Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 7|3-chlorowcoarylo- malonamido-7a-metoksy-3-heterocyklotiometylo-l- -detia-l-oksa-3-cefamokarboksylowego-4, a miano¬ wicie nowych kwasów 7i|3-/chlorowcoarylomalona- mido/-7a^metoksy-3-/ewentutalnie-metylo-tetrazo- lilo-5 lub l,3,4-tiadiazolilo-2/-tiometylo-l-detia-l- -oksa-3-cefamokarbo!ksylowych-4 oraz ich pochod¬ nych przy grupach karboksylowych.Wytwarzane zwiazki przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym Ar oznacza grupe o wzo¬ rze 2, 3, 4, 5 lub 6, w których to wzorach kazdy z symboli Hal i Hal' oznacza atom chlorowca, a RO oznacza grupe hydroksylowa lub anizylo za¬ bezpieczona grupe hydroksylowa, kazdy z symboli COA i COB oznacza grupe karboksylowa lub aral- kiloksy zabezpieczona grupe karboksylowa, lacz¬ nie z ugrupowaniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zas Het oznacza grupe l-metylotetrazolilo-5- -wa, grupe l,3,4-tiadiazolilo-2-wa, lub grupe 5- -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-wa.Analogii cefalosporyny, posiajace tlen w miejs¬ ce atomu siarki w pierscieniu opisane zostaly w Journal of Heterocyclie Chemistry, tom 5, str. 779 /1968/ przez J.C. Sheehan i M. Dadic, w opisie patentowym RFN DOS Nr 2 219 601; w Canadian Journal of Chemistry, tom 52, str. 3996 /1974/ przez S. Wolfe i in.; w Journal of the American Che¬ mical Society, tom 96, str. 7582 /1974/ przez B.G.Christensena i in.; w nie badanym japonskim opi- 20 25 30 sie patentowym nr 49-133,594; w nie badanym ja¬ ponskim opasie patentowym nr 51-149,295 przez Beecham Group Ltd; w nie badanym japonskim opisie patentowym mr 52-65,i292.Wiadomo, na podstawie wczesniejszego wyna¬ lazku, ze w porównaniu do znanych i opisanych zwiazków zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym Ar' oznacza grupe fenylowa, tienylowa, hydro- ksyfenylowa lub acyloksyfenylowa, kazdy z sym¬ boli COA i COB oznacza grupe karboksylowa lub zabezpieczona karboksylowa, Het' oznacza grupe 1-metylotetrazolilowa, gdy Y oznacza grupe meto- ksylowa albo oznacza grupe 1-metylotetrazolilowa, 2-metylo-l,3,4-tliadiazolilo-5-wa, lub 1-karboksyme- tyloterazolilowa, gdy Y oznacza atom wodoru; zas Y oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, majaca doskonalsze wlasciwosci.Obecnie, w odróznieniu od znanych zwiazków o wzorze 7, w nowych zwiazkach o wzorze 1 do czesci arylowej /Ar'/, zwiazanej z grupa malo- namidowa, wprowadzono atom chlorowca. Uzys¬ kano dzieki temu polepszenie dzialania aktywnosci antybakteryjnej i wlasciwosci farmakodynamicz- nych, co stanowi podstawe niniejszego wynalazku.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawione sa wzorem l i obejmuja no¬ we kwasy 7(3-/chlorowcoarylomalonaniido/-7a-me- toksy-3-/ewentualnie-metyloterazolilo-5 lub 1,3,4- -tiadiazolilo-2/-tiorhetylo-l-detia-l-oksa-3-cefemo- karboksylowe-4 oraz ich pochodne przy grupie 110 6803 110 680 4 karboksylowej. We wzorze 1, atom chlorowca oz¬ naczony symbolem Hal lub Hal' moze oznaczac atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Zabezpieczone grupy OR obejmuja grupy, które zabezpieczaja przed niepozadana reakcja uboczna przy grupie hydroksylowej w czasie trwania re¬ akcji oraz grupy, które polepszaja aktywnosc bio¬ logiczna. Wchodza tu w rachube znane grupy za¬ bezpieczajace, które mozna latwo usunac bez wy¬ wierania niekorzystnego wplywu na inne czesci czasteczki.Kazda z grup COA lub COB oznacza grupe karboksylowa lub grupe soli kwasu karboksylo- wego albo kazda z grup COA i COB moze ozna¬ czac aralkiloksy zabezpieczona grupe karboksylo¬ wa, co ma na celu stabilizowanie zwiazków pod¬ czas syntezy lub podczas doustnego podawania lu¬ dziom. Grupa zabezpieczajaca moze byc grupa, któ¬ ra mozna usuwac bez wywierania niekorzystnego wplywu na pozostale czesci czasteczki.W zwiazkach o wzorze 1, wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku zabezpieczona grupa kar¬ boksylowa moze oznaczac farmaceutycznie i far¬ makologicznie dopuszczalna grupe soli lub estro¬ wa. Grupy zabezpieczajace mozna zastepowac in¬ nymi grupami podczas syntezy. Dlatego tes bu¬ dowa tych ostatnich moze byc zmieniona w sze¬ rokim zakresie, co niie wykracza poza zakres wy¬ nalazku.Korzystnymi grupami Ar sa takie grupy jak grupa jednohydroksyjednochlorowcofenylowa /np. 2-hydroksy-3-fluoro!fenylowa, 2-hydroksy-4-fluoro- fenylowa, 2-hydroksy-5-fluorofenylowa, 2-hydr- oksy-6-fluorofenylowa, 3-hydroksy-2-fluorofenylo- wa, 3-hydroksy-4-fluorofenylowa, 3-hydroksy-5-flu- orofenylowa, 3-hydroksy-6-fluorofenylowa, 4-hyd- roksy-2-fluorofenylowa, 4-hydroksy-3-fluoxofenylo¬ wa, 2-hydroksy-3-chlorofenylowa, 2-hydroksy-4- -chlorofenylowa, 2-hydroksy-5-chlorofenylowa, 2- -hydroksy-6-chlorofenylowa, 3-hydroksy-2-chlorofe- nylowa, 3-hydroksy-4-chlorofenylowa, 3-hydroksy-5- -chlorofenylowa, 3-hydroksy-6-ichlorofenylowa, 4- -hydroksy-2-chlorofenylowa, 4-hydroksy-3-chlorofe- nylowa, 4-hydroksy-2-bromofenylowa lub 4-hydro- ksy-3-bromofenylowa/ lub odpowiednia grupa jed- nokairbamoiloksyjednochlorowcofenylowa lub, w przypadku produktów posrednich, powyzsza grupa jednohydroksyjednochlorowcofenylowa jest zabez¬ pieczona przy grupie hydroksylowej za pomoca konwencjonalnej grupy zabezpieczajacej dla grupy hydroksylowej /jak np. grupa Ill-rz.-butoksykar- bonylowa, benzyloksykarbonylowa, trójichloroeto- ksykarbonylowa, cyklopropylometoksykarbonylowa, cyklopropyloetoksykarbonylowa, benzylowa, mety- lobenzylowa, dwumetylobenzylowa, izobutylobenzy- lowa, anizylowa, nitrobenzylowa, trójmetylosililo- wa, Ill-rz.-butylodwumetylosililowa lub metoksy- dwumetylosiililowa/. Szczególne znaczenie maja grupy 4-hydroksy-2-fluorofenylowa i 3-hydroksy- -6-fluorofenylowa.Korzystne grupy COA i COB obejmuja girupy karboksylowe i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole /np. sól sodowa, potasowa, magnezowa lub wapniowa/, ich farmaceutycznie dopuszczalne es¬ try /np. ester ftalidylowy, acetoksymetylowy, pi¬ waloiloksymetylowy, acetoksyetylowy, propionylo- ksyetylowy, indanylowy, fenylowy, tolilowy, dwu- metylofenylowy, metoksyfenylowy, metoksykarbo- nyloksyetylowy, etoksykarbonyloetylowy, fenacylo- 5 wy itp/ lub ich latwo odszczepialne estry /np. ester benzylowy, anizylowy, nitrobenzylowy, dwu- fenylometylowy, IIL-rz.butylowy lub trójchloroety- lowy/.Jak wspomniano* powyzej odpowiednie zwiazki, 10 które nie posiadaja chlorowca w pierscieniu ary- lowym, zostaly opisane w nie badanych japon¬ skich opisach patentowych nr 51-33401 i 51-50295.Korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug niniejszego wynalazku, przedstawione wzorem 1 15 wykazuja nastepujaca charakterystyke wlasciwosci farmakologicznych: 1/ zwiazki o wzorze 1 w porównaniu do odpo¬ wiednich nie-chlorowcowanych zwiazków wyka¬ zuja: ao a/ 2—4 krotnie zwiekszona aktywnosc antybak¬ teryjna w stosunku do bakterii Gram-dodatnich; b/ Porównywalny poziom we krwi z porówny¬ walnym pólokresem zycia; c/ Porównywalna aktywnosc antybakteryjna w 25 stosunku do bakterii Gram-ujemnych; d/ Korzystnym zwiazkiem do zabezpieczania my¬ szy przed infekcja bakteryjna jest zwiazek, w którym Hal oznacza atom fluoru w pozycji 2 w grupie fenylowej zawartej w czesci fenylomalony- so lowej; e/ Nizsza stabilnosc oraz f/ Wyzsze wiazanie bialek w surowicy oraz wyz¬ sza predkosc utraty aktywnosci antybakteryjnej w surowicy ludzkiej. 35 2/ Zwiazki o wzorze 1, zawierajace grupe hydro¬ ksylowa oraz atom chlorowca, podstawione w pierscieniu fenylowym, wykazuja nastepujaca cha¬ rakterystyke w stosunku do odpowiednich zwiaz¬ ków nie-chlorowcowanych: 40 a/ Silniejsza aktywnosc antybakteryjna w sto¬ sunku do bakterii Gra^dodatnich i szczepów Pro- teus; b/ Zwiekszona aktywnosc antybakteryjna w sto¬ sunku do bakterii Gram-ujemnych z wyjatkiem 45 Pseudomonas aeruginosa; c/ Porównywalna absorpcje w plynie krwi; d/ Porównywalne wiazanie bialek w surowicy i stabilnosc; oraz e/ Wyjatkowo silny efekt zabezpieczajacy in vivo 50 przed infekcjami bakteryjnymi, gdy zwiazek za¬ wiera atom fluoru w pozycji 2 pierscienia fenylo- wegp, zwiazanego z czescia bocznego lancucha ma- lonamidowego.Wymienione zwiazki o wzorze 1, zawierajace 55 wolna grupe karboksylowa w polozeniu 4 roz¬ puszcza sie w wodnym roztworze kwasnego wegla¬ nu sodu, otrzymujac roztwór ich soli sodowej, rozciencza sie do zadanego stezenia, buforuje sie do wartosci pH = 7 oraz bada na plytkach aga- oo rowych w konwencjonalny sposób. Wykazuja ótie aktywmosc antybakteryjna w stosunku do róznych szczepów Gram-ujemnych i Gram-dodatnich bak¬ terii.W obu przypadkach 1/ i 2/, rodzaj, polozenie ds i liczba atomów chlorowca maja wplyw na efekt110 5 antybakteryjny. Fluor jest bardziej skuteczny niz chlor, zas aktywnosc wzrasta w zaleznosci od po¬ zycji chlorowca w kolejnosci pozycji 4, 3 i 2 w pierscieniu fenylowym. Trójfluorometyl jest mniej skuteczny niz chlor lub fluor. Wskutek silniej¬ szego wiazania bialek, dwuchlorowcofenyl ma gor¬ szy wplyw na aktywnosc niz jednochlorowcofenyl.Polozenie grupy hydroksylowej równiez ma wplyw na aktywnosc antybalkteryjna, kbtóra wzra¬ sta w zaleznosci od polozenia grupy hydroksylo¬ wej, w kolejnosci pozycji 2, 3 i 4 w pierscieniu fenylowym, zwlaszcza w stosunku do Gram-ujem- nych bakterii. Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupe hydroksylowa w postaci podstawnika RO stanowia silne srodki antybakteryjne przeciw Pseuidomonas i Enterobacteria.Korzystnie Het oznacza grupe 1-metylotetrazoli- lo-5Jwa.Jak stwierdzono powyzej, zwiazki o wzorze 1 stanowia nowe substancje o bardzo silnej aktyw¬ nosci antybakteryjnej w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych; stosuje sie je jako srodki lecznicze w medycynie ludzkiej i we¬ terynarii oraz jako srodki cfezymfekujace. Tak np. podaje sie je konwenejonalrrie^dotistnie lub poza- jeltttowo ludziom lub zwierzetom w dawice dzien¬ nej, np. 0,0|5-^50 mg/kg ciezaru ciala.Mozna je stosowac do leczenia i zapobiegania infekcjom, spowodowanym bakteriami Gram-do- datnimi /np. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplo- coccus irjneumornae, Corynebacterium diphteriae/ lub bakteriami Gram-iijemnymi /np. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus Vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morga- nii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Sal¬ monella paratyphi, Salmonella typhi lub Serratia marsescens/. Zwiazki te równiez nadaja sie do stosowania jafcó srodki dezynfekujace, zabezpie¬ czajace substancje latwo psujace sie^ jako dodatki paszowe lub do zabezpieczania przed rozwojem bakterii w materialach higienicznych.Ponadto, zwiazki o wzorze 1 stosuje sie równiez jako pólprodukty do wytwarzania uzytecznych an¬ tybiotyków 0-laktamowych, wchodzacych w za¬ kres lub poza zakresem zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w szerokim zakresie doustnych lub pozajelitowych postaci far¬ maceutycznych, same lub w mieszaninie z innymi wspóldzialajacymi substancjami. Kompozycje far¬ maceutyczne moga stanowic mieszanine 0,01%— —99*/o zwiazku o wzorze 1 ze stalym lub cieklym nosnikiem farmaceutycznym, w której to cieczy zwiazki sa rozpuszczone, zdyispergowane lub za¬ wieszone. Kompozycja moze byc przygotowana w postaci dawki jednostkowej. Moze miec stala po¬ stac tabletek, proszku, suchego syropu, kolaczy- ków, granulek, ikaipsulek, pigulek, czopków itp. stalych preparatów. Ponadto, kompozycje moga miec postac ciekla np. do wstrzykiwan, masci, dys¬ persji, srodków do wziewania, zawiesin, roztwo¬ rów, emulsji, syropów lub eliksirów. Preparaty moga zawierac substancje zapachowo-smakowe lub barwiace. Tabletki, granulki i kapsulki moga byc powlekane. 680 6 Wszystkie srodki rozcienczajace /np. skrobia, sa¬ charoza, laktoza, weglan wapnia, kaolin/, napel¬ niajace /np. laktoza, fruktoza, ksylitol, cukier, sól, glicyna, skrobia, weglan wapnia, fosforan wapnia, 5 kaolin, bentonit, talk lub sorbitol/, srodki wiazace /np. skrobia, akacja, zelatyna, glikoza, alginian so¬ du, tragakant, karboksymetyloceluloza, syrop, sor¬ bitol lub poliwinylopirolidon/, srodki powodujace rozpad /np. skrobia, agar, weglany lub laurylosiar- 10 czan sodu/, srodki smarujace /np. kwas steary¬ nowy, talk, parafina, kwas borny, krzemionka, ben¬ zoesan sodu, glikol polietylenowy, olej kakaowy lub stearynian magnezu/; srodki emulgujace /np. le¬ cytyna, monooleiniian sorbitanu lub akacja/; srod- 15 ki zawieszajace /np. sorbitol, metyloceluloza, gli¬ koza lub syrop cukrowy, zelatyna, hydroksyetylo- celuloza, karboksymetyloceluloiza, zel stearynianu glinu lub uwodornione tluszcze/; rozpuszczalniki /np. woda, roztwór buforowy, olej z orzeszików 20 ziemnych, olej sezamowy lub oleinian metylu/; srodki konserwujace /np. p-hydroksybenzoesan me¬ tylu lub etylu lub kwas sorbowy/; jadalne srodki barwiace, substancje aromatyczne, srodki solubi- lizujace, bufory, srodki stabilizujace, znieczulajacej 25 dyspergujace/ zwilzajace* przfcciwutleniacze itp. mozna stosowac zgodnie z. konwencjonalnymi me¬ todami w tej dziedzinie, o lle,-srodki te mie wy¬ wieraja niekorzystnego wplywu na zwiazki.Zwiazki o . wzorze 1,, bedac przedstawicielami 30 antybiotyków P-laktamowych, nie sa trwale przy przechowywaniu w mieszaninie z aróznymi sub¬ stancjami w ciagu dlugich okresów czasu.Do sporzadzania leków do dystrybucji /np. fiol¬ ki lub kapsulki/ znacznie korzystniejsze sa prak- 35 tycznie czyste zwiazki z mala iloscia obojetnych dodatków.Zwiazki o wzorze 1, zawierajace jedna lub dwie grupy soli kwasu karboksylowego, sa rozpuszczal¬ ne w wodzie i mozna je stosowac do wstrzykiwan 40 dozylnych, domiesniowych lub podskórnych w roz¬ tworze wodnym. Roztwór farmaceutyczny mozna przechowywac w ampulce, ale do dluzszego prze* chowywainia korzj^stniejsze jest przygotowywanie fiolek, zawierajacych krysztaly, proszek, mikro- 45 krysztaly lub Mofilizaty zwiazku o wzorze 1, który rozpuszcza sie lub zawiesza w wymienionych roz¬ puszczalników przed uzyciem. Preparat moze za¬ wierac wymieniony srodek konserwujacy. Prepa¬ rat we filoce lub do wstrzykiwan moze byc po- 50 dawany pacjentowi w dawce dziennej np. 0,05—50 n?g/kg ciezaru ciala, w zaleznosci od kondycji pac¬ jenta, rodzaju infekujacych bakterii i odstepów czasu w podawaniu.Zwiazki o wzorze 1, w których COA oznacza 55 farmaceutycznie dopuszczalna grupe estrowa /np. indanylowa, acetoksymetylowa, piwaloiloksymetylo- wa, etoksyikarbonyloksyetylowa, fenacylowa, fta- lidylowa, fenylowa, tolilowa, ksililowa, metoksy- fenylowa lub metoksymetylowa/, moga byc absor- M bowane w pewnym stopniu przez narzady tra¬ wienne i moga byc podawane doustnie ludziom lub zwierzetom.Ponadto, zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w po¬ staci czopków, masci do stosowania miejscowego 6. lub do oczu, proszków do stosowania miejscowe-7 go, itp. preparatów, sporzadzonych metodami dob¬ rze znanymi fachowcom. Preparaty moga zawie¬ ra/ 0,01—99% zwiazku o wzorze 1 z odpowiednia iloscia wyzej wymienionego nosnika farmaceutycz¬ nego. Na zainfekowana czesc stosuje sie np. 1 \ig — 1 mg preparatu.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do leczenia lub zapobiegania zakazeniom bakteryjnym w medycy¬ nie ludzkiej i zwierzecej, podajac ludziom lub zwierzetom skuteczna dawke zwiazku o wzorze 1 /w dziennej dawce np. 0,05—50 mg/kg ciezaru ciala przy wstrzykiwanaach lub np. 0,5-h200 mg/kg ciezaru ciala doustnie lub 1 jig — 1 mg zewnetrz¬ nie lokalnie, w odstepach czasu np. co 3—12 go¬ dzin/.Mozna w ten sposób leczyc i zapobiegac choro¬ bom, powodowanym przez bakterie wrazliwe na dzialanie zwiazków o wzorze 1 /np. zapalenie pluc, zapalenie oskrzeli, pneumonitis, ropndak, za¬ palenie jamy nosowo-gardlowej, zapalenie migda¬ lów, zapalenie nosa, zapalenie skóry, tworzenie sie krost, owrzodzenia, ropnie, zakazenia ran lub tkanek miekkich, zakazenie ucha, zapalenie szpiku, posocznica, niezyt zoladka i jelit, zapalenie jelit, zakazenie dróg moczowych lub zapalenie miedni- czek nerkowych i nerek, gdy spowodowane sa bakteriami, wrazliwymi na dzialanie zwiazków o wzorze I/.Korzystnie, zwiazek o wzorze 1 podaje sie pac¬ jentowi w postaci preparatu farmaceutycznego np. proszku, suchego syropu, tabletek, kolaczyków, gra¬ nulek, kapsulek, pigulek, czopków, wstrzykiwan, masci, dyspersji prparatów do wziewania, zawie¬ siny, roztworu, emulsji, syropu lub eliksiru. Pre¬ parat moze byc w postaci dawek jednostkowych np. tabletek, kolaczyków, kapsulek, wstrzykiwan, fiolek albo granulek czy proszków w osobnych pojemnikach czy paczuszkach.Zwiazki o wzorze 1 nadajace sie do wytwarzania powyzszych pareparatów obejmuja pochodne fluoro- hydroksyfenylontamidowe przedstawione w tablicy 4 oraz ich sole sodowe lub potasowe do podawa¬ nia doustnego.Sole moga byc pojedyncze lub podwójne lub ich mieszaniny, lacznie z obojetnym liofilizatem.Sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji kwasu 7P-amino- -7a-metoksy-3-heterocyklotiometylo-l-detia-l-oksa- -3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 9 z kwasem chlorowcoarylomalonowym o wzonze 10 w rozpusz¬ czalniku organicznym i w obecnosci zasady w temperaturze 0 do —20°C. Reakcja ta przedsta¬ wiona jest na schemacie 1, w którym Ar, COA, COB i net maja wyzej podane znaczenie. Po reakcji ewentualnie usuwa sie grupy zabezpiecza¬ jace COA i COB i ewentualnie poddaje pochodna wolnego kwasu otrzymanego zwiazku dzialaniu or¬ ganicznej lub nieorganicznej zasady.Amina o wzorze 9, pochodna kwasu 70-amino- -7a-metoksy-3-heteroaromatyczno-tiometylo-1-de- tia-l-oksa-3-cefemokarboksylowego-4, opisana jest w niebadanym japonskim opasie patentowym nr 51-33,401 iw innych zródlach literaturowych.Kwasy chlorowcoarylomalonowe o wzorze 10 sa znanymi zwiazkami lub analogicznymi do znanych, 680 8 które mozna otrzymac ze znanych zwiazków zna¬ nymi metodami.COA w zwiazku o wzorze 10 oznacza taka sa¬ ma grupe jak grupa COA w zwiazku o wzorze 1, 5 która szczególowo opisano powyzej.Powyzsza reakcje mozna prowadzic za pomoca nastepujacych siedlmiu typów reagentów. 1. Wolny kwas — stosuje sie go w obecnosci srodka kondensujacego i[np. karbodwuimid /np. 1§ N,N'-dwumetylokarbodwuimid lub N,N'^dwucyklo- heksylokarboduwimid/, zwiazek karbonylowy /np. karbonylodwuimidazol/, sól izooksazoliniowa, zwia¬ zek acyloaminowy/, np. 2-etoksy-l-etoksykarbony- lo-l,2-dwuwodorochinolina/ itp. srodki], korzystnie 15 w rozpuszczalniku aprotonowym /takim jak np. rozpuszczalnik chlorowcoweglowodorowy, nitrylo- wy, eterowy lub amidowy itp. lub w ich miesza¬ ninach/ oraz korzystnie w stosunku molowym 1—2 mola wolnego kwasu i 1—2 mola srodka konden- 20 sujacego na mol aminy o wzorze 9. 2. Bezwodnik kwasowy — moze byc to syme¬ tryczny lub mieszany bezwodnik /np. mieszany bezwodnik z kwasem alkoksymrówkowym; miesza¬ ny bezwodnik z kwasem alkanoilowym, sulfonowym n itp./, wewnatrzczasteczkowy bezwodnik (np. keten lub izocyjanek/ /lub inne bezwodniki; stosuje sie go w obecnosci substancji wiazacej kwas /np. za¬ sady nieorganicznej takiej jak tlenek, wodorotle¬ nek, weglan lub kwasny weglan metalu alkalicz- M nego lub ziem alkalicznych; zasady organicznej np. trójetyloaminy, N-metylomorfoliny, N,N-dwu- metyloaniliny, pirydyny lub chinoliny; osiranu, np. tlenku etylenu lub propylenu albo tlenku arylo- alkilanu np. tlenku styrenu/, korzystnie w roz- j5 puszczalniku aprotonowym /np. weglowodorowym, nitrylowym, eterowym lub amidowym lub w ich mieszaninach/, korzystnie w stosunku molowym 1—2 mola bezwodnika kwasowego i 1—10 mola substancji wiazacej kwas na 1 mol aminy o wzo- ^ rze 9 lub jej reaktywnej pochodnej. 3. Halogenek kwasowy — stosuje sie go korzyst¬ nie w obecnosci substancji wiazacej kwas, opi¬ sanej w punkcie 2, w rozpuszczalniku /np.'weglo¬ wodorowym, nitrylowym, eterowym, ketonowym, 45 wodnym lub dwualkiloamidowym, lub w ich mie¬ szaninach/, w stosunku molowym 1^2 mola ha¬ logenku kwasowego i 1—10 mola substancji wia¬ zacej kwas na 1 mol aminy o wzorze 9 lub jej reaktywnej pochodnej. 50 4. Reaktywny ester- moze to byc ester enolowy /np. ester winylowy lub izopropenylowy/, ester eryIowy /np. ester chlorofenylowy, trójchlorofeny- lowy, pieciochlorofenylowy, dwunitrofenylowy lub trójnitrofenylowy/, ester heteroaromatyczny /np. 55 ester z 1-hydroksybenzotiazolem/ lub ester z hyd¬ roksyloaminaitp. . ... . * 5. Reaktywny amid- moga, to byc amidy aro¬ matyczne, np. amid z imidazolem, triazolem, 1,1- -dwutlenkiem 3-keto-benzotiazolidyny lub 2-eto- 60 ksy-l,2-dwuwodorochinolina. 6. Pochodna formiminowa — obejmuje ona np. ester N,N-dwumetyloformiminowy. 7. Inne reaktywne pochodne.Reagenty podane w pkt. 4-H6 powyzej poddaje 45 sie reakcji korzystnie w rozpuszczalniku aproto-110 680 9 ketonowym, amidowym lub estrowym, lub w ich mieszaninach/, w stosunku molowym 1 lub wie¬ cej moli pochodnej reaktywnej kwasu chlorowco- arylomalomowego o wzorze 10 na 1 mol aminy o wzorze 9 lub jej reaktywnej pochodnej.Jezeli grupa COA i/lub COB oznacza zabezpie¬ czona grupe karboksylowa, grupe zabezpieczaja¬ ca mozna usuwac z wytworzeniem wolnego kwasu karboksylowego. Reprezentatywnymi sposobami u- uswania grup zabezpieczajacych sa nastepujace cztery sposoby: a/ Silnie reaktywne estry, amidy, sole lub bez¬ wodniki zabezpieczajace moga byc hydrolizowane dzialaniem wody za pomoca wodnego roztworu kwasu lub zasady, lub roztworu buforowego; b/ Lagodna redukcja estru chlorowcoetylowego, benzylowego, nitrobenzylewego, metylobenzylowe- go, dwumetylobenzylowego, dwuarylometylowego lub trójarylometylowego itp. za pomoca dzialania np. cynku, cyny lub dwuwartosciowego chromu i kwasu, dwutioniami sodu; uwodornienie nad np. platyna, palladem lub niklem, do uzyskania wol¬ nego kwasu karboksylowego; c/ Solwoliza estru benzylowego, anetoksybenzylo- wego, metyHke»3irlowego, dwumetoksybezylewego, Ill^rz.alkilowego, tritylowego»-dwuarylometylowego, cyklopropylometylo"v^ego, sulfonyJoetylowego lub cyfclopropyloetylowego kwasu /np. kwasem nie¬ organicznym, .kwasem Lewisa, kwasem sulfonowym lub silnym kwasem* karboksylowyrnr z ewentual¬ nym zastosowaniem substancji wiazacej kationy, np. ainizolu/ do Uzyskania wolnego kwasu karbo^ ksylowego; d/ Rozklad estrowej grupy fenacylowej lub eti- nylowej zasada daje wolna grupe karboksylowa.Jezeli grupa RO oznacza zabezpieczajaca grupe hydroksylowa to grupe zabezpieczajaca grupe moz¬ na usuwac z otrzymaniem wolnej grupy hydroksy¬ lowej, za pomoca konwencjonalnych sposobów ta¬ kich jak nastepujace: a/ Reakcja grupy acyloksylowej lub wodoro- karboksylowej /np; alkoksylowej lub w aryloalko- ksylowej/ z kwasem /np. kwasem mineralnym, kwasem Lewisa, silnym kwasem karboksylowym lub kwasem sulfonowym, jak opisano powyzej, ko¬ rzystnie w obecnosci substancji wiazacej kationy, np. anizolu, lub z zasada /np. wodorotlenkiem lub weglanem sodu lub potasu, lub zasada organicz¬ na/; b/ Hydrogenolityczne usuwanie grupy zabezpie¬ czajacej benzyloksykarbonylowej lub benzylowej za pomoca wodoru i katalizatora platynowego, pal¬ ladowego lub niklowego.Reakcje usuwania hydroksylowych lub karbo- ksylowych grup zabezpieczajacych zachodza czasem podczas tej samej obróbki. Takie przypadki wcho¬ dza równiez w zakres wynalazku.Wytwarzanie soli zwiazków o wzorze 1 polega na traktowaniu zwiazków o wzorze 1, posiadaja¬ cych wolna grupe karboksylowa zasada nieorga¬ niczna lub organiczna. Zasada moze byc wodoro¬ tlenek, sól slabego kwasu karboksylowego, weglan lub sól ze slabym kwasem, zawierajaca zadany metal jako kation. Gdy stala sól wytraca sie z roz¬ puszczalnika organicznego, tworzenie soli w roz¬ tworze moze dac w efekcie dogodne oczyszczenie 10 produktu. Sole mozna otrzymywac równiez za pomoca zatezenia zobojetnionego wodnego roztwo¬ ru, liofilizacje lub innymi sposobami.Reakcje powyzsze mozna prowadzic w tempe- 5 raturze okolo -30°C do 100°C, korzystnie od —20°C do 50°C. Rozpuszczalnik reakcji mozna na¬ stepnie dobierac z chlorowcoweglowodorów /np. dwuchlorometan, chloroform, dwuchloroetan, trój- chloroetan lub ichlorobenzen/, eterów /np. eter 1(j dwuetylowy, czterowodorofuran, czterowodoropi- ran, dwumetóksyetan lub anizol/, ketonów /np. aceton, keton metylowoetylowy, keton metylowo- izobutylowy, cykloheksanon lub acetofenon/, es¬ trów /inp. octan etylu, octan butylu lub benzoesan i5 metylu/, nitroweglowodorów, nitryli /np. acetoni- tryl lub benzoniitryl/, amidów /np. formamid, ace¬ tamid, dwumetyloformamid, dwumetylocetamid, szesciometylofOsfórotrójamid lub kaprolaktam/, sul- fotlenków /np. dwumetylosulfotlenek/, kwasów /np. 2fl:- kwas mrówkowy lub octowy/, zasad /np. butylo- amina, trójetyloamina, pirydyna, pikalina lub chi¬ nolina/, woda itp. lub ich mieszafikia.Jezeli potrzeba, reakcje przyspiesza sie miesza¬ niem lub zabezpiecza sie przed dostepem powietrza stosujac obojetny gaz olbo tez utrzymuje sie w stanie suchym za pomoca konwencjonalnych spo* sobów usuwania wilgoei. ' Produkt mozna wyodrebniac usuwajac rozpusz¬ czalnik, produkty uboezne i nieprzereagowaine sub- straty za ?$omoca konwencjonalnych sposobów np. 30 przez zat^zenie, ekstrakcje, absorpcje, eluowanie lub przemywani^ draz oczyszczac konwencjonal¬ nymi sposobami, np. powtórnym stracaniem, chro¬ matografia, rekrystalizacja lub innymi metodami oczyszczania. 35 Nastepujace przyklady blizej ilustruja szczegó¬ lowe postaci wykonania wynalazku. We wzorach i tablicach zastosowano nastepujace skróty.Ac -^ acetyl, ANS-anizyl, BH = dwufenylometo- ksykarbonyl, Et = etyl, MeTdz = 2-metylo-1,3,4-tia- 40 diazolil-5, Ph — fenyl, PMB = anizyloksykarbonyl, Tdz = l,3,4-tiadiazolil-2, Tetr= l-metylotetrazolil-5 i Temp — temperatura, tt — temperatura topnienia.Przyklady I—XIX. Acylowanie wedlug sche¬ matu 2, w którym Ar, COA i Het maja wyzej 45 podane znaczenie.Kwas chlorowcoarylomalonowy o wzorze 10 roz¬ puszcza sie w dwuchlorometanie, nastepnie do¬ daje sie trójetyloamine i chlorek oksalilu w tem¬ peraturze —20°C. Mieszanine ogrzewa sie do 0°C 50 i miesza sie w okreslonym okresie czasu do otrzy¬ mania roztworu odpowiedniego chlorku kwasu chlo- rowcowoarylomalonowego. Calosc dodaje sie do roztworu aminy o wzorze 13 w dwuchlorometa- nie zalkalizowanej pirydyna, mieszajac i chlodzac. 55 Mieszanine oziebia sie chwile w temperaturze np. + 10 do —20°C, po czym wlewa sie do rozcienczo¬ nego kwasu solnego lub rozcienczonego kwasu fosforowego. Mieszanine ekstrahuje sie dwuchlo¬ rometanem lub octanem etylu. Wyekstrahowany 60 roztwór przemywa sie woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Elu¬ owanie benzenem-octanem etylu daje zadany pro¬ dukt o wzorze Ii5. 65 Stosowane warunki reakcji zestawiono w tabli-110 680 11 12 nowym /np. chlorowcoweglowodorowym, eterowym, cy I, zas otrzymane dane fizyczne produktów ze¬ stawiono w Tablicy 2.Ponizej opisany szczególowy sposób postepowa¬ nia w przykladzie V; reprezentuje sposoby poste¬ powania w przykladach, opisanych w tablicy I.Do roztworu kwasu a-/2-fluoro-4-hydxoksyfeny- lo-a-dwufetylometoiksykarbonylooctowego /456 g = = 1,2 mmola/ w dwuchlorometanie /4 ml/ dodano trójetyloamine JO, 14 ml =l mmol/ i chlorek oksa- lilu /8'6 \ig = 1 mmol/ chodzac, lodem. Po mie¬ szaniu w ciagu 1 godziny, roztwór dodaje sie do roztworu estru dwufenylpmetylowego kwasu 7P-amino-7a-metaksy-3/l-metylptetrazohlo-5/tiome- tylo-1-detia-1-oksa-3-cefemokarboksylowego-4 /204 mg/ w mieszaninie z dwuchlorometanem /4 ml/ i pirydyna /l00 \d = 1,2 mmola/. Mieszanine miesza sie w ciagu 50 minut, chlodzac lodem. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 5*/* wodnego kwasu fos^ forowego i esktrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem soeUi i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc chromatografuje sde na zelu krzemion¬ kowym uzyskujac ester dwufenylometylowy kwasu 7P-[a-/4-hydiriotey-2-fluorofenylo/-a-dwufenyloine- toksykairbc^yjloacetaniido]-7a-metoksy-3Vl^^ctylo- tetrazolilo-5/-tiometylo- 1-detia-l-oksa-3-cefemokar- boksylowego^4 /zwiazek nr 5/ /180 mg = 51,7f/t wydajnosci/,w stanie bezpostaciowym.Przyk Jad XX-i-XXXVIII. Usuwanie grupy za¬ bezpieczajacej wedlug schematu 3, w którym Ar, CÓA i Het maja wyzej podane zaczenie.Ester dwufenylometylowy kwasu 7p-/a-chlorow- coajrylo-a-karboksyacetaimido/-7ci^mctoksy-3*hete- roaromatyczinotiometylo-1-detia-1-oksa-3Hcefemo- kairboksylowego^4, w którym grupa a-karboksyace- tamidowa jest zabezpieczona, o wzorze 15, roz¬ puszcza sie w dwuchlorometanie i/lub andzolu.Do powyzszego dodaje sie kwas trójfluorooctowy lub roiztwór chlorku glinu w nitrometanie mie^ sza sie w okolo 0°C.W przypadku uzycia kwasu trójfluorooctowego, mieszaniiine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uciera sie z eterem do uzyska¬ nia stalego produktu, który oddziela sie i utrzy¬ muje pod zmniejszonym cisnieniem do usuniecia pozostalego rozpuszczalnika, przy czym otrzymuje sie kwas 7(3-/a-chlorowcoarylo-P-karboksyacetami- do/-7a-metoiksy-3-heteroaromatycznotiometylo-l-de- tia-l-oksa-3-cefemokarboksylowy-4 o wzorze 15'.W przypadku uzycia chlorku glinu w nitro¬ metanie, mieszanine reakcyjna rozciencza sie oc¬ tanem etylu, przemywa sie kwasem solnym i eks¬ trahuje wodnym roztworem kwasnego weglanu.Wodny ekstrakt zakwasza sie do wartosci pH = 1,5 i ponownie ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstra¬ howany roztwór zateza sie. Otrzymana pozostalosc rozciera sie w rozpuszczalniku, otrzymujac zada¬ ny wolny kwas karboksylowy o wzorze 15'.Zastosowane warunki reakcji zestawiono w tab¬ licy Ily zas stale fizyczne produktów z tablicy III zstawiono w tablicy IV.Ponizej opisany szczególowo przebieg przykladu XXIV; reprezentuje sposoby stosowane w przy¬ kladach zestawionych w tablicy III.Do roztworu estru dwufenylómetylowego kwasu 7pH[a-/4-metoksybenzyloksy-2-fluorofenylo/-a-dwu- fenylometofksykarboinyloacetamido]-7a-metoksy-3- -/l-metylotetrazolilo-5/-tiometylo-l-detia-l-oksa-3- 5 -cefemokarboksylowego-4 /10 g/ w amizolu /20 ml/ w temperaturze — 5°C dodaje sie kwas trójfluoro¬ octowy /20 ml/ i mieszanine miesza sie w tej sa¬ mej temperaturze w ciagu 30 minut i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie 1$ z eterem /l 00 ml/, miesza sie z eterem naftowym i miesza. Stracony proszek odsacza sie, otrzymujac kwss 7P-[a-/2-fluoro-4-hydroksyfenylo/-a-karboiksy- acetamido]-7a-metoksy-3-/lHmetyioterazolilo-5/-tio- metylo-l-detia-l-oksa-3-cefemokarboksylowy-4 /5,44 is g =100% wydajnosci/. Grupe p-metoksybenzylo- wa w pozycji 4 chlorowcoarylu i dwufnylometylo- karboksylowa zabezpieczajaca grupe karboksylowa usuwa sie w trakcie powyzszej obróbki, przez co uzyskuje sie, odpowiednio, wolna ! grupe hydroksy- 2C Iowa i wolna grupe karboksylowa.Przyklad XXXIX. Wytwarzanie soli. 1/ Do roztworu kwastl 7ffH[«V4-hyd'roksy-2-flu- orofenylo/-aJkarboksyacetaraido]-7a^metokBy-3-/l^ metylotetrazolilo-5/tiometylo-l-detia-l-oksa-3- 25 mokarboksylowego-4 /14,9 g/ metanolu /60 ml/ wkrapla sie roztwór 2-etylokapfonianu sodu /0,138 mola/ w metanolu /69 ml/, po czym mieszanine rozciencza sie wkraplajac octan etylu /650 ml/ do mieszaniny w ciagu 10 minut. Wytracone krysz- x taly odsacza sie, przemywa sie octanem etylu i eterem i suszy, uzyskujac odpowiednia sól dwu- sodowa /l 1,1 g = 68,!*/• wydajnosci/.IR: v Nujol max 3175? 1770' 1680 1610, 1501 cm~ 35 NMR: 6 BtO /3,50s+3;55s/3H, /4,01+4,25/ABq/ 13HZ/2H, 4,O0s3H, 4,50 brs/2H, /5,10+ + 5,13s/lH, 6,47-7,47m3H.Ponizej podano przyklady sporzadzania kwasu chlorowcoarylomalonowego o wzorze 10 oraz jego 40 reaktywnych pochodnych, stosowanych jako rea¬ genty w syntezie.Przyklad XL. Do roztworu kwasu 4-hydro- ksy-2-fluorofenylooctowego w chlorku metylenu wkrapla sie roztwór dwufenylodwuazometanu w n- 45 -heksanie.Do powyzszego dodaje sie mala ilosc lodowatego kwasu octowego. Mieszanine zaiteza sie do uzyska¬ nia odpowiedniego estru dwufenylómetylowego.Produkt rozpuszcza sie w acetonie i dodaje sie -o 1,3 równowaznika chlorku p-metoksybenzylu, 1,2- -równowaznika jodku sodu i 1,2 równowaznika weglami; potasu.Mieszanine miesza sie w 50°C w ciagu 12 go¬ dzin i, po usunieciu zwiazków nieorganicznych, 55 ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt zateza sie i pozostalosc krystalizuje sie z metanolu otrzy- mujac 4-p-metoksybenzyloksy-2-fluorofenylooetan dwufenylometylu.Mieszanine roztworu n^butylolitu w heksanie 50 /2,3 mola/litr = 45,13 ml/, dwuizopropyloammy /14,55 ml/ i czterowodorofuranu /250 ml/ miesza sie w temperaturze — <5°C w ciagu 10 minut. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór powyzszego produktu /23,7 g/ w czterowodorofuranie w temperaturze 65 — 55°C. Mieszanine miesza sie w — 55°C w ciagu110 680 13 14 NMR: 5 30 minut i nastepnie ogrzewa sie do 0°C po doda¬ niu sproszkowanego suchego lodu. Mieszanine od¬ parowuje sie do usuniecia rozpuszczalnika. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa woda z lodem oraz 10Vo kwasem "solnym /85 ml/.Warstwe organiczna przemywa sie, suszy i odpa¬ rowuje, otrzymujac kwasny 4-pjmetoksybenzylo- ksy-2-fluoro-fenylomalonian benzyhydrylu /27 g/.CDClj 3,78 s3H, 4,93 s2H, 5,00 slH, 6,87 s. 1H, ppm 6,46—7,35 ml7H.TLC: Rf = 0,43 /octan etylu/plytka z zelem krze¬ mionkowym/.W podobny spos6b mozna wytwarzac kwas¬ ny 2-p-metyloksybenzyloksy-4-fluorofenylomalonian benzhydrylu, zastepujac jedynie kwas 4-hydroksy- -2-fluorofenylooctowy kwasem 2-hydroksy-4-flu- orofenylooctowym.Przyklad XLI. Przez reakcje chlorku p-chlo- robenzylu i cyjanku sodu w dwumetylosulfatlenku wytwarza sie (p-chlorofenyloacetonitryl, który o- grzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna z wo¬ dorotlenkiem sodu w etanolu, otrzymujac kwas p-chlorofenylooctowy. Kwas estryfikuje sie dwur fenylodwuazometanem, otrzymujac p-chlorofenylo- octan dwufenylometylu /o temperaturze topnienia 107—108°C/.Ester /l g/ rozpuszcza sie w czterowodorofura- nie. Do tego roztworu wkrapla sie dwuizopropylo- amine /1,04 ml/ i n-butylolit /0,48 g/ w miesza¬ ninie helksanu i czterowodorofuranu /20 ml/. Mie¬ szanine miesza sie w — 10°C w ciagu 20 min. i w ciagu dodatkowych 1,5 godz. po dodaniu suche¬ go lodu. Mieszanine reakcyjna miesza sie z 10e/o kwasem solnym, chlodzac i ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z benzenu otrzymujac kwasny 4-chlorofenylomalonian benz¬ hydrylu /942 mg = 83% wydajnosci/, o tempera¬ turze topnienia 138—139°C.Nujol 3200, 1745, 1710 cm"1 IR: v NMR: 5 CDClj 4,17 slH, 4,70 SlH, 6,87 slH, 7,2— ppm—7,4 ml4H.W podobny sposób otrzymuje sie kwasny 2-chlo- rofenylomalonian benzhydrylu, kwasny 3-chlorofe- nylomalonian benzhydrylu i kwasny 2-fluorofeny- lomalonian benzhydrylu, stosujac jedynie zamiast p-chlorofenyloacetonitrylu odpowiednio o-chlorofe- nyloacetanitryl, m-chlorofenyloacetonitryl i o-flu- orofenyloacetnitryl. jednochlorek kwasnego szczawianu etylu /l0,5 g/ do roztworu chlorku glinu /10,5 g/ w nitrobenze¬ nie /30 ml/.Do powyzszego roztworu wkrapla sie 2-chloro- 5 Przyklad XLII. Chlodzac lodem, wkrapla sie -5-fluoroarDizol /8,4 g/. Po 30 minutach mieszani¬ ne wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt przemywa sie rozcienczonym kwa- 10 sem solnym i rozcienczonym wodnym weglanem sodu, suszy i odparowuje do usuniecia rozpusz¬ czalnika. Rekrystalizacja z mieszaniny eteru i n- -heksanu daje 4-metylo-3-chloro-6-fluorofenyloglio- kalem etylu o temperaturze topnienia 84— js 85°C. Mieszanine glikosalanu /5,21 g/, glikolu ety¬ lenowego /28 ml/, wodorotlenku potasu /4,5 g/ oraz jednowodzianie hydrazyny /2,8.5 ml/ ogrzewa sie w 155—158°C w ciagu 1,5 godz. i nastepnie w 220°C w ciagu 2 godzin i wlewa do wody. 20 Mieszanine przemywa sie eterem, zakwasza kwa¬ sem solnym i ekstrahuje eterem. Ekstrakt sie od¬ parowuje. Otrzymana pozostalosc rekrystalizuje sie z dwuchlorometanu do otrzymania kwasu 3-chlo- rq-4-hydroksy-6-fluoTofenylooctowego o temperatu- 96 rze? topnienia 137—138°C. Czesc kwasu /0,615 g/ zawiesza sie w dwuchlorometanie /l5 ml/ i estry¬ fikuje sie dwufenylodwuazoffnetanem, otrzymujac krysztaly odpowiedniego estni dwitfenylometylo- wego o temperaturze topnienia 121-—122°C. sn Ester /371 mg/ rozpuszcza sie w czterowodoro- furanie /l ml/ i wlewa do mieszaniny dwuizopro- pyloaminy /0,56 ml/, czterowodorofuranu. /20 ml/ i roztworu n-butylolitu w heksande /1,6 mola; 2,5 ml/ w temperaturze —60°C. 35 Mieszanine miesza sie w temperaturze od —60°C do —20°C w ciagu 20 minut, chlodzi sie do —60°C i miesza z suchym lodem. Po 10 minutach mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury po¬ kojowej i miesza w ciagu 20 mumut'"w tej tempe- 4Q raturze. Rozpuszczalnik odparowuje sie ipod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do otrzymanej pozostalosci do¬ daje sie wode z lodem i octan etylu. Mieszanine zakwasza sie do wartosci pH = 3 10Vo kwasem solnym. Organiczna warstwe sie oddziela, przemy- 45 wa woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu, otrzymujac 3-chloro-6-fluoro- -4-hydroksyfenylomalonian dwufenylometylu /365 mg = 68% wydajnosci/ o temperaturze topnienia 50 100—103°C.\CDC13 4,94s, 6,69d/J = 10,5Hz/lH, 6,89slH, NMR: 6 ppm 7;1—7,5mllH.Tabli ca I Warunki acylowania reakcji wedlug ischematu 2, w którym podstawniki maja nizej podane znaczenie Przyklad 1 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII 1 XVIII XIX Kwas chlorowcoarylo- malonowy (wzór 10) Ar 2 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20' wzór 21 wzór 22i wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 281 wzór 29 wzór 30' wzór 3l! wzór a wzór 8 wzór 11 wzór 11 COA 3 BH *» i» » *» i» BH » » » »» a *» »» BH i PMB (mg) 4 145 153 164 152 456 27 000 152 159 159 344 380 400 257 346 172 202 202 182 182 CH2CI2 5 4 4 2 2 4 160 2 2 4 5 2 — — — 5 — 5 — NEt8 ¦0*1) 6 42 42 42 42 140 5620 42 42 42 84 111 93 70 84 42 56 56 56 42 COCl COCl Uil) 7 26 26 26 26 86 3450 26 26 36 52 68 57 45 52 26 34 34 32 26 Temp.(°C) 8 -20 0 -20 0 0 0 0 -15 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Czas (miin) 9 60 60 35 30 60 60 45 120 — 60 40 60 — 60 — 60 60 60 60 Amina (wzór 13) Het 10 Tetr » j» „ , » Tetr 1* a jj »j „ ,, ,.Tdz MeTdz Tdz MeTdz (mg) 11 102 102 102 102 204 13 720 102 102~ 102 102 204 138 102 10:2 102 100 105 100 105 wzór 213 1(^1) ,12 24 24 24 24 100 3260 24 24 40 48 81 65 40~ 48 24 45 45 45 33 CH2C12 l(ml) 13 5 5 5 5 4 400 4 5 5 5 10 — 4 5 5 5 Temp.°C 14 0 0 0 0 0 -3 0 ^TÓ" 0 -20 0 0 _0~ 0 0 0 -20 -40 5 | -30 4 5 0 -30 Czas (min) 15 30 90 50 50 50 30 150 120 90 20 40 60 1(50 30 45 20 30 30 30 Produkt (wzór 15) nr 16 1 2 3 4 5 5 6 7 8~ 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 mg 17 150 170 167 181 180 26150 75 111 102 99 196 228 92 118 92 105 145 145 125 0, /O ~i8~ 86 97 96 — 52 98 — 63 58 54 56~ ~86~ ~5l~\ 64 50 ~ — _ —Tablica II Stale fizyczne produktu o wzorze 15, w którym podstawniki maja nizej podaine znaczenie Zwiazek (wzór 15) Nr 1 1 2 3 4 5 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Ar Z wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 24 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 COA 3 BH » j 5) » BH « <( (< <( » BH » a Het 4 Tetr » a i* a ^Tetr a »» » » Tetr » " Stan 5 piana a proszek piana piana »» »j » » proszek piana proszek proszek CHC18 IR: v max (cm-1) 6 1792, 1726 1791, 1726 1790, 1725, 1700sh 1790, 1730 — 1790, 1720, 1625, 1510, 1500 1790, 1730, 1720 1790, 1725 1790, 1725 1792, 1725br 3570, 1790, 1725 — 1790, 17,25 1791, 1T25 (temep. topnienia 118°C NMR* 8 CDC13 (Wartosci Hz wykazuja ppm stale stezenia) 7 3,43s3H, 3,50s3H, 4,17s2H, 4,45s2H, 4,98slH, 5,00brslH, 6,87slH 6,90slH, 7,0—8,0m25H /3,40s+3,43s/3H, 3,57s3H, 4,17s2H, 4,42s2H, 4,93slH, /5,l3s + + 5,20s/lH, 6,83islH, 6,87slH, 7,0—8,0m25H 3,40s3H, 3,67s3H, 4,18s2H, 4,45s\2H, 4,72slH, 5,00splitlH, 6,87slH, 6,90slH 7,0—7,6m24H 3,38s3H, 3,63s3H, 4,17s2H, 4,43s2H, 4,73:slH, 4,97slH, 6,87slH, 6,90slH, 7,0—7,6m24H 3,47s3H, /3,67s+3,70s/3H, 4,13brs2H, 4,40brs2H, 4,87slH, 4,98slH, 6,23—7,73m 3,47s3H, 3,75*s3H, 3,78s3H, 4,23brs2H, 4,50brs/2H, 4,93brslH, 4,97s2H, 5,00slH, 6,87slH,"6,90slH, 6,6—7,0m4H, 7,15—7,7m24H 3,45s3H, /3,70s+3,73s/3H, 4,17brs2H, 4,43bris2H, 4,63slH, 5,00slH, 6,87slH, 6,90slH, 6,6—8,lnii24H 3,35s3H, /3,68s +3,70s/3H, 3,98brs2H, 4,46brd2H, 4,S8slH, /5,05s + + 5,10s/lH, 6,4—7,6m 3,47s3H, /3,76s+3,78s/3H, 4,23brs2H, 4,50brs2H, 4,64slH, /5,02s+5,04s/lH, 6,7—7,6m 3,52s3H, 3,77s3H, 4,17btrs2H, 4,50brs2H, 5,03slH, 5,07slH, 6,87sllH, 6,93slH, 7,0^-7,83im'24H 3,47s3H, 3,78s3H, 4,2i2s2H, 4,48ei2H, 5,001H, 5,03slH, 6,8—7,7m25H /CDCI3+CD3OD/ /3,32s+3,386/3H, 3,65s6H, 4,17brs2H, 4,42brs2H, 4,73brs2H, 4,97m2H, 6,3—7,9m /3,43s+3,47s/3H, 3,69s3H, 4,19brs2H, 4,49brs2H, 4,89brslJI, /5,00s-h5,03s/lH, e^d/lO^Hz/UH, 6,83slH, 6,90slH, 7,0—7,7mlH 3,53s3H, 3,77s3H, 4,20S2H, 4,50s2H, 5,O0slH, /5,07s+5,12s/lH, 6,86slH, 6,8GslH, 6,97^8,0m!23H TLC:Rf/Si02 (PhH+EtOAc) 8 — — 0,5 /2:1/ 0,16 /ri:l/ — 1 0,49 /2:1/ 0,48 ;/l:l/ 0,46 /l:l/ 0,52 /1:1/ 0,45 /l:l/ 0,24 ;/2:l/ — 0,51 /l:l/ 0,48 /l:l/c.d. tablicy II 1 14 15 16 17 18 2 wzór 31 wzór 8 -wzór 8 wzór 11 wzór 11 3 » i) BH PIME » 4 »» Tdz MeTdz Tdz MeTdz 5 piana » piana " 6 1785, 1720 1790, 1728, 1613, 1497, 1252 3420, 1787, 1723, 1610, 1495, 1248 3400,1790, 1725, 1G25, 1615 3410, 1781, 1720, 1245 7 /3,52s+3,56s/3H, /3,72+3,7)3s/3H, 4,27s2H, 4,59brs2H, 5,10s2H, 6,90slH, 6,93slH, 6,98®1H 3,46brs3H, 3,77s3H, /4,39+4,56/ABq/8Hz/2H, 4,50s2H, 4,82s2H, 4,98split,lH, 5,0^^, 6,78—7,75m31H 2,53s3H, 3,47brs3H, 3,72s3H, 4,2-^l,58rn4H, 4,82s2H, 5,02islH, 5,08sliH, 6,93s2H, 6,7'8—7,93m28H 3,43s3H, 3,73s6H, /4,j20+4,53/ABq2H, 4,47is2H, 4,83slH, 4,87s2H, 4,97slH, 5,07S2H, 6,43—7,67im21H, 8,83slH 2,60s3H, 3,48s3H, 3,73s3H, 3,77s3H, /4,25—4,60/m4H, 4,87sl'H, [ 4,93s2H, 5,02&1H, 5,l3s2H, /6,5i3—7,65/m23H 8 0,35 /2:1/ — — — Tablica III Warunki usuwamia grupy zabezpieczajacej wedlug schematu 4, w którym podstawniki maja nizej podane znaczenie Przyklad nr 1 XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx | XXXI XXXII Ar '2 . wzór 16 wzór 17 (wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 22 wzór 24 wzór 25 wzór 27 wzór 34 Wzór 29 wzór 30 wzór 31 COA 3 EH »» » a u » » BH »» l* ,, j Het 4 Tetr n a a a tt Tetr » „ » „ » (mg) ¦5 148 165 1J55 173 180 75 108 102 192 228 88 U5 90 CH2CI2 (ml) 6 2,5 2,5 3 3 0 1,5 2 2 3 5 2 2 2 CH2OPh (1*1) 7 110 120 300 300 400 300 400 400 300 350 400 400 300 Kwas (mg) 8 A1C1, /113/ ,, /124/ CF3COOH /300/ ,, 7300/ „ /400/ /3O0/ /400/ CF3COOH /400/ /300/ /400/ /400/ „ 7400/ „ 7300/ Rozpuszczalnik i(ml) 9 CH3N02/1,4/ ,, 71,5/ ¦ — — — — — ¦ — — — — — — Temp.(°C) 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Czas (min) 11 20 20 50 70 30 40 35 40 35 40 40 30 20 Produkt (wzór 15') 1 nr 12 19 20 21 22 23 24 25 26 28 29 30 31 32 (mg) 13 63 78 87 63 1:11 33 64 47 107 110 55 57 46 % 14 71 77 90 59 100 — 96 74 90 89 99 78 80Tablica III c.d. 1 XXXIII XXXIV 1 xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII 2 3 wzór 26 wzór 11 wzór 8 i* wzór 11 » j » •» »» PMB » 4 i 5 )J )) Tdz MeTdz Tdz MeTdz 96 10 g 105 145 145 125 6 2 0 0 0 0 0 7 | 8 | 9 400 20 ml 300 350 1000 250 „ /400/ „ /20ml/ „ /300/ /350/ „ /1O00/ /250/ — — — — — — 10 0 -5 0 0 1 ° o 11 30 30 30 30 30 30 12 27 23 33 34 35 36 13 | 14 | 62 5,44 /g/ 35 50 75 40 100 100 — — 91 — Tablica IV Stale fizyczne produktu o wzorze 15' w którym podstawniki maja nizej podane znaczenie Zwiazek (wzór 15') Nr 1 | 19 20 1 '21 | 22 23 24 25 26 27 28 Ar 2 I wzór 16 wzór 17 iwzró 18 wzór 19 wzór 20 wzór 22 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 Het 3 1 Tetr » )» a )t » » Tetr » " Stan 4 | proszek /U. 44°C/ proszek /t.t. 1'27°C/ proszek j » » j proszek " CHCla IR: v max /cm-1/ 5 .3350, 1785, 1720, 1635 3250, 1789, 1724 1785, 1720, 1630 1785, 1720, 1635 3300, 1780, 1725, 1625, 1600, 1513 1780, 1720, 1630, 1518 178,1, 1717 | 1781, 1717 3400, 1785, 1723br — CDCli Wartosci Hz wykazuja * ppm 5tale sprzezenia 6 — — — — /3,47s+3,5as/3H, 3,93s3H, 4,27brs2H, 4,53brs2H, 5,05slH, 6,33—7,53m3H. /CDCl8+CD8OD/ — — _ — — — TLC:Rf/Si02 (EtOAc+ +HOAc+ H20) 7 0,5 /5:l:l/ 0,6 /5:l:l/ 0i,26 /8:l:l/ | 0,2. /8:l:l/ 0,36 /5:l:l/ 0,2 /5:l:l/ i 0,27/5:1:1/ | 0,28' /8:l:l/ 0,56 /5:l:l/ 0,19 /8:l:l/U) Tablica IV c.d. 1 29 30 31 32 33 34 35 36 2 wzór 12 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 27 j» wzór 20 a 3 | 4 » a a » Tdz MeTdz Tdz MeTdz »j j proszek /t.t. 133°C/ proszek proszek „ »l »» 5 3360, 1780, 1720, 1610, 151,5 1782, 1721 3310, 1788, 1729, 1635 r 1781, 1719 1775, 1700, 1497 1780, 1704, 1498 1780, 1720, 1630, 1600 1781, 1708, 1503 6 — .- • — — • — — — — — 7 0,38 /8:1:1/ 0,39 /8:l:l/ 0,5 /5:l:l/ 0,33 ,/8:l:l/ 0,5 /5:l:l/ 0,46 /5:l:l/ 0,58 /5:l:l/ 0,46 /5:l:l/ |N3110 680 25 Zastrzezenia patentowe 26 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 7a-chlorowcoarylomalonamido-7a-metoksy-3-he- terocyklotiometylo-1-detia-1-oksa-3-cefaimokarbo- ksylowego-4, o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5 lub 6, w których to wzorach kazdy z symboli Hal i Hal' oznacza atom chlorowca, a RO oznacza grupe hydroksylo¬ wa lub ainizylo-zabezpieczona grupe hydroksylowa, kazdy z symboli COA i COB oznacza grupe karboksylowa lub aralkiloksy zabezpieczona grupe karboksylowa, lacznie z ugrupowaniem farmaceu¬ tycznie dopuszczalnej soli, zas Het oznacza grupe l-metylotetrazolilo-5-wa, znamienny tym, ze kwas 7p-amino-7a-metoksy-3-heterocyklotiometylo-1 -de- tia-l-oksa-3-cefamokarboisylowy-4 o wzorze ogól¬ nym 9, w której COB i Het maja wyzej podane znaczenie acyluje sie zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 10, lub jego reaktywna pochodna, w którym to wzorze Ar i COA maja wyzej podane znacze¬ nie w rozpuszczalniku organicznym w obecnosci zasady w temperaturze od 0°C do —20°C i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek w postaci wolnego kwasu traktuje sie organiczna lub nieorganiczna zasada, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, w postaci soli albo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny kwas. 10 20 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 7(3-chlorowcoarylomalonam!ido-7a^metoksy-3-he- terocyklotiometylo-l-detia-l^oksa-3-cefemokarbo- ksylowego-4, ewentualnie w postaci jego pochod¬ nych, o wzorze ogólnym l, w którym Ar oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5 lub 6, w których to wzorach kazdy z symboli Hal i Hal' oznacza atom chlorowca, a RO oznacza grupe hydroksylowa lub anizylo-zabezpieczona grupe hydroksylowa, kazdy z symboli COA i COB oznacza grupe karboksylo¬ wa lub aralkiloksy zabezpieczona grupe karbo¬ ksylowa, lacznie z ugrupowaniem farmaceutycz¬ nie dopuszczalnej soli, zas Het oznacza grupe 1,3,4- -tiadiazolilo-2-wa lub 5-metylo-1,3,4-tiadiazolilo-2- -wa, znamienny tym, ze kwas 7|3-amino-7a-meto- ksy-3-heterocyklotioacetylo-l-detia-l-oksa-3-cefe- mokarboksylowy-4 o wzorze ogólnym 9, w której COB i Het maja wyzej podane znaczenie acyluje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 10, w którym Ar i COA maja wyzej podane znaczenie w roz¬ puszczalniku organicznym, w obecnosci zasady w temperaturze od 0°C do —20°C i ewentualnie otrzymany zwiazek w postaci wolnego kwasu trak¬ tuje sie organiczna lub nieorganiczna zasada, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia, w postaci soli albo otrzymana sól przeprowadza sie w wolny kwas. 0CH3 ArCHCONH j 0 COA qJX COB CH2SHet Hal l^ t j RO Hal' r WZÓR U CR b- WZÓR 5 WZÓR i Hal WZOR 2 WZ0R 6 Hal RO Y Ar'CHC0NH I COA 0 i T < COB CH2SHet' WZOR 3 - WZ0R 7110 680 ANSO (/ \ CL j WZOR 8 F ANSO-^ \\ WZOR 16 O WZOR 17 WZÓR 11 WZOR 18 OH FHf \N CL // W F WZOR 12 WZOR 19 WZOR 20110 680 ANSO CF 3 // W HO-fNS HO^/ \N WZÓR 21 WZÓR 22 'WZÓR 26 n N OANS F-nf V WZOR 23 WZÓR 28 Cl HO^/ \N F CL HO WZÓR 24 WZÓR 25 WZÓR 29 Cl HO-fj^ WZÓR 31110 680 0CH3 H2Ni O ArCHCOOH 9CH3 COA ^ArCHCONH ^_^ 0^N^ WZOR10 COA 0^Nr^CH.SHct COB COB WZÓR 9 WZÓR SCHEMAI OCH HUN •3 O w ' .0 o Jr-K ArCHCOOH 'nA ArCHCONH LUA WZÓR 10 ' OCH.COA CHSHet COOCHPru COCL COCl 0. (f N WZÓR % "CHSHet COOCHPru WZÓR 13 WZÓR 15 SCHEMAT 2110 680 0CHo OCH, ArCHCONH.COA O O ArCHCONH - AlCU lub F,CCO0H L O -0' ^ lub w™ . 6oqh -0 "O-LSHet COOCHPru CHjOPh O T CH-SHet COOH WZÓR 15 WZÓR 15' SCHEMAT 3 OCH o ArCHCONH ; % kwas ArCHCONH OCH-. 1 : rv COA X-\\ A^ QT yOH9SHet COOH Q^U^X( COOCHPh, CH^Het COOH WZÓR 15 WZÓR 15' SCHEMAT 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL