JPS6153282A - 単環β−ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）発明の分野 本発明は新規単環β−ラクタム誘導体及びその塩に関す
る。

さらに詳しくは、本発明は抗菌性を有する新規単環β−
ラクタム化合物及びその塩、その製造法、並びに本発明
化置物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。

（ロ）従来技術 本発明者らは、６．４−トランス−３−アシルアミノ−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−１ゼチ　ジ　ン
スルホン酸誘導体が強い抗菌活性を示し、医栗品として
有用であることを見出し、すでに特ｉ＋’ｆ出願した（
・特開昭５８−２０Ｅ１２８８゜及び％願１ｊ６５Ｂ−
４７８５２）。　　本発明者らはざらに５．４−シス同
欣体でおる。３，４−シス−３−アシルアミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
についても研北を続けた。　この５．４−シス−３−ア
シルアミノ−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸のある種のものについてはすでに特
開昭５８−１３５８８３．　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ３６．１２０１（１９８３）　、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２５．１５６１　（１９８４
）。

およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　４９．１４２７（１
９８４）等に記載されているが１本発明化合物について
は記４スされていない。

アズスレオナムに代表される単環β−ラクタム抗生物質
は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ）を含むダラム陰性細菌に強い抗菌作用を示し。

殆んど全てのβ２クタマーゼに安定であることが知られ
ている。　しかしながらアズスレオナムもまた。セフオ
タキシムをはじめとする７位アシルアミノ側鎖中にオキ
シイミノ基を有するセファロスポリン誌導体、及びチェ
ナマイシンをはじめとするカルバペネム類をも基質とす
るオキシイミノセファロスポリナーゼ（ＣＸ　ａ　ｓ　
ｅ）により分解されることが最近間らかになった。　現
在知られる限シではオキシイミノセファロスポリナーゼ
に安定でしかもこの酵素を生産する細菌に有効なβ−ラ
クタム抗生物質は知られていない。

（ハ）発明の目的 β−ラクタム抗生物質は一般的に細菌にのみ選択毒性を
有し、動物細胞には影ｑｇを与えないことから、副作用
の少い抗生物質として細菌による感染症の治療並びに予
防に重要な役割を果している。　しかしながら徳々の耐
性機構をもつ耐性菌が次々と出現するため、常にそれら
耐性を克服するための新しい強力なβ−ラクタム抗生物
質が求められている。

本発明は抗菌剤として一般ＫＩＩＢ菌の感染症の治療及
び予防に有用であるばか）でなく、特にオキシイミノセ
ファロスポリナーゼ（ＣＸ　ａ　ｓ　ｅ）に安定で、そ
の生産菌にも有効な単環β−ラクタム誘導体を提供する
ことを目的とする。

（ニ）発明の詳細な説明 本発明は新規単環β−ラクタム肪専体及びその塩、その
製造法及び上記誘導体及びその塩を有効成分とする抗菌
剤よｐ成る。

本発明化合物は式１ 〔式中、ルは２または３を表わす〕で示される。　さら
に具体的には本発明化合物は３．４−シス−ｓ　−〔（
Ｚ）　−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイミノ）アセタ
ミド）　−ａ　−フルオロメチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジ　ンスルホン酸、及び３．４−シス−３−〔（Ｚ
）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
カルボキシ−１−シクロプトキシイミノ）アセタミド〕
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸である。　本発明化合物は、２−オキソアゼチ
ジン環の置換に関して、３位のアシルアミノ基と４位の
フルオロメチルがシスの関係にあシ、ラセミ体、及び光
学活性体を包含する。　また、一般にオキシイミノ基は
ＥまたはＺの幾何異性構造をとシ得るが１本発明化合物
は一般式上で示される通シ３位のアシルアミノ部分に含
まれるオキシイミノ【関してＺの構造をとっている。

本発明化合物の塩として好適なものは医薬上許容される
慣用的なもので１例えばナトリウム塩、カリウム塩涛の
アリカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金縞塩；Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、プロピオン酸等の有機アミン塩；塩酸」盈、
硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩
。

プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩。

リンゴレ：埴、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩；メ
タンスルホン酸’、Ａ　＋イセチオン’Ｉｌｌ　ＪＡ　
Ｉ　ハラトルエンスルホン酸塩等のＭ機スルホン酸塩；
アルギニン塩、リジン塙、アスパラギン絃塩。

グルタミン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。

本発明によれば以下に示す反応経路に従って光学活性体
あるいはラセミ体の３．４−シスの化合物ヱを出発ノ＋
只科として、化合物」、工及び互を経由して光学活性体
あるいは、５セミ体の３．４−シスの化合物上を合成す
ることができる。

ヱ　　　　　　互　　　　　Ｌ ± 上記図式において　Ｒ１は置換していてもよいフェニル
、フリル、ベンジル、アル＃ルｔりｉｔ。

アルケニル基をＲは水素原子、アルキルスルホニル、ア
リールスルホニルまたハトリフルオロメタンスルホニル
基を、１は２または３をそれぞれ示す。

更に具体的には　Ｒ１において置換していてもよいフェ
ニル基としては４−メトキシフェニル。

３．４−ジメトキシフェニル。４−ヒドロキシフェニル
基等が、置換していてもよいベンジル基としては２．４
−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキジベンジル、
ビス−（４−メトキシフェニル）メチル基等が、置換し
ていてもよいアルキル基としては、１−メトギンカルボ
ニル−２−メチルプロピル、１−エトキシカルボニル−
２−エチル、−プロピル基等が、置換していてもよいア
ルクニル基としては１−メトキシカルボニル−２−メチ
ル−１−フロベ、ニル、１−エトキシカルボニル−２−
メチル−１−プロペニルｂ等が、それぞれ例示される。

Ｒにおいてアルキルスルホニル基としてはメタンスルホ
ニル、エタンスルホニルａ等が、アリールスルホニ／１
４．！：してはｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスル
ホニル基等が、ツレツレ例示される。

化合物３は化合物２をフッ素化剤と反応することによっ
て得ることができる。　フッ素化剤としては、ジメチル
アミノサルファートリフルオライド、ジエチルアミノサ
ルファートリフルオライド、ピロリジノサルファートリ
フルオライド等のジアルキルアミノサル７アートリフル
オライド類；クロｑトリフルオロエチレンージエチルア
ミン付加体、ヘキサフルオロプロピレン−ジエチルアミ
ン付加体等のフルオロアルキルアミン試薬類；四フッ化
硫黄、四フッ化セレン。

ジンルオロトリフェニルホスホ乏ン、７ツ化ナトリウム
、７ツ化カリウム、７ツ化リチウム。

７ツ化セシウム、テトラ−１−ブチルアンモニウムフル
オライド等が例示される。

上記フッ素化反応は９例えばメチレンクロライド、トリ
クロｏフルオロメタン、ジエチルエーテル。

ジグリム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド等この反応に悪影響を与えな
い溶媒中あるいは、也れらの混合溶媒中で、フッ素化剤
は通常１〜１０倍モル用い１反応源度は一７８〜２００
℃で行われる０　この反応に際し。

炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基の存在下に行ってもよい。　またク
ラウンエーテル等の相聞移動触媒を添加してもよい。　
反応終了後、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等
それ自体公知の分離梢製手段により化合物上を得ること
ができる。

化合物りは、化合物上を浪化的脱虐反応に付すこと釦よ
って、得ることηｉできる。

Ｒ１が置換していてもよいフェニルまたはベンジル基（
例；４−メトキシフェニル、３．４−’）メトキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、ビス−（４−メトキシ
フェニル）メチル、２．４−ジメトキシベンジル、３．
４−ジメトキシベンジル基等〕で示される場合、酸化剤
としては１例えば硝酸第二セリウムアンモニウム、過硫
酸カリウム、オゾン等が例示される。

酸化剤として硝肢粛二セリウムアンモニウム。

過４ＪＡｃ敲カリウム等を使用する場合、アセトニトリ
ル、アセトン、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、Ｎ、
Ｎ−ツメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等
と水との混合浴媒中で、酸化剤は通常１〜４倍モル用い
１反応源度は一１０〜１００℃で行われる。　また酸化
剤として過硫酸カリウム等を使用する場合１例えばリン
酸緩衝液等を用い９反応液の液性を中性附近で行うこと
もできる。

酸化剤としてオゾンを使用する場合、ベンゼン、メチレ
ンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、
酢酸エチル、メタノール。

エタノール、アセトン、酢酸等、この反応に悪影響を与
えない溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中で９通常過剰
なオゾンを用い１反応源度は一５０〜５０℃で行われ２
反応終了後１本反応の中間体であるオシナイドを常法に
ょシ分解する。

分解方法としては、熱分解、過酸化水素等による酸化分
解、ジメチルスルフィド、亜鉛末、トリフェニルホスフ
ィン、あるいはチオ硫酸ソーダ等による還元分解がある
。

Ｒ１が置換していてもよいアルクニル基〔例；１−アル
コキシカルボニル−２−メチル−１−プロペニル基Ｊ等
で示される場合、酸化剤としては１例えば、オゾン、過
マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等のアル
カリ金ｙｉｉｉＩＡマンガン酸塩、過マンガン酸バリウ
ム等のアルカリ土類金属過マンガン酸塩、四酸化オスミ
ウム、四酢酸鉛等が例示される。

酸化剤としてオゾンを使用する場合、前記と同様に処理
し、生成したオシナイドを常法にょυ分解後、生成した
ケト酢酸エステルを加水分解することによって行われる
。　力ａ水分解反応は、水、メタノール、エタノール、
デトラヒドロフラン、ジオキサン等この反応に悪影響を
与えない溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中で。

通常冷却下ないし加温程度の緩和な条件下で行われる。

　この反応は、塩基あるいは酸触媒の存在下に行うこと
もできる。　塩基触媒としては１例えばリチウム、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属やカルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の
無機塩基、金属アルコキサイド類、有慎アミン類。

第４級アンモニウム等の有機塩基、塩基性イオン交換材
脂等が例示され、酸触媒としては例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸や塩化亜鉛、硫酸亜鉛。

塩化第二鉄、硫酸第二鉄等の無機酸もしくはその塩、ギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸。

ｐ−）ルエンスルホン酸等の有機酸、シリカゲル、酸性
イオン交換樹脂等が例示される。

ば化剤としてアルカリ金属過マンガン酸塩。

アルカリ土類金Ｘ１Ｐ４７ンガン酸塩、四殴化オスミウ
ム、四酢酸鉛等を使用する場合、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ン、アセトン、ピリジン、メタノール、エタノール、メ
チレンクロライド。

クロロホルム、水等この反応に悪影響を与えない溶媒中
あるいはこれらの混合溶媒中で、酸化剤は通常１〜５倍
モル用い１反応源度は通常冷却下ないし室温程度で行わ
れる。　またば化剤として過マンガン酸、塩等を使用す
る場合１例えばリン酸緩衝液等を用い１反応液の液性を
中性程度で行うこともできる。

Ｒ１が置換していてもよいアルキル基〔例：１−アルコ
キシカルボニル−２−メチルグロピル基〕で示される場
合、エステルを加水分解後。

カルボキシル基を四酢酸鉛で酸化的に脱炭酸してアセテ
ート基とした後、水素化ホウ素ナトリウムで還元するか
、あるいは加水分解することによって行われる。　エス
テルの加水分解は通常水あるいはメタノール、エタノー
ル、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の親水性有機溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中で、
炭酸アルカリ、水酸化アルカリを用い冷却下ないし室温
程度で行われる。　四酢酸鉛による酸化的脱炭酸は、ア
セトニトリル、ベンゼン、ピリジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド。

ｇ′１．酸等この反応に悪影＜ルを与えない陽媒中ある
いはこれらの混合Ｐａ媒中で、酸化剤は通常０５〜３倍
モル用い１反応源反は５０〜１００℃で行われる。

この反応は酢酸第二銅の存仕下に行ってもよい。

得られた化仕物の加水分解は前記ケ）ｌｔ＝Ｅｔエステ
ルの加水分解とＩＩｆＩ＆’に行うことができる。

また水素化ホウ素ナトリツムで還元する場曾は水、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒ある
いはこれらの混合溶媒中で。

冷却下ないし室温程度で行われる。

上記、酸化的脱離反応終了後、溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー等、それ自体公知の分離精製手段によシ
、化合物五を得ることができる。

化合物上は、化合物りを、無水硫献あるいはその反応性
誘導体等のスルホン化剤と反応することによって得るこ
とができる。　無水硫酸の反応性誘導体としては１例え
ば無水硫酸とジオキチン、トリエチルアミン、ピリジン
、ピコリン。

ルチジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等との錯体
が例示される。　またあらかじめ生成せしめた錯体を使
用する代シに試剤としてトリメチルシリルクロロスルホ
ネートとピリジン等を用い反応系において置体を形成さ
せてもよい。

上記反応は１例えばジオキサン、テトラヒドロ７ラン、
メチレンクロライド、ピリジン、ＮｌＮ−ジメチルホル
ムアミド等この反応に悪影響を与えない溶媒中あるいは
これらの混合溶媒中で。

スルホン化剤は通常１〜１０冶モル用い１反応温度は一
７８〜８０℃で行われる。　反応終了後、溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー等それ自体公知の分離鞘製手
段によシ化合物上を得ることができる。　また炭酸アル
カリ、水酸化アルカリ、イオン交侯樹脂、第４級アンモ
ニウム塩等を用いることにより種々のスルホン酸塩とし
て得ることもでさる。

化合物上は、化合物上を硫化水素による還元あるいはパ
ラジウム炭素、酸化白金等の通常の触媒を用いる接触還
元によシ、アジド基全アミノ基に変換したのち、これを
単離することなく式 〔式中　Ｒ３は水素原子またはアミノ保睦基をＲ４はカ
ルボン酸保映基を、１は２″またけ３ｆｃそれぞれ示す
）で表される化合物と縮合剤の存在下に反応させるか、
またはカルボキシル基の反応性誘導体に変えて反応させ
、生成したアミド化合物の保護基を後述の様な常法によ
り脱離し。

溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等それ自体公知
の分離！ｆＩ製手段により得ることができる。　また壊
当なアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸塩も
しくは水酸化物、有機塩基、無機酸、万機酸、アミノ酸
等で処理し、結晶化あるいは凍結乾燥することによシ種
々の塩として得ることができる。

化合物互の７ミノ保護基としては、β−ラクタム及びペ
グチド会成の分野でこの目的に用いられるものが使用で
きる。　例えばホルミル。

アセチル、モノクロロアセチル、ジク四ロアセチル、ト
リクロロアセチル等のアシル型保妓基。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル等のウレタン型保穫基、
さらにベンジル、トリチル等のアルキル型保護基が例示
される。　またカルボン酸保覗基としては、β−ラクタ
ム及び有機合成の分野でこの目的に用いられるものが使
用できる。　例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒ
ｔ７’チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンンル、ベンズヒ
ドリル、トリチル等のエステル残基が例示される。

化合物見のカルお？キシル基における反応性誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステル等が例示される。

酸ハロゲン化物としては、酸クロライド、酸ブロマイド
等が例示され、これらは化合物６′またけその塩と五塩
化リン、三塩化リン、塩化チオニル、店化オキザリル、
五臭化リン、三臭化リン、臭化チオニル、臭化オキザリ
ル等とによシーｊ４される。

酸無水物としては七ノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪
族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸Ａ
’ｌｕ水物、スルホン酸晶合酸焦水物、対称型酸無水物
等が例示され、これらは化合物６またはその塩と、クロ
ル炭酸メチル。

クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等。

ピバリン酸クロライド、トリクロル酢酸クロライド等、
ベンゾイルクロライド等、あるいはスルホン酸クロライ
ド等によ）誘導される。

活性アミドとしては、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル等とのアミドが例示され。

これらは化合物６と１例えばＮ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール等これらの活性誘導体とによシ誘導される。

活性エステルとしてｉｄ、４−ニトロフェニルエステル
、２１４−ジニトロフェニルエステル。

ペンタクロロフェニルエステル等の（ｌ１４１Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。

Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルが例
示され、これらは例えばＮ　、Ｎ’　−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド等の縮合剤の存在下に、化合物６と対
応するフェノール類あるいはＮ−ヒドロキシ化合物とに
よシ醋寺される０ この様な化合物６の反応性誘導体は、使用するカルボン
酸の状態によって適宜選択され、さらにアシル化剤とし
て遊離の酸を使用する場合には縮合剤の存在下に反応す
るのが好ましく。

イ拍ひ剤としては１例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルポジ・「ミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチ
ルアミンプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化ナオニル、ホ
スゲンまたはオキシ塩化リン等とＶこよクシ４製される
Ｖｉ１ｍｍｅｉｅｒ試薬が例示される。

該アシル化反応は通常６妹中で行われ、溶媒としては水
、アセト〉′、ジオキサン、アセトニトリル、メチレン
クロライド、クロロホルム。

ジクロルエタン、酢酸エチル、テトラヒドロ７ラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキンド、
ピリジン等この反応に恋形番を与えない溶媒あるいはこ
れらの混合溶媒が挙けられる。　反応温度は特に限定さ
れないが１通常冷却下ないし室温程度で行われることが
多い。

また炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
等の無機塩基あるいはトリアルキルアミン、Ｎ−アルキ
ルモルホリン、　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン、　Ｎ、
Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン等の有機塩基
の存在下に行うこともできる。

アミノ保護基の脱離は、その保護基のｆｉｌｉｋに応じ
て、酸による方法、塩基による方法、還元による方法等
の常法を適宜選択して行うことができる。

酸による方法は１例えばホルミル、　ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
、トリチル基等の保護基の脱ν准に適しておシ、使用さ
れる酸としては９例えば塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無
機酸もしくは有機酸あるいはカチオン系イオン交換樹脂
等が例示される。

塩基による方法は、トリフルオロアセチル基等の保護基
の脱離Ｋｍしており、使用される塩基としては１例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属またはカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物など
の無機塩基が例示される。

還元による方法は１例えばベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジル、トリ
チル基等の保峡基の脱離に適しており、還元方法として
は、パラジウム炭素、酸化白金等の通常の触媒を用いる
接触還元が例示される。

反応温度は特に限定されず、原料化合物及び反応生成物
の化学的性質、保護基の種類あるいは脱離方法の種類に
応じて適宜選択されるが。

通常冷却下ないし加温程度の緩和な条件下で行われる。

　溶媒を使用する場合には、観水性有磯浴媒、水または
これらの混合ｄ媒が使用されることが多く、また酸とし
てトリフルオロ酢散を用いる場合にはアニソールを６５
加することによって反応が促進される。

カルボン酸保護基の脱離も、その保護基の種類に応じて
、酸による方法、塩基による方法。

還元による方法等が例示され、アミン保曝基の脱離方法
と同様に行われる。　そしてアミノ保護基とカルボン酸
保護基を同時に脱離することも可能である。

次に本発明化合物の復々ρ−ラククマーゼ産生囚、非産
生−に対する抗―活性？表１１Ｃ最小阻止濃ｇｔ　（Ｍ
　Ｉ　Ｃ＋　ｒｎｃｇ／ｗｅ）で示’Ｔｏ本Ｍ　’］　
化合’ＩＮ　（Ｏ抗菌活性は殆んど全ての菌に対してア
ズスレオナムおよびシス同族体の化合物Ａよりも優れて
いる。

特ニオキシイミノセファロスポリンを分解丁薊呻シイξ
）ｔファロスボリナ−（４Ｅ生菌に対してはアズスレオ
ナムは殆んど活性がないか、或いは非常に弱い活性しか
示式ないが、化合’ＦＩ７Ａも含めシス同族体が強いＡ
性を示し、そのうちでも特に本発明化合物が優ｔ１Ｊ′
友抗菌活性を示している。

表Ｉ　　Ｍ　Ｉ　Ｃ（ｓ　ｃｇ／ｍ１）１１　Ｅｌ　”
　１０　　ＣＦＵ／ｄ　＊培地：　ａｅｎａｉｔｉｖｉ
ｔ７　ｄｉｓｋ　ａｇａｒ１２　　ペニシリナーゼＩＶ
　　２）　　オキシイミノセファロスポリナーゼ　３）
セファロスポリナーゼ化合物Ａｔ（±）　−３，４−シ
ス−３−〔（Ｚツー２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセタばドＪ　−４−フルオロメチル−２−オキソア
ゼチジン−１−スルホン酸　（Ｊ、Ａｎｔｉｂ１ｏｔｉ
ｃ１％　３６．１２　Ｕ　１（１９８３）〕・ 本発明化合物の槙々細ｌ由来のオキシイミノセファロス
ポリナーゼに対する安定性を迷Ｋｍ的に測足し罠。３．
４−トランス構造？有するアズスレオナムは（正々　の
１の生産するオキシイミノセファロスポリナーゼによっ
て分解されるが、５．４−シス褥ｍを有する本発明化合
物は全く安定でめった。

表１　オキシイミノセファロスポリナーゼに対する安定
性４）セファロリジンの分解速度を１００とし罠。

５ノｔフアロリジンを基質とし罠。

表１　オキシイミノセファロスポリナーゼに対する安定
性４）セファロリジンの分解迷［全１００とした。

５）セファロリジンを基質とした。

表１には種々細函由来のセファロスポリナーゼに対する
本発明化合物の安定性の速度論的パラメーターを示した
。３．４−）ランスの７ズスレオナムもこれらのセファ
ロスポリナーゼに安定でるるかＫｉ　　値で見るとアズ
スレオナムよりも３．４−　ｙス化合物の方がより安定
でるり、その中でも本発明化合物がより後れた安定性を
示した。

表ｍ　セファロスポリナーゼに対する安定性６）セファ
ロリジンを基質とした。

本発明化合物の１ｎマ１マ０の活性をみるために、ｄｄ
Ｙ雄マウマウス０±１ｇ）を用いて感染防禦実験？行ツ
タ□　ｔｔｌＡ染函にはＥ、ｃｏｌｉ　ＭＬ４７０７及
びＰ、ｖｕ１ｇａｒ１ａＧＮ７９１９　　のオキシイミ
ノ−Ｉ！７アロスボリナーゼ座生遺伝子全クローニング
し７ｃ　Ｅ、ｃｏｌｉ　ＭＬ４９７ＬＩ　ｋ用い、前者
の場合は一群５匹、後者の場合一群８匹のマウスに４％
ムシン＃液？腹Ａｉ内に庄射し感染式せ、１時間後に各
薬４１　Ｔｈ皮下に注射して治療効果を測定し次。（表
ＩＶ） ’ＩＥ、ｃｏｌｉ　ＭＬ４７０７に対しては、アズスレ
オナム、久へてセフオタ中シム、本発明化合物が化合物
Ａよ　９優れ友治僚効果を示し７ｔＱ　オキソイミノセ
ファ０スボソ力−ゼを生産するＥ、ｃｏｌｉ　ＭＬ４９
７０に対しては本発明化合物が最も優れた治療効果を示
し、化合物Ａがその後に続き、セ７オタキシムとアズス
レオナムの治療効果は前二言よりはるかに劣っていた。

表■　感架防票効果　Ｅ　Ｄ　ｓｏ　（Ｍ／／に９）本
発明化合物上およびその塩は緑ｗ３Ｍ　（Ｐｓｅｕｄｏ
−ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）　ｆ含むグラ
ム陰性菌に対して強い活！？示し、机在知られているろ
らゆるタイプのｐ−ラクタマーゼに対して簀足で、特に
オキシイミノセファロスポリナーゼにも安定で１）す、
その生産劇に対しても強い抗自活性を示した。本発明化
合物を細菌感染症の治療ｌたは予防に用いるにはと９わ
け注射剤が遇しているが、固体ｌ几は散状の賦形ＲＩＪ
Ｑ！？−の医薬として許容てれる担体と混合し、経口投
与、非経口投与Ｉたは外部投与に適した医薬製剤の形で
使用することができる。

医薬製剤としては注射Ｍ、カプセル割、錠創。

顆粒創、細粒刑、乳銅、シロップ剤、エレキシル鋼、軟
責、坐薊等のＭ形にすることかでさ、必要によっては上
記製）？Ｊ　ｔ）助Ｍ、安定創、湿潤割、乳化Ｍ？Ｐ通
Ｎ使用される溢加物が含Ｉれてもよい。

本ＩＡ９４化合物の投与量は、患者の年令および状態に
よって変わり、−日に１〜１００’／／にｇの範囲で使
用しうるが、通常−日に５〜３ｏキ／　ｋｇの範力で２
〜４回に分けて投与するのが好ｌしい。

以下、実施例によって本発明を嘔らに具体的に脱明する
。

実施例１ （±）−５，４−シス−３−アジド−４−フルオロメチ
ル−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアゼチ
ジン ＮＵＮ−ジエチルアミノプル７アートリフルオライド６
、８　ｍｌ　（５５，７ミリモル）、メテレンクロライ
ド２７６　ｍｌの溶液に無水条件下−７８゛ｃで（±）
−３，４−シス−５−アジド−４−ヒト”キ’／ｊチル
−１−（４−メトキシフェニルノー２−アゼチジノン６
．９ｊ’（２７，８ミリモル入メチレンクロライド６９
縦ｌの缶液ｔ−１０分間で、■下し７こ。ｆ１４下伐、
冷却浴をはずし１時間攪拌後、飽相炭峻水木ナトＩＪク
ム水浴′ｇ７．１００　ｑｌを力ａえ分液し罠。水層は
更にメチレンクロライド１０　Ｕ　ａｌにて３回抽出し
、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
、残、″を全シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィ〔酢酸エテル−ｎ−ヘキサン（１！　６）　）にて
分離硝茨し、溶媒全減圧で蒸発させると残ｔは固化する
。少、ｔのエーテルを加えてＦ敗し、表題の化合物４．
１３３ｙ　（収率６９％）？得た。

ＭＥ＋７５〜７６゛Ｃ ＩＲ（ＫＢす＋　　２１２０．１７４０ｃｉｎ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｔ３ン　、）　　ｉ　　　３．８０　　（５
Ｈ０１１）、　　４．２〜５．２　　（４Ｈ，ｌｌ１）
。

６．９Ｕ　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｑＩ−１ｚ）、　７．４
２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝＋９Ｈ！）実施例２ （±）−ｉ　４−シス−３−アジド−４−フルオロメチ
ル−２−オキソアゼチジン 実施例１で得た化合物４．７１Ｆ（１８，８ミリモルつ
、アセトニトリル１４０だｌ・り溶ｇ、￥ニー１゜°Ｃ
に冷却し、硝＠第二七すウムアンモニウム３１．０ｆ（
５６，６ミリモルノ、Ｘ２１０　ｚｌ　Ｏ＃液ｔ”１０
分間で滴下し、ざらに２５分間攪拌したのち、水５００
　Ｉｌｌｌｌ全部酸エテル２００　ｄで３回抽出し友。

有機層を合わせ１Ｕ％亜硫酸ナトリウム水溶ｇｌ　５％
炭敲ナトリウム水溶液飽和食塩水で頴次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残虐全シリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィ〔酢酸エテル−ｎ−ヘ
キサン（１：５〜１　：　２）　）にて分離ｆ＃硯し、
オイル状の表題の化合物２．５８　Ｆ（収４９５％）を
得た。

ＩＲ（ｘｎｒ）ｉ　　３２７０．２１２０．１７５５０
１−’ＮＭＲｔｃＤｃ１５）　　　５　　；　４．Ｏ〜
５−２　　（４Ｈ，ｍ）、　　１０５　　（１Ｈし　ｂ
ｒ−ａ）災廁例５ （勤−３４−シス−３−７ジドー４−フルオロメチル−
２−オキソアセテジン−１−スルホン酸テトラ−ｎ−ブ
ナルアンモニウム 実施例２で得た化合物２．４５Ｆ（１７ミ！ｊモル）Ｎ
、Ｎ−ジメナルホルムアミド５０　ｍｅ　Ｏ％ａ　ＶＣ
無水ｋｌｆｊ　ｍ−ピリジン錯Ｋ　ｓ、　４１１　　（
３４Ｚリモル）を加え呈温にて１８時間攪拌し１ζ。減
圧下に溶媒と留去し、０．５Ｍリン敲−カリウム済液５
０　ｘｉ　ｒ！：加えメチレンクロライド２５ｍ１で２
回洗浄後、メチレンクロライド５０１１／、硫酸水素テ
トラ〜ｎ−ブナルアンモニクム６．５５１（＋　８．７
　＜　ＩＪモル）？加え分液後、水層はさらにメチレン
クロライド２５履ｌで２回抽出した。

有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残
′ｒをシリカゲル７２ツシユカラムクロマトグラフイ　
〔アセトン−メチレンクロライド（１：３月にて分ｌ１
ｉｌＩ鞘絞し、表題の化合物５．８４　Ｆ（収４７４％
）を油状物として得之。

ＩＲ（ＫＵｒ）；２シロｉＪ　２１１０．１７６１Ｌ　
１２７Ｕ、　１２５へ１１７０．１０４υα−１ｆＭＲ
（ＣＤＣｔ、）Ｊ　口、ｃ１３　　（１２Ｈ，ｔ、　　
Ｊ＝６Ｈｚ）　、　　１．２〜１．９　　（１６Ｈ。

ｒｎ）　、　５．１〜５−４　（８Ｈ，ｒｎ）　、　４
．１〜５．３　（４Ｈ，ｒｎ）実施例４ （土）−３，４−シス−３−〔（Ｚ）　−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシシクロ
プロポキクイミノ〕アセタミド、１−４−フルオｅｌメ
チルー２−オキンアゼテジンー１−スルホン酸 実施例３で得を化合物９５０グ（２ミリモルン全Ｎ、Ｎ
−ジメテルホルムアずド４Ｑｘｌに冷房し、１０％パラ
ジウム炭素２００グ？加え、水素ｉ囲気下呈温にて１時
間攪拌後、雁媒全Ｐ別しＰ液に（２ン−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−１トキ７カルボ
ニル７クロクロボキシイミノ）酢酸６５０”／（２ミリ
モルノ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３００　’
ｊ（２，２ミリモル）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド４１．、、ｏ　ｊ１／　（２ミリモルノを
加え罠温にて１８時間撹拌した。減圧下に浴媒？留去し
、メチレンクロライド３０　ｍｌ　ｆｔ加え不市物ｋｌ
Ｐ別故、ンリカゲルフラッシュ力ラムクロマトグラフイ
　〔ア七トンーメチレンクロ２イド（１：　＋Ｊ　）に
て分陥梢袈し、生成物２言むフラクンヨン全染め族１蝙
し罠。残、（に７二ソール２　ａｔ　ｋ加え一１５゛Ｃ
に冷却し、冷トリフルオロ酢酸１２ｍ１ｆ加えたのち、
冷却浴を除さ、５−Ｃで１時間攪拌した。酢酸エチル４
０１１’とメタノール１０層１に加え、３０分間攪拌し
九のち減圧下に溶媒？留去してｆＬ量全全約１０ｌとし
、新たに酢酸エテル３０　ｄ？加え沈澱物をＦ取した。

この沈澱物を９５％エタノール水溶液５　ｍｌに浴解し
、メチレンクロライド７、５　ｍｌ　ｆ滴下したの５、
冷却下５時間攪拌後、析出晶をＦ取して表題の化合物４
２０グ（収率４６％）を得た。

ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｉ　１７５５１１ｂｙｏ　、　１６
２ｏ　、＋ｓ３ｏ、　＋２ａｏ、　１２４０．１１８ｏ
・、　１０４０”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、Ｊ″；１
．４　（４Ｈ＋ｍ）　、４．（１〜５．０　（３Ｈ＋　
ｍ）　＋５．２３　（ＩＨ，６ｄ、　Ｊ＝６／に、　９
Ｈｚ）。

６．９５（ＩＨ，す、　９．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
ａＨｚ）実施例５ ＋ （）−３，４−７，；ζ−３−〔（Ｚ〕−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシンクロ
ブトキシイミノ）アセタミド〕−４−フルオロメチル−
２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸 実施例４に準じて、（Ｚ）　−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ルシクロブトキシイミノ）−酢酸音用い、表題の化合物
５ａｏｑ（収率６２％）全得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｉ　１７６５，１６７０．１６３０．
１２７へ１２１０．１１５０．１０４０ｃ′ＩｎＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）　Ｊ”　　：　　１．８〜２．６　
　（６Ｈ，ｍ）、　　４．０〜５．４　　（４トし　リ
。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎは２または３を表わす〕で示される３，４−シ
   ス−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体及び
   その塩。
2. （２）３，４−シス−３−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   −４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−シク
   ロプロポキシイミノ）アセタミド〕−４−フルオロメチ
   ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸である特許
   請求の範囲第一項記載の化合物。
3. （３）３，４−シス−３−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   −４−チアゾリル）−２−（１一カルボキシ−１−シク
   ロプトキシイミノ）アセタミド〕−４−フルオロメチル
   −２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸である特許請
   求の範囲第一項記載の化合物。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換してもよいフェニル、フリル、ベ
   ンジル、アルキルまたはアルケニル基をＲ＾２は水素原
   子、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはト
   リフルオロメタンスルホニル基をそれぞれ示す〕で表わ
   される３，４−シスの化合物をフツ素化反応に付して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は前記と同義を示す〕で表わされる化合
   物とし、これを酸化的脱離反応に付して▲数式、化学式
   、表等があります▼ で表わされる化合物とし、これをスルホン化して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩とし、これを還元して
   アミノ化合物とし 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３は水素原子またはアミノ保護基をＲ＾４
   はカルボン酸保護基を、ｎは２または３をそれぞれ示す
   〕で表わされる化合物と縮合剤の存反応性誘導体と反応
   させ、生成したアミド化合物の保護基を脱離することを
   特徴とする。 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは前記と同義を示す〕で表わされる３，４−
   シス−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体及
   びその塩の製造法。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎは２または３を表わす〕で示される３，４−シ
   ス−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体及び
   その塩を有効成分として含有する抗菌剤。