erhalten.

Herstellung 3

10,5 Monoäthyloxalat-monochlorid werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 10,5 g Aluminiumchlorid in 30 ml Nitrobenzol zutropfen gelassen. Zu dieser Lösung werden s 8,4 g von 2-Chlor-5-fluoranisol tropfenweise zugesetzt. Nach Ablauf von 30 min wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und, zwecks Ent-io fernungdes Lösungsmittels, abgedampft. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und n-Hexan ergibt sich Äthyl-4-methyl-3-chlor-6-fluorphenylglyoxalat mit F von 84-85°C. Ein Gemisch von 5,21 g Glyoxalat, 28 ml Äthyl-glykol, 4,5 g Kaliumhydroxid und 2,85 ml Hydrazin-mono-is hydrat werden bei 155-158°C während 1,5 h und dann bei 220°C während 2 h erhitzt und in Wasser geschüttet. Das Gemisch wird dann mit Äther gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird dann abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 20 Dichlormethan umkristallisiert und man erhält 3-Chlor-4-hydroxy-6-fluorphenylessigsäure mit F von 137-138CC. Ein Teil der Säure (0,615 g) werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und mit Diphenyldiazomethan verestert, wobei Kristalle des entsprechenden Diphenylmethylesters mit F 25 von 121-122°C erhalten werden.

371 mg des Esters werden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und in ein Gemisch von 0,56 ml Diisopropylamin, 20 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 1,6 M, das sind 2,5 ml n-Butyllithium in Hexan bei —60°C geschüttet. Das 30 Gemisch wird bei -60 bis -20°C während 20 min gerührt, auf -60°C gekühlt und mit Trockeneis vermengt. Nach Ablauf von 10 min wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und während 20 min bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum 35 abgedampft. Zu dem so erhaltenen Rückstand wird Eiswasser und Äthylacetat zugefügt. Danach wird das Gemisch auf pH 3 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. 40 Der Rückstand wird dann aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert und man erhält schliesslich 365 mg, das ist in 88%iger Ausbeute, Diphenylmethyl-3-chlor-6-fluor-4-hydroxyphenylmalonat mit F von 100-103°C.

45 NMR:5pcpDmcl34,94s,6,69d(J=10,5Hz)lH,6,89slH, 7,1-7,5ml 1H.

Acylierungs-Bedingungen

OCH

COOCHPh.

Versuch Haloarylmalonsäure (iii) No.

Ar

COA (mg)

CH2CI2 NEta COCl Temp. (ml) (ni) I (°C)

COCl (Iii)

BH 164 2 42 26 0

4 BH 152 2 42 26 0

BH 145 4 42 26

BH 153 4 42 26

-20

5 BH 456 4 140 86 0

6 ANSO—y V- BH 27000 160 5620 3450

-15

HO-£> BH 152 2 42 26 0

H0_hv_/^~ bh 159 2 42 26 0

Tabelle 1 g

ArCHCOOH,..., OCH»

COA ArCHCONH^ | J J}.

>■ COA

[ : J 0

;=a

^°CI CT J "CHgSHet

COCl ^ COOCHPhg

O Vi Ui Iii

Zeit Amin(ii) F^^lî CH2CI2 Temp. Zeit Produkt (i)

(min) (ml) (°C) (min)

Het (mg) — No. (mg) %

(Iii)

60 Tetr 102 24 5 0 30 1 150 86

60 Tetr 102 24 5 0 3 0 2 170 97

35 Tetr 102 24 5 0 90 3 167 96

30 Tetr 102 24 5 0 50 4 181

60 Tetr 204 100 4 0 50 5 180 52

60 Tetr 13720 3260 400 ~ * 30 5' 26150 98

45 Tetr 102 24 4 ^ 150 6 75

120 Tetr 102 24 5 -20 120 7 111 63

Ni

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Versuch Haloarylmalonsäure (iii) No.

Ar

CH2CI2 NEU COCl

(ml) (ni) I

COA (mg) COCl

(M-l)

Temp. Zeit Amin(ii)

(°C) (min)

O

Het (mg) ^N-

(Hl)

CH2CI2 Temp. Zeit (ml) (°C) (min)

Produkt (i)

No. (mg) %

K0°-^-

CF„

BH 159

10

11

12

13

14

15

16

HO

cr

CV~/C1 Ko~(y

HO

C1

18

ANS 0 —^

42 26 0

Tetr 102 40 5 0 90

V V- BH 344 4 84 52 0 60 Tetr 102 48 5 0 20 9

BH 400 2 93 57 0 60 Tetr 138 65

BH 257

BH 346

BH 172

ANSO

17 BH 202

ANSO

19 ANS0-<^- PMB 182

70 45 0

42 26 0

Tetr 102 24 5 -20 45 14

BH 202 5 56 34 0 60 Tdz 100 45 5 -40 20 15

102 58

99 54

BH 380 5 111 68 0 40 Tetr 204 81 10 0 40 10 196 56

0 60 11 228 86

Tetr 102 40 4 0 150 12 92 51

84 52 0 60 Tetr 102 48 5 0 30 13 118 64

92 50

105

56 34 0 60 MeTdz 105 45 5 -30 30 16 145

PMB 182 5 56 32 0 60 Tdz 100 45 4 0 30 17 145

42 26 0 60 MeTdz 105 33 5 -30 30 18 125

(Physikalische Konstanten von Produkten [i])

Tabelle 2

OCH„

(i)

ArCHCONH,. ioA

-N.

CH0SHet

COOCHPh.

Verbindung (i)

Nb. Ar

COA Het

Zustand

IR:V™Ch(cm-')

NMR: Ôp£f'' (Hz-Werte zeigen Kupplungskonstanten)

TLC:Rf/SiO; (PhH + EtOAc)

■ d-

BH Tetr Schaum 1792,1726.

3.43s3H, 3.50s3H, 4.17s2H, 4.45s2H, 4.98slH, 5.00brslH, 6.87slH, 6.90s lH,7.0-8.0m25H.

WC1

2 <0-

BH Tetr Schaum 1791,1726.

(3.40s+3.43s)3H, 3.57s3H, 4.17s2H, 4.42s2H, 4.93slH, (5.13s+5.20s)lH, 6.83slH, 6.87slH, 7.0-8.0m25H.

BH Tetr Schaum 1790,1725,1700sh

3.40s3H, 3.67s3H, 4.18s2H, 4.45s2H, 4.72slH, 5.00splitlH, 6.87slH, 6.90s lH,7.0-7.6m24H.

0.5 (2:1)

4 Cl-

5 HO

5' ANSO—

F

6 HO7/>

7 HO—

BH Tetr Pulver 1790,1730.

BH Tetr Schaum

1790,1720,1625, 1510,1500.

BH Tetr Schaum 1790,1730,1720.

BH Tetr Schaum 1790,1725.

3.38s3H, 3.63s3H, 4.17s2H, 4.43s2H, 4.73s 1 H, 4.97s 1 H, 6.87s 1 H, 6.90s 1H,

7.0-7.6m24H. 0.16(5:1)

3.47s3H, (3.67s+3.70s)3H, 4.13brs2H, 4.40brs2H, 4.87slH, 4.98slH, 6.23-7.73m.

3.47s3H, 3.75s3H, 3.78s3H, 4.23brs2H, 4.50brs2H, 4.93brslH, 4.97s2H, 5.00slH, 6.87slH, 6.90s 1H, 6.6-7.0m4H, 7.15-7.7m24H.

3.45s3H, (3.70s+3.73s)3H, 4.17brs2H, 4.43brs2H, 4.63s 1H, 5.00s 1H, 6.87s 1 H, 6.90s 1H, 6.6-8.1 m24H.

3.35s3H, (3.68s+3.70s)3H, 3.98brs2H, 4.46brs2H, 4.98slH, (5.05s+5.10s)lH, 6.4-7.6m.

0.49(2:1)

0.48(1:1)

0.46(1:1)

Tabelle2 (Fortsetzung)

Verbindung (i)

No. Ar

COA Het

Zustand ir; V™cl'(cm-')

BH Tetr Schaum 1790, 1725.

BH Tetr Schaum 1792,1725br.

NMR: ôp^1' (Hz-Wertezeigen Kupplungskonstanten)

3.47s3H, (3.76s+3.78s)3H, 4.23brs2H, 4.50brs2H, 4.64slH, (5.02s+5.04s)l H, 6.7-7.6m.

3.52s3H,3.77s3H,4.17brs2H, 4.50brs2H, 5.03slH, 5.07slH, 6.87slH, 6.93s 1H, 7.0-7.83m24H.

TLC:Rf/Si02 (phH+EtOAc)

0.52(1:1)

0.45(1:1)

10

15

16

17

HO

11

12

CV^1

13 H0-<^Jy-

14 HO

ANS

ANSC

AXSO-C^-

18 ANSQ-^J^-

BH Tetr Pulver 3570,1790,1725.

BH Tetr Schaum —

BH Tetr Pulver 1790, 1725.

BH Tetr 1791,1725.

BH Tetr Schaum 1785, 1720.

r.u ™ ou 1790,1728,1613,

BH Tdz Schaum 1497'1252'

du UT/I c v 3420,1787,1723,

BH MeTdz Schaum 1610> 1495; 1248;

PMB Tdz Schaum 1725'

iozj, loO.

PMB MeTdz Schaum 3410,1781,1720,

3.47s3H, 3.78s3H, 4.22s2H, 4.48s2H, 5.001 H, 5.03s 1H, 6.8-7.7m25H. (CDCb+CDjOD)

(3.32s+3.38s)3H, 3.65s6H, 4.17brs2H, 4.4brs2H, 4.73brs2H, 4.97m2H, 6.3-7.9m.

(3.45s+3.47s)3H, 3.69s3H, 4.19brs2H, 4.49brs2H, 4.89brslH, (5.00s+5.03s) 1 H, 6.59d( 10.5Hz) 1 H, 6.83s 1 H, 6.90s 1 H, 7.0-7.7m21H.

0.20 (2:1)

0.51 (1:1)

3.53s3H, 3.77s3H, 4.20s2H, 4.50s2H, 5.00slH, (5.07s+5.12s)lH, 6.86slH, „ 6.88s 1H, 6.97-8.0m. U.4S(1:1)

(3.52s+3.56s)3H, (3.72+3.73s)3H, 4.27s2H, 4.59brs2H, 5.10s2H, 6.90slH,

6.93s 1H, 6.98s 1H. 0.35(2:1)

3.46brs3H, 3.77s3H, (4.39+4.56)ABq(8Hz)2H, 4.50s2H, 4.82s2H, 4.98split 1 H, 5.02s 1 H, 6.78-7.75m31H.

2.53s3H, 3.47brs3H, 3.72s3H, 4.2-4.58m4H, 4.82s2H, 5.02slH, 5.08slH, 6.93s2H, 6.78-7.93m28H.

3.43s3H, 3.73s6H, (4.20+4.53)ABq2H, 4.47s2H, 4.83slH, 4.87s2H, 4.97s 1H, 5.07s2H, 6.43-7.67m21H, 8.83s 1H.

2.60s3H, 3.48s3H, 3.73s3H, 3.77s3H, (4.25-4.60)m4H, 4.87slH, 4.93s2H, 5.02s 1H, 5.13s2H, (6.53-7.65)m23H.

640535

16

Tabelle 3

Schutzabstpaltungsbedingungen

OCHo

ArCHC ONH^ ! ^0, COA

OCH-,

1

Säure

ArCHCONH,

I

COOH

CHgSHet

^ C00CHPh2

0'

CHgSHet

(i-) COOH

Ver- Verbindung (i)

such

No. Ar

COA Het (mg)

CHiCh CHîOPh Säure (ml) ((ti) (mg)

Lösungsmittel Temp. Zeit Produkt (i')

(ml) (°C) (min)

no. (mg)

• O"

BH Tetr 148 2.5 110

AlCh (113)

CHJN02(1.4) 0 20 19 63 71

• <$

C]

b-

BH Tetr 165 2.5 120

BH Tetr 155 3 300

AlCh (124)

CF3COOH (300)

CH3NO2O.5) 0 20 20 78 77

0 50 21 87 90

4 Cl—(/ %- BH Tetr 173 3 300

CF3COOH (300)

0 70 22 63 59

5 HO—

BH Tetr 180 0 400

CF3COOH (400)

0 30 23 111 100

6 H°-^>

BH Tetr 75 1.5 300

CF3COOH (300)

0 40 24 33 -

7 HO-

//\N

BH Tetr 108 2 400

CF3COOH (400)

0 35 25 64 96

8 HQ— » &

HO

OH.

10

BH Tetr 102 2 400

BH Tetr 192 3 300

'/ %- BH Tetr 228 5 350

CFsCOOH (400)

CFBCOOH (300)

CF3COOH (400)

0 40 26 47 74

0 35 28 107 90

0 40 29 110 89

11

12

CV--C1

HO—

BH Tetr

BH Tetr 115 2

400 CF3COOH (400)

CF3COOH (400)

0 40 30 55 99

0 30 31 57 78

13 HO"

✓C1

P-

Cl

BH Tetr 90 2

nn CFsCOOH (300)

0 20 32 46 80

17

Tabelle 3 (Fortsetzung)

640535

Ver- Verbindung (i)

such

No. Ar

COA Het (mg)

CH2CI2 CHîOPh Säure (ml) ([il) (mg)

Lösungsmittel Temp. Zeit Produkt (i')

(ml) (°C) (min)

No. (mg) %

14 BH Tetr 96 2 400 . ^0tyO°H

15

17

18

BH Tetr

10 (g)

16 • Ü BH Tdz 105 0

ANSO

N S 0

19 AXSO-fV PMB MeTdz 125 0

20 CF3COOH (ml) (20 ml)

300

BH MeTdz 145 0 350

PMB Tdz 145 0 1000

CF3COOH (300)

CF3COOH

250

(350)

CF3COOH (1000)

CF3COOH (250)

0 30 27 62 100

5 44

-5 30 23 100

(g)

0 30 33 35

0 30 34 50 -

0 30 35 75 91

0 30 36 40 -

Physikalische Konstanten von Produkten (i')

Tabelle 4 OCH-

(i')

ArCHCONH.

tool!

9,

COOH

CH2SHet

Verbindung (i ' )

No. Ar

Zustand

,.CHCb vmax

Het

NMR: 8™CI>

(Hz-Werte zeigen Kupplungskonstanten)

TLC:Rf/Si02 (EtO Ac+HOAc+ H2O)

.9

WC1

20 <Q--

Tetr

Pulver 3350, 1785, 1720, (F. 44°C) 1635.

Tetr 3250> !789,1724.

Tetr Pulver 1785,1720,1630.

0.5(5:1:1)

0.6(5:1:1)

0.26 (8:1:1)

22 Cl-

23

Tetr Pulver 1785,1720, 1635.

24 HO—vv

Tetr Pulver

3300,1780,1725, 1625,1600,1513.

1780,1720,1630, 1518.

(3.47s+3.53s)3H, 3.93s3H, 4.27brs2H, 4.53brs2H, 5.05slH, 6.33-7.53m3H. (CDCI3+CD3OD)

0.2 (8:1:1)

0.36(5:1:1)

0.2(5:1:1)

640535

18

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Verbindung (i')

Zustand

No. Ar

Het

IR: V™0, (cm-)

NMR: 5™°'

(Hz-Werte zeigen Kupplungskonstanten)

TLC:Rf/SiO

(EtOAc+AcOH+

H2O)

Cl

25 HO—<"/ Tetr Pulver 1781, 1717.

27

26 HO—v "V- Tetr Pulver 1781,1717. 2F,

Tetr Pulver 3400,1785,1723br.

0.27 (5:1:1)

0.28 (8:1:1)

0.56 (5:1:1)

28 // \N

hP

29 F_^ W

30 KO

31 --o

31

32 HO—^

Cl F

33

HO

34 ^

KO

Tetr Pulver

Tetr

3360, 1780; 1720, 1610,1515.

Tetr Pulver 1782,1721.

Pulver 3310, 1788,1729, (F. 133°C) 1635.

Tetr Pulver 1781,1719.

Tdz Pulver 1775,1700,1497.

MeTdz Pulver 1780,1704,1498.

35 HO Tdz Pulver

1780,1720, 1630, 1600.

36 HO~<^^- MeTdz Pulver 1781, 1708,1503.

0.19(8:1:1)

0.38(8:1:1)

0.39(8:1:1)

0.5 (5:1:1)

0.33 (8:1:1)

0.5(5:1:1)

0.46 (5:1:1)

0.58(5:1:1)

0.46(5:1:1)

B

Claims

640 535

PATENTANSPRÜCHE 1. Eine 7ß-Halogen- bzw. -trifluormethylarylmalonamido-7a-methoxy-3-heteroaromatische Thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Carboxyderivate der folgenden Formel I:

OCH„

ArÇHCONH : .

otÇ-CH2SHet

COB

worin Ar für

Hai Hai

Hai

Hai Hai

Ò-. V"'

Hai ' RO

RO

CF,

Ò-'

oder steht, worin Hai und Hai' je ein Halogen und R Wasserstoff oder Acyl, Aralkyl, Silyl, Stannyl oder das Kation einer starken Base ist, A und B je Hydroxy, oder COA und COB je eine Ester-, Amid-, Hydrazid-, Säurehalogenid- oder Säureanhydridgruppe ist, einschliesslich der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Carboxygruppen und Het 1-Nieder-alkyl-5-tetrazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder 5-Niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ist.
2-Hydroxy-5-chlorphenyl, 2-Hydroxy-6-chlorphenyl,

2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Hai und Hai' je Fluor oder Chlor sind.
3

640 535

worin B, COB und Het die im Anspruch 1, angeführte Definition aufweisen und deren Aminogruppe gegebenenfalls durch Silyl, Stannyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl-iden substituiert ist oder als Enamin oder als Säureadditionssalz vorliegt, mit einem Acylierungsreagens oder dessen funktionellen Carbonsäurederivate der Formel

ArCHCOOH

I

COA

worin Ar, A und COA die im Anspruch 1 angeführte Definition aufweisen zwecks Einführung des Acylteiles einer Halo-genarylmalonsäure acyliert.

3-Hydroxy-5-chlorphenyl, 3-Hydroxy-6-chlorphenyl,

3-Hydroxy-2-chlorphenyl, 3-Hydroxy-4-chlorphenyl,

3-Hydroxy-5-fIuorphenyl, 3-Hydroxy-6-fluorphenyl,

3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ar gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Monohydroxymonohalogen-phenyl, z.B. 2-Hydroxy-3-fluorphenyl, 2-Hydroxy-4-fluor-phenyl, 2-Hydroxy-5-fluorphenyl, 2-Hydroxy-6-fluorphenyl, 3-Hydroxy-2-fluorphenyl, 3-Hydroxy-4-fluorphenyl,
4. Verbindung gemäss Anspruch 1 worin Ar 4-Hydroxy-2-fluorphenyl oder 3-Hydroxy-6-fluorphenyl ist.

4-Hydroxy-2-chlorphenyl, 4-Hydroxy-3-chlorphenyl, 4-Hydroxy-2-bromphenyl oder 4-Hydroxy-3-bromphenyl, oder dem entsprechenden Monocarbamoyloxymonohalo-genphenyl oder dem entsprechenden Monohydroxymonoha-logenphenyl dessen Hydroxygruppe z.B. mit t-Butoxycar-bonyl, Benzyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Cyclo-propylmethoxycarbonyl, Cyclopropyläthoxycarbonyl, Cyclopropyläthoxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, Dime-thylbenzyl, Isobutylbenzyl, Anisyl, Nitrobenzyl, Trimethyl-silyl oder Methoxydimethylsilyl geschützt ist.

4-Hydroxy-2-fluorphenyl, 4-Hydroxy-3-fluorphenyl, 2-Hydroxy-3-chlorphenyl, 2-Hydroxy-4-chlorphenyl,
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin COA und COB je Carboxy oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz ist, z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium-

salz, dessen pharmazeutisch annehmbarer Ester, z.B. Phthal-idyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäthyl-, Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethyl-phenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxycarbonyloxyäthyl-, s Äthoxycarbonyläthyl- oder Phenacylester, oder ein Ester der als Schutzgruppe abspaltbar ist, z.B. Benzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, t-Butyl- oder Trichloräthylester.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Niederalkyl bei Het Methyl ist.

io
7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe von Verbindungen bestehend aus 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-me-thyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-car-bonsäure oder deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz; is 7ß-[a-(2-FIuor-5-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Natrium-, Kaliumoder Calciumsalz; 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-car-boxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-20 methyl-1 -dethia- l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalz; 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxy-phenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l,3,4,-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalz; 7ß-[a-25 (2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Natriumoder Kaliumsalz; und 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thia-30 diazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalz.
8. Verbindung gemäss Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe von Verbindungen bestehend aus 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]-7a-

35 methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxy-phenyl)-a-phenoxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazoI-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-a-(5-indanyl-40 oxy)-carbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl- Î -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-a-tolyloxycarbonylacet-amido]-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[a-(2-Fluor-4-45 hydroxyphenyl)-a-phenoxycarbonylacetamido]-7a-meth-oxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1 -dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und 7ß-[a-(2-Fluor-5-hydro-xyphenyl)-a-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]-7a-meth-oxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-50 l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, und deren Natrium- oder Kaliumsalze.
9. Pharmazeutische antibakterielle Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

55
10. Verfahren zur Herstellung einer 7ß-Halogen- bzw. tri-fluormethylarylmalonamido-7a-methoxy-3-heteroaroma-tische Thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Carboxyderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-Amino-7a-methoxy-3-6o heterocyclische Thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem-4-car-bonsäure oder deren Carboxyderivate der Formel II

OCH

CH^SHet
11. Verfahren zur Herstellung einer 7ß-Halogen- bzw. tri-fluormethylarylmalonamido-7a-methoxy-3-heteroaroma-tische Thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Carboxyderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

OCH

OCH,

ArCHCONH,

COA

H2x

COB

worin Ar, A, B, COA und COB die im Anspruch 1 angeführte Definition haben und X eine abspaltbare und durch eine HetS-Gruppierung ersetzbare Gruppe ist, mit einem Thiolie-rungsreagens der Formel

HS-Het worin Het die im Anspruch 1 angeführte Definition aufweist, zwecks Einführung einer heteroaromatischen Thio-gruppe, behandelt, oder dass man eine 7ß-Halogenarylmalon-amido-3-heterocyclische Thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Derivate der Formel IV

ArCHCON I

COA

worin Ar

CHgSHet

(I)

COB

Hai

Hai

15

Hai

»

Hai Hai'

ArCHCONH

COA

20

RO

ist, worin Hai, Hai', R, A, B und Het die im Patentanspruch 1 2s angegebenen Bedeutungen aufweisen. Cephalosporinana-loge mit einem Sauerstoff- statt dem Schwefelatom im Kern wurden schon beschrieben im Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 5, Seite 779 (1968) durch J.C. Sheehan und M. Dadic; Deutsche OLS Nr. 2.219.601 (1972); the Canadian 30 Journal of Chemistry, Band 52, Seite 3996 (1974) durch S. Wolfe und Mitarb.; im Journal of the American Chemical Society, Band 96, Seite 7582 (1974) durch B.G. Christensen und Mitarb.; Japanischen nicht geprüften Patentveröffentlichung Nr. 49-133,594; in der japanischen nicht geprüften 35 Patentveröffentlichung Nr. 51-149,295 der Beecham Group Ldt., und der japanischen nicht geprüften Patentveröffentlichung Nr. 52-65,292.

Es wurde vorgängig gefunden, dass gewisse Verbindungen überlegene Eigenschaften gegenüber bekannten und 40 beschriebenen Verbindungen aufweisen. Diese vorgängig gefundenen Verbindungen haben die Formel

COB

!H2SHet

45

Ar '"CHCO: COA

COB

CH2SHet'

worin Ar, A, B, COA, COB und Het die obige Definition haben unter Einwirkung von Methanol und einem Oxydationsreagens methoxyliert.
12. Verfahren zur Herstellung einer 7ß-Halogen-arylma-lonamido-7a-methoxy-3-heteroaromatische Thiomethyl-1 -dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Salze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende freie Carbonsäure der Formel I mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Base behandelt.