JPS609717B2 - ハロアリ―ルマロンアミドオキサセフアロスポリン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はハロアリールマロンアミドオキサセフアロス
ポリン、特に下式で表わされる化合物（１）に関する：
（式中、〜はハロフェニル、ハロヒドロキシフェニル、
トリフルオロメチルヒドロキシフヱニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシハロフエニル、Ｐ一メトキシベンジルオ
キシトリフルオロメチルフエニルを示し、Ａ、Ｂはそれ
ぞれヒドロキシ、ソジオオキシまたはジフヱニルメトキ
シを示す）前記〜のフェニル部分に置換するハロゲンは
１個ないし２個のフッ素または塩素である。

先にアリール基にハロゲンのない化合物を発明したが（
椿顔昭５１一３３４０１および５０２９５）、今回アリ
ール基にハロゲンを導入した化合物１を製造してその作
用を調査したところ、次のような特徴を示すことが判明
した。凶 フェニル基にハロゲンのみを有する化合物１
に対応するハロゲン不含の対照化合物よりも：‘ａー
グラム陽・性菌に対する抗菌性が約２〜４倍に増大した
。

‘ｂ｝ 血中吸収量が３〜５倍に増大したが、半期は同
程度である。

‘ｃー グラム陰性菌に対する抗菌力は同程度である。

‘ｄ｝ 生体内感染防禦効果はＨａｌがふつ素の方が強
く、位置は２位が強い。｛ｅ｝ 安定性は低下する。

〔ｆ｝ 蛋白結合は増大する。

人血清中では抗菌力が低下する。｛Ｂ｝ フェニル基に
ヒドロキシ基とハロゲンとをする化合物１は、対応する
ハロゲン不含のヒドロキシ化合物よりも：‘ａ｝ グラ
ム陽一性菌およびプロテゥス菌に対する抗菌力が増大す
る。

【ｂー 緑腰菌以外のグラム陰性菌に対する抗菌力が増
大する。

‘ｃ）血中吸収量の増大（２〜３倍） ｛ｄ）蛋白結合、安定性は同程度。

｛ｅ｝ 生体感染防禦効果は２−Ｆの場合は著しく強い
。

風、〔Ｂ川ずれにおいてもハロゲンは塩素よりもふつ素
の方が良く、位置は４位、３位、２位の順によくなり、
数は１個の方が２個より蛋白結合性が低い。

トリフルオロメチルは生体感染防禦効果においてハロゲ
ンより劣る。ヒドロキシ基の位置は２位、３位、４位の
順にグラム陰性菌に活性が強くなり、血中吸収量も増加
する。

ヒドロキシのある化合物１は緑腹菌、ェンテロバクター
、などに対する活性が極めて強い。この発明の化合物は
前記の通りにすぐれた抗菌活性ならびに薬動力学的性質
を有する新規物質であって、医薬、動物薬、および抗菌
剤として有用である。

例えば、ヒトおよび温血動物に用いる場合には体重ｌｋ
ｇ当たり０．０５ないし５０の９を、好ましくは静脈注
射、点滴、皮下注射、筋肉注射などにより投与する。

通常結晶または凍結乾燥品をバィアル剤とし、用時溶解
して注射するが、通常の添加剤、賦形剤、安定剤等を加
えて注射剤、液剤、錠剤、粉剤、カプセル剤、軟膏など
として経口または非経口投与することもできる。

好ましくは投薬単位剤が用いられる。アルカリ金属塩は
注射用に最適である。アシルオキシメチル、インダニル
、フエニル、フタリジル、などのェステルは経口投与に
用いることもできる。また、化合物１は定義の範囲内外
の化合物の合成中間体としても有用である。この発明に
よる化合物は例えば次の方法によっても製造することが
できる。｛１）下記アミン（ロ）またはその反応性誘導
体にハロアリールマロン酸（ｍ）またはその反応性誘導
体を反応させる方法。

（式中、〜、ＣＯＡ、ＣＯＢは前記と同意義）アミン山
ま袴開昭４９一１３３５９４号に記載されている。

アミンＤの反応性議導体としては、７位のァミノ基が、
シリル基（トリメチルシリル、〆トキシジメチルシリル
など）、スタニル基（トリメチルスタニルなど）、カル
ボニル、アルキレン、（アセトン、アセチルアセトン、
アセト酢酸ェステル、アセトアセトニトリル、アセトア
セトアミド、アセトアセトアニリド、シクロベンタンジ
オン、アセチルブチロラクトンなどとのエナミン）。ア
ルキリデン（１ーハロアルキリデン、１−ハロアラルキ
リデン、１−アルコキシアルキリデン、１−アルコキシ
ー１−フェノキシアルキリデン、など）。酸（鉱酸、カ
ルボン酸、スルホン酸、など塩の形で）、その他で活性
化ないし保護されたものをも含む。ハロアリールマロン
酸瓜は公知物質または既知物質から類似方法によって製
造できる類似物質であって、製造例の一部を後段に示す
。ＣＯＡ基は前記化合物の説明の欄に記載したような基
を示す。

ハロアリールマロン酸ｍの反応性議導体としては酸無水
物、酸ハロゲン化物、活性ェステル、活性アミド、アジ
ド、その他を含む。この反応は下記の方法で行なうこと
もできる。

（ｉ）遊離酸（ｍ）−縮合剤〔カーボジイミド（Ｎ・Ｎ
′−ジエチルカーボジイミド、Ｎ・Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカーボジイミドなど）、カルボニル化合物（カルボ
ニルジィミダゾールなど、インキサゾリニウム塩、アシ
ルアミノ化合物（２−ヱトキシー１−ェトキシカルポニ
ルー１・２ージヒドロキノリンなど）、その他〕の存在
下、好ましくは活性水素不含溶媒（ハロゲン化炭化水素
、ニトリル・エーテル、アミド溶媒などとその混合物〕
中、好ましくはアミンローこ対して遊離酸ｍｌ〜２モル
と縮合剤１〜２モルを作用させる。

（ｉｉ｝ 酸無水物一これは対称無水物、混合無水物〔
鉱酸、特にアルキルまたは炭酸半ェステルとの混合無水
物、アルカン酸、スルホン酸、などとの混合無水物など
〕、分子内無水物（ケチン、イソシアネート、など）そ
の他の無水物を含み、好ましくは酸補捉剤〔無機塩基（
アルカリ金属、アルカリ士類金属の酸化物、水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩、など）、有機塩基（第三級アミン、
芳香族塩基、など）、オキシラン（アルキレンオキシド
、アラルキレンオキシド、など）、その他を含み、好ま
しくは活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニト
リル、エーテル、アミド溶媒などとその混合物）中、好
ましくはアミンｎまたはその反応性誘導体に対して酸無
水物１〜２モルと酸捕捉剤１〜１０モルとを作用させる
。

（ｉｉｉ｝ 酸ハロゲン化物−好ましくは、前記無水物
の項に記載したような酸捕捉剤の存在下、溶媒（ハロゲ
ン化炭化水素、ニトリル、ェーブル、ケトン、水、ジア
ルキルアミド溶媒などまたはその混合物）中、アミンロ
またはその反応性議導体１モルに対して好ましくは酸ハ
ロゲン化物１なし、し２モルと酸捕捉剤１〜１０モルを
作用させる。

Ｇの 活性ェステルーこれはェノールェステル（ビニル
エステル、インプロベニルエステルなど）、アリールエ
ステル（ハロフエニルエステル、ニトロフエニルエステ
ル、など）、異項環芳香族ヱステル（１ーヒドロキシベ
ンゾトリアゾールとのエステル）、ヒドロキシルアミン
とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのェステ
ル、などを含む。

Ｍ 活性アミド−たとえば芳香族アミド（ィミダゾール
、トリアゾール、２ーエトキシ−１１２ージヒドロキノ
リンとのアミド）、ジアシルアニリドなど。

Ｍ ホルムィミノ化合物一たとえばＮ・Ｎージメチルホ
ルムイミノエステルなど。

ＭＤ その他の反応性誘導体。

Ｇの〜肌は活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、
エーテル、ケトン、アミド、ェステル溶媒などまたはそ
の混合物）中、アミンロまたはその反応性誘導体１モル
に対してハロアリールマロン酸ｍの反応性議導体１モル
以上を作用させる。

（２）７８−ハロアリールマロンアミド−７Ｑ−メトキ
シ−３一置換メチル−１−オキサデチア−３ーセフェム
−４ーカルボン酸またはその誘導体（Ｗ）に１ーメチル
テトラゾール−５−ィルチオール（皿）またはその反応
性誘導体を作用させる方法。

（式中、〜、ＣＯＡ、ＣＯＢは前記と同意義；Ｘは肌と
交換し得る官能基を示す）代表的な×基はハロゲン、ホ
スホリルオキシ、スルホニルオキシ、ジハロアセトキシ
、トリハロアセトキシなどのアシルオキシである。

化合物肌の反応性議導体としてはアルカリ金属塩、有機
塩基（トリェチルアミンなど）との塩などを用いる。こ
の反応は原料のと試薬血を要すれば塩基の存在下に、好
ましくは不活性溶媒（ハロゲン化炭化水素、エーテル、
ケトン、アミド溶媒など）中で作用させて実施する。

（３’ ７８ーハロアリールマロンアミドー７Ｑーメト
キシー３ーエポキシメタノー１−オキサデチア−３−セ
フェム−４−カルボン酸誘導体に１−メチルテトラゾー
ル−５−チオールまたはその反応性誘導体を作用させる
方法。その他の核合成反応。【４）７８−ハロアリール
マロンアミド−３−（１ーメチルテトラゾール−５ーイ
ル）チオメチルー１−オキサデチア−３−セフエムー４
ーカルボン酸またはそのカルボキシ基における誘導体に
７Ｑ−メトキシ基を導入する方法。

下記の方法を含む。‘ａ’Ｎーハロゲン化剤（ｔ−ブチ
ルヒポクロラィドなど）とアルカリ金属メトキシド（ナ
トリウムメチレート、カリウムメチレート、など）と還
元剤とをメタノール中作用させる方法。

｛ｂ｝ テトラヒドロフランなどの溶媒中、フェニルリ
チウム等の存在下にｔーブチルヒポクロリトとメタノー
ル−塩基とを作用させたのち、要すれば還元する方法。

‘ｃー メタノール中、ほう酸ナトリウムの存在下ｔ−
ブチルヒポクロリトを加えたのち、生成するＱ−クロル
体を亜鉛、亜燐酸ェステルなどで還元する方法。

‘ｄ｝ 臭素−ＤＢＵ、五塩化りん−ピリジン、塩基「
メタノール−塩基、塩化トリアルキルシリルまたはテ
トラアルキルアンモニウムクロリドを順次作用させる方
法。

‘５｝ ＣＯＡおよび／またはＣＯＢが保護されたカル
ボキシである場合にこれを脱保護して遊離のカルボキシ
とする方法。

代表的な脱保護反応は下記のものを含む。

（ｉ） 活性の高いェステル、アミド、無水物は酸また
は塩基又は緩衝液を用いて水と処理すれば加水分解され
る。

（ｉｉ） ハロエチル、ベンジル、ニトロベンジル、メ
チルベンジル、ジメチルベンジル、ジアリールメチル、
トリアリールメチルエステルなどは緩和な還元（すず、
亜鉛、二価クロムの塩、などと酸、ナトリウム、ジチオ
ナィト；白金、パラジウム、ニッケル、などの触媒の存
在下に接触還元；など）によって遊離酸を生ずる。

（ｌｉｉ）ペンジル、メトキシベンジル、メチルベンジ
ル、ジメトキシベンジル、ｔーアルキル、トリチル、ジ
アリールメチル、シクロプロピルメチル、スルホニルエ
チル、シクロブロピルェチル、ェステルなどは酸の作用
などによる加溶媒分解など（鱗酸、ルイス酸、スルホン
酸、強酸性カルボン酸、などと要すればカチオン補促剤
としてアニソールなど）により遊離酸を生ずる。

ＯＷ フエナシル、エチニル、ｐ−ヒドロキシ−３・５
−ジーｔ−プチルベンジルエステルなどは塩基で分解す
れば遊離酸を生ずる。

【６’ＲＯが保護されたヒドロキシである場合に、これ
を脱保護してヒドロキシとする方法。

代表的な脱保護反応は下記のものも含む。

… アシルオキシまたはエーテル（特にペンジルェーテ
ル類）の場合には酸（鉱酸、ルイス酸、強力ルポン酸、
スルホン酸など前記側３’で述べたもの）、塩基（ナト
リウム、カリウムの水酸化物、炭酸塩など、有機塩基な
ど）を、要すればカチオン補促剤としてアニソールなど
の存在下に、作用させる。

（ｉｉ） ペンジルオキシカルボニルオキシ類、ベンジ
ルオキシ類の場合は水素と白金、パラジウム、またはニ
ッケルの作用で接触還元的に脱保護される。

反応【５｝と｛６）は同時に起きることもあり、このよ
うな場合もこの発明の範囲に含めるものとする。

‘７｝ ＣＯＡおよび／またはＣＯＢがカルボキシであ
る化合物１に無機または有機塩基を作用させれば塩が生
成する。

塩基としては水酸化物の他に弱カルボン酸、炭酸、その
他の弱酸の塩も用い得る。有機溶媒中、塩を形成して析
出させる方法は、精製を兼ねて実施できるので好適であ
る。水溶液を中和して濃縮する方法、凍結乾燥する方法
などによって取得することもできる。これらの反応はい
ずれも約一３０℃〜１００ｑｏ（好ましくは−２０ｑｏ
〜５０００）で実施し得る。反応溶媒としてはハロゲン
化炭化水素（塩化メチレソ、クロロホルム、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、など）Ｌエ
ーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テト
ラヒドロピラン、アニソール、など）、ケトン（アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シ
クロヘキサノン、アセトフエノン、など）、ェステル（
酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチル、など）、ニ
トロ炭化水素、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニト
リル、など）、アミド（ホルムアミド、アセトアミド、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド、など）、スルホキシド、酸
（ぎ酸、酢酸など）、塩基（ブチルアミン、トリェチル
アミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、など）、水、
その他を適宜選択して用いる。要すれば不活性気体中、
除湿下にかきまぜて反応の促進を図ることもできる。

生成物は、例えば常法によって溶媒、未反応物、副生物
などを濃縮、抽出、吸着、溶出、洗浄などで除去したの
ち、再沈澱、クロマトグラフィ−、再結晶、その他の常
法によって精製すれば取得できる。

以下の製造例は原料物質ｍの製法を例示するものである
。

製造例 １ ４−ヒドロキシ−２ーフルオロフェニル酢酸を塩化メチ
レンにとかし、ジフェニルジアゾメタンのｎーヘキサン
溶液を滴下する。

少量の氷酢酸を加えたのち濃縮すればジフェニルメチル
ェステルを得る。これをアセトンにとかし、ｐ−メトキ
シベンジルクロリド１．３当量、よう化ナトリウム１．
２当量、炭酸カリウム１．２当量を加えて１２時間かき
まぜ、無機物を除き、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
濃縮し、残留物をメタノールから結晶化させれば４一ｐ
ーメトキシベンジルオキシ−２ーフルオロフェニル酢酸
ジフェニルメチルを得る。この生成物２３．７夕をテト
ラヒドロフランにとかし、ジイソプロピルアミン１４．
５５の【、テトラヒドロフラン２５０のと、ｎープチル
リチウムのへキサン溶液（２．３モル／Ｌ）４５．１３
の‘を−５℃で１０分間かきまぜた溶液中に、一５５℃
に保ちながら滴下する。３０分間−５５ｑｏでかきまぜ
たのち、ドライアイス粉を加えて０００まで昇温する。

溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとかし、氷水と１
０％塩酸８５の‘とを加えて洗い、有機層を洗浄、乾燥
、留去すれば４一ｐ−メトキシベンジルオキシー２−フ
ルオロフェニルマロン酸モノベンズヒドリルェステル２
７夕を得る。ＮＭＲ：８０ＤＣ１３３．７離乳日、４．
９＄２日、５．０＄ＩＨ、６．８７ｓＩＨ、６．４６〜
７．３５ｈ１７日。

ＴＬＣ：Ｒｆｏ．４３（酢酸エチルノシリカゲル）。同
様の方法で２−ｐーメトキシベンジルオキシー４ーフル
オロフェニルマロン酸モノペンズヒドリルェステルを得
る。製造例 ２ ｐ−クロルベンジルクロリドをジメチルスルホキシド中
青酸ナトリウムで処理して得られるｐ−クロルフェニル
アセトニトリルをエタノール中水酸化ナトリウムと加熱
してｐ−クロルフェニル酢酸を得、これにジフェニルジ
アゾメタンでェステル化してｐークロルフェニル酢酸ジ
フェニルメチル（ｍｐ．１０７〜１０がｏ）を得る。

これを（１夕）テトラヒドロフランにとかし、ジイソプ
ロピルアミン１．０４羽とｎ−ブチルリチウム０．４８
夕とのへキサンとテトラヒドロフラン混合溶液２０の上
を滴加し−１０００で２０分間かきまぜたのち、ドライ
アイスを加えて１．５時間かきまぜる。冷却下に１０％
塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後綾煤留
去し、残留物をベンゼンから再結晶すれば４−クロルフ
ェニルマロン酸モノベンズヒドリル９４２の９を得る。
ｍｐ．１３８〜１３９ｑｏ。収率：８３％。

ＩＲ：レ帯袋。

１３２００、１７４５１７１０Ｃの−１。

ＮＭＲ：６ｏＤＣ１３４．１７ｓＩＨ、４．７＄ＩＨ、
６．８７ｓＩＨ、７．２〜７．４ｍ１４日。同様の方法
で２一クロルフェニルマロン酸モノベンズヒドリル、３
−クロルフェニルマロン酸モノベンズヒドリル、および
２ーフルオロフエニルマロン酸モノベンズヒドリルを得
る。

製造例 ３ 塩化アルミニウム１０．５夕を含むニトロベンゼン３０
の土に氷冷下修酸モノェチルェステルモノクロリド１０
．５夕を滴加する。

これに２ーク。ロー５−フルオロアニソ−ル８．４夕を
滴加し、３０分後氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、希
塩酸、希炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、溶媒留
去する。エーテル＋ｎ−へキサンより再結晶すれば４ー
メトキシ−３ークロロ−６−フルオロフエニルグリオキ
サル酸エチル（ｍｐ．８４〜８ｙｏ）を得る。これ（５
．２１夕）をエチレングリコール２８の‘「水酸化カリ
ウム４．５夕、ヒドラジン、一水和物２．８５の【との
混液を１５５〜１５８００に１．虫時間および２２００
０に２時間加熱し、水中に注ぎ、エーテルで洗ったのち
塩醗々性とする。エーテルで抽出し、塩化メチレンから
再結晶すれば３−クロロ−４−ヒドロキシー６ーフルオ
ロフェニル酢酸（ｍｐ．１３７〜１３８００）を得る。
この中０．６１５夕を塩化メチレン１５の‘に懸濁し、
ジフェニルジアゾメタンでェステル化すれば対応するジ
フェニルメチルヱステル（ｍｐ．１２１〜１２か０）の
結晶を得る。前記ェステル３７１の９をテトラヒドロフ
ラン１の‘にとかし、ジイソプロピルアミン０．５６叫
、テトラヒドロフラン２０の‘、ｎ−ブチルリチウム（
１．６０モル／リツトル）のへキサン溶液２．５の‘の
混合物に−６０ｏｏで加え、一６０ｏｏ〜一２０００で
２び分かきまぜたのち、一６０ｑｏとしてドライアイス
を加える。

１び分後、昇温させ、室温に達してから２び分間かきま
ぜる。

減圧下溶媒蟹去し、残留物に氷水と酢酸エチルを加え、
１０％塩酸でｐＨ３とする。有機層を水洗、乾燥後、減
圧濃縮する。残留物をベンゼン＋へキサン混液から結晶
化すれば３−クロロ−６−フルオロー４−ヒドロキシフ
ェニルマロン酸ジフェニルメチル３６５の９（ｍｐ．１
００〜１０ｙｏ）を得る。収率：８８．０％。ＮＭＲ：
６ＣＤＣ１３４．９傘、６．６母（１０．５ＨＺ）ＩＨ
、６．８＄ＩＨ、７．１〜７．５ｍｌＩＨ。

以下に実施例を示して本発明の態様を詳述する。

式中Ｐｈはフェニル基を表わす。

実施例 １ （アシル化） ハロアリールマロン酸ｍを塩化メチレンにとかし、トリ
ェチルアミンと塩化オキサリルとを−２０℃で加え、０
℃に温めて一定時間かきまぜてハロアリールマロン酸ク
ロラィドの溶液とする。

別にアミンロを塩化メチレンにとかし、これにピリジン
を加えたものに、前記ハロアリールマロン酸ク。ライド
の溶液を加えて冷却下にかきまぜる。反応液を氷冷して
希塩酸または希りん酸に注ぎ、塩化メチレンまたは酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、減圧濃縮
する。得られる残留物をシリカゲル上カラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル混液で留去する
分画を濃縮すれば目的物１を得る。各反応条件を第１表
に、生成物の物理定数を第２表に示す。

その中実験番号５の反応操作を以下に詳述する。

（Ｎｏ．５） Ｑ一（２ーフルオロ−４ーヒドロキシ）
−Ｑージフェニルメトキシカルボニル酢酸４５６の９、
１．２ミリモルを塩化メチレン４叫にとかし、氷冷下ト
リェチルアミン０．１４泌（１ミリモル）と塩化オキサ
リル８６仏〆（１ミリモル）を加えて１時間かきまぜる
。

これを７８ーアミノー７Ｑ−メトキシー３一（１ーメチ
ルテトラゾール−５ーイル）チオメチルー１ーオキサデ
チア−３ーセフェムー４ーカルポン酸ジフェニルメチル
ェステル２０４の９を塩化メチレン４柵とピリジン１０
０ムそ（１．２ミリモル）とにとかした溶液に加え、氷
袷下に５０分間かきまぜる。反応液を５％りん酸水に注
入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフし
て精製すれば泡状物として７８−〔Ｑ−（４ーヒドロキ
シー２ーフルオロフエニル）一Ｑ−ジフエニルメトキシ
カルポニルーアセトアミド〕−７Ｑ−メトキシー３−（
１ーメチルテトラゾール一５−イル）チオメチル−１ー
オキサデチア−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（化合物５）１８０の９を得る。収率：５１．
７％。実施例 ２（脱保護基反応） ７８一（Ｑ−ハロアリール−Ｑージフエニルメトキシカ
ルボニルアセトアミド）一７Ｑ−メトキシー３一（１ー
メチルテトラゾール一５−イル）チオメチル−１−オキ
サデチア−３−セフエムー４ーカルボン酸ジフェニルメ
チルを塩化メチレンにとかし、これに塩化アルミニウム
のニトロメタン溶液またはトリフルオロ酢酸を加え０℃
でかきまぜる。

試薬としてトリフルオロ酢酸を用いた場合には反応液を
減圧濃縮し、残留物をエーテルで洗い、減圧下に保てば
７８−（Ｑーハロアリール−Ｑ−力ルボキシアセトアミ
ド）一７Ｑーメトキシー３一（１−メチルテトラゾール
ー５−イル）チオメチルー１ーオキサデチアー３ーセフ
エムー４ーカルボン酸を得る。

塩化アルミニウムを用いた場合には反応液を酢酸エチル
＋メタノール混液で希釈し、食塩飽和が−塩酸、飽和食
塩水で洗い、乾燥後、濃縮する。

残留物を酢酸エチル十へキサン濠液でかきまぜれば遊離
カルボン酸を得る。各反応条件を第３表に、生成物の物
理定数を第４表に示す。

表３のうち、実験番号１５の反応操作を以下に記述する
。

７８一〔Ｑ−（４ーメトキシベンジルオキシ−２ーフル
オロフエニル）一Ｑージフエニルメトキシ力ルボニルア
セトアミド〕−７Ｑーメトキシー３−（１ーメチルテト
ラゾール−５ーイル）チオメチル−１ーオキサデチアー
３−セフエムー４−カルボン酸ジフェニルメチル１０夕
をアニソール２０の‘にとかし、一５℃で冷やしトリフ
ルオロ酢酸２０の‘を加え、同温で３０分間かきまぜる
。

反応液を濃縦し、残留物をエーテル１００の【中でかさ
まぜたのち、石油エーテル２６０の‘加えてさらにかき
まぜる。析出する粉末を炉取すれば７８一〔Ｑ−（２ー
フルオロー４ーヒドロキシフエニル）−Ｑ−力ルボキシ
アセトアミド〕一７Ｑーメトキシ−３−（１ーメチルテ
トラゾール一５−イル）チオメチル−１ーオキサデチア
−３−セフエム−４−カルボン酸５．４４夕を得る。収
率：１００％。この反応ではハロアリール基４位のｐ−
メトキシベンジル基とカルボキシ保護基であるジフェニ
ルメチル基とが同時に外れてそれぞれ遊離のヒドロキシ
基とカルボキシ基とを生ずる。実施例 ３ ７８一〔Ｑ−（４ーヒドロキシ−２ーフルオロフエニル
）一Ｑーカルボキシアセトアミド〕−７Ｑ−メトキシー
３−（１ーメチルテトラゾール−５ーイル）チオメチル
−１ーオキサデチアー３ーセフェム−４−カルボン酸１
４．９夕をメタノール６０の‘にとかし、２ーェチルヘ
キサン酸ナトリウム０．１３８モルをメタノール６９泌
にとかして滴下する。

これに酢酸エチル１００叫を加えて１０分間かきまぜる
。さらに酢酸エチル６５０叫を３０分間に滴力０し、析
出する結晶を炉取し、酢酸エチルで洗い、エーテルで洗
浄、乾燥すれば対応するジナトリゥム塩１１．１夕を得
る。収率６８．１％。ＩＲ：レ母虫ｏ１３１７５１７７
０、１６８０、１６１０、１５０１肌−１。

ＮＭＲ：６Ｄ２０（３．５＄十３．５＄）班、４．０１
十４．２５Ａ＆（１３日２）２日、４０＄９日、４．５
０ｂ岱２日、（５．１０十５．１＄）ＩＨ、６，４７‐
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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはハロフエニル、ハロヒドロキシフエニル
   、トリフルオロメチルヒドロキシフエニル、ｐ−メトキ
   シベンジルオキシハロフエニル、ｐ−メトキシベンジル
   オキシトリフルオロメチルフエニルを示し、 Ａ、Ｂは
   それぞれヒドロキシ、ソジオオキシまたはジフエニルメ
   トキシを示す）。